EP4475821A1 - Granules de mannitol directement comprimables - Google Patents

Granules de mannitol directement comprimables

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Publication number
EP4475821A1
EP4475821A1 EP23705482.0A EP23705482A EP4475821A1 EP 4475821 A1 EP4475821 A1 EP 4475821A1 EP 23705482 A EP23705482 A EP 23705482A EP 4475821 A1 EP4475821 A1 EP 4475821A1
Authority
EP
European Patent Office
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equal
mannitol
granules
tablets
less
Prior art date
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Pending
Application number
EP23705482.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Baptiste Boit
Antoine SALOME
Fabrice Buquet
Philippe Lefevre
Nicolas TARLIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roquette Freres SA
Original Assignee
Roquette Freres SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR2201119A external-priority patent/FR3132522B1/fr
Application filed by Roquette Freres SA filed Critical Roquette Freres SA
Publication of EP4475821A1 publication Critical patent/EP4475821A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the invention relates to compressible mannitol granules, as well as to a process for their preparation.
  • the invention also relates to their use for the preparation of tablets, in particular by direct compression.
  • Direct compression techniques allow the manufacture of tablets containing precise quantities of active ingredients, at rapid speed, and at relatively low cost.
  • This technology consists of strongly compressing a powder composition in a matrix using two punches, so as to give it the shape of a tablet. The high pressure applied causes the powder particles to clump together and produce a solid tablet.
  • These powder compositions typically comprise excipients and active ingredients of interest, for example pharmaceutical, veterinary, cosmetic, food, nutraceutical, chemical or agrochemical.
  • diluents also called “direct compression excipients” in this case, lubricants, (super-)disintegrants, flow agents, pH stabilizers, colorants, flavors, surfactants.
  • the pulverulent composition to be compressed always comprises at least one direct compression excipient and a lubricant.
  • Direct compression excipients are the majority compounds in tablets and are responsible for the compressibility and flow properties of the powder.
  • the most commonly used are microcrystalline cellulose and lactose.
  • the lubricant allows the ejection of the matrices of the newly formed tablets. On some tablet presses, the lubricant is not mixed with other powders but sprayed directly onto the walls to be lubricated. It limits the stress induced by the ejection and therefore makes it possible to preserve the integrity of the tablets.
  • the most commonly used is magnesium stearate, followed by calcium stearate and sodium stearyl fumarate.
  • the direct compression excipient should make it possible to obtain tablets of sufficient hardness, in particular in order to guarantee their integrity over time, and in particular during the various handling, storage and transport.
  • This hardness can be increased by increasing the compression force applied to the powder to be compressed.
  • Fc compression force
  • the use of high compression forces in order to obtain tablets of high hardness has its limits, however: there is indeed a limit Fc from from which phenomena of cleavage of the tablets appear.
  • Cleavage takes the form of horizontal fracturing of the tablets, either in the middle or at the start of one of the two domed parts.
  • Non-sensitivity to cleavage also makes it possible to do away with the cylindrical shape and to develop domed tablets that are easier to swallow - especially for patients who have long-term treatments - or tablets with attractive shapes (such as sun , star) in the fields of pediatrics and nutraceuticals. This also speeds up the throughput of tablet presses and therefore productivity.
  • the object of the present invention is thus to provide a mannitol powder having improved compression behavior, in particular under compression conditions compatible with industrial production of tablets.
  • the object of the present invention in particular is to provide a mannitol powder which makes it possible to manufacture tablets of high hardness, and/or which do not cleave easily.
  • the present invention aims to respond to the aforementioned problems by providing a mannitol excipient which also has the other properties required for a direct compression excipient, for example in terms of particle size, flow or dissolution.
  • the mannitol has a content of crystalline form P greater than or equal to 90%
  • the mannitol granules according to the present description have an arithmetic mean diameter by volume D(4;3) suitable for use in direct compression of 60 to 400 ⁇ m.
  • the inventors have even succeeded in obtaining granules in the range of 100-200 ⁇ m, which makes them particularly suitable for most pharmaceutical uses.
  • the mannitol and the active agent have the same particle size.
  • most pharmaceutical active agents have a particle size of 100-200 ⁇ m.
  • the mannitol granules according to the present description have a lower electrostatic charge than that obtained with PEARLITOL® 200SD, good flow and have low friability, preferably are not friable (Examples, section B.), which makes it an excellent candidate for use for filling containers, for example capsules, sachets, and sticks (the sticks are single-dose sachets of longitudinal shape, most often tubular, commonly referred to as "stickpacks" ), or for use in continuous processes, which require continuous mixing and powder dosing steps.
  • the mannitol granules according to the present description have a pleasant, slightly sweet taste and have a good dissolution profile. These qualities are particularly sought after for use in sachets or sticks, where the powder to be ingested is in direct contact with the oral cavity.
  • the mannitol granules according to the present description can be used as a compression excipient in standard tablets as well as in other tablets, for example in orodispersible tablets, typically in combination with at least one (super-)disintegrant ( Examples, section C.).
  • the mannitol granules according to the present description moreover have very advantageous properties for use as a bulking agent in wet or dry granulation (Examples, section D.).
  • mannitol granules can be obtained by a continuous spray granulation process in a fluidized air bed of a mannitol solution, in which: - the temperature of the bed of the granulator is greater than or equal to 30° C. and less than or equal to 70° C.; And,
  • This process makes it possible to obtain very good mechanical strength of the particles. Its productivity is good, and little variability is observed for the final properties compared to other processes, in particular compared to those carried out in batch mode.
  • the process of the invention can make it possible to obtain powders low in fines (cf. FIG. 4B).
  • this provides an additional benefit, which is that the mannitol granules exhibit consistent batch-to-batch behavior. A percentage of fines expressed in weight will be perceived as low, but the reality of the quantity of fines in number is totally different.
  • these fines can generate many problems in compression: lack of flow, non-homogeneity, difficulty in lubrication, fouling of the press, static electricity. Poor control of the fines content or a variation thereof can therefore exert a negative influence on the compression behavior of the mannitol powder.
  • An additional advantage of the method of the invention is therefore to offer the possibility of reducing these fines.
  • a simple sieving does not solve this problem: mannitol has self-adhesion properties, in particular by static electricity and clogs the sieves very quickly.
  • these fines are not effectively removed.
  • the first subject of the invention is thus microcrystalline mannitol granules, characterized in that:
  • said mannitol has a content of crystalline form P greater than or equal to 90%; And, - they have an arithmetic volume mean diameter D(4;3) greater than or equal to 90 ⁇ m and less than or equal to 400 ⁇ m; And,
  • said mannitol granules have a content of crystalline form P greater than or equal to 95%.
  • said mannitol granules have an aerated density greater than or equal to 610 g/L.
  • said mannitol granules have a packed density greater than or equal to 650 g/L.
  • said mannitol granules have a specific surface area greater than or equal to 0.60 m 2 /g.
  • the invention also relates to a powder composition
  • a powder composition comprising the mannitol granules according to the present description, and at least one other ingredient.
  • the invention also relates to a method for preparing tablets, comprising the direct compression of a powder composition according to the present description.
  • the invention also relates to a tablet composed of the powder composition according to the present description, or capable of being obtained by, or obtained by the process for preparing tablets according to the invention.
  • the invention also relates to the use of mannitol granules according to the present description, as a direct compression excipient, as a bulking agent for filling capsules, sachets or sticks, and/ or as bulking agent in the shaping of powders, for example by wet or dry granulation.
  • the invention also relates to a process for granulating mannitol, characterized in that it is a continuous process for spray granulation in a fluidized air bed of a mannitol solution, in which:
  • the temperature of the fluidized bed of the granulator is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C;
  • the recycling rate is 30 to 70% by weight of the product which is extracted from the granulator. It is still preferably greater than or equal to 35% by weight of the product which is extracted from the granulator.
  • the arithmetic mean diameter by volume D(4;3) of the recycled mannitol particles is greater than or equal to 20 ⁇ m and less than or equal to 150 ⁇ m. It is still preferably greater than 25 ⁇ m.
  • the sprayed mannitol solution has a dry matter by weight greater than or equal to 20%, and less than or equal to 50%.
  • Figure 1 represents an example of a diagram of a method according to the invention.
  • Figure 2 is a characterization table of mannitol powders in accordance with the invention and of comparative mannitol powders.
  • FIG. 3A [Fig. 3B] [Fig. 3C] [Fig. 3D] [Fig. 3E]
  • Figures 3A, 3B, 3C, 3D, and 3E are photographs taken with a scanning electron microscope, of mannitol powders in accordance with the invention (3A, 3B, 3C) and of comparative mannitol powders (3D, 3E ).
  • Figure 4 [0040] [Fig. 4A] [Fig. 4B] Figures 4A and 4B are particle size distributions by number of mannitol powders according to the invention (4B) and comparative mannitol powders (4A).
  • Figure 5 represents compression curves of mannitol powders in accordance with the invention, obtained on the KORSCH XP1 single-punch press.
  • Figure 6 represents compression curves of mannitol powders in accordance with the invention and of comparative mannitol powders, the tablets having been prepared at a rate of 25 tablets/minute on a single-punch development press which simulates compression on an industrial rotary press (STYLCAM® 200R, MEDEL'PHARM).
  • Figure 7 represents compression curves of mannitol powders in accordance with the invention and of comparative mannitol powders, the tablets having been prepared at a rate of 40 tablets/minute on a single-punch development press which simulates compression on an industrial rotary press (STYLCAM® 200R, MEDEL'PHARM).
  • the invention relates firstly to microcrystalline mannitol granules, characterized in that:
  • said mannitol has a content of crystalline form P greater than or equal to 90%
  • mannitol granules conventionally refers to particles of mannitol which, observed under an electron microscope, at a magnification for example of X100, appear of variable shapes, in particular non-spherical, and of irregular surface. .
  • the mannitol granules according to the present description have a raspberry appearance (see for example Figures 3A, 3B and 3C, in particular at x200 magnification).
  • the particles of PEARLITOL® 200 SD presented in Figure 3D although they can also be qualified as mannitol granules, do not have this raspberry shape, and have a smoother surface than the mannitol granules according to this description.
  • the mannitol granules according to the present description have little porosity, at a magnification for example of X3000.
  • microcrystalline typically refers to a structure which, observed under an electron microscope at a magnification of, for example, X3000, essentially presents microcrystals on the surface and very rarely larger crystals.
  • a microcrystal can be defined as a crystal whose sum of length, width and thickness is less than 25 ⁇ m.
  • the microcrystals can have very different shapes, from rounded to elongated shapes.
  • the granules according to the present description have a microstructure which is preferably "non-filamentous". In other words, the length to width ratio of the microcrystals present on the surface of the granules of the present description is preferably lower than what is observed for filaments.
  • the mannitol granules according to the present description are easily differentiated from conventional crystalline mannitol powders, composed of well individualized macrocrystals, typically polyhedral, of regular surface, of substantially constant thickness but of variable length and width, generally obtained by simple crystallization in water, from a solution supersaturated with mannitol. They are further differentiated from mannitol powders obtained by agglomeration of a powder composed of mannitol macrocrystals.
  • the mannitol granules according to the present description also differ from the mannitol powders obtained by single-effect spray drying (not using a fluidized bed) of a mannitol solution, the particles of which, although composed of microcrystalline mannitol, have a very smooth surface, are spherical or in the form of “deformed spheres” and of small diameter, generally between 10 and 50 ⁇ m (see for example Eva M. Littringer et al. “The morphology and various densities of spray dried mannitol”, Powder Technology 246 (2013) 193-200, and in particular, Figure 1 p.196).
  • mannitol powders obtained by melting/extrusion, which are formed of more compact and more regular particles, in the form of more or less angular cobblestones, and which consist of generally oriented microcrystals.
  • the mannitol granules as described can typically be obtained by a spray granulation process, a process in which mannitol granules are formed from a mannitol solution.
  • the microcrystalline mannitol granules according to the present description can be defined by the fact that they are granulated, or that they are obtained, or capable of being obtained, by spray granulation, in in particular by a process of granulation by spraying in a fluidized air bed (“fluidized bed spray-granulation” in English).
  • the mannitol granules according to the present description can be defined by the fact that they are not obtained by single-effect atomization, and/or by melting/extrusion, and/or by agglomeration of a powder, in particular composed of macrocrystals, and/or by dry granulation.
  • the mannitol granules according to the present description are also characterized in that the mannitol comprises at least 90% of crystalline form p.
  • the crystalline polymorphism of mannitol can be determined by those skilled in the art by infrared spectrometry or by X-ray powder diffraction, preferably by X-ray powder diffraction. It is for example possible to proceed according to the method as described in the Examples section below.
  • the mannitol granules according to the present description comprise at least 95% of crystalline form P, more preferably at least 97%, more preferably at least 98%, more preferably at least 99%, more preferably 100% . Note that these P crystal form percentages are typically expressed as a function of the total represented by the a, P, and 5 crystal forms.
  • the mannitol granules according to the present description are also characterized in that they have an arithmetic mean diameter by volume D(4;3) greater than or equal to 90 and less than or equal to 400 ⁇ m.
  • This arithmetic mean diameter by volume D(4;3) is preferably greater than or equal to 100 ⁇ m, preferably greater than or equal to 120 ⁇ m, preferably greater than or equal to 140 ⁇ m, preferably greater than or equal to 150 ⁇ m, preferably greater than or equal to 160 ⁇ m, preferably greater than or equal to 170 ⁇ m, preferably greater than or equal to 180 ⁇ m, or even greater than or equal to 190 ⁇ m.
  • This arithmetic volume mean diameter D(4;3) can in particular be determined by a person skilled in the art by means of a laser diffraction particle size analyzer in the dry process, for example according to the method as described in the Examples section below. After.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a D10 in number greater than or equal to 20 ⁇ m, preferably greater than or equal to 30 ⁇ m, preferably greater than or equal to 40 ⁇ m, preferably greater than or equal to 50 pm, preferably greater than or equal to 60 pm. It is generally less than or equal to 150 ⁇ m, or even less than or equal to 120 ⁇ m, even less than or equal to 100 ⁇ m, even less than or equal to 80 ⁇ m, or even less than or equal to 70 ⁇ m.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a D50 in number greater than or equal to 30 ⁇ m, preferably greater than or equal to 50 ⁇ m, preferably greater than or equal to 70 ⁇ m, preferably greater than or equal to 80 ⁇ m, preferably greater than or equal to 90 ⁇ m. It is generally less than or equal to 200 ⁇ m, even less than or equal to 150 ⁇ m, even less than or equal to 140 ⁇ m, even less than or equal to 130 ⁇ m, even less than or equal to 120 ⁇ m, even less than or equal to 110 ⁇ m, or even less than or equal to 100 ⁇ m.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a D90 in number greater than or equal to 80 ⁇ m, preferably greater than or equal to 100 ⁇ m, preferably greater than or equal to 110 ⁇ m, preferably greater than or equal to 120 ⁇ m, preferably greater than or equal to 130 ⁇ m, preferably greater than or equal to 140 ⁇ m, preferably greater than or equal to 150 ⁇ m. It is generally less than or equal to 300 ⁇ m, even less than or equal to 250 ⁇ m, even less than or equal to 200 ⁇ m, even less than or equal to 190 ⁇ m, even less than or equal to 180 ⁇ m, even less than or equal to 170 ⁇ m, or even less than or equal to 160 ⁇ m.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a D10 by volume greater than or equal to 50 ⁇ m, preferably greater than or equal to 60 ⁇ m, preferably greater than or equal to 70 ⁇ m, preferably greater than or equal to 80 pm. It is generally less than or equal to 200 ⁇ m, or even less than or equal to 150 ⁇ m, even less than or equal to 120 ⁇ m, even less than or equal to 110 ⁇ m, or even less than or equal to 100 ⁇ m.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a D50 by volume greater than or equal to 100 ⁇ m, preferably greater than or equal to 120 ⁇ m, preferably greater than or equal to 140 ⁇ m, preferably greater than or equal to 150 p.m. It is generally less than or equal to 250 ⁇ m, or even less than or equal to 200 ⁇ m, even less than or equal to 180 ⁇ m, or even less than or equal to 170 ⁇ m.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a D90 by volume greater than or equal to 200 ⁇ m, preferably greater than or equal to 250 ⁇ m, preferably greater than or equal to 260 ⁇ m, preferably greater than or equal to 280 ⁇ m, preferably greater than or equal to 300 ⁇ m, preferably greater than or equal to 310 ⁇ m, preferably greater than or equal to 320 ⁇ m, preferably greater than or equal to 330 ⁇ m. It is generally less than or equal to 450 ⁇ m, or even less than or equal to 400 ⁇ m, even less than or equal to 380 ⁇ m, even less than or equal to 370 ⁇ m, or even less than or equal to 360 ⁇ m.
  • the values of D10, D50 and D90 in number are the sizes for which 10%, 50% and 90% respectively in number of the particles have a smaller particle size.
  • the values of D10, D50 and D90 by volume are the sizes for which 10%, 50% and 90% respectively by volume of the particles have a smaller particle size.
  • the values of D10, D50 and D90 in number or in volume can in particular be determined by those skilled in the art by means of a laser diffraction particle size analyzer in the dry process, for example according to the method as described in the Examples section below.
  • the mannitol granules in accordance with the description are also characterized in that they have an aerated density greater than or equal to 600 g/L. Preferably, this aerated density is greater than or equal to 610 g/L, preferably greater than or equal to 620 g/L.
  • the mannitol granules according to the present description also have a packed density greater than or equal to 650 g/L, preferably greater than or equal to 700 g/L, preferably greater than or equal to 720 g/L, preferably greater than or equal to 730 g/L, preferably greater than or equal to 740 g/L. It is generally less than or equal to 850 g/L, even less than or equal to 800 g/L, even less than or equal to 790 g/L, even less than or equal to 780 g/L, even less than or equal to 770 g/L. L, or even less than or equal to 760 g/L. It is for example equal to approximately 750 g/L, or equal to approximately 760 g/L.
  • This aerated density and this packed density can be determined by those skilled in the art according to the method recommended by the European Pharmacopoeia, in particular in accordance with Method 1: "measurement in a graduated cylinder” described in the European Pharmacopoeia 10.0, 2.9.34.
  • the mannitol granules in accordance with the description have a specific surface area greater than or equal to 0.50 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.60 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.70 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.75 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.80 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.90 m 2 /g, preferably greater or equal to 1.00 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.10 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.20 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.30 m 2 /g.
  • This specific surface is generally less than or equal to 3.00 m 2 /g, or even less than or equal to 2.50 m 2 /g, or even less than or equal to 2.00 m 2 /g. it is for example equal to approximately 1.30 m 2 /g, or equal to approximately 1.40 m 2 /g, or equal to approximately 1.50 m 2 /g.
  • This specific surface can be determined by a person skilled in the art by the BET method, for example according to the method as described in the Example section below.
  • the mannitol granules in accordance with the description can also be characterized in that they are mannitol for direct compression or mannitol "directly compressible”. It is also conventionally referred to as “direct compression excipient”.
  • the mannitol granules in accordance with the description can thus be compressed directly, that is to say without any prior texturing treatment or physical transformation, such as for example a prior dry or wet granulation step. It is understood that this means that the mannitol granules are capable of forming tablets of sufficient hardness, by direct compression, in the sole presence of an effective quantity of lubricant.
  • This "effective amount” is such that it effectively allows the formation of tablets, that is to say typically, that there is absence of sticking, seizing, and that the force of ejection of the tablet from the press is less than 1000 Newtons, on a production for example of 10 tablets.
  • This effective quantity of lubricant generally does not exceed 3% by weight, relative to the total weight of the powder to be compressed. It is recalled that the "seizing” corresponds to the sticking of part of the material on the matrix, sticking which persists after ejection of the tablet. Seizure is visible on the tablet: vertical stripes are present and correspond to the locations where the product has remained stuck to the matrix.
  • This ability to form satisfactory tablets can be determined, for example, by direct compression of a pulverulent composition consisting of the excipient to be tested and lubricant, for example magnesium stearate, so as to form convex tablets of 10 mm in diameter with a radius of curvature of 9 mm, and a weight of 400 mg. Tablets can be formed therefrom by means of a rotary press, or by means of a single-punch developing press which simulates compression on an industrial rotary press, for example such as that used in the Examples section below.
  • the speed of the press can be set at 25 tablets per minute or 40 tablets per minute. On MedelPharm's STYLCAM compression simulator, these speeds correspond approximately to production rates of 150,000 and 250,000 tablets per hour on an industrial rotary press respectively.
  • test A the compressibility of the excipient to be tested is determined as follows: 400 mg tablets, convex, 10 mm in diameter and with a radius of curvature of 9 mm, are prepared on a single-punch development press simulating compression on an industrial rotary press; the hardness of the tablets is then measured.
  • the mannitol granules of the present description preferably have a maximum compressibility (when the Fc is varied, typically up to 25 kN) greater than or equal to 50 N, preferably greater than or equal to 100 N, preferably greater than or equal to 150 N, preferably greater than or equal to 200 N, preferably greater than or equal to 210 N, preferably greater than or equal to 220 N, preferably greater than or equal to 230 N, or even greater than or equal to 240 N.
  • This maximum compressibility is generally less than or equal to 350 N, or even less than or equal to 300 N, or even less than or equal to 280 N, or even less than or equal to 270 N, or even less than or equal to 260 N, or even less than or equal to 250 N.
  • this maximum compressibility is preferably greater than or equal to 50 N, preferably greater than or equal to 100 N, preferably greater than or equal to 150 N, preferably greater than or equal to 160 N, preferably greater than or equal to 170 N, preferably greater than or equal to 180 N, or even greater than or equal to 190 N.
  • This maximum compressibility is generally less than or equal to 350 N, or even less than or equal to to 300 N, even less than or equal to 250 N, even less than or equal to 230 N, even less than or equal to 210 N, even less than or equal to 200 N.
  • the mannitol granules in accordance with the description can also be characterized by the fact that they do not cleave at an Fc greater than 11 kN, preferably greater than or equal to 15 kN, preferably greater than or equal to 16 kN, preferably greater than or equal to 20 kN, preferably greater than or equal to 24 kN, preferably greater than or equal to 25 kN; the tablets for this cleavage evaluation being made according to the method mentioned above for tabletability (400 mg tablets, convex, 10 mm in diameter and with a radius of curvature of 9 mm, obtained on a mono-developing press). punch that simulates compression on an industrial rotary press, using a rate of 25 or 40 tablets per minute).
  • the mannitol granules of the present description do not cleave at all according to this test. Note that according to this test again, you cannot compress with forces greater than 25 kN, because you risk damaging the punch. Indeed, concave-shaped punches are more fragile and support lower maximum Fc, because their edge is thinned.
  • the mannitol granules according to the present description have a flow note of 3 to 15 seconds, preferably less than or equal to 10 seconds, preferably less than or equal to 8 seconds. It is generally greater than or equal to 5 seconds, or even greater than or equal to 6 seconds.
  • This flow note can be determined by those skilled in the art according to the method recommended by the European Pharmacopoeia, for example the reference method described in the “European Pharmacopoeia 7.0, 2.9.16, “Flow”; with equipment according to figure 2.9.16.-2”.
  • the mannitol granules according to the present description are not friable.
  • This friability can be determined by the person skilled in the art according to the method recommended by the European Pharmacopoeia, for example according to the reference method described in the European Pharmacopoeia 10.0, 04/2012:20941 “2.9.41, Friability of Granules and Spheroids”. It is possible, for example, to proceed according to the method as described in the Examples section below.
  • the mannitol granules according to the present description have an electrostatic charge of less than 10.0 nC/g, preferably less than or equal to 8.0 nC/g, preferably less than or equal to 7.0 nC /g, preferably less than or equal to 6.0 nC/g, preferably less than or equal to 5.0 nC/g.
  • This electrostatic charge can be determined by a person skilled in the art using the GRANUCHARGETM instrument, for example according to the method as described in the examples below.
  • the mannitol granules of the present description are mannitol, but these granules can however comprise other ingredients, in small quantities, and as long as this does not contravene the properties sought in the present invention.
  • binders such as polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose derivatives, gum acacia, gelatin, starch derivatives such as maltodextrins, gum tragacanth; minerals; carbohydrates such as sugars and sugar alcohols other than mannitol; food additives, colorants; nutraceutical, pharmaceutical, veterinary or cosmetic active ingredients; curators; stabilizers.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • CMC carboxymethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the content of other ingredients in the granules is less than 15.0%, preferably less than 10.0%, preferably less than 5.0%, preferably less than 2 0.0%, preferably less than 1.0%, even more preferably less than 0.5%; these percentages being expressed by weight relative to the total weight of granules.
  • the mannitol granules according to the present description are free of other ingredients. In the latter case, this means that the granules consist only of mannitol and residual impurities.
  • the mannitol according to the present description preferably has a richness in mannitol, in particular in D-mannitol, greater than 95.0% by dry weight, preferably greater than 96.0%, preferably greater than 97.0% , preferably greater than 97.5%, preferably greater than 98.0%, preferably greater than 98.5%, most preferably greater than 99.0%, the remainder being residual impurities typically originating from the manufacture of mannitol.
  • Impurities typically include mannitol related substances, especially sorbitol, maltitol and isomalt, reducing sugars, nickel, heavy metals. Their contents can be determined by a person skilled in the art, for example according to the methods recommended by the European Pharmacopoeia (for example the method described in the reference document “Mannitol, 01/2014:0559”).
  • the mannitol granules according to the present description have a mass loss on drying of 0.00 to 0.50% by weight. This mass loss on drying is preferably less than or equal to 0.40% by weight, preferably less than or equal to 0.30%.
  • the present invention also relates to a process for the granulation of mannitol, which is particularly useful for the manufacture of the mannitol granules described above, characterized in that it is a continuous process of granulation by spraying in a bed of fluidized air of a mannitol solution, wherein:
  • the temperature of the fluidized bed of the granulator is greater than or equal to 30° C. and less than or equal to 70° C.
  • the granulation process is a spray granulation process. Unlike so-called “agglomeration” processes, in spray granulation, the material to be granulated is in liquid form (and not in powder form), in this case in the form of a mannitol solution.
  • the granulated particles come from the drying of this solution on a primer obtained by recycling a fraction of the granulated particles previously obtained.
  • the process in accordance with the description does not involve “exogenous” mannitol powder, that is to say other than that generated by the mannitol solution; except for negligible quantities of mannitol powder which may be used at the start of the process for initial priming.
  • the temperature of the fluidized bed is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C. It is preferably greater than or equal to 40°C, more preferably greater than or equal to 45°C. It is preferably less than or equal to 60°C, more preferably less than or equal to 55°C. It is for example approximately equal to 47° C. or approximately equal to 51° C.
  • the fluidization air flow is typically chosen so as to have a linear speed in the bed of between 1.0 and 2.0 m/s, preferably around 1.5 m/s.
  • the fluidization air temperature is typically adjusted to control the temperature of the fluidized bed. It is for example greater than or equal to 100°C, and less than or equal to 150°C. It is for example greater than or equal to 110° C., or even greater than or equal to 120° C. It is for example less than or equal to 140° C. It is for example approximately equal to 130° C.
  • the fluidized bed used is a circular fluidized bed.
  • the sprayed mannitol solution has a dry matter by weight greater than or equal to 20%, preferably greater than or equal to 30%, preferably greater than or equal to 35%. It is preferably less than or equal to 50%, preferably less than or equal to 45%, preferably less than or equal to 40°C. It is for example chosen from a range of about 38 to about 40%.
  • the sprayed mannitol solution is maintained at a temperature (“supply temperature”) making it possible to maintain the mannitol in solution.
  • this feed temperature is greater than or equal to 70°C, preferably greater than or equal to 75°C, preferably greater than or equal to 80°C, preferably greater than or equal to 85°C. It is preferably less than or equal to 100°C, preferably less than or equal to 95°C, preferably less than or equal to 90°C. It is for example approximately equal to 88° C.
  • the spraying is carried out by means of bi-fluid spray nozzle(s). Their number will conventionally be adapted to the size of the fluidized bed. These nozzles can be placed either at the top (“top spray”) or at the bottom (“bottom spray”) of the fluidized bed.
  • the solution feed rate is greater than or equal to 300 kg/h/m 2 of fluidized bed, and less than or equal to 400 kg/h/m 2 of fluidized bed. It is preferably greater than or equal to 310 kg/h/m 2 of fluidized bed, preferably greater than or equal to 320 kg/h/m 2 of fluidized bed.
  • It is preferably less than or equal to 380 kg/h/m 2 of fluidized bed, preferably less than or equal to 350 kg/h/m 2 of fluidized bed, preferably less than or equal to 340 kg/h/m 2 of fluidized bed. It is for example approximately equal to 330 kg/h/m 2 of fluidized bed.
  • the spray pressure is greater than or equal to 1.0 bar and less than or equal to 4.0 bar. It is preferably greater than or equal to 1.5 bars, preferably greater than or equal to 2.0 bars, preferably greater than or equal to 2.5 bars. It is preferably less than or equal to 3.5 bars, preferably less than or equal to 3.0 bars.
  • the spray air temperature is greater than or equal to 20° C. and less than or equal to 100° C. It is preferably less than or equal to 80° C., preferably less than or equal to 60° C., preferably less than or equal to 50° C., preferably less than or equal to 40° C., preferably less than or equal to 30° C. vs. It is for example approximately equal to 25°C.
  • the particles having a size greater than or equal to 50 ⁇ m, preferably greater than or equal to 80 ⁇ m, preferably greater than or equal to approximately 100 ⁇ m are extracted. It is understood that particles of smaller size are still extracted, insofar as the means implemented for this extraction (for example a classifier) do not generally make it possible to obtain a clean cut.
  • this extraction is ensured by means of an air classifier unloading tube.
  • the particle size threshold for classification is set by the classification airflow.
  • the classification air flow chosen so as to have a linear speed in the tube comprised between 2.0 and 5.0 m/s preferably comprised between 3.0 and 4.5 m/s and preferably between 3.3 and 3.8 m/s.
  • the method in accordance with the description comprises a step of cooling the mannitol granules, after extraction from the granulator. This step is preferably provided by means of a vibrated fluidized air bed.
  • the method in accordance with the description comprises the recycling of granulated particles of mannitol, in particular fine ones.
  • the recycled fraction is reintroduced in dry form, that is to say that the granulated particles of mannitol are not resolubilized in solution but directly reinjected into the bed of the granulator.
  • the recycled particles typically come from the mannitol extracted from the granulator. They are recycled as is, or after shredding.
  • the few fine particles transported with the outgoing air flow can also be reintroduced into the recycling system, and are generally in very small quantities compared to the particles coming from the extracted mannitol, for example using the classifier.
  • the mannitol extracted from the granulator undergoes a step for separating the particles considered to be too fine, and/or a step for separating the particles considered to be too large, preferably both.
  • the particles considered too fine will feed the recycling system without any grinding being necessary.
  • the particles considered too large will feed the recycling system after shredding.
  • this separation is carried out after a cooling step, in particular as described before.
  • the recycling rate is 30 to 70% by weight of the product extracted from the granulator.
  • this recycling rate is greater than or equal to 35%, preferably greater than or equal to 40%. It is preferably less than or equal to 65%, preferably less than or equal to 60%, preferably less than or equal to 55%.
  • the mean diameter of the recycled mannitol particles is less than the mean particle diameter ultimately desired.
  • the arithmetic mean diameter by volume D(4;3) of the recycled mannitol particles is preferably greater than or equal to 20 ⁇ m and less than or equal to 150 ⁇ m. It is preferably greater than 25 ⁇ m, preferably greater than 50 ⁇ m, preferably greater than 75 ⁇ m, preferably greater than or equal to 80 ⁇ m. It is preferably less than or equal to 150 ⁇ m, preferably less than or equal to 140 ⁇ m, preferably less than or equal to 130 ⁇ m, preferably less than or equal to 120 ⁇ m.
  • the cut-off threshold used for the particles considered to be too fine is greater than or equal to 50 ⁇ m and less than or equal to 150 ⁇ m. It is preferably greater than or equal to 80 ⁇ m, preferably greater than or equal to 90 ⁇ m. It is preferably less than or equal to 130 ⁇ m, preferably less than or equal to 110 ⁇ m. This cut-off threshold is for example equal to around 100 ⁇ m.
  • the fraction which passes is typically and preferably introduced as such (without undergoing grinding) into the recycling system.
  • the cut-off threshold used for the particles considered to be too large is greater than or equal to 400 ⁇ m and less than or equal to 800 ⁇ m.
  • the retained fraction is typically and preferably introduced into the recycling system after grinding.
  • these sievings are carried out in series.
  • the sieves are organized from the highest to the lowest cut-off threshold.
  • the sieving aimed at separating the particles considered to be too large is carried out before the sieving aimed at separating the particles considered to be too fine.
  • the method comprises an initial initiation step, in order to allow the start of the granulation.
  • powdered mannitol is introduced into the fluidized bed. One will typically fill between half and the whole of the bed with this mannitol powder.
  • this quantity of mannitol is less than or equal to 300 kg/m 2 of fluidized bed. It is recalled that this “exogenous” mannitol represents a very small amount of mannitol relative to the total amount of mannitol used. For example, 200 to 600 kg of powder will be used to produce 7 tons of mannitol granules over 24 hours. Thus typically, the quantity of mannitol used for the initial priming is preferably less than or equal to 10% relative to the weight of the mannitol granules produced, and will tend towards 0% after several days of continuous production.
  • a crystallized mannitol powder (composed of mannitol macrocrystals) is used for the initial initiation.
  • textured mannitol for example atomized or granulated.
  • the granulation process in accordance with the description includes the implementation of these other ingredients, which can be introduced in dry form into the granulator chamber, for example via the recycling system or an additional inlet, and/or in the form of a suspension and/or a solution, for example via the sprayed mannitol solution.
  • the granulation process comprises:
  • step i2) optionally, cooling the mannitol particles from step i2), preferably in a fluidized air bed;
  • step i2) sieving the mannitol particles from step i2) or from step i3) so as to obtain:
  • - mannitol granules having an arithmetic mean diameter by volume D(4;3) greater than or equal to 90 ⁇ m and less than or equal to 400 ⁇ m, and, optionally: - mannitol particles having a diameter of less than 130 ⁇ m, preferably less than 110 ⁇ m, preferably less than 100 ⁇ m, (particles which can also be designated by the term “fines”), and/or
  • - mannitol particles having a diameter greater than 400 ⁇ m, preferably greater than 450 ⁇ m, preferably greater than 500 ⁇ m, (particles which can also be designated by the term “refusal”);
  • the mannitol granules of step i4) conform to the mannitol granules of the present description.
  • the recycling rate is as defined above.
  • 30 to 70% by weight of the mannitol particles resulting from stage i2) are recycled according to stage i5) and stage i6).
  • step i2) At least 35% by weight of the mannitol particles obtained at the end of step i2) are recycled according to step i5) and step i6).
  • the method also comprises an initial initiation step iO), in which the bed of the fluidized air bed granulator is supplied at the start of the method with a mannitol powder.
  • a mannitol powder One will typically fill between half and the whole of the bed with this mannitol powder.
  • the arithmetic mean diameter by volume D(4;3) of the recycled mannitol particles is as defined before, in particular is greater than 25 ⁇ m.
  • the present invention also relates to a pulverulent composition, in particular a pulverulent composition for direct compression, comprising the mannitol granules in accordance with the description and at least one other ingredient.
  • a pulverulent composition in particular a pulverulent composition for direct compression, comprising the mannitol granules obtained or likely to be obtained according to the granulation process in accordance with the description, and at least one other ingredient.
  • This pulverulent composition preferably consists of:
  • direct compression excipients or diluents other than the mannitol of the invention for example (i) directly compressible sugar alcohols such as the directly compressible forms of sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, or mannitol other than that of the invention (ii) directly compressible sugars such as the directly compressible forms of sucrose, dextrose, dextrates, lactose, allulose (iii) microcrystalline cellulose, (iv) directly compressible minerals;
  • directly compressible sugar alcohols such as the directly compressible forms of sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, or mannitol other than that of the invention
  • directly compressible sugars such as the directly compressible forms of sucrose, dextrose, dextrates, lactose, allulose
  • dispersants or disintegrants such as sodium starch glycolate, cross-linked carboxymethylcellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone (PVP), starches;
  • - granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, gum acacia, dextrose, gelatin, maltodextrins, starches, starch derivatives, gum tragacanth;
  • flavourings such as flavourings, acidifiers
  • - dyes such as mineral dyes, pigments or soluble dyes
  • - flow agents for example silica dioxide
  • anti-adherent agents for example talc
  • active ingredients in particular pharmaceutical, veterinary, nutraceutical or cosmetic.
  • the pulverulent composition in accordance with the description has a content of mannitol granules in accordance with the description greater than or equal to 20%, preferably greater than or equal to 30%, preferably greater than or equal to 40%; these percentages being expressed by weight relative to the total weight of the pulverulent composition.
  • This content of mannitol granules is generally less than or equal to 99%, or even less than or equal to 90%, or even less than or equal to 80%, or even less than or equal to 70%.
  • the powder composition in accordance with the description comprises a disintegrant, preferably a super-disintegrant.
  • tablette conventionally means within the meaning of the present description, a solid preparation obtained by direct compression of a powder composition.
  • the tablet may for example be intended for food, pharmaceuticals, cosmetics, nutraceuticals. These may be tablets to suck, chew, swallow, orodispersible tablets, effervescent tablets. These tablets can be intended for humans, adults or children, or for animals. It can also be tablets for chemical or agrochemical purposes. These tablets can be single-layered or multi-layered. In the present description, the tablets are preferentially domed or in other words convex.
  • mannitol granules Use of mannitol granules
  • the present invention also relates to the use of mannitol granules in accordance with the description as a direct compression excipient, as a bulking agent for filling capsules, sachets or sticks, and/or as a bulking agent in the shaping of powders, for example by wet or dry granulation.
  • the present invention also relates to the use of mannitol granules in accordance with the description for the preparation of tablets, and/or for filling capsules, sachets or sticks, and/or in continuous processes, comprising for example the continuous mixing and/or dosing of powder, for example in a continuous process for the preparation of tablets, capsules, sticks or sachets, and/or in processes for shaping powder, for example by wet or dry granulation, for example by briquetting or by roller compaction.
  • the granules in accordance with the description are used as bulking agent.
  • the present invention also relates to the use of mannitol granules obtained or capable of being obtained according to the granulation process in accordance with the description, as a direct compression excipient, as a bulking agent for filling capsules, sachets or shives, and/or as bulking agent in the shaping of powders, for example by wet or dry granulation.
  • the amounts of ingredients are generally expressed in percentages by weight. Unless otherwise stated, these weights are amounts of ingredients as is in their powder or oily form. Powdery ingredients usually contain small amounts of water (also called % moisture or “drying mass loss”) and some impurities.
  • mannitol granule powders were prepared by spray granulation in a fluidized air bed.
  • the process was carried out according to the diagram shown in Figure 1.
  • the granulator provided with a fluidized bed (AGT type granulator diameter 1700 mm) was fed with a mannitol solution at 38% dry matter.
  • the fluidized bed of the granulator was filled with 600 kg of powdered mannitol (mannitol crystals with an average diameter equal to approximately 120 ⁇ m (PEARLITOL®
  • the sprayed solution was granulated in a circular fluidized bed.
  • Sieving was carried out continuously on a three-stage ALLGAIER TSM 2000/3 nutation sieve equipped with a 100 ⁇ m screen with ultrasonic heads and a 500 ⁇ m screen. Particles smaller than 100 ⁇ m (considered too fine) were recycled directly, while particles larger than 500 ⁇ m (considered too large) were ground on a PAS 500 POITTEMILL type grinder and then reintroduced into the granulator chamber, via the recycling system. The 100-500 ⁇ m cut was continuously collected to obtain the finished product.
  • the specific surface areas of the excipients to be tested were determined using a specific surface area analyzer (BECKMAN-COULTER, type SA3100), based on a nitrogen absorption test on the surface of the product subjected to analysis, in according to the technique described in the article BET Surface Area by Nitrogen Absorption by S. BRUNAUER et al. (Newspaper of American Chemical Society, 60, 309, 1938). The BET analysis was performed at 3 points.
  • the crystalline forms of mannitol were determined by comparing the positions of the diffraction lines of the sample with respect to the mannitol databases (Alpha ref CSD1142501; Beta ref CSD1142500; Delta ref CSD 662815), corresponding to the references of the alpha forms, beta and delta of mannitol.
  • the quantitative analysis was carried out using the Rietveld method with the Topas V6 software (in the case of a Bruker spectrometer), using the fundamental parameters approach from the structure files available on the COD databases (Crystallography Open Database) and CSD (Cambridge Structural Database).
  • the determination of the proportions of polymorphs of the alpha, beta and delta types was carried out by simulating a diffractogram from the cif files of the reference products and after refining the various crystallographic parameters.
  • Particle size average diameter D(4;3) and size distribution of number or in .
  • D90 (by number or by volume) of the mannitol powders was measured by dry laser diffraction, applying the Fraunhofer theory. The measurement was carried out with the MASTERSIZER 3000 (MALVERN) equipment in a dry process (the dispersion accessory was the Aero S), following the technical manual and the manufacturer's specifications.
  • the dispersal attachment had a modular hopper with an opening of 0 to 4 mm. We worked at zero pressure, 75% vibration and a hopper opening of 1.5 mm. The measuring range was from 0.1 ⁇ m to 3500 ⁇ m. Obscuration was targeted between 8% and 10%. 2 measurements were made for each sample. The result is the average of the two measurements.
  • the data read in number mode were the same diameters (except the D(4;3) which is always in volume).
  • Electrostatic charge The electrostatic charge was measured using the GRANUCHARGETM.
  • the GRANUCHARGETM instrument automatically and accurately measures the amount of electrostatic charges created inside a powder when flowing in contact with a selected material.
  • the powder sample flows inside a vibrating V-tube and falls into a Faraday cup connected to an electrometer.
  • the electrometer measures the charge acquired by the powder during the flow inside the V-tube.
  • the free flow properties of the powder made it possible to use the simple beaker rotation method to feed the stainless steel tubing circuit.
  • the quantity of powders used to make a measurement can vary between 20-50g. No recycling can be performed after a measurement.
  • Three different couples [temperature/humidity] were selected to evaluate their influences on the electrostatic charge obtained. To avoid any temperature dependence, we used absolute humidity as a reference value (Water (in g) divided by the amount of dry air (in kg)).
  • the press used was a single-punch development press which simulates compression on an industrial rotary press (STYLCAM® 200R, MEDEL'PHARM), controlled using the ANALIS software, using the standard profile of the STYLCAM® .
  • This press advantageously makes it possible to simulate the operation of industrial rotary presses. Two series of tests were carried out: in a first test, the press was set at a speed of 25 tablets per minute. In a second test, the press was set at a speed of 40 tablets per minute. This last speed corresponds to an industrial production of 250,000 tablets per hour. The hardness of the tablets was measured using a durometer (PHARMATRON DT 50 503.0064).
  • mannitol granules according to the present description can be used as compression excipient in standard tablets as well as in other tablets, for example in orodispersible tablets in particular when used in combination with at least one disintegrant, preferably a (super-)disintegrant.
  • the mannitol granules in accordance with the description were tested as filler for filling capsules.
  • the pulverulent composition used as filler consisted of 15% by weight of active ingredient (propanolol), 64% by weight of mannitol granules, 20% by weight of partially gelatinized starch (LYCATAB® C, ROQUETTE) and 1% in weight of magnesium stearate.
  • the composition was prepared as follows: after 1 mm sieving of the active ingredient, mannitol granules and LYCATAB® C, mixing at 40 rpm for 10 minutes (T2F, TURBULA), adding magnesium stearate after 355 sieving pm, mix at 40 rpm for 1 minute.
  • the parameters used for capsule filling were: FlexaLAB MG2 equipment (MG AMERICA); powder bed thickness 25 mm; filling height of the dosing chamber 13.5 mm; 1mm compression adjustment; production speed 1000 capsules per hour; capsule size: size 1 (Capsugel®, Lonza); fill weight 270mg; sampling interval 10 minutes.
  • the weight and disintegration time of the capsules were measured at each sampling.
  • the disintegration time of the capsules was determined on a disintegration tester (PTZ AUTO 3, Pharma Test) in deionized water at 37°C.
  • the weight of the capsules was constant over time (350.38 ⁇ 1.30 mg), as was the disintegration time (5.88 ⁇ 1.11 minutes).
  • the mannitol granules were then tested for use in wet granulation (high shear granulation).
  • the powder composition to be granulated was as follows: 15% by weight of propranolol (active ingredient), 62% by weight of mannitol granules, 3% by weight of pregelatinized corn starch (LYCATAB® PGS, ROQUETTE), 20% by weight of extra white cornstarch.
  • 20% water was used, this percentage being expressed as weight of water relative to the weight of the powder composition.
  • the granulation was carried out as follows:
  • the granulated product had a uniform particle size, with a volume D50 of about 200 ⁇ m.
  • the powder composition before granulation exhibited a bimodal distribution.
  • the aerated density was 680 g/L and the tapped density 780 g/L.
  • the Carr and Hausner indices calculated from the density values were 12.59 and 1.14 respectively, which is the sign of good flow of the granulated product thus obtained.
  • the mannitol granules were then tested for use in dry granulation (by “slugging”).
  • the powder composition to be granulated was as follows: 15% by weight of propranolol (active ingredient), 54% by weight of mannitol granules, 30% by weight of microcrystalline cellulose (MICROCEL® 102SD, ROQUETTE), 1% by weight of stearate of magnesium.
  • the composition was prepared as follows: after passing through a 710 ⁇ m sieve, mixing propanolol, mannitol granules and microcrystalline cellulose at 40 rpm for 10 minutes (T2F, TURBULA), addition of magnesium stearate after sieving at 355 ⁇ m, mixing at 40 rpm for 1 minute.
  • the powder composition was then compressed using the following parameters: STYL'One Evolution press (MEDELPHARM), punches and die: EU-B round, chamfered, 16 mm (Natoli), press speed 25 rpm (Fette P2090 Euro B 54000 tablets / hour), compression force about 17 kN, tablet weight 1g.

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Abstract

L'invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. L'invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe.

Description

Description
Titre : Granules de mannitol directement comprimable
Domaine technique
[0001] L’ invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe.
Arrière-plan technologique
[0002] Les techniques de compression directe permettent la fabrication de comprimés contenant des quantités précises d’ingrédients actifs, à vitesse rapide, et à coût relativement faible. Cette technologie consiste à compresser fortement une composition pulvérulente dans une matrice à l’aide de deux poinçons, de façon à lui donner la forme d'un comprimé. La forte pression appliquée provoque une agrégation des particules de la poudre et produit un comprimé solide.
[0003] Ces compositions pulvérulentes comprennent typiquement des excipients et des ingrédients actifs d’intérêt, par exemple pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, alimentaire, nutraceutique, chimique ou agrochimique.
[0004] Les excipients les plus couramment rencontrés en compression directe sont les diluants, également appelés « excipients de compression directe » dans ce cas, les lubrifiants, les (super-)désintégrants, les agents d’écoulement, les agents stabilisateurs de pH, les colorants, les arômes, les surfactants.
[0005] Afin d’être apte à former des comprimés, la composition pulvérulente à comprimer comprend toujours au minimum, un excipient de compression directe et un lubrifiant. Les excipients de compression directe sont les composés majoritaires des comprimés et sont responsables des propriétés de comprimabilité et d’écoulement de la poudre. Les plus couramment utilisés sont la cellulose microcristalline et le lactose. Le lubrifiant lui, permet l’éjection des matrices des comprimés néoformés. Sur certaines presses à comprimer, le lubrifiant n’est pas mélangé aux autres poudres mais pulvérisé directement sur les parois à lubrifier. Il limite le stress induit par l’éjection et permet donc de préserver l’intégrité des comprimés. Le plus utilisé est le stéarate de magnésium, suivi du stéarate de calcium et du stéarylfumarate de sodium.
[0006] L’excipient de compression directe devrait permettre l’obtention de comprimés de dureté suffisante, notamment afin de garantir leur intégrité au cours du temps, et notamment lors des diverses manipulations, stockages et transports. Cette dureté peut être augmentée en augmentant la force de compression appliquée à la poudre à comprimer. Plus la force de compression (Fc) est élevée, plus le comprimé obtenu sera dense et dur. Lors de l’emploi d’une poudre de mannitol comme excipient de compression directe, l’utilisation de hautes forces de compression dans le but d’obtenir des comprimés de dureté élevée a cependant ses limites : il existe en effet une Fc limite à partir de laquelle on voit apparaître des phénomènes de clivage des comprimés. Le clivage (comprenant le décalottage et le laminage) se présente sous la forme d’une fracturation horizontale des comprimés, soit en leur milieu soit au début d’une des deux parties bombées.
[0007] Sur le marché des mannitols pour compression directe, c’est aujourd’hui le PARTECK® M200 (MERCK) qui permet d’obtenir les duretés les plus élevées. Cependant, comme expliqué ci-dessus, des phénomènes de clivage apparaissent en augmentant les Fc appliquées au PARTECK® M200, si bien que certaines duretés ne peuvent être atteintes. Il serait avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui permette d’obtenir des comprimés de dureté encore plus élevée. Cela permettrait par exemple de pouvoir augmenter la quantité de matières non comprimables dans la formulation du comprimé. Il serait également avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui ne clive pas facilement, afin de donner davantage de liberté quant aux paramètres de compression employés, et notamment d’éviter l’étape de pré-compression, impossible à réaliser lorsque la presse à comprimer n’en est pas équipée. La non-sensibilité au clivage permet aussi de s’affranchir de la forme cylindrique et de développer des comprimés bombés plus faciles à avaler - notamment pour les patients qui ont des traitements à long terme - ou des comprimés avec des formes attractives (telles que soleil, étoile) dans les domaines de la pédiatrie et du nutraceutique. Ceci permet également d’accélérer la cadence des presses à comprimés et donc la productivité.
Objectifs de l’invention [0008] La présente invention a ainsi pour objectif de fournir une poudre de mannitol ayant un comportement à la compression amélioré, notamment dans des conditions de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés.
[0009] La présente invention en particulier pour objectif de fournir une poudre de mannitol permettant de fabriquer des comprimés de dureté élevée, et/ou qui ne clive pas facilement.
[0010] La présente invention a pour objectif de répondre aux problèmes susmentionnés en proposant un excipient de mannitol qui possède par ailleurs les autres propriétés requises pour un excipient de compression directe, par exemple en termes de granulométrie, d’écoulement ou de dissolution.
Présentation de l’invention
[0011] Les inventeurs ont réussi à développer des granules de mannitol qui présentent un comportement à la compression tout à fait unique.
[0012] Ces granules de mannitol microcristallin, sont caractérisés en ce que :
- le mannitol présente une teneur en forme crystalline P supérieure ou égale à 90% ;
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 pm et inférieur ou égal à 400 pm ;
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ;
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
[0013] Comme il apparait des exemples ci-après, à des vitesses de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés, ces granules de mannitol ne clivent pas, même en appliquant des forces de compression (Fc) extrêmes, de 25 kN. A l’inverse, le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® SD clivent après 10 kN.
[0014] Ainsi, il a été possible d’obtenir des comprimés ayant une dureté d’environ 250 N avec les granules de mannitol de la présente description, alors qu’avec le PARTECK® M200 la dureté maximale était de 168 N (cf. Figure 6). En effet, même si le PARTECK® M200 présente une comprimabilité supérieure jusqu’à environ 10 kN de Fc, ce dernier clive néanmoins à des Fc supérieures. Ce sont donc finalement les granules de mannitol de la présente description qui permettent d’obtenir les duretés les plus élevées, grâce à sa résistance aux hautes Fc. [0015] Les granules de mannitol selon la présente description présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) adapté à une utilisation en compression directe de 60 à 400 pm. Les inventeurs ont même réussi à obtenir des granules dans la gamme de 100-200 pm, ce qui les rend particulièrement adaptés à la plupart des usages pharmaceutiques. En effet, pour garantir le mélange homogène du mannitol avec les actifs éventuellement présents, on recommande que le mannitol et l’actif aient la même granulométrie. Or, la plupart des actifs pharmaceutiques présentent une granulométrie de 100-200 pm.
[0016] Les granules de mannitol selon la présente description présentent une charge électrostatique inférieure à celle obtenue avec le PEARLITOL® 200SD, un bon écoulement et présentent une faible friabilité, de préférence ne sont pas friables (Exemples, section B.), ce qui en fait un excellent candidat pour une utilisation pour le remplissage de contenant, par exemple de gélules, de sachets, et de bûchettes (les bûchettes sont des sachets unidose de forme longitudinale, le plus souvent tubulaire, couramment désignés sous le terme anglais « stickpacks »), ou encore pour une utilisation dans les procédés continus, qui nécessitent des étapes de mélange et de dosage de poudre en continu. De plus, les granules de mannitol selon la présente description ont un goût agréable, légèrement sucré, et possèdent un bon profil de dissolution. Ces qualités sont particulièrement recherchées pour une utilisation dans des sachets ou des bûchettes, où la poudre à ingérer se retrouve en contact direct avec la cavité buccale.
[0017] Les granules de mannitol selon la présente description peuvent être utilisés comme excipient de compression dans des comprimés standards aussi bien que dans des comprimés autres, par exemple dans les comprimés orodispersibles, typiquement en combinaison avec au moins un (super-)désintégrant (Exemples, section C.).
[0018] Les granules de mannitol selon la présente description présentent par ailleurs des propriétés très intéressantes pour une utilisation comme agent de charge en granulation humide ou sèche (Exemples, section D.).
[0019] Ces granules de mannitol peuvent être obtenus par un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel : - la température du lit du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
[0020] Ce procédé permet d’obtenir une très bonne résistance mécanique des particules. Sa productivité est bonne, et l’on observe peu de variabilité pour les propriétés finales par rapport à d’autres procédés, notamment par rapport à ceux effectués en mode batch.
[0021] En plus de permettre d’obtenir des granules de mannitol ayant une comprimabilité améliorée, le procédé de l’invention peut permettre l’obtention de poudres pauvres en fines (cf. Figure 4B). Une hypothèse est que cela permet d’obtenir un avantage supplémentaire qui est que les granules de mannitol présentent un comportement homogène d’un lot à l’autre. Un pourcentage de fines exprimé en poids sera perçu comme faible, mais la réalité de la quantité de fines en nombre est totalement différente. Or ces fines peuvent générer de nombreux problèmes en compression : absence d’écoulement, non homogénéité, difficulté de lubrification, encrassement de la presse, électricité statique. Une mauvaise maîtrise du taux de fines ou une variation de celle-ci peut donc exercer une influence négative sur le comportement en compression de la poudre de mannitol.
[0022] Un avantage additionnel du procédé de l’invention est donc d’offrir la possibilité de réduire ces fines. En effet, un simple tamisage ne permet pas de remédier à ce problème : le mannitol possède des propriétés d’auto-adhésion, notamment par électricité statique et colmate très rapidement les tamis. De plus, puisqu’une large quantité de fines reste collée sur les plus grosses particules lors du tamisage, ces fines ne sont pas efficacement éliminées. Ainsi, au lieu de les éliminer, on peut éviter leur formation dans le procédé de l’invention ; et ce, tout en garantissant une taille moyenne satisfaisante pour le produit fini.
Résumé de l’invention
[0023] L’ invention a ainsi pour premier objet des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline P supérieure ou égale à 90% ; et, - ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 pm et inférieur ou égal à 400 pm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
[0024] De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une teneur en forme crystalline P supérieure ou égale à 95%.
[0025] De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L.
[0026] De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L.
[0027] De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m2/g.
[0028] L’ invention a aussi pour objet une composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol selon la présente description, et au moins un autre ingrédient.
[0029] L’invention a aussi pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description.
[0030] L’ invention a aussi pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente selon la présente description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon l’invention.
[0031] L’ invention a aussi pour objet l’utilisation des granules de mannitol selon la présente description, à titre d’excipient de compression directe, d’agent de charge pour le remplissage de gélules, de sachets ou de bûchettes, et/ou comme agent en charge dans la mise en forme de poudres, par exemple par granulation humide ou sèche.
[0032] L’ invention a aussi pour objet un procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
[0033] De préférence dans ledit procédé, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur. Il est de préférence encore supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur.
[0034] De préférence dans ledit procédé, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 pm et inférieur ou égal à 150 pm. Il est de préférence encore supérieur à 25 pm.
[0035] De préférence dans ledit procédé, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%.
Brève description des dessins
[0036] D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels :
Figure 1
[0037] [Fig. 1] La Figure 1 représente un exemple de diagramme d’un procédé conforme à l’invention.
Figure 2
[0038] [Fig. 2] La Figure 2 est un tableau de caractérisation de poudres de mannitol conformes à l’invention et de poudres de mannitol comparatives.
Figure 3
[0039] [Fig. 3A] [Fig. 3B] [Fig. 3C] [Fig. 3D] [Fig. 3E] Les Figures 3A, 3B, 3C, 3D, et 3E sont des photographies réalisées au microscope électronique à balayage, de poudres de mannitol conformes à l’invention (3A, 3B, 3C) et de poudres de mannitol comparatives (3D, 3E).
Figure 4 [0040] [Fig. 4A] [Fig. 4B] Les Figures 4A et 4B sont des distributions de tailles de particules en nombre de poudres de mannitol conformes à l’invention (4B) et de poudres de mannitol comparatives (4A).
Figure 5
[0041] [Fig. 5] La Figure 5 représente des courbes de compression de poudres de mannitol conformes à l’invention, obtenues sur la presse mono-poinçon KORSCH XP1.
Figure 6
[0042] [Fig. 6] La Figure 6 représente des courbes de compression de poudres de mannitol conformes à l’invention et de poudres de mannitol comparatives, les comprimés ayant été préparés à une cadence de 25 comprimés / minute sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM).
Figure 7
[0043] [Fig. 7] La Figure 7 représente des courbes de compression de poudres de mannitol conformes à l’invention et de poudres de mannitol comparatives, les comprimés ayant été préparés à une cadence de 40 comprimés / minute sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM).
Description détaillée de l’invention
[0044] Granules de mannitol
[0045] L’ invention porte premièrement sur des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline P supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 pm et inférieur ou égal à 400 pm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g. [0046] L’expression « granules de mannitol », se réfère classiquement à des particules de mannitol, qui, observées au microscope électronique, à un grossissement par exemple de X100, apparaissent de formes variables, en particulier non sphériques, et de surface irrégulière.
[0047] À un grossissement de X3000, de fines particules de fins cristaux agglomérés sont généralement visibles à la surface des granules de mannitol conformes à la description.
[0048] De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent un aspect en framboise (voir pour exemple les Figures 3A, 3B et 3C, en particulier au grossissement x200). Par opposition, on constate que les particules du PEARLITOL® 200 SD présenté à la Figure 3D, bien que pouvant également être qualifié de granules de mannitol, ne présentent pas cette forme en framboise, et a une surface plus lisse que les granules de mannitol selon la présente description.
[0049] De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent peu de porosité, à un grossissement par exemple de X3000.
[0050] L’ expression « microcristallin » se réfère typiquement à une structure qui, observée au microscope électronique à un grossissement par exemple de X3000, présente en surface essentiellement des microcristaux et très rarement des cristaux de taille supérieure. Selon la présente description, un microcristal peut être défini comme un cristal dont la somme de la longueur, de la largeur et de l’épaisseur est inférieure à 25 pm. Les microcristaux peuvent présenter des formes très différentes, de formes arrondies à des formes allongées. Les granules selon la présente description présentent une microstructure qui est de préférence « non- filamenteuse ». En d’autres termes, le ratio longueur sur largeur des microcristaux présents à la surface des granules de la présente description est de préférence inférieur à ce qui est observé pour des filaments. En effet, même si des cristaux de formes aiguilles peuvent être présents, ceux-ci sont très largement minoritaires à la surface des granules conformes à la description. En comparaison, le brevet US 6,998,481 B2 présente une photo de granule de texture dite filamenteuse car seuls des microcristaux de forme aiguille sont visibles. Enfin, généralement, les microcristaux des granules de mannitol selon la présente description ne sont pas orientés. [0051] Au microscope électronique et à un grossissement de X3000, les granules de mannitol selon la présente description se différencient aisément des poudres de mannitol cristallines classiques, composées de macrocristaux bien individualisés, typiquement polyédriques, de surface régulière, d'épaisseur sensiblement constante mais de longueur et de largeur variables, généralement obtenues par simple cristallisation dans l'eau, à partir d’une solution sursaturée en mannitol. Ils se différencient encore des poudres de mannitol obtenues par agglomération d’une poudre composée de macrocristaux de mannitol. Ces granules ne sont pas de structure microcristalline : les cristaux, bien que ne se présentant plus sous forme individualisée, sont encore bien visibles et apparaissent sous la forme d’arêtes vives dans ces granules (des exemples de tels granules sont les GRANUTOL™ F et S, dont les photographies sont visibles dans l’article Atsushi Kosufi et al. “Characterization of Powder- and Tablet Properties of Different Direct Compaction Grades of Mannitol Using a Kohonen Self-organizing Map and a Lasso Regression Model”. Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2020) 1 -9). A noter que le procédé décrit par exemple dans la section Exemple ci-après utilise une poudre de mannitol (PEARLITOL® 160C) composée de macrocristaux. Cependant cette poudre n’est utilisée que comme amorce initiale, en très faibles quantités, et en tout début de procédé. Ainsi, cette structure macrocristalline n’est pas visible dans les granules de mannitol selon la présente description.
[0052] Les granules de mannitol selon la présente description se différencient également des poudres de mannitol obtenues par séchage par atomisation simple- effet (n’employant pas de lit fluidisé) d’une solution de mannitol, dont les particules, bien que composées de mannitol microcristallin, ont une surface très lisse, sont sphériques ou sous la forme de « sphère déformées » et de faible diamètre, généralement compris entre 10 et 50 pm (voir pour exemple Eva M. Littringer et al. “The morphology and various densities of spray dried mannitol”. Powder Technology 246 (2013) 193-200, et en particulier, la Figure 1 p. 196). Ils se différencient encore des poudres de mannitol obtenues par fusion / extrusion, lesquelles sont formées de particules plus compactes et plus régulières, se présentant sous forme de pavés plus ou moins anguleux, et qui sont constituées de microcristaux généralement orientés. [0053] Les granules de mannitol conformes à la description peuvent typiquement être obtenus par un procédé de granulation par pulvérisation, un procédé dans lequel on forme des granules de mannitol à partir d’une solution de mannitol. Ainsi, alternativement, ou de façon complémentaire, les granules de mannitol microcristallin selon la présente description peuvent être définis par le fait qu’ils sont granulés, ou qu’ils sont obtenus, ou susceptibles d’être obtenus, par granulation par pulvérisation, en particulier par un procédé de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé (« fluidized bed spray-granulation » en anglais). Aussi, alternativement ou de façon complémentaire, les granules de mannitol selon la présente description peuvent être définis par le fait qu’ils ne sont pas obtenus par atomisation simple- effet, et/ou par fusion / extrusion, et/ou par agglomération d’une poudre, en particulier composée de macrocristaux, et/ou par granulation sèche.
[0054] Les granules de mannitol selon la présente description sont aussi caractérisés par le fait que le mannitol comprend au moins 90% de forme cristalline p. Le polymorphisme cristallin du mannitol (formes cristallines et proportions) peut être déterminé par l’homme du métier par spectrométrie infrarouge ou par diffraction des rayons X sur poudre, préférentiellement par diffraction des rayons X sur poudre. On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après. De préférence, les granules de mannitol selon la présente description comprennent au moins 95% de forme cristalline P, de préférence encore au moins 97%, de préférence encore au moins 98%, de préférence encore au moins 99%, de préférence encore 100%. À noter que ces pourcentages en forme crystalline P sont typiquement exprimés en fonction du total représenté par les formes cristallines a, P, et 5.
[0055] Les granules de mannitol selon la présente description sont aussi caractérisés par le fait qu’ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 et inférieur ou égal à 400 pm. Ce diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) est de préférence supérieur ou égal à 100 pm, de préférence supérieur ou égal à 120 pm, de préférence supérieur ou égal à 140 pm, de préférence supérieur ou égal à 150 pm, de préférence supérieur ou égal à 160 pm, de préférence supérieur ou égal à 170 pm, de préférence supérieur ou égal à 180 pm, voire supérieur ou égal à 190 pm. Il est de préférence inférieur ou égal à 350 pm, de préférence inférieur ou égal à 300 pm, de préférence inférieur ou égal à 250 pm, de préférence inférieur ou égal à 240 pm, de préférence inférieur ou égal à 230 pm, de préférence inférieur ou égal à 220 pm, de préférence inférieur ou égal à 210 pm, voire inférieur ou égal à 200 pm. Il est par exemple égal à environ 190 pm, ou égal à environ 200 pm. Ce diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) peut en particulier être déterminé par l’homme du métier au moyen d’un granulomètre à diffraction laser en voie sèche, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après.
[0056] De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D10 en nombre supérieure ou égale à 20 pm, de préférence supérieure ou égale 30 pm, de préférence supérieure ou égale à 40 pm, de préférence supérieure ou égale à 50 pm, de préférence supérieure ou égale à 60 pm. Elle est généralement inférieure ou égale à 150 pm, voire inférieure ou égale à 120 pm, voire inférieure ou égale à 100 pm, voire inférieure ou égale à 80 pm, voire inférieure ou égale à 70 pm.
[0057] De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D50 en nombre supérieure ou égale à 30 pm, de préférence supérieure ou égale à 50 pm, de préférence supérieure ou égale à 70 pm, de préférence supérieure ou égale à 80 pm, de préférence supérieure ou égale à 90 pm. Elle est généralement inférieure ou égale à 200 pm, voire inférieure ou égale à 150 pm, voire inférieure ou égale à 140 pm, voire inférieure ou égale à 130 pm, voire inférieure ou égale à 120 pm, voire inférieure ou égale à 110 pm, voire inférieure ou égale à 100 pm.
[0058] De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D90 en nombre supérieure ou égale à 80 pm, de préférence supérieure ou égale à 100 pm, de préférence supérieure ou égale à 110 pm, de préférence supérieure ou égale à 120 pm, de préférence supérieure ou égale à 130 pm, de préférence supérieure ou égale à 140 pm, de préférence supérieure ou égale à 150 pm. Elle est généralement inférieure ou égale à 300 pm, voire inférieure ou égale à 250 pm, voire inférieure ou égale à 200 pm, voire inférieure ou égale à 190 pm, voire inférieure ou égale à 180 pm, voire inférieure ou égale à 170 pm, voire inférieure ou égale à 160 pm. [0059] De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D10 en volume supérieure ou égale à 50 pm, de préférence supérieure ou égale 60 pm, de préférence supérieure ou égale à 70 pm, de préférence supérieure ou égale à 80 pm. Elle est généralement inférieure ou égale à 200 pm, voire inférieure ou égale à 150 pm, voire inférieure ou égale à 120 pm, voire inférieure ou égale à 110 pm, voire inférieure ou égale à 100 pm.
[0060] De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D50 en volume supérieure ou égale à 100 pm, de préférence supérieure ou égale à 120 pm, de préférence supérieure ou égale à 140 pm, de préférence supérieure ou égale à 150 pm. Elle est généralement inférieure ou égale à 250 pm, voire inférieure ou égale à 200 pm, voire inférieure ou égale à 180 pm, voire inférieure ou égale à 170 pm.
[0061] De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D90 en volume supérieure ou égale à 200 pm, de préférence supérieure ou égale à 250 pm, de préférence supérieure ou égale à 260 pm, de préférence supérieure ou égale à 280 pm, de préférence supérieure ou égale à 300 pm, de préférence supérieure ou égale à 310 pm, de préférence supérieure ou égale à 320 pm, de préférence supérieure ou égale à 330 pm. Elle est généralement inférieure ou égale à 450 pm, voire inférieure ou égale à 400 pm, voire inférieure ou égale à 380 pm, voire inférieure ou égale à 370 pm, voire inférieure ou égale à 360 pm.
[0062] On rappelle que les valeurs de D10, D50 et D90 en nombre sont les tailles pour lesquelles 10%, 50% et 90% respectivement en nombre des particules possède une granulométrie inférieure. Les valeurs de D10, D50 et D90 en volume sont les tailles pour lesquelles 10%, 50% et 90% respectivement en volume des particules possède une granulométrie inférieure.
[0063] Les valeurs de D10, D50 et D90 en nombre ou en volume peuvent en particulier être déterminés par l’homme du métier au moyen d’un granulomètre à diffraction laser en voie sèche, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après. [0064] Les granules de mannitol conformes à la description sont aussi caractérisés par le fait qu’ils ont une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L. De préférence, cette densité aérée est supérieure ou égale à 610 g/L, de préférence supérieure ou égale à 620 g/L. Elle est généralement inférieure ou égale à 750 g/L, voire inférieure ou égale à 700 g/L, voire inférieure ou égale à 650 g/L, voire inférieure ou égale à 640 g/L. Elle est par exemple égale à environ 630 g/L, ou égale à environ 620 g/L.
[0065] Préférentiellement, les granules de mannitol selon la présente description ont par ailleurs une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L, de préférence supérieure ou égale à 700 g/L, de préférence supérieure ou égale à 720 g/L, de préférence supérieure ou égale à 730 g/L, de préférence supérieure ou égale à 740 g/L. Elle est généralement inférieure ou égale à 850 g/L, voire inférieure ou égale à 800 g/L, voire inférieure ou égale à 790 g/L, voire inférieure ou égale à 780 g/L, voire inférieure ou égale à 770 g/L, voire inférieure ou égale à 760 g/L. Elle est par exemple égale à environ 750 g/L, ou égale à environ 760 g/L.
[0066] Cette densité aérée et cette densité tassée peuvent être déterminées par l’homme du métier selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, en particulier conformément à la Méthode 1 : « mesure dans une éprouvette graduée » décrite dans la Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.34.
[0067] Les granules de mannitol conformes à la description ont une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,60 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,70 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,75 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,80 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,90 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1 ,00 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1 ,10 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1 ,20 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1 ,30 m2/g. Cette surface spécifique est généralement inférieure ou égale à 3,00 m2/g, voire inférieure ou égale à 2,50 m2/g, voire inférieure ou égale à 2,00 m2/g. elle est par exemple égale à environ 1 ,30 m2/g, ou égale à environ 1 ,40 m2/g, ou égale à environ 1 ,50 m2/g. Cette surface spécifique peut être déterminée par l’homme du métier par la méthode BET, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemple ci-après.
[0068] Les granules de mannitol conformes à la description peuvent aussi être caractérisés en ce qu’il s’agit de mannitol pour compression directe ou de mannitol « directement compressible ». On parle également classiquement d’ « excipient de compression directe ». Les granules de mannitol conformes à la description peuvent ainsi être comprimés directement, c’est-à-dire sans aucun traitement préalable de texturation ou de transformation physique, comme par exemple une étape préalable de granulation par voie sèche ou humide. Il est entendu que cela signifie que les granules de mannitol sont aptes à former des comprimés de dureté suffisante, par compression directe, en la seule présence d’une quantité efficace de lubrifiant. Cette « quantité efficace » est telle qu’elle permet effectivement la formation de comprimés, c'est-à-dire typiquement, qu’il y a absence de collage, de grippage, et que la force d’éjection du comprimé de la presse est inférieure à 1000 Newtons, sur une production par exemple de 10 comprimés. Cette quantité efficace de lubrifiant n’excède généralement pas 3 % en poids, par rapport au poids total de la poudre à comprimer. Il est rappelé que le « grippage » correspond au collage d’une partie de la matière sur la matrice, collage qui perdure après éjection du comprimé. Le grippage est visible sur le comprimé : des raies verticales sont présentes et correspondent aux emplacements où le produit est resté collé sur la matrice.
[0069] Cette aptitude à former des comprimés satisfaisants peut être déterminée par exemple par compression directe d’une composition pulvérulente constituée de l’excipient à tester et de lubrifiant, par exemple du stéarate de magnésium, de manière à former des comprimés convexes de 10 mm de diamètre d’un rayon de courbure de 9 mm, et d’un poids de 400 mg. Les comprimés peuvent en être formés au moyen d’une presse rotative, ou au moyen d’une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, par exemple telle que celle utilisée dans la section Exemples ci-après. La vitesse de la presse peut être réglée à 25 comprimés par minute ou à 40 comprimés par minute. Sur le simulateur de compression STYLCAM de MedelPharm ces vitesses correspondent approximativement à des cadences de production de 150 000 et 250 000 comprimés par heure sur presse rotative industrielle respectivement.
[0070] Sur les comprimés ainsi obtenus, on procède à des mesures de dureté au moyen d’un duromètre, par exemple tel que celui utilisé dans la section Exemples ci-après. La dureté des comprimés préparés à partir de l’excipient à tester en la seule présence du lubrifiant, exprimée en Newtons (N), désigne ce que l’on appelle couramment « comprimabilité » (« tableting capacity » en anglais) de l’excipient.
[0071] Selon un test désigné « test A » dans la présente description, la comprimabilité de l’excipient à tester est déterminée de la façon suivante : des comprimés de 400 mg, convexes, de 10 mm de diamètre et d’un rayon de courbure de 9 mm, sont préparés sur une presse de développement mono-poinçon simulant une compression sur presse rotative industrielle ; la dureté des comprimés est ensuite mesurée.
[0072] Selon ce test A, en utilisant une cadence de 25 comprimés par minute, les granules de mannitol de la présente description ont de préférence une comprimabilité maximale (lorsqu’on fait varier la Fc, typiquement jusqu’à 25 kN) supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 200 N, de préférence supérieure ou égale à 210 N, de préférence supérieure ou égale à 220 N, de préférence supérieure ou égale à 230 N, voire supérieure ou égale à 240 N. Cette comprimabilité maximale est généralement inférieure ou égale à 350 N, voire inférieure ou égale à 300 N, voire inférieure ou égale à 280 N, voire inférieure ou égale à 270 N, voire inférieure ou égale à 260 N, voire inférieure ou égale à 250 N.
[0073] Toujours selon ce test A, à une cadence de 40 comprimés par minute, cette comprimabilité maximale est de préférence supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 160 N, de préférence supérieure ou égale à 170 N, de préférence supérieure ou égale à 180 N, voire supérieure ou égale à 190 N. Cette comprimabilité maximale est généralement inférieure ou égale à 350 N, voire inférieure ou égale à 300 N, voire inférieure ou égale à 250 N, voire inférieure ou égale à 230 N, voire inférieure ou égale à 210 N, voire inférieure ou égale à 200 N.
[0074] Les granules de mannitol conformes à la description peuvent aussi être caractérisés par le fait qu’ils ne clivent pas à une Fc supérieure à 11 kN, de préférence supérieure ou égale à 15 kN, de préférence supérieure ou égale à 16 kN, de préférence supérieure ou égale à 20 kN, de préférence supérieure ou égale à 24 kN, de préférence supérieure ou égale à 25 kN; les comprimés pour cette évaluation du clivage étant réalisés selon la méthode mentionnée ci-dessus pour la comprimabilité (comprimés de 400 mg, convexes, de 10 mm de diamètre et d’un rayon de courbure de 9 mm, obtenus sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, en utilisant une cadence de 25 ou 40 comprimés par minute). De préférence, les granules de mannitol de la présente description ne clivent pas du tout selon ce test. A noter que selon ce test toujours, on ne peut pas comprimer à des forces supérieures à 25 kN, car on risquerait d’endommager le poinçon. En effet, les poinçons de forme concave sont plus fragiles et supportent des Fc maximales plus faibles, car leur bord est aminci.
[0075] De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ont une note d’écoulement de 3 à 15 secondes, de préférence inférieure ou égale à 10 secondes, de préférence inférieure ou égale à 8 secondes. Elle est généralement supérieure ou égale à 5 secondes, voire supérieure ou égale à 6 secondes. Cette note d’écoulement peut être déterminée par l’homme du métier selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, par exemple la méthode de référence décrite dans la « Pharmacopée Européenne 7.0, 2.9.16, « Ecoulement » ; avec un équipement selon la figure 2.9.16.-2 ».
[0076] De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ne sont pas friables. Cette friabilité peut être déterminée par la personne du métier selon méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, par exemple selon la méthode de référence décrite dans la Pharmacopée Européenne 10.0, 04/2012:20941 « 2.9.41 , Friability of Granules and Spheroids ». On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci- après.
[0077] De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent une charge électrostatique inférieure à 10,0 nC/g, de préférence inférieure ou égale à 8,0 nC/g, de préférence inférieure ou égale à 7,0 nC/g, de préférence inférieure ou égale à 6,0 nC/g, de préférence inférieure ou égale à 5,0 nC/g. Cette charge électrostatique peut être déterminée par la personne du métier au moyen de l’instrument GRANUCHARGE™, par exemple selon la méthode telle que décrite dans les exemples ci-après. [0078] Les granules de mannitol de la présente description sont du mannitol, mais ces granules peuvent cependant comprendre d’autres ingrédients, en faibles quantités, et tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention. Des exemples d’autres ingrédients sont : des liants tels que la polyvinylpyrrolidone (PVP), la carboxyméthylcellulose (CMC), l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les dérives cellulosiques, la gomme acacia, la gélatine, les dérivés d’amidons tels que les maltodextrines, la gomme tragacanthe ; des minéraux ; des carbohydrates tels que des sucres et des alcools de sucre autres que du mannitol ; des additifs alimentaires, des colorants ; des ingrédients actifs nutraceutiques, pharmaceutiques, vétérinaires ou cosmétiques ; des conservateurs ; des agents stabilisants. Préférentiellement, la teneur en autres ingrédients dans les granules, en particulier la teneur en carbohydrates autres que le mannitol, est inférieure à 15,0 %, préférentiellement inférieure à 10,0 %, préférentiellement inférieure à 5,0 %, préférentiellement inférieure à 2,0 %, préférentiellement inférieure à 1 ,0 %, préférentiellement encore inférieure à 0,5 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de granules.
[0079] Tout préférentiellement, les granules de mannitol selon la présente description sont exempts d’autres ingrédients. Dans ce dernier cas, cela signifie que les granules ne sont constitués que de mannitol et d’impuretés résiduelles. Notons à cet égard que le mannitol selon la présente description a préférentiellement une richesse en mannitol, en particulier en D-mannitol, supérieure à 95,0 % en poids sec, préférentiellement supérieure à 96,0 %, préférentiellement supérieure à 97,0 %, préférentiellement supérieure à 97,5 %, préférentiellement supérieure à 98,0 %, préférentiellement supérieure à 98,5 %, tout préférentiellement supérieure à 99,0 %, le reste étant des impuretés résiduelles provenant typiquement de la fabrication du mannitol. Les impuretés comprennent typiquement les substances liées au mannitol, en particulier le sorbitol, le maltitol et l’isomalt, les sucres réducteurs, le nickel, les métaux lourds. Leurs teneurs peuvent être déterminées par l’homme du métier par exemple selon les méthodes préconisées par la Pharmacopée Européenne (par exemple la méthode décrite dans le document de référence « Mannitol, 01/2014:0559 »). [0080] De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ont une perte de masse à la dessiccation de 0,00 à 0,50 % en poids. Cette perte de masse à la dessiccation est préférentiellement inférieure ou égale à 0,40 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 0,30 %. Elle est généralement supérieure ou égale à 0,05%, voire supérieure ou égale à 0,10%, voire supérieure ou égale à 0,15%, voire supérieure ou égale à 0,20%. Cette perte de masse à la dessiccation peut être déterminée par l’homme du métier par exemple selon la méthode dite de « Karl Fischer », bien connue de l’homme du métier.
[0081] Procédé de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé
[0082] La présente invention a également pour objet un procédé de granulation de mannitol, particulièrement utile pour la fabrication des granules de mannitol décrits avant, caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
[0083] Le procédé de granulation est un procédé de granulation par pulvérisation. Contrairement aux procédés dit « d’agglomération », en granulation par pulvérisation, la matière à granuler est sous forme liquide (et non sous forme de poudre), en l’occurrence sous la forme d’une solution de mannitol. Les particules granulées proviennent du séchage de cette solution sur une amorce obtenue par recyclage d’une fraction des particules granulées précédemment obtenues.
[0084] C’est par ailleurs un procédé continu. Cela signifie classiquement que le produit final est collecté en continu, tant que le système est alimenté en solution de mannitol.
[0085] De préférence, le procédé conforme à la description ne fait pas intervenir de poudre de mannitol « exogène », c’est-à-dire autre que celle générée par la solution de mannitol ; à l’exception des quantités négligeables de poudre de mannitol qui peuvent être employées au démarrage du procédé pour l’amorçage initial. [0086] La température du lit fluidisé est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C. Elle est de préférence supérieure ou égale à 40°C, de préférence encore supérieure ou égale à 45°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 60°C, de préférence encore inférieure ou égale à 55°C. Elle est par exemple environ égale à 47°C ou environ égale à 51 °C.
[0087] Le débit d’air de fluidisation est typiquement choisi de manière à avoir une vitesse linéaire dans le lit comprise entre 1 ,0 et 2,0 m/s de préférence autour de 1 ,5 m/s.
[0088] La température d’air de fluidisation est typiquement réglée de manière à contrôler la température du lit fluidisé. Elle est par exemple supérieure ou égale à 100°C, et inférieure ou égale à 150°C. Elle est par exemple supérieure ou égale à 110°C, voire supérieure ou égale à 120°C. Elle est par exemple inférieure ou égale à 140°C. Elle est par exemple environ égale à 130°C.
[0089] De préférence, le lit fluidisé employé est un lit fluidisé circulaire.
[0090] De préférence, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, de préférence supérieure ou égale à 30%, de préférence supérieure ou égale à 35%. Elle est de préférence inférieure ou égale à 50%, de préférence inférieure ou égale à 45%, de préférence inférieure ou égale à 40°C. Elle est par exemple choisie dans une gamme d’environ 38 à environ 40%.
[0091] De préférence, la solution de mannitol pulvérisée est maintenue à une température (« température d’alimentation ») permettant de maintenir le mannitol en solution. De préférence, cette température d’alimentation est supérieure ou égale à 70°C, de préférence supérieure ou égale à 75°C, de préférence supérieure ou égale à 80°C, de préférence supérieure ou égale à 85°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 100°C, de préférence inférieure ou égale à 95°C, de préférence inférieure ou égale à 90°C. Elle est par exemple environ égale à 88°C.
[0092] De préférence, la pulvérisation est assurée au moyen de buse(s) de pulvérisation bi-fluide. Leur nombre sera classiquement adapté à la taille du lit fluidisé. Ces buses peuvent être indifféremment placées en haut (« top spray ») ou en bas (« bottom spray ») du lit fluidisé. [0093] De préférence, le débit d’alimentation de la solution est supérieur ou égal à 300 kg/h/m2 de lit fluidisé, et inférieur ou égal à 400 kg/h/m2 de lit fluidisé. Il est de préférence supérieur ou égal à 310 kg/h/m2 de lit fluidisé, de préférence supérieur ou égal à 320 kg/h/m2 de lit fluidisé. Il est de préférence inférieur ou égal à 380 kg/h/m2 de lit fluidisé, de préférence inférieur ou égal à 350 kg/h/m2 de lit fluidisé, de préférence inférieur ou égal à 340 kg/h/m2 de lit fluidisé. Il est par exemple environ égal à 330 kg/h/m2 de lit fluidisé.
[0094] De préférence, la pression de pulvérisation est supérieure ou égale à 1 ,0 bar et inférieure ou égale à 4,0 bars. Elle est de préférence supérieure ou égale à 1 ,5 bars, de préférence supérieure ou égale à 2,0 bars, de préférence supérieure ou égale à 2,5 bars. Elle est de préférence inférieure ou égale à 3,5 bars, de préférence inférieure ou égale à 3,0 bars.
[0095] De préférence, la température d’air de pulvérisation est supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 100°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 80°C, de préférence inférieure ou égale à 60°C, de préférence inférieure ou égale à 50°C, de préférence inférieure ou égale à 40°C, de préférence inférieure ou égale à 30°C. Elle est par exemple environ égale à 25°C.
[0096] Le procédé étant un procédé continu impliquant un recyclage, une fraction de granules de mannitol est extraite en continu du granulateur.
[0097] De préférence, les particules ayant une taille supérieure ou égale à 50 pm, de préférence supérieure ou égale à 80 pm, de préférence supérieure ou égale à environ 100 pm sont extraites. Il est entendu que des particules de taille inférieure sont tout de même extraites, dans la mesure où les moyens mis en œuvre pour cette extraction (par exemple un classificateur) ne permettent généralement pas d’obtenir une coupe franche.
[0098] De préférence, cette extraction est assurée au moyen d’un tube de déchargement classificateur à air. Le seuil de la taille des particules pour la classification est réglé par le débit d’air de classification. De préférence, le débit d’air de classification choisi de manière à avoir une vitesse linéaire dans le tube comprise entre 2,0 et 5,0 m/s de préférence comprise entre 3,0 et 4,5 m/s et de préférence comprise entre 3,3 et 3,8 m/s. [0099] De préférence, le procédé conforme à la description comprend une étape de refroidissement des granules de mannitol, après extraction du granulateur. Cette étape est de préférence assurée au moyen d’un lit d’air fluidisé vibré.
[0100] Le procédé conforme à la description comprend le recyclage de particules granulées de mannitol, en particulier de fines. Il est entendu que la fraction recyclée est réintroduite sous forme sèche, c’est-à-dire que les particules granulées de mannitol ne sont pas resolubilisées en solution mais directement réinjectées dans le lit du granulateur. Les particules recyclées proviennent typiquement du mannitol extrait du granulateur. Elles sont recyclées telles quelles, ou après broyage. Les quelques fines particules transportées avec le flux d’air sortant peuvent également être réintroduites dans le système de recyclage, et sont généralement en quantité très faibles comparativement aux particules provenant du mannitol extrait, par exemple à l’aide du classificateur.
[0101] De préférence, le mannitol extrait du granulateur subit une étape de séparation des particules considérées comme trop fines, et/ou une étape de séparation des particules considérées comme trop grosses, de préférence les deux. Ainsi typiquement, les particules considérées comme trop fines alimenteront le système de recyclage sans qu’un broyage ne soit nécessaire. Les particules considérées comme trop grosses alimenteront le système de recyclage après broyage. De préférence, cette séparation est réalisée après une étape de refroidissement, notamment telle que décrite avant.
[0102] De préférence, lorsque le système fonctionne en continu et est en régime permanent, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit extrait du granulateur. De préférence, ce taux de recyclage est supérieur ou égal à 35%, de préférence supérieur ou égal à 40%. Il est de préférence inférieur ou égal à 65%, de préférence inférieur ou égal à 60%, de préférence inférieur ou égal à 55%.
[0103] De préférence, le diamètre moyen des particules de mannitol recyclées est inférieur au diamètre moyen des particules finalement désirée. Ainsi, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est de préférence supérieur ou égal à 20 pm et inférieur ou égal à 150 pm. Il est de préférence, supérieur à 25 pm, de préférence supérieur à 50 pm, de préférence supérieur à 75 pm, de préférence supérieur ou égal à 80 pm. Il est de préférence inférieur ou égal à 150 pm, de préférence inférieur ou égal à 140 pm, de préférence inférieur ou égal à 130 pm, de préférence inférieur ou égal à 120 pm.
[0104] De préférence, cette séparation est assurée au moyen d’un ou plusieurs tamisage(s). De préférence, le seuil de coupure utilisé pour les particules considérées comme trop fines est supérieur ou égal à 50 pm et inférieur ou égal à 150 pm. Il est de préférence supérieur ou égal à 80 pm, de préférence supérieur ou égal à 90 pm. Il est de préférence inférieur ou égal à 130 pm, de préférence inférieur ou égal à 110 pm. Ce seuil de coupure est par exemple égal à environ 100 pm. La fraction qui passe est typiquement et de préférence introduite telle quelle (sans subir de broyage) dans le système de recyclage. De préférence, le seuil de coupure utilisé pour les particules considérées comme trop grosses est supérieur ou égal à 400 pm et inférieur ou égal à 800 pm. Il est de préférence supérieur ou égal à 450 pm. Il est de préférence inférieur ou égal à 700 pm, de préférence inférieur ou égal à 600 pm, de préférence inférieur ou égal à 550 pm. Ce seuil de coupure est par exemple égal à environ 500 pm. La fraction retenue est typiquement et de préférence introduite dans le système de recyclage après broyage.
[0105] De préférence, ces tamisages sont effectués en séries. De préférence, les tamis sont organisés du seuil de coupure le plus élevé au plus faible. Ainsi de préférence, le tamisage visant à séparer les particules considérées comme trop grosses est effectué avant le tamisage visant à séparer les particules considérées comme trop fines.
[0106] Le mannitol restant après la séparation des particules considérées comme trop grosses et trop fines est collecté, et peut être conditionné.
[0107] De préférence pour le broyage, on utilise un broyeur à air à classificateur intégré dont les réglages (débit d’air, vitesse plateau, vitesse classificateur/sélecteur) permettent d’obtenir une taille de fines permettant d’assurer l’équilibre du système. La taille des particules broyées est typiquement inférieure à la taille de particules finale désirée. De préférence, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules broyées est tel que défini avant pour la fraction recyclée. [0108] De préférence, le procédé comprend une étape d’amorçage initial, afin de permettre le démarrage de la granulation. Pour cette étape, du mannitol pulvérulent est introduit dans le lit fluidisé. On remplira typiquement entre la moitié et la totalité du lit avec cette poudre de mannitol. De préférence, cette quantité de mannitol est inférieure ou égale à 300 kg/m2 de lit fluidisé. On rappelle que ce mannitol « exogène » représente une très faible quantité de mannitol par rapport à la quantité total de mannitol mis en œuvre. A titre d’exemple, on utilisera 200 à 600 kg de poudre pour produire 7 tonnes de granules de mannitol sur 24h. Ainsi typiquement, la quantité de mannitol employée pour l’amorçage initial est de préférence inférieure ou égale 10% par rapport au poids granules de mannitol produits, et tendra vers 0% après plusieurs jours de production en continu. Dans les exemples ci-après, une poudre de mannitol cristallisé (composée de macrocristaux de mannitol) est employée pour l’amorçage initial. Mais il est aussi possible d’utiliser du mannitol texturé, par exemple atomisé ou granulé.
[0109] Dans le cas où les granules de mannitol conformes à la description comprendraient d’autres ingrédients que le mannitol, le procédé de granulation conforme à la description inclut la mise en œuvre de ces autres ingrédients, qui peuvent être introduits sous forme sèche dans la chambre du granulateur, par exemple via le système de recyclage ou d’une entrée additionnelle, et/ou sous forme de suspension et/ou de solution, par exemple via la solution de mannitol pulvérisée.
Dans un mode de réalisation préféré, le procédé de granulation comprend :
11 ) la préparation d’une solution de mannitol ;
12) la pulvérisation de la solution de mannitol dans un granulateur à lit d’air fluidisé, la température du lit fluidisé étant supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C jusqu’à obtention de particules de mannitol ;
13) optionnellement, le refroidissement des particules de mannitol de l’étape i2) de préférence en lit d’air fluidisé ;
14) le tamisage des particules de mannitol de l'étape i2) ou de l’étape i3) de sorte à obtenir :
- des granules de mannitol ayant un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 pm et inférieur ou égal à 400 pm, et, optionnellement : - des particules de mannitol ayant un diamètre inférieur à 130 pm, de préférence inférieur à 110 pm, de préférence inférieur à 100 pm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « fines »), et/ou
- des particules de mannitol ayant un diamètre supérieur à 400 pm, de préférence supérieur à 450 pm, de préférence supérieur à 500 pm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « refus ») ;
15) le recyclage des fines de l’étape i4) vers le granulateur à lit d’air fluidisé de l’étape Î2) ;
16) le broyage du refus de l’étape i4) puis son recyclage dans le granulateur de l’étape i2).
De préférence, les granules de mannitol de l’étape i4) sont conformes aux granules de mannitol de la présente description.
[0110] De préférence, le taux de recyclage est comme défini ci-dessus. En particulier, 30 à 70% en poids des particules de mannitol issues de l’étape i2) sont recyclées selon l’étape i5) et l’étape i6).
[0111] De préférence, au moins 35% en poids des particules de mannitol obtenues à l’issue de l’étape i2) sont recyclées selon l’étape i5) et l’étape i6).
[0112] De préférence, le procédé comprend également une étape iO) d’amorçage initial, dans laquelle le lit du granulateur à lit d’air fluidisé est alimenté au démarrage du procédé avec une poudre de mannitol. On remplira typiquement entre la moitié et la totalité du lit avec cette poudre de mannitol.
[0113] De préférence, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées (comprenant les fines et le refus broyé) est tel que défini avant, en particulier est supérieur à 25 pm.
[0114] Composition pulvérulente
[0115] La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente, en particulier une composition pulvérulente pour compression directe, comprenant les granules de mannitol conformes à la description et au moins un autre ingrédient. La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente, en particulier une composition pulvérulente pour compression directe, comprenant les granules de mannitol obtenus ou susceptibles d’être obtenus selon le procédé de granulation conforme à la description, et au moins un autre ingrédient.
[0116] Cette composition pulvérulente est préférentiellement constituée de :
- 30,0 à 99,9 % de granules de mannitol selon la présente description ;
- 0,1 à 70,0 % d’ingrédients autres que les granules de mannitol conformes à la description ; les pourcentages étant exprimés en poids, et leur somme étant égale à 100 %.
[0117] Des exemples d’ingrédients autres sont typiquement :
- des excipients de compression directe ou des diluants autres que le mannitol de l’invention, par exemple (i) des alcools de sucre directement compressibles tels que les formes directement compressibles du sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, ou du mannitol autre que celui de l’invention (ii) des sucres directement compressibles tels que les formes directement compressibles du saccharose, dextrose, dextrates, lactose, allulose (iii) de la cellulose microcristalline, (iv) des minéraux directement compressibles ;
- des lubrifiants ;
- des dispersants ou des désintégrants, tels que le glycolate d’amidon sodique, la carboxymethylcellulose réticulée, la polyvinylpyrrolidone (PVP) réticulée, les amidons ;
- des agents de granulation tels que la polyvinylpyrrolidone, les dérivés cellulosiques, la gomme acacia, le dextrose, la gélatine, les maltodextrines, les amidons, les dérivés d’amidons, la gomme tragacanthe ;
- des additifs alimentaires, tels que les arômes, les acidifiants ;
- des colorants tels que les colorants minéraux, les pigments ou les colorants solubles ;
- des agents d’écoulement (par exemple le dioxyde de silice), ou des agents antiadhérents (par exemple le talc) ;
- des ingrédients actifs, notamment pharmaceutiques, vétérinaires, nutraceutiques, ou cosmétiques.
[0118] Les désintégrants sont des excipients dont le rôle est d’accélérer la désintégration du comprimé, donc la dispersion de l’ingrédient actif dans l’eau, dans les sucs digestifs ou encore dans la cavité buccale dans le cas de comprimés orodispersibles. II assure une disponibilité rapide des substances actives, tout en présentant des propriétés rhéologiques satisfaisantes. Les désintégrants dits « super-désintégrants », sont des délitants qui peuvent être utilisés à des concentrations encore plus faibles que celle de l’amidon natif. Des exemples de super-désintégrants sont le glycolate d’amidon sodique, la carboxymethylcellulose réticulée, la PVP réticulée.
[0119] Préférentiellement, la composition pulvérulente conforme à la description a une teneur en granules de mannitol conformes à la description supérieure ou égale à 20%, de préférence supérieure ou égale à 30%, de préférence supérieure ou égale à 40% ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pulvérulente. Cette teneur en granules de mannitol est généralement inférieure ou égale à 99%, voire inférieure ou égale à 90%, voire inférieure ou égale à 80%, voire inférieure ou égale à 70%.
[0120] Généralement, la composition pulvérulente conforme à la description a une teneur en lubrifiants de 0,1 à 3,0 %, de préférence de 0,2 à 3,0 %, de préférence de 0,5 à 3,0 %, de préférence de de 1 ,0 à 3,0 %, de préférence de 1 ,0 à 2,0 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pulvérulente.
[0121] Dans un mode de réalisation avantageux, en particulier s’il d’agit d’une composition pour la fabrication de comprimés orodispersible, la composition pulvérulente conforme à la description comprend un désintégrant, de préférence un super-désintégrant.
[0122] Les compositions pulvérulentes conformes à la description peuvent être utilisées pour la fabrication de comprimés. Il peut également s’agir de compositions de remplissage (« filler ») par exemple de compositions de remplissage de gélules, et/ou de sachets, et/ou de bûchettes.
[0123] Il peut également s’agir de compositions destinées à être mises en forme par granulation humide ou sèche, par exemple par granulation sèche par briquetage (« slugging » en anglais) ou par compactage à rouleaux (« roller compaction » en anglais).
[0124] Préparation de comprimés [0125] La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description, préférentiellement au moyen d’une presse rotative.
[0126] Comprimés
[0127] La présente invention a également pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente conforme à la description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés par compression directe conforme à la description.
[0128] On entend classiquement par « comprimé » au sens de la présente description, une préparation solide obtenue par compression directe d’une composition pulvérulente. Le comprimé peut être par exemple à destination alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, nutraceutique. Il peut s’agir de comprimés à sucer, à croquer, à avaler, de comprimés orodispersibles, de comprimés effervescents. Ces comprimés peuvent être destinés à l’humain, adulte ou enfant, ou à l’animal. Il peut également s’agir de comprimés à destination chimique ou agrochimique. Ces comprimés peuvent être simple-couche ou multicouches. Dans la présente description, les comprimés sont préférentiellement de forme bombée ou autrement dit convexe.
[0129] De préférence, le comprimé conforme à la description a une dureté supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 75 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 200 N, de préférence supérieure ou égale à 210 N, de préférence supérieure ou égale à 220 N, de préférence supérieure ou égale à 230 N, voire supérieure ou égale à 240 N, voire supérieure ou égale à 250 N, voire supérieure ou égale à 300 N, voire supérieure ou égale à 350 N. Cette dureté est généralement inférieure ou égale à 450 N, voire inférieure ou égale à 400 N.
[0130] Dans un mode de réalisation avantageux, les comprimés sont pour une utilisation chez des individus ayant des difficultés à avaler, et/ou pour une utilisation chez les enfants et/ou chez les personnes âgées, et/ou pour une utilisation chez des individus souffrant de dysphagie.
[0131] Utilisation des granules de mannitol [0132] La présente invention a également pour objet l’utilisation des granules de mannitol conformes à la description comme excipient de compression directe, comme agent de charge pour le remplissage de gélules, de sachets ou de bûchettes, et/ou comme agent en charge dans la mise en forme de poudres, par exemple par granulation humide ou sèche.
[0133] La présente invention a également pour objet l’utilisation des granules de mannitol conformes à la description pour la préparation de comprimés, et/ou pour le remplissage de gélules, de sachets ou de bûchettes, et/ou dans des procédés continus, comprenant par exemple le mélange et/ou le dosage de poudre en continu, par exemple dans un procédé continu de préparation de comprimés, de gélules, de bûchettes ou de sachet, et/ou dans des procédés de mise en forme de poudre, par exemple par granulation humide ou sèche, par exemple par briquetage ou par compactage à rouleaux. De préférence, les granules conformes à la description sont utilisés comme agent de charge.
[0134] La présente invention a également pour objet l’utilisation de granules de mannitol obtenus ou susceptibles d’être obtenus selon le procédé de granulation conforme à la description, comme excipient de compression directe, comme agent de charge pour le remplissage de gélules, de sachets ou de bûchettes, et/ou comme agent en charge dans la mise en forme de poudres, par exemple par granulation humide ou sèche.
[0135] Dans la présente description, les quantités d'ingrédients sont généralement exprimées en pourcentages en poids. Sauf indication contraire, ces poids sont des quantités d'ingrédients tels quels dans leur forme pulvérulente ou huileuse. Les ingrédients pulvérulents contiennent généralement de petites quantités d'eau (également appelées % d'humidité ou « perte de masse à la dessication ») et quelques impuretés.
[0136] Par opposition, dans la présente description, lorsqu'on se réfère à un poids sec, cela se réfère bien à des poids anhydres.
[0137] L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
Exemples [0138] A. Préparation de poudres de mannitol
[0139] Plusieurs poudres de granules de mannitol ont été préparées par granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé.
[0140] Le procédé a été réalisé selon le schéma présenté à la Figure 1. Le granulateur pourvu d’un lit fluidisé (Granulateur de type AGT diamètre 1700 mm) a été alimenté avec une solution de mannitol à 38% de matière sèche. En début de procédé, le lit fluidisé du granulateur a été rempli avec 600 kg de mannitol poudre (cristaux de mannitol d’un diamètre moyen égal à environ 120 pm (PEARLITOL®
160C). La solution pulvérisée a été granulée dans un lit fluidisé circulaire. Le tamisage a été opéré en continu sur tamis à nutation ALLGAIER TSM 2000/3 à trois étages équipé d’une toile 100 pm avec têtes ultrason et d’une toile 500 pm. Les particules de taille inférieure à 100 pm (considérées comme trop fines) ont été recyclées directement, tandis que les particules de taille supérieure à 500 pm (considérées comme trop grosses) ont été broyées sur un broyeur de Type PAS 500 POITTEMILL puis réintroduites dans la chambre du granulateur, via le système de recyclage. La coupe à 100-500 pm a été collectée en continu afin d’obtenir le produit fini.
[0141] Les conditions de procédé sont présentées dans le Tableau 1 .
[0142] [Tableau 1]
continu ont été caractérisés et comparés à des mannitols du commerce et/ou de l’art antérieur.
[0144] B. Caractérisations des poudres de mannitol [0145] 1. Détermination des densités. Les densités aérées et tassées des excipients à tester ont été mesurée selon la méthode conforme à la Pharmacopée Européenne (Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.34, Méthode 1 : mesure dans une éprouvette graduée).
[0146] 2. Détermination de la surface spécifique. Les surfaces spécifiques des excipients à tester ont été déterminées grâce à un analyseur de surface spécifique (BECKMAN-COULTER, de type SA3100), basé sur un test d’absorption de l’azote sur la surface du produit soumis à l’analyse, en suivant la technique décrite dans l’article BET Surface Area by Nitrogen Absorption de S. BRUNAUER et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 309, 1938). L’analyse BET a été réalisée en 3 points.
[0147] 3, Détermination des formes cristallines. Le rapport en formes cristallines a été déterminé par diffraction des rayons X sur poudre : la détermination des formes cristallines du mannitol (alpha, bêta et delta) ainsi que leurs quantifications ont été réalisées à l’aide d’un spectromètre de diffraction des rayons X sur poudre possédant un tube à anode de cuivre (longueur d'onde : 1 ,54À). L’analyse a été effectuée en continu, de 5 à 60°, en réflexion, avec un porte-échantillon tournant. L’échantillon a été compacté manuellement et déposé en couche plane sur le porte- échantillon. Les formes cristallines du mannitol ont été déterminées par comparaison des positions des raies de diffraction de l’échantillon par rapport aux bases de données du mannitol (Alpha ref CSD1142501 ; Beta ref CSD1142500 ; Delta ref CSD 662815), correspondant aux références des formes alpha, bêta et delta du mannitol. L’analyse quantitative a été réalisée à l’aide de la méthode Rietveld avec le logiciel Topas V6 (dans le cas d’un spectromètre Bruker), utilisant l’approche des paramètres fondamentaux à partir des fichiers structures disponibles sur les bases de données COD (Crystallography Open Database) et CSD (Cambridge Structural Database). Ainsi, la détermination des proportions des polymorphes de types alpha, bêta et delta a été réalisée en simulant un diffractogramme à partir des fichiers cif des produits de référence et après affinement des différents paramètres cristallographiques.
[0148] 4. Granulométrie : diamètre moyen D(4;3) et distribution de tailles de nombre ou en . Le diamètre moyen D(4;3), le D10, D50 et le
D90 (en nombre ou en volume) des poudres de mannitol a été mesuré par diffraction laser en voie sèche, en appliquant la théorie de Fraunhofer. La mesure a été effectuée avec l’équipement MASTERSIZER 3000 (MALVERN) en voie sèche (l’accessoire de dispersion était l’Aero S), en suivant le manuel technique et les spécifications du constructeur. L’accessoire de dispersion disposait d’une trémie modulaire avec une ouverture de 0 à 4 mm. On a travaillé à pression nulle, vibration de 75% et une ouverture de trémie de 1 ,5 mm. La gamme de mesure était de de 0,1 pm à 3500pm. L’obscuration était ciblée entre 8% et 10%. 2 mesures ont été effectuées pour chaque échantillon. Le résultat est la moyenne des deux mesures. Les données relevées en volume étaient : le D(4;3) = diamètre moyen arithmétique ; les D10, D50 et D90. Les données relevées en mode nombre étaient les mêmes diamètres (excepté le D(4;3) qui est toujours en volume).
[0149] 5. Détermination de la note d’écoulement. La note d’écoulement des excipients à tester a été mesurée selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne (Pharmacopée Européenne 7.0, 2.9.16, Ecoulement ; équipement selon la figure 2.9.16. -2).
[0150] Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau présenté à la Figure 2, ainsi que dans la Figure 3 (microscopie) et la Figure 4 (granulométrie en nombre).
[0151] Dans un second temps, les paramètres suivants ont été mesurés sur un nouveau lot de granules de mannitol conformes à la description (MG4), obtenus selon le procédé conforme à la description.
[0152] 6. Charge électrostatique. La charge électrostatique a été mesurée au moyen du GRANUCHARGE™. L'instrument GRANUCHARGE™ mesure automatiquement et précisément la quantité de charges électrostatiques créées à l'intérieur d'une poudre lors d'un écoulement en contact avec un matériau sélectionné. L'échantillon de poudre s'écoule à l'intérieur d'un tube en V vibrant et tombe dans une coupe de Faraday reliée à un électromètre. L'électromètre mesure la charge acquise par la poudre pendant l'écoulement à l'intérieur du tube en V. Pour chaque expérience réalisée avec le GranuCharge, la méthode suivante a été utilisée : les propriétés d’écoulements libres de la poudre ont permis d’utiliser la méthode par simple rotation du bêcher pour alimenter le circuit de tuyaux en acier inoxydable. La quantité de poudres utilisée pour réaliser une mesure peut varier entre 20-50g. Aucun recyclage ne peut être effectué après une mesure. Trois différents couples [température/humidité] ont été sélectionnés pour évaluer leurs influences sur la charge électrostatique obtenue. Pour éviter toute dépendance à la température, nous avons utilisé l’humidité absolue comme valeur de référence (Eau (en g) divisé par la quantité d’air sec (en kg)).
[0153] Les valeurs d’humidités absolues sélectionnées étaient :
[0154] 5,3g H2O / kg d’air sec (Humidité Relative (HR) = 35% et température (T°) =21 °C. [0155] 6,0g H2O/ kg d’air sec (HR=28% et T°=26°C)
[0156] 7,2g H2O/ kg d’air sec (HR=46% et T°=21 °C)
[0157] Toutes les mesures ont été répétées 4 fois pour évaluer la reproductibilité de celle-ci.
[0158] Les valeurs obtenues étaient de 4,7 nC/g pour les granules de mannitol MG4, et de 6,5 nC/g pour le PEARLITOL® 200SD.
[0159] 7. Friabilité. La friabilité a été déterminée à l’aide d’un testeur de friabilité (Friabimat SA-400, COPLEY), selon une méthode adaptée de la Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.41 « Friability of Granules and Spheroids ». Les essais ont été conduits en triplicat (10 g d’échantillon par essai). Les conditions opératoires étaient les suivantes : 400 oscillations par minute, pendant 240 secondes. La granulométrie en volume de la poudre avant et après passage sur le testeur de friabilité a été déterminée selon la méthode donnée au point 4. Deux mesures par échantillon ont été réalisées. Aucune pression d’air n’a été appliquée pour éviter les cassures. Les courbes de granulométrie avant et après passage sur testeur de friabilité étaient superposables. En d’autres termes, les granules conformes à la description ne sont pas friables.
[0160] 8. Temps de dissolution. Le temps de dissolution de l’excipient à tester a été déterminé en mesurant le temps nécessaire à la dissolution de 5 g de poudre plongés dans 150 mL d'eau déminéralisée, à 20°C, à l'aide un agitateur magnétique tournant à 200 tours par minute. Barreau de 45mm. Bêcher de 250mL forme haute. Le temps de dissolution obtenu pour les granules de mannitol MG4 était de 30 secondes.
[0161] C. Essais de compression directe
[0162] Les granules de mannitol MG1 , MG2 et MG3 ont d’abord été testés pour leur comportement à la compression sur presse mono-poinçon KORSCH XP1. Des conditions extrêmes ont été choisies pour la compression, de façon à tester la résistance des granules de mannitol au clivage (comprimés convexes, vitesse de compression de 60 comprimés par minute). [0163] Les composition pulvérulentes suivantes ont été préparées : 98,8% en poids de mannitol et 1 ,2% en poids de stéarate de magnésium (Vegetal magnesium stearate, WIGA PHARMA GMBH) ont été mélangés 10 minutes dans un mélangeur épicycloïdal (TURBULA T2C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel), réglé à environ 49 rotations par minute.
[0164] Les poudres ont été comprimées en utilisant des forces de compression croissante, de manière à former des comprimés convexes de 10 mm de diamètre d’un rayon de courbure de 9 mm, et d’un poids de 400 mg.
[0165] La dureté des comprimés a été mesurée à l’aide d’un duromètre (PHARMATRON DT 50 503.0064).
[0166] Les résultats sont présentés à la Figure 5.
[0167] Malgré des conditions de compression extrêmes, aucun clivage n’a été observé. Des duretés élevées ont pu être obtenues, supérieures à 300 N, voire supérieures à 350 N. On note par ailleurs que les 3 lots ont un comportement à la compression similaire : le procédé conforme à l’invention est robuste et reproductible, et produit des poudres comparables d’un lot à l’autre.
[0168] Les granules de mannitol ont ensuite été testés pour leur comportement à la compression en utilisant une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, et comparées à des poudres de mannitol du commerce et/ou de l’art antérieur.
[0169] Les comprimés ont été préparés de la même manière que dans l’essai précédent, sauf en ce qui concerne la presse utilisée.
[0170] La presse employée était une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM), pilotée à l’aide du logiciel ANALIS, en utilisant le profil standard de la STYLCAM®. Cette presse permet avantageusement de simuler le fonctionnement des presses rotatives industrielles. Deux séries d’essais ont été réalisés : dans un premier essai, la presse a été réglée à une vitesse de 25 comprimés par minute. Dans un second essai, la presse a été réglée à une vitesse de 40 comprimés par minute. Cette dernière vitesse correspond à une production industrielle de 250 000 comprimés à l'heure. [0171] La dureté des comprimés a été mesurée à l’aide d’un duromètre (PHARMATRON DT 50 503.0064).
[0172] Les résultats obtenus sont présentés aux Figures 6 et 7.
[0173] Aux deux vitesses testées, on constate que les granules de mannitol conformes à la description ne clivent pas, tandis que le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® 200 SD clivent après 10-11 kN. Ainsi, ce sont les granules de mannitol conformes à la description qui permettent d’obtenir les duretés les plus élevées, allant jusqu’à environ 250 N (à 16 kN de Fc).
[0174] Des essais de compression complémentaires ont été réalisés sur des comprimés comprenant un principe actif pharmaceutique (résultats non présentés ici) : les mêmes tendances ont été observées, c’est-à-dire que les granules de mannitol conformes à la description ne clivaient pas.
[0175] Ainsi, les granules de mannitol conformes à la description permettent la production de comprimés de dureté élevée, à grande vitesse de production, compatible avec une production industrielle de comprimés. Leur résistance au clivage fait qu’il est possible d’augmenter les quantités d’ingrédients non comprimables (typiquement d’ingrédient actif) dans les comprimés et/ou de réduire la taille des comprimés. Cela est particulièrement avantageux pour améliorer la compliance thérapeutique, en particulier chez les personnes ayant des difficultés à avaler, par exemple chez les enfants, les personnes âgées et/ou les individus souffrant de dysphagie.
[0176] Le temps de désintégration des comprimés préparés à une vitesse de 25 comprimés par minute a été évalué selon une méthode conforme à la Pharmacopée Européenne 7.1 , 04/2011 :20901 , « 2.9.1. Désagrégation des comprimés et des capsules ». Ce temps de désintégration était de 407 secondes en moyenne (avec un minimum à 398 secondes et un maximum à 418 secondes), soit bien en dessous de 15 minutes, qui est la limite maximale généralement acceptable pour des comprimés standards, dits « à libération immédiate ».
[0177] Les granules de mannitol conformes à la description possèdent les qualités requises pour un excipient de compression destiné à une production industrielle de comprimés. Ils permettent un remplissage correct des matrices, i.e. un remplissage uniforme et reproductible d’une quantité précise de poudre, et s’écoulent correctement dans les équipements utilisés en compression directe. Ils sont stables chimiquement et physiquement. Ils sont suffisamment cohésifs pour permettre leur transport ou la réalisation de mélanges. Ils ne gênent pas la biodisponibilité des autres ingrédients de la poudre et permettent l’obtention de comprimés qui se dissolvent correctement, en particulier au contact de l’eau. Ils permettent le mélange homogène des ingrédients de la composition, et possèdent une bonne capacité d’absorption. Ils permettent la formulation de comprimés de texture et de goût acceptables, ce qui est nécessaire lorsque le comprimé est destiné à être ingéré. Ils engendrent des coûts de conditionnement et de transport qui respectent les standards du commerce, c'est-à-dire qu’il y a un bon rapport entre la masse de poudre transportée et le volume nécessaire pour conditionner cette masse.
[0178] Les granules de mannitol conformes à la description ont ensuite été utilisés dans la préparation de comprimés orodispersibles.
[0179] La composition pulvérulente suivante a été préparée : 90.3% en poids de granules de mannitol, 0.5% en poids de mélatonine (ingrédient actif), 8% en poids de crospovidone (PVP réticulée) (KOLLIDON® CL) et 1 ,2% en poids de stéarate de magnésium (Vegetal magnesium stearate, WIGA PHARMA GMBH). Les granules de mannitol, la mélatonine et la crospovidone ont été mélangés 5 minutes dans un mélangeur épicycloïdal (TURBULA T2C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel), réglé à environ 49 rotations par minute (rpm). Le stéarate de magnésium a ensuite été ajouté, et le tout mélangé encore 5 minutes.
[0180] Les poudres ont été comprimées de manière à obtenir des comprimés biseautés d’un diamètre de 10 mm (poinçons supérieurs et inférieurs BEVEL EDGE D10 ref 2010060-5-1 , matrice ref 2010060-1 ), ayant un poids d’environ 380 mg, et une dureté d’environ 75 N. 10% de pré-compression ont été appliqués.
[0181] La presse employée était une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM), pilotée à l’aide du logiciel ANALIS, en utilisant le profil de la KORSCH XL 400. La presse a été réglée à une vitesse de 20 comprimés par minute, ce qui correspond à une production industrielle de 71 400 comprimés à l'heure. [0182] La vitesse de désintégration des comprimés ainsi obtenus a été évaluée in vitro et in vivo.
[0183] Le temps de désintégration in vitro des comprimés a été évalué selon une méthode conforme à la Pharmacopée Européenne 7.1 , 04/2011 :20901 , « 2.9.1. Désagrégation des comprimés et des capsules ».
[0184] Le temps de dissolution obtenu était de 30 secondes in vivo, et de 10 secondes in vitro, lorsqu’aucune force de pré-compression n’était appliquée. Il était de 35 secondes in vivo, et de 10 secondes in vitro, lorsqu’une force de précompression d’1 ,45 kN était appliquée. Ces temps de dissolution sont excellents pour des comprimés orodispersibles.
[0185] Ainsi les granules de mannitol selon la présente description peuvent être utilisés comme excipient de compression dans des comprimés standards aussi bien que dans des comprimés autres, par exemple dans les comprimés orodispersibles en particulier lorsqu’utilisés en combinaison avec au moins un désintégrant, de préférence un (super-)désintégrant.
[0186] D. Utilisation des granules selon la présente description dans des applications autres
[0187] Les granules de mannitol selon la présente description présentent une charge électrostatique inférieure à celle obtenue avec le PEARLITOL® 200SD, un bon écoulement et ne sont pas friables (section B.), ce qui en fait un excellent candidat pour une utilisation pour le remplissage de contenants par exemple de gélules, de sachets, et bûchettes, ou encore pour une utilisation dans les procédés continus, qui nécessitent des étapes de mélange et de dosage de poudre en continu. De plus, les granules de mannitol selon la présente description ont un goût agréable, légèrement sucré, et possèdent un bon profil de dissolution. Ces qualités sont particulièrement recherchées pour une utilisation dans des sachets ou des bûchettes, où la poudre à ingérer se retrouve en contact direct avec la cavité buccale. Les granules de mannitol conformes à la description possèdent également les qualités requises pour une utilisation en granulation humide ou sèche.
[0188] Afin de confirmer le potentiel des granules conformes à l’invention dans ces applications, les essais suivants ont été menés. [0189] 1. Utilisation pour le remplissage de gélules
[0190] Les granules de mannitol conformes à la description ont été testés comme agent de charge pour le remplissage de gélules. La composition pulvérulente utilisée comme filler était constituée de 15% en poids d’ingrédient actif (propanolol), 64% en poids de granules de mannitol, 20% en poids d’amidon partiellement gélatinisé (LYCATAB® C, ROQUETTE) et 1% en poids de stéarate de magnésium. La composition a été préparée de la manière suivante : après tamisage 1mm de l’ingrédient actif, des granules de mannitol et du LYCATAB® C, mélange à 40 rpm pendant 10 minutes (T2F, TURBULA), ajout du stéarate de magnésium après tamisage 355 pm, mélange à 40 rpm pendant 1 minute. Les paramètres utilisés pour le remplissage de gélules étaient les suivants : équipement FlexaLAB MG2 (MG AMERICA) ; épaisseur du lit de poudre 25 mm ; hauteur de remplissage de la chambre de dosage 13,5 mm ; réglage de la compression 1 mm ; vitesse de production 1000 gélules par heure ; taille des gélules : taille 1 (Capsugel®, Lonza) ; poids de remplissage 270 mg ; intervalle d’échantillonnage 10 minutes. Le poid et le temps de désintégration des gélules ont été mesurés à chaque échantillonnage. Le temps de désintégration des gélules a été déterminé sur un testeur de désintégration (PTZ AUTO 3, Pharma Test) dans de l’eau déminéralisée à 37°C.
[0191] Le poids des capsules était contant au cours du temps (350,38 ± 1 ,30 mg), de même que le temps de désintégration (5,88 ± 1 ,11 minutes). Ces résultats confirment que les granules de mannitol conformes à la description sont adaptés à une utilisation comme agent de charge pour le remplissage de gélules.
[0192] 2. Utilisation en granulation humide
[0193] Les granules de mannitol ont ensuite été testés pour une utilisation en granulation humide (granulation haut cisaillement). La composition pulvérulente à granuler était la suivante : 15% en poids de propanolol (ingrédient actif), 62% en poids de granules de mannitol, 3% en poids d’amidon de maïs prégélatinisé (LYCATAB® PGS, ROQUETTE), 20% en poids d’amidon de maïs extra blanc. Pour la granulation, 20% d’eau a été utilisée, ce pourcentage étant exprimé en poids d’eau par rapport au poids de la composition pulvérulente. La granulation a été réalisée comme suit :
- mélange à sec dans un granulateur à haut cisaillement (Diosna) : 300 g de composition pulvérulente tamisée à 710 pm, vitesse de pale de mélange 250 rpm, pendant 180 secondes.
- ajout d’eau dans le granulateur : buses d’atomisation Schlick, 60g d’eau, débit environ 20 g/min, pendant 3 minutes, vitesse de pale de mélange 500 rpm, vitesse de l’émotteur 1800 rpm.
- granulation : vitesse de pale de mélange 500 rpm, vitesse de l’émotteur 1800 rpm, 3 minutes.
- broyage humide dans un broyeur conique (Quadro® Comil®) : maille de la grille de calibration 6350 pm, type de maille : carrée, type de rotor : carré, vitesse de rotation 1000 rpm.
- séchage dans un four à air chaud : toute la nuit à 60°C.
- broyage à sec dans un broyeur conique (Quadro® Comil®) : maille de la grille de calibration 1016 pm, type de maille : râpe, type de rotor : carré, vitesse de rotation 1000 rpm.
[0194] Sur le produit granulé obtenu, on a mesuré la granulométrie (méthode selon la section B.4.), la densité tassée, la densité aérée ainsi que la teneur en eau.
[0195] Le produit granulé présentait une granulométrie uniforme, avec une D50 en volume d’environ 200 pm. Par opposition, la composition pulvérulente avant granulation présentait une distribution bimodale. La densité aérée était de 680 g/L et la densité tassée de 780 g/L. Les indices de Carr et Hausner calculés à partir des valeurs de densité étaient de 12,59 et 1 ,14 respectivement, ce qui est le signe d’un bon écoulement du produit granulé ainsi obtenu. Ces résultats montrent que les granules conformes à la description sont adaptés à une utilisation comme agent de charge en granulation humide.
[0196] 3. Utilisation en granulation sèche
[0197] Les granules de mannitol ont ensuite été testés pour une utilisation en granulation sèche (par « slugging »). La composition pulvérulente à granuler était la suivante : 15% en poids de propanolol (ingrédient actif), 54% en poids de granules de mannitol, 30% en poids de cellulose microcristalline (MICROCEL® 102SD, ROQUETTE), 1% en poids de stéarate de magnésium. La composition a été préparée de la façon suivante : après passage sur tamis 710 pm, mélange du propanolol, des granules de mannitol et de la cellulose microcristalline à 40 rpm pendant 10 minutes (T2F, TURBULA), ajout du stéarate de magnésium après tamisage 355 pm, mélange à 40 rpm pendant 1 minute. La composition pulvérulente a ensuite été comprimée en en utilisant les paramètres suivants : presse STYL'One Evolution (MEDELPHARM), poinçons et matrice : EU-B rond, chanfreiné, 16 mm (Natoli), vitesse de la presse 25 rpm (Fette P2090 Euro B 54000 comprimés / heure), force de compression environ 17 kN, poids des comprimés 1g. La dureté des comprimés obtenus a été mesurée au moyen d’un duromètre (ST50, SOTAX), et était d’environ 115 N. Les comprimés obtenus ont été broyés. Les paramètres de broyage à sec étaient les suivants : maille de la grille de calibration 1016 pm, type de maille : râpe, type de rotor : carré, vitesse de rotation 3000 rpm.
[0198] Sur le produit granulé obtenu, on a mesuré la granulométrie (méthode selon la section B.4.), ainsi que la densité tassée et la densité aérée. Le produit granulé présentait une granulométrie relativement uniforme, avec une D50 en volume d’environ 130 pm. La densité aérée était de 610 g/L et la densité tassée de 780 g/L. Les indices de Carr et Hausner calculés à partir des valeurs de densité étaient de 21 ,97 et 1 ,28 respectivement, ce qui est le signe d’un écoulement passable du produit granulé ainsi obtenu. Ces résultats montrent que les granules conformes à la description sont adaptés à une utilisation comme agent de charge en granulation sèche, même si les paramètres de procédé peuvent encore être optimisé dans le cas présent.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline P supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 pm et inférieur ou égal à 400 pm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
[Revendication 2] Granules de mannitol microcristallin selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu’ils présentent une teneur en forme crystalline P supérieure ou égale à 95%.
[Revendication 3] Granules de mannitol microcristallin selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu’ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L.
[Revendication 4] Granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu’ils présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L.
[Revendication 5] Granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu’ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m2/g.
[Revendication 6] Composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, et au moins un autre ingrédient.
[Revendication 7] Procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la revendication 6.
[Revendication 8] Comprimé composé de la composition pulvérulente selon la revendication 6, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon la revendication 7.
[Revendication 9] Utilisation des granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, à titre d’excipient de compression directe, d’agent de charge pour le remplissage de gélules, de sachets ou de bûchettes, et/ou comme agent en charge dans la mise en forme de poudres, par exemple par granulation humide ou sèche.
[Revendication 10] Procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
[Revendication 11] Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 10, caractérisé en ce que le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur.
[Revendication 12] Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 11 , caractérisé en ce que le taux de recyclage est supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur.
[Revendication 13] Procédé de granulation de mannitol selon l’une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 pm et inférieur ou égal à 150 pm.
[Revendication 14] Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur à 25 pm.
[Revendication 15] Procédé de granulation de mannitol selon l’une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%.
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