EP4405412A1 - Polymeres en forme d'etoile fonctionnalises par un derive catechol et leurs utilisations - Google Patents

Polymeres en forme d'etoile fonctionnalises par un derive catechol et leurs utilisations

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EP4405412A1
EP4405412A1 EP22792847.0A EP22792847A EP4405412A1 EP 4405412 A1 EP4405412 A1 EP 4405412A1 EP 22792847 A EP22792847 A EP 22792847A EP 4405412 A1 EP4405412 A1 EP 4405412A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
polymer
group
star
functionalized
molar
Prior art date
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Pending
Application number
EP22792847.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Louis GANGOLPHE
Benjamin NOTTELET
Xavier Garric
Mathilde GROSJEAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Universite Grenoble Alpes
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Universite Grenoble Alpes
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM, Universite de Montpellier, Universite Grenoble Alpes filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4405412A1 publication Critical patent/EP4405412A1/fr
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    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
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    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
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Definitions

  • the present invention relates to new star-shaped polymers, functionalized at least in part by a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, and to the use of such polymers for the preparation of materials with adhesive properties and / or self-healing, especially useful in the medical field.
  • Polymeric materials are widely used in medical devices. Depending on their use, degradable polymers with elastic properties are needed, especially in the field of tissue engineering. These (bio)degradable materials make it possible to solve the problems associated with biostable materials, whose long-term fate is generally questioned, while producing minimal long-term inflammation.
  • biodegradable polymer materials are thermoplastic polymers or cross-linked polymers.
  • cross-linked degradable elastomers are currently receiving great attention due to many specific properties of interest for soft tissue engineering/repair, including 1) linear degradation preserving mechanical properties and 3D structure of materials over time ; 2) the possibility of reaching a high Young's modulus; and 3) limited crystallinity from less oriented polymer chains, enhancing cell colonization and reducing inflammatory response.
  • thermocrosslinking is an effective strategy due to its rapid reaction, easy processing and low thermal energy production (J.L. ifkovits and J.A. Burdick, Tissue Eng. 13 (2007) 2369-2385).
  • the inventors have for example described in application EP 3 680273 the use of hyperbranched copolymers functionalized at their ends by photoreactive functions, such as for example an aryl azide, to produce elastomers after UV irradiation and photoinsertion of nitrene.
  • the type of crosslinking, dynamic versus chemical, may in particular depend on the nature of the groups present on the polymer.
  • the reactive catechol group allows for example the formation of several reversible non-covalent interactions such as hydrogen bonds, ⁇ - ⁇ interactions or coordination with a metal.
  • catechol groups are known for their adhesive properties (E. Faure et al., Prog. Polym. Sci. 38 (2013) 236-270) which may prove to be of particular interest in the medical field, for example with a view to produce biomedical glues or dressings.
  • the object of the present invention is therefore to provide polymers, preferably biodegradable polymers, which benefit from self-healing properties and/or adhesive properties, and which can be easily shaped for the preparation of materials useful in the medical field. , especially in soft tissue engineering.
  • the inventors have developed a novel star-shaped polymer, preferably biodegradable, functionalized with at least one catechol derivative, one phenylboronic acid derivative, or one pyrogalloyl group.
  • a star-shaped polymer has the particularity of having a high number of chain ends compared to a linear polymer. Indeed, each arm of the central core of the star-shaped polymer of the present invention is capable of being functionalized at its end with a reactive group. Such a characteristic is responsible for good accessibility and reactivity of the functions on the star-shaped polymer which makes it possible to obtain, after crosslinking of said polymer, materials with specific properties depending on the reactive groups used.
  • the functionalization of part or all of the chains of the polymer with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group makes it possible to obtain materials with adhesive and/or self-healing properties.
  • the star-shaped polymer chains can be functionalized with different types of reactive groups in order to modulate the properties of the resulting materials after crosslinking.
  • the star-shaped polymer of the present invention is therefore particularly suitable for the preparation of bioadhesive and/or self-healing, preferably biodegradable, materials useful in the medical field.
  • the materials obtained from the polymer of the invention are advantageously in the form of an elastomer or a hydrogel.
  • the star-shaped polymers of the invention have a sufficiently high molecular weight, that is to say at least 10,000 g/mol, preferably at least 20,000 g/mol, to be used in shaping processes such as the electrospinning process or 3D printing technologies.
  • the present invention therefore relates to a star-shaped polymer M comprising a central core and n arms attached to the core, in which each arm is a polymeric chain comprising at least one polymer PI, preferably biodegradable, in which n is a number integer greater than or equal to 4, characterized in that one or more polymer chains are independently functionalized at their end by a group G chosen from a (meth)acrylate group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, under provided that at least one polymeric chain is functionalized at its end with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group.
  • a group G chosen from a (meth)acrylate group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, under provided that at least one polymeric chain is functionalized at its end with a catechol derivative, a phenylboronic
  • the present invention relates in particular to a star-shaped polymer M comprising a central core and n arms attached to the core, in which each arm is a polymeric chain comprising at least one polymer PI, preferably biodegradable, in which n is a number integer greater than or equal to 4, each polymeric chain being independently functionalized at its end by a group G chosen from a (meth)acrylate group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, provided that at least one chain polymer is functionalized to its end with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, in particular with a catechol derivative.
  • a group G chosen from a (meth)acrylate group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, provided that at least one chain polymer is functionalized to its end with a catechol derivative, a phenyl
  • the central core of the star-shaped polymer M is formed based on one or more repeating units of a polymer chosen from polyethers, such as PEG, and poly(amidoamine).
  • the polymer PI of the polymer M is a biodegradable polymer.
  • the polymer P1 is in particular a polyester, for example chosen from the group consisting of poly(lactide) (PLA), poly(e-caprolactone) (PCI), polyhydroxybutyrate (PHB), polyhydroxybutyrate -co-hydroxyvalerate (PHBV), polyglycolic acid (PGA), poly(3-hydroxyvalerate), polydioxanone and mixtures thereof.
  • PLA poly(lactide)
  • PCI poly(e-caprolactone)
  • PHB polyhydroxybutyrate
  • PHBV polyhydroxybutyrate -co-hydroxyvalerate
  • PGA polyglycolic acid
  • polydioxanone polydioxanone and mixtures thereof.
  • the polymer M corresponds to the following formula (I): in which represents the central heart, represents one of the n arms in which: is a repeating unit of a polymer P2, is a repeating unit of a polymer PI as defined above, m is an integer ranging from 0 to 1500,
  • I is an integer ranging from 4 to 1500, p is equal to 0 or 1,
  • G and n are as defined above, provided that in at least one of the n arms, p is equal to 1 and G is a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative.
  • the polymer M corresponds to the following formula (I): in which represents the central heart, represents one of the n arms in which: is a repeating unit of a polymer P2, is a repeating unit of a polymer P1 as defined above, m is an integer ranging from 0 to 1500,
  • I is an integer ranging from 4 to 1500
  • G and n are as defined above, provided that in at least one of the n arms, G is a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, preferably a catechol derivative.
  • the star-shaped polymer M comprises a catechol derivative
  • the latter may correspond to the following formula: in which X is a single bond or a spacer, said spacer being a divalent group, for example a C 1 -C 12 alkanediyl in which one or more methylenes are replaced by an oxygen or sulfur atom, an NH or C (O), said alkanediyl being optionally substituted.
  • 100% of the polymer chains of the polymer M are functionalized at their end by a catechol derivative, which is identical or different, preferably identical, in particular by a protocatechyl group.
  • the polymer M has a part of its polymer chains functionalized at their end by a catechol derivative, identical or different, preferably identical, in particular by a protocatechyl group, the remainder of the polymer chains being functionalized at their end by a (meth)acrylate group.
  • a catechol derivative identical or different, preferably identical, in particular by a protocatechyl group
  • Another object of the present invention relates to a crosslinked polymer obtained by crosslinking at least one star-shaped polymer M as defined above.
  • the crosslinked polymer of the invention is obtained by crosslinking a polymer M in which 100% of the polymer chains are functionalized at their end by a catechol derivative, identical or different, preferably identical, in particular by a protocatechyl group.
  • the crosslinked polymer of the invention is obtained by crosslinking a polymer M having a part of its polymer chains functionalized at their end by a catechol derivative, identical or different, preferably identical, in particular by a group protocatechyl, the remainder of the polymer chains being functionalized at their end by a (meth)acrylate group.
  • the crosslinked polymer of the invention is obtained by crosslinking a mixture comprising a polymer M in which 100% of the polymer chains are functionalized at their end by a catechol derivative, identical or different, preferably identical, in particular by a protocatechyl group, and a polymer L, where the polymer L is a star-shaped polymer comprising a central core, preferably based on PEG, and n arms attached to the core, in which each arm is a polymer chain comprising at least one polymer PI, in which n is an integer greater than or equal to 4, each polymer chain being functionalized at its end by a (meth)acrylate group.
  • the (meth)acrylate group/catechol derivative molar ratio ranges from 0/100 to 90/10, preferably is equal to 75/25.
  • the crosslinked polymer according to the invention is an elastomer, preferably biodegradable.
  • a third object of the present invention relates to the use of such a crosslinked polymer, in particular an elastomer, as a self-healing material.
  • the present invention relates to the crosslinked polymer of the invention, in particular an elastomer as described in the present description, for its use as a self-healing material.
  • Another object of the present invention relates to the use of a crosslinked polymer according to the invention, in particular in the form of a hydrogel, as a bioadhesive material.
  • the present invention relates to the crosslinked polymer of the invention, in particular a hydrogel as described in the present description, for its use as a bioadhesive material.
  • Another object of the invention relates to the use of a crosslinked polymer according to the invention as a surgical glue or as or in a medical device, such as a catheter, a drain, a fixing device, a dressing, film, patch or in a medical reconstructive system such as an implant.
  • the present invention relates to the crosslinked polymer of the invention, in particular an elastomer as described in the present description, for its use as a surgical glue or as or in a medical device, such as a catheter. , a drain, a fixation device, a dressing, a film, a patch or in a medical reconstruction system such as an implant.
  • the present invention also relates to a method for correcting a defect in a material comprising, in particular essentially consisting of, a crosslinked polymer according to the invention, in particular a crosslinked elastomer, comprising a step of applying an external stimulus , such as a thermal stimulus, on all or part of the material.
  • an external stimulus such as a thermal stimulus
  • the correction of a defect consists of a repair of a damaged material.
  • FIG. 1 Diagram representative of the process for repairing a damaged material which comprises a crosslinked polymer according to the invention.
  • FIG. 2 1H NMR spectrum, in DMSO-d at 300 MHz of the comparative polymer PEG 8 -PLA-CT/OH functionalized with 25 molar % of catechol groups.
  • FIG. 3 1H NMR spectrum, in DMSO-d at 400 MHz of the polymer M according to the invention PEG 8 - PLA-CT/MA having a molar mass Mn of 50,000 g/mol and functionalized with 25 molar % of catechol derivative and 75% of methacrylate group according to example 1.3.
  • FIG. 4 1H NMR spectrum, in DMSO-d at 400 MHz of the polymer M according to the invention PEG 8 - PLA-CT having a molar mass Mn of 27500 g/mol and functionalized with 100 molar % of catechol derivative according to example 1.3.
  • FIG. 5 1H NMR spectrum, in DMSO-d at 400 MHz of the polymer M according to the invention PEG 8 - PLA-CT having a molar mass Mn of 50,000 g/mol functionalized with 100 molar % of catechol derivative according to the example 1.3.
  • FIG. 6 DMA analysis of (1) double-crosslinked MA40/CT60 elastomer and (2) physically uncrosslinked MA20/nF80 elastomer (1 Hz, 0.1% strain).
  • FIG. 7 DMA analysis of (a) MA100/CT0 (b) MA0/CT100 (c) MA75/CT25 and (d) MA/CT75/25 (1 Hz, 0.1% strain).
  • FIG. 8 FTIR analysis of PEG-PLA and PEG-PLA-CT during the heating and cooling processes of Example 2.4.2.
  • FIG. 9 (1) Microscopic images of the self-repair of a cutting film (black line) based on double cross-linked elastomer MA40/CT60. The white marks refer to the initial position of the cut (scale bar, 50 ⁇ m). (2) Images after the self-healing process of cutting films based on different double-crosslinked MA40/CT60 elastomer films (dark gray and light gray). (3) Images after the self-healing process of cutting films based on different MA/CT75/25 elastomer films with double crosslinking (dark gray and light gray).
  • FIG. 10 Stress-strain curves of (1) double-cured MA40/CT60 elastomer and (2) non-physically-cured MA20/nF80 elastomer as a function of cure time. The tensile tests were carried out at 37°C.
  • FIG. 11 Mechanical properties and healing efficacy of (1) MA40/CT60 double crosslinked elastomer and (2) MA20/nF80 non-physically crosslinked elastomer as a function of healing time. The tensile tests were carried out at 37°C. (Data are expressed as means ⁇ SD and correspond to measurements with n - 3).
  • FIG. 12 (a) Self-repair efficiency after 60 minutes at 37°C. (b) Evolution of SHEE self-repair efficiency between 0 and 60 minutes for MA75/CT25, MA/CT75/25 and MA75/nF25. (c) Evolution of SHEo self-repair efficiency between 0 and 60 minutes for MA75/CT25, MA/CT75/25 and MA75/nF25. (d) Stress-strain curves of MA/CT75/25 elastomer as a function of healing time.
  • FIG. 14 Cell viability after 24 hours of L929 fibroblasts seeded in wells with extracts of MA100/CT0, MA0/CT100 and MA/CT75/25 elastomer films, and with C- and C+ reference materials.
  • FIG. 15 Diagram of the shear test used to evaluate the adhesion strength of polymers on glass slides covered with gelatin.
  • the star-shaped polymer M of the invention can be a copolymer, that is to say a polymer containing several different repeating units, that is to say at least two units different repetitions.
  • a “repeating unit” consists of a group of atoms repeated several times in the polymer so as to form the polymer chain. The group of atoms constituting the repeating unit is more particularly the group of atoms introduced into the polymer chain by the polymerization of a given monomer.
  • a copolymer can be a random copolymer, an alternating copolymer, a block copolymer or a gradient copolymer.
  • it is a block copolymer or an alternating copolymer.
  • it is a block copolymer.
  • block copolymer also called ⁇ block copolymer ⁇
  • block copolymer ⁇ means a copolymer containing, in particular consisting of, a linear sequence of several different blocks, each block consisting of a chain of homopolymer, that is to say made up of a single type of repeating unit, two adjacent blocks therefore being made up of different repeating units.
  • a block copolymer constitutes a single macromolecule, so each block is covalently linked to the next block by a covalent bond.
  • a block copolymer of repeating units A, B and C may have the following structure AAAAAAAAAAABBBBBBBCCCCCCCAAAAAAAAAAACCCCCCCCCBBBBBBBBB.
  • alternating copolymer is understood to mean a copolymer preferably comprising two different repeating units, in which repeating units of different natures systematically alternate with each other so that one unit repeat unit is never linked to an identical repeat unit.
  • an alternating copolymer comprising repeating units A and B will have the following structure: ABABABABABAB.
  • star-shaped polymer M or * star-shaped polymer M * means a polymer, in which at least four linear polymer chains are linked to a central star-shaped core by a bond covalent.
  • the central core is based on one or more repeating units of a polymer, depending on the nature of the polymer.
  • the central core can be formed from a repeating unit of a polymer if the latter is tetravalent and can be linked to four polymer chains, such as the repeating unit of a poly(amidoamine) (PAMAM) .
  • PAMAM poly(amidoamine)
  • the central core may be based on poly(ethylene glycol) (PEG), in which repeat units of PEG are fused together to form an n-armed star, as shown below.
  • PEG poly(ethylene glycol)
  • the star-shaped polymer M of the invention comprises a central core and n arms attached to the core, in which each arm is a polymer chain comprising at least one degradable polymer, in which n is an integer greater than or equal to 4 , characterized in that one or more polymer chains, preferably all of the polymer chains, is (are) independently functionalized at their end by a group G chosen from a (meth)acrylate group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, provided that at least one polymeric chain is functionalized at its end by a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group.
  • group G chosen from a (meth)acrylate group, a catechol derivative,
  • the polymer M according to the invention has at least one polymer chain functionalized at its end with a catechol derivative.
  • the central core is formed based on one or more repeating units of a polymer chosen from polyethers and poly(amidoamine).
  • the central core is formed based on one or more repeating units of a polyether, chosen in particular from poly(ethylene glycol) (PEG), poloxamers and poloxamines.
  • PEG poly(ethylene glycol)
  • the central polyether core is formed from PEG.
  • (PEG) n means that the PEG core provides n arms in the star-shaped polymer, each arm being linked to a polymer chain.
  • a compound (PEG)4 has the formula:
  • the compound (PEG)6 has the formula:
  • the compound (PEG)8 also called poly(ethylene glycol) (tripentaerythritol) with 8 arms, has the formula:
  • the central core is formed by a repeating unit of a poly(amidoamine) and corresponds to the formula:
  • the number n of arms of the star-shaped polymer M of the invention is between 4 and 12, preferably between 4 and 8.
  • the star-shaped polymer M comprises 4, 6 or 8 arms, more preferably 8 arms.
  • An 8-armed star-shaped polymer M is preferred in order to increase the number of reactive sites per polymer molecule.
  • each arm of the central core is linked to a polymer chain comprising at least one polymer PI.
  • the polymer therefore comprises n polymer chains.
  • the polymer PI is a biodegradable polymer.
  • biodegradable polymer means a polymer capable of decomposing completely or substantially into water, carbon dioxide, methane or biomass, by means of enzymes (enzymatic degradation), micro- organisms, water (hydrolytic degradation) or any other natural environmental factor.
  • the terms “degradable” and “biodegradable” are interchangeable in this description.
  • a polymer is also considered to be degradable according to the invention when it is excretable, that is to say it can be eliminated from the body by natural means, for example by the urine. This is particularly the case of the PEG polymer which cannot be decomposed as described above but which, if it is present at less than 20,000 g/mol in the polymer M according to the invention, is completely eliminated in the urine. .
  • the polymer chain can consist of a polymer PI being biodegradable or of a combination of at least two polymers PI, at least one of the polymers being biodegradable.
  • the polymer chain may for example be a block copolymer or an alternating copolymer.
  • the degradable polymer PI is present in sufficient proportions for each polymer chain to be considered as biodegradable. By sufficient proportions, it is meant that the degradable polymer PI represents for example at least 30% by weight, in particular 50% by weight, of each polymer chain.
  • the polymer PI of the polymer chain is a biodegradable polymer chosen from the group consisting of a polyester, a polycarbonate such as PTMC, and mixtures thereof.
  • the polymer PI of the polymer chain is a polyester, for example chosen from the group consisting of poly(lactide) (P LA), poly(c-caprolactone) (PCL), polyhydroxybutyrate ( PNB), polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate (PHBV), polyglycolic acid (PGA), poly(3-hydroxyvalerate), polydioxanone and mixtures thereof, but not limited to. More preferably, said polyester is PLA.
  • the PLA can in particular be PLA94 which means that the PLA consists of 94% of L-lactic units and 6% of D-lactic units. PLA94 improves the elastomeric behavior of the resulting crosslinked polymer through the combination of crystalline nodes and chemical crosslinking in the 3D network.
  • the degradable polymer is present in an amount of less than 30% by weight relative to the non-degradable polymer (such as PEG).
  • the polymer M typically after crosslinking is preferably in the form of a hydrogel and is particularly suitable for use as an adhesive material.
  • the degradable polymer is present in an amount greater than 30% by weight, preferably greater than 50%, relative to the non-degradable polymer (such as PEG).
  • the polymer M typically after crosslinking is preferably in the form of an elastomer and is particularly suitable for use as a self-healing material.
  • the star-shaped polymer M according to the invention may comprise so-called hydrophobic polymer chains and/or so-called hydrophilic polymer chains.
  • hydrophobic chains within the polymer M makes it possible in particular to facilitate the structuring of the latter in the form of a gel before the crosslinking.
  • the hydrophobic chains can make it possible to create encapsulation zones for active principles, for example.
  • hydrophobic polymer chains typically comprise, and in particular consist of, polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL) or mixtures thereof.
  • hydrophilic polymer chains typically comprise, and in particular consist of, polyethylene glycol (PEG).
  • PEG polyethylene glycol
  • the star-shaped polymer M can be considered hydrophilic.
  • the star-shaped polymer M can be considered hydrophobic.
  • any water-soluble polymer is considered hydrophilic.
  • Each polymeric chain may or may not be functionalized at its end by a reactive group G chosen from the (meth)acrylate group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, provided that at least one polymeric chain is functionalized at its end with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, preferably a catechol derivative.
  • the polymer chains can be functionalized by reactive groups G different from one chain to another, as long as at least one polymer chain is functionalized at its end by a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative.
  • the polymer chains are all functionalized at their end, independently of each other, by a group G, provided that at least one polymer chain is functionalized at its end by a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative.
  • (meth)acrylate group designates the methacrylate group and the acrylate group.
  • a “catechol derivative” denotes a functional group comprising at least one catechol group.
  • the catechol derivative is of the following formula: in which X is a single bond or a spacer, said spacer being a divalent group, for example a C 1 -C 12 alkanediyl in which one or more methylenes are replaced by an oxygen or sulfur atom, an NH or C (O), said alkanediyl being optionally substituted.
  • C 1 -C 12 alkanediyl group is meant, within the meaning of the present invention, a divalent hydrocarbon chain, linear or branched, comprising 1 to 12 carbon atoms, such as, for example, a methylene, ethylene, propylene , butylene, pentylene or even hexylene.
  • optionally substituted is meant, in the context of the present invention, that the group in question is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, aryl, oxo, NR a R b , COR C , COzR d , CONR e R f , NR «C(O)R h , OR 1 , CN and NO 2 , R a to R' being independently H, Cr C6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl or aryl, preferably H or C 1 -C 6 alkyl.
  • the catechol derivative can be a catecholamine derivative, typically derived from dopamine or norepinephrine according to the following respective formulas:
  • X is a single bond or a C(O) group.
  • the catechol derivative according to the invention is a catechol group of formula:
  • the catechol derivative according to the invention is a protocatechol group, derived from protocatechuic acid, of the following formula:
  • a “phenylboronic acid derivative” designates a functional group of the following formula: in which X' is a single bond or a spacer, said spacer being a divalent group, for example a C 1 -C 12 alkanediyl in which one or more methylenes are replaced by an oxygen or sulfur atom, an NH group or C(O), said alkanediyl being optionally substituted, and
  • R represents one or more substituent(s) chosen from a halogen, a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 haloalkyl, in particular CF3, a C 1 -C 6 alkoxy, an OH group, NH2, NH-alkyl C 1 -C 6 , N(C 1 -C 6 )2 alkyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, haloalkyl, alkoxy, aryl and heteroaryl being optionally substituted.
  • X' is in particular a single bond.
  • the phenylboronic acid derivative is a phenylboronic acid group of the following formula:
  • the pyrogallolyl group designates the group of the following formula: in which X" is a single bond or a spacer, said spacer being a divalent group, for example a C 1 -C 12 alkanediyl in which one or more methylenes are replaced by an oxygen or sulfur atom, an NH or C(O) group, said alkanediyl being optionally substituted
  • a polymer chain when a polymer chain is not functionalized by a group G, it comprises at its end the terminal function of the terminal polymer from which it is formed.
  • This terminal function typically corresponds to an OH or NH 2 group.
  • the terminal polymer is PLA, this terminal function is an OH group.
  • the star-shaped polymer M of the invention typically comprises from 10% to 100% by number, for example from 25% to 100%, for example from 40% to 100%, for example from 50% to 100%, for example from 60% to 100%, for example from 70% to 100%, for example from 80% to 100% of polymeric chains functionalized at their end by a group G, identical or different, it being understood that at least one chain is functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogallolyl group, preferably a catechol derivative, the remainder of the chains, if any, not being functionalized.
  • the star-shaped polymer M of the invention typically comprises from 10% molar to 100% molar relative to the entire polymer, for example from 25% molar to 100% molar, for example from 40% molar to 100 % molar, for example from 50% molar to 100% molar, for example from 60% molar to 100% molar, for example from 70% molar to 100% molar, for example from 80% molar to 100% molar of functionalized polymer chains at their end by a group G, identical or different, it being understood that at least one chain is functionalized by a catechol derivative, an acid derivative phenylboronic acid and a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative, the remainder of the chains if necessary not being functionalized.
  • the star-shaped polymer M of the invention comprises 100% of polymer chains functionalized at their end by an identical or different group G, it being understood that at least one chain is functionalized by a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative, the remainder of the chains, if any, not being functionalized.
  • the star-shaped polymer M comprises from 10% to 100% by number relative to the entire polymer, for example from 25% to 100% by number, for example from 40% to 100 % by number, for example from 50% to 100% by number, for example from 60% to 100% by number, for example from 70% to 100% by number, for example from 80% to 100% by number, of chains polymers functionalized at their end by a catechol derivative, identical or different, preferably identical, more preferably by a protocatechol group. Typically, the rest of the strings are not functionalized.
  • the star-shaped polymer M comprises from 10% molar to 100% molar relative to the entire polymer, for example from 25% molar to 100% molar, for example from 40% molar to 100% molar, for example from 50% molar to 100% molar, for example from 60% molar to 100% molar, for example from 70% molar to 100% molar, for example from 80% molar to 100% molar, of chains polymers functionalized at their end by a catechol derivative, identical or different, preferably identical, more preferably by a protocatechol group. Typically, the rest of the strings are not functionalized.
  • the polymer M comprises 100% of polymer chains functionalized at their end by an identical or different catechol derivative, preferably identical, more preferably by a protocatechyl group.
  • the star-shaped polymer M comprises: from 10% molar to 90% molar, or from 25% molar to 80% molar, or from 40% molar to 80% molar, or from 50% molar molar to 75% molar, of polymer chains functionalized at their end by a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, preferably a catechol group, identical or different, preferably identical, more preferably by a protocatechyl group, of 10% molar to 90% molar, or from 15% molar to 75% molar, or from 15% molar to 60% molar, or from 20% molar to 50% molar, of polymer chains functionalized at their end by a (meth)acrylate group , the rest of the strings, if any, not being functionalized.
  • the star-shaped polymer M comprises 75% molar of polymer chains functionalized with a protocatechyl group, 20% molar of polymer chains functionalized with a methacrylate group and 5% molar of non-functionalized polymer chains.
  • all the polymer chains are functionalized at their end by a group G, it being understood that at least one chain is functionalized by a catechol derivative.
  • the star-shaped polymer M can comprise part of its polymer chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, preferably a catechol derivative, identical or different, preferably identical, more preferably by a protocatechyl group, the remainder of the polymer chains being functionalized at their end by a (meth)acrylate group.
  • the star-shaped polymer M can comprise from 10% to 100% molar, or from 20% to 100% molar, or from 30% to 70% molar, or from 30% to 50% molar of polymer chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative, identical or different, preferably identical, more preferably with a protocatechinyl group, the remainder of the polymer chains being functionalized at their end with a group (meth )acrylate.
  • the polymer comprises 50% molar of polymer chains functionalized with a (meth)acrylate group, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, preferably a (meth)acrylate group, and 50% molar of polymer chains functionalized with a derivative catechol, identical or different, preferably identical, more preferably by a protocatechyl group.
  • the polymer can therefore have 100% of its polymer chains functionalized by an identical or different catechol derivative, in particular by the same catechol derivative, preferably by a protocatechol group.
  • the polymer M in the form of a star comprises 25% molar of polymer chains functionalized with a protocatechyl group and 75% molar of polymer chains functionalized with a methacrylate group.
  • the star-shaped polymer M of the invention corresponds to the following formula (I): in which represents the central core as defined above, represents one of the n arms in which: is a repeating unit of a polymer P2, is a repeating unit of a polymer PI as defined above,
  • G is a (meth)acrylic group, a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, m is an integer ranging from 0 to 1500, preferably from 4 to 1500,
  • I is an integer ranging from 4 to 1500, p is equal to 0 or 1, n is an integer greater than or equal to 4, provided that in at least one of the n arms, p is equal to 1 and G is a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative.
  • the arm comprises a polymer chain whose end is not functionalized so that the degradable polymer ends with the terminal function obtained during its preparation by polymerization.
  • it can be an OH or NHz group.
  • p is always equal to 1 and the polymer M corresponds to the following formula:
  • the polymer P2 consisting of m repeating units can be chosen from a polyester as defined above, a polyether and a polyamine. In a particular embodiment, it is a polyether, in particular PEG.
  • the central core is based on PEG and the polymer P2 is PEG.
  • a number of arms n of at least 4 makes it possible to ensure significant reactivity of the groups G present at the end of the chain.
  • the numbers n, m and I in the star-shaped polymer M of the present invention are chosen in order to obtain the optimum compromise between a high molecular weight of the star-shaped polymer itself and a high reactivity of the ends. of polymer chain.
  • the star-shaped polymer M of the present invention can have a sufficiently high molecular weight for the applications cited below (i.e. a molecular weight of at least 10,000 g/mol, or even at least 20,000 g/mol) while having a polymer chain length, defined by the numbers m and I, short enough to provide good reactivity.
  • a "molecular weight” refers to the number average molecular weight, denoted by the star-shaped M polymers herein. invention, and in particular their molecular weight, are characterized by size exclusion chromatography (SEC) or by NMR.
  • the star-shaped polymer M has a molecular weight advantageously greater than or equal to 10,000 g/mol, preferably greater than or equal to 15,000 g/mol, more preferably greater than or equal to 20,000 g/mol, even more preferably greater than or equal to 25,000 g/mol.
  • the molecular weight of the star-shaped polymer M is less than or equal to 100,000 g/mol, in particular less than or equal to 50,000 g/mol.
  • the polymer M of the invention has a molecular weight ranging from 20,000 g/mol to 100,000 g/mol, preferably from 20,000 g/mol to 50,000 g/mol.
  • the star-shaped polymer of the invention corresponds to the following formula: in which represents the unit [PEG-PLA-CT] of formula: (named PEG810k-PLA50-CT or PEG8-PLA-CT in the examples), m being between 4 and 1500 and I being between 4 and 1500.
  • the star-shaped polymer of the invention corresponds to the following formula: in which part of represents the unit [PEG-PLA-CT] defined above and the other part is a group [PEG-PLA] (corresponds to the polymer PEG 8 -lOk-PLASO-CT / OH or PEG 8 - PLA-CT/OH in the examples).
  • the [PEG-PLA] group corresponds to the following pattern: m′ being between 4 and 1500 and l′ being between 4 and 1500.
  • the present invention also relates to a crosslinked polymer obtained by crosslinking at least one star-shaped polymer M as defined above.
  • crosslinking depends on the functional groups present on the polymer to be crosslinked.
  • the crosslinking can be chemical, that is to say that covalent bonds are formed via the functional groups, or dynamic, that is to say that non-covalent bonds, such as hydrogen bonds, interactions ⁇ - ⁇ , etc., are formed via functional groups.
  • the (meth)acrylate groups allow chemical crosslinking.
  • the (meth)acrylate groups can in particular be activated by light, in particular UV light, to form C-C covalent bonds between the polymer(s) to be crosslinked.
  • Catechol derivatives on the other hand, allow dynamic cross-linking, without the need for an external stimulus.
  • the star-shaped polymer M of the invention can therefore be crosslinked exclusively dynamically, or both dynamically and chemically.
  • a chemically cross-linked polymer will benefit from a dense 3D network consisting of covalent, non-reversible bonds which ensures mechanical properties maintained over a wide temperature range and springback (reversible deformation).
  • a dynamically crosslinked polymer has a reversible 3D network consisting of reversible physical and/or chemical bonds, making it possible to ensure a reorganization of the 3D network under stimulus, for example under irradiation or temperature.
  • a polymer that is both dynamically and chemically crosslinked thus has a sufficiently dense mixed 3D network, some nodes of which will be irreversible, while others will be reversible and benefits from mechanical properties suitable for handling the material, so that the material is solid at room temperature but has the ability to reorganize, for example to self-repair, under the action of a stimulus, for example the rise in temperature, an advantageous property for example for the reshaping of the material.
  • the crosslinked polymer of the invention results from the crosslinking of a single polymer M according to the invention, preferably, said polymer M being multifunctionalized, that is to say comprising different groups G.
  • the crosslinked polymer of the invention results from the crosslinking of a polymer M comprising a part of its chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, preferably a catechol derivative, identical or different, preferably identical, more preferably by a protocatechyl group, the remainder of the polymer chains being functionalized by a (meth)acrylate group.
  • the crosslinked polymer of the invention results from the crosslinking of a polymer M comprising 25% molar of chains functionalized by a catechol derivative, preferably by a protocatechyl group, and 75% molar of polymer chains functionalized by a methacrylate group.
  • the crosslinked polymer of the invention results from the crosslinking of a mixture comprising several, at least two, different star-shaped polymers M according to the invention.
  • the crosslinked polymer of the invention results from the crosslinking of a mixture comprising at least two different polymers M, each of the polymers M being entirely monofunctionalized, that is to say each comprising, independently of the other, a group G identical to each of the ends of the polymer chains of the polymer.
  • star-shaped polymer M of the invention is crosslinked with one or more polymers other than the star-shaped polymers of the present invention defined below, named polymer L.
  • the polymer L is devoid of catechol derivative, of phenylboronic acid derivative and of pyrogalloyl group.
  • the polymer Lest is a star-shaped polymer of which at least some of the polymer chains are functionalized at their end by a functional group, for example selected from the (meth)acrylate group and the thiol group.
  • the functional group will therefore not be a catechol derivative.
  • the polymer L is a star-shaped polymer comprising a central core, for example made of polyether, in particular PEG, to which n'polymeric chains are linked, n'being an integer greater than or equal to 4, of which at least a part is functionalized at their end with a functional group, for example selected from the (meth)acrylate group and the thiol group.
  • the polymer Lest is a star-shaped polymer according to the invention, with the difference that:
  • the G group is replaced by a GL group selected from the (meth)acrylate group and the thiol group,
  • No polymer chain is functionalized at its end with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyroga I lolyl group, in particular a catechol derivative.
  • Polymer L preferably has all of its polymer chains functionalized at their ends with a methacrylate group.
  • the polymer L corresponds in particular to the following formula: in which independently represents the unit [PEG-PLA-MA] of formula: or a [PEG-PLA] group, m′ being between 4 and 400 and l′ being between 4 and 1500.
  • PLA50-MA or PEG 8 --PLA-MA in the examples part of the corresponds to the [PEG-PLA-MA] unit and the other part to a [PEG-PLA] group (corresponds to the polymer PEG 8 -10k-PLA5O-MA/OH or PEG8-PLA- MA/OH in the following examples).
  • the polymer L can be a linear polymer functionalized at its two ends with a functional group, for example selected from the (meth)acrylate group and the thiol group.
  • the crosslinked polymer according to the invention results from the crosslinking of a mixture comprising one or more other star-shaped polymers M according to the invention and one or more other polymers L.
  • the crosslinked polymer according to the invention results from the crosslinking of a mixture comprising a polymer M having 100% of its polymer chains functionalized at their end by a catechol derivative, in particular by a protocatechyl group, and a polymer L having 100 % of its polymer chains functionalized at their end by a methacrylate group.
  • the crosslinked polymer according to the invention comprises at least 10% molar of polymer chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative and a pyrogallolyl group, preferably an identical or different, preferably identical, catechol derivative, more preferably by a protocatechyl group, preferably at least 25% molar, preferably at least 40% molar, preferably at least 50% molar, preferably at least 60% molar, preferably at least 75% molar, the remainder of the polymer chains being unfunctionalized or functionalized with a group G different from a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, in particular a (meth)acrylate group or a (meth)acrylate group involved in the crosslinking.
  • the crosslinked polymer according to the invention may comprise 100% of polymer chains functionalized with a catechol derivative.
  • the catechol derivative, the phenylboronic acid derivative or the pyrogallolyl group, preferably the catechol derivative, involved in the crosslinking has formed non-covalent bonds with other functions present on the crosslinked polymer, such as hydrogen bonds or ⁇ - ⁇ interactions
  • the (meth)acrylate function involved in the crosslinking has formed a carbon-carbon bond covalently with other functions present on the polymer crosslinked, so that after crosslinking, the double bond of the (meth)acrylate function is no longer present in the crosslinked polymer.
  • the crosslinked polymer according to the invention comprises at least 10% molar of polymer chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalloyl group, preferably an identical or different, preferably identical, catechol derivative, more preferably by a protocatechyl group, for example at least 25% molar, for example at least 40% molar, for example at least 50% molar, for example at least 60% molar, for example at least 75% molar, the remainder of the chains polymers functionalized with a methacrylate group.
  • the crosslinked polymer of the invention comprises 25% molar of chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogallolyl group, preferably a catechol derivative, identical or different, preferably identical, more preferably with a protocatechyl group, and 75% molar of polymer chains functionalized with a methacrylate group.
  • the crosslinked polymer according to the invention advantageously has a (meth)acrylate/catechol derivative molar ratio, (methjacrylate/phenylboronic acid derivative) or (methjacrylate/pyrogallolyl group) molar ratio, in particular a (meth)acrylate molar ratio / catechol derivative, ranging from 0/100 to 90/10, for example from 20/80 to 60/40, preferably equal to approximately 25/75.
  • the crosslinked polymer is prepared from a star-shaped polymer M according to the invention corresponding to the following formula: in which X molar % of O represents the [PEG-PLA-MA] unit and Y molar % of O represents the [PEG-PLA-CT] unit as defined above, the molar ratio X/Y ranging from 0/ 100 to 90/10, for example from 10/90 to 90/10, for example from 20/80 to 60/40, for example from 30/70 to 50/50, preferably equal to approximately 75/25.
  • a crosslinked polymer as described above can be obtained by the preparation method comprising the following steps:
  • step (c) crosslinking of the solution or of the shaped solid mixture resulting from step (b), so as to obtain a crosslinked polymer.
  • the above method can be carried out from a star-shaped polymer M according to the invention mixed with a polymer L.
  • the solution or the solid mixture of step (a) is obtained by using respectively from 10% by weight to 90% by weight, preferably from 25% by weight to 75% by weight, more preferably from 50% by weight to 60% by weight, of a polymer M in star shape according to the invention and from 10% by weight to 90% by weight, preferably from 25% by weight to 75% by weight, more preferably from 50% by weight to 60% by weight, of a polymer L
  • the star-shaped polymer M according to the invention is a polymer comprising at least 50 molar % of polymer chains functionalized with a catechol derivative, a phenylboronic acid derivative or a pyrogalolyl group, preferably a catechol derivative, such as a protocatechyl group, in particular 100%.
  • the star-shaped polymer M according to the invention corresponds to the PEG 8 --PLA-CT polymer as defined above.
  • the star-shaped polymer M according to the invention as described above is preferably used in step (a) in a mixture with a polymer L comprising at least 50% molar of polymer chains functionalized by a group (meth )acrylate, in particular 100%.
  • the polymer L corresponds to the PEG 8 -PLA-MA polymer as defined above.
  • the above method can be carried out from a first polymer M in the shape of a star according to the invention mixed with a second polymer M in the shape of a star according to the invention different from the first polymer.
  • the above method can be carried out from a single star-shaped polymer M according to the invention, in particular a polymer M having 100% of its chains functionalized by a catechol derivative, preferably a protocatechol group .
  • step (b) the shaping is carried out using a process chosen from extrusion, film coating, film spraying, film casting, electrospray, electrospinning or 3D printing technologies such as fused deposition modeling, multi-jet printing, stereolithography, digital light processing, selective laser sintering or continuous liquid interface production.
  • electrospinning we mean here a shaping process for the manufacture of polymer fibers which uses electric force to stretch yarns loaded with polymer solutions, in particular up to fiber diameters of the order of a few hundred of nanometers.
  • extrusion is meant a shaping process in which a compressed material is forced to pass through a die having the cross section of the part to be obtained.
  • Different shapes of polymer materials can be obtained such as tube, pipe, plate, sheet, film.
  • step (b) and step (c) are carried out simultaneously, in particular when the shaping process is electrospinning.
  • Step (c) of crosslinking can be carried out by irradiation, in particular under light, for example under UV or IR light, by thermal heating or by modification of the pH of the medium.
  • the star-shaped polymer M according to the invention involved in the method of preparation comprises one or more photoreactive groups, such as a group (meth)acrylic
  • the crosslinking is preferably carried out by irradiation under light, preferably under UV light.
  • a "photoreactive moiety” means a chemical moiety capable of undergoing chemical, structural and/or physical changes upon light activation, such as UV activation.
  • the crosslinking is a photocrosslinking
  • it can be carried out in the presence of a photoinitiator such as 2,2 dimethoxy-2-phenylacetophenone or eosin-Y, in particular when the light source is different from a UV light source.
  • a photoinitiator such as 2,2 dimethoxy-2-phenylacetophenone or eosin-Y
  • UV irradiation is performed with a mercury or metal halide bulb, preferably a mercury bulb, or with a UV LED.
  • the UV wavelength of the irradiation can in particular be between 254 and 400 nm.
  • the crosslinking when the latter is done via light irradiation is carried out for a period of between 1 second and 20 minutes, preferably between 1 minute and 15 minutes, more preferably for about 10 minutes.
  • the polymer to be crosslinked, preferably biodegradable, and in particular the elastomer to be crosslinked, preferably biodegradable, involved in the process described above is shaped in the form of a film, of threads, of fibres, tubes or mesh.
  • a fibrous matrix of biodegradable crosslinked elastomer is obtained by the method described above using an electrospinning process.
  • the star-shaped polymer M according to the invention is biodegradable and it is crosslinked with one or more polymers, according to the invention or not, also biodegradable, so that the resulting crosslinked polymer, which is advantageously an elastomer, is biodegradable.
  • elastomer is understood to mean a crosslinked polymer having elastic properties such that the elastomeric material tends to resume its initial shape after having been stretched or compressed.
  • the crosslinked polymer of the invention is a crosslinked elastomer.
  • the elastomer is preferably biodegradable.
  • the crosslinked polymer is preferably hydrophobic.
  • an elastomer according to the present invention has a molecular weight greater than or equal to 20,000 g/mol, even more preferably greater than or equal to 25,000 g/mol.
  • the molecular weight of an elastomer according to the invention ranges from 20,000 g/mol to 100,000 g/mol.
  • An elastomer according to the invention is in particular multifunctionalized, that is to say it bears at least two different G functions.
  • the elastomer according to the invention has in particular a part of its polymer chains functionalized at their end with a catechol derivative, in particular a protocatechol group, the remainder of the chains being functionalized at their end with a methacrylate group. Such an elastomer can be obtained:
  • a polymer M according to the invention comprising a part, for example from 10% molar to 90% molar, for example from 25% molar to 50% molar, for example from 25% molar to 30% molar, of its chains functionalized at their end by a catechol derivative and the other part of its chains functionalized at their end by a methacrylate group, or
  • an elastomer according to the invention has 25% molar of its polymer chains functionalized at their end by a catechol derivative, in particular a protocatechol group, and 75% molar of its polymer chains functionalized at their end by a group derived from a (meth)acrylate group after crosslinking.
  • the crosslinked polymer of the invention is in the form of a hydrogel.
  • hydrogel refers to a three-dimensional polymer network capable of absorbing water and swelling to accommodate this water uptake.
  • the crosslinked polymer comprises for example between 20% and 100% molar of catechol group, in particular 100%, which gives it good adhesive properties.
  • the crosslinked polymer is preferably hydrophilic.
  • a hydrogel according to the present invention has a molecular weight greater than or equal to 10,000 g/mol and less than or equal to 30,000 g/mol.
  • the molecular weight of a hydrogel according to the invention ranges from 10,000 g/mol to 20,000 g/mol.
  • a hydrogel according to the invention is in particular monofunctionalized, that is to say that it bears a single and same function G at at least part of the ends of its polymer chains, it being understood that in this case, the rest of the ends polymer chains is not functionalized.
  • a hydrogel according to the invention has 50% of its polymer chains functionalized at their end with a catechol derivative and 50% of its polymer chains non-functionalized.
  • a hydrogel according to the invention has 100% of its chains functionalized with a catechol derivative, in particular a protocatechyl group.
  • a hydrogel as described above is therefore obtained from a monofunctionalized polymer M according to the invention, preferably having at least 50% and in particular 100% of its polymer chains functionalized at their end with a catechol derivative, in particular a protocatechyl group.
  • the crosslinked polymer according to the invention preferably biodegradable, which can be obtained by means of the method described above, is included in or constitutes a medical device suitable for medical applications such as a catheter , a drain, a fixation device, a dressing, a film, a patch, or in a medical reconstruction system such as an implant.
  • said cross-linked polymer is an elastomer, preferably a biodegradable elastomer as described above.
  • Another object of the invention is the use of a crosslinked polymer according to the invention, preferably biodegradable, which can be obtained by means of the method described above, in or as a medical device, for example chosen from catheters, drains, securements, dressings, films, and patches; or in a medical reconstruction system such as an implant.
  • said cross-linked polymer is an elastomer, preferably a biodegradable elastomer as described above.
  • the present invention relates to the use of a crosslinked polymer according to the invention, preferably biodegradable, which can be obtained by means of the method described above, as bioadhesive material.
  • bioadhesive material in the context of the invention designates a material having the capacity to bind, temporarily or permanently, to a biological material, for example a biological tissue, or having the capacity to bind two or more biological materials with each other.
  • the bioadhesive material designates in particular a dressing, an adhesive for biological tissues, etc.
  • the crosslinked polymer of the invention used as bioadhesive material is in the form of a hydrogel as defined above, preferably biodegradable.
  • the hydrogel useful as bioadhesive material is a monofunctionalized hydrogel as described above, in particular having 100% of its polymer chains functionalized at their end with a catechol derivative, preferably a protocatechyl group.
  • a subject of the present invention is also the use of a crosslinked polymer according to the invention, preferably biodegradable, as a self-healing material.
  • said crosslinked polymer is an elastomer as defined above, preferably a biodegradable elastomer.
  • the term "self-healing material” denotes, in the context of the present invention, a material capable, when it has a defect, of being corrected or repaired spontaneously or under the action of an external stimulus.
  • the defect can be a crack, a break, a deformation, a surface irregularity (cavity, open or closed pore, asperity, abrasion, etc.) or even an unsuitable spatial organization.
  • the defect may be due to material wear, damage, or the manufacturing process of the material or the part comprising the material.
  • the external stimulus can correspond to the application of an adequate temperature (thermal stimulus), of a magnetic field, of a light, for example UV, IR or the pH etc. on all or part of the material. In particular, it is a thermal stimulus.
  • the crosslinked polymer according to the invention useful as a self-healing material, in particular a crosslinked elastomer, preferably degradable, and prepared from a star-shaped polymer according to the invention comprising at least 25% molar, preferably at least 40% molar, for example at least 50% molar, for example at least 60% molar, for example at least 75% molar, of polymer chains functionalized at their end by a derivative of catechol, a derivative of phenylboronic acid or a group pyrogallolyl, preferably a catechol derivative, the remainder of the polymer chains being unfunctionalized or functionalized at their end with a (meth)acrylate group.
  • a star-shaped polymer according to the invention comprising at least 25% molar, preferably at least 40% molar, for example at least 50% molar, for example at least 60% molar, for example at least 75% molar, of polymer chains functionalized at their end by a derivative of catechol, a derivative of
  • a rate of at least 25% molar of chains functionalized by catechol functions, a derivative of phenylboronic acid or a pyrogalloyl group, preferably a catechol function, makes it possible to obtain adequate crosslinking to allow the material to flow and therefore to repair.
  • the dynamic crosslinking due to the catechol functions, to the phenylboronic acid derivative or to the pyrogalloyl group does not form an overly solid 3D network which would prevent the material from flowing.
  • the elastomer according to the invention useful as a self-healing material has 25% molar of its polymer chains functionalized at their end by a catechol derivative and 75% molar of its polymer chains functionalized at their end by a group derived from a (meth)acrylate group after crosslinking.
  • the present invention also relates to a method for correcting a defect of a material comprising, in particular consisting essentially of, a crosslinked polymer according to the invention, comprising a step of applying an external stimulus to all or part of the material.
  • * consists essentially of "or * consists essentially of * means, within the meaning of the present invention, that other elements having no material impact on the essential characteristics of the material may be present within it. ci (for example fillers and/or additives).
  • the material involved in the method for correcting a defect according to the invention therefore typically comprises at least 80%, preferably at least 90%, or even at least 95% by weight of a crosslinked polymer according to the invention.
  • the crosslinked polymer according to the invention is an elastomer as defined above.
  • the method of the invention consists of a method for correcting a defect in which the defect is a crack, a break, a deformation, a surface irregularity (cavity, open or closed pore, asperity, abrasion%) or an unsuitable spatial organization.
  • the correction process makes it possible to attenuate or eliminate the defect.
  • the correction of the defect consists of a repair of a damaged material.
  • the method for correcting a defect of the invention is a repair method, it may have the effect of returning the material to its initial shape/appearance, that is to say the shape/appearance it had before to be damaged.
  • the damage can be a crack, break or deformation.
  • the damaged material may therefore be cracked, broken or deformed material.
  • the repair process consists of repairing a two-part break in the material, as shown in Figure 1.
  • the external stimulus typically corresponds to the application of an adequate temperature (thermal stimulus), a magnetic field, a light, for example UV, etc.
  • the applied temperature is typically higher than the glass transition temperature of the material.
  • the applied temperature is typically higher than the glass transition temperature of the material.
  • the flow of matter within the material is allowed, which allows the correction of the defect. This phenomenon is due to a combination of the dissociation of hydrogen bonds and the increase in chain mobility. Then, when the material returns to room temperature, the hydrogen bonds can reform (reassociation), resulting in recovery of mechanical strength.
  • the stimulus is applied to a part of the material, it is understood that it is applied to the part with a defect.
  • the method for correcting a defect in a material comprising, in particular consisting essentially of, a crosslinked polymer according to the invention comprises the following steps: a) providing a material comprising, in particular consisting essentially of, a polymer crosslinked as defined above, b) heating part or all of the material to a temperature above the glass transition temperature of the material, c) stopping the heating, d) cooling the material.
  • the repair method typically comprises a step of bringing the two parts into contact, prior to the application of the stimulus.
  • the heating is applied for a time ranging from 10 seconds to 30 minutes, preferably ranging from 1 minute to 15 minutes, preferably ranging from 5 minutes to 10 minutes.
  • Tin 2-ethylhexanoate ( II) (Sn(Oct)2, 9596), protocatechuic acid, methacryloyl chloride, N,N-triethylamine (Et 3 N), p-toluenesulfonic acid monohydrate (p-TsOH), ethanol (EtOH), toluene, dichloromethane (DCM), diethyl ether (EtzO), N,N-dimethylformaldehyde (DMF) were purchased from Sigma-Aldrich (St Quentin Fallavier, France) All chemicals were used without further purification, except DCM and toluene for the synthesis DCM and toluene were dried over calcium hydride and freshly distilled before use.
  • NMR 1 H NMR spectra were recorded using an AMX Brucker spectrometer operating at 300 MHz at room temperature.
  • the solvent used was deuterated chloroform and DMSO-d6.
  • the chemical shift was expressed in ppm relative to tetramethylsilane (TMS).
  • DOSY tetramethylsilane
  • DOSY ordered diffusion
  • average molecular weights (Afn) and dispersities (D) were determined by size exclusion chromatography (SEC, Shimadzu) using a 5 ⁇ m PLgel pre-column (50 x 7, 5 mm), two PLgel 5 ⁇ m MIXED-C mixed media columns (300 x 7.8 mm), one Shimadzu RI 20-A detector and one Shimadzu SPD-20A UV detector (290 nm) (thermostatic analysis cells at 40°C).
  • DMF was the mobile phase with a flow rate of 1 mL.min 1 at 40°C.
  • the polymer was dissolved in DMF to reach a concentration of 10 mg.mL" 1 ; then the solution was filtered through a 0.45 ⁇ m Millipore filter before injection.
  • Afn and D were expressed according to the calibration using polyethylene glycol standards
  • Afn and D were obtained using SEC with tetrahydrofuran (THF) as mobile phase (flow rate of ImL.min-1) and polystyrene standards; columns of mixed medium PLgel 5 ⁇ m MIXED-C (300 x 7.8 mm), the Shimadzu RI 20-A detector (thermostatic analysis cells at 40°C) and a temperature of 30°C
  • THF tetrahydrofuran
  • the FT-IR spectra of the polymer films were recorded with a Perkin Elmer Spectrum 100 spectrometer.
  • the UV absorption spectra were obtained using a Lambda 25 UV/Vis spectrometer from Perkin Elmer (200-600 nm).
  • the thermal properties of the polymers were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC) using a MettlerToledo DSC 3 Star system. The analyzes were carried out under nitrogen. The samples were heated to 120°C (10°C.min 1 ), then cooled to -70°C (10°C.min 1 ), before a second heating ramp to 200°C (5'C.min - 1 ).
  • the 8-armed star copolymer PEG 8 -10k-b-PLA 50 (PEG 8 --PLA-50% molar L-lactic units and 50% D-lactic units) was synthesized by opening polymerization of round (ROP) as described in the previous work of the inventors (L. Gangolphe et al. Mater. Today Chem. 12 (2019) 209-221).
  • the molecular weight of the copolymer was determined using equations (1) and (2) using a molecular weight of 72 g.mol -1 for the lactic unit. 3.6PEG peak area) PEG 8 --PLA-MA (polymer L)
  • PEG 8 -- PLA-MA The copolymer was precipitated in cold ethanol in the dark PEG 8 -10k-b - PLAso-MA (PEG 8 -- PLA-MA) was dried under reduced pressure to constant mass.
  • the level of functionalization in catechol groups is 25% molar (calculated from the signals at 6.8 and 7.3 ppm on the 1H NMR spectrum, DMS0-d6, 300 MHz, represented in FIG. 2).
  • PEG 8 -PLA-CT/MA star-shaped polymer M of the invention
  • the PEG 8 -PLA 8-armed star copolymer was dissolved in freshly distilled DCM (20% w/v). 3 N Et (5 eq./PLA terminal OH group) was added. Then, the mixture was cooled to 0°C before adding methacryloyl chloride dropwise (5 eq./terminal OH group of the PLA). After 2 hours the mixture was heated at 45°C for 72 hours with stirring in the dark.
  • the reaction medium was washed three times with an aqueous solution before being dried with MgS04.
  • the copolymer was precipitated in cold ethanol and then dried under reduced pressure to constant mass.
  • the reaction medium was washed three times with an aqueous solution.
  • the copolymer was precipitated in cold ethanol and then dried under reduced pressure to constant mass.
  • the catechol derivative at the end of the chain in this polymer is represented by the following formula:
  • the rate of functionalization into catechol groups is 25% molar (calculated from the signals at 6.4 and 6.6 ppm on the 1H NMR spectrum, DMSO-d6, 400 MHz, represented in figure 3) and in methacrylate groups of 75% molar (calculated from the signals at 5.8 and 6.1 ppm).
  • PEG.-PLA-CT Polymer M in the form of a star according to the invention
  • the PEG 8 -PLA 8-armed star copolymer was dissolved in freshly distilled toluene (5% w/v). 3 N Et (15 eq./PLA terminal OH group) was added. Then, the mixture was cooled to 0°C before adding acryloyl chloride dropwise (15 eq./terminal OH group of PLA). After 2 hours the mixture was heated at 45°C for 72 hours with stirring in the dark.
  • the purification method differs:
  • the reaction medium was washed three times with an aqueous solution before being dried with MgSO4.
  • the copolymer was precipitated in cold ethanol and then dried under reduced pressure to constant mass.
  • the purification method differs:
  • the degree of functionalization into catechol groups is 10096 molar (calculated from the signals at 6.4 and 6.6 ppm on the 1H NMR spectrum, DMS0-d6, 400 MHz, represented in Figure 4).
  • the degree of functionalization in catechol groups is 100% molar (calculated from the signals at 6.4 and 6.6 ppm on the 1H NMR spectrum, DMSO-d6, 400 MHz, shown in figure 5).
  • elastomers have been obtained by crosslinking the bifunctional copolymer PEG 8 --PLA-CT/MA in DCM.
  • the polymer solutions were dried in an aluminum mold for 24h in the dark to obtain thin films.
  • the films obtained were then dried under vacuum for 24 hours.
  • the samples were irradiated under UV light (metal halide bulb) under an inert atmosphere for different irradiation times with a Dymax PC-2000 system (75 mW.cm 2 ).
  • the characteristics of the Dymax device (lamp emission spectrum, bulb-sample distance, chamber temperature) have been described in the inventors' previous work (L Gangolphe et al. Mater. Today Chem. 12 (2019) 209- 221).
  • an irradiation time of 10 minutes corresponds to 5 minutes of irradiation per face of the film.
  • the elastomeric films were cut, weighed and placed in DCM (10 mL).
  • Dynamic mechanical analyzes were performed on a Mettler Toledo DMA 1 Star System or a Mitraveb DMA 25 with Dynatest 6.8 software with temperature scans from -60°C to 60°C at a frequency of 1 Hz with a fixed strain (0.1%). The heating rate was 2 or 3 e C.min" 1 . Strips (10 x 2 mm) were used for the DMA tests. The thickness of the films was measured with a micrometer.
  • the storage module ( E 1 ), the loss modulus (E”) were expressed in MPa, tan 5 is dimensionless according to equation (4):
  • the mechanical self-healing efficiency was evaluated as the ratio between the stress and elongation at break restored (i.e. after self-healing) and the stress and elongation at the original break (i.e. before the cut) - equation (5) and (6):
  • L929 mouse fibroblasts (ECACC 85011425) were maintained in high glucose DMEM supplemented with 5% fetal bovine serum (FBS), 2 mM L-glutamine and 4% penicillin/streptomycin and cultured at 37°C and 5% CO2. The cells were tested to verify the absence of mycoplasmas.
  • Negative (High Density Polyethylene RM-C, rated C-) and Positive (Polyurethane RM-B 0.25% Zinc dlButyldithioCarbamate (ZDBC), rated C+) control films were purchased from the Hatano Research Institute (Ochiai 729 -5, Hadanoshi, Kanagawa 257, Japan). The cytotoxicity was evaluated on the extracts. The extractions were carried out at the rate of 0.2 g of polymer powder per ml for 24 hours at 37° C. under sterile conditions on a complete growth medium according to the recommendations of the ISO 10993-12 standard. Films and polymer powders were irradiated under UV light for 5 minutes.
  • CLARIOstar microplate reader BMG LABTECH's
  • MA(X)/CT(Y) refers to the films based on the elastomers obtained by crosslinking the mixture of (X)% by weight of PEG 8 --PLA-MA and (Y) % by weight of PEG 8 -PLA-CT
  • MA/CT(X)/(Y) refers to the films based on the elastomers obtained by crosslinking the bifunctional copolymer PEG8-PLA-MA/CT with (X)% molar of methacrylate groups and 25% molar of catechol groups at the end of the chain.
  • non-functional (nF) PEG 8 -PLA was used as a replacement for PEG 8 -PLA-CT in the control formulations.
  • MA/nF films were prepared at different weight ratios (90/10, 75/25, 50/50, 20/80 and 0/100 w/w).
  • the first evaluation of the films focused on their ability to create 3D networks after UV irradiation via the measurement of the gel fraction. Curing kinetics were studied for 10 minutes of UV irradiation (5 minutes on each side). The results are summarized in the table below.
  • the MA/CT 100/0 polymer leads to a very dense 3D network illustrated by a gel fraction greater than 90% and due to an entirely chemical (and therefore covalent) crosslinking. Such a material can hardly flow and is therefore not or only slightly capable of self-healing.
  • the self-healing capacity of different elastomers under the effect of thermal stimuli has been studied through shape recovery and mechanical properties studies.
  • a first step consisted in determining the shape recovery temperature of the elastomers.
  • a temperature higher than 34°C should therefore be chosen for allow the self-healing of the bifunctionalized elastomers according to the invention
  • the objective being to use the materials of the invention mainly for biomedical applications, a temperature of 37° C. is therefore particularly suitable.
  • Typical absorption peaks of polymeric hydrogen bonding are near 3400 cm” 1 and the position of the peak shifts with temperature (M. Wang et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 28 (2017) 1728-1739).
  • the peak was found at 3478 cm 1 at room temperature (25°C) and shifted to 3501 cm” 1 at 80°C, which is similar to the value found for non-functional PEG 8 -PLA polymers (3504 cm -1 ) which carry hydroxyl chain ends.
  • the peak was again found at 3479 cm 1 .
  • samples were cut into two pieces, and the two halves were joined together before the thermal stimuli by simple contact between the edges.
  • the cut elastomers were then heated to 37°C (MA0/CT100, MA75/CT25 and MA/CT75/25) or 60°C (MA40/CT60) and their ability to recover their shape was evaluated over different heating times. .
  • the MA40/CT60 elastomer was able to regain its shape as shown in Figure 9(1).
  • the cut began to disappear at 60°C within 10 minutes.
  • two films of different colors (dark gray and light gray in Fig. 9(2)) were cut, brought into contact without any pressure, and after 30 minutes of heating, the resulting film could not be cut by stretching. manual.
  • the comparative elastomers MA100/CT0 and MA75/nF25 showed limited capacities to heal. Indeed, these samples can reform a single part but the mechanical properties are reduced since the two parts can be separated at the interface by manual stretching unlike the elastomers of the invention.
  • This ability to partially repair itself can be attributed solely to the thermoplastic nature of PEG8-PLA which allows chains to become entangled at 37°C (>Tg).
  • this example shows that the functionalizations at the chain ends according to the invention allow much more effective and resistant healing.
  • MA0/CT100, MA75/CT25 and MA/CT75/25 and comparative MA20/nF80 and MA100/CT0 were studied on different heating times.
  • the band samples were cut in the center and recombined as previously described.
  • the contact surface, between the edges, was equal to 0.4 mm 2 for MA40/CT60 and MA20/nF80, and to 1 mm 2 for MA0/CT100, MA75/CT25, MA/CT75/25 and MA100/CT0.
  • the reconnected parts were heated to 37°C (MA0/CT100, MA75/CT25, MA/CT75/25 and MA100/CT0) or 60"C (MA40/CT60 and MA20/nF80) for different times. After removal from the oven, tensile tests were carried out on these samples at 37°C (MA40/CT60 and MA20/nF80) or after returning to room temperature
  • the SHE self-healing efficiency was evaluated with regard to the ability of the elastomer to regain its initial properties in terms of ultimate tensile stress ( ⁇ _rupture) and strain at break ( ⁇ rupture) after thermal stimuli .
  • the stress-strain curve and the SHEO and SHEE of the elastomers have been studied and are summarized in figure 10.
  • the MA40/CT60 elastomer After 60 minutes, the MA40/CT60 elastomer exhibited a rupture of 1.3 ⁇ 0.1 MPa, corresponding to an SHE of 97% (FIG. 11 (1)).
  • MA100/CT0 did not show the ability to repair itself since the SHE reached only 8% and 10% for elongation and breaking stress, respectively.
  • MA75/CT25 and MA/CT75/25 show similar behavior with SHE values close to 100% for stress and 120% for elongation at break. These elastomers have stiffer behaviors compared to the original samples. This can be explained as follows. When exposed to a thermal stimulus above the glass transition, the polymer chains reorganize in the matrix before the dynamic exchange between hydrogen bonds takes place.
  • the SHE increases rapidly in the first 15 minutes before reaching a plateau after about 30 minutes.
  • Concerning the elongation at break, MA75/CT25 and MA/CT75/25 recover 69% and 81% of their capacity after only 15 minutes, and 87% and 83% after 30 minutes.
  • the SHE reaches 87 and 106% at 15 minutes, 94 and 119% after 30 minutes.
  • the hydrolytic degradation of the MA40/CT60 elastomer was studied to evaluate the influence of catechol in PEGB-PLA-CT. To this end, the hydrolytic degradation of the MA40/CT60 elastomer was studied and compared with that of the photocrosslinked elastomers MA100/CT0 and MA20/nF80, and of the thermoplastic PEG 8 --PLA over 1 month. The remaining mass of the films was evaluated during the degradation period (Figure 13(1)).
  • the results showed a decrease in the remaining mass.
  • the MA100/CT0 photocured elastomer showed the lowest mass loss (5%). Many cross-linking points can retain the chains and prevent significant mass loss.
  • the MA40/CT60 and MA20/nF80 elastomers showed linear mass loss during degradation. After one month, mass loss was higher for MA40/CT60 (25 ⁇ 5%) than for MA20/nF80 (10%) ( Figure 13(1)). Mass loss results from the formation and diffusion of soluble PLA oligomers. The main difference between these elastomers is the presence/absence of catechol reactive groups. Catechol-reactive groups may allow for better scavenging of cleaved chains through the formation of hydrogen bonds with water.
  • the doubly cross-linked elastomers (MA40/60) with its catechol units showed hydrolytic degradation close to the MA0/nF100 thermoplastic (mass loss - 18% after one month) while offering mechanical resistance and the ability to self-remove. superior healing.
  • MA/CT75/25 shows the lowest mass loss with only 6% against 10% for MA75/CT25.
  • the catechol functions are covalently linked to the crosslinked network
  • the catechol polymers are only interpenetrated in the photo-crosslinked network formed by the crosslinking of the methacrylate polymers.
  • the extract of the different block copolymers including the multifunctional block copolymers, induced cell viability on L929 cells greater than 70%. This result underlines the non-cytotoxicity of PEG 8 -PLA-MA, PEG 8 -PLA-CT and PEG 8 -PLA-MA/CT block copolymers which could be considered for biomedical applications.
  • Adhesive formulations based on catechol physical gels are obtained by mixing PEG8-PLA-CT with water at different concentrations (10, 15 and 20% by mass).
  • Control formulations (nF-Gel) are similarly prepared using PEG8-PLA.
  • a gelatin solution is prepared by solubilizing 2096 (w/v) pork gelatin in PBS at 80°C.
  • the top (25x25 mm) of two glass slides is coated with gelatin and allowed to dry overnight at room temperature.
  • 100 ⁇ L of adhesive preparation is applied to the gelatin-covered part of a glass slide before being covered by another gelatin-covered glass slide.
  • the adhesion properties are tested by lap-shear test in a tensile machine (Instron 3344) at a speed of 15 mm/min as shown in the diagram of FIG. 15.
  • the maximum adhesion force (maximum force related to the contact surface) is then deduced.
  • CT-Gel Two types of adhesive formulations were studied.
  • the adhesion mechanism is based on the physical bonds that can form between the catechol groups and the different functions present on the surface of the tissues.
  • the catechol functions are oxidized into quinones and can then form covalent bonds with tissue groups.
  • Gelatin was chosen to study adhesive properties because it is a popular model for bioadhesion. It has a large number of amine functions in its composition, which makes it possible to simulate the composition of living tissues.
  • CT-Gel and CTox-Gel have higher adhesion strengths than nF-Gel, for which the values are between 0.1 and 0.3 kPa. This confirms that catechol groups are able to interact with gelatin and confer adhesive properties. As expected, CT-Gel for which the adhesion is only due to hydrogen bonds shows the lowest adhesion strengths with values between 10.7 and 18.6 kPa. The oxidized gels CTox-Gel have higher values between 32.3 and 40.2 kPa which are explained by the formation of covalent bonds with gelatin. Finally, regardless of the type of formulation, the concentration of 1096 always shows the best results. This concentration appears to be the best compromise between the amount of water and the amount of polymer to allow good interpenetration of the adhesive preparation in the fabric and the creation of a network between the polymer and the substrate.

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Abstract

La présente invention porte sur un polymère M en forme d'étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère PI, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce que chaque chaîne polymérique est indépendamment fonctionnalisée à son extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl. La présente invention concerne également un polymère réticulé obtenu par réticulation d'au moins un polymère M en forme d'étoile tel que défini ci-dessus, et son utilisation comme matériau autocicatrisant et/ou comme matériau bioadhésif, notamment en tant que colle chirurgicale ou en tant que ou dans un dispositif médical. La présente invention concerne également un procédé de correction d'un défaut d'un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en, un polymère réticulé selon l'invention.

Description

DESCRIPTION
TITRE : POLYMERES EN FORME D'ETOILE FONCTIONNALISES PAR UN DERIVE CATECHOL ET
LEURS UTILISATIONS
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur de nouveaux polymères en forme d'étoile, fonctionnalisés au moins en partie par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, et sur l'utilisation de tels polymères pour la préparation de matériaux aux propriétés adhésives et/ou auto-cicatrisantes, notamment utiles dans le domaine médical.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Les matériaux polymériques sont largement utilisés dans les dispositifs médicaux. En fonction de leur utilisation, des polymères dégradables aux propriétés élastiques sont nécessaires, notamment dans le domaine de l'ingénierie tissulaire. Ces matériaux (bio)dégradables permettent de répondre aux problèmes associés aux matériaux biostables, dont le devenir à long terme est généralement remis en question, tout en produisant une inflammation minimale à long terme.
Comme pour les matériaux biostables, les matériaux polymères biodégradables sont des polymères thermoplastiques ou des polymères réticulés. En particulier, les élastomères dégradables réticulés font actuellement l'objet d'une grande attention en raison de nombreuses propriétés spécifiques intéressantes pour l'ingénierie/réparation des tissus mous, notamment 1) une dégradation linéaire préservant les propriétés mécaniques et la structure 3D des matériaux au fil du temps ; 2) la possibilité d'atteindre un module d'Young élevé ; et 3) une cristallinité limitée provenant de chaînes polymériques moins orientées, améliorant la colonisation cellulaire et réduisant la réponse inflammatoire.
Parmi les différentes stratégies chimiques disponibles pour développer des réseaux polymériques par thermoréticulation, comme par exemple la polycondensation, la réaction de Diels-Alder, la chimie "click" ou l'irradiation gamma, la photoréticulation est une stratégie efficace en raison de son temps de réaction rapide, de sa mise en œuvre facile et de sa faible production d'énergie thermique (J.L. ifkovits and J.A. Burdick, Tissue Eng. 13 (2007) 2369- 2385). Les inventeurs ont par exemple décrit dans la demande EP 3 680273 l'utilisation de copolymères hyperbranchés fonctionnalisés à leurs extrémités par des fonctions photoréactives, comme par exemple un azoture d'aryle, pour produire des élastomères après irradiation UV et photoinsertion de nitrène.
Cependant, l'un des inconvénients majeurs de ces élastomères chimiquement réticulés est leur incapacité à se cicatriser après un dommage ou une rupture, en particulier dans les applications biomédicales où la manipulation par l'utilisateur et/ou la manipulation chirurgicale et l'implantation sont fréquentes et peuvent résulter en un dommage préjudiciable du matériau. il y a donc un besoin pour des matériaux polymériques, de préférence biodégradables, et notamment pour des élastomères bénéficiant de propriétés élastiques, capables de cicatriser seuls ou par l'application d'un stimulus usuel tel que la température, la lumière, le champ magnétique, une différence de potentiel électrique ou le pH. Il apparaît avantageux que ces matériaux bénéficient de propriétés mécaniques qui leur permettent notamment d'être façonnés par des procédés de mise en forme tels que l'impression 3D ou l'électrofilage (« electrospinning » en anglais).
Pour répondre à ce besoin, les inventeurs se sont tournés vers le domaine de la chimie supramoléculaire. De telles propriétés cicatrisantes peuvent ainsi être obtenues par l'intermédiaire d'une réticulation dite dynamique faisant intervenir des liaisons non covalentes réversibles, à l'inverse d'une réticulation chimique telle que la photoréticulation dans laquelle des liaisons covalentes irréversibles sont formées. Des liaisons non covalentes réversibles correspondent par exemple à des liaisons hydrogènes, des interactions π -π , des interactions hôte-invité, la coordination métal-ligand ou des forces de Van der Waals. Les stimuli usuels décrits ci-dessus comme la température, la lumière etc. influent sur la capacité de ces liaisons non covalentes à se reformer après une rupture.
Le type de réticulation, dynamique versus chimique, peut notamment dépendre de la nature des groupements présents sur le polymère. Le groupement réactif catéchol permet par exemple la formation de plusieurs interactions non covalentes réversibles telles que les liaisons hydrogènes, les interactions π -π ou la coordination avec un métal. En outre, les groupements catéchol sont connus pour leurs propriétés adhésives (E. Faure et al., Prog. Polym. Sci. 38 (2013) 236-270) qui peuvent se révéler particulièrement intéressantes dans le domaine médical, par exemple en vue de produire des colles biomédicales ou des pansements.
La présente invention a donc pour objectif de fournir des polymères, de préférence des polymères biodégradables, qui bénéficient de propriétés d'autoréparation et/ou de propriétés adhésives, et qui peuvent être facilement mis en forme pour la préparation de matériaux utiles dans le domaine médical, notamment dans l'ingénierie des tissus mous.
EXPOSE DE L'INVENTION
Les inventeurs ont développé un nouveau polymère en forme d'étoile, préférablement biodégradable, fonctionnalisé avec au moins un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique, ou un groupement pyrogallolyl. Un polymère en forme d'étoile a la particularité de présenter un nombre élevé d'extrémités de chaîne par rapport à un polymère linéaire. En effet, chaque bras du noyau central du polymère en forme d'étoile de la présente invention est susceptible d'être fonctionnalisé à son extrémité avec un groupement réactif. Une telle caractéristique est responsable d'une bonne accessibilité et réactivité des fonctions sur le polymère en forme d'étoile qui permet d'obtenir, après réticulation dudit polymère, des matériaux avec des propriétés spécifiques selon les groupements réactifs utilisés. En l'espèce, la fonctionnalisation d'une partie ou de la totalité des chaînes du polymère avec un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, permet d'obtenir des matériaux aux propriétés adhésives et/ou auto-cicatrisantes. Les chaînes du polymère en forme d'étoile peuvent être fonctionnalisées avec différents types de groupements réactifs dans le but de moduler les propriétés des matériaux résultants après réticulation. Le polymère en forme d'étoile de la présente invention est donc particulièrement adapté à la préparation de matériaux bioadhésifs et/ou autocicatrisants, de préférence biodégradables, utiles dans le domaine médical. Les matériaux obtenus à partir du polymère de l'invention se trouvent avantageusement sous la forme d'un élastomère ou d'un hydrogel.
Avantageusement, les polymères en forme d'étoile de l’invention ont un poids moléculaire suffisamment élevé, c'est-à-dire d'au moins 10000 g/mol, de préférence d'au moins 20 000 g/mol, pour être utilisés dans des procédés de mise en forme tels que le procédé d'électrofilage ou les technologies d'impression 3D.
La présente invention porte donc sur un polymère M en forme d'étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère PI, de préférence biodégradable, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce qu'une ou plusieurs chaînes polymériques sont indépendamment fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl.
La présente invention porte notamment sur un polymère M en forme d'étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère PI, de préférence biodégradable, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, chaque chaîne polymérique étant indépendamment fonctionnalisée à son extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, en particulier par un dérivé catéchol.
Dans certains modes de réalisation, le cœur central du polymère M en forme d'étoile est formé à base d'une ou plusieurs unités de répétition d'un polymère choisi parmi les polyéthers, tel que le PEG, et le poly(amidoamine).
Dans certains modes de réalisation, le polymère PI du polymère M est un polymère biodégradable.
Dans certains modes de réalisation, le polymère P1 est notamment un polyester, par exemple choisi dans le groupe constitué par le poly(lactide) (PLA), la poly(e-caprolactone) (PCI), le polyhydroxybutyrate (PHB), le polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalérate (PHBV), l'acide polyglycolique (PGA), le poly(3-hydroxyvalérate), la polydioxanone et leurs mélanges.
Dans certains modes de réalisation, le polymère M répond à la formule (I) suivante : dans laquelle représente le cœur central, représente l'un des n bras dans lequel : est une unité de répétition d'un polymère P2, est une unité de répétition d'un polymère PI tel que défini ci-dessus, m est un nombre entier allant de 0 à 1500,
I est un nombre entier allant de 4 à 1500, p est égal à 0 ou 1,
G et n sont tels que définis ci-dessus, sous réserve que dans au moins un des n bras, p est égal à 1 et G est un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol.
De préférence, le polymère M répond à la formule (I) suivante : dans laquelle représente le cœur central, représente l'un des n bras dans lequel : est une unité de répétition d'un polymère P2, est une unité de répétition d'un polymère P1 tel que défini ci-dessus, m est un nombre entier allant de 0 à 1500,
I est un nombre entier allant de 4 à 1500,
G et n sont tels que définis ci-dessus, sous réserve que dans au moins un des n bras, G est un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol.
Dans certains modes de réalisation, lorsque le polymère M en forme d'étoile comprend un dérivé catéchol, ce dernier peut répondre à la formule suivante : dans laquelle X est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C1-C12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué.
Dans certains modes de réalisation, 100% des chaînes polymériques du polymère M sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle.
Dans certains modes de réalisations, le polymère M a une partie de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, Identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes polymériques étant fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate. Un autre objet de la présente invention concerne un polymère réticulé obtenu par réticulation d'au moins un polymère M en forme d'étoile tel que défini ci-dessus.
Dans certains modes de réalisations, le polymère réticulé de l'invention est obtenu par réticulation d'un polymère M dans lequel 100% des chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle.
Dans certains modes de réalisations, le polymère réticulé de l'invention est obtenu par réticulation d'un polymère M ayant une partie de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes polymériques étant fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate.
Dans certains modes de réalisations, le polymère réticulé de l'invention est obtenu par réticulation d'un mélange comprenant un polymère M dans lequel 100% des chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle, et un polymère L, où le polymère L est un polymère en forme d'étoile comprenant un cœur central, de préférence à base de PEG, et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère PI, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, chaque chaîne polymérique étant fonctionnalisée à son extrémité par un groupement (méth)acrylate.
Dans certains modes de réalisation, dans le polymère réticulé selon l'invention, le ratio molaire groupement (méth)acrylate/ dérivé catéchol, va de 0/100 à 90/10, de préférence est égal à 75/25.
Dans certains modes de réalisation, le polymère réticulé selon l'invention est un élastomère, de préférence biodégradable.
Un troisième objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un tel polymère réticulé, notamment d'un élastomère, comme matériau autocicatrisant. En d'autres termes, la présente invention concerne le polymère réticulé de l'invention, notamment un élastomère tel que décrit dans la présente description, pour son utilisation comme matériau autocicatrisant.
Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un polymère réticulé selon l'invention, notamment sous la forme d'un hydrogel, comme matériau bioadhésif. En d'autres termes, la présente invention concerne le polymère réticulé de l'invention, notamment un hydrogel tel que décrit dans la présente description, pour son utilisation comme matériau bioadhésif. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un polymère réticulé selon l'invention en tant que colle chirurgicale ou en tant que ou dans un dispositif médical, tel qu'un cathéter, un drain, un dispositif de fixation, un pansement, un film, un patch ou dans un système de reconstruction médicale tel qu'un implant. En d'autres termes, la présente invention concerne le polymère réticulé de l'invention, notamment un élastomère tel que décrit dans la présente description, pour son utilisation comme colle chirurgicale ou en tant que ou dans un dispositif médical, tel qu'un cathéter, un drain, un dispositif de fixation, un pansement, un film, un patch ou dans un système de reconstruction médicale tel qu'un implant.
Enfin, la présente invention concerne également un procédé de correction d'un défaut d'un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en, un polymère réticulé selon l'invention, notamment un élastomère réticulé, comprenant une étape d'application d'un stimulus externe, tel un stimulus thermique, sur tout ou partie du matériau.
Dans certains modes de réalisation, la correction d'un défaut consiste en une réparation d'un matériau endommagé.
DESCRIPTION DES FIGURES
[Fig. 1] : Schéma représentatif du procédé de réparation d'un matériau endommagé qui comprend un polymère réticulé selon l'invention.
[Fig. 2] : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 300 MHz du polymère comparatif PEG8-PLA- CT/OH fonctionnalisé avec 25% molaire de groupements catéchol.
[Fig. 3] : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l'invention PEG8- PLA-CT/MA ayant une masse molaire Mn de 50000 g/mol et fonctionnalisé avec 25% molaire de dérivé catéchol et 75% de groupement méthacrylate selon l'exemple 1.3.
[Fig. 4] : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l'invention PEG8- PLA-CT ayant une masse molaire Mn de 27500 g/mol et fonctionnalisé avec 100% molaire de dérivé catéchol selon l'exemple 1.3.
[Fig. 5] : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l'invention PEG8- PLA-CT ayant une masse molaire Mn de 50000 g/mol fonctionnalisé avec 100% molaire de dérivé catéchol selon l'exemple 1.3.
[Fig. 6] : Analyse DMA de (1) élastomère MA40/CT60 à double réticulation et (2) élastomère MA20/nF80 non réticulé physiquement (1 Hz, 0,1% de déformation).
[Fig. 7] : Analyse DMA de (a) MA100/CT0 (b) MA0/CT100 (c) MA75/CT25 et (d) MA/CT75/25 (1 Hz, 0,1% de déformation). [Fig. 8] : Analyse FTIR du PEG-PLA et du PEG-PLA-CT au cours des processus de chauffage et de refroidissement de l'exemple 2.4.2.
[Fig. 9] : (1) Images microscopiques de l'autoréparation d'un film de découpe (ligne noire) à base d'élastomère doublement réticulé MA40/CT60. Les marques blanches font référence à la position initiale de la découpe (barre d'échelle, 50 pm). (2) Images après le processus d'autocicatrisation de films de découpe à base de différents films d'élastomères MA40/CT60 à double réticulation (gris foncé et gris clair). (3) Images après le processus d'auto-cicatrisation de films de découpe à base de différents films d'élastomères MA/CT75/25 à double réticulation (gris foncé et gris clair).
[Fig. 10] : Courbes de contrainte-déformation de (1) l'élastomère à double réticulation MA40/CT60 et (2) de l'élastomère à réticulation non physique MA20/nF80 en fonction du temps de guérison. Les essais de traction ont été réalisés à 37°C.
[Fig. 11] : Propriétés mécaniques et efficacité de la cicatrisation de (1) l'élastomère à double réticulation MA40/CT60 et de (2) l'élastomère à réticulation non physique MA20/nF80 en fonction du temps de cicatrisation. Les essais de traction ont été effectués à 37°C. (Les données sont exprimées en moyennes ± SD et correspondent à des mesures avec n - 3).
[Fig. 12] : (a) Efficacité d'auto-réparation après 60 minutes à 37°C. (b) Evolution de l'efficacité d'auto-réparation SHEE entre 0 et 60 minutes pour MA75/CT25, MA/CT75/25 et MA75/nF25. (c) Evolution de l'efficacité d'auto-réparation SHEo entre 0 et 60 minutes pour MA75/CT25, MA/CT75/25 et MA75/nF25. (d) Courbes de contrainte déformation de l'élastomère MA/CT75/25 en fonction du temps de cicatrisation.
[Fig. 13] : (1) Évaluation de la dégradation des films dans du PBS (pH 7,4) à 37°C en termes de masse restante des films à base de PEGs8-PLA-MA, MA40/CT60, MA20/nF80 et PEGs8-PLA. (Les données sont exprimées en moyennes ± SD et correspondent à des mesures avec n = 3). (2) Évaluation de la dégradation des films dans du PBS (pH 7,4) à 37°C en termes de masse restante des films d'élastomères MA100/CT0, MC0/CT100, MC75/CT25 et MC/CT75/25. (Les données sont exprimées en moyennes ± SD et correspondent à des mesures avec n = 3).
[Fig. 14] : Viabilité cellulaire après 24 heures des fibroblastes L929 ensemencés dans des puits avec des extraits de films d'élastomère MA100/CT0, MA0/CT100 et MA/CT75/25, et avec les matériaux de référence C- et C+.
[Fig. 15] : Schéma du test de cisaillement permettant d'évaluer la force d'adhésion des polymères sur des lames de verre recouverte de gélatine.
[Fig. 16] : Force maximale d'adhésion des gels CT-Gel, CTox-Gel et nF-Gel sur la gélatine en fonction de la concentration. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Dans certains modes de réalisation, le polymère M en forme d'étoile de l'invention peut être un copolymère, c'est-à-dire un polymère contenant plusieurs unités de répétition différentes, c'est-à-dire au moins deux unités de répétition différentes. Une « unité de répétition » consiste en un groupe d'atomes répété plusieurs fois dans le polymère de sorte à former la chaîne de polymère. Le groupe d'atomes constituant l'unité de répétition est plus particulièrement le groupe d'atomes introduit dans la chaîne de polymère par la polymérisation d'un monomère donné. Un copolymère peut être un copolymère aléatoire, un copolymère alterné, un copolymère à blocs ou un copolymère à gradient. Avantageusement, il s'agit d'un copolymère à blocs ou d'un copolymère alterné. De préférence, il s'agit d'un copolymère à blocs.
Dans le contexte de l'invention, on entend par "copolymère à blocs", encore appelé α copolymère séquencé ≈, un copolymère contenant, notamment constitué par, une séquence linéaire de plusieurs blocs différents, chaque bloc étant constitué d'une chaîne d'homopolymère, c'est-à-dire constituée d'un seul type d'unité de répétition, deux blocs adjacents étant donc constitués par des unités de répétition différentes. Un copolymère à blocs constitue une seule macromolécule, de sorte que chaque bloc est lié de manière covalente au bloc suivant par une liaison covalente. Par exemple, un copolymère à blocs d'unités de répétition A, B et C peut avoir la structure suivante AAAAAAAAAAABBBBBBBCCCCCCCAAAAAAAAACCCCCCCCCBBBBBBBBB.
Dans le contexte de l'invention, on entend par "copolymère alterné" un copolymère comprenant de préférence deux unités de répétition différentes, dans lequel des unités de répétition de nature différente s'alternent systématiquement les unes avec les autres de sorte qu'une unité de répétition n'est jamais liée à une unité de répétition identique. Par exemple, un copolymère alterné comprenant les unités de répétition A et B aura la structure suivante : ABABABABABAB.
Dans le contexte de la présente invention, on entend par * polymère M en forme d'étoile » ou * polymère M en étoile *, un polymère, dans lequel au moins quatre chaînes polymériques linéaires sont liées à un noyau central en étoile par une liaison covalente. Le noyau central est à base d'une ou plusieurs unités de répétition d'un polymère, selon la nature du polymère. Par exemple, le noyau central peut être formé d'une unité de répétition d'un polymère si cette dernière est tétravalente et peut être liée à quatre chaînes polymériques, tel que l'unité de répétition d'une poly(amidoamine) (PAMAM). Dans un autre exemple, le noyau central peut être à base de poly(éthylène glycol) (PEG), dans lequel des unités de répétition du PEG sont condensées les unes aux autres pour former une étoile à n bras, tel qu'illustré ci-après. Le polymère M en forme d'étoile de l'invention comprend un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère dégradable, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce qu'une ou plusieurs chaînes polymériques, de préférence la totalité des chaînes polymériques, est (sont) indépendamment fonctionnalisée(s) à leur extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl.
De préférence, le polymère M selon l'invention possède au moins une chaîne polymérique fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol.
Dans un mode de réalisation préféré, le cœur central est formé à base d'une ou plusieurs unités de répétition d'un polymère choisi parmi les polyéthers et la poly(amidoamine).
Avantageusement, le cœur central est formé à base d'une ou plusieurs unités de répétition d'un polyéther, notamment choisi parmi le poly(éthylène glycol) (PEG), les poloxamères et les poloxamines. De préférence, le cœur central polyéther est formé à base de PEG.
Le terme (PEG)n signifie que le noyau PEG fournit n bras dans le polymère en forme d'étoile, chaque bras étant lié à une chaîne polymérique.
Par exemple, un composé (PEG)4 répond à la formule :
Le composé (PEG)6 répond à la formule :
Le composé (PEG)8, aussi appelé poly(éthylène glycol) (tripentaérythritol) à 8 bras, répond à la formule :
Dans un autre mode de réalisation, le cœur central est formé par une unité de répétition d'un poly(amidoamine) et répond à la formule :
Dans un mode de réalisation, le nombre n de bras du polymère M en forme d'étoile de l’invention est compris entre 4 et 12, de préférence entre 4 et 8. Avantageusement, le polymère M en forme d'étoile comporte 4, 6 ou 8 bras, plus préférentiellement 8 bras. Un polymère M en forme d'étoile à 8 bras est préféré afin d’augmenter le nombre de sites réactifs par molécule de polymère.
Chaque bras du cœur central est lié à une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère PI. Le polymère comprend donc n chaînes polymériques. De préférence, le polymère PI est un polymère biodégradable. Au sens de la présente invention, on entend par "polymère biodégradable" un polymère capable de se décomposer complètement ou substantiellement en eau, en dioxyde de carbone, en méthane ou en biomasse, au moyen d’enzymes (dégradation enzymatique), de micro-organismes, d’eau (dégradation hydrolytique) ou de tout autre facteur environnemental naturel. Les termes "dégradable" et "biodégradable" sont interchangeables dans la présente description. Un polymère est également considéré comme dégradable selon l'invention lorsqu'il est excrétable, c'est-à-dire qu'il peut être éliminé de l'organisme par les voies naturelles, par exemple par les urines. C'est notamment le cas du polymère PEG qui ne peut être décomposé tel que décrit ci-dessus mais qui, s'il est présent à moins de 20000 g/mol dans le polymère M selon l'invention, est totalement éliminé dans les urines.
La chaîne polymérique peut être constituée d'un polymère PI étant biodégradable ou d'une combinaison d’au moins deux polymères PI, l'un au moins des polymères étant biodégradable. La chaîne polymérique peut être par exemple un copolymère à blocs ou un copolymère alterné. Avantageusement, le polymère dégradable PI est présent en proportions suffisantes pour que chaque chaîne polymérique soit considérée comme biodégradable. Par proportions suffisantes, on entend que le polymère dégradable PI représente par exemple au moins 30% en poids, notamment 50% en poids, de chaque chaîne polymérique.
De préférence, le polymère PI de la chaîne polymérique est un polymère biodégradable choisi dans le groupe constitué par un polyester, un polycarbonate tel que le PTMC, et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation préféré, le polymère PI de la chaîne polymérique est un polyester, par exemple choisi dans le groupe constitué par le poly(lactide) (P LA), la poly(c- caprolactone) (PCL), le polyhydroxybutyrate (PNB), le polyhydroxybutyrate-co- hydroxyvalérate (PHBV), l'acide polyglycolique (PGA), le poly(3-hydroxyvalérate), la polydioxanone et leurs mélanges, mais sans s'y limiter. Plus préférablement, ledit polyester est le PLA. Le PLA peut notamment être le PLA94 qui signifie que le PLA est constitué de 94% d'unités L-lactiques et de 6% d'unités D-lactiques. Le PLA94 permet d'améliorer le comportement élastomère du polymère réticulé résultant grâce à la combinaison de nœuds cristallins et de réticulation chimique dans le réseau 3D.
Selon une caractéristique particulière de la présente invention, le polymère dégradable est présent en quantité inférieure à 30% en poids par rapport au polymère non dégradable (tel que le PEG). Dans ce mode de réalisation, le polymère M typiquement après réticulation est préférablement sous la forme d'un hydrogel et convient notamment pour une utilisation comme matériau adhésif.
Selon une autre caractéristique particulière de la présente invention, le polymère dégradable est présent en quantité supérieure à 30% en poids, préférablement supérieure à 50%, par rapport au polymère non dégradable (tel que le PEG). Dans ce mode de réalisation, le polymère M typiquement après réticulation est préférablement sous la forme d'un élastomère et convient notamment pour une utilisation comme matériau autocicatrisant.
Dans un mode de réalisation particulier, le polymère M en forme d'étoile selon l'invention peut comprendre des chaînes polymériques dites hydrophobes et/ou des chaînes polymériques dites hydrophiles. La présence de chaînes hydrophobes au sein du polymère M permet notamment de faciliter la structuration de ce dernier sous forme de gel avant la réticulation. En outre, les chaînes hydrophobes peuvent permettre de créer des zones d'encapsulation pour des principes actifs par exemples.
Les chaînes polymériques dites hydrophobes comprennent typiquement, et sont notamment constituées d'acide polylactique (PLA), de polycaprolactone (PCL) ou de leurs mélanges.
Les chaînes polymériques dites hydrophiles comprennent typiquement, et sont notamment constituées de polyéthylène glycol (PEG). Lorsque le ratio molaire entre unités monomères hydrophiles et unités monomères hydrophobes est supérieur à 3, le polymère M en forme d'étoile peut être considéré comme hydrophile. Lorsque le ratio molaire entre unités monomères hydrophiles et unités monomères hydrophobes est inférieur à 3, le polymère M en forme d'étoile peut être considéré comme hydrophobe.
Typiquement, on considère comme hydrophile tout polymère hydrosoluble.
Chaque chaîne polymérique peut être fonctionnalisée ou non à son extrémité par un groupement réactif G choisi parmi le groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol. Lorsqu'elles sont fonctionnalisées à leur extrémité, les chaînes polymériques peuvent l'être par des groupements réactifs G différents d'une chaîne à l'autre, du moment qu'au moins une chaîne polymérique est fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol. De préférence, les chaînes polymériques sont toutes fonctionnalisées à leur extrémité, indépendamment l'une de l'autre, par un groupement G, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol.
Le terme « groupement (méth)acrylate » désigne le groupement méthacrylate et le groupement acrylate.
Un « dérivé catéchol » désigne un groupement fonctionnel comprenant au moins un groupement catéchol. De préférence, le dérivé catéchol est de formule suivante : dans laquelle X est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C1-C12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué. Par groupement « alcanediyle en C1-C12 », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée divalente, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 12 atomes de carbone, comme par exemple, un groupement méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène ou encore hexylène.
Par « optionnellement substitué », on entend, dans le contexte de la présente invention, que le groupement en question est optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionné(s) parmi les halogènes, les groupements C1-C6 alkyle, C1-C6 haloalkyle, aryle, oxo, NRaRb, CORC, COzRd, CONReRf, NR«C(O)Rh, OR1, CN et NO2, Ra à R' étant indépendamment H, Cr C6 alkyle, C1-C6 haloalkyle ou aryle, de préférence H ou C1-C6 alkyle.
Par exemple, le dérivé catéchol peut être un dérivé catécholamine, typiquement issu de la dopamine ou la noradrénaline selon les formules respectives suivantes :
En particulier X est une liaison simple ou un groupement C(O).
Ainsi, lorsque X est une liaison simple, le dérivé catéchol selon l'invention est un groupement catéchol de formule :
Lorsque X est un groupement C(O), le dérivé catéchol selon l'invention est un groupement protocatéchyle, issu de l'acide protocatéchique, de formule suivante :
Un « dérivé acide phénylboronique » désigne un groupement fonctionnel de formule suivante : dans laquelle X' est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C1-C12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué, et
R représente un ou plusieurs substituant(s) choisi parmi un halogène, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, notamment CF3, un alcoxy en C1-C6, un groupement OH, NH2, NH-alkyle en C1-C6, N(alkyle en C1-C6)2, aryle ou hétéroaryle, lesdits alkyle, haloalkyle, alcoxy, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitué.
X' est notamment une liaison simple.
Par exemple, le dérivé acide phénylboronique est un groupement acide phénylboronique de formule suivante :
Le groupement pyrogallolyl désigne le groupement de formule suivante : dans laquelle X" est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C1-C12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué
Il est entendu que lorsqu'une chaîne polymérique n'est pas fonctionnalisée par un groupement G, elle comprend à son extrémité la fonction terminale du polymère terminal dont elle est formée. Cette fonction terminale correspond typiquement à un groupement OH ou NH2. Lorsque le polymère terminal est le PLA, cette fonction terminale est un groupement OH.
Le polymère M en forme d'étoile de l'invention comprend typiquement de 10% à 100% en nombre, par exemple de 25% à 100%, par exemple de 40% à 100%, par exemple de 50% à 100%, par exemple de 60% à 100%, par exemple de 70% à 100%, par exemple de 80% à 100% de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G, identique ou différent, étant entendu qu'au moins une chaîne est fonctionnalisée par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, le restant des chaînes s'il y a lieu n'étant pas fonctionnalisé.
Le polymère M en forme d'étoile de l'invention comprend typiquement de 10% molaire à 100% molaire par rapport à l'intégralité du polymère, par exemple de 25% molaire à 100% molaire, par exemple de 40% molaire à 100% molaire, par exemple de 50% molaire à 100% molaire, par exemple de 60% molaire à 100% molaire, par exemple de 70% molaire à 100% molaire, par exemple de 80% molaire à 100% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G, identique ou différent, étant entendu qu'au moins une chaîne est fonctionnalisée par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, le restant des chaînes s'il y a lieu n'étant pas fonctionnalisé.
Selon un mode de réalisation préféré, le polymère M en forme d'étoile de l'invention comprend 100% de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G, identique ou différent, étant entendu qu'au moins une chaîne est fonctionnalisée par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, le restant des chaînes s'il y a lieu n'étant pas fonctionnalisé.
Dans certains modes de réalisation, le polymère M en forme d'étoile comprend de 10% à 100% en nombre par rapport à l'intégralité du polymère, par exemple de 25% à 100% en nombre, par exemple de 40% à 100% en nombre, par exemple de 50% à 100% en nombre, par exemple de 60% à 100% en nombre, par exemple de 70% à 100% en nombre, par exemple de 80% à 100% en nombre, de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle. Typiquement, le restant des chaînes n'est pas fonctionnalisé.
Dans certains modes de réalisation, le polymère M en forme d'étoile comprend de 10% molaire à 100% molaire par rapport à l'intégralité du polymère, par exemple de 25% molaire à 100% molaire, par exemple de 40% molaire à 100% molaire, par exemple de 50% molaire à 100% molaire, par exemple de 60% molaire à 100% molaire, par exemple de 70% molaire à 100% molaire, par exemple de 80% molaire à 100% molaire, de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle. Typiquement, le restant des chaînes n'est pas fonctionnalisé.
Selon un mode de réalisation préféré, le polymère M comprend 100% de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle.
Dans un autre mode de réalisation, le polymère M en forme d'étoile comprend : de 10% molaire à 90% molaire, ou de 25% molaire à 80% molaire, ou de 40% molaire à 80% molaire, ou de 50% molaire à 75% molaire, de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un groupement catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, de 10% molaire à 90% molaire, ou de 15% molaire à 75% molaire, ou de 15% molaire à 60% molaire, ou de 20% molaire à 50% molaire, de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate, le restant des chaînes s'il y a lieu n'étant pas fonctionnalisé.
Par exemple, le polymère M en forme d'étoile comprend 75% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement protocatéchyle, 20% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement méthacrylate et 5% molaire de chaînes polymériques non fonctionnalisées.
Dans un certain mode de réalisation, toutes les chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G, étant entendu qu'au moins une chaîne est fonctionnalisée par un dérivé catéchol. Ainsi, le polymère M en forme d'étoile peut comprendre une partie de ses chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes polymériques étant fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate. Par exemple, le polymère M en forme d'étoile peut comprendre de 10% à 100% molaire, ou de 20% à 100% molaire, ou de 30% à 70% molaire, ou de 30% à 50 % molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes polymériques étant fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate. Par exemple, le polymère comprend 50% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement (méth)acrylate, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un groupement (méth)acrylate, et 50% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle. Le polymère peut donc avoir 100% de ses chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, identique ou différent, notamment par le même dérivé catéchol, de préférence par un groupement protocatéchyle.
De préférence, le polymère M en forme d'étoile comprend 25% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement protocatéchyle et 75% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement méthacrylate.
Dans un mode de réalisation préféré, le polymère M en forme d'étoile de l'invention répond à la formule (I) suivante : dans laquelle représente le cœur central tel que défini ci-dessus, représente l'un des n bras dans lequel : est une unité de répétition d'un polymère P2, est une unité de répétition d'un polymère PI tel que défini ci-dessus,
G est un groupement (méth)acrylique, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, m est un nombre entier allant de 0 à 1500, de préférence de 4 à 1500,
I est un nombre entier allant de 4 à 1500, p est égal à 0 ou 1, n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, sous réserve que dans au moins un des n bras, p est égal à 1 et G est un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol.
Ainsi, lorsque p = 0, le bras comprend une chaîne polymérique dont l'extrémité n'est pas fonctionnalisée si bien que le polymère dégradable se termine par la fonction terminale obtenue lors de sa préparation par polymérisation. Typiquement, il peut s'agir d'un groupe OH ou NHz. De préférence, p est toujours égal à 1 et le polymère M répond à la formule suivante : Le polymère P2 constitué de m unités de répétition peut être choisi parmi un polyester tel que défini ci-dessus, un polyéther et une polyamine. Dans un mode de réalisation particulier, il s'agit d'un polyéther, notamment du PEG. Typiquement, le cœur central est à base de PEG et le polymère P2 est du PEG.
Un nombre de bras n d'au moins 4 permet d'assurer une réactivité importante des groupements G présents en bout de chaîne. Les nombres n, m et I dans le polymère M en forme d'étoile de la présente invention sont choisis afin d'obtenir le compromis optimal entre un poids moléculaire élevé du polymère en forme d'étoile lui-même et une réactivité élevée des extrémités de chaîne polymérique. En ayant un nombre de bras n d'au moins 4, le polymère M en forme d'étoile de la présente invention peut avoir un poids moléculaire suffisamment élevé pour les applications citées ci-après (c'est-à-dire un poids moléculaire d'au moins 10 000 g/mol, voire d'au moins 20 000 g/mol) tout en ayant une longueur de chaîne polymérique, définie par les nombres m et I, suffisamment courte pour fournir une bonne réactivité.
Tel qu'utilisé dans la présente invention, un "poids moléculaire" fait référence au poids moléculaire moyen en nombre, notée Les polymères M en forme d'étoile de la présente invention, et en particulier leur poids moléculaire, sont caractérisés par chromatographie par exclusion de taille (SEC) ou par RMN.
Selon la présente invention, le polymère M en forme d'étoile a un poids moléculaire avantageusement supérieur ou égal à 10000 g/mol, de préférence supérieur ou égal à 15000 g/mol, plus préférentiellement supérieur ou égal à 20 000 g/mol, encore plus préférentiellement supérieur ou égal à 25000 g/mol. Avantageusement, le poids moléculaire du polymère M en forme d'étoile est inférieur ou égal à 100000 g/mol, notamment inférieur ou égal à 50000 g/mol. Dans certains modes de réalisation, le polymère M de l'invention a un poids moléculaire allant de 20000 g/mol à 100000 g/mol, préférablement de 20000 g/mol à 50000 g/mol.
Dans un mode de réalisation préféré, le polymère en forme d'étoile de l'invention répond à la formule suivante : dans laquelle représente le motif [PEG-PLA-CT] de formule : (nommé PEG8lOk-PLA50-CT ou PEG8-PLA-CT dans les exemples), m étant compris entre 4 et 1500 et I étant compris entre 4 et 1500.
Dans un autre exemple, le polymère en forme d'étoile de l'invention répond à la formule suivante : dans laquelle une partie des représente le motif [PEG-PLA-CT] défini ci-dessus et l'autre partie est un groupement [PEG-PLA] (correspond au polymère PEG8-lOk-PLASO-CT/OH ou PEG8-PLA-CT/OH dans les exemples). Le groupement [PEG-PLA] correspond au motif suivant : m' étant compris entre 4 et 1500 et l' étant compris entre 4 et 1500.
La présente invention porte également sur un polymère réticulé obtenu par réticulation d'au moins un polymère M en forme d'étoile tel que défini ci-dessus.
La nature de la réticulation dépend des groupements fonctionnels présents sur le polymère à réticuler. Ainsi, la réticulation peut être chimique, c'est-à-dire que des liaisons covalentes sont formées via les groupements fonctionnels, ou dynamique, c'est-à-dire que des liaisons non covalentes, telles que des liaisons hydrogènes, des interactions π -π , etc., sont formées via les groupements fonctionnels.
Les groupements (méth)acrylates permettent une réticulation chimique. Les groupements (méth)acrylates peuvent notamment être activés par la lumière, notamment la lumière UV, pour former des liaisons covalentes C-C entre le ou les polymères à réticuler. Les dérivés catéchol à l'inverse permettent une réticulation dynamique, sans qu'un stimulus extérieur soit nécessaire.
Le polymère M en forme d'étoile de l'invention, selon les groupements fonctionnels qu'il porte, peut donc être réticulé exclusivement de façon dynamique, ou à la fois de façon dynamique et chimique. Un polymère réticulé de façon chimique bénéficiera d'un réseau 3D dense consistant en des liaisons covalentes, non réversibles ce qui assure des propriétés mécaniques maintenues sur une large gamme de température et un retour élastique (déformation réversible). A l'inverse, un polymère réticulé de façon dynamique possède un réseau 3D réversible constitué de liaisons physiques et ou chimiques réversibles, permettant d’assurer une réorganisation du réseau 3D sous stimulus, par exemple sous irradiation ou en température. Un polymère réticulé à la fois de façon dynamique et chimique possède ainsi un réseau 3D mixte suffisamment dense, dont certains nœuds seront irréversibles, alors que d’autres seront réversibles et bénéficie de propriétés mécaniques adéquates à la manipulation du matériau, de sorte que le matériau est solide à température ambiante mais possède la capacité de se réorganiser, par exemple de s'auto-réparer, sous l'action d'un stimulus, par exemple l'élévation de la température, une propriété avantageuse par exemple pour la remise en forme du matériau.
Dans certains modes de réalisation, le polymère réticulé de l'invention résulte de la réticulation d'un seul polymère M selon l'invention, de préférence, ledit polymère M étant multifonctionnalisé, c'est-à-dire comprenant des groupements G différents. Par exemple, le polymère réticulé de l'invention résulte de la réticulation d'un polymère M comprenant une partie de ses chaînes fonctionnalisée par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes polymériques étant fonctionnalisées par un groupement (méth)acrylate. En particulier, le polymère réticulé de l'invention résulte de la réticulation d'un polymère M comprenant 25% molaire de chaînes fonctionnalisées par un dérivé catéchol, préférablement par un groupement protocatéchyle, et 75% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement méthacrylate.
Dans certains modes de réalisation, le polymère réticulé de l'invention résulte de la réticulation d'un mélange comprenant plusieurs, au moins deux, polymères M en forme d'étoile selon l'invention différents. De préférence, le polymère réticulé de l'invention résulte de la réticulation d'un mélange comprenant au moins deux polymères M différents, chacun des polymères M étant entièrement monofonctionnalisé, c'est-à-dire chacun comprenant indépendamment de l'autre un groupement G identique à chacune des extrémités des chaînes polymériques du polymère.
Dans un autre mode de réalisation, le polymère M en forme d'étoile de l'invention est réticulé avec un ou plusieurs polymères autres que les polymères en forme d'étoile de la présente invention définis ci-dessous, nommé polymère L.
De préférence, le polymère L est dépourvu de dérivé catéchol, de dérivé acide phénylboronique et de groupement pyrogallolyl.
Dans un exemple particulier, le polymère Lest un polymère en étoile dont au moins une partie des chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement fonctionnel par exemple sélectionné parmi le groupement (méth)acrylate et le groupement thiol. Le groupement fonctionnel ne sera donc pas un dérivé de catéchol. De préférence, le polymère L est un polymère en étoile comprenant un cœur central, par exemple en polyéther, notamment PEG, auquel sont liés n'chaînes polymériques, n'étant un nombre entier supérieur ou égal à 4, dont au moins une partie est fonctionnalisée à leur extrémité par un groupement fonctionnel par exemple sélectionné parmi le groupement (méth)acrylate et le groupement thiol. Dans un exemple particulier, le polymère Lest un polymère en forme d'étoile selon l'invention à la différence que :
- le groupement G est remplacé par un groupement GL sélectionné parmi le groupement (méth)acrylate et le groupement thiol,
- aucune chaîne polymérique est fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyroga I lolyl, notamment un dérivé catéchol.
Le polymère L a de préférence la totalité de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement méthacrylate. Ainsi, le polymère L répond notamment à la formule suivante : dans laquelle représente indépendamment le motif [PEG-PLA-MA] de formule : ou un groupement [PEG-PLA], m' étant compris entre 4 et 400 et l' étant compris entre 4 et 1500. De préférence, la totalité des représente le motif [PEG- PLA-MA] (nommé PEG8-l0k-PLA50-MA ou PEG8--PLA-MA dans les exemples). Dans un autre exemple, une partie des correspond au motif [PEG-PLA-MA] et l'autre partie à un groupement [PEG-PLA] (correspond au polymère PEG8-lOk-PLA5O-MA/OH ou PEG8-PLA- MA/OH dans les exemples suivants).
Alternativement, le polymère L peut être un polymère linéaire fonctionnalisé à ses deux extrémités par un groupement fonctionnel par exemple sélectionné parmi le groupement (méth)acrylate et le groupement thiol.
Dans d'autres modes de réalisation, le polymère réticulé selon l'invention résulte de la réticulation d'un mélange comprenant un ou plusieurs autres polymères M en forme d'étoile selon l'invention et un ou plusieurs autres polymères L.
De préférence, le polymère réticulé selon l'invention résulte de la réticulation d'un mélange comprenant un polymère M ayant 100% de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, notamment par un groupement protocatéchyle, et un polymère L ayant 100% de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement méthacrylate. Dans un mode de réalisation préféré, le polymère réticulé selon l'invention comprend au moins 10% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, préférablement au moins 25% molaire, préférablement au moins 40% molaire, préférablement au moins 50% molaire, préférablement au moins 60% molaire, préférablement au moins 75% molaire, le restant des chaînes polymériques étant non fonctionnalisées ou fonctionnalisées par un groupement G différent d'un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, notamment un groupement (méth)acrylate ou un groupement (méth)acrylate impliqué dans la réticulation. En particulier, le polymère réticulé selon l'invention peut comprendre 100% de chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol.
Selon la présente invention, lorsque le polymère est réticulé, il est entendu que le dérivé catéchol, le dérivé acide phénylboronique ou le groupement pyrogallolyl, de préférence le dérivé catéchol, impliqué dans la réticulation a formé des liaisons non covalentes avec d'autres fonctions présentes sur le polymère réticulé, telles que des liaisons hydrogènes ou des interactions π -π Il est également entendu que la fonction (méth)acrylate impliquée dans la réticulation a formé une liaison carbone-carbone de manière covalente avec d'autres fonctions présentes sur le polymère réticulé, de sorte qu'après réticulation, la double liaison de la fonction (méth)acrylate n'est plus présente dans le polymère réticulé.
De manière encore plus préférée, le polymère réticulé selon l'invention comprend au moins 10% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, par exemple au moins 25% molaire, par exemple au moins 40% molaire, par exemple au moins 50% molaire, par exemple au moins 60% molaire, par exemple au moins 75% molaire, le restant des chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement méthacrylate. Préférablement, le polymère réticulé de l'invention comprend 25% molaire de chaînes fonctionnalisées par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, identique ou différent, préférablement identique, plus préférablement par un groupement protocatéchyle, et 75% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement méthacrylate.
En d'autres termes, le polymère réticulé selon l'invention possède avantageusement un ratio molaire groupement (méth)acrylate/ dérivé catéchol, groupement (méthjacrylate/dérivé acide phénylboronique ou groupement (méthjacrylate/groupement pyrogallolyl, notamment un ratio molaire (méth)acrylate/dérivé catéchol, allant de 0/100 à 90/10, de par exemple de 20/80 à 60/40, de préférence égal à environ 25/75. Dans un exemple préféré, le polymère réticulé est préparé à partir d'un polymère M en forme d'étoile selon l'invention répondant à la formule suivante : dans laquelle X% molaire de O représente le motif [PEG-PLA-MA] et Y% molaire de O représente le motif [PEG-PLA-CT] tel que défini ci-dessus, le ratio molaire X/Y allant de 0/100 à 90/10, par exemple de 10/90 à 90/10, par exemple de 20/80 à 60/40, par exemple de 30/70 à 50/50, de préférence égal à environ 75/25.
Un polymère réticulé tel que décrit ci-dessus peut être obtenu par la méthode de préparation comprenant les étapes suivantes :
(a) préparation d'une solution ou d'un mélange solide comprenant le polymère M en forme d'étoile selon l'invention éventuellement en mélange avec un ou plusieurs autres polymères selon l'invention et/ou avec un ou plusieurs polymères L n'appartenant pas à l'invention,
(b) mise en forme de la solution ou du mélange solide obtenu à l'étape (a),
(c) réticulation de la solution ou du mélange solide mis en forme résultant de l'étape (b), de sorte à obtenir un polymère réticulé.
La méthode ci-dessus peut être réalisée à partir d'un polymère M en forme d'étoile selon l'invention en mélange avec un polymère L. Dans ce mode de réalisation, la solution ou le mélange solide de l'étape (a) est obtenu(e) en utilisant respectivement de 10% en poids à 90% en poids, préférablement de 25% en poids à 75% en poids, plus préférablement de 50% en poids à 60% en poids, d'un polymère M en forme d'étoile selon l'invention et de 10% en poids à 90% en poids, préférablement de 25% en poids à 75% en poids, plus préférablement de 50% en poids à 60% en poids, d'un polymère L. De préférence, le polymère M en forme d'étoile selon l'invention est un polymère comprenant au moins 50% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogai lolyl, de préférence un dérivé catéchol, tel un groupement protocatéchyle, notamment 100%. Plus préférablement, il s'agit d'un polymère répondant à la formule (I) et comprenant m unités de répétition de PEG, I unités de répétition de PLA et comprenant au moins 50% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, notamment 100%. En particulier, le polymère M en forme d'étoile selon l'invention correspond au polymère PEG8--PLA-CT tel que défini ci-dessus. Le polymère M en forme d'étoile selon l'invention tel que décrit ci-dessus est de préférence utilisé à l'étape (a) en mélange avec un polymère L comprenant au moins 50% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées par un groupement (méth)acrylate, notamment 100%. Plus préférablement, il s'agit d'un polymère en étoile dont chaque chaîne comprend m'unités de répétition de PEG, l'unités de répétition de PLA et comprenant au moins 50% molaire de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate, notamment 100% et ne comprenant pas de fonctionnalisation par un dérivé de catéchol. En particulier, le polymère L correspond au polymère PEG8-PLA-MA tel que défini ci-dessus.
La méthode ci-dessus peut être réalisée à partir d'un premier polymère M en forme d'étoile selon l'invention en mélange avec un deuxième polymère M en forme d'étoile selon l'invention différent du premier polymère.
En alternative, la méthode ci-dessus peut être réalisée à partir d'un seul polymère M en forme d'étoile selon l'invention, notamment un polymère M ayant 100% de ses chaînes fonctionnalisées par un dérivé catéchol, de préférence un groupement protocatéchyle.
Avantageusement, dans l'étape (b), la mise en forme est effectuée grâce à un procédé choisi parmi l’extrusion, le revêtement de films, la pulvérisation de films, le coulage de films, l 'électrospray, l’électrofilage ou les technologies d'impression 3D telles que la modélisation par dépôt en fusion, l'impression multijet, la stéréolithographie, le traitement numérique de la lumière, le frittage laser sélectif ou la production d'interfaces liquides en continue.
Par "électrofilage", on entend ici un procédé de mise en forme pour la fabrication de fibres polymères qui utilise la force électrique pour étirer des fils chargés de solutions de polymères, notamment jusqu'à des diamètres de fibres de l'ordre de quelques centaines de nanomètres.
On entend par "extrusion" un procédé de mise en forme dans lequel un matériau comprimé est forcé de passer à travers une filière ayant la section transversale de la pièce à obtenir. Différentes formes de matériaux polymères peuvent être obtenues telles que tube, tuyau, plaque, feuille, film.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) et l’étape (c) sont réalisées simultanément, en particulier lorsque le procédé de mise en forme est l’électrofilage.
L'étape (c) de réticulation peut être effectuée par irradiation, notamment sous lumière, par exemple sous lumière UV ou IR, par chauffage thermique ou par modification du pH du milieu.
Lorsque le polymère M en forme d'étoile selon l'invention impliqué dans la méthode de préparation comprend un ou plusieurs groupements photoréactifs, tel qu'un groupement (méth)acrylique, la réticulation est préférablement effectuée par irradiation sous lumière, de préférence sous lumière UV.
Tel qu'utilisé ici, un "groupement photoréactif' désigne un groupement chimique capable de subir des modifications chimiques, structurelles et/ou physiques sous l'effet d'une activation lumineuse, telle qu'une activation UV.
La réticulation par irradiation à la lumière est appelée photoréticulation.
Dans le cas où la réticulation est une photoréticulation, elle peut être effectuée en présence d'un photoinitiateur tel que le 2,2 diméthoxy-2-phénylacétophénone ou l'éosine-Y, en particulier lorsque la source de lumière est différente d'une source de lumière UV. Par exemple, l'irradiation UV est effectuée avec une ampoule au mercure ou aux halogénures métalliques, de préférence une ampoule au mercure, ou avec une LED UV. La longueur d'onde UV de l'irradiation peut notamment être comprise entre 254 et 400 nm.
Dans certains modes de réalisation, la réticulation lorsque celle-ci se fait via une irradiation lumineuse est effectuée pendant une durée comprise entre 1 seconde et 20 minutes, de préférence entre 1 minute et 15 minutes, plus préférablement pendant environ 10 minutes.
Selon un autre mode de réalisation encore, le polymère à réticuler, de préférence biodégradable, et notamment l'élastomère à réticuler, de préférence biodégradable, impliqué dans le procédé décrit ci-dessus est mis en forme sous forme de film, de fils, de fibres, de tubes ou de mailles. En particulier, une matrice fibreuse d'élastomère réticulé biodégradable est obtenue par la méthode décrite ci-dessus en utilisant un procédé d'électrofilage.
Avantageusement, le polymère M en forme d'étoile selon l'invention est biodégradable et il est réticulé avec un ou plusieurs polymères, selon l'invention ou non, également biodégradables, de sorte que le polymère réticulé résultant, qui est avantageusement un élastomère, est biodégradable.
On entend par "élastomère" un polymère réticulé ayant des propriétés élastiques de sorte que le matériau élastomère tend à reprendre sa forme initiale après avoir été étiré ou comprimé.
Dans un mode de réalisation particulier, le polymère réticulé de l'invention est un élastomère réticulé. L'élastomère est de préférence biodégradable. Dans ce mode de réalisation, le polymère réticulé est de préférence hydrophobe.
Préférentiellement, un élastomère selon la présente invention a un poids moléculaire supérieur ou égal à 20000 g/mol, encore plus préférentiellement supérieur ou égal à 25 000 g/mol. Avantageusement, le poids moléculaire d'un élastomère selon l'invention va de 20000 g/mol à 100000 g/mol. Un élastomère selon l'invention est notamment multifonctionnalisé, c'est-à-dire qu'il porte au moins deux fonctions G différentes. L'élastomère selon l'invention a notamment une partie de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, notamment un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes étant fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement méthacrylate. Un tel élastomère peut être obtenu :
- par réticulation d'un polymère M selon l'invention comprenant une partie, par exemple de 10% molaire à 90% molaire, par exemple de 25% molaire à 50% molaire, par exemple de 25% molaire à 30% molaire, de ses chaînes fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol et l'autre partie de ses chaînes fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement méthacrylate, ou
- par réticulation d'un mélange comprenant un polymère M ayant 100% de ses chaînes fonctionnalisées par un dérivé catéchol et un polymère L ayant 100% de ses chaînes fonctionnalisées par un groupement (méth)acrylate, par un exemple d'un mélange comprenant 25% en poids, ou 50% en poids ou 75% en poids d'un tel polymère M et respectivement 75% en poids, 50% en poids ou 25% en poids d'un tel polymère L
Par exemple, un élastomère selon l'invention a 25% molaire de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, notamment un groupement protocatéchyle, et 75 % molaire de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement issus d'un groupement (meth)acrylate après réticulation.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le polymère réticulé de l'invention est sous la forme d'un hydrogel. Le terme « hydrogel » désigne un réseau polymère tridimensionnel capable d'absorber de l'eau et de gonfler pour accommoder cette prise d'eau. Dans ce mode de réalisation, le polymère réticulé comprend par exemple entre 20% et 100% molaire de groupement catéchol, notamment 100%, ce qui lui assure de bonnes propriétés adhésives. Dans ce mode de réalisation, le polymère réticulé est de préférence hydrophile.
Préférentiellement, un hydrogel selon la présente invention a un poids moléculaire supérieur ou égal à 10 000 g/mol et inférieur ou égal à 30000 g/mol. Avantageusement, le poids moléculaire d'un hydrogel selon l'invention va de 10000 g/mol à 20000 g/mol.
Un hydrogel selon l'invention est notamment monofonctionnalisé, c'est-à-dire qu'il porte une seule et même fonction G à au moins une partie des extrémités de ses chaînes polymériques, étant entendu que dans ce cas, le reste des extrémités des chaînes polymériques n'est pas fonctionnalisé. Par exemple, un hydrogel selon l'invention a 50% de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol et 50 % de ses chaînes polymériques non fonctionnalisées. Selon un mode de réalisation préféré, un hydrogel selon l'invention a 100% de ses chaînes fonctionnalisées par un dérivé catéchol, notamment un groupement protocatéchyle. Un hydrogel tel que décrit ci-dessus est donc obtenu à partir d'un polymère M selon l'invention monofonctionnalisé, de préférence ayant au moins 50% et notamment 100% de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, notamment un groupement protocatéchyle.
Dans un autre mode de réalisation, le polymère réticulé selon l'invention, de préférence biodégradable, pouvant être obtenu au moyen de la méthode décrite ci-dessus, est compris dans ou constitue un dispositif médical adapté à des applications médicales tel qu'un cathéter, un drain, un dispositif de fixation, un pansement, un film, un patch, ou dans un système de reconstruction médicale tel qu’un implant. Dans un mode de réalisation préféré, ledit polymère réticulé est un élastomère, de préférence, un élastomère biodégradable tel que décrit ci-dessus.
Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'un polymère réticulé selon l'invention, de préférence biodégradable, pouvant être obtenu au moyen de la méthode décrite ci-dessus, dans ou comme dispositif médical par exemple choisi parmi des cathéters, des drains, des dispositifs de fixation, des pansements, des films, et des patchs ; ou dans un système de reconstruction médicale tel qu’un implant. Dans un mode de réalisation préféré, ledit polymère réticulé est un élastomère, de préférence, un élastomère biodégradable tel que décrit ci-dessus.
De préférence, la présente invention porte sur l'utilisation d'un polymère réticulé selon l'invention, de préférence biodégradable, pouvant être obtenu au moyen de la méthode décrite ci-dessus, comme matériau bioadhésif.
Le terme « matériau bioadhésif » dans le contexte de l'invention, désigne un matériau ayant la capacité de se fixer, de manière temporaire ou permanente, à un matériau biologique, par exemple un tissu biologique, ou ayant la capacité de fixer deux ou plusieurs matériaux biologiques entre eux. Dans le cadre de l'invention, le matériau bioadhésif désigne notamment un pansement, une colle pour tissus biologiques, etc.
Avantageusement, le polymère réticulé de l'invention utilisé comme matériau bioadhésif est sous la forme d'un hydrogel tel que défini ci-dessus, de préférence biodégradable.
De préférence, l'hydrogel utile comme matériau bioadhésif est un hydrogel monofonctionnalisé tel que décrit ci-dessus, notamment ayant 100% de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, de préférence un groupement protocatéchyle.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un polymère réticulé selon l'invention, de préférence biodégradable, comme matériau auto-cicatrisant. Dans un mode de réalisation préféré, ledit polymère réticulé est un élastomère tel que défini ci-dessus, de préférence, un élastomère biodégradable.
Le terme * matériau auto-cicatrisant » désigne, dans le contexte de la présente invention, un matériau capable, lorsqu'il présente un défaut, d'être corrigé ou réparé de manière spontanée ou sous l'action d'un stimulus externe. Le défaut peut être une fissure, une rupture, une déformation, une irrégularité de surface (cavité, pore ouvert ou fermé, aspérité, abrasion ...) ou encore une organisation dans l'espace inadaptée. Le défaut peut être dû à une usure du matériau, résulter d'un dommage ou du procédé de fabrication du matériau ou de la pièce comprenant le matériau. Le stimulus externe peut correspondre à l'application d'une température adéquate (stimulus thermique), d'un champ magnétique, d'une lumière, par exemple UV, IR ou le pH etc. sur tout ou partie du matériau. En particulier, il s'agit d'un stimulus thermique.
Dans le cadre de la présente invention, les termes « matériau auto-cicatrisant » et * matériau auto-réparant * sont interchangeables.
Avantageusement, le polymère réticulé selon l'invention utile comme matériau autocicatrisant, en particulier un élastomère réticulé, préférablement dégradable, et préparé à partir d'un polymère en forme d'étoile selon l'invention comprenant au moins 25% molaire, préférablement au moins 40% molaire, par exemple au moins 50% molaire, par exemple au moins 60% molaire, par exemple au moins 75% molaire, de chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé du catéchol, un dérivé d'acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol, le restant des chaînes polymériques étant non fonctionnalisées ou fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate. Un taux d'au moins 25% molaire de chaînes fonctionnalisées par des fonctions catéchols, un dérivé d'acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence une fonction catéchol, permet d'obtenir une réticulation adéquate pour permettre au matériau de s'écouler et donc de se réparer. En d'autres termes, la réticulation dynamique due aux fonctions catéchol, au dérivé d'acide phénylboronique ou au groupement pyrogallolyl ne forme pas un réseau 3D trop solide qui empêcherait le matériau de s'écouler.
De préférence, l'élastomère selon l'invention utile comme matériau auto-cicatrisant a 25% molaire de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol et 75% molaire de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement issu d'un groupement (meth)acrylate après réticulation.
La présente invention a également pour objet un procédé de correction d'un défaut d'un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en, un polymère réticulé selon l'invention, comprenant une étape d'application d'un stimulus externe sur tout ou partie du matériau.
Le terme * consiste essentiellement en » ou * est essentiellement constitué de * signifie, au sens de la présente invention, que d'autres éléments n'ayant pas d'incidence matérielle sur les caractéristiques essentielles du matériau peuvent être présents au sein de celui-ci (par exemple charges et/ou additifs).
Le matériau impliqué dans le procédé de correction d'un défaut selon l'invention comprend donc typiquement au moins 80%, de préférence au moins 90%, voire au moins 95 % en poids d'un polymère réticulé selon l'invention.
De préférence, le polymère réticulé selon l'invention est un élastomère tel que défini ci- dessus.
Dans un mode de réalisation, le procédé de l'invention consiste en un procédé de correction d'un défaut dans lequel le défaut est une fissure, une rupture, une déformation, une irrégularité de surface (cavité, pore ouvert ou fermé, aspérité, abrasion...) ou encore une organisation dans l'espace inadaptée.
Le procédé de correction permet d'atténuer ou de faire disparaître le défaut. En particulier, la correction du défaut consiste en une réparation d'un matériau endommagé. Lorsque le procédé de correction d'un défaut de l'invention est un procédé de réparation, il peut avoir pour effet de rendre au matériau sa forme/apparence initiale, c'est-à-dire la forme/apparence qu'il possédait avant d'être endommagé. Le dommage peut être une fissure, une rupture ou une déformation. Le matériau endommagé peut donc être un matériau fissuré, rompu ou déformé.
De manière préférée, le procédé de réparation consiste en la réparation d'une rupture en deux parties du matériau, tel que représenté dans la figure 1.
Le stimulus externe correspond typiquement à l'application d'une température adéquate (stimulus thermique), d'un champ magnétique, d'une lumière, par exemple UV, etc.
De préférence, il s'agit d'un stimulus thermique. La température appliquée est typiquement supérieure à la température de transition vitreuse du matériau. À une température spécifique, le flux de matière au sein du matériau est permis, ce qui permet la correction du défaut. Ce phénomène est dû à une combinaison de la dissociation des liaisons hydrogènes et de l'augmentation de la mobilité des chaînes. Ensuite, lorsque le matériau revient à la température ambiante, les liaisons hydrogènes peuvent se reformer (réassociation), ce qui entraîne une récupération de la résistance mécanique. Lorsque le stimulus est appliqué sur une partie du matériau, il est entendu qu'il est appliqué sur la partie présentant un défaut.
Avantageusement, le procédé de correction d'un défaut d'un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en, un polymère réticulé selon l'invention, comprend les étapes suivantes : a) fourniture d'un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en, un polymère réticulé tel que défini ci-dessus, b) chauffage d'une partie ou de la totalité du matériau à une température supérieure à la température de transition vitreuse du matériau, c) arrêt du chauffage, d) refroidissement du matériau.
Lorsque le défaut correspond à une rupture en deux parties du matériau, le procédé de réparation comprend typiquement une étape de mise en contact des deux parties, préalablement à l'application du stimulus.
Dans certains modes de réalisation, le chauffage est appliqué pendant un temps allant de 10 secondes à 30 minutes, de préférence allant de 1 minute à 15 minutes, de préférence allant de 5 minutes à 10 minutes.
EXEMPLES
1. Matériel et méthodes
1.1 Matériel
Le D,L-lactide et le L-lactide ont été achetés auprès de Corbion (Gorinchem, Pays-Bas). Le poly(éthylène glycol) à 8 bras (noyau tripentaérythritol) (PEGalOk, Mw =10000 g.mol"1) a été acheté auprès de JenKem Technology Co., Ltd (Beijing, Chine). Le 2-éthylhexanoate d'étain (II) (Sn(Oct)2, 9596), l'acide protocatéchique, le chlorure de méthacryloyle, la N,N-triéthylamine (Et3N), l'acide p-toluènesulfonique mono hydraté (p-TsOH), l'éthanol (EtOH), le toluène, le dichlorométhane (DCM), l'éther diéthylique (EtzO), le N,N-diméthylformamlde (DMF) ont été achetés chez Sigma-Aldrich (St Quentin Fallavier, France). Tous les produits chimiques ont été utilisés sans purification supplémentaire, à l'exception du DCM et du toluène pour la synthèse. Le DCM et le toluène ont été séchés sur de l'hydrure de calcium et fraîchement distillés avant d'être utilisés.
1.2 Caractérisation
RMN Les spectres de RMN 1H ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre AMX Brucker fonctionnant à 300 MHz à température ambiante. Le solvant utilisé était le chloroforme deutéré et le DMSO-d6. Le déplacement chimique a été exprimé en ppm par rapport au tétraméthylsilane (TMS). Les analyses par spectroscopie RMN à diffusion ordonnée (DOSY) ont été réalisées sur un Brucker Avance 111-600 MHz. Le polymère a été dissous dans du chloroforme deutéré ou du DMSO-d6. Le déplacement chimique a été exprimé en ppm. Les données ont été traitées avec le logiciel Topspin.
SEC
Pour les polymères à base de catéchol, les masses moléculaires moyennes (Afn) et les dispersités (D) ont été déterminées par chromatographie d'exclusion de taille (SEC, Shimadzu) en utilisant une pré-colonne PLgel 5 pm (50 x 7,5 mm), deux colonnes à milieu mixte PLgel 5 pm MIXED-C (300 x 7,8 mm), un détecteur RI 20-A Shimadzu et un détecteur UV SPD-20A Shimadzu (290 nm) (cellules d'analyse thermostatiques à 40°C). Le DMF était la phase mobile avec un débit de 1 mL.min 1 à 40°C. Le polymère a été dissous dans du DMF pour atteindre une concentration de 10 mg.mL"1 ; ensuite, la solution a été filtrée à travers un filtre Millipore de 0,45 pm avant l'injection. Afn et D ont été exprimés selon la calibration en utilisant des standards de polyéthylène glycol. Pour tous les autres polymères, Afn et D ont été obtenus en utilisant la SEC avec du tétrahydrofurane (THF) comme phase mobile (débit de ImL.min-l) et des étalons de polystyrène ; deux colonnes de milieu mixte PLgel 5 pm MIXED-C (300 x 7,8 mm), le détecteur RI 20-A de Shimadzu (cellules d'analyse thermostatique à 40*C) et une température de 30°C. Le logiciel LabSolution Lite a été utilisé pour le traitement des données.
FT-IR, UV et DSC
Les spectres FT-IR des films polymères ont été enregistrés avec un spectromètre Perkin Elmer Spectrum 100. Les spectres d'absorption UV ont été obtenus grâce à un spectromètre Lambda 25 UV/Vis de Perkin Elmer (200 - 600 nm). Les propriétés thermiques des polymères ont été analysées par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) à l'aide d'un système MettlerToledo DSC 3 Star. Les analyses ont été réalisées sous azote. Les échantillons ont été chauffés à 120°C (lO’C.min 1), puis refroidis à -70°C ( 10°C.min 1), avant une seconde rampe de chauffage à 200*C (5’C.min -1).
Les évaluations morphologiques des élastomères ont été réalisées à l'aide d'un microscope LEICA MZ6.
1.3 Synthèse de polymères
PEG8-PLA (polymère L)
Le copolymère en étoile à 8 bras PEG8-lOk-b-PLA50 (PEG8--PLA-50% molaires d'unités L-lactiques et 50% d'unités D-lactiques) a été synthétisé par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) comme décrit dans le travail précédent des inventeurs (L. Gangolphe et al. Mater. Today Chem. 12 (2019) 209-221).
1H NMR (300 MHz; CDCI3): 6 (ppm) = 5.1 (q, 1H, CO-CH-(CH3)-O), 4.3 (m, 2H, O-CH2-C-CH2 O), 3.6 (s, 4H, CH2— CH2-O), 3.3 (m, 2H, O-CH2-C- CH2-O), 1.5 (t, 3H, CO-CH-(CH3)-O).
Le poids moléculaire du copolymère a été déterminé à l'aide des équations (1) et (2) en utilisant une masse moléculaire de 72 g.mol"1 pour l'unité lactique. 3.6PEG aire du pic) PEG8--PLA-MA (polymère L)
Le copolymère en étoile à 8 bras PEG8--PLA (Mn = 50 000 g.mol"1) a été solubilisé dans du DCM fraîchement distillé (20% p/v). De l'Et3N (5 éq./groupe OH terminal du PLA) a été ajouté. Puis, le mélange a été refroidi à 0°C avant d'ajouter du chlorure de méthacryloyle à l'aide d'un entonnoir à gouttes (5 éq./groupe OH terminal du PLA). Après 2 heures, le mélange a été chauffé à 45°C pendant 72 heures sous agitation dans l'obscurité. Le milieu réactionnel a été filtré et lavé trois fois avec une solution aqueuse avant d'être séché avec MgSOn. Le copolymère a été précipité dans de l'éthanol froid à l'obscurité. Le PEG8-lOk-b-PLAso-MA (PEG8-- PLA-MA) a été séché sous pression réduite jusqu'à masse constante. PEG8--PLA-MA a l'intégralité de ses chaînes polymériques fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement méthacrylate. rH NMR (300 MHz; CDCI3): 6 (ppm) = 6.2 (d, 1H, CO-C(CH3)=CH2, 5.6 (d, 1H, CO-C(CH3)=CH2), 5.1 (q, 1H, CO-CH-(CH3)-O), 4.3 (m, 2H, O- CH2-C-CH2-O), 3.6 (s, 4H, CH2-CH2-O), 3.3 (m, 2H, O-CH2-C-CH2-O), 1.8 (t, 3H, C0-C(CH3)=CH2), 1.5 (t, 3H, CO-CH-(CH3)-O). PEG8--PLA-CT/OH (polymère comparatif)
Le copolymère en étoile à 8 bras PEG8--PLA (Mn = 50 000 g.mol-1) a été solubilisé dans du toluène fraîchement distillé (20% p/v). L'acide protocatéchique (2,5 éq./groupe OH terminal du PLA) et le p-TsOH (2,5 éq./groupe OH terminal du PLA) ont été ajoutés. Le mélange a été agité à reflux pendant 24 heures dans l'obscurité. L'eau résiduelle a été piégée grâce à un équipement Dean-Stark. Ensuite, le mélange a été filtré trois fois sur Celite", avant évaporation du toluène. Le solide a été solubilisé dans le DCM et précipité dans l'éthanol froid deux fois. Le PEG8-lOk-b-PLA-CT/OH (PEG8--PLA-CT/OH) a été séché sous pression réduite jusqu'à masse constante.
LH NMR (300 MHz; DMSO-d6): 5 (ppm) = 7.4 (d, 1H aromatic ring, CH-CH-C-OH), 7.3 (d, 1H aromatic ring, CH=CH-C-OH), 6.8 (d, 1H aromatic ring, C-CH=C-OH), 5.1 (q, 1H, CO-CH— (CH3)~ 0), 4.3 (m, 2H, O-CH2-C- CH2-O), 3.6 (s, 4M, CH2- CH2-O), 3.3 (m, 2H, O- CH2-C-CH2-O), 1.5 (t, 3H, C0-CH-(CH3)-0).
Le taux de fonctionnalisation en groupements catéchol est de 25% molaire (calculé à partir des signaux à 6.8 et 7.3 ppm sur le spectre RMN 1H, DMS0-d6, 300 MHz, représenté en figure 2).
PEG8-PLA-CT/MA (polymère M en forme d'étoile de l'invention)
Etape 1
Le copolymère en étoile à 8 bras PEG8-PLA a été solubilisé dans du DCM fraîchement distillé (20% p/v). De l'Et3N (5 éq./groupe OH terminal du PLA) a été ajouté. Puis, le mélange a été refroidi à O'C avant d'ajouter du chlorure de méthacryloyle goutte à goutte (5 éq./groupe OH terminal du PLA). Après 2 heures, le mélange a été chauffé à 45"C pendant 72 heures sous agitation dans l'obscurité.
Le milieu réactionnel a été lavé trois fois avec une solution aqueuse avant d'être séché avec MgSO,. Le copolymère a été précipité dans de l'éthanol froid puis séché sous pression réduite jusqu'à masse constante.
Etape 2
Des quantités déterminées de DL-N-acétylhomocystéine thiolactone (4 éq./ groupes méthacrylate), de chlorhydrate de dopamine (4 éq./ groupes méthacrylate) et de triéthylamine (4,5 éq./ groupes méthacrylate) ont été solubilisées dans du N- diméthylformamide (DMF). Le mélange a été agité pendant 24 heures dans l'obscurité à température ambiante. Le PEG8-PLA à fonction méthacrylate obtenu à la première étape a ensuite été ajouté. Le milieu réactionnel a été agité pendant 24 heures supplémentaires dans l'obscurité à température ambiante.
Le milieu réactionnel a été lavé trois fois avec une solution aqueuse. Le copolymère a été précipité dans de l'éthanol froid puis séché sous pression réduite jusqu'à masse constante.
Le dérivé catéchol en bout de chaîne dans ce polymère est représenté par la formule suivante :
Le taux de fonctionnalisation en groupements catéchol est de 25% molaire (calculé à partir des signaux à 6.4 et 6.6 ppm sur le spectre RMN 1H, DMSO-d6, 400 MHz, représenté en figure 3) et en groupements méthacrylate de 75% molaire (calculé à partir des signaux à 5.8 et 6.1 ppm).
PEG.-PLA-CT (Polymère M en forme d'étoile selon l'invention)
Etape 1
Le copolymère en étoile à 8 bras PEG8-PLA a été solubilisé dans du toluène fraîchement distillé (5% p/v). De l'Et3N (15 éq./groupe OH terminal du PLA) a été ajouté. Puis, le mélange a été refroidi à 0°C avant d'ajouter du chlorure d'acryloyle goutte à goutte (15 éq./groupe OH terminal du PLA). Après 2 heures, le mélange a été chauffé à 45"C pendant 72 heures sous agitation dans l'obscurité.
En fonction de la masse moléculaire du polymère et de son caractère plutôt hydrophobe ou hydrophile, la méthode de purification diffère :
1. Pour le polymère ayant une masse molaire Mn = 50000 g/mol et qualifié d'hydrophobe : le milieu réactionnel a été lavé trois fois avec une solution aqueuse avant d'être séché avec MgSO4. Le copolymère a été précipité dans de l'éthanol froid puis séché sous pression réduite jusqu'à masse constante.
2. Pour le polymère ayant une masse molaire Mn = 27 500 g/mol et qualifié d'hydrophile : le milieu réactionnel a été filtré sur Celite*. Le copolymère a été précipité dans de l'éther diéthylique froid puis séché sous pression réduite jusqu'à masse constante.
Etape 2
Des quantités déterminées de DL-N-acétylhomocystéine thiolactone (4 éq./ groupes méthacrylate), de chlorhydrate de dopamine (4 éq./ groupes méthacrylate) et de triéthylamine (4,5 éq./ groupes méthacrylate) ont été solubilisées dans du N- diméthylformamide (DMF). Le mélange a été agité pendant 24 heures dans l'obscurité à température ambiante. Le PEGe-PLA à fonction méthacrylate obtenu à la première étape a ensuite été ajouté. Le milieu réactionnel a été agité pendant 24 heures supplémentaires dans l'obscurité à température ambiante.
En fonction de la masse moléculaire du polymère et de son caractère plutôt hydrophobe ou hydrophile, la méthode de purification diffère :
1. Pour le polymère ayant une masse molaire Mn = 50000 g/mol et qualifié d'hydrophobe : le milieu réactionnel a été lavé trois fois avec une solution aqueuse. Le copolymère a été précipité dans de l'éthanol froid puis séché sous pression réduite jusqu'à masse constante.
2. Pour le polymère ayant une masse molaire Mn = 27 500 g/mol et qualifié d'hydrophile : le milieu réactionnel a ensuite été dialysé (MWCO = 1 kDa) dans un mélange d'acétone et d'eau (90/10 v/v) pendant 72 heures et précipité dans l'éther diéthylique. Le produit a été séché sous pression réduite. Le dérivé catéchol en bout de chaîne dans ce polymère est représenté par la formule suivante :
Pour le polymère ayant une masse molaire Mn de 27500 g/mol, le taux de fonctionnalisation en groupements catéchol est de 10096 molaire (calculé à partir des signaux à 6.4 et 6.6 ppm sur le spectre RMN 1H, DMS0-d6, 400 MHz, représenté en figure 4).
Pour le polymère ayant une masse molaire Mn de 50000 g/mol, le taux de fonctionnalisation en groupements catéchol est de 100% molaire (calculé à partir des signaux à 6.4 et 6.6 ppm sur le spectre RMN 1H, DMSO-d6, 400 MHz, représenté en figure 5).
1.4 Préparation des polymères réticulés et détermination des fractions de gel
D'une part, des élastomères basés sur la réticulation du mélange d'un copolymère monofonctionnalisé méthacrylate et d'un copolymère monofonctionnalisé catéchol ont été préparés. Pour cela, des quantités définies de PEG8--PLA-MA ont été mises sous agitation dans du DCM avec du PEG8--PLA-CT à différents ratio massique PEG8--PLA-MA / PEG8--PLA-CT: (0/100, 10/90, 25/75, 50/50, 60/40, 75/25 et 100/0). Comme témoin, le même protocole a été suivi en remplaçant le PEG8--PLA-CT par le PEG8--PLA non fonctionnel. D'autre part, des élastomères ont été obtenus par réticulation du copolymère bifonctionnel PEG8--PLA-CT/MA dans du DCM. Les solutions de polymère ont été séchées dans un moule en aluminium pendant 24h dans l’obscurité pour obtenir des films minces. Les films obtenus ont ensuite été séchés sous vide pendant 24 heures.
Ensuite, les échantillons ont été irradiés sous lumière UV (ampoule aux halogénures métalliques) sous atmosphère inerte pendant différents temps d’irradiation avec un système Dymax PC-2000 (75 mW.cm 2). Les caractéristiques du dispositif Dymax (spectre d’émission de la lampe, distance ampoule-échantillon, température de la chambre) ont été décrites dans le travail précédent des inventeurs (L Gangolphe et al. Mater. Today Chem. 12 (2019) 209-221). Pour plus de clarté, dans la suite du texte, un temps d’irradiation de 10 minutes correspond à 5 minutes d’irradiation par face du film. Ensuite, les films élastomères ont été coupés, pesés et placés dans du DCM (10 mL). Après trois cycles de lavage (solubilisation dans le DCM/attente pendant six heures/élimination du DCM), les parties réticulées insolubles ont été retirées du DCM et séchées sous vide jusqu'à obtention d'une masse constante. Les échantillons secs ont été pesés pour déterminer la fraction de gel (GF) selon l'équation (3) : Masse des parties réticulées Insolubles
(3) fraction de gel (%) = * 100 Masse de l’échantillon initial
1.5 Propriétés mécaniques
Des essais mécaniques de traction ont été réalisés sur des échantillons de films. Des bandes ont été préparées (10 x 2 mm) et leur épaisseur a été mesurée avec un micromètre. Les échantillons ont été analysés en triplicata à l'état sec à température ambiante ou à 37°C avec un Instron 3344 avec une vitesse de déformation de 10 mm. min"1. Le module d'Young (E, MPa), la contrainte au rendement (o_y, MPa), la déformation au rendement (e_y, %), la contrainte à la rupture (o_break, MPa) et la déformation à la rupture (c_break,%) ont été exprimés comme la valeur moyenne de trois mesures.
Les analyses mécaniques dynamiques (DMA) ont été effectuées sur un Mettler Toledo DMA 1 Star System ou un Mitraveb DMA 25 avec le logiciel Dynatest 6.8 avec des balayages de température de -60’C à 60°C à une fréquence de 1 Hz avec une déformation fixe (0,1%). La vitesse de chauffage était de 2 ou 3eC.min"1. Des bandes (10 x 2 mm) ont été utilisées pour les essais de DMA. L'épaisseur des films a été mesurée avec un micromètre. Le module de stockage (E1), le module de perte (E") ont été exprimés en MPa, tan 5 est sans dimension selon l'équation (4) :
(4)
1.6 Etude d'auto-réparation
Les échantillons de bandes ont été coupés en deux morceaux. Ensuite, les morceaux ont été assemblés, pressés pendant 10 secondes (surface de contact = 0,4 ou 1 mm2) et chauffés à 60°C dans un four pendant différents temps (5, 10, 15, 20, 30 et 60 minutes).
Pour les analyses des propriétés mécaniques, les échantillons de bandes guéris ont été étirés immédiatement ou 10 min après les temps ciblés dans le four. L'efficacité de l'autocicatrisation mécanique (SHE) a été évaluée comme le rapport entre la contrainte et l'élongation à la rupture restaurée (c'est-à-dire après l'auto-cicatrisation) et la contrainte et l'élongation à la rupture originale (c'est-à-dire avant la coupe) - équation (5) et (6):
(5)
(6)
Les films polymères ont été découpés (5 mm x 20 mm), pesés (mi = masse initiale) et placés dans 4 ml de solution saline tamponnée au phosphate (PBS), pH 7,4 et à une température constante (37’C) sous agitation homogène. À des moments précis, les films ont été retirés de la PBS et séchés jusqu'à obtenir une masse constante (mx = masse sèche après x temps dans la PBS). La masse restante des échantillons a été calculée à partir de l'équation (6):
(6) masse restante (%) = (1 — ((mi — mx)/mi)) * 100
1.8 Cytotoxicité
Les cellules et les films polymères de contrôle ont été choisis conformément aux directives de la norme ISO 10993-5. Les fibroblastes de souris L929 (ECACC 85011425) ont été maintenus dans du DMEM à haute teneur en glucose complété par 5 % de sérum fœtal bovin (FBS), 2 mM L-glutamine et 4 % de pénicilline/streptomycine et cultivés à 37°C et 5 % de CO2. Les cellules ont été testées pour vérifier l'absence de mycoplasmes. Les films de contrôle négatifs (polyéthylène haute densité RM-C, noté C-) et positifs (polyuréthane RM-B 0,25 % de dlButyldithioCarbamate de zinc (ZDBC), noté C+) ont été achetés auprès du Hatano Research Institute (Ochiai 729-5, Hadanoshi, Kanagawa 257, Japon). La cytotoxicité a été évaluée sur les extraits. Les extractions ont été réalisées à raison de 0,2 g de poudre de polymère par ml pendant 24h à 37°C dans des conditions stériles sur un milieu de croissance complet suivant les recommandations de la norme ISO 10993-12. Les films et les poudres de polymère ont été irradiés sous lumière UV pendant 5 minutes. Les cellules L929 ont été ensemencées à raison de 10.103 cellules par puits dans une plaque à 96 puits et on les a laissées se fixer pendant la nuit. Le milieu de culture a ensuite été retiré et jeté des cultures et une aliquote de l'extrait de fibre a été ajoutée dans chaque puits. Des aliquotes des contrôles blanc, négatif et positif ont été ajoutés dans des puits supplémentaires (n=9). Après une incubation de 24h sous une atmosphère appropriée, la cytotoxicité de l'extrait a été évaluée à l'aide du test de viabilité cellulaire luminescent CelITiter-GIo*, conformément aux instructions du fabricant. Brièvement, 50 μL de milieu du puits ont été prélevés et suivis par l'ajout du même volume de CelITiter-GIo* dans chaque puits. Après 10 minutes d'incubation à température ambiante pour stabiliser le signal luminescent, la luminescence a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaques CLARIOstar" (BMG LABTECH's) pour quantifier l'ATP présent.
Le pourcentage de survie des cellules est calculé selon l'équation (7) :
_ Signal luminescent des échantillons de l'extrait * 100
(7) Survie des cellules (%) Signal luminescent du témoin 2. Résultats et discussion
2.1 Synthèse d'un élastomère selon l'invention à base de PEG8-PLA-MA et de PEG8- PLA-CT
Deux approches ont été considérées pour préparer les élastomères. Dans un premier temps, les polymères PEG8--PLA-MA (polymère L) et PEG8--PLA-CT (selon l'invention) ont été mélangés pour concevoir des élastomères à double réticulation en utilisant différents ratio massique PEG8-PLA-MA/ PEG8-PLA-CT: 100/0, 90/10, 75/25, 50/50, 40/60, 25/75 et 0/100 p/p. Des films d’une épaisseur de 200 ou 300 μm ont été obtenus à partir de ces mélanges par évaporation de solvant. Par souci de clarté, dans cette étude, MA(X)/CT(Y) fait référence aux films basés sur les élastomères obtenus par réticulation du mélange de (X) % en poids de PEG8--PLA-MA et (Y)% en poids de PEG8-PLA-CT, alors que MA/CT(X)/(Y) fait référence aux films basés sur les élastomères obtenus par réticulation du copolymère bifonctionnel PEG8-PLA-MA/CT avec (X)% molaires de groupements méthacrylates et 25% molaires de groupements catéchols en bout de chaîne. Pour évaluer l'impact du PEG8-PLA-CT sur l'apparition de réticulations dynamiques, le PEG8--PLA non fonctionnel (nF) a été utilisé en remplacement du PEG8-PLA-CT dans les formulations témoins. Ainsi, des films MA/nF ont été préparés à différents rapports de poids (90/10, 75/25, 50/50, 20/80 et 0/100 p/p).
2.2 Fraction de gel des polymères selon l'invention
La première évaluation des films a porté sur leur capacité à créer des réseaux 3D après irradiation UV via la mesure de la fraction de gel. La cinétique de réticulation a été étudiée pendant 10 minutes d'irradiation UV (5 minutes de chaque côté). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Le polymère MA/CT 100/0 (polymère L) conduit à un réseau 3D très dense illustré par une fraction de gel supérieure à 90% et due à une réticulation intégralement chimique (et donc covalente). Un tel matériau peut difficilement s'écouler et n'est donc pas ou peu capable de s'auto-cicatriser.
2.3 Propriétés d'auto-cicatrisation
La capacité d'auto-cicatrisation des différents élastomères sous l’effet de stimuli thermiques a été étudiée par le biais d’études de récupération de la forme et des propriétés mécaniques. Une première étape a consisté à déterminer la température de récupération de forme des élastomères.
2.3.1 Analyses DMA
Pour déterminer la température à appliquer, une analyse mécanique dynamique (DMA) a été réalisée de -60°C à 60°C sur les deux élastomères MA40/CT60 et MA20/nF80 ayant la même fraction de gel. Les résultats sont résumés dans la Figure 6. Le module de stockage (E‘) et le module de perte (E") du MA40/CT60 (Figure 6(1)) et du MA20/nF80 (Figure 6(2)) diminuent avec l’augmentation de la température de -60°C à 60°C. Le module de stockage de MA40/CT60 était plus élevé que celui de MA20/nF80. La formation d’une réticulation physique grâce aux groupes réactifs du catéchol pourrait expliquer cette différence. L’étude de tan 6 a montré que la température de transition mécanique (Ta) des élastomères à double réticulation MA40/CT60 était supérieure de 10°C à celle de MA20/nF80 (34°C vs 24"C, respectivement), bien que leurs températures de transition vitreuse obtenues par DSC soient similaires (Tg = 16 - 17°C). La formation de liaisons hydrogènes grâce aux groupes réactifs du catéchol pourrait être responsable de cette divergence. La température choisie doit être supérieure à Ta pour permettre la dynamique macroscopique du matériau. De plus, pour les deux élastomères, E1 était supérieur à E" à une température supérieure à Ta, suggérant que le réseau 3D photoréticulé était stable même si le matériau devenait plus mou. Une température supérieure à 34°C devrait donc être choisie pour permettre l'auto-cicatrisation des élastomères bifonctionnalisés selon l'invention. L'objectif étant d'utiliser les matériaux de l'invention principalement pour des applications biomédicales, une température de 37°C est donc particulièrement adaptée.
De plus, tous les échantillons testés ont une température de transition vitreuse inférieure à 37°C, ce qui signifie qu'à cette température la mobilité des chaînes est augmentée ce qui va participer au processus d'auto-réparation.
Des analyses supplémentaires DMA ont également été réalisées de -60°C à 60°C sur les élastomères MA100/CT0 (polymère L), MA0/CT100, MA75/CT25 et MA/CT75/25 (polymères selon l'invention). Les résultats sont résumés dans la Figure 7. Le module de stockage (E') et le module de perte (E") diminuent avec l’augmentation de la température de -60°C à 60°C. Pour tous les échantillons, la température de transition mécanique Ta est similaire à la température de transition vitreuse Tg déterminée par DSC et inférieure à 37°C. Les stimuli thermiques doivent également assurer la dissociation des liaisons hydrogènes pour permettre la mobilité des macromolécules et l’échange dynamique des liaisons hydrogènes entre les pièces découpées. Pour identifier la température pour laquelle le phénomène de dissociation/réassociation se produit, nous avons effectué une analyse FTIR sur les copolymères à blocs PEG8--PLA-CT. 2.3.2 Dissociation des liaisons hydrogènes/ ré-association
Pour illustrer l'existence de liaisons hydrogènes thermiquement réversibles dans le réseau polymère PEG8-PLA-CT, une analyse FT-IR a été réalisée à différentes températures (Figure 8).
Les pics d’absorption typiques de la liaison hydrogène polymérique sont proches de 3400 cm" 1 et la position du pic se déplace avec la température (M. Wang et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 28 (2017) 1728-1739). Ici, le pic a été trouvé à 3478 cm 1 à température ambiante (25°C) et s'est déplacé jusqu'à 3501 cm"1 à 80°C, ce qui est similaire à la valeur trouvée pour les polymères PEG8-PLA non fonctionnels (3504 cm -1) qui portent des extrémités de chaîne hydroxyle. Lorsque la température a été ramenée à la température ambiante, le pic a de nouveau été trouvé à 3479 cm 1. Ces décalages sont une preuve de liaison hydrogène. Compte tenu de la température requise pour assister efficacement à la dissociation des liaisons hydrogènes, 37°C et 60°C ont été choisies comme températures pour induire l'auto- cicatrisation et utilisées dans les études suivantes.
2.3.3 Récupération déformé
Pour démontrer l'efficacité des élastomères bifonctionnalisés selon l'invention, des échantillons ont été coupés en deux morceaux, et les deux moitiés ont été réunies avant les stimuli thermiques par simple contact entre les bords. Les élastomères coupés ont ensuite été chauffés à 37°C (MA0/CT100, MA75/CT25 et MA/CT75/25) ou 60°C (MA40/CT60) et leur capacité à retrouver leur forme a été évaluée sur différents temps de chauffage.
L'élastomère MA40/CT60 a pu retrouver sa forme comme le montre la figure 9(1). La coupe a commencé à disparaître à 60°C en 10 minutes. Par ailleurs, deux films de couleurs différentes (gris foncé et gris clair sur la Figure 9(2) ont été coupés, mis en contact sans aucune pression et après 30 minutes de chauffage, le film résultant n'a pas pu être coupé par étirement manuel.
Les élastomères selon l'invention MA0/CT100, MA75/CT25 et MA/CT75/25 coupés ont été chauffés à 37°C. Après 60 minutes, ces 3 élastomères ont pu cicatriser en une pièce unique qui ne pouvait pas être coupé par étirement manuel (Figure 9(3)).
Les élastomères comparatifs MA100/CT0 et MA75/nF25 ont montré des capacités limitées à cicatriser. En effet, ces échantillons peuvent reformer une pièce unique mais les propriétés mécaniques sont diminuées puisque les deux parties peuvent être séparées à l'interface par étirement manuel contrairement aux élastomères de l'invention. Cette capacité à se réparer partiellement peut être attribuée uniquement à la nature thermoplastique du PEG8-PLA qui permet un enchevêtrement des chaînes à 37°C (>Tg). Toutefois cet exemple montre que les fonctionnalisations aux extrémités de chaîne selon l'invention permettent une cicatrisation bien plus efficace et résistante. 2.3.4 Récupération des propriétés mécaniques
La récupération des propriétés mécaniques des élastomères selon l'inventionMA40/CT60,
MA0/CT100, MA75/CT25 et MA/CT75/25 et comparatifs MA20/nF80 et MA100/CT0 a été étudiée sur différents temps de chauffage. Les échantillons de bandes ont été coupés au centre et recombinés comme décrit précédemment. La surface de contact, entre les bords, était égale à 0,4 mm2 pour MA40/CT60 et MA20/nF80, et à 1 mm2 pour MA0/CT100, MA75/CT25, MA/CT75/25 et MA100/CT0. Les pièces reconnectées ont été chauffées à 37°C (MA0/CT100, MA75/CT25, MA/CT75/25 et MA100/CT0) ou 60"C (MA40/CT60 et MA20/nF80) pendant différents temps. Après leur retrait du four, des essais de traction ont été réalisés sur ces échantillons à 37°C (MA40/CT60 et MA20/nF80) ou après retour à température ambiante
(MAO/CT1OO, MA75/CT25, MA/CT75/25 et MA100/CT0). Les propriétés mécaniques sont résumées dans le tableau suivant.
L'efficacité d'auto-cicatrisation SHE a été évaluée au regard de la capacité de l'élastomère à retrouver ses propriétés initiales en termes de contrainte de traction ultime (σ_rupture) et de déformation à la rupture (ε rupture) après des stimuli thermiques. La courbe contrainte- déformation et la SHEo et SHEE des élastomères ont été étudiées et sont résumées dans la figure 10.
En adéquation avec les résultats obtenus pour la récupération de la forme, la SHE du matériau a augmenté avec le temps de cicatrisation jusqu'à une certaine limite. Le profil de la courbe contrainte-déformation de MA40/CT60 et MA20/nF80 a montré une récupération partielle des propriétés mécaniques à faible déformation (<20%) après 20 minutes (Figure 10 (1) et (2)). Une tendance similaire a été montrée après 30 minutes de temps de guérison. À une déformation plus élevée, MA40/CT60 a présenté un comportement plus rigide par rapport à l'échantillon non coupé. Avec des stimuli thermiques supérieurs à la transition vitreuse, les chaînes de polymères se réorganisent à l'intérieur de la matrice, suivies de près par l'échange dynamique des liaisons hydrogènes. Ce phénomène augmente l'interaction entre les chaînes de polymères ce qui accroît la friction interne sous contrainte (B. Cheng et al., ACS Sustain. Chem. Eng. 7 (2019) 4443-4455).
Après 60 minutes, l'élastomère MA40/CT60 présentait une o_rupture de 1,3 ± 0,1 MPa, correspondant à une SHE de 97 % (figure 11 (1)). Le MA40/CT60 cicatrisé a également montré une très bonne récupération de la E_break avec seulement 20 % de perte par rapport à l'échantillon non coupé (ε_rupture60 minutes = 184 ± 6 % contre E_rupture-- non coupé = 232 ± 13 %). Cette perte limitée est attribuée à la présence d'élastomères photoréticulés MA qui ne portent pas de fonctionnalité d'auto-cicatrisation. Après avoir été coupés, les photoréticulations Irréparables à l'interface ne peuvent pas contribuer à la récupération des propriétés mécaniques.
À titre de comparaison, après 60 minutes, MA20/nF80 présentait une o_rupture de 1,3 ± 0,1 MPa, ce qui correspond à une SHE de 75 % (figure 11 (2)). L'introduction de liaisons non covalentes dans la matrice élastomère et donc l'échange dynamique de liaisons hydrogènes, a permis d'obtenir une récupération quasi-quantitative des propriétés mécaniques.
Comme attendu et dû à l'absence de fonctions catéchols, MA100/CT0 n'a pas montré de capacité à se réparer puisque la SHE a atteint seulement 8% et 10% pour l'allongement et la contrainte à la rupture, respectivement. Au contraire, MA0/CT100 montre une bonne réparation (SHECT = 71% and SHEε = 80%) grâce à la présence de nombreuses liaisons hydrogènes dans le réseau. MA75/CT25 et MA/CT75/25 montrent des comportements similaires avec des valeurs de SHE proches de 100% pour la contrainte et 120% pour l'allongement à la rupture. Ces élastomères ont des comportements plus rigides par rapport aux échantillons originaux. Cela peut être expliqué de la façon suivante. Lorsqu'elles sont exposées à un stimulus thermique supérieure à la transition vitreuse, les chaînes de polymères se réorganisent dans la matrice avant que l'échange dynamique entre les liaisons hydrogènes n'ait lieu. Ce phénomène augmente les interactions entre les chaînes de polymères, ce qui augmente la friction interne sous la contrainte. Ainsi, les propriétés peuvent être améliorées par cette réorganisation dynamique du réseau. Le contrôle MA75/nF75 a montré des SHE limitées (SHECT = 32%, SHEE = 42%), ce qui valide que la réparation est principalement possible grâce aux liaisons hydrogènes réversibles présentes entre les groupements catéchols et non grâce à l'enchevêtrement des chaînes thermoplastiques. La récupération des propriétés mécaniques de MA75/CT25, MA/CT75/25 et MA75/nF25 a été étudiée pour des temps intermédiaires de réparation (Figure 12). Comme attendu, la SHE des matériaux augmente avec le temps de réparation, jusqu'à une certaine limite. MA75/CT25 et MA/CT75/25 montrent des performances similaires, alors que MA75/nF25 a des capacités plus faibles. Pour tous les échantillons, la SHE augmente rapidement dans les 15 premières minutes avant d'atteindre un plateau au bout de 30 minutes environ. Concernant l'allongement à la rupture, MA75/CT25 at MA/CT75/25 retrouvent 69% et 81% de leur capacité après seulement 15 minutes, et 87% et 83% après 30 minutes. Pour la contrainte à la rupture, le SHE atteint 87 et 106% à 15 minutes, 94 et 119% après 30 minutes.
2.4 Dégradation et cytotoxicité
2.4.1 Etude dégradation
La dégradation hydrolytique de l'élastomère MA40/CT60 a été étudiée pour évaluer l'influence du catéchol dans PEGB-PLA-CT. À cette fin, la dégradation hydrolytique de l'élastomère MA40/CT60 a été étudiée et comparée à celle des élastomères photoréticulés MA100/CT0 et MA20/nF80, et du thermoplastique PEG8--PLA sur 1 mois. La masse restante des films a été évaluée pendant la période de dégradation (Figure 13(1)).
Pour tous les films, les résultats ont montré une diminution de la masse restante. Comme prévu, l'élastomère photoréticulé MA100/CT0 a montré la plus faible perte de masse (5%). De nombreux points de réticulation peuvent retenir les chaînes et empêcher une perte de masse importante. Comme prévu les élastomères MA40/CT60 et MA20/nF80 ont montré une perte de masse linéaire au cours de la dégradation. Après un mois, la perte de masse était plus élevée pour MA40/CT60 (25 ± 5%) que pour MA20/nF80 (10%) (Figure 13(1)). La perte de masse résulte de la formation et de la diffusion d'oligomères de PLA solubles. La principale différence entre ces élastomères est la présence/absence de groupes réactifs au catéchol. Les groupes réactifs au catéchol peuvent permettre une meilleure évacuation des chaînes coupées grâce à la formation de liaisons hydrogènes avec l'eau. Globalement, les élastomères doublement réticulés (MA40/60) avec ses unités catéchol ont présenté une dégradation hydrolytique proche du thermoplastique MA0/nF100 (perte de masse- 18 %après un mois) tout en offrant une résistance mécanique et une capacité d'auto-cicatrisation supérieures.
La dégradation a également été étudiée pour les élastomères MA0/CT100, MA75/CT25 et MA/CT75/25. La dégradation a été étudiée en suivant la perte de masse des échantillons lors de leur immersion dans du PBS à 37°C pendant 2 mois (Figure 13(2)). Pour tous les échantillons, les résultats montrent une diminution de la masse restante. Comme attendu, l'échantillon MAO/CTIOO montre la perte de masse la plus rapide. D'autre part, les matériaux contenant des groupements méthacrylates montrent des dégradations plus lentes, expliquée par la présence de nœuds de réticulation chimique qui peuvent retenir les chaînes et empêcher une importante perte de masse. En détail, MA100/CT0 a la dégradation initiale la plus lente qui s'explique par sa nature d'élastomère réticulé chimiquement et son haut taux de réticulation. A des temps plus longs, la double réticulation semble modérer la dégradation puisque MA75/CT25 et MA/CT75/25 ont des pertes de masse égales ou plus faibles que MA100/CT0. Après 2 mois, MA/CT75/25 montre la perte de masse la plus faible avec seulement 6% contre 10% pour MA75/CT25. Dans le premier cas, les fonctions catéchols sont liées de façon covalente au réseau réticulé, alors que dans le second cas, les polymères catéchol sont seulement interpénétrés dans le réseau photo-réticulé formé par la réticulation des polymères méthacrylates. Ainsi, à cause de l'absence de nœuds de réticulation chimique, le réseau physique formé entre les catéchols se dégrade plus rapidement, ce qui amène à une perte de masse plus importante. Ainsi, utiliser MA/CT75/25 permet de préserver les propriétés d'auto-réparation apportées par les groupements catéchols sur une période plus longue.
2.4.2 Etude de cytotoxicité
Nous avons évalué le potentiel des élastomères à double réticulation pour une utilisation dans des applications de contact avec les cellules. Pour cette raison, la cytotoxicité des copolymères à blocs a été évaluée sur des extraits en suivant les recommandations de la norme ISO 10993- 12. Les différents polymères PEG et PLA ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration. Les films de polymères PEG8-PLA-MA, PEG8-PLA-CT et PEG8-PLA-MA/CT, ou les matériaux de référence C- et C+ ont été ajoutés sur des fibroblastes L929 ensemencés dans des puits, et la viabilité cellulaire a été évaluée sur une période de 24 heures (Figure 14). Seuls les extraits des films du contrôle positif (C+) ont donné 0 % de viabilité cellulaire sur les cellules L929. L'extrait des différents copolymères à blocs, y compris les copolymères à blocs multifonctionnels, a induit une viabilité cellulaire sur les cellules L929 supérieure à 70 %. Ce résultat souligne la non-cytotoxicité des copolymères séquencés PEG8-PLA-MA, PEG8-PLA-CT et PEG8-PLA-MA/CT qui pourraient être envisagés pour des applications biomédicales.
3. Etude de l'adhésion des polymères selon l'invention par test de lap-shear
Protocole
Les formulations adhésives basées sur les gels physiques de catéchols (CT-Gel) sont obtenues en mélangeant PEG8-PLA-CT avec de l'eau à différentes concentrations (10, 15 et 20% en masse). Les formulations adhésives basées sur les gels de catéchols oxydés (CTox-Gel) sont obtenues en mélangeant PEG8-PLA-CT avec une solution de NalO* (ncatechoI = nNaiO4) à différentes concentrations (10, 15 et 2096 en masse).
Des formulations contrôles (nF-Gel) sont préparées de façon similaire en utilisant PEG8-PLA.
Une solution de gélatine est préparée en solubilisant de la gélatine de porc à 2096 (p/v) dans du PBS à 80°C. Le haut (25x25 mm) de deux lames de verre est recouvert de gélatine et laissé sécher à température ambiante pendant une nuit. Ensuite, lOOμL de préparation adhésive est appliquée sur la partie recouverte de gélatine d'une lame de verre avant d'être recouverte par une autre lame de verre recouverte de gélatine. Après 10 minutes, les propriétés d'adhésion sont testées par test de lap-shear dans une machine de traction (Instron 3344) à une vitesse de 15 mm/min comme sur le schéma de la figure 15.
La force maximale d'adhésion (force maximale rapportée à la surface de contact) est ensuite déduite.
Résultats
Les résultats sont illustrés en figure 16.
Deux types de formulations adhésives ont été étudiés. Dans le cas de CT-Gel, le mécanisme d'adhésion est basé sur les liaisons physiques qui peuvent se former entre les groupements catéchols et les différentes fonctions présentes à la surface des tissus. Pour CTox-Gel, les fonctions catéchols sont oxydées en quinones et peuvent alors former des liaisons covalentes avec les groupements des tissus.
La gélatine a été choisie pour étudier les propriétés adhésives car c'est un modèle répandu pour la bioadhésion. Elle présente un grand nombre de fonctions amines dans sa composition ce qui permet de simuler la composition des tissus vivants.
CT-Gel et CTox-Gel ont des forces d'adhésion supérieures à nF-Gel, pour qui les valeurs sont comprises entre 0.1 et 0.3 kPa. Cela confirme que les groupements catéchols sont capables d'interagir avec la gélatine et de conférer des propriétés adhésives. Comme attendu, CT-Gel pour qui l'adhésion est uniquement due aux liaisons hydrogènes montre les forces d'adhésion les plus basses avec des valeurs entre 10.7 et 18.6 kPa. Les gels oxydées CTox-Gel ont des valeurs supérieures comprises entre 32.3 et 40.2 kPa qui s'expliquent par la formation de liaisons covalentes avec la gélatine. Enfin, peu importe le type de formulation, la concentration de 1096 montre toujours les meilleurs résultats. Cette concentration apparaît comme le meilleur compromis entre la quantité d'eau et la quantité de polymère pour permettre une bonne interpénétration de la préparation adhésive dans le tissu et la création d'un réseau entre le polymère et le substrat.

Claims

Revendications
1. Polymère M en forme d'étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère PI, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce que chaque chaîne polymérique est indépendamment fonctionnalisée à son extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu'au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl.
2. Polymère M en forme d'étoile selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cœur central est formé à base d'une ou plusieurs unités de répétition d'un polymère choisi parmi les polyéthers, tel que le PEG, et le poly(amidoamine).
3. Polymère M en forme d'étoile selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le polymère PI est un polymère biodégradable.
4. Polymère M en forme d'étoile selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère PI est un polyester, par exemple choisi dans le groupe constitué par le poly(lactide) (PLA), la poly(e-caprolactone) (PCI), le polyhydroxybutyrate (PHB), le polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalérate (PHBV), l’acide polyglycolique (PGA), le poly(3- hydroxyvalérate), la polydioxanone et leurs mélanges.
5. Polymère M en forme d'étoile selon l'une des revendications 1 à 4, répondant à la formule
(I) suivante : dans laquelle représente le cœur central, représente l'un des n bras dans lequel : est une unité de répétition d'un polymère P2, est une unité de répétition d'un polymère PI tel que défini dans la revendication 1 ou 3, m est un nombre entier allant de 0 à 1500,
I est un nombre entier allant de 4 à 1500, G et n sont tels que définis dans la revendication 1, sous réserve que dans au moins un des n bras, p est égal à 1 et G est un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol.
6. Polymère M en forme d'étoile selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le dérivé catéchol est de formule suivante : dans laquelle X est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C1-C12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué.
7. Polymère M en forme d'étoile selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que 100% des chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, Identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle.
8. Polymère M en forme d'étoile selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'une partie des chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent, de préférence identique, notamment par un groupement protocatéchyle, le restant des chaînes polymériques étant fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement (méth)acrylate.
9. Polymère réticulé obtenu par réticulation d'au moins un polymère M en forme d'étoile tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. Polymère réticulé selon la revendication 9, obtenu par réticulation d'un polymère M tel que défini dans la revendication 7.
11. Polymère réticulé selon la revendication 9, obtenu par réticulation d'un polymère M tel que défini dans la revendication 8.
12. Polymère réticulé selon la revendication 9, obtenu par réticulation d'un mélange comprenant un polymère M tel que défini dans la revendication 7 et un polymère L, où le polymère L est un polymère en forme d'étoile comprenant un cœur central, de préférence à base de PEG, et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère P1, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, chaque chaine polymérique étant fonctionnalisée à son extrémité par un groupement méthacrylate.
13. Polymère réticulé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le ratio molaire groupement (méth)acrylate/dérivé catéchol va de 0/100 à 90/10, de préférence est égal à 25/75.
14. Polymère réticulé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un élastomère, de préférence biodégradable.
15. Utilisation d'un polymère réticulé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 9 à 14 comme matériau autocicatrisant.
16. Utilisation d'un polymère réticulé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 9 à 14 en tant que colle chirurgicale ou dans ou comme dispositif médical tel qu'un cathéter, un drain, un dispositif de fixation, un pansement, un film, un patch ou dans un système de reconstruction médicale tel qu'un implant.
17. Utilisation d'un polymère réticulé tel que défini dans les revendications 9 à 14 comme matériau bioadhésif.
18. Procédé de correction d'un défaut d'un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement, en un polymère réticulé tel que défini dans les revendications 9 à 14, comprenant une étape d'application d'un stimulus externe sur tout ou partie du matériau.
EP22792847.0A 2021-09-22 2022-09-22 Polymeres en forme d'etoile fonctionnalises par un derive catechol et leurs utilisations Pending EP4405412A1 (fr)

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