EP4705283A1 - Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof - Google Patents

Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof

Info

Publication number
EP4705283A1
EP4705283A1 EP24818437.6A EP24818437A EP4705283A1 EP 4705283 A1 EP4705283 A1 EP 4705283A1 EP 24818437 A EP24818437 A EP 24818437A EP 4705283 A1 EP4705283 A1 EP 4705283A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
stereoisomer
deuterated derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP24818437.6A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Xiaobing Deng
Yaning SU
Wenjia TIAN
Bo Li
Huiling Chen
Yanhong Wang
Shuo CAO
Jingying DONG
Yisui ZHOU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Double Crane Runchuang Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Double Crane Runchuang Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Double Crane Runchuang Technology Co Ltd filed Critical Beijing Double Crane Runchuang Technology Co Ltd
Publication of EP4705283A1 publication Critical patent/EP4705283A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof, and pharmaceutical compositions thereof, as well as the use thereof.

Description

    IMIDAZOLYL BINDS WITH DINITROPHENYL DERIVATIVES AND USE THEREOF
  • Cross-References to Related Applications
  • This application claims the benefit of priority to PCT/CN2023/099000, filed on June 07, 2023, which is hereby incorporated herein by reference in its entirety.
    • Technical Field
  • The invention relates to compounds that are useful for regulating mitochondria activity, reducing adiposity, treating diseases including diabetes and diabetes-associated complications, compositions comprising the same, and the methods of using the same.
    • Background Art
  • Obesity has become a global epidemic, with over 600 million people being affected worldwide. Obesity is often associated with numerous metabolic disorders and diseases such as insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disorders. Mitochondria play a crucial role in energy metabolism, and impaired mitochondrial function has been linked to obesity.
  • Mitochondrial uncouplers are compounds that dissipate the proton gradient across the mitochondrial inner membrane, which leads to the inefficient production of ATP. This uncoupling can lead to an increase in mitochondrial respiration, which may reduce the amount of energy stored as fat, resulting in weight loss. The mechanism of action of mitochondrial uncouplers on energy expenditure has made them attractive targets for the development of therapies for obesity.
  • Several mitochondrial uncouplers have been identified and studied for their potential efficacy in treating obesity. One of the most well-known uncoupling agents is 2, 4-dinitrophenol (DNP) , which has been used in the past for weight loss but was later banned due to its toxicity. However, newer mitochondrial uncoupling agents have been developed, including carbonyl cyanide 4- (trifluoromethoxy) phenylhydrazone (FCCP) and 2, 3, 5-triiodo-L-thyronine (T3) , which have shown promising results in preclinical studies.
  • While studies have shown the potential efficacy of mitochondrial uncouplers in treating obesity, there are also concerns over their safety and potential side effects. The development of safe and effective mitochondrial uncouplers for the treatment of obesity continues to be an active area of research.
    • Summary of Invention
  • The present application aims to provide safe and effective mitochondrial uncouplers.
  • Provided herein are the following disclosures:
  • [1] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a  pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl and -C1-6alkoxyalkyl; said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl or -C1-6alkoxyalkyl is optionally substituted with one or more R11;
  • said R11 is selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC1-6alkyl, -C1-6alkoxyalkyl, -CN, -COOH, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -O (C1-6alkyl) , -SH, -S (C1-6alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-6alkyl) , -C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) O (C1-6alkyl) , -O-C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-6alkyl) , -S (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl; when R11 is not deuterium, halogen or -CN, said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -CN, -COOH, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) O (C1-3alkyl) , -O-C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) , 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-3alkyl, -C1-3alkenyl, -C1-3alkynyl, -haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered  heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-3alkyl, -CN, -NH2, -C1-3alkyl, -C1-3alkenyl, -C1-3alkynyl, -haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -CN, -COOH, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) O (C1-3alkyl) , -O-C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) , 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl; wherein when R3 or R2 is not hydrogen, deuterium, halogen or -CN, said R3 or R2 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • Optionally, R2 and R3 together with the atom to which they are both attached form a 3-14 membered carbocyclic ring, a 3-14 membered heterocyclic ring, a 6-12 membered aryl ring or a 5-14 membered heteroaryl ring; each said ring is independent optionally substituted with n1 RS1;
  • RS1 is selected from halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxyalkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxyalkyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -O (C1-6alkyl) , -SH, -S (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC1-6alkyl) , -OC (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-6alkyl) , -C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (C1-6alkyl) , -OC (=O) O (C1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (OC1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C1-6alkyl) , -OC (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NH (C1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) C (=O) NH2, -N (C1-6alkyl) C (=O) NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -S (=O) (OC1-6alkyl) , -OS (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-6alkyl) , -S (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (OC1-6alkyl) , -OS (=O) 2 (C1-6alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2O (C1-6alkyl) , -NHS (=O) 2O (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2O (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2NH2, -OS (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) 2NH2, -NHS (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -NHS (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) S (=O) 2NH2, -N (C1-6alkyl) S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -PH (C1-6alkyl) , -P (C1-6alkyl) 2, -P (=O) H (C1-6alkyl) , -P (=O) (C1-6alkyl) 2, 3-7 membered carbocyclyl, 3-7 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;
  • R4 at each occurrence is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -CN, -COOH, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) O (C1-3alkyl) , -O-C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) , 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-3alkyl, -C1-3alkenyl, -C1-3alkynyl, -haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-3alkyl, -CN, -NH2, -C1-3alkyl, -C1-3alkenyl, -C1-3alkynyl, -haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -CN, -COOH, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) O (C1-3alkyl) , -O-C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) , 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl; wherein when R4 is not hydrogen, deuterium, halogen or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • Each of heterocyclyl at each occurrence is independently contains 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) and S (=O) 2;
  • Each of heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms selected from N, O and S.
  • [2] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of [1] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-3alkyl and -C2-3alkoxyalkyl;
  • said R1 is optionally substituted with one or more R11;
  • said R11 is selected from deuterium, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -O (C1-3alkyl) , -S (C1-3alkyl) , -C2-3alkoxyalkyl, -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -C (=O) NH2,  -C (=O) N (C1-6alkyl) , -C (=O) NH (C1-6alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) and -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) ; said R11 is optionally substituted with one or more -D.
  • [3] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [2] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl and -C2-3alkoxyalkyl;
  • said -C1-3alkyl or -C2-3alkoxyalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R11;
  • said R11 is selected from deuterium, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -O (C1-3alkyl) , -S (C1-3alkyl) , -C2-3alkoxyalkyl, -C (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) and -S (=O) 2 (C1-6alkyl) ; said R11 is optionally substituted with one or more -D.
  • [4] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [3] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl and -C2-3alkoxyalkyl;
  • said R1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R11;
  • said R11 is selected from deuterium, -C2-3alkoxyalkyl and -O (C1-3alkyl) ; said R11 is optionally substituted with one or more -D.
  • [5] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [4] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH2CD2CD3, -CD2CD2CD3, -CH (CH3) 2, -CD (CH3) 2, -CD (CD3) (CH3) , -CH (CD3) 2, -CD (CD3) 2, 
  • [6] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [5] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CD3, -CH2CH3,  -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH2CD2CD3, -CD2CD2CD3, -CH (CH3) 2, -CD (CH3) 2, -CD (CD3) 2, 
  • [7] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [6] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CD3, 
  • [8] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [7] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl; said R1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 deuterium.
  • [9] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of [8] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CH3, said -CH3 is substituted with 1, 2 or 3 deuterium.
  • [10] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [8] to [9] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH2CD2CD3, -CD2CD2CD3, -CH (CH3) 2, -CD (CH3) 2, -CD (CD3) (CH3) , -CH (CD3) 2 and -CD (CD3) 2.
  • [11] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [8] to [10] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CD3, -CH2CH3,  -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH2CD2CD3, -CD2CD2CD3, -CH (CH3) 2, -CD (CH3) 2 and -CD (CD3) 2.
  • [12] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the  stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [8] to [11] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CD3.
  • [13] . A compound of formula (I-1) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R3, R2 or R4 have the same definitions as in [1] .
  • [14] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [7] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -C2-3alkoxyalkyl, said R11 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [15] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of [14] , wherein, R1 at each occurrence is independently selected from -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 and -CH (CH3) 2, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 and -CH (CH3) -O-CH3; said R11 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 deuterium.
  • [16] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [14] to [15] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CH3; said R1 is substituted with -CH2-O-CH3.
  • [17] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the  stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [14] to [16] , wherein, R1 at each occurrence is independently selected from
  • [18] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [14] to [17] , wherein, R1 at each occurrence is independently selected from
  • [19] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [14] to [18] , wherein, R1 at each occurrence is independently selected from
  • [20] . A compound of formula (I-2) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R3, R2 or R4 have the same definitions as in [1] .
  • [21] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [7] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C2-3alkoxyalkyl, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -C2-3alkoxyalkyl and -O (C1-3alkyl) , said R11 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [22] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of [21] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 and -CH (CH3) -O-CH3, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH (CH3) -O-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3 and -O-CH (CH3) 2; said R11 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 deuterium.
  • [23] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [21] to [22] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from -CH2-CH2-O-CH3; said R1 is substituted with -CH2-O-CH3.
  • [24] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [21] to [23] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from
  • [25] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [21] to [24] , wherein,
  • R1 at each occurrence is independently selected from
  • [26] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [21] to [25] , wherein, R1 at each occurrence is independently selected from
  • [27] . A compound of formula (I-3) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R3, R2 or R4 have the same definitions as in [1] .
  • [28] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the  stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [27] , wherein,
  • R4 is each independent selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2 and -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) ; wherein when R4 is not -H, -D, halogen, or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [29] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [28] , wherein,
  • R4 is each independent selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -C (=O) OH, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) and -S (=O) 2 (C1-3alkyl) ; wherein when R4 is not -H, -D, halogen, or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [30] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [29] , wherein,
  • R4 is each independent selected from -H, -D, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH3, -CF2CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH (CH3) -O-CH3,  -CN, -C (=O) OH, -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH (CH3) 2, -O-CF3, -SH, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, -S-CH (CH3) 2, -C (=O) (CH3) , -C (=O) (CH2CH3) , -C (=O) (CH (CH3) 2) , -S (=O) (CH3) , -S (=O) (CH2CH3) , -S (=O) (CH (CH3) 2) , -S (=O) 2 (CH3) , -S (=O) 2 (CH2CH3) and -S (=O) 2 (CH (CH3) 2) ; wherein when R4 is not -H, -D, -Cl, -F, -Br or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [31] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof  of any one of [1] to [30] , wherein, R4 is each independent selected from -H, -D, -CH3 and -CD3.
  • [32] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [31] , wherein, R4 is each independent selected from -H.
  • [33] . A compound of formula (II-1) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R3 or R2 have the same definitions as in [1] .
  • [34] . A compound of formula (II-2) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R3 or R2 have the same definitions as in [1] .
  • [35] . A compound of formula (II-3) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:

  • R3 or R2 have the same definitions as in [1] .
  • [36] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [35] , wherein,
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2 and -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) ; wherein when R3 or R2 is not -H, -D, halogen or -CN, said R3 or R2 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [37] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [36] , wherein,
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -C (=O) OH, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) and -S (=O) 2 (C1-3alkyl) ; wherein when R3 or R2 is not -H, -D, halogen or -CN, said R3 or R2 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [38] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [37] , wherein,
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH3, -CF2CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH (CH3) -O-CH3,  -CN, -C (=O) OH, -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH (CH3) 2, -O-CF3, -SH, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, -S-CH (CH3) 2, -C (=O) (CH3) , -C (=O) (CH2CH3) , -C (=O) (CH (CH3) 2) , -S (=O) (CH3) , -S (=O) (CH2CH3) , -S (=O) (CH (CH3) 2) , -S (=O) 2 (CH3) , -S (=O) 2 (CH2CH3) and -S (=O) 2 (CH (CH3) 2) ; wherein when R3 or R2 is not -H, -D, -Cl, -F, -Br or -CN, said R3 or R2 is  optionally substituted with one or more deuterium.
  • [39] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [38] , wherein,
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, -CD3 and -CH3.
  • [40] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [39] , wherein, R3 is selected from -H, -D, -CD3 and -CH3.
  • [41] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [40] , wherein, R3 is selected from -H.
  • [42] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [41] , wherein, R2 is selected from -H, -D, -CD3 and -CH3.
  • [43] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [42] , wherein, R2 is selected from -H.
  • [44] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [43] , wherein, R3 is selected from -H; and R2 is selected from -H.
  • [45] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl and -C2-3alkoxyalkyl;
  • said R1 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R11;
  • said R11 is selected from deuterium, -C2-3alkoxyalkyl and -O (C1-3alkyl) ; when R11 is -C2-3alkoxyalkyl or -O (C1-3alkyl) , said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • R4 is each independent selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -C (=O) OH, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) and -S (=O) 2 (C1-3alkyl) ; wherein when R4 is not -H, -D, halogen, or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -C (=O) OH, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) and -S (=O) 2 (C1-3alkyl) ; wherein when R3 or R2 is not -H, -D, halogen or -CN, said R3 or R2 is optionally substituted with one or more deuterium.
  • [46] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl and -C2-3alkoxyalkyl;
  • said R1 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R11;
  • said R11 is selected from deuterium, -C2-3alkoxyalkyl and -O (C1-3alkyl) ; when R11 is -C2-3alkoxyalkyl or -O (C1-3alkyl) , said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [47] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative  thereof:
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl; said R1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 deuterium;
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [48] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -C2-3alkoxyalkyl, said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [48] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R1 at each occurrence is independently selected from -C2-3alkoxyalkyl, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -C2-3alkoxyalkyl or -O (C1-3alkyl) , said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [49] . A compound of formula (I-1) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [50] . A compound of formula (I-2) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [51] . A compound of formula (I-3) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
  • R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R4 is -C1-3alkyl, said R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium;
  • R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl; wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium.
  • [52] . The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [51] , wherein, the compound is any one of the following formulas:


























  • [53] . A pharmaceutical composition comprising the compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [52] , and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • [54] . A method of treating a subject having mitochondria-related disorders or conditions, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [52] ; or the pharmaceutical composition of [53] .
  • [55] . The method of [54] , wherein, the disorder is obesity, excess body fat, diabetes, insulin resistance or intolerance, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, type 2 diabetes (T2DM) , dyslipidemia, cardiovascular disease, heart disease or atherosclerosis.
  • [56] . A use of the compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [52] ; or the pharmaceutical composition of [53] for the manufacture of a medicament for the treatment of mitochondria-related disorders or conditions.
  • [57] . The use of [56] , wherein, the disorder is obesity, excess body fat, diabetes, insulin resistance or intolerance, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, type 2 diabetes (T2DM) , dyslipidemia, cardiovascular disease or heart disease or atherosclerosis.
  • [58] . A compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof any one of [1] to [52] ; or the pharmaceutical composition of [53] for use in the treatment of mitochondria-related disorders or conditions.
  • [59] . The use of [58] , wherein, the disorder is obesity, excess body fat, diabetes, insulin resistance or intolerance, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, type 2 diabetes (T2DM) , dyslipidemia, cardiovascular disease or heart disease or atherosclerosis.
  • The advantageous effect of the present application:
  • The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of the present application provides higher solubility, less toxicity and good clinical safety.
    • BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
  • Figure 1: The 1H-NMR spectrum for Compound 1-1A.
  • Figure 2: The 1H-NMR spectrum for Compound 1-1B.
  • Figure 3: The 1H-NMR spectrum for Compound 1.
  • Figure 4: The Cmax of plasma DNP after dosing of Compound 1, Compound HU6 and DNP in Male ICR Mice.
  • Definition
  • The term “halogen” or “halo” , as used interchangeably herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
  • The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl. C1-6, in -C1-6alkyl is defined to identify the group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
  • The term “haloalkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, means the aboven-mentioned alkyl substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiment, the haloalkyl is interchangeable -C1-6haloalkyl or haloC1-6alkyl, wherein, C1-6 in the -C1-6haloaklyl or haloC1-6alkyl indicates that the total carbon atoms of the alkyl is 1 to 6. In some embodiments, the -C1-6haloalkyl is the -C1-3haloalkyl. In some embodiments, the -C1-3haloalkyl is (methyl, ethyl, propyl or isopropyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C1-3haloalkyl is -CF3.
  • The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of an additional hydrogen atom from an alkyl group defined above. For example, methylene (i.e., -CH2-) , ethylene (i.e., -CH2-CH2-or -CH (CH3) -) and propylene (i.e., -CH2-CH2-CH2-, -CH (-CH2-CH3) -or -CH2-CH (CH3) -) .
  • The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “-C2-6alkenyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
  • The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C2-6alkynyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • The term “alkoxyalkyl” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups, in which the total number of carbon atoms is as indicated. Alkoxyalkyl referring to alkyl substituted with -O-alkyl includes, but is not limited to -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2 (CH3) -O-CH3 and -CH2CH2-O-CH2CH2.
  • The term “haloalkoxyalkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, means the aboven-mentioned alkoxyalkyl substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiment, the haloalkoxyalkyl is interchangeable -C1-6haloalkoxyalkyl or haloC1-6alkoxyalkyl, wherein, C1-6 in the -C1-6haloakloxyalkyl or haloC1-6alkoxyalkyl indicates that the total carbon atoms of the alkoxyalkyl is 1 to 6. In some embodiments, the -C1-6haloalkoxyalkyl is the -C1-3haloalkoxyalkyl. In some embodiments, the  -C1-3haloalkoxyalkyl is (methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C1-3haloalkoxyalkyl is -OCF3.
  • The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
  • The interchangeable term “heterocyclyl” or “heterocyclic” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclyl ring, bicyclic heterocyclyl ring, bridged heterocyclyl ring, fused heterocyclyl ring or sipro heterocyclyl ring. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably, the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. Examples of such heterocyclyl groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone and oxadiazolyl.
  • The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • The term “carbocyclic” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring, bridged ring, fused ring, sipiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms. Preferably, the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. The carbocyclic includes but not be limited cycloalkly, cycloalkenyl and cycloalkynyl. Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • The term “one or more” refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2. In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.
  • When one or more substituents are substituted on a ring in the present invention, it means that each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. In addition, when the ring is a ploycyclic ring, such as a fused ring, a brideged ring or a sprio ring, each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.
  • The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom forms the group
  • The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
  • The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • The term “therapeutically effective amount” means an amount of the compound, which is effective in treating the named disorder or condition.
  • The present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.
  • The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
  • The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.
  • Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule. The compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the  rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.
  • The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as 1H (hydrogen) , 2H (deuterium) and 3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include 13C and 14C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by prcesses analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
  • The term “deuterated derivative” , used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a "deuterated derivative" of a compound of the disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at well above its natural isotopic abundance (which is typically about 0.015%) In some embodiments, the deuterated derivative of the disclosure have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) at least 4500, (67.5 %deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at lease 6333.3 (95%deuterium incorporation, at least 6466.7 (97%deuterium incorporation, or at least 6600 (99%deuterium incorporation) .
  • When a tautomer of the compound in the present inventon exists, the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
  • The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most  suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • In practice, the compounds in present invention or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt. The compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of  their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.
  • Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this  invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
  • Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
  • It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
  • Unless otherwise apparent from the context, when a value is expressed as “about” X or “approximately” X, the stated value of X will be understood to be accurate to ±10%, preferably, ±5%, ±2%.
  • These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.
  • METHODS OF PREPRATION
  • Compounds of the present invention can be synthesized from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein. The examples which outline specific synthetic route, and the generic schemes below are meant to provide guidance to the ordinarily skilled synthetic chemist, who will readily appreciate that the  solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature, and the like can be modified as necessary, well within the skill and judgment of the ordinarily skilled artisan.
    • Examples
  • The following Examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations have been used in the examples:
  • Example 1
  • To a solution of ethyl 2-nitro-1H-imidazole-5-carboxylate (2.00 g, 10.81 mmol) , 1-bromo-2-methoxyethane (2.23 g, 16.21 mmol) and KI (359.00 mg, 2.16 mmol) in DMF (20 mL) was added K2CO3 (4.47 g, 32.43 mmol) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was heated to 100 ℃ and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was cooled to r.t, quenched by adding into ice water and extracted with EtOAc. The organic solution was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified with silica gel column (eluted with PE/EtOAc) to afford compound 1-1A (1.40 g, 53.8%yield) as a light yellow solid and compound 1-1B (168.00 mg, 6.5%yield) as a light yellow oil.
  • Compound 1-1A: LCMS: m/z = 244.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.77 (s, 1H) , 4.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
  • Compound 1-1B: LCMS: m/z = 244.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ  7.70 (s, 1H) , 5.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
  • To a solution of compound 1-1A (1.00 g, 5.76 mmol) in THF (20 mL) was dropwise added NaBH4 (0.65 g, 17.28 mmol) and MeONa (62.20 mg, 1.15 mmol) in MeOH (4 mL) at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred for 3 hrs. The reaction was quenched with ice water, and extracted with EtOAc. The organic solution was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified with silica gel column (eluted with PE/EtOAc) to afford compound 1-2 (100 mg, 12.1%yield) . LCMS: m/z = 202.0 [M+H] +.
  • To a solution of compound 1-2 (100.00 mg, 0.49 mmol) and 1-fluoro-2, 4-dinitrobenzene (109.36 mg, 0.58 mmol) in Dioxane (2 mL) was added Cs2CO3 (479.22 mg, 1.47 mmol) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was heated to 75 ℃ and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was cooled to r.t, quenched with water, and extracted with EtOAc. The organic solution was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified with Prep-HPLC (C18 column, eluted with MeCN/H2O) to afford compound 1 (102.00 mg, 56.1%yield) . LCMS: m/z = 368.2 [M+H] +.
  • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.54 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) .
  • The following compound was synthesized using the above procedure with the corresponding isomer starting material.
  • Example 2
  • To a solution of Compound 3-1 (300 mg, 1.62 mmol) , K2CO3 (672 mg, 4.86 mmol) in DMF (4 mL) was added CD3I (353 mg, 2.43 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃and stirred overnight, cooled to r.t, water (5mL) was added and then extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and then  concentrated to obtain a residue which was purified with silica gel column (eluted with PE/EtOAc) to afford Compound 3-2 (84 mg, 56%) as a white solid. LCMS: m/z = 203.2 [M+H] +.
  • A solution of Compound 3-2 (180 mg, 0.89 mmol) in THF (anhydrous, 1.0 mL) was added to a solution of NaBH4 (101 mg, 2.67 mmol) in THF (anhydrous, 1.0 mL) and MeOH (100 μL) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2hrs, and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified with silica gel column (eluted with PE/EtOAc) to afford Compound 3-3 (50 mg, 35%) as a white solid. LCMS: m/z = 161.1 [M+H] +.
  • To a solution of Cmpound 3-3 (50 mg, 0.31 mmol) and 2, 4-dinitrofluorobenzene (70 mg, 0.47 mmol) in Dioxane (1.5 mL) was added Cs2CO3 (204 mg, 0.62 mmol) in portions at r.t. The resulting mixture was heated to 75 ℃ and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was cooled to r.t, quenched with water, and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified with Prep-HPLC (C18 column, eluted with MeCN/H2O) to afford Compound 3 (76 mg, 75%yield) . LCMS: m/z = 327.1 [M+H] +.
  • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.54 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H) , 7.825 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) .
  • Pharmacological Experiments
  • The synthesis procedure of Compound HU6 is conducted in accordance with the method described for the synthesis of (Compound #2 in Table or Compound A) on pages 30-31 of the specification in the patent WO2018129258A1.
  • The DNPis a metabolite of Compound 1 and Compound HU6.
  • 1. Thermodynamic solubility determination
  • The Materials, Reagents, and Plates and Instrumentation of the Thermodynamic solubility determination Assay as shown in the following Table 1:
  • Table 1
  • Detailed operational procedures
  • Preparation of the FaSSIF solution, the FaSSGF solution and the Stock Solutions
  • NaOH (0.42 g) , NaH2PO4 (3.44 g) and NaCl (6.19 g) were dissolved in ultrapure water (900 mL) . Then, the pH of the solution was adjusted to 6.5 with aq. NaOH (1N) or aq. HCl (1N) . The resulting mixture was subsequently diluted to a volume of 1000 mL with ultrapure water to obtain the buffer solution. FaSSIF, FeSSIF & FaSSGF (2.24 g) powder was added to the buffer solution (500 mL) , stirred until completely dissolved, and then diluted to a volume of 1000 mL with the buffer solution. The mixture was allowed to stand until it became slightly opalescent to prepare the FaSSIF solution which should be used within 48 hrs at r.t and 24 hrs at 37 ℃.
  • The pH of the solution of NaCl (2.00 g) in ultrapure water (900 mL) was adjusted to 1.6 with aq. HCl (1 N) , and then diluted to a volume of 1000 mL with ultrapure water to obtain the HCl/NaCl solution. FaSSIF, FeSSIF & FaSSGF (0.06 g) powder was added to the HCl/NaCl solution (500 mL) , stirred until completely dissolved, and then diluted to a volume of 1000 mL with the HCl/NaCl solution. The obtained the FaSSGF solution should be used within 48 hrs at r.t and 24 hrs at 37 ℃.
  • Preparation of the standard solutions
  • Each of (compound designated for testing and the positive compound) , was diluted with DMSO to achieve a concentration of 1 mg/ml, and then diluted with 50%acetonitrile (IS, 100ng/ml dexamethasone) to afford standard solution of each compound to be tested and the standard solution of the positive compound (the dilution factor may be changed according to the LC-MS/MS response) .
  • Preparation of the test solution and the data analysis
  • Each of the compounds to be tested (～1 mg) was dispensed into individual well of a 96-well plate, subsequently, either FaSSIF solution or FaSSGF solution was added to each well to adjust the concentration to 1 mg/mL. The 96-well plate was transferred to the Thermomixer Cand shaken at 37 ℃ at 1200 rpm for 24 hours, and then filtered. The mixture of the filtrate (10 μL) and 50%acetonitrile (IS, 100ng/ml dexamethasone) (990 μL) were vortexed for 5 minutes, diluted with 50%acetonitrile (IS, 100ng/ml dexamethasone) to afford test solution, and the dilution factor may be changed according to the LC-MS/MS response. Wells containing same percent of diclofenac sodium served as positive control. The solubility values of the compounds to be tested were calculated according to the following formula:
  • [Sample] =Area Ratiosample*DF* [STD] /Area RatioStd
  • Area Ratiosample means the area ratio (Analyte Peak Area/IS Peak Area) of test solution.
  • Area RatioStd means the area ratio (Analyte Peak Area/IS Peak Area) of standard solution.
  • DF means the dilution factor.
  • [STD] means the concentration of standard solution.
  • The results of thermodynamic solubility assay are shown in the following Table 2:
  • Table 2
  • From Table 2, it can be seen that the Compound 1 has a higher solubility. In FaSSIF solution, the solubility of Compound 1 is 2.6 times higher than Compound HU6; In FaSSGF solution, the solubility of Compound 1 is 3.4 times higher than Compound HU6.
  • 2. Mouse Pharmacokinetic Study
  • The purpose of this study was to evaluate the pharmacokinetic properties of compounds in ICR mouse following dose administration. 27 mice were needed for Compound HU6 and Compound 1, 9 mice were needed for DNP, and the 54 mice were divided into 18 groups (n=3/group) , group 1～18. For group 1～18, Mice were treated with 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 600 mg/kg, 1000 mg/kg and 2000 mg/kg dose of compound HU6 and compound 1 (p.o. ) . Mice in group 19～21 were treated with 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg 10 mg/kg dose of compound (p.o. ) . For each mouse in all group, blood samples were collected at the time point of 0.25, 0.5, 1, 2, 4 and 8 h post-dose. Blood samples were placed on ice until centrifugation to obtain plasma samples. The plasma samples were stored at -80℃ until analysis. The concentration of compound in plasma samples was determined using a LC-MS/MS method.
  • The results are in the following Table 3 and Table 4:
  • Table 3. The PK results
  • Table 4 the Cmax of plasma DNP after dosing

  • From Table 3 and table 4, In all the dose range, it can be seen that the Cmax ratio between Compound 1 and Compound HU6 ranges from 0.300 to 0.500. The exposure level of the representative compound Compound 1 was significantly lower than that of Compound HU6, and lower oral DNP directly, and with increasing doses between 30-2000 mg/kg, Cmax did not increase significantly, and the Cmax of Compound 1 was lower than Compound HU6 at each dose at each dose resulting in its less toxicity and clinical safety.
  • It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.
  • The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein by an identifying citation are hereby incorporated herein by reference in their entirety.
  • Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (27)

  1. A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
    wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl and -C2-3alkoxyalkyl;
    said R1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R11;
    said R11 is selected from deuterium, -C2-3alkoxyalkyl and -O (C1-3alkyl) ; when R11 is -C2-3alkoxyalkyl or -O (C1-3alkyl) , said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
    R4 is each independent selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -C2-3alkoxyalkyl, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NH2, -C (=O) OH, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -O (haloC1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) and -S (=O) 2 (C1-3alkyl) , wherein when R4 is not -H, -D, halogen, or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium; and
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, halogen, -C1-3alkyl and haloC1-3alkyl, wherein when R2 or R3 is -C1-3alkyl or -haloC1-3alkyl, said R2 or R3 is optionally substituted with one or more deuterium.
  2. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of claim 1, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl; said R1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 deuterium; and when R1 is -CH3, said -CH3 is substituted with 1, 2 or 3 deuterium.
  3. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 2, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -CD3, -CH2CH3,  -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH2CD2CD3, -CD2CD2CD3, -CH (CH3) 2, -CD (CH3) 2 and -CD (CD3) 2.
  4. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 3, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -CH3, and said -CH3 is substituted with 1, 2 or 3 deuterium.
  5. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 4, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -CD3.
  6. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of claim 1, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -C2-3alkoxyalkyl, and said R11 is optionally substituted with one or more deuterium.
  7. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of claim 1 or claim 6, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 and -CH (CH3) 2, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 or -CH (CH3) -O-CH3; and said R11 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 deuterium.
  8. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of claim 1, wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from
  9. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1, and 6 to 8, wherein, R1 at each occurrence is independently selected from
  10. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 9, wherein,
    R4 is selected from -H, -D and -C1-3alkyl;
    preferably, R4 is selected from -H, -D, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH3, -CF2CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH (CH3) -O-CH3,  -CN, -C (=O) OH, -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH (CH3) 2, -O-CF3, -SH, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, -S-CH (CH3) 2, -C (=O) (CH3) , -C (=O) (CH2CH3) , -C (=O) (CH (CH3) 2) , -S (=O) (CH3) , -S (=O) (CH2CH3) , -S (=O) (CH (CH3) 2) , -S (=O) 2 (CH3) , -S (=O) 2 (CH2CH3) and -S (=O) 2 (CH (CH3) 2) , wherein when R4 is not -H, -D, -Cl, -F, -Br or -CN, said R4 is optionally substituted with one or more deuterium;
    more preferably, R4 is selected from -H, -D, -CD3 and -CH3; and
    further preferably, R4 is -H.
  11. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 10, wherein, R4 is -H.
  12. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 11, wherein,
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl;
    preferably, R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH3 and -CF2CH3, wherein when R2 or R3 is not -H, -D, -Cl, -F or -Br, said R2 or R3 is optionally substituted with one or more deuterium;
    more preferably, R2 and R3 are each independently selected from -H, -D, -CD3 and -CH3; and
    further preferably, R2 and R3 are each independently selected from -H.
  13. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 12, wherein, R2 is -H.
  14. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 13, wherein, R3 is -H.
  15. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 14, wherein, R2 is -H; and R3 is -H.
  16. A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
    wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl; said R1 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R11;
    said R11 is selected from deuterium, -C2-3alkoxyalkyl and -O (C1-3alkyl) ; wherein when R11 is -C2-3alkoxyalkyl or -O (C1-3alkyl) , said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
    R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; and
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl.
  17. A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
    wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl; said R1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 deuterium;
    R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; and
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl.
  18. A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
    wherein,
    R1 at each occurrence is independently selected from -C1-3alkyl, said R1 is substituted with R11; said R11 is selected from -C2-3alkoxyalkyl, said R11 is optionally substituted with one or more deuterium;
    R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; and
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl.
  19. A compound of formula (I-1) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the  stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
    wherein,
    R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; and
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl.
  20. A compound of formula (I-2) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:
    wherein,
    R4 is each independent selected from -H, -D and -C1-3alkyl; and
    R2 and R3 are each independently selected from -H, -D and -C1-3alkyl.
  21. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 18, wherein, the compound is any one of the following formulas:
  22. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof  of any one of claims 1 to 18 and 21, or the compound of formula (I-1) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of claim 19, wherein, the compound is any one of the following formulas: 
  23. The compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 18 and 21, or the compound of formula (I-2) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of claim 20, wherein, the compound is any one of the following formulas: 
  24. A pharmaceutical composition comprising the compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 23, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  25. A method of treating a subject having mitochondria-related disorder or condition, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 23; or the pharmaceutical composition of claim 24; wherein, said disorder or condition is obesity, excess body fat, diabetes, insulin resistance or intolerance, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, type 2 diabetes (T2DM) , dyslipidemia, cardiovascular disease, heart disease or atherosclerosis.
  26. Use of the compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof  of any one of claims 1 to 23; or the pharmaceutical composition of claim 24 for the manufacture of a medicament for the treatment of mitochondria-related disorder or condition; wherein, said disorder or condition is obesity, excess body fat, diabetes, insulin resistance or intolerance, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, type 2 diabetes (T2DM) , dyslipidemia, cardiovascular disease or heart disease or atherosclerosis.
  27. The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof any one of claims 1 to 23; or the pharmaceutical composition of claim 24 for use in the treatment of mitochondria-related disorder or condition; wherein, said disorder or condition is obesity, excess body fat, diabetes, insulin resistance or intolerance, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, type 2 diabetes (T2DM) , dyslipidemia, cardiovascular disease or heart disease or atherosclerosis.
EP24818437.6A 2023-06-07 2024-05-10 Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof Pending EP4705283A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023099000 2023-06-07
PCT/CN2024/092306 WO2024250904A1 (en) 2023-06-07 2024-05-10 Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP4705283A1 true EP4705283A1 (en) 2026-03-11

Family

ID=93795004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP24818437.6A Pending EP4705283A1 (en) 2023-06-07 2024-05-10 Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4705283A1 (en)
CN (1) CN121013841A (en)
WO (1) WO2024250904A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025077675A2 (en) * 2023-10-12 2025-04-17 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Prodrugs and conjugates of 2, 4-dinitrophenol, and compositions and methods thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2179984A1 (en) * 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
US20160008298A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-14 Oregon State University Xanthohumol-based compounds and compositions thereof, and methods of making and using the same
CA2968299A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
WO2018129258A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Gencia Corporation Novel phenyl derivatives
KR102188791B1 (en) * 2019-10-25 2020-12-09 서울대학교 산학협력단 Skin whitening composition and use thereof
KR102231203B1 (en) * 2019-10-25 2021-03-22 서울대학교산학협력단 Composition for the prevention or treatment of depression comprising protein expression inhibitor and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024250904A1 (en) 2024-12-12
CN121013841A (en) 2025-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11345701B1 (en) KRAS mutant protein inhibitors
WO2024041621A1 (en) K-ras mutant protein inhibitors
US20210040089A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
WO2022105855A1 (en) Kras g12d inhibitors
TW202311260A (en) Sulfoximine-containing ATR inhibitor compound
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US12152048B2 (en) Nitroxoline prodrug and use thereof
US20230203059A1 (en) Macrocyclic jak inhibitor and uses thereof
CN115785068A (en) KIF18A inhibitors
CN115772159A (en) KIF18A inhibitors
WO1999024432A1 (en) Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
WO2021213317A1 (en) Hpk1 inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2023041055A1 (en) Kif18a inhibitor
US10954239B2 (en) Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
US11299497B2 (en) Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
US20240294509A1 (en) Pyridazinone compound as parp7 inhibitor
US10323044B2 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
WO2024250904A1 (en) Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof
WO2024244942A1 (en) Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof
US11845730B2 (en) 1,3-substituted cyclobutyl derivatives and uses thereof
WO2025107532A1 (en) Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof
WO2024213044A1 (en) Azacyclo-carbonyl-fused ring derivatives and use thereof
WO2022022612A1 (en) Novel glutamine analogs
CN122003402A (en) Imidazole and dinitrophenyl derivatives and their uses
US12577250B2 (en) 1,2,4-triazolone derivative as DHODH inhibitor, and preparation method therefor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20251124

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC ME MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR