EP4637673A1 - Biomatériau pour une utilisation dans le domaine dentaire - Google Patents

Biomatériau pour une utilisation dans le domaine dentaire

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Publication number
EP4637673A1
EP4637673A1 EP23833481.7A EP23833481A EP4637673A1 EP 4637673 A1 EP4637673 A1 EP 4637673A1 EP 23833481 A EP23833481 A EP 23833481A EP 4637673 A1 EP4637673 A1 EP 4637673A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
zinc
biomaterial
composition
particles
crosslinkable
Prior art date
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Pending
Application number
EP23833481.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Habib BELAID
David Cornu
Mikhael Bechelany
Fanny BARRANGER
Vincent CAVAILLES
Pierre-Yves COLLART DUTILLEUL
Frédéric Cuisinier
Philippe Chollet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Institut Regional du Cancer de Montpellier
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Institut Regional du Cancer de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM, Universite de Montpellier, Institut Regional du Cancer de Montpellier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/802—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising ceramics
    • A61K6/824—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising ceramics comprising transition metal oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
    • A61C8/0003—Not used, see subgroups
    • A61C8/0004—Consolidating natural teeth
    • A61C8/0006—Periodontal tissue or bone regeneration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/60—Preparations for dentistry comprising organic or organo-metallic additives
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    • A61K6/884—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising natural or synthetic resins
    • A61K6/887—Compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
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    • B33Y70/10—Composites of different types of material, e.g. mixtures of ceramics and polymers or mixtures of metals and biomaterials
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    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
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    • C01G9/02—Oxides; Hydroxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
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    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/80—Particles consisting of a mixture of two or more inorganic phases

Definitions

  • the present invention relates to a crosslinkable polymer composition
  • a crosslinkable polymer composition comprising at least one calcium phosphate, at least one biocompatible and biodegradable organic polymer or one of its precursors, and core/shell particles of Zn/ZnO, a biomaterial capable of being obtained by photopolymerization of such a crosslinkable polymer composition, a process for preparing such a composition and such a biomaterial, as well as the use of such a biomaterial for various applications in the field of health.
  • the surgical procedure is quite long and painful for the patient because it is carried out on two different operating sites; and a period of 4 to 6 months Waiting time is usually necessary before placing the implant so that the graft fuses to the recipient bone.
  • patients are required to follow antibiotic treatment to prevent infections.
  • oral infections can present a real health risk, particularly for patients with other pathologies such as autoimmune diseases or diabetes.
  • the volume of bone graft available in the oral cavity is limited and may be insufficient for requirements.
  • Another major disadvantage of autogenous bone grafting is its more or less significant long-term resorption. Resorption is particularly pronounced for cancellous bone, varying between 12 and 60% (1 -5 years) after implant placement.
  • Allogenic and xenogenic biomaterials require potential donors and numerous processing and/or packaging steps before use. Alloplastic biomaterials can also serve as bone substitutes in bone fillings and reconstructions. Their availability is unlimited, there is no need to resort to a bone bank, and they present no risk of transmission of pathogens.
  • Alloplastic materials are currently used in dentistry: tricalcium phosphates, calcium carbonates, synthetic hydroxyapatites, two-phase ceramics, composite materials, and bioglasses. Alloplastic materials must be biocompatible, bioactive, osteoconductive and may or may not be resorbable.
  • hydroxyapatite is often used as an implant in the artificial replacement of hard tissues in dental surgery. Its structural properties, such as its size and morphology, differ depending on the synthesis method used. Hydroxyapatite is particularly used in the form of nanoparticles in the transport of genes and proteins and for artificial bone regrowth due to its very high absorption capacity and its binding affinity with versatile molecules. However, it is a compound limited in terms of mechanical strength, breaking strength and fatigue resistance.
  • the hybrid material in 3 dimensions (3D) based on hydroxyapatite or tricalcium phosphate, and polycaprolactone.
  • the hybrid material is prepared as follows: a polycaprolactone structure sized to receive a metal implant is prepared by 3D printing, then particles of polycaprolactone, hydroxyapatite, tricalcium phosphate, poly(ethylene oxide) and sodium chloride are mixed, the resulting mixture is introduced into the structure, the whole is then heated in an oven for 10 minutes at 80°C, then washed in deionized water to remove the poly(ethylene oxide) and sodium chloride.
  • the hybrid material obtained is porous and has osteoconductive properties. It is described as being able to regenerate alveolar bone during dental implant installation. However, this material does not eliminate the risk of oral infection. Furthermore, its mechanical properties remain weak.
  • the aim of the present invention is therefore to overcome the drawbacks of the prior art, and in particular to provide a biocompatible and biodegradable biomaterial having good mechanical and antibacterial properties, and which can easily adapt to dental and/or maxillary morphology. -facial of a patient, while guaranteeing good osteoconductive and resorbability properties. In particular, there is a need for bone support or substitute for dental implant placement.
  • the first subject of the invention is a crosslinkable polymer composition, characterized in that it comprises:
  • the crosslinkable composition of the invention makes it easy to produce a biomaterial usable as a bioactive bone substitute for dental applications, in particular for treating patients suffering from tooth loss.
  • the crosslinkable composition leads in particular by 3D printing as detailed below to a biocompatible and biodegradable biomaterial having improved mechanical properties, antibacterial properties, and which can easily adapt to the dental and/or maxillofacial morphology of a patient, while guaranteeing good osteoconductive and resorbability properties.
  • the biomaterial can then be used as a bone substitute for dental implant placement in a single operation with a simpler technique for the practitioner and therefore more reliable for the patient.
  • osteoconduction means the ability of a biomaterial to serve as a matrix to which the surrounding vascular and bone cells can adhere, so that they can migrate to the recipient site, colonize it, revascularize it and synthesize new bone matrix.
  • Calcium phosphate provides the osteoconductive properties of the crosslinkable composition.
  • calcium phosphate means an inorganic material comprising phosphorus and calcium.
  • the calcium phosphate used in the crosslinkable composition preferably has a calcium/phosphorus atomic ratio close to that of bone (approximately 1.6).
  • the calcium phosphate is chosen from hydroxyapatite (Hap) (of formula Cas(PO4)3(OH) or Caio(P04)e(OH)2), tricalcium phosphate (of formula Cas(PO4)2 ) or TCP), monocalcium phosphate (of formula Ca(H2PO4)2 or MCPM), dicalcium phosphate (DCP), or octa calcium phosphate.
  • Hap hydroxyapatite
  • tricalcium phosphate of formula Cas(PO4)2
  • TCP tricalcium phosphate
  • monocalcium phosphate of formula Ca(H2PO4)2 or MCPM
  • DCP dicalcium phosphate
  • Hydroxyapatite is particularly preferred, in particular because of its Ca/P ratio which gives it properties similar to those of bone.
  • the calcium phosphate preferably represents approximately 0.1 to 10% by mass, and particularly preferably approximately 0.5 to 2% by mass, relative to the total mass of the crosslinkable composition. In particular, beyond a concentration of 10% by mass, the crosslinkable composition then becomes difficult to print, in particular by 3D printing using photopolymerization.
  • the calcium phosphate is preferably in the form of particles of size ranging from approximately 100 nm to 25 ⁇ m, and particularly preferably from approximately 200 nm to 20 ⁇ m.
  • the size of the calcium phosphate particles is determined with methods well known to those skilled in the art, and preferably by dynamic light scattering, laser particle size analysis, or scanning electron microscopy, and preferably by dynamic light scattering, or scanning electron microscopy.
  • the zinc/zinc oxide particles of the crosslinkable composition of the invention comprise a zinc core and a zinc oxide shell.
  • the zinc/zinc oxide particles preferably have a size ranging from approximately 0.1 to 200 ⁇ m, and particularly preferably from approximately 1 to 50 ⁇ m.
  • the size of the zinc/zinc oxide particles is determined with methods well known to those skilled in the art such as dynamic light scattering (DLS), laser particle size distribution, or scanning electron microscopy, and preferably the dynamic diffusion of light.
  • DLS dynamic light scattering
  • laser particle size distribution laser particle size distribution
  • scanning electron microscopy scanning electron microscopy
  • the zinc/zinc oxide preferably represents approximately 0.1 to 25% by mass, particularly preferably 0.1 to 20%, more particularly preferably approximately 1 to 15% by mass, and even more more particularly preferred from approximately 1 to 10% by weight, relative to the total mass of the crosslinkable composition.
  • the zinc/zinc oxide particles comprise approximately 51 to 90% by mass of zinc oxide, and particularly preferably approximately 60 to 80% by mass of oxide. zinc, relative to the total mass of zinc/zinc oxide particles.
  • the shell or layer or envelope of zinc oxide can have a thickness ranging from approximately 1 to 1000 nm, and particularly preferably from approximately 300 to 800 nm.
  • the thickness is in particular determined using a scanning electron microscope, a transmission electron microscope, or an atomic force microscope, and preferably by a scanning electron microscope.
  • This layer or envelope of zinc oxide differs from a layer of zinc oxide which could possibly form around the zinc naturally, for example by oxidation in air, in particular by its thickness. Indeed, a natural zinc oxide layer will have a maximum thickness of a few tenths of a nm.
  • the zinc/zinc oxide particles provide the antibacterial activity of the crosslinkable composition. This activity is then completely preserved in the biomaterial obtained from the crosslinkable composition.
  • the zinc/zinc oxide particles used in the crosslinkable composition of the invention are not toxic for the patient, they are released gradually by the biomaterial and they have good bactericidal activity without requiring external stimulus such as photo-irradiation .
  • the combination of zinc and zinc oxide helps strengthen the bone cell differentiation and mineralization properties of hydroxyapatite.
  • biodegradable organic polymer means an organic polymer which can be degraded or digested by microorganisms (e.g. bacteria, fungi, algae), for example by the action of enzymes.
  • microorganisms e.g. bacteria, fungi, algae
  • the reactions occurring during biodegradation in humans are hydrolysis reactions, that is to say cutting of covalent bonds by reaction with water (see current standard NF EN 13 432.
  • biocompatible organic polymer means an organic polymer having the ability not to interfere and not to degrade the biological environment in which they are used. In particular, they must not cause a strong inflammatory reaction (e.g. allergies) and/or must not be toxic to humans.
  • the expression "organic polymer” means a polymer comprising at least carbon atoms covalently linked to hydrogen, oxygen, nitrogen, or sulfur atoms.
  • the organic polymer comprises organic recurring units, ie recurring units comprising at least carbon atoms covalently linked to hydrogen, oxygen, nitrogen, or sulfur atoms.
  • the organic polymer is preferably free of metal and metalloid.
  • the organic polymer preferably does not comprise a metal or metalloid such as silicon, or is different from a polysiloxane type polymer, or does not comprise a Si-O bond.
  • the biodegradable biocompatible organic polymer can be chosen from aliphatic polyesters, polysaccharides, polyorthoesters, polyanhydrides, polyphosphazenes, polyacrylates, and polyurethanes.
  • a polymer includes both homopolymers and copolymers.
  • polyglycolides i.e. poly(glycolic acid) or PGA
  • polylactides i.e. poly(lactic acid) or PLA
  • copolymers of glycolide and lactide PLGA
  • polylactones e.g. poly(s-caprolactone)
  • polyhydroxyalkanoates e.g. polyhydroxyvalerate, poly(hydroxybutyrate)
  • poly(aliphatic ester-urethane) copolymers and preferably polyglycolides (i.e. poly(glycolic acid) or PGA), polylactides (i.e. poly(lactic acid) or PLA), and copolymers of glycolide and lactide (PLGA).
  • polysaccharides examples include cellulose or starch.
  • polyanhydrides mention may be made of poly(isophthalic anhydride) or poly(terephthalic anhydride).
  • polyphosphazenes we can cite polydichlorophosphazene.
  • polyacrylates we can cite polyethyl acrylate or polymethyl acrylate.
  • polyorthoesters we can cite POE class I, POE class II, POE class III, or POE class IV.
  • the organic polymer is an aliphatic polyester, and particularly preferably a polylactide.
  • PLA has high dimensional stability and modular properties, making it particularly suitable for bone tissue engineering. It is a biodegradable, bioresorbable and biocompatible thermoplastic aliphatic polyester that can be synthesized by different methods. Thus, its mechanical properties, its biodegradation, its geometry and its architecture can be modulated. A precursor of one of the biodegradable biocompatible organic polymers can also be used in the crosslinkable composition.
  • the precursor may be an organic monomer or oligomer.
  • the organic monomer or oligomer makes it possible to form a biocompatible biodegradable organic polymer as defined in the invention by polymerization, and preferably by photopolymerization.
  • the precursor can be chosen from aliphatic esters, polyols, and acrylates.
  • lactide lactic acid, glycolic acid, glycolide, lactones (e.g. s-caprolactone), or hydroxyalkanoates (e.g. hydroxyvalerate, hydroxybutyrate).
  • the precursor of the biocompatible biodegradable organic polymer preferably has a molar mass ranging from approximately 100 to 10,000 g/mol, and particularly preferably from approximately 500 to 2,000 g/mol.
  • the biodegradable biocompatible organic polymer (respectively the precursor of the biodegradable biocompatible organic polymer) represents approximately 20 to 70% by mass, particularly preferably approximately 25 to 65% by mass, and more particularly preferably from approximately 30 to 60% by weight, relative to the total mass of the crosslinkable composition.
  • the viscosity of the crosslinkable composition can range from approximately 0.1 to 100 Pa.s (0.1 to 100 kg nr 1 s -1 ), and particularly preferably from approximately 0.1 to 0.5 Pa.s ( 0.1 to 0.5 kg nr 1 s -1 ). This makes it easier to form a biomaterial by 3D printing.
  • the viscosity is measured using a rheometer, at 25°C, and with a shear rate of 10 rad.s -1 .
  • the crosslinkable composition of the invention is a liquid composition at room temperature (i.e. 18-25°C).
  • the crosslinkable composition of the invention has the advantages of being a 3D printable composition, in particular printable according to any 3D printing process implementing photopolymerization, such as by treatment digital light processing (well known as “Digital Light Processing” or DLP), by stereolithography (SLA printing) or by UV-LCD printing (LCD screen).
  • DLP Digital Light Processing
  • SLA printing stereolithography
  • LCD screen UV-LCD printing
  • the crosslinkable composition preferably further comprises a photoinitiator (or a photopolymerization initiator).
  • the photoinitiator can be chosen from type I or II photoinitiators (or photoinitiators).
  • TPO-L ethyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphinate
  • BAPO diphenyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide
  • type II photoinitiators mention may be made of 1-hydroxycyclohexyl phenyl ketone, 2-ethylhexyl-(4-N,N-dimethyl amino)benzoate or 2-ethyl-(4-N,N- dimethylamino)benzoate.
  • the crosslinkable composition preferably further comprises at least one compound comprising one or more reactive functions, such as acrylate, methacrylate, or epoxy functions.
  • the reactive function(s) may be directly on the precursor of the biocompatible biodegradable organic polymer, for example in the terminal position(s).
  • the second object of the invention is a process for preparing a crosslinkable composition in accordance with the first object of the invention, characterized in that it comprises at least one step i) of mixing core/shell zinc/zinc oxide particles. zinc and calcium phosphate particles in a protic polar solvent, to form a dispersion, and a step ii) of adding a biocompatible and biodegradable organic polymer or one of its precursors, and preferably one of its precursors, at the dispersion of step i).
  • the core/shell particles of zinc/zinc oxide, the calcium phosphate, the biocompatible and biodegradable organic polymer and one of its precursors are as defined in the first subject of the invention.
  • the protic polar solvent can be chosen from C1-C5 alcohols.
  • the protic polar solvent is preferably ethanol.
  • the protic polar solvent allows good dispersion of zinc core/shell/zinc oxide particles and calcium phosphate particles, while ensuring easy removal in subsequent steps.
  • the zinc core/shell/zinc oxide particles preferably represent approximately 0.1 to 20% by mass, and particularly preferably approximately 1 to 5% by mass, relative to the total mass of the dispersion of the step i).
  • the calcium phosphate particles preferably represent approximately 0.1 to 10% by mass, and particularly preferably approximately 0.5 to 2% by mass, relative to the total mass of the dispersion of step i ).
  • Step i) is preferably carried out using ultrasound.
  • Step i) may include mechanical stirring, preferably after ultrasound.
  • Step ii) makes it possible to form a crosslinkable composition conforming to the first object of the invention.
  • Step ii) can be carried out with mechanical stirring. This makes it possible to obtain a homogeneous composition.
  • step ii) may include homogenization of the composition using ultrasound.
  • the photoinitiator and/or the compound comprising one or more reactive functions as defined in the first subject of the invention are preferably added during step ii), advantageously at the same time as the biocompatible biodegradable organic polymer.
  • the zinc core/shell/zinc oxide particles are preferentially obtained: u) by contacting a salt of Zn(II) ions such as a nitrate, a sulphate, an acetate or a zinc(II) chloride ), preferably in aqueous solution, with a strong base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, preferably in aqueous solution; And v) addition of zinc metal particles (ie zinc (0)) to form a resulting composition (which changes from transparent color to black color).
  • a salt of Zn(II) ions such as a nitrate, a sulphate, an acetate or a zinc(II) chloride
  • a strong base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • the zinc (0) can be washed beforehand in an acidic medium (e.g. 1% hydrochloric acid solution by volume) before use, preferably with stirring, for example by centrifugation.
  • an acidic medium e.g. 1% hydrochloric acid solution by volume
  • a solid formed in the resulting composition can then be washed, preferably with water and/or a C1-C3 alcohol, then optionally dried.
  • the pH of the resulting solution is greater than or equal to 14.
  • the zinc metal particles preferably have a size ranging from approximately 0.04 ⁇ m to 10 ⁇ m, and particularly preferably from approximately 1 to 10 ⁇ m.
  • the zinc (0)/zinc (II) salt molar ratio during step v) can range from 0.1 to 90, and preferably from 0.6 to 70.
  • This ratio varies depending on the size of the zinc core shell/zinc oxide particles that we wish to obtain. In particular, the higher the ratio, the higher the size of the zinc core shell/zinc oxide particles.
  • This simple, economical and easy-to-implement process differs from processes known from the prior art such as laser ablation of zinc particles which are expensive and complex, and/or do not allow fine control of the quantity of ZnO. vs Zn in particles.
  • the third object of the invention is a biomaterial, characterized in that it can be obtained by photopolymerization of one or more layers of a crosslinkable composition conforming to the first object of the invention.
  • biomaterial means a material intended to be in contact with living tissues and/or biological fluids to evaluate, treat, modify the shapes or replace any tissue, organ or function of the body (consensus of Chester, UK, 1991).
  • the biomaterial of the invention may have a Young's modulus of at least approximately 1 GPa, preferably at least approximately 2 GPa, and particularly preferably ranging from approximately 2 to 3 GPa.
  • the biomaterial of the invention can have an elongation at break of at least approximately 5%, preferably at least approximately 6%, and particularly preferably ranging from approximately 5 to 15%.
  • the biomaterial of the invention can have a breaking stress of at least approximately 100 MPa, preferably at least approximately 120 MPa, and particularly preferably ranging from approximately 100 to 200 MPa.
  • the photopolymerization of one or more layers of a crosslinkable composition conforming to the first subject of the invention makes it possible to form the biomaterial.
  • Photopolymerization guarantees the conservation of the bactericidal and osteoconduction properties of the crosslinkable composition. Furthermore, the addition of zinc/zinc oxide and calcium phosphate particles does not degrade, or even maintains, the mechanical properties of the biocompatible and biodegradable organic polymer used in the crosslinkable polymer composition.
  • the photopolymerization or radiation curing of the crosslinkable composition is carried out using light, in particular UV light. Radiation curing is much faster than heat treatment, and allows for higher manufacturing speed and reduced installation space.
  • the photopolymerization is carried out at a wavelength ranging from approximately 385 nm to 405 nm, and advantageously at approximately 405 nm.
  • the photopolymerization is preferably carried out by 3D printing, and particularly preferably by any 3D printing which implements photopolymerization, such as by digital light processing (DLP printing), by stereolithography (SLA printing), or by UV-printing. LCD.
  • the crosslinkable composition is polymerized using a UV light projector and adjustable mirrors. This makes it possible to solidify the crosslinkable composition over the entire surface of one layer at a time. The biomaterial is thus formed layer by layer.
  • 3D printing makes it easy and quick to produce complex shapes and the desired geometry specific to each patient from medical images.
  • the practitioner can obtain the biomaterial to be implanted directly after the patient's scan, either by printing the bone substitute himself or through his prosthetist. Furthermore, by reducing the number of operations, the conditions of access to the placement of dental implants can be less expensive and the procedure can be less painful for the patient.
  • the biomaterial preferably comprises zinc core/shell/zinc oxide particles, calcium phosphate, and a photocrosslinked polymer material.
  • the fourth object of the invention is a process for manufacturing a biomaterial, characterized in that it comprises at least one step A) of photopolymerization of one or more layers of a crosslinkable composition conforming to the first object of the invention .
  • step A) is carried out by 3D printing, and advantageously by digital light processing (DLP printing).
  • DLP printing digital light processing
  • the layer(s) of crosslinkable composition may have a thickness ranging from approximately 5 to 100 ⁇ m, and particularly preferably from approximately 25 to 100 ⁇ m.
  • Step A) can be carried out at a temperature ranging from approximately 10 to 40°C.
  • Step A) can be carried out for a duration ranging from approximately 5 to 720 min per layer.
  • Step A) can be carried out at a speed ranging from approximately 5 to 50 mm/h per layer.
  • Step A) can be carried out at a light intensity ranging from approximately 20 to 50 mw/cm 2 per layer.
  • a biomaterial is obtained which preferably conforms to the third object of the invention.
  • the fifth object of the invention is a biomaterial conforming to the third object of the invention or obtained according to a process conforming to the fourth object of the invention, for its medical use.
  • the sixth object of the invention is a biomaterial conforming to the third object of the invention or obtained according to a process conforming to the fourth object of the invention, for its use in bone regeneration and the prevention and/or treatment of implantation-related oral infections.
  • the biomaterial has excellent biocompatibility, resorption properties but also osteoinduction and osteoconduction properties to allow natural bone tissue to return to its place at the implantation site.
  • the biomaterial can thus be used as a bone substitute in dental applications, in particular for the placement of dental implants.
  • the biomaterial in particular allows a gradual, controlled and localized release of bactericidal zinc/zinc oxide particles on the treated site and thus avoids any risk of infection during dental implantation.
  • bone substitute means a biomaterial of synthetic origin intended for implantation, with a view to reconstituting the bone stock by reinforcing a bone structure or filling a loss. of bone substance.
  • the biomaterial of the invention then makes it possible to replace the natural graft to accommodate the dental implant. It is appropriate to differentiate this type of biomaterial from biomaterials of the prior art which are used to retain the graft and which are for example in the form of a cage. They are not then used to replace the natural graft.
  • the seventh object of the invention is a bone substitute capable of accommodating a dental implant, characterized in that it comprises a biomaterial conforming to the third object of the invention or obtained according to a process conforming to the fourth object of the invention.
  • Figure 1 represents scanning electron microscopy (SEM) images of nanometric or micrometric zinc particles not in accordance with the invention, and of zinc core/shell/zinc oxide particles in accordance with the invention.
  • Figure 2 represents the X-ray diffraction (XRD) spectrum of nanometric or micrometric zinc particles not in accordance with the invention, of particles zinc oxide not in accordance with the invention, and zinc core/shell/zinc oxide particles in accordance with the invention.
  • XRD X-ray diffraction
  • Figure 3 represents an image of a biomaterial conforming to the invention obtained by 3D printing.
  • Figure 4 represents the Young's moduli, the stresses at break, the elongations at break, the curves of the standard force as a function of the elongation at break in traction of a biomaterial conforming to the invention and of biomaterials not in accordance with the invention.
  • Figure 5 represents the Young's moduli, the stresses at break, the elongations at break, the curves of the standard force as a function of the elongation at break in compression of a biomaterial conforming to the invention and of biomaterials not in accordance with the invention.
  • Figure 6 illustrates the presence of carbon, oxygen, calcium and zinc on the surface of a biomaterial conforming to the invention.
  • Figure 7 illustrates the presence of carbon, oxygen, calcium and zinc at the heart of a biomaterial conforming to the invention.
  • Figure 8 shows the antibacterial properties of a biomaterial according to the invention.
  • Example 1 process for manufacturing zinc core/shell/zinc oxide particles
  • the zinc nitrate solution is then added to the potassium hydroxide solution to form a resulting solution left under magnetic stirring for a few minutes.
  • nanometric zinc particles particles size of approximately 50 nm, purity >99%, CAS 7440-66-6, Sigma Aldrich
  • a solution of hydrochloric acid at 1% by volume (HCl) HCl at 35% by volume, CAS 7647-01 -0, Sigma Aldrich
  • the washed zinc is then dissolved in the resulting solution previously prepared to form a composition which is maintained for 2 hours with magnetic stirring.
  • the composition changes from transparent to a black color.
  • the solid dispersed in the resulting composition is washed three times with distilled water and twice with ethanol then dried in an oven at 100°C.
  • the potassium hydroxide solution is then added to the zinc nitrate solution to form a resulting solution left under magnetic stirring for a few minutes.
  • micrometric zinc particles particles size approximately 10 pm, purity >98%, CAS 7440-66-6, Sigma Aldrich
  • HCl hydrochloric acid at 1% by volume
  • CAS 7647-01 -0 CAS 7647-01 -0, Sigma Aldrich
  • the washed zinc is then dissolved in the resulting solution prepared previously to form a composition which is maintained for 2 hours with magnetic stirring.
  • the composition changes from transparent to a gray color.
  • the solid dispersed in the resulting composition is washed three times with distilled water and twice with ethanol then dried in an oven at 100° C.
  • Figure 1 shows scanning electron microscopy (SEM) images of the nanometric zinc particles used in example 1.1 (figure 1-a), of the micrometric zinc particles used in example 1.2 (figure 1-b), core/shell particles of zinc/zinc oxide Zn/ZnOnano prepared in example 1.1 (figure 1-c), and core/shell particles of zinc/zinc oxide Zn/ZnOmicro prepared in example 1.2 (figure 1 -d).
  • SEM scanning electron microscopy
  • the scanning electron microscopy images were taken using a scanning electron microscope sold under the trade name Hitachi S4800 SEM system by the company HITACHI.
  • the SEM images reveal different structures: the initial nanometric zinc is in the form of rather deformed spheres and the particles have a size less than 1 pm.
  • the initial micrometric zinc appears in the form of beautiful spheres of approximately 2 pm in diameter.
  • the Zn/ZnOnano particles obtained from the initial nanometric zinc have a morphology of sea urchin-shaped microspheres slightly less than 2 pm.
  • the Zn/ZnOmicro particles obtained from the initial micrometric zinc are in the form of spheres of size ranging from 2 to 4 pm, comprising an envelope of ZnO nanopillars surrounding and covering the surface of the Zn.
  • Table 1 show sizes of the same order of magnitude as those obtained by scanning electron microscopy, except for the zinc/zinc oxide particles prepared in Example 1.1. This can be explained by a high dispersity in particle sizes, and/or that the zinc core/shell/zinc oxide particles prepared in Example 1.1 are largely agglomerated.
  • X-ray diffraction (XRD) analysis was carried out using a diffractometer sold under the trade name Philips X'Pert by the company Philips equipped with PANalytical Xpert powder XRD system with Cu Ka radiation allowing access at an angle 20 in the range of 10° to 90°.
  • the diffractograms are collected and integrated with the X’Pert Data Collector software.
  • Figure 2 shows the XRD spectrum of the micrometric zinc particles used in example 1.2 (figure 2-a), of the nanometric zinc particles used in example 1.1 (figure 2-b), of the oxide particles of commercial zinc (CAS n°1314-13-2) of size approximately 100 nm (figure 2-c), zinc/zinc oxide Zn/ZnOmicro particles prepared in example 1.2 (figure 2-d) , and zinc/zinc oxide Zn/ZnOnano particles prepared in Example 1.1 (figure 2-e).
  • EDX Energy dispersive X-ray spectroscopy
  • Table 2 below lists the chemical compositions of the Zn/ZnO particles obtained.
  • Example 2 process for preparing a crosslinkable composition according to the invention
  • hydroxyapatite (Hap) purity > 97%, CAS 12167-74-7, Sigma-Aldrich, particle size of approximately 200 nm
  • 3 g core/shell particles of Zn/ZnOnano or Zn/ZnOmicro as prepared in Example 1 are dispersed in 150 ml of ethanol (EtOH) to form a dispersion which is placed in an ultrasonic bath for 1 hour, then poured in a 500 ml container (flask) attached to a mechanical stirrer sold under the trade name Ika Labortechnik RW 20. n. The dispersion is stirred using this mechanical stirrer for 30 minutes at 500 revolutions per minute.
  • EtOH ethanol
  • a solution based on polylactic acid (PLA) (eSun, “eResin-PLA transparent”) are added to the previous dispersion and the resulting composition is kept under mechanical stirring overnight. The resulting composition is then left under magnetic stirring for several days, at 300 revolutions per minute, in order to allow the solvent to evaporate. Finally, the composition is placed under ultrasound for 40 min, at an amplitude of 60% using an ultrasound homogenizer sold under the trade name Sonopuls, then filtered to form a crosslinkable composition CR1 comprising PLA, Zn/ZnOnano , and hydroxyapatite. A CR2 composition comprising PLA, Zn/ZnOmicro, and hydroxyapatite is also obtained.
  • PLA polylactic acid
  • Comparative Example 3 process for preparing a crosslinkable composition not in accordance with the invention
  • hydroxyapatite (purity > 97%, CAS 12167-74-7, Sigma-Aldrich, particle size of approximately 200 nm) are dissolved in 150 ml of ethanol (EtOH) to form a solution which is placed in an ultrasonic bath for 1 h, then put under magnetic stirring for 1 h.
  • EtOH ethanol
  • 150 ml of a solution based on polylactic acid (PLA) (eSun, “eResin-PLA transparent”) are poured into 50 ml of EtOH and the resulting solution is stirred magnetically. for 1 hour.
  • the solution obtained is added to the hydroxyapatite solution prepared previously.
  • the resulting composition is then left under magnetic stirring for several days, at 300 revolutions per minute, in order to allow the solvent to evaporate.
  • the composition is filtered to form a crosslinkable CR0-A composition comprising PLA and hydroxyapatite.
  • Example 1 In a 150 ml container (beaker), 2 g of Zn/ZnOnano particles as prepared in Example 1) are dispersed in 100 ml of ethanol (EtOH) to form a dispersion which is placed in an ultrasonic bath for 1 hour. The dispersion is then poured into a 500 ml container (flask), attached to a mechanical stirrer sold under the trade name Ika Labortechnik RW 20. n. The dispersion is stirred using this mechanical stirrer for 30 minutes at 500 revolutions per minute.
  • EtOH ethanol
  • a solution based on polylactic acid (PLA) (eSun, “transparent eResin-PLA”) are added to the previous dispersion and the resulting composition is kept under mechanical stirring overnight at 60 revolutions per minute. The resulting composition is then left under magnetic stirring for several days, at 300 revolutions per minute, in order to allow the solvent to evaporate. Finally, the composition is placed under ultrasound for 40 min, at an amplitude of 60% using an ultrasonic homogenizer sold under the trade name Sonopuls, then placed under magnetic stirring for 1 h. Finally, the composition is filtered to form a crosslinkable CR0-B composition comprising PLA and Zn/ZnO.
  • PLA polylactic acid
  • Example 4 process for preparing a crosslinked biomaterial in accordance with the invention
  • crosslinkable composition CR1 prepared in Example 2 is 3D printed in the form of layers using a device sold under the trade name “Accufab-D1” by Shinning 3D with the following conditions:
  • Figure 3 represents an image of a biomaterial conforming to the invention obtained following 3D printing.
  • the mechanical properties of different biomaterials were obtained using a traction and compression system sold under the trade name Zwick Roell Proline Z005 by the company Zwick Roell, coupled with a 5 kN force sensor.
  • the crosslinkable composition samples were printed in the form of test pieces denoted “E” (40 mm long, 4 mm wide and 1 mm thick) and cylinders denoted “C” (12 mm long and 6 mm of diameter).
  • E 40 mm long, 4 mm wide and 1 mm thick
  • C (12 mm long and 6 mm of diameter
  • the specimens were then clamped between jaws and pulled at a speed of 0.05 mm. s -1 until they break. This makes it possible to obtain an indication of the mechanical properties in traction.
  • the cylinders are compressed by two platforms at a speed of 0.1 mm. s -1 .
  • Zwick Roell's software is capable of calculating Young's modulus, maximum force exerted, maximum force at break and elongation at break.
  • Several test pieces are printed with the same crosslinkable composition in order to make a statistical measurement of each of the parameters.
  • biomaterials tested for their mechanical properties are as follows:
  • Figure 4 illustrates the Young moduli (in Gpa) of biomaterials EO, EO-A, EO-B, and E1 (figure 4-a); the breaking stresses (in MP) of biomaterials EO, EO-A, E0-B, and E1 (figure 4-b); the elongations at break (in %) of biomaterials EO, E0-A, EO-B, and E1 (figure 4-c); and the curves of the standard force (in Newton, N) as a function of the elongation at break (in %) (figure 4-d).
  • Figure 5 illustrates the Young moduli (in Gpa) of the biomaterials CO, CO-A, CO-B, and C1 (figure 5-a); the breaking stresses (in MP) of the biomaterials CO, CO-A, CO-B, and C1 (figure 5-b); the elongations at break (in %) of biomaterials CO, CO-A, CO-B, and C1 (figure 5-c); and the curves of the standard force (in Newton, N) as a function of the elongation at break (in %) of the biomaterials CO, CO-A, CO-B, and C1 (figure 5-d).
  • a pellet in the shape of a flat cylinder denoted “P” (2 mm thick and 10 mm in diameter), is 3D printed from a crosslinkable composition.
  • EDX Energy dispersive X-ray spectroscopy
  • FIG 6 illustrates the presence of carbon (figure 6-a), oxygen (figure 6-b), calcium (figure 6-c) and zinc (figure 6-d) on the surface of the biomaterial P5.
  • FIG 7 illustrates the presence of carbon (figure 6-a), oxygen (figure 6-b), calcium (figure 6-c) and zinc (figure 6-d) in the heart of biomaterial P5.
  • pellets in the shape of a flat cylinder denoted “P1” (2 mm thick and 6 mm in diameter, 40 mg by mass), are printed in 3D from the composition crosslinkable CR1.
  • Figure 8 shows the optical density (OD) of each tube, measured at 620 nm at time zero (gray diagrams, “control”) and after incubation at 37°C for 24 hours with stirring at 150 revolutions per minute (black diagrams, “T24h”) for the bacterial strains E. Coli and S. Aureus.
  • the antibacterial activity of the biomaterial corresponding to the P1 pellet is effective against E. Coli and S. Aureus from a concentration of 0.01 g/ml.
  • Example 6 process for preparing a crosslinkable composition according to the invention and a crosslinked biomaterial according to the invention
  • Example 1.1 58 ml of a polylactide diol monomer (marketed by eSun under the reference PLA205B when the diol is 1,4-butanediol or PLA205M when the diol is ethylene glycol), 1 g of hydroxyapatite and 1 g of particles Zn/ZnOnano as prepared in Example 1.1, are added to a 250 ml flask to form a first composition.
  • PLA205B polylactide diol monomer
  • the resulting composition is placed under mechanical stirring at 400 revolutions per minute for 3 hours, then under ultrasound for 40 min, at an amplitude of 60% using an ultrasonic homogenizer sold under the trade name Sonopuls, then under magnetic stirring for 1 hour. To eliminate any bubbles that may have formed in the crosslinkable composition, it is placed in an ultrasonic bath for 10 min.
  • crosslinkable composition as prepared is 3D printed in the form of layers using a device sold under the trade name “Accufab-D1” by Shinning 3D with the conditions as described in Example 4.
  • Example 7 process for preparing a crosslinkable composition according to the invention and a crosslinked biomaterial according to the invention Tl
  • Example 1.1 58 ml of polylactic acid, a,co-bis(methacrylate) (marketed by Specific Polymers, CAS 488834-04-4, internal reference SP-2P-7-004), 1 g of hydroxyapatite and 1 g of Zn particles /ZnOnano as prepared in Example 1.1, are added to a 250 ml flask to form a first composition.
  • the resulting composition is placed under mechanical stirring at 400 revolutions per minute for 3 hours, then under ultrasound for 40 min, at an amplitude of 60% using an ultrasonic homogenizer sold under the trade name Sonopuls, then under magnetic stirring for 1 hour. To eliminate any bubbles that may have formed in the crosslinkable composition, it is placed in an ultrasonic bath for 10 min.
  • crosslinkable composition as prepared is 3D printed in the form of layers using a device sold under the trade name “Accufab-D1” by Shinning 3D with the conditions as described in Example 4.
  • Example 8 process for preparing a crosslinkable composition according to the invention and a crosslinked biomaterial according to the invention
  • the resulting composition is placed under mechanical stirring at 400 revolutions per minute for 3 hours, then under ultrasound for 40 min, at an amplitude of 60% using an ultrasonic homogenizer sold under the trade name Sonopuls, then under magnetic stirring for 1 hour.
  • an ultrasonic homogenizer sold under the trade name Sonopuls
  • To eliminate any bubbles that may have formed in the crosslinkable composition it is placed in an ultrasonic bath for 10 min.
  • the crosslinkable composition as prepared is 3D printed in the form of layers using a device sold under the trade name “Accufab-D1” by Shinning 3D with the conditions as described in Example 4.

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Abstract

La présente invention concerne une composition polymère réticulable comprenant au moins un phosphate de calcium, au moins un polymère organique biocompatible et biodégradable ou un de ses précurseurs, et des particules cœur/coquille de Zn/ZnO, un biomatériau susceptible d'être obtenu par photopolymérisation d'une telle composition polymère réticulable, un procédé de préparation d'une telle composition et d'un tel biomatériau, ainsi que l'utilisation d'un tel biomatériau pour diverses applications dans le domaine de la santé.

Description

Biomatériau pour une utilisation dans le domaine dentaire
La présente invention concerne une composition polymère réticulable comprenant au moins un phosphate de calcium, au moins un polymère organique biocompatible et biodégradable ou un de ses précurseurs, et des particules cœur/coquille de Zn/ZnO, un biomatériau susceptible d’être obtenu par photopolymérisation d’une telle composition polymère réticulable, un procédé de préparation d’une telle composition et d’un tel biomatériau, ainsi que l’utilisation d’un tel biomatériau pour diverses applications dans le domaine de la santé.
Actuellement, plus de 60% de la population dans les pays industrialisés aurait besoin d’une réhabilitation implanto-prothétique. En Europe, environ 1 ,5 millions de patients bénéficient chaque année d’une reconstruction osseuse lors d’une chirurgie maxillo- faciale. Les implants dentaires représentent un traitement alternatif pour le remplacement des dents manquantes. Pour obtenir un meilleur résultat avec ces implants dentaires, une quantité d’os suffisante doit être disponible pour les accueillir et les stabiliser. Or, la perte des dents, quelle qu’en soit la cause, s’accompagne habituellement d’une résorption plus ou moins marquée de l’os alvéolaire. Une telle résorption osseuse peut alors constituer une contre-indication à la pose d’implants dentaires qui nécessitent un positionnement très précis et une parfaite stabilité sur le long terme. Pour obtenir un résultat optimal lors de la pose d’implants dentaires, il est par conséquent indispensable de disposer d’un volume osseux suffisant. La reconstruction de l'os alvéolaire par le biais de procédures de chirurgie réparatrice/régénérative est devenue une pratique courante : en particulier, lorsque les déficits osseux sont supérieurs à 3 mm en largeur et/ou en hauteur, une greffe osseuse, et plus particulièrement une greffe osseuse autogène (os prélevé directement du patient), est pratiquée pour restaurer des conditions anatomiques favorables à la mise en place d’implants, et ce tant en volume qu’en densité. Un second site chirurgical est alors ouvert pour prélever l’os nécessaire à la reconstruction du site destiné à être augmenté. Cependant, les procédures d’augmentation sont des techniques exigeantes et réservées à des spécialistes expérimentés. De plus, la greffe d'os autogène est associée à une morbidité accrue, à l'inconfort du patient, et à une durée prolongée des procédures chirurgicales. En particulier, l’intervention chirurgicale est assez longue et pénible pour le patient car elle est conduite sur deux sites opératoires différents ; et une période de 4 à 6 mois d’attente est habituellement nécessaire avant la pose de l’implant pour que le greffon se soude à l’os receveur. Par ailleurs, après une chirurgie osseuse, les patients sont tenus de suivre un traitement antibiotique pour prévenir des infections. En effet, les infections buccales peuvent présenter un vrai risque de santé, notamment pour les patients présentant d’autres pathologies telles que des maladies auto-immunes ou du diabète. En outre, le volume de greffe osseuse disponible dans la cavité buccale est limité et peut s’avérer insuffisant pour les besoins. Un autre inconvénient majeur de la greffe osseuse autogène est sa résorption plus ou moins importante à long terme. La résorption est particulièrement prononcée pour l’os spongieux, variant entre 12 et 60% (1 -5 ans) après la mise en place des implants.
Pour remplacer les greffes d’os autogène, des biomatériaux de substitution osseuse de type allogénique (autre individu de la même espèce que le receveur), xénogénique (individu d’une autre espèce que le receveur) et alloplastique (synthétique) ont été proposés. Les biomatériaux de types allogénique et xénogénique nécessitent des donneurs potentiels et de nombreuses étapes de traitement et/ou de conditionnement avant utilisation. Les biomatériaux alloplastiques peuvent également faire office de substitut osseux dans les comblements et reconstructions osseuses. Leur disponibilité est illimitée, il n’y a pas besoin d’avoir recours à une banque d’os, et ils ne présentent aucun risque de transmission d’agents pathogènes. Plusieurs matériaux alloplastiques sont actuellement utilisés en odonto-stomatologie : phosphates tricalciques, carbonates de calcium, hydroxyapatites de synthèse, céramiques biphasées, matériaux composites, et bioverres. Les matériaux alloplastiques doivent être biocompatibles, bioactifs, ostéoconducteurs et peuvent être résorbables ou non.
En particulier, l’hydroxyapatite est souvent utilisée comme implant dans le remplacement artificiel de tissus durs en chirurgie dentaire. Ses propriétés structurales, comme sa taille et sa morphologie, diffèrent suivant la méthode de synthèse utilisée. L’hydroxyapatite est notamment utilisée sous la forme de nanoparticules dans le transport de gènes, de protéines et pour la repousse osseuse artificielle en raison de sa très grande capacité d’absorption et de son affinité de liaison avec des molécules polyvalentes. Cependant, c’est un composé limité en termes de résistance mécanique, de résistance à la rupture et de résistance à la fatigue.
Jeong H-J. et al. [Int. J. Mol. Soi., 2020, 21 , 1863, 1 -15] décrivent un matériau hybride en 3 dimensions (3D) à base d’ hydroxyapatite ou de phosphate tricalcique, et de polycaprolactone. Le matériau hybride est préparé de la façon suivante : une structure en polycaprolactone dimensionnée pour recevoir un implant métallique est préparée par impression 3D, puis des particules de polycaprolactone, d’hydroxyapatite, de phosphate tricalcique, de poly(oxyde d’éthylène) et de chlorure de sodium sont mélangées, le mélange résultant est introduit dans la structure, l’ensemble est ensuite chauffé dans un four pendant 10 minutes à 80°C, puis lavé dans de l’eau déionisée pour enlever le poly(oxyde d’éthylène) et le chlorure de sodium. Le matériau hybride obtenu est poreux et possède des propriétés ostéoconductrices. Il est décrit comme pouvant régénérer l’os alvéolaire pendant l’installation d’un implant dentaire. Or, ce matériau n’élimine pas le risque d’infection buccale. Par ailleurs, ses propriétés mécaniques restent faibles.
Le but de la présente invention est par conséquent de pallier les inconvénients de l’art antérieur, et notamment de fournir un biomatériau biocompatible et biodégradable ayant de bonnes propriétés mécaniques, antibactériennes, et pouvant s’adapter facilement à la morphologie dentaire et/ou maxillo-faciale d’un patient, tout en garantissant de bonnes propriétés ostéoconductrices et de résorbabil ité. En particulier, il existe un besoin en support ou substitut osseux pour la pose d’implant dentaire.
L’invention a pour premier objet une composition polymère réticulable, caractérisée en ce qu’elle comprend :
- au moins un polymère organique biocompatible biodégradable ou au moins un de ses précurseurs, et de préférence au moins un de ses précurseurs,
- au moins un phosphate de calcium, et
- au moins des particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc.
La composition réticulable de l’invention permet de conduire facilement à un biomatériau utilisable comme substitut osseux bioactif pour des applications dentaires, en particulier pour traiter des patients souffrant de pertes dentaires. La composition réticulable conduit notamment par impression 3D comme détaillée ci-après à un biomatériau biocompatible et biodégradable ayant des propriétés mécaniques améliorées, des propriétés antibactériennes, et pouvant s’adapter facilement à la morphologie dentaire et/ou maxillo-faciale d’un patient, tout en garantissant de bonnes propriétés ostéoconductrices et de résorbabilité. Le biomatériau peut alors être utilisé en tant que substitut osseux pour la pose d’implant dentaire en une seule opération avec une technique plus simple pour le praticien et donc plus fiable pour le patient.
Dans l’invention, on entend par terme « ostéoconduction », la capacité d’un biomatériau à servir de matrice auquel les cellules vasculaires et osseuses environnantes peuvent adhérer, afin qu’elles puissent migrer sur le site receveur, le coloniser, le revasculariser et synthétiser la nouvelle matrice osseuse.
Le phosphate de calcium apporte les propriétés ostéoconductrices de la composition réticulable.
Dans l’invention, on entend par phosphate de calcium, un matériau inorganique comprenant du phosphore et du calcium.
Le phosphate de calcium utilisé dans la composition réticulable présente de préférence un rapport atomique calcium/phosphore proche de celui de l’os (environ 1 ,6).
De préférence, le phosphate de calcium est choisi parmi l’hydroxyapatite (Hap) (de formule Cas(PO4)3(OH) ou Caio(P04)e(OH)2), le phosphate tricalcique (de formule Cas(PO4)2) ou TCP), le phosphate monocalcium (de formule Ca(H2PO4)2 ou MCPM), le phosphate dicalcique (DCP), ou le phosphate d’octa calcium.
L’hydroxyapatite est particulièrement préférée, en particulier en raison de son ratio Ca/P qui lui confère des propriétés similaires à celle de l’os.
Le phosphate de calcium représente de préférence de 0,1 à 10% en masse environ, et de façon particulièrement préférée de 0,5 à 2% en masse environ, par rapport à la masse totale de la composition réticulable. En particulier, au-delà d’une concentration de 10% en masse, la composition réticulable devient alors difficilement imprimable, notamment par impression 3D mettant en œuvre une photopolymérisation.
Le phosphate de calcium est préférentiellement sous la forme de particules de taille allant de 100 nm à 25 pm environ, et de façon particulièrement préférée de 200 nm à 20 pm environ.
Dans l’invention, la taille des particules de phosphate de calcium est déterminée avec des méthodes bien connues de l’homme du métier, et préférentiellement par diffusion dynamique de la lumière, granulométrie laser, ou microscopie électronique à balayage, et de préférence par diffusion dynamique de la lumière, ou microscopie électronique à balayage.
Les particules de zinc/oxyde de zinc de la composition réticulable de l’invention comprennent un cœur en zinc et une coquille en oxyde de zinc.
Les particules de zinc/oxyde de zinc présentent préférentiellement une taille allant de 0,1 à 200 pm environ, et de façon particulièrement préférée de 1 à 50 pm environ.
Dans l’invention, la taille des particules zinc/oxyde de zinc est déterminée avec des méthodes bien connues de l’homme du métier telles que la diffusion dynamique de la lumière (DLS), la granulométrie laser, ou la microscopie électronique à balayage, et préférentiellement la diffusion dynamique de la lumière. En DLS, on se réfère dans l’invention au diamètre hydrodynamique.
Le zinc/oxyde de zinc représente de préférence de 0,1 à 25% en masse environ, de façon particulièrement préférée de 0,1 à 20%, de façon plus particulièrement préférée de 1 à 15% en masse environ, et de façon encore plus particulièrement préférée de 1 à 10% en masse environ, par rapport à la masse totale de la composition réticulable.
Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, les particules de zinc/oxyde de zinc comprennent de 51 à 90% en masse environ d’oxyde de zinc, et de façon particulièrement préférée de 60 à 80% en masse environ d’oxyde de zinc, par rapport à la masse totale des particules de zinc/oxyde de zinc.
La coquille ou couche ou enveloppe d’oxyde de zinc peut avoir une épaisseur allant de 1 à 1000 nm environ, et de façon particulièrement préférée de 300 à 800 nm environ.
L’épaisseur est en particulier déterminée à l’aide d’un microscope électronique à balayage, d’un microscope électronique à transmission, ou d’un microscope à force atomique, et de préférence par microscope électronique à balayage.
Cette couche ou enveloppe d’oxyde de zinc se différencie d’une couche d’oxyde de zinc qui pourrait éventuellement se former autour du zinc de manière naturelle, par exemple par oxydation à l’air, en particulier par son épaisseur. En effet, une couche d’oxyde de zinc naturelle aura une épaisseur maximale de quelques dixièmes de nm. Les particules de zinc/oxyde de zinc apportent l’activité antibactérienne de la composition réticulable. Cette activité est ensuite complètement conservée dans le biomatériau obtenu à partir de la composition réticulable.
Contrairement à l’art antérieur qui met en œuvre en tant que bactéricides des métaux nobles comme l’argent qui induit une certaine toxicité lorsqu’il est libéré, ou des matériaux photo-actifs qui requièrent un rayonnement (e.g. rayonnement UV) pour être activés, les particules de zinc/oxyde de zinc utilisées dans la composition réticulable de l’invention ne sont pas toxiques pour le patient, elles sont libérées progressivement par le biomatériau et elles ont une bonne activité bactéricide sans nécessiter de stimulus externe comme la photo-irradiation.
Enfin, l’association du zinc et de l’oxyde de zinc permet de renforcer les propriétés de différenciation des cellules osseuses et de minéralisation de l’hydroxyapatite.
Dans l’invention, l’expression « polymère organique biodégradable » signifie un polymère organique qui peut être dégradé ou digéré par des microorganismes (e.g. bactéries, champignons, algues), par exemple par l'action d'enzymes. Les réactions intervenant lors de la biodégradation chez l'homme sont des réactions d'hydrolyse, c'est-à-dire de coupures de liaisons covalentes par réaction avec l'eau (cf. norme actuelle NF EN 13 432.
Dans la présente invention, l'expression « polymère organique biocompatible » signifie un polymère organique ayant la capacité à ne pas interférer et à ne pas dégrader le milieu biologique dans lequel ils sont utilisés. En particulier, ils ne doivent pas provoquer de réaction inflammatoire forte (e.g. allergies) et/ou ne doivent pas être toxiques pour l'être humain.
Dans la présente invention, l'expression « polymère organique » signifie un polymère comprenant au moins des atomes de carbone liés de manière covalente à des atomes d’hydrogène, d’oxygène, d’azote, ou de soufre. En d’autres termes, le polymère organique comprend des unités récurrentes organiques, i.e. des unités récurrentes comprenant au moins des atomes de carbone liés de manière covalente à des atomes d’hydrogène, d’oxygène, d’azote, ou de soufre. Le polymère organique est de préférence exempt de métal et de métalloïde. En d’autres termes, le polymère organique ne comprend pas de préférence de métal ou de métalloïde tel que du silicium, ou est différent d’un polymère de type polysiloxane, ou ne comprend pas de liaison Si-O.
Le polymère organique biocompatible biodégradable peut être choisi parmi les polyesters aliphatiques, les polysaccharides, les polyorthoesters, les polyanhydrides, les polyphosphazènes, les polyacrylates, et les polyuréthanes.
Dans l’invention, un polymère comprend aussi bien les homopolymères que les copolymères.
À titre d’exemples de polyesters aliphatiques, on peut citer les polyglycolides (i.e. poly(acide glycolique) ou PGA), les polylactides (i.e. poly(acide lactique) ou PLA), les copolymères de glycolide et de lactide (PLGA), les polylactones (e.g poly(s- caprolactone)), les polyhydroxyalcanoate (e.g. polyhydroxyvalérate, poly(hydroxybutyrate)), les copolymères poly(ester aliphatique-uréthane), et de préférence les polyglycolides (i.e. poly(acide glycolique) ou PGA), les polylactides (i.e. poly(acide lactique) ou PLA), et les copolymères de glycolide et de lactide (PLGA).
À titre d’exemples de polysaccharides, on peut citer la cellulose ou l’amidon.
À titre d’exemples de polyanhydrides, on peut citer le poly(isophthalique anhydride) ou le poly(téréphthalique anhydride).
À titre d’exemples de polyphosphazènes, on peut citer le polydichlorophosphazène.
À titre d’exemples de polyacrylates, on peut citer le polyéthyl acrylate ou le polyméthyl acrylate.
À titre d’exemples de polyorthoesters, on peut citer les POE de classe I, les POE de classe II, les POE de classe III, ou les POE de classe IV.
Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, le polymère organique est un polyester aliphatique, et de façon particulièrement préférée un polylactide.
Le PLA présente une grande stabilité dimensionnelle et des propriétés modulables, le rendant particulièrement approprié en ingénierie tissulaire de l’os. C’est un polyester aliphatique thermoplastique biodégradable, biorésorbable et biocompatible qui peut être synthétisé par différentes méthodes. Ainsi, ses propriétés mécaniques, sa biodégradation, sa géométrie et son architecture peuvent être modulées. Un précurseur d’un des polymères organiques biocompatibles biodégradables peut également être utilisé dans la composition réticulable.
Le précurseur peut être un monomère ou un oligomère organique.
Le monomère ou l’oligomère organique permet de former un polymère organique biocompatible biodégradable tel que défini dans l’invention par polymérisation, et préférentiellement par photopolymérisation.
Le précurseur peut être choisi parmi les esters aliphatiques, les polyols, et les acrylates.
À titre d’exemples d’esters aliphatiques, on peut citer le lactide, l’acide lactique, l’acide glycolique, le glycolide, les lactones (e.g. s-caprolactone), ou les hydroxyalcanoates (e.g. hydroxyvalérate, hydroxybutyrate).
Le précurseur du polymère organique biocompatible biodégradable a de préférence une masse molaire allant de 100 à 10000 g/mol environ, et de façon particulièrement préférée de 500 à 2000 g/mol environ.
Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, le polymère organique biocompatible biodégradable (respectivement le précurseur du polymère organique biocompatible biodégradable) représente de 20 à 70% en masse environ, de façon particulièrement préférée de 25 à 65% en masse environ, et de façon plus particulièrement préférée de 30 à 60% en masse environ, par rapport à la masse totale de la composition réticulable.
La viscosité de la composition réticulable peut aller de 0,1 à 100 Pa.s environ (0,1 à 100 kg nr1 s-1), et de façon particulièrement préférée de 0,1 à 0,5 Pa.s environ (0,1 à 0,5 kg nr1 s-1). Cela permet ainsi de faciliter la formation d’un biomatériau par impression 3D.
Dans la présente invention, la viscosité est mesurée à l’aide d’un rhéomètre, à 25°C, et avec un taux de cisaillement de 10 rad.s-1.
La composition réticulable de l’invention est une composition liquide à température ambiante (i.e. 18-25°C).
La composition réticulable de l’invention présente les avantages d’être une composition imprimable en 3D, en particulier imprimable selon tout procédé d’impression 3D mettant en œuvre une photopolymérisation, tel que par traitement numérique de la lumière (bien connue sous l’anglicisme « Digital Light Processing » ou DLP), par stéréolitographie (impression SLA) ou par impression UV-LCD (écran LCD).
La composition réticulable comprend de préférence en outre un photoinitiateur (ou un initiateur de photopolymérisation).
Le photoinitiateur peut être choisi parmi les photoinitiateurs (ou photoamorceurs) de type I ou II.
À titre d’exemple de photoinitiateurs de type I, on peut citer l’éthyl(2,4,6- triméthylbenzoyl) phénylphosphinate (TPO-L) ou l’oxyde de diphényl(2,4,6- triméthylbenzoyl)phosphine (BAPO).
À titre d’exemple de photoinitiateurs de type II, on peut citer la 1 -hydroxycyclohexyl phényl cétone, le 2-éthylhexyl-(4-N,N-diméthyl amino)benzoate ou le 2-éthyl-(4-N,N- diméthylamino)benzoate.
La composition réticulable comprend de préférence en outre au moins un composé comprenant un ou plusieurs fonctions réactives, telles que des fonctions acrylates, méthacrylates, ou époxydes.
La ou les fonction réactives peuvent être directement sur le précurseur du polymère organique biocompatible biodégradable, par exemple en position(s) terminale(s).
L’invention a pour deuxième objet un procédé de préparation d’une composition réticulable conforme au premier objet de l’invention, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape i) de mélange de particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc et de particules de phosphate de calcium dans un solvant polaire protique, pour former une dispersion, et une étape ii) d’ajout d’un polymère organique biocompatible et biodégradable ou d’un de ses précurseurs, et de préférence d’un de ses précurseurs, à la dispersion de l’étape i).
Les particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc, le phosphate de calcium, le polymère organique biocompatible et biodégradable et un de ses précurseurs sont tels que définis dans le premier objet de l’invention.
Le solvant polaire protique peut être choisi parmi les alcools en C1-C5. Le solvant polaire protique est de préférence l’éthanol. Le solvant polaire protique permet une bonne dispersion des particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc et des particules de phosphate de calcium, tout en garantissant une élimination facile dans les étapes suivantes.
Les particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc représentent de préférence de 0,1 à 20% en masse environ, et de façon particulièrement préférée de 1 à 5% en masse environ, par rapport à la masse totale de la dispersion de l’étape i).
Les particules de phosphate de calcium représentent de préférence de 0,1 à 10% en masse environ, et de façon particulièrement préférée de 0,5 à 2% en masse environ, par rapport à la masse totale de la dispersion de l’étape i).
L’étape i) est de préférence conduite à l’aide d’ultrasons.
L’étape i) peut comprendre une agitation mécanique, de préférence après les ultrasons.
L’étape ii) permet de former une composition réticulable conforme au premier objet de l’invention.
L’étape ii) peut être mise en œuvre sous agitation mécanique. Cela permet ainsi d’obtenir une composition homogène.
L’agitation mécanique peut être suivie d’une agitation magnétique. Cela permet ainsi de laisser évaporer le solvant polaire protique.
Après l’évaporation du solvant polaire protique, l’étape ii) peut comprendre l’homogénéisation de la composition à l’aide d’ultrasons.
Le photoinitiateur et/ou le composé comprenant un ou plusieurs fonctions réactives tels que définis dans le premier objet de l’invention sont préférentiellement ajoutés lors de l’étape ii), avantageusement en même temps que le polymère organique biocompatible biodégradable.
Les particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc sont préférentiellement obtenues : u) par mise en contact d’un sel d’ions Zn (II) tel qu’un nitrate, un sulphate, un acétate ou un chlorure de zinc (II), de préférence en solution aqueuse, avec une base forte telle que de l’hydroxyde de potassium ou de l’hydroxyde de sodium, de préférence en solution aqueuse ; et v) ajout de particules de zinc métal (i.e. zinc (0)) pour former une composition résultante (qui passe de la couleur transparente à une couleur noire).
Le zinc (0) peut être préalablement lavé dans un milieu acide (e.g. solution d’acide chlorhydrique à 1 % en volume) avant emploi, de préférence sous agitation, par exemple par centrifugation.
Un solide formé dans la composition résultante peut ensuite être lavé, de préférence avec de l’eau et/ou un alcool en C1-C3, puis éventuellement séché.
À l’issue de l’étape u), le pH de la solution résultante est supérieur ou égal à 14.
Les particules de zinc métal présentent préférentiellement une taille allant de 0,04 pm à 10 pm environ, et de façon particulièrement préférée de 1 à 10 pm environ.
Le rapport molaire zinc (0)/sel de zinc (II) lors de l’étape v) peut aller de 0,1 à 90, et de préférence de 0,6 à 70.
Ce rapport varie en fonction de la taille des particules cœur coquille de zinc/oxyde de zinc que l’on souhaite obtenir. En particulier, plus le rapport est élevé, plus la taille des particules cœur coquille de zinc/oxyde de zinc est élevée.
Ce procédé simple, économique et facile à mettre en œuvre se distingue des procédés connus de l’art antérieur tel que l’ablation laser de particules de zinc qui sont coûteux et complexes, et/ou ne permettent pas de contrôler finement la quantité de ZnO vs Zn dans les particules.
L’invention a pour troisième objet un biomatériau, caractérisé en ce qu’il est susceptible d’être obtenu par photopolymérisation d’une ou plusieurs couches d’une composition réticulable conforme au premier objet de l’invention.
Dans l’invention, l’expression « biomatériau » signifie un matériau destiné à être en contact avec les tissus vivants et/ou les fluides biologiques pour évaluer, traiter, modifier les formes ou remplacer tout tissu, organe ou fonction du corps (consensus de Chester, Royaume-Uni, 1991 ).
Le biomatériau de l'invention peut présenter un module d’Young d'au moins 1 GPa environ, de préférence d'au moins 2 GPa environ, et de façon particulièrement préférée allant de 2 à 3 GPa environ. Le biomatériau de l'invention peut présenter un allongement à la rupture d'au moins 5% environ, de préférence d'au moins 6% environ, et de façon particulièrement préférée allant de 5 à 15% environ.
Le biomatériau de l'invention peut présenter une contrainte à la rupture d'au moins 100 MPa environ, de préférence d'au moins 120 MPa environ, et de façon particulièrement préférée allant de 100 à 200 MPa environ.
La photopolymérisation d’une ou plusieurs couches d’une composition réticulable conforme au premier objet de l’invention permet de former le biomatériau.
La photopolymérisation garantit la conservation des propriétés bactéricides et d’ostéoconduction de la composition réticulable. Par ailleurs, l’ajout des particules de zinc/oxyde de zinc et de phosphate de calcium ne dégrade pas, voire maintient les propriétés mécaniques du polymère organique biocompatible et biodégradable utilisé dans la composition polymère réticulable.
La photopolymérisation ou le durcissement par rayonnement de la composition réticulable est effectuée grâce à de la lumière, en particulier de la lumière UV. Le durcissement par rayonnement est beaucoup plus rapide que le traitement thermique, et permet une vitesse de fabrication supérieure et un espace d’installation réduit.
De préférence, la photopolymérisation est effectuée à une longueur d’onde allant de 385 nm à 405 nm environ, et avantageusement à 405 nm environ.
La photopolymérisation est préférentiellement effectuée par impression 3D, et de façon particulièrement préférée par toute impression 3D qui met en œuvre une photopolymérisation, telle que par traitement numérique de la lumière (impression DLP), par stéréolitographie (impression SLA), ou par impression UV-LCD. Dans ce mode de réalisation, la composition réticulable est polymérisée à l’aide d’un projecteur de lumière UV et des miroirs orientables. Cela permet ainsi de solidifier la composition réticulable sur toute la surface d’une couche à la fois. Le biomatériau est ainsi formé couche par couche.
L’impression 3D permet de produire facilement et rapidement des formes complexes et la géométrie souhaitée propre à chaque patient à partir d’images médicales.
Cela peut par conséquent permettre à un plus grand nombre de praticiens d’effectuer la pose d’implants dentaires avec une technique plus simple, plus fiable, et sans causer de réaction inflammatoire et infectieuse. Le praticien peut obtenir le biomatériau à implanter directement après le scanner du patient, soit en imprimant lui- même le substitut osseux, soit par le biais de son prothésiste. Par ailleurs, en réduisant le nombre d’opérations, les conditions d’accès à la pose d’implants dentaires peuvent être moins onéreuses et l’acte peut être moins pénible pour le patient.
Le biomatériau comprend de préférence des particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc, du phosphate de calcium, et un matériau polymère photoréticulé.
L’invention a pour quatrième objet un procédé de fabrication d’un biomatériau, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape A) de photopolymérisation d’une ou plusieurs couches d’une composition réticulable conforme au premier objet de l’invention.
Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, l’étape A) est effectuée par impression 3D, et avantageusement par traitement numérique de la lumière (impression DLP).
La ou les couches de composition réticulable peuvent avoir une épaisseur allant de 5 à 100 pm environ, et de façon particulièrement préférée de 25 à 100 pm environ.
L’étape A) peut être effectuée à une température allant de 10 à 40°C environ.
L’étape A) peut être effectuée pendant une durée allant de 5 à 720 min environ par couche.
L’étape A) peut être effectuée à une vitesse allant de 5 à 50 mm/h environ par couche.
L’étape A) peut être effectuée à une intensité lumineuse allant de 20 à 50 mw/cm2 environ par couche.
À l’issue de l’étape A), on obtient un biomatériau qui est de préférence conforme au troisième objet de l’invention.
L’invention a pour cinquième objet un biomatériau conforme au troisième objet de l’invention ou obtenu selon un procédé conforme au quatrième objet de l’invention, pour son usage médical.
L’invention a pour sixième objet un biomatériau conforme au troisième objet de l’invention ou obtenu selon un procédé conforme au quatrième objet de l’invention, pour son utilisation dans la régénération osseuse et la prévention et/ou le traitement des infections bucco-dentaires liées à l’implantation.
Le biomatériau présente une excellente biocompatibilité, des propriétés de résorption mais aussi des propriétés d’ostéoinduction et d’ostéoconduction pour permettre au tissu osseux naturel de reprendre sa place sur le site de l’implantation. Le biomatériau peut ainsi être utilisé en tant que substitut osseux dans des applications dentaires, en particulier pour la pose d’implants dentaires. Le biomatériau permet en particulier un relargage progressif, contrôlé, et localisé sur le site traité des particules bactéricides de zinc/oxyde de zinc et ainsi d’éviter tout risque d’infection lors de l’implantation dentaire.
Dans l’invention, l’expression « substitut osseux » signifie un biomatériau d’origine synthétique destiné à l’implantation, dans la perspective d’une reconstitution du stock osseux par le renforcement d’une structure osseuse ou le comblement d’une perte de substance osseuse.
Le biomatériau de l’invention permet alors de remplacer le greffon naturel pour accueillir l’implant dentaire. Il convient de différencier ce type de biomatériau de biomatériaux de l’art antérieur qui sont utilisés pour retenir le greffon et qui sont par exemple sous la forme de cage. Ils ne sont pas alors utilisés pour remplacer le greffon naturel.
L’invention a pour septième objet un substitut osseux susceptible d'accueillir un implant dentaire, caractérisé en ce qu’il comprend un biomatériau conforme au troisième objet de l’invention ou obtenu selon un procédé conforme au quatrième objet de l’invention.
Brève description des dessins
Les dessins annexés illustre l’invention.
La figure 1 représente des images par microscopie électronique à balayage (MEB) de particules de zinc nanométriques ou micrométriques non conformes à l’invention, et de particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc conformes à l’invention.
La figure 2 représente le spectre de diffraction aux rayons X (DRX) de particules de zinc nanométriques ou micrométriques non conformes à l’invention, de particules d’oxyde de zinc non conformes à l’invention, et de particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc conformes à l’invention.
La figure 3 représente une image d’un biomatériau conforme à l’invention obtenu par impression 3D.
La figure 4 représente les modules d’Young, les contraintes à la rupture, les allongements à la rupture, les courbes de la force standard en fonction de l’allongement à la rupture en traction d’un biomatériau conforme à l’invention et de biomatériaux non conformes à l’invention.
La figure 5 représente les modules d’Young, les contraintes à la rupture, les allongements à la rupture, les courbes de la force standard en fonction de l’allongement à la rupture en compression d’un biomatériau conforme à l’invention et de biomatériaux non conformes à l’invention.
La figure 6 illustre la présence de carbone, d’oxygène, de calcium et de zinc en surface d’un biomatériau conforme à l’invention.
La figure 7 illustre la présence de carbone, d’oxygène, de calcium et de zinc en coeur d’un biomatériau conforme à l’invention.
La figure 8 montre les propriétés antibactériennes d’un biomatériau conforme à l’invention.
D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lumière de la description d’exemples non limitatifs de la composition réticulable et du biomatériau selon l’invention, ainsi que de leur procédé de fabrication.
Exemples
Exemple 1 : procédé de fabrication de particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc
1.1 Particules Zn/ZnO obtenues à partir de particules de zinc nanométrique (Zn/ZnO nano)
Dans un premier récipient (bêcher), 1 ,48 g de nitrate de zinc hexahydraté Zn(NOs)2.6H20 (pureté de 98%, CAS 101966-18-6, Sigma Aldrich) sont dissous dans 10 ml d’eau distillée pour former une solution de nitrate de zinc. Dans un second récipient (bêcher), 2,75 g d’hydroxyde de potassium KOH (90%, CAS 1310-58-3, Sigma Aldrich) sont dissous dans 10 ml d’eau distillée pour former une solution d’hydroxyde de potassium.
La solution de nitrate de zinc est ensuite ajoutée à la solution d’hydroxyde de potassium pour former une solution résultante laissée sous agitation magnétique pendant quelques minutes.
Pendant ce temps, 0,2 g de particules de zinc nanométrique (taille de particules d’environ 50 nm, pureté >99%, CAS 7440-66-6, Sigma Aldrich) sont lavées avec 0,3 ml d’une solution d’acide chlorhydrique à 1 % en volume (HCl) (HCl à 35% en volume, CAS 7647-01 -0, Sigma Aldrich) à l’aide d’une centrifugeuse (vitesse de 8500 tours par minutes pendant 5 min). Le zinc lavé est ensuite dissous dans la solution résultante préparée précédemment pour former une composition qui est maintenue pendant 2h sous agitation magnétique. La composition passe de transparente à une couleur noire. Le solide dispersé dans la composition résultante est lavé trois fois à l’eau distillée et deux fois à l’éthanol puis séché dans une étuve à 100°C.
1.2 Particules Zn/ZnO obtenues à partir de particules de zinc micrométriques (Zn/ZnOmicro)
Dans un premier récipient (bêcher), 1 ,48 g de nitrate de zinc hexahydraté Zn(NO3)2.6H2Û (pureté de 98%, CAS 101966-18-6, Sigma Aldrich) sont dissous dans 10 ml d’eau distillée pour former une solution de nitrate de zinc.
Dans un second récipient (bêcher), 3 g d’hydroxyde de potassium KOH (90%, CAS 1310-58-3, Sigma Aldrich) sont dissous dans 10 ml d’eau distillée pour former une solution d’hydroxyde de potassium.
La solution d’hydroxyde de potassium est ensuite ajoutée à la solution de nitrate de zinc pour former une solution résultante laissée sous agitation magnétique pendant quelques minutes.
Pendant ce temps, 2 g de particules de zinc micrométrique (taille de particules d’environ 10 pm, pureté >98%, CAS 7440-66-6, Sigma Aldrich) sont lavées avec 2,6 ml d’une solution d’acide chlorhydrique à 1 % en volume (HCl) (HCl à 35% en volume, CAS 7647-01 -0, Sigma Aldrich) à l’aide d’une centrifugeuse (vitesse de 8500 tours par minutes pendant 5 min). Le zinc lavé est ensuite dissous dans la solution résultante préparée précédemment pour former une composition qui est maintenue pendant 2h sous agitation magnétique. La composition passe de transparente à une couleur grise. Le solide dispersé dans la composition résultante est lavé trois fois à l’eau distillée et deux fois à l’éthanol puis séché dans une étuve à 100°C.
1 .3 Caractérisation des particules cœur/coquille de Zn/ZnO
La figure 1 montre des images par microscopie électronique à balayage (MEB) des particules de zinc nanométriques utilisées dans l’exemple 1.1 (figure 1-a), des particules de zinc micrométriques utilisées dans l’exemple 1.2 (figure 1-b), des particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc Zn/ZnOnano préparées dans l’exemple 1.1 (figure 1-c), et des particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc Zn/ZnOmicro préparées dans l’exemple 1.2 (figure 1 -d).
Les images par microscopie électronique à balayage ont été effectuées à l’aide d’un microscope électronique à balayage vendu sous la dénomination commerciale Hitachi S4800 SEM system par la société HITACHI.
Les images par MEB révèlent des structures différentes : le zinc nanométrique initial se présente sous la forme de sphères plutôt déformées et les particules ont une taille inférieure à 1 pm. Le zinc micrométrique initial se présente sous la forme de belles sphères d’environ 2 pm de diamètre. Les particules de Zn/ZnOnano obtenues à partir du zinc nanométrique initial présentent une morphologie de microsphères en forme d’oursins légèrement inférieures à 2 pm. Les particules de Zn/ZnOmicro obtenues à partir du zinc micrométrique initial sont sous la forme de sphères de taille allant de 2 à 4 pm, comprenant une enveloppe de nanopilliers de ZnO entourant et recouvrant la surface du Zn.
Des analyses par diffusion dynamique de la lumière ont été effectuées à l’aide d’un appareil vendu sous la dénomination commerciale ZetaSizer NS par la société MALVERN.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
TABLEAU 1
Les résultats du tableau 1 montrent des tailles du même ordre de grandeur que celles obtenues par microscopie électronique à balayage, excepté pour les particules de zinc/oxyde de zinc préparées dans l’exemple 1.1. Cela peut s’expliquer par une forte dispersité dans les tailles des particules, et/ou que les particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc préparées dans l’exemple 1.1 soient en grande partie agglomérées.
Une analyse de diffraction de rayons X (DRX) a été effectuée à l’aide d’un diffractomètre vendu sous la dénomination commerciale Philips X’Pert par la société Philips équipé de PANalytical Xpert powder XRD system avec une radiation Cu Ka permettant d’accéder à un angle 20 dans la plage de 10° à 90°. Les diffractogrammes sont collectés et intégrés avec le logiciel X’Pert Data Collector.
La figure 2 montre le spectre DRX des particules de zinc micrométriques utilisées dans l’exemple 1.2 (figure 2-a), des particules de zinc nanométriques utilisées dans l’exemple 1 .1 (figure 2-b), des particules d’oxyde de zinc commerciales (CAS n°1314- 13-2) de taille environ 100 nm (figure 2-c), des particules de zinc/oxyde de zinc Zn/ZnOmicro préparées dans l’exemple 1 .2 (figure 2-d), et des particules de zinc/oxyde de zinc Zn/ZnOnano préparées dans l’exemple 1.1 (figure 2-e).
Les résultats montrent que les particules de Zn/ZnO préparées dans les exemples 1.1 et 1 .2 comprennent du zinc et de l’oxyde de zinc.
Des analyses de spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDX) ont été effectuées à l’aide d’un appareil vendu sous la dénomination commerciale Zeiss Evo ED15 par la société Zeiss.
Le tableau 2 ci-dessous répertorie les compositions chimiques des particules de Zn/ZnO obtenues.
TABLEAU 2
Des analyses MEB à partir de microlames coupées de particules inclues en résine ont montré une épaisseur moyenne de la coquille de ZnO de 650 nm environ dans le Zn/ZnOnano et de 570 nm environ dans le Zn/ZnOmicro.
Exemple 2 : procédé de préparation d’une composition réticulable conforme à l’invention
Dans un récipient (bêcher) de 250 ml, 1 ,5 g d’hydroxyapatite (Hap) (pureté > 97%, CAS 12167-74-7, Sigma-Aldrich, de taille de particules d’environ 200 nm) et 3 g de particules cœur/coquille de Zn/ZnOnano ou Zn/ZnOmicro telles que préparées dans l’exemple 1 sont dispersés dans 150 ml d’éthanol (EtOH) pour former une dispersion qui est placée dans un bain à ultrasons pendant 1 h, puis versée dans un récipient de 500 ml (ballon) fixé à un agitateur mécanique vendu sous la dénomination commerciale Ika Labortechnik RW 20. n. La dispersion est agitée à l’aide de cet agitateur mécanique pendant 30 minutes à 500 tours par minute.
150 ml d’une solution à base d’acide polylactique (PLA) (eSun, « eResin-PLA transparent ») sont ajoutés à la dispersion précédente et la composition résultante est maintenue sous agitation mécanique pendant toute une nuit. La composition résultante est ensuite laissée sous agitation magnétique pendant plusieurs jours, à 300 tours par minute, afin de laisser évaporer le solvant. Enfin, la composition est placée sous ultrasons pendant 40 min, à une amplitude de 60% à l’aide d’un homogénéisateur ultrasons vendu sous la dénomination commerciale Sonopuls, puis filtrée pour former une composition réticulable CR1 comprenant du PLA, du Zn/ZnOnano, et de l’hydroxyapatite. Une composition CR2 comprenant du PLA, du Zn/ZnOmicro, et de l’hydroxyapatite est également obtenue.
Le mode opératoire détaillé ci-dessus a été reproduit avec différentes quantités d’hydroxyapatite et de Zn/ZnO pour former différentes compositions réticulables. Le tableau 3 ci-dessous répertorie les différentes compositions réticulables obtenues avec les proportions d’hydroxyapatite et particules de Zn/ZnO correspondantes.
TABLEAU 3
Pour analyser les compositions réticulables, un rhéomètre vendu sous la dénomination commerciale Anton Paar MCR 302 par la société ANTON PAAR a été utilisé.
Pour ce faire, 1 ml d’un échantillon est déposé dans un porte-échantillon. La température du rhéomètre est fixée à température ambiante soit 25°C pour toutes les mesures. Les mesures sont réalisées en utilisant une géométrie de plaque conique. L'évolution de la viscosité est suivie dans le temps en faisant varier le taux de cisaillement entre 1 et 100 rad.s-1. Les mesures retenues ont un taux de cisaillement de 10 rad.s-1. Le tableau 4 suivant rassemble les résultats de viscosité (en Pa.s ou en kg nr1 s-1) obtenus pour les différentes compositions réticulables préparées ci- dessous.
TABLEAU 4
Exemple 3 comparatif : procédé de préparation d’une composition réticulable non conforme à l’invention
3.1 Composition réticulable exempte de particules cœur/coquille de Zn/ZnO
Dans un premier récipient (bêcher) de 500 ml, 1 ,5 g d’hydroxyapatite (Hap) (pureté > 97%, CAS 12167-74-7, Sigma-Aldrich, taille des particules d’environ 200 nm) sont dissous dans 150 ml d’éthanol (EtOH) pour former une solution qui est placée dans un bain à ultrasons pendant 1 h, puis mise sous agitation magnétique pendant 1 h. Dans un deuxième récipient (bêcher), 150 ml d’une solution à base d’acide polylactique (PLA) (eSun, « eResin-PLA transparent ») sont versés dans 50 ml d’EtOH et la solution résultante est mise sous agitation magnétique pendant 1 h. La solution obtenue est ajoutée à la solution d’hydroxyapatite préparée précédemment. La composition résultante est ensuite laissée sous agitation magnétique pendant plusieurs jours, à 300 tours par minute, afin de laisser évaporer le solvant. Enfin, la composition est filtrée pour former une composition réticulable CR0-A comprenant du PLA, et de l’hydroxyapatite.
3.2 Composition réticulable exempte d’hydroxyapatite
Dans un récipient (bêcher) de 150 ml, 2 g de particules de Zn/ZnOnano telles que préparées dans l’exemple 1 ) sont dispersées dans 100 ml d’éthanol (EtOH) pour former une dispersion qui est placée dans un bain à ultrasons pendant 1 h. La dispersion est ensuite versée dans un récipient de 500 ml (ballon), fixé à un agitateur mécanique vendu sous la dénomination commerciale Ika Labortechnik RW 20. n. La dispersion est agitée à l’aide de cet agitateur mécanique pendant 30 minutes à 500 tours par minute.
100 ml d’une solution à base d’acide polylactique (PLA) (eSun, « eResin-PLA transparent ») sont ajoutés à la dispersion précédente et la composition résultante est maintenue sous agitation mécanique pendant toute une nuit à 60 tours par minute. La composition résultante est ensuite laissée sous agitation magnétique pendant plusieurs jours, à 300 tours par minute, afin de laisser évaporer le solvant. Enfin, la composition est placée sous ultrasons pendant 40 min, à une amplitude de 60% à l’aide d’un homogénéisateur ultrasons vendu sous la dénomination commerciale Sonopuls, puis mise sous agitation magnétique pendant 1 h. Enfin, la composition est filtrée pour former une composition réticulable CR0-B comprenant du PLA, et du Zn/ZnO.
Exemple 4 : procédé de préparation d’un biomatériau réticulé conforme à l’invention
La composition réticulable CR1 préparée dans l’exemple 2 est imprimée en 3D sous la forme de couches à l’aide d’un appareil vendu sous la dénomination commerciale « Accufab-D1 » par Shinning 3D avec les conditions suivantes :
- épaisseur de couche (en mm) : 0,1
- temps d’exposition (en s) : 4,10 - niveau d’exposition : haute puissance
- temps d’arrêt en haut (en s) : 0,00
- temps d’arrêt en bas (en s) : 2,00
- temps d’exposition amélioré (en s) : 15,00
- niveau d’exposition amélioré : puissance moyenne
- temps d’arrêt amélioré en haut (en s) : 0,00
- temps d’arrêt amélioré en bas (en s) : 2,00
- couche d’exposition améliorée : 3
- décalage de la couche d’exposition améliorée (en mm) : 0,05
- décalage de contour (en mm) : 0,00
- décalage de l’échelle en pourcentage de l’axe des X (en %) : 100
- décalage de l’échelle en pourcentage de l’axe des Y (en %) : 100
- décalage du temps d’exposition (en s) : 0,00
- décalage du temps d’exposition amélioré (en s) : 0,00
- viscosité (en %) : 50
- vitesse de décollement : 6
- épaisseur de la première couche différente : non
- essuyer les bulles : non
- impression rapide : non
- temps de base d’impression : 5,50
- couleur : 128 rouge/128 verte/128 bleu/255 alpha
- tourner toujours autour de l’axe X pour (°) degrés : 0,00
- tourner toujours autour de l’axe Y pour (°) degrés : 0,00
- tourner toujours autour de l’axe Z pour (°) degrés : 0,00
- redimensionner toujours les pièces pour (%) : 100. On obtient ainsi un premier biomatériau conforme à l’invention BM1 comprenant de l’hydroxyapatite et des particules cœur/coquille de Zn/ZnOnano.
La figure 3 représente une image d’un biomatériau conforme à l’invention obtenu à l’issue de l’impression 3D.
Exemple 5 : caractérisation des biomatériaux réticulés
5.1 Caractérisation des propriétés mécaniques
Les propriétés mécaniques de différents biomatériaux ont été obtenues en utilisant un système de traction et de compression vendu sous la dénomination commerciale Zwick Roell Proline Z005 par la société Zwick Roell, couplé à un capteur de force de 5 kN. Les échantillons de composition réticulables ont été imprimés sous la forme d’éprouvettes notées « E » (40 mm de longueur, 4 mm de largeur et 1 mm d’épaisseur) et de cylindres notés « C » (12 mm de longueur et 6 mm de diamètre). Les éprouvettes ont ensuite été serrés entre des mâchoires et tirées à une vitesse de 0,05 mm. s-1 jusqu’à qu’elles cassent. Cela permet d’obtenir une indication des propriétés mécaniques en traction. Les cylindres sont eux compressés par deux plateformes à une vitesse de 0,1 mm. s-1. Cela permet d’obtenir une indication des propriétés mécaniques en compression. Le logiciel de Zwick Roell est capable de calculer le module d’Young, la force maximale exercée, la force maximale à la rupture et l’allongement à la rupture. Plusieurs éprouvettes sont imprimées avec la même composition réticulable afin de faire une mesure statistique de chacun des paramètres.
Les biomatériaux testés pour leurs propriétés mécaniques sont les suivants :
- un biomatériau imprimé sous la forme d’éprouvettes (E1 ) et de cylindres (C1 ) à partir de la composition réticulable CR1 telle que préparée dans l’exemple 2 ci-dessus,
- un biomatériau imprimé sous la forme d’éprouvettes (EO-A) et de cylindres (CO-A) à partir de la composition réticulable CRO-A telle que préparée dans l’exemple 3 comparatif ci-dessus,
- un biomatériau imprimé sous la forme d’éprouvettes (EO-B) et de cylindres (CO-B) à partir de la composition réticulable CRO-B telle que préparée dans l’exemple 3 comparatif ci-dessus, et - un biomatériau imprimé sous la forme d’éprouvettes (EO) et de cylindres (CO) à partir de 150 ml d’une solution à base d’acide polylactique (PLA) (eSun, « eResin-PLA transparent »).
La figure 4 illustre les modules d’Young (en Gpa) des biomatériaux EO, EO-A, EO-B, et E1 (figure 4-a) ; les contraintes à la rupture (en MP) des biomatériaux EO, EO-A, E0- B, et E1 (figure 4-b) ; les allongements à la rupture (en %) des biomatériaux EO, E0- A, EO-B, et E1 (figure 4-c) ; et les courbes de la force standard (en Newton, N) en fonction de l’allongement à la rupture (en %) (figure 4-d).
La figure 5 illustre les modules d’Young (en Gpa) des biomatériaux CO, CO-A, CO-B, et C1 (figure 5-a) ; les contraintes à la rupture (en MP) des biomatériaux CO, CO-A, CO-B, et C1 (figure 5-b) ; les allongements à la rupture (en %) des biomatériaux CO, CO-A, CO-B, et C1 (figure 5-c) ; et les courbes de la force standard (en Newton, N) en fonction de l’allongement à la rupture (en %) des biomatériaux CO, CO-A, CO-B, et C1 (figure 5-d).
5.2 Caractérisation des compositions chimiques
Afin de pouvoir caractériser les biomatériaux de l’invention, une pastille en forme de cylindre plat, notée « P » (2 mm d’épaisseur et 10 mm de diamètre), est imprimée en 3D à partir d’une composition réticulable.
Des analyses de spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDX) ont été effectuées à l’aide d’un appareil décrit dans l’exemple 1 sur cette pastille imprimée de biomatériau.
Pour ce faire, trois parties d’une pastille P5 obtenue à partir de la composition réticulable CR5 ont été analysées et regroupées, sous trois spectres différents, en surface et en coeur. Le tableau 5 suivant expose la moyenne des trois pourcentages en masse présents sur les différents spectres, en surface et en coeur.
TABLEAU 5 Une cartographie des différents éléments zinc, oxygène, carbone et calcium présents dans le biomatériau de l’invention a été réalisée en surface et au cœur de la pastille P5 à l’aide de la spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDX).
La figure 6 illustre la présence de carbone (figure 6-a), d’oxygène (figure 6-b), e calcium (figure 6-c) et de zinc (figure 6-d) en surface du biomatériau P5.
La figure 7 illustre la présence de carbone (figure 6-a), d’oxygène (figure 6-b), e calcium (figure 6-c) et de zinc (figure 6-d) en coeur du biomatériau P5.
Ces figures révèlent l’homogénéité du biomatériau de l’invention, notamment la réparation homogène du calcium et du zinc.
5.3 Etude des propriétés antibactériennes des biomatériaux conformes à l’invention
Afin de pouvoir caractériser les biomatériaux de l’invention, plusieurs pastilles en forme de cylindre plat, notée « P1 » (2 mm d’épaisseur et 6 mm de diamètre, 40 mg en masse), sont imprimées en 3D à partir de la composition réticulable CR1 .
Des souches de Escherichia Coli (-), et Staphylococcus aureus (+) ont été repiquées sur une gélose au sang, puis le lendemain les pastilles sont réparties dans un certain volume de suspension bactérienne ayant une concentration de 106 UFC/ml dans un bouillon sous la référence commerciale « Tryptone-sel », de façon à obtenir une gamme de concentrations allant de 0,002 g/ml à 0,2 g/ml pour chaque souche bactérienne. Le tableau 6 ci-dessous montre la concentration des différents tubes contenant les pastilles dans un volume donné de suspension bactérienne (en ml). Un duplicat est réalisé pour chacune des souches. Le témoin négatif T(-) correspond à une pastille P1 qui est placé dans un bouillon « Tryptone-sel » sans bactéries. Le témoin positif T(+) correspond à la suspension bactérienne sans pastille.
TABLEAU 6
La figure 8 montre la densité optique (DO) de chaque tube, mesurée à 620 nm au temps zéro (diagrammes gris, « contrôle ») et après incubation à 37°C pendant 24 heures avec une agitation à 150 tours par minute (diagrammes noirs, « T24h ») pour les souches bactériennes E. Coli et S. Aureus.
L’activité antibactérienne du biomatériau correspondant à la pastille P1 est efficace contre E. Coli et S. Aureus à partir d’une concentration de 0,01 g/ml.
Exemple 6 : procédé de préparation d’une composition réticulable conforme à l’invention et d’un biomatériau réticulé conforme à l’invention
58 ml d’un monomère de polylactide diol (commercialisé par eSun sous la référence PLA205B lorsque le diol est du 1 ,4-butanediol ou PLA205M lorsque le diol est de l’éthylène glycol), 1 g d’hydroxyapatite et 1 g de particules Zn/ZnOnano telles que préparées dans l’exemple 1.1 , sont ajoutés dans un ballon de 250 ml pour former une première composition.
En parallèle, dans un bêcher de 100 ml, 3 g d’oxyde de diphényl(2,4,6- triméthylbenzoyl)phosphine (Irgacure 819, pureté 97%, CAS 162881 -26-7, Sigma- Aldrich), en tant que photo-initiateur, sont ajoutés à 39 ml de triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA) (contient 80-120 ppm de méthyl hydroquinone comme inhibiteur, pureté 95%, CAS 109-16-0, Sigma-Aldrich), en tant que diluant, pour former une solution du photo-initiateur. Cette solution du photo-initiateur est mise sous agitation magnétique pendant 40 min à 30°C. Puis, elle est ajoutée à la première composition précédemment préparée pour former une composition résultante.
La composition résultante est placée sous agitation mécanique à 400 tour par minute pendant 3h, puis sous ultrasons pendant 40 min, à une amplitude de 60% à l’aide d’un homogénéisateur ultrasons vendu sous la dénomination commerciale Sonopuls, puis sous agitation magnétique pendant 1 h. Pour éliminer toutes les bulles qui se seraient formées dans la composition réticulable, celle-ci est mise dans un bain à ultrasons pendant 10 min.
La composition réticulable telle que préparée est imprimée en 3D sous la forme de couches à l’aide d’un appareil vendu sous la dénomination commerciale « Accufab- D1 » par Shinning 3D avec les conditions telles que décrites dans l’exemple 4.
Exemple 7 : procédé de préparation d’une composition réticulable conforme à l’invention et d’un biomatériau réticulé conforme à l’invention Tl
58 ml d’acide polylactique, a,co-bis(méthacrylate) (commercialisé par Specific Polymers, CAS 488834-04-4, référence interne SP-2P-7-004), 1 g d’hydroxyapatite et 1 g de particules Zn/ZnOnano telles que préparées dans l’exemple 1.1 , sont ajoutés dans un ballon de 250 ml pour former une première composition.
En parallèle, dans un bêcher de 100 ml, 3 g d’oxyde de diphényl(2,4,6- triméthylbenzoyl)phosphine (Irgacure 819, pureté 97%, CAS 162881 -26-7, Sigma- Aldrich), en tant que photo-initiateur, sont ajoutés à 39 ml de triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA) (contient 80-120 ppm de méthyl hydroquinone comme inhibiteur, pureté 95%, CAS 109-16-0, Sigma-Aldrich), en tant que diluant, pour former une solution du photo-initiateur. Cette solution du photo-initiateur est mise sous agitation magnétique pendant 40 min à 30°C. Puis, elle est ajoutée à la première composition précédemment préparée pour former une composition résultante.
La composition résultante est placée sous agitation mécanique à 400 tour par minute pendant 3h, puis sous ultrasons pendant 40 min, à une amplitude de 60% à l’aide d’un homogénéisateur ultrasons vendu sous la dénomination commerciale Sonopuls, puis sous agitation magnétique pendant 1 h. Pour éliminer toutes les bulles qui se seraient formées dans la composition réticulable, celle-ci est mise dans un bain à ultrasons pendant 10 min.
La composition réticulable telle que préparée est imprimée en 3D sous la forme de couches à l’aide d’un appareil vendu sous la dénomination commerciale « Accufab- D1 » par Shinning 3D avec les conditions telles que décrites dans l’exemple 4.
Exemple 8 : procédé de préparation d’une composition réticulable conforme à l’invention et d’un biomatériau réticulé conforme à l’invention
58 ml d’acide poly(lactique-co-caprolactone) a,cü-bis(méthacrylate) (commercialisé par Specific Polymers, référence interne SP-POL-182), 1 g d’hydroxyapatite et 1 g de particules Zn/ZnOmicro telles que préparées dans l’exemple 1.2, sont ajoutés dans un ballon de 250 ml pour former une première composition.
En parallèle, dans un bêcher de 100 ml, 3 g d’oxyde de diphényl(2,4,6- triméthylbenzoyl)phosphine (Irgacure 819, pureté 97%, CAS 162881 -26-7, Sigma- Aldrich), en tant que photo-initiateur, sont ajoutés à 39 ml de triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA) (contient 80-120 ppm de méthyl hydroquinone comme inhibiteur, pureté 95%, CAS 109-16-0, Sigma-Aldrich), en tant que diluant, pour former une solution du photo-initiateur. Cette solution du photo-initiateur est mise sous agitation magnétique pendant 40 min à 30°C. Puis, elle est ajoutée à la première composition précédemment préparée pour former une composition résultante.
La composition résultante est placée sous agitation mécanique à 400 tour par minute pendant 3h, puis sous ultrasons pendant 40 min, à une amplitude de 60% à l’aide d’un homogénéisateur ultrasons vendu sous la dénomination commerciale Sonopuls, puis sous agitation magnétique pendant 1 h. Pour éliminer toutes les bulles qui se seraient formées dans la composition réticulable, celle-ci est mise dans un bain à ultrasons pendant 10 min. La composition réticulable telle que préparée est imprimée en 3D sous la forme de couches à l’aide d’un appareil vendu sous la dénomination commerciale « Accufab- D1 » par Shinning 3D avec les conditions telles que décrites dans l’exemple 4.

Claims

Revendications
1 . Composition polymère réticulable, caractérisée en ce qu’elle comprend :
- au moins un polymère organique biocompatible biodégradable ou au moins un de ses précurseurs,
- au moins un phosphate de calcium, et
- au moins des particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le phosphate de calcium représente de 0,1 à 10% en masse, par rapport à la masse totale de la composition réticulable.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le phosphate de calcium est l’hydroxyapatite.
4. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc présentent une taille allant de 0,1 à 200 pm.
5. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le zinc/oxyde de zinc représente de 0,1 à 25% en masse, par rapport à la masse totale de la composition réticulable.
6. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère organique biocompatible biodégradable est choisi parmi les polyesters aliphatiques, les polysaccharides, les polyorthoesters, les polyanhydrides, les polyphosphazènes, les polyacrylates, et les polyuréthanes.
7. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère organique est un polylactide.
8. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre un photoinitiateur.
9. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un composé comprenant un ou plusieurs fonctions réactives.
10. Procédé de préparation d’une composition telle que définie à l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape i) de mélange de particules cœur/coquille de zinc/oxyde de zinc et de particules de phosphate de calcium dans un solvant polaire protique, pour former une dispersion, et une étape ii) d’ajout d’un polymère organique biocompatible et biodégradable ou d’un de ses précurseurs à la dispersion de l’étape i).
11. Biomatériau, caractérisé en ce qu’il est susceptible d’être obtenu par photopolymérisation d’une ou plusieurs couches d’une composition réticulable telle que définie à l’une quelconque des revendications 1 à 9.
12. Procédé de fabrication d’un biomatériau, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape A) de photopolymérisation d’une ou plusieurs couches d’une composition réticulable telle que définie à l’une quelconque des revendications 1 à 9.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la photopolymérisation A) est effectuée par impression 3D.
14. Biomatériau tel que défini dans la revendication 11 ou obtenu selon un procédé tel que défini dans la revendication 12 ou 13, pour son usage médical.
15. Biomatériau tel que défini dans la revendication 11 ou obtenu selon un procédé tel que défini dans la revendication 12 ou 13, pour son utilisation dans la régénération osseuse et la prévention et/ou le traitement des infections bucco-dentaires liées à l’implantation.
16. Substitut osseux susceptible d'accueillir un implant dentaire, caractérisé en ce qu’il comprend un biomatériau tel que défini dans la revendication 11 ou obtenu selon un procédé tel que défini dans la revendication 12 ou 13.
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