CN108984811A - 一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统。本发明所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统主要包括药物处方前研究模块、药物处方设计及优化模块、药物制备工艺的设计与优化模块、药物处方体内预测与评估模块。本发明提供的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，从药物处方前研究、处方设计、制备工艺设计、及体内药物动力学预测等四个方面对药物处方进行全过程预测。相对于传统实验室中经验式药物处方筛选及制备方法而言，本发明能够加速药物产品的开发，不耗费任何实验室器材，完全通过计算机平台来完成药物制剂处方虚拟设计及评估，缩短了药物开发周期并节约了新药研发成本。

Description

一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统

技术领域

本发明一般涉及把大量建模用于药物组合物的产品开发过程的方法和系统，具体涉及药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统。

背景技术

药物制剂处方研究是一个综合多学科的、复杂的研究和探索过程，其主要步骤可以简要概括为从药物处方设计前研究工作到药物处方设计，再到制剂生产工艺的研究和药物处方体内药物动力学评估，这样一个螺旋式上升、步步深入的探索过程。

药物制剂处方前研究是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进，是制剂开发的基础，目前已经成为新药的剂型设计和老药的剂型改进中常规的研究项目。每个药物在设计处方前都应该进行药物制剂处方前研究，获得药物或者药物与所选择的溶媒或者辅料相结合后的物理、化学及制剂性质，使药物稳定、有效，满足工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。在实际研究工作中，它要求制剂者具有一定的收集资料、从事科学研究和分析实验结果的能力，同时，对于不同的药物剂型，制剂者应对该剂型的特点有充分的了解，从而能够有选择地了解和研究药物的相关性质。一方面，该项研究对于制剂研究人员的专业水平要求较高，另一方面，目前研究中对已有公开实验数据的利用率较低，同一活性药物出现了反复研究的现象，造成了资源的浪费。

药物制剂处方设计作为目前新药研发领域发展最快的一个部分，包括药物剂型的选择和药物辅料组合物配比的选择等。由于各种剂型的物质结构、载药形式、释药机理、给药途径、药物释放方式和速度不同，它们在体内转运过程及其血药浓度与时间关系也明显不同，判断和评价药物剂型合理性的一个基本标准就是这种新剂型是否能够为临床治疗服务。为保证药物处方设计的合理性和准确性，应从药物的理化性质、生物学性质，临床治疗需要、患者用药的顺应性、已有制剂的利弊权衡、市场开发前景等各方面进行综合评价与分析。另一方面，辅料种类的选择和配比的优化也是一个难点，目前只能是通过实验室反复试错得来，周期长，成本高，对研发人员要求很高。并且新制剂技术的进步、新型药用辅料的发明以及新的临床需要，对药物处方设计人员提出了更高的要求，进一步增加了开发成本，延长了开发周期。

制剂生产工艺的研究也是药品研发的必要阶段和重要的环节，包括对生产路线的筛选、关键生产环节的调整、重要生产工艺参数的确定、工艺条件的优化等方面。如果没有很好的合理的解决制剂工艺问题，就无法保证生产中药物质量的稳定。但是目前药物制剂工艺路线筛选仍不尽人意，制剂工艺的研究主要通过从实验室研发、小试、中试到放大生产反复筛选、多个参数考察、工艺开发周期长、成功率低、成本很高，需要耗费巨大的人力及物力，并且在研发过程中人为因素影响大，主要依赖技术人员的个人经验，难以实现对制剂工艺过程的准确控制。

在筛选得到体外实验合格的处方工艺后，下一步是进行动物或者人体实验药物动力研究。传统的药物代谢动力学方法利用动物或者人体实验，常常存在伦理问题。而且由于人体实验的难度较大，多数情况下动物实验作为获取整体药代动力学参数的主要研究对象。但是一方面，由于动物与人体之间的种属差异会造成评价的不准确性，另一方面，利用整体动物的传统药代动力学实验方法不仅仅耗时、耗资巨大，不同研究机构需要反复实验，重复率极高。而且一旦体内药动学实验达不到预定的要求，就不得不重新开始筛选药物处方和工艺，进行新的从处方工艺到体内药动学的研发循环，直至达到预定要求。尽管目前已经有一些药代动力学模型研究，但是仍然不能脱离动物或人体实验，很难利用现有的实验数据和文献信息进行高效率和高准确性的人体体内药动药效学预测。

因此依据现有药物制剂处方研发实验及体内验证过程，要成功完成一个现有药物处方改造或者新的药物处方创新，需要进行大量的文献检索及相关实验研究，时间至少1-2年及研发费用数以千万计。传统的药物处方研究工作主要是药剂研发人员凭借自己的个人经验通过传统试错方法在实验室或车间进行反复处方筛选、评估及工艺参数优化，然后进行临床药动药效学评价等，该过程耗时周期长、成本高和临床实验成功率低，传统的药物处方研发思想已经显示出它的严重局限性。因此本领域非常有必要开发更有效、更经济、更系统的方法用于药物制剂处方研究。

发明内容

本发明针对上述药物处方研究过程中存在的问题，目的在于提供一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统。该药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统能对药物处方设计的各个环节进行全面分析和全过程预测，包括预测处方前参数(如药物的理化参数、稳定性、基本药物动力学参数、药物同辅料相互作用等)，准确的预测及优化药物处方，并为所得药物处方虚拟筛选合理的工艺路线及参数，最终对此进行体内药物动力学行为的虚拟评估，为药物制剂全过程处方设计、优化、生产及评估提供有效的指导，可大大提高药物处方研究效率、减少研发时间、节约新药研发成本。

本发明描述一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，所涉及的药物剂型包括但不限于以下剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、颗粒剂、溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、合剂、洗剂、搽剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、经皮给药制剂、软膏剂、糊剂、缓控释制剂、微球制剂、脂质体、纳米制剂、靶向制剂、中药制剂、生物药制剂等的一种或几种。

本发明描述一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其主要包括但不限于以下四种技术方法：(1)分子模拟技术：从分子水平来模拟药物与辅料分子结构与行为。该方法主要是基于量子力学或分子力学的原理从分子间的相互作用考虑优势构象和驱动力等，可以直接给出药物和药用辅料的三维结构，进而预测分子体系的各种物理和化学性质，微观角度来进行药物分子和药用辅料相互作用机理研究。(2)过程模拟：利用计算机高超的能力解算制药过程的数学模型，以模拟制剂生产工艺过程的性能，从而高效、准确的分析和预测制剂生产工艺过程。反应过程及反应动力学模拟、单元过程模拟、制备流程模拟、制备过程工艺参数优化、动态模拟和优化、稳态模拟和优化、和动态仿真模拟等一种或几种方法。(3)体内药动学模拟：根据体内药物浓度随时间的相对变化的原则构建数学模型，包括药动学单隔室模型、二隔室模型、多隔室模型和生理药代动力学模型等一种或几种。(4)数据驱动型的人工智能和机器学习方法：利用机器学习算法，将实验数据转化用于预测特定领域未来情况的知识和规则，模拟专家解决药物制剂领域问题，对结果进行预测。因此本发明能够在小数据的药物制剂领域中建立高准确度的模型，进一步综合利用数据和算法，从计算模型的角度来虚拟筛选药物处方、处方优化、工艺路线及参数优化及体内药物动力学评估，以突破以往传统试错方法进行处方筛选、及动物或者人的在体实验评估的局限性，从而能够在较短时间内预测和优化处方、节约新药研发成本、保证产品的一致性等。

本发明采用了以下的技术方案：

第一步，该药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统包含药物处方前研究预测模块。药物处方前研究预测模块通过建立药物和药用辅料数据库，应用分子模拟和机器学习方法预测药物理化参数、稳定性、基本药物动力学参数和药物与辅料相容性等。

所述的药物处方前研究预测模块建立了药物和药用辅料数据库。所述的药物和药用辅料数据库包括编号信息、化合物名称、化合物CAS号、化合物分子质量、化合物正辛醇/水分配系数、化合物溶解度、小肠上皮渗透率、化合物口服生物利用度、化合物结构信息等。

所述的药物处方前研究预测模块应用了分子模拟技术。所述分子模拟技术包括量子力学、分子对接、分子动力学、蒙特卡洛、定量结构活性关系、化学信息学等的一种或几种。

所述的药物处方前研究预测模块应用了机器学习方法。所述的机器学习方法包括人工神经网络、决策树、感知器、支持向量机、集成学习、主成分分析、降维与度量学习、聚类、贝叶斯分类器、高斯过程回归、线性判别分析、最近邻居法、径向基函数核、最大期望算法、贝叶斯算法、马尔可夫链、蒙特卡罗方法、专家系统、深度学习、强化学习、迁移学习等的一种或几种。

所述的药物处方前研究预测模块利用药物和药用辅料数据库、文献挖掘、分子模拟技术预测的化合物相关参数，选取数据中的一部分作为训练集样本，另一部分作为测试集样本，通过机器学习方法中的一种或几种组合方法对训练集数据进行训练和验证，建立化合物溶解度、油水分配系数、肠上皮渗透率、血脑屏障、生物利用度等预测模型。

第二步，该药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统包含药物处方设计及优化模块。药物处方设计及优化模块通过建立药物处方数据库，根据药物处方前研究预测模块预测所得的参数及特定药物剂型，应用分子模拟、处方规则和机器学习方法预测药物辅料的选择及百分比。

所述的药物处方设计及优化模块建立了药物处方数据库。所述的药物处方数据库包括编号信息、药物名称、药用辅料名称、化合物CAS号、药物/药用辅料配比信息、药用辅料功能信息、药物剂型信息等。

所述的药物处方设计及优化模块建立了药物处方数据库。所述的药物处方包括片剂处方、胶囊剂处方、丸剂处方、膜剂处方、颗粒剂处方、溶液剂处方、芳香水剂处方、糖浆剂处方、注射剂处方、滴眼剂处方、滴鼻剂处方、合剂处方、洗剂处方、搽剂处方、气雾剂处方、喷雾剂处方、凝胶剂处方、经皮给药制剂处方、软膏剂处方、糊剂处方、栓剂处方、缓控释制剂处方、微球制剂处方、脂质体处方、纳米制剂处方、靶向制剂处方、中药制剂处方、生物药制剂处方等。

所述的药物处方设计及优化模块应用了分子模拟技术。所述的分子模拟技术包括量子力学、分子对接、分子动力学、蒙特卡洛、定量结构活性关系、化学信息学等的一种或几种。

所述的药物处方设计及优化模块应用了机器学习方法。所述的机器学习方法包括人工神经网络、决策树、感知器、支持向量机、集成学习、主成分分析、降维与度量学习、聚类、贝叶斯分类器、高斯过程回归、线性判别分析、最近邻居法、径向基函数核、最大期望算法、贝叶斯算法、马尔可夫链、蒙特卡罗方法、专家系统、深度学习、强化学习、迁移学习等的一种或几种。

第三步，该药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统包含药物制备工艺的设计与优化模块。药物制备工艺的设计与优化模块通过建立药物制备工艺数据库，根据药物处方前研究预测模块和药物处方虚拟设计及优化模块预测所得的化合物参数、药物剂型及药物处方组合物，应用过程模拟和机器学习方法预测制备工艺路线及参数。

所涉及的剂型制备工艺包括片剂制备工艺、胶囊剂制备工艺、丸剂制备工艺、膜剂制备工艺、颗粒剂制备工艺、溶液剂制备工艺、芳香水剂制备工艺、糖浆剂制备工艺、注射剂制备工艺、滴眼剂制备工艺、滴鼻剂制备工艺、合剂制备工艺、洗剂制备工艺、搽剂制备工艺、栓剂制备工艺、气雾剂制备工艺、喷雾剂制备工艺、凝胶剂制备工艺、经皮给药制剂制备工艺、软膏剂制备工艺、糊剂制备工艺、缓控释制剂制备工艺、微球制剂制备工艺、脂质体制备工艺、纳米制剂制备工艺、靶向制剂制备工艺、中药制剂制备工艺、生物药制剂制备工艺等。所述的药物制备工艺数据库。

所述的药物制备工艺的设计与优化模块建立了药物制备工艺数据库。药物制备工艺数据库包括粉碎、过筛、混合、制粒、结晶、干燥、压片、包衣、分装、冻干、过滤、乳化、溶解、搅拌、振摇、灌装、分散、研磨、灭菌、蒸馏、粉碎、干燥、捏合、过筛、整粒、溶胶、切割、填充、滴制、匀浆、冷却、研匀、分离、纯化、浓缩、提取、精滤、煎煮、浸泡、压榨、润湿、浸渍、渗漉等的一种或几种。

所述的药物制备工艺数据库包括编号信息、化合物名称、化合物CAS号、药物剂型、药物投量信息、药用辅料投量信息、工艺过程名称信息、设备名称信息、设备参数信息、操作流程信息等。

所述的药物制备工艺的设计与优化模块应用了过程模拟技术。所述的过程模拟技术包括反应过程及反应动力学模拟、单元过程模拟、制备流程模拟、制备过程工艺参数优化、动态模拟和优化、稳态模拟和优化、和动态仿真模拟等一种或几种方法。

所述的药物制备工艺的设计与优化模块应用了机器学习方法。所述的机器学习方法包括人工神经网络、决策树、感知器、支持向量机、集成学习、主成分分析、降维与度量学习、聚类、贝叶斯分类器、高斯过程回归、线性判别分析、最近邻居法、径向基函数核、最大期望算法、贝叶斯算法、马尔可夫链、蒙特卡罗方法、专家系统、深度学习、强化学习、迁移学习等的一种或几种。

第四步，该药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统包括药物处方体内药物动力学预测评估模块。药物处方体内药物动力学预测评估模块通过建立药物和药物处方体内动力学数据库，根据药物处方前研究预测模块、药物处方虚拟设计及优化模块及药物制备工艺的设计与优化模块预测所得的化合物参数、药物剂型及药物处方组合物、工艺参数，应用药动学模型、生理药代动力学模型和机器学习方法预测和评估药物处方体内药物动力学行为。

所述的药物处方体内药物动力学预测评估模块建立了药物和药物处方体内动力学数据库。所述的药物和药物处方体内动力学数据库包括编号信息、化合物名称、化合物CAS号、药物剂型、用药途径、用药剂量、用药种属、种属体重、种属性别、生物利用度信息、表观分布容积信息、半衰期信息、清除率信息、稳态血药浓度信息、平均稳态血药浓度信息、峰浓度信息等。

所述的药物处方体内药物动力学预测评估模块建立了药物和药物处方体内动力学数据库。所涉及的药物处方包括片剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、颗粒剂、溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、合剂、洗剂、搽剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、经皮给药制剂、软膏剂、糊剂、缓控释制剂、微球制剂、脂质体、纳米制剂、靶向制剂、中药制剂、生物药制剂等。

所述的药物处方体内药物动力学预测评估模块包括经典药动学模型和生理药代动力学模型。所述的经典药动学模型和生理药代动力学模型包括单隔室模型、二隔室模型、多隔室模型、非线性药物动力学、统计矩分析、药动/药效模型、生理药代动力学模型、生物技术药物动力学、儿科药物动力学、老年药物动力学、肝肾损伤药物动力学和时辰药物动力学等。

所述的药物处方体内药物动力学预测评估模块应用了机器学习方法。所述的机器学习方法包括人工神经网络、决策树、感知器、支持向量机、集成学习、主成分分析、降维与度量学习、聚类、贝叶斯分类器、高斯过程回归、线性判别分析、最近邻居法、径向基函数核、最大期望算法、贝叶斯算法、马尔可夫链、蒙特卡罗方法、专家系统、深度学习、强化学习、迁移学习等的一种或几种。

该药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，包括正向设计及优化路线及逆向设计及优化路线。药物处方设计的最终目的是为了满足临床治疗的需要，因此当虚拟设计及优化的药物处方符合预期的体内药效时，则按照正向设计及优化路线获得合理的药物处方；当虚拟设计及优化的药物处方不能达到预期的体内药效时，则通过误差反馈系统启动逆向设计及优化路线。

正向设计及优化路线：药物-处方-工艺-体内。

1)确定所用模型药物，在药物和药用辅料数据库中进行检索，当数据库中含有模型药物时，检索获取模型药物的相关理化参数、稳定性及基本药物动力学参数；当数据库中不含有模型药物时，进行类药性评估及相关参数的预测。

2)根据药物参数及所需剂型，进行药物与辅料相互作用机理模拟及药物制剂处方设计，获得合理的药物处方。

3)根据药物参数、剂型特点及药物处方，进行制备工艺的过程模拟及工艺参数优化，获得合理、有效的工艺参数。

4)根据以上所预测的药物参数、剂型、处方和制备工艺，进行药物处方体内药物动力学虚拟评估。

逆向设计及优化路线：药物-体内-处方-工艺-体内。

1)确定所用模型药物，在药物和药用辅料数据库中进行检索，当数据库中含有模型药物时，检索获取模型药物的相关理化参数、稳定性及基本药物动力学参数；当数据库中不含有模型药物时，进行类药性评估及相关参数的预测。

2)通过预期的体内药动药效参数，采用逆向评估，逆向启动药物处方设计及优化软件包模块调整药物处方的设计。

3)根据药物参数及所需处方，进行药物与辅料相互作用机理模拟及药物制剂处方设计，获得合理的药物处方。

4)根据预期的体内药动药效参数、药物参数、剂型及药物处方，进行制备工艺的过程模拟及工艺参数优化，获得合理、有效的工艺参数。

5)根据以上所预测的药物参数、剂型、处方和制备工艺，进行药物处方体内药物动力学虚拟评估。

本发明的有益效果如下：

1)本发明可以通过预测，获得药物和药用辅料的基本理化参数、稳定性、基础药物动力学参数及药物与辅料相容性，从而为药物制剂工作者的处方设计提供重要参考

2)本发明通过分子模拟技术模拟药物和药用辅料之间的相互作用，为药物制剂作用机理的深入研究奠定基础。

3)本发明通过人工智能系统虚拟设计及优化药物处方，减少实验工作，为药物处方优化和新药处方开发提供支撑。

4)本发明通过过程模拟及工艺参数优化，大大加快工艺过程筛选进度，提高工艺放大成功率，降低研究开发成本，减少人为误差。

5)本发明通过体内药物动力学虚拟评估，预测药物分子在体内的药动药效学行为，有效地减少了活体的动物或人体实验，同时极大地提高了研发效率和降低了研发成本。

6)本发明将数据库、文献挖掘、分子模拟、过程模拟、药动学模拟、人工智能和大数据分析等技术与药物制剂处方设计相结合，通过计算机软件系统和大数据人工智能平台实现药物制剂处方虚拟设计及评估，对现有药物制剂研发范式进行了革命性的突破，进一步指导药物制剂工作者对现有药物处方进行处方改良和创新性研发新型药物传输系统。

附图说明

本发明将前述的和其他的目的、方面和优点，从下面对本发明优选实施例的说明，可以有更好的了解，本发明的优选实施例是结合附图说明的，附图如下：

图1a是现有药物制剂处方实验研发过程的流程图；

图1b是本发明所述的物制剂处方虚拟设计及评估过程的流程图；

图2是本发明对药物制剂处方虚拟设计及评估的技术路线流程图；

图3是本发明注射剂开发过程的流程图；

图4是口服溶液制剂专家系统预测利托那韦处方的结果输出图；

图5是分子模拟技术研究药物/辅料分子作用的流程图

图6是分子模拟技术探究格列吡嗪/环糊精络合物相互作用的结果输出图；

图7是酮洛芬二元及三元固体分散体药物溶出的分子模拟结果输出图；

图8是机器学习应用在药物处方中的流程图

图9是机器学习用于口服渗透泵片处方中的训练和验证结果图

具体实施方式

图1a和图1b画出了现有药物制剂处方实验研发过程(图1a)和本发明所述的药物制剂处方虚拟设计及评估过程(图1b)的比较。现有药物制剂处方研发实验过程从处方前研究步骤，进行了一系列的相关实验工作，主要包括文献检索，药物和辅料理化参数测定、基本药物动力学参数测定、及药物与辅料相容性测定等四个实验部分，为接下来药物处方实验及优化步骤奠定基础。药物处方实验及优化步骤作为药物处方研发的核心技术部分，主要从剂型筛选、辅料筛选、处方优化及机理实验等四个方面展开。在药物处方确定后，制备工艺实验及优化步骤主要涵盖实验室制备方法发展、小试工艺流程、中试工艺流程和放大生产工艺流程等。在以上三个步骤确定后，将进行药物处方体内药动/药效学行为试验，以验证是否达到预期体内效果。研究工作主要包括动物在体实验、人体试验、生物样品分析检测和药动药效学分析等。如果人体试验合格，将申报国家药品监管部门审批；如果不合格，将不得不再次从头开始进行第二轮实验。因此依据现有药物制剂处方研发实验及体内验证过程，要成功完成一个现有药物处方改造或者新的药物处方创新，需要进行大量的文献检索及相关实验研究，时间至少1-2年及研发费用数以千万计。

本发明所述的药物制剂处方虚拟设计及评估方法及系统(图1b)的目的，是快速设计和评估药物处方，并且能并行地开发多种不同的药物处方。本发明过程仍然与目前药品研发实验的过程类似，首先输入必要的药物信息，然后预测得到处方前参数、药物处方、制备工艺和体内药动学行为。随后将评估参数输出，这样研究人员就能在短时间生成多个新的药物处方及相关信息，从而进行药物制剂处方虚拟设计及评估。本发明所述的药物制剂处方虚拟设计及虚拟评估方法及系统，可以在1-2分钟内快速虚拟筛选和虚拟评估药物处方，大大缩减了从药物处方研发到药物处方体内评估的时间，无需严重依赖研究人员的专业水平和相关经验，极大地提高了研发效率，显著缩减了新的药物产品投向市场的时间并极大地增加了成功的概率。

图2画出了本发明的药物制剂处方设计及评估的技术路线：(1)首先向处方前研究模块输入必要的药物信息，该模块立即启动检索功能在该模块的数据库中查询所对应化合物的相关信息。当数据库中含有模型药物时，检索获取模型药物的相关信息并将其输出；当数据库中不含有模型药物时，进行类药性评估及相关参数的预测，然后再将相关信息输出。(2)基于所获得的处方前参数，启动药物处方设计及优化模块。药物处方设计及优化模块启动检索功能，在该模块的处方数据库检索相关处方信息及规则信息，并进行相关信息的分析和处理，推荐合适的药物处方。(3)基于所获得的处方前参数和处方参数，启动制备工艺的设计与优化模块。制备工艺的设计与优化模块在制备工艺数据库中检索相关剂型及处方的工艺信息，并进行相关信息的分析和处理，推荐合适的制备工艺路线及参数。(4)基于所获得的处方前参数、处方和工艺参数，启动体内药动药效学预测与评估模块。药物处方体内预测与评估模块在药物和药物处方体内动力学数据库中检索相关药物及处方的药动药效学信息，并进行相关信息的分析和处理，预测和评估系统推荐的药物处方体内药物动力学行为，同时，将整个系统所得药物处方前信息、处方和制备工艺信息及体内药物动力学信息输出作为预测结果。预测结果将传递给整个系统的控制模块，控制模块将预测结果与用户期待值之间的匹配度，当匹配分析结果在误差允许范围内，为“接受”，则系统将预测结果输出，供研究人员使用；当匹配度分析结果超出误差允许范围，为“不接受”，则启动参数调整模块，进行反馈分析，重新启动药物处方设计及优化模块，再次给出推荐处方及相关参数信息，循环上述过程，直至得到满意处方。

图3画出了本发明注射剂开发过程的实施方案，该过程是药物处方设计及优化模块运行的一个经典案例，其具体步骤如下：(1)基于药物处方前参数，药物处方设计及优化模块会在药物处方数据库中根据剂型搜集相关的处方记录；(2)根据模块中的处方规则标记该类剂型的关键参数-药物溶解度，进行药物溶解度分析判断，当药物溶解度＞单剂量中所含药物量，则采用常规溶剂-水，当溶解度＜单剂量中所含药物量，则需要启动增溶模块加入相应附加剂，增加药物溶解度；(3)附加剂种类选择范围来源于药物处方数据库统计学分析结果，包括共溶剂和表面活性剂等；具体附加剂类型的选择则需通过机器学习进行处方分析或者分子模拟进行药物和辅料相互作用分析，推荐合适的附加剂；(4)附加剂的用量根据处方规则和机器学习分析计算获取；(5)以此类推，根据处方规则和机器学习分析和选择注射剂中的其他组成成分：抗氧剂、络合剂、pH调节剂、缓冲盐、渗透压调剂等；(6)输出注射剂处方，结束处方预测过程。

图4是口服溶液制剂专家系统预测利托那韦处方的结果输出图：图a是利托那韦的输入参数图；图b是利托那韦口服溶液预测处方展示图，图中呈现了处方组成成分、对应成分的含量及各组成成分在该处方中的功能划分；图c给出了来自RxList网站(http://www.rxlist.com/norvir)的利托那韦口服溶液的实际制剂处方，该处方只提供了处方组成成分。从图中可以看出，通过口服溶液制剂专家系统预测的利托那韦处方与实际的药物处方组成非常接近，具有较高的准确度和可信度。且输出的结果中含有各个组成成分的含量和功能划分，有利于指导制剂研究人员进一步调整和改进处方。

图5是分子模拟技术研究药物/辅料分子作用的流程图：分子模拟作为一种计算机模拟技术，主要用于探索研究具有三维结构的分子结构和分子的性能，它根据物理和化学的基本原理构建一个模型，建立一种以计算数据来代替实验测量的研究方法，不仅能够解释实验现象和探索过程机理，还能为实验提供可能性和可行性研究，进行方案辅助设计、材料性能预测、过程优化筛选等。分子模拟的主要模拟方法有量子力学模拟和经典力学模拟，量子力学模拟主要根据从头算方法、半经验方法、DFT方法，而经典力学模拟的方法主要依据分子力学、分子动力学、蒙特卡洛模拟、布朗动力学等。目前药物处方实验研究中分子模拟主要包括以下几个步骤：首先药物辅料系统建模，通过文献阅读或者根据已有的实验数据及实际需求，选择合适的药物/辅料的种类及配比；第二步是建立分子模型，根据第一步中确定的药物/辅料的种类及配比，选择合适的软件(如discover studio)绘制药物/辅料的分子结构或者分子片段；第三步分子模拟过程，该过程是整个分子模拟的关键及核心步骤，通过选取研究的系统及其边界和系统内粒子间的力场函数，设定系统中粒子的初始位置和动量初始化，建立模拟算法，进行模拟计算；第四步，当体系达到平衡后，依据相关的统计公式，获得各宏观参数和性质，同时输出稳定构象的三维结构，进行辅料性能预测及处方设计预测。

图6是分子模拟技术探究格列吡嗪/环糊精络合物相互作用的结果输出图：图a是α-环糊精/格列吡嗪络合物稳定的结构图；图b是β-环糊精/格列吡嗪络合物稳定的结构图；图c是γ-环糊精/格列吡嗪络合物稳定的结构图；图d是Hp-β-环糊精/格列吡嗪络合物稳定的结构图；图e是Me-β-环糊精/格列吡嗪络合物稳定的结构图。本实施案列中以格列吡嗪为模型药物，采用分子对接(docking)和分子动力学(MD)两种分子模拟技术，探究了模型药物与五种不同环糊精(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、Hp-β-环糊精及Me-β-环糊精)之间的相互作用。图中呈现了格列吡嗪与五种环糊精相互作用后稳定的三维结构图，模拟结果可以看出，Hp-β-环糊精和Me-β-环糊精能够较好的包合格列吡嗪，其余三种环糊精与格列吡嗪相互作用力较弱，只能包合药物分子部分基团。由此可以预测出，在格列吡嗪药物处方设计时，应优先选择Hp-β-环糊精和Me-β-环糊精作为药物增溶辅料。

图7是酮洛芬二元及三元固体分散体药物溶出的分子模拟结果输出图：图a是酮洛芬/聚乙二醇二元固体分散体当药物全部溶出时的分子结构图；图b是酮洛芬/聚乙二醇/吐温80三元固体分散体当药物全部溶出时的分子结构图；图c是酮洛芬/聚乙二醇/十二烷基硫酸钠三元固体分散体当药物全部溶出时的分子结构图。本实施例中采用分子模拟技术探究及预测药物、载体和表面活性剂相互作用的药物溶出机理，以酮洛芬为模型药物，聚乙二醇，吐温80和十二烷基硫酸钠为载体材料。图d中可以看出：酮洛芬/聚乙二醇二元固体分散体药物全部溶出时间为514.33ns，酮洛芬/聚乙二醇/吐温80三元固体分散体药物全部溶出时间为282.69ns，酮洛芬/聚乙二醇/十二烷基硫酸钠三元固体分散体药物全部溶出时间为219.16ns。酮洛芬在不同固体分散体系中的溶出速率不同，即酮洛芬/聚乙二醇二元体系＜酮洛芬/聚乙二醇/吐温80三元体系＜酮洛芬/聚乙二醇/十二烷基硫酸钠三元体系。因此，通过分子模拟技术探究药物-载体材料相互作用机理，可以预测处方体外溶出行为，进一步指导药物处方预测及设计。

图8是机器学习应用在药物处方中的流程图：机器学习是近年来计算机科学最热门的研究领域，通过输入训练的算法，机器学习能完成由数据驱动的结果预测，借助这种方法能够有效提高药物处方研究的效率，节约新药研发成本。目前药物处方研究中运用机器学习主要包括以下几个步骤：第一步数据提取，数据是运用机器学习的基础，目前处方及工艺数据主要来源于文献、书本、已有数据库、实验等；第二步是数据表征与分类，第一步中提取的数据需要进行有效的表征成计算机可识别数据，同时需要选择合适的方法将已有数据分为训练集样本，测试集样本；第三步是算法选择及参数优化，对训练集所有数据进行预处理，根据数据特点及需求选择算法并进行参数优化；第四步模型建立，采用合适的算法建立模型；第五步模型验证，应用已建立的模型，通过步骤2中的测试集样本的数据评价所建立模型的准确性。

图9是机器学习用于口服渗透泵片处方中的训练和验证结果图：本实施例中通过前期文献挖掘、试验收集口服渗透泵片处方，建立处方数据库。使用随机法选取数据中的一部分作为训练集样本，另一部分作为测试集样本，为改善模型性能，需要对处方数据进行预处理。图中呈现训练集样本准确率为0.93771，验证集样本准确率为0.90529，测试集样本准确率为0.89512。训练集样本的准确率说明模型学习的精度，测试集样本的准确率表征模型的预测性能，是模型质量的最终衡量指标。由上述实验结果可以看出，在各项优化参数的条件下模型对样本的鉴别准确率基本达到实际处方预测要求。

虽然已经参照一些优选实施例，表明和说明本发明，但是本领域技术人员应当了解，在不偏离本发明的精神和范围下，可以对本发明的形式和细节作各种改变，本发明的精神和范围由附于后面的权利要求书定义。

Claims (10)

1.一种药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于包括步骤：

<1>建立药物处方前研究模块，预测药物处方前研究基本参数；

<2>建立药物处方设计及优化模块，根据上述预测所得的参数及特定药物剂型，预测药物组合物；

<3>建立药物制备工艺的设计与优化模块，根据上述预测所得的参数、药物剂型及药物组合物，预测制备工艺路线及参数；

<4>建立药物处方体内预测与评估模块，根据上述预测所得的参数、药物组合物和制备工艺，预测和评估药物处方体内药物动力学行为。

2.根据权利要求1所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的药物处方前研究预测模块通过建立药物和药用辅料数据库，应用分子模拟和机器学习方法等一种或几种方法来预测药物理化参数、稳定性、基本药物动力学参数和药物与辅料相容性。

3.根据权利要求1所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的药物处方虚拟设计及优化模块通过建立药物处方数据库，根据上述预测所得的参数及特定药物剂型，应用分子模拟、处方规则和机器学习方法等一种或几种方法来预测药物组合物包括辅料的选择及百分比。

4.根据权利要求1所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的药物制备工艺的设计与优化模块通过建立药物制备工艺数据库，根据上述预测所得的参数、药物剂型及药物组合物，应用过程模拟和机器学习方法等一种或几种方法来预测制备工艺路线及参数。

5.根据权利要求1所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的药物处方体内药物动力学预测评估模块通过建立药物和药物处方体内动力学数据库，根据上述预测所得的参数、药物组合物和制备工艺，应用药动学模型、生理药代动力学模型和机器学习方法等一种或几种方法来预测和评估药物处方体内药物动力学行为。

6.根据权利要求2或3所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的分子模拟技术包括量子力学、分子对接、分子动力学、蒙特卡洛、定量结构活性关系等一种或几种方法。

7.根据权利要求2、3、4或5所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的机器学习方法包括人工神经网络、决策树、感知器、支持向量机、集成学习、主成分分析、降维与度量学习、聚类、贝叶斯分类器、高斯过程回归、线性判别分析、最近邻居法、径向基函数核、最大期望算法、贝叶斯算法、马尔可夫链、蒙特卡罗方法、专家系统、深度学习、强化学习和迁移学习等一种或几种方法。

8.根据权利要求5所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的过程模拟技术包括反应过程及反应动力学模拟、单元过程模拟、制备流程模拟、制备过程工艺参数优化、动态模拟和优化、稳态模拟和优化、和动态仿真模拟等一种或几种方法。

9.根据权利要求1所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的药物处方包括片剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、颗粒剂、溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、合剂、洗剂、搽剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、经皮给药制剂、软膏剂、糊剂、缓控释制剂、微球制剂、脂质体、纳米制剂、靶向制剂、中药制剂、生物药制剂等一种或几种。

10.根据权利要求1所述的药物制剂处方虚拟设计及评估的方法和系统，其特征在于：所述的药物制备工艺包括粉碎、过筛、混合、制粒、结晶、干燥、压片、包衣、分装、冻干、过滤、乳化、溶解、搅拌、振摇、灌装、分散、研磨、灭菌、蒸馏、粉碎、干燥、捏合、过筛、整粒、溶胶、切割、填充、滴制、匀浆、冷却、研匀、分离、纯化、浓缩、提取、精滤、煎煮、浸泡、压榨、润湿、浸渍、渗漉等的一种或几种。