EP4547288A1 - Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant - Google Patents

Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant

Info

Publication number
EP4547288A1
EP4547288A1 EP23733790.2A EP23733790A EP4547288A1 EP 4547288 A1 EP4547288 A1 EP 4547288A1 EP 23733790 A EP23733790 A EP 23733790A EP 4547288 A1 EP4547288 A1 EP 4547288A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
advantageously
monomer
acrylate
alkyl
microspheres
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP23733790.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Laurence Moine
Baptiste FRANCOIS
Olivier FOUGERE
Stéphanie LOUGUET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Saclay
Original Assignee
Guerbet SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Saclay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet SA, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Paris Saclay filed Critical Guerbet SA
Publication of EP4547288A1 publication Critical patent/EP4547288A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/048—Microparticles, microbeads, microcapsules, microspheres, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0052—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with an inorganic matrix
    • A61L24/0068—Inorganic materials not covered by groups A61L24/0057 or A61L24/0063
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/285—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety
    • C08F220/286—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety and containing polyethylene oxide in the alcohol moiety, e.g. methoxy polyethylene glycol (meth)acrylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/22—Esters containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/30—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/305—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety
    • C08F220/308—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety and polyethylene-co-propylene oxide chain in the alcohol moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
    • C08F222/10—Esters
    • C08F222/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols
    • C08F222/102—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols of dialcohols, e.g. ethylene glycol di(meth)acrylate or 1,4-butanediol dimethacrylate

Definitions

  • New radiopaque monomer and embolization microspheres comprising it FIELD OF THE INVENTION
  • the present invention relates to a new halogenated radiopaque monomer, in particular intended to be used within a reticulated matrix entering into the composition of embolization microspheres .
  • Therapeutic vascular occlusion i.e. embolization
  • embolization is used to prevent or treat certain pathological conditions in situ. It can be carried out using catheters allowing, under imaging control, to position particulate occlusion agents (that is to say emboli or embolic agents) in the circulatory system.
  • vascular malformations can cause tumor necrosis and avoid a more invasive operation.
  • This occlusion technique can also be coupled with the provision of an anticancer agent in the context of chemoembolization. This makes it possible to increase the local concentration while limiting the systemic exposure of the drug through targeted injection, as well as its residence time in the tumor.
  • vascular occlusion normalizes blood flow to normal tissues and helps with surgery by limiting the risk of hemorrhage.
  • Embolization agents are conventionally introduced into a blood vessel via a catheter, in particular a microcatheter, whose diameter is less than that of the vessel to be treated.
  • Embolization agents for vascular occlusion include, for example, embolization fluids (acrylic glues, gels), mechanical devices, particles and polymeric embolization microspheres. The choice of a specific material depends on many factors, such as the type of lesion to be treated, the type of catheter to be used, and the need for temporary or permanent embolization.
  • Polymer-based embolization microspheres are particularly useful for the aforementioned therapeutic purposes. They can be biodegradable for temporary embolization, as described in applications WO 2012/120139 and WO 2012/120138, or non-biodegradable for permanent embolization.
  • the product Embosphere® (Biosphere Medical) corresponds to non-biodegradable microspheres based on trisacryl (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethylpropane-1,3 diol) and gelatin.
  • Non-biodegradable microspheres based on acrylic copolymers and polyvinyl alcohol (PVA) have also been proposed for permanent embolization (Osuga et al. (2002) J. Vasc Interv Radiol.
  • the embolization microspheres can be made radiopaque by adding a radiopaque entity or monomer to their composition.
  • a radiopaque entity or monomer such radiopaque embolization microspheres are described in applications WO 2021/069527 and WO 2021/069528.
  • the microspheres of these applications integrate a radiopaque monomer called MAOETIB, of the following formula:
  • Radiopacity refers to the relative inability of electromagnetism, particularly x-rays, to pass through dense materials, which are described as "radiopaque" appearing opaque/white in an x-ray image.
  • Radiopacity Given the complexity of the content in a radiographic or fluoroscopic image, clinicians are sensitive to image quality as it relates to the brightness or signal strength of the material in the image.
  • the two main factors that contribute to the importance of radiopacity are density and atomic number.
  • Polymer-based medical devices requiring radiopacity typically use a polymer blend that incorporates a small amount, in weight percentage, of a radiopaque element such as a heavy atom such as halogen, particularly iodine.
  • a radiopaque element such as a heavy atom such as halogen, particularly iodine.
  • the ability of a device to be visualized by fluoroscopy depends on the amount or density of the radiopaque element mixed into the material.
  • the addition of a radiopaque entity or monomer possessing halogenated groups appears to considerably reduce the hydrophilic nature of the material.
  • microspheres integrating this type of entity or radiopaque monomer have their density increased, which impacts their suspendability properties in the injection medium.
  • the microspheres loaded with iodine to be visible in X-ray of the prior art are typically more hydrophobic, dense and rigid than the microspheres not visible in X-ray and tend to form aggregates of microspheres.
  • they are difficult to maintain in suspension for the duration of the injection in the catheter, and (2) they often block the catheter, even when their diameter is smaller than the internal diameter of the catheter (Duran 2016), for example, because they clump together more easily (3), they tend to stick to the walls of the catheter.
  • radiopaque entities or monomers included in the composition of the embolization microspheres which allow the latter to remain hydrophilic and flexible when they are swollen with water. It is also desired that these microspheres have mechanical properties, in particular a swelling rate, elasticity and compressibility, adequate for injection via a catheter or microcatheter. It is also desired that these microspheres can be kept in suspension in the injection mixture (mixture composed of contrast product and aqueous phase) for the duration of the injection into the catheter. Indeed, to be injectable and so that the practitioner can follow the injection under X-ray control, the microspheres are generally suspended in a mixture of non-ionic iodinated contrast product and aqueous phase.
  • radiologists generally use a solution of contrast product and possibly physiological saline, bicarbonate buffer or phosphate buffer, advantageously a 100% solution of contrast product.
  • the microspheres must be kept homogeneously suspended in this solution. If the microspheres sediment or, on the contrary, float on the surface of the solution, the resulting suspension is non-homogeneous, unstable and therefore cannot be injected into the patient.
  • Applications WO 2021/069527 and WO 2021/069528 describe halogenated radiopaque monomers which make it possible to meet these requirements satisfactorily.
  • this new halogenated radiopaque monomer of formula (A) in the embolization microspheres also prevents the latter from sticking to the walls of the catheter or microcatheter before injection.
  • the suspendability and injectability properties of these microspheres are improved thanks to this new radiopaque monomer.
  • improved suspendability is meant, within the meaning of the present invention, the capacity of the microspheres to form a stable suspension over a time compatible with their use, and homogeneous, that is to say with a distribution of microspheres identical at every point of the volume of the suspension.
  • the present invention therefore relates to a compound of formula (A) below: This compound is also designated by the term MAETIP in the present description.
  • Another object of the present invention relates to the use of the compound of formula (A) as defined above as a radiopaque halogenated monomer.
  • Another object of the invention relates to embolization microspheres comprising said halogenated radiopaque monomer of formula (A).
  • the present invention therefore also relates to the use of this compound of formula (I) in embolization microspheres.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising embolization microspheres as defined above, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle, advantageously for administration by injection.
  • the present invention also relates to a kit comprising a pharmaceutical composition as defined above and at least one means of injecting said composition, for administration of said composition parenterally.
  • the present invention also relates to a kit comprising on the one hand a pharmaceutical composition as defined above and on the other hand a contrast agent for X-ray, magnetic resonance or ultrasound imaging, and possibly at least one injection means for parenteral administration, advantageously said injection means is the Vectorio® device as described in applications WO2016/166346, WO2016/166339, WO2017/005914 and WO2017/081178.
  • DETAILED DESCRIPTION The main object of the present invention is therefore the compound of formula (A): In the compound of formula (A), the iodine atoms are placed in positions 2, 4 and 6 of the phenyl ring.
  • this compound Due to the size of the iodine atoms and their homogeneous distribution on the phenyl ring, this compound has reduced spatial accessibility to aromatic carbons (in positions 3 and 5 of the phenyl ring), compared to MAOETIB or the compound (Vb ) of application WO 2021/069528 (where the iodine atoms are in position 2, 3 and 5 and the aromatic carbons in position 4 and 6 of the phenyl ring).
  • the restricted accessibility to aromatic carbons in the compound of formula (A) seems to have the effect of reducing the lipophilic character of the molecule. Indeed, the inter-or intramolecular interactions of these carbons are reduced, or even zero, so as to limit the stickiness of the molecule.
  • the spatial configuration of the compound of formula (A) makes it possible to limit the aggregation between them of the embolization microspheres integrating said compound.
  • this compound of formula (A) is advantageously used as a radiopaque halogenated monomer.
  • the present invention also relates to the use of the compound of formula (A) as defined above as a radiopaque halogenated monomer.
  • the present invention relates to embolization microspheres comprising said halogenated radiopaque monomer of formula (A).
  • said embolization microspheres comprise a crosslinked polymer matrix comprising the halogenated radiopaque monomer of formula (A).
  • said crosslinked polymer matrix is as defined in application WO2021/069528 with the exception of the halogenated radio-opaque monomer of general formula (II) replaced by the compound of formula (A) according to the invention .
  • hydrophilic monomer of formula (I), the crosslinking monomer c) and the transfer agent d) are advantageously as defined in application WO2021/069528, in particular on pages 13 and 19-22.
  • hydrophilic monomer is meant, within the meaning of the present invention, a monomer having a strong affinity for water, that is to say tending to dissolve in water, to mix with water. , to be wetted by water, or capable of swelling in water after polymerization.
  • crosslinking monomer is meant, within the meaning of the present invention, a monomer that is at least bifunctional but also multifunctional having a double bond at each polymerizable end.
  • the crosslinking monomer in combination with the other monomers in the mixture, allows the formation of a crosslinked network.
  • the structure and quantity of crosslinking monomer(s) in the monomer mixture can be easily chosen by those skilled in the art to provide the desired crosslinking density.
  • the crosslinker is also advantageous for the stability of the microspheres.
  • the crosslinker prevents the microspheres from dissolving in any solvent.
  • the crosslinker also makes it possible to improve the compressibility of the microspheres, which is favorable for embolization.
  • non-biodegradable hydrophilic crosslinker is meant, within the meaning of the present invention, a crosslinker as defined above, having a strong affinity for water and not being able to be degraded in the physiological conditions of the body of a mammal, in particular of the human body. Indeed, the biodegradation of a molecule is permitted when it contains sufficient functional sites that can be cleaved under physiological conditions, in particular by endogenous enzymes of the body of a mammal, in particular of the human body, and/or Physiological pH (generally around 7.4).
  • the functional sites cleavable under physiological conditions include amide bonds, ester bonds and acetals.
  • the crosslinking monomer contains less than 20 functional sites cleavable under physiological conditions, preferably less than 15 sites, more preferably less than 10 sites, even more preferably less than 5 sites.
  • the term “transfer agent” means a chemical compound having at least one weak chemical bond. This agent reacts with the radical site of a growing polymer chain and interrupts the growth of the chain. In the chain transfer process, the radical is temporarily transferred to the transfer agent which restarts growth by transferring the radical to another polymer or monomer.
  • matrix based on it is of course necessary to understand a matrix comprising the mixture and/or the product of the reaction between the base constituents used for the polymerization in a heterogeneous medium of this matrix, preferably only the product of the reaction between the different basic constituents used for this matrix, some of them being intended to react or capable of reacting with each other or with their close chemical environment, at least in part, during the different phases of the manufacturing process of the matrix, in particular during a polymerization step.
  • the basic constituents are the reagents intended to react together during the polymerization of the matrix.
  • the base constituents are therefore introduced into a reaction mixture optionally further comprising a solvent or a mixture of solvents and/or other additives such as at least one salt and/or at least one polymerization initiator and/or at least one stabilizer such as PVA.
  • the reaction mixture comprises at least the monomers a), b), c) and the transfer agent d) cited in the present description as basic constituents, optionally a polymerization initiator as for example t-butyl peroxide, benzoyl peroxide, azobiscyanovaleric acid (also called 4,4'-Azobis(4-cyanopentanoic) acid), AIBN (azobisisobutyronitrile), or 1,1'-Azobis(cyclohexane carbonitrile) or one or more thermal initiators such as 2-Hydroxy-4′-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone (106797-53-9); 2-Hydroxy-2-methylpropiophenone
  • the matrix is based at least on the monomers a), b), c) and the transfer agent d) cited in the present description, these compounds therefore being basic constituents.
  • expressions similar to “the [basic constituent basic constituent X] in an amount from YY% to YYY%” are interpreted similarly.
  • expressions similar to “the reaction mixture comprises at least [the basic constituent X]” and “the crosslinked matrix is based on at least [the basic constituent X]” are interpreted similarly.
  • organic phase of the reaction mixture is meant, within the meaning of the present invention, the phase comprising the organic solvent and the compounds soluble in said organic solvent, including monomers, transfer agent and polymerization initiator.
  • (CX-CY)alkyl group is meant, within the meaning of the present invention, a saturated monovalent hydrocarbon chain, linear or branched, comprising X to Y carbon atoms, X and Y being integers between 1 and 36, preferably 1 and 18, in particular 1 and 6.
  • X and Y being integers between 1 and 36, preferably 1 and 18, in particular 1 and 6.
  • the compound of formula (A) is in particular added to the reaction mixture in an amount of 5% to 50%, in particular in an amount greater than 7% and less than or equal to 50%, in particular in an amount greater than 10% and less than or equal to 50%, more particularly in an amount greater than 15% and less than or equal to 50%, preferably in an amount greater than 15% and less than or equal to 35% , and in particular from 20% to 30% per Mole, relative to the total number of moles of monomers.
  • the embolization microspheres comprising the crosslinked polymer matrix as defined above advantageously correspond to spherical particles having a diameter after swelling ranging from 20 to 1200 ⁇ m, for example from 20 to 100 ⁇ m, from 40 to 150 ⁇ m, from 100 at 300 ⁇ m, 300 to 500 ⁇ m, 500 to 700 ⁇ m, 700 to 900 ⁇ m or 900 to 1200 ⁇ m, as determined by optical microscopy.
  • the microspheres advantageously have a diameter small enough to be injected by needles, a catheter or a microcatheter with an internal diameter varying from a few hundred micrometers to more than a millimeter.
  • the expression “after swelling” means that the size of the microspheres is considered after the polymerization and sterilization steps which occur during their preparation.
  • the sterilization step involves for example passing the microspheres after the polymerization step in a high temperature autoclave, typically at a temperature above 100°C, preferably at a temperature between 110°C and 150°C, preferably 121°C. During this sterilization step, the microspheres continue to swell in a controlled manner, that is to say with a controlled swelling rate.
  • the swelling rate is defined as: where mw is the weight in grams of 1 mL of sedimented microspheres and md is the weight in grams of 1ml of sedimented microspheres which were then lyophilized.
  • the crosslinked polymer matrix of the microspheres is based solely on the basic constituents a), b), c) and d) as defined above, in the aforementioned proportions of monomers and transfer agent, no other basic constituent being added to the reaction medium. It is thus clear that the sum of the above-mentioned proportions of monomers a), b) and c) must be equal to 100%.
  • the hydrophilic monomer of formula (I) is chosen from the group consisting of N-vinylpyrrolidone, vinyl alcohol, 2-hydroxyethylmethacrylate, sec-butyl acrylate, n-butyl acrylate, t-butyl acrylate, t-butyl methacrylate, t-butyl, methylmethacrylate, N-dimethylaminoethyl(methyl)acrylate, N,N-dimethylaminopropyl-(meth)acrylate, t-butylaminoethyl(methyl)acrylate, ⁇ , ⁇ -diethylaminoacrylate, poly(ethylene oxide) (meth)acrylate, methoxy poly(ethylene oxide) (meth)acrylate, butoxy poly(ethylene oxide) (meth)acrylate, poly(ethylene glycol) (meth)acrylate, (meth)acrylate methoxy poly(ethylene glycol), butoxy poly(ethylene glycol) (meth)acrylate (me
  • the hydrophilic monomer a) is poly(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (m-PEGMA).
  • the hydrophilic monomer a) is in particular added to the reaction mixture in an amount of 20% to 90%, preferably 30% to 80%, preferably 40% to 70%, in particularly from 45% to 65% per Mole, relative to the total number of moles of monomers.
  • the crosslinked matrix in particular based on the hydrophilic monomer a) in an amount of 20% to 90%, preferably 30% to 80%, preferably 40% to 70% , in particular from 45% to 65% per Mole, relative to the total number of moles of monomers.
  • PEG polyethylene glycol
  • PDMS poly(dimethylsiloxane)
  • PGE poly-glycerol ester
  • PEG polyethylene glycol
  • the polyethylene glycol has a length varying from 200 to 10000 g/mol, preferably from 200 to 2000 g/mol, more preferably from 500 to 1000 g/mol.
  • a crosslinking monomer which can be used in the context of the present invention, mention may be made (without being limiting): 1,4-butanediol diacrylate, pentaerythritol tetraacrylate, methylenebisacrylamide, glycerol 1,3-diglycerolate diacrylate and poly(ethylene glycol)dimethacrylate (PEGDMA).
  • the crosslinking monomer is poly(ethylene glycol) dimethacrylate (PEGDMA), the polyethylene glycol unit having a length varying from 200 to 10000 g/mol, preferably from 200 to 2000 g/mol, more preferably from 500 to 1000 g /mol.
  • the crosslinking monomer is in particular added to the reaction mixture in an amount of 1% to 15%, preferably 2% to 10%, in particular 2% to 7%, more particularly 2%. at 5% per mole, relative to the total number of moles of monomers.
  • said chain transfer agent is chosen from the group consisting of monofunctional or polyfunctional thiols, and alkyl halides.
  • said chain transfer agent is a cycloaliphatic or aliphatic thiol typically having from 2 to approximately 24 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably 6 carbon atoms, and optionally having a functional group additional chosen from amino, hydroxy and carboxy groups.
  • the transfer agent is chosen from thioglycolic acid, 2-mercaptoethanol, dodecanethiol, hexanethiol and their mixtures.
  • the transfer agent is in particular added to the reaction mixture in an amount of 0.1% to 10%, preferably 0.5% to 8%, more preferably 1.5%. % to 6% and in particular from 1.5% to 4.5% per mole, and in particular from 3% per mole, relative to the number of moles of hydrophilic monomer a).
  • the polymeric crosslinked matrix of the microspheres of the invention is further based on: - an ionized or ionizable monomer and/or - a colored monomer to make them visible to the naked eye, for example to check before injection that the suspension of microspheres is homogeneous in the syringe and to control the injection speed, and/or - at least one agent visible in magnetic resonance imaging (MRI )
  • MRI magnetic resonance imaging
  • ionized or ionizable group we mean, within the meaning of the present invention, a charged group or which can be found in charged form (in the form of an ion), that is to say carrying at least one positive or negative charge, depending on the pH of the medium.
  • the COOH group can be ionized in the COO- form and the NH2 group can be found in the ionized NH3 + form.
  • the introduction of an ionized or ionizable monomer into the reaction mixture makes it possible to increase the hydrophilicity of the resulting microspheres, thus increasing the swelling rate of said microspheres, further facilitating their injection via catheters and microcatheters.
  • the ionized or ionizable monomer is a cationic monomer, advantageously chosen from the group consisting of methacrylic acid, (methacryloyloxy)ethylphosphorylcholine, 2-(dimethylamino)ethyl (meth)acrylate, (meth)acrylate of 2-(diethylamino)ethyl), 11-methacryloyloxyundecylphosphonic acid and 2-((meth)acryloyloxy)ethyl)-trimethylammonium chloride, advantageously, the cationic monomer is diethylamino)ethyl (meth)acrylate.
  • the crosslinked matrix according to the invention is based on a cationic monomer mentioned above in quantities of between 1% and 40% in moles relative to the total number of moles of monomers.
  • the crosslinked matrix according to the invention is based on ionized or ionizable monomer in quantities of between 5% and 15%, preferably 10% in moles relative to the total number of moles of monomers, when the resulting microspheres do not are not intended to be loaded with an active substance.
  • the crosslinked matrix according to the invention is obtained by adding to the reaction mixture between 20% and 40%, preferably by adding to the reaction mixture 20% at 30% by moles of ionized or ionizable monomer relative to the total number of moles of monomers.
  • the ionized or ionizable monomer is an anionic monomer advantageously chosen from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, 2-carboxyethyl acrylate, 2-acrylate oligomers carboxyethyl, 3-sulfopropyl (meth)acrylate, potassium salt and 2-((methacryloyloxy)ethyl)dimethyl-(3-sulfopropyl)ammonium hydroxide.
  • the crosslinked matrix according to the invention is based on an anionic monomer mentioned above in quantities of between 1% and 40% by moles based on the total quantity of monomers.
  • the crosslinked matrix according to the invention is based on ionized or ionizable monomer in quantities of between 5% and 15%, preferably 10% in moles based on the total quantity of monomers, when the resulting microspheres do not are not intended to be loaded with an active substance.
  • the crosslinked matrix according to the invention is based on ionized or ionizable monomer in quantities of between 20% and 40%, preferably 20% to 30% of ionized or ionizable monomer on the basis of the total quantity of monomers.
  • the ionized or ionizable monomer is methacrylic acid (MA or AM).
  • the crosslinked matrix according to the invention is based on methacrylic acid (MA) in quantities of between 10% and 30% by moles based on the total quantity of monomers.
  • Said crosslinked polymer matrix may also be based on at least one colored monomer of general formula (VI) below: in which, ⁇ Z 1 and Z 2 represent, independently of each other, H or OR 25 , R 25 representing H or a (C 1 -C 6 ) alkyl, advantageously Z 1 and Z 2 represent H; ⁇ X represents H or Cl, advantageously H; ⁇ R 23 represents H or a (C 1 -C 6 ) alkyl, advantageously a (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular a methyl; and ⁇ R24 represents a group chosen from (C1-C6) linear or branched alkylene, (C5-C 36 ) arylene, (C 5 -C 36 ) arylene-OR 26 , (C 5 -C 36 ) heteroarylene and (C 5 -
  • (CX-CY)alkylene group is meant, within the meaning of the present invention, a divalent hydrocarbon chain, linear or branched, comprising X to Y carbon atoms, X and Y being integers between 1 and 36 , preferably 1 and 18, in particular 1 and 6.
  • X and Y being integers between 1 and 36 , preferably 1 and 18, in particular 1 and 6.
  • (CX-CY)heteroarylene is meant, within the meaning of the present invention, a divalent aromatic group, comprising from X to Y cyclic atoms including one or more heteroatoms, advantageously 1 to 4 and even more advantageously 1 or 2, such as for example sulfur, nitrogen or oxygen atoms, the other cyclic atoms being carbon atoms.
  • X and Y are whole numbers between 5 and 36, preferably 5 and 18, in particular 5 and 10.
  • “rating ramblings” we mean, in the sense of this invention, a radical having a valence of 2, c that is to say having two covalent, polar covalent or ionic chemical bonds. Said radical may comprise, for example, carbon and/or oxygen atoms.
  • the colored monomer has the following formula (VIa) or (VIb): More advantageously, the colored monomer has formula (VIb) above.
  • the colored monomer is in particular added to the reaction mixture in an amount of 0% to 1%, preferably 0% to 0.5%, more particularly 0.02% to 0. 2%, and even more particularly from 0.04% to 0.1% per Mole, relative to the total number of moles of monomers.
  • Said crosslinked polymeric matrix may also be based on elements visible in magnetic resonance imaging (MRI) such as iron oxide nanoparticles, gadolinium chelates or magnesium chelates, advantageously iron oxide nanoparticles. .
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the elements visible in MRI are advantageously added to the reaction mixture in a quantity of 0% to 0.5%, preferably from 0.025% to 0.4%, more preferably from 0.025% to 0. .25%, in particular 0.05%, in mass of element visible in MRI per volume of organic phase, so as to obtain microspheres visible and quantifiable by MRI.
  • the polymeric crosslinked matrix of the embolization microspheres of the invention can be easily synthesized by numerous methods well known to those skilled in the art. For example, it can be obtained by suspension polymerization as described in application WO2021/069528, in particular on pages 27-29.
  • the embolization microspheres according to the present invention are loaded with active substances, thus making it possible to combine vascular occlusion and the delivery of an active principle.
  • Said active substance can be chosen from a drug, a diagnostic agent and macromolecules as defined in application WO2021/069528, in particular on pages 29-31.
  • the microspheres according to the invention can be loaded with an active substance chosen from anticancer agents, anti-inflammatory agents, local anesthetics, analgesics, antibiotics, steroids, antiseptics and mixtures thereof.
  • the anticancer agent is preferably chosen from anthracyclines such as doxorubicin, epirubicin or idarubicin, platinum complexes, compounds related to anthracyclines such as mitoxantrone and nemorubicin, antibiotics such as mitomycin C (Ametycin ®), bleomycin and actinomycin D, other antineoplastic compounds such as irinotecan, 5-Fluoro-Uracil (Adrucil®), sorafenib (Nevaxar®), sunitinib (Sutent®), regorafenib , brivanib, orantinib, linsitinib, erlotinib, cabozantinib, foretinib, tivantinib, fotemustine, tauromustine (TCNU), carmustine, cytosine C, cyclophosphonamide, cytosine arabinoside (or cy
  • the anticancer agent is chosen from anthracyclines, immunostimulants, platinum complexes, antineoplastics and mixtures thereof. Even more preferably, the anticancer agent is chosen from anthracyclines, antibodies, antineoplastic agents and their mixtures.
  • the antibodies are for example chosen from anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) or a mixture of these.
  • Anti-PD-1 agents are, for example, nivolumab or pembrolizumab.
  • Anti-PD-L1 agents are, for example, avelumab, durvalumab or atezolizumab.
  • Anti-CTLA-4 agents are, for example, ipilimumab or tremelimumab.
  • the anticancer drug is chosen from the group consisting of paclitaxel, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, irinotecan, GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), tumor necrosing Factor-alpha (TNFalpha), antibodies, and their mixtures.
  • the local anesthetic is chosen from lidocaine, bupivacaine and their mixtures.
  • the anti-inflammatory can be chosen from ibuprofen, niflumic acid, dexamethasone, naproxen and mixtures thereof.
  • the microspheres can be loaded, in particular by extemporaneous adsorption, with macromolecules chosen from the group consisting of enzymes, antibodies, cytokines, growth factors, coagulation factors, hormones. , plasmids, antisense oligonucleotides, siRNA, ribozymes, DNA enzyme (also called DNAzyme), aptamers, anti-inflammatory proteins, bone morphogenic proteins (BMP), pro-angiogenic factors, vascular endothelial growth (VEGF) and TGF-beta inhibitors, and angiogenesis inhibitors or anti-tyrosine kinases and mixtures thereof.
  • macromolecules chosen from the group consisting of enzymes, antibodies, cytokines, growth factors, coagulation factors, hormones. , plasmids, antisense oligonucleotides, siRNA, ribozymes, DNA enzyme (also called DNAzyme), aptamers, anti-inflammatory proteins, bone morphogenic proteins (BMP), pro-ang
  • Anti-inflammatory proteins are for example infliximab or rilonacept and their mixture.
  • Pro-angiogenic factors are for example fibroblast growth factors (FGF) and their mixture.
  • Angiogenesis inhibitors are, for example, bevacizumab, ramucirumab, nesvacumab, olaratumab, vanucizumab, rilotumumab, emibetuzumab, aflibercept, ficlatuzumab, pegaptanib and mixtures thereof.
  • Anti-tyrosine kinases are for example lenvatinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib, vandetanib, axitinib, regorafenib, cabozantinib, fruquintinib, nintedanib, anlotinib, motesanib, cediranib, sulfatinib, dovetinib, linifanib and their mixtures.
  • the microspheres can be loaded with macromolecules chosen from anti-tyrosine kinases, TGF-beta, angiogenesis inhibitors and mixtures thereof.
  • the active substance is typically adsorbed on the crosslinked matrix by non-covalent interactions, possibly in the presence of pharmaceutically acceptable excipient(s) well known to those skilled in the art.
  • This particular way of trapping active substances is called physical encapsulation.
  • No special requirements are imposed on the active substance to be loaded. Loading can be done by numerous methods well known to those skilled in the art such as passive adsorption (swelling of the crosslinked matrix in a drug solution) or by ionic interaction. These methods are for example described in international application WO 2012/120138, in particular from page 22 line 20 to page 26 line 7.
  • the efficiency of loading depends mainly on the compatibility between the two structures and/or favorable interactions.
  • Another object of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising embolization microspheres according to the invention, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle, advantageously for administration by injection.
  • a pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, water for injection, saline also known as saline, starch, hydrogel, polyvinylpyrrolidone, polysaccharide, hyaluronic acid ester, plasma, a contrast agent for X-ray, magnetic resonance or ultrasound imaging, a buffering agent, a preservative, a gelling agent, glucose and/or a surfactant.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle is physiological saline, water for injection, a contrast agent for X-ray, magnetic resonance or ultrasound imaging, or mixtures thereof.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is saline, a contrast agent for X-ray, magnetic resonance or ultrasound imaging, or a mixture of saline and a contrast agent for ray imaging.
  • the contrast agent is preferably a contrast agent for X-ray imaging.
  • non-ionic iodinated water-soluble contrast agent such as for example iobitridol (Xenetix ® ), iopamidol (Iopamiron ® , Isovue ® ), iomeprol (Iomeron ® ), ioversol (Optiray ® , Optiject ® ), iohexol (Omnipaque ® ), iopentol (Imagopaque ® ), ioxitol (Oxilan®), iopromide (Ultravist ® ), metrizamide (Amipaque ® ), iosarcol (Melitrast ® ), iotrolan (Isovist ® ), iodixanol (Visipaque ® ), iosimenol and iosimide (Univist ® ) and a mixture thereof
  • the contrast agent is a contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI). These are advantageously gadolinium chelates (Dotarem®, Gadopiclenol).
  • the contrast agent is a contrast agent for ultrasound imaging. It is advantageously sulfur hexafluoride (Sonovue®).
  • the pharmaceutical composition comprises embolization microspheres according to the invention, in association with physiological serum, said composition being intended to be mixed with at least one contrast agent for imaging by X-ray, by magnetic resonance or by ultrasound as defined above, in particular for X-ray imaging, before administration by injection, such a mixture resulting in the suspension of the microspheres according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises embolization microspheres according to the invention, in association with a mixture of physiological serum and a contrast agent as defined above , the physiological serum and the contrast agent being present in proportions 70/30 to 20/80, advantageously 50/50 to 20/80, preferably 50/50.
  • the pharmaceutical composition must have an acceptable viscosity for injection.
  • the embolization microspheres according to the invention can, as indicated above, be used for various biomedical purposes, which means that they must be compatible with the human body or the body of a mammal. More particularly, suitable biomedical materials do not possess hemolytic properties.
  • the present invention also relates to a kit comprising a pharmaceutical composition as defined above and at least one means of injecting said composition, for administration of said composition parenterally.
  • injection means means any means allowing parenteral administration.
  • said injection means is one or more syringes and/or one or more syringe(s) which can be prefilled and/or one or more catheter(s) or microcatheter(s) for administration of said composition by injection.
  • the pharmaceutical composition present in said kit comprises the microspheres according to the present invention in association with physiological serum, a contrast agent, or their mixture.
  • said pharmaceutical composition comprises the microspheres according to the present invention in association with a mixture of physiological serum and a contrast agent in proportions between 80/20 and 0/100, advantageously between 70/30 and 40/ 60, preferably 50/50.
  • the injection means present in the kit according to the invention is suitable for parenteral administration of the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the size of the syringe(s) or (micro)catheter(s) will be adapted according to the size of the microspheres according to the invention and the volume to be injected for embolization. A person skilled in the art will know how to choose the appropriate injection means.
  • said injection means is the Vectorio® device as described in applications WO2016/166346, WO2016/166339, WO2017/005914 and WO2017/081178.
  • the present invention also relates to a kit comprising on the one hand a pharmaceutical composition as defined above and on the other hand at least one contrast agent for X-ray, magnetic resonance or ultrasound imaging, and optionally at least one injection means for parenteral administration.
  • the injection means is as defined above.
  • the pharmaceutical composition and the contrast agent are packaged separately and are intended to be mixed just before administration by injection.
  • the at least one contrast agent is as defined above in the description.
  • the at least one contrast agent is a contrast agent for X-ray imaging as defined above in the description.
  • the pharmaceutical composition advantageously comprises the microspheres according to the present invention in association with a pharmaceutically acceptable vehicle for administration by injection.
  • Said pharmaceutically acceptable carrier may be for example, but not limited to, water for injection, physiological serum, starch, hydrogel, polyvinylpyrrolidone, polysaccharide, ester of hyaluronic acid, glucose and/or plasma.
  • the pharmaceutical composition advantageously comprises the microspheres according to the present invention in association with physiological serum or water for injection.
  • the pharmaceutical composition is advantageously packaged directly in an injection means, in particular in a syringe, suitable for the injection of parenteral embolization microspheres.
  • the contrast agent is advantageously packaged in a bottle or directly in an injection means, in particular a syringe, in particular suitable for the injection of embolization microspheres via the parenteral route.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle/contrast agent proportions are between 50/50 and 0/100, advantageously between 40/60 and 0/100, preferably 30/70 to 0/100.
  • O-alkylation intermediate 1 In a 10 mL flask, tri-iodophenol (200 mg; 0.42 mmol) is dissolved in 2.2 mL of ethanol. NaOH (15 mg; 0.375 mmol) is added, then the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Following stirring, evaporation is carried out under vacuum until a slightly yellow solid is obtained. In a three-necked bottle, equipped with a condenser, placed under nitrogen, NaI (57 mg; 0.375 mmol) and 2-[(2-Chloroethoxy) ethoxy] ethanol (55 ⁇ L; 0.375 mmol) are added. The mixture is dissolved in 1.7 mL of ethanol until the NaI is completely dissolved.
  • the tri-iodophenol derivative previously dissolved in 0.7 mL of ethanol, is then added.
  • the reaction medium is heated to reflux for 2 and a half days, ensuring a sufficiently high flow rate of water in the refrigerant, so as to observe rapid condensation of the ethanol.
  • the progress of the reaction is followed by TLC (thin layer chromatography): Heptane/ethyl acetate 5/5.
  • the reaction medium is evaporated under pressure, then the solid obtained is dissolved in a 6 mL solution of NaOH (6M).
  • the aqueous phase is then washed with DCM (dichloromethane) (3 x 7 mL).
  • the organic phases are dried under MgSO4. A yellowish solid is obtained.
  • reaction medium is cooled to a temperature below 5°C, then the methacrylate anhydride (0.11 mL; 0.66 mmol) is added dropwise over a period of 5 minutes. Finally, the reaction medium is stirred for one hour at a temperature below 5°C, then at reflux overnight. The progress of the reaction is monitored by TLC: Heptane/ethyl acetate 5/5. At the end of the reaction, the reaction medium is brought to room temperature, then suspended in 90 mL of water for one hour. A wash is carried out with dichloromethane (3 x 20 mL).
  • Example 2 Synthesis by oil-in-water suspension polymerization (direct phase) of microspheres according to the invention based on MAETIP, of size 100-300 ⁇ m, 300-500 ⁇ m and 700-900 ⁇ m.
  • the synthesis parameters are adapted to the desired size of microspheres (see table 1)
  • a) Preparation of the aqueous phase An aqueous solution of hydrolyzed polyvinyl alcohol (PVA) and sodium chloride is prepared according to the following protocol: i) Dissolution of the PVA in 5L of pyrogen-free water and stirring overnight at 50°C. ii) Adding NaCl and stirring at room temperature for 4 hours.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • step b) The organic phase obtained in step b) is then introduced into the reactor. Agitation is applied with a propeller-type stirrer to obtain dispersed phase droplets of the desired diameter. The temperature is then increased to 80°C and stirring is maintained for 8 hours. The mixture is then filtered with a 50 ⁇ m sieve and the microspheres are washed with acetone, then with ethanol then with water before being sieved with sieves of size 50 ⁇ m, 100 ⁇ m, 300 ⁇ m and 500 ⁇ m, 700 ⁇ m, 900 ⁇ m and 1200 ⁇ m.
  • Example 3 Measurement of the suspension time of MS according to the invention and comparison with MS comprising another radio-opaque monomer than MAETIP
  • the suspension time of MS according to the invention synthesized at Example 1 in an injection medium 50/50 physiological serum/iodized contrast agent
  • the control MS are synthesized according to the same protocol as that of Example 1 with the same constituents with the exception of the radiopaque monomer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La présente invention porte sur un composé de formule (A) suivante, notamment utile en tant que monomère radio-opaque : En outre, l'invention porte sur des microsphères d'embolisation radiopaques à base d'au moins : 20 % à 90 % de monomère hydrophile 5 % à 50 % de composé de formule (A) 1 % à 15 % de monomère réticulant hydrophile non biodégradable et - 0,1 % à 10 % d'agent de transfert. L'invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant au moins une micropshère d'embolisation selon l'invention, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, avantageusement pour une administration par voie parentérale. L'invention porte en outre sur un kit comprenant une composition pharmaceutique selon l'invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une administration par voie parentérale, et un moyen d'injection.

Description

Nouveau monomère radio-opaque et microsphères d’embolisation le comprenant DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne un nouveau monomère radio-opaque halogéné, notamment destiné à être utilisé au sein d’une matrice réticulée entrant dans la composition de microsphères d’embolisation. ART ANTERIEUR L'occlusion vasculaire thérapeutique (c'est-à-dire l'embolisation) est utilisée pour prévenir ou traiter certaines conditions pathologiques in situ. Elle peut être réalisée au moyen de cathéters permettant, sous contrôle d'imagerie, de positionner des agents d'occlusion particulaire (c'est-à-dire des emboles ou agents emboliques) dans le système circulatoire. Elle a une variété d'applications médicales telles que le traitement des malformations vasculaires, des processus hémorragiques, ou des tumeurs, y compris, par exemple, les fibromes utérins, les tumeurs primitives ou secondaires du foie. Par exemple, l'occlusion vasculaire peut provoquer une nécrose tumorale et éviter une opération plus invasive. Cette technique d’occlusion peut également être couplée à la fourniture d’un agent anticancéreux dans le cadre de la chimioembolisation. Cela permet d’augmenter la concentration locale tout en limitant l’exposition systémique de médicament par une injection ciblée, ainsi que son temps de résidence dans la tumeur. Dans le cas de malformations vasculaires, l'occlusion vasculaire permet de normaliser le flux sanguin vers les tissus normaux, d'aider à la chirurgie en limitant le risque d'hémorragie. Dans les processus hémorragiques, l'occlusion vasculaire peut entraîner une diminution du débit, ce qui favorise la cicatrisation de la plaie artérielle. En outre, selon les pathologies traitées, l'embolisation peut être utilisée à des fins temporaires ou à des fins permanentes. Les agents d’embolisation sont classiquement introduits dans un vaisseau sanguin via un cathéter, en particulier un microcathéter, dont le diamètre est inférieur à celui du vaisseau à traiter. Les agents d’embolisation pour l'occlusion vasculaire comprennent par exemple les liquides d’embolisation (colles acryliques, gels), les dispositifs mécaniques, les particules et les microsphères d’embolisation polymériques. Le choix d'un matériau spécifique dépend de nombreux facteurs, tels que le type de lésion à traiter, le type de cathéter à utiliser et le besoin d’une embolisation temporaire ou permanente. Les microsphères d’embolisation à base de polymères sont particulièrement utiles aux fins thérapeutiques précitées. Elles peuvent être biodégradables pour une embolisation temporaire, telles que décrites dans les demandes WO 2012/120139 et WO 2012/120138, ou non biodégradables pour une embolisation permanente. Par exemple, le produit Embosphere® (Biosphere Medical) correspond à des microsphères non biodégradables à base de trisacryl (N-acryloyl-2-amino-2- hydroxymethylpropane-1,3 diol), et de gélatine. Des microsphères non biodégradables à base de copolymères acryliques et d’alcool polyvinylique (PVA) ont également été proposées pour l'embolisation permanente (Osuga et al. (2002) J. Vasc Interv Radiol. 13: 929-34). En outre, afin d’être visibles en imagerie par rayons X, les microsphères d’embolisation peuvent être rendues radio-opaques par addition d’une entité ou d’un monomère radio- opaque dans leur composition. De telles microsphères d’embolisation radio-opaques sont décrites dans les demandes WO 2021/069527 et WO 2021/069528. Les microsphères de ces demandes intègrent un monomère radio-opaque dénommé MAOETIB, de formule suivante : La radio-opacité se réfère à l'incapacité relative de l'électromagnétisme, en particulier des rayons X, à traverser des matériaux denses, qui sont décrits comme « radio-opaques » apparaissant opaque/blanc dans une image radiographique. Compte tenu de la complexité du contenu dans une image radiographique ou fluoroscopique, les cliniciens sont sensibles à la qualité de l'image en ce qui concerne la luminosité ou la puissance du signal du matériau dans l'image. Les deux facteurs principaux qui contribuent à l’importance de la radio- opacité, sont la densité et le nombre atomique. Les dispositifs médicaux à base de polymère nécessitant une radio-opacité utilisent typiquement un mélange de polymères qui incorpore une petite quantité, en pourcentage en poids, d'un élément radio-opaque comme par exemple un atome lourd tel qu’un halogène, en particulier l’iode. La capacité d’un dispositif à être visualisé par fluoroscopie dépend de la quantité ou de la densité de l’élément radio- opaque mélangé dans le matériau. Toutefois, l’addition d’une entité ou d’un monomère radio-opaque possédant des groupements halogénés semble diminuer considérablement le caractère hydrophile du matériau. En outre, les microsphères intégrant ce type d’entités ou monomère radio-opaque voient leur densité augmentée, ce qui impacte leurs propriétés de suspendabilité dans le milieu d’injection. En résumé, les microsphères chargées en iode pour être visibles en RX de l’art antérieur sont typiquement plus hydrophobes, denses et rigides que les microsphères non visibles en RX et ont tendance à former des agrégats de microsphères. En conséquence, (1) elles sont difficiles à maintenir en suspension pendant la durée de l’injection dans le cathéter, et (2) elles bloquent souvent le cathéter, même quand leur diamètre est inférieur au diamètre interne du cathéter (Duran 2016), par exemple du fait qu’elles s’agglomèrent plus facilement entre elles (3) elles ont tendance à coller les parois du cathéter. Il est donc préférable de disposer d’entités ou monomères radio-opaque entrant dans la composition des microsphères d’embolisation qui permettent à ces dernières de rester hydrophiles et souples lorsqu’elles sont gonflées d’eau. Il est également souhaité que ces microsphères présentent des propriétés mécaniques, en particulier un taux de gonflement, une élasticité et une compressibilité, adéquates pour une injection via un cathéter ou un microcathéter. Il est également souhaité que ces microsphères puissent être maintenues en suspension dans le mélange d’injection (mélange composé de produit de contraste et de phase aqueuse) pendant la durée de l’injection dans le cathéter. En effet, pour être injectables et pour que le praticien puisse suivre l’injection sous contrôle RX, les microsphères sont généralement mises en suspension dans un mélange de produit de contraste iodé non ionique et de phase aqueuse. Pour cela, les radiologues utilisent généralement une solution de produit de contraste et éventuellement de sérum physiologique, de tampon bicarbonate ou de tampon phosphate, avantageusement une solution de 100 % de produit de contraste. Pour garantir leur injectabilité, les microsphères doivent être maintenues en suspension de manière homogène dans cette solution. Si les microsphères sédimentent ou, au contraire, flottent à la surface de la solution, la suspension résultante est non homogène, instable et ne peut donc pas être injectée au patient. Les demandes WO 2021/069527 et WO 2021/069528 décrivent des monomères radio-opaques halogénés qui permettent de répondre à ces exigences de manière satisfaisante. Toutefois, le besoin reste pour de nouvelles entités ou monomères radio-opaques destinés à la préparation de microsphères d’embolisation qui permettent d’obtenir de meilleures performances, par exemple en termes de stabilité ou d’injectabilité des suspensions comprenant lesdites microsphères, tout en restant compatibles avec les produits de contraste iodés tels que décrits ci-dessus. RESUME DE L’INVENTION Dans ce contexte, les inventeurs ont mis au point un nouveau monomère radio-opaque halogéné de formule (A) conduisant à une amélioration des performances des microsphères d’embolisation comprenant ce monomère dans leur composition. Par exemple, ce nouveau monomère radio-opaque de formule (A) permet notamment aux microsphères d’embolisation le comprenant d’éviter de s’agréger entre elles dans le cathéter ou le microcathéter avant l’injection. La présence de ce nouveau monomère radio-opaque halogéné de formule (A) dans les microsphères d’embolisation empêche également ces dernières de coller aux parois du cathéter ou du microcathéter avant l’injection. En outre, les propriétés de suspendabilité et d’injectabilité de ces microsphères se trouvent améliorées grâce à ce nouveau monomère radio-opaque. Par l’expression « suspendabilité améliorée», on entend, au sens de la présente invention, la capacité des microsphères à former une suspension stable dans un temps compatible avec leur utilisation, et homogène, c’est-à-dire avec une répartition des microsphères identique en tout point du volume de la suspension. Par l’expression « propriétés d’injectabilité améliorées », on entend, au sens de la présente invention, la capacité de la suspension à être injectée via un système d’injection, comme une seringue ou un cathéter, sans créer de bouchons et sans nécessiter de force importante de la part du praticien. La présente invention concerne donc un composé de formule (A) suivante : Ce composé est également désigné par le terme MAETIP dans la présente description. Un autre objet de la présente invention concerne l’utilisation du composé de formule (A) tel que défini ci-dessus en tant que monomère halogéné radio-opaque. Un autre objet de l’invention concerne des microsphères d’embolisation comprenant ledit monomère radio-opaque halogéné de formule (A). La présente invention concerne donc également l’utilisation de ce composé de formule (I) dans des microsphères d’embolisation. La présente invention porte en outre sur une composition pharmaceutique comprenant des microsphères d’embolisation telles que définies ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, avantageusement pour une administration par injection. La présente invention a également pour objet un kit comprenant une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus et au moins un moyen d’injection de ladite composition, pour une administration de ladite composition par voie parentérale. La présente invention a également pour objet un kit comprenant d’une part une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus et d’autre part un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie, et éventuellement au moins un moyen d’injection pour une administration par voie parentérale, avantageusement ledit moyen d’injection est le dispositif Vectorio® tel que décrit dans les demandes WO2016/166346, WO2016/166339, WO2017/005914 et WO2017/081178. DESCRIPTION DETAILLEE Le principal objet de la présente invention est donc le composé de formule (A) suivante : Dans le composé de formule (A), les atomes d’iode sont placés en position 2, 4 et 6 du cycle phényle. En raison de la taille des atomes d’iode et de leur répartition homogène sur le cycle phényle, ce composé présente une accessibilité spatiale réduite aux carbones aromatiques (en positions 3 et 5 du cycle phényle), par rapport au MAOETIB ou au composé (Vb) de la demande WO 2021/069528 (où les atomes d’iode sont en position 2, 3 et 5 et les carbones aromatiques en position 4 et 6 du cycle phényle). L’accessibilité restreinte aux carbones aromatiques dans le composé de formule (A) semble avoir pour effet de diminuer le caractère lipophile de la molécule. En effet, les interactions inter-ou intramoléculaire de ces carbones sont réduites, voire nulle, de sorte à limiter le caractère collant de la molécule. En d’autres termes, la configuration spatiale du composé de formule (A) permet de limiter l’agrégation entre elles des microsphères d’embolisation intégrant ledit composé. Selon la présente invention, ce composé de formule (A) est avantageusement utilisé en tant que monomère halogéné radio-opaque. Ainsi, la présente invention a également pour objet l’utilisation du composé de formule (A) tel que défini ci-dessus en tant que monomère halogéné radio-opaque. En outre, la présente invention concerne des microsphères d’embolisation comprenant ledit monomère radio-opaque halogéné de formule (A). En particulier, lesdites microsphères d’embolisation comprennent une matrice polymérique réticulée comprenant le monomère radio-opaque halogéné de formule (A). Dans un mode de réalisation particulier, ladite matrice polymérique réticulée est telle que définie dans la demande WO2021/069528 à l’exception du monomère radio-opaque halogéné de formule générale (II) remplacé par le composé de formule (A) selon l’invention. En d’autres termes, ladite matrice polymérique réticulée est à base d’au moins : a) 20 % à 90 % de monomère hydrophile choisi parmi la N-vinylpyrrolidone et un monomère de formule (I) suivante : (CH2=CR1)-CO-D (I) dans laquelle : ^ D représente O-Z ou NH-Z, Z représentant (C1-C6)alkyle, -(CR2R3)m-CH3, -(CH2-CH2-O)m- H, -(CH2-CH2-O)m-CH3, -C(R4OH)m ou -(CH2)m-NR5R6 avec m représentant un nombre entier de 1 à 30 , de préférence m est égal à 4 ou 5 ^ R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un (C1- C6)alkyle ; b) 5 % à 50 % de composé de formule (A) suivante : c) 1 % à 15 % de monomère réticulant hydrophile non biodégradable linéaire ou ramifié et présentant des groupes (CH2=(CR16))- à chacune de ses extrémités, chaque R16 représentant indépendamment H ou un (C1-C6)alkyle ; et d) 0,1 % à 10 % d’agent de transfert choisi parmi les halogénures d’alkyle et les thiols cycloaliphatiques ou aliphatiques ayant notamment de 2 à 24 atomes de carbone, et ayant éventuellement un autre groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, hydroxy et carboxy, les pourcentages des monomères a) à c) étant cités en mole par rapport au nombre de moles total de monomères et les pourcentages du composé d) étant cités en mole par rapport au nombre de moles du monomère hydrophile a). Le monomère hydrophile de formule (I), le monomère réticulant c) et l’agent de transfert d) sont avantageusement tels que définis dans la demande WO2021/069528, en particulier aux pages 13 et 19-22. Par « monomère hydrophile », on entend, au sens de la présente invention, un monomère ayant une forte affinité pour l’eau, c’est-à-dire tendant à se dissoudre dans l’eau, à se mélanger avec l’eau, à être mouillé par l’eau, ou capable de gonfler dans l’eau après polymérisation. Par « monomère réticulant », on entend, au sens de la présente invention, un monomère au moins bifonctionnel mais aussi multifonctionnel possédant une double liaison à chaque extrémité polymérisable. Le monomère réticulant, en combinaison avec les autres monomères dans le mélange, permet la formation d'un réseau réticulé. La structure et la quantité de monomère(s) réticulant(s) dans le mélange de monomères peuvent être choisies aisément par l’homme du métier pour fournir la densité de réticulation souhaitée. Le réticulant est également avantageux pour la stabilité des microsphères. Le réticulant empêche que les microsphères puissent se dissoudre dans n’importe quel solvant. Le réticulant permet également d’améliorer la compressibilité des microsphères, ce qui est favorable à l’embolisation. Par « réticulant hydrophile non-biodégradable », on entend, au sens de la présente invention, un réticulant tel que défini ci-dessus, ayant une forte affinité pour l’eau et ne pouvant être dégradé dans les conditions physiologiques du corps d’un mammifère, en particulier du corps humain. En effet, la biodégradation d’une molécule est permise lorsque celle-ci contient suffisamment de sites fonctionnels pouvant être clivés dans les conditions physiologiques, en particulier par les enzymes endogènes du corps d’un mammifère, notamment du corps humain, et/ou à pH physiologique (généralement aux environs de 7,4). Les sites fonctionnels clivables dans les conditions physiologiques sont notamment les liaisons amides, les liaisons ester et les acétals. Une molécule comprenant un nombre insuffisant desdits sites fonctionnels sera donc considérée comme non biodégradable. Dans le contexte de la présente invention, le monomère réticulant contient moins de 20 sites fonctionnels clivables dans les conditions physiologiques, de préférence, moins de 15 sites, plus préférablement moins de 10 sites, encore plus préférablement moins de 5 sites. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « agent de transfert », un composé chimique possédant au moins une liaison chimique faible. Cet agent réagit avec le site radicalaire d'une chaîne polymère en croissance et interrompt la croissance de la chaîne. Dans le processus de transfert de chaîne, le radical est transféré temporairement à l'agent de transfert qui relance la croissance en transférant le radical à un autre polymère ou monomère. Par l’expression « matrice à base de », il faut bien entendu comprendre une matrice comportant le mélange et/ou le produit de la réaction entre les constituants de bases utilisés pour la polymérisation en milieu hétérogène de cette matrice, de préférence uniquement le produit de la réaction entre les différents constituants de base utilisés pour cette matrice, certains d’entre eux pouvant être destinés à réagir ou susceptibles de réagir entre eux ou avec leur environnement chimique proche, au moins en partie, lors des différentes phases du procédé de fabrication de la matrice, en particulier au cours d’une étape de polymérisation. Ainsi, les constituants de base sont les réactifs destinés à réagir ensemble lors de la polymérisation de la matrice. Les constituants de bases sont donc introduits dans un mélange réactionnel comprenant éventuellement en outre un solvant ou un mélange de solvants et/ou d’autres additifs tels que au moins un sel et/ou au moins un amorceur de polymérisation et/ou au moins un stabilisant tel que le PVA. Dans le cadre de la présente invention le mélange réactionnel comprend au moins les monomères a), b), c) et l’agent de transfert d) cités dans la présente description en tant que constituants de base, éventuellement un amorceur de polymérisation comme par exemple le peroxyde de t-butyle, le peroxyde de benzoyle, l’acide azobiscyanovalerique (aussi nommé acide 4,4′-Azobis(4- cyanopentanoique)), l’AIBN (azobisisobutyronitrile), ou 1,1’- Azobis(cyclohexane carbonitrile) ou un ou plusieurs amorceurs thermiques tels que 2-Hydroxy-4′-(2- hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone (106797-53-9); 2-Hydroxy-2- methylpropiophenone (Darocur® 1173, 7473-98-5); 2,2-Dimethoxy-2- phenylacetophenone (24650-42-8); 2,2-dimethoxy-2-phenyl acetophenone (Irgacure®, 24650-42-8) ou 2-Methyl-4′-(methylthio)-2-morpholinopropiophenone (Irgacure®, 71868-10- 5), et au moins un solvant, de préférence un mélange de solvant comprenant un solvant aqueux et un solvant organique tel qu’un solvant aprotique apolaire, par exemple un système non miscible eau/toluène. Ainsi, selon la présente invention, la matrice est au moins à base des monomères a), b), c) et de l’agent de transfert d) cités dans la présente description, ces composés étant donc des constituants de base. Ainsi, dans la présente description, les expressions semblables à « le [constituant de base X] est en particulier ajouté dans le mélange réactionnel en une quantité de YY % à YYY % » et à « la matrice réticulée est en particulier à base du [constituant de base X] en une quantité de YY % à YYY % » sont interprétées de manière similaire. De même, les expressions semblables à « le mélange réactionnel comprend au moins [le constituant de base X] » et à « la matrice réticulée est à base d’au moins [le constituant de base X] » sont interprétées de manière similaire. Par « phase organique » du mélange réactionnel, on entend, au sens de la présente invention, la phase comprenant le solvant organique et les composés solubles dans ledit solvant organique, notamment les monomères, l’agent de transfert et l’amorceur de polymérisation. Par groupement « (CX-CY)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant X à Y atomes de carbone, X et Y étant des nombres entiers compris entre 1 et 36, de préférence 1 et 18, en particulier 1 et 6. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Dans le cadre de la présente invention, le composé de formule (A) est en particulier ajouté dans le mélange réactionnel en une quantité de 5 % à 50%, en particulier en une quantité supérieure à 7 % et inférieure ou égale à 50 %, en particulier en une quantité supérieure à 10 % et inférieure ou égale à 50 %, plus particulièrement en une quantité supérieure à 15 % et inférieure ou égale à 50 %, de préférence en une quantité supérieure à 15 % et inférieure ou égale à 35 %, et en particulier de 20 % à 30 % par Mole, par rapport au nombre de moles total de monomères. Les microsphères d’embolisation comprenant la matrice polymérique réticulée telle que définie ci-dessus correspondent avantageusement à des particules sphériques ayant un diamètre après gonflement allant de 20 à 1200 µm, par exemple de 20 à 100 µm, de 40 à 150 µm, de 100 à 300 µm, de 300 à 500 µm, de 500 à 700 µm, de 700 à 900 µm ou de 900 à 1200 µm, telle que déterminé par microscopie optique. Les microsphères ont avantageusement un diamètre suffisamment petit pour être injectées par des aiguilles, un cathéter ou un microcathéter de diamètre interne variant de quelques centaines de micromètres à plus d’un millimètre. L’expression « après gonflement » signifie que la taille des microsphères est considérée après les étapes de polymérisation et de stérilisation qui interviennent lors de leur préparation. L’étape de stérilisation implique par exemple un passage des microsphères après l’étape de polymérisation dans un autoclave à haute température, typiquement à une température supérieure à 100°C, de préférence à une température comprise entre 110 °C et 150°C, de préférence 121°C. Lors de cette étape de stérilisation, les microsphères continuent de gonfler de manière contrôlée, c’est-à-dire avec un taux de gonflement maitrisé. Le taux de gonflement est défini comme : où mw est le poids en gramme de 1 mL de microsphères sédimentées et md est le poids en gramme de 1ml de microsphères sédimentées qui ont été ensuite lyophilisées. Dans un mode de réalisation particulier selon l’invention, la matrice polymérique réticulée des microsphères est uniquement à base des constituants de base a), b), c) et d) tels que définis ci-dessus, dans les proportions susmentionnées de monomères et d’agent de transfert, aucun autre constituant de base n’étant ajouté au milieu réactionnel. Il est ainsi manifeste que la somme des proportions susmentionnées de monomères a), b) et c) doit être égale à 100 %. De manière préférée, le monomère hydrophile de formule (I) est choisi dans le groupe constitué de N-vinylpyrrolidone, alcool vinylique, 2-hydroxyéthylméthacrylate, acrylate de sec-butyle, acrylate de n-butyle, acrylate de t-butyle, méthacrylate de t-butyle, méthylméthacrylate, N-diméthylaminoéthyl(méthyl)acrylate, N,N-diméthylaminopropyl- (méth)acrylate, t-butylaminoéthyl(méthyl)acrylate, Ν,Ν-diéthylaminoacrylate, (méth)acrylate de poly(éthylène oxyde), (méth)acrylate de méthoxy poly(éthylène oxyde), (méth)acrylate de butoxy poly(éthylène oxyde), (méth)acrylate de poly(éthylène glycol), (méth)acrylate de méthoxy poly(éthylène glycol), (méth)acrylate de butoxy poly(éthylène glycol), méthyl éther méthacrylate de poly(éthylène glycol) et leurs mélanges. Plus avantageusement, le monomère hydrophile a) est le méthyl éther méthacrylate de poly(éthylène glycol) (m-PEGMA). Dans le cadre de la présente invention, le monomère hydrophile a) est en particulier ajouté dans le mélange réactionnel en une quantité de 20 % à 90%, de préférence 30 % à 80%, de manière préférée de 40 % à 70%, en particulier de 45 % à 65% par Mole, par rapport au nombre de moles total de monomères. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, la matrice réticulée en en particulier à base du monomère hydrophile a) en une quantité de 20 % à 90%, de préférence 30 % à 80%, de manière préférée de 40 % à 70%, en particulier de 45 % à 65% par Mole, par rapport au nombre de moles total de monomères. Avantageusement, le monomère réticulant hydrophile non biodégradable linéaire ou ramifié présente des groupes (CH2=(CR16))CO- ou (CH2=(CR16))CO-O- à ses au moins deux extrémités, chaque R16 représentant indépendamment H ou un (C1-C6)alkyle. De manière particulière, le réticulant est de formule générale (IIIa) ou (IIIb) suivante : (CH2=(CR16))CO-NH-A-HN-OC((CR16)=CH2) (IIIa), (CH2=(CR16))CO-O-A-O-OC((CR16)=CH2) (IIIb), dans lesquelles chaque R16 représente indépendamment H ou un (C1-C6)alkyle, avantageusement les radicaux R16 sont identiques et représentent H ou (C1-C6)alkyle ; et A représente, seul ou avec au moins un des atomes auquel il est lié, un (C1-C6)alkylène, un polyéthylène glycol (PEG), un polysiloxane, un poly(diméthylsiloxane) (PDMS), un poly- glycérolique ester (PGE) ou un bisphénol A. Avantageusement, le réticulant est de formule générale (IIa) ou (IIb) suivante : (CH2=(CR16))CO-NH-A-HN-OC((CR16)=CH2) (IIIa), (CH2=(CR16))CO-O-A-O-OC((CR16)=CH2) (IIIb), dans lesquelles, chaque R16 représente indépendamment H ou un (C1-C6)alkyle, avantageusement les radicaux R16 sont identiques et représentent H ou (C1-C6)alkyle ; et A représente préférablement, seul ou avec au moins un des atomes auquel il est lié, un (C1- C6)alkylène ou un polyéthylène glycol (PEG), de préférence un polyéthylène glycol (PEG). Dans le cadre des définitions de A ci-dessus, le polyéthylène glycol a une longueur variant de 200 à 10000 g/mol, de préférence de 200 à 2000 g/mol, plus préférablement de 500 à 1000 g/mol. Comme exemple de monomère réticulant pouvant être utilisé dans le cadre de la présente invention, on peut citer (sans être limitatif) : le 1,4-butanediol diacrylate, le pentaérythritol tétraacrylate, le méthylènebisacrylamide, le glycérol 1,3-diglycérolate diacrylate et le poly(éthylène glycol)diméthacrylate (PEGDMA). Avantageusement, le monomère réticulant est le poly(éthylène glycol)diméthacrylate (PEGDMA), le motif polyéthylène glycol ayant une longueur variant de 200 à 10000 g/mol, de préférence de 200 à 2000 g/mol, plus préférablement de 500 à 1000 g/mol. Dans le cadre de la présente invention, le monomère réticulant est en particulier ajouté dans le mélange réactionnel en une quantité de 1 % à 15%, de préférence de 2 % à 10%, en particulier 2 % à 7 %, plus particulièrement 2 % à 5 % par mole, par rapport au nombre de moles total de monomères. Avantageusement, ledit agent de transfert de chaine est choisi dans le groupe constitué par les thiols monofonctionnels ou polyfonctionnels, et les halogénures d’alkyle. Parmi les halogénures d’alkyle pouvant servir d’agent de transfert, on retrouve en particulier le bromotrichlorométhane, le tétrachlorométhane et le tétrabromométhane. De manière particulièrement avantageuse, ledit agent de transfert de chaine est un thiol cycloaliphatique ou aliphatique ayant typiquement de 2 à environ 24 atomes de carbone, de préférence 2 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 6 atomes de carbone, et ayant éventuellement un groupe fonctionnel supplémentaire choisi parmi les groupes amino, hydroxy et carboxy. Avantageusement, l’agent de transfert est choisi parmi l’acide thioglycolique, le 2- mercaptoéthanol, le dodécanethiol, l’hexanethiol et leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, l’agent de transfert est en particulier ajouté dans le mélange réactionnel en une quantité de 0,1 % à 10%, de préférence de 0,5 % à 8%, plus avantageusement de 1,5 % à 6 % et en particulier de 1,5 % à 4,5% par Mole, et en particulier de 3% par mole, par rapport au nombre de moles de monomère hydrophile a). Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, la matrice réticulée polymérique des microsphères de l’invention est en outre à base : - d’un monomère ionisé ou ionisable et/ou - d’un monomère coloré pour les rendre visibles à l’œil nu, afin par exemple de vérifier avant injection que la suspension de microsphères est bien homogène dans la seringue et de contrôler la vitesse d’injection, et/ou - d’au moins un agent visible en imagerie par résonance magnétique (IRM) Lesdits monomère ionisé ou ionisable, coloré et agent visible en IRM sont notamment tels que définis dans la demande WO2021/069528, en particulier aux pages 22-25. En particulier, la matrice réticulée polymérique des microsphères d’embolisation de l’invention peut en outre être à base d’au moins un monomère ionisé ou ionisable de la formule (IV) suivante : (CH2=CR17)-M-E (IV) dans laquelle : ^ R17 représente H ou un (C1-C6) alkyle ; ^ M représente une liaison simple ou un radical divalent ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; ^ E représente un groupe chargé ou ionisable ayant 100 atomes au plus, E étant avantageusement choisi dans le groupe constitué de -COOH, -COO-, -SO3H, -SO3-, -PO3H2, -PO H-, -PO 2-, -NR + 3 3 18R19, -NR20R21R22 , ^ R18, R19, R20, R21 et R22 représentent indépendamment les uns des autres H ou un (C1- C6)alkyle. Par groupement ionisé ou ionisable, on entend, au sens de la présente invention, un groupement chargé ou pouvant se trouver sous forme chargée (sous forme d’ion), c’est-à- dire portant au moins une charge positive ou négative, selon le pH du milieu. Par exemple, le groupement COOH pourra être ionisé sous forme COO- et le groupement NH2 peut se trouver sous forme ionisée NH3+. L’introduction d’un monomère ionisé ou ionisable dans le mélange réactionnel permet d’augmenter l’hydrophilie des microsphères résultantes, augmentant ainsi le taux de gonflement desdites microsphères, facilitant davantage leur injection via les cathéters et microcathéters. De plus, la présence d’un monomère ionisé ou ionisable permet le chargement de substances actives au sein de la microsphère. Selon une variante préférée, le monomère ionisé ou ionisable est de formule (IV-A) suivante : (CH2=CR17)-C(O)-O-M’-E (IV) dans laquelle : ^ R17 et E sont tels que définis ci-dessus, et ^ M’ une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 20 atomes. De préférence, le monomère ionisé ou ionisable est un monomère cationique, avantageusement choisi dans le groupe consistant en l’acide méthacrylique, le (méthacryloyloxy)éthylphosphorylcholine, le (méth)acrylate de 2-(diméthylamino)éthyle, le (méth)acrylate de 2-(diéthylamino)éthyle), l’acide11-méthacryloyloxyundecylphosphonique et le chlorure de 2-((méth)acryloyloxy)éthyl)-triméthylammonium, avantageusement, le monomère cationique est le (méth)acrylate de diéthylamino)éthyle. Avantageusement, la matrice réticulée selon l’invention est à base d’un monomère cationique mentionné ci- dessus en des quantités comprises entre 1 % et 40% en moles par rapport au nombre de moles total de monomères. De préférence, la matrice réticulée selon l’invention est à base de monomère ionisé ou ionisable en des quantités comprises entre 5 % et 15 %, de préférence 10 % en moles par rapport au nombre de moles total de monomères, lorsque les microsphères résultantes ne sont pas destinées à être chargées avec une substance active. Selon un autre mode de réalisation, lorsque les microsphères sont destinées à être chargées avec une substance active, la matrice réticulée selon l’invention est obtenue en ajoutant au mélange réactionnel entre 20 % et 40 %, de préférence en ajoutant au mélange réactionnel 20 % à 30% en moles de monomère ionisé ou ionisable par rapport au nombre de moles total de monomères. Dans un autre mode de réalisation avantageux, le monomère ionisé ou ionisable, est un monomère anionique avantageusement choisi dans le groupe constitué par l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acrylate de 2-carboxyéthyle, les 2-oligomères d'acrylate de carboxyéthyle, le (méth)acrylate de 3-sulfopropyle, le sel de potassium et l'hydroxyde de 2- ((méthacryloyloxy)éthyl)diméthyl-(3-sulfopropyl)ammonium. Avantageusement, la matrice réticulée selon l’invention est à base d’un monomère anionique mentionné ci-dessus en des quantités comprises entre 1 % et 40% en moles sur la base de la quantité totale de monomères. De préférence, la matrice réticulée selon l’invention est à base de monomère ionisé ou ionisable en des quantités comprises entre 5 % et 15 %, de préférence 10 % en moles sur la base de la quantité totale de monomères, lorsque les microsphères résultantes ne sont pas destinées à être chargées avec une substance active. Selon un autre mode de réalisation, lorsque les microsphères sont destinées à être chargées avec une substance active, la matrice réticulée selon l’invention est à base de monomère ionisé ou ionisable en des quantités comprises entre 20 % et 40 %, de préférence 20 % à 30% de monomère ionisé ou ionisable sur la base de la quantité totale de monomères. De manière particulièrement avantageuse, le monomère ionisé ou ionisable, est l’acide méthacrylique (MA ou AM). Avantageusement, la matrice réticulée selon l’invention est à base d’acide méthacrylique (MA) en des quantités comprises entre 10 % et 30% en moles sur la base de la quantité totale de monomères. Ladite matrice polymérique réticulée peut en outre être à base d’au moins un monomère coloré de formule générale (VI) suivante : dans laquelle, ^ Z1 et Z2 représentent, indépendamment l’un de l’autre, H ou OR25, R25 représentant H ou un (C1-C6)alkyle, avantageusement Z1 et Z2 représentent H ; ^ X représente H ou Cl, avantageusement H ; ^ R23 représente H ou un (C1-C6)alkyle, avantageusement un (C1-C6)alkyle, en particulier un méthyle ; et ^ R24 représente un groupe choisi parmi (C1-C6)alkylène linéaire ou ramifié, (C5- C36)arylène, (C5-C36)arylène-O-R26, (C5-C36)hétéroarylène et (C5-C36)hétéroarylène-O-R27, R26 et R27 représentant un (C1-C6)alkyle ou un (C1-C6)alkylène, avantageusement R24 représente un groupe -C6H4-O-(CH2)2-O ou -C(CH3)2-CH2-O. Par groupement « (CX-CY)alkylène », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée divalente, linéaire ou ramifiée, comprenant X à Y atomes de carbone, X et Y étant des nombres entiers compris entre 1 et 36, de préférence 1 et 18, en particulier 1 et 6. A titre d’exemple, on peut citer les groupements methylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène ou encore hexylène. Par « (CX-CY)hétéroarylène », on entend, au sens de la présente invention, un groupement divalent aromatique, comportant de X à Y atomes cycliques dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. X et Y sont des nombres entiers compris entre 5 et 36, de préférence 5 et 18, en particulier 5 et 10. Par « radical divalent », on entend, au sens de la présente invention, un radical ayant une valence de 2, c’est-à-dire ayant deux liaisons chimiques covalentes, covalentes polaires ou ioniques. Ledit radical peut comprendre par exemple des atomes de carbone et/ou d’oxygène. Avantageusement, le monomère coloré est de formule (VIa) ou (VIb) suivante : Plus avantageusement, le monomère coloré est de formule (VIb) ci-dessus. Dans le cadre de la présente invention, le monomère coloré est en particulier ajouté dans le mélange réactionnel en une quantité de 0 % à 1%, de préférence de 0 % à 0,5 %, plus particulièrement de 0,02 % à 0,2 %, et encore plus particulièrement de 0,04 % à 0,1% par Mole, par rapport au nombre de moles total de monomères. Ladite matrice polymérique réticulée peut en outre être à base d’éléments visibles en imagerie par résonance magnétique (IRM) telles que des nanoparticules d’oxyde de fer, des chélates de gadolinium ou des chélates de magnésium, avantageusement des nanoparticules d’oxyde de fer. Dans le cadre de la présente invention, les éléments visibles en IRM sont avantageusement ajoutés dans le mélange réactionnel en une quantité de 0 % à 0,5%, de préférence de 0,025 % à 0,4 %, plus préférentiellement de 0,025 % à 0,25%, notamment 0,05 %, en masse d’élément visible en IRM par volume de phase organique, de sorte à obtenir des microsphères visibles et quantifiables par IRM. La matrice réticulée polymérique des microsphères d’embolisation de l’invention peut être facilement synthétisée par de nombreux procédés bien connus de l'homme de l'art. A titre d'exemple, elle peut être obtenue par polymérisation en suspension comme décrit dans la demande WO2021/069528, en particulier aux pages 27-29. Dans un mode de réalisation particulier, les microsphères d’embolisation selon la présente invention sont chargées de substances actives, permettant ainsi de combiner l’occlusion vasculaire et la délivrance d’un principe actif. Ladite substance active peut être choisie parmi un médicament, un agent de diagnostic et des macromolécules telles que définies dans la demande WO2021/069528, notamment aux pages 29-31. De préférence, les microsphères selon l’invention peuvent être chargées d’une substance active choisie parmi les agents anticancéreux, les agents anti-inflammatoires, les anesthésiques locaux, les analgésiques, les antibiotiques, les stéroïdes, les antiseptiques et leurs mélanges. L’agent anticancéreux est préférentiellement choisi parmi les anthracyclines telle que la doxorubicine, l’epirubicine ou l’idarubicine, les complexes de platine, les composés apparentés aux anthracyclines tels que la mitoxantrone et la nemorubicine, les antibiotiques tels que la mitomycine C (Ametycine®), la bléomycine et l’actinomycine D, les autres composés anti-néoplasiques tels que l’irinotecan, le 5-Fluoro-Uracile (Adrucil®), le sorafénib (Nevaxar®), le sunitinib (Sutent®), le regorafénib, le brivanib, l’orantinib, le linsitinib, l’erlotinib, le cabozantinib, le foretinib, le tivantinib, la fotémustine, la tauromustine (TCNU), la carmustine, la cytosine C, le cyclophosphonamide, la cytosine arabinoside (ou cytarabine), le paclitaxel, le docétaxel, le methotrexate, l’everolimus (Afinitor®), le PEG- arginine deiminase, la combinaison tegafur/gimeracil/oteracil (Teysuno®), le muparfostat, le pérétinoine, la gemcitabine, le bévacizumab (Avastin®), le ramucirumab, la floxuridine, les immunostimulants tels que le GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) et ses formes recombinantes : molgramostim ou sargramostim (Leukine®), l’OK-432 (Picibanil®), l’interleukine-2, l’interleukine-4 et le Tumor necrosing Factor-alpha (TNFalpha), les anticorps, les radio-éléments, les complexes de ces radioéléments avec des chélates, les séquences d’acide nucléique et un mélange d’un ou plusieurs de ces composés (préférentiellement un mélange d’une ou plusieurs anthracyclines). Préférentiellement, l’agent anticancéreux est choisi parmi les anthracyclines, les immuno- stimulants, les complexes de platine, les anti-néoplasiques et leurs mélanges. Encore plus préférentiellement, l’agent anticancéreux est choisi parmi les anthracyclines, les anticorps, les anti-néoplasiques et leurs mélanges. Les anticorps sont par exemple choisis parmi les anti-PD-1, les anti-PD-L1, les anti-CTLA-4, les anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) ou un mélange de ceux-ci. Les anti-PD-1 sont par exemple le nivolumab ou le pembrolizumab. Les anti-PD-L1 sont par exemple l’avelumab, le durvalumab ou l’atezolizumab. Les anti-CTLA-4 sont par exemple l’ipilimumab ou le tremelimumab. Encore plus avantageusement, l’anticancéreux est choisi dans le groupe constitué de paclitaxel, doxorubicine, epirubicine, idarubicine, irinotécan, GM-CSF (Granulocyte- macrophage colony-stimulating factor), tumor necrosing Factor-alpha (TNFalpha), les anticorps, et leurs mélanges. Préférentiellement, l’anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la bupivacaïne et leurs mélanges. L’anti-inflammatoire peut être choisi parmi l’ibuprofène, l’acide niflumique, la dexaméthasone, le naproxène et leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, les microsphères peuvent être chargées, notamment par adsorption extemporanée, de macromolécules choisies dans le groupe constitué d’enzymes, d’anticorps, de cytokines, de facteurs de croissance, de facteurs de coagulation, d’hormones, de plasmides, d’oligonucléotides antisens, de siARN, de ribozymes, de DNA enzyme (aussi appelée DNAzyme), d’aptamères, de protéines anti-inflammatoires, des protéines morphogènes osseuses (BMP), des facteurs pro-angiogéniques, des facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et des TGF-bêta, et des inhibiteurs de l'angiogenèse ou des anti-tyrosine kinases et leurs mélanges. Les protéines anti-inflammatoires sont par exemple l’infliximab ou le rilonacept et leur mélange. Les facteurs pro-angiogéniques sont par exemple des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) et leur mélange. Les inhibiteurs de l'angiogenèse sont par exemple le bevacizumab, le ramucirumab, le nesvacumab, l’olaratumab, le vanucizumab, le rilotumumab, l’emibetuzumab, l’aflibercept, le ficlatuzumab, le pegaptanib et leurs mélanges. Les anti-tyrosine kinases sont par exemple le lenvatinib, le sorafenib, le sunitinib, le pazopanib, le vandetanib, l’axitinib, le regorafenib, le cabozantinib, le fruquintinib, le nintedanib, l’anlotinib, le motesanib, le cediranib, le sulfatinib, le dovetinib, le linifanib et leurs mélanges. De manière avantageuse, les microsphères peuvent être chargées de macromolécules choisies parmi les anti-tyrosine kinases, les TGF-bêta, les inhibiteurs de l'angiogenèse et leurs mélanges. La substance active est typiquement adsorbée sur la matrice réticulée par interactions non- covalentes, éventuellement en présence d’excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) bien connu(s) de l’homme du métier. Cette façon particulière de piéger les substances actives s'appelle l’encapsulation physique. Aucune exigence particulière n'est imposée sur la substance active à charger. Le chargement peut se faire par de nombreux procédés bien connus de l'homme de l'art tels que l'adsorption passive (gonflement de la matrice réticulée dans une solution de médicament) ou par interaction ionique. Ces méthodes sont par exemple décrites dans la demande internationale WO 2012/120138, notamment de la page 22 ligne 20 à la page 26 ligne 7. L'efficacité du chargement dépend principalement de la compatibilité entre les deux structures et/ou des interactions favorables. Un autre objet de l’invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant des microsphères d’embolisation selon l’invention, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, avantageusement pour une administration par injection. Un exemple de véhicule pharmaceutiquement acceptable comprend, mais sans s'y limiter, de l'eau pour injection, de la solution saline également appelée sérum physiologique, de l'amidon, de l'hydrogel, de la polyvinylpyrrolidone, du polysaccharide, de l'ester d'acide hyaluronique, du plasma, un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie, un agent tampon, un conservateur, un agent gélifiant, du glucose et/ou un agent tensioactif. Avantageusement, le véhicule pharmaceutiquement acceptable est du sérum physiologique, de l'eau pour injection, un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie, ou leurs mélanges. Plus avantageusement, le véhicule pharmaceutiquement acceptable est du sérum physiologique, un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie, ou un mélange de sérum physiologique et d’un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie. Selon la présente invention, l’agent de contraste est préférablement un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X. Il s’agit avantageusement d’un agent de contraste hydrosoluble iodé non ionique, tel que par exemple l’iobitridol (Xenetix®), l’iopamidol (Iopamiron®, Isovue®), l’iomeprol (Iomeron®), l’ioversol (Optiray®, Optiject®), l’iohexol (Omnipaque®), l’iopentol (Imagopaque®), l’ioxitol (Oxilan®), l’iopromide (Ultravist®), le metrizamide (Amipaque®), l’iosarcol (Melitrast®), l’iotrolan (Isovist®), l’iodixanol (Visipaque®), l’iosiménol et l’iosimide (Univist®) et un mélange de ceux-ci. Selon un autre mode de réalisation, l’agent de contraste est un agent de contraste pour l’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Il s’agit avantageusement de chélates de gadolinium (Dotarem®, Gadopiclenol). Selon un autre mode de réalisation, l’agent de contraste est un agent de contraste pour l’imagerie par échographie. Il s’agit avantageusement d’hexafluorure de soufre (Sonovue®). Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend des microsphères d’embolisation selon l’invention, en association avec du sérum physiologique, ladite composition étant destinée à être mélangée avec au moins un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie tel que défini ci-dessus, en particulier pour l’imagerie par rayon X, avant administration par injection, un tel mélange entrainant la mise en suspension des microsphères selon l’invention. Dans un mode de réalisation particulier selon l’invention, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend des microsphères d’embolisation selon l’invention, en association avec un mélange de sérum physiologique et d’un agent de contraste tel que défini ci-dessus, le sérum physiologique et l’agent de contraste étant présent dans des proportions 70/30 à 20/80, avantageusement de 50/50 à 20/80, de préférence 50/50. La composition pharmaceutique doit avoir une viscosité acceptable pour l'injection. Les microsphères d’embolisation selon l’invention peuvent, comme cela a été indiqué ci- dessus, être utilisées à diverses fins biomédicales, ce qui signifie qu’elles doivent être compatibles au corps humain ou au corps d’un mammifère. Plus particulièrement, les matériaux biomédicaux appropriés ne possèdent pas de propriétés hémolytiques. La présente invention a également pour objet un kit comprenant une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus et au moins un moyen d’injection de ladite composition, pour une administration de ladite composition par voie parentérale. Selon la présente invention, on entend par « moyen d’injection » tout moyen permettant une administration par voie parentérale. Avantageusement, ledit moyen d’injection est une ou plusieurs seringues et/ou une ou plusieurs seringue(s) pouvant être préremplies et/ou un ou plusieurs cathéter(s) ou microcatheter(s) pour une administration de ladite composition par injection. Avantageusement, la composition pharmaceutique présente dans ledit kit comprend les microsphères selon la présente invention en association avec du sérum physiologique, un agent de contraste, ou leur mélange. Plus avantageusement, ladite composition pharmaceutique comprend les microsphères selon la présente invention en association avec un mélange de sérum physiologique et d’un agent de contraste dans des proportions comprises entre 80/20 et 0/100, avantageusement comprises entre 70/30 et 40/60, préférentiellement 50/50. Avantageusement, le moyen d’injection présent dans le kit selon l’invention est adapté pour l’administration par voie parentérale de la composition pharmaceutique selon l’invention. Ainsi, la taille de la(des) seringue(s) ou du(des) (micro)cathéter(s) sera adaptée en fonction de la taille des microsphères selon l’invention et du volume à injecter pour l’embolisation. L’homme du métier saura choisir le moyen d’injection adapté. Selon un mode de réalisation préféré, ledit moyen d’injection est le dispositif Vectorio® tel que décrit dans les demandes WO2016/166346, WO2016/166339, WO2017/005914 et WO2017/081178. La présente invention a également pour objet un kit comprenant d’une part une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus et d’autre part au moins un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie, et éventuellement au moins un moyen d’injection pour une administration par voie parentérale. Le moyen d’injection est tel que défini ci-dessus. Dans ledit kit, la composition pharmaceutique et l’agent de contraste sont conditionnés séparément et sont destinés à être mélangés juste avant l’administration par injection. Dans ledit kit, l’au moins un agent de contraste est tel que défini ci-dessus dans la description. En particulier, l’au moins un agent de contraste est un agent de contraste pour l’imagerie par rayon X tel que défini ci-dessus dans la description. Dans ledit kit, la composition pharmaceutique comprend avantageusement les microsphères selon la présente invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une administration par injection. Ledit véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être par exemple, mais sans s'y limiter, de l'eau pour injection, du sérum physiologique, de l'amidon, de l'hydrogel, de la polyvinylpyrrolidone, du polysaccharide, de l'ester d'acide hyaluronique, du glucose et/ou du plasma. De préférence, Dans ledit kit, la composition pharmaceutique comprend avantageusement les microsphères selon la présente invention en association avec du sérum physiologique ou de l’eau pour injection. Dans ledit kit, la composition pharmaceutique est avantageusement conditionnée directement dans un moyen d’injection, notamment dans une seringue, adapté pour l’injection de microsphères d’embolisation par voie parentérale. Dans ledit kit, l’agent de contraste est avantageusement conditionné dans un flacon ou directement dans un moyen d’injection, notamment une seringue, en particulier adapté pour l’injection de microsphères d’embolisation par voie parentérale. Dans ledit kit, les proportions véhicule pharmaceutiquement acceptable / agent de contraste sont comprises entre 50/50 et 0/100, avantageusement comprises entre 40/60 et 0/100, de préférence 30/70 à 0/100. EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse du MAETIP (composé de formule (A) selon l’invention) Matériel et méthode Produits chimiques : - Sulfate de magnésium (MgSO4, anhydre, 98%, Sigma-Aldrich, ref : 230391, CAS : 10034-99-8) - 2,4,6 – triiodophénol (95-98%, BLDpharm, ref : A17145, CAS : 609-23-4) - 2-[2-(2-Chloroéthoxy) éthoxy] éthanol (95-98%, TCI, ref: QF-8470, CAS: 5197-62-6) - Iodure de sodium (NaI, >99%, OakwoodChemical, ref : QE-0904, CAS : 7681-82-5) - Hydroxide de sodium (NaOH, anhydre, >98%, Sigma-Aldrich, ref: S8045, CAS: 1310- 73-2) - Méthacrylate d’anhydride (AM, > 94%, Sigma-Aldrich, ref: 276685, CAS: 760-93-0) - Triéthylamine (TEA, > 99,5%, Sigma-Aldrich, ref: 471283, CAS: 121-44-8) Solvants: - Ethanol absolu (EtOH, 99,96%, VWR, ref : 20821.310, CAS :64-17-5) - Acetate d’ethyle (Anhydre, 99,8%, Sigma-Aldrich, ref :270989, CAS: 141-78-6) - Heptane (>99%, Sigma-Aldrich, ref: 34873, CAS: 142-82-5) - Dichlorométhane (DCM, anhydre, >99.8%, Sigma-Aldrich, ref: 270997, CAS: 75-09-2) - Eau distillée (grade 2) Equipements: - Plaque magnétique (Heidoplh, MR Hei-Satndard) - Evaporateur Rotatif (Buchi Rotavapor R-215) - Balance de précision (d=0.1 mg, Sartorius) - Colonne de silice : ChromatoFlash (Buchi) 1. O-alkylation intermédiaire 1 Dans un ballon de 10 mL, le tri-iodophénol (200 mg ; 0.42 mmol) est solubilisé dans 2.2 mL d’éthanol. Le NaOH (15 mg ; 0.375 mmol) est ajouté, puis le mélange est agité 30 minutes à température ambiante. A la suite de l’agitation, on procède à une évaporation sous vide jusqu’à l’obtention d’un solide légèrement jaune. Dans un tricol, équipé d’un réfrigérant, placé sous azote, on ajoute le NaI (57 mg ; 0.375 mmol) et le 2-[(2-Chloroéthoxy) éthoxy] éthanol (55 µL ; 0.375 mmol). Le mélange est solubilisé dans 1.7 mL d’éthanol jusqu’à dissolution complète du NaI. Le dérivé tri- iodophénol, préalablement solubilisé dans 0.7 mL d’éthanol est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 jours et demi, en s’assurant d’un débit d’eau dans le réfrigérant suffisamment élevé, de façon à observer une condensation rapide de l’éthanol. L’avancement de la réaction est suivi par CCM (chromatographie sur couche mince) : Heptane/Acétate d’éthyle 5/5. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est évaporé sous pression, puis on solubilise le solide obtenu dans une solution de NaOH (6M) de 6 mL. La phase aqueuse est ensuite lavée avec du DCM (dichlorométhane) (3 x 7 mL). Les phases organiques sont séchées sous MgSO4. On obtient un solide jaunâtre. On procède à une purification sur colonne de silice, via un système de co-élution Heptane/acétate d’éthyle. A la suite de la purification, on obtient 0.133 mg d’un solide blanc. Rendement molaire : 85 % Pureté U.V. : 96 % 2. Estérification de l’alcool intermédiaire 1 Dans un tricol de 25 mL, équipé d’un réfrigérant, l’intermédiaire 1 (0.133 mg ; 0.22 mmol) est solubilisé dans 12 mL de THF anhydre. La TEA (triéthylamine) (0.10 mL ; 0.66 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est refroidi à une température inférieure à 5°C, puis l’anhydride méthacrylate (0.11 mL ; 0.66 mmol) est ajouté goutte à goutte sur une période de 5 minutes. Enfin, le milieu réactionnel est agité pendant une heure à une température inférieure à 5°C, puis à reflux pendant une nuit. L’avancement de la réaction est suivi par CCM : Heptane/Acétate d’éthyle 5/5. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis est suspendu dans 90 mL d’eau pendant une heure. On procède à un lavage avec du dichlorométhane (3 x 20 mL). Les phases organiques sont séchées sous MgSO4, puis évaporées sous pression, jusqu’à l’obtention d’une huile orangée qui est ensuite purifiée sur colonne de silice, via un système de co-élution Heptane/Acétate d’éthyle. A la suite de la purification, on obtient 89.7 mg d’une huile transparente. Rendement molaire : 74.5 % Pureté U.V. : 96.6 % 3. Conclusion La synthèse du MAETIP a été réalisée avec des rendements de synthèse d’environ 54% (comparable à celui de synthèse du MAOETIB), avec une pureté de la molécule finale d’environ 97%. Exemple 2 : Synthèse par polymérisation en suspension huile dans eau (phase directe) de microsphères selon l’invention à base de MAETIP, de taille 100-300 μm, 300-500 μm et 700-900 μm Les paramètres de synthèses sont adaptés à la taille de microsphères voulue (voir tableau 1) a) Préparation de la phase aqueuse Une solution aqueuse d’alcool polyvinylique (PVA) hydrolysé et de chlorure de sodium est préparée selon le protocole suivant : i) Dissolution du PVA dans 5L d’eau apyrogène et agitation une nuit à 50°C. ii) Ajout de NaCl et agitation à température ambiante pendant 4 heures. b) Préparation de la phase organique v) Pesée de chaque réactif et du toluène w) Dissolution d’AIBN dans un volume de toluène x) Dissolution dans un volume de toluène (dans un contenant différent) du poly(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (m-PEG300MA) (monomère hydrophile), du poly(éthylène glycol) diméthacrylate (PEG1000DMA) (réticulant), de l’acide méthacrylique (AM ou MA) (monomère ionisable), du MAETIP (monomère radio-opaque) et du colorant puis ajout de l’hexanethiol (agent de transfert) y) Ajout de la solution d’AIBN obtenue à l’étape w) à la solution de monomères de l’étape x) c) Synthèse des microsphères selon l’invention La solution aqueuse de PVA et de NaCl préparée à l’étape a) est versée dans un réacteur et chauffée à 50°C. La phase organique obtenue à l’étape b) est ensuite introduite dans le réacteur. Une agitation est appliquée avec un agitateur de type hélice pour obtenir des gouttelettes de phase dispersée du diamètre souhaité. La température est ensuite augmentée à 80°C et l’agitation est maintenue pendant 8 heures. Le mélange est ensuite filtré avec un tamis de 50 μm et les microsphères sont lavées à l’acétone, puis à l’éthanol puis à l’eau avant d’être tamisées avec des tamis de taille 50 µm, 100 µm, 300 µm et 500 µm, 700 µm, 900 µm et 1200 µm. Le tableau 1 ci-dessous récapitule les paramètres principaux de la synthèse selon la taille des microsphères *n = nombre de moles Tableau 1 Exemple 3 : Mesure du temps de suspension des MS selon l’invention et comparaison avec des MS comprenant un autre monomère radio-opaque que le MAETIP Le temps de suspension des MS selon l’invention synthétisées à l’exemple 1 dans un milieu d’injection (50/50 sérum physiologique/agent de contraste iodé) a été étudié et comparé à celui de MS témoins comprenant un monomère radio-opaque autre que le MAETIP.. Les MS témoins sont synthétisées selon le même protocole que celui de l’exemple 1 avec les mêmes constituants à l’exception du monomère radio-opaque. Les monomères radio- opaques suivants sont utilisés dans les MS témoins : ^ Le MAOETIB de formule : ^ Le composé Vb décrit dans la demande WO 2021/069528 de formule : La mise en suspension a été réalisée en utilisant la méthode dite « Falcon » :. Méthode Falcon - 1 mL de microsphères radio-opaques est ajouté dans un tube Falcon® (ou Axygen®) dont le revêtement interne comprend du polypropylene (de polystyrène) de 15 mL, puis on complète le tube à « fleur d’eau » (observation d’un effet de bord, de façon à éjecter le plus d’air possible du tube) avec un mélange 50/50 d’eau distillée et d’agent de contraste ; - On procède à la mise en suspension des microsphères, par des retournements successifs du tube pendant 3 minutes ; - Le tube est mis au repos, et le temps de sédimentation (ou de crémage) des microsphères est mesuré. Résultats et discussion : a) Un premier essai de mise en suspension des microsphères a été réalisé dans des tubes Axygen® selon le protocole décrit précédemment. Les résultats obtenus sont les suivants : Tableau 2 : Temps de suspension des MS selon la méthode Falcon dans des tubes Axygen® A noter que dans chacun des cas, on observe une sédimentation des microsphères à la fin de la suspension dans le milieu d’injection. b) Un second essai a été réalisé suivant les mêmes paramètres, dans un tube Falcon®. Les résultats obtenus sont les suivants : Tableau 3 : Temps de suspension des MS selon la méthode Falcon dans des tubes Falcon® Dans chaque des cas, on observe une sédimentation des microsphères à la fin de la suspension dans le milieu d’injection. Pour les deux essais, on observe que le temps de suspension des MS selon l’invention est bien supérieur à celui des MS témoins. Les résultats annotés d’un « * » correspondent à un temps de suspension supérieur à 600 secondes. Il n’a pas été jugé pertinent de mesurer le temps de suspension au-delà de 600 secondes, les résultats obtenus par la suspension comprenant les MS selon l’invention étant largement supérieurs aux résultats observés pour les microsphères témoins.

Claims
REVENDICATIONS 1. Composé de formule (A) suivante : 2. Utilisation du composé de formule (A) tel que défini dans la revendication 1 en tant que monomère halogéné radio-opaque.
3. Microsphères d’embolisation radio-opaques comprenant une matrice réticulée, ladite matrice étant à base d’au moins : a) 20 % à 90 % de monomère hydrophile choisi parmi la N-vinylpyrrolidone et un monomère de formule (I) suivante : (CH2=CR1)-CO-D (I) dans laquelle : ^ D représente O-Z ou NH-Z, Z représentant (C1-C6)alkyle, -(CR2R3)m-CH3, -(CH2-CH2-O)m- H, -(CH2-CH2-O)m-CH3, -C(R4OH)m ou -(CH2)m-NR5R6 avec m représentant un nombre entier de 1 à 30, de préférence m est égal à 4 ou 5 ^ R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un (C1- C6)alkyle ; b) 5 % à 50 % de composé de formule (A) suivante : c) 1 % à 15 % de monomère réticulant hydrophile non biodégradable linéaire ou ramifié et présentant des groupes (CH2=(CR16))- à chacune de ses extrémités, chaque R16 représentant indépendamment H ou un (C1-C6)alkyle ; et d) 0,1 % à 10 % d’agent de transfert choisi parmi les halogénures d’alkyle et les thiols cycloaliphatiques ou aliphatiques ayant notamment de 2 à 24 atomes de carbone, et ayant éventuellement un autre groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, hydroxy et carboxy, les pourcentages des monomères a) à c) étant cités en mole par rapport au nombre de moles total de monomères et les pourcentages du composé d) étant cités en mole par rapport au nombre de moles du monomère hydrophile a).
4. Microsphères d’embolisation selon la revendication 3, dans lesquelles ladite matrice est à base du composé de formule générale (A) en une quantité supérieure à 7 % et inférieure ou égale à 50 %, avantageusement en une quantité supérieure à 10 % et inférieure ou égale à 50 %, avantageusement en une quantité supérieure à 15 % et inférieure ou égale à 50 %, plus avantageusement en une quantité supérieure à 15 % et inférieure ou égale à 35 %,et en particulier de 20 % à 30 % par mole, par rapport au nombre de moles total de monomères.
5. Microsphères d’embolisation selon la revendication 3 ou 4, dans lesquelles le monomère hydrophile a) est choisi dans le groupe constitué de N-vinylpyrrolidone, alcool vinylique, 2-hydroxyéthylméthacrylate, acrylate de sec-butyle, acrylate de n-butyle, acrylate de t-butyle, méthacrylate de t-butyle, méthylméthacrylate, N- diméthylaminoéthyl(méthyl)acrylate, N,N-diméthylaminopropyl-(méth)acrylate, t- butylaminoéthyl(méthyl)acrylate, Ν,Ν-diéthylaminoacrylate, (méth)acrylate de poly(éthylène oxyde), (méth)acrylate de méthoxy poly(éthylène oxyde), (méth)acrylate de butoxy poly(éthylène oxyde), (méth)acrylate de poly(éthylène glycol), (méth)acrylate de méthoxy poly(éthylène glycol), (méth)acrylate de butoxy poly(éthylène glycol), méthyl éther méthacrylate de poly(éthylène glycol) et leurs mélanges, avantageusement le monomère a) est du méthyl éther méthacrylate de poly(éthylène glycol).
6. Microsphères d’embolisation selon l’une quelconque des revendications 3 à 5, dans lesquelles le monomère réticulant hydrophile non biodégradable linéaire ou ramifié c) présente des groupes (CH2=(CR16))CO- ou (CH2=(CR16))CO-O- à ses au moins deux extrémités, chaque R16 représentant indépendamment H ou un (C1-C6)alkyle.
7. Microsphères d’embolisation selon l’une quelconque des revendications 3 à 6, dans lesquelles l’agent de transfert d) est choisi parmi l’acide thioglycolique, le 2- mercaptoéthanol, le dodécanethiol, l’hexanethiol et leurs mélanges.
8. Microsphères d’embolisation selon l’une quelconque des revendications 3 à 7, dans lesquelles ladite matrice est en outre à base d’au moins un monomère ionisé ou ionisable de la formule (IV) suivante : (CH2=CR17)-M-E (IV) dans laquelle ^ R17 représente H ou un (C1-C6) alkyle ; ^ M représente une liaison simple ou un radical divalent ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; ^ E représente un groupe chargé ou ionisable ayant 100 atomes au plus, E étant avantageusement choisi dans le groupe constitué de -COOH, -COO-, -SO3H, -SO3-, -PO3H2, -PO3H-, -PO3 2-, -NR18R19, -NR20R21R22+ , ^ R18, R19, R20, R21 et R22 représentent indépendamment les uns des autres H ou un (C1- C6)alkyle.
9. Microsphères d’embolisation selon l’une quelconque des revendications 3 à 8, dans lesquelles ladite matrice est en outre à base d’au moins un monomère coloré de formule générale (VI) suivante : dans laquelle, ^ Z1 et Z2 représentent, indépendamment l’un de l’autre, H ou OR25, R25 représentant H ou un (C1-C6)alkyle, avantageusement Z1 et Z2 représentent H ; ^ X représente H ou Cl, avantageusement H ; ^ R23 représente H ou un (C1-C6)alkyle, avantageusement un (C1-C6)alkyle, en particulier un méthyle ; et ^ R24 représente un groupe choisi parmi (C1-C6)alkylène linéaire ou ramifié, (C5- C36)arylène, (C5-C36)arylène-O-R26, (C5-C36)hétéroarylène et (C5-C36)hétéroarylène-O-R27, R26 et R27 représentant un (C1-C6)alkyle ou un (C1-C6)alkylène, avantageusement R24 représente un groupe -C6H4-O-(CH2)2-O ou -C(CH3)2-CH2-O.
10. Microsphères d’embolisation selon l’une quelconque des revendications 3 à 9, dans lesquelles ladite matrice est en outre à base d’éléments visibles en imagerie par résonance magnétique (IRM) telles que des nanoparticules d’oxyde de fer, des chélates de gadolinium ou des chélates de magnésium, avantageusement des nanoparticules d’oxyde de fer.
11. Microsphères selon l’une quelconque des revendications 8 à 10, chargées d’une substance active avantageusement choisie dans le groupe constitué d’agents anti- inflammatoires, d’anesthésiques locaux, d’analgésiques, d’antibiotiques, d’agents anticancéreux, de stéroïde, d’antiseptique et d’un mélange de ceux-ci.
12. Microsphères d’embolisation selon l’une quelconque des revendications 8 à 10, chargé de macromolécules choisies dans le groupe constitué d’enzymes, d’anticorps, de cytokines, de facteurs de croissance, de facteurs de coagulation, d’hormones, de plasmides, d’oligonucléotides antisens, de siARN, de ribozymes, de DNA enzyme, d’aptamères, de protéines anti-inflammatoires, des protéines morphogènes osseuses (BMP), des facteurs pro- angiogéniques, des facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et des TGF-bêta, et des inhibiteurs de l'angiogenèse ou des anti-tyrosine kinases et leurs mélanges.
13. Composition pharmaceutique comprenant au moins une microsphère d’embolisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 12, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, avantageusement pour une administration par voie parentérale.
14. Kit comprenant une composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 13, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une administration par voie parentérale, et au moins un moyen d’injection.
15. Kit comprenant d’une part une composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 13 et d’autre part au moins un agent de contraste pour l'imagerie par rayon X, par résonance magnétique ou par échographie, et éventuellement au moins un moyen d’injection pour une administration par voie parentérale, la composition pharmaceutique et l’au moins un agent de contraste étant conditionnés séparément.
EP23733790.2A 2022-06-28 2023-06-28 Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant Pending EP4547288A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP22305941.1A EP4299080A1 (fr) 2022-06-28 2022-06-28 Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant
PCT/EP2023/067727 WO2024003184A1 (fr) 2022-06-28 2023-06-28 Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP4547288A1 true EP4547288A1 (fr) 2025-05-07

Family

ID=82748699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP22305941.1A Withdrawn EP4299080A1 (fr) 2022-06-28 2022-06-28 Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant
EP23733790.2A Pending EP4547288A1 (fr) 2022-06-28 2023-06-28 Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP22305941.1A Withdrawn EP4299080A1 (fr) 2022-06-28 2022-06-28 Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20250387530A1 (fr)
EP (2) EP4299080A1 (fr)
JP (1) JP2025521863A (fr)
KR (1) KR20250029149A (fr)
CN (1) CN119816330A (fr)
AU (1) AU2023298072A1 (fr)
CA (1) CA3259734A1 (fr)
WO (1) WO2024003184A1 (fr)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2451488A2 (fr) * 2009-07-07 2012-05-16 Bartling, Sönke Matériau d'embolisation polymère visible multimodal
ES2632769T3 (es) 2011-03-09 2017-09-15 Occlugel Polímero biorreabsorbible hinchable implantable
US10064948B2 (en) 2011-03-09 2018-09-04 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer charged with fragile macromolecules
FR3034997B1 (fr) 2015-04-15 2021-04-16 Guerbet Sa Robinet medical, kit comprenant un tel robinet et methode de preparation d'un melange ou d'une emulsion.
FR3034998B1 (fr) 2015-04-15 2021-02-12 Guerbet Sa Robinet medical, kit comprenant un tel robinet et methode de preparation d'un melange ou d'une emulsion.
FR3038518A1 (fr) 2015-07-08 2017-01-13 Guerbet Sa Seringue et son procede d'assemblage
FR3043561B1 (fr) 2015-11-12 2021-11-26 Guerbet Sa Seringue
US12552891B2 (en) 2019-10-07 2026-02-17 Guerbet Non-degradable embolisation microsphere
EP4041319A1 (fr) 2019-10-07 2022-08-17 Guerbet Microsphere d'embolisation non degradable radio-opaque

Also Published As

Publication number Publication date
KR20250029149A (ko) 2025-03-04
CA3259734A1 (fr) 2024-01-04
JP2025521863A (ja) 2025-07-10
US20250387530A1 (en) 2025-12-25
WO2024003184A1 (fr) 2024-01-04
AU2023298072A1 (en) 2025-02-06
CN119816330A (zh) 2025-04-11
EP4299080A1 (fr) 2024-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3984556B1 (fr) Compositions de traitement polymères
DE60130743T2 (de) Mikrokugeln zur aktiven embolisierung
JP2018108450A (ja) ポリマーの治療用組成物
JP7454757B2 (ja) 放射線不透過性ポリマーを含む液体塞栓組成物
EP4041319A1 (fr) Microsphere d'embolisation non degradable radio-opaque
JP2025108532A (ja) 非分解性の塞栓ミクロスフェア
FR2849602A1 (fr) Solutions injectables gelifiantes a base de polymeres reticules et non reticules, et leurs applications
WO2024003184A1 (fr) Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant
HK40120249A (zh) 不透射线的单体及包含其的栓塞微球
HK40120210A (zh) 不可降解的不透射线栓塞微球
HK40076196A (en) Non degradable radio-opaque embolisation microsphere
HK40076196B (zh) 不可降解的不透射线栓塞微球
HK40076197A (en) Non-degradable embolisation microsphere
KR20250076570A (ko) 중합체

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20250124

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC ME MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40128019

Country of ref document: HK