EP4436545A1 - Orales micronadel patch - Google Patents

Orales micronadel patch

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Publication number
EP4436545A1
EP4436545A1 EP22822909.2A EP22822909A EP4436545A1 EP 4436545 A1 EP4436545 A1 EP 4436545A1 EP 22822909 A EP22822909 A EP 22822909A EP 4436545 A1 EP4436545 A1 EP 4436545A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
thin film
oral thin
application aid
oral
cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP22822909.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Müller
Anna SCHLÜTER
Michael Linn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP4436545A1 publication Critical patent/EP4436545A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
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    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/3295—Multiple needle devices, e.g. a plurality of needles arranged coaxially or in parallel
    • A61M5/3298—Needles arranged in parallel

Definitions

  • the invention relates to an oral thin film, a method for producing such an oral thin film, a composite comprising the oral thin film and an application aid, a method for producing this composite and the oral thin film or composite for use as a medicament.
  • Oral thin films are thin films, usually containing a pharmaceutically active ingredient, which are placed directly in the oral cavity or applied to the oral mucosa and dissolve there. These are, in particular, thin polymer-based films containing active substance which, when applied to a mucous membrane, in particular the oral mucosa, release the active substance directly into the latter. These oral thin films are typically non-tacky to the outside. The very good blood circulation in the oral mucosa ensures that the active substance enters the bloodstream quickly.
  • This administration system has the advantage that the active ingredient is largely absorbed through the mucous membrane and thus the "first-pass metabolism" that occurs with the conventional administration form of an active ingredient in tablet form, which is usually taken with liquid, which can be disadvantageous
  • the active ingredient can be dissolved, emulsified or dispersed in the film. Suitable active ingredients can also be swallowed after the oral thin film has dissolved in the mouth and thus be absorbed via the gastrointestinal tract.
  • the pharmaceutically active ingredients there are a large number of molecules which cannot be applied through the oral mucosa due to their size or other properties, such as hydrophobicity. For these, the oral mucosa forms an insurmountable barrier.
  • the object of the present invention was therefore to provide an oral thin film which overcomes these disadvantages and with which active ingredients can also be administered via the oral mucosa for which this route of administration was previously inaccessible.
  • Such an oral thin film comprises a matrix layer containing at least one polymer and is characterized in that a microneedle system is applied to at least one surface of the oral thin film, the microneedle system being applied to the at least one surface of the oral thin film by means of an adhesive layer.
  • microneedles can penetrate into the oral mucosa and thus reduce its resistance, so that a pharmaceutically active substance can penetrate into it more easily.
  • oral thin films can be problematic. Difficulties can arise in applying the oral thin film as desired at the appropriate point due to the shape, size, properties and intended application site of the oral thin film, but also due to impairments of the user. In the case of oral thin films in particular, which are equipped with microneedles on a surface to increase the lux of active substance, it is important that these microneedles are not damaged before application.
  • the present application was therefore also based on the object of providing an application aid for the oral thin film which overcomes the above disadvantages.
  • the application aid should have high haptic stability in order to apply the oral thin film at the desired location.
  • the risk of the application aid being swallowed as a whole should be minimized and the risk of the user destroying or damaging the thin oral film before application should be minimized.
  • a composite according to claim 9 i. H. by a composite comprising the oral thin film according to the invention and an application aid which comprises at least one polymer for the oral thin film, which is characterized in that the oral thin film and the application aid are firmly connected to one another.
  • connection has the advantage that the user does not have to touch the oral thin film himself in order to apply it.
  • the contact is preferably exclusively via the application aid.
  • the application aid can be designed in such a way that it dissolves itself in the oral cavity of the user. Due to the firm connection with the application aid, particularly those oral thin films that are equipped with microneedles on one surface can be advantageously applied.
  • the terms “includes”, “comprises” and/or “comprising” can also mean “consisting of”, i.e. the presence or addition of one or more other features, steps, elements, components and/or groups is excluded.
  • the oral thin film according to the invention comprises a matrix layer containing at least one polymer, with a microneedle system being applied to at least one surface of the oral thin film.
  • the oral thin film according to the invention consists of the matrix layer and the microneedle system.
  • a microneedle system also referred to as a microneedle array, preferably comprises a system comprising a multiplicity of microneedles on a carrier.
  • the carrier preferably comprises at least one polymer.
  • the needles preferably have a length of 5 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the density of the needles is preferably from 50 to 1000, in particular from 100 to 600 needles per cm 2 .
  • the microneedle system is preferably applied to at least one, preferably exactly to one surface of the oral thin film.
  • the surface on which the microneedle system is applied is preferably the largest surface of the oral thin film.
  • the microneedle system is larger than the oral thin film. In one embodiment, the microneedle system is smaller than the oral thin film.
  • the microneedle system and the oral thin film are approximately the same size.
  • the at least one polymer comprises a water-soluble polymer.
  • Water-soluble polymers include chemically very different, natural or synthetic polymers whose common feature is their solubility in water or aqueous media. The prerequisite is that these polymers have a sufficient number of hydrophilic groups for water solubility and are not crosslinked.
  • the hydrophilic groups can be non-ionic, anionic, cationic and/or zwitterionic.
  • Water-soluble is preferably understood to mean a solubility of greater than 100 g/L in water at 25°C.
  • the at least one water-soluble polymer is preferably selected from the group comprising starch, starch derivatives, dextrans, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl or propyl cellulose, polyacrylic acid, polyacrylates, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymers , polyvinyl alcohols, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycols, gelatin, collagen, alginates, pectin, pullulan, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar, agarose, carrageenan and/or natural gums.
  • cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyeth
  • the oral thin film according to the invention is further preferably characterized in that the at least one polymer, preferably the water-soluble polymer, is present in an amount of 10 to 100% by weight or 30 to 95% by weight, preferably 60 to 90% by weight. , particularly preferably from 70 to 90% by weight, based on the total weight of the matrix layer, is present in the matrix layer.
  • the oral thin film according to the invention is preferably further characterized in that the matrix layer contains at least one pharmaceutically active substance.
  • the oral thin film according to the invention is further preferably characterized in that the microneedle system contains at least one pharmaceutically active ingredient.
  • the oral thin film according to the invention is further preferably characterized in that the matrix layer and the microneedle system contain at least one pharmaceutically active ingredient.
  • the same pharmaceutically active substance can be contained in the matrix layer and the microneedle system, or different pharmaceutically active substances can be contained in each case.
  • the amount of the at least one pharmaceutically active substance is preferably 1% by weight to 60% by weight, in particular from 1% by weight to 40% by weight, based on the total weight of the matrix layer.
  • the absolute amount of the at least one pharmaceutically active substance is preferably 1 pg to 100 mg, in particular from 1 pg to 10 mg.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient is not limited.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient is preferably selected from the group comprising the active ingredient classes of analgesics, hormones, hypnotics, sedatives, antiepileptics, waking amines, psychoneurotropics, neuromuscular blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergics, cardiotonics, antiarrhythmics, diuretics, hypotensives, vasopressors , antidepressants, antitussives, expectorants, thyroid hormones, sex hormones, antidiabetics, antitumor agents, antibiotics, vaccines, chemotherapeutic agents and/or narcotics.
  • analgesics preferably selected from the group comprising the active ingredient classes of analgesics, hormones, hypnotics, sedatives, antiepileptics, waking amines, psychoneurotropics, neuromuscular blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergic
  • acetaminophen acetaminophen
  • adrenaline acetaminophen
  • alprazolam acetaminophen
  • amlodipine acetaminophen
  • the pharmaceutical active ingredient can also be a mixture of different active ingredients.
  • a smooth film is preferably characterized in that it is not in the form of a foam and does not have any significant unevenness when analyzed optically without aids or magnification.
  • a film can be produced, for example, by spreading and drying a polymer-containing solution, emulsion, suspension or melt.
  • the oral thin film is in the form of a voided solidified foam.
  • a further advantage of this embodiment is that, despite the comparatively high basis weight, the packaging as a foam allows faster drying than with a comparable non-foamed composition.
  • the oral thin film is characterized in that the cavities are isolated from each other, and are preferably in the form of bubbles, the cavities being filled with air or a gas, preferably with an inert gas, more preferably with nitrogen, carbon dioxide, helium or a mixture at least two of these gases are filled.
  • the cavities are connected to one another, preferably by forming a coherent channel system penetrating the matrix.
  • the diameter of the cavities or bubbles is another parameter that influences the properties of the dosage form according to the invention.
  • the bubbles or cavities are preferably produced with the aid of a foam whipping machine with which the diameter of the bubbles can be adjusted over a wide range, almost at will.
  • the diameter of the bubbles or cavities can range from 0.01 to 350 ⁇ m.
  • the diameter is particularly preferably in the range from 10 to 200 ⁇ m.
  • the oral thin film or matrix layer according to the invention preferably has an area of 0.5 cm 2 to 10 cm 2 , particularly preferably 1.5 cm 2 to 7.5 cm 2 .
  • the oral thin film or the matrix layer according to the invention is preferably characterized in that the basis weight of the oral thin film or the matrix layer is 10 to 500 g/m 2 , preferably 100 to 400 g/m 2 .
  • the basis weight of the oral thin film or matrix layer is preferably at least 10 g/m 2 , more preferably at least 20 g/m 2 or at least 30 g/m 2 or most preferably at least 50 g/m 2 or less than or equal to 400 g /m 2 , more preferably less than or equal to 350 g/m 2 , or less than or equal to 300 g/m 2 , or most preferably less than or equal to 150 g/m 2 .
  • the basis weight of the oral thin film or matrix layer is 10 to 400 g/m 2 , more preferably 20 to 350 g/m 2 or 30 to 300 g/m 2 and most preferably 50 to 150 g/m 2 .
  • the oral thin film or the matrix layer preferably has a layer thickness of about 20 ⁇ m to about 500 ⁇ m, particularly preferably from about 50 ⁇ m to about 300 ⁇ m.
  • the microneedle system preferably comprises microneedles with a length of 10 to 1000 ⁇ m, preferably with a length of 100 ⁇ m to 600 ⁇ m, particularly preferably of 250 ⁇ m to 350 ⁇ m.
  • the microneedle system is preferably a microneedle system based on starch, starch derivatives, dextrans, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl or propyl cellulose, polyacrylic acids, polyacrylates, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols, poly (lactide-co-glycoid), hyaluronic acid, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycols, gelatin, collagen, alginates, pectin, pullulan, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar, agarose, carrageenan and/or natural gums, this group is not conclusive.
  • the microneedles comprise
  • the microneedles comprise a polymer that is also present in the oral thin film, particularly in the matrix layer.
  • the carrier of the microneedles comprises a polymer that is also present in the oral thin film, particularly in the matrix layer.
  • the microneedles and their carriers comprise a polymer that is also present in the oral thin film, particularly in the matrix layer.
  • the microneedle system can also consist of materials such as ceramics, steel, polymers and/or SiCh.
  • the oral thin film and/or the microneedle system further comprise at least one excipient selected from the group comprising colorants, flavorings, sweeteners, plasticizers, taste-masking agents, emulsifiers, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and/or antioxidants.
  • These adjuvants are preferably contained in the oral thin film or in the microneedle system in an amount of 0.1 to 30.0% by weight.
  • the oral thin film with microneedles can also be manufactured by using a negative mold of the microneedles in the manufacture of the oral thin film, so that the oral thin film and the microneedles are monolithic.
  • microneedle system can be manufactured separately and attached to the oral thin film with any suitable attachment means.
  • microneedle system and oral thin film can be connected, for example, by means of an adhesive layer, preferably a water-soluble adhesive layer, and/or by means of a seal, preferably a heat seal.
  • a seal includes, for example but not limited to, connections by embossing and/or heat sealing.
  • Heat sealing means a connection of the microneedle system and the oral thin film through selective heating and pressing.
  • the at least one polymer that is present in the microneedle system or in the oral thin film softens or melts as a result of the selective heating, which leads to a firm connection after cooling again. Preference is given to heating at specific points to a temperature which is above the melting temperature or glass transition temperature of the respective polymer.
  • Typical temperatures for a heat seal are about 50°C to 200°C.
  • the heat sealing is preferably performed for about 5 seconds, more preferably about 3 seconds, and most preferably about 2 seconds or less at a temperature of about 50°C to 200°C.
  • the microneedle system is applied to at least one surface of the oral thin film by means of an adhesive layer, in particular a water-soluble adhesive layer.
  • Water-soluble is understood here as defined above.
  • Water-soluble adhesive layers are particularly suitable as adhesive layers, as are described in DE 10 2014 127 452 A1, the relevant content of which is hereby incorporated in its entirety.
  • Suitable adhesive layers comprise at least one water-soluble polymer and at least one plasticizer, the at least one water-soluble polymer in the at least one water-soluble adhesive layer being shellac, a vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, a polyvinylcaprolactam/polyvinyl acetate/polyethylene glycol copolymer, hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone, and wherein the at least one plasticizer in the at least one water-soluble adhesive layer comprises glycerol, polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol 200, and/or tributyl citrate.
  • the weight ratio of the at least one water-soluble polymer to the at least one plasticizer in the at least one adhesive layer is preferably about 85 to 50 to about 15 to 50.
  • Such an adhesive layer which contains at least one water-soluble polymer and at least one plasticizer, can, as an intermediate water-soluble adhesive layer, firmly bond two further layers that are not tacky per se and thus enable the construction of multilayer composites.
  • the oral thin film is not limited in the number of layers it contains.
  • the oral thin film comprises additional layers.
  • the above definitions apply analogously to the other layers.
  • the present invention further relates to a composite comprising an oral thin film as described above and an application aid for the oral thin film.
  • the application aid comprises at least one polymer and is firmly connected to the oral thin film.
  • the application aid is connected to the oral thin film on the surface on which the microneedle system is not applied.
  • the application aid preferably comprises a flat structure with a preferred thickness of 0.1 mm to 4 mm, in particular 0.1 mm to 2 mm, or 0.5 mm to 2 mm or 100 ⁇ m to 500 ⁇ m on the oral surface Thin film is firmly attached.
  • the application aid can have all possible forms.
  • the application aid can be essentially round, oval or elliptical.
  • the application aid can also be triangular or square, optionally with rounded corners.
  • shapes in other possible polygons, possibly with rounded corners, are possible.
  • the application aid having, for example, a first round, oval or elliptical area and a second area attached thereto, which is for example strip-shaped, triangular or square (also polygonal), so that the application aid as a whole has a shape that resembles the shape of a tennis racquet, with the second region preferably serving as the 'handle' and the first region for receiving the oral thin film.
  • “Firmly connected” is understood here to mean that the application aid and the oral thin film are connected to one another in such a way that the user cannot separate the connection without destroying the film. This connection should not be impaired as far as possible, even over a longer period of storage.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid comprises a first area and a second area.
  • the oral thin film is preferably arranged in the first area of the application aid.
  • the second area of the application aid is preferably designed in such a way that a user can touch the application aid in such a way that the oral thin film is not touched.
  • the oral thin film is attached to a first third or a first half of the area of the application aid.
  • two thirds or a second half of the application aid remain free and can serve as a "handle" for applying the oral thin film.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid has an area that is at least twice as large, preferably 2 to 10 times or 2 to 4 times as large as the area of the oral thin film.
  • the application aid has an area of 1 cm 2 to 30 cm 2 , preferably 2 cm 2 to 15 cm 2 or 2 cm 2 to 10 cm 2 .
  • the oral thin film has an area of 0.3 cm 2 to 10 cm 2 , preferably 0.5 cm 2 to 7 cm 2 .
  • the application aid has a length of 1 cm to 10 cm, preferably 2 cm to 5 cm.
  • the application aid has a width of 0.5 cm to 5 cm, preferably 1 cm to 3 cm.
  • the oral thin film has a length of 0.5 cm to 5 cm, preferably 1 cm to 4 cm.
  • the oral thin film has a width of 0.5 cm to 4 cm, preferably 1 cm to 4 cm.
  • the application aid has a thickness of 0.1 mm to 4 mm, preferably 0.1 mm to 2 mm or 100 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the oral thin film has a thickness of 0.01 mm to 2 mm, preferably 0.05 mm to 1 mm or 100 ⁇ m to 400 ⁇ m.
  • the application aid has a weight per unit area of from 20 g/m 2 to 800 g/m 2 , preferably from 20 g/m 2 to 500 g/m 2 .
  • the oral thin film has a basis weight of from 10 g/m 2 to 600 g/m 2 , preferably from 10 g/m 2 to 400 g/m 2 .
  • the application aid can have a single layer or multiple layers.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid comprises at least one water-soluble polymer.
  • Water-soluble polymers include chemically very different, natural or synthetic polymers whose common feature is their solubility in water or aqueous media. The prerequisite is that these polymers have a sufficient number of hydrophilic groups for water solubility and are not crosslinked.
  • the hydrophilic groups can be non-ionic, anionic, cationic and/or zwitterionic.
  • Water-soluble is preferably understood to mean a solubility of greater than 100 g/L in water at 25°C.
  • the at least one water-soluble polymer is preferably selected from the group consisting of starch, starch derivatives, dextrans, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl or propyl cellulose, polyacrylic acids, polyacrylates, polyvinyl pyrrolidone, vinyl pyrrolidone / Vinyl acetate copolymers, polyvinyl alcohols, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycols, gelatin, collagen, alginates, pectin, pullulan, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar, agarose, carrageenan and/or natural gums, polyvinyl alcohols being particularly preferred.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the at least one polymer, preferably the water-soluble polymer, in an amount of 10 to 100% by weight or 10 to 95% by weight, preferably 60 to 90% by weight, particularly preferably from 80 to 90% by weight, based on the total weight of the application aid.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid is water-soluble as a whole.
  • water-soluble is preferably understood as meaning a solubility of greater than 100 g/l in water at 25.degree.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid comprises aromas, taste-masking agents and/or narcotics or local anesthetics.
  • the application aid comprises aromas, taste-masking agents and/or narcotics or local anesthetics.
  • aminoamides such as lidocaine, amino esters such as procaine, fomocaine, quinisocaine or cyclonine are suitable as narcotics or local anesthetics.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid also comprises at least one auxiliary selected from the group comprising dyes, sweeteners, plasticizers, emulsifiers, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and/or antioxidants.
  • the application aid also comprises at least one auxiliary selected from the group comprising dyes, sweeteners, plasticizers, emulsifiers, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and/or antioxidants.
  • Each of these excipients is preferably present in an amount of from 0.1 to 40% by weight, more preferably from 0.1 to 30% by weight, most preferably from 0.1 to 15% by weight, and even more preferably from 0.1 to 10% by weight or 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the application aid.
  • the stability of the application aid can be adjusted in particular via the content of plasticizer.
  • Suitable plasticizers include, for example, glycerin.
  • the plasticizer(s) is/are preferably in an amount of 0.1 to 15% by weight, most preferably 0.1 to 10% by weight or 0.1 to 5% by weight, especially about 5% by weight, based on the total weight of the application aid.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid is in the form of a film that is as smooth as possible.
  • the composite according to the invention is characterized in that the application aid is in the form of a solidified foam having cavities.
  • the cavities and the associated larger surface area of the application aid make it easier for water or saliva or other body fluids to enter the interior of the application aid and thus accelerate the dissolution of the application aid.
  • the wall thickness of the cavities mentioned is preferably small, since these represent, for example, solidified bubbles, so that these cavities are rapidly dissolved or destroyed.
  • a further advantage of this embodiment is that, despite the comparatively high basis weight, the packaging as a foam allows faster drying than with a comparable non-foamed composition.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the cavities are isolated from one another and are preferably in the form of bubbles, the cavities being filled with air or a gas, preferably with an inert gas, particularly preferably with nitrogen, carbon dioxide, helium or a mixture of at least two of these gases are filled.
  • the cavities are connected to one another, preferably by forming a coherent channel system penetrating the matrix.
  • the cavities mentioned preferably have a volume fraction of 5 to 98%, preferably 50 to 80%, based on the total volume of the application aid. In this way, the solution of the application aid is influenced in a favorable manner.
  • application aids for foam formation or surface-active substances or surfactants can be added to the foam obtained before or after drying in order to improve the stability of the foam before or after drying.
  • the diameter of the cavities or bubbles is another parameter that influences the properties of the application aid according to the invention.
  • the bubbles or cavities are preferably using a foam whipping machine, with which the diameter of the bubbles can be adjusted in a wide range, almost arbitrarily.
  • the diameter of the bubbles or cavities can range from 0.01 to 350 ⁇ m.
  • the diameter is particularly preferably in the range from 10 to 200 ⁇ m.
  • the composite according to the invention is preferably characterized in that the application aid and the oral thin film are connected to one another by means of an adhesive layer, preferably a water-soluble adhesive layer and/or by means of a seal, preferably a heat seal.
  • Adhesive layer means a layer that can act as an adhesive as defined in DIN EN 923:2016-03.
  • Water-soluble adhesive layers are particularly suitable as adhesive layers, as are described in DE 10 2014 127 452 A1, the relevant content of which is hereby incorporated in its entirety.
  • Suitable adhesive layers comprise at least one water-soluble polymer and at least one plasticizer, the at least one water-soluble polymer in the at least one water-soluble adhesive layer being shellac, a vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, a polyvinylcaprolactam/polyvinyl acetate/polyethylene glycol copolymer, hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone, and wherein the at least one plasticizer in the at least one water-soluble adhesive layer comprises glycerol, polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol 200, and/or tributyl citrate.
  • the weight ratio of the at least one water-soluble polymer to the at least one plasticizer in the at least one adhesive layer is preferably about 85 to 50 to about 15 to 50.
  • Such an adhesive layer which contains at least one water-soluble polymer and at least one plasticizer, can, as an intermediate water-soluble adhesive layer, firmly bond two further layers that are not tacky per se and thus enable the construction of multilayer composites.
  • Sealing is understood to mean any possible way in which the application aid and the oral thin film can be connected to one another. This includes, for example but not limited to, connections by embossing and/or heat sealing.
  • the at least one polymer that is present in the application aid or in the oral thin film melts as a result of the selective heating, which leads to a firm connection after cooling again. Preference is given to heating at specific points to a temperature which is above the melting temperature or glass transition temperature of the respective polymer.
  • Typical temperatures for a heat seal are about 50°C to 200°C.
  • the heat sealing is preferably performed for about 5 seconds, preferably about 3 seconds, and more preferably about 2 seconds or less at a temperature of about 50°C to 200°C.
  • the composite according to the invention is also preferably characterized in that the application aid dissolves in the oral cavity of a patient within 10 s to 5 min, preferably from 30 s to 3 min.
  • the composite according to the invention is also preferably characterized in that the application aid and the oral thin film dissolve in the oral cavity of a patient within 10 s to 5 min, preferably from 30 s to 2 min.
  • the present invention also relates to a method for producing an oral thin film as described above, comprising the steps
  • the fixed connection comprising the following steps
  • microneedle system or the oral thin film is provided in a first step.
  • the method further includes the step of foaming the solution, emulsion, melt or suspension by introducing a gas or gas mixture, by chemical gas generation, or by expanding a dissolved gas.
  • Firmly connected is preferably understood here to mean that the microneedle system and the oral thin film are connected to one another in such a way that the user cannot separate the connection without destroying the film. This connection should not be impaired as far as possible, even over a longer period of storage.
  • An alternative method for producing an oral thin film preferably comprises the following steps for forming a permanent connection between the microneedle system and the oral thin film:
  • the heating preferably comprises heating at a temperature of 50 to 100°C, preferably for about 0.5 to 5 minutes.
  • the present invention further relates to an oral thin film obtainable by the method described above.
  • the present invention also relates to a method for producing a composite comprising an oral thin film as described above and an application aid for the oral thin film as described above, comprising the steps:
  • the application aid and/or the oral thin film is preferably provided by a method that involves the preparation of a solution, emulsion, melt or suspension comprising all the ingredients of the application aid or oral thin film, followed by spreading out and drying the solution, emulsion, melt or suspension.
  • the method also includes the step of foaming the solution, emulsion, melt or suspension by introducing a gas or gas mixture, by chemical gas generation or by expanding a dissolved gas.
  • the method for producing a composite preferably comprises the following steps for forming a firm connection between the application aid and the oral thin film:
  • the heating here preferably comprises heating at a temperature of 50 to 100°C, preferably for about 0.5 to 5 minutes.
  • An alternative method for producing a composite preferably comprises the following steps for forming a firm connection between the application aid and the oral thin film:
  • the adhesive layer is understood as defined above.
  • the present invention relates to an oral thin film as described above or obtainable by the method described above as a medicament.
  • the present invention relates to a composite as described above, or obtainable by the method described above as a medicament.
  • FIG. 1 shows a possible embodiment of the oral thin film.
  • This has an oral thin film (3) on which microneedles (5) are applied.
  • These microneedles (5) can either be attached to the oral thin film with an adhesive layer (4) or attached there by means of alternative attachment measures.
  • FIG. 3 shows a possible configuration of the composite, comprising an oral thin film and an application aid for the oral thin film.
  • the composite has a first area of the application aid on which the oral thin film is arranged and a second area of the application aid that is designed such that a user can touch the application aid in such a way that the oral thin film is not touched.
  • An adhesive layer (2) is applied to an application aid (1), to which the oral thin film (3) is applied in a first area. So that the user does not have to touch the adhesive layer, a piece of the application aid (1a) can optionally be applied again in a second area on the adhesive layer.
  • FIG. 4 shows a further possible embodiment of the composite, comprising an oral thin film and an application aid for the oral thin film.
  • the composite has a first area of the application aid, on which the oral thin film is arranged, and a second area of the application aid that is designed such that a user can touch the application aid in such a way that the oral thin film is not touched.
  • the user is represented by the stylized hand (9).
  • An oral thin film (7) is applied to an application aid (6) in an area that differs from the area that the user touches with his hand (9).
  • the oral thin film (7) can be equipped with microneedles (8).
  • An oral thin film was prepared using a microneedle system.
  • the microneedle system has a composition according to Table 1 below.
  • the oral thin film has a composition as shown in Table 2 below.
  • Both variants take advantage of the low melting point at which the polyox in this formulation is in a soft, sticky state at the drying temperature of 70°C.
  • the microneedles will stick. After cooling, the film solidifies and the microneedles are "welded".
  • Microneedles are attached to a cold, solid polyethylene oxide film
  • the film is then heated to 70°C to fix the microneedles. After cooling, they are then welded to the film.
  • the raw materials were dissolved in ethanol, coated onto a siliconized liner and then dried.
  • the resulting adhesive layer had a basis weight of 47 g/m 2 .
  • the polymers were dissolved in a water/ethanol mixture, then the other raw materials were stirred in and homogenized. The mass was spread out on a siliconized liner and dried. A film with a basis weight of 48 g/m 2 resulted
  • the microneedles and the oral thin film were bonded to each other using the prepared adhesive layer.
  • microneedle system corresponds to that of example 1.
  • the application aid shows the following recipe.
  • Table 5 A pre-solution of the polyvinyl alcohol in water was prepared. The other raw materials were then stirred into this preliminary solution and dissolved. The foam used here was then foamed using a foam machine and dried in a pilot plant. The oral thin film was applied to the application aid by means of an adhesive layer (similar to example 2).

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm, umfassend eine Matrixschicht enthaltend mindestens ein Polymer, wobei auf mindestens einer Oberfläche des oralen Dünnfilms ein Mikronadelsystem aufgebracht ist, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen oralen Dünnfilms, einen Verbund, umfassend einen solchen Dünnfilm und eine Applikationshilfe, die mindestens ein Polymer umfasst, für den oralen Dünnfilm, wobei der orale Dünnfilm und die Applikationshilfe fest miteinander verbunden sind, ein Verfahren zur Herstellung des oralen Dünnfilms, ein Verfahren zur Herstellung des Verbundes sowie den oralen Dünnfilm und den Verbund zur Verwendung als Arzneimittel.

Description

ORALES MICRONADEL PATCH
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen oralen Dünnfilms, einen Verbund, umfassend den oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe, ein Verfahren zur Herstellung dieses Verbundes und den oralen Dünnfilm bzw. den Verbund zur Verwendung als Arzneimittel.
Orale Dünnfilme sind dünne, meist einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort auflösen. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben. Diese oralen Dünnfilme sind in der Regel nach außen nicht klebrig. Die sehr gute Durchblutung der Mundschleimhaut sorgt für einen schnellen Übergang des Wirkstoffs in den Blutkreislauf. Dieses Darreichungssystem hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch die Schleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass Metabolismus", der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform, die in der Regel mit Flüssigkeit eingenommen werden, was nachteilig sein kann, auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden. Geeignete Wirkstoffe können nach Auflösen des oralen Dünnfilms im Mund auch abgeschluckt werden und somit über den Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden. Es gibt jedoch unter den pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen eine Vielzahl von Molekülen, die sich auf Grund von Größe oder sonstigen Eigenschaften, wie Hydrophobizität, nicht über die Mundschleimhaut applizieren lassen. Für diese bildet die Mundschleimhaut eine unüberwindbare Barriere.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde einen oralen Dünnfilm bereitzustellen, der diese Nachteile überwindet und mit dem auch Wirkstoffe über die Mundschleimhaut appliziert werden können, für die dieser Darreichungsweg bisher nicht zugänglich war.
Diese Aufgabe wurde durch einen oralen Dünnfilm gemäß Anspruch 1 gelöst. Ein solcher oraler Dünnfilm umfasst eine Matrixschicht, enthaltend mindestens ein Polymer und zeichnet sich dadurch aus, dass auf mindestens einer Oberfläche des oralen Dünnfilms ein Mikronadelystem aufgebracht ist, wobei das Mikronadelsystem mittels einer Klebeschicht auf der mindestens einen Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht ist.
Die Mikronadeln können dabei in die Mundschleimhaut eindringen und verringern so deren Widerstand, so dass ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff leichter in diese eindringen kann.
Die Applikation von oralen Dünnfilmen kann problematisch sein. Durch Form, Größe, Eigenschaften und angedachtem Applikationsort des oralen Dünnfilms, aber auch durch Beeinträchtigungen des Anwenders können Schwierigkeiten auftreten, den oralen Dünnfilm wie gewünscht an der entsprechenden Stelle zu applizieren. Insbesondere bei oralen Dünnfilmen, die zur Steigerung des Wirkstofflux auf einer Oberfläche mit Mikroadeln ausgestattet sind, ist es von Bedeutung, dass diese Mikronadeln vor der Applikation nicht beschädigt werden.
Diese Nachteile können durch eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm beseitigt werden.
Herkömmliche Applikationshilfen können zwar Besserung verschaffen, müssen aber in der Regel mühsam vom oralen Dünnfilm gelöst werden und/oder haben einen komplizierten Aufbau. Ferner besteht die Gefahr, dass der Anwender die Applikationshilfe unbeabsichtigt verschluckt. Der vorliegenden Anmeldung lag daher ferner die Aufgabe zugrunde, eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm bereitzustellen, die die obigen Nachteile überwindet. Die Applikationshilfe soll eine hohe haptische Stabilität aufweisen, um den oralen Dünnfilm an dem gewünschten Ort zu applizieren. Zudem soll die Gefahr des Verschluckens der Applikationshilfe im Ganzen minimiert werden und die Gefahr der Zerstörung bzw. Beschädigung des oralen Dünnfilms durch den Anwender vor der Applikation minimiert werden.
Diese Aufgabe wird überraschend mit einem Verbund gemäß Anspruch 9 gelöst, d. h. durch einem Verbund, umfassend den erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe, die mindestens ein Polymer umfasst, für den oralen Dünnfilm, der dadurch gekennzeichnet ist, dass der orale Dünnfilm und die Applikationshilfe fest miteinander verbunden sind.
Ein solcher Verbindung hat den Vorteil, dass der Anwender den oralen Dünnfilm selbst nicht berühren muss, um ihn zu applizieren. Die Berührung erfolgt vorzugsweise ausschließlich über die Applikationshilfe. Ferner kann die Applikationshilfe in einer bevorzugten Ausführungsform so ausgestaltet sein, dass sie sich selbst in der Mundhöhle des Anwenders auflöst. Durch die feste Verbindung mit der Applikationshilfe können insbesondere solche oralen Dünnfilme, die auf einer Oberfläche mit Mikronadeln ausgestattet sind, vorteilhaft appliziert werden.
Alle Merkmale einer Ausführungsform können mit Merkmalen einer anderen Ausführungsform kombiniert werden, wenn die Merkmale der verschiedenen Ausführungsformen nicht unvereinbar sind.
Die in der Beschreibung der vorliegenden Offenbarung verwendete Terminologie dient nur der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen und ist nicht als Einschränkung des Gegenstands zu verstehen. Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, sind die Singularformen "ein", "eine" und "die" so zu verstehen, dass sie auch die Pluralformen einschließen, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas Anderes vorgibt. Dies gilt auch umgekehrt, d.h. die Pluralformen schließen auch die Singularformen ein. Es versteht sich auch, dass der Begriff "und/oder", wie er hier verwendet wird, sich auf alle möglichen Kombinationen von einem oder mehreren der zugehörigen aufgelisteten Elemente bezieht und diese einschließt. Es versteht sich weiterhin, dass die Begriffe "beinhaltet", "einschließlich", "umfasst" und/oder "umfassend", wenn sie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, das Vorhandensein der angegebenen Merkmale, Schritte, Elemente und/oder Komponenten spezifizieren, aber nicht das Vorhandensein oder Hinzufügen eines oder mehrerer anderer Merkmale, Schritte, Elemente, Komponenten und/oder Gruppen davon ausschließen.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen können die Begriffe "beinhaltet", "umfasst" und/oder "umfassend" auch „bestehend aus" bedeuten, d.h. das Vorhandensein oder Hinzufügen eines oder mehrerer anderer Merkmale, Schritte, Elemente, Komponenten und/oder Gruppen wird ausgeschlossen.
Der erfindungsgemäße oraler Dünnfilm umfasst eine Matrixschicht, enthaltend mindestens ein Polymer, wobei auf mindestens einer Oberfläche des oralen Dünnfilms ein Mikronadelystem aufgebracht ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht der erfindungsgemäße orale Dünnfilm aus der Matrixschicht und dem Mikronadelsystem.
Ein Mikronadelsystem, auch Mikronadelarray genannt, umfasst vorzugsweise ein System, umfassend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger.
Der Träger umfasst dabei vorzugsweise mindestens ein Polymer.
Die Nadeln weisen vorzugsweise eine Länge von 5 pm bis 1000 pm.
Die Dichte der Nadeln beträgt vorzugsweise von 50 bis 1000, insbesondere von 100 bis 600 Nadeln pro cm2.
Das Mikronadelsystem ist vorzugsweise auf mindestens einer, vorzugsweise genau auf einer Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht.
Die Oberfläche auf der das Mikronadelsystem aufgebracht ist, ist vorzugsweise die größte Oberfläche des oralen Dünnfilms.
In einer Ausführungsform ist das Mikronadelsystem größer als der orale Dünnfilm. In einer Ausführungsform ist das Mikronadelsystem kleiner als der orale Dünnfilm.
In einer Ausführungsform sind das Mikronadelsystem und der orale Dünnfilm in etwa gleich groß.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das mindestens eine Polymer ein wasserlösliches Polymer.
Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.
Unter wasserlöslich wird vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.
Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Stärke, Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürliche Gummen.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer, vorzugsweise das wasserlösliche Polymer, in einer Menge von 10 bis 100 Gew.-% oder 30 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 60 bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt von 70 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht, in dieser vorliegt. In einer Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält.
In einer Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält.
In einer Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht und das Mikronadelsystem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthalten. In dieser Ausführungsform kann in der Matrixschicht und dem Mikronadelsystem der gleiche pharmazeutisch aktive Wirkstoff enthalten sein oder es können jeweils verschiedene pharmazeutisch aktive Wirkstoffe enthalten sein.
Die Menge des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs beträgt vorzugsweise 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%, insbesondere von 1 Gew.-% bis 40 Gew.- % , bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht.
Die absolute Menge des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs beträgt vorzugsweise 1 pg bis 100 mg, insbesondere von 1 pg bis 10 mg.
Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ist prinzipiell nicht limitiert.
Vorzugsweise ist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend die Wirkstoffklassen der Analgetika, Hormone, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, Weckamine, Psychoneurotropika, Neuro- Muskelblocker, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antidepressiva, Antitussiva, Expectorantia, Thyroidhormone, Sexualhormone, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffe, Antibiotika, Impfstoffe, Chemotherapeutika und/oder Narcotika.
Spezifische Beispiele umfassen Acetaminophen, Adrenalin, Alprazolam, Amlodipin,
Anastrozol, Apomorphin, Aripiprazol, Atorvastatin, Baclofen, Benzocain, Benzocain/Menthol, Benzydamin, Buprenorphin, Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin/Naloxon/Cetirizin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clomipramin, Dexamethason, Dextromethorphan, Dextromethorphan/Phenylephrin, Diclofenac, Diphenhydramin, Diphenhydramin/Phenylephrin, Donepezil Dronabinol, Epinephrin, Escitalopram, Famotidin, Fentanyl, Glimepirid, GLP-1 Peptiden, Granisetron, Insulin, Insulin Nanopartikel, Insulin/GLP-1 Nanopartikel, Ketamin, Ketoprofen, Ketotifen, Koffein, Levocetirizin, Loperamid, Loratadin, Medizin, Methylphenidat, Midazolam, Mirodenafil, Montelukast, Multimeric-001, Naloxon, Nikotin, Nitroglycerin, Olanzapin, Olopatadin, Ondansetron, Oxybutynin, Pektin, Pektin/Menthol, Pectin/Ascorbinsäure, PediaSUNAT (Artesunat und Amodiaquin), Piroxicam, Phenylephrin, Prednisolon, Pseudoephedrin, Risperidon, Rivastigmin, Rizatriptan, Selegiline, Senna Glykosiden, Sildenafil Zitrat, Simethicon, Sumatriptan, Tadalafil, Testosteron, Triamcinolon Azetonid, Triptan, Tropicamide, Voglibose, Zolmitriptan, Zolpidem und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann auch eine Mischung von unterschiedlichen Wirkstoffen sein.
In einer Ausführungsform liegt der orale Dünnfilm, insbesondere die Matrixschicht, in Form eines glatten Films vor.
Ein glatter Film ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass er nicht in Form eines Schaumes vorliegt und bei optischer Analyse ohne Hilfsmittel bzw. Vergrößerung keine wesentlichen Unebenheiten aufweist. Ein Film kann beispielsweise durch Ausstreichen und Trocknen einer polymerhaltigen Lösung, Emulsion, Suspension oder Schmelze hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform liegt der orale Dünnfilm, insbesondere die Matrixschicht, in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vor.
Durch die Hohlräume und die damit verbundene größere Oberfläche der Filme wird insbesondere der Zutritt von Wasser bzw. Speichel oder anderen Körperflüssigkeiten in das Innere der Darreichungsform erleichtert und somit die Auflösung der Darreichungsform und die Wirkstofffreisetzung beschleunigt.
Bei einem schnell resorbierenden Wirkstoff kann zudem durch die schnelle Auflösung die transmukosale Resorption verbessert werden. Zum anderen ist die Wandstärke der genannten Hohlräume vorzugsweise gering, da diese beispielsweise verfestigte Blasen darstellen, so dass eine schnelle Auflösung oder Zerstörung dieser Hohlräume stattfindet.
Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass sich trotz des vergleichsweise hohen Flächengewichts durch die Konfektionierung als Schaum eine schnellere Trocknung realisieren lässt als bei einer vergleichbaren nicht geschäumten Zusammensetzung.
Vorzugsweise ist der orale Dünnfilm dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume voneinander isoliert sind, und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen, wobei die Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlendioxid, Helium oder einem Gemisch mindestens zweier dieser Gase gefüllt sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Hohlräume miteinander in Verbindung stehen, vorzugsweise indem sie ein zusammenhängendes, die Matrix durchdringendes Kanalsystem bilden.
Vorzugsweise haben die genannten Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der Matrixschicht. Auf diese Weise wird der vorteilhafte Effekt, die Lösung der Matrixschicht zu beschleunigen, in günstiger Weise beeinflusst.
Ferner können der Matrix zur Schaumbildung oder dem erhaltenen Schaum vor oder nach dem Trocknen oberflächenaktive Stoffe bzw. Tenside hinzugefügt werden, um die Stabilität des Schaums vor oder nach dem Trocknen zu verbessern.
Ein weiterer Parameter, der die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Darreichungsform beeinflusst, ist der Durchmesser der Hohlräume oder Blasen. Die Blasen oder Hohlräume werden vorzugsweise mit Hilfe einer Schaumaufschlagmaschine erzeugt, mit der der Durchmesser der Blasen in einem weiten Bereich, fast beliebig, eingestellt werden kann. So kann der Durchmesser der Blasen oder Hohlräume im Bereich von 0,01 bis 350 pm liegen. Besonders bevorzugt liegt der Durchmesser im Bereich von 10 und 200 pm. Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm bzw. die Matrixschicht besitzt vorzugsweise eine Fläche von 0,5 cm2 bis 10 cm2, besonders bevorzugt von 1,5 cm2 bis 7,5 cm2.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm bzw. die Matrixschicht ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms bzw. der Matrixschicht 10 bis 500 g/m2, vorzugsweise 100 bis 400 g/m2 beträgt.
Das Flächengewicht des oralen Dünnfilms bzw. der Matrixschicht beträgt vorzugsweise mindestens 10 g/m2, bevorzugter mindestens 20 g/m2 oder mindestens 30 g/m2 oder am meisten bevorzugt mindestens 50 g/m2 oder ist kleiner als oder gleich 400 g/m2, bevorzugter kleiner als oder gleich 350 g/m2 oder kleiner als oder gleich 300 g/m2 oder am meisten bevorzugt kleiner als oder gleich 150 g/m2. Vorzugsweise beträgt das Flächengewicht des oralen Dünnfilms bzw. der Matrixschicht 10 bis 400 g/m2, bevorzugter 20 bis 350 g/m2 oder 30 bis 300 g/m2 und am meisten bevorzugt 50 bis 150 g/m2.
Bevorzugt weist der oralen Dünnfilms bzw. die Matrixschicht Schichtdicke von etwa 20 pm bis etwa 500 pm, besonders bevorzugt von etwa 50 pm bis etwa 300 gm auf.
Das Mikronadelsystem umfasst vorzugsweise Mikronadeln mit einer Länge von 10 bis 1000 |jm, vorzugsweise mit einer Länge von 100 pm bis 600 pm, besonders bevorzugt von 250 pm bis 350 pm umfasst.
Ferner handelt es sich bei dem Mikronadelsystem vorzugsweise um ein Mikronadelsystem auf Basis von Stärke, Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist. Vorzugsweise umfassen die Mikronadeln ein Polymer, das auch in dem Träger vorhanden ist.
Vorzugsweise umfassen die Mikronadeln ein Polymer, das auch in dem oralen Dünnfilm, insbesondere in der Matrixschicht, vorhanden ist.
Vorzugsweise umfasst der Träger der Mikronadeln ein Polymer, das auch in dem oralen Dünnfilm, insbesondere in der Matrixschicht, vorhanden ist.
Vorzugsweise umfassen die Mikronadeln und deren Träger ein Polymer, das auch in dem oralen Dünnfilm, insbesondere in der Matrixschicht, vorhanden ist.
In besonderen Ausführungsformen kann das Mikronadelsystem auch aus Materialien wie Keramik, Stahl, Polymeren und/oder SiCh bestehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen der orale Dünnfilm und/oder das Mikronadelsystem ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel.
Diese Hilfsstoffe sind vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,1 bis 30,0 Gew.- % in dem oralen Dünnfilm bzw. in dem Mikronadelsystem enthalten.
In einer Ausführungsform kann der orale Dünnfilm mit Mikronadeln auch dadurch hergestellt werden, dass bei der Herstellung des oralen Dünnfilms eine Negativform der Mikronadeln eingesetzt wird, sodass der orale Dünnfilm und die Mikronadeln monolithisch vorliegen.
Alternativ kann das Mikronadelsystem separat hergestellt werden und mit allen geeigneten Befestigungsmitteln auf dem oralen Dünnfilm befestigt werden.
Die Verbindung von Mikronadelsystem und oralem Dünnfilm kann beispielsweise mittels einer Klebeschicht, vorzugsweise einer wasserlöslichen Klebeschicht und/oder mittels einer Siegelung, vorzugsweise einer Heißsiegelung, erfolgen. Eine Siegelung umfasst beispielsweise aber nicht abschließend Verbindungen durch Prägung und/oder Heißsiegelung.
Unter Heißsiegelung wird eine Verbindung des Mikronadelsystems und des oralen Dünnfilms durch eine punktuelle Erwärmung und Anpressung verstanden. Durch die punktuelle Erwärmung erweicht bzw. schmilzt das mindestens eine Polymer, das jeweils in dem Mikronadelsystem bzw. in dem oralen Dünnfilms vorhanden ist, was nach dem erneuten Erkalten zu einer festen Verbindung führt. Bevorzugt wird dabei punktuell auf eine Temperatur erwärmt, die oberhalb der Schmelztemperatur bzw. Glasübergangstemperatur des jeweiligen Polymers liegt.
Übliche Temperaturen für eine Heißsiegelung betragen etwa 50°C bis 200°C.
Die Heißsiegelung wird bevorzugt für etwa 5 Sekunden, besonders bevorzugt für etwa 3 Sekunden und ganz besonders bevorzugt für etwa 2 Sekunden oder weniger bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 200°C durchgeführt.
Das Mikronadelsystem wird mittels einer Klebeschicht, insbesondere einer wasserlöslichen Klebeschicht, auf der mindestens einen Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht.
Wasserlöslich wird hierbei wie vorstehend definiert verstanden.
Als Klebeschichten eignen sich insbesondere wasserlösliche Klebeschichten, wie diese in der DE 10 2014 127 452 Al beschrieben werden, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit vollständig einbezogen ist.
Geeignete Klebeschichten umfassen mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Schellack, ein Vinyl pyrrol idon-/Vinylacetat-Copolymer, ein Polyvinylcaprolactam- /Polyvinylacetat-/Polyethylenglycol-Copolymer, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst, und wobei der mindestens eine Weichmacher in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Glycerin, Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol 200, und/oder Tributylcitrat umfasst. Das Gewichtsverhältnis des mindestens einen wasserlöslichen Polymers zu dem mindestens einen Weichmacher in der mindestens einen Klebeschicht beträgt vorzugsweise etwa 85 bis 50 zu etwa 15 bis 50.
Eine derartige Klebeschicht, die mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher enthält, kann als dazwischenliegende wasserlösliche Klebeschicht zwei weitere Schichten, die an sich nicht klebrig sind, fest miteinander verkleben und somit den Aufbau von mehrschichtigen Verbunden ermöglichen.
Der orale Dünnfilm ist prinzipiell in der Anzahl der enthaltenen Schichten nicht beschränkt.
So sind Ausführungsformen denkbar, bei denen der orale Dünnfilm weitere Schichten umfasst. Die obigen Definitionen gelten analog für die weiteren Schichten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen Verbund, umfassend einen oralen Dünnfilm wir vorstehend beschrieben und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm.
Die Applikationshilfe umfasst mindestens ein Polymer und ist fest mit dem oralen Dünnfilm verbunden.
Es versteht sich, dass die Applikationshilfe auf der Oberfläche mit dem oralen Dünnfilm verbunden ist, auf der nicht das Mikronadelsystem aufgebracht ist.
Der Begriff „Applikationshilfe" kann hier breitestmöglich verstanden werden.
Vorzugsweise umfasst die Applikationshilfe eine flächige Struktur mit einer bevorzugten Dicke von 0,1 mm bis 4 mm, insbesondere von 0,1 mm bis 2 mm, oder 0,5 mm bis 2 mm oder von 100 pm bis 500 pm auf deren Oberfläche der orale Dünnfilm fest angebracht ist.
Die Applikationshilfe kann alle möglichen Formen aufweisen. Beispielsweise kann die Applikationshilfe im Wesentlichen rund, oval oder elliptisch ausgebildet sein. Die Applikationshilfe kann aber auch dreieckig oder viereckig, ggf. mit abgerundeten Ecken, ausgebildet sein. Ferner sind Formen in anderen möglichen Vielecken, ggf. mit abgerundeten Ecken, möglich.
Es sind auch Mischformen möglich, wobei die Applikationshilfe beispielsweise einen ersten runden, ovalen oder elliptischen Bereich aufweist und einen daran angebrachten zweiten Bereich, der beispielsweise streifenförmig, dreieckig oder viereckig (auch vieleckig) ausgebildet ist, sodass die Applikationshilfe als Ganzes eine Form aufweist, die der Form eines Tennisschlägers ähnelt, wobei der zweite Bereich hier vorzugsweise als „Griff' und der erste Bereich zur Aufnahme des oralen Dünnfilms dient.
Unter „fest verbunden" wird vorliegend verstanden, dass die Applikationshilfe und der orale Dünnfilm so miteinander verbunden sind, dass der Anwender die Verbindung nicht trennen kann ohne den Film zu zerstören. Auch über eine längere Lagerungsdauer soll diese Verbindung möglichst nicht beeinträchtigt werden.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe einen ersten Bereich und einen zweiten Bereich umfasst.
Dabei ist der orale Dünnfilm vorzugsweise in dem ersten Bereich der Applikationshilfe angeordnet.
Der zweite Bereich der Applikationshilfe ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass ein Anwender die Applikationshilfe derart berühren kann, dass dabei der orale Dünnfilm nicht berührt wird.
Vorzugsweise ist der orale Dünnfilm in einem ersten Drittel oder einer ersten Hälfte der Fläche der Applikationshilfe angebracht. So bleiben zwei Drittel bzw. eine zweite Hälfte der Applikationshilfe frei und können als „Griff' zur Applikation des oralen Dünnfilms dienen.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe eine Fläche aufweist, die mindestens doppelt so groß ist, vorzugsweise 2 bis 10 mal oder 2 bis 4 mal so groß ist, wie die Fläche des oralen Dünnfilms. In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Fläche von 1 cm2 bis 30 cm2, vorzugsweise von 2 cm2 bis 15 cm2 oder 2 cm2 bis 10 cm2, auf.
In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Fläche von 0,3 cm2 bis 10 cm2, vorzugsweise von 0,5 cm2 bis 7 cm2 auf.
In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Länge von 1 cm bis 10 cm, vorzugsweise von 2 cm bis 5 cm, auf.
In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Breite von 0,5 cm bis 5 cm, vorzugsweise von 1 cm bis 3 cm, auf.
In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Länge von 0,5 cm bis 5 cm, vorzugsweise von 1 cm bis 4 cm, auf.
In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Breite von 0,5 cm bis 4 cm, vorzugsweise von 1 cm bis 4 cm auf.
In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Dicke 0,1 mm bis 4 mm, vorzugsweise 0,1 mm bis 2 mm oder von 100 pm bis 500 pm, auf.
In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Dicke 0,01 mm bis 2 mm, vorzugsweise 0,05 mm bis 1 mm oder von 100 pm bis 400 pm,.
In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe ein Flächengewicht von 20 g/m2 bis 800 g/m2, vorzugsweise von 20 g/m2 bis 500 g/m2, auf.
In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm ein Flächengewicht von 10 g/m2 bis 600 g/m2, vorzugsweise von 10 g/m2 bis 400 g/m2, auf.
Die Applikationshilfe kann einschichtig oder mehrschichtig ausgebildet sein.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe mindesten ein wasserlösliches Polymer umfasst. Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.
Unter wasserlöslich wird vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.
Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinyl pyrrol idonen, Vinvl pyrrol idon/Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen, wobei Polyvinylalkohole besonders bevorzugt sind.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer, vorzugsweise das wasserlösliche Polymer, in einer Menge von 10 bis 100 Gew.-% oder 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 60 bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt von 80 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten ist.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe als Ganzes wasserlöslich ist. Unter wasserlöslich wird auch hier vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe Aromen, Geschmacksmaskierungsmittel und/oder Betäubungsmittel bzw. Lokalanaesthetika umfasst. Als Betäubungsmittel bzw. Lokalanaesthetika sind hier beispielsweise Aminoamide, wie Lidocain, Aminoester, wie Procain, Fomocain, Quinisocain oder Cyclonin geeignet.
Diese sind vorzugsweise in einer Menge von jeweils von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Süßstoffe, Weichmacher, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel umfasst.
Jeder dieser Hilfsstoffe ist vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,1 bis 15 Gew.-% und noch mehr bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten.
Insbesondere über den Gehalt an Weichmacher kann die Stabilität der Applikationshilfe eingestellt werden.
Geeignete Weichmacher umfassen beispielsweise Glycerin.
Die bzw. der Weichmacher ist bzw. sind vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten.
Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße Verbund dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe in Form eines möglichst glatten Films vorliegt.
In einer anderen Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Verbund dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vorliegt. Durch die Hohlräume und die damit verbundene größere Oberfläche der Applikationshilfe wird insbesondere der Zutritt von Wasser bzw. Speichel oder anderen Körperflüssigkeiten in das Innere der Applikationshilfe erleichtert und somit die Auflösung der Applikationshilfe beschleunigt.
Zum anderen ist die Wandstärke der genannten Hohlräume vorzugsweise gering, da diese beispielsweise verfestigte Blasen darstellen, so dass eine schnelle Auflösung oder Zerstörung dieser Hohlräume stattfindet.
Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass sich trotz des vergleichsweise hohen Flächengewichts durch die Konfektionierung als Schaum eine schnellere Trocknung realisieren lässt als bei einer vergleichbaren nicht geschäumten Zusammensetzung.
Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße Verbund dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume voneinander isoliert sind, und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen, wobei die Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlendioxid, Helium oder einem Gemisch mindestens zweier dieser Gase, gefüllt sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Hohlräume miteinander in Verbindung stehen, vorzugsweise indem sie ein zusammenhängendes, die Matrix durchdringendes Kanalsystem bilden.
Vorzugsweise haben die genannten Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der Applikationshilfe. Auf diese Weise wird die Lösung der Applikationshilfe in günstiger Weise beeinflusst.
Ferner können Applikationshilfen zur Schaumbildung oder dem erhaltenen Schaum vor oder nach dem Trocknen oberflächenaktive Stoffe bzw. Tenside hinzugefügt werden, um die Stabilität des Schaums vor oder nach dem Trocknen zu verbessern.
Ein weiterer Parameter, der die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Applikationshilfe beeinflusst, ist der Durchmesser der Hohlräume oder Blasen. Die Blasen oder Hohlräume werden vorzugsweise mit Hilfe einer Schaumaufschlagmaschine erzeugt, mit der der Durchmesser der Blasen in einem weiten Bereich, fast beliebig, eingestellt werden kann. So kann der Durchmesser der Blasen oder Hohlräume im Bereich von 0,01 bis 350 pm liegen. Besonders bevorzugt liegt der Durchmesser im Bereich von 10 und 200 pm.
Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe und der orale Dünnfilm mittels einer Klebeschicht, vorzugsweise einer wasserlöslichen Klebeschicht und/oder mittels einer Siegelung, vorzugsweise einer Heißsiegelung miteinander miteinander verbunden sind.
Unter Klebeschicht wird eine Schicht verstanden, die als Klebstoff, wie in der DIN EN 923:2016-03 definiert, wirken kann.
Als Klebeschichten eignen sich insbesondere wasserlösliche Klebeschichten, wie diese in der DE 10 2014 127 452 Al beschrieben werden, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit vollständig einbezogen ist.
Geeignete Klebeschichten umfassen mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Schellack, ein Vinyl pyrrol idon-/Vinylacetat-Copolymer, ein Polyvinylcaprolactam- /Polyvinylacetat-/Polyethylenglycol-Copolymer, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst, und wobei der mindestens eine Weichmacher in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Glycerin, Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol 200, und/oder Tributylcitrat umfasst. Das Gewichtsverhältnis des mindestens einen wasserlöslichen Polymers zu dem mindestens einen Weichmacher in der mindestens einen Klebeschicht beträgt vorzugsweise etwa 85 bis 50 zu etwa 15 bis 50.
Eine derartige Klebeschicht, die mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher enthält, kann als dazwischenliegende wasserlösliche Klebeschicht zwei weitere Schichten, die an sich nicht klebrig sind, fest miteinander verkleben und somit den Aufbau von mehrschichtigen Verbunden ermöglichen. Unter Siegelung wird jede mögliche Art und Weise verstanden durch die die Applikationshilfe und der oralen Dünnfilm miteinander verbunden werden können. Dies umfasst beispielsweise aber nicht abschließend Verbindungen durch Prägung und/oder Heißsiegelung.
Unter Heißsiegelung wird eine Verbindung der Applikationshilfe und des oralen Dünnfilms durch eine punktuelle Erwärmung und Anpressung verstanden. Durch die punktuelle Erwärmung schmilzt das mindestens eine Polymer, das jeweils in der Applikationshilfe bzw. in dem oralen Dünnfilms vorhanden ist, was nach dem erneuten Erkalten zu einer festen Verbindung führt. Bevorzugt wird dabei punktuell auf eine Temperatur erwärmt, die oberhalb der Schmelztemperatur bzw. Glasübergangstemperatur des jeweiligen Polymers liegt.
Übliche Temperaturen für eine Heißsiegelung betragen etwa 50°C bis 200°C.
Die Heißsiegelung wird bevorzugt für etwa 5 Sekunden, bevorzugt etwa 3 Sekunden und besonders bevorzugt etwa 2 Sekunden oder weniger bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 200°C durchgeführt.
Der erfindungsgemäße Verbund ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sich die Applikationshilfe innerhalb von 10 s bis 5 min, vorzugsweise von 30 s bis 3 min, in der Mundhöhle eines Patienten auflöst.
Der erfindungsgemäße Verbund ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sich die Applikationshilfe und der orale Dünnfilm innerhalb von 10 s bis 5 min, vorzugsweise von 30 s bis 2 min, in der Mundhöhle eines Patienten auflöst.
Die vorliegende Erfindung betriff auch ein Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms wie vorstehend beschrieben, umfassend die Schritte
- Bereitstellen eines oralen Dünnfilms, umfassend mindestens ein Polymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff,
- Bereitstellen eines Mikronadelsystems und
- festes Verbinden des Mikronadelsystems und des oralen Dünnfilms, wobei das feste Verbinden die folgenden Schritte umfasst
-Aufbringen einer Klebeschicht auf eine Oberfläche des oralen Dünnfilms, -Aufbringen des Mikronadelsystems auf diese Klebeschicht und -Trocknen der Klebeschicht, um einen festen Verbund zu erhalten. Alle vorstehend beschriebenen Ausführungsformen und Definitionen für den oralen Dünnfilm, das Mikronadelsystem und für die Klebeschicht gelten analog für das Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms wie vorstehend beschrieben.
Es ist unerheblich, ob in einem ersten Schritt das Mikronadelsystem oder der orale Dünnfilm bereitgestellt wird.
Wenn der orale Dünnfilm in Form eines Schaumes vorliegt, umfasst das Verfahren zudem den Schritt des Aufschäumens der Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension durch Einträgen eines Gases oder Gasgemisches, durch chemische Gaserzeugung oder durch Entspannen eines gelösten Gases.
Unter „fest verbunden" wird vorliegend vorzugsweise verstanden, dass das Mikronadelsystem und der orale Dünnfilm so miteinander verbunden sind, dass der Anwender die Verbindung nicht trennen kann ohne den Film zu zerstören. Auch über eine längere Lagerungsdauer soll diese Verbindung möglichst nicht beeinträchtigt werden.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms, insbesondere wie vorstehend beschrieben, umfasst vorzugsweise die folgenden Schritte zum Ausbilden einer festen Verbindung zwischen Mikronadelsystem und oralem Dünnfilm:
- Erwärmen des oralen Dünnfilm auf eine Temperatur, die oberhalb der Erweichungstemperatur des mindestens einen Polymers liegt,
- Aufbringen des Mikronadelsystems auf eine Oberfläche des erwärmten oralen Dünnfilms, um einen losen Verbund zu erhalten, und
- Abkühlen des losen Verbundes, um einen festen Verbund zu erhalten.
Das Erwärmen umfasst vorzugsweise das Erwärmen auf eine Temperatur von 50 bis 100 °C, vorzugsweise für etwa 0,5 bis 5 min.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen oralen Dünnfilm erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren. Die vorliegende Erfindung betriff auch ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, umfassend einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschreiben und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben, umfassend die Schritte:
-Bereitstellen einer Applikationshilfe,
-Bereitstellen eines oralen Dünnfilms und
-festes Verbinden der Applikationshilfe mit dem oralen Dünnfilm.
Alle vorstehen für den Verbund, den oralen Dünnfilm und die Applikationshilfe definierten Ausführungsformen gelten analog für das erfindungsgemäße Verfahren.
Es ist unerheblich, ob in einem ersten Schritt die Applikationshilfe oder der orale Dünnfilm bereitgestellt wird.
Vorzugsweise wird die Applikationshilfe und/oder der orale Dünnfilm durch ein Verfahren bereitgestellt, dass das Herstellen einer Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension, umfassend alle Inhaltsstoffe der Applikationshilfe bzw. des oralen Dünnfilms, gefolgt von dem Ausstreichen und Trocknen der Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension umfasst.
Aus diesen getrockneten Lösungen, Emulsionen, Schmelzen oder Suspensionen können alle geeigneten Formen ausgeschnitten oder gestanzt werden.
Wenn die Applikationshilfe und/oder der orale Dünnfilm in Form eines Schaumes vorliegt, umfasst das Verfahren zudem den Schritt des Aufschäumens der Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension durch Einträgen eines Gases oder Gasgemisches, durch chemische Gaserzeugung oder durch Entspannen eines gelösten Gases.
Das Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, wie vorstehend beschrieben, umfasst vorzugsweise die folgenden Schritte zum Ausbilden einer festen Verbindung zwischen Applikationshilfe und oralem Dünnfilm:
- Erwärmen des oralen Dünnfilm und/oder der Applikationshilfe auf eine Temperatur, die oberhalb der Erweichungstemperatur des jeweiligen mindestens einen Polymers liegt, - Aufbringen des oralen Dünnfilms auf eine Oberfläche der Applikationshilfe, um einen losen Verbund zu erhalten, und
- Abkühlen des losen Verbundes, um einen festen Verbund zu erhalten.
Das Erwärmen umfasst hier vorzugsweise das Erwärmen auf eine Temperatur von 50 bis 100 °C, vorzugsweise für etwa 0,5 bis 5 min.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, wie vorstehend beschrieben, umfasst vorzugsweise die folgenden Schritte zum Ausbilden einer festen Verbindung zwischen Applikationshilfe und oralem Dünnfilm:
-Aufbringen einer Klebeschicht auf eine Oberfläche des oralen Dünnfilms oder auf eine Oberfläche der Applikationshilfe,
-Verbinden des oralen Dünnfilms und der Applikationshilfe über diese Klebeschicht und
-Trocknen der Klebeschicht, um einen festen Verbund zu erhalten.
Die Klebeschicht wird dabei wie vorstehend definiert, verstanden.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben, oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Arzneimittel.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung einen Verbund, wie vorstehend beschrieben, oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Arzneimittel.
Alle vorstehen für den Verbund, den oralen Dünnfilm und die Applikationshilfe definierten Ausführungsformen gelten analog für die erfindungsgemäße medizinische Verwendung. Beschreibung der Figuren:
Figur 1:
Figur 1 zeigt eine mögliche Ausgestaltung des oralen Dünnfilms. Dieser weist einen oralen Dünnfilm (3) auf, auf den Mikronadeln (5) aufgebracht sind. Diese Mikronadeln (5) können entweder mit einer Klebeschicht (4) auf dem oralen Dünnfilm aufgebracht werden oder mittels alternativer Befestigungsmaßnahmen dort befestigt werden.
Figur 2:
Figur 2 zeigt einen oralen Dünnfilm (7), der mit einem Mikronadelsystem (8) ausgestattet ist. Der orale Dünnfilm ist dabei größer als das Mikronadelsystem
Figur 3:
Figur 3 zeigt eine mögliche Ausgestaltung des Verbunds, umfassend einen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm. Der Verbund weist dabei einen ersten Bereich der Applikationshilfe auf, auf dem der orale Dünnfilm angeordnet ist und einen zweiten Bereich der Applikationshilfe, der so ausgestaltet ist, dass ein Anwender die Applikationshilfe so berühren kann, dass dabei der orale Dünnfilm nicht berührt wird.
Auf eine Applikationshilfe (1) wird eine Klebeschicht (2) aufgetragen, auf die der orale Dünnfilm (3) in einem ersten Bereich aufgebracht wird. Damit der Benutzer die Klebeschicht nicht berühren muss, kann auf der Klebeschicht optional noch einmal ein Stück der Applikationshilfe (la) in einem zweiten Bereich aufgetragen werden.
Der orale Dünnfilm ist mit Mikronadeln (5) ausgestattet. Diese Mikronadeln (5) können entweder mit einer weiteren Klebeschicht (4) auf dem oralen Dünnfilm aufgebracht werden oder mittels alternativer Befestigungsmaßnahmen dort befestigt werden. Figur 4: Figur 4 zeigt eine weitere mögliche Ausgestaltung des Verbunds, umfassend einen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm. Der Verbund weist einen ersten Bereich der Applikationshilfe auf, auf dem der orale Dünnfilm angeordnet ist, und einen zweiten Bereich der Applikationshilfe, der so ausgestaltet ist, dass ein Anwender die Applikationshilfe so berühren kann, dass dabei der orale Dünnfilm nicht berührt wird. Der Anwender wird hierbei über die stilisierte Hand (9) dargestellt.
Auf eine Applikationshilfe (6) wird ein oraler Dünnfilm (7) in einem Bereich aufgebracht, der sich von dem Bereich unterscheidet, den der Benutzer mit seiner Hand (9) berührt. Der orale Dünnfilm (7) kann mit Mikronadeln (8) ausgestattet sein.
Beispiele
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1:
Es wurde ein oraler Dünnfilm mit einem Mikronadelsystem hergestellt.
Das Mikronadelsystem weist eine Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle 1 auf.
Polyvinylpyrrolidon
Alle Bestandteile werden im Prozesslösemittel Wasser gelöst. Anschließend wird die Masse auf Silikonmatrizen („Negativform", gibt Anzahl, Form und Länge der Nadeln vor) dosiert und getrocknet. Die getrockneten Mikronadel-Systeme werden aus den Matrizen entformt und verpackt.
Der orale Dünnfilm weist eine Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle 2 auf.
Tabelle 2:
1: Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000.
2: Farbstoff Die Rohstoffe wurden in Wasser gelöst, auf einen Liner beschichtet und anschließend im Trockenschrank getrocknet. Es resultierte ein Film mit einem Flächengewicht von 96 g/m2. Für die Applikation der Mikronadeln wurden zwei Varianten gewählt.
Beide Varianten machen sich den niedrigen Schmelzpunkt zu Nutze, bei dem sich das Polyox in dieser Rezeptur bei der Trockentemperatur von 70°C in einem weichen, klebrigen Zustand befindet.
Variante 1:
Unmittelbar nach Ablauf der Trockenzeit werden die Mikronadeln mit der
Rückseite auf dem noch 70 °C warmen Film platziert. Dadurch, dass der
Polyethylenoxid-Film noch weich ist, haften die Mikronadeln. Nach dem Abkühlen wird der Film fest und die Mikronadeln sind „verschweißt".
Variante 2:
Auf einen kalten, festen Polyethylenoxid-Film werden Mikronadeln mit der
Rückseite aufgebracht. Anschließend wird der Film auf 70°C erhitzt und so die Mikronadeln fixiert. Nach dem Abkühlen sind sie dann mit dem Film verschweißt.
Beispiel 2:
Es wurden Mikronadeln mittels einer Klebeschicht auf einem oralen Dünnfilm fixiert. Das Mikronadelsystem entspricht dem aus Beispiel 1.
Hierzu wurde eine Klebeschicht der Zusammensetzung gemäß Tabelle 3 eingesetzt.
Tabelle 3: 1: Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer
Die Rohstoffe wurden in Ethanol gelöst, auf einen silikonisierten Liner beschichtet und anschließend getrocknet. Die resultierende Klebeschicht hatte ein Flächengewicht von 47 g/m2.
Als oraler Dünnfilm wurde eine lösliche Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle 4 verwendet.
Tabelle 4:
1 : (Meth)Acryl-Ethylacrylat-Copolymer
2: (Meth)Acryl-Ethylacrylat-Copolymer
Die Polymere wurden in einem Wasser/Ethanol-Gemisch gelöst, dann die weiteren Rohstoffe eingerührt und homogenisiert. Die Masse wurde auf einen silikonisierten Liner ausgestrichen und getrocknet. Es resultierte ein Film mit einem Flächengewicht von 48 g/m2
Anschließend wurden die Mikronadeln und der orale Dünnfilm mittels der hergestellten Klebeschicht miteinander verbunden.
Beispiel 3:
Ein oraler Dünnfilm mit Mikronadeln, wurde mit einem Polyvinylalkoholschaum als Applikationshilfe versehen. Das Mikronadelsystem entspricht dem aus Beispiel 1.
Die Applikationshilfe weist die folgende Rezeptur auf.
Tabelle 5: Von dem Polyvinylalkohol wurde eine Vorlösung in Wasser hergestellt. In diese Vorlösung wurden dann die weiteren Rohstoffe eingerührt und gelöst. Der hier verwendete Schaum wurde dann mittels Schaummaschine aufgeschäumt und auf einer Technikumsanlage getrocknet. Der orale Dünnfilm wurde mittels einer Klebeschicht (analog zu Beispiel 2) auf die Applikationshilfe aufgebracht.
Es wird ein stabiler Verbund erhalten. Der sehr dünne orale Dünnfilm, der zum Falten neigt, konnte appliziert werden. Insbesondere durch die Anwesenheit der Mikronadeln ist eine sachgemäße Applikation nötig, da eine unsachgemäße Applikation zum Abbrechen der Mikronadeln führt.

Claims

32 Ansprüche
1. Oraler Dünnfilm, umfassend eine Matrixschicht enthaltend mindestens ein Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass auf mindestens einer Oberfläche des oralen Dünnfilms ein Mikronadelystem aufgebracht ist, wobei das Mikronadelsystem mittels einer Klebeschicht auf der mindestens einen Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht ist.
2. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer ein wasserlösliches Polymer umfasst, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Stärke, Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen.
3. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht und/oder das Mikronadelsystem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthalten.
4. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend die Wirkstoffklassen der Analgetika, Hormone, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, Weckamine, Psychoneurotropika, Neuro-Muskelblocker, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antidepressiva, Antitussiva, Expectorantia, Thyroidhormone, Sexualhormone, 33
Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika und/oder Narcotika.
5. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vorliegt.
6. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 10 bis 1000 pm, vorzugsweise mit einer Länge von 100 pm bis 600 pm und besonders bevorzugt mit einer Länge von 250 pm bis 350 pm, umfasst.
7. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem ein Mikronadelsystem auf Basis von Stärke, Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen ist.
8. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm und/oder das Mikronadelsystem ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
9. Verbund, umfassend einen oralen Dünnfilm gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 und eine Applikationshilfe, die mindestens ein Polymer umfasst, für den oralen Dünnfilm, dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm und die Applikationshilfe fest miteinander verbunden sind.
10. Verbund gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe eine Fläche aufweist, die mindestens doppelt so groß, vorzugsweise 2 bis 10 mal so groß ist, wie die Fläche des oralen Dünnfilms.
11. Verbund gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe eine Fläche von 1 cm2 bis 30 cm2 aufweist.
12. Verbund gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe mindestens ein wasserlösliches Polymer umfasst.
13. Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte
- Bereitstellen eines oralen Dünnfilms, umfassend mindestens ein Polymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff,
- Bereitstellen eines Mikronadelsystems und
- festes Verbinden des Mikronadelsystems und des oralen Dünnfilms, wobei das feste Verbinden die folgenden Schritte umfasst
-Aufbringen einer Klebeschicht auf eine Oberfläche des oralen Dünnfilms, -Aufbringen des Mikronadelsystems auf diese Klebeschicht und -Trocknen der Klebeschicht, um einen festen Verbund zu erhalten.
14. Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, umfassend einen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm gemäß irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, umfassend die Schritte: -Bereitstellen einer Applikationshilfe,
-Bereitstellen eines oralen Dünnfilms und
-festes Verbinden der Applikationshilfe mit dem oralen Dünnfilm.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Verbinden des oralen Dünnfilms und der Applikationshilfe die folgenden Schritte umfasst
- Erwärmen des oralen Dünnfilm und/oder der Applikationshilfe auf eine Temperatur, die oberhalb der Erweichungstemperatur des jeweiligen mindestens einen Polymers liegt,
- Aufbringen des oralen Dünnfilms auf eine Oberfläche der Applikationshilfe, um einen losen Verbund zu erhalten, und
- Abkühlen des losen Verbundes, um einen festen Verbund zu erhalten.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Verbinden der Applikationshilfe und des oralen Dünnfilms die folgenden Schritte umfasst
-Aufbringen einer Klebeschicht auf eine Oberfläche des oralen Dünnfilms oder auf eine Oberfläche der Applikationshilfe,
-Verbinden der Applikationshilfe und des oralen Dünnfilms über diese Klebeschicht und
-Trocknen der Klebeschicht, um einen festen Verbund zu erhalten.
17. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder erhältlich durch das Verfahren gemäß Anspruch 13 zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Verbund gemäß irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12 oder erhältlich durch das Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 oder 16 zur Verwendung als Arzneimittel.
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