EP4511660A1 - Fourniture d'une évaluation d'un risque médical de déficience 21-hydroxylase de forme non classique - Google Patents

Fourniture d'une évaluation d'un risque médical de déficience 21-hydroxylase de forme non classique

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Publication number
EP4511660A1
EP4511660A1 EP22737940.1A EP22737940A EP4511660A1 EP 4511660 A1 EP4511660 A1 EP 4511660A1 EP 22737940 A EP22737940 A EP 22737940A EP 4511660 A1 EP4511660 A1 EP 4511660A1
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EP
European Patent Office
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score
measurements
physiological parameters
woman
steroids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP22737940.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Antonin LAMAZIERE
Guillaume BACHELOT
Jacques YOUNG
Anne BACHELOT
Yves LEBOUC
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Museum National dHistoire Naturelle
Sorbonne Universite
Universite Paris Saclay
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Museum National dHistoire Naturelle
Sorbonne Universite
Universite Paris Saclay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Museum National dHistoire Naturelle, Sorbonne Universite, Universite Paris Saclay filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4511660A1 publication Critical patent/EP4511660A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/743—Steroid hormones
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • G—PHYSICS
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    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
    • G01N2333/90245—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/36—Gynecology or obstetrics

Definitions

  • the present invention relates to the field of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (“Nonclassic 21-hydroxylase deficiency” in English, also designated by the acronym NC21 OHD). More particularly, the present invention relates to system, method and computer program for providing an assessment of a medical risk of non-classical form 21 -hydroxylase deficiency (NC21 OHD), and a method of assessing a medical risk of non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD).
  • the invention aims to overcome all or part of these problems.
  • an automated system for processing measurements of physiological parameters for providing an assessment of a medical risk, characterized in that it comprises: a module for receiving measurements of physiological parameters of a woman to be evaluated; And a module for calculating a non-classical form 21-hydroxylase deficiency score for the woman to be evaluated, following a model giving the score from the measurements received; physiological parameters including at least the following steroids:
  • the physiological parameters also include at least one of the following steroids: pregnenolone; dehydroepiandrosterone; cortisol; cortisone;
  • the physiological parameters include only steroids.
  • the model giving the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form is previously trained by machine learning.
  • the model giving the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form comprises a linear combination of measurements of the physiological parameters.
  • At least one of the steroids was measured during a luteal phase of a menstrual cycle of the woman to be evaluated.
  • the automated system further comprises: a module for comparing the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form with a predefined threshold, for example 0.5; and a module for calculating, when the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form is on a predefined side of the threshold, a polycystic ovarian score of the woman to be evaluated, following a model giving the polycystic ovarian score to from at least part of the measurements received.
  • a predefined threshold for example 0.5
  • the polycystic ovarian score is given from at least the measurements of the steroids: 1 i p-hydroxyandrostenedione and androstenedione, preferably also from the measurements of the steroids: testosterone and corticosterone.
  • a method for obtaining a model for an automated system comprising: for each of several women in a cohort, obtaining measurements of the physiological parameters of the woman and a status indicating that this woman either presents 21-hydroxylase deficiency in a non-classical form, or does not present this deficiency; and determining the model, by training the model by a training algorithm, from the measurements of the physiological parameters of the women in the cohort.
  • all steroids were measured during a follicular phase of a menstrual cycle.
  • a method is also proposed for automated processing of measurements of physiological parameters for providing an assessment of a medical risk, characterized in that it comprises: receiving measurements of physiological parameters from a woman to assess ; and the use of a model to provide a non-classical form 21-hydroxylase deficiency score for the woman to be assessed, based on the measurements received; physiological parameters including at least the following steroids:
  • the physiological parameters also include at least one of the following steroids: pregnenolone; dehydroepiandrosterone; cortisol; cortisone;
  • the physiological parameters include only steroids.
  • the model giving the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form is previously trained by machine learning.
  • the model giving the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form comprises a linear combination of the measurements of the physiological parameters.
  • At least one of the steroids was measured during a luteal phase of a menstrual cycle of the woman to be evaluated.
  • the method further comprises: a comparison of the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form with a predefined threshold, for example 0.5; and a calculation, when the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form is on a predefined side of the threshold, of a polycystic ovarian score of the woman to be evaluated, according to a model giving the polycystic ovarian score from at least part of the measurements received.
  • a predefined threshold for example 0.5
  • a calculation when the 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form is on a predefined side of the threshold, of a polycystic ovarian score of the woman to be evaluated, according to a model giving the polycystic ovarian score from at least part of the measurements received.
  • the polycystic ovarian score is given from at least the measurements of the steroids: 1 i p-hydroxyandrostenedione and androstenedione, preferably also from the measurements of the steroids: testosterone and corticosterone.
  • a computer program that can be downloaded from a communications network and/or recorded on a computer-readable medium is also proposed, characterized in that it includes instructions for executing a method according to the invention. , when said computer program is executed on a computer.
  • a method for evaluating a medical risk of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form in a woman to be evaluated comprising: the collection of physiological parameters of the woman to be evaluated, the physiological parameters comprising at least the following steroids: 21-deoxycortisol, 21 -deoxycorticosterone, 1 i p-hydroxyandrostenedione, 17-OH-progesterone, androstenedione, corticosterone, and testosterone; calculating a 21-hydroxylase deficiency score of non-classical form by introducing these physiological parameters into an automated system according to the invention; and comparing this score with a threshold, the woman to be evaluated being assessed as at risk of presenting non-classical form 21-hydroxylase deficiency if this score is below the threshold.
  • At least one of the steroids is measured during a luteal phase of a menstrual cycle of the woman to be evaluated.
  • Figure 1 is a simplified view of an automated system according to the invention of data processing for providing an assessment of a medical risk, in particular of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21OHD), based on physiological parameters of a woman to be assessed,
  • NC21OHD 21-hydroxylase deficiency of non-classical form
  • FIG. 2 is a block diagram illustrating the steps of a method according to the invention for processing data for providing an assessment of a medical risk, in particular of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21 OHD)
  • Figure 3 brings together several views of the system of Figure 1 displaying information relating to the evaluation carried out
  • Figure 4 is a block diagram illustrating the steps of a process for obtaining a model M N C2IOHD for assessing a medical risk of non-classical 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD) and a M PC os model for assessing a medical risk for polycystic ovarian disease, also known as polycystic ovarian syndrome.
  • Figure 5 is a score plot resulting from a discriminant analysis by partial least squares (or OPLS-DA, from the English “Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis”) carried out on a so-called main development cohort, to obtain the MNC2IOHD model of the system of Figure 1
  • Figure 6 is a rating graph after use of the MNC2IOHD model on a validation cohort
  • Figure 7 shows the rating graph of Figure 6 , without the measurements of the validation cohort of women with polycystic ovarian disease (PCOS), and distinguishing between the measurements of control women and the measurements of women with non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD)
  • Figure 8 takes the odds graph from Figure 7, with the measurements of the validation cohort of women with polycystic ovarian disease (PCOS)
  • Figure 9 takes the odds graph from Figure 6, isolating the women for whom at least a physiological parameter
  • the system 100 is designed to provide an assessment of a medical risk that a woman has non-classical 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD). This evaluation is for example provided in the form of an SNC2IOHD score for non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD).
  • NC21 OHD non-classical 21-hydroxylase deficiency
  • the system 100 provides clinical decision support, for example for the practitioner.
  • the system 100 firstly comprises a man/machine interface 102 comprising at least one information entry device and at least one information presentation device, for example a visual presentation device such as a screen .
  • the man/machine interface 102 includes a touch screen playing the role of both the information input device and the information presentation device.
  • system 100 is a computer tablet or a smart phone (from the English “smartphone”).
  • the system 100 further comprises a data reception module 104, designed to receive measurements of physiological parameters of the woman to be evaluated, the physiological parameters include at least the following steroids: 21- deoxycortisol (21 DF), 21 -deoxycorticosterone (21 DB), 1 i p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH-progesterone (17OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), and testosterone (T).
  • 21- deoxycortisol 21 DF
  • 21 -deoxycorticosterone 21 DB
  • 1 i p-hydroxyandrostenedione 11 bOHA
  • 17OH-progesterone 17-OH-progesterone
  • T corticosterone
  • the physiological parameters also include at least one of the following steroids: pregnenolone (Preg), dehydroepiandrosterone (DHEA), cortisol (F), cortisone (E), 11 -deoxycorticosterone (DOC), 17-OH- pregnenolone (17 -OHPreg), aldosterone (ALDO), and progesterone (P). More preferably, the physiological parameters include only steroids.
  • the data reception module 104 is designed to cooperate with the man/machine interface 102 to receive the measurements p1.., p15.
  • a user of the system 100 can enter the measurements p1...p15 by hand via the man/machine interface 102.
  • all or part of the measurements p1...p15 can be received from a remote device (not shown), such as a computer, via a wireless or wired connection.
  • the physiological parameters form a multidimensional space (of dimension fifteen when all the steroids indicated above are used) of which each set of measurements p1...p15 is a point.
  • the system 100 further comprises a module 106 for calculating the SNC2IOHD score of the woman to be evaluated.
  • This calculation module 106 is designed to calculate the SNC2IOHD score according to an MNC2IOHD model, for example previously trained by machine learning.
  • the MNC2IOHD model is a linear combination, so that the SNC2IOHD score is a linear combination of the measurements p1 ...p15 received.
  • the measurements p1...p15 are respectively assigned to weights w1...w15, the weighted measurements p1...p15 being summed to obtain the SNC2IOHD score.
  • the SNC2IOHD score is given by the following formula:
  • N the number of physiological parameters measured (for example fifteen in the example of Figure 1)
  • s is a constant representing a residue. This constant can be zero.
  • the machine learning includes the determination of the weights w1...w15 allowing the SNC2IOHD score to be representative of the risk of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21 OHD ) of the woman to be evaluated.
  • Machine learning can be carried out outside the automated system 100.
  • the data reception module 104 can also be designed to receive an update containing the weights w1.., w15. This update is for example received from a remote device (not shown), such as a computer, via a wireless or wired connection.
  • the MNC2IOHD model could include a neural network.
  • the MNC2IOHD model implements a function including parameters and the prior machine learning of the MNC2IOHD model includes the determination of these parameters allowing the SNC2IOHD score to be representative of the risk of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21 OHD).
  • the M N C2IOHD model is trained beforehand so that the SNC2IOHD score is included in a predefined interval, for example between 0 and 1.
  • the system 100 includes for example a module 108 for comparing the SNC2IOHD score with a predefined threshold T N C2IOHD, for example 0.5.
  • a predefined threshold T N C2IOHD for example 0.5.
  • the SNC2IOHD score is on a predefined side (above or well below) the TNC2IOHD threshold, the woman to be evaluated is considered to be at high risk of non-classical 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD), and low risk on the other side.
  • the result of this comparison provides a DNC2IOHD evaluation of the risk of non-classical deformed 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD).
  • the DNC2IOHD risk assessment is binary and indicates either a high risk of non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD) when the SNC2IOHD score is above the TNC2IOHD threshold, or a low risk of deformed 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD) non-classic (NC21 OHD) when the SNC2IOHD score is lower than the TNC2IOHD threshold, OR vice versa.
  • NC21OHD non-classical form 21-hydroxylase deficiency
  • NC21 OHD non-classic
  • the DNC2IOHD risk assessment could be more gradual, for example also indicating a very low risk when the SNC2IOHD score is well below the T N C2IOHD threshold (for example less than 0.25) and/or a very high risk when the SNC2IOHD score is well above the T N C2IOHD threshold (for example greater than 0.75).
  • the system 100 further comprises a calculation module 110, when the SNC2IOHD score is on the predefined side of the TNC2IOHD threshold indicating a low risk of 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21 OHD), of a Spcos score of polycystic ovarian syndrome (PCOS) of the woman to be evaluated, from at least part of the measurements p1...p15, for example all, for example still only all of these measurements.
  • This calculation module 110 is designed to calculate the Spcos score according to an MPCOS model, for example previously trained by machine learning.
  • the MPCOS model is a linear combination, so that the Spcos score is a linear combination of the measurements p1...p15 used.
  • the p1...p15 measurements used are respectively assigned to weights w’1...w'15, the weighted p1...p15 measurements being summed to obtain the Spcos score.
  • the SNC2IOHD score is given by the following formula:
  • N is the number of measured physiological parameters used (for example fifteen in the example of Figure 1)
  • s' is a constant representing a residual. This constant can be zero.
  • machine learning includes the determination of the weights w'1...w'15 allowing the Spcos score to be representative of the risk that the woman to be evaluated presents the syndrome polycystic ovaries (PCOS).
  • PCOS syndrome polycystic ovaries
  • Machine learning can be carried out outside the automated system 100.
  • the data reception module 104 can also be designed to receive an update containing the weights w'1...w' 15. This update is for example received from a remote device (not shown), such as a computer, by a wireless or wired connection.
  • the MPCOS model could include a neural network.
  • the M PC os model implements a function including parameters and the prior machine learning of the MPCOS model includes the determination of these parameters allowing the SPCOS score to be representative of the risk of presenting polycystic ovary syndrome (PCOS).
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • the M PC os model is trained beforehand so that the Spcos score is included in a predefined interval, for example between 0 and 1.
  • the system 100 includes for example a module 112 for comparing the Spcos score with a predefined TPCOS threshold, for example 0.5.
  • a predefined TPCOS threshold for example 0.5.
  • the Spcos score is on one predefined side (above or well below) the TPCOS threshold, the woman being assessed is considered to be at high risk for polycystic ovarian syndrome, and low risk on the other. side.
  • the result of this comparison provides a DPCOS assessment of the risk of polycystic ovary syndrome.
  • the DPCOS risk assessment is binary and indicates either a low risk of polycystic ovary syndrome (PCOS) when the Spcos score is above the TPCOS threshold, or a high risk of polycystic ovary syndrome (PCOS) when the score Spcos is lower than the TPCOS threshold, OR vice versa.
  • the DPCOS risk assessment could be more gradual, for example also indicating a very low risk when the Spcos score is well below the T PC os threshold (for example less than 0.25) and/or a very high risk when the SPCOS score is well above the T PC os threshold (for example greater than 0.75).
  • the system 100 further comprises an information presentation module 116 designed to present, to a user of the system 100, the SNC2IOHD score and/or the DNC2IOHD risk assessment.
  • the presentation module 116 may further be designed to present the Spcos score and/or the DPCOS risk assessment.
  • the presentation module 116 is for example designed to cooperate with the man/machine interface 102.
  • the presentation module 116 is designed to cause the display of information on the man/machine interface 102, for example on the touch screen when such a screen is used.
  • the system 100 comprises for example a computer system comprising a processing unit 118 (such as one or more microprocessors) and a main memory 120 coupled to the processing unit 118.
  • a computer program 124 containing computer program instructions is intended to be loaded, in its entirety or sequentially in pieces, into the main memory 120. The loaded instructions can then be executed by the processing unit 118.
  • the system 100 further comprises a mass memory 122 in which the computer program 124 is recorded before loading it into the main memory 120.
  • modules described above are for example implemented in the computer program, in the form of software modules.
  • the computer program 124 can be in the form of an application (in English “APP”), for example available in the application store of Apple (registered trademark) and/or Android (registered trademark).
  • APP in English “APP”
  • Apple registered trademark
  • Android registered trademark
  • all or part of the modules could be implemented in the form of hardware modules, that is to say in the form of an electronic circuit, for example micro-wired, not involving a computer program.
  • the reception module 104 receives the measurements p1...p15.
  • the calculation module 106 implementing the MNC2IOHD model calculates the SNC2IOHD score from the measurements p1 ...p15 received.
  • the comparison module 108 compares the SNC2IOHD score to the predefined threshold and determines the risk assessment D N C2IOHD-
  • the calculation module 110 implementing the MPCOS model calculates the Spcos score from at least part of the measurements p1 ...p15 received.
  • the comparison module 110 compares the Spcos score to the TPCOS threshold and determines the DPCOS risk assessment.
  • the information presentation module 116 presents the SNC2IOHD score and/or the DNC2IOHD risk assessment, as well as, where appropriate, the SPCOS score and/or the risk assessment. risk D PC os.
  • the presentation module 116 causes for example the display of a sentence representing the DNC2IOHD risk assessment, for example "high NC21OHD risk” or else “low NC21 OHD risk”, following the risk assessment D N C2IOHD- Still for example, the presentation module 116 causes the display of the SNC2IOHD score and, preferably, the predefined threshold. The latter is 0.5 in the example of Figure 3.
  • the presentation module 116 causes for example the display of a sentence representing the DPCOS risk assessment for polycystic ovary syndrome (PCOS), for example "high PCOS risk” or "low PCOS risk", depending on the DPCOS risk assessment. Still for example, the presentation module 116 causes the Spcos score and, preferably, the TPCOS threshold to be displayed.
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • a step 402 for each of several women in a so-called main development cohort, measurements p1...p15 of physiological parameters of the woman are obtained, as well as a deficiency status 21- non-classical form hydroxylase (NC21OHD) from this woman. For example, measurements are taken, for all women in the main development cohort, during the follicular phase of the menstrual cycle.
  • N21OHD deficiency status 21- non-classical form hydroxylase
  • the physiological parameters include at least the following steroids: 21-deoxycortisol (21 DF), 21 -deoxycorticosterone (21 DB), 1 i p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH- progesterone (17OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), and testosterone (T).
  • the physiological parameters also include at least one of the following steroids: pregnenolone (Preg), dehydroepiandrosterone (DHEA), cortisol (F), cortisone (E), 11-deoxycorticosterone (DOC), 17-OH-pregnenolone (17-OHPreg), aldosterone (ALDO), and progesterone (P). More preferably, the physiological parameters include only steroids.
  • the status is binary and indicates either a 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21OHD) or the absence of this deficiency.
  • NC21OHD 21-hydroxylase deficiency of non-classical form
  • the status of at least one woman indicates that this woman has a non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD) and the status of at least one other woman indicates the absence of this deficiency. deficiency.
  • step 402 measurements p1...p15 of the physiological parameters of each of several women in a validation cohort are obtained, as well as a 21-hydroxylase deficiency status of the form non-classical (NC21 OHD) of this woman.
  • a polycystic ovarian syndrome (PCOS) status is also obtained for each woman in the validation cohort.
  • PCOS polycystic ovarian syndrome
  • the measurements of the main development cohort are analyzed to search for statistically aberrant measurements for one or more women of the main development cohort. Additionally, each woman with statistically outlier measurements is removed from the main development cohort. To carry out this data analysis, the measurements are, for example, first centered and reduced. Principal component analysis (or PCA) can, for example, then be used to search for one or more statistically aberrant sets of measurements.
  • PCA Principal component analysis
  • the M N C2IOHD model is constructed by machine learning from measurements of physiological parameters for women in the main development cohort.
  • the machine learning goal is for the M N C2IOHD model to provide an SNC2IOHD score that reliably predicts the status of women in the primary development cohort and, subsequently, of a new woman whose steroid measurements are provided to the model MNC2IOHD.
  • a training algorithm is used. The latter is designed to adjust parameters of the MNC2IOHD model from training data containing data input data and output data, so that the MNC2IOHD model provides, from known input data, the known output data.
  • the MNC2IOHD model is a linear combination of measurements of physiological parameters and machine learning is designed to determine the weights of this linear combination, so that the linear combination makes it possible to reliably predict the statuses of women of the main development cohort.
  • T and U score matrices of respectively the X and Y matrices
  • P and Q are loading matrices of respectively the matrices X and Y
  • Ex and EY are respectively residues, which the decomposition seeks to make as small as possible.
  • W* being the adjoint vector (also called transconjugate) of the vector W.
  • the MNC2IOHD model is therefore the linear combination of the measurements of the physiological parameters, with the weights corresponding respectively to the components wn of the vector W.
  • the MNC2IOHD model can be evaluated, in order to be validated or invalidated.
  • the evaluation can be an internal evaluation (that is to say on the basis of the main development cohort) and/or an external evaluation (that is to say on the basis of the cohort of validation).
  • the internal evaluation can use, for example, one or more of: the determination coefficient R 2 , the permutation test, the prediction coefficient Q 2 and the average precision (translation of the English term “accuracy”, this is i.e. the proportion of correct predictions made by the MNC2IOHD model).
  • the external evaluation uses for example the receiver efficiency function, also referred to as the ROC curve (from the English “Receiver Operating Characteristic”), of the validation cohort. For example, an area under the curve (or AUC) of the ROC curve can be compared to a predefined threshold. The average accuracy can also be used for external evaluation, based on the validation cohort (validation accuracy).
  • the receiver efficiency function also referred to as the ROC curve (from the English “Receiver Operating Characteristic”
  • AUC area under the curve
  • the average accuracy can also be used for external evaluation, based on the validation cohort (validation accuracy).
  • the MPCOS model is constructed by machine learning from measurements of the physiological parameters p1...p15 for the women of a development cohort called annex.
  • This additional development cohort is, for example, made up of control women from the validation cohort and those presenting polycystic ovarian syndrome (PCOS).
  • PCOS polycystic ovarian syndrome
  • the machine learning aims for the MPCOS model to provide a Spcos score that reliably predicts the status of women in the ancillary development cohort and, subsequently, a new woman whose steroid measurements are provided to the MPCOS model .
  • a training algorithm is used. The latter is designed to adjust parameters of the MPCOS model from training data containing input data and output data, so that the MPCOS model provides, from known input data, the known output data.
  • the MPCOS model is a linear combination of measurements of physiological parameters and machine learning is designed to determine weights of this linear combination, so that the linear combination makes it possible to reliably predict the statuses of women of the annex development cohort.
  • the M PC os model can be evaluated, in order to be validated or invalidated. For example, cross-validation from the side development cohort can be performed, along with machine learning.
  • Step 402 obtaining the measurements
  • the main development cohort comprises 38 women including 19 presenting the 21-hydroxylase deficiency of non-classical form (NC21 OHD) and 19 so-called control women, that is to say presenting neither this deficiency or polycystic ovarian disease (PCOS).
  • the validation cohort includes, in the example described, 355 women including 17 presenting non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD), 266 women presenting polycystic ovarian disease (PCOS) and 72 so-called control women, that is to say not presenting any of these diseases.
  • the fifteen steroids detailed previously were measured in each woman in the main development cohort, during the follicular phase of their menstrual cycle. These same fifteen steroids were measured in each woman in the validation cohort, during the luteal phase of their menstrual cycle for some of the women and during the follicular phase for the others.
  • Step 404 statistical verification of the measurements [0091] In the example described, no statistically aberrant measurement was found in the measurements of the main development cohort.
  • Step 406 obtaining the model
  • the main development cohort is used to determine the MNC2IOHD model from measurements of the fifteen steroids.
  • OPLS-DA analysis is used, so the resulting MNC2IOHD model is a linear combination of the measurements of the fifteen steroids.
  • Figure 5 is a score plot of the measurements of women in the main development cohort. As can be seen, the measurements of women with non-classical 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD) (dark gray dots) and the measurements of control women (light gray dots) form two distinct groups, on the left and right, respectively. right of the central vertical line.
  • NC21OHD non-classical 21-hydroxylase deficiency
  • control women light gray dots
  • Step 408 validation of the MNC2IOHD model
  • Figure 6 is a rating graph of the measurements of women in the main development cohort (dark gray dots and light gray dots, as in Figure 5) and of the measurements of women in the validation cohort (black stars) , without distinction for the latter between control women, women with non-classical deformed 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD) and women with polycystic ovarian disease (PCOS).
  • NC21OHD non-classical deformed 21-hydroxylase deficiency
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • Figure 7 is similar to Figure 6, without the women suffering from polycystic ovarian disease (PCOS) and distinguishing the control women (light gray stars) from the women presenting the non-classical deformed 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD ) (dark gray stars).
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • NC21 OHD non-classical deformed 21-hydroxylase deficiency
  • Figure 8 is similar to Figure 7, without the control women and the women with non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD), but with the women with polycystic ovarian disease (PCOS) (black stars ).
  • NC21 OHD non-classical form 21-hydroxylase deficiency
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • the MNC2IOHD model obtained makes it possible to distinguish women with non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21 OHD) from not only control women. , but also women with polycystic ovarian disease (PCOS).
  • NC21 OHD non-classical form 21-hydroxylase deficiency
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • Figure 9 is a rating graph of the measurements of control women and women with polycystic ovary syndrome (PCOS) from the validation cohort, and for whom steroids were measured during the luteal phase of their cycle. menstrual. As can be seen, despite measurements in the luteal phase, they are well recognized as being at low risk of non-classical form 21-hydroxylase deficiency (NC21OHD).
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • Figure 10 is a projection variable importance graph (from the English “Variable Importance in Projection” also designated by the acronym VIP) of the fifteen steroids in the M N C2IOHD- model.
  • the seven most important steroids are: 21-deoxycortisol (21 DF), 21-deoxycorticosterone (21 DB), 11 (3-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH-progesterone (17-OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), and testosterone (T). It was even found that the use of these seven steroids, without the eight others listed previously, made it possible to obtain a fairly reliable, even with measurements taken in the luteal phase.
  • Step 410 obtaining the MPCQS model
  • the additional development cohort is made up of 266 women with polycystic ovarian disease (PCOS) and 72 so-called control women from the validation cohort. This annex development cohort is used to obtain the M PC os model.
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • Figure 11 is a projection variable importance graph (from the English “Variable Importance in Projection” also designated by the acronym VIP) of the fifteen steroids in the MPCOS model.
  • the two most important steroids are: androstenedione (A) and 11 p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), possibly supplemented with pregnenolone (Preg) and 21-deoxycorticosterone (21 DB).
  • Preg pregnenolone
  • 21 DB 21-deoxycorticosterone
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • NC21OHD non-classical form 21-hydroxylase deficiency
  • the M PC os model could be used independently of the MNC2IOHD model to provide an assessment of a medical risk of polycystic ovarian disease (PCOS), for example in cases where a medical risk of 21-hydroxylase deficiency of non-form classic (NC21 OHD) of the woman to be evaluated was excluded by a method other than the use of the MNC2IOHD model.
  • PCOS polycystic ovarian disease
  • NC21 OHD non-form classic

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Abstract

L'invention concerne un système automatisé (100) de traitement de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d'une évaluation d'un risque médical, caractérisé en ce qu'il comporte : - un module (104) de réception de mesures (p1…p15) de paramètres physiologiques d'une femme à évaluer; et - un module (106) de calcul d'un score (SNC21OHD) de déficience 21-hydroxylase de forme non classique de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score (SNC21OHD ) à partir des mesures (p1…p15) reçues. Les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants : 21-deoxycortisol; 21-deoxycorticosterone; 11β- hydroxyandrostenedione; 17-OH-progesterone; androstenedione; corticosterone; et testosterone.

Description

Description
TITRE : FOURNITURE D’UNE ÉVALUATION D’UN RISQUE MÉDICAL DE DÉFICIENCE 21 -HYDROXYLASE DE FORME NON CLASSIQUE
[0001] La présente invention relève du domaine de la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (« Nonclassic 21 -hydroxylase deficiency » en anglais, également désignée par l’acronyme NC21 OHD). Plus particulièrement, la présente invention concerne des système, procédé et programme d’ordinateur de fourniture d’une évaluation d’un risque médical de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), et une méthode d’évaluation d’un risque médical de déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21OHD).
[0002] L’article « Androgen excess and diagnostic steroid biomarkers for nonclassic 21 -hydroxylase deficiency without cosyntropin stimulation » de TURCU et al. publié dans European Journal of Endocrinology, 183 63-71 , en 2020, avait pour but d’identifier des stéroïdes permettant un diagnostic fiable de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD). Pour cela, différents stéroïdes ont été mesurés pour chaque femme d’une cohorte et, par modélisation par régression logistique, trois stéroïdes ont été identifiés comme particulièrement discriminant en combinaison : 21- deoxycortisol, 17-OH-progesterone et corticosterone.
[0003] L’article insiste sur le fait que les mesures doivent être réalisées au début de la phase folliculaire du cycle menstruel, ce qui est difficile à mettre en œuvre dans certains cas.
[0004] En outre, le modèle constitué de la combinaison des trois stéroïdes rappelés ci-dessus, n’a pas été validé sur une cohorte indépendante, de sorte que la robustesse de ce modèle peut être questionnée.
[0005] L’invention a pour but de pallier tout ou partie de ces problèmes.
[0006] À cet effet, il est proposé un système automatisé de traitement de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, caractérisé en ce qu’il comporte : un module de réception de mesures de paramètres physiologiques d’une femme à évaluer ; et un module de calcul d’un score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score à partir des mesures reçues ; les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants :
21-deoxycortisol,
21 -deoxycorticosterone ;
11 p-hydroxyandrostenedione ;
17-OH-progesterone ; androstenedione ; corticosterone ; et testosterone.
[0007] De manière surprenante, l’utilisation des stéroïdes ci-dessus permet une évaluation fiable et robuste de la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), même lorsque les mesures sont réalisées pendant la phase lutéale du cycle menstruel. Ainsi, les stéroïdes sélectionnés permettent de ne plus être dépendant du moment où les mesures sont réalisées.
[0008] De façon optionnelle, les paramètres physiologiques comportent en outre au moins un des stéroïdes suivants : pregnenolone ; dehydroepiandrosterone ; cortisol ; cortisone ;
11 -deoxycorticosterone ;
17-OH-pregnenolone ; aldosterone ; et progesterone. [0009] De façon optionnelle également, les paramètres physiologiques comportent uniquement des stéroïdes.
[0010] De façon optionnelle également, le modèle donnant le score de déficience 21- hydroxylase de forme non classique est préalablement entraîné par apprentissage machine.
[0011] De façon optionnelle également, le modèle donnant le score de déficience 21- hydroxylase de forme non classique comporte une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques.
[0012] De façon optionnelle également, au moins un des stéroïdes a été mesuré pendant une phase lutéale d’un cycle menstruel de la femme à évaluer.
[0013] De façon optionnelle également, le système automatisé comporte en outre : un module de comparaison du score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique avec un seuil prédéfini, par exemple 0,5 ; et un module de calcul, lorsque le score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique est d’un côté prédéfini du seuil, d’un score de polykystose ovarienne de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score de polykystose ovarienne à partir d’au moins une partie des mesures reçues.
[0014] De façon optionnelle également, le score de polykystose ovarienne est donné à partir au moins des mesures des stéroïdes : 1 i p-hydroxyandrostenedione et androstenedione, de préférence à partir en outre des mesures des stéroïdes : testosterone et corticosterone.
[0015] Il est également proposé un procédé d’obtention d’un modèle pour un système automatisé selon l’invention, comportant : pour chacune de plusieurs femmes d’une cohorte, l’obtention de mesures des paramètres physiologiques de la femme et d’un statut indiquant que cette femme soit présente la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique, soit ne présente pas cette déficience ; et la détermination du modèle, par l’entraînement du modèle par un algorithme d’entraînement, à partir des mesures des paramètres physiologiques des femmes de la cohorte. [0016] De façon optionnelle, tous les stéroïdes ont été mesurés pendant une phase folliculaire d’un cycle menstruel.
[0017] Il est également proposé un procédé de traitement automatisé de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, caractérisé en ce qu’il comporte : la réception de mesures de paramètres physiologiques d’une femme à évaluer ; et l’utilisation d’un modèle pour fournir un score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique de la femme à évaluer, à partir des mesures reçues ; les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants :
21-deoxycortisol ;
21 -deoxycorticosterone ;
11 p-hydroxyandrostenedione ;
17-OH-progesterone ; androstenedione ; corticosterone ; et testosterone.
[0018] De façon optionnelle, les paramètres physiologiques comportent en outre au moins un des stéroïdes suivants : pregnenolone ; dehydroepiandrosterone ; cortisol ; cortisone ;
11 -deoxycorticosterone ;
17-OH-pregnenolone; aldosterone ; et progesterone.
[0019] De façon optionnelle, les paramètres physiologiques comportent uniquement des stéroïdes.
[0020] De façon optionnelle également, le modèle donnant le score de déficience 21- hydroxylase de forme non classique est préalablement entraîné par apprentissage machine.
[0021] De façon optionnelle également, le modèle donnant le score de déficience 21- hydroxylase de forme non classique comporte une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques.
[0022] De façon optionnelle également, au moins un des stéroïdes a été mesuré pendant une phase lutéale d’un cycle menstruel de la femme à évaluer.
[0023] De façon optionnelle également, le procédé comporte en outre : une comparaison du score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique avec un seuil prédéfini, par exemple 0,5 ; et un calcul, lorsque le score de déficience 21-hydroxylase de forme non classique est d’un côté prédéfini du seuil, d’un score de polykystose ovarienne de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score de polykystose ovarienne à partir d’au moins une partie des mesures reçues.
[0024] De façon optionnelle également, le score de polykystose ovarienne est donné à partir au moins des mesures des stéroïdes : 1 i p-hydroxyandrostenedione et androstenedione, de préférence à partir en outre des mesures des stéroïdes : testosterone et corticosterone.
[0025] Il est également proposé un programme d’ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou enregistré sur un support lisible par ordinateur, caractérisé en ce qu’il comporte des instructions pour l’exécution d’un procédé selon l’invention, lorsque ledit programme d’ordinateur est exécuté sur un ordinateur.
[0026] Il est également proposé une méthode d’évaluation d’un risque médical de déficience 21-hydroxylase de forme non classique d’une femme à évaluer, comportant : le recueil de paramètres physiologiques de la femme à évaluer, les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants : 21-deoxycortisol, 21 -deoxycorticosterone, 1 i p-hydroxyandrostenedione, 17-OH-progesterone, androstenedione, corticosterone, et testosterone ; le calcul d’un score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique par introduction de ces paramètres physiologiques dans un système automatisé selon l’invention ; et la comparaison de ce score avec un seuil, la femme à évaluer étant évaluée comme à risque de présenter de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique si ce score est inférieur au seuil.
[0027] De façon optionnelle, au moins un des stéroïdes est mesuré pendant une phase lutéale d’un cycle menstruel de la femme à évaluer.
[0028] L’invention sera mieux comprise à l’aide de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d’exemple et faite en se référant aux dessins annexés dans lesquels : la figure 1 est une vue simplifiée d’un système automatisé selon l’invention de traitement de données pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, en particulier de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD), à partir de paramètres physiologiques d’une femme à évaluer, la figure 2 est un schéma-bloc illustrant les étapes d’un procédé selon l’invention de traitement de données pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, en particulier de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), la figure 3 regroupe plusieurs vues du système de la figure 1 affichant des informations relatives à l’évaluation menée, dans plusieurs cas de figure, la figure 4 est un schéma-bloc illustrant les étapes d’un procédé d’obtention d’un modèle MNC2IOHD d’évaluation d’un risque médical de déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21OHD) et d’un modèle MPCos d’évaluation d’un risque médical de polykystose ovarienne, également connue en tant que syndrome des ovaires polykystiques (« polycystic ovarian syndrome » en anglais, également désignée par l’acronyme PCOS), la figure 5 est un graphe de cote (de l’anglais « score plot ») résultant d’une analyse discriminant par moindre carrés partiels (ou OPLS-DA, de l’anglais « Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis ») réalisée sur une cohorte de développement dite principale, pour obtenir le modèle MNC2IOHD du système de la figure 1 , la figure 6 est un graphe de cote après utilisation du modèle MNC2IOHD sur une cohorte de validation, la figure 7 reprend le graphe de cote de la figure 6, sans les mesures de la cohorte de validation de femmes présentant une polykystose ovarienne (PCOS), et en distinguant les mesures de femmes de contrôle et les mesures de femmes présentant la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), la figure 8 reprend le graphe de cote de la figure 7, avec les mesures de la cohorte de validation des femmes présentant une polykystose ovarienne (PCOS), la figure 9 reprend le graphe de cote de la figure 6, en isolant les femmes pour lesquelles au moins un paramètre physiologique a été mesuré en phase lutéale de son cycle menstruel, la figure 10 est un graphe d’importance de variable en projection (de l’anglais « Variable Importance in Projection » également désigné par l’acronyme VI P) de stéroïdes utilisés par le modèle le modèle MNC2IOHD, la figure 11 est un graphe d’importance de variable en projection des stéroïdes utilisés par le modèle MPCOS, et la figure 12 est un graphe de cote résultant d’une analyse discriminant par moindre carrés partiels (OPLS-DA) réalisée sur une cohorte de développement dite annexe, pour obtenir le modèle MPCos-
[0029] En référence à la figure 1 , un exemple de système automatisé 100 de traitement de données, selon l’invention, va à présent être décrit. Plus précisément, comme cela sera apparent par la suite, le système 100 est conçu fournir une évaluation d’un risque médical qu’une femme présente la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD). Cette évaluation est par exemple prévue sous la forme d’un score SNC2IOHD de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD). Ainsi, le système 100 fournit une aide à la décision clinique, par exemple pour le praticien. [0030] Le système 100 comporte tout d’abord une interface homme/machine 102 comportant au moins un dispositif de saisie d’information et au moins un dispositif de présentation d’information, par exemple un dispositif de présentation visuelle tel qu’un écran. Par exemple, l’interface homme/machine 102 comporte un écran tactile jouant le rôle à la fois du dispositif de saisie d’information et du dispositif de présentation d’information. Par exemple, le système 100 est une tablette informatique ou bien un téléphone intelligent (de l’anglais « smartphone »).
[0031] Le système 100 comporte en outre un module 104 de réception de données, conçu pour recevoir des mesures de paramètres physiologiques de la femme à évaluer, les paramètres physiologiques comportent au moins les stéroïdes suivants : 21- deoxycortisol (21 DF), 21 -deoxycorticosterone (21 DB), 1 i p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH-progesterone (17OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), et testosterone (T). De préférence, les paramètres physiologiques comportent en outre au moins un des stéroïdes suivants : pregnenolone (Preg), dehydroepiandrosterone (DHEA), cortisol (F), cortisone (E), 11 -deoxycorticosterone (DOC), 17-OH- pregnenolone (17-OHPreg), aldosterone (ALDO), et progesterone (P). De préférence encore, les paramètres physiologiques comportent uniquement des stéroïdes.
[0032] Dans l’exemple de la figure 1 , les mesures des quinze stéroïdes listés précédemment sont reçues par le module 104 de réception de données, et notées p1...p15.
[0033] Par exemple, le module 104 de réception de données est conçu pour coopérer avec l’interface homme/machine 102 pour recevoir les mesures p1 .. ,p15. Par exemple, un utilisateur du système 100 peut entrer les mesures p1 ...p15 à la main via l’interface homme/machine 102. Alternativement, tout ou partie des mesures p1...p15 peut être reçu depuis un dispositif distant (non représenté), tel qu’un ordinateur, par une connexion sans fil ou bien filaire.
[0034] Les paramètres physiologiques forment un espace multidimensionnel (de dimension quinze lorsque tous les stéroïdes indiqués précédemment sont utilisés) dont chaque jeu de mesures p1...p15 est un point.
[0035] Le système 100 comporte en outre un module 106 de calcul du score SNC2IOHD de la femme à évaluer. Ce module de calcul 106 est conçu pour calculer le score SNC2IOHD selon un modèle MNC2IOHD, par exemple préalablement entraîné par apprentissage machine (de l’anglais « machine learning »). [0036] Par exemple, le modèle MNC2IOHD est une combinaison linéaire, de sorte que le score SNC2IOHD est une combinaison linéaire des mesures p1 ...p15 reçues. Dans cette combinaison linéaire, les mesures p1 ...p15 sont respectivement affectées à des poids w1...w15, les mesures p1...p15 pondérées étant sommées pour obtenir le score SNC2IOHD. Ainsi, dans ce cas, le score SNC2IOHD est donné par la formule suivante :
[Math. 1] NC21OHD = En=l wn ■ pn + E où N est le nombre de paramètres physiologiques mesurés (par exemple quinze dans l’exemple de la figure 1 ), et s est une constante représentant un résidu. Cette constante peut être nulle.
[0037] Comme cela sera expliqué plus en détail par la suite, l’apprentissage machine comporte la détermination des poids w1...w15 permettant au score SNC2IOHD d’être représentatif du risque de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD) de la femme à évaluer.
[0038] L’apprentissage machine peut être réalisé en dehors du système automatisé 100. Dans ce cas, le module 104 de réception de données peut en outre être conçu pour recevoir une mise à jour contenant les poids w1 .. ,w15. Cette mise à jour est par exemple reçue depuis un dispositif distant (non représenté), tel qu’un ordinateur, par une connexion sans fil ou bien filaire.
[0039] Alternativement, le modèle MNC2IOHD pourrait comporter un réseau de neurones.
[0040] De manière générale, le modèle MNC2IOHD implémente une fonction incluant des paramètres et l’apprentissage machine préalable du modèle MNC2IOHD comporte la détermination de ces paramètres permettant au score SNC2IOHD d’être représentatif du risque de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD).
[0041] De préférence, le modèle MNC2IOHD est préalablement entraîné pour que le score SNC2IOHD soit compris dans un intervalle prédéfini, par exemple entre 0 et 1.
[0042] En outre, le système 100 comporte par exemple un module 108 de comparaison du score SNC2IOHD avec un seuil TNC2IOHD prédéfini, par exemple 0,5. Lorsque le score SNC2IOHD est d’un côté prédéfini (au-dessus ou bien en-dessous) du seuil TNC2IOHD, il est considéré que la femme à évaluer présente un risque élevé de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), et un faible risque de l’autre côté. Ainsi, le résultat de cette comparaison fournit une évaluation DNC2IOHD du risque de déficience 21 -hydroxylase dé formé non classique (NC21 OHD). Par exemple, l’évaluation de risque DNC2IOHD est binaire et indique soit un risque élevé de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD) lorsque le score SNC2IOHD est supérieur au seuil TNC2IOHD, soit un risque faible de déficience 21 -hydroxylase dé formé non classique (NC21 OHD) lorsque le score SNC2IOHD est inférieur au seuil TNC2IOHD, OU inversement. Alternativement l’évaluation de risque DNC2IOHD pourrait être plus graduelle, en indiquant par exemple en outre un risque très faible lorsque le score SNC2IOHD est largement inférieur au seuil TNC2IOHD (par exemple inférieure à 0,25) et/ou un risque très élevé lorsque le score SNC2IOHD est largement supérieur au seuil TNC2IOHD (par exemple supérieur à 0,75).
[0043] Le système 100 comporte en outre un module 110 de calcul, lorsque le score SNC2IOHD est du côté prédéfini du seuil TNC2IOHD indiquant un faible risque de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), d’un score Spcos de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) de la femme à évaluer, à partir d’au moins une partie des mesures p1...p15, par exemple toutes, par exemple encore uniquement toutes ces mesures. Ce module de calcul 110 est conçu pour calculer le score Spcos selon un modèle MPCOS, par exemple préalablement entraîné par apprentissage machine (de l’anglais « machine learning »).
[0044] Par exemple, le modèle MPCOS est une combinaison linéaire, de sorte que le score Spcos est une combinaison linéaire des mesures p1...p15 utilisées. Dans cette combinaison linéaire, les mesures p1...p15 utilisées sont respectivement affectées à des poids w’1 ...w’15, les mesures p1 ...p15 pondérées étant sommées pour obtenir le score Spcos. Ainsi, dans ce cas, le score SNC2IOHD est donné par la formule suivante :
[Math. 2]
Spcos = Zn=i w'n ■ pn + E' où N est le nombre de paramètres physiologiques mesurés utilisés (par exemple quinze dans l’exemple de la figure 1 ), et s’ est une constante représentant un résidu. Cette constante peut être nulle.
[0045] Comme cela sera expliqué plus en détail par la suite, l’apprentissage machine comporte la détermination des poids w’1...w’15 permettant au score Spcos d’être représentatif du risque que la femme à évaluer présente le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS). [0046] L’apprentissage machine peut être réalisé en dehors du système automatisé 100. Dans ce cas, le module 104 de réception de données peut en outre être conçu pour recevoir une mise à jour contenant les poids w’1 ...w’15. Cette mise à jour est par exemple reçue depuis un dispositif distant (non représenté), tel qu’un ordinateur, par une connexion sans fil ou bien filaire.
[0047] Alternativement, le modèle MPCOS pourrait comporter un réseau de neurones.
[0048] De manière générale, le modèle MPCos implémente une fonction incluant des paramètres et l’apprentissage machine préalable du modèle MPCOS comporte la détermination de ces paramètres permettant au score SPCOS d’être représentatif du risque de présenter le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS).
[0049] De préférence, le modèle MPCos est préalablement entraîné pour que le score Spcos soit compris dans un intervalle prédéfini, par exemple entre 0 et 1.
[0050] En outre, le système 100 comporte par exemple un module 112 de comparaison du score Spcos avec un seuil TPCOS prédéfini, par exemple 0,5. Lorsque le score Spcos est d’un côté prédéfini (au-dessus ou bien en-dessous) du seuil TPCOS, il est considéré que la femme à évaluer présente un risque élevé de syndrome des ovaires polykystiques, et un faible risque de l’autre côté. Ainsi, le résultat de cette comparaison fournit une évaluation DPCOS du risque de syndrome des ovaires polykystiques. Par exemple, l’évaluation de risque DPCOS est binaire et indique soit un risque faible de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) lorsque le score Spcos est supérieur au seuil TPCOS, soit un risque élevé de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) lorsque le score Spcos est inférieur au seuil TPCOS, OU inversement. Alternativement l’évaluation de risque DPCOS pourrait être plus graduelle, en indiquant par exemple en outre un très faible risque lorsque le score Spcos est largement inférieur au seuil TPCos (par exemple inférieure à 0,25) et/ou un risque très élevé lorsque le score SPCOS est largement supérieur au seuil TPCos (par exemple supérieur à 0,75).
[0051] Le système 100 comporte en outre un module 116 de présentation d’information conçu pour présenter, à un utilisateur du système 100, le score SNC2IOHD et/ou l’évaluation de risque DNC2IOHD. Le module de présentation 116 peut en outre être conçu pour présenter le score Spcos et/ou l’évaluation de risque DPCOS.
[0052] Le module de présentation 116 est par exemple conçu pour coopérer avec l’interface homme/machine 102. Par exemple, le module de présentation 116 est conçu pour provoquer l’affichage des informations sur l’interface homme/machine 102, par exemple sur l’écran tactile lorsqu’un tel écran est utilisé.
[0053] Par ailleurs, le système 100 comporte par exemple un système informatique comportant une unité de traitement 118 (telle qu’un ou plusieurs microprocesseur) et une mémoire principale 120 couplée à l’unité de traitement 118. Un programme d'ordinateur 124 contenant des instructions de programme d’ordinateur, est destiné à être chargé, dans son intégralité ou bien séquentiellement par morceaux, dans la mémoire principale 120. Les instructions chargées peuvent alors être exécutées par l'unité de traitement 118. Par exemple, le système 100 comporte en outre une mémoire de masse 122 dans laquelle le programme d’ordinateur 124 est enregistré avant son chargement dans la mémoire principale 120.
[0054] Ainsi, les modules décrits précédemment sont par exemple implémentés dans le programme d'ordinateur, sous forme de modules logiciels.
[0055] Par exemple, en particulier lorsque le système 100 est un téléphone intelligent, le programme d’ordinateur 124 peut être sous la forme d’une application (en anglais « APP »), par exemple disponible dans le magasin d’applications d’Apple (marque déposée) et/ou d’Android (marque déposée).
[0056] Alternativement, tout ou partie des modules pourrait être implémenté sous forme de modules matériels, c'est-à-dire sous forme d'un circuit électronique, par exemple micro-câblé, ne faisant pas intervenir de programme d'ordinateur.
[0057] En référence à la figure 2, un exemple 200 de procédé automatisé de traitement de données, dans le cadre de l’exemple du système 100 de la figure 1 , va à présent être décrit.
[0058] Au cours d’une étape 202, le module de réception 104 reçoit les mesures p1...p15.
[0059] Au cours d’une étape 204, le module de calcul 106 implémentant le modèle MNC2IOHD calcule le score SNC2IOHD à partir des mesures p1 ...p15 reçues.
[0060] Au cours d’une étape 206, le module de comparaison 108 compare le score SNC2IOHD au seuil prédéfini et détermine l’évaluation de risque DNC2IOHD-
[0061] Au cours d’une étape 208, si le score SNC2IOHD est du côté du seuil TNC2IOHD indiquant un risque faible de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD), par exemple si le score SNC2IOHD est inférieur à 0,5, le module de calcul 110 implémentant le modèle MPCOS calcule le score Spcos à partir d’au moins une partie des mesures p1 ...p15 reçues.
[0062] Au cours d’une étape 210, le module de comparaison 110 compare le score Spcos au seuil TPCOS et détermine l’évaluation de risque DPCOS.
[0063] Au cours d’une étape 212, le module de présentation d’information 116 présente le score SNC2IOHD et/ou l’évaluation de risque DNC2IOHD, ainsi que, le cas échéant, le score SPCOS et/ou l’évaluation de risque DPCos.
[0064] En référence à la figure 3, au cours de l’étape 212, le module de présentation 116 provoque par exemple l’affichage d’une phrase représentant l’évaluation de risque DNC2IOHD, par exemple « risque NC21OHD élevé » ou bien « risque NC21 OHD faible », suivant l’évaluation de risque DNC2IOHD- Toujours par exemple, le module de présentation 116 provoque l’affichage du score SNC2IOHD et, de préférence, du seuil prédéfini. Ce dernier est de 0,5 sur l’exemple de la figure 3. En outre, lorsque le score SNC2IOHD est du côté du seuil TNC2IOHD indiquant un faible risque de déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21OHD), le module de présentation 116 provoque par exemple l’affichage d’une phrase représentant l’évaluation de risque DPCOS de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS), par exemple « risque PCOS élevé » ou bien « risque PCOS faible », suivant l’évaluation de risque DPCOS. Toujours par exemple, le module de présentation 116 provoque l’affichage du score Spcos et, de préférence, du seuil TPCOS.
[0065] En référence à la figure 4, un procédé 400 d’obtention des modèles MNC2IOHD et MPCOS pour un système automatisé tel que celui de la figure 1 , va à présent être décrit.
[0066] Au cours d’une étape 402, pour chacune de plusieurs femmes d’une cohorte de développement dite principale, des mesures p1...p15 de paramètres physiologiques de la femme sont obtenues, ainsi qu’un statut de déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21OHD) de cette femme. Par exemple, les mesures sont réalisées, pour toutes les femmes de la cohorte de développement principale, pendant la phase folliculaire du cycle menstruel. Les paramètres physiologiques comportent au moins les stéroïdes suivants : 21-deoxycortisol (21 DF), 21 -deoxycorticosterone (21 DB), 1 i p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH- progesterone (17OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), et testosterone (T). De préférence, les paramètres physiologiques comportent en outre au moins un des stéroïdes suivants : pregnenolone (Preg), dehydroepiandrosterone (DHEA), cortisol (F), cortisone (E), 11 -deoxycorticosterone (DOC), 17-OH-pregnenolone (17-OHPreg), aldosterone (ALDO), et progesterone (P). De préférence encore, les paramètres physiologiques comportent uniquement des stéroïdes.
[0067] Le statut est binaire et indique soit une déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD) soit l’absence de cette déficience. Pour un bon fonctionnement du procédé 400, le statut d’au moins une femme indique que cette femme présente une déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD) et le statut d’au moins une autre femme indique l’absence de cette déficience.
[0068] Pour certaines des femmes de la cohorte de développement principale, les mesures de certains stéroïdes peuvent éventuellement être manquantes.
[0069] En outre, au cours de l’étape 402, des mesures p1...p15 des paramètres physiologiques de chacune de plusieurs femmes d’une cohorte de validation sont obtenues, ainsi qu’un statut de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD) de cette femme. De préférence, un statut de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) est également obtenu pour chaque femme de la cohorte de validation.
[0070] Au cours d’une étape 404, les mesures de la cohorte de développement principale sont analysées pour rechercher des mesures statistiquement aberrantes pour une ou plusieurs femmes de la cohorte de développement principale. En outre, chaque femme dont les mesures sont statistiquement aberrantes est supprimée de la cohorte de développement principale. Pour réaliser cette analyse de données, les mesures sont par exemple tout d’abord centrées et réduites. L’analyse en composantes principales (ou PCA, de l’anglais « Principal Component Analysis ») peut être par exemple ensuite utilisée pour chercher un ou plusieurs jeux de mesures statistiquement aberrants.
[0071] Au cours d’une étape 406, le modèle MNC2IOHD est construit par apprentissage machine (de l’anglais « machine learning ») à partir des mesures des paramètres physiologiques pour les femmes de la cohorte de développement principale. L’apprentissage machine a pour but que le modèle MNC2IOHD fournisse un score SNC2IOHD prédisant de manière fiable le statut des femmes de la cohorte de développement principale et, par la suite, d’une nouvelle femme dont des mesures des stéroïdes sont fournies au modèle MNC2IOHD. Pour cela, de manière générale, un algorithme d’entraînement est utilisé. Ce dernier est conçu pour ajuster des paramètres du modèle MNC2IOHD à partir de données d’entraînement comportant des données d’entrée et des données de sortie, pour que le modèle MNC2IOHD fournisse, à partir de données d’entrée connues, les données de sortie connues.
[0072] Par exemple, le modèle MNC2IOHD est une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques et l’apprentissage machine est conçu pour déterminer des poids de cette combinaison linéaire, de sorte que la combinaison linéaire permette de prédire de manière fiable les statuts des femmes de la cohorte de développement principale.
[0073] Par exemple, une analyse discriminante par moindre carrés partiels (ou OPLS- DA, de l’anglais « Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis ») est utilisée.
[0074] En effet, la réalisation de mesures de stéroïdes sur des femmes est une opération difficile à mettre en œuvre, de sorte que des mesures ne peuvent généralement être obtenues que pour un faible nombre de femmes, par exemple de quelques dizaines à quelques centaines. En outre, des mesures peuvent être manquantes. En outre, il est raisonnable de penser que les stéroïdes sont a priori multicollinéaires. Ainsi, l’analyse OPLS-DA semble particulièrement appropriée car elle est efficace en cas de multicollinéarité, même sur une faible cohorte. En outre, elle est robuste, c’est-à-dire qu’elle peut être réalisée même avec certaines mesures manquantes.
[0075] Comme cela est connu en soi, en notant X une matrice regroupant les mesures des paramètres physiologiques pour les femmes de la cohorte de développement principale et Y un vecteur regroupant les statuts de ces femmes, l’analyse OPLS-DA décompose les matrices X et Y de la façon suivante :
[Math. 3]
X = TPT + Ex
Y = UQT + EY où T et U sont des matrices de cotes (en anglais « scores ») de respectivement les matrices X et Y, P et Q sont des matrices de charges (en anglais « loadings ») de respectivement les matrices X et Y, et Ex et EY sont respectivement des résidus, que la décomposition cherche à rendre le plus petits possibles.
[0076] Les poids de la combinaison linéaire, notés wn avec n = 1...N où N est le nombre de paramètres physiologiques, sont alors les composantes d’un vecteur W défini de la manière suivante : [Math. 4]
T = XW*
W* étant le vecteur adjoint (également appelée transconjugué) du vecteur W.
[0077] Le modèle MNC2IOHD est donc la combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques, avec les poids correspondant respectivement aux composantes wn du vecteur W.
[0078] Au cours d’une étape 408, le modèle MNC2IOHD peut être évalué, afin d’être validé ou bien invalidé.
[0079] L’évaluation peut être une évaluation interne (c’est-à-dire sur la base de la cohorte de développement principale) et/ou une évaluation externe (c’est-à-dire sur la base de la cohorte de validation).
[0080] L’évaluation interne peut utiliser par exemple un ou plusieurs parmi : le coefficient de détermination R2, le test de permutation, le coefficient de prédiction Q2 et la précision moyenne (traduction du terme anglais « accuracy », c’est-à-dire la proportion des prédictions correctes effectuées par le modèle MNC2IOHD).
[0081] L’évaluation externe utilise par exemple la fonction d’efficacité du récepteur, également désignée courbe ROC (de l’anglais « Receiver Operating Characteristic »), de la cohorte de validation. Par exemple, une aire sous la courbe (ou AUC, de l’anglais « Area Under the Curve ») de la courbe ROC peut être comparée à un seuil prédéfini. La précision moyenne peut également être utilisée pour l’évaluation externe, sur la base de la cohorte de validation (précision de validation).
[0082] Au cours d’une étape 410, le modèle MPCOS est construit par apprentissage machine (de l’anglais « machine learning ») à partir de mesures des paramètres physiologiques p1...p15 pour les femmes d’une cohorte de développement dite annexe. Cette cohorte de développement annexe est par exemple constituée des femmes de contrôle de la cohorte de validation et de celles présentant le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS). L’apprentissage machine a pour but que le modèle MPCOS fournisse un score Spcos prédisant de manière fiable le statut des femmes de la cohorte de développement annexe et, par la suite, d’une nouvelle femme dont des mesures des stéroïdes sont fournies au modèle MPCOS. Pour cela, de manière générale, un algorithme d’entraînement est utilisé. Ce dernier est conçu pour ajuster des paramètres du modèle MPCOS à partir de données d’entraînement comportant des données d’entrée et des données de sortie, pour que le modèle MPCOS fournisse, à partir de données d’entrée connues, les données de sortie connues.
[0083] Par exemple, le modèle MPCOS est une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques et l’apprentissage machine est conçu pour déterminer des poids de cette combinaison linéaire, de sorte que la combinaison linéaire permette de prédire de manière fiable les statuts des femmes de la cohorte de développement annexe.
[0084] Par exemple, une analyse discriminante par moindre carrés partiels (ou OPLS- DA, de l’anglais « Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis ») est utilisée.
[0085] Au cours d’une étape 412, le modèle MPCos peut être évalué, afin d’être validé ou bien invalidé. Par exemple, une validation croisée à partir de la cohorte de développement annexe peut être réalisée, en même temps que l’apprentissage machine.
[0086] Un exemple de mise en œuvre du procédé 400 va à présent être décrit.
[0087] Étape 402 : obtention des mesures
[0088] Dans l’exemple décrit, la cohorte de développement principale comporte 38 femmes dont 19 présentant la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD) et 19 femmes dites de contrôle, c’est-à-dire ne présentant ni cette déficience ni de polykystose ovarienne (PCOS). De son côté, la cohorte de validation comporte, dans l’exemple décrit, 355 femmes dont 17 présentant la déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21OHD), 266 femmes présentant une polykystose ovarienne (PCOS) et 72 femmes dite de contrôle, c’est-à-dire ne présentant aucune de ces maladies.
[0089] En outre, dans l’exemple décrit, les quinze stéroïdes détaillés précédemment ont été mesurées chez chaque femme de la cohorte de développement principale, pendant la phase folliculaire de leur cycle menstruel. Ces mêmes quinze stéroïdes ont été mesurés chez chaque femme de la cohorte de validation, pendant la phase lutéale de leur cycle menstruel pour une partie des femmes et pendant la phase folliculaire pour les autres.
[0090] Étape 404 : vérification statistique des mesures [0091] Dans l’exemple décrit, aucune mesure statistiquement aberrante n’a été trouvée dans les mesures de la cohorte de développement principale.
[0092] Étape 406 : obtention du modèle
[0093] La cohorte de développement principale est utilisée pour déterminer le modèle MNC2IOHD à partir des mesures des quinze stéroïdes. Dans l’exemple décrit, l’analyse OPLS-DA est utilisée, de sorte que le modèle MNC2IOHD obtenu est une combinaison linéaire des mesures des quinze stéroïdes. La figure 5 est un graphe de cote des mesures des femmes de la cohorte de développement principale. Comme cela est visible, les mesures des femmes présentant la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD) (points gris foncé) et les mesures des femmes de contrôle (points gris clair) forment respectivement deux groupes distincts, respectivement à gauche et à droite de la ligne verticale centrale.
[0094] Étape 408 : validation du modèle MNC2IOHD
[0095] La figure 6 est un graphe de cote des mesures des femmes de la cohorte de développement principale (points gris foncés et points gris clairs, comme sur la figure 5) et des mesures des femmes de la cohorte de validation (étoiles noires), sans distinction pour cette dernière entre les femmes de contrôle, les femmes présentant la déficience 21 -hydroxylase dé formé non classique (NC21OHD) et les femmes atteintes de polykystose ovarienne (PCOS).
[0096] La figure 7 est similaire à la figure 6, sans les femmes atteintes de polykystose ovarienne (PCOS) et en distinguant les femmes de contrôles (étoiles gris clair) des femmes présentant la déficience 21 -hydroxylase dé formé non classique (NC21 OHD) (étoiles gris foncé).
[0097] La figure 8 est similaire à la figure 7, sans les femmes de contrôle et les femmes présentant la déficience 21-hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD), mais avec les femmes atteintes de polykystose ovarienne (PCOS) (étoiles noires).
[0098] Comme cela est visible sur la figure 6, la figure 7 et la figure 8, le modèle MNC2IOHD obtenu permet de distinguer les femmes présentant la déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD) de non seulement les femmes de contrôle, mais également des femmes atteintes de polykystose ovarienne (PCOS).
[0099] La figure 9 est un graphe de cote des mesures des femmes de contrôle et présentant le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) de la cohorte de validation, et pour lesquelles les stéroïdes ont été mesurés pendant la phase lutéale de leur cycle menstruel. Comme cela est visible, malgré les mesures en phase lutéale, elles sont bien reconnues comme à faible risque de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21OHD).
[0100] Ainsi, de manière surprenante, une évaluation fiable est obtenue même pour les femmes pour lesquelles les mesures ont été réalisées pendant la phase lutéale de leur cycle menstruel. Ainsi, les stéroïdes sélectionnés permettent de ne plus être dépendant du moment où les mesures sont réalisées.
[0101] La figure 10 est un graphe d’importance de variable en projection (de l’anglais « Variable Importance in Projection » également désigné par l’acronyme VIP) des quinze stéroïdes dans le modèle MNC2IOHD-
[0102] Comme cela est visible sur cette figure, les sept stéroïdes les plus importants sont : 21-deoxycortisol (21 DF), 21 -deoxycorticosterone (21 DB), 11 (3- hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH-progesterone (17-OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), et testosterone (T). Il a même été constaté que l’utilisation de ces sept stéroïdes, sans les huit autres listés précédemment, permettait d’obtenir une évaluation assez fiable, même avec des mesures réalisées en phase lutéale.
[0103] Il sera apprécié que de nouvelles femmes pourront venir s’ajouter à la cohorte de développement principale pour affiner le modèle MNC2IOHD. Ainsi, une nouvelle analyse OPLS-DA (telle que mise en œuvre par exemple aux étapes du procédé 400 détaillé ci-dessus) peut être réalisée avec la cohorte de développement ainsi enrichie de nouvelles femmes, afin d’obtenir des poids mis à jour pour le modèle MNC2IOHD. Ces poids mis à jour peuvent être alors transmis aux systèmes 100 pour une mise à jour.
[0104] Étape 410 : obtention du modèle MPCQS
[0105] La cohorte de développement annexe est composée des 266 femmes présentant une polykystose ovarienne (PCOS) et des 72 femmes dite de contrôle de la cohorte de validation. Cette cohorte de développement annexe est utilisée pour obtenir le modèle MPCos.
[0106] La figure 11 est un graphe d’importance de variable en projection (de l’anglais « Variable Importance in Projection » également désigné par l’acronyme VIP) des quinze stéroïdes dans le modèle MPCOS.
[0107] Comme cela est visible sur cette figure, les deux stéroïdes les plus importants sont : androstenedione (A) et 11 p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA), éventuellement complétés de pregnenolone (Preg) et 21 -deoxycorticosterone (21 DB). [0108] Comme cela est visible sur la figure 12, le modèle MPCOS obtenu permet de distinguer les femmes atteintes de polykystose ovarienne (PCOS) (ronds) des femmes de contrôle (étoiles).
[0109] En conclusion, il apparaît clairement qu’un système tel que celui décrit précédemment permet d’évaluer de manière fiable le risque de déficience 21- hydroxylase de forme non classique (NC21OHD).
[0110] On notera que l’invention n’est pas limitée aux modes de réalisation décrits précédemment. Il apparaîtra en effet à l'homme de l'art que diverses modifications peuvent être apportées aux modes de réalisation décrits ci-dessus, à la lumière de l'enseignement qui vient de lui être divulgué.
[0111] En particulier, le modèle MPCos pourrait être utilisé indépendamment du modèle MNC2IOHD pour fournir une évaluation d’un risque médical de polykystose ovarienne (PCOS), par exemple dans les cas où un risque médical déficience 21 -hydroxylase de forme non classique (NC21 OHD) de la femme à évaluer a été écarté par une autre méthode que l’utilisation du modèle MNC2IOHD.
[0112] Dans la présentation détaillée de l’invention qui est faite précédemment, les termes utilisés ne doivent pas être interprétés comme limitant l’invention aux modes de réalisation exposés dans la présente description, mais doivent être interprétés pour y inclure tous les équivalents dont la prévision est à la portée de l'homme de l'art en appliquant ses connaissances générales à la mise en œuvre de l'enseignement qui vient de lui être divulgué.

Claims

Revendications
[1] Système automatisé (100) de traitement de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, caractérisé en ce qu’il comporte : un module (104) de réception de mesures (p1...p15) de paramètres physiologiques d’une femme à évaluer ; et un module (106) de calcul d’un score (SNC2IOHD) de déficience 21- hydroxylase de forme non classique de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score (SNC2IOHD) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique à partir des mesures (p1 ...p15) reçues ; les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants :
21-deoxycortisol (21 DF) ;
21 -deoxycorticosterone (21 DB) ;
11 p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA) ;
17-OH-progesterone (17OHP) ; androstenedione (A) ; corticosterone (B) ; et testosterone (T).
[2] Système automatisé (100) selon la revendication 1 , dans lequel les paramètres physiologiques comportent en outre au moins un des stéroïdes suivants : pregnenolone (Preg) ; dehydroepiandrosterone (DHEA) ; cortisol (F) ; cortisone (E) ; 11 -deoxycorticosterone (DOC) ;
17-OH-pregnenolone (17OHPreg) ; aldosterone (ALDO) ; et progesterone (P).
[3] Système automatisé (100) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel les paramètres physiologiques comportent uniquement des stéroïdes.
[4] Système automatisé (100) selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le modèle donnant le score (SNC2IOHD) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique est préalablement entraîné par apprentissage machine.
[5] Système automatisé (100) selon la revendication 4, dans lequel le modèle donnant le score (SNC2IOHD) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique comporte une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques.
[6] Système automatisé (100) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel au moins un des stéroïdes a été mesuré pendant une phase lutéale d’un cycle menstruel de la femme à évaluer.
[7] Système automatisé (100) selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, comportant en outre : un module (108) de comparaison du score (SNC2IOHD) de déficience 21- hydroxylase de forme non classique avec un seuil prédéfini, par exemple 0,5 ; et un module (110) de calcul, lorsque le score (SNC2IOHD) de déficience 21- hydroxylase de forme non classique est d’un côté prédéfini du seuil, d’un score (Spcos) de polykystose ovarienne de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score (Spcos) de polykystose ovarienne à partir d’au moins une partie des mesures (p1...p15) reçues.
[8] Système automatisé (100) selon la revendication 7, dans lequel le score (SPCOS) de polykystose ovarienne est donné à partir au moins des mesures des stéroïdes : 1 i p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA) et androstenedione (A), de préférence à partir en outre des mesures des stéroïdes : testosterone (T) et corticosterone (B).
[9] Procédé (400) d’obtention d’un modèle pour un système automatisé (100) selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, comportant : pour chacune de plusieurs femmes d’une cohorte, l’obtention (402) de mesures des paramètres physiologiques de la femme et d’un statut indiquant que cette femme soit présente la déficience 21 -hydroxylase de forme non classique, soit ne présente pas cette déficience ; et la détermination (408) du modèle, par l’entraînement du modèle par un algorithme d’entraînement, à partir des mesures des paramètres physiologiques des femmes de la cohorte.
[10] Procédé (400) selon la revendication 9, dans lequel tous les stéroïdes ont été mesurés pendant une phase folliculaire d’un cycle menstruel.
[11] Procédé (200) de traitement automatisé de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, caractérisé en ce qu’il comporte : la réception de mesures (p1...p15) de paramètres physiologiques d’une femme à évaluer ; et l’utilisation (204) d’un modèle pour fournir un score (S) de déficience 21- hydroxylase de forme non classique de la femme à évaluer, à partir des mesures (p1 ...p15) reçues ; les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants :
21-deoxycortisol (21 DF) ;
21 -deoxycorticosterone (21 DB) ;
11 p-hydroxyandrostenedione (11 bOHA) ;
17-OH-progesterone (17OHP) ; androstenedione (A) ; corticosterone (B) ; et testosterone (T).
[12] Procédé (200) selon la revendication 11, dans lequel les paramètres physiologiques comportent en outre au moins un des stéroïdes suivants : pregnenolone (Preg) ; dehydroepiandrosterone (DHEA) ; cortisol (F) ; cortisone (E) ;
11 -deoxycorticosterone (DOC) ;
17-OH-pregnenolone (17OHPreg) ; aldosterone (ALDO) ; et progesterone (P).
[13] Procédé (200) selon la revendication 11 ou 12, dans lequel les paramètres physiologiques comportent uniquement des stéroïdes.
[14] Procédé (200) selon l’une quelconque des revendications 11 à 13, dans lequel le modèle donnant le score (SNC2IOHD) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique est préalablement entraîné par apprentissage machine.
[15] Procédé (200) selon l’une quelconque des revendications 11 à 14, dans lequel le modèle donnant le score de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique comporte une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques.
[16] Procédé (200) selon l’une quelconque des revendications 11 à 15, dans lequel au moins un des stéroïdes a été mesuré pendant une phase lutéale d’un cycle menstruel de la femme à évaluer.
[17] Procédé (200) selon l’une quelconque des revendications 11 à 16, comportant en outre : une comparaison du score (SNC2IOHD) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique avec un seuil prédéfini, par exemple 0,5 ; et un calcul, lorsque le score (SNC2IOHD) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique est d’un côté prédéfini du seuil, d’un score (Spcos) de polykystose ovarienne de la femme à évaluer, suivant un modèle donnant le score (Spcos) de polykystose ovarienne à partir d’au moins une partie des mesures (p1 ...p15) reçues.
[18] Procédé selon la revendication 17, dans lequel le score (SPCOS) de polykystose ovarienne est donné à partir au moins des mesures des stéroïdes : 110- hydroxyandrostenedione (11 bOHA) et androstenedione (A), de préférence à partir en outre des mesures des stéroïdes : testosterone (T) et corticosterone (B).
[19] Programme d’ordinateur (124) téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou enregistré sur un support lisible par ordinateur, caractérisé en ce qu’il comporte des instructions pour l’exécution d’un procédé selon l’une quelconque des revendications 11 à 18, lorsque ledit programme d’ordinateur est exécuté sur un ordinateur.
[20] Méthode d’évaluation d’un risque médical de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique d’une femme à évaluer, comportant : le recueil de paramètres physiologiques de la femme à évaluer, les paramètres physiologiques comportant au moins les stéroïdes suivants : 21- deoxycortisol (21 DF), 21 -deoxycorticosterone (21 DB), 110- hydroxyandrostenedione (11 bOHA), 17-OH-progesterone (17OHP), androstenedione (A), corticosterone (B), et testosterone (T) ; le calcul d’un score (S) de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique par introduction de ces paramètres physiologiques dans un système automatisé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 ; et la comparaison de ce score (S) avec un seuil, la femme à évaluer étant évaluée comme à risque de présenter de déficience 21 -hydroxylase de forme non classique si ce score est inférieur au seuil. [21] Méthode selon la revendication 20, dans laquelle au moins un des stéroïdes est mesuré pendant une phase lutéale d’un cycle menstruel de la femme à évaluer.
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