EP4294365A1 - Use of a pemetrexed concentrate solution - Google Patents

Use of a pemetrexed concentrate solution

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Publication number
EP4294365A1
EP4294365A1 EP22707096.8A EP22707096A EP4294365A1 EP 4294365 A1 EP4294365 A1 EP 4294365A1 EP 22707096 A EP22707096 A EP 22707096A EP 4294365 A1 EP4294365 A1 EP 4294365A1
Authority
EP
European Patent Office
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solution
pemetrexed
concentrate
use according
infusion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP22707096.8A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Edgar Schridde
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
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    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical pemetrexed concentrate solution comprising
  • Pemetrexed is the international non-proprietary name (INN (International
  • Pemetrexed is a drug from the group of
  • lung cancer a) pleural mesothelioma (a type of cancer of the lining of the lungs, usually caused by exposure to asbestos), where it is used with cisplatin in patients who have not received chemotherapy before and whose cancer cannot be removed by surgery. b) advanced "non-small cell" lung cancer of the "non-squamous” type, where it is used either with cisplatin in previously untreated patients or alone in patients who have previously received anticancer medicines. It can also be used as maintenance therapy in patients who have received platinum-based chemotherapy.
  • pemetrexed is based on the blocking of both thymidilate synthase and dihydrofolate reductase and glycinamide ribonucleotide formyl transferase, which inhibits the folate-dependent biosynthesis of thymidine and purine nucleotides (cf. Mutschler Drug Effects, Textbook of Pharmacology and Toxicology, 9 Edition, Academicliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, pp. 919-920; ISBN 978-3-8047-1952-1).
  • Pemetrexed is sold under the brand name Alimta ® in the dosage form of a lyophilisate with strengths of 100 mg and 500 mg.
  • the sterile lyophilisate is first reconstituted with 0.9% saline to give a solution of 25 mg/ml pemetrexed dosed at the recommended dose of 500 mg/m2 body surface area and after further dilution to 0.9 % saline diluted to 100 ml, administered intravenously over 10 minutes.
  • Chemical and physical stability of the lyophilisate obtained by reconstitution The pemetrexed solution obtained and the infusion solution made from it is specified as only 24 hours.
  • EP 2 854 765 had proposed a liquid pharmaceutical solution for parenteral administration, containing a solvent, pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and acetylcysteine or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as an antioxidant.
  • the object of the present invention is to use a liquid pharmaceutical concentrate solution, comprising
  • this object is achieved in that the concentrate solution is used to produce an infusion solution using a dilution solution, with the infusion solution being stable for a period of more than 72 hours after it has been prepared.
  • the term “stability” is understood to mean the definition drawn up by the Working Group for Pharmaceutical Process Engineering (APV), according to which "stability” means the quality of the drug that conforms to the specification up to the end of the term specified by the manufacturer.
  • the quality of the drug is determined by the active ingredient content and purity, the sensory perceptible, physical-chemical and microbiological properties, with the active ingredient content within the scope of the present invention not falling below 95.0% of the nominal value until the end of the shelf life of the infusion solution may.
  • the infusion solution after its preparation is stable for a period of longer than 72 hours and up to 100 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 80 days preferably for a period greater than 72 hours and up to 50 days, more preferably for one Period of longer than 72 hours and up to 35 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 28 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 21 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 14 days and even more preferably for a period longer than 72 hours and up to 7 days.
  • the infusion solution is stable for a period of longer than 84 hours and up to 100 days after its preparation, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 80 days, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 50 days, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 35 days, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 28 days for a period greater than 84 hours and up to 21 days, more preferably for a period greater than 84 hours and up to 14 days, and even more preferably for a period greater than 84 hours and up to 7 days.
  • the infusion solution is stable for a period of longer than 96 hours and up to 100 days after its preparation, more preferably for a period of longer than 96 hours and up to 80 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 50 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 35 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 28 days for a period longer than 96 hours and up to 21 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 14 days and even more preferably for a period greater than 36 hours and up to 7 days.
  • the infusion solution is stable after its production at a temperature of 2 °C to 8 °C for the aforementioned periods of time, optionally at a relative humidity (when stored) of 60% and /or optionally with the exclusion of light.
  • the diluting solution is a sodium chloride or a glucose solution.
  • the sodium chloride solution is a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water or if the glucose solution is a 5% glucose solution with the solvent water.
  • the dilution solution is a sodium chloride solution, in particular a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water.
  • the dilution solution contains a second antioxidant, it being particularly preferred in this connection if the second antioxidant is the same as the first antioxidant of the Peinetrexed concentrate solution. If a second antioxidant is included in the dilution solution, the stability of the resulting infusion solution can be further improved.
  • solvent of the pemetrexed concentrate solution is selected from the group consisting of water, polyethylene glycol and ethanol and mixtures of two or more of the solvents mentioned. It was found that the solvents or solvent mixtures mentioned have good dissolving properties for the active substance and the first antioxidant, do not adversely affect the stability of the active substance pemetrexed and do not promote particle formation in the concentrate solution.
  • the solvent of the concentrate solution is water.
  • the pemetrexed in the concentrate solution in the form of its
  • Pemetrexed disodium salt is contained dissolved.
  • Pemetrexed disodium salt has relatively good solubility properties.
  • pemetrexed concentrate solutions with a relatively high
  • Pemetrexed concentration are provided that show a high stability of the active ingredient and do not tend to cloudiness or the formation of precipitation. Such concentrates have a high level of patient acceptance and can be handled easily and safely by medical personnel.
  • the content of the concentrate solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 5 mg /ml to 80 mg/ml, more preferably 10 mg/ml to 50 mg/ml and more preferably 20 mg/ml to 40 mg/ml.
  • the concentrate solution shows only a relatively low tendency to particle formation and thus associated turbidity of the solution or formation of precipitate.
  • the content of the concentrate solution of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg /ml or 50 mg/ml.
  • the content of the infusion solution of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 2 mg/ml to 15 mg/ml, preferably 3 mg/ml to 13mg/ml.
  • the infusion solution shows a relatively high stability in the concentration intervals mentioned.
  • the antioxidant is acetylcysteine. It was found that acetylcysteine (or N-acetyl-L-cysteine) in the concentrate solution and thus ultimately also in the infusion solution causes a relatively high stability of the pemetrexed and that a corresponding concentrate solution/infusion solution can be stored for a relatively long time without that it becomes cloudy or even a precipitate forms from it or that the active substance concentration falls below the required value of the stability criterion.
  • acetylcysteine is contained as an antioxidant in the concentrate solution, the concentrate solution and the infusion solution having a pH in the range of 7.5 to 11.5, more preferably a pH in the range of 8.0 to 10.5 and even more preferably a pH in the range of 8.2 to 8.2 10.5. It was found that the active ingredient is characterized by a relatively high stability in the stated pH value ranges, in particular with regard to oxidative degradation, both in the concentrate solution and in the infusion solution.
  • the antioxidant is sodium 2-mercaptoethanesulfonate. It was found that sodium 2-mercaptoethanesulfonate in the concentrate solution and in the infusion solution causes a relatively high stability of the pemetrexed and that a corresponding concentrate solution and the resulting infusion solution can be stored for a relatively long time.
  • the concentrate solution and the infusion solution have a pH value in a range from 7.5 to 11.5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.0 and further preferably a pH in a range of 8.3 to 9.3. It was found that the active substance in the concentrate solution and in the infusion solution is characterized by a relatively high stability, in particular with regard to oxidative degradation, at the pH value intervals mentioned.
  • the The antioxidant content of the concentrate solution is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 0.5 mg/ml to 20 mg/ml, even more preferably 1.0 mg/ml to 5 mg/ml and more preferably 1 mg/ml to 3 mg/ml. It was found that the active substance in the concentrate solution and in the infusion solution is characterized by a relatively high stability, in particular with regard to oxidative degradation, with regard to the concentration intervals mentioned for the concentrate solution.
  • the concentrate solution also comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances and preservatives for microbial preservation of the solution.
  • pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances and preservatives for microbial preservation of the solution.
  • the concentrate solution contains mannitol for toning.
  • the dilution solution contains an antimicrobial preservative. Accordingly, the resulting infusion solution then also contains the antimicrobial preservative, which is why longer storage of the prepared infusion solution is unproblematic from a microbial point of view.
  • a typical subject provided by the present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising - water as a solvent;
  • pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular pemetrexed disodium; such as
  • Another typical object provided by the present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising
  • pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular pemetrexed disodium; such as
  • Another object provided by the present invention relates to a method for producing a pemetrexed infusion solution, wherein - providing a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising: - a solvent; - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and - acetylcysteine and/or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as a first antioxidant, - a dilution solution is added to the concentrate solution or the concentrate solution is added to a dilution solution, and - the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for at least 12 hours.
  • the mixture obtained from the concentrate solution by adding a dilution solution has high stability, so that it can be used as an infusion solution even after storage for at least 12 hours. Larger quantities of infusion solution can thus be produced from the concentrate solution, as these can still be used 12 hours after production.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for longer than 24 hours, according to another embodiment longer than 30 hours, according to another embodiment longer than 36 hours and according to yet another embodiment longer than 48 hours.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is longer than 48 hours, according to another embodiment longer than 60 hours and according to yet another embodiment longer than 72 hours.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for longer than 84 hours, according to another embodiment longer than 96 hours, and according to yet another embodiment longer than 110 hours.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for up to 100 days, according to a further embodiment for up to 80 days, and according to a still further embodiment for up to 50 days.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for up to 35 days, in another embodiment for up to 28 days, and in yet another embodiment for up to 21 days.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for up to 14 days, and according to a further embodiment for up to 7 days.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored at a temperature of 2°C to 8°C.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored at a relative humidity of 60%, and according to a further embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored with the exclusion of light. According to a particularly preferred embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored at a temperature of 2° C. to 8° C. and with the exclusion of light.
  • the dilution solution is a sodium chloride or a glucose solution.
  • the sodium chloride solution is a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water or if the glucose solution is a 5% glucose solution with the solvent water.
  • the dilution solution is a sodium chloride solution, in particular a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water.
  • the dilution solution contains a second antioxidant, it being particularly preferred in this connection if the second antioxidant is the same as the first antioxidant of the concentrate solution.
  • the solvent of the concentrate solution is selected from the group consisting of water, polyethylene glycol and ethanol and from mixtures of two or more of the solvents mentioned.
  • the solvent of the concentrate solution is water.
  • the pemetrexed is contained dissolved in the concentrate solution in the form of its disodium salt.
  • the content of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) in the concentrate solution is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 5 mg /ml to 80 mg/ml, more preferably 10 mg/ml to 50 mg/ml and more preferably 20 mg/ml to 40 mg/ml.
  • the content of the concentrate solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg /ml or 50 mg/ml.
  • the content of the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the infusion solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 2 mg/ml to 15 mg/ml. ml, preferably 3 mg/ml to 13 mg/ml.
  • the antioxidant is acetylcysteine.
  • the concentrate solution and the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the infusion solution have a pH in the range from 7.5 to 11 ,5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.5 and even more preferably a pH in a range of 8.2 to 10.5.
  • the antioxidant is sodium 2-mercaptoethanesulfonate.
  • the concentrate solution and the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the infusion solution have a pH value in a range of 7, 5 to 11.5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.5, even more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.0 and further preferably a pH in a range of 8.3 to 9.3.
  • the antioxidant content of the concentrate solution is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 0.5 mg/ml to 20 mg/ml, even more preferably 1 0 mg/ml to 5 mg/ml and more preferably 1 mg/ml to 3 mg/ml.
  • the concentrate solution also comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances and preservatives for microbial preservation of the solution.
  • pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances and preservatives for microbial preservation of the solution.
  • the concentrate solution contains mannitol for toning.
  • the dilution solution contains an antimicrobial preservative.
  • the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the resulting infusion solution then also contains the antimicrobial preservative.
  • the concentrate is provided in a hermetically sealed container.
  • the hermetically sealed container According to one embodiment, the hermetically sealed
  • Containers formed from a material that is impermeable to oxygen.
  • the hermetically sealed container is made of glass.
  • the hermetically sealed container is a vial. Vials are known from the prior art. These are so-called injection bottles, which are often in the form of vials with a plastic stopper and an aluminum flanged cap, with the plastic stopper having its smallest thickness in the middle for easier piercing.
  • the dilution solution is provided in a hermetically sealed container.
  • the hermetically sealed container is preferably formed of a material that is not permeable to oxygen.
  • the hermetically sealed container is a plastic container, preferably a flexible plastic bag.
  • the dilution solution is added to the concentrate solution with the exclusion of air, in particular the exclusion of oxygen.
  • one of the solutions can be removed by means of a syringe from a first hermetically sealed container which contains one of the solutions, concentrate or dilution solution.
  • the syringe can be fitted with a needle and the needle can be stuck through the wall of the container.
  • the container can be provided with a device, for example a stopper, in particular a plastic stopper, which can be pierced particularly easily with a needle.
  • the respective solution can also be transferred, for example, using a line made of a material that is not permeable to oxygen.
  • a typical concentrate is a solution comprising water as the solvent, 10 mg/ml to 50 mg/ml pemetrexed disodium salt
  • the solution having a pH of 8.0 to 10, 5 and preferably a pH of 8.5 to 10.5.
  • Another typical concentrate is a solution comprising
  • Disodium salt (based on the free pemetrexed) and 0.5 mg/ml to 20 mg/ml and preferably 1.0 mg/ml to 5 mg/ml 2 -
  • Mercaptoethanesulfonate sodium as an antioxidant wherein the solution has a pH of 8.0 to 10.0 and preferably a pH of 8.3 to 9.3.
  • a further object provided by the present invention relates to an infusion solution as obtained with the method described above.
  • a further object provided by the present invention relates to the use of the infusion solution as described above for the treatment of lung cancer.
  • the infusion solution is used for the treatment of malignant pleural mesothelion or advanced non-small cell lung cancer of the non-squamous type
  • 1 ml of pemetrexed concentrate solution contains:
  • Example 1 For the preparation of the composition according to Example 1 in a 30 liter batch, 90% of the required amount of water for injection purposes (20° C. to 25° C.) was placed in the batch tank and then gassed with nitrogen for at least 10 minutes until the oxygen content was ⁇ 0.5 mg/l lay.
  • the total amount of acetylcysteine was introduced into the template while stirring and stirred until complete dissolution. Thereafter, the total amount of mannitol was introduced into the template with stirring and stirred until complete dissolution.
  • the pH was adjusted to a pH of 9.0 +/- 0.1 with 10% (w/w) sodium hydroxide solution and, if necessary, with 10% (w/w) hydrochloric acid. Thereafter, the total amount of pernetrexed disodium was introduced into the solution thus obtained with stirring and stirred until complete dissolution.
  • the pH was then adjusted to pH 9.0 +/- 0.1 with 10% (w/w) sodium hydroxide solution and optionally with 10% (w/w) hydrochloric acid.
  • the resulting formulation was made up to the desired final weight/volume with water for injections and stirred until dissolved.
  • the pH was then adjusted to pH 9.0 +/- 0.1 with 10% (w/w) sodium hydroxide solution and, if necessary, with 10% (w/w) hydrochloric acid.
  • the batch obtained in this way was then gassed with nitrogen for at least 10 minutes until the oxygen content was ⁇ 0.5 mg/l.
  • the batch solution obtained in this way was blanketed with nitrogen in the batch vessel and sealed tightly. After taking the in-process control sample, the solution was sterile filtered (20 °C to 25 °C) through sterilized
  • the solution (20 °C to 25 °C) was filled under aseptic conditions in 20.50 ml portions into heat-sterilized 20R DIN vials (Fiolax glass; 500 mg).
  • the vial was pre-, filling- and post-gassing with sterile nitrogen. After putting on the hollow stopper and crimping the vial, after washing the outside, drying and checking for leaks (upside down storage; 12 hours), terminal sterilization was carried out in the final container (121 °C, 20 min) before storage at 2 °C to 8 °C.
  • Example 2
  • Infusion solutions with a concentration of 3.5 mg/ml, 7.0 mg/ml or 12.5 mg/ml pemetrexed (calculated as free pemetrexed; is present in the infusion solution as pemetrexed disodium) were prepared.
  • a total of six infusion bags with infusion solution were prepared for each of the specified pemetrexed concentrations, one for each measuring point of the storage period (cf. tables in example 3).
  • the infusion solutions/infusion bags prepared in this way were stored at a temperature of 2° C. to 8° C. with the exclusion of light.
  • the infusion solutions prepared according to Example 2 were after the respective storage period based on the monograph no. 10.0/2637 (title: "Pemetrexed disodium pentahydrate") of the European Pharmacopoeia Ph. Eur 5214 to 5217 by means of HPLC for their pemetrexed content and for their content of pemetrexed Impurities examined (the pemetrexed impurities A to D given below in Tables 1 to 3 are chemically specified in the aforementioned monograph).
  • Pemetrexed was separated using an RP-C8 phase column and directly quantified using UV detection at 285 nm.
  • Pemetrexed disodium heptahydrate CRS was dissolved in water for chromatography R to 200.0 ml.
  • Acetate buffer 1.7 ml of acetic acid 99% R and 900 ml of water for chromatography R were mixed.
  • the solution was adjusted to pH 5.3 with a solution of sodium hydroxide R (760 g -1 ) in chromatographic water R and diluted with chromatographic water R to 1000 ml.
  • Solution A Solution of ammonium formate R (1.45 gl -1 ) in chromatographic water R adjusted to pH 3.5 with anhydrous formic acid R.
  • Reference solution a 20 mg pemetrexed disodium heptahydrate CRS
  • Reference solution b For the preparation of impurities B and C in situ, 30 mg pemetrexed disodium heptahydrate CRS
  • Reference solution c The contents of a vial containing the
  • Pemetrexed impurity mixture CRS (impurities A and D) was dissolved in 1.0 mL of chromatographic water R.
  • Impurity identification The supplied chromatogram of the pemetrexed impurity mixture CRS and the chromatogram obtained with reference solution c were used to identify the peaks of impurities A and D. The chromatogram obtained with reference solution b was used to identify the peaks of impurities B and C.
  • Sample solutions the infusion solutions were diluted to a nominal pemetrexed concentration of 0.2 mg/ml using water for HPLC R prior to their HPLC measurement.
  • concentration of pemetrexed disodium heptahydrate in reference solution a was used to calculate the percentages for each impurity.

Abstract

The present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising - a solvent; - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and - acetyl cysteine and/or 2-mercaptoethanolsulfonate sodium as a first antioxidant. In order to allow use of said concentrate solute with improved use-value properties for the user, the concentrate solution is used for preparing an infusion solution by means of a diluting solution, the infusion solution being stable for a period of more than 72 hours once it is prepared.

Description

Verwendung einer Pemetrexed-Konzentratlösung Use of a pemetrexed concentrate solution
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer flüssigen pharmazeutische Pemetrexed-Konzentratlösung, umfassend The present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical pemetrexed concentrate solution comprising
- ein Lösungsmittel; - a solvent;
- Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sowie - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; such as
-Acetylcystein und/oder 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium als ein erstes Antioxidationsmittel. -Acetylcysteine and/or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as a first antioxidant.
Pemetrexed ist der internationale Freiname (INN (InternationalPemetrexed is the international non-proprietary name (INN (International
Nonproprietary Name)) für N-[4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo- lH-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]- benzoyl]-L- glutaminsäure . Pemetrexed weist die folgende Strukturformel auf: Nonproprietary name)) for N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]- L-glutamic acid. Pemetrexed has the following structural formula:
Pemetrexed ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Pemetrexed is a drug from the group of
Folsäureantagonisten , der insbesondere zur Behandlung zweierFolic acid antagonists, used in particular to treat two
Lungenkrebsarten angewendet wird: a)malignes Pleuramesotheliom (einer Krebsart des Lungenfells, die in der Regel durch eine Asbestexposition ausgelöst wird), wo es zusammen mit Cisplatin bei Patienten angewendet wird, die zuvor keine Chemotherapie erhalten haben und bei denen der Krebs nicht durch eine Operation entfernt werden kann. b)fortgeschrittener „nicht-kleinzelliger" Lungenkrebs vom „nicht -squamösen" Typ, wo es entweder zusammen mit Cisplatin bei zuvor unbehandelten Patienten oder allein bei Patienten angewendet wird, die zuvor Arzneimittel gegen Krebs erhalten haben. Es kann auch als Erhaltungstherapie bei Patienten angewendet werden, die eine Chemotherapie auf Platinbasis erhalten haben. types of lung cancer: a) pleural mesothelioma (a type of cancer of the lining of the lungs, usually caused by exposure to asbestos), where it is used with cisplatin in patients who have not received chemotherapy before and whose cancer cannot be removed by surgery. b) advanced "non-small cell" lung cancer of the "non-squamous" type, where it is used either with cisplatin in previously untreated patients or alone in patients who have previously received anticancer medicines. It can also be used as maintenance therapy in patients who have received platinum-based chemotherapy.
Die Wirkung von Pemetrexed beruht auf der Blockierung sowohl der Thymidilat-Synthase als auch der Dihydrofolat-Reduktase und der Glycinamidribonucleotidformyl-Transferase, wodurch die Folat-abhängige Biosynthese von Thymidin und Purinnucleotiden gehemmt wird (vgl. Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, S. 919-920; ISBN 978-3-8047-1952-1). The effect of pemetrexed is based on the blocking of both thymidilate synthase and dihydrofolate reductase and glycinamide ribonucleotide formyl transferase, which inhibits the folate-dependent biosynthesis of thymidine and purine nucleotides (cf. Mutschler Drug Effects, Textbook of Pharmacology and Toxicology, 9 Edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, pp. 919-920; ISBN 978-3-8047-1952-1).
Pemetrexed wird unter der Markenbezeichnung Alimta® in der Darreichungsform eines Lyophilisates in den Wirkstärken 100 mg und 500 mg vertrieben. Für die Verabreichung wird das sterile Lyophilisat zunächst mit einer 0,9 %igen Kochsalzlösung rekonstituiert, um eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed zu erhalten, die mit der empfohlenen Dosis von 500 mg/qm Körperoberfläche, und nach weiterer Verdünnung mit 0,9 %iger Kochsalzlösung auf 100 ml verdünnt, innerhalb 10 Minuten intravenös verabreicht wird. Die chemische und physikalische Stabilität der durch Rekonstitution des Lyophilisates erhaltenen Pemetrexed-Lösung und der daraus hergestellten Infusionslösung wird angegeben mit nur 24 Stunden. Pemetrexed is sold under the brand name Alimta ® in the dosage form of a lyophilisate with strengths of 100 mg and 500 mg. For administration, the sterile lyophilisate is first reconstituted with 0.9% saline to give a solution of 25 mg/ml pemetrexed dosed at the recommended dose of 500 mg/m2 body surface area and after further dilution to 0.9 % saline diluted to 100 ml, administered intravenously over 10 minutes. Chemical and physical stability of the lyophilisate obtained by reconstitution The pemetrexed solution obtained and the infusion solution made from it is specified as only 24 hours.
Im Hinblick auf eine sicherere Handhabung des Zytostatikums Pemetrexed war es wünschenswert, Pemetrexed in Form einer Lösung auf den Markt bringen zu können. In diesem Sinne hatte EP 2 854 765 eine flüssige pharmazeutische Lösung zur parenteralen Verabreichung vorgeschlagen, die ein Lösungsmittel , Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie Acetylcystein oder 2-Mercaptoethansulfonat- Natrium als Antioxidationsmittel enthält. With a view to safer handling of the cytostatic drug pemetrexed, it was desirable to be able to market pemetrexed in the form of a solution. In this sense, EP 2 854 765 had proposed a liquid pharmaceutical solution for parenteral administration, containing a solvent, pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and acetylcysteine or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as an antioxidant.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung einer flüssigen pharmazeutischen Konzentratlösung, umfassend The object of the present invention is to use a liquid pharmaceutical concentrate solution, comprising
- ein Lösungsmittel; - a solvent;
- Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ; sowie - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; such as
- Acetylcystein und/oder 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium als ein erstes Antioxidationsmittel, mit einer relativ hohen Gebrauchswertigkeit für den Anwender bereitzustellen. - to provide acetylcysteine and/or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as a first antioxidant, with a relatively high utility for the user.
Diese Aufgabe wird ausgehend von einer Konzentratlösung der vorgenannten Art dadurch gelöst, dass die Konzentratlösung zur Herstellung einer Infusionslösung mittels einer Verdünnungslösung verwendet wird, wobei die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden stabil ist. Starting from a concentrate solution of the aforementioned type, this object is achieved in that the concentrate solution is used to produce an infusion solution using a dilution solution, with the infusion solution being stable for a period of more than 72 hours after it has been prepared.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass eine Infusionslösung, die unter Verwendung einer flüssigen pharmazeutischen Konzentratlösung, umfassend - ein Lösungsmittel Surprisingly, it was found that an infusion solution using a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising - a solvent
- Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sowie - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; such as
- Acetylcystein und/oder 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium als ein erstes Antioxidationsmittel, mittels einer Verdünnungslösung hergestellt worden ist, verhältnismäßig stabil ist. Aus dieser verhältnismäßig hohen Stabilität ergibt sich eine erhöhte Gebrauchswertigkeit für den Anwender. So können beispielsweise aufgrund der erhöhten Stabilität der Infusionslösung und der damit einhergehenden längeren Lagerfähigkeit derselben größere Ansätze von Pemetrexed- Infusionslösungen hergestellt werden, ohne Teile davon verwerfen zu müssen, was Kosten reduziert. - Acetylcysteine and/or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as a first antioxidant prepared by means of a diluting solution is relatively stable. This relatively high stability results in increased utility for the user. For example, due to the increased stability of the infusion solution and the associated longer shelf life of the same, larger batches of pemetrexed infusion solutions can be produced without having to discard parts of it, which reduces costs.
Unter dem Begriff „Stabilität" wird in diesem Zusammenhang die von der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) erarbeitete Definition verstanden, nach welcher „Stabilität" die spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit bedeutet. Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den Wirkstoffgehalt und die Reinheit, die sensorisch wahrnehmbaren, physikalisch-chemischen und die mikrobiologischen Eigenschaften bestimmt, wobei der Wirkstoffgehalt im Rahmen der vorliegenden Erfindung bis zum Ende der Haltbarkeit der Infusionslösung 95,0 % des nominellen Wertes nicht unterschreiten darf. In this context, the term "stability" is understood to mean the definition drawn up by the Working Group for Pharmaceutical Process Engineering (APV), according to which "stability" means the quality of the drug that conforms to the specification up to the end of the term specified by the manufacturer. The quality of the drug is determined by the active ingredient content and purity, the sensory perceptible, physical-chemical and microbiological properties, with the active ingredient content within the scope of the present invention not falling below 95.0% of the nominal value until the end of the shelf life of the infusion solution may.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 100 Tagen stabil ist, mehr bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 80 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 50 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 35 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 28 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 21 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 14 Tagen und noch weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 7 Tagen. According to a preferred embodiment of the use according to the invention, it is envisaged that the infusion solution after its preparation is stable for a period of longer than 72 hours and up to 100 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 80 days preferably for a period greater than 72 hours and up to 50 days, more preferably for one Period of longer than 72 hours and up to 35 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 28 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 21 days, more preferably for a period of longer than 72 hours and up to 14 days and even more preferably for a period longer than 72 hours and up to 7 days.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 100 Tagen stabil ist, mehr bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 80 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 50 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 35 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 28 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 21 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 14 Tagen und noch weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden und bis zu 7 Tagen. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the infusion solution is stable for a period of longer than 84 hours and up to 100 days after its preparation, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 80 days, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 50 days, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 35 days, more preferably for a period of longer than 84 hours and up to 28 days for a period greater than 84 hours and up to 21 days, more preferably for a period greater than 84 hours and up to 14 days, and even more preferably for a period greater than 84 hours and up to 7 days.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 100 Tagen stabil ist, mehr bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 80 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 50 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 35 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 28 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 21 Tagen, weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 96 Stunden und bis zu 14 Tagen und noch weiter bevorzugt für einen Zeitraum von länger als 36 Stunden und bis zu 7 Tagen. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the infusion solution is stable for a period of longer than 96 hours and up to 100 days after its preparation, more preferably for a period of longer than 96 hours and up to 80 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 50 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 35 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 28 days for a period longer than 96 hours and up to 21 days, more preferably for a period longer than 96 hours and up to 14 days and even more preferably for a period greater than 36 hours and up to 7 days.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Infus ionslösung nach ihrer Herstellung bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C für die vorgenannten Zeiträume stabil ist, optional bei einer relativen Luftfeuchtigkeit (bei Lagerung) von 60 % und/oder optional unter Ausschluss von Licht. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the infusion solution is stable after its production at a temperature of 2 °C to 8 °C for the aforementioned periods of time, optionally at a relative humidity (when stored) of 60% and /or optionally with the exclusion of light.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Verdünnungslösung eine Natriumchlorid” oder eine Glukoselösung ist. In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, wenn die Natriumchloridlösung eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung mit dem Lösungsmittel Wasser ist oder wenn die Glukoselösung eine 5 %ige Glukoselösung mit dem Lösungsmittel Wasser ist. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es in dieser Hinsicht, dass die Verdünnungslösung eine Natriumchloridlösung ist, insbesondere eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung mit dem Lösungsmittel Wasser. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the diluting solution is a sodium chloride or a glucose solution. In this connection it is preferred if the sodium chloride solution is a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water or if the glucose solution is a 5% glucose solution with the solvent water. According to the invention, it is particularly preferred in this respect that the dilution solution is a sodium chloride solution, in particular a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Verdünnungslösung ein zweites Antioxidationsmittel enthält, wobei es in diesem Zusammenhang besonders bevorzugt ist, wenn das zweite Antioxidationsmittel gleich dem ersten Antioxidationsmittel der Peinetrexed-Konzentratlösung ist. Ist in der Verdünnungslösung ein zweites Antioxidationsmittel enthalten, kann die Stabilität der resultierenden Infusionslösung weiter verbessert werden. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the dilution solution contains a second antioxidant, it being particularly preferred in this connection if the second antioxidant is the same as the first antioxidant of the Peinetrexed concentrate solution. If a second antioxidant is included in the dilution solution, the stability of the resulting infusion solution can be further improved.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass dasAccording to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the
Lösungsmittel der Pemetrexed-Konzentratlösung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Polyethylenglycol und Ethanol sowie aus Mischungen von zwei oder mehr der genannten Lösungsmittel. Es konnte festgestellt werden, dass die genannten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische gute Lösungseigenschaften für Wirkstoff und erstes Antioxidans aufweisen, die Stabilität des Wirkstoffs Pemetrexed nicht nachteilig beeinflussen und eine Partikelbildung in der Konzentratlösung nicht fördern. solvent of the pemetrexed concentrate solution is selected from the group consisting of water, polyethylene glycol and ethanol and mixtures of two or more of the solvents mentioned. It was found that the solvents or solvent mixtures mentioned have good dissolving properties for the active substance and the first antioxidant, do not adversely affect the stability of the active substance pemetrexed and do not promote particle formation in the concentrate solution.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, wenn das Lösungsmittel der Konzentratlösung Wasser ist. It is particularly preferred according to the invention if the solvent of the concentrate solution is water.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass das Pemetrexed in der Konzentratlösung in Form seinesAccording to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the pemetrexed in the concentrate solution in the form of its
Dinatriumsalzes gelöst enthalten ist. Das Pemetrexed- Dinatriumsalz weist verhältnismäßig gute Löslichkeitseigenschaften auf. So können mittels des Pemetrexed-Dinatriumsalzes beispielsweise Pemetrexed" Konzentrat lösungen mit einer relativ hohenDisodium salt is contained dissolved. Pemetrexed disodium salt has relatively good solubility properties. Thus, by means of the pemetrexed disodium salt, for example, pemetrexed" concentrate solutions with a relatively high
Pemetrexedkonzentration bereitgestellt werden, die eine hohe Stabilität des Wirkstoffs zeigen und nicht zur Eintrübung oder zur Ausbildung von Niederschlag neigen. Derartige Konzentrate besitzen eine hohe Akzeptanz beim Patienten und können vom medizinischen Personal einfach und sicher gehandhabt werden. Pemetrexed concentration are provided that show a high stability of the active ingredient and do not tend to cloudiness or the formation of precipitation. Such concentrates have a high level of patient acceptance and can be handled easily and safely by medical personnel.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (bezogen auf das freie Pemetrexed) 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml beträgt, mehr bevorzugt 5 mg/ml bis 80 mg/ml, noch mehr bevorzugt 10 mg/ml bis 50 mg/ml und weiter bevorzugt 20 mg/ml bis 40 mg/ml. In den genannten Konzentrationsintervallen zeigt die Konzentratlösung eine nur relativ geringe Tendenz zur Partikelbildung und eine damit verbundene Eintrübung der Lösung oder Ausbildung von Niederschlag . According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the content of the concentrate solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 5 mg /ml to 80 mg/ml, more preferably 10 mg/ml to 50 mg/ml and more preferably 20 mg/ml to 40 mg/ml. In the concentration intervals mentioned, the concentrate solution shows only a relatively low tendency to particle formation and thus associated turbidity of the solution or formation of precipitate.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Pemetrexed bzw, an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (bezogen auf das freie Pemetrexed) 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg/ml oder 50 mg/ml beträgt. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the content of the concentrate solution of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg /ml or 50 mg/ml.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Infusionslösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (bezogen auf das freie Pemetrexed) 2 mg/ml bis 15 mg/ml beträgt, vorzugsweise 3 mg/ml bis 13 mg/ml. In den genannten Konzentrationsintervallen zeigt die Infusionslösung eine verhältnismäßig hohe Stabilität. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the content of the infusion solution of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 2 mg/ml to 15 mg/ml, preferably 3 mg/ml to 13mg/ml. The infusion solution shows a relatively high stability in the concentration intervals mentioned.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass das Antioxidationsmittel Acetylcystein ist. Es konnte festgestellt werden, dass Acetylcystein (oder anders N-Acetyl-L-cystein) in der Konzentratlösung und damit letztlich auch in der Infusionslösung eine verhältnismäßig hohe Stabilität des Pemetrexeds bewirkt und dass eine entsprechende Konzentratlösung/Infusionslösung verhältnismäßig lange Zeit gelagert werden kann, ohne dass sie eintrübt oder aus ihr gar ein Niederschlag ausfällt bzw. die Wirkstoffkonzentration unterhalb des geforderten Wertes des Stabilitätskriteriums fällt. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the antioxidant is acetylcysteine. It was found that acetylcysteine (or N-acetyl-L-cysteine) in the concentrate solution and thus ultimately also in the infusion solution causes a relatively high stability of the pemetrexed and that a corresponding concentrate solution/infusion solution can be stored for a relatively long time without that it becomes cloudy or even a precipitate forms from it or that the active substance concentration falls below the required value of the stability criterion.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass wenn Acetylcystein als Antioxidationsmittel in der Konzentratlösung enthalten ist, die Konzentratlösung und die Infusionslösung einen pH-Wert in einem Bereich von 7,5 bis 11,5 aufweisen, mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,5 und noch mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,2 bis 10,5. Es wurde festgestellt, dass der Wirkstoff in den genannten pH-WertIntervallen durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität insbesondere gegenüber oxidativem Abbau gekennzeichnet ist, und zwar sowohl in der Konzentrat- als auch in der Infusionslösung. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that if acetylcysteine is contained as an antioxidant in the concentrate solution, the concentrate solution and the infusion solution having a pH in the range of 7.5 to 11.5, more preferably a pH in the range of 8.0 to 10.5 and even more preferably a pH in the range of 8.2 to 8.2 10.5. It was found that the active ingredient is characterized by a relatively high stability in the stated pH value ranges, in particular with regard to oxidative degradation, both in the concentrate solution and in the infusion solution.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass das Antioxidationsmittel 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium ist. Es konnte festgestellt werden, dass 2-Mercaptoethansulfonat- Natrium in der Konzentratlösung und in der Infusionslösung eine verhältnismäßig hohe Stabilität des Pemetrexeds bewirkt und dass eine entsprechende Konzentratlösung und eine daraus resultierende Infusionslösung entsprechend verhältnismäßig lange Zeit gelagert werden können. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the antioxidant is sodium 2-mercaptoethanesulfonate. It was found that sodium 2-mercaptoethanesulfonate in the concentrate solution and in the infusion solution causes a relatively high stability of the pemetrexed and that a corresponding concentrate solution and the resulting infusion solution can be stored for a relatively long time.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass wenn 2- Mercaptoethansulfonat -Natrium als Antioxidationsmittel in der Konzentratlösung enthalten ist, die Konzentratlösung und die Infusionslösung einen pH-Wert in einem Bereich von 7,5 bis 11,5 aufweisen, mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,5, noch mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,0 und weiter bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,3 bis 9,3. Es wurde festgestellt, dass der Wirkstoff in der Konzentrat- und in der Infusionslösung in den genannten pH-WertIntervallen durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität insbesondere gegenüber oxidativem Abbau gekennzeichnet ist. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that if sodium 2-mercaptoethanesulfonate is contained as an antioxidant in the concentrate solution, the concentrate solution and the infusion solution have a pH value in a range from 7.5 to 11.5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.0 and further preferably a pH in a range of 8.3 to 9.3. It was found that the active substance in the concentrate solution and in the infusion solution is characterized by a relatively high stability, in particular with regard to oxidative degradation, at the pH value intervals mentioned.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Antioxidationsmittel 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml beträgt, mehr bevorzugt 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml, noch mehr bevorzugt 1,0 mg/ml bis 5 mg/ml und weiter bevorzugt 1 mg/ml bis 3 mg/ml. Es konnte festgestellt werden, dass der Wirkstoff in der Konzentratlösung und in der Infusionslösung hinsichtlich genannter Konzentrationsintervalle der Konzentratlösung durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität insbesondere gegenüber oxidativem Abbau gekennzeichnet ist. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the The antioxidant content of the concentrate solution is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 0.5 mg/ml to 20 mg/ml, even more preferably 1.0 mg/ml to 5 mg/ml and more preferably 1 mg/ml to 3 mg/ml. It was found that the active substance in the concentrate solution and in the infusion solution is characterized by a relatively high stability, in particular with regard to oxidative degradation, with regard to the concentration intervals mentioned for the concentrate solution.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Konzentratlösung ferner einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen, Kohlehydraten zur Tonisierung, Chelatbildnern zur Komplexierung von Schwermetallen, Säuren zur pH-Wert Einstellung, Basen zur pH-Wert Einstellung, Puffersubstanzen und Konservierungsmitteln zur mikrobiellen Konservierung der Lösung. Die genannten Substanzen sind dem zuständigen Fachmann aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the concentrate solution also comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances and preservatives for microbial preservation of the solution. The substances mentioned are well known to the person skilled in the art from the prior art.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Konzentratlösung Mannitol zur Tonisierung enthält. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the concentrate solution contains mannitol for toning.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist es vorgesehen, dass die Verdünnungslösung ein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Entsprechend enthält dann auch die resultierende Infusionslösung das antimikrobielle Konservierungsmittel, weshalb eine längeren Lagerung der angesetzten Infusionslösung dann auch aus mikrobieller Hinsicht unproblematisch ist. According to a further preferred embodiment of the use according to the invention, it is provided that the dilution solution contains an antimicrobial preservative. Accordingly, the resulting infusion solution then also contains the antimicrobial preservative, which is why longer storage of the prepared infusion solution is unproblematic from a microbial point of view.
Ein typischer Gegenstand, der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, betrifft die Verwendung einer flüssigen pharmazeutischen Konzentratlösung, umfassend - Wasser als Lösungsmittel; A typical subject provided by the present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising - water as a solvent;
- Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, insbesondere Pemetrexed-Dinatrium; sowie - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular pemetrexed disodium; such as
- Acetylcystein als ein erstes Antioxidationsmittel, zur Herstellung einer Infusionslösung mittels einer Verdünnungslösung, insbesondere einer Natriumchloridlösung als Verdünnungslösung, wobei die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden oder 84 Stunden oder 96 Stunden stabil ist, insbesondere für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden oder 84 Stunden oder 96 Stunden und bis zu 100 Tagen oder 50 Tagen oder 35 Tagen. - Acetylcysteine as a first antioxidant, for the preparation of an infusion solution using a diluting solution, in particular a sodium chloride solution as the diluting solution, the infusion solution being stable after its preparation for a period longer than 72 hours or 84 hours or 96 hours, in particular for a period longer than 72 hours or 84 hours or 96 hours and up to 100 days or 50 days or 35 days.
Ein weiterer typischer Gegenstand, der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, betrifft die Verwendung einer flüssigen pharmazeutischen Konzentratlösung, umfassend Another typical object provided by the present invention relates to the use of a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising
- Wasser als Lösungsmittel; - water as a solvent;
- Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, insbesondere Pemetrexed-Dinatrium; sowie - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular pemetrexed disodium; such as
- Acetylcystein als ein erstes Antioxidationsmittel, zur Herstellung einer Infusionslösung mittels einer Natriumchloridlösung als Verdünnungslösung, wobei die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden oder 96 Stunden stabil ist, insbesondere für einen Zeitraum von länger als 84 Stunden oder 96 Stunden bis zu 100 Tagen oder 50 Tagen oder 35 Tagen. - Acetylcysteine as a first antioxidant, for the preparation of a solution for infusion using a sodium chloride solution as the diluting solution, the solution for infusion being stable after its preparation for a period longer than 84 hours or 96 hours, in particular for a period longer than 84 hours or 96 hours up to to 100 days or 50 days or 35 days.
Ein weiterer Gegenstand, der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Pemetrexed-Infusionslösung, wobei - eine flüssige pharmazeutische Konzentrat1ösung bereitgestellt wird, umfassend: - ein Lösungsmittel; - Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sowie - Acetylcystein und/oder 2-Mercaptoethansulfonat- Natrium als ein erstes Antioxidationsmittel, - eine Verdünnungslösung zu der Konzentratlösung zugegeben wird oder die Konzentratlösung zu einer Verdünnungslösung zugegeben wird, und - die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung für zumindest 12 Stunden gelagert wird. überraschend wurde festgestellt, dass die aus der Konzentratlösung durch Zugabe einer Verdünnungslösung erhaltene Mischung eine hohe Stabilität aufweist, sodass diese auch nach einer Lagerung von zumindest 12 Stunden als Infusionslösung verwendet werden kann. Es lassen sich damit größere Mengen an Infusionslösung aus der Konzentratlösung herstellen, da diese auch 12 Stunden nach der Herstellung noch verwendet werden können. Another object provided by the present invention relates to a method for producing a pemetrexed infusion solution, wherein - providing a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising: - a solvent; - pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and - acetylcysteine and/or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as a first antioxidant, - a dilution solution is added to the concentrate solution or the concentrate solution is added to a dilution solution, and - the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for at least 12 hours. Surprisingly, it was found that the mixture obtained from the concentrate solution by adding a dilution solution has high stability, so that it can be used as an infusion solution even after storage for at least 12 hours. Larger quantities of infusion solution can thus be produced from the concentrate solution, as these can still be used 12 hours after production.
Gemäß einer Ausführungsform wird die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung länger als 24 Stunden, gemäß einer weiteren Ausführungsform länger als 30 Stunden, gemäß einer weiteren Ausführungsform länger als 36 Stunden und gemäß noch einer weiteren Ausführungsform länger als 48 Stunden gelagert. According to one embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for longer than 24 hours, according to another embodiment longer than 30 hours, according to another embodiment longer than 36 hours and according to yet another embodiment longer than 48 hours.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung länger als 48 Stunden, gemäß einer weiteren Ausführungsform länger als 60 Stunden und gemäß noch einer weiteren Ausführungsform länger als 72 Stunden gelagert. According to a further embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is longer than 48 hours, according to another embodiment longer than 60 hours and according to yet another embodiment longer than 72 hours.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung länger als 84 Stunden, gemäß einer weiteren Ausführungsform länger als 96 Stunden und gemäß noch einer weiteren Ausführungsform länger als 110 Stunden gelagert. According to another embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for longer than 84 hours, according to another embodiment longer than 96 hours, and according to yet another embodiment longer than 110 hours.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung für bis zu 100 Tage, gemäß einer weiteren Ausführungsform für bis zu 80 Tage, und gemäß noch einer weiteren Ausführungsform für bis zu 50 Tage gelagert. According to a further embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for up to 100 days, according to a further embodiment for up to 80 days, and according to a still further embodiment for up to 50 days.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung für bis zu 35 Tage, gemäß einer weiteren Ausführungsform für bis zu 28 Tage, und gemäß noch einer weiteren Ausführungsform für bis zu 21 Tage gelagert. In another embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for up to 35 days, in another embodiment for up to 28 days, and in yet another embodiment for up to 21 days.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung für bis zu 14 Tage, und gemäß einer weiteren Ausführungsform für bis zu 7 Tage gelagert. According to a further embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for up to 14 days, and according to a further embodiment for up to 7 days.
Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die Lagerung der erhaltenen Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C. According to one embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored at a temperature of 2°C to 8°C.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform erfolgt die Lagerung der erhaltenen Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 % und gemäß einer weiteren Ausführungsform erfolgt die Lagerung der erhaltenen Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung unter Ausschluss von Licht. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Lagerung der erhaltenen Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C, und unter Ausschluss von Licht. According to a further embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored at a relative humidity of 60%, and according to a further embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored with the exclusion of light. According to a particularly preferred embodiment, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored at a temperature of 2° C. to 8° C. and with the exclusion of light.
Gemäß einer Ausführungsform ist es vorgesehen, dass die Verdünnungs lösung eine Natriumchlorid- oder eine Glukoselösung ist. In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, wenn die Natriumchloridlösung eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung mit dem Lösungsmittel Wasser ist oder wenn die Glukoselösung eine 5 %ige Glukoselösung mit dem Lösungsmittel Wasser ist. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es in dieser Hinsicht, dass die Verdünnungslösung eine Natriumchloridlösung ist, insbesondere eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung mit dem Lösungsmittel Wasser. According to one embodiment it is provided that the dilution solution is a sodium chloride or a glucose solution. In this connection it is preferred if the sodium chloride solution is a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water or if the glucose solution is a 5% glucose solution with the solvent water. According to the invention, it is particularly preferred in this respect that the dilution solution is a sodium chloride solution, in particular a 0.9% sodium chloride solution with the solvent water.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Verdünnungs lösung ein zweites Antioxidationsmittel enthält, wobei es in diesem Zusammenhang besonders bevorzugt ist, wenn das zweite Antioxidationsmittel gleich dem ersten Antioxidationsmittel der Konzentratlösung ist. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the dilution solution contains a second antioxidant, it being particularly preferred in this connection if the second antioxidant is the same as the first antioxidant of the concentrate solution.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das Lösungsmittel der Konzentratlösung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Polyethylenglycol und Ethanol sowie aus Mischungen von zwei oder mehr der genannten Lösungsmittel . According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the solvent of the concentrate solution is selected from the group consisting of water, polyethylene glycol and ethanol and from mixtures of two or more of the solvents mentioned.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, wenn das Lösungsmittel der Konzentratlösung Wasser ist. It is particularly preferred according to the invention if the solvent of the concentrate solution is water.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das Pemetrexed in der Konzentratlösung in Form seines Dinatriumsalzes gelöst enthalten ist. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbarem Salz davon (bezogen auf das freie Pemetrexed) 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml beträgt, mehr bevorzugt 5 mg/ml bis 80 mg/ml, noch mehr bevorzugt 10 mg/ml bis 50 mg/ml und weiter bevorzugt 20 mg/ml bis 40 mg/ml. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the pemetrexed is contained dissolved in the concentrate solution in the form of its disodium salt. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the content of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) in the concentrate solution is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 5 mg /ml to 80 mg/ml, more preferably 10 mg/ml to 50 mg/ml and more preferably 20 mg/ml to 40 mg/ml.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (bezogen auf das freie Pemetrexed) 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg/ml oder 50 mg/ml beträgt. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the content of the concentrate solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg /ml or 50 mg/ml.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der Gehalt der erhaltenen Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bzw. der Infusionslösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbarem Salz davon (bezogen auf das freie Pemetrexed) 2 mg/ml bis 15 mg/ml beträgt, vorzugsweise 3 mg/ml bis 13 mg/ml. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the content of the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the infusion solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the free pemetrexed) is 2 mg/ml to 15 mg/ml. ml, preferably 3 mg/ml to 13 mg/ml.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das Antioxidationsmittel Acetylcystein ist. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the antioxidant is acetylcysteine.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass wenn Acetylcystein als Antioxidationsmittel in der Konzentratlösung enthalten ist, die Konzentratlösung und die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bzw. die Infusionslösung einen pH-Wert in einem Bereich von 7,5 bis 11,5 aufweisen, mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,5 und noch mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,2 bis 10,5. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das Antioxidationsmittel 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium ist. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that if acetylcysteine is contained as an antioxidant in the concentrate solution, the concentrate solution and the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the infusion solution have a pH in the range from 7.5 to 11 ,5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.5 and even more preferably a pH in a range of 8.2 to 10.5. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the antioxidant is sodium 2-mercaptoethanesulfonate.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass wenn 2 Mercaptoethansulfonat -Natrium als Antioxidationsmittel in der Konzentratlösung enthalten ist, die Konzentratlösung und die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bzw. die Infusionslösung einen pH-Wert in einem Bereich von 7,5 bis 11,5 aufweisen, mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,5, noch mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,0 und weiter bevorzugt einen pH- Wert in einem Bereich von 8,3 bis 9,3. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that if sodium mercaptoethane sulfonate is contained as an antioxidant in the concentrate solution, the concentrate solution and the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the infusion solution have a pH value in a range of 7, 5 to 11.5, more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.5, even more preferably a pH in a range of 8.0 to 10.0 and further preferably a pH in a range of 8.3 to 9.3.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Antioxidationsmittel 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml beträgt, mehr bevorzugt 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml, noch mehr bevorzugt 1,0 mg/ml bis 5 mg/ml und weiter bevorzugt 1 mg/ml bis 3 mg/ml. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the antioxidant content of the concentrate solution is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, more preferably 0.5 mg/ml to 20 mg/ml, even more preferably 1 0 mg/ml to 5 mg/ml and more preferably 1 mg/ml to 3 mg/ml.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Konzentratlösung ferner einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen, Kohlehydraten zur Tonisierung, Chelatbildnern zur Komplexierung von Schwermetallen, Säuren zur pH-Wert Einstellung, Basen zur pH-Wert Einstellung, Puffersubstanzen und Konservierungsmitteln zur mikrobiellen Konservierung der Lösung. Die genannten Substanzen sind dem zuständigen Fachmann aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the concentrate solution also comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances and preservatives for microbial preservation of the solution. The substances mentioned are well known to the person skilled in the art from the prior art.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Konzentratlösung Mannitol zur Tonisierung enthält. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Verdünnungslösung ein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Entsprechend enthält dann auch die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung bzw. die resultierende Infusionslösung das antimikrobielle Konservierungsmittel . According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the concentrate solution contains mannitol for toning. According to a further preferred embodiment of the method according to the invention, it is provided that the dilution solution contains an antimicrobial preservative. Correspondingly, the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution or the resulting infusion solution then also contains the antimicrobial preservative.
Gemäß einer Ausführungsform wird das Konzentrat in einem luftdicht verschlossenen Behälter breitgestellt. Gemäß einer Ausführungsform ist der luftdicht verschlosseneAccording to one embodiment, the concentrate is provided in a hermetically sealed container. According to one embodiment, the hermetically sealed
Behälter aus einem Material gebildet, das für Sauerstoff nicht permeabel ist. Containers formed from a material that is impermeable to oxygen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist der luftdicht verschlossene Behälter aus Glas gebildet. Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist der luftdicht verschlossene Behälter ein Vial. Vials sind aus dem Stand der Technik bekannt. Dabei handelt es sich um sogenannte Injektionsflaschen, die häufig als Durchstechflaschen mit Kunststoffstopfen und Alu-Bördelkappe ausgebildet sind, wobei der Kunststoffstopfen in der Mitte seine geringste Dicke zur leichteren Durchstechung aufweist. According to a further embodiment, the hermetically sealed container is made of glass. According to a further embodiment, the hermetically sealed container is a vial. Vials are known from the prior art. These are so-called injection bottles, which are often in the form of vials with a plastic stopper and an aluminum flanged cap, with the plastic stopper having its smallest thickness in the middle for easier piercing.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die Verdünnungslösung in einem luftdicht verschlossenen Behälter bereitgestellt . Der luftdicht verschlossene Behälter ist bevorzugt aus einem Material gebildet, das für Sauerstoff nicht permeabel ist.According to a further embodiment, the dilution solution is provided in a hermetically sealed container. The hermetically sealed container is preferably formed of a material that is not permeable to oxygen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist der luftdicht verschlossene Behälter ein Kunststoffbehälter, bevorzugt ein flexibler KunstStoffbeutel. Gemäß einer Ausführungsform wird die Verdünnungslösung unter Luftausschluss, insbesondere Sauerstoffausschluss, zu der Konzentrat lösung zugegeben. According to a further embodiment, the hermetically sealed container is a plastic container, preferably a flexible plastic bag. According to one embodiment, the dilution solution is added to the concentrate solution with the exclusion of air, in particular the exclusion of oxygen.
Dazu kann beispielsweise eine der Lösungen mittels einer Spritze aus einem ersten luftdicht verschlossenen Behälter entnommen werden, der eine der Lösungen, Konzentrat bzw, Verdünnungslösung, enthält. Die Spritze kann mit einer Nadel versehen sein und die Nadel durch die Wand des Behälters gestochen werden. Der Behälter kann dazu mit einer Vorrichtung versehen sein, beispielsweise einem Stopfen, insbesondere einem Kunststoffstopfen, der besonders einfach mit einer Nadel durchstochen werden kann. Nachdem die Lösung aus dem Behälter entnommen wurde, wird die Nadel herausgezogen und die Nadel durch die Wand eines zweiten Behälters gestochen, in welchem die jeweils andere Lösung, Verdünnungslösung bzw. Konzentrat, bereitgestellt ist. Die aus dem ersten Behälter entnommene Lösung wird dann in den zweiten Behälter überführt. For this purpose, for example, one of the solutions can be removed by means of a syringe from a first hermetically sealed container which contains one of the solutions, concentrate or dilution solution. The syringe can be fitted with a needle and the needle can be stuck through the wall of the container. For this purpose, the container can be provided with a device, for example a stopper, in particular a plastic stopper, which can be pierced particularly easily with a needle. After the solution has been removed from the container, the needle is withdrawn and the needle is pushed through the wall of a second container in which the other solution, dilute solution or concentrate, is provided. The solution removed from the first container is then transferred to the second container.
Statt mit einer Spritze kann der Transfer der jeweiligen Lösung beispielsweise auch mit einer Leitung erfolgen, die aus einem Material gebildet, das für Sauerstoff nicht permeabel ist . Instead of using a syringe, the respective solution can also be transferred, for example, using a line made of a material that is not permeable to oxygen.
Ein typisches Konzentrat ist eine Lösung, umfassend Wasser als Lösungsmittel, 10 mg/ml bis 50 mg/ml Pemetrexed- DinatriumsalzA typical concentrate is a solution comprising water as the solvent, 10 mg/ml to 50 mg/ml pemetrexed disodium salt
(bezogen auf das freie Pemetrexed) und 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml und bevorzugt 1,0 mg/ml bis 5 mg/ml Acetylcystein als Antioxidationsmittel, wobei die Lösung einen pH-Wert von 8,0 bis 10,5 und bevorzugt einen pH-Wert von 8,5 bis 10,5 aufweist. (based on the free pemetrexed) and 0.5 mg/ml to 20 mg/ml and preferably 1.0 mg/ml to 5 mg/ml acetylcysteine as an antioxidant, the solution having a pH of 8.0 to 10, 5 and preferably a pH of 8.5 to 10.5.
Ein weiteres typisches Konzentrat ist eine Lösung, umfassendAnother typical concentrate is a solution comprising
Wasser als Lösungsmittel, 10 mg/ml bis 50 mg/ml Pemetrexed-Water as solvent, 10 mg/mL to 50 mg/mL pemetrexed-
Dinatriumsalz (bezogen auf das freie Pemetrexed) und 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml und bevorzugt 1,0 mg/ml bis 5 mg/ml 2 -Disodium salt (based on the free pemetrexed) and 0.5 mg/ml to 20 mg/ml and preferably 1.0 mg/ml to 5 mg/ml 2 -
Mercaptoethansulfonat-Natrium als Antioxidationsmittel, wobei die Lösung einen pH-Wert von 8,0 bis 10,0 und bevorzugt einen pH-Wert von 8,3 bis 9,3 aufweist. Mercaptoethanesulfonate sodium as an antioxidant, wherein the solution has a pH of 8.0 to 10.0 and preferably a pH of 8.3 to 9.3.
Ein weiterer Gegenstand, der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, betrifft eine Infusionslösung, wie sie mit dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wird. A further object provided by the present invention relates to an infusion solution as obtained with the method described above.
Ein weiterer Gegenstand, der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, betrifft die Verwendung der Infusionslösung wie sie oben beschrieben wurde zur Behandlung von Lungenkrebs. Gemäß einer Ausführungsform wird die Infusionslösung verwendet zur Behandlung von malignem Pleuramesothelion oder von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vom nicht- squamösen Typ A further object provided by the present invention relates to the use of the infusion solution as described above for the treatment of lung cancer. According to one embodiment, the infusion solution is used for the treatment of malignant pleural mesothelion or advanced non-small cell lung cancer of the non-squamous type
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung . The following examples serve to illustrate the invention.
Beispiel 1: Example 1:
Herstellung einer Pemetrexed-Konzentratlösung mit einer Konzentration von 25 mg/ml Pemetrexed für eine 500 mg Infusionslösung Preparation of a pemetrexed concentrate solution with a concentration of 25 mg/ml pemetrexed for a 500 mg solution for infusion
1 ml der Pemetrexed-Konzentratlösung enthält: 1 ml of pemetrexed concentrate solution contains:
Für die Herstellung der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 im 30 Liter Ansatz wurden 90 % der benötigten Menge Wasser für Injektionszwecke (20 °C bis 25 °C) im Ansatzkessel vorgelegt und anschließend mindestens 10 Minuten mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt bei < 0,5 mg/l lag. For the preparation of the composition according to Example 1 in a 30 liter batch, 90% of the required amount of water for injection purposes (20° C. to 25° C.) was placed in the batch tank and then gassed with nitrogen for at least 10 minutes until the oxygen content was <0.5 mg/l lay.
Die Gesamtmenge an Acetylcystein wurde unter Rühren in die Vorlage eingebracht und bis zur vollständigen Auflösung gerührt . Danach wurde die Gesamtmenge an Mannitol unter Rühren in die Vorlage eingebracht und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Der pH-Wert wurde mit 10 %iger (w/w) Natriumhydroxid- lösung und ggfs, mit 10 %iger (w/w) Salzsäure auf einen pH- Wert von 9,0 +/- 0,1 eingestellt. Danach wurde die Gesamtmenge an Pernetrexed-Dinatrium unter Rühren in die so erhaltene Lösung eingebracht und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Der pH-Wert wurde dann mit 10 %iger (w/w) Natriumhydroxid-lösung und ggfs, mit 10 %iger (w/w) Salzsäure auf einen pH-Wert von 9,0 +/- 0,1 eingestellt. The total amount of acetylcysteine was introduced into the template while stirring and stirred until complete dissolution. Thereafter, the total amount of mannitol was introduced into the template with stirring and stirred until complete dissolution. The pH was adjusted to a pH of 9.0 +/- 0.1 with 10% (w/w) sodium hydroxide solution and, if necessary, with 10% (w/w) hydrochloric acid. Thereafter, the total amount of pernetrexed disodium was introduced into the solution thus obtained with stirring and stirred until complete dissolution. The pH was then adjusted to pH 9.0 +/- 0.1 with 10% (w/w) sodium hydroxide solution and optionally with 10% (w/w) hydrochloric acid.
Der so erhaltene Ansatz wurde mit Wasser für Injektionszwecke auf das gewünschte Endgewicht/-volumen aufgefüllt und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Danach wurde der pH-Wert mit 10 %iger (w/w) Natriumhydroxidlösung und ggfs, mit 10 %iger (w/w) Salzsäure auf pH 9,0 +/- 0,1 eingestellt. The resulting formulation was made up to the desired final weight/volume with water for injections and stirred until dissolved. The pH was then adjusted to pH 9.0 +/- 0.1 with 10% (w/w) sodium hydroxide solution and, if necessary, with 10% (w/w) hydrochloric acid.
Der so erhaltene Ansatz wurde dann mindestens 10 Minuten mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt bei < 0,5 mg/1 lag. The batch obtained in this way was then gassed with nitrogen for at least 10 minutes until the oxygen content was <0.5 mg/l.
Die so erhaltene Ansatzlösung wurde im Ansatzkessel mit Stickstoff überlagert und dicht verschlossen. Nach Entnahme der Inprozesskontrollmuster erfolgte die Sterilfiltration der Lösung (20 °C bis 25 °C) über sterilisierteThe batch solution obtained in this way was blanketed with nitrogen in the batch vessel and sealed tightly. After taking the in-process control sample, the solution was sterile filtered (20 °C to 25 °C) through sterilized
Filtermembrancapsulen mit 0,2 μm Porenweite unter aseptischen Bedingungen in einem sterilen, mit sterilem Stickstoff vorgespülten Lagertank. Die Abfüllung der Lösung (20 °C bis 25 °C) erfolgte unter aseptischen Bedingungen zu jeweils 20,50 ml in hitzesterilisierten 20R DIN-Vials (Fiolaxglas; 500 mg). Filter membrane capsules with a pore size of 0.2 μm under aseptic conditions in a sterile storage tank pre-purged with sterile nitrogen. The solution (20 °C to 25 °C) was filled under aseptic conditions in 20.50 ml portions into heat-sterilized 20R DIN vials (Fiolax glass; 500 mg).
Während der Abfüllung erfolgte eine Vor-, Füll- und Nachbegasung der Vial mit sterilem Stickstoff. Nach Aufsetzen der Hohlstopfen und Verbördelung der Vial erfolgte nach Außenwaschung , Trocknung und Dichtigkeitsprüfung (Überkopflagerung ; 12 Stunden) eine terminale Sterilisation im Endbehältnis (121 °C, 20 min) vor deren Einlagerung bei 2 °C bis 8 °C. Beispiel 2; During filling, the vial was pre-, filling- and post-gassing with sterile nitrogen. After putting on the hollow stopper and crimping the vial, after washing the outside, drying and checking for leaks (upside down storage; 12 hours), terminal sterilization was carried out in the final container (121 °C, 20 min) before storage at 2 °C to 8 °C. Example 2;
Es wurden Infusionslösungen mit einer Konzentration von 3,5 mg/ml , 7,0 mg/ml bzw. 12,5 mg/ml Pemetrexed (berechnet als freies Pemetrexed; liegt in der Infusionslösung als Pemetrexed-Dinatrium vor) hergestellt. Dabei wurden für jede der genannten Pemetrexed-Konzentrationen jeweils insgesamt sechs Infusionsbeutel mit Infusionslösung präpariert, und zwar für jeden Messpunkt der Einlagerungsdauer einen (vgl. Tabellen in Beispiel 3). Infusion solutions with a concentration of 3.5 mg/ml, 7.0 mg/ml or 12.5 mg/ml pemetrexed (calculated as free pemetrexed; is present in the infusion solution as pemetrexed disodium) were prepared. A total of six infusion bags with infusion solution were prepared for each of the specified pemetrexed concentrations, one for each measuring point of the storage period (cf. tables in example 3).
Zur Präparation der Infusionslösungen wurden zunächst handelsübliche, mit 100 ml einer 0,9 %igen wässrigen NaCl- Lösung als Verdünnungslösung befüllteTo prepare the infusion solutions, commercially available diluents were first filled with 100 ml of a 0.9% aqueous NaCl solution
Infusionskunststoffbeutel vorgelegt. Diesen wurden in Abhängigkeit von der einzustellenden Konzentration 14 ml, 28 ml bzw. 50 ml der NaCl-Lösung entnommen und den Beuteln danach 14 ml, 28 ml bzw. 50 ml der Pemetrexed-Konzentratlösung gemäß Beispiel 1 zugesetzt. Dabei war die Pemetrexed- Konzentratlösung gemäß Beispiel 1 zuvor über einen Zeitraum von 3,5 Jahren bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C eingelagert worden. Infusion plastic bag presented. Depending on the concentration to be set, 14 ml, 28 ml or 50 ml of the NaCl solution were removed from these and 14 ml, 28 ml or 50 ml of the pemetrexed concentrate solution according to Example 1 were then added to the bags. The pemetrexed concentrate solution according to Example 1 had previously been stored at a temperature of 2°C to 8°C for a period of 3.5 years.
Die so präparierten Infusionslösungen/Infusionsbeutel wurden bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C unter Lichtausschluss eingelagert . The infusion solutions/infusion bags prepared in this way were stored at a temperature of 2° C. to 8° C. with the exclusion of light.
Beispiel 3 : Example 3 :
Die gemäß Beispiel 2 präparierten Infusionslösungen wurden nach der jeweiligen Lagerdauer in Anlehnung an die Monographie Nr. 10.0/2637 (Titel: „Pemetrexed-Dinatrium-Pentahydrat") des Europäischen Arzneibuchs Ph. Eur. 10. Ausgabe, Grundwerk 2020, Band 4, Seiten 5214 bis 5217 mittels HPLC auf ihren Pemetrexed-Gehalt hin sowie auf ihren Gehalt an Pemetrexed- Verunreinigungen hin untersucht (die unten in den Tabellen 1 bis 3 angegeben Pemetrexed-Verunreinigungen A bis D sind in vorgenannter Monographie chemisch spezifiziert). The infusion solutions prepared according to Example 2 were after the respective storage period based on the monograph no. 10.0/2637 (title: "Pemetrexed disodium pentahydrate") of the European Pharmacopoeia Ph. Eur 5214 to 5217 by means of HPLC for their pemetrexed content and for their content of pemetrexed Impurities examined (the pemetrexed impurities A to D given below in Tables 1 to 3 are chemically specified in the aforementioned monograph).
Die Parameter zur Bestimmung des Pemetrexed-Gehalts der Infusionslösungen mittels HPLC waren wie folgt: The parameters for determining the pemetrexed content of the infusion solutions using HPLC were as follows:
Pemetrexed wurde mittels einer Phasensäule RP-C8 separiert und mittels UV-Detektion bei 285 nm direkt quantifiziert. Pemetrexed was separated using an RP-C8 phase column and directly quantified using UV detection at 285 nm.
ReferenzSubstanz : Reference substance :
Pemetrexed-Dinatrium-Heptahydrat CRS Pemetrexed disodium heptahydrate CRS
Lösungen ; Solutions ;
Referenzlösung: 30,0 mg (bezogen auf freies Pemetrexed)Reference solution: 30.0 mg (related to free pemetrexed)
Pemetrexed-Dinatrium-Heptahydrat CRS wurden in Wasser zur Chromatographie R zu 200,0 ml gelöst. Pemetrexed disodium heptahydrate CRS was dissolved in water for chromatography R to 200.0 ml.
Acetatpuffer: 1,7 ml Essigsäure 99 % R und 900 ml Wasser zur Chromatographie R wurden gemischt. Die Lösung wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid R (760 g l-1) in Wasser zur Chromatographie R auf einen pH-Wert von 5,3 eingestellt und mit Wasser zur Chromatographie R zu 1000 ml verdünnt. Acetate buffer: 1.7 ml of acetic acid 99% R and 900 ml of water for chromatography R were mixed. The solution was adjusted to pH 5.3 with a solution of sodium hydroxide R (760 g -1 ) in chromatographic water R and diluted with chromatographic water R to 1000 ml.
Mobile Phase: Acetonitril R, Acetatpuffer (11:89 V/V). Mobile phase: Acetonitrile R, acetate buffer (11:89 v/v).
Probenlösungen: die Infusionslösungen wurden vor ihrer HPLC- Vermessung mittels Wasser für HPLC R auf eine nominelleSample solutions: the infusion solutions were reduced to a nominal before their HPLC measurement using water for HPLC R
Pemetrexed-Konzentration von 0,15 mg/ml verdünnt. Pemetrexed concentration of 0.15 mg/ml diluted.
Chromatographie-System : Chromatography system :
Gerät: HPLC Ultimate 3000 von Thermo Fisher Scientific, ausgestattet mit einem Diodenarraydetektor und einem Säulenofen. Säule: Zorbax SB C8, 3,5 μm, 150 x 4,6 mm, der Firma Agilent Technologies, Artikelnummer 863953-906. Instrument: HPLC Ultimate 3000 from Thermo Fisher Scientific equipped with a diode array detector and a column oven. Column: Zorbax SB C8, 3.5 μm, 150 x 4.6 mm, from Agilent Technologies, item number 863953-906.
Mobile Phase: Acetonitril R, Acetatpuffer (11:89 V/V). Mobile phase: Acetonitrile R, acetate buffer (11:89 v/v).
Durchflussrate: 2,0 ml/min Flow Rate: 2.0mL/min
Injektionsvolumen: 20 μl Injection volume: 20 μl
Detektion: Spektrometer bei 285 nm Detection: Spectrometer at 285 nm
Probensammler-Temperatur : 5 °C Sample collector temperature : 5 °C
Ofentemperatur: 30 °C Oven temperature: 30°C
Stoppzeit: 10 min Stop time: 10 min
Die Parameter zur Bestimmung des Fernetrexedverunreinigungs- Gehalts der Infusionslösungen mittels HPLC waren wie folgt: The parameters for determining the Fernetrexed impurity content of the infusion solutions by HPLC were as follows:
Pemetrexed-Verunreinigungen wurden mittels einer PhasensäulePemetrexed impurities were identified using a phase column
RP-C8 separiert und mittels UV-Detektion bei 250 nm direkt quantifiziert . RP-C8 separated and directly quantified by means of UV detection at 250 nm.
Referenzsubstanzen : Reference substances :
Pemetrexed-Dinatrium-Heptahydra t CRS Pemetrexed disodium heptahydrate t CRS
Durchstechflasche mit Pemetrexed-Verunreinigungsmischung CRSVial of Pemetrexed Impurity Mixture CRS
(Verunreinigungen A und D) (impurities A and D)
Lösungen: Solutions:
Lösung A: Lösung von Ammoniumformiat R (1,45 g l-1) in Wasser zur Chromatographie R, mit wasserfreier Ameisensäure R auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Referenz lösung a: 20 mg Pemetrexed-Dinatrium-Heptahydrat CRSSolution A: Solution of ammonium formate R (1.45 gl -1 ) in chromatographic water R adjusted to pH 3.5 with anhydrous formic acid R. Reference solution a: 20 mg pemetrexed disodium heptahydrate CRS
(bezogen auf freies Pemetrexed) wurden in Wasser zur Chromatographie R zu 100,0 ml gelöst. 1,0 ml davon wurde mit Wasser zur Chromatographie R zu 100,0 ml verdünnt. 1,0 ml dieser Lösung wurde mit Wasser zur Chromatographie R zu 10,0 ml verdünnt. (based on free pemetrexed) were dissolved in water for chromatography R to 100.0 ml. 1.0 ml of this was diluted with water for chromatography R to 100.0 ml. 1.0 mL of this solution was diluted with water for chromatography R to 10.0 mL.
Referenz lösung b: Zur Herstellung der Verunreinigungen B und C in situ wurden 30 mg Pemetrexed-Dinatrium-Heptahydrat CRSReference solution b: For the preparation of impurities B and C in situ, 30 mg pemetrexed disodium heptahydrate CRS
(bezogen auf freies Pemetrexed) in 10,0 ml einer Lösung von Natriumhydroxid R {4,0 g l-1) gelöst. Die Lösung wurde 40 min lang bei 70 °C erhitzt und anschließend erkalten gelassen. 1,0 ml dieser Lösung wurde mit Wasser zur Chromatographie R zu 10,0 ml verdünnt. (based on free pemetrexed) dissolved in 10.0 ml of a solution of sodium hydroxide R {4.0 gl -1 ). The solution was heated at 70°C for 40 min and then allowed to cool. 1.0 mL of this solution was diluted with water for chromatography R to 10.0 mL.
Referenzlösung c: Der Inhalt einer Durchstechflasche mit derReference solution c: The contents of a vial containing the
Pemetrexed-Verunreinigungsmischung CRS (Verunreinigungen A und D) wurde in 1,0 ml Wasser zur Chromatographie R gelöst. Pemetrexed impurity mixture CRS (impurities A and D) was dissolved in 1.0 mL of chromatographic water R.
Identifizierung von Verunreinigungen: Zur Identifizierung der Peaks der Verunreinigungen A und D wurden das mitgelieferte Chromatogramm der Pemetrexed-Verunreinigungsmischung CRS und das mit der Referenzlösung c erhaltene Chromatogramm verwendet . Zur Identifizierung der Peaks der Verunreinigungen B und C wurde das mit der Referenzlösung b erhaltene Chromatogramm verwendet. Impurity identification: The supplied chromatogram of the pemetrexed impurity mixture CRS and the chromatogram obtained with reference solution c were used to identify the peaks of impurities A and D. The chromatogram obtained with reference solution b was used to identify the peaks of impurities B and C.
Mobile Phase A: Acetonitril R, Lösung A (5:95 V/V). Mobile phase A: Acetonitrile R, solution A (5:95 v/v).
Mobile Phase B: Acetonitril R, Lösung A (30:70 V/V) Mobile Phase B: Acetonitrile R, Solution A (30:70 v/v)
Probenlösungen : die Infusionslösungen wurden vor ihrer HPLC- Vermessung mittels Wasser für HPLC R auf eine nominelle Pemetrexed-Konzentration von 0,2 mg/ml verdünnt. Für die Berechnung der Prozentgehalte für jede Verunreinigung wurde die Konzentration von Pemetrexed-Dinatrium-Heptahydrat in der Referenzlösung a verwendet. Sample solutions: the infusion solutions were diluted to a nominal pemetrexed concentration of 0.2 mg/ml using water for HPLC R prior to their HPLC measurement. The concentration of pemetrexed disodium heptahydrate in reference solution a was used to calculate the percentages for each impurity.
Chromatographie-System : Chromatography system :
Gerät: HPLC Ultimate 3000 von Thermo Fisher Scientific, ausgestattet mit einem Diodenarraydetektor und einem Säulenofen. Instrument: HPLC Ultimate 3000 from Thermo Fisher Scientific equipped with a diode array detector and a column oven.
Säule: Zorbax SB C8, 3,5 μm, 150 x 4,6 mm, der Firma Agilent Technologies, Artikelnummer 863953-906. Column: Zorbax SB C8, 3.5 μm, 150 x 4.6 mm, from Agilent Technologies, article number 863953-906.
Mobile Phase A: Acetonitril R, Lösung A (5:95 V/V). Mobile phase A: Acetonitrile R, solution A (5:95 v/v).
Mobile Phase B: Acetonitril R, Lösung A (30:70 V/V) Mobile Phase B: Acetonitrile R, Solution A (30:70 v/v)
Durchflussrate: 1,0 ml/min Flow Rate: 1.0mL/min
Injektionsvolumen: 20 μl Injection volume: 20 μl
Detektion: Spektrometer bei 250 nm Detection: spectrometer at 250 nm
Probensammler-Temperatur : 5 °C Sample collector temperature : 5 °C
Ofentemperatur: 25 °C Stoppzeit: 50 min Oven temperature: 25 °C Stop time: 50 min
Gradient: Die für die Infusionslösungen mit einem nominellen Pemetrexed- Gehalt von 3,5 mg/ml, 7 mg/ml und 12,5 mg/ml aus den HPLC- Messungen erhaltenen Werte des Pemetrexed-Gehalts und der Gehalte an Pemetrexed-Verunreinigungen sind in den Tabellen 1, 2 bzw. 3 wiedergegeben. Gradient: The values of the pemetrexed content and the levels of pemetrexed impurities obtained from the HPLC measurements for the infusion solutions with a nominal pemetrexed content of 3.5 mg/ml, 7 mg/ml and 12.5 mg/ml are given in the Tables 1, 2 and 3, respectively.
Tabelle 1: (3,5 mg/ml) Table 1: (3.5mg/mL)
Tabelle 2: (7 mg/ml) Tabelle 3: (12,5 mg/ml) Table 2: (7mg/mL) Table 3: (12.5mg/mL)

Claims

Patentansprüche 1. Verwendung einer flüssigen pharmazeutische Konzentrat™ lösung, umfassend ein Lösungsmittel; Claims 1. Use of a liquid pharmaceutical concentrate™ solution comprising a solvent;
Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sowie - Acetylcystein und/oder 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium als ein erstes Antioxidationsmittel, zur Herstellung einer Infusionslösung mittels einer Verdünnungslösung, wobei die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden stabil ist. pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and - acetylcysteine and/or sodium 2-mercaptoethanesulfonate as a first antioxidant, for the preparation of an infusion solution by means of a diluting solution, the infusion solution being stable for a period longer than 72 hours after its preparation.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung nach ihrer Herstellung für einen Zeitraum von länger als 72 Stunden und bis zu 100 Tagen stabil ist. 2. Use according to claim 1, characterized in that the infusion solution is stable for a period longer than 72 hours and up to 100 days after its preparation.
3. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung nach ihrer Herstellung bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C für den Zeitraum stabil ist. 3. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the infusion solution is stable for the period after its preparation at a temperature of 2 °C to 8 °C.
4. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verdünnungslösung eine4. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the diluting solution is a
Natriumchlorid- oder eine Glukoselösung ist. sodium chloride or a glucose solution.
5. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verdünnungslösung ein zweites Antioxidationsmittel enthält. 5. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the dilution solution contains a second antioxidant.
6. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel der Konzentratlösung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Polyethylenglycol und Ethanol sowie aus Mischungen von zwei oder mehr der genannten Lösungsmittel. 6. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the solvent of the concentrate solution is selected from the group consisting of water, polyethylene glycol and ethanol and mixtures of two or more of the solvents mentioned.
7. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Pemetrexed in der Konzentratlösung in Form seines Dinatriumsalzes gelöst enthalten ist. 7. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the pemetrexed is contained dissolved in the concentrate solution in the form of its disodium salt.
8. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 20 mg/ml bis 40 mg/ml beträgt. 8. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the content of the concentrate solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof is 20 mg/ml to 40 mg/ml.
9. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Konzentratlösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 20 mg/ml, 25 mg/ml oder 40 mg/ml beträgt. 9. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the content of the concentrate solution of pemetrexed or of a pharmaceutically acceptable salt thereof is 20 mg/ml, 25 mg/ml or 40 mg/ml.
10. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Infusionslösung an Pemetrexed bzw. an pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 2 mg/ml bis 15 mg/ml beträgt, vorzugsweise 3 mg/ml bis 13 mg/ml. 10. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the content of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the infusion solution is 2 mg/ml to 15 mg/ml, preferably 3 mg/ml to 13 mg/ml.
11. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Antioxidationsmittel Acetylcystein ist. 11. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the first antioxidant is acetylcysteine.
12. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung einen pH-Wert in einem Bereich von 7,5 bis 11,5 aufweist, mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,0 bis 10,5 und noch mehr bevorzugt einen pH-Wert in einem Bereich von 8,2 bis 10,5. 12. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the infusion solution has a pH in a range from 7.5 to 11.5, more preferably a pH in a range from 8.0 to 10.5 and even more preferably a pH in a range from 8.2 to 10.5.
13. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Konzentratlösung an erstem Antioxidationsmittel 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml beträgt, mehr bevorzugt 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml, noch mehr bevorzugt 1,0 mg/ml bis 5 mg/ml und weiter bevorzugt 1 mg/ml bis 3 mg/ml. 13. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the content of the concentrate solution of the first antioxidant is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml is, more preferably 0.5 mg/ml to 20 mg/ml, even more preferably 1.0 mg/ml to 5 mg/ml and further preferably 1 mg/ml to 3 mg/ml.
14. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentratlösung ferner einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen, Kohlehydraten zur Tonisierung, Chelatbildnern zur Komplexierung von Schwermetallen, Säuren zur pH-Wert Einstellung, Basen zur pH-Wert Einstellung, Puffersubstanzen,14. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentrate solution further comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of salts, carbohydrates for toning, chelating agents for complexing heavy metals, acids for pH adjustment, bases for pH adjustment, buffer substances,
Konservierungsmitteln zur mikrobiellen Konservierung der Lösung. Preservatives for microbial preservation of the solution.
15. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentratlösung Mannitol zur Tonisierung enthält. 15. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the concentrate solution contains mannitol for toning.
16. Verfahren zur Herstellung einer Pemetrexed-Infusionslösung, wobei eine flüssige pharmazeutische Konzentratlösung bereitgestellt wird, umfassend: ein Lösungsmittel; 16. A method of preparing a pemetrexed infusion solution, providing a liquid pharmaceutical concentrate solution comprising: a solvent;
Pemetrexed oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sowie pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof; such as
Acetylcystein und/oder 2-Mercaptoethansulfonat-acetylcysteine and/or 2-mercaptoethanesulfonate
Natrium als ein erstes Antioxidationsmittel, eine Verdünnungslösung zu der Konzentratlösung zugegeben wird oder die Konzentratlösung zu einerSodium as a first antioxidant, a diluting solution is added to the concentrate solution, or the concentrate solution is added to a
Verdünnungslösung zugegeben wird, und die erhaltene Mischung aus Konzentratlösung und Verdünnungslösung für zumindest 12 Stunden gelagert wird. dilution solution is added and the resulting mixture of concentrate solution and dilution solution is stored for at least 12 hours.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Lagerung bei einer Temperatur von 2 °C bis 8 °C erfolgt. 17. The method according to claim 16, wherein the storage takes place at a temperature of 2°C to 8°C.
18. Infusionslösung, erhalten nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17. 18. Infusion solution obtained by a method according to any one of claims 16 or 17.
19. Verwendung einer Infusionslösung nach Anspruch 18 zur19. Use of an infusion solution according to claim 18 for
Behandlung von Lungenkrebs. treatment of lung cancer.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Lungenkrebs malignes Pleuramesothelion oder fortgeschrittener nicht- kleinzelliger Lungenkrebs vom nicht-squamösen Typ ist. 20. Use according to claim 19, wherein the lung cancer is malignant pleural mesothelion or advanced non-small cell lung cancer of the non-squamous type.
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