EP4107742A1 - Vorhersage von formulierungseigenschaften - Google Patents

Vorhersage von formulierungseigenschaften

Info

Publication number
EP4107742A1
EP4107742A1 EP21705539.1A EP21705539A EP4107742A1 EP 4107742 A1 EP4107742 A1 EP 4107742A1 EP 21705539 A EP21705539 A EP 21705539A EP 4107742 A1 EP4107742 A1 EP 4107742A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formulation
substance
properties
computer system
property
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21705539.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Holger DIEDAM
Johanna Anlahr
Heike SKÖTSCH
Matthias Erber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP4107742A1 publication Critical patent/EP4107742A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N20/00—Machine learning
    • G06N20/20—Ensemble learning
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N3/00—Computing arrangements based on biological models
    • G06N3/02—Neural networks
    • G06N3/08—Learning methods
    • G06N3/084—Backpropagation, e.g. using gradient descent
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N3/00—Computing arrangements based on biological models
    • G06N3/02—Neural networks
    • G06N3/08—Learning methods
    • G06N3/09—Supervised learning
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N5/00—Computing arrangements using knowledge-based models
    • G06N5/01—Dynamic search techniques; Heuristics; Dynamic trees; Branch-and-bound
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics

Definitions

  • various formulations are usually created, their properties tested and compared with one another in order to find a formulation suitable for a defined purpose.
  • the goal is usually to find the “optimal” formulation for the planned application, with optimization often taking place in relation to various target parameters (such as costs, environmental compatibility, bioavailability, manageability, etc.).
  • Another object of the present invention is a computer program product comprising a data carrier on which a computer program is stored that can be loaded into the main memory of a computer system and there causes the computer system to carry out the following steps:
  • a substance within the meaning of the present invention is preferably a chemical compound in the form of a pure substance that has a defined chemical structure.
  • the chemical structure reflects the structure on a molecular or ionic level.
  • the substance is usually a substance that is solid under standard conditions (temperature: 273.15 K, pressure: 1 bar); however, it is also conceivable that the substance is in liquid form under standard conditions.
  • the substance is preferably in solid form under standard conditions and at room temperature (25 ° C.).
  • the substance is preferably an organic compound.
  • An organic compound is a chemical compound that contains carbon-hydrogen bonds (C-H bonds). It is preferably an organic compound whose molecules are composed only of the following elements: carbon (C), hydrogen (H), oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), fluorine (F), chlorine (CI), bromine (Br), iodine (I) and / or phosphorus (P).
  • the output of the one or more formulation properties can take place, for example, in alphanumeric form and / or graphical form on a monitor and / or on a printer, and / or the one or more calculated formulation properties can / can in a Data storage are stored.

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Computational Linguistics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Entwicklung von Formulierungen, vorzugsweise für biologisch aktive Substanzen. Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren, ein Computersystem und ein Computerprogrammprodukt zur Vorhersage mindestens einer Eigenschaft mindestens einer Formulierung mit Hilfe eines Vorhersagemodells, das durch überwachtes Lernen anhand von Referenzdaten trainiert worden ist, Formulierungseigenschaften vorherzusagen.

Description

Vorhersage von Formulierungseigenschaften
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Entwicklung von Formulierungen, vorzugsweise für biologisch aktive Substanzen. Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren, ein Computersystem und ein Computerprogrammprodukt zur Vorhersage mindestens einer Eigenschaft mindestens einer Formulierung mit Hilfe eines Vorhersagemodells, das durch überwachtes Lernen anhand von Referenzdaten trainiert worden ist, Formulierungseigenschaften vorherzusagen.
Eine Formulierung ist ein Gemisch verschiedener Substanzen. Eine Formulierung wird aus definierten Mengen der Substanzen nach einer Rezeptur hergestellt. Eine Formulierung dient üblicherweise dazu, einen oder mehrere Bestandteile (Substanzen) der Formulierung in eine Form zu bringen, die einen definierten Zweck erfüllt. Bei Arzneimitteln, Pflanzenschutzmitteln und Schädlingsbekämpfungsmitteln wird üblicherweise ein Wirkstoff mit Formulierhilfsmitteln in eine Form gebracht, die die biologische Wirkung des Wirkstoffs in einem Zielorganismus gegenüber dem reinen Wirkstoff verbessert und/oder das Fertigprodukt anwendbar macht.
Bei der Entwicklung einer Formulierung werden üblicherweise verschiedene Formulierungen erzeugt, ihre Eigenschaften getestet und miteinander verglichen, um eine für einen definierten Zweck geeignete Formulierung zu finden. Das Ziel besteht üblicherweise darin, die für die geplante Anwendung „optimale“ Formulierung zu finden, wobei die Optimierung oftmals in Bezug auf verschiedene Zielparameter (wie beispielsweise Kosten, Elmweltverträglichkeit, Bioverfügbarkeit, Handhabbarkeit usw.) erfolgt.
Um den experimentellen Aufwand bei der Entwicklung einer neuen Formulierung zu reduzieren, wäre es wünschenswert, wenn Entscheidungshilfen für die Auswahl von möglichen Formulierungen verfügbar sein würden.
Diesem Ziel widmet sich die vorliegende Erfindung. Die Gegenstände der unabhängigen Patentansprüche stellen Mittel bereit, die bei der Entwicklung von neuen Formulierungen genutzt werden können, um den experimentellen Aufwand zu reduzieren und/oder zielgerichtete Untersuchungen vornehmen zu können. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung finden sich in den abhängigen Patentansprüchen, in der vorliegenden Beschreibung sowie in den Zeichnungen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Computersystem umfassend eine Eingabeeinheit, eine Steuer- und Recheneinheit und eine Ausgabeeinheit, wobei die Steuer- und Recheneinheit konfiguriert ist, die Eingabeeinheit zu veranlassen, eine eindeutige Kennung einer Substanz zu empfangen, anhand der eindeutigen Kennung Substanzeigenschaften zu ermitteln, anhand der Substanzeigenschaften einen Merkmalvektors für die Substanz zu erzeugen, anhand des Merkmalvektors mindestens eine Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung mit Hilfe eines Vorhersagemodells zu berechnen, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lernverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu berechnen, die Ausgabeeinheit zu veranlassen, die mindestens eine Formulierungseigenschaft auszugeben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren umfassend die Schritte
Empfangen einer eindeutigen Kennung einer Substanz,
Empfangen und/oder Ermitteln von Substanzeigenschaften der Substanz,
Erzeugen eines Merkmalvektors für die Substanz anhand der Substanzeigenschaften, Zuführen des Merkmalvektors einem Vorhersagemodell, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lernverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu ermitteln.
Empfangen mindestens einer Formulierungseigenschaft für mindestens eine Formulierung umfassend die Substanz als Ausgabe von dem Vorhersagemodell, Ausgeben der mindestens einen Formulierungseigenschaft.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Computerprogrammprodukt umfassend einen Datenträger, auf dem ein Computerprogramm gespeichert ist, das in den Arbeitsspeicher eines Computersystems geladen werden kann und dort das Computersystem dazu veranlasst, folgende Schritte auszuführen:
Empfangen einer eindeutigen Kennung einer Substanz,
Empfangen und/oder Ermitteln von Substanzeigenschaften der Substanz,
Erzeugen eines Merkmalvektors für die Substanz anhand der Substanzeigenschaften, Ermitteln mindestens einer Formulierungseigenschaft für mindestens eine Formulierung der Substanz anhand des Merkmalvektors mit Hilfe eines Vorhersagemodells, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lemverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu ermitteln.
Ausgeben der mindestens einen Formulierungseigenschaft.
Die Erfindung wird nachstehend näher erläutert, ohne zwischen den Erfindungsgegenständen (Computersystem, Verfahren, Computerprogrammprodukt) zu unterscheiden. Die nachfolgenden Erläuterungen sollen vielmehr für alle Erfindungsgegenstände in analoger Weise gelten, unabhängig davon, in welchem Kontext (Computersystem, Verfahren, Computerprogrammprodukt) sie erfolgen.
Wenn in der vorliegenden Beschreibung oder in den Patentansprüchen Schritte in einer Reihenfolge genannt werden, bedeutet dies nicht zwingend, dass die Erfindung auf die genannte Reihenfolge beschränkt ist. Vielmehr ist denkbar, dass die Schritte auch in einer anderen Reihenfolge oder auch parallel zueinander ausgeführt werden können; es sei denn, ein Schritt baut auf einem anderen Schritt auf, was zwingend erforderlich macht, dass der aufbauende Schritt nachfolgend ausgeführt wird (was im Einzelfall aber deutlich wird). Die genannten Reihenfolgen stellen damit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung ist eine Substanz, für die eine geeignete Formulierung ermittelt werden soll.
Eine Substanz im Sinne der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine chemische Verbindung in Form eines Reinstoffes, die eine definierte chemische Struktur aufweist. Die chemische Struktur gibt den Aufbau auf molekularer oder ionischer Ebene wieder. Üblicherweise handelt es sich bei der Substanz um ein unter Standardbedingungen (Temperatur: 273,15 K, Druck: 1 bar) festen Stoff; denkbar ist jedoch auch, dass die Substanz bei Standardbedingungen in flüssiger Form vorliegt. Vorzugsweise liegt die Substanz unter Standardbedingungen sowie bei Raumtemperatur (25 °C) in fester Form vor.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Substanz um eine organische Verbindung. Eine organische Verbindung ist eine chemische Verbindung, die Kohlenstoff-Wasserstoff- Bindungen (C-H-Bindungen) umfasst. Vorzugsweise handelt es sich um eine organische Verbindung, deren Moleküle lediglich aus den folgenden Elementen aufgebaut sind: Kohlenstoff (C), Wasserstoff (H), Sauerstoff (O), Stickstoff (N), Schwefel (S), Fluor (F), Chlor (CI), Brom (Br), Iod (I) und/oder Phosphor (P).
Vorzugsweise handelt es sich bei der Substanz um eine biologisch aktive Substanz. Biologisch aktive Substanzen, auch als Wirkstoffe bezeichnet, sind Substanzen, die in einem biologischen Organismus eine spezifische Wirkung haben bzw. eine spezifische Reaktion hervorrufen. Beispiele für solche biologisch aktiven Substanzen sind Arzneistoffe (pharmazeutisch aktive Stoffe), Pflanzenschutzmittel (z.B. Pestizide, Herbizide, Fungizide) oder (andere) Schädlingsbekämpfungsmittel (Biozide wie beispielsweise Insektizide, Bakterizide, Nematizide und dergleichen).
Vorzugsweise handelt es sich bei der Substanz um eine biologisch aktive organische Verbindung.
Eine Formulierung ist ein Gemisch von chemischen Verbindungen, das neben der Substanz weitere (Hilfs-)Stoffe enthält. Bei der Erzeugung einer Formulierung wird die Substanz in eine Form gebracht, die für ihre geplante Anwendung (den Einsatzzweck) besonders zweckdienlich ist. Bei einer Formulierung ist also die geplante Anwendung (der Einsatzzweck) ausschlaggebend für die zu optimierenden Eigenschaften.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Formulierung um eine pharmazeutische Wirkstoffformulierung, die zum Ziel hat, die Löslichkeit in einem definierten Medium und/oder die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu erhöhen und/oder die Freisetzungsgeschwindigkeit in definierter Weise einzustellen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Formulierung um eine phytomedizinische Zubereitung eines Pestizids mit Hilfsstoffen (Formulierhilfsmitteln), um eine möglichst leichte Ausbringung und/oder gute Verteilung zu ermöglichen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Formulierung um eine Zubereitungsform für ein Pflanzenschutz- und/oder Schädlingsbekämpfungsmittel, bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffen und Formulierhilfsmitteln, bei der die biologische Wirkung des Wirkstoffs im Zielorganismus optimiert und/oder das Fertigprodukt in eine gerätetechnisch anwendbare Form gebracht werden soll. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die (gegenüber der reinen Substanz) verbesserten Eigenschaften einer Formulierung für einen definierten Anwendungszweck zu erreichen. Hier sei auf die umfangreiche Literatur zur Formuliertechnik verwiesen (siehe z.B.: M. J. Habib: Pharmaceutical Solid Dispersion Technology , Technomic Publishing Co., Inc., 2001, ISBN: 1-56676-813-6; T. Tadros: Formulation of Disperse Systems , Wiley 2014, ISBN: 978-3-5276-7830-3; T. F. Tadros: Formulation Science and Technology , De Gruyter 2018, ISBN: 978-3-1105-8759-3; T. G. Volova et al.: New Generation Formulations of Agrochemicals , Apple Academic Press, ISBN: 978-1-77188-749-6).
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Formulierung um eine so genannte amorphe feste Dispersion (Abk.: ASD, engl.: amorphous solid dispersion ), bei der eine Substanz vorzugsweise in ein wasserlösliches Polymer eingebettet wird und dort zumindest teilweise in amorpher Form vorliegt (Formulierungstyp: ASD). Amorphe feste Dispersionen sind zum Beispiel beschrieben in: N. Shah et al.: Amorphous Solid Dispersions , Springer 2014, ISBN: 978-1-4939-1597-2; P.J. Ghule: Amorphous solid dispersion: a promising technique for improving oral bioavailability of poorly water-soluble drugs, S. Afr. Pharm. J. 50, 2018, Vol. 85 No. 1; M. Müller et al.: Dissolution Behavior of Regorafenib Amorphous Solid Dispersion Under Biorelevant Conditions, 3rd European Conference on Pharmaceutics, 25th-26th March 2019, Bologna, Italy; G. Van den Mooter: The use of amorphous solid dispersions: A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate , Drug Discovery Today: Technologies.
2012, 9(2): e79-e85.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Formulierung um ein selbst-mikroemulgierendes Wirkstofffreisetzungssystem (engl.: self-microemulsifying drug delivery System, Abk.: SMEDDS) (Formulierungstyp: SMEDDS). Details zu SMEDDS sind beispielsweise zu finden in: Y. Qiu et al.: Developing Solid Oral Dosage Forms, Elsevier 2009, ISBN: 978-0-444-53242-8; D. J. Hauss: Oral Lipid-Based Formulations , CRC Press 2007, ISBN: 978-1-4200-1726-7; R. K. Tekade: Drug Delivery Systems , Academic Press 2020, ISBN: 978-0-12-814487-9; X. Ma et al.: Characterization of amourphous solid dispersions : An update, Journal of Drug Delivery Science and Technology Volume 50, April 2019, Seiten 113-124.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Formulierung um eine Nanodispersion (Formulierungstyp: Nanodispersion). Nanodispersionen sind beispielsweise beschrieben in: T. F. Tadros: Nanodispersions , De Gruyter 2015, ISBN: 978- 3-11-029033-2; P. Nikansah et al.: Development and evaluation of novel solid nanodispersion System for oral delivery of poorly water-soluble drugs , J. Control. Release.
2013, 169(1-2): 150-161.
Die vorliegende Erfindung ermittelt für eine Substanz eine oder mehrere Eigenschaften (Formulierungseigenschaften) mindestens einer Formulierung mit Hilfe eines Computersystems.
Ein Computersystem ist ein System zur elektronischen Datenverarbeitung, das mittels programmierbarer Rechenvorschriften Daten verarbeitet. Ein solches System umfasst üblicherweise einen Computer, diejenige Einheit, die einen Prozessor zur Durchführung logischer Operationen umfasst, sowie eine Peripherie. Als Peripherie bezeichnet man in der Computertechnik alle Geräte, die an den Computer angeschlossen sind, und zur Steuerung des Computers und/oder als Ein- und Ausgabegeräte dienen. Beispiele hierfür sind Monitor (Bildschirm), Drucker, Scanner, Maus, Tastatur, Laufwerke, Kamera, Mikrofon, Lautsprecher und dergleichen. Auch interne Anschlüsse und Erweiterungskarten gelten in der Computertechnik als Peripherie.
Computersysteme von heute werden häufig in Desktop-PCs, Portable PCs, Laptops, Notebooks, Netbooks, Tablet-PCs, Handheids (z.B. Smartphone), Cloud-Rechner und Workstations unterteilt; alle diese Systeme können prinzipiell zur Ausführung der Erfindung genutzt werden.
Das erfindungsgemäße Computersystem umfasst eine Eingabeeinheit, über die Daten und Steuerbefehle in das Computersystem gelangen können, optional einen Datenspeicher zu Speicherung von Daten, in dem insbesondere Daten zu Substanzen (Substanzeigenschaften) gespeichert sein können, eine Steuer- und Recheneinheit (üblicherweise ein oder mehrere Prozessoren und Arbeitsspeicher) zur Steuerung der einzelnen Komponenten des Computersystems, zur Koordinierung der Datenflüsse und zur Durchführung von Berechnungen, und eine Ausgabeeinheit, über die Daten und Informationen vom Computersystem ausgegeben werden können.
Eingaben von Daten und/oder Steuerbefehlen in das Computersystem erfolgen üblicherweise über Tastatur, Maus, Mikrofon, berührungsempfindliches Display und/oder dergleichen. Ausgaben von Daten und Informationen aus dem Computersystem erfolgen üblicherweise über Monitor (Bildschirm), Drucker, Datenspeicher, Netzwerkverbindung (zu einem anderen Computersystem) und/oder dergleichen.
Zur Ausführung der Erfindung wird in einem ersten Schritt eine Substanz spezifiziert. Die Substanz kann beispielsweise anhand ihres Namens (z.B. IUP AC -Name, umgangssprachlicher Name), anhand der chemischen Struktur (z.B. Valenzstrichformel, Keilstrichformel, Konstitutionsformel, SMILES Notation, Chemical Markup Language oder dergleichen) und/oder anhand einer anderen eindeutigen Kennung (z.B. ein alphanumerischer Code, ein Zahlencode, ein Binärcode, ein Strich- oder Matrixcode oder dergleichen) spezifiziert werden.
Die Spezifizierung erfolgt üblicherweise durch Eingabe der eindeutigen Kennung für die Substanz in ein Computerprogramm, wobei auch die Auswahl aus einer Liste durch einen Nutzer als Eingabe zu verstehen ist.
Für diese Substanz gilt es, mindestens eine Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung zu ermitteln.
In einem weiteren Schritt werden Eigenschaften der spezifizierten Substanz durch einen Nutzer eingegeben und/oder durch das Computersystem beispielsweise anhand der eindeutigen Kennung aus einem oder mehreren Datenspeichern ermittelt. Ein solcher Datenspeicher kann ein Bestandteil des erfmdungsgemäßen Computersystems sein; es ist aber auch denkbar, dass das erfmdungsgemäße Computersystem zum Beispiel über eine Netzwerkverbindung auf einen solchen Datenspeicher zugreifen und von dort Eigenschaften der Substanz ermitteln kann. Eigenschaften der Substanz (Substanzeigenschaften) sind qualitative und/oder quantitative Merkmale der Substanz, welche die Substanz charakterisieren und durch die sich die Substanz von anderen Substanzen unterscheiden kann.
Bei den Substanzeigenschaften kann es sich um gemessene (empirisch gewonnene) und/oder um berechnete Eigenschaften handeln.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Substanzeigenschaften um physikalische und/oder chemische und/oder pharmakologische und/oder biologische Eigenschaften der Substanz.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zumindest ein Teil der Substanzeigenschaften aus der chemischen Struktur der Substanz abgeleitet/berechnet. Die Chemoinformatik (auch als Cheminformatik oder Chemieinformatik bezeichnet) befasst sich mit Methoden zur Ermittlung von Substanzeigenschaften aus der chemischen Struktur; Details zur Ermittlung von Substanzeigenschaften aus der chemischen Struktur sind in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema zu finden (siehe z.B.: B. A. Bunin et al.: Chemoinformatics: Theory, Practice & Products, Springer 2007, ISBN: 978-1-4020-5000- 8; R. Guha et al.: Computational Approaches in Cheminformatic and Bioinformatics , Wiley 2011, ISBN: 978-0-470-3841-1; M. Karelson: Molecular descriptors in QSAR/QSPR , Wiley -Interscience 2000, ISBN: 978-0-4713-5168-9).
Bevorzugte Substanzeigenschaften (Moleküleigenschaften), die ermittelt und/oder eingegeben werden, sind:
Molekulargewicht, Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungsdonoren, Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoren, Anzahl der drehbaren Bindungen, topologische polare Oberfläche, Ladung des Moleküls, pKs Werte, Anzahl verschiedener chemischer Gruppen: Alkohole, Carbonsäuren, saure NH Gruppen, Ester, Amidbindungen, Basen, Alkylreste; Löslichkeit in Wasser bei pH 1, pH 4,5 und/oder pH 7, Hygroskopizität bei 25°C/75%, Glasübergangstemperatur, Schmelzpunkt, Viskosität in Lösung bei 2%, 10%, 20%.
Die Substanzeigenschaften werden in einem Merkmalvektor zusammengeführt.
Generell gilt, dass ein Merkmalvektor (engl.: feature vector ) die (vorzugsweise numerisch) parametrisierbaren Eigenschaften (Merkmale) eines Objekts (im vorliegenden Fall einer Substanz) in vektorieller Weise zusammenfasst. Verschiedene, für das Objekt charakteristische Merkmale bilden die verschiedenen Dimensionen dieses Vektors. Die Gesamtheit der möglichen Merkmalvektoren nennt man den Merkmalsraum. Viele Algorithmen beim maschinellen Lernen erfordern eine numerische Repräsentation von Objekten , da solche Repräsentationen die Verarbeitung der Daten und die statistische Analyse erleichtern oder überhaupt erst ermöglichen. Die Erzeugung des Merkmalvektors dient also dazu, die ermittelten und/oder empfangenen Substanzeigenschaften in eine Form zu bringen, die eine computergestützte Verarbeitung ermöglichen.
Beispiele zur Erzeugung von Merkmalvektoren sind im Stand der Technik zu finden (siehe z.B. J. Frochte: Maschinelles Lernen , 2. Auf!., Hanser-Verlag 2019, ISBN: 978-3-446- 45996-0).
In den Merkmalvektor können weitere Werte von Parametern aufgenommen werden, z.B. von Parametern, welche die Formulierung und/oder Formulierungsmittel und/oder etwaige Hilfsstoffe und/oder das Medium charakterisieren, in das die Formulierung eingebracht wird, um die Substanz freizusetzen. Vorzugsweise fließen in den Merkmalvektor nur Substanzeigenschaften und z.B. keine Eigenschaften zu der Formulierung ein.
Der Merkmalvektor wird anschließend einem Vorhersagemodell zugeführt. Das Vorhersagemodell ist konfiguriert, den Merkmalvektor als Eingabe (Input) zu verarbeiten, anhand des Merkmalvektors eine oder mehrere Eigenschaften mindestens einer Formulierung der Substanz (Formulierungseigenschaft(en)) zu berechnen und diese als Ausgabegröße(n) (Output) bereitzustellen.
Die Ausgabe der einen oder der mehreren Formulierungseigenschaft(en) kann beispielsweise in alphanumerischer Form und/oder grafischer Form auf einem Monitor und/oder auf einem Drucker erfolgen, und/oder die eine oder die mehreren berechneten Formulierungseigenschaft(en) kann/können in einem Datenspeicher gespeichert werden.
Bei dem Vorhersagemodell handelt es sich vorzugsweise um ein Modell, das mit Methoden des überwachten Lernens anhand eines Trainings- und Validierungsdatensatzes trainiert worden ist, Formulierungseigenschaften auf Basis von Substanzeigenschaften zu berechnen. In einer bevorzugten Ausführungsform wurde das Vorhersagemodell trainiert, Substanzeigenschaften mit Formulierungseigenschaften zu korrelieren. Ein solches Vorhersagemodell kann dann mindestens eine Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung allein anhand von Substanzeigenschaften einer Substanz, die Bestandteil der Formulierung ist, Vorhersagen; es sind für die Vorhersage keine Daten zu der Substanzformulierung nötig; es müssen zur Vorhersage keine Experimente durchgeführt werden. Für die Erzeugung (insbesondere für das Trainieren und Validieren) eines solchen Vorhersagemodells sind natürlich Experimente notwendig. Es müssen
Referenzformulierungen von Referenzsubstanzen erzeugt, mindestens eine Formulierungseigenschaft jeder Referenzformulierung ermittelt und ein Modell erstellt werden, dass (gemessene und/oder berechnete) Substanzeigenschaften auf die mindestens eine Formulierungseigenschaft der Referenzformulierungen abbildet. Je besser die Abbildung ist, desto höher ist die Vorhersagegenauigkeit. Für die Vorhersage der mindestens einen Formulierungseigenschaft einer neuen Substanz sind, sobald das Vorhersagemodell trainiert ist, dann jedoch keine Experimente mit der Substanz erforderlich.
Es ist denkbar, dass mehrere Vorhersagemodelle erzeugt werden und zur Verfügung stehen. Ein Nutzer kann dann beispielsweise das Vorhersagemodell, das er für eine Vorhersage verwenden will, durch eine Eingabe spezifizieren. Denkbar ist auch, dass das Vorhersagemodell durch die Spezifizierung einer Substanz und/oder eines
Formulierungsmittels und/oder eines Formulierungstyps und/oder anhand eines anderen spezifizierten Parameters automatisch vom Computersystem ermittelt und ausgewählt wird.
Vorzugsweise wird (jeweils) ein Vorhersagemodell für einen spezifischen Formulierungstyp erzeugt. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Vorhersagemodell um ein Vorhersagemodell für amorphe disperse Dispersionen (als spezifischem Formulierungstyp). In einerweiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Vorhersagemodell um ein Vorhersagemodell für selbst-mikroemulgierendes Wirkstofffreisetzungssysteme (als spezifischem Formulierungstyp). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Vorhersagemodell um ein Vorhersagemodell für Nanodispersionen (als spezifischem Formulierungstyp). Es ist auch denkbar (jeweils) ein Vorhersagemodell für einen Formulierungstyp mit einer spezifischen Art von Trägern zu erzeugen. Es ist zum Beispiel denkbar, (jeweils) ein Vorhersagemodell für amorphe disperse Dispersionen mit einem Polymer aus der Familie der Celluloseether oder der Polyether oder Vinyl-Pyrrolidone oder Polyacryl säure oder für Co-Polymere der Methacryl säure als Träger zu erzeugen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorhersagemodell mit einem Random- Forest-Verfahren trainiert. Ein Random -Forest- Verfahren ist ein Klassifikations- oder Regressionsverfahren, das aus mehreren unkorrelierten Entscheidungsbäumen besteht. Alle Entscheidungsbäume sind unter einer bestimmten Art von Randomisierung während des Lernprozesses gewachsen. Details zur Erzeugung eines Vorhersagemodells mittels eines Random-Forest-Verfahrens sind im Stand der Technik beschrieben (siehe z.B.: C. Sheppard: Tree-based Machine Learning Algorithms: Decision Trees, Random Forests, and Boosting, CreateSpace Independent Publishing Platform 2017, ISBN: 978-1-9758-6097-4; T. W. Miller: Modeling Techniques in Predictive Analytics, Pearson Education, Inc., 2015, ISBN: 978-0-13-389206-2; P. Cichosz et al: Data Mining Algorithms, Wiley 2015, ISBN: 978-1- 1183-3258-0).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist oder umfasst das Vorhersagemodell ein künstliches neuronales Netz. Ein solches künstliches neuronales Netzwerk umfasst mindestens drei Schichten von Verarbeitungselementen: eine erste Schicht mit Eingangsneuronen (Knoten), eine N-te Schicht mit mindestens einem Ausgangsneuron (Knoten) und N-2 innere Schichten, wobei N eine natürliche Zahl und größer als 2 ist.
Die Eingangsneuronen dienen zum Empfangen der Werte des Merkmalvektors. In einem solchen Netzwerk dient das mindestens eine Ausgangsneuron dazu, mindestens eine Formulierungseigenschaft auszugeben. Die Verarbeitungselemente der Schichten zwischen den Eingangsneuronen und dem mindestens einen Ausgangsneuron sind in einem vorbestimmten Muster mit vorbestimmten Verbindungsgewichten miteinander verbunden.
Das Trainieren des neuronalen Netzes kann beispielsweise mittels eines Backpropagation- Verfahrens durchgeführt werden. Dabei wird für das Netz eine möglichst zuverlässige Abbildung von gegebenen Eingabevektoren auf gegebene Ausgabevektoren angestrebt. Die Qualität der Abbildung wird durch eine Fehlerfunktion beschrieben. Das Ziel ist die Minimierung der Fehlerfunktion. Das Einlemen eines künstlichen neuronalen Netzes erfolgt bei dem Backpropagation-Verfahren durch die Änderung der Verbindungsgewichte.
Im trainierten Zustand enthalten die Verbindungsgewichte zwischen den Verarbeitungselementen Informationen bezüglich der Beziehung zwischen den Substanzmerkmalen (Eingabe) und der mindestens einen Formulierungseigenschaft (Ausgabe), die beispielsweise verwendet werden können, um die mindestens eine Formulierungseigenschaft für eine neue Substanz vorherzusagen.
Eine Kreuzvalidierungsmethode kann verwendet werden, um die Daten in Trainings- und Validierungsdatensätze aufzuteilen. Der Trainingsdatensatz wird beim Backpropagation- Training der Netzwerkgewichte verwendet. Der Validierungsdatensatz wird verwendet, um die Vorhersagegenauigkeit des trainierten Netzwerks zu ermitteln.
Details zur Erzeugung und zum Trainieren künstlicher neuronaler Netze sind beispielsweise beschrieben in: G. Ciaburro et al.: Neural Networks with R, Packt Publishing 2017, ISBN: 978-1-78839-787-2; T. Rashid: Make Your Own Neural Network , O'Reilly 2016, ISBN: 978-1530826605. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Vorhersagemodell in einem überwachten Lemverfahren trainiert worden, für eine Mehrzahl an Referenzsubstanzen eine Beziehung zwischen Eigenschaften der Referenz Substanzen und Eigenschaften einer Vielzahl an Referenzformulierungen zu lernen, wobei jede Referenzformulierung üblicherweise eine Referenzsubstanz umfasst. Denkbar ist auch, dass mehrere der Referenzformulierungen mehr als eine Referenzsubstanz umfassen.
Die mindestens eine vorhergesagte Formulierungseigenschaft ist vorzugsweise die Konzentration der Substanz in einem biologisch relevanten Medium, die sich nach einer definierten Zeitspanne einstellt, wenn die Formulierung unter definierten Bedingungen in das biologisch relevante Medium eingebracht wird.
Die definierten Bedingungen, unter denen die Formulierung in das biologisch relevante Medium eingebracht wird, sind üblicherweise Testbedingungen, die die Bedingungen in der späteren Anwendung nachstellen sollen. Zur Spezifizierung dieser definierten Bedingungen können beispielsweise die folgenden Angaben gehören: das verwendete biologisch relevante Medium, die Temperatur des Mediums, der pH-Wert des Mediums, ggf. die Rührbedingungen und/oder dergleichen. Die definierte Zeitspanne kann beispielsweise eine Minute oder eine Mehrzahl an Minuten oder eine Stunde oder eine Mehrzahl an Stunden betragen. Vorzugsweise werden die Konzentrationen der Substanz in einem biologisch relevanten Medium vorhergesagt, die sich nach definierten Zeitspannen einstellen, wenn die Formulierung unter definierten Bedingungen in das biologisch relevante Medium eingebracht wird. Die Vorhersage der Konzentrationen zu mehreren Zeitspannen ermöglicht den Rückschluss auf das dynamische Löseverhalten.
Ein biologisch relevantes (oder kurz biorelevantes) Medium ist ein Medium, das in einem lebenden Organismus vorkommt oder ein Medium, das künstlich erzeugt wird, um Bedingungen zu erzeugen, die den Bedingungen eines, in einem lebenden Organismus vorkommenden Mediums (möglichst) nahe kommen.
Da beispielsweise viele Arzneimittel über den Magen-Darm-Trakt vom Körper aufgenommen werden, zielt ein entsprechendes biorelevantes Medien für den Magen-Darm- Trakt beispielsweise darauf ab, die Zustände im Magen-Darm-Trakt in vitro zu reproduzieren, so dass das Verhalten von Arzneimitteln und Darreichungsformen im Magen- Darm-Trakt im Labor untersucht werden kann. Üblicherweise werden biorelevante Medien für ///-i’/V/ -Löslichkeits- und Auflösungsstudien verwendet; sie können aber auch für Zersetzungsstudien oder zur Bestimmung der Permeabilitätseigenschaften des Arzneimittels verwendet werden. Biorelevante Medien umfassen typischerweise Lösungen von chemischen Substanzen, die natürlich im entsprechenden Medium des Organismus Vorkommen und auf pH-Werte eingestellt sind, die für den zu simulierenden lokalen Bereich repräsentativ sind.
Beispiele für biologisch relevante Medien können im Stand der Technik gefunden werden (siehe z.B . : K. Kleberg et al . : Characterising the behaviour of poorly water soluble drugs in the intestine: application of biorelevant media for solubility, dissolution and transport studies , JPP 2010, 62: 1656-1668; EP2645099A1; W02008/040799A2).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die folgenden biologisch relevanten Medien bevorzugt: Wasser, isotonische Kochsalzlösung, FaSSGF, FaSSIF, FeSSIF, pharmazeutisch übliche Puffersysteme (z.B. Phosphatpuffer), Salzsäure (vorzugsweise in einer verdünnten, wässrigen Lösung mit einem dem Magensaft entsprechenden Gehalt an Salzsäure).
FaSSGF steht für Fasted State Simulated Gastric Fluid und bezeichnet biorelevante Medien zur Simulation physiologischer Flüssigkeiten unter Nüchternbedingungen im Magen eines Menschen.
FaSSIF steht für Fasted State Simulated Intestinal Fluid und bezeichnet biorelevante Medien zur Simulation physiologischer Flüssigkeiten unter Nüchternbedingungen im Dünndarm eines Menschen.
FeSSIF stehf für Fed State Simulated Intestinal Fluid und bezeichnet physiologische Bedingungen nach Nahrungsaufnahme.
Im Rahmen von präklinischen Studien können bei der Entwicklung von Arzneistoffen auch biologisch relevante Medien verwendet werden, die Bedingungen in einem Versuchstier nachstellen sollen, wie beispielsweise Dog FaSSIF, Dog FaSSGF oder rSIF {rat simulated intestinal fluid). Auch dies sind bevorzugte biorelevante Medien im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Vorhersagemodell konfiguriert, für eine Substanz die Eigenschaften mindestens einer Formulierung dieser Substanz als amorphe feste Dispersion (ASD) vorherzusagen. Vorzugsweise wird mindestens eine Formulierungseigenschaft einer amorphen festen Dispersion auf Basis eines oder mehrerer der folgenden Träger vorhergesagt: Zucker (z.B. Dextrose, Sukrose, Galaktose, Sorbitol, Xylitol, Mannitol, Lactose), Säure (Zitronensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure), Polymer (z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylcellulose (MC), Hydroxyethylcellulose, Cyclodextrine, Hydroxypropylcellulose, Pektin, Galactomannan, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Eudragit L100, Eudragit L100-55, Eudragit E100, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E PO, Polyvinyl-Caprolactam-Polyvinyl-Acetat-Polyethylenglykol-Pfropf- Copolymer (z.B. Soluplus®) Cellulose- Acetat-Phthalat, Cellulose- Acetat-Butyrat, Cellulose-Acetat, Ethylzellulose, Polyvinylalkohol, Copovidone PVP VA64, Poly (Styrol Sulfonsäure), Polyacryl säure), Tensid (Polyoxyethylenstearat, Desoxychol säure, Polysorbat, Macrogol-Glycerol, Poloxamer (z.B. Poloxamer 188), Vitamin E, TPGS, Natriumlaurylsulfat, Macrogol(15)-Hydroxystearat, Sorbitanester), sonstige (z.B. Pentaerythritol, Pentaerythrityltetraacetat, Harnstoff, Urethan, Hydroxyalkylxanthin).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung so ausgeführt, dass ein Nutzer neben der eindeutigen Kennung der biologisch aktiven Substanz weitere Parameter spezifizieren kann, die dann als weitere Eingangsgrößen in das Vorhersagemodell einfließen. Denkbar ist zum Beispiel, dass die mindestens eine Formulierung neben der spezifizierten biologisch aktiven Substanz eine weitere biologisch aktive Substanz und/oder einen Hilfsstoff wie beispielsweise ein Tensid umfassen soll. Es ist denkbar, dass die mindestens eine Formulierungseigenschaft für ein spezifisches biorelevantes Medium und/oder einen spezifischen pH-Wert des Mediums und/oder eine spezifische Wirkstoffbeladung eines Trägers und/oder eine spezifische maximale Konzentration des Wirkstoff in dem Medium und/oder dergleichen ermittelt werden soll. Das Vorhersagemodell kann konfiguriert sein, entsprechende Spezifikationen als Eingabewerte entgegenzunehmen. Je nach Konfiguration des Vorhersagemodells können also beispielsweise Konzentrationen eines Wirkstoffs in einem biorelevanten Medium zu unterschiedlichen Zeitpunkten und/oder bei unterschiedlichen pH-Werten und/oder in unterschiedlichen biorelevanten Medien und/oder bei unterschiedlichen Wirkstoffbeladungen vorhergesagt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird für eine Mehrzahl von Formulierungen jeweils mindestens eine Formulierungseigenschaft vorhergesagt. Die vorhergesagten Formulierungseigenschaften können miteinander verglichen werden. Auf Basis des Vergleichs kann eine Reihenfolge der Formulierungen gemäß ihrer jeweiligen mindestens einen Formulierungseigenschaft gebildet werden. Die Reihenfolge kann beispielsweise die auf- oder absteigende Löslichkeit oder die auf- oder absteigende Auflösegeschwindigkeit oder die auf- oder absteigende Konzentration in einem biorelevanten Medium nach einer bestimmten Zeit oder eine andere Eigenschaft der Formulierungen wiedergeben. Die Reihenfolge der Formulierungen kann mittels einer Ausgabeeinheit (z.B. Bildschirm, Drucker) ausgegeben werden. Die mindestens eine Formulierungseigenschaft kann ein Maß für die Güte und/oder Eignung für einen Zweck sein. Die Formulierungen können gemäß ihrer Güte und/oder Eignung in eine Reihenfolge gebracht werden, z.B. die beste und/oder am meisten geeignete Formulierung an erster Stelle, die schlechteste und/oder am meisten ungeeignete Formulierung an letzter Stelle und die übrigen Formulierungen entsprechend ihrer Güte und/oder Eignung einsortiert in die Rangfolge. Dadurch kann ein Nutzer direkt erkennen, welche Formulierung(en) die vielversprechendste(n) ist (sind). Er kann sich dann auf die vielversprechendste(n) Formulierung(en) konzentrieren, die jeweilige(n) Formulierung(en) erzeugen und beispielsweise Untersuchungen vornehmen, um beispielsweise die vorhergesagten Formulierungseigenschaft(en) zu verifizieren. Die vorliegende Erfindung erlaubt also eine Priorisierung und eine Reduzierung der Zahl an experimentellen Untersuchungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Formulierungseigenschaft für mindestens eine Formulierung vorhergesagt und die mindestens eine vorhergesagte Formulierungseigenschaft mit mindestens einem Referenzwert verglichen. Bei einer definierten Abweichung der mindestens einen Formulierungseigenschaft von dem mindestens einen Referenzwert kann eine Mitteilung über die Abweichung ausgegeben werden. Der Referenzwert kann beispielsweise ein oberer und/oder ein unterer Schwellenwert sein, den die Formulierung maximal zeigen darf bzw. mindestens erfüllen muss, um für einen Zweck einsetzbar zu sein. Durch den beschriebenen Vergleich können Formulierungen direkt in Bezug auf ihre Güte und/oder Einsetzbarkeit für einen Zweck geprüft werden. Es ist denkbar, dass nur diejenigen Formulierungen, deren mindestens eine Formulierungseigenschaft unterhalb des oberen Schwellenwertes und/oder oberhalb des unteren Schwellenwerts liegt, weiterverfolgt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden mehrere Formulierungseigenschaften für verschiedene Formulierungen vorhergesagt. Für jede Formulierung wird aus den für die Formulierung vorhergesagten Formulierungseigenschaften mindestens ein Score-Wert berechnet. Der Score-Wert ist ein Maß für die Güte und/oder Eignung der jeweiligen Formulierung für einen definierten Zweck. Die Formulierungen können anhand ihrer Score- Werte miteinander verglichen werden und in eine Reihenfolge gebracht werden. Die Reihenfolge kann dann ausgegeben werden. Denkbar ist auch, dass die jeweiligen Score- Werte mit Referenzwerten verglichen werden. Bei einer definierten Abweichung der Score- Werte von den Referenzwerten kann eine Mitteilung über die Abweichung ausgegeben werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Zeichnungen näher erläutert, ohne die Erfindung auf die in den Zeichnungen gezeigten Merkmale und Merkmalskombinationen einschränken zu wollen.
Fig. 1 zeigt beispielhaft und schematisch eine bevorzugte Ausführungsform des erfmdungsgemäßen Computersystems.
Das Computersystem (1) umfasst eine Eingabeeinheit (2), einen Datenspeicher (3), eine Steuer- und Recheneinheit (4) und eine Ausgabeeinheit (5).
Über die Eingabeeinheit (2) spezifiziert ein Nutzer eine Substanz, für die mindestens eine Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung, die die Substanz als Bestandteil umfasst, vorhergesagt werden soll.
Optional können über die Eingabeeinheit (2) weitere Parameter durch einen Nutzer eingegeben werden, die die Substanz und/oder die Formulierung und/oder den Einsatz der Formulierung näher spezifizieren. Beispiele solcher weiterer Parameter sind: Substanzeigenschaften, ein oder mehrere Hilfsstoffe in der Formulierung, ein oder mehrere Trägerstoffe in der Formulierung, ein oder mehrere biologisch relevante Medien, in denen die Formulierung getestet werden soll/wird, ein oder mehrere pH-Werte eines Mediums, in dem die Formulierung getestet wird, eine Beladung eines Trägerstoffs mit der Substanz (Wirkstoffbeladung), ein oder mehrere Zeitpunkte, für die beispielsweise eine Konzentration der Substanz in einem Medium vorhergesagt werden soll, und/oder weitere/andere.
In dem Datenspeicher (3) sind üblicherweise Substanzeigenschaften für eine Vielzahl an Substanzen gespeichert. Zusätzlich können Daten zu Formulierungen, Formulierungsbestandteilen, Testbedingungen bei der Untersuchung von Formulierungen und/oder dergleichen in dem Datenspeicher (3) gespeichert sein. Es ist denkbar, dass mehr als ein Datenspeicher (3) vorhanden ist, d.h. Daten, die zur Vorhersage mindestens einer Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung verwendet werden, können auf mehrere Datenspeicher verteilt sein. Jeder dieser Datenspeicher kann ein Bestandteil des erfmdungsgemäßen Computersystems sein, oder unabhängig von dem erfmdungsgemäßen Computersystem sein und (lediglich) über eine Verbindung (wie beispielsweise ein Netzwerk) mit dem erfmdungsgemäßen Computersystem verbunden sein, so dass das erfmdungsgemäße Computersystem Daten aus dem Datenspeicher auslesen kann. Es ist auch denkbar, dass das erfmdungsgemäße Computersystem einen oder mehrere Datenspeicher verwendet, um Ergebnisse der Vorhersage in dem/den Datenspeicher(n) abzulegen (zu speichern).
Die Steuer- und Recheneinheit (4) umfasst einen oder mehrere Prozessoren zur Durchführung von Berechnungen und logischen Operationen (nicht explizit dargestellt). Die Steuer- und Recheneinheit (4) umfasst ferner einen Arbeitsspeicher, in dem ein Computerprogramm (insbesondere das erfmdungsgemäße Computerprogramm) geladen und ausgeführt werden kann (nicht explizit dargestellt).
In den Arbeitsspeicher kann auch das Vorhersagemodell (oder mehrere Vorhersagemodelle) geladen werden. Das Vorhersagemodell ist vorzugsweise ein Bestandteil des erfindungsgemäßen Computerprogramms; es umfasst computerlesbare Vorschriften zur Durchführung von Berechnungen und logischen Operationen.
Die Steuer- und Recheneinheit (4) ist (mittels des erfindungsgemäßen Computerprogramms) konfiguriert, für eine spezifizierte Substanz Substanzeigenschaften zu empfangen und/oder zu ermitteln, und für die spezifizierte Substanz einen Merkmalvektor zu erzeugen. Der Merkmalvektor dient als Eingabe (Input) für das Vorhersagemodell. Das Vorhersagemodell erzeugt auf Basis des Merkmalvektors eine Ausgabe (Output). Die Ausgabe (Output) ist mindestens eine Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung der spezifizierten Substanz. Mittels der Ausgabeeinheit (5) kann die mindestens eine Formulierungseigenschaft der mindestens einen Formulierung ausgegeben, z.B. auf einem Monitor angezeigt, auf einem Drucker ausgedruckt und/oder in einem Datenspeicher gespeichert werden.
Fig. 2 zeigt beispielhaft und schematisch eine Ausführungsform des Verfahrens, das von dem erfindungsgemäßen Computersystem ausgeführt wird. Das Verfahren (100) umfasst die Schritte:
(110) Empfangen einer eindeutigen Kennung (ID) einer biologisch aktiven Substanz,
(120) Empfangen und/oder Ermitteln von Substanzeigenschaften (SP) der biologisch aktiven Substanz,
(130) Erzeugen eines Merkmalvektors (FV) für die Substanz anhand der Substanzeigenschaften (SP),
(140) Ermitteln mindestens einer Formulierungseigenschaft (FP) für mindestens eine Formulierung der Substanz anhand des Merkmalvektors (FV) mit Hilfe eines Vorhersagemodells, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lemverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu ermitteln.
(150) Ausgeben der mindestens einen Formulierungseigenschaft (FP).
Fig. 3 zeigt beispielhaft und schematisch eine grafische Benutzeroberfläche, die von dem erfindungsgemäßen Computersystem bereitgestellt werden kann.
Die grafische Benutzeroberfläche umfasst eine Eingabemaske M, über die ein Nutzer Eingaben tätigen kann, die zur Vorhersage verwendet werden. In einem Eingabefeld wird diejenige Substanz mittels einer eindeutigen Kennung (ID) spezifiziert, für die mindestens eine Formulierungseigenschaft (FP) mindestens einer Formulierung (Fn) vorhergesagt werden soll. Im vorliegenden Fall wird die Substanz anhand der Abkürzung ihres Namens (ASS: Acetylsalicylsäure) spezifiziert. Der Name kann über eine Tastatur eingegeben und/oder aus einer Liste ausgewählt werden. In weiteren Feldern können weitere Substanzeigenschaften (SP) eingegeben werden.
Ferner können Eingaben zu der mindestens einen Formulierung (Fn) und/oder Testbedingungen, unter denen die mindestens eine Formulierung hinsichtlich ihrer Güte und/oder Eignung getestet werden kann, über ein weiteres Eingabefeld (A) oder über Schieberegler (B, C, D) eingegeben werden. Zum Beispiel könnte über das Eingabefeld (A) ein Träger und/oder ein Hilfsstoff (z.B. ein Tensid) oder dergleichen spezifiziert werden, der/die Bestandteil(e) der mindestens einen Formulierung (Fn) sein sollen. Über die Schieberegler (B, C, D) kann beispielsweise die (Wirkstoff-)Beladung, d.h. der Gewichtsanteil der Substanz an der mindestens einen Formulierung (Fn), der pH-Wert des Mediums, in das die mindestens eine Formulierung (Fn) zu Testzwecken eingebracht werden kann, und/oder dergleichen eingegeben werden.
Nach der Eingabe der verschiedenen Parameter kann ein Nutzer die Berechnung der mindestens einen Formulierungseigenschaft (FP) der mindestens einen Formulierung zum Beispiel durch Betätigen eines virtuellen Schaltknopfes (E) starten. Bei Aktivierung des Schaltknopfes (E) kann das Computersystem beispielsweise weitere Substanzeigenschaften anhand der eindeutigen Kennung (ID) zum Beispiel aus einem Datenspeicher auslesen und alle Substanzeigenschaften und ggf. weitere Parameter (zum Beispiel die in den Feldern A, B, C und/oder D spezifizierten Parameter) verwenden, um einen Merkmalvektor zu erzeugen. Der Merkmalvektor wird dann dem ein Vorhersagemodell als Eingabe zugeführt. Das Vorhersagemodell ist konfiguriert, auf Basis des Merkmalvektors mindestens eine Formulierungseigenschaft (FP) mindestens einer Formulierung (Fn) zu ermitteln. Die mindestens eine Formulierungseigenschaft (FP) der mindestens einen Formulierung (Fn) kann dann ausgegeben werden. Im vorliegenden Fall wird für jeweils acht Formulierungen (Fi, F2, F3, F4, F5, F6, F7 und Fs) diejenige Konzentration c der Substanz (ASS) berechnet und ausgegeben, die sich nach Ablauf von zwei verschiedenen Zeitspannen (ti, t2) ergibt, wenn die jeweilige Formulierung unter definierten Bedingungen in ein Medium eingebracht wird. Die jeweiligen Konzentrationen sind grafisch in Form von Balkendiagrammen dargestellt. Auf der Abszisse ist für jede Formulierung (Fn) jeweils ein Balken für die Zeitspanne ti und ein Balken für die Zeitspanne t2 aufgetragen. Die Balken für die Zeitspannen ti und Ϊ2 sind zur besseren Übersichtlichkeit unterschiedlich schraffiert. Auf der Ordinate ist die Konzentration c in einer normalisierten Form aufgetragen. Die Balkenhöhe zeigt also die jeweilige Konzentration c an. Fehlerbalken zeigen den Grad der Genauigkeit der Vorhersage an. Eine gestrichelte Linie (T) markiert einen Schwellenwert. Es ist denkbar, dass nur diejenigen Formulierungen weiter untersucht werden, bei denen die Konzentration für beide Zeitspannen oberhalb des Schwellenwerts liegt.
Fig. 4 zeigt das Ergebnis der Vorhersage von Formulierungseigenschaften für eine Substanz in Form einer grafischen Darstellung. Bei der Substanz handelt es sich um die biologisch aktive organische Verbindung mit dem Namen Nimodipin. Der IUPAC-Name von Nimodipin lautet 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3- isopropylester-5-(2-methoxyethyl)ester; CAS-Nummer: 66085-59-4.
In der Grafik sind die Konzentrationen von Nimodipin in einem biologisch relevanten Medium nach zwei verschiedenen Zeitspannen (nach einer Stunde: lh, und nach drei Stunden: 3h) für den Reinstoff Nimodipin und für verschiedene Formulierungen, die Nimodipin umfassen, dargestellt.
Der Reinstoff ist mit API bezeichnet.
Die jeweilige Konzentration C ist auf der Abszisse (y -Achse) in der Einheit Mikrogramm pro Milliliter (pg/ml) aufgetragen. Auf der Ordinate (x-Achse) sind die Zeitspannen (1 h, 3h), der Reinstoff (API) und die jeweiligen Formulierungen aufgetragen.
Bei den Formulierungen handelt es sich um amorphe feste Dispersionen. Die Wirkstoffbeladung, d.h. der Gewichtsanteil von Nimodipin an den Formulierungen, betrug jeweils 20%. Die Formulierungen sind auf der Ordinate (x-Achse) in Form des verwendeten Trägers (Eudragit E PO, Eudragit L100-55, HPMC AS 126Gusw.) spezifiziert.
Die Vorhersagen wurden für FaSSIF als biologisch relevantem Medium getroffen. Die Bedingungen, für die die Vorhersagen erfolgt sind, sind die so genannten Standardbedingungen (Temperatur G=298, 15K; Druck p= 1,013 bar).
Die Vorhersagen wurden mit Hilfe eines trainierten künstlichen neuronalen Netzes erzielt (siehe z.B.: https://arxiv.org/abs/1612.01474). Für das Training wurden die Konzentrationen von verschiedenen Substanzen, die mit einer Beladung von 20 Gew.-% als amorphe feste Dispersionen in verschiedene Träger eingebracht wurden, nach einer Stunde und nach drei Stunden Rühren unter Standardbedingungen in FaSSIF experimentell ermittelt. Das Netz wurde trainiert, die ermittelten Konzentrationen aus Substanzeigenschaften (im vorliegenden Fall molekulare Deskriptoren) vorherzusagen.
Es ist in Fig. 4 zu erkennen, dass die meisten Formulierungen zu einer höheren Konzentration von Nimodipin in FaSSIF führen. Die höchsten Konzentrationen werden für amorphe feste Dispersionen von Nimodipin in HPMC AS 912 G erzielt. Diese Formulierung kann zur Verifikation der Voraussagen und für weitere experimentelle Untersuchungen ausgewählt werden. Formulierungen von Nimodipin in beispielsweise PVP 25 zeigen keine Konzentrationserhöhung und brauchen daher nicht weiterverfolgt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Computersystem umfassend eine Eingabeeinheit, eine Steuer- und Recheneinheit und - eine Ausgabeeinheit, wobei die Steuer- und Recheneinheit konfiguriert ist, die Eingabeeinheit zu veranlassen, eine eindeutige Kennung einer Substanz zu empfangen, anhand der eindeutigen Kennung Substanzeigenschaften zu ermitteln, anhand der Substanzeigenschaften einen Merkmalvektors für die Substanz zu erzeugen, anhand des Merkmalvektors mindestens eine Formulierungseigenschaft mindestens einer Formulierung mit Hilfe eines Vorhersagemodells zu berechnen, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lernverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu berechnen, die Ausgabeeinheit zu veranlassen, die mindestens eine Formulierungseigenschaft auszugeben.
2. Computersystem gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Formulierung um eine amorphe feste Dispersion einer biologisch aktiven Substanz in einem Träger oder um eine Nanodispersion einer biologisch aktiven Substanz oder um ein selbst-mikroemulgierendes Wirkstofffreisetzungssystem einer biologisch aktiven Substanz handelt.
3. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die mindestens eine Formulierungseigenschaft ausschließlich aus Substanzeigenschaften berechnet wird, wobei die Substanzeigenschaften ausschließlich oder teilweise aus der chemischen Struktur der Substanz berechnet und/oder abgeleitet sind.
4. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Substanzeigenschaften ausgewählt sind aus der Reihe: Molekulargewicht, Anzahl der
Wasserstoffbrückenbindungsdonoren, Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoren, Anzahl der drehbaren Bindungen, topologische polare Oberfläche, Ladung des Moleküls, Säurestärke, Anzahl definierte chemischer Gruppen im Molekül, Löslichkeit in Wasser, Hygroskopizität, Glasübergangstemperatur, Schmelzpunkt und/oder Viskosität in Lösung bei einer definierten Konzentration.
5. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei der mindestens einen Formulierungseigenschaft um eine Konzentration der Substanz in einem Medium handelt, die sich nach einer Zeitspanne einstellt, wenn die Formulierung in das Medium eingebracht wird.
6. Computersystem gemäß Anspruch 5, wobei es sich bei dem Medium um ein biologisch relevantes Medium handelt, wobei das biologisch relevante Medium vorzugsweise ausgewählt ist aus der Reihe: Wasser, isotonische Kochsalzlösung, FaSSGF, FaSSIF, FeSSIF, Salzsäure.
7. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die mindestens eine Formulierungseigenschaft die Konzentrationen der Substanz in einem biologisch relevanten Medium zu unterschiedlichen Zeitpunkten und/oder bei unterschiedlichen pH-Werten und/oder in unterschiedlichen biorelevanten Medien und/oder bei unterschiedlichen Wirkstoffbeladungen ist.
8. Computersy stem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Vorhersagemodell ein Regressionsmodell ist, das auf einem Random-Forest-Verfahren basiert.
9. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Vorhersagemodell ein künstliches neuronales Netz ist oder ein solches umfasst.
10. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Steuer- und
Recheneinheit konfiguriert ist, die berechnete Formulierungseigenschaft mit einem definierten Referenzwert zu vergleichen und das Ergebnis des Vergleichs auszugeben.
11. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Steuer- und Recheneinheit konfiguriert ist, mehrere Formulierungseigenschaften für mehrere Substanzen zu berechnen, für jede Substanz anhand der berechneten
Formulierungseigenschaften einen Score-Wert zu ermitteln und die Score-Werte auszugeben.
12. Computersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei mehrere Vorhersagemodelle für unterschiedliche Formulierungstypen vorliegen, wobei die Steuer- und Recheneinheit konfiguriert ist, die Eingabeeinheit zu veranlassen, Informationen zu einer Formulierung zu empfangen und auf Basis der empfangenen Informationen ein Vorhersagemodell auszuwählen, mit Hilfe dessen die mindestens eine Formulierungseigenschaft berechnet wird.
13. Verfahren umfassend die Schritte
Empfangen einer eindeutigen Kennung einer biologisch aktiven Substanz, Empfangen und/oder Ermitteln von Substanzeigenschaften der biologisch aktiven Substanz,
Erzeugen eines Merkmalvektors für die Substanz anhand der Substanzeigenschaften, Zuführen des Merkmalsvektors einem Vorhersagemodell, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lernverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu ermitteln.
Empfangen mindestens einer Formulierungseigenschaft für mindestens eine Formulierung umfassend die biologisch aktive Substanz als Ausgabe von dem Vorhersagemodell,
Ausgeben der mindestens einen Formulierungseigenschaft.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, ferner umfassend die Schritte:
Vergleichen der mindestens einen Formulierungseigenschaft oder von mindestens einem Score-Wert, der aus der mindestens einen Formulierungseigenschaft berechnet worden ist, mit mindestens einem Referenzwert, bei einer definierten Abweichung von der mindestens einen Formulierungseigenschaft oder dem mindestens einen Score-Wert von dem mindestens einem Referenzwert: Auswählen der Formulierung für ein experimentelles Verifizieren der mindestens einen Formulierungseigenschaft.
15. Computerprogrammprodukt umfassend einen Datenträger, auf dem ein Computerprogramm gespeichert ist, das in den Arbeitsspeicher eines Computersystems geladen werden kann und dort das Computersystem dazu veranlasst, folgende Schritte auszuführen:
Empfangen einer eindeutigen Kennung einer Substanz,
Empfangen und/oder Ermitteln von Substanzeigenschaften der Substanz,
Erzeugen eines Merkmalvektors für die Substanz anhand der Substanzeigenschaften, Ermitteln mindestens einer Formulierungseigenschaft für mindestens eine Formulierung der Substanz anhand des Merkmalvektors mit Hilfe eines Vorhersagemodells, wobei das Vorhersagemodell in einem überwachten Lemverfahren trainiert worden ist, anhand von Referenzdaten von Referenzsubstanzen Formulierungseigenschaften für Referenzformulierungen zu ermitteln.
Ausgeben der mindestens einen Formulierungseigenschaft
EP21705539.1A 2020-02-19 2021-02-18 Vorhersage von formulierungseigenschaften Pending EP4107742A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20158149 2020-02-19
PCT/EP2021/054006 WO2021165386A1 (de) 2020-02-19 2021-02-18 Vorhersage von formulierungseigenschaften

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP4107742A1 true EP4107742A1 (de) 2022-12-28

Family

ID=69784026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP21705539.1A Pending EP4107742A1 (de) 2020-02-19 2021-02-18 Vorhersage von formulierungseigenschaften

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230100584A1 (de)
EP (1) EP4107742A1 (de)
CN (1) CN115053295A (de)
WO (1) WO2021165386A1 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12499419B2 (en) * 2020-09-30 2025-12-16 X Development Llc Techniques for predicting the spectra of materials using molecular metadata
US20240020529A1 (en) * 2020-10-27 2024-01-18 Isp Investments Llc Pct/us21/056841
EP4430618B1 (de) * 2021-11-08 2025-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Autocodierungsformulierungen
EP4588053A1 (de) * 2022-09-14 2025-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Ermittlung der stabilität von verpackten formulierungen
US12587274B2 (en) 2023-03-28 2026-03-24 Quantum Generative Materials Llc Satellite optimization management system based on natural language input and artificial intelligence
US12368503B2 (en) 2023-12-27 2025-07-22 Quantum Generative Materials Llc Intent-based satellite transmit management based on preexisting historical location and machine learning
US12603701B2 (en) 2023-12-27 2026-04-14 Quantum Generative Materials Llc Distributed satellite constellation management and control system
CN118762778A (zh) * 2024-06-07 2024-10-11 广东电网有限责任公司 一种高压电力电缆用接枝聚丙烯性能的预测方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008040799A2 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing instant forms of aqueous mixed micellar solutions as physiological buffer systems for use in the analysis of in vitro release
EP2645099A1 (de) 2012-03-30 2013-10-02 Phares Pharmaceutical Research N.V. Biorelevante Zusammensetzungen
EP3510500A4 (de) * 2016-09-12 2020-05-20 Cornell University Rechensysteme und verfahren zur verbesserung der genauigkeit von arzneimitteltoxizitätsvorhersagen
CN108985001A (zh) * 2017-06-05 2018-12-11 欧阳德方 一种药物制剂预测方法
CN108984811A (zh) * 2017-06-05 2018-12-11 欧阳德方 一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统
US20190065698A1 (en) * 2017-08-28 2019-02-28 Northeastern University Mechanistic Predictive Model Of Pharmacokinetic Profile Of Oral Compounds In Fasted And Fed State
US11721441B2 (en) * 2019-01-15 2023-08-08 Merative Us L.P. Determining drug effectiveness ranking for a patient using machine learning
US20200234799A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Tata Consultancy Services Limited Method and system for insilico design and testing of formulations using physiochemical skin model

Also Published As

Publication number Publication date
CN115053295A (zh) 2022-09-13
WO2021165386A1 (de) 2021-08-26
US20230100584A1 (en) 2023-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4107742A1 (de) Vorhersage von formulierungseigenschaften
Gao et al. An integrated computational methodology with data-driven machine learning, molecular modeling and PBPK modeling to accelerate solid dispersion formulation design
Leane et al. Manufacturing classification system in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations, case studies from industry and considerations for continuous processing
Sousa et al. A quality by design approach in oral extended release drug delivery systems: where we are and where we are going?
Richert et al. An efficient simulation environment for modeling large-scale cortical processing
Shah et al. Recent advances and novel strategies in pre-clinical formulation development: an overview
Rose et al. Cumulative semantic interference for associative relations in language production
DE112012001902T5 (de) Vorrichtung, System und Verfahren zur Beurteilung der Wirksamkeit von Arzneistoffen anhand holistischer Analyse und Visualisierung von pharmakologischen Daten
Kim et al. Comparative analysis of the anxiety-related behaviors in four inbred mice
DE102018127802A1 (de) Hybrider klassifikator eines gepulsten neuronalen netzwerks und einer support-vektor-maschine
EP1671251A2 (de) Verfahren zur simulation der wechselwirkung von chemischen substanzen mit lebenden organismen
DE112017007247B4 (de) Bildverarbeitungsvorrichtung
Grijalva et al. Detecting and counting sorghum aphid alates using smart computer vision models
DE102011056919A1 (de) Verfahren und Systeme zur Entwicklung medizinischer Signalformen und Trainingsverfahren
Ryabukha et al. Modern Approaches to the Applying of Mathematical Methods in the Analysis of the Transport Direction of Follicular Thyrocytes.
Tomuta et al. Optimization techniques in pharmaceutical formulation and processing
Subhani et al. Application of physiologically based absorption and pharmacokinetic modeling in the development process of oral modified release generic products
DE112019006531T5 (de) Verfahren zum bereitstellen von einkaufsinformationen für einzelne produkte und elektronische vorrichtung, die dasselbe durchführt
DE10160270A1 (de) Computersystem und Verfahren zur Berechnung von ADME-Eigenschaften
DE102024130685A1 (de) Vorrichtung zum steueren eines roboters und verfahren dafür
Zhang et al. Expert system for the development and formulation of push–pull osmotic pump tablets containing poorly water-soluble drugs
DE102004013924B3 (de) Vorrichtung zur kontextabhängigen Datenanalyse
EP1683059A2 (de) Verfahren zur visualisierung der adme-eigenschaften chemischer substanzen
EP4168970A1 (de) Verfahren zur bestimmung individueller pflegemittelformulierungen
LU601613B1 (de) Ein Verfahren zur Konstruktion eines Diagnosemodells auf der Grundlage eines neuartigen vernetzten Toxikologie-Forschungsparadigmas

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20220919

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20250828

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN