EP4188467A1 - Verwendung eines metallischen implantates mit einer porenöffnungsbelegten oberfläche nach sterilisierung zum herstellen eines wirkstoffbeladenen metallischen implantates - Google Patents

Verwendung eines metallischen implantates mit einer porenöffnungsbelegten oberfläche nach sterilisierung zum herstellen eines wirkstoffbeladenen metallischen implantates

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Publication number
EP4188467A1
EP4188467A1 EP21755702.4A EP21755702A EP4188467A1 EP 4188467 A1 EP4188467 A1 EP 4188467A1 EP 21755702 A EP21755702 A EP 21755702A EP 4188467 A1 EP4188467 A1 EP 4188467A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
implant
hpa
pore
water
sterilization
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21755702.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralph Wilken
Dirk Salz
Uwe Specht
Kai BORCHERDING
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV filed Critical Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Publication of EP4188467A1 publication Critical patent/EP4188467A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
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    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
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    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment

Definitions

  • the present invention relates to the use of a metal implant with a surface covered with pore openings after sterilization for the production of a metal implant loaded with active substance, the metal implant with pore opening covering - Ter surface has a positive capillary pressure for water at least at the start of loading with the active substance.
  • the invention also relates to a method for loading a metallic implant with a surface covered with pore openings with an active substance and a sterilized metallic implant with a surface covered with pore openings, which is particularly suitable for the use according to the invention and the method according to the invention.
  • the success of the implantation is regularly not only dependent on the design and composition of the implant, but on the one hand the avoidance of infections during the implantation or as a result of the implantation is just as important and on the other hand the integration of the implant into the recipient body.
  • active ingredients suitable for avoiding infections in this context are antibiotics, phages or other anti-infective substances up to cells, integration-supporting substances are, for example, active ingredients that promote osseointegration, growth factors, phosphates, silicates or other medically effective ones substances.
  • porous surfaces of implants are known in the prior art, which enable good osseointegration.
  • various strategies with which implants are treated and/or manufactured in order to achieve the desired drug absorption capacity include: 1. Etching processes or oxidation processes that make the implant surface porous, 2. Additively manufactured implants or implants that have been superficially adapted using additive technologies, for example through Selective Laser Melting (SLM), Electron Beam Melting (EBM), Binderjet, etc. (ImplantCast, Stryker, Aesculap), which provide porosity in the design, 3.
  • SLM Selective Laser Melting
  • EBM Electron Beam Melting
  • Binderjet etc.
  • Laser structures product Laser-Lok from Camlog
  • surfaces are disclosed which describe a receiving volume and which can be loaded with antibiotics. In addition to good osseointegration, these should enable local antibiosis, particularly in revision operations: 1. Laser structures (according to WO 2020/127594 A1)) 2. Porous layers with a release control layer (DE 102016204899 A1). Basically, there is a need to load the implants in situ, ie directly before or even during the implantation operation, with the active ingredients suitable for the respective application as flexibly as possible.
  • the active ingredients are provided in an aqueous medium for loading.
  • This loading must be simple (can be carried out by specialist staff in the clinic), fast (can be implemented for the acute treatment of emergency patients as well as within the time frame of a planned therapy), reproducible (take up the same dose independently of the person doing it) and preferably without the use of therapeutic agents or auxiliary substances (eg solvents) which damage cells and tissue.
  • auxiliary substances eg solvents
  • the previous metallic porous implant surfaces do not allow reliable loading, especially after sterilization. Individual methods such as SLM produce a comparatively hydrophobic surface (contact angle > 90°), so that the penetration of a load with aqueous solutions into the implant is inhibited.
  • the surface energy changes with age and the storage of the surface, so that the implant surface cannot be loaded sufficiently and not reproducibly.
  • an adsorbate layer develops on metallic surfaces, which reduces the surface energy and changes the wetting behavior, in particular the wetting by aqueous media.
  • This adsorbate layer that forms depends on the environment or the ambient air, so that the resulting wetting behavior of the implant surface varies greatly.
  • Metallic implant surfaces made of titanium or stainless steel (316 L) are always covered with a layer of titanium dioxide or chromium oxide. Immediately after production, the implant surfaces have a high surface energy, because there are always hydroxide groups, especially on titanium oxide. These hydroxide groups react with each other or with components from the ambient air.
  • the titanium dioxide surface will have a water contact angle > 70° over time. Furthermore, it is possible for organic molecules from the ambient air to settle on the implant surface and render the surface hydrophobic. This effect can be observed particularly in packaging processes (heat sealing) and in sterilization processes. Sterilization is a process that completely kills off all germ-forming units (bacteria and their spores, fungi and their spores, and viruses). In comparison, the number of germ-forming units is only reduced by 10 6 during disinfection.
  • the person skilled in the art is particularly familiar with the following sterilization methods: For many implants, especially titanium implants, gamma sterilization is the preferred sterilization method. Co60 is used as the radiation source.
  • the implant After being sealed in packaging, the implant is irradiated with a dose of at least 25 kGy.
  • the advantage of this method is that the implants can be stored and transported in sterile packaging. Implants that are not delivered sterile are sterilized in the hospital.
  • the method of steam sterilization is preferably used.
  • the items to be sterilized or filled are heated in steam for 20 minutes to 121 °C at a pressure of two bars or for 5 minutes to 134 °C at 3 bars. To destroy prions, the mixture is heated to 134° C. at 3 bar for 18 minutes.
  • Ethylene oxide sterilization is used for medical devices that cannot be sterilized by gamma or steam sterilization.
  • the oxidation state of the nitrogen is important. In the gamma-sterilized sample, it is in the positive oxidation state and not, as in the other samples, as an amino compound in the negative oxidation state.
  • porous implants from the prior art have hitherto regularly had relatively hydrophobic surfaces or, at least depending on the storage and/or sterilization conditions, have repeatedly had surface conditions that are negative for loading, has kept experts from considering these implants as for a (subsequent), in particular an in situ, loading with the desired active substances. Against this background, it was also the object of the present invention to provide a possibility by means of which implants can be reliably loaded with active substances even after sterilization.
  • the loading processes should preferably take place quickly.
  • This object is achieved by using a metallic implant with a surface covered with pore openings after sterilization for producing an active substance-loaded metallic implant, the metallic implant with a surface covered with pore openings having a capillary pressure of ⁇ 1 hPa, at least at the start of loading with the active substance ⁇ 5 hPa, preferably ⁇ 10 hPa for water.
  • a surface covered with pore openings within the meaning of the present invention is a surface that includes openings that create a connection between the area surrounding the implant and one or more spaces that are below the implant surface (inside the implant).
  • a pore within the meaning of the present application is a cavity in a solid material with at least one opening to the environment of the material.
  • pores within the meaning of this application are preferably open-pored, ie many pores form an open-pored material in that the majority of the pores have at least two openings to an adjacent pore or to the implant surface.
  • the pores can be channel-like, spherical or sharp-edged.
  • the open-pored material is preferably located as a layer on the surface of the implant.
  • the shape of the pores is determined by the pore walls and the openings. There is always an opening if there is a minimal opening cross-section when cutting through the pore layer by layer. In order to find the minimum opening cross-section, the cuts may have to be made in all spatial directions.
  • the capillary pressure for water is measured as specified below. It is to the credit of the present invention to specify a parameter, namely a corresponding capillary pressure, which makes an implant appear suitable for loading with an aqueous active substance solution or aqueous active substance dispersion. It has been found that the capillary pressure depends on essential properties of the area of the implant to be used according to the invention that is provided for the absorption of the active ingredient.
  • the capillary pressure is determined thermodynamically and is dependent on the equation in the (simplified) case of a tube ⁇ : OF energy of the liquid (mN/m) ⁇ : contact angle r: capillary radius (mm)
  • the positive capillary pressure for water in the sterilized metallic implants to be used according to the invention can be ensured by various measures.
  • the sterilized metallic implant with pores is configured at least before loading (i) in such a way that, even after storage for 180 days under atmospheric conditions and 23° C., it has a capillary pressure of ⁇ 1 hPa, preferably ⁇ 5 hPa, more preferably ⁇ 10 hPa for water or (ii) a restored capillary pressure of ⁇ 5 hPa, preferably ⁇ 10 hPa for water or (iii) a capillary pressure produced by a specific process of ⁇ 5 hPa, preferably ⁇ 10 hPa, more preferably ⁇ 15 hPa for water.
  • Variant (i) of the preferred use according to the invention is ultimately a material property and structural property that characterizes the implant in that it maintains its capillarity to water to a minimum even under certain circumstances, here during storage.
  • storage takes place in germ-proof, preferably non-evacuated packaging made of film, material A117A; Aluminum polyethylene composite material from Gruber-Folien GmbH & Co. KG, Straubing.
  • a post-processing step (a specific method).
  • a specific method within the meaning of the present invention is such a method step which is intended in particular to produce the desired capillary pressure and which can be differentiated from the production of the pores.
  • steps could be, for example, an etching process to enlarge the pores, a coating process that improves the wettability of the pore surfaces, or any method that effects the configuration and/or surface properties of the pores after their creation.
  • a sterilized metallic implant is preferred for the purposes of the present use, which preferably comprises one or more of the following metals on its surface, optionally without considering a coating to increase the capillary pressure with respect to water, selected from the group consisting of titanium, Aluminum, Vanadium, Iron, Chromium, Molybdenum, Manganese, Nickel, Cobalt, Tantalum, Zirconium, Tin, Niobium, Zinc, Magnesium, Tungsten, Copper, Silver, Gold, Platinum, Palladium, Rhodium. It is preferred that the pore layer (beneath the surface of the implant covered with pore openings) is designed in the sense of an open-pore foam.
  • open-pored means—as already indicated above—that the majority of the pores have more than one opening, so that cavities are provided that can be formed from a number of interconnected pores and even channels. It is important for many applications within the meaning of the present invention that there is not only a sufficiently high capillary pressure with respect to water for the fundamental possibility of loading the metallic implant to be used according to the invention, but that loading is also preferably desired to take place relatively quickly. While the capillary pressure is essentially a thermodynamic quantity, the loading rate represents a kinetic quantity.
  • the Washburn equation describes the path of a liquid in a porous medium (uniaxial horizontal expansion): with L: propagation length ⁇ : surface energy of the liquid r: capillary radius t: time ⁇ : contact angle ⁇ : viscosity of the liquid to achieve fast loading speed, the radius should be as large as possible.
  • a use according to the invention is preferred, in which case the implant after sterilization with complete wetting of the upper surface covered with pore openings surface with water within ⁇ 300 s, preferably ⁇ 10 s, more preferably ⁇ 1 s, particularly preferably ⁇ 100 ms and very particularly preferably ⁇ 10 ms, a filling with water of 90% of the volume that can be filled with water is achieved.
  • L(t): length of propagation at time t 0 t: contact time
  • the coefficient of propagation ⁇ in at least one spatial direction within the implant after sterilization is ⁇ 50 mm 2 /s ⁇ 100 mm 2 /s, more preferably ⁇ 200 mm 2 /s, more preferably ⁇ 500 mm 2 /s, more preferably ⁇ 700 mm 2 /s, more preferably ⁇ 1000 mm 2 /s and particularly preferably ⁇ 1500 mm 2 /s s is.
  • a high ⁇ can be generated, for example, by primarily having trench structures in the porous layer, with the trench structures preferably being arranged parallel to one another, while the respective (available) pore volume plays an important role for the increase in mass in addition to a corresponding structuring .
  • the measurands ⁇ and ⁇ w reference is made to the measurement examples below.
  • the implant has a volume of ⁇ 0.1 ⁇ L/cm 2 , preferably ⁇ 0.3 ⁇ L/cm 2 , more preferably ⁇ 1 ⁇ L/cm 2 , which can be filled by wetting with water at the start of loading , more preferably ⁇ 3 ⁇ L/cm 2 , particularly preferably ⁇ 10 ⁇ L/cm 2 based on the surface of the implant covered with pore openings, preferably based on the entire surface of the implant.
  • suitable measures cf. also below
  • suitable measures can be used to provide implants to be used according to the invention which have a good absorption volume for active ingredients in aqueous solutions or aqueous dispersions.
  • the volume that can be filled with water is a parameter for this.
  • the sterilization procedure is of great importance for the usability of an implant in the sense of the present invention. This applies in general and also to the preferred embodiments.
  • a number of sterilization methods lead to hydrophobic treatment of the implant surface, so that the sterilized implant is not sufficiently suitable for in situ loading with aqueous active substance solutions.
  • the invention fundamentally provides the person skilled in the art with further possibilities, even with a sterilization method in which an excessive loss of capillarity can occur, of maintaining the implant in a loadable state. It is quite surprising that, for certain post-treatment steps can ensure sufficient capillarity despite less suitable sterilization methods, while on the other hand it is possible by suitable measures to restore a capillarity required in the sense of the present invention even after sterilization.
  • the metallic implant after sterilization in the area of the surface covered with pore openings has a static water contact angle ⁇ ⁇ 80 °, preferably ⁇ 60 °, more preferably ⁇ 30 °, ⁇ 15 °, ⁇ 10 ° and particularly preferably ⁇ 5 ° has.
  • the static water contact angle between the material of the implant on the surface and the loading medium is crucial for easy-to-achieve loading success within the meaning of the present inventive use:
  • a static water contact angle of ⁇ 90 ° would result in the loading medium could not penetrate into the capillaries without further measures. It would only be possible to generate the corresponding filling of the cavities/capillaries via an external pressure.
  • An effective approach to setting a high capillary pressure for water in the area of the surface covered with pore openings of the implant to be used according to the invention is to provide the pores in the form of trench structures with an area coverage of ⁇ 95% based on the surface covered with pore openings.
  • the surface covered with pore openings in the sense of this text is generally that part of the surface of the implant that has pore openings. Only those surface parts are included that have at least 10 pore openings per mm2, preferably at least 100 pore openings per mm2 and more preferably at least 400 pore openings per mm2, with the measurement area under consideration always being one mm2.
  • Increasing hydrophilicity in the sense of the present invention is a separately applied coating (after production of the pores), which increases the hydrophilicity compared to the uncoated variant.
  • the coating of the titanium surface, in particular the outer titanium surface preferably deposited from the gas phase.
  • the outer coating already helps to improve the penetration of water into the cavities/pores without significantly changing the surface chemistry of the cavities/pores.
  • the coating especially in the opening areas of the pores/cavities, means that the hydrophobic opening areas of the pores lose their effect as a capillary barrier and the liquid medium can thus enter areas of higher capillarity and thus develop the suction effect .
  • Coatings based on silicon oxides (SiOx), polyalkylene oxide, in particular polyethylene oxide (PEO), polyvinyl alcohol, polyacrylates, carbohydrates, mucins, hydrogels and hydroxylapatite are preferred here.
  • the implant surface can be coated from the liquid phase, in particular by means of dip coating in a solution mixed with a coating material. After drying, the pores / cavities are provided with a thin (preferably ⁇ 1 ⁇ m) thick layer of the coating material.
  • carbohydrates in particular glucose, fructose, galactose, mucins
  • PPO-PEO block copolymers polyethylene glycol dimethacrylate
  • polysorbates polyethylene glycol dimethacrylate
  • sorbitan esters such as sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate
  • phospholipids such as e.g. B.
  • alginate alginate, dextran, chitosan, carrageenan, polyethylene glycol (PEG), soluble polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethyl cellulose (CMC), HES (hydroxyethyl starch).
  • PEG polyethylene glycol
  • PVA soluble polyvinyl alcohol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • HES hydroxyethyl starch
  • the coating has good solubility, in particular good solubility in water.
  • the coating is removed during the loading procedure.
  • a further variant with which the hydrophilicity of the surface can be improved for the purposes of the present invention is irradiation of the surface covered with pore openings with high-energy radiation, in particular in the UV spectral range with wavelengths between 100 nm and 380 nm.
  • Irradiation with wavelengths of up to 700 nm is advantageous, especially if titanium surfaces contain other foreign elements in addition to titanium and oxygen.
  • the hydrophobic opening areas acting as a capillary barrier are rendered hydrophilic (eg via a photocatalytic effect), so that the medium can enter the area of higher capillarity.
  • a similar effect can be achieved by plasma treatments or treatment with ozone, preferably in combination with high-energy radiation, in particular in the UV spectral range with wavelengths between 200 nm and 380 nm. Accordingly, a use according to the invention is preferred, in which case the production or restoration of the capillary pressure (particularly after sterilization) takes place at least in part by increasing the hydrophilicity through irradiation and/or plasma treatment and/or ozone.
  • Another very effective starting point is to design the pore production in such a way that nanopores are provided at least on part of the pore walls of the pores with the main volume (micropores). Accordingly, a use is preferred according to the invention in which the pores below the surface covered with pore openings include both nanopores with a pore radius r nano of 5 nm-100 nm and micropores with a pore radius r micro of 5 ⁇ m-500 ⁇ m.
  • the combination of porosity on different size scales is advantageous: The porosity on small scales increases the capillary pressure (5 nm ⁇ r nano ⁇ 100 nm).
  • the porosity ratio is preferably: r micro /r nano ⁇ 10.
  • the layer thickness of the layer of small-scale porosity is preferably ⁇ 1/10*r micro .
  • FIG. 1 schematically shows a cross-sectional section through the pore area of an implant to be used according to the invention ; (2) District that has only smaller neighboring districts in the immediate vicinity; (3) substrate; (4) Circle that has at least one smaller and at least one larger circle as neighbors in the immediate vicinity; (5) lower limit of cover layer; (6) pore space; (7) pore opening.
  • a circle is drawn at each point of the pore area in such a way that the circle touches the pore wall at at least one point but does not intersect it. 2. All circles that touch the pore wall at only one point are discarded and not considered further (not shown). 3. All circles that have at least one smaller and at the same time at least one larger circle as neighbors in the immediate vicinity are again discarded (4 in Figure 1). 4. The connection of the two points of contact of circles (1 in Figure 1), which only have larger neighboring circles in the immediate vicinity, form the pore transition or the pore opening. 5. The radius of the circles (2 in Figure 1), which only have smaller neighboring circles in the immediate vicinity, is the respective pore radius.
  • r micro and r nano two groups of pore radii are formed, namely the group of pore radii ⁇ 1 ⁇ m and the group of pore radii ⁇ 1 ⁇ m.
  • the radius of the micropores r micro is the arithmetic mean of the group of pore radii ⁇ 1 ⁇ m.
  • the radius of the nanopores r nano is the arithmetic mean of the group of pore radii ⁇ 1 ⁇ m.
  • Part of the invention is also a method for loading a sterilized metallic implant with a pore-covered surface with an active substance, comprising the steps: a1) providing a sterilized metallic implant with a pore-opening-covered surface, as defined above, variant (i), preferably in an embodiment defined in more detail above or a2) providing a sterilized metallic implant with a surface covered with pore openings, as defined above, variant (ii) or (iii), preferably in an embodiment defined in more detail above, b) at least in the case a2) Establishing or restoring the capillary pressure, as defined above, and c) contacting the implant at least in the region of the surface covered with the pore openings with a preferably aqueous solution or aqueous dispersion of the active substance.
  • Part of the invention is also a sterilized metallic implant with a surface covered with pore openings, the implant having a capillary pressure of ⁇ 1 hPa, preferably ⁇ 5 hPa, more preferably ⁇ 10 hPa after storage for 180 days under atmospheric conditions and 23° C for water.
  • the sterilized metallic implant according to the invention with pores on the surface is preferably configured as defined in more detail above.
  • the propagation coefficient ⁇ in at least one spatial direction within the implant being ⁇ 50 mm 2 /s, preferably ⁇ 100 mm 2 /s, more preferably ⁇ 200 mm 2 /s ⁇ 500 mm 2 /s, preferably ⁇ 700 mm 2 /s, preferably ⁇ 1000 mm 2 /s and more preferably ⁇ 1500 mm 2 /s and/or wherein the mass increase coefficient ⁇ w in at least one spatial direction within the implant is ⁇ 50 mg 2 /s, preferably ⁇ 100 mg 2 /s, preferably ⁇ 200 mg 2 /s, preferably ⁇ 500 mg 2 /s, preferably ⁇ 700 mg 2 /s, preferably ⁇ 1000 mg 2 /s and more preferably ⁇ 1500 mg 2 /s.
  • Measurement of the capillary pressure using a top-down cell (procedure to be used in case of doubt) : A three-dimensional implant with a porous surface structure is placed on a placement cell according to FIG. The pressures are read before placement and after equilibration of the pressure conditions with the implant placed. The capillary pressure is obtained by forming the difference.
  • FIG. 2 shows the measuring arrangement schematically with: 1 container that is as stiff as possible (e.g.
  • Test medium here water
  • 5 Seal eg O-ring 7
  • Pressure gauge attached gas-tight to the vessel 9 Structured metal surface, can also be 3D-shaped 11 Knurled screw to increase the water column 13 Connection pipe to the pressure gauge and the knurled screw.
  • a V2A steel tube with an internal diameter of 5 mm and an external diameter of 7 mm and a length of approx. 1 m is used for the pressure measuring cell (1).
  • a digital pressure gauge DPI 104 from the manufacturer General Electric is used as the manometer (7).
  • the manometer measures pressures between 0 and 700 mbar with an accuracy of 0.05% FS including non-linearity, hysteresis, repeatability and temperature effects from 14 °F to 122 °F (-10 °C to 50 °C).
  • the display updates twice per second.
  • the measuring cell is filled with water (3), the sample (9) is placed on the O-ring (5).
  • the air gap between the structured metal surface and the water surface in the metal tube and the O-ring is then filled with water by raising the water column using the knurled screw (11).
  • the initial pressure initially increases to p start [mbar]. As soon as the water column comes into contact with the porous metal surface, the pressure in the system drops.
  • the pressure drop is then observed until a saturation value pmin is reached and the pressure that can be read fluctuates by less than 0.01 mbar per 3 seconds.
  • the sample (9) is then pulled off the surface so that the pressure rises again to p end .
  • the capillary pressure is determined from the differential pressure, the minimum pressure p min and the pressure after lifting the substrate p end . 3. Measurement of the accessible pore volume using a Wilhelmy balance: Use of the Wilhelmy balance DCAT25 from Dataphysics Use of a sample with surface porosity, sample size: 2 cm ⁇ 2 cm—immersing the sample so that there is contact with the water. - The Wilhelmy balance automatically brings the samples into contact with the water surface and measures the time-resolved increase in mass.
  • a mass saturation value Ms (in mg) is set. This depends on the area of the sample Ap (in cm2), on the pore volume per area MVA (in ⁇ l/cm2) and on systematic measurement errors Merr (in mg) that are independent of the surface area, such as the sample buoyancy due to partial water immersion.
  • Ms(Ap) Merr +MVA ⁇ Ap
  • the measurement of the saturation masses Ms of two samples of different lengths, with the same width and thickness, which have the same contact surfaces to the water, without being bound to a theory also the same systematic error Merr .
  • the difference in the saturation mass divided by the difference in area Ap1-Ap2 of the samples gives the embedded mass in the pore volume per area MVA.
  • the quotient of the MVA and the density of the water (1g/cm3) gives the pore volume per area.
  • - Measurement of weight gain after complete filling / wetting of the pores - Reference of weight gain to the wetted / filled area.
  • the accessible pore volume can be determined by considering the density of the water, taking into account the increase in mass.
  • L(t) Propagation length at time t
  • L(t) is the propagation length as a function of the contact time t
  • ⁇ is the propagation coefficient in mm2/s
  • L(0) is the droplet radius in mm at the measuring time t equal to zero.
  • L max is the maximum propagation length measured (saturation value)
  • ⁇ w is the mass increase coefficient in g2/s and w(0) is the initial mass in g at the measurement time t equal to zero.
  • wmax is the maximum measured mass (saturation value)
  • the samples to be sterilized are sealed in a vacuum in a PE bag (packaging material: packaging bag, Gruber foil material A117A; aluminum-polyethylene composite material, Gruber-Folien GmbH & Co. KG, Straubing) and gamma-sterilized. 7. Performing gamma sterilization and sealing without evacuation Co60 is used as the radiation source. The gamma sterilization was carried out by BGS Beta-Gamma-Service GmbH & Co. KG in Wiehl with a dose of 25 kGy. The samples to be sterilized are sealed in a PE bag (packaging material: packaging bag, Gruber foil material A117A; aluminum-polyethylene composite material, Gruber-Folien GmbH & Co.
  • Exemplary embodiments In exemplary embodiments 6 and 7, the samples to be sterilized can also be wrapped in aluminum foil. Even a simple wrapping brings slight improvements in terms of maintaining capillarity.
  • Target power 100% (100 W) Pulse repetition frequency: 100 kHz Pulse length: 130 ns Laser fluence on the substrate: 10.5 J/cm2 Number of consecutive laser pulses per position: 26 Number of repetitions of the complete laser treatment (number of cycles): 1 Feed between the individual laser positions: 0.065 mm Line spacing: 0.160 mm Scanning speed was 10000 mm/s. The measurements according to measurement examples 1, 2 and 3 were carried out within 48 hours after the samples were produced.
  • the capillary pressure was measured according to measurement example 1: Sample geometry: 50 mm x 300 mm x 1 mm Treated area: strips 10 mm x 300 mm on one side of the sheet: The laser treatment was performed line by line along the longitudinal direction of the sheet metal. The height of rise from the water surface, determined using a ruler, is 23 cm. This corresponds to a capillary pressure of ⁇ 23 mbar. Measurement of the capillary pressure according to measurement example 2: Sample geometry: 20 mm x 130 mm x 1 mm Treated area: 20 mm x 130 mm over the entire area on one side: The laser treatment took place scanning line by line along the longitudinal direction of the sheet.
  • the difference in pressure results in a capillary pressure of 29 mbar for surface treatment with L29.
  • the capillary pressure measured according to the measurement example was 225 mbar. If, on the other hand, the gamma sterilization was carried out according to example 7, the capillary pressure measured according to the measurement example was 20 mbar.
  • Measurement of the propagation kinetics according to measurement example 4 after sterilization according to implementation example 6 Test setup: - high-speed camera: Photron NOVA S6800k 16GB; 10,000 fps - Pipette: 1 – 10 ⁇ l, Eppendorf - 10 ⁇ l demineralized water - Titanium substrate: 2 x 2 cm2, laser-treated on one side with parameter L29
  • the high-speed video was processed using the public domain image processing programs VLC-Mediaplayer and ImageJ, the propagation lengths L( t) determined in different propagation directions from the center of the applied water droplet at different times t.
  • the measured values were plotted using the Origin Pro V9.7 software and the propagation coefficient was determined by means of a fitting calculation.
  • Exemplary embodiment 2a Laser structure (L2) Description of production/storage Material: Ti6Al4V flat substrate (supplier: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laser: 100W Nd:YAG laser (type CL100 from CleanLaser, Herzogenrath, Germany land with stamp optics and f(330) f-theta lens Emitted wavelength: 1064 nm Energy distribution in the laser spot: Gauss Spot diameter in the focus: approx.
  • the rise height from the water surface is 18 cm. This corresponds to a capillary pressure of ⁇ 18 mbar.
  • the difference in pressure results in a capillary pressure of 20 mbar for the surface treatment with L2. This value was reduced to 14 mbar by sterilization according to example 6 and to 0 mbar according to example 7.
  • the sample from exemplary embodiment 2a was gamma sterilized according to exemplary embodiment 6.
  • the measurement according to measurement examples 1 and 2 was carried out after storage for 180 days at room temperature.
  • Measurement of the capillary pressure according to measurement example 1 The rise height from the water surface determined using a ruler is 0.3 cm. Penetration of water into the cavities after contact with water was not observed.
  • Measurement of the capillary pressure according to measurement example 2 The capillary pressure determined using the attachment cell according to measurement example 2 is 0.5 mbar. Penetration of water into the cavities after contact with water was not observed.
  • Example 3 Laser structure (L2) + pppolyacrylic acid Description of the production Laser structure Material: Ti6Al4V flat substrate (supplier: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laser: 100W Nd:YAG laser (type CL100 from CleanLaser, Herzogenrath, Germany - land with stamp optics and f(330) f-theta lens Emitted wavelength: 1064 nm Energy distribution in the laser spot: Gauss Spot diameter in focus: approx.
  • a 360 l plasma reactor is evacuated to a base pressure of 5*10-3 mbar and then enough acrylic acid vapor is let into the reactor that a pressure of 0.03 mbar is established.
  • a high-frequency plasma 13.56 MHz is ignited using a plasma electrode (35 x 35 cm) placed 7 cm above the chamber floor.
  • the samples to be coated (silicon wafers and laser-structured titanium substrates) are attached to a stainless steel plate 7 cm above the plasma electrode. After a process time of 160 s, the following layer thicknesses and contact angles were measured on the silicon wafer. In addition, the layer thickness was measured on the silicon wafer after a brief period of water storage (approx. 10 s).
  • Table 2 Properties of ppAA layers depending on the plasma power
  • the lasered Ti sample with stable polyacrylic acid (175 W) was gamma sterilized according to Example 7 and stored for 2 years. After the storage period, a capillary pressure of 19 mbar was detected.
  • These hydrophilic and water-insoluble layers have the disadvantage that they remain on the implant and are therefore also implanted.
  • Alternatives are hydrophilic ppAA layers, which completely dissolve in water after a short storage time (max. 5 minutes). This means that the surface is hydrophilic during loading with an antibiotic solution and the implant used does not have a ppAA coating on the surface. Thus, the complex question of the biological properties of the ppAA surface does not apply.
  • the water-soluble layer is produced with a plasma power ⁇ 125 W.
  • Exemplary embodiment 4 Laser structure (steel -LPC) Description of production/storage Material: stainless steel samples (AISI 316L; WNr.1.4404) flat substrate laser: 100W Nd:YAG laser (type CL100 from CleanLaser, Herzogenrath, Germany with stamp optics and f(330) f-theta lens Emitted wavelength: 1064 nm Energy distribution in the laser spot: Gauss Spot diameter in focus: approx.
  • Target power 100% (100 W) Pulse repetition frequency: 100 kHz Pulse length: 130 ns Laser fluence on the substrate: 10 .5 J/cm2 Number of consecutive laser pulses per position: 20 Number of repetitions of the complete laser treatment (number of cycles): 1 Feed between the individual laser positions: 0.065 mm Line spacing: 0.240 mm Scanning speed was 10000 mm/s.
  • a capillary pressure of 17 mbar could be determined with a top-down cell. After superheated steam sterilization according to DIN EN 285:2016-05, the capillary pressure measured according to the measurement example was 215.5 mbar.
  • Exemplary embodiment 5 Detection of micro- and nanoporosity L2 and L29: Material: Ti6Al4V flat substrate (supplier: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laser treatment analogous to exemplary embodiment 1 for the laser parameter L29 and exemplary embodiment 2a for L2 for pores > 10 ⁇ m, the pore radii were examined using metallographic sections and light microscopy as described above.
  • Porosities ⁇ 10 ⁇ m were examined using scanning electron microscopy (SEM) or transmission electron microscopy (TEM) on a Tecnai F20 S-TWIN microscope.
  • SEM scanning electron microscopy
  • TEM transmission electron microscopy
  • the laser treatment with L2 leads to the formation of interconnecting pores in the form of channels on the sample surface.
  • the average radius r micro of these pores is 35 ⁇ m.
  • This porosity is covered with a 150 nm thick porous titanium oxide layer of smaller porosity, the average pore radius r nano of which is 10 nm.
  • the laser treatment with L29 leads to the formation of interconnecting pores in the form of channels on the sample surface.
  • the mean radius r micro of these pores is 50 ⁇ m.
  • sample L2 does not have good storage stability for 180 days.
  • the capillary pressure measured according to the measurement example was 20 mbar.
  • Sample L29 has good storage stability for 180 days. After 180 days of storage in a laboratory atmosphere, the capillary pressure for L29 is 220 mbar, measured according to the measurement example.
  • Example 7 Laser Structures Hydrophilization or Restoration of the Hydrophilicity
  • the test specimens from example 2a and gamma sterilization according to example 7 and storage for 180 days were subjected to the following plasma treatments. low pressure plasma treatment. The specimens were fixed near the HF (13.56 MHz) operated cathode.
  • Atmospheric pressure plasma treatment was carried out using an atmospheric pressure plasma system (PFW10) from Plasmatreat, Steinhagen. The compressed air plasma burned at a transformer discharge voltage of 300 V. The compressed air was supplied at 30 l/min.
  • PFW10 atmospheric pressure plasma system
  • a single plasma nozzle was used, which meandered over the sample in the longitudinal direction at a distance of 6 mm between the substrate and the nozzle head in three treatment cycles at a speed of 5 m/min in 4 mm increments.
  • Measurement after low-pressure plasma treatment L2 after gamma sterilization according to Example 7, 180 days of storage and low-pressure plasma treatment: the water rise height is 12.5 cm. This corresponds to a capillary pressure of ⁇ 12.5 mbar.
  • the capillary pressure measured according to measurement example 2 is 14 mbar.
  • Measurement according to atmospheric pressure plasma L2 after gamma sterilization according to example 7 and atmospheric pressure plasma: the water rise height is 16 cm. This corresponds to a capillary pressure of ⁇ 16 mbar.
  • the capillary pressure measured according to measurement example 2 is 18 mbar.
  • Exemplary embodiment 8 cellulose cloth (not to be used according to the invention) Description of the production/storage Measurement of the capillary pressure according to measurement example 1: Material: paper filter (manufacturer: Whatman), folded, Grade 2V, diameter 320 mm, pore size 8.0 ⁇ m (smoothed) Sample geometry: 10 mm x 300 mm The height of rise from the water surface, determined using a ruler, is 11.5 cm. This corresponds to a capillary pressure of ⁇ 11.5 mbar.
  • Measurement of the mass uptake kinetics according to measurement example 4.2: Material: paper filter (manufacturer: Whatman), folded, Grade 2V, diameter 320 mm, pore size 8.0 ⁇ m (smoothed) Sample geometry: 10 mm x 40 mm Using a Wilhelmy balance, the mass increase at the different times t definitely. The measured values were plotted using the Origin Pro V9.7 software and the propagation coefficient ⁇ w was determined by means of a fitting calculation. For the filter paper, this is ⁇ w 8.6 mg2/s with a residue of 0.92.

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Abstract

Verwendung eines metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche zum Herstellen eines wirkstoffbeladenen metallischen Implantates, wobei das metallische Implantat mit porenöffnungsbelegter Oberfläche nach Sterilisierung zumindest bei Beginn der Beladung mit dem Wirkstoff einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist.

Description

Verwendung eines metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbelegten Oberflä- che nach Sterilisierung zum Herstellen eines wirkstoffbeladenen metallischen Implanta- tes Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche nach Sterilisierung zum Herstellen eines wirkstoffbela- denen metallischen Implantates, wobei das metallische Implantat mit porenöffnungsbeleg- ter Oberfläche zumindest bei Beginn der Beladung mit dem Wirkstoff einen positiven Ka- pillardruck für Wasser aufweist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Beladen eines metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche mit einem Wirkstoff sowie ein sterilisiertes metallisches Implantat mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche, das eine besonders geeignete Ausgestaltung für die erfindungsgemäße Ver- wendung wie auch das erfindungsgemäße Verfahren hat. Beim Einbringen eines Implantates in den menschlichen oder tierischen Körper kommt es für das Erreichen des Implantationserfolges regelmäßig nicht nur auf die Ausgestaltung und Zusammensetzung des Implantates an, sondern von ebenso hoher Bedeutung sind einerseits das Vermeiden von Infektionen bei der Implantation oder in Folge der Implanta- tion und andererseits das Integrieren des Implantates in den Empfängerkörper. Hierzu ist es wünschenswert, Implantate möglichst flexibel mit Wirkstoffen auszurüsten, die die ge- wünschten Effekte, insbesondere das Vermeiden von Infektionen und das Fördern von In- tegration des Implantates in den Empfängerkörper bewirken und/oder unterstützen. Für das Vermeiden von Infektionen geeignete Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang Anti- biotika, Phagen oder weitere antiinfektive Stoffe bis hin zu Zellen, integrationsunterstüt- zende Substanzen sind dabei z.B. Wirkstoffe, die die Osseointegration befördern, Wachs- tumsfaktoren, Phosphate, Silikate oder weitere medizinisch wirksamen Substanzen. Dabei ist es von hoher Bedeutung, die Implantate so auszugestalten, dass sie effektiv mit den gewünschten Substanzen beladen werden können. Im Stand der Technik sind beispielsweise poröse Oberflächen von Implantaten bekannt, die eine gute Osseointegration ermöglichen. Hierzu gibt es verschiedene Strategien, mit denen Implantate behandelt und/oder hergestellt werden, um die gewünschte Wirkstoffauf- nahmekapazität zu erreichen. Als Beispiele seien hier genannt: 1. Ätzverfahren oder Oxidationsverfahren, welche die Implantatoberfläche porös ge- stalten, 2. Additiv hergestellte Implantate oder durch additive Technologien oberflächlich ange- passte Implantate beispielsweide durch Selective Laser Melting (SLM), Electron Beam Melting (EBM), Binderjet, etc. (Fa. ImplantCast, Fa. Stryker, Fa. Aesculap), welche eine Porosität im Design vorsehen, 3. Schichten mittels Plasmaspritzen beispielsweise Hydroxylapatit, Titan, Kalciumpho- sphate (Fa. DOT, Fa. Medicoat), welche auf Grund ihrer Struktur eine Porosität er- zeugen, 4. Laserstrukturen (Produkt Laser-Lok der Fa. Camlog), welche in der Oberfläche eine Porosität schafft. Weiterhin sind Oberflächen offenbart, die ein Aufnahmevolumen beschreiben und die sich mit Antibiotika beladen lassen. Diese sollen neben einer guten Osseointegration die lokale Antibiose, insbesondere bei Revisionsoperationen, ermöglichen: 1. Laserstrukturen (nach WO 2020/127594 A1)) 2. Poröse Schichten mit Abgabekontrollschicht (DE 102016204899 A1). Dabei besteht grundsätzlich ein Bedarf, die Implantate in situ, d.h. direkt vor oder sogar während der Operation zum Implantieren möglichst flexibel mit den für den jeweiligen An- wendungszweck geeigneten Wirkstoffen zu beladen. Dabei ist der Regelfall, dass die Wirk- stoffe im wässrigen Medium für die Beladung bereitgestellt werden. Diese Beladung muss einfach (in der Klinik von Fachpersonal ausführbar), schnell (für eine akute Behandlung von Notfallpatienten als auch im Zeitrahmen einer geplanten Therapie umsetzbar), reproduzierbar (unabhängig vom Ausführenden eine gleiche Dosis aufneh- men) und bevorzugt ohne die Verwendung von Therapeutika bzw. Hilfsstoffen (z.B. Lö- sungsmitteln), welche Zellen und Gewebe schädigen, erfolgen können. Die bisherigen metallischen porösen Implantatoberflächen lassen insbesondere nach der Sterilisation eine zuverlässige Beladung nicht zu. Einzelne Verfahren wie beispielsweise das SLM erzeugen eine vergleichsweise hydrophobe Oberfläche (Kontaktwinkel > 90°), so dass das Eindringen einer Beladung mit wässrigen Lösungen ins Implantat gehemmt ist. Ferner ändert sich die Oberflächenenergie über das Alter und respektive die Lagerung der Oberfläche, sodass sich die Implantatoberfläche nicht ausreichend und nicht reproduzier- bar beladen lässt. Bei Lagerung metallischer Oberflächen entsteht auf metallischen Ober- flächen eine Adsorbatschicht, die die Oberflächenenergie herabsetzt und das Benetzungs- verhalten verändert, insbesondere die Benetzung durch wässrige Medien herabsetzt. Diese sich ausbildende Adsorbatschicht ist abhängig von der Umgebung bzw. der Umge- bungsluft, so dass das resultierende Benetzungsverhalten der Implantatoberfläche stark schwankt. Metallische Implantatoberflächen aus Titan oder Edelstahl (316 L) sind immer mit einer Titandioxid- bzw. Chromoxidschicht bedeckt. Direkt nach der Herstellung weisen die Im- plantatoberflächen eine hohe Oberflächenenergie auf, weil sich insbesondere auf Titanoxid immer auch Hydroxidgruppen befinden. Diese Hydroxidgruppen reagieren miteinander oder mit Bestandteilen aus der Umgebungsluft. Das bedeutet, dass die Titandioxidoberflä- che mit der Zeit einen Wasserkontaktwinkel > 70° aufweisen wird. Weiterhin ist es möglich, dass sich aus der Umgebungsluft organische Moleküle auf der Implantatoberfläche nieder- schlagen und die Oberfläche hydrophobieren. Dieser Effekt ist insbesondere bei Verpackungsprozessen (Heißsiegeln) und bei Sterilisa- tionsprozessen zu beobachten. Unter einer Sterilisation versteht man ein Verfahren, wel- che alle keimbildenden Einheiten (Bakterien und deren Sporen, Pilze und deren Sporen sowie Viren) komplett abtötet. Im Vergleich hierzu wird bei der Desinfektion die Anzahl der keimbildenden Einheiten lediglich um 106 reduziert. Dem Fachmann sind insbesondere folgende Sterilisationsmethoden bekannt: Bei vielen Implantaten, insbesondere Titanimplantate, wird die Gammasterilisation als Ste- rilisationsmethode bevorzugt. Als Strahlungsquelle kommt Co60 zum Einsatz. Nach Ein- schweißen in eine Verpackung wird das Implantat mit einer Dosis von mindestens 25 kGy bestrahlt. Vorteil dieser Methode ist, dass die Implantate steril verpackt lager- und trans- portfähig sind. Bei nicht steril ausgelieferten Implantaten wird die Sterilisation im Krankenhaus durchge- führt. Hierbei wird die Methode der Dampfsterilisation bevorzugt eingesetzt. Dabei wird ty- pischerweise das Sterilisier- oder Füllgut 20 Minuten auf 121 °C bei zwei bar Druck in Was- serdampf erhitzt oder 5 Minuten auf 134 °C bei 3 bar. Zur Zerstörung von Prionen wird 18 Minuten auf 134 °C bei 3 bar erhitzt. Die Ethylenoxid-Sterilisation wird bei Medizinprodukten angewendet, die nicht gammaste- rilisiert oder dampfsterilisiert werden können. Dies ist der Fall bei Herzschrittmachern, de- ren elektronische Komponenten der Gammastrahlung nicht standhalten können und z.B. bei mehrlumigen Schläuchen, die die Temperatur bei der Dampfsterilisation nicht aushal- ten können. Für metallische Implantate spielt sie eine untergeordnete Rolle. Die Plasmasterilisation arbeitet mit Wasserstoffperoxid als Arbeitsgas. Die zu sterilisieren- den Produkte kommen in eine spezielle, wasserstoffperoxid-durchlässige Verpackung, die garantiert, dass das Produkt nach dem Öffnen des Plasmareaktors steril bleibt. Die Me- thode hat eine geringe Verbreitung und wird unter dem Namen „Sterrad“ kommerziell an- geboten. Heutzutage werden Implantate häufig in Blisterverpackungen sterilisiert, die aus polymeren Materialien bestehen. Inbesondere bei einer nicht evakuierten Verpackung der Implantate zersetzt die sehr harte Gammastrahlung die Polymere des Verpackungsmaterials, so dass sich Molekülfragmente auf der Implantatoberfläche wiederfinden. Hierdurch wird die Ober- fläche stark hydrophob (Kontaktwinkel >90°). Auch die weiteren üblichen Sterilisationspro- zesse (Heißdampfsterilisation, Wasserstoffperoxid-Sterilisation mit und ohne Plas- maphase, Niedertemperatur-Dampf und Formaldehyd-Sterilisation oder Ethylenoxid-Steri- lisation) treten in Interaktion mit der Implantatoberfläche und verändern diese hinsichtlich der Benetzbarkeit und inneren Aufnahmekapazität. Diese hydrophoben Oberflächen liegen nach dem Stand der Technik vor (z.B. Hersteller Camlog / DOT / Implantcast / Stryker), insbesondere wenn es sich um Titanimplantate handelt. Tabelle 1 zeigt die atomare Zusammensetzung eines Titanimplantats mit einer SiOx-Beschichtung direkt nach der Herstellung, an Luft gelagert und verschieden gamma- sterilisiert (25 kGy). Tabelle 1: Atomare Zusammensetzung einer SiOx-Oberfläche eines beschichteten Implan- tats nach verschiedenen Behandlungsmethoden. Neben der Zunahme des Kohlenstoffgehalts bei den gammasterilisierten Proben ist der Oxidationszustand des Stickstoffs von Bedeutung. Bei der gammasterilisierten Probe liegt er in positiver Oxidationsstufe vor und nicht wie bei den anderen Proben als Amino-Verbin- dung in negativer Oxidationsstufe. Die Tatsache, dass poröse Implantate aus dem Stand der Technik bislang regelmäßig über verhältnismäßig hydrophobe Oberflächen verfügt haben oder zumindest abhängig von den Lager- und/oder Sterilisierbedingungen immer wieder solche für eine Beladung negativen Oberflächenbedingungen aufwiesen, hielt die Fachwelt bislang davon ab, diese Implantate als für eine (nachträgliche), insbesondere eine in situ- Beladung mit gewünschten Wirkstof- fen in Betracht zu ziehen. Vor diesem Hintergrund war es auch Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Möglichkeit bereitzustellen, mittels derer Implantate auch nach der Sterilisierung zuverlässig mit Wirk- stoffen beladen werden können. Bevorzugt sollten dabei die Beladungsvorgänge schnell erfolgen. Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung eines metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche nach Sterilisierung zum Herstellen eines wirkstoffbela- denen metallischen Implantates, wobei das metallische Implantat mit porenöffnungsbeleg- ter Oberfläche zumindest bei Beginn der Beladung mit dem Wirkstoff einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist. Eine porenöffnungsbelegte Oberfläche im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine solche Oberfläche, die Öffnungen umfasst, die eine Verbindung zwischen der Umgebung des Im- plantates und einem oder mehreren Räumen, die unterhalb der Implantatoberfläche liegen (im Inneren des Implantates), herstellen. Dabei ist es im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht notwendig, dass die gesamte Oberfläche des Implantates porenöffnungsbelegt ist, es kann auch sinnvoll sein, nur bestimmte Bereiche des Implantates mit entsprechenden Po- renöffnungen und den darunterliegenden Poren zu versehen. Eine Pore im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist ein Hohlraum in einem festen Material mit wenigstens einer Öffnung zur Umgebung des Materials. Um eine gute Befüllbarkeit zu gewährleisten, sind Poren im Sinne dieser Anmeldung be- vorzugt offenporig, das heißt, viele Poren bilden ein offenporöses Material, indem die über- wiegende Zahl der Poren mindestens zwei Öffnungen zu einer benachbarten Pore oder zur Implantatoberfläche aufweist. Die Poren können kanalartig, kugelig oder scharfkantig sein. Bevorzugt befindet sich das offenporige Material als Schicht an der Oberfläche des Implan- tats. Die Porengestalt wird durch die Porenwandung und die Öffnungen bestimmt. Eine Öffnung liegt immer dann vor, wenn bei schichtweisem Schnitt durch die Pore ein minimaler Öff- nungsquerschnitt vorliegt. Zum Finden des minimalen Öffnungsquerschnitts müssen die Schnitte ggf. in allen Raumrichtungen vorgenommen werden. Der Kapillardruck für Wasser wird im Zweifelsfall wie weiter unten angegeben gemessen. Es ist Verdienst der vorliegenden Erfindung, eine Kenngröße anzugeben, nämlich ein ent- sprechender Kapillardruck, die ein Implantat für eine Beladung mit einer wässrigen Wirk- stofflösung bzw. wässrigen Wirkstoffdispersion geeignet erscheinen lässt. Dabei hat sich herausgestellt, dass der Kapillardruck von wesentlichen Eigenschaften des für die Wirk- stoffaufnahme vorgesehenen Bereiches des erfindungsgemäß zu verwendenden Implan- tats abhängig ist. Der Kapillardruck ist thermodynamisch bestimmt und ist im (vereinfach- ten) Fall einer Röhre abhängig von der Gleichung σ: OF-Energie der Flüssigkeit (mN/m) Θ: Kontaktwinkel r: Kapillarradius (mm) Der positive Kapillardruck für Wasser bei den erfindungsgemäß zu verwendenden sterili- sierten metallischen Implantaten kann über verschiedene Maßnahmen gewährleistet wer- den. Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Verwendung, wobei das sterilisierte metallische Implantat mit Poren zumindest vor der Beladung (i) so ausgestaltet ist, dass es auch nach einer Lagerung von 180 Tagen bei Atmosphärenbedingungen und 23 °C einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, weiter bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser auf- weist oder (ii) einen wiederhergestellten Kapillardruck von ≥ 5 hPa, bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist oder (iii) einen über ein gezieltes Verfahren hergestellten Kapillardruck von ≥ 5 hPa, bevorzugt ≥ 10 hPa, weiter bevorzugt ≥ 15hPa für Wasser aufweist. Die Variante (i) der bevorzugten erfindungsgemäßen Verwendung ist letztendlich eine Ma- terialeigenschaft und strukturelle Eigenschaft, die das Implantat auszeichnet, in dem es auch unter bestimmten Umständen, hier bei einer Lagerung, seine Kapillarität gegenüber Wasser zu einem Mindestmaß aufrechterhält. Dabei erfolgt im Sinne der vorliegenden Er- findung die Lagerung im Zweifelsfall in einer keimdichten, bevorzugt nicht evakuierten Ver- packung aus Folie, Material A117A; Aluminium Polyethylen Verbundmaterial der Fa. Gru- ber-Folien GmbH & Co. KG, Straubing. Es ist auch möglich, im Sinne der Variante (ii) der bevorzugten erfindungsgemäßen Ver- wendung ein Kapillardruck, der ursprünglich vorhanden war, wiederherzustellen, in dem z.B. über ein gezieltes Reinigungsverfahren Adsorbate, wie z.B. kohlenstoffhaltige Adsor- bate entfernt werden, um den entsprechenden Kapillardruck für Wasser wiederherzustellen und so zu gewährleisten, dass die erfindungsgemäße Verwendung sichergestellt werden kann. Als Reinigungsverfahren kommen neben klassischen badgestützten nasschemi- schen Verfahren (z.B. wässrige Reinigung, wässrige Beizverfahren, Ultraschall-Reinigung, Lösungsmittelreinigung, Dampfentfettung) trockene Verfahren wie Plasmaverfahren so- wohl im Niederdruck als auch im Atmosphärendruck, UV-Bestrahlung insbesondere bei Titan-haltigen Implantatoberflächen, Vakuum-UV-Bestrahlung, Laserverfahren, Beflam- mung, Ozon in Frage. Als weitere Möglichkeit ist es möglich, im Sinne der Variante (iii) der bevorzugten erfin- dungsgemäßen Verwendung über einen Nachbearbeitungsschritt (ein gezieltes Verfahren) den gewünschten Kapillardruck für das erfindungsgemäße Implantat zu erzeugen. Dabei ist ein gezieltes Verfahren im Sinne der vorliegenden Erfindung ein solcher Verfahrens- schritt, der insbesondere dazu dienen soll, den gewünschten Kapillardruck herzustellen, und der sich von der Erzeugung der Poren abgrenzen lässt. Solche Schritte könnten z.B. sein ein Ätzprozess zur Vergrößerung der Poren, ein Beschichtungsprozess, der die Be- netzbarkeit der Porenoberflächen verbessert oder ein beliebiges Verfahren, mit dem die Gestaltung und/oder Oberflächeneigenschaften der Poren nach ihrer Erzeugung bewirkt wird. Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Verwendung ist ein sterilisiertes metallisches Implan- tat, das bevorzugt an seiner Oberfläche, gegebenenfalls ohne Berücksichtigung einer Be- schichtung zur Erhöhung des Kapillardruckes gegenüber Wasser, eins oder mehrere der folgenden Metalle umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Titan, Aluminium, Vanadium, Eisen, Chrom, Molybdän, Mangan, Nickel, Kobalt, Tantal, Zirkonium, Zinn, Niob, Zink, Magnesium, Wolfram, Kupfer, Silber, Gold, Platin, Palladium, Rhodium. Bevorzugt ist es, dass die Porenschicht (unter der porenöffnungsbelegten Oberfläche des Implantates) im Sinne eines offenporigen Schaums ausgebildet ist. Dabei bedeutet offen- porig – wie bereits oben angedeutet – dass die überwiegende Zahl der Poren mehr als eine Öffnung haben, so dass Kavitäten bereitgestellt werden, die aus mehreren miteinan- der verbundenen Poren und sogar Kanälen gebildet werden können. Wichtig für viele Anwendungen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist es, dass nicht nur ein ausreichend hoher Kapillardruck gegenüber Wasser für die grundsätzliche Möglichkeit der Beladung des erfindungsgemäß zu verwendenden metallischen Implantates gegeben ist, sondern es ist zudem bevorzugt gewünscht, dass die Beladung verhältnismäßig schnell erfolgt. Während der Kapillardruck im Wesentlichen eine thermodynamische Größe ist, stellt die Beladungsgeschwindigkeit eine kinetische Größe dar. Dabei beschreibt die Washburn- Gleichung den Weg einer Flüssigkeit in einem porösen Medium (uniaxiale horizontale Aus- breitung): mit L: Ausbreitungslänge σ: Oberflächenenergie der Flüssigkeit r: Kapillarradius t: Zeit Θ: Kontaktwinkel η: Viskosität der Flüssigkeit Hieraus wird ersichtlich, dass einerseits, um einen möglichst großen Kapillardruck zu er- zeugen, der Radius möglichst gering sein sollte, andererseits um ein schnelle Beladungs- geschwindigkeit zu erzielen, der Radius möglichst groß sein sollte. Vor diesem Hintergrund ist eine erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt, wobei das Im- plantat nach Sterilisierung bei vollständiger Benetzung der porenöffnungsbelegten Ober- fläche mit Wasser innerhalb von ≤ 300 s, bevorzugt ≤ 10 s, weiter bevorzugt ≤ 1 s, beson- ders bevorzugt ≤ 100 ms und ganz besonders bevorzugt ≤ 10ms eine Füllung mit Wasser von 90 % des mit Wasser füllbaren Volumens erreicht. Diese hohen Füllungsgeschwindigkeiten stellen sicher, dass in der erfindungsgemäßen Verwendung auch eine in situ Wirkstoffbeladung beispielsweise in Rahmen einer Opera- tion möglich ist. Der Ausbreitungskoeffizient κ (siehe Messbeispiel 4.1) ist definiert durch L(t): Ausbreitungslänge zur Zeit t L(0): Ausbreitungslänge zur Zeit t=0 t: Kontaktzeit Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung, wobei der Ausbreitungskoeffizient κ in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implantates nach Sterilisierung ≥ 50 mm2/s, bevorzugt ≥ 100 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 200 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 500 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 700 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 1000 mm2/s und besonders bevorzugt ≥ 1500 mm2/s beträgt. Der Massenzunahmekoeffizient µw (siehe Messbeispiel 4.2) ist definiert durch: w(t): Masse zum Zeitpunkt t w(0): Masse zum Zeitpunkt t=0 t: Kontaktzeit Alternativ oder zusätzlich bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung, wobei der Massenzunahmekoeffizient µw in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implanta- tes nach Sterilisierung ≥ 50 mg2/s, bevorzugt ≥ 100 mg2/s, bevorzugt ≥ 200 mg2/s, bevor- zugt ≥ 500 mg2/s, bevorzugt ≥ 700 mg2/s, bevorzugt ≥ 1000 mg2/s und weiter bevorzugt ≥ 1500 mg2/s beträgt. Beide Koeffizienten κ und µw sind jeder für sich aber auch gemeinsam Ausdruck struktu- reller Eigenschaften der porösen Schicht des Implantates. So kann ein hohes κ beispiels- weise dadurch erzeugt werden, dass in der porösen Schicht vornehmlich Grabenstrukturen vorhanden sind, wobei die Grabenstrukturen bevorzugt parallel zueinander angeordnet sind, während für die Massenzunahme neben einer entsprechenden Strukturierung auch das jeweilige (verfügbare) Porenvolumen eine wesentliche Rolle spielt. Zur Messung der Messgrößen κ und µw wird auf die Messbeispiele unten verwiesen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Verwendung, wobei das Implantat nach Sterilisierung bei Beginn der Beladung ein durch Benetzung mit Wasser füllbares Volumen von ≥ 0,1 µL/cm2, bevorzugt ≥ 0,3 µL/cm2, weiter bevorzugt ≥ 1 µL/cm2, weiter bevorzugt ≥ 3 µL/cm2, besonders bevorzugt ≥ 10 µL/cm2 bezogen auf die porenöffnungsbelegte Oberfläche des Implantates, bevorzugt bezogen auf die gesamte Oberfläche des Implantates, aufweist. Es hat sich herausgestellt, dass über geeignete Maßnahmen (vgl. auch weiter unten) er- findungsgemäß zu verwendende Implantate bereitgestellt werden können, die über ein gu- tes Aufnahmevolumen für Wirkstoffe in wässrigen Lösungen bzw. wässrigen Dispersionen verfügen. Hierfür ist das mit Wasser füllbare Volumen eine Kenngröße. Zur Bestimmung des mit Wasser füllbaren Volumens wird ebenfalls auf weiter unten verwiesen. Wie bereits oben angedeutet ist die Vorgehensweise beim Sterilisieren von hoher Bedeu- tung für die Verwendbarkeit eines Implantates im Sinne der vorliegenden Erfindung. Dies gilt allgemein und auch für die bevorzugten Ausgestaltungsformen. Eine Reihe von Sterili- sierungsmethoden führen zu einer Hydrophobierung der Implantatoberfläche, sodass das sterilisierte Implantat nicht ausreichend für eine in situ- Beladung mit wässrigen Wirkstoff- lösungen geeignet ist. Grundsätzlich ist es aber überraschend, dass es dem Fachmann möglich ist, entsprechende Sterilisierungsmethoden in Abhängigkeit der Ausgestaltungs- formen zu finden, die eine ausreichende Kapillarität – im Sinne der vorliegenden Erfindung – für das Implantat gewährleisten. Darüber hinaus gibt die Erfindung aber grundsätzlich dem Fachmann auch weitere Möglichkeiten an die Hand, auch bei einer Sterilisationsme- thode, bei der ein zu starker Verlust der Kapillarität erfolgen kann, das Implantat in einen beladungsfähigen Zustand zu erhalten. Hierbei ist es durchaus überraschend, dass zum einen bestimmte Nachbehandlungsschritte trotz weniger geeigneter Sterilisationsmetho- den eine ausreichende Kapillarität gewährleisten können, während es andererseits durch geeignete Maßnahmen möglich ist, auch nach der Sterilisation eine im Sinne der vorlie- genden Erfindung benötigte Kapillarität wiederherzustellen. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung, wobei das metallische Implantat nach Sterilisierung im Bereich der porenöffnungsbelegten Oberfläche über einen statischen Wasserkontaktwinkel Θ ≤ 80 °, bevorzugt ≤ 60 °, jeweils weiter bevorzugt ≤ 30 °, ≤ 15 °, ≤ 10 ° und besonders bevorzugt ≤ 5 ° verfügt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist der statische Wasserkontaktwinkel zwischen dem Material des Implantates an der Oberfläche und dem Beladungsmedium entscheidend für einen einfach zu erreichenden Beladungserfolg im Sinne der vorliegenden erfindungsge- mäßen Verwendung: Ein statischer Wasserkontaktwinkel von ≥ 90° würde dazu führen, dass das Beladungsmedium nicht ohne weitere Maßnahmen in die Kapillaren eindringen könnte. Erst über einen äußeren Druck wäre es möglich, die entsprechende Befüllung der Kavitäten/Kapillaren zu erzeugen. Dies ist insbesondere bei zeitsensitiven Beladungsvor- gängen, wie sie beispielsweise in situ während einer Operation stattfinden, sehr nachteilig. Überraschend hat sich im Rahmen eigener Forschungen herausgestellt, dass das Verhält- nis zwischen dem mittleren Radius der Poren und Cosinus Θ von besonderer Bedeutung für die Beladbarkeit der in der erfindungsgemäßen Verwendung einzusetzenden metalli- schen Implantate ist. Dementsprechend ist eine erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt, wobei der Quotient r/cos(Θ) 5 µm – 200 µm beträgt, mit r = mittlerer Radius der jeweils engsten Porenstelle der Pore unterhalb der einer porenöff- nungsbelegten Oberfläche und Θ= statischer Kontaktwinkel. Zur Bestimmung des mittleren Radius wird auf die Beschreibung weiter unten verwiesen. Um die für die erfindungsgemäße Verwendung erwünschten Eigenschaften des erfin- dungsgemäß einzusetzenden Implantates sicherzustellen, eignen sich die nachfolgenden Maßnahmen in besonderem Maße: Ein effektiver Ansatz, einen hohen Kapillardruck für Wasser im Bereich der porenöffnungs- belegten Oberfläche des erfindungsgemäß zu verwendenden Implantates einzustellen, ist es, die Poren in Form von Grabenstrukturen mit einer Flächenüberdeckung von ≥ 95% bezogen auf die porenöffnungsbelegte Oberfläche vorzusehen. Die porenöffnungsbelegte Oberfläche im Sinne dieses Textes ist allgemein der Teil der Oberfläche des Implantats, der Porenöffnungen aufweist. Dabei werden nur diejenigen Flä- chenteile mitgerechnet, die über mindestens 10 Porenöffnungen pro mm², bevorzugt min- destens 100 Porenöffnungen pro mm² und weiter bevorzugt mindestens 400 Porenöffnun- gen pro mm² verfügen, wobei die betrachtete Messfläche stets ein mm² ist. Bei der Einstellung der Grabenstrukturen (mit Überdeckung) ist zu berücksichtigen, dass zu große bzw. zu lange Grabenöffnungen dazu führen, dass eine Kapillarsperre entsteht und somit der mögliche Kapillardruck limitiert wird. Offene Gräben führen generell dazu, dass nur ein geringer Kapillardruck entsteht, dagegen führen weitgehend geschlossene Gräben zu einem hohen Kapillardruck. In diesem Zusammenhang wird auch auf die Bei- spiele verwiesen. Eine weitere, ggf. auch zusätzlich einsetzbare Variante zur Einstellung der erwünschten Eigenschaften ist insbesondere die Beeinflussung des statischen Kontaktwinkels Θ durch eine geeignete Beschichtung. Demensprechend bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung, wobei im Bereich der porenbelegten Oberfläche eine hydrophiliesteigende Beschichtung vorhanden ist. Hydrophiliesteigend im Sinne der vorliegenden Erfindung ist dabei eine gesondert ange- brachte Beschichtung (nach Erzeugung der Poren), die die Hydrophilie gegenüber der un- beschichteten Variante erhöht. Zur Erzielung einer verbesserten hydrophilen Oberfläche, insbesondere bei Titanoberflä- chen, sind zwei Verfahren bevorzugt, einerseits die Beschichtung der Titanoberfläche, ins- besondere der äußeren Titanoberfläche, bevorzugt aus der Gasphase abgeschieden. Übe- raschenderweise hilft bereits die äußere Beschichtung, das Eindringen des Wassers in die Kavitäten / Poren zu verbessern, ohne maßgeblich die Oberflächenchemie der Kavitäten / Poren zu verändern. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, führt die Beschichtung insbesondere in den Öff- nungsbereichen der Poren / Kavitäten dazu, dass die hydrophoben Öffnungsbereiche der Poren ihre Wirkung als Kapillarsperre verlieren und so das flüssige Medium in Bereiche höherer Kapillarität eintreten und so die Saugwirkung entfalten kann. Bevorzugt sind hier Beschichtungen auf Basis Siliziumoxiden (SiOx), Polyalkylenoxid, ins- besondere Polyethylenoxid (PEO), Polyvinylalkohol, Polyacrylate, Kohlenhydrate, Mucine, Hydrogele und Hydroxylapatit. Besonders bevorzugt ist die Aufbringung derartiger Schich- ten mittels Plasmapolymerisation, plasmagestützter chemischer Gasphasenabscheidung (PECVD), metallorganischer chemischer Gasphasenabscheidung (MOCVD) oder physika- lischer Gasphasenabscheidung (PVD), z.B. Sputtern, Verdampfen, insbesondere Elektro- nenstrahlverdampfen. Andererseits ist die Beschichtung der Implantatoberfläche aus der flüssigen Phase mög- lich, insbesondere mittels Dip-Coating in einer mit einem Beschichtungsstoff versetzten Lösung. Nach Trocknung sind die Poren / Kavitäten mit einer dünnen (bevorzugt < 1 µm) dicken Schicht des Beschichtungsstoffs versehen. Als Beschichtungsstoff kommen insbe- sondere folgende Stoffe in Frage: Kohlenhydrate, insbesondere Glucose, Fructose, Galactose, Mucine; PPO-PEO Blockco- polymere (Poloxamere), Polysorbate, Sorbitan-Ester (wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitan- monopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonooleat), Phospholi- pide, hydrophilische natürliche oder synthetische Polymere wie z. B. Alginat, Dextran, Chi- tosan, Carrageen, Polyethylenglykol (PEG), lösliches Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyr- rolidon (PVP), Carboxymethylcellulose (CMC), HES (Hydroxyethylstärke). Hydrogel-bil- dende Polymere können durch eine Polymerisation oder eine Polyaddition oder Polykon- densation, die wenigstens eine der Substanzen aus der folgenden Gruppe enthält, erhalten werden: polymerisiertes Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), polymerisiertes Hydroxypropy- lmethacrylat (HPMA), polymerisiertes α-Methacryloyl-ω-Methoxypolyethylenglykol, poly- merisiertes Methacryloyloxyethylphosphorylcholin (MPC), Polyethylenglykolbisacrylat und deren Copolymere, vernetzte resorbierbare Pre-Polymere der Art A-B-C-B-A mit kommer- ziell verkauften Beispielen Focalseal® (Genzyme) oder Advaseal® (Ethicon) mit A = Acryl- oder Methacryl-Gruppe, B = hydrolytisch teilbare Gruppe, die Polymere aus Lactid, Glyco- lid, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyvaleriansäure, Trimethylencarbonat, Polyorthoester, Polyanhydride, Polyphosphate, Polyphosphazene und/oder Polyamide und/oder Copoly- mere davon, und C = hydrophilische Polymere, im Besonderen Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylalcohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Poly(N-isopropylacrylamide) (PNi- PAAM) oder Sol-Gel-Systeme. Besonders bevorzugt ist, dass die Beschichtung gute Löslichkeit, insbesondere gute Was- serlöslichkeit aufweist. So wird bei der Beladungsprozedur gleichzeitig die Beschichtung entfernt. Hierfür werden insbesondere bei polymeren Beschichtungsstoffen auf das Mole- kulargewicht geachtet. Bevorzugt sind Molekulargewichte < 5000 g/mol. Eine weitere Variante, mit der die Hydrophilie der Oberfläche im Sinne der vorliegenden Erfindung verbessert werden kann, ist eine Bestrahlung der porenöffnungsbelegten Ober- fläche mit energiereicher Strahlung, insbesondere des Spektralbereiches UV mit Wellen- längen zwischen 100 nm bis 380 nm. In einer weiteren Ausgestaltung, insbesondere, wenn Titanoberflächen neben Titan und Sauerstoff weitere Fremdelemente aufweisen, ist die Bestrahlung mit Wellenlängen bis 700 nm vorteilhaft. Auch hier liegt ein ähnlicher Effekt vor wie bei der hydrophilen Beschichtung: die als Kapil- larsperre wirkenden hydrophoben Öffnungsbereiche werden hydrophiliert (z.B. über pho- tokatalytischen Effekt), so dass das Medium in den Bereich höherer Kapillarität eintreten kann. Ein ähnlicher Effekt kann durch Plasmabehandlungen oder Behandlung mit Ozon, bevorzugt in Kombination mit energiereicher Strahlung, insbesondere des Spektralberei- ches UV mit Wellenlängen zwischen 200 nm und 380 nm erreicht werden. Dementsprechend ist eine erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt, wobei die Herstel- lung oder Wiederherstellung des Kapillardruckes (insbesondere nach Sterilisierung) we- nigstens zum Teil durch Steigerung der Hydrophilie durch Bestrahlung und/oder Plasmabe- handlung und/oder Ozon erfolgt. Ein weiterer, sehr effektiver Ansatzpunkt ist, die Porenerzeugung so zu gestalten, dass wenigstens an einem Teil der Porenwände der Poren mit dem Hauptvolumen (Mikroporen) Nanoporen vorgesehen sind. Dementsprechend ist erfindungsgemäß eine Verwendung bevorzugt, wobei die Poren un- terhalb der porenöffnungsbelegten Oberfläche sowohl Nanoporen mit einem Porenradius rnano von 5 nm – 100 nm als auch Mikroporen mit einem Porenradius rmikro von 5 µm – 500 µm umfassen. Um sowohl gute thermodynamische Benetzungseigenschaften als auch gute Benetzungs- geschwindigkeiten zu ermöglichen, ist die Kombination von Porosität auf verschiedenen Größenskalen von Vorteil: Durch die Porosität auf kleinen Skalen wird der Kapillardruck erhöht (5 nm ≤ rnano ≤ 100 nm). Durch die Porosität auf großen Skalen wird der Strömungswiderstand erniedrigt. (5 µm ≤ rmikro ≤ 500 µm). Für das Porositätenverhältnis gilt bevorzugt: rmikro/ rnano ≥ 10. Um den Strömungswiderstand gering zu halten, sind bevorzugt lediglich die Porenoberflä- chen der großskaligen Porosität mit einer dünnen Schicht kleinskaliger Porosität bedeckt. Die Schichtdicke der Schicht kleinskaliger Porosität ist bevorzugt ≤ 1/10 * rmikro. Zur Bestimmung der Porengrenzen und der Porenradien ist im Zweifelsfall wie folgt vorzu- gehen: Es wird im Querschnitt ein Schliff durch die porenhaltige Schicht des erfindungsge- mäß zu verwendenden Substrates senkrecht zur Oberfläche erstellt. Dabei werden die Po- renräume mit einer geeigneten Einbettmasse, z.B. einer Epoxid-Einbettmasse ausgefüllt, sodass alle Hohlräume mit dem entsprechenden Material gefüllt sind, auch wenn im Schliff keine Öffnung zur Oberfläche (Porenöffnung) sichtbar ist. Anhand der Figur 1 wird das weitere Vorgehen näher erläutert: Die Figur 1 stellt schematisch einen Querschnittsschliff durch den Porenbereich eines er- findungsgemäß zu verwendenden Implantates dar. Dabei haben die Bezugszeichen folgenden Bedeutung: (1) Kreis, der in unmittelbarer Umgebung nur größere Nachbarkreise hat; (2) Kreis, der in unmittelbarer Umgebung nur kleinere Nachbarkreise hat; (3) Substrat; (4) Kreis, der in unmittelbarer Umgebung mindestens einen kleineren und mindestens ei- nen größeren Kreis als Nachbarn hat; (5) Untergrenze Deckschicht; (6) Porenraum; (7) Porenöffnung. Vorgehensweise (schematisch): 1. An jedem Punkt des Porenbereichs wird ein Kreis so gezogen, dass der Kreis die Po- renwandung an mindestens einem Punkt berührt, aber nicht schneidet. 2. Alle Kreise, die die Porenwandung nur an einem Punkt berühren, werden verworfen und nicht weiter betrachtet (nicht abgebildet). 3. Alle Kreise, die in unmittelbarer Umgebung mindestens einen kleineren und gleichzeitig mindestens einen größeren Kreis als Nachbarn haben, werden abermals verworfen (4 in Figur 1). 4. Die Verbindung der zwei Berührungspunkte von Kreisen (1 in Figur 1), die in unmittel- barer Umgebung nur größere Nachbarkreise haben, bilden den Porenübergang oder die Porenöffnung. 5. Der Radius der Kreise (2 in Figur 1), die in unmittelbarer Umgebung nur kleinere Nach- barkreise haben, ist der jeweilige Porenradius. Zur Ermittlung von rmikro und rnano werden nun zwei Gruppen von Porenradien gebildet, nämlich die Gruppe der Porenradien ≥ 1 µm und die Gruppe der Porenradien < 1 µm. Der Radius der Mikroporen rmikro ist das arithmetische Mittel der Gruppe der Porenradien ≥ 1 µm. Der Radius der Nanoporen rnano ist das arithmetische Mittel der Gruppe der Porenradien < 1 µm. Teil der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Beladen eines sterilisierten metallischen Im- plantates mit einer porenbelegten Oberfläche mit einem Wirkstoff, umfassend die Schritte: a1) Bereitstellen eines sterilisierten metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbe- legten Oberfläche, wie oben, Variante (i) definiert, bevorzugt in einer weiter oben näher definierten Ausgestaltung oder a2) Bereitstellen eines sterilisierten metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbe- legten Oberfläche, wie oben, Variante (ii) oder (iii) definiert, bevorzugt in einer weiter oben näher definierten Ausgestaltung, b) zumindest im Fall a2) Herstellung oder Wiederherstellung des Kapillardruckes, wie oben definiert, und c) Kontaktieren des Implantates wenigstens im Bereich der porenöffnungsbelegten Ober- fläche mit einer bevorzugt wässrigen Lösung oder wässrigen Dispersion des Wirkstoffes. Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es effektiv möglich, sterilisierte Implantate mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche schnell und zuverlässig mit einem gewünsch- ten Wirkstoff (insbesondere in wässriger Lösung oder wässriger Dispersion) zu beladen. Teil der Erfindung ist auch ein sterilisiertes metallisches Implantat mit einer porenöffnungs- belegten Oberfläche, wobei das Implantat nach einer Lagerung von 180 Tagen bei Atmo- sphärenbedingungen und 23 °C einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, weiter bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist. Dabei ist das erfindungsgemäße sterilisierte metallische Implantat mit Poren an der Ober- fläche bevorzugt so ausgestaltet, wie weiter oben näher definiert. Erfindungsgemäß weiter bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes sterilisiertes Implantat, wo- bei der Ausbreitungskoeffizient κ in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implan- tates ≥ 50 mm2/s, bevorzugt ≥ 100 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 200 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 500 mm2/s, bevorzugt ≥ 700 mm2/s, bevorzugt ≥ 1000 mm2/s und weiter bevorzugt ≥ 1500 mm2/s beträgt und/oder wobei der Massenzunahmekoeffizient µw in wenigstens ei- ner Raumrichtung innerhalb des Implantates ≥ 50 mg2/s, bevorzugt ≥ 100 mg2/s, bevorzugt ≥ 200 mg2/s, bevorzugt ≥ 500 mg2/s, bevorzugt ≥ 700 mg2/s, bevorzugt ≥ 1000 mg2/s und weiter bevorzugt ≥ 1500 mg2/s beträgt. Diese erfindungsgemäßen metallischen Implantate eignen sich ganz besonders gut für die erfindungsgemäße Verwendung bzw. das erfindungsgemäße Verfahren. Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Messbeispiele und Durchführungsbeispiele: Die Messbeispiele sind im Zweifelsfall die Variante, mit der eine Größe im Sinne des vor- liegenden Textes bestimmt wird. 1. Messung des Kapillardrucks durch Steigexperiment: Ein 1 cm breiter und 30 cm Metallstreifen wird mit einer porösen Struktur versehen. Die Probe wird in ein Glasgefäß, das zu 1 cm mit demineralisiertem Wasser gefüllt ist, mittig eingetaucht. Die Steighöhe wird im Gleichgewicht (mit geschlossenem Deckel) ermittelt. Aus der Steighöhe h lässt sich der Kapillardruck PΚ ermitteln nach PΚ = ρ ∙ g ∙ h mit ρ: Dichte der Flüssigkeit g: Erdbeschleunigung 20 cm entsprechen ~ 20 hPa 2. Messung des Kapillardrucks durch Aufsetzzelle (im Zweifelsfall anzuwendendes Verfah- ren): Ein dreidimensional geformtes Implantat mit poröser Oberflächenstruktur wird auf eine Auf- setzzelle nach Figur 2 aufgesetzt. Vor Aufsetzen und nach Äquilibration der Druckverhält- nisse bei aufgesetztem Implantat werden jeweils die Drücke abgelesen. Durch Differenz- bildung erhält man den Kapillardruck. Dabei stellt die Figur 2 die Messanordnung schematisch dar mit: 1 möglichst steifes Gefäß (z.B. Metallrohr) 3 Prüfmedium (hier Wasser) 5 Dichtung, z.B. O-Ring 7 Manometer gasdicht an Gefäß angebracht 9 strukturierte Metalloberfläche, kann auch 3D-geformt sein 11 Rändelschraube zur Erhöhung der Wassersäule 13 Anschlussrohr zum Manometer und der Rändelschraube. Für die Druckmesszelle (1) wird ein V2A-Stahlrohr mit 5 mm Innendurchmesser und 7 mm Außendurchmesser und einer Länge von ca.1 m verwendet. Als Manometer (7) wird ein digitales Druckmessgerät DPI 104, des Herstellers General Electric verwendet. Das Ma- nometer misst Drücke zwischen 0 und 700 mbar bei einer Genauigkeit von 0,05 % FS einschließlich Nichtlinearität, Hysterese, Wiederholbarkeit und Temperaturauswirkungen von 14 °F bis 122 °F (-10 °C bis 50 °C). Das Display aktualisiert zweimal pro Sekunde. Die Messzelle wird mit Wasser (3) befüllt, die Probe (9) auf den O-Ring (5) gesetzt. Anschlie- ßend wird durch Anheben der Wassersäule, mittels Rändelschraube (11), der Luftspalt zwischen der strukturierten Metalloberfläche und der Wasseroberfläche im Metallrohr und dem O-Ring mit Wasser gefüllt. Dabei erhöht sich der Anfangsdruckdruck zunächst auf pstart [mbar]. Sobald der Kontakt der Wassersäule mit der offenporigen Metalloberfläche hergestellt ist, fällt der Druck im System ab. Anschließend wird der Druckabfall so lange beobachtet, bis sich ein Sättigungswert pmin einstellt, und der ablesbare Druck weniger als 0,01 mbar pro 3 Sekunden schwankt. Anschließend wird die Probe (9) von der Oberfläche abgezogen, so dass der Druck wieder auf pende steigt. Aus dem Differenzdruck, des mini- malen Ducks pmin und dem Druck nach Abheben des Substrats pende wird der Kapillardruck bestimmt. 3. Messung des zugänglichen Porenvolumens mittels Wilhelmy-Waage: Einsatz der Wilhelmywaage DCAT25 der Fa. Dataphysics Verwendung einer Probe mit Oberflächenporosität, Probengröße: 2 cm x 2 cm - Eintauchen der Probe, so dass Kontakt zum Wasser besteht. - Die Wilhelmywaage bringt die Proben automatisiert in Kontakt mit der Wasserober- fläche und misst die zeitaufgelöste Massenzunahme. Ist die Probe vollständig benetzt, stellt sich ein Massensättigungswert Ms (in mg) ein. Dieser ist abhängig von der Fläche der Probe Ap (in cm²), vom Porenvolumen pro Fläche MVA (in µl/cm²) und von systematischen, von der Oberflächengröße unabhängigen Messfehlern Merr (in mg), wie den Probenauftrieb durch das parti- elle Wassereintauchen. Ms(Ap) = Merr +MVA ∙ Ap Die Messung der Sättigungsmassen Ms zweier unterschiedlich langer Proben, mit der gleichen Breite und Dicke, welche die gleichen Kontaktflächen zum Wasser besitzen, ohne an eine Theorie gebunden zu sein auch den gleiche systemati- schen Fehler Merr. Die Differenz der Sättigungsmassen geteilt durch die Differenz- fläche Ap1-Ap2 der Proben ergibt die eingelagerte Masse im Porenvolumen pro Fläche MVA. Der Quotient der MVA und der Dichte des Wassers (1g/cm³) ergibt das Porenvolumen pro Fläche. - Messung der Gewichtszunahme nach vollständiger Befüllung / Benetzung der Poren - Bezug der Gewichtszunahme auf die benetzte / befüllte Fläche. Über die Berücksichtigung der Dichte des Wassers unter Berücksichtigung der Massen- zunahme ist das zugängliche Porenvolumen bestimmbar. 4.1. Messung der Befüllung in Abhängigkeit der Kontaktzeit: Verwendung einer Probe mit Oberflächenporosität, Probengröße: 2 cm x 2 cm Absetzen eines Wassertropfens mit definiertem Volumen auf die möglichst horizontal aus- gerichtete Probenoberfläche. Videoaufnahme von oben auf die Probenoberfläche (Blick- richtung parallel zur Oberflächennormalen) des Benetzungsvorgangs parallel zur Proben- oberfläche. Ermittlung der Ausbreitungslänge L(t) in Abhängigkeit der Kontaktzeit t. Die Ausbreitungslänge L(t) über die Zeit aufgetragen ergibt einen oberflächenspezifischen Kurvenverlauf. Durch Ausgleichsrechnung lassen sich die Parameter der nichtlinearen Funktion L(t): Ausbreitungslänge zur Zeit t L(0): Ausbreitungslänge zur Zeit t=0 t: Kontaktzeit bestimmen, die das zeitliche Verhalten der Benetzungslänge ergeben. Dabei ist L(t) die Ausbreitungslänge in Abhängigkeit der Kontaktzeit t, κ ist der Ausbreitungskoeffizienten in mm²/s und L(0) der Tropfenradius in mm zum Messzeitpunkt t gleich null. Die Ausgleich- rechnung erfolgt innerhalb des Zeitintervalls t = 0 s bis zum Kontaktzeitpunkt tinter, bis die Ausbreitungslänge Linter = 2/3 [Lmax – L(0)] + L(0) erreicht. Dabei ist Lmax die maximal ge- messene Ausbreitungslänge (Sättigungswert) und L(0) ist die minimale Ausbreitungslänge zum Zeitpunkt t = 0. Das Messintervall der Kontaktzeit t zwischen t =0s und tinter sollte idealerweise aus mindestens 8 gleichmäßig verteilten Messpunkten bestehen. Es gibt Oberflächen z.B. mit parallelen Kanälen, die eine bevorzugte in der Oberflächen- ebene befindliche Ausbreitungsrichtung aufweisen, sodass in gleichen Kontaktzeiten grö- ßere Ausbreitungslängen zurückgelegt werden, als in anderen Richtungen auf der Probe. Daher können Oberflächen unterschiedliche Ausbreitungskoeffizenten κ aufweisen. 4.2. Kinetikmessung mittels Wilhelmywaage: Einsatz der Wilhelmywaage DCAT25 der Fa. Dataphysics Verwendung einer Probe mit Oberflächenporosität Eintauchen der Probe, so dass Kontakt zum Wasser besteht. - Die Wilhelmywaage bringt die Proben automatisiert in Kontakt mit der Wasserober- fläche und misst die zeitaufgelöste Massenzunahme bis zur Sättigung der Probe, oder dem Gleichgewichtszustand von Kapillardruck, Atmosphärendruck und hyd- rostatischem Druck. - Die Masse w(t) über die Kontaktzeit t aufgetragen ergibt einen oberflächenspezifi- schen Kurvenverlauf. Durch Ausgleichsrechnung lassen sich die Parameter der nichtlinearen Funktion - w(t): Masse zum Zeitpunkt t - w(0): Masse zum Zeitpunkt t=0 - t: Kontaktzeit bestimmen, die das zeitliche Verhalten der Massenzunahme ergeben. Dabei ist µw der Massenzunahmekoeffizienten in g²/s und w(0) die initiale Masse in g zum Messzeitpunkt t gleich null. Die Ausgleichrechnung erfolgt innerhalb des Zeitintervalls t = 0 s, bis zum Zeit- punkt bis zum Kontaktzeitpunkt tinter, bis die Masse winter = 2/3 [wmax – w(0)] + w(0) erreicht. Dabei ist wmax die maximal gemessene Masse (Sättigungswert) und w(0) ist die Masse zum Zeitpunkt t = 0. Das Messintervall der Kontaktzeit t zwischen t =0s und tinter sollte idealer- weise aus mindestens 8 gleichmäßig verteilten Messpunkten bestehen. Es gibt Oberflächen z.B. mit parallelen Kanälen, die eine bevorzugte in der Oberflächen- ebene befindliche Ausbreitungsrichtung aufweisen, sodass in gleichen Kontaktzeiten grö- ßere Ausbreitungslängen zurückgelegt werden, als in anderen Richtungen auf der Probe. Daher können Oberflächen unterschiedliche Massenzunahmekoeffizienten µw aufweisen. 5. Bestimmung des statischen Wasserkontaktwinkels Θ Die Bestimmung des Wasserkontaktwinkels erfolgt im Zweifelsfall nach DIN EN ISO 19403-2 6. Durchführung der Gammasterilisation und Versiegelung mit Evakuierung Als Strahlungsquelle kommt Co60 zum Einsatz. Die Gammasterilisation wurde von Firma BGS Beta-Gamma-Service GmbH & Co. KG in Wiehl mit einer Dosis von 25 kGy durchge- führt. Die zu sterilisierenden Proben werden im Vakuum in einem PE-Beutel (Verpackungsma- terial: Verpackungsbeutel, Gruber Folie Material A117A; Aluminium Polyethylen Verbund- material, Gruber-Folien GmbH & Co. KG, Straubing) versiegelt und gammasterilisiert. 7. Durchführung der Gammasterilisation und Versiegelung ohne Evakuierung Als Strahlungsquelle kommt Co60 zum Einsatz. Die Gammasterilisation wurde von Firma BGS Beta-Gamma-Service GmbH & Co. KG in Wiehl mit einer Dosis von 25 kGy durchge- führt. Die zu sterilisierenden Proben werden ohne Evakuierung in einem PE-Beutel (Verpa- ckungsmaterial: Verpackungsbeutel, Gruber Folie Material A117A; Aluminium Polyethylen Verbundmaterial, Gruber-Folien GmbH & Co. KG, Straubing) versiegelt und gammasterili- siert. Generell gilt: Bei den Durchführungsbeispielen 6 und 7 können die zu sterilisierenden Pro- ben zusätzlich in Aluminiumfolie eingewickelt werden. Bereits eine einfache Einwicklung bringt leichte Verbesserungen im Sinne einer Aufrechterhaltung der Kapillarität. Ausführungsbeispiele: Ausführungsbeispiel 1: Laserstruktur (L29) Beschreibung der Herstellung / Lagerung Material: Ti6Al4V-Flachsubstrat (Lieferant: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laser: 100W Nd:YAG-Laser (Typ CL100 der Firma CleanLaser, Herzogenrath, Deutsch- land mit Stamp-Optik und f(330) f-theta Linse Emittierte Wellenlänge: 1064 nm Energieverteilung im Laserspot: Gauss Spotdurchmesser im Fokus: ca.107 µm Soll-Leistung: 100% (100 W) Pulsfolgefrequenz: 100 kHz Pulslänge: 130 ns Laserfluenz am Substrat: 10,5 J/cm2 Anzahl der direkt aufeinanderfolgenden Laserpulse je Position: 26 Anzahl der Wiederholungen der kompletten Laserbehandlung (Zyklenzahl): 1 Vorschub zwischen den einzelnen Laserpositionen: 0,065 mm Linienabstand: 0,160 mm Scangeschwindigkeit betrug 10000 mm/s. Die Messungen nach Messbeispiel 1, 2 und 3 erfolgten innerhalb von 48 h nach Herstel- lung der Proben. Gelagert und untersucht wurde bei Raumtemperatur 23 °C und einer Luftfeuchtigkeit von 20 - 25 % r.h. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 1: Probengeometrie: 50 mm x 300 mm x 1 mm Behandelte Fläche: Streifen 10 mm x 300 mm auf einer Seite des Bleches: Die Laserbehandlung erfolgte linienweise scannend entlang der Längsrichtung des Ble- ches. Die mittels Lineal ermittelte Steighöhe von der Wasseroberfläche an beträgt 23 cm. Dies entspricht einem Kapillardruck von ~ 23 mbar. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 2: Probengeometrie: 20 mm x 130 mm x 1 mm Behandelte Fläche: einseitig vollflächig 20 mm x 130 mm: Die Laserbehandlung erfolgte linienweise scannend entlang der Längsrichtung des Ble- ches. Der minimale Druck der Aufsetzzelle stellte sich nach 2400 Sekunden ein, indem der Zell- druck nur noch um weniger als 0,03 mbar/s fiel. Der minimale Druck betrug pmin = 61 mbar. Nach Ablösen der Probe stieg der Druck in der Aufsetzzelle auf pende = 90 mbar. Die Diffe- renz der Drücke ergibt einen Kapillardruck von 29 mbar für die Oberflächenbehandlung mit L29. Nach Gammasterilisation nach Durchführungsbeispiel 6 betrug der Kapillardruck gemes- sen nach Messbeispiel 225 mbar. Wurde die Gammasterilisation dagegen nach Durchführungsbeispiel 7 durchgeführt, be- trug der Kapillardruck gemessen nach Messbeispiel 20 mbar. Messung des Porenvolumens nach Messbeispiel 3 nach Sterilisation nach Durchführungs- beispiel 6: Probengeometrie: 1 cm x 4 cm, sowie 1 cm x 8 cm, beidseitig mit dem Laser behandelt mit Ap1 = 8 cm² und Ap2 = 16 cm². Die Wilhelmy-Messung ergibt für die gesättigte Masse der Proben mit Ap = 16 cm² einen Wert von Ms = 280 mg. Für die Proben mit Ap = 8 cm² beträgt Ms = 244 mg. Die Differenz der gesättigten Massen geteilt durch die Differenz der Flächen und der Dichte des Wassers ergibt ein Porenvolumen pro Fläche von 5 µl/cm². Messung der Ausbreitungskinetik nach Messbeispiel 4 nach Sterilisation nach Durchfüh- rungsbeispiel 6: Versuchsaufbau: - Hochgeschwindigkeitskamera: Photron NOVA S6800k 16GB; 10.000 fps - Pipette: 1 – 10 µl, Eppendorf - 10 µl demineralisiertes Wasser - Titansubstrat: 2 x 2 cm ², einseitig Laserbehandelt mit Parameter L29 Aus dem Hochgeschwindigkeitsvideo wurde mit den gemeinfreien Bildbearbeitungspro- grammen VLC-Mediaplayer und ImageJ, die Ausbreitungslängen L(t) in unterschiedlichen Ausbreitungsrichtungen von der Mitte des applizierten Wassertropfens zu unterschiedli- chen Zeitpunkten t bestimmt. Die Messwerte wurden mit der Software Origin Pro V9.7 aufgetragen und mittels Aus- gleichsrechnung der Ausbreitungskoeffizient bestimmt. Dieser beträgt für L29 κ = 2000 mm²/s bei einem Residuum von 0,98 in der Richtung mit der schnellsten Ausbreitung. Auf der Oberfläche senkrecht zur schnellsten Ausbreitungsrichtung ergibt sich die langsamste Ausbreitung mit einem κ = 240 mm²/s bei einem Residuum von 0,72 Messung der Massenaufnahmekinetik nach Messbeispiel 4.2 nach Sterilisation nach Durchführungsbeispiel 6: Probengeometrie: Eine Probe L29, 1 cm x 8 cm, beidseitig mit dem Laser behandelt, pa- rallel zur Längsachse der Probe wie oben beschreiben. Eine zweite Probe L29_quer, 1 cm x 4 cm, wurde senkrecht zur Längsachse mit dem Laser bandelt. Mittels Wilhelmywaage wurde die Massenzunahme zu den unterschiedlichen Zeitpunkten t bestimmt. Die Messwerte wurden mit der Software Origin Pro V9.7 aufgetragen und mittels Aus- gleichsrechnung der Massenzunahmekoeffizient µw bestimmt. Dieser beträgt für L29 µw = 2000 mg²/s bei einem Residuum von 0,97 für dir Richtung mit der schnellsten Ausbreitung. Erfolgt die Benetzung der Oberfläche entlang der langsamsten Ausbreitung, ergibt sich ein µw = 2 mg²/s bei einem Residuum von 0,91. Ausführungsbeispiel 2a: Laserstruktur (L2) Beschreibung der Herstellung / Lagerung Material: Ti6Al4V-Flachsubstrat (Lieferant: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laser: 100W Nd:YAG-Laser (Typ CL100 der Firma CleanLaser, Herzogenrath, Deutsch- land mit Stamp-Optik und f(330) f-theta Linse Emittierte Wellenlänge: 1064 nm Energieverteilung im Laserspot: Gauss Spotdurchmesser im Fokus: ca.107 µm Soll-Leistung: 100% (100 W) Pulsfolgefrequenz: 200 kHz Pulslänge: 200 ns Laserfluenz am Substrat: 5,3 J/cm2 Anzahl der direkt aufeinanderfolgenden Laserpulse je Position: 20 Anzahl der Wiederholungen der kompletten Laserbehandlung (Zyklenzahl): 1 Vorschub zwischen den einzelnen Laserpositionen: 0,053 mm Linienabstand: 0,107 mm Scangeschwindigkeit betrug 10000 mm/s. Die erste Messung nach Messbeispiel 1 erfolgte innerhalb von 48 h nach Herstellung der Proben. Gelagert und untersucht wurde bei Raumtemperatur 23 °C und einer Luftfeuchtig- keit von 20 - 25 % r.h. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 1: Probengeometrie: 50 mm x 300 mm x 1 mm Behandelte Fläche: Streifen 10 mm x 300 mm auf einer Seite des Bleches: Die Laserbehandlung erfolgte linienweise scannend entlang der Längsrichtung des Ble- ches. Die mittels Lineal ermittelte Steighöhe von der Wasseroberfläche an beträgt 18 cm. Dies entspricht einem Kapillardruck von ~ 18 mbar. Messung der Ausbreitungskinetik nach Messbeispiel 4.1: Versuchsaufbau: - Hochgeschwindigkeitskamera: Photron NOVA S6800k 16GB; 10.000 fps - Pipette: 1 – 10 µl, Eppendorf - 10 µl demineralisiertes Wasser - Titansubstrat: 2 x 2 cm ², einseitig Laserbehandelt mit Parameter L2 Aus dem Hochgeschwindigkeitsvideo wurde mit den gemeinfreien Bildbearbeitungspro- grammen VLC-Mediaplayer und ImageJ, die Ausbreitungslängen L(t) von der Mitte des applizierten Wassertropfens zu unterschiedlichen Zeitpunkten t bestimmt. Die Messwerte wurden mit der Software Origin Pro V9.7 aufgetragen und mittels Aus- gleichsrechnung er Ausbreitungskoeffizient bestimmt. Dieser beträgt für L2 κ = 1300 mm²/s bei einem Residuum von 0,98 für in der Richtung mit der schnellsten Ausbreitung. Senk- recht auf der Oberfläche zur schnellsten Ausbreitung ergibt sich die langsamste Ausbrei- tung mit einem κ = 130 mm²/s bei einem Residuum von 0,3. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 2: Probengeometrie: 20 mm x 130 mm x 1 mm Behandelte Fläche: einseitig vollflächig 20 mm x 130 mm: Die Laserbehandlung erfolgte linienweise scannend entlang der Längsrichtung des Ble- ches. Der minimale Druck der Aufsetzzelle stellte sich nach 1600 Sekunden ein, indem der Zell- druck nur noch um weniger als 0,03 mbar/s fiel. Der minimale Druck betrug pmin = 71 mbar. Nach Ablösen der Probe stieg der Druck in der Aufsetzzelle auf pende = 91 mbar. Die Diffe- renz der Drücke ergibt einen Kapillardruck von 20 mbar für die Oberflächenbehandlung mit L2. Dieser Wert verringerte sich durch Sterilisierung nach Durchführungsbeispiel 6 auf 14 mbar und nach Durchführungsbeispiel 7 auf 0 mbar. Ausführungsbeispiel 2b: Laserstruktur (L2 nach Gammasterilisierung und Lagerung) Die Probe aus Ausführungsbeispiel 2a wurde nach Durchführungsbeispiel 6 gammasterili- siert. Die Messung nach Messbeispiel 1 und 2 erfolgte nach einer Lagerung für 180 Tage bei Raumtemperatur. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 1: Die mittels Lineal ermittelte Steighöhe von der Wasseroberfläche an beträgt 0,3 cm. Ein Eindringen des Wassers in die Kavitäten nach Wasserkontakt wurde nicht beobachtet. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 2: Der mittels Aufsetzzelle nach Messbeispiel 2 ermittelte Kapillardruck beträgt 0,5 mbar. Ein Eindringen des Wassers in die Kavitäten nach Wasserkontakt wurde nicht beobachtet. Ausführungsbeispiel 3: Laserstruktur (L2) + ppPolyacrylsäure Beschreibung der Herstellung Laserstruktur Material: Ti6Al4V-Flachsubstrat (Lieferant: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laser: 100W Nd:YAG-Laser (Typ CL100 der Firma CleanLaser, Herzogenrath, Deutsch- land mit Stamp-Optik und f(330) f-theta Linse Emittierte Wellenlänge: 1064 nm Energieverteilung im Laserspot: Gauss Spotdurchmesser im Fokus: ca.107 µm Soll-Leistung: 100% (100 W) Pulsfolgefrequenz: 200 kHz Pulslänge: 200 ns Laserfluenz am Substrat: 5,3 J/cm2 Anzahl der direkt aufeinanderfolgenden Laserpulse je Position: 20 Anzahl der Wiederholungen der kompletten Laserbehandlung (Zyklenzahl): 1 Vorschub zwischen den einzelnen Laserpositionen: 0,053 mm Linienabstand: 0,107 mm Scangeschwindigkeit betrug 10000 mm/s. Beschreibung Abscheidung der Acrylsäureschichten Die plasmapolymeren Acrylsäureschichten (ppAA) werden mit Hilfe der Plasmapolymeri- sation von Acrylsäure im Niederdruck hergestellt. Hierzu wird ein 360 l Plasmareaktor auf einen Basisdruck von 5*10-3 mbar evakuiert und anschließend wird so viel Acrylsäure- dampf in den Reaktor gelassen, dass sich ein Druck von 0,03 mbar einstellt. Ein Hochfre- quenzplasma (13.56 MHz) wird mit Hilfe einer Plasmaelektrode (35 x 35 cm), die 7 cm über dem Kammerboden angeordnet ist, gezündet. Die zu beschichtenden Proben (Silizium- wafer und laserstrukturierte Titansubstrate) werden 7 cm über der Plasmaelektrode auf einer Edelstahlplatte befestigt. Nach einer Prozesszeit von 160 s ergaben sich folgende Schichtdicken und Kontaktwinkel gemessen auf dem Siliziumwafer. Zusätzlich wurde die Schichtdicke nach einer kurzen Wasserlagerung (ca.10 s) auf dem Siliziumwafer gemes- sen.
Tabelle 2: Eigenschaften von ppAA-Schichten in Abhängigkeit von der Plasmaleistung Die gelaserte Ti-Probe mit stabiler Polyacrylsäure (175 W) wurde, gammasterilisiert nach Durchführungsbeispiel 7 und für 2 Jahre gelagert. Nach der Lagerungszeit wurde ein Ka- pillardruck von 19 mbar nachgewiesen. Diese hydrophilen und nicht wasserlöslichen Schichten haben den Nachteil, dass sie auf dem Implantat verbleiben und somit auch im- plantiert werden. Alternativen sind hydrophile ppAA-Schichten, die sich nach kurzer Lagerungszeit (max.5 min) in Wasser komplett auflösen. D.h. während der Beladung mit einer Antibiotika-Lösung ist die Oberfläche hydrophil und das eingesetzte Implantat hat keine ppAA-Beschichtung auf der Oberfläche. Somit entfällt die komplexe Frage nach den biologischen Eigenschaf- ten der ppAA-Oberfläche. Die wasserlösliche Schicht wird mit einer Plasmaleistung ≤ 125 W hergestellt. Nach Gammasterilisation nach Durchführungsbeispiel 7 und 180-tägiger La- gerung wurde jeweils ein Kapillardruck von 20 mbar nachgewiesen. Ausführungsbeispiel 4: Laserstruktur (Stahl -LPC) Beschreibung der Herstellung / Lagerung Material: Edelstahlproben (AISI 316L; WNr.1.4404) Flachsubstrat Laser: 100W Nd:YAG-Laser (Typ CL100 der Firma CleanLaser, Herzogenrath, Deutsch- land mit Stamp-Optik und f(330) f-theta Linse Emittierte Wellenlänge: 1064 nm Energieverteilung im Laserspot: Gauss Spotdurchmesser im Fokus: ca.107 µm Soll-Leistung: 100% (100 W) Pulsfolgefrequenz: 100 kHz Pulslänge: 130 ns Laserfluenz am Substrat: 10,5 J/cm2 Anzahl der direkt aufeinanderfolgenden Laserpulse je Position: 20 Anzahl der Wiederholungen der kompletten Laserbehandlung (Zyklenzahl): 1 Vorschub zwischen den einzelnen Laserpositionen: 0,065 mm Linienabstand: 0,240 mm Scangeschwindigkeit betrug 10000 mm/s. Die Messung erfolgte innerhalb von 48 h nach Herstellung der Proben. Gelagert und un- tersucht wurde bei Raumtemperatur 20 – 25 °C und einer Luftfeuchtigkeit von 20 - 25 % r.h. Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 1 und 2 Probengeometrie: 50 mm x 300 mm x 1 mm Behandelte Fläche: Streifen 10 mm x 300 mm auf einer Seite des Bleches: Die Laserbehandlung erfolgte linienweise scannend entlang der Längsrichtung des Ble- ches. Die Probe wird in ein Glasgefäß, das zu 1 cm mit demineralisiertem Wasser gefüllt ist, mittig eingetaucht. Die Steighöhe wird im Gleichgewicht (mit geschlossenem Deckel) er- mittelt. Die mittels Lineal ermittelte Steighöhe von der Wasseroberfläche an beträgt 16 cm. Dies entspricht einem Kapillardruck von ~ 16 mbar. Mit Aufsetzzelle konnte nach Messbeispiel 2 ein Kapillardruck von 17 mbar ermittelt wer- den. Nach Heißdampfsterilisation nach DIN EN 285:2016-05 betrug der Kapillardruck gemes- sen nach Messbeispiel 215,5 mbar. Ausführungsbeispiel 5: Nachweis einer Mikro- und Nanoporosität L2 und L29: Material: Ti6Al4V-Flachsubstrat (Lieferant: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Laserbehandlung analog zu Ausführungsbeispiel 1 für den Laserparameter L29 und Aus- führungsbeispiel 2a für L2 Für Poren > 10 µm erfolgten die Untersuchungen der Porenradien mittels metallographi- scher Schliffe und Lichtmikroskopie wie oben beschrieben. Porositäten < 10 µm wurden mittels Rasterelektronemmikroskopie (REM) oder Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) an einem Tecnai F20 S-TWIN Mikroskop untersucht. Die Laserbehandlung mit L2 führt auf der Probenoberfläche zur Bildung von interkonnek- tierenden Poren in Form von Kanälen. Der mittlere Radius rmikro dieser Poren beträgt 35 µm. Diese Porosität ist mit einer 150 nm dicken porösen Titanoxidschicht kleinerer Porosi- tät belegt, deren mittlerer Porenradius rnano 10 nm beträgt. Die Laserbehandlung mit L29 führt auf der Probenoberfläche zur Bildung von interkonnek- tierenden Poren, in Form von Kanälen Der mittlere Radius rmikro dieser Poren beträgt 50 µm. Diese Porosität ist mit einer 300 nm dicken Titanoxidschicht kleinerer Porosität be- legt, deren mittlerer Porendurchmesser rnano 25 nm beträgt. Eine Gammasterilisierung nach Durchführungsbeispiel 6 und Durchführungsbeispiel 7 än- derte weder bei L29 noch bei L2 die Porengeometrie. Ausführungsbeispiel 6: Laserstrukturen (nach Sterilisierung und Lagerung) Material: Ti6Al4V-Flachsubstrat (Lieferant: ARA-T Advance GmbH, D-46539 Dinslaken) Probengeometrie: 50 mm x 300 mm x 1 mm Laserbehandelte Fläche: Streifen 10 mm x 300 mm auf einer Seite des Bleches Laserbehandlung analog zu Ausführungsbeispiel 1 für den Laserparameter L29 und ana- log zur Ausführungsbeispiel 2a für den Laserparameter L2 Die Proben, sterilisiert nach Durchführungsbeispiel 6, wurden für 180 Tage gelagert. Es stellt sich heraus, dass die Probe L2 über keine gute Lagerstabilität für 180 Tage ver- fügt. Nach Lagerung betrug der Kapillardruck gemessen nach Messbeispiel 20 mbar. Die Probe L29 weist hingegen gute Lagerstabilität für 180 Tage auf. Der Kapillardruck für L29 beträgt nach 180 Tagen Lagerung in Laboratmosphäre gemessen nach Messbeispiel 220 mbar. Ausführungsbeispiel 7: Laserstrukturen Hydrophilierung bzw. Wiederherstellung der Hyd- rophilie Die Probekörper aus Ausführungsbeispiel 2a und Gammasterilisierung nach Durchfüh- rungsbeispiel 7 und 180-tägiger Lagerung wurden folgenden Plasmabehandlungen unter- zogen. Niederdruckplasmabehandlung. Die Probekörper wurden in die Nähe der HF (13,56 MHz) betriebenen Kathode befestigt. Nachdem der rechteckige Niederdruckreaktor mit einem Volumen von 360 l und einer installierten Saugleistung von 4500 m³/h auf einen Druck kleiner 0,02 mbar evakuiert worden ist, wurde der Sauerstoff mit einem Fluss von 280 sccm in den Reaktor eingelassen. Mit Hilfe einer Hochfrequenzplasmaentladung (13,56 MHz) wurde auf den Probekörpern eine Self-Bias-Spannung von 250 V eingestellt. Die Dauer der Behandlung betrug 5 min. Nach Belüftung der Anlage wurden die Probekörper entnom- men und geprüft. Atmosphärendruckplasmabehandlung: Die Atmosphärendruckplasmabehandlung erfolgte mit Hilfe einer Atmosphärendruckplas- maanlage (PFW10) der Firma Plasmatreat, Steinhagen. Das Druckluftplasma brannte bei einer Transformator-Entladungsspannung von 300 V. Die Druckluft wurde mit 30 l/min zu- geführt. Es wurde eine Einzelplasmadüse verwendet, die in einem Abstand von 6 mm zwi- schen Substrat und Düsenkopf in drei Behandlungszyklen mit einer Geschwindigkeit von 5 m/min in 4 mm Schrittweiten in Längsrichtung mäandrierend über die Probe verfahren wurde. Messung nach Niederdruckplasmabehandlung: L2 nach Gammasterilisierung nach Durchführungsbeispiel 7, 180-tägiger Lagerung und Niederdruckplasmabehandlung: Die Wassersteighöhe beträgt 12,5 cm. Dies entspricht ei- nem Kapillardruck von ~ 12,5 mbar. Der Kapillardruck gemessen nach Messbeispiel 2 be- trägt 14 mbar. Messung nach Atmosphärendruckplasma: L2 nach Gammasterilisierung nach Durchführungsbeispiel 7 und Atmosphärendruck- plasma: Die Wassersteighöhe beträgt 16 cm. Dies entspricht einem Kapillardruck von ~ 16 mbar. Der Kapillardruck gemessen nach Messbeispiel 2 beträgt 18 mbar. Ausführungsbeispiel 8: Zellstofftuch (nicht erfindungsgemäß einzusetzen) Beschreibung der Herstellung / Lagerung Messung des Kapillardrucks nach Messbeispiel 1: Material: Papierfilter (Hersteller: Whatman), gefaltet, Grade 2V, Durchmesser 320 mm, Porengröße 8,0 µm (geglättet) Probengeometrie: 10 mm x 300 mm Die mittels Lineal ermittelte Steighöhe von der Wasseroberfläche an beträgt 11,5 cm. Dies entspricht einem Kapillardruck von ~ 11,5 mbar. Messung der Ausbreitungskinetik nach Messbeispiel 4.1: Material: Kimwipe KIMTECH SCIENCE* Präzisionstücher, 19 g/m² Versuchsaufbau: - Hochgeschwindigkeitskamera: Photron NOVA S6800k 16GB; 10.000 fps - Pipette: 1 – 10 µl, Eppendorf - 10 µl demineralisiertes Wasser Aus dem Hochgeschwindigkeitsvideo wurde mit den gemeinfreien Bildbearbeitungspro- grammen VLC-Mediaplayer und ImageJ, die Ausbreitungslängen L(t) in unterschiedlichen Ausbreitungsrichtungen von der Mitte des applizierten Wassertropfens zu unterschiedli- chen Zeitpunkten t bestimmt. Die Messwerte wurden mit der Software Origin Pro V9.7 aufgetragen und mittels Aus- gleichsrechnung er Ausbreitungskoeffizient bestimmt. Dieser beträgt κ = 12 mm²/s bei ei- nem Residuum von 0,85. Messung der Massenaufnahmekinetik nach Messbeispiel 4.2: Material: Papierfilter (Hersteller: Whatman), gefaltet, Grade 2V, Durchmesser 320 mm, Porengröße 8,0 µm (geglättet) Probengeometrie: 10 mm x 40 mm Mittels Wilhelmywaage wurde die Massenzunahme zu den unterschiedlichen Zeitpunkten t bestimmt. Die Messwerte wurden mit der Software Origin Pro V9.7 aufgetragen und mittels Aus- gleichsrechnung er Ausbreitungskoeffizient µw bestimmt. Dieser beträgt für das Filterpaper µw = 8,6 mg²/s bei einem Residuum von 0,92.

Claims

Patentansprüche: 1. Verwendung eines metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbelegten Ober- fläche zum Herstellen eines wirkstoffbeladenen metallischen Implantates, wobei das me- tallische Implantat mit porenöffnungsbelegter Oberfläche nach Sterilisierung zumindest bei Beginn der Beladung mit dem Wirkstoff einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist. 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das metallische Implantat nach Sterilisierung mit Poren zumindest vor der Beladung (i) so ausgestaltet ist, dass es auch nach einer Lagerung von 180 Tagen bei Atmosphärenbedingungen und 23°C einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, weiter bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist oder (ii) einen wiederhergestellten Kapillardruck von ≥ 5 hPa, bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist oder (iii) einen über ein gezieltes Verfahren hergestellten Kapillardruck von ≥ 5 hPa, be- vorzugt ≥ 10 hPa, bevorzugt ≥ 15 hPa für Wasser aufweist. 3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Implantat nach Sterilisierung bei vollständiger Benetzung der porenöffnungsbelegten Oberfläche mit Wasser innerhalb von ≤ 300 s, bevorzugt ≤ 10 s, weiter bevorzugt ≤ 1 s, besonders bevorzugt ≤ 100 ms und ganz besonders bevorzugt ≤ 10ms eine Füllung mit Wasser von 90 % des mit Wasser füllbaren Volumens erreicht. 4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Ausbreitungs- koeffizient κ in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implantates nach Sterilisie- rung ≥ 50 mm2/s, bevorzugt ≥ 100 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 200 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 500 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 700 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 1000 mm2/s und besonders bevorzugt ≥ 1500 mm2/s beträgt. 5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Massenzunah- mekoeffizient µw in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implantates nach Steri- lisierung ≥ 50 mg2/s, bevorzugt ≥ 100 mg2/s, bevorzugt ≥ 200 mg2/s, bevorzugt ≥ 500 mg2/s, bevorzugt ≥ 700 mg2/s, bevorzugt ≥ 1000 mg2/s und weiter bevorzugt ≥ 1500 mg2/s beträgt. 6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Implantat nach Sterilisierung bei Beginn der Beladung ein durch Benetzung mit Wasser füllbares Volumen von ≥ 0,1 µL/cm2, bevorzugt ≥ 0,3 µL/cm2, weiter bevorzugt ≥ 1 µL/cm2, besonders bevor- zugt ≥ 3 µL/cm2 bezogen auf die porenöffnungsbelegte Oberfläche des Implantates, be- vorzugt bezogen auf die gesamte Oberfläche des Implantates. 7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das metallische Im- plantat nach Sterilisierung im Bereich der porenöffnungsbelegten Oberfläche über einen statischen Wasserkontaktwinkel Θ ≤ 80 °, bevorzugt ≤ 60 °, jeweils weiter bevorzugt ≤ 30 °, ≤ 15 °, ≤ 10 ° und besonders bevorzugt ≤ 5 ° verfügt. 8. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Quotient r/cos(Θ) 5 µm – 200 µm beträgt, mit r = mittlerer Radius der jeweils engsten Porenstelle der Pore unterhalb der porenöffnungs- belegten Oberfläche und Θ= statischer Kontaktwinkel. 9. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei im Bereich der po- renöffnungsbelegten Oberfläche eine hydrophiliesteigernde Beschichtung vorhanden ist. 10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Poren unterhalb der porenöffnungsbelegten Oberfläche sowohl Nanoporen mit einem Porenradius rnano von 5 nm – 100 nm als auch Mikroporen mit einem Porenradius rmikro von 5 µm – 500 µm um- fassen. 11. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Herstellung o- der Wiederherstellung des Kapillardruckes wenigstens zum Teil durch Steigerung der Hyd- rophilie durch Bestrahlung und/oder Plasmabehandlung und/oder Ozon erfolgt. 12. Verfahren zum Beladen eines sterilisierten metallischen Implantates mit einer po- renöffnungsbelegten Oberfläche mit einem Wirkstoff, umfassend die Schritte: a1) Bereitstellen eines sterilisierten metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbe- legten Oberfläche, wie in Anspruch 2, Variante (i) definiert, bevorzugt in einer der in den Ansprüchen 2 bis 11 näher definierten Ausgestaltung oder a2) Bereitstellen eines sterilisierten metallischen Implantates mit einer porenöffnungsbe- legten Oberfläche, wie in Anspruch 2, Variante (ii) oder (iii) definiert, bevorzugt in einer der in den Ansprüchen 3 bis 11 näher definierten Ausgestaltung, b) zumindest im Fall a2) Herstellung oder Wiederherstellung des Kapillardruckes, wie in Anspruch 1 definiert, und c) Kontaktieren des Implantates wenigstens im Bereich der porenöffnungsbelegten Ober- fläche mit einer bevorzugt wässrigen Lösung oder wässrigen Dispersion des Wirkstoffes. 13. Sterilisiertes metallisches Implantat mit einer porenöffnungsbelegten Oberfläche, wobei das Implantat nach einer Lagerung von 180 Tagen bei Atmosphärenbedingungen und 23 °C einen Kapillardruck von ≥ 1 hPa, bevorzugt ≥ 5 hPa, weiter bevorzugt ≥ 10 hPa für Wasser aufweist. 14. Sterilisiertes metallisches Implantat mit Poren an der Oberfläche nach Anspruch 13, in der Ausgestaltung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 2 bis 11. 15. Sterilisiertes metallisches Implantat nach Anspruch 13 oder 14, wobei der Ausbrei- tungskoeffizient κ in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implantates ≥ 50 mm2/s, bevorzugt ≥ 100 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 200 mm2/s, weiter bevorzugt ≥ 500 mm2/s, bevorzugt ≥ 700 mm2/s, bevorzugt ≥ 1000 mm2/s, und weiter bevorzugt ≥ 1500 mm2/s be- trägt und/oder wobei der Massenzunahmekoeffizient µw in wenigstens einer Raumrichtung innerhalb des Implantates ≥ 50 mg2/s, bevorzugt ≥ 100 mg2/s, bevorzugt ≥ 200 mg2/s, bevorzugt ≥ 500 mg2/s, bevorzugt ≥ 700 mg2/s, bevorzugt ≥ 1000 mg2/s und weiter bevorzugt ≥ 1500 mg2/s beträgt.
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