EP4003969A1 - Selective bcrp/abcg2 transporter inhibitors as agents to abolish resistance to anti-cancer agents - Google Patents

Selective bcrp/abcg2 transporter inhibitors as agents to abolish resistance to anti-cancer agents

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EP4003969A1
EP4003969A1 EP20742915.0A EP20742915A EP4003969A1 EP 4003969 A1 EP4003969 A1 EP 4003969A1 EP 20742915 A EP20742915 A EP 20742915A EP 4003969 A1 EP4003969 A1 EP 4003969A1
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EP
European Patent Office
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oxo
oxy
bromobenzyl
carbonylamino
chromene
Prior art date
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Pending
Application number
EP20742915.0A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Ahcène BOUMENDJEL
Pierre Falson
Alexis MORENO
Basile Peres
Emile ROUSSEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Universite Grenoble Alpes
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Universite Grenoble Alpes
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL, Universite Grenoble Alpes filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, their method of obtaining and their use as an inhibitor of BCRP / ABCG2.
  • BCRP Breast Cancer Resistance Protein
  • ABCG2 Breast Cancer Resistance Protein
  • these compounds exhibit better inhibitory activity and better selectivity while being less cytotoxic than Ko143, the reference compound, while having a much simpler organic synthesis.
  • these compounds can be used as adjuvants in combination with anticancer drugs in order to potentiate the effect of the latter and counteract the resistance of tumors to treatments aimed at eradicating them.
  • Ko143 is a polycyclic organic molecule, containing 3 asymmetric centers, used today as a benchmark inhibitor on BCRP in research.
  • its optimized synthesis in 5 steps proves to be tedious with an overall yield of 5% and the control of the 3 asymmetric centers remains a limiting parameter.
  • MBL-II-141 an inhibitor that is selective, non-toxic and with good activity in preclinical models.
  • MBL-II-141 a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts.
  • Valdameri G .; Genoux-Bastide, E .; Peres, B .; Gauthier, C .; Guitton, J .; Terreux, R .; Winnischofer, SMB; Rocha, MEM; Boumendjel, A .; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem. 2012 , 55 (2), 966–970.
  • the present invention relates to compounds of formula (I):
  • R 3 of the -NH-CH (R 3 ) -COR 2 substituent of Y are independently selected from: H or
  • Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
  • the compounds according to the invention can be chosen from:
  • the present invention also relates to a process for obtaining the compounds according to the invention, characterized in that it comprises the steps:
  • step (b) the intermediate obtained in step (a) is reacted with diethyl oxalate of formula
  • step (c) the intermediate obtained in step (b) is reacted by a hydrolysis reaction of the ester function at a temperature of 50 ° C, in an acidic or basic medium, in a THF / ethanol / water solvent (3: 1: 1.5) in order to obtain the intermediate of formula
  • step (d) the intermediate obtained in step (c) is reacted with a coupling compound of formula
  • the present invention also relates to a compound of formula (I):
  • BCRP / ABCG2 Breast Cancer Resistance Protein
  • BCRP / ABCG2 Breast Cancer Resistance Protein
  • Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
  • the compounds for use in the inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein BCRP / ABCG2 according to the invention can be chosen from:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the pharmaceutically acceptable active agent can be chosen from anti-cancer agents, intestinal anti-inflammatory agents, cholesterol lowering agents, anti-dyslipidemic agents and kinase inhibitors.
  • intestinal anti-inflammatory agent mention may be made of Sulphasalazine, as cholesterol-lowering agent, atorvastatin may be mentioned, as anti-dyslipidemic agent, Rosuvastatin may be mentioned, as anti-cancer agent or kinase inhibitor, can cite imatinib mesylate.
  • the reagents are inexpensive and are conventionally used in the laboratory.
  • the reactions are energy efficient and the purification of the products by precipitation or recrystallization limits the volume of organic solvents used and therefore the waste.
  • the compounds were isolated pure and their structures were established and verified by different analytical techniques (NMR, mass spectrometry, X-ray diffraction). Note that X-ray diffraction confirms that there is no racemization of the asymmetric center of the commercial amino acid.
  • FIG. 1 Synthesis route of the BCRP inhibitors of the invention.
  • NMR spectra were recorded on a Bruker Avance-400 400 MHz (400 MHz) instrument or on a Bruker Avance-500 500 MHz (500 MHz) instrument.
  • Electrospray ionization (ESI) mass spectra were acquired by the Analytical Department of the University of Grenoble on a Waters Xevo G2-S Q TOF instrument with a nanonebulization input. The exact mass was given in m / z.
  • HPLC analyzes were performed with an Agilent 1100 series system using a diode array detector and C18 reverse phase column (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, 5mm particle size, 125mm x 3mm) at 45 ° C, with a mobile phase composed of A: water and trifluoroacetic acid (TFA) at 0.1% and B: methanol (MeOH) and TFA at 0.1% with an A: B gradient from 85:15 to 0: 100 within 14 min, 1 mL / min, injection of 10 ⁇ L, detection at 254 nm.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • B methanol
  • the melting points (m.p.) expressed in degrees Celsius (° C) were obtained on a Büchi B540 melting point.
  • TLC Thin layer chromatography
  • reagents were obtained from commercial sources (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich and TCI) and were used without further purification.
  • the "number of the molecule + a" indicates when the bromine is located in position 2 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromine is located in position 4 of the ring aromatic.
  • the solution was refluxed for 1 hour before being cooled to room temperature. After concentration in vacuo, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined and were washed with water and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • the solution was warmed to 50 ° C for 4 hours and checked by TLC (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1).
  • the solution was concentrated under vacuum and then poured into basic water (K 2 CO 3 20%) and washed with ethyl acetate.
  • the basic aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid (37%) and then extracted with ethyl acetate.
  • the solution was poured into basified water (20% NaHCO 3 ) and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid (37%) and extracted with ethyl acetate.
  • the "number of the molecule + a" indicates when the bromine is located in position 2 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromine is located in position 4 of the ring aromatic.
  • the "number of the molecule + a" indicates when the bromines are located in position 2 and 4 of the aromatic ring while the “number of the molecule + b" indicates when the bromines are located in position 3 and 5 of the aromatic ring.
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate and acidified water (1M HCl).
  • the aqueous layer was extracted (3 times) with ethyl acetate, then the combined organic layers were washed (1 time) with acidified water (1M HCl) and brine.
  • the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo. Finally, the crude is dried under high vacuum.
  • the crude was prepared according to General Procedure A starting from 2 (1.315 g, 4.00 mmol) and 3 (1.000 g, 4.00 mmol).
  • the crude was precipitated with a 1: 1 cyclohexane / dichloromethane solution and then recrystallized from isopropanol to afford 4a (0.793 g, 50%) C 15 H 12 Br 2 O 3.
  • the crude was prepared according to General Procedure B starting with 4a (0.435 g, 1.09 mmol) and diethyl oxalate (0.636 g, 4.35 mmol).
  • the resulting oil was solidified under high vacuum and isopropanol was added and heated.
  • Desired Product 5a (0.144 g, 27%) C 19 H 14 O 5 Br 2 .
  • reaction mixture was poured into acidified water (1M HCl) and extracted (3 times) with dichloromethane.
  • the organic phases were combined and were washed (1 time) with acidified water (1M HCl), basified water (10% NaOH) and brine before being dried over MgSO 4 , filtered and evaporated.
  • the resulting oil was precipitated with a few drops of diethyl ether.
  • the desired product 7a (0.006 g, 5.6%) is a solid, .C 28 H 22 Br 2 N 2 O 5
  • reaction mixture was evaporated and poured into ethyl acetate.
  • the organic phase was washed (3 times) with basified water (saturated K 2 CO 3 ), then acidified water (1M HCl) and brine.
  • the organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated to obtain a brown solid.
  • High Glucose DMEM Dulbecco / Vogt Modified Eagle's Minimal Medium
  • GlutaMAX TM GlutaMAX TM
  • Fetal Calf Serum FBS, GE Healthcare Hyclone
  • Penicillin / streptomycin 10,000 U / 10 mg per ml
  • G418, trypsin and Dulbecco's phosphate buffered saline were purchased from Sigma Aldrich (France), as well as mitoxantrone (MX), rhodamine 123 (R123), calcein-AM (cAM) and 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-tetrazolium (MTT) bromide. All commercial products were of the highest degree of purity available.
  • chromone derivatives were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), then diluted in high glucose DMEM medium. Stock solutions were stored at -20 ° C and warmed to 25 ° C just before use.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the ABCG2-transfected monoclonal cell line HEK293 was selected after fluorescence-activated cell sorting (FACS) using a 5D3 antibody coupled to phycoerythrin (Santa Cruz Biotech) as an endogenous expression reporter.
  • FACS fluorescence-activated cell sorting
  • DMEM-containing high glucose with GlutaMAX TM supplemented with 10% fetal calf serum (FBS) inactivated by heat and 1% penicillin / streptomycin in a humidified atmosphere at 37oC with 5 % CO 2 .
  • FBS fetal calf serum
  • 200 ⁇ g / mL of hygromycin B, 90 ng / mL of colchicine or 750 ⁇ g / mL of G418 was added to the growth medium as selection agents for transfected NIH / 3T3, Flp-In 293 or HEK293 cells. , respectively.
  • cytotoxicity of compounds was determined using an MTT colorimetric assay as reported in the literature (Linton, KJ Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007 , 22 (2), 122–130. Sharom, FJ ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008 , 9 (1), 105–127).
  • cells were seeded on 96-well plates at a density of 1 ⁇ 10 5 cells / well for a total growth medium volume of 100 ⁇ L and incubated overnight. Then, 100 ⁇ L of fresh medium containing increasing concentrations of compounds (dissolved in DMSO in a concentration range of 0, 2 and 20 ⁇ M) to be tested was added to each well while the DMSO control was set at 0.5 % (v / v). After 72 hour incubation, 22 ⁇ L of MTT dye in PBS (5 mg / mL) was added to each well and the plates were incubated for an additional 4 hours at 37 ° C.
  • the compounds according to the invention therefore exhibit very low cytotoxicity or even no cytotoxicity.
  • the cells were seeded on 96-well plates at a density of 5 x 10 4 cells / well in 200 ⁇ L of medium and incubated overnight. Then, the growth medium was changed to fresh medium containing the compounds and in the presence of 4 ⁇ M MX as fluorescent probe for BCRP mediated efflux at a final concentration of DMSO 0.5% (v / v) . After 30 min of incubation at 37 ° C, the medium was removed, and the cells were washed with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS) followed by dissociation of the cells for 5 min at 37 ° C mediated per 25 ⁇ L of trypsin.
  • DPBS Dulbecco's phosphate buffered saline
  • Intracellular fluorescence was measured with a MacsQUANT VRB Analyzer flow cytometer (Miltenyi Biotec) with at least 5,000 events recorded. While MX was excited at 635 nm and the fluorescence emission recorded in a window of 655-730 nm, R123 and cAM were excited at 488 nm and recorded in a 525/50 nm filter.
  • the compound inhibition yield was estimated by the following equation:
  • G2 FA corresponds to the fluorescence emission (ua) of the accumulated fluorophore in cells expressing the efflux pump incubated with a fluorescent substrate and the test compound.
  • G2 FBG corresponds to the resulting background fluorescence emission (ua) in cells transfected with ABCG2 (no substrate or test compound).
  • G2 S corresponds to the fluorescence emission (ua) of the accumulated fluorophore in cells expressing the efflux pump incubated with the substrate only.
  • HEK FA corresponds to the fluorescence emission (ua) of the fluorophore accumulated in control cells incubated with the substrate and the test compound.
  • HEK FBG corresponds to the resulting background fluorescence emission (ua) in control cells (no substrate or test compound). All values are given as the geometric mean fluorescence emission (au) in a 655-730nm filter (635nm excitation) measured over 5000 events. The tests were carried out in triplicate.

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Abstract

The present invention relates to a compound of formula (I) or an enantiomer, to a pharmaceutically acceptable salt or solvate of this compound, or to a mixture thereof, wherein the core A, the substituents Z, Y and R1i are as defined in the present application.

Description

    INHIBITEURS SELECTIFS DU TRANSPORTEUR BCRP/ABCG2 UTILISES COMME AGENTS POUR ABOLIR LA RESISTANCE AUX ANTICANCEREUXBCRP / ABCG2 SELECTIVE CARRIER INHIBITORS USED AS AGENTS TO ABOLISH ANTI-CANCER RESISTANCE
  • La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé d’obtention et leur utilisation comme inhibiteur de BCRP/ABCG2. The present invention relates to novel compounds, their method of obtaining and their use as an inhibitor of BCRP / ABCG2.
  • Ces nouveaux composés organiques appartiennent tous à une même famille chimique dérivant d’un composé naturel : la chromone. These new organic compounds all belong to the same chemical family derived from a natural compound: the chromone.
  • Ils ont pour principal but d’inhiber de façon sélective la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) appelée aussi ABCG2 qui est impliquée dans les phénomènes de multirésistances des tumeurs aux agents anticancéreux (Multidrug Resistance). BCRP agit comme une pompe d’efflux et se trouve surexprimée dans les membranes des cellules tumorales. Ces composés agissent comme des inhibiteurs sélectifs et non cytotoxiques de BCRP/ ABCG2. Their main aim is to selectively inhibit the BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) protein also called ABCG2 which is involved in the phenomena of multiresistance of tumors to anticancer agents (Multidrug Resistance). BCRP acts as an efflux pump and is found overexpressed in the membranes of tumor cells. These compounds act as selective and non-cytotoxic inhibitors of BCRP / ABCG2.
  • Enfin, ces composés présentent une meilleure activité inhibitrice et une meilleure sélectivité tout en étant moins cytotoxiques que le Ko143, le composé de référence, tout en ayant une synthèse organique nettement plus simple. En clinique, ces composés peuvent être utilisés comme adjuvants en combinaison avec des médicaments anticancéreux afin de potentialiser l’effet de ces derniers et contrecarrer la résistance des tumeurs aux traitements visant à les éradiquer. Finally, these compounds exhibit better inhibitory activity and better selectivity while being less cytotoxic than Ko143, the reference compound, while having a much simpler organic synthesis. Clinically, these compounds can be used as adjuvants in combination with anticancer drugs in order to potentiate the effect of the latter and counteract the resistance of tumors to treatments aimed at eradicating them.
  • Selon l’OMS, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde en causant près de 9,6 millions de décès par an. Le coût annuel des traitements mis en place pour contrer cette maladie a été évalué à 1160 milliards de dollars en 2010. A l’heure actuelle il existe trois principales stratégies permettant de traiter un cancer en fonction de son stade de développement ainsi que son type : 1) la chirurgie, 2) la radiothérapie et 3) la chimiothérapie. A noter que ces stratégies peuvent être utilisées en complément de l’une ou de l’autre pour une complémentarité dans l’efficacité générale du traitement. According to the WHO, cancer is the second leading cause of death in the world, causing nearly 9.6 million deaths per year. The annual cost of treatments implemented to counter this disease was estimated at 1160 billion dollars in 2010. At present there are three main strategies for treating cancer according to its stage of development and its type: 1) surgery, 2) radiotherapy and 3) chemotherapy. Note that these strategies can be used in addition to one or the other for complementarity in the general effectiveness of the treatment.
  • Cependant, en chimiothérapie, l’utilisation répétée d’un même agent anticancéreux provoque une réaction de protection et de défense de la cellule tumorale contre celui-ci. Malheureusement cela va aussi induire une insensibilité de la tumeur à toute une large gamme d’anticancéreux rendant alors la chimiothérapie inefficace et accroissant les atteintes chez le patient. L’une des défenses mises en place par les cellules tumorales inclut la surexpression dans la membrane cellulaire de protéines transmembranaires appelées transporteurs ATP-Binding Cassette (ABC). (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537–592. Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122–130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105–127.)However, in chemotherapy, the repeated use of the same anticancer agent provokes a reaction of protection and defense of the tumor cell against it. Unfortunately this will also induce an insensitivity of the tumor to a whole wide range of anticancer drugs, thus rendering the chemotherapy ineffective and increasing the damage to the patient. One of the defenses put in place by tumor cells includes the overexpression in the cell membrane of transmembrane proteins called ATP-Binding Cassette (ABC) transporters. (Borst, P .; Elferink, RO Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002 , 71 (1), 537–592. Linton, KJ Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007 , 22 (2 ), 122–130. Sharom, FJ ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008 , 9 (1), 105–127.)
  • Trois des 48 protéines transmembranaires de cette superfamille ont été clairement identifiées pour tenir un rôle prépondérant dans l’échec de la chimiothérapie : P-gp/ ABCB1, MRP1/ ABCC1 et BCRP/ ABCG2. (Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P. C. Multidrug Resistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in Tissue Defense. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005, 204 (3), 216–237. Eckford, P. D. W.; Sharom, F. J. ABC Efflux Pump-Based Resistance to Chemotherapy Drugs. Chem. Rev. 2009, 109 (7), 2989–3011.)Three of the 48 transmembrane proteins of this superfamily have been clearly identified to play a major role in the failure of chemotherapy: P-gp / ABCB1 , MRP1 / ABCC1 and BCRP / ABCG2 . (Leslie, EM; Deeley, RG; Cole, SPC Multidrug Resistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in Tissue Defense. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005 , 204 (3), 216– 237. Eckford, PDW; Sharom, FJ ABC Efflux Pump-Based Resistance to Chemotherapy Drugs. Chem. Rev. 2009 , 109 (7), 2989–3011.)
  • Ils permettent le transport d’une large classe de composés chimiques et sont présents naturellement dans la plupart des membranes cellulaires et barrières physiologiques de notre corps. De ce fait leur rôle physiologique chez une personne saine est de défendre et protéger les organelles et tissus des agents exogènes et/ou xénobiotiques. Néanmoins il a été montré que ces transporteurs ABC modifient drastiquement l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination des principes actifs. (Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105–127.) They allow the transport of a wide class of chemical compounds and are naturally present in most cell membranes and physiological barriers in our body. Therefore their physiological role in a healthy person is to defend and protect organelles and tissues from exogenous and / or xenobiotic agents. However, it has been shown that these ABC transporters drastically modify the absorption, distribution, metabolization and elimination of active ingredients. (Sharom, FJ ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008 , 9 (1), 105–127.)
  • L’ensemble de ces fonctions font de ces trois transporteurs des cibles thérapeutiques valides, originales et de premier ordre dans la recherche d’une solution thérapeutique viable pour supprimer les problèmes de chimiorésistance. (Bugde, P.; Biswas, R.; Merien, F.; Lu, J.; Liu, D.-X.; Chen, M.; Zhou, S.; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance. Expert Opin. Ther. Targets 2017, 21 (5), 511–530.)All of these functions make these three transporters valid, original and first-rate therapeutic targets in the search for a viable therapeutic solution to eliminate the problems of drug resistance. (Bugde, P .; Biswas, R .; Merien, F .; Lu, J .; Liu, D.-X .; Chen, M .; Zhou, S .; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance. Expert Opin. Ther. Targets 2017 , 21 (5), 511–530.)
  • Le Ko143 est une molécule organique polycyclique, contenant 3 centres asymétriques, utilisée aujourd’hui comme inhibiteur de référence sur BCRP en recherche. Cependant sa synthèse optimisée en 5 étapes se révèle fastidieuse avec un rendement global de 5% et le contrôle des 3 centres asymétriques reste un paramètre limitant. (Li, Y.; Hayman, E.; Plesescu, M.; Prakash, S. R. Synthesis of Potent BCRP Inhibitor— Ko143. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (9), 1480–1483.)Ko143 is a polycyclic organic molecule, containing 3 asymmetric centers, used today as a benchmark inhibitor on BCRP in research. However, its optimized synthesis in 5 steps proves to be tedious with an overall yield of 5% and the control of the 3 asymmetric centers remains a limiting parameter. (Li, Y .; Hayman, E .; Plesescu, M .; Prakash, SR Synthesis of Potent BCRP Inhibitor— Ko143. Tetrahedron Lett. 2008 , 49 (9), 1480–1483.)
  • Malgré une bonne activité (Concentration 50% inhibitrice, IC50 = 0,09 μM ± 0,01), ce composé présente une solubilité relativement faible imputant alors sa biodisponibilité. Il a été montré lors d’études cliniques que le Ko143 est rapidement métabolisé (60 min.) via l’hydrolyse de son ester tertiobutylique, produisant un métabolite inactif. (Liu, K.; Zhu, J.; Huang, Y.; Li, C.; Lu, J.; Sachar, M.; Li, S.; Ma, X. Metabolism of KO143, an ABCG2 Inhibitor. Drug Metab. Pharmacokinet. 2017, 32 (4), 193–200.) De ce constat, les études cliniques ont été stoppées. Enfin, ce composé présenté comme sélectif de BCRP au départ, s’est finalement révélé non sélectif d’ABCG2. (Weidner, L. D.; Zoghbi, S. S.; Lu, S.; Shukla, S.; Ambudkar, S. V.; Pike, V. W.; Mulder, J.; Gottesman, M. M.; Innis, R. B.; Hall, M. D. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 354 (3), 384–393. Allen, J. D.; van Loevezijn, A.; Lakhai, J. M.; van der Valk, M.; van Tellingen, O.; Reid, G.; Schellens, J. H. M.; Koomen, G.-J.; Schinkel, A. H. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, 1 (6), 417.)Despite good activity (50% inhibitory concentration, IC50 = 0.09 μM ± 0.01), this compound exhibits relatively low solubility, thus attributing its bioavailability. It has been shown in clinical studies that Ko143 is rapidly metabolized (60 min.) Via the hydrolysis of its tert-butyl ester, producing an inactive metabolite. (Liu, K .; Zhu, J .; Huang, Y .; Li, C .; Lu, J .; Sachar, M .; Li, S .; Ma, X. Metabolism of KO143, an ABCG2 Inhibitor. Drug Metab . Pharmacokinet. 2017 , 32 (4), 193–200.) Based on this observation, clinical studies have been stopped. Finally, this compound, presented as selective for BCRP at the start, was finally found to be non-selective for ABCG2. (Weidner, LD; Zoghbi, SS; Lu, S .; Shukla, S .; Ambudkar, SV; Pike, VW; Mulder, J .; Gottesman, MM; Innis, RB; Hall, MD The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 , 354 (3), 384–393. Allen, JD; van Loevezijn, A .; Lakhai, JM; van der Valk, M .; van Tellingen, O .; Reid, G .; Schellens, JHM; Koomen, G.-J .; Schinkel, AH Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002 , 1 (6), 417.)
  • Les présents demandeurs ont développé par le passé un inhibiteur, appelé MBL-II-141 sélectif, non toxique et avec une bonne activité sur des modèles précliniques. (Honorat, M.; Guitton, J.; Gauthier, C.; Bouard, C.; Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Terreux, R.; Gervot, H.; Rioufol, C.; Boumendjel, A.; et al. MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts. Oncotarget 2014, 5 (23), 11957–11970. Hénin, E.; Honorat, M.; Guitton, J.; Di Pietro, A.; Payen, L.; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-II-141 Interaction. Biopharm. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G.; Genoux-Bastide, E.; Peres, B.; Gauthier, C.; Guitton, J.; Terreux, R.; Winnischofer, S. M. B.; Rocha, M. E. M.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem. 2012, 55 (2), 966–970. Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Valdameri, G.; Gauthier, C.; Winter, E.; Payen, L.; Di Pietro, A.; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors. Future Med. Chem. 2013, 5 (9), 1037–1045. Winter, E.; Lecerf-Schmidt, F.; Gozzi, G.; Peres, B.; Lightbody, M.; Gauthier, C.; Ozvegy- Laczka, C.; Szakacs, G.; Sarkadi, B.; Creczynski-Pasa, T. B.; et al. Structure–Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. J. Med. Chem. 2013, 56 (24), 9849– 9860. Pires, A. do R. A.; Lecerf-Schmidt, F.; Guragossian, N.; Pazinato, J.; Gozzi, G. J.; Winter, E.; Valdameri, G.; Veale, A.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A.; et al. New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. Eur. J. Med. Chem. 2016, 122, 291–301.). Les composés utilisés comme des intermédiaires de synthèse dans cette dernière publication ont maintenant été découverts comme étant des inhibiteurs de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).The present applicants have in the past developed an inhibitor, called MBL-II-141 that is selective, non-toxic and with good activity in preclinical models. (Honorat, M .; Guitton, J .; Gauthier, C .; Bouard, C .; Lecerf-Schmidt, F .; Peres, B .; Terreux, R .; Gervot, H .; Rioufol, C .; Boumendjel, A .; et al. MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts. Oncotarget 2014 , 5 (23), 11957–11970. Hénin, E .; Honorat, M .; Guitton, J .; Di Pietro, A .; Payen, L .; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-II-141 Interaction. Biopharm. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G .; Genoux-Bastide, E .; Peres, B .; Gauthier, C .; Guitton, J .; Terreux, R .; Winnischofer, SMB; Rocha, MEM; Boumendjel, A .; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem. 2012 , 55 (2), 966–970. Lecerf-Schmidt, F .; Peres, B .; Valdameri, G .; Gauthier, C .; Winter, E .; Payen, L .; Di Pietro, A .; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibit ors. Future Med. Chem. 2013 , 5 (9), 1037–1045. Winter, E .; Lecerf-Schmidt, F .; Gozzi, G .; Peres, B .; Lightbody, M .; Gauthier, C .; Ozvegy-Laczka, C .; Szakacs, G .; Sarkadi, B .; Creczynski-Pasa, TB; et al. Structure – Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. J. Med. Chem. 2013 , 56 (24), 9849– 9860. Pires, A. do RA; Lecerf-Schmidt, F .; Guragossian, N .; Pazinato, J .; Gozzi, GJ; Winter, E .; Valdameri, G .; Veale, A .; Boumendjel, A .; Di Pietro, A .; et al. New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. Eur. J. Med. Chem. 2016 , 122 , 291–301.). The compounds used as synthetic intermediates in this latter publication have now been discovered to be inhibitors of the multi-drug resistance protein of breast cancer (Breast Cancer Resistance Protein BCRP / ABCG2).
  • Les problèmes de chimiorésistances sont en constante augmentation à cause d’un manque de rapidité du renouvellement d’agent anticancéreux sur le marché. Afin de contrer le manque de nouveaux agents anticancéreux, se positionner à la source du problème de résistance est une solution viable et économique. En effet, supprimer la capacité des cellules tumorales de se protéger et se défendre permet de préserver l’efficacité des anticancéreux actuels et limiter leur dose active, ce qui du même coup limite leurs effets indésirables et le coût général d’une chimiothérapie pour le patient et la société. De plus il serait intéressant de trouver de nouveaux composés encore plus efficaces que le MBL-II-141 et que le Ko143. The problems of drug resistance are constantly increasing due to a lack of rapid turnover of anticancer agents on the market. In order to counter the lack of new anticancer agents, positioning oneself at the source of the resistance problem is a viable and economical solution. Indeed, suppressing the capacity of tumor cells to protect and defend themselves makes it possible to preserve the effectiveness of current anticancer drugs and to limit their active dose, which at the same time limits their adverse effects and the general cost of chemotherapy for the patient. and society. In addition, it would be interesting to find new compounds that are even more effective than MBL-II-141 and Ko143.
  • La présente invention porte sur des composés de formule (I) : The present invention relates to compounds of formula (I):
  • (I)(I)
  • ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate of this compound, or a mixture thereof,
  • formule dans laquelle :formula in which:
    • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,ring A is unsubstituted or substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two of F; Cl; Br; I; OR, with R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2 - (O-CH 2 CH 2 ) n -O-CH 3 , with n = 3, 4, 5, 6,
    • Z est Z is
  • ou –CH 2-, or –CH 2 -,
    • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :Y = -OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , with R 2 chosen from:
  • -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),-OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; 3- (5-methoxy) indolyl; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-methoxy) indolyl),
  • dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont indépendamment choisis parmi :H ou in formula (I) and R 3 of the -NH-CH (R 3 ) -COR 2 substituent of Y are independently selected from: H or
  • à l’exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R 1 = CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 , Z = except for compounds with simultaneously Br in position 4 of ring A, R 1 = CH (CH 3 ) 2 or CH 2 CH (CH 3 ) 2 or CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , Z =
  • et Y = -OH ou –OMe. and Y = -OH or –OMe.
  • En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.In particular, the ring A can be substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two Br and Y = -OH; -OMe; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , R 1 , R 2 and R 3 being as defined above.
  • Dans un mode de réalisation particulier, Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :In a particular embodiment, Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
  • soit is
  • ou or
  • . .
  • En particulier, les composés selon l’invention peuvent être choisis parmi : In particular, the compounds according to the invention can be chosen from:
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-leucinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-valinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;methyl (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophanate;
  • la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;(5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucine;
  • la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;(5 - ((2-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
  • la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;(5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;(5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophan;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
  • le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;(S) -5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -N- (1 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan -2-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide;
  • le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et(S) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy ) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide; and
  • le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.(R) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -3- (1H-indol-3-yl) -1-oxopropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxamide.
  • La présente invention porte également sur un procédé d’obtention des composés selon l’invention, caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes : The present invention also relates to a process for obtaining the compounds according to the invention, characterized in that it comprises the steps:
  • (a) on fait réagir un composé alkylant de formule (a) reacting an alkylating compound of formula
  • , le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule , the ring A being as defined in claim 1, and X representing a halogen chosen from F, Cl, Br and I, on the 2,6-dihydroxyacetophenone of formula
  • , à la température de reflux de l’acétone et dans l’acétone afin d’obtenir l’intermédiaire de formule , at the reflux temperature of acetone and in acetone in order to obtain the intermediate of formula
  • [Cham. 14][Cham. 14]
  •  ; ;
  • (b) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (a), avec l’oxalate de diéthyle de formule (b) the intermediate obtained in step (a) is reacted with diethyl oxalate of formula
  • , à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule , at a temperature of 0 ° C - 50 ° C and in a tetrahydrofuran (THF) / ethanol (1: 1) mixture in order to obtain the intermediate of formula
  •  ; ;
  • (c) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (b), par une réaction d’hydrolyse de la fonction ester à la température de 50°C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule(c) the intermediate obtained in step (b) is reacted by a hydrolysis reaction of the ester function at a temperature of 50 ° C, in an acidic or basic medium, in a THF / ethanol / water solvent (3: 1: 1.5) in order to obtain the intermediate of formula
  •  ; ;
  • (d) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (c) avec un composé de couplage de formule(d) the intermediate obtained in step (c) is reacted with a coupling compound of formula
  • , R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d’obtenir le composé de formule (I). , R 1 , Z and Y being as defined in claim 1, at room temperature, in anhydrous DMF, to form an amide bond in order to obtain the compound of formula (I).
  • La présente invention porte également sur un composé de formule (I) : The present invention also relates to a compound of formula (I):
  • (I)(I)
  • ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate of this compound, or a mixture thereof,
  • formule dans laquelle :formula in which:
    • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,ring A is unsubstituted or substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two of F; Cl; Br; I; OR, with R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2 - (O-CH 2 CH 2 ) n -O-CH 3 , with n = 3, 4, 5, 6,
    • Z est Z is
  • ou –CH 2-, or –CH 2 -,
    • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :Y = -OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , with R 2 chosen from:
  • -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),-OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; 3- (5-methoxy) indolyl; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-methoxy) indolyl),
    • [Chem. 21][Chem. 21]
  • pour son utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).for use in the inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein BCRP / ABCG2.
  • L’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP/ABCG2), en plus de son rôle dans le traitement du cancer du sein, peut également permettre la re-sensibilisation des cellules tumorales et l’amélioration des propriétés pharmacocinétiques et l’efficacité de médicaments nécessitant un passage des membranes ou barrières physiologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière gastro-intestinale, pour présenter leurs activités thérapeutiques. Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein (BCRP / ABCG2), in addition to its role in the treatment of breast cancer, may also allow re-sensitization of tumor cells and improving the pharmacokinetic properties and the efficacy of drugs requiring passage of membranes or physiological barriers such as the blood-brain barrier or the gastrointestinal barrier, in order to exhibit their therapeutic activities.
  • En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.In particular, the ring A can be substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two Br and Y = -OH; -OMe; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , R 1 , R 2 and R 3 being as defined above.
  • Dans un mode de réalisation particulier, Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :In a particular embodiment, Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
  • soit is
  • ou or
  • . .
  • Les composés pour l’utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2) selon l’invention peuvent être choisis parmi : The compounds for use in the inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein BCRP / ABCG2 according to the invention can be chosen from:
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-leucinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-valinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;methyl (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophanate;
  • la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;(5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucine;
  • la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;(5 - ((2-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
  • la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;(5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;(5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophan;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
  • le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
  • le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
  • le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;(S) -5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -N- (1 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan -2-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide;
  • le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et(S) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy ) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide, and
  • le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.(R) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -3- (1H-indol-3-yl) -1-oxopropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxamide.
  • La présente invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant : The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising:
    • au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et at least one pharmaceutically acceptable active agent; and
    • au moins un composé tel que défini ci-dessus.at least one compound as defined above.
  • En particulier, que l’agent actif pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les inhibiteurs de kinase. In particular, that the pharmaceutically acceptable active agent can be chosen from anti-cancer agents, intestinal anti-inflammatory agents, cholesterol lowering agents, anti-dyslipidemic agents and kinase inhibitors.
  • Par exemple, comme agent anti-inflammatoire intestinal, on peut citer la Sulphasalazine, comme agent hypocholestérolémiant, on peut citer l’Atorvastatine, comme agent anti-dyslipidémique, on peut citer la Rosuvastatine, comme agent anti-cancéreux ou inhibiteur de kinase, on peut citer le mésylate d’imatinib. For example, as intestinal anti-inflammatory agent, mention may be made of Sulphasalazine, as cholesterol-lowering agent, atorvastatin may be mentioned, as anti-dyslipidemic agent, Rosuvastatin may be mentioned, as anti-cancer agent or kinase inhibitor, can cite imatinib mesylate.
  • Ces composés qui peuvent se distinguer par la présence d’un acide aminé naturel ou l’énantiomère d’un acide aminé naturel lié à une unité chromone ont été synthétisés en 4 étapes à partir de la 2,6-dihydroxyacétophénone 1 commerciale (Schéma 1) avec un rendement global compris entre 13 et 41 %. L’accès à l’intermédiaire 2 se fait en trois étapes usuelles : alkylation, réaction de Kostaneki et saponification, avec un rendement global de 45 %. La dernière étape est réalisée via une réaction de couplage, par exemple un couplage peptidique lorsqu’un acide aminé naturel ou l’énantiomère d’un acide aminé naturel est lié à l’unité chromone, assistée par un agent de couplage facilitant la réaction et limitant le nombre d’équivalents de réactifs. These compounds which can be distinguished by the presence of a natural amino acid or the enantiomer of a natural amino acid linked to a chromone unit were synthesized in 4 steps from the commercial 2,6-dihydroxyacetophenone 1 (Scheme 1 ) with an overall yield of between 13 and 41%. Access to intermediate 2 takes place in three usual steps: alkylation, Kostaneki reaction and saponification, with an overall yield of 45%. The last step is carried out via a coupling reaction, for example a peptide coupling when a natural amino acid or the enantiomer of a natural amino acid is linked to the chromone unit, assisted by a coupling agent facilitating the reaction and limiting the number of equivalents of reagents.
  • Les réactifs sont peu onéreux et sont classiquement utilisés en laboratoire. De plus, les réactions sont peu énergivores et la purification des produits par précipitation ou recristallisation limite le volume de solvants organiques utilisés et donc les déchets. Enfin les composés ont été isolés purs et leurs structures ont été établies et vérifiées par différentes techniques d’analyse (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X). A noter que la diffraction par rayons X permet de confirmer qu’il n’y a aucune racémisation du centre asymétrique de l’acide aminé commercial. The reagents are inexpensive and are conventionally used in the laboratory. In addition, the reactions are energy efficient and the purification of the products by precipitation or recrystallization limits the volume of organic solvents used and therefore the waste. Finally, the compounds were isolated pure and their structures were established and verified by different analytical techniques (NMR, mass spectrometry, X-ray diffraction). Note that X-ray diffraction confirms that there is no racemization of the asymmetric center of the commercial amino acid.
  • Schéma 1: Voie de synthèse des inhibiteurs de BCRP de l’invention. Figure 1: Synthesis route of the BCRP inhibitors of the invention.
  • Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. The following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope.
  • Dans ces exemples : In these examples:
  • Les spectres de RMN ont été enregistrés sur un instrument Bruker Avance-400 de 400 MHz (400 MHz) ou sur un instrument Bruker Avance-500 de 500 MHz (500 MHz). NMR spectra were recorded on a Bruker Avance-400 400 MHz (400 MHz) instrument or on a Bruker Avance-500 500 MHz (500 MHz) instrument.
  • Les déplacements chimiques (δ) ont été rapportés en ppm par rapport à Me 4Si utilisé comme étalon interne.The chemical shifts (δ) were reported in ppm relative to Me 4 Si used as internal standard.
  • Les spectres de masse avec ionisation par électronébulisation (ESI) ont été acquis par le Département Analytique de l’Université de Grenoble sur un instrument Waters Xevo G2-S Q TOF avec une entrée de nanonébulisation. La masse exacte a été donnée en m/z. Electrospray ionization (ESI) mass spectra were acquired by the Analytical Department of the University of Grenoble on a Waters Xevo G2-S Q TOF instrument with a nanonebulization input. The exact mass was given in m / z.
  • Les analyses par HPLC ont été effectuées avec un système série Agilent 1100 utilisant un détecteur à barrettes de diodes et une colonne phase inverse C18 (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, dimension de particule de 5 mm, 125 mm x 3 mm) à 45°C, avec une phase mobile composée de A : eau et acide trifluoroacétique (TFA) à 0,1 % et B : méthanol (MeOH) et TFA à 0,1 % avec un gradient A :B de 85:15 à 0:100 en l’espace de 14 min, 1 mL/min, injection de 10 µL, détection à 254 nm. HPLC analyzes were performed with an Agilent 1100 series system using a diode array detector and C18 reverse phase column (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, 5mm particle size, 125mm x 3mm) at 45 ° C, with a mobile phase composed of A: water and trifluoroacetic acid (TFA) at 0.1% and B: methanol (MeOH) and TFA at 0.1% with an A: B gradient from 85:15 to 0: 100 within 14 min, 1 mL / min, injection of 10 µL, detection at 254 nm.
  • Les points de fusion (p.f.) exprimés en degrés Celsius (°C) ont été obtenus sur un point de fusion Büchi B540. The melting points (m.p.) expressed in degrees Celsius (° C) were obtained on a Büchi B540 melting point.
  • La chromatographie sur couche mince (CCM) a été réalisée sur des plaques de gel de silice F-254 de Merck (épaisseur de 0,25 mm). Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel plates F-254 from Merck (thickness 0.25 mm).
  • Sauf indication contraire, les réactifs ont été obtenus à partir de sources commerciales (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich et TCI) et ont été utilisés sans nouvelle purification.Unless stated otherwise, reagents were obtained from commercial sources (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich and TCI) and were used without further purification.
    • EXEMPLES 1 à 20EXAMPLES 1 to 20 Série 1Series 1
  • Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.Note: In the following protocols, the "number of the molecule + a" indicates when the bromine is located in position 2 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromine is located in position 4 of the ring aromatic.
    • Mode opératoire général A :General operating mode A:
  • A une solution de 2,6-dihydroxyacétophénone 1 (1 équiv) dans l’acétone (6 mL/mmol) on a ajouté simultanément K 2CO 3 (3 équiv) et du bromure de tétra- n-butylammonium (0,4 équiv) préalablement homogénéisés ensemble.To a solution of 2,6-dihydroxyacetophenone 1 (1 equiv) in acetone (6 mL / mmol) were simultaneously added K 2 CO 3 (3 equiv) and tetra- n -butylammonium bromide (0.4 equiv. ) previously homogenized together.
  • La solution a été portée au reflux pendant 30 à 60 min avant l’addition en goutte à goutte de bromure de bromobenzyle correspondant (1 équiv) dans l’acétone (15 mL/mmol). The solution was refluxed for 30-60 min before the dropwise addition of the corresponding bromobenzyl bromide (1 equiv) in acetone (15 mL / mmol).
  • Ensuite, la solution a été portée au reflux pendant 4 à 5 heures et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 3:7). La solution a été versée dans l’eau et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Then the solution was refluxed for 4-5 hours and checked by TLC (ethyl acetate / cyclohexane 3: 7). The solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined and were washed with water and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • Mode opératoire général B : General operating mode B :
  • A une solution de 2 (1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL/mmol) on a ajouté une solution d’éthanolate de sodium généré in situ à partir de sodium (6 équiv) dans l’éthanol anhydre (15 mL/mmol) à 0°C et sous atmosphère inerte.To a solution of 2 (1 equiv) in anhydrous THF (10 mL / mmol) was added a solution of sodium ethanolate generated in situ from sodium (6 equiv) in anhydrous ethanol (15 mL / mmol ) at 0 ° C and under an inert atmosphere.
  • La solution a été agitée pendant 30 min à la température ambiante et de l’oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté goutte à goutte à la solution. Ensuite, la solution a été réchauffée jusqu’à 50°C jusqu’à précipitation, puis portée au reflux pendant 2 heures. La réaction a été contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1). The solution was stirred for 30 min at room temperature and diethyl oxalate (4 equiv) was added dropwise to the solution. Then the solution was warmed to 50 ° C until precipitation, then refluxed for 2 hours. The reaction was monitored by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 1: 1).
  • Ensuite, quelques gouttes d’acide chlorhydrique concentré (37 %) ont été ajoutées à la solution jusqu’à ce que le précipité formé devienne blanc. Then a few drops of concentrated hydrochloric acid (37%) were added to the solution until the precipitate formed turned white.
  • La solution a été portée au reflux pendant 1 heure avant d’être refroidie jusqu’à la température ambiante. Après concentration sous vide, la solution a été versée dans l’eau et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. The solution was refluxed for 1 hour before being cooled to room temperature. After concentration in vacuo, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined and were washed with water and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • Mode opératoire général C : General operating mode C :
  • A une solution de 3 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et l’éthanol (8 mL/mmol) on a ajouté une solution de K 2CO 3 (1,3 équiv) dans l’eau (12 mL/mmol).To a solution of 3 (1 equiv) in THF (25 mL / mmol) and ethanol (8 mL / mmol) was added a solution of K 2 CO 3 (1.3 equiv) in water (12 mL / mmol).
  • La solution a été réchauffée à 50°C pendant 4 heures et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans l’eau basique (K 2CO 3 20 %) et lavée avec de l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse basique a été acidifiée par de l’acide chlorhydrique concentré (37 %) puis extraite avec de l’acétate d’éthyle. The solution was warmed to 50 ° C for 4 hours and checked by TLC (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1). The solution was concentrated under vacuum and then poured into basic water (K 2 CO 3 20%) and washed with ethyl acetate. The basic aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid (37%) and then extracted with ethyl acetate.
  • Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Then the organic phases were combined and were washed with water and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Mode opératoire général D : General operating mode D :
  • A une solution de dérivé acide carboxylique 4 (1 équiv) dans le diméthylformamide (DMF) anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthylaminium (TBTU) (2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante.To a solution of carboxylic acid derivative 4 (1 equiv) in anhydrous dimethylformamide (DMF) (20 mL / mmol) was added 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 tetrafluoroborate -tetramethylaminium (TBTU) (2 equiv). The solution was stirred for 30 minutes at room temperature.
  • Ensuite, une solution de dérivé d’acide aminé (2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de N, N-diisopropyléthylamine (DIEA) (4 équiv) a été ajoutée soigneusement au précédent. La réaction a été agitée pendant 12 ou 24 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extraite par de l’acétate d’éthyle. Then, a solution of amino acid derivative (2 equiv) in DMF (10 mL / mmol) in the presence of N, N-diisopropylethylamine (DIEA) (4 equiv) was carefully added to the previous one. The reaction was stirred for 12 or 24 hours at room temperature and checked by TLC (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1). The solution was concentrated in vacuo then poured into acidified water (1M HCl) and extracted with ethyl acetate.
  • Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 (20 %), de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.The organic phases were combined and were washed with a solution of NaHCO 3 (20%), water and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum.
  • Mode opération général E : General operating mode E :
  • A une solution de dérivé ester 5 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et le méthanol (10 mL/mmol) on a ajouté une solution de LiOH (1,5 équiv) dans H 2O (10 mL/mmol). La réaction a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1).To a solution of ester derivative 5 (1 equiv) in THF (25 mL / mmol) and methanol (10 mL / mmol) was added a solution of LiOH (1.5 equiv) in H 2 O (10 mL / mmol). The reaction was stirred for 2 hours at room temperature and checked by TLC (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1).
  • La solution a été versée dans de l’eau basifiée (NaHCO 3 20 %) et lavée par de l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse a été acidifiée par de l’acide chlorhydrique concentré (37 %) et extraite par de l’acétate d’éthyle.The solution was poured into basified water (20% NaHCO 3 ) and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid (37%) and extracted with ethyl acetate.
  • Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Then the organic phases were combined and were washed with brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • EXEMPLE 1EXAMPLE 1
  • Préparation de laPreparation of the 1-(2-((2-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (1- (2 - ((2-bromobenzyl) oxy) -6-hydroxyphenyl) ethan-1-one ( 2a2a ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir 2a (2,583 g, 82 %).C 15H 13BrO 3.The crude was prepared according to General Procedure A starting from 1 (1.500 g, 9.86 mmol) and purified by recrystallization from methanol or ethyl acetate to afford 2a (2.583 g, 82 %). C 15 H 13 BrO 3 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,29 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6 , 1.6Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.4, 0.5Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 0.7Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,38, 159,60, 157,95, 135,31, 133,90, 132,72, 130,64, 130,41, 128,00, 123,04, 114,62, 109,83, 103,19, 70,02, 32,86. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 203.38, 159.60, 157.95, 135.31, 133.90, 132.72, 130.64, 130.41, 128.00, 123.04, 114.62, 109.83, 103.19, 70.02, 32.86.
  • p.f.: 75,5 – 77,4 °C. mp: 75.5-77.4 ° C.
  • MS (ESI) m/z 321 ( 79Br), 323 ( 81Br) [M+H] +, 319 ( 79Br), 321 ( 81Br) [M-H] +. MS (ESI) m / z 321 ( 79 Br), 323 ( 81 Br) [M + H] + , 319 ( 79 Br), 321 ( 81 Br) [MH] + .
  • EXEMPLE 2EXAMPLE 2
  • Préparation de laPreparation of the 1-(2-((4-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (1- (2 - ((4-bromobenzyl) oxy) -6-hydroxyphenyl) ethan-1-one ( 2b2b ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans l’acétate d’éthyle pour obtenir 2b (2,321, 73 %).C 15H 13BrO 3.The crude was prepared according to General Procedure A starting from 1 (1.500 g, 9.86 mmol) and purified by recrystallization from ethyl acetate to afford 2b (2.321, 73%). C 15 H 13 BrO 3.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,64 (s, 1H), 7,62 – 7,58 (m, 2H), 7,45 – 7,41 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 7.62 to 7.58 (m, 2H), 7.45 to 7.41 (m, 2H), 7.30 (t , J = 8.3Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 0.5Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 0.7Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,43, 159,52, 157,94, 135,96, 133,77, 131,41, 129,98, 121,15, 114,75, 109,63, 103,41, 69,30, 33,04. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 203.43, 159.52, 157.94, 135.96, 133.77, 131.41, 129.98, 121.15, 114.75, 109.63, 103.41, 69.30, 33.04.
  • p.f.: 114,8 – 116,8 °C. mp: 114.8-116.8 ° C.
  • MS (ESI) m/z 320 ( 79Br), 322 ( 81Br) [M] +. MS (ESI) m / z 320 ( 79 Br), 322 ( 81 Br) [M] + .
  • EXEMPLE 3EXAMPLE 3
  • Préparation du 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (Preparation of ethyl 5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate ( 3a3a ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2a (2,583 g, 8,04 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir 3a (2,478, 76 %).C 19H 15BrO 5.The crude was prepared according to General Procedure B starting from 2a (2.583 g, 8.04 mmol) and purified by recrystallization from methanol or ethyl acetate to afford 3a (2.478, 76% ) .C 19 H 15 BrO 5.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,11 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30 – 7,25 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 ( dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.1Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.8, 1, 7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,40, 172,49, 160,01, 158,25, 157,43, 150,24, 135,70, 135,44, 132,17, 129,57, 129,12, 127,85, 121,05, 115,43, 114,62, 110,78, 108,85, 69,72, 62,61, 13,87. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.40, 172.49, 160.01, 158.25, 157.43, 150.24, 135.70, 135.44, 132.17, 129.57, 129.12, 127.85, 121.05, 115.43, 114.62, 110.78, 108.85, 69.72, 62.61, 13.87.
  • p.f.: 155,3 – 157,1 °C. mp: 155.3-157.1 ° C.
  • MS (ESI) m/z 403 ( 79Br), 405 ( 81Br) [M-H] +. MS (ESI) m / z 403 ( 79 Br), 405 ( 81 Br) [MH] + .
  • EXEMPLE 4EXAMPLE 4
  • Préparation du 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (Preparation of ethyl 5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate ( 33 bb ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2b (1,718 g, 5,35 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir 3b (1,516, 70 %).C 19H 15BrO 5.The crude was prepared according to General Procedure B starting from 2b (1.718 g, 5.35 mmol) and purified by recrystallization from methanol or ethyl acetate to afford 3b (1.516, 70% ) .C 19 H 15 BrO 5.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 4H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 7,13 – 7,08 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H ), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1 , 34 (t, J = 7.1Hz, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,39, 160,01, 157,70, 157,23, 150,19, 136,23, 135,29, 131,21, 128,90, 120,61, 115,43, 114,68, 110,54, 109,02, 69,22, 62,59, 13,87. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.39, 160.01, 157.70, 157.23, 150.19, 136.23, 135.29, 131.21, 128.90, 120.61, 115.43, 114.68, 110.54, 109.02, 69.22, 62.59, 13.87.
  • p.f.: 148,0 – 149,4 °C. mp: 148.0 - 149.4 ° C.
  • MS (ESI) m/z 402 ( 79Br), 404 ( 81Br) [M] +. MS (ESI) m / z 402 ( 79 Br), 404 ( 81 Br) [M] + .
  • EXEMPLE 5EXAMPLE 5
  • Préparation de l’acide 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (Preparation of 5 - ((2-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid ( 4a4a ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3a (1,000 g, 2,48 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir 4a (0,777, 84 %). Le produit désiré peut aussi être obtenu cristallin en le recristallisant dans le méthanol. C 17H 11BrO 5. The crude was prepared according to General Procedure C starting from 3a (1.000 g, 2.48 mmol) and purified by trituration in methanol and then washed with diethyl ether to afford 4a (0.777 , 84%). The desired product can also be obtained crystalline by recrystallizing it from methanol. C 17 H 11 BrO 5.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,14 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23 (s, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 ( dd, J = 8.0, 0.9Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.6, 0.9Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.8, 1, 5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (s, 2H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,70, 161,44, 157,42, 157,36, 151,31, 135,75, 135,24, 132,13, 129,52, 129,13, 127,82, 121,01, 115,17, 114,63, 110,80, 108,71, 69,71. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.70, 161.44, 157.42, 157.36, 151.31, 135.75, 135.24, 132.13, 129.52, 129.13, 127.82, 121.01, 115.17, 114.63, 110.80, 108.71, 69.71.
  • p.f.: 244,3 °C. mp: 244.3 ° C.
  • MS (ESI) m/z 373 ( 79Br), 375 ( 81Br) [M-H] -. MS (ESI) m / z 373 ( 79 Br), 375 ( 81 Br) [MH] - .
  • EXEMPLE 6EXAMPLE 6
  • Préparation de l’acide 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (Preparation of 5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid ( 4b4b ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3b (1,586 g, 3,93 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir 4b (1,259, 85 %). Il est possible de faire cristalliser le produit désiré dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs. C 17H 11BrO 5.The crude was prepared according to General Procedure C starting from 3b (1.586 g, 3.93 mmol) and purified by trituration in methanol and then washed with diethyl ether to afford 4b (1.259 , 85%). It is possible to crystallize the desired product in methanol to obtain white crystals. C 17 H 11 BrO 5.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,59 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (s, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.4 , 0.7Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.27 (s, 2H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,69, 161,44, 157,69, 157,35, 151,15, 136,27, 135,14, 131,20, 128,89, 120,58, 115,21, 114,69, 110,58, 108,93, 69,23. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.69, 161.44, 157.69, 157.35, 151.15, 136.27, 135.14, 131.20, 128.89, 120.58, 115.21, 114.69, 110.58, 108.93, 69.23.
  • p.f.: 204,6 – 205,3 °C. mp: 204.6-205.3 ° C.
  • MS (ESI) m/z 374 ( 79Br), 376 ( 81Br) [M] +. MS (ESI) m / z 374 ( 79 Br), 376 ( 81 Br) [M] + .
  • EXEMPLE 7EXAMPLE 7
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate (5a)(5a)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (511 mg, 1,36 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique d’isoleucine (0,485g, 2,72 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 5a (0,352 g, 51 %).C 24H 24BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4a (511 mg, 1.36 mmol) and isoleucine methyl ester hydrochloride (0.485 g, 2.72 mmol) and purified by recrystallization from methanol to obtain 5a (0.352 g, 51%) C 24 H 24 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10 – 1,99 (m, 1H), 1,60 – 1,48 (m, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 1H), 0,97 – 0,86 (m, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8, 4Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.7Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.60 - 1, 48 (m, J = 11.6, 5.8Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 6H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,44, 171,41, 159,61, 157,38, 157,05, 152,97, 135,76, 135,11, 132,17, 129,56, 129,14, 127,85, 121,04, 114,49, 112,75, 111,09, 108,81, 69,70, 57,26, 51,90, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.44, 171.41, 159.61, 157.38, 157.05, 152.97, 135.76, 135.11, 132.17, 129.56, 129.14, 127.85, 121.04, 114.49, 112.75, 111.09, 108.81, 69.70, 57.26, 51.90, 35.48, 25.09, 15, 37, 10.77.
  • p.f.: 123,1 – 125,7 °C. mp : 123.1-125.7 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865,calculated for C 24 H 25 BrNO 6 (M + H + ): 502.0865,
  • trouvé : 502,0860. found: 502.0860.
  • Pureté (HPLC) > 95 %. Purity (HPLC)> 95%.
  • EXEMPLE 8EXAMPLE 8
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthylePreparation of methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate (5b) (5b)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b ((300 mg, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-isoleucine (290 mg, 1,60 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5b (318 mg, 79 %).C 24H 24BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4b ((300 mg, 0.80 mmol) and L-isoleucine methyl ester hydrochloride (290 mg, 1.60 mmol) and was added. purified by recrystallization from methanol to provide 5b (318 mg, 79%) C 24 H 24 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,07 – 1,96 (m, 1H), 1,58 – 1,45 (m, 1H), 1,32 – 1,19 (m, 1H), 0,95 – 0,84 (m, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 ( m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.5, 0.7Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.7Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 6H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,41, 171,40, 159,62, 157,63, 157,04, 152,91, 136,29, 134,95, 131,21, 128,92, 120,59, 114,54, 112,73, 110,86, 108,99, 69,19, 57,24, 51,88, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.41, 171.40, 159.62, 157.63, 157.04, 152.91, 136.29, 134.95, 131.21, 128.92, 120.59, 114.54, 112.73, 110.86, 108.99, 69.19, 57.24, 51.88, 35.48, 25.09, 15.37, 10.77.
  • EXEMPLE 9EXAMPLE 9
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-leucinate (5c)(5c)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (500 mg, 1,33 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-leucine (0,483 g, 2,66 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5c (234 mg, 35 %).C 24H 24BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4a (500 mg, 1.33 mmol) and L-leucine methyl ester hydrochloride (0.483 g, 2.66 mmol) and purified. by recrystallization from methanol to provide 5c (234 mg, 35%) C 24 H 24 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3) δ 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 – 7,05 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 – 4,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,80 – 1,60 (m, 3H), 0,99 – 0,87 (m, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.80 - 1, 60 (m, 3H), 0.99 - 0.87 (m, 6H).
  • RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3) δ 177,52, 172,93, 159,05, 158,46, 157,33, 152,34, 135,55, 134,74, 132,10, 129,07, 128,79, 128,12, 120,82, 115,42, 114,21, 110,63, 108,66, 70,38, 52,73, 51,14, 41,81, 25,02, 22,82, 22,05. 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 177.52, 172.93, 159.05, 158.46, 157.33, 152.34, 135.55, 134.74, 132.10, 129.07 , 128.79, 128.12, 120.82, 115.42, 114.21, 110.63, 108.66, 70.38, 52.73, 51.14, 41.81, 25.02, 22 , 82, 22.05.
  • p.f.: 60,3 – 60,4 °C. mp: 60.3 - 60.4 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865,calculated for C 24 H 25 BrNO 6 (M + H + ): 502.0865,
  • trouvé : 502,0865. found: 502.0865.
  • Pureté (HPLC) > 98 %. Purity (HPLC)> 98%.
  • EXEMPLE 10EXAMPLE 10
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-valinate (5d)(5d)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,200 g, 0,53 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-valine (0,179 g, 1,07 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5d (0,126 g, 48 %).C 23H 22BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4a (0.200 g, 0.53 mmol) and L-valine methyl ester hydrochloride (0.179 g, 1.07 mmol) and purified. by recrystallization from methanol to provide 5d (0.126 g, 48%) C 23 H 22 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 – 2,19 (m, 1H), 1,06 – 0,92 (m, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8, 4Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.7Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.06 - 0, 92 (m, 6H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,42, 171,34, 159,69, 157,41, 157,07, 153,03, 135,76, 135,09, 132,17, 129,57, 129,18, 127,84, 121,07, 114,53, 112,74, 111,10, 108,88, 69,76, 58,56, 51,90, 29,46, 19,04, 18,95. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.42, 171.34, 159.69, 157.41, 157.07, 153.03, 135.76, 135.09, 132.17, 129.57, 129.18, 127.84, 121.07, 114.53, 112.74, 111.10, 108.88, 69.76, 58.56, 51.90, 29.46, 19.04, 18, 95.
  • p.f.: 127,0 – 128,2 °C. mp: 127.0 - 128.2 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709,calculated for C 23 H 23 BrNO 6 (M + H + ): 488.0709,
  • trouvé : 488,0719. found: 488.0719.
  • Pureté (HPLC) > 98 %. Purity (HPLC)> 98%.
  • EXEMPLE 11EXAMPLE 11
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate (5e)(5th)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,194 g, 0,52 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-phénylalanine (0,223 g, 1,04 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans le diéthyl éther et le cyclohexane pour obtenir 5e (0,187 g, 70 %).C 27H 22BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4a (0.194 g, 0.52 mmol) and L-phenylalanine methyl ester hydrochloride (0.223 g, 1.04 mmol) and purified. by precipitation in diethyl ether and cyclohexane to obtain 5e (0.187 g, 70%) C 27 H 22 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,47 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,35 – 7,27 (m, 6H), 7,25 – 7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 – 4,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.35 - 7 , 27 (m, 6H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.24 ( s, 2H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 13.8, 5.4Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,33, 171,26, 159,21, 157,42, 156,95, 152,77, 137,22, 135,74, 135,24, 132,15, 129,54, 129,11, 129,06, 128,31, 127,84, 126,62, 121,01, 114,43, 112,57, 110,82, 108,85, 69,69, 54,13, 52,20, 35,93, 30,67. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.33, 171.26, 159.21, 157.42, 156.95, 152.77, 137.22, 135.74, 135.24, 132.15, 129.54, 129.11, 129.06, 128.31, 127.84, 126.62, 121.01, 114.43, 112.57, 110.82, 108.85, 69.69, 54, 13, 52.20, 35.93, 30.67.
  • p.f.: 145,5 - 147,5 °C. mp: 145.5 - 147.5 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709,calculated for C 27 H 23 BrNO 6 (M + H + ): 536.0709,
  • trouvé : 536,0711. found: 536.0711.
  • Pureté (HPLC) > 97 %. Purity (HPLC)> 97%.
  • EXEMPLE 12EXAMPLE 12
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate (5f)(5f)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,472 g, 1,26 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-phénylalanine (0,453 g, 2,52 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5f (0,551 g, 90 %).C 27H 22BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4b (0.472 g, 1.26 mmol) and L-phenylalanine methyl ester hydrochloride (0.453 g, 2.52 mmol) and purified. by recrystallization from methanol to provide 5f (0.551 g, 90%) C 27 H 22 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 – 7,54 (m, 4H), 7,30 (d, J = 12,6 Hz, 5H), 7,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,73 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6, 10,3 Hz, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 ( m, 4H), 7.30 (d, J = 12.6Hz, 5H), 7.23 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.73 (dd, J = 13.5, 9.1Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 13.8, 5.2Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.6, 10.3Hz, 1H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,31, 171,22, 159,22, 157,68, 156,94, 152,71, 137,20, 136,26, 135,08, 131,20, 129,05, 128,91, 128,31, 126,62, 120,59, 114,50, 112,56, 110,60, 109,06, 69,21, 54,10, 52,20, 35,93. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.31, 171.22, 159.22, 157.68, 156.94, 152.71, 137.20, 136.26, 135.08, 131.20, 129.05, 128.91, 128.31, 126.62, 120.59, 114.50, 112.56, 110.60, 109.06, 69.21, 54.10, 52.20, 35, 93.
  • Point de décomposition : 153,1 °C. Decomposition point: 153.1 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709,calculated for C 27 H 23 BrNO 6 (M + H + ): 536.0709,
  • trouvé : 536,0704. found: 536.0704.
  • Pureté (HPLC) > 96 %. Purity (HPLC)> 96%.
  • EXEMPLE 13EXAMPLE 13
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-tryptophanate (5g)(5g)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,53 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5g (0,043 g, 28 %).C 29H 23BrN 2O 6. The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4a (0.100 g, 0.27 mmol) and L-tryptophan methyl ester hydrochloride (0.136 g, 0.53 mmol) and purified. by recrystallization from methanol to provide 5 g (0.043 g, 28%) C 29 H 23 BrN 2 O 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,89 (s, 2H), 9,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,39 – 7,28 (m, 6H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 7,7, 0,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,24 (s, 4H), 4,80 – 4,70 (m, 2H), 3,69 (s, 7H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 2H), 9.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.83 (t, J = 8.4Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.9Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.5, 0.9Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.25 (d, J = 2.2Hz, 2H ), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.07 (td, J = 7.7, 0.9Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.4Hz , 2H), 6.65 (s, 2H), 5.24 (s, 4H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 3.69 (s, 7H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,36, 171,52, 159,18, 157,43, 156,95, 152,81, 136,09, 135,74, 135,21, 132,17, 129,57, 129,15, 127,85, 127,03, 123,79, 121,05, 121,02, 118,44, 118,04, 114,43, 112,55, 111,48, 110,83, 109,47, 108,89, 69,73, 53,80, 52,19, 26,38. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.36, 171.52, 159.18, 157.43, 156.95, 152.81, 136.09, 135.74, 135.21, 132.17, 129.57, 129.15, 127.85, 127.03, 123.79, 121.05, 121.02, 118.44, 118.04, 114.43, 112.55, 111.48, 110, 83, 109.47, 108.89, 69.73, 53.80, 52.19, 26.38. Two proton signals under the water peak.
  • p.f.: 250 – 252,8 °C. mp: 250 - 252.8 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 29H 24BrN 2O 6 (M+H +) : 575,0818,calculated for C 29 H 24 BrN 2 O 6 (M + H + ): 575.0818,
  • trouvé : 575,0821. found: 575.0821.
  • Pureté(HPLC) > 99 %. Purity (HPLC)> 99%.
  • EXEMPLE 14EXAMPLE 14
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-tryptophanate (5h)(5h)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,533 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5h (0,126 g, 82 %).C 29H 23BrN 2O 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4b (0.100 g, 0.27 mmol) and L-tryptophan methyl ester hydrochloride (0.136 g, 0.533 mmol) and purified by recrystallization. in methanol to provide 5 h (0.126 g, 82%) C 29 H 23 BrN 2 O 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 1H), 7,02 – 6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 – 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.69 - 7.52 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.25 ( d, J = 2.2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m , 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,34, 171,50, 159,19, 157,67, 156,92, 152,76, 136,25, 136,10, 135,04, 131,20, 128,92, 127,03, 123,78, 121,02, 120,59, 118,44, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,61, 109,47, 109,06, 69,23, 53,79, 52,18, 26,39. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.34, 171.50, 159.19, 157.67, 156.92, 152.76, 136.25, 136.10, 135.04, 131.20, 128.92, 127.03, 123.78, 121.02, 120.59, 118.44, 118.04, 114.48, 112.54, 111.48, 110.61, 109.47, 109, 06, 69.23, 53.79, 52.18, 26.39. Two proton signals under the water peak.
  • p.f.: 235,3 – 236,2 °C. mp: 235.3-236.2 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 29H 24BrN 2O 6 (M+H +) : 575,0818,calculated for C 29 H 24 BrN 2 O 6 (M + H + ): 575.0818,
  • trouvé :575,0807.found: 575.0807.
  • Pureté(HPLC) > 99 %. Purity (HPLC)> 99%.
  • EXEMPLE 15EXAMPLE 15
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthylePreparation of methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophanate (5i) (5i)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,300 g, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de D-tryptophane (0,408 g, 1,60 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et le cyclohexane pour fournir 5i (0,375 g, 81 %).C 29H 23BrN 2O 6.The crude was prepared according to General Procedure D starting with 4b (0.300 g, 0.80 mmol) and D-tryptophan methyl ester hydrochloride (0.408 g, 1.60 mmol) and purified. by precipitation from ethyl acetate and cyclohexane to provide 5i (0.375 g, 81%) C 29 H 23 BrN 2 O 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79 – 4,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 – 3,38 (m, 1H), 3,33 – 3,27 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.66 - 7.57 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.25 ( d, J = 2.1Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,33, 171,51, 159,18, 157,67, 156,93, 152,75, 136,26, 136,10, 135,04, 131,20, 128,91, 127,03, 123,78, 121,01, 120,59, 118,43, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,60, 109,47, 109,04, 69,21, 53,79, 52,18, 26,38. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.33, 171.51, 159.18, 157.67, 156.93, 152.75, 136.26, 136.10, 135.04, 131.20, 128.91, 127.03, 123.78, 121.01, 120.59, 118.43, 118.04, 114.48, 112.54, 111.48, 110.60, 109.47, 109, 04, 69.21, 53.79, 52.18, 26.38.
  • p.f.: 236,2 – 237,9 °C. mp: 236.2-237.9 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 29H 24BrN 2O 6 (M+H +) : 575,0818,calculated for C 29 H 24 BrN 2 O 6 (M + H + ): 575.0818,
  • trouvé : 575,0822. found: 575.0822.
  • Pureté (HPLC) > 99 %. Purity (HPLC)> 99%.
  • EXEMPLE 16EXAMPLE 16
  • Préparation de la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine Preparation of (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucine (6a)(6a)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5a (0,256 g, 0,51 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6a (0,114 g, 46 %).C 23H 22BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure E starting at 5a (0.256 g, 0.51 mmol) and purified by recrystallization from methanol to afford 6a (0.114 g, 46%). C 23 H 22 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 – 4,31 (m, 1H), 2,08 – 1,98 (m, 1H), 1,61 – 1,48 (m, 1H), 1,35 – 1,23 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 0.8Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.6, 0.8Hz, 1H), 7, 41 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.61 - 1, 48 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H ).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,46, 172,23, 159,43, 157,39, 157,06, 153,18, 135,76, 135,07, 132,16, 129,57, 129,16, 127,84, 121,06, 114,49, 112,64, 111,12, 108,84, 69,73, 57,21, 35,62, 25,04, 15,52, 10,96. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.46, 172.23, 159.43, 157.39, 157.06, 153.18, 135.76, 135.07, 132.16, 129.57, 129.16, 127.84, 121.06, 114.49, 112.64, 111.12, 108.84, 69.73, 57.21, 35.62, 25.04, 15.52, 10, 96.
  • p.f.: 242,8 – 243,7 °C. mp: 242.8 - 243.7 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709,calculated for C 23 H 23 BrNO 6 (M + H + ): 488.0709,
  • trouvé : 488,0712. found: 488.0712.
  • Pureté (HPLC) > 98 %. Purity (HPLC)> 98%.
  • EXEMPLE 17EXAMPLE 17
  • Préparation de la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucine Preparation of (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonyl) -L-alloisoleucine (6b)(6b)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5b (671 mg, 0,51 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6b (419 mg, 64 %).C 23H 22BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure E starting from 5b (671 mg, 0.51 mmol) and purified by recrystallization from methanol to afford 6b (419 mg, 64%). C 23 H 22 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 12,91 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 – 7,57 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,40 – 4,29 (m, 1H), 2,07 – 1,96 (m, 1H), 1,61 – 1,45 (m, 1H), 1,38 – 1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). (ERO1-94) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 8.5, 0.6Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1, 45 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H ). (ERO1-94)
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,44, 172,23, 159,44, 157,63, 157,04, 153,12, 136,28, 134,91, 131,20, 128,93, 120,59, 114,54, 112,63, 110,89, 108,99, 69,21, 57,19, 35,63, 25,04, 15,52, 10,96. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.44, 172.23, 159.44, 157.63, 157.04, 153.12, 136.28, 134.91, 131.20, 128.93, 120.59, 114.54, 112.63, 110.89, 108.99, 69.21, 57.19, 35.63, 25.04, 15.52, 10.96.
  • p.f.: 230,1 – 230,4 °C. mp: 230.1-230.4 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709,calculated for C 23 H 23 BrNO 6 (M + H + ): 488.0709,
  • trouvé :488,0715. found: 488.0715.
  • Pureté (HPLC) > 98 %. Purity (HPLC)> 98%.
  • EXEMPLE 18EXAMPLE 18
  • Préparation de la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine Preparation of (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalanine (6c)(6c)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5e (0,320 g, 0,60 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6c (0,210 g, 67 %).C 26H 20BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure E starting at 5e (0.320 g, 0.60 mmol) and purified by recrystallization from methanol to provide 6c (0.210 g, 67%). C 26 H 20 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 2H), 7,50 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 2H), 7,37 – 7,25 (m, 11H), 7,24 – 7,10 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 5,23 (s, 4H), 4,72 – 4,58 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 13,8, 10,3 Hz, 5H). Un pic sous le signal de l’eau. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 7.82 ( t, J = 8.4Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 0.8Hz, 2H), 7.50 (td, J = 7.6, 0.9Hz, 2H ), 7.37 - 7.25 (m, 11H), 7.24 - 7.10 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 5.23 (s, 4H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 13.8, 10.3Hz, 5H). A peak under the water signal.
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,37, 172,20, 159,04, 157,44, 156,96, 153,00, 137,72, 135,73, 135,20, 132,16, 129,57, 129,17, 129,02, 128,25, 127,83, 126,47, 121,06, 114,45, 112,43, 110,85, 108,91, 69,75, 54,18, 36,01. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.37, 172.20, 159.04, 157.44, 156.96, 153.00, 137.72, 135.73, 135.20, 132.16, 129.57, 129.17, 129.02, 128.25, 127.83, 126.47, 121.06, 114.45, 112.43, 110.85, 108.91, 69.75, 54, 18, 36.01.
  • p.f.: 240,4 – 241,7 °C. mp: 240.4 - 241.7 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552,calculated for C 26 H 21 BrNO 6 (M + H + ): 522.0552,
  • trouvé : 522,0558 found: 522.0558
  • EXEMPLE 19EXAMPLE 19
  • Préparation de la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine Preparation of (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalanine (6d)(6d)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5f (0,551 g, 1,03 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6d (0,446 g, 83 %).C 26H 20BrNO 6.The crude was prepared according to General Procedure E starting at 5f (0.551 g, 1.03 mmol) and purified by recrystallization from methanol to afford 6d (0.446 g, 83%). C 26 H 20 BrNO 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 4H), 7,24 – 7,16 (m, 5H), 7,16 – 7,07 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 13,5, 4,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H). (ERO1-71) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 ( m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4 , 24 (dd, J = 11.0, 5.9Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.5, 4.6Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.5 , 6.8Hz, 1H). (ERO1-71)
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,35, 172,19, 159,11, 157,67, 156,94, 152,89, 137,66, 136,26, 135,06, 131,20, 129,02, 128,91, 128,27, 126,50, 120,58, 114,47, 112,44, 110,62, 109,04, 69,21, 54,08, 35,94. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.35, 172.19, 159.11, 157.67, 156.94, 152.89, 137.66, 136.26, 135.06, 131.20, 129.02, 128.91, 128.27, 126.50, 120.58, 114.47, 112.44, 110.62, 109.04, 69.21, 54.08, 35.94.
  • Point de décomposition : 231,5°C. Decomposition point: 231.5 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552,calculated for C 26 H 21 BrNO 6 (M + H + ): 522.0552,
  • trouvé : 522,0559. found: 522.0559.
  • Pureté (HPLC) > 95 %. Purity (HPLC)> 95%.
  • EXEMPLE 20EXAMPLE 20
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane Preparation of (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -D-tryptophan (6e)(6th)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5i (0,250 g, 0,27 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et le cyclohexane pour fournir 6e (0,158 g, 66 %).C 28H 21BrN 2O 6. The crude was prepared according to General Procedure E starting at 5i (0.250 g, 0.27 mmol) and purified by precipitation from ethyl acetate and cyclohexane to afford 6e (0.158 g, 66 %). C 28 H 21 BrN 2 O 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,56 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 – 7,04 (m, 1H), 7,01 – 6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 1H). Deux signaux sous le pic de l’eau. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7, 01 - 6.95 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 1H). Two signals below the peak of the water.
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,37, 172,52, 159,06, 157,66, 156,92, 152,92, 136,26, 136,08, 135,04, 131,20, 128,91, 127,09, 123,66, 120,98, 120,58, 118,39, 118,16, 114,44, 112,42, 111,43, 110,59, 109,93, 109,00, 69,18, 53,73, 26,37. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.37, 172.52, 159.06, 157.66, 156.92, 152.92, 136.26, 136.08, 135.04, 131.20, 128.91, 127.09, 123.66, 120.98, 120.58, 118.39, 118.16, 114.44, 112.42, 111.43, 110.59, 109.93, 109, 00, 69.18, 53.73, 26.37. Two proton signals under the water peak.
  • p.f.: 185,5 – 186,7 °C. mp: 185.5-186.7 ° C.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 28H 22BrN 2O 6 (M+H +) : 561,0661,calculated for C 28 H 22 BrN 2 O 6 (M + H + ): 561.0661,
  • trouvé : 561,0672. found: 561.0672.
  • Pureté (HPLC) > 99 %. Purity (HPLC)> 99%.
  • EXEMPLES 21 à 27EXAMPLES 21 to 27
    • Série 2Series 2
  • Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.Note: In the following protocols, the "number of the molecule + a" indicates when the bromine is located in position 2 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromine is located in position 4 of the ring aromatic.
  • Note: même schéma de synthèse que la série 1 jusqu’à l’étape Note: same summary diagram as series 1 up to step ee . Seule l’étape . Only the step f f permettant l’accès aux composés allowing access to compounds 7 7 est différente.is different.
    • Mode opératoire général F :General operating mode F:
  • A une solution de dérivé acide carboxylique 6 (1 équiv) dans le DMF anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du TBTU (1,5 équiv ou 2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ainsi, une solution de dérivé d’acide aminé (1,5 or 2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de DIEA (5 équiv) a été ajoutée soigneusement à la précédente. La réaction a été agitée pendant 24h à la température ambiante et contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 3:2). La solution a été versée dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 à 20 % et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporée sous vide.To a solution of carboxylic acid derivative 6 (1 equiv) in anhydrous DMF (20 mL / mmol) was added TBTU (1.5 equiv or 2 equiv). The solution was stirred for 30 minutes at room temperature. Thus, a solution of amino acid derivative (1.5 or 2 equiv) in DMF (10 mL / mmol) in the presence of DIEA (5 equiv) was carefully added to the previous one. The reaction was stirred for 24 h at room temperature and checked by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 3: 2). The solution was poured into acidified water (1M HCl) and extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined and were washed with a 20% NaHCO 3 solution and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • EXEMPLE 21EXAMPLE 21
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthylePreparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate (7a) (7a)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,091 g, 0,19 mmol), de l’ester méthylique de L-valine (0,064 g, 0,38 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7a (0,042 g, 37 %).C 29H 33BrN 2O 7. The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6a (0.091 g, 0.19 mmol), L-valine methyl ester (0.064 g, 0.38 mmol) and purified by precipitation in ethyl acetate and a minimal amount of cyclohexane, then washed with diethyl ether to give 7a (0.042 g, 37%) C 29 H 33 BrN 2 O 7 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 8,60 – 8,50 (m, 1H), 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 0,5H), 4,54 – 4,45 (m, 0,5H), 4,27 – 4,21 (m, 0,5H), 4,21 – 4,14 (m, 0,5H), 3,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,13 – 1,92 (m, 2H), 1,64 – 1,47 (m, 1H), 1,28 – 1,14 (m, 1H), 1,04 – 0,70 (m, 12H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 8.45 (d, J = 7 , 2Hz, 0.5H), 8.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7 , 8Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.0Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 0.5H), 4.54 - 4.45 (m, 0.5H), 4.27 - 4.21 (m, 0.5H), 4.21 - 4.14 (m , 0.5H), 3.65 (d, J = 4.7Hz, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 1H), 1, 28 - 1.14 (m, 1H), 1.04 - 0.70 (m, 12H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 172,31, 171,91, 171,88, 157,84, 157,83, 157,82, 157,51, 157,49, 157,46, 157,43, 157,42, 153,69, 153,67, 153,65, 135,92, 132,79, 130,34, 129,78, 128,33, 121,94, 114,74, 114,72, 114,70, 114,66, 112,89, 112,87, 112,69, 111,52, 111,46, 109,48, 109,46, 109,37, 109,35, 70,33, 70,31, 58,31, 58,30, 58,21, 58,05, 58,02, 57,96, 52,33, 52,26, 52,23, 52,21, 36,32, 30,00, 25,02, 19,31, 19,17, 19,13, 18,66, 18,59, 15,29, 15,28, 10,85. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.31, 171.91, 171.88, 157.84, 157.83, 157.82, 157.51, 157.49, 157.46, 157.43, 157.42, 153.69, 153.67, 153.65, 135.92, 132.79, 130.34, 129.78, 128.33, 121.94, 114.74, 114.72, 114, 70, 114.66, 112.89, 112.87, 112.69, 111.52, 111.46, 109.48, 109.46, 109.37, 109.35, 70.33, 70.31, 58.31, 58.30, 58.21, 58.05, 58.02, 57.96, 52.33, 52.26, 52.23, 52.21, 36.32, 30.00, 25, 02, 19.31, 19.17, 19.13, 18.66, 18.59, 15.29, 15.28, 10.85.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 29H 34BrN 2O 7 (M+H +) : 601,1549,calculated for C 29 H 34 BrN 2 O 7 (M + H + ): 601.1549,
  • trouvé : 601,1533. found: 601.1533.
  • EXEMPLE 22EXAMPLE 22
  • Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle Preparation of methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate (7b)(7b)
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,082 mg, 0,16 mmol), de l’ester méthylique de L-leucine (0,061 g, 0,32 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7b (0,030 g, 31 %).C 30H 35BrN 2O 7.The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6a (0.082 mg, 0.16 mmol), L-leucine methyl ester (0.061 g, 0.32 mmol) and purified by precipitation in ethyl acetate and a minimal amount of cyclohexane, then washed with diethyl ether to give 7b (0.030 g, 31%) C 30 H 35 BrN 2 O 7 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 – 4,56 (m, 0,5H), 4,41 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,37 – 4,27 (m, 0,5H), 3,63 (s, 1H), 2,05 – 1,92 (m, 1H), 1,74 – 1,43 (m, 4H), 1,27 – 1,13 (m, 1H), 0,98 – 0,81 (m, 12H) ). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.7Hz, 0.5H), 8.13 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 4.4Hz, 1H), 7.33 ( t, J = 7.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 0.5H), 4.41 (t, J = 8.7Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 0.5H), 3 , 63 (s, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.43 (m, 4H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 12H)).
  • RMN 13 C (126 MHz, DMSO) δ 177,64, 174,72, 173,46, 173,29, 171,55, 171,48, 159,81, 159,64, 157,82, 157,41, 153,65, 153,63, 135,89, 135,84, 132,77, 130,31, 129,75, 128,32, 121,89, 114,67, 112,93, 112,88, 111,50, 109,43, 70,31, 58,05, 57,49, 52,53, 52,42, 52,32, 51,52, 51,02, 50,90, 41,57, 40,89, 37,32, 36,39, 25,92, 24,96, 24,70, 24,64, 23,10, 23,01, 22,99, 21,82, 21,57, 21,44, 21,23, 15,31, 14,95, 11,64, 10,85. 13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.64, 174.72, 173.46, 173.29, 171.55, 171.48, 159.81, 159.64, 157.82, 157.41, 153.65, 153.63, 135.89, 135.84, 132.77, 130.31, 129.75, 128.32, 121.89, 114.67, 112.93, 112.88, 111, 50, 109.43, 70.31, 58.05, 57.49, 52.53, 52.42, 52.32, 51.52, 51.02, 50.90, 41.57, 40.89, 37.32, 36.39, 25.92, 24.96, 24.70, 24.64, 23.10, 23.01, 22.99, 21.82, 21.57, 21.44, 21, 23, 15.31, 14.95, 11.64, 10.85.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C30H36BrN2O7 (M+H +) : 615,1690,calcd for C30H36BrN2O7 (M + H + ): 615.1690,
  • trouvé : 615,1684. found: 615.1684.
  • EXEMPLE 23EXAMPLE 23
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle (Preparation of methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate ( 7c7c ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,123 g, 0,25 mmol), de l’ester méthylique de L-valine (0,084 g, 0,50 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7c (0,061 g, 41 %).C 29H 33BrN 2O 7.The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6a (0.123 g, 0.25 mmol), L-valine methyl ester (0.084 g, 0.50 mmol) and purified by trituration in diethyl ether to give 7c (0.061 g, 41%) C 29 H 33 BrN 2 O 7 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,67 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 0,5H), 4,48 (t, J = 8,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J = 7,9, 6,9 Hz, 0,5H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 0,5H), 3,63 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,12 – 1,90 (m, 2H), 1,59 – 1,36 (m, 1H), 1,25 – 1,11 (m, 1H), 0,99 – 0,81 (m, 12H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.5Hz, 0.5H), 7.76 (t, J = 8.3Hz, 1H), 7.60 (q, J = 8.6Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.25 (s, 2H) , 4.67 (dd, J = 8.8, 6.9Hz, 0.5H), 4.48 (t, J = 8.8Hz, 0.5H), 4.22 (dd, J = 7 , 9.6.9Hz, 0.5H), 4.15 (t, J = 7.0Hz, 0.5H), 3.63 (d, J = 4.9Hz, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H), 0.99 - 0.81 (m, 12H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,43, 171,93, 171,64, 170,88, 170,67, 159,10, 158,94, 157,64, 157,01, 153,21, 136,29, 134,90, 131,19, 128,91, 120,58, 114,52, 112,61, 112,54, 110,83, 109,00, 69,21, 57,66, 57,42, 57,24, 56,72, 51,72, 51,53, 37,09, 35,99, 29,85, 29,58, 25,65, 24,62, 19,02, 18,84, 18,35, 18,20, 14,95, 14,58, 11,37, 10,55. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.43, 171.93, 171.64, 170.88, 170.67, 159.10, 158.94, 157.64, 157.01, 153.21, 136.29, 134.90, 131.19, 128.91, 120.58, 114.52, 112.61, 112.54, 110.83, 109.00, 69.21, 57.66, 57, 42, 57.24, 56.72, 51.72, 51.53, 37.09, 35.99, 29.85, 29.58, 25.65, 24.62, 19.02, 18.84, 18.35, 18.20, 14.95, 14.58, 11.37, 10.55.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 29H 34BrN 2O 7 (M+H +) : 601,1549,calculated for C 29 H 34 BrN 2 O 7 (M + H + ): 601.1549,
  • trouvé : 601,1545. found: 601.1545.
  • EXEMPLE 24EXAMPLE 24
  • Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle (Preparation of methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate ( 7d7d ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6b (0,123 g, 0,25 mmol), de l’ester méthylique de L-leucine (0,091 mg, 0,50 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7d (0,052 g, 34 %).C 30H 35BrN 2O 7.The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6b (0.123 g, 0.25 mmol), L-leucine methyl ester (0.091 mg, 0.50 mmol) and purified by trituration in diethyl ether to give 7d (0.052 g, 34%) C 30 H 35 BrN 2 O 7 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 8,62 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 8,54 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 0,5H), 4,39 (t, J = 8,6 Hz, 0,5H), 4,36 – 4,24 (m, 1H), 3,62 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,03 – 1,89 (m, 1H), 1,70 – 1,55 (m, 2H), 1,55 – 1,45 (m, 2H), 1,24 – 1,10 (m, 1H), 0,96 – 0,79 (m, 12H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 8.54 ( dd, J = 8.0, 4.5Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.35 (dd , J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 8.6, 6.5Hz, 0.5H), 4.39 (t, J = 8.6Hz, 0.5H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.62 (d, J = 2.3Hz, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H) , 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 1H), 0.96 - 0.79 (m, 12H).
  • RMN 13 C 176,43, 172,81, 172,60, 170,56, 170,42, 159,14, 158,95, 157,63, 157,01, 153,19, 136,28, 134,90, 131,19, 128,91, 120,57, 114,51, 112,62, 112,54, 110,84, 109,00, 69,20, 57,29, 56,64, 51,86, 51,71, 50,39, 50,23, 36,98, 36,00, 25,59, 24,56, 24,23, 24,18, 22,78, 22,66, 21,28, 20,90, 14,99, 14,62, 10,54. 13 C NMR 176.43, 172.81, 172.60, 170.56, 170.42, 159.14, 158.95, 157.63, 157.01, 153.19, 136.28, 134.90 , 131.19, 128.91, 120.57, 114.51, 112.62, 112.54, 110.84, 109.00, 69.20, 57.29, 56.64, 51.86, 51 , 71, 50.39, 50.23, 36.98, 36.00, 25.59, 24.56, 24.23, 24.18, 22.78, 22.66, 21.28, 20.90 , 14.99, 14.62, 10.54.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 30H 36BrN 2O 7 (M+H +) : 615,1690,calculated for C 30 H 36 BrN 2 O 7 (M + H + ): 615.1690,
  • trouvé : 615,1690. found: 615.1690.
  • EXEMPLE 25EXAMPLE 25
  • Préparation du (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (Preparation of (S) -5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -N- (1 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3- phenylpropan-2-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide ( 7e7th ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6c (0,127 mg, 0,24 mmol), du chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (0,103 mg, 0,48 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7e (0,063 g, 38 %).C 36H 30BrN 3O 6.The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6c (0.127 mg, 0.24 mmol), 5-hydroxytryptamine hydrochloride (0.103 mg, 0.48 mmol) and purified by trituration in the methanol, then washed with diethyl ether to afford 7e (0.063 g, 38%) C 36 H 30 BrN 3 O 6 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,37 – 7,23 (m, 6H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 1H), 3,34 – 3,26 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,7, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 0.8Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 0.7Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 0.7Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.1Hz , 1H), 6.86 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.2Hz, 1H), 5 , 21 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.7, 4.5Hz , 1H), 3.05 (dd, J = 13.6, 10.2Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.5Hz, 2H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,46, 170,03, 158,99, 157,41, 156,99, 153,19, 150,16, 137,88, 135,74, 135,14, 132,15, 130,81, 129,55, 129,15, 128,14, 127,83, 126,38, 123,13, 121,06, 114,44, 112,36, 111,65, 111,27, 110,93, 110,64, 108,83, 102,20, 69,74, 54,91, 37,11, 25,14. 31C + 2EQ MANQUE 3C. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.46, 170.03, 158.99, 157.41, 156.99, 153.19, 150.16, 137.88, 135.74, 135.14, 132.15, 130.81, 129.55, 129.15, 128.14, 127.83, 126.38, 123.13, 121.06, 114.44, 112.36, 111.65, 111, 27, 110.93, 110.64, 108.83, 102.20, 69.74, 54.91, 37.11, 25.14. 31C + 2EQ MISSING 3C.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 36H 31BrN 3O 6 (M+H +) : 680,1396,calculated for C 36 H 31 BrN 3 O 6 (M + H + ): 680.1396,
  • trouvé : 680,1392. found: 680.1392.
  • EXEMPLE 26EXAMPLE 26
  • Préparation du (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (Preparation of (S) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide ( 7f7f ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6d (0,090 g, 0,17 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,067 g, 0,34 mmol) et on l’a purifié par trituration dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7f (0,014 g, 12 %).C 36H 30BrN 3O 5.The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6d (0.090 g, 0.17 mmol), tryptamine hydrochloride (0.067 g, 0.34 mmol) and purified by trituration in acetate. of ethyl and a minimum amount of cyclohexane, then washed with diethyl ether to give 7f (0.014 g, 12%) C 36 H 30 BrN 3 O 5 .
  • RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3) δ 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 5H), 7,32 – 7,15 (m, 6H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,99 – 5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (dd, J = 13,5, 7,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 11,8, 5,9 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,84 – 2,73 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.32 - 7.15 (m, 6H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m , 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.99 - 5.91 (m, 1H) , 5.19 (s, 2H), 4.72 (dd, J = 13.5, 7.7Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.8, 5.9Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.4, 5.6Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.3, 8.4Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 13, 1, 6.4Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H).
  • RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3) δ 177,67, 170,09, 159,03, 158,55, 157,39, 152,34, 136,50, 136,16, 135,38, 134,72, 131,87, 129,44, 128,91, 128,45, 127,44, 127,17, 122,32, 122,19, 121,84, 119,59, 118,58, 115,56, 113,88, 112,34, 111,42, 110,84, 109,06, 70,35, 60,54, 55,24, 39,94, 38,96, 29,82, 25,00, 21,18, 14,33. 36c AU LIEU DE 32. 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 177.67, 170.09, 159.03, 158.55, 157.39, 152.34, 136.50, 136.16, 135.38, 134.72 , 131.87, 129.44, 128.91, 128.45, 127.44, 127.17, 122.32, 122.19, 121.84, 119.59, 118.58, 115.56, 113 , 88, 112.34, 111.42, 110.84, 109.06, 70.35, 60.54, 55.24, 39.94, 38.96, 29.82, 25.00, 21.18 , 14.33. 36c INSTEAD OF 32.
  • HRMS (ESI/QTOF): HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 36H 31BrN 3O 5 (M+H +) : 664,1447,calculated for C 36 H 31 BrN 3 O 5 (M + H + ): 664.1447,
  • trouvé : 664,1432. found: 664.1432.
  • EXEMPLE 27EXAMPLE 27
  • Préparation du (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (Preparation of (R) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -3- (1H-indol-3-yl) -1-oxopropan-2-yl) - 5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxamide ( 7g7g ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,069 g, 0,13 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,048 g, 0,25 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7g (0,051 mg, 59 %).C 38H 31BrN 4O 5.The crude was prepared according to General Procedure F starting with 6e (0.069 g, 0.13 mmol), tryptamine hydrochloride (0.048 g, 0.25 mmol) and purified by trituration in diethyl ether. to provide 7g (0.051 mg, 59%) C 38 H 31 BrN 4 O 5 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,83 (s, 2H), 8,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 – 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 31,1, 0,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 – 7,01 (m, 2H), 7,00 – 6,92 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,72 – 4,63 (m, 1H), 3,30 – 3,14 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Deux signaux sous le pic de l’eau. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 2H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.78 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.60 (q, J = 8.6Hz, 1H), 7 , 55 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 31.1, 0.9Hz, 2H), 7, 11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5 , 24 (s, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3Hz, 2H). Two signals below the peak of the water.
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,46, 170,44, 158,90, 157,64, 156,94, 153,16, 136,27, 136,19, 136,04, 134,99, 131,20, 128,90, 127,24, 127,15, 123,76, 122,67, 120,89, 120,88, 120,58, 118,53, 118,21, 114,43, 112,31, 111,66, 111,33, 110,67, 110,08, 108,95, 69,17, 54,44, 27,38, 25,02. 32C + 2 EQ MANQUE 4C. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.46, 170.44, 158.90, 157.64, 156.94, 153.16, 136.27, 136.19, 136.04, 134.99, 131.20, 128.90, 127.24, 127.15, 123.76, 122.67, 120.89, 120.88, 120.58, 118.53, 118.21, 114.43, 112, 31, 111.66, 111.33, 110.67, 110.08, 108.95, 69.17, 54.44, 27.38, 25.02. 32C + 2 EQ LACK 4C.
  • HRMS (ESI/QTOF) : HRMS (ESI / QTOF):
  • calculé pour C 38H 31BrN 4O 5 (M+H +) : 703,1556, trouvé : 703,1553.calcd for C 38 H 31 BrN 4 O 5 (M + H + ): 703.1556, found: 703.1553.
    • EXEMPLES 28 à 36EXAMPLES 28 to 36 Série 3Series 3
  • Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque les bromes se situent en position 2 et 4 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque les bromes se situent en position 3 et 5 du cycle aromatique.Note: In the following protocols, the "number of the molecule + a" indicates when the bromines are located in position 2 and 4 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromines are located in position 3 and 5 of the aromatic ring.
    • Mode opération général A :General operating mode A:
  • La 2,5-dihydroxyacétophénone 3 (1 équiv) a été solubilisée dans l’acétone (11 mL/mmol). Ensuite, K 2CO 3 (3 équiv) et du bromure de tétra-n-butylammonium (TBAB) (1,5 équiv) ont été mélangés ensemble, pesés et ajoutés à la solution. La suspension résultante a été portée au reflux pendant 30 min et une solution de dibromo-1-(bromométhyl)benzène (1 équiv) dans l’acétone (4 mL/mmol) a été ajoutée. La suspension a été portée au reflux pendant 30 min, puis concentrée sous vide. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 7:3).2,5-dihydroxyacetophenone 3 (1 equiv) was solubilized in acetone (11 mL / mmol). Next, K 2 CO 3 (3 equiv) and tetra-n-butylammonium bromide (TBAB) (1.5 equiv) were mixed together, weighed and added to the solution. The resulting suspension was refluxed for 30 min and a solution of dibromo-1- (bromomethyl) benzene (1 equiv) in acetone (4 mL / mmol) was added. The suspension was refluxed for 30 min, then concentrated in vacuo. The reaction was monitored by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3).
  • Le mélange réactionnel a été versé dans de l’acétate d’éthyle et de l’eau acidifiée (HCl 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l’acétate d’éthyle, puis les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4, filtrées et évaporées sous vide. Pour finir, le brut est séché sous vide poussé.The reaction mixture was poured into ethyl acetate and acidified water (1M HCl). The aqueous layer was extracted (3 times) with ethyl acetate, then the combined organic layers were washed (1 time) with acidified water (1M HCl) and brine. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo. Finally, the crude is dried under high vacuum.
    • Mode opératoire général B :General operating mode B:
  • Du sodium (6 équiv) a été solubilisé dans de l’éthanol froid et anhydre (3 mL/mmol) pour obtenir une solution fraîche d’éthanoate de sodium. Cette solution a été versée goutte à goutte dans une solution froide (0°C) de 4 (1 équiv) dans le THF sec (même volume que l’éthanol). Ensuite, de l’oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 30 min. La solution résultante a été réchauffée jusqu’à 50°C et surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 3:2). Une précipitation de l’intermédiaire de réaction s’est produite pendant la réaction.Sodium (6 equiv) was solubilized in cold, anhydrous ethanol (3 mL / mmol) to obtain a fresh solution of sodium ethanoate. This solution was poured dropwise into a cold (0 ° C) solution of 4 (1 equiv) in dry THF (same volume as ethanol). Then, diethyl oxalate (4 equiv) was added to the solution and stirred at room temperature for 30 min. The resulting solution was warmed to 50 ° C and monitored by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 3: 2). Precipitation of the reaction intermediate occurred during the reaction.
  • Au bout de 4 heures, des gouttes d’HCl à 37 % ont été ajoutées à la solution jusqu’à la coloration blanche du précipité. La réaction a été portée au reflux pendant 1,5 heure après changement de couleur. Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l’acétate d’éthyle et de l’eau acidifiée (HCl 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l’acétate d’éthyle jusqu’à changement de couleur. Les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure puis séchées sur MgSO 4 avant d’être évaporées.After 4 hours, drops of 37% HCl were added to the solution until the precipitate colored white. The reaction was refluxed for 1.5 hours after color change. Then, the reaction mixture was evaporated and poured into ethyl acetate and acidified water (1M HCl). The aqueous layer was extracted (3 times) with ethyl acetate until color change. The combined organic layers were washed (1 time) with acidified water (1M HCl) and brine then dried over MgSO 4 before being evaporated.
  • Mode opératoire général C : General operating mode C :
  • Une solution de K 2CO 3 (1,3 équiv) dans l’eau (15 mL/mmol) a été ajoutée à une solution de 5 (1 équiv) dans le THF (30 mL/mmol) et éthanol (EtOH) (10 mL/mmol). La solution résultante a été réchauffée jusqu’à 50°C et agitée pendant 1,5 heure. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 7:3). Le mélange réactionnel a été concentré puis versé dans du dichlorométhane et de l’eau acidifiée (HCl 1M).A solution of K 2 CO 3 (1.3 equiv) in water (15 mL / mmol) was added to a solution of 5 (1 equiv) in THF (30 mL / mmol) and ethanol (EtOH) ( 10 mL / mmol). The resulting solution was warmed to 50 ° C and stirred for 1.5 hours. The reaction was monitored by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). The reaction mixture was concentrated then poured into dichloromethane and acidified water (1M HCl).
  • Pour augmenter la solubilité du produit désiré dans la couche organique, quelques gouttes de méthanol ont été ajoutées. La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. Ensuite, les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4, filtrées et évaporées.To increase the solubility of the desired product in the organic layer, a few drops of methanol were added. The aqueous layer was extracted (3 times) with dichloromethane and the combined organic layers were washed (1 time) with acidified water (1M HCl) and brine. Then the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated.
  • EXEMPLE 28EXAMPLE 28
  • Préparation du 2,4-dibromo-1-(bromométhyl)benzène (Preparation of 2,4-dibromo-1- (bromomethyl) benzene ( 22 ))
  • Du 2,4-dibromotoluène 1 (1 000 g, 4,00 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS) fraîchement purifié (0,925 g, 5,20 mmol) ont été solubilisés dans 12 mL de 1,2-dichloroéthane sous atmosphère inerte. La solution a été portée au reflux pendant 10 min et de l’azobisisobutyronitrile (AIBN) (0,328 g, 2,00 mmol) a été ajouté. La suspension résultante a été agitée et portée au reflux pendant 6 heures. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane 100 %). Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et une solution froide de cyclohexane /dichlorométhane 1:1 a été ajoutée pour faire précipiter des produits secondaires (solide blanc). Après filtration et évaporation, le produit brut 2 (1,476 g, 4,49 mmol) a été directement utilisé sans purification. C 7H 5Br 3 2,4-Dibromotoluene 1 (1000 g, 4.00 mmol) and freshly purified N-bromosuccinimide (NBS) (0.925 g, 5.20 mmol) were solubilized in 12 mL of 1,2-dichloroethane under atmosphere inert. The solution was refluxed for 10 min and azobisisobutyronitrile (AIBN) (0.328 g, 2.00 mmol) was added. The resulting suspension was stirred and refluxed for 6 hours. The reaction was monitored by TLC (100% cyclohexane). Then, the reaction mixture was evaporated and cold 1: 1 cyclohexane / dichloromethane solution was added to precipitate side products (white solid). After filtration and evaporation, the crude product 2 (1.476 g, 4.49 mmol) was used directly without purification. C 7 H 5 Br 3
  • EXEMPLE 29EXAMPLE 29
  • Préparation de la 1-(2-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (Preparation of 1- (2 - ((2,4-dibromobenzyl) oxy) -6-hydroxyphenyl) ethan-1-one ( 4a4a ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 2 (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On a précipité le brut avec une solution de cyclohexane/dichlorométhane 1:1 puis on l’a recristallisé dans l’isopropanol pour fournir 4a (0,793 g, 50 %).C 15H 12Br 2O 3. The crude was prepared according to General Procedure A starting from 2 (1.315 g, 4.00 mmol) and 3 (1.000 g, 4.00 mmol). The crude was precipitated with a 1: 1 cyclohexane / dichloromethane solution and then recrystallized from isopropanol to afford 4a (0.793 g, 50%) C 15 H 12 Br 2 O 3.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,64 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.3Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,27, 159,54, 157,71, 134,92, 134,60, 133,83, 132,06, 131,01, 123,92, 122,19, 114,68, 109,93, 103,16, 69,38, 32,88. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 203.27, 159.54, 157.71, 134.92, 134.60, 133.83, 132.06, 131.01, 123.92, 122.19, 114.68, 109.93, 103.16, 69.38, 32.88.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) : HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 15H 11O 3Br 2 (M-H +) : 396,9080,calculated for C 15 H 11 O 3 Br 2 (MH + ): 396.9080,
  • trouvé : 396,9082. found: 396.9082.
  • EXEMPLE 30EXAMPLE 30
  • Préparation de la 1-(2-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (Preparation of 1- (2 - ((3,5-dibromobenzyl) oxy) -6-hydroxyphenyl) ethan-1-one ( 4b4b ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1,3-dibromo-5-(bromométhyl)benzène (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 4b (1,103 g, 70 %).C 15H 12O 3Br 2. The crude was prepared according to General Procedure A starting with 1,3-dibromo-5- (bromomethyl) benzene. (1.315 g, 4.00 mmol) and 3 (1.000 g, 4.00 mmol). It was purified by trituration in diethyl ether to provide 4b (1.103 g, 70%) C 15 H 12 O 3 Br 2.
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,53 – 2,46 (m, 5H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.3Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.17 (s, 2H) , 2.53 - 2.46 (m, 5H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,16, 158,98, 157,30, 141,43, 133,41, 132,81, 129,45, 122,49, 115,30, 109,78, 103,40, 68,24, 32,91. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 203.16, 158.98, 157.30, 141.43, 133.41, 132.81, 129.45, 122.49, 115.30, 109.78, 103.40, 68.24, 32.91.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) : HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 15H 11O 3Br 2 (M-H +) : 396,9080,calculated for C 15 H 11 O 3 Br 2 (MH + ): 396.9080,
  • trouvé : 396,9078. found: 396.9078.
  • EXEMPLE 31EXAMPLE 31
  • Préparation du 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (Preparation of ethyl 5 - ((2,4-dibromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate ( 5a5a ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4a (0,435 g, 1,09 mmol) et d’oxalate de diéthyle (0,636 g, 4,35 mmol). L’huile résultante a été solidifiée sous vide poussé et de l’isopropanol a été ajouté et chauffé.The crude was prepared according to General Procedure B starting with 4a (0.435 g, 1.09 mmol) and diethyl oxalate (0.636 g, 4.35 mmol). The resulting oil was solidified under high vacuum and isopropanol was added and heated.
  • La suspension résultante a été filtrée, et le produit pâteux a été dissous dans le dichlorométhane pour obtenir un solide blanc après évaporation. Le produit souhaité 5a (0,144 g, 27 %).C 19H 14O 5Br 2. The resulting suspension was filtered, and the pasty product was dissolved in dichloromethane to obtain a white solid after evaporation. Desired Product 5a (0.144 g, 27%) C 19 H 14 O 5 Br 2 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,44, 159,99, 157,23, 157,22, 150,30, 135,46, 135,43, 134,04, 130,85, 130,60, 121,82, 121,29, 115,42, 114,59, 110,90, 108,90, 69,29, 62,62, 13,87. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.44, 159.99, 157.23, 157.22, 150.30, 135.46, 135.43, 134.04, 130.85, 130.60, 121.82, 121.29, 115.42, 114.59, 110.90, 108.90, 69.29, 62.62, 13.87.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap): HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 19H 15O 5Br 2 (M+H +) : 480,9281,calculated for C 19 H 15 O 5 Br 2 (M + H + ): 480.9281,
  • trouvé : 480,9271. found: 480.9271.
  • EXEMPLE 32EXAMPLE 32
  • Préparation du 5-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (Preparation of ethyl 5 - ((3,5-dibromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate ( 5b5b ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4b (1,103 g, 2,76 mmol) et d’oxalate de diéthyle (1,612 g, 14,03 mmol). On l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 5b (0,785 g, 59 %).C 19H 14Br 2O 5. The crude was prepared according to General Procedure B starting with 4b (1.103 g, 2.76 mmol) and diethyl oxalate (1.612 g, 14.03 mmol). It was purified by trituration in diethyl ether to provide 5b (0.785 g, 59%) C 19 H 14 Br 2 O 5 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,81 – 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,55, 159,99, 157,32, 157,22, 150,28, 141,68, 135,40, 132,26, 128,38, 122,44, 115,46, 114,62, 110,82, 108,83, 68,21, 62,60, 13,86. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.55, 159.99, 157.32, 157.22, 150.28, 141.68, 135.40, 132.26, 128.38, 122.44, 115.46, 114.62, 110.82, 108.83, 68.21, 62.60, 13.86.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap): HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 19H 15Br 2O 5 (M+H +) : 480,9281,calculated for C 19 H 15 Br 2 O 5 (M + H + ): 480.9281,
  • trouvé : 480,9274. found: 480.9274.
  • EXEMPLE 33EXAMPLE 33
  • Préparation de l’acide 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (Preparation of 5 - ((2,4-Dibromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid ( 6a6a ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5a (0,144 g, 0,30 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther/dichlorométhane 1:1 pour fournir 6a (0,074 g, 55 %).C 17H 10Br 2O 5. The crude was prepared according to General Procedure C starting from 5a (0.144 g, 0.30 mmol) and purified by trituration in diethyl ether / dichloromethane 1: 1 to provide 6a (0.074 g, 55% ) .C 17 H 10 Br 2 O 5 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,72, 161,42, 157,30, 157,17, 151,21, 135,46, 135,28, 133,97, 130,81, 130,55, 121,71, 121,23, 115,20, 114,54, 110,90, 108,69, 69,23, 64,89. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.72, 161.42, 157.30, 157.17, 151.21, 135.46, 135.28, 133.97, 130.81, 130.55, 121.71, 121.23, 115.20, 114.54, 110.90, 108.69, 69.23, 64.89.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap): HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 17H 11Br 2O 5 (M+H +) : 454,8948,calculated for C 17 H 11 Br 2 O 5 (M + H + ): 454.8948,
  • trouvé : 454,8937. found: 454.8937.
  • EXEMPLE 34EXAMPLE 34
  • Préparation de l’acide 5-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (Preparation of 5 - ((3,5-Dibromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ( 6b6b ))
  • On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5b (0,785 g, 1,63 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther/dichlorométhane 1:1 pour fournir 6b (0,493 g, 67 %).C 17H 10Br 2O 5. The crude was prepared according to General Procedure C starting from 5b (0.785 g, 1.63 mmol) and purified by trituration in diethyl ether / dichloromethane 1: 1 to provide 6b (0.493 g, 67% ) .C 17 H 10 Br 2 O 5 .
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,91 (s, 2H), 7,82 – 7,72 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,27 (s, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (s, 2H), 7.82 to 7.72 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7, 06 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.27 (s, 2H).
  • RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,82, 161,44, 157,31, 157,29, 151,21, 141,70, 135,23, 132,22, 128,34, 122,42, 115,23, 114,58, 110,83, 108,67, 68,19. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.82, 161.44, 157.31, 157.29, 151.21, 141.70, 135.23, 132.22, 128.34, 122.42, 115.23, 114.58, 110.83, 108.67, 68.19.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap): HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 17H 11Br 2O 5 (M+H +) : 454,8948,calculated for C 17 H 11 Br 2 O 5 (M + H + ): 454.8948,
  • trouvé : 454,8941. found: 454.8941.
  • EXEMPLE 35EXAMPLE 35
  • Préparation du 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (Preparation of 5 - ((2,4-dibromobenzyl) oxy) -N- (2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide ( 7a7a ))
  • 6a (0,074 g, 0,16 mmol) a été solubilisé dans 2 mL de DMF anhydre. Ensuite, de la DIEA (0,084 g, 0,65 mmol) et du TBTU (0,105 g, 0,33 mmol) ont été ajoutés successivement à la solution. Après la dissolution complète, de la 5-méthoxytryptamine (0,074 g, 0,33 mmol) a été ajoutée et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 1:4). 6a (0.074 g, 0.16 mmol) was solubilized in 2 mL of anhydrous DMF. Then, DIEA (0.084 g, 0.65 mmol) and TBTU (0.105 g, 0.33 mmol) were successively added to the solution. After complete dissolution, 5-methoxytryptamine (0.074g, 0.33mmol) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was monitored by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 1: 4).
  • Le mélange réactionnel a été versé dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extrait (3 fois) par du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblée et ont été lavées (1 fois) par de l’eau acidifiée (HCl 1M), de l’eau basifiée (NaOH 10 %) et de la saumure avant d’être séchées sur MgSO 4, filtrées et évaporées. L’huile résultante a été précipitée grâce à quelques gouttes d’éther diéthylique.The reaction mixture was poured into acidified water (1M HCl) and extracted (3 times) with dichloromethane. The organic phases were combined and were washed (1 time) with acidified water (1M HCl), basified water (10% NaOH) and brine before being dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The resulting oil was precipitated with a few drops of diethyl ether.
  • Après filtration, le produit brut a été purifié grâce à une colonne de silice de 12 g et comme éluant du cyclohexane/dichlorométhane 4:1 à dichlorométhane 100 %. Après élution d’un premier produit, le produit désiré a été obtenu avec du dichlorométhane/méthanol 9:1. Le produit désiré 7a (0,006 g, 5,6 %)est un solide,.C 28H 22Br 2N 2O 5 After filtration, the crude product was purified using a 12 g column of silica and as eluent 4: 1 cyclohexane / dichloromethane to 100% dichloromethane. After elution of a first product, the desired product was obtained with dichloromethane / methanol 9: 1. The desired product 7a (0.006 g, 5.6%) is a solid, .C 28 H 22 Br 2 N 2 O 5
  • RMN 1 H (500 MHz, CDCl 3) δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 – 6,89 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 – 3,78 (m, 5H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.8, 2.3Hz, 2H) , 7.05 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.4, 0.5Hz, 1H), 5.16 (s, 2H ), 3.84 - 3.78 (m, 5H), 3.11 (t, J = 6.6Hz, 2H).
  • RMN 13 C (126 MHz, CDCl 3) δ 177,59, 159,14, 158,11, 157,22, 154,32, 152,90, 134,78, 134,48, 134,36, 131,54, 131,28, 130,13, 127,80, 122,96, 121,80, 121,15, 115,29, 113,68, 112,63, 112,36, 112,17, 110,59, 108,41, 100,40, 69,86, 55,84, 40,52, 24,94. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 177.59, 159.14, 158.11, 157.22, 154.32, 152.90, 134.78, 134.48, 134.36, 131.54 , 131.28, 130.13, 127.80, 122.96, 121.80, 121.15, 115.29, 113.68, 112.63, 112.36, 112.17, 110.59, 108 , 41, 100.40, 69.86, 55.84, 40.52, 24.94.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) : HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 28H 23Br 2N 2O 5 (M+H +) : 626,9948,calculated for C 28 H 23 Br 2 N 2 O 5 (M + H + ): 626.9948,
  • trouvé : 626,9929. found: 626.9929.
  • EXEMPLE 36EXAMPLE 36
  • Préparation du ((3,5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (Preparation of ((3,5-dibromobenzyl) oxy) -N- (2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide ( 7b7b ))
  • 6b (0,100 g, 0,22 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) et agité jusqu’à dissolution complète. Ensuite, l’agent de couplage hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy)(tri-1-pyrrolidinyl)phosphonium (PyBOP) (0,195 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution suivi par de la DIEA (0,114 g, 0,88 mmol). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Un changement de couleur est apparu. 6b (0.100 g, 0.22 mmol) was solubilized in anhydrous DMF (10 mL) and stirred until complete dissolution. Then, (1H-Benzotriazol-1-yloxy) (tri-1-pyrrolidinyl) phosphonium (PyBOP) hexafluorophosphate coupling agent (0.195g, 0.44mmol) was added to the solution followed by DIEA ( 0.114 g, 0.88 mmol). The solution was stirred at room temperature for 1 hour. A color change appeared.
  • Ensuite, de la 5-méthoxytryptamine (0,100 g, 0,44 mmol) a été ajoutée et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 jours. Sans changement en CCM cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1, du chlorure bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinique (BOP-Cl) (0,112 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution. Au bout de 2 jours, une CCM cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1 a montré la formation de produits.Then 5-methoxytryptamine (0.100 g, 0.44 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 2 days. Without change to 1: 1 cyclohexane / ethyl acetate TLC, bis (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phosphinic chloride (BOP-Cl) (0.112 g, 0.44 mmol) was added to the solution. After 2 days, 1: 1 cyclohexane / ethyl acetate TLC showed product formation.
  • Le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l’acétate d’éthyle. La phase organique a été lavée (3 fois) avec de l’eau basifiée (K 2CO 3 saturé), puis de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. La couche organique a été séchée sur MgSO 4 et évaporée pour obtenir un solide brun.The reaction mixture was evaporated and poured into ethyl acetate. The organic phase was washed (3 times) with basified water (saturated K 2 CO 3 ), then acidified water (1M HCl) and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated to obtain a brown solid.
  • Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne de silice grâce à un échantillon sec et un éluant tel que le dichlorométhane 100 %, puis dichlorométhane/méthanol 2,4:0,1. Les fractions de 5 mL avaient été maintenues pendant toute une nuit sous une hotte pour faire précipiter le produit désiré. Après filtration, le produit désiré 7b, (0.007g, 6,6 %) a été obtenu. C 28H 22O 5N 2Br 2 The solid was purified by chromatography on a silica column using a dry sample and an eluent such as 100% dichloromethane, then dichloromethane / methanol 2.4: 0.1. The 5 mL fractions were kept overnight in a fume hood to precipitate the desired product. After filtration, the desired product 7b , (0.007g, 6.6%) was obtained. C 28 H 22 O 5 N 2 Br 2
  • RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,71 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,85 – 7,79 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 6,76 – 6,70 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 2H) , 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.19 ( d, J = 2.1Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.2, 6.6Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4Hz, 2H).
  • RMN 13 C (126 MHz, DMSO) δ 177,14, 159,37, 157,83, 157,49, 154,21, 153,51, 142,26, 135,54, 132,78, 131,88, 128,94, 128,03, 123,91, 122,94, 114,95, 112,57, 112,53, 111,72, 111,56, 111,36, 109,32, 100,65, 68,76, 55,81, 25,35. 13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.14, 159.37, 157.83, 157.49, 154.21, 153.51, 142.26, 135.54, 132.78, 131.88, 128.94, 128.03, 123.91, 122.94, 114.95, 112.57, 112.53, 111.72, 111.56, 111.36, 109.32, 100.65, 68, 76, 55.81, 25.35.
  • HRMS (ESI/LTQ Orbitrap): HRMS (ESI / LTQ Orbitrap):
  • calculé pour C 28H 23O 5N 2Br 2 (M+H +) : 626,9948,calculated for C 28 H 23 O 5 N 2 Br 2 (M + H + ): 626.9948,
  • trouvé : 626,9937. found: 626.9937.
    • EXEMPLE 37EXAMPLE 37 EVALUATION BIOLOGIQUEBIOLOGICAL EVALUATION MatérielsMaterials
  • Le DMEM (milieu minimal d’Eagle modifié par Dulbecco/Vogt) à haute teneur en glucose avec GlutaMAX TM (Gibco) et du sérum de veau fœtal (FBS, GE Healthcare Hyclone) ont été achetés auprès de Fisher Scientific. La pénicilline/streptomycine (10 000 U/10 mg par ml), G418, la trypsine et une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) ont été achetées auprès de Sigma Aldrich (France), ainsi que la mitoxantrone (MX), la rhodamine 123 (R123), la calcéine-AM (cAM) et le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT). Tous les produits commerciaux étaient du plus haut degré de pureté disponible.High Glucose DMEM (Dulbecco / Vogt Modified Eagle's Minimal Medium) with GlutaMAX ™ (Gibco) and Fetal Calf Serum (FBS, GE Healthcare Hyclone) were purchased from Fisher Scientific. Penicillin / streptomycin (10,000 U / 10 mg per ml), G418, trypsin and Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS) were purchased from Sigma Aldrich (France), as well as mitoxantrone (MX), rhodamine 123 (R123), calcein-AM (cAM) and 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-tetrazolium (MTT) bromide. All commercial products were of the highest degree of purity available.
    • ComposésCompounds
  • Tous les dérivés de chromone ont été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilués dans un milieu DMEM à teneur élevée en glucose. Les solutions mères ont été stockées à -20°C et réchauffées jusqu’à 25°C juste avant l’utilisation. All chromone derivatives were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), then diluted in high glucose DMEM medium. Stock solutions were stored at -20 ° C and warmed to 25 ° C just before use.
    • Lignées cellulaires et culturesCell lines and cultures
  • Des cellules NIH/3T3 transfectées par ABCB1, Flp-In 293 transfectées par ABCC1 et HEK293 transfectées par ABCG2, ainsi que leurs contreparties à plasmide vide, ont été générées comme précédemment décrit (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537–592).NIH / 3T3 cells transfected with ABCB1, Flp-In 293 transfected with ABCC1 and HEK293 transfected with ABCG2, as well as their empty plasmid counterparts, were generated as previously described. (Borst, P .; Elferink, RO Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002 , 71 (1), 537–592).
  • De façon spécifique, la lignée cellulaire monoclonale HEK293 transfectée par ABCG2 a été sélectionnée après un tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à l’aide d’un anticorps 5D3 couplé à la phycoérythrine (Santa Cruz Biotech) comme rapporteur d’expression endogène.Specifically, the ABCG2-transfected monoclonal cell line HEK293 was selected after fluorescence-activated cell sorting (FACS) using a 5D3 antibody coupled to phycoerythrin (Santa Cruz Biotech) as an endogenous expression reporter.
  • Les cellules ont été cultivées et maintenues dans du DMEM à teneur élevée en glucose avec GlutaMAX TM supplémenté par 10 % de sérum de veau fœtal (FBS) inactivé par la chaleur et 1 % de pénicilline/streptomycine, dans une atmosphère humidifiée à 37ºC avec 5 % de CO 2. De plus, 200 µg/mL d’hygromycine B, 90 ng/mL de colchicine ou 750 µg/mL de G418 ont été ajoutés au milieu de croissance comme agents de sélection pour les cellules transfectées NIH/3T3, Flp-In 293 ou HEK293, respectivement.Cells were grown and maintained in DMEM-containing high glucose with GlutaMAX TM supplemented with 10% fetal calf serum (FBS) inactivated by heat and 1% penicillin / streptomycin in a humidified atmosphere at 37ºC with 5 % CO 2 . In addition, 200 µg / mL of hygromycin B, 90 ng / mL of colchicine or 750 µg / mL of G418 was added to the growth medium as selection agents for transfected NIH / 3T3, Flp-In 293 or HEK293 cells. , respectively.
    • Essais de cytotoxicitéCytotoxicity tests
  • La cytotoxicité de composés a été déterminée à l’aide d’un essai colorimétrique MTT tel que rapporté dans la littérature (Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122–130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105–127).The cytotoxicity of compounds was determined using an MTT colorimetric assay as reported in the literature (Linton, KJ Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007 , 22 (2), 122–130. Sharom, FJ ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008 , 9 (1), 105–127).
  • En bref, les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 1 × 10 5 cellules/puits pour un volume de milieu de croissance total de 100 µL et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, 100 µL de milieu frais contenant des concentrations croissantes de composés (dissous dans DMSO dans une plage de concentration de 0, 2 et 20 μM) à tester ont été ajoutés à chaque puits alors que le témoin DMSO a été fixé à 0,5 % (v/v). Après incubation de 72 heures, 22 μL de colorant MTT dans du PBS (5 mg/mL) ont été ajoutés à chaque puits et les plaques ont été incubées pendant 4 heures supplémentaires à 37°C. Après retrait du milieu et séchage, les cristaux de colorant formazan ont été solubilisés avec 200 μL de DMSO/éthanol (1:1, v/v). L’absorbance a été mesurée à l’aide de spectrophotométrie à 570 nm et 690 nm comme longueur d’onde de référence. L’effet de chaque composé sur la viabilité cellulaire dans toutes les lignées cellulaires a été calculé comme différence d’absorbance entre les puits de test et les puits de témoin de milieu.Briefly, cells were seeded on 96-well plates at a density of 1 × 10 5 cells / well for a total growth medium volume of 100 µL and incubated overnight. Then, 100 µL of fresh medium containing increasing concentrations of compounds (dissolved in DMSO in a concentration range of 0, 2 and 20 μM) to be tested was added to each well while the DMSO control was set at 0.5 % (v / v). After 72 hour incubation, 22 μL of MTT dye in PBS (5 mg / mL) was added to each well and the plates were incubated for an additional 4 hours at 37 ° C. After removing the medium and drying, the formazan dye crystals were solubilized with 200 μL of DMSO / ethanol (1: 1, v / v). Absorbance was measured using spectrophotometry at 570 nm and 690 nm as the reference wavelength. The effect of each compound on cell viability in all cell lines was calculated as the difference in absorbance between test wells and medium control wells.
  • Les résultats de cytotoxicité des composés selon l’invention sont indiqués dans la Tableau 1.The cytotoxicity results of the compounds according to the invention are shown in Table 1.
  • ComposéCompound Viabilité cellulaire (%)Cellular viability (%)
    [Composé] 1 µM[Compound] 1 µM [Composé] 10 µM[Compound] 10 µM
    5a (série 1)5a (series 1) // //
    5b (série 1)5b (series 1) 78 ± 078 ± 0 87 ± 187 ± 1
    5c (série 1)5c (series 1) 82 ± 282 ± 2 76 ± 176 ± 1
    5d (série 1)5d (series 1) 75 ± 175 ± 1 82 ± 682 ± 6
    5e (série 1)5th (series 1) 81 ± 381 ± 3 88 ± 188 ± 1
    5f (série 1)5f (series 1) 82 ± 682 ± 6 84 ± 384 ± 3
    5g (série 1)5g (series 1) 73 ± 473 ± 4 77 ± 077 ± 0
    5h (série 1)5h (series 1) 83 ± 283 ± 2 102 ± 1102 ± 1
    5i (série 1)5i (series 1) 78 ± 078 ± 0 87 ± 187 ± 1
    7a (série 2)7a (series 2) 104 ± 16104 ± 16 102 ± 12102 ± 12
    7b (série 2)7b (series 2) 100 ± 18100 ± 18 104 ± 11104 ± 11
    7c (série 2)7c (series 2) 106 ± 30106 ± 30 89 ± 2289 ± 22
    7d (série 2)7d (series 2) 118 ± 12118 ± 12 101 ± 12101 ± 12
    DMSO 0,5 %DMSO 0.5% 100100 100100
  • Les composés selon l’invention présentent donc une très faible cytotoxicité voire pas de cytotoxicité.The compounds according to the invention therefore exhibit very low cytotoxicity or even no cytotoxicity.
  • Tests d’inhibition de l’efflux de médicament apparenté à MDRMDR-related drug efflux inhibition tests
  • Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 5 x 10 4 cellules/puits dans 200 µL de milieu et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, le milieu de croissance a été changé vers un milieu frais contenant les composés et en présence de 4 µM de MX comme sonde fluorescente pour un efflux à médiation par BCRP à une concentration finale de DMSO à 0,5 % (v/v). Après 30 min d’incubation à 37°C, le milieu a été retiré, et les cellules ont été lavées avec 100 µL de tampon phosphate salin de Dulbecco (DPBS) suivi par une dissociation des cellules pendant 5 min à 37°C à médiation par 25 µL de trypsine. Finalement, la trypsine a été neutralisée par 175 µL de DPBS glacé avec de la sérumalbumine bovine (BSA) à 2 % et les cellules ont été soigneusement remises en suspension. Comme essai de sélectivité, la même expérience a été effectuée pour un efflux à médiation par P-gp et par MRP1 avec 0,5 µM de R123 ou 0,2 µM de cAM comme substrats fluorescents respectifs au lieu de la MX.The cells were seeded on 96-well plates at a density of 5 x 10 4 cells / well in 200 µL of medium and incubated overnight. Then, the growth medium was changed to fresh medium containing the compounds and in the presence of 4 µM MX as fluorescent probe for BCRP mediated efflux at a final concentration of DMSO 0.5% (v / v) . After 30 min of incubation at 37 ° C, the medium was removed, and the cells were washed with 100 µL of Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS) followed by dissociation of the cells for 5 min at 37 ° C mediated per 25 µL of trypsin. Finally, the trypsin was neutralized by 175 µL of DPBS ice cold with 2% bovine serum albumin (BSA) and the cells were carefully resuspended. As a selectivity test, the same experiment was performed for P-gp and MRP1 mediated efflux with 0.5 µM R123 or 0.2 µM cAM as the respective fluorescent substrates instead of MX.
  • La fluorescence intracellulaire a été mesurée avec un cytomètre de flux MacsQUANT VRB Analyzer (Miltenyi Biotec) avec au moins 5 000 événements enregistrés. Alors que MX a été excitée à 635 nm et l’émission de fluorescence enregistrée dans une fenêtre de 655-730 nm, R123 et cAM ont été excitées à 488 nm et enregistrées dans un filtre de 525/50 nm. Le rendement d’inhibition de composé a été estimé par l’équation suivante : Intracellular fluorescence was measured with a MacsQUANT VRB Analyzer flow cytometer (Miltenyi Biotec) with at least 5,000 events recorded. While MX was excited at 635 nm and the fluorescence emission recorded in a window of 655-730 nm, R123 and cAM were excited at 488 nm and recorded in a 525/50 nm filter. The compound inhibition yield was estimated by the following equation:
  • où G2 FA correspond à l’émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé dans des cellules exprimant la pompe d’efflux incubées avec un substrat fluorescent et le composé de test. G2 FBG correspond à l’émission de fluorescence d’arrière-plan résultante (u.a.) dans des cellules transfectées par ABCG2 (pas de substrat ni de composé de test). G2 S correspond à l’émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé dans des cellules exprimant la pompe d’efflux incubées avec le substrat seulement. HEK FA correspond à l’émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé dans des cellules témoins incubées avec le substrat et le composé de test. HEK FBG correspond à l’émission de fluorescence d’arrière-plan résultante (u.a.) dans les cellules témoins (pas de substrat ni de composé de test). Toutes les valeurs sont données en tant que moyenne géométrique d’émission de fluorescence (u.a.) dans un filtre de 655-730 nm (excitation 635 nm) mesurée au cours de 5000 événements. Les essais ont été effectués en triple.where G2 FA corresponds to the fluorescence emission (ua) of the accumulated fluorophore in cells expressing the efflux pump incubated with a fluorescent substrate and the test compound. G2 FBG corresponds to the resulting background fluorescence emission (ua) in cells transfected with ABCG2 (no substrate or test compound). G2 S corresponds to the fluorescence emission (ua) of the accumulated fluorophore in cells expressing the efflux pump incubated with the substrate only. HEK FA corresponds to the fluorescence emission (ua) of the fluorophore accumulated in control cells incubated with the substrate and the test compound. HEK FBG corresponds to the resulting background fluorescence emission (ua) in control cells (no substrate or test compound). All values are given as the geometric mean fluorescence emission (au) in a 655-730nm filter (635nm excitation) measured over 5000 events. The tests were carried out in triplicate.
  • Activité de Chromones en tant qu’inhibiteurs d’ABCG2Activity of Chromones as ABCG2 Inhibitors
  • EntréeEntrance Position de BrBr position RR 11 Configuration absolueAbsolute configuration Inhibition (%)Inhibition (%) CITHIS 5050 (µM) (µM)
    1 µM1 µM 10 µM10 µM
    SERIE 1SERIES 1
    5a5a 22 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS 78 ± 978 ± 9 143 ± 22143 ± 22 0,10 ± 0,010.10 ± 0.01
    5b5b 44 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS -- 115 ± 14 %115 ± 14% 0,59 ± 0,080.59 ± 0.08
    5c5c 22 -CH 2CH(CH 3) 2 -CH 2 CH (CH 3 ) 2 SS 115 ± 17115 ± 17 101,5 ± 21,7101.5 ± 21.7 0,14 ± 0,040.14 ± 0.04
    5d5d 22 -CH(CH 3) 2 -CH (CH 3 ) 2 SS 87 ± 787 ± 7 148,2 ± 6,7148.2 ± 6.7 0,05 ± 0,030.05 ± 0.03
    5e5th 22 -CH 2Ph-CH 2 Ph SS 100 ± 14100 ± 14 84,6 ± 2,084.6 ± 2.0 0,10 ± 0,070.10 ± 0.07
    5g5g 22 -CH 2(3-indolyl)-CH 2 (3-indolyl) SS 93,7 ± 1793.7 ± 17 39,7 ± 3,739.7 ± 3.7 n.d.n.d.
    5f5f 44 -CH 2Ph-CH 2 Ph SS 92 ± 1592 ± 15 114 ± 11114 ± 11 0,27 ± 0,110.27 ± 0.11
    5h5h 44 -CH 2(3-indolyl)-CH 2 (3-indolyl) SS 92 ± 1592 ± 15 87,7 ± 1287.7 ± 12 0,48 ± 0,070.48 ± 0.07
    5i5i 44 -CH 2(3-indolyl)-CH 2 (3-indolyl) RR 85 ± 1285 ± 12 96,3 ± 1996.3 ± 19 0,29 ± 0,050.29 ± 0.05
    6a6a 22 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS 0,0 ± 0,70.0 ± 0.7 1,6 ± 3,11.6 ± 3.1 n.d.n.d.
    6d6d 44 -CH 2Ph-CH 2 Ph SS 4,0 ± 0,74.0 ± 0.7 6,5 ± 0,06.5 ± 0.0 n.d.n.d.
    6e6th 44 -CH 2(3-indolyl)-CH 2 (3-indolyl) RR 6,1 ± 0,66.1 ± 0.6 11,2 ± 2,011.2 ± 2.0 n.d.n.d.
    SERIE 2SERIES 2
    7a7a 22 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS 0,07 ± 0,010.07 ± 0.01
    7b7b 22 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS 0,07 ± 0,010.07 ± 0.01
    7c7c 44 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS 0,25 ± 0,100.25 ± 0.10
    7d7d 44 -CH(CH 3)CH 2CH 3 -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 SS 0,11 ± 0,030.11 ± 0.03
    SERIE 3SERIES 3
    7a7a 2, 42, 4 HH // // 0,05 ± 0,010.05 ± 0.01
    7b7b 3, 53, 5 HH // // 0,10 ± 0,010.10 ± 0.01
    MBL-II-141MBL-II-141 44 0,13 ± 0,090.13 ± 0.09
    Ko143Kb143 0,090.09
  • Le tableau ci-dessus montre que les composés présentent de bonnes valeurs de CI50. En particulier, les composés 5d de la série 1, 7a et 7b de la série 2 et 7a de la série III montrent de meilleurs résultats que l’inhibiteur MBL-II-141 et que l’inhibiteur de référence Ko143.The table above shows that the compounds have good IC50 values. In particular, compounds 5d of series 1, 7a and 7b of series 2 and 7a of series III show better results than the inhibitor MBL-II-141 and the reference inhibitor Ko143.
  • Sélectivité des chromones pour BCRP vs. P-gp et MRP1Chromone selectivity for BCRP vs. P-gp and MRP1
  • P-gpP-gp MRP1MRP1 BCRPBCRP
    entréeentrance [Inhibiteur] µM[Inhibitor] µM Inhibition (%)Inhibition (%)
    5a (série 1)5a (series 1) 11
    1010 //
    5c (série 1)5c (series 1) 11 7,0 ± 1,17.0 ± 1.1 20,2 ± 2,720.2 ± 2.7 114,5114.5
    1010 4,8 ± 0,74.8 ± 0.7 19,2 ± 2,219.2 ± 2.2 //
    5d (série 1)5d (series 1) 11 7,9 ± 0,77.9 ± 0.7 12,6 ± 1,312.6 ± 1.3 86,686.6
    1010 6,5 ± 1,96.5 ± 1.9 17,8 ± 0,917.8 ± 0.9 //
    5e (série 1)5th (series 1) 11 4,9 ± 0,84.9 ± 0.8 25,8 ± 0,825.8 ± 0.8 100,2100.2
    1010 5,7 ± 1,45.7 ± 1.4 29,2 ± 1,529.2 ± 1.5 //
    5f (série 1)5f (series 1) 11 6,4 ± 1,56.4 ± 1.5 23,023.0 91,691.6
    1010 6,8 ± 1,46.8 ± 1.4 19,019.0 //
    5g (série 1)5g (series 1) 11 7,4 ± 0,37.4 ± 0.3 23,0 ± 2,523.0 ± 2.5 93,793.7
    1010 5,3 ± 0,55.3 ± 0.5 16,0 ± 2,516.0 ± 2.5 //
    5h (série 1)5h (series 1) 11 7,4 ± 2,57.4 ± 2.5 10,310.3 96,496.4
    1010 6,6 ± 1,46.6 ± 1.4 17,417.4 //
    5i5i (série 1)(series 1) 11 7,2 ± 1,37.2 ± 1.3 11,911.9 84,884.8
    1010 6,1± 1,16.1 ± 1.1 12,612.6 //
    6a6a (série 1)(series 1) 11 7,8 1,87.8 1.8 17,117.1 //
    1010 7,9 ± 2,37.9 ± 2.3 13,1 ± 2,413.1 ± 2.4 //
    6b6b (série 1)(series 1) 11 7,7 ± 1,97.7 ± 1.9 21,9 ± 4,621.9 ± 4.6 //
    1010 7,1 ± 0,67.1 ± 0.6 20,6 ± 1,220.6 ± 1.2 //
    6c6c (série 1)(series 1) 11 7,7 ± 2,07.7 ± 2.0 20,0 ± 3,720.0 ± 3.7 //
    1010 6,3 ± 1,46.3 ± 1.4 18,1 ± 1,218.1 ± 1.2 //
    7a (série 2)7a (series 2) 11 0,1 ± 0,00.1 ± 0.0 11,1 ± 0,811.1 ± 0.8 84,8 ± 7,484.8 ± 7.4
    1010 0,2 ± 0,00.2 ± 0.0 10,8 ± 2,810.8 ± 2.8 //
    7b (série 2)7b (series 2) 11 1,7 ± 2,41.7 ± 2.4 10,3 ± 0,710.3 ± 0.7 82,5 ± 9,782.5 ± 9.7
    1010 2,4 ± 0,52.4 ± 0.5 ± 0,6± 0.6 //
    7c (série 2)7c (series 2) 11 2,4 ± 2,12.4 ± 2.1 11,5 ± 0,411.5 ± 0.4 72,4 ± 7,172.4 ± 7.1
    1010 10,6 ± 0,310.6 ± 0.3 15,3 ± 1,515.3 ± 1.5 //
    7d (série 2)7d (series 2) 11 3,6 ± 0,23.6 ± 0.2 10,9 ± 1,410.9 ± 1.4 52,3 ± 5,152.3 ± 5.1
    1010 5,9 ± 0,15.9 ± 0.1 14,7 ± 1,014.7 ± 1.0 //

Claims (11)

  1. Composé de formule (I) :

    (I)
    ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
    formule dans laquelle :
    • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,
    • Z est
    ou –CH 2-,
    • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
    -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),
    dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont indépendamment choisis parmi :H ou




    à l’exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R 1 = CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 , Z =
    et Y = -OH ou –OMe.    Compound of formula (I):

    (I)
    or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate of this compound, or a mixture thereof,
    formula in which:
    • ring A is unsubstituted or substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two of F; Cl; Br; I; OR, with R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2 - (O-CH 2 CH 2 ) n -O-CH 3 , with n = 3, 4, 5, 6,
    • Z is
    or –CH 2 -,
    • Y = -OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , with R 2 chosen from:
    -OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; 3- (5-methoxy) indolyl; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-methoxy) indolyl),
    in formula (I) and R 3 of the -NH-CH (R 3 ) -COR 2 substituent of Y are independently selected from: H or




    except for compounds with simultaneously Br in position 4 of ring A, R 1 = CH (CH 3 ) 2 or CH 2 CH (CH 3 ) 2 or CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , Z =
    and Y = -OH or –OMe.
  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la revendication 1.Compound according to Claim 1, characterized in that the ring A is substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two Br and Y = -OH; -OMe; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , R 1 , R 2 and R 3 being as defined in claim 1.
  3. Composé selon l’une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :
    soit
    ou
    .    Compound according to one of Claims 1 and 2, characterized in that by the fact that Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5 -hydroxy) indolyl) provided that:
    is
    or
    .
  4. Composé selon l’une des revendications 1 à 3 choisi parmi :
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
    le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et
    le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.    Compound according to one of claims 1 to 3 chosen from:
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-leucinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-valinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
    methyl (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophanate;
    (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucine;
    (5 - ((2-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
    (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
    (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophan;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
    (S) -5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -N- (1 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan -2-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide;
    (S) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy ) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide; and
    (R) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -3- (1H-indol-3-yl) -1-oxopropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxamide.
  5. Procédé d’obtention des composés selon l’une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes :
    (a) on fait réagir un composé alkylant de formule
    , le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule
    , à la température de reflux de l’acétone et dans l’acétone afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
    [Cham. 82]
     ;
    (b) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (a), avec l’oxalate de diéthyle de formule
    , à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
     ;
    (c) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (b), par une réaction d’hydrolyse de la fonction ester à la température de 50°C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
     ;
    (d) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (c) avec un composé de couplage de formule
    , R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d’obtenir le composé de formule (I).    Process for obtaining the compounds according to one of Claims 1 to 4, characterized in that it comprises the steps:
    (a) reacting an alkylating compound of formula
    , the ring A being as defined in claim 1, and X representing a halogen chosen from F, Cl, Br and I, on the 2,6-dihydroxyacetophenone of formula
    , at the reflux temperature of acetone and in acetone in order to obtain the intermediate of formula
    [Cham. 82]
    ;
    (b) the intermediate obtained in step (a) is reacted with the diethyl oxalate of formula
    , at a temperature of 0 ° C - 50 ° C and in a tetrahydrofuran (THF) / ethanol (1: 1) mixture in order to obtain the intermediate of formula
    ;
    (c) the intermediate obtained in step (b) is reacted by a hydrolysis reaction of the ester function at a temperature of 50 ° C, in an acidic or basic medium, in a THF / ethanol / water solvent (3: 1: 1.5) in order to obtain the intermediate of formula
    ;
    (d) the intermediate obtained in step (c) is reacted with a coupling compound of formula
    , R 1 , Z and Y being as defined in claim 1, at room temperature, in anhydrous DMF, to form an amide bond in order to obtain the compound of formula (I).
  6. Composé de formule (I) :

    (I)
    ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
    formule dans laquelle :
    • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,
    • Z est
    ou –CH 2-,
    • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
    -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),
    • [Chem. 89]
    dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont choisis indépendamment parmi : H ou




    pour son utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).    Compound of formula (I):

    (I)
    or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate of this compound, or a mixture thereof,
    formula in which:
    • ring A is unsubstituted or substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two of F; Cl; Br; I; OR, with R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2 - (O-CH 2 CH 2 ) n -O-CH 3 , with n = 3, 4, 5, 6,
    • Z is
    or –CH 2 -,
    • Y = -OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , with R 2 chosen from:
    -OH; -OMe; -OAnd; -OPr; -NH 2 ; -NHMe; -N (Me) 2 ; -N (Me) OCH 3 ; 3- (5-methoxy) indolyl; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-methoxy) indolyl),
    • [Chem. 89]
    in formula (I) and R 3 of the -NH-CH (R 3 ) -COR 2 substituent of Y are independently selected from: H or




    for use in the inhibition of Breast Cancer Resistance Protein BCRP / ABCG2.
  7. Composé pour l’utilisation selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la revendication 6.Compound for the use according to Claim 6, characterized in that the ring A is substituted in position 2, 3, 4, 5 by one or two Br and Y = -OH; -OMe; -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl); -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl); -NH-CH (R 3 ) -COR 2 , R 1 , R 2 and R 3 being as defined in claim 6.
  8. Composé pour l’utilisation selon l’une des revendications 6 et 7, caractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :
    soit
    ou
    .    Compound for the use according to one of Claims 6 and 7, characterized in that in that Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
    is
    or
    .
  9. Composé pour l’utilisation selon l’une des revendications 6 à 8, choisi parmi :
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
    le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et
    le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.    Compound for the use according to one of Claims 6 to 8, chosen from:
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-leucinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-valinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
    methyl (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-phenylalaninate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-tryptophanate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophanate;
    (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucine;
    (5 - ((2-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
    (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-phenylalanine;
    (5 - ((4-Bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -D-tryptophan;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
    methyl (5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-valinate;
    methyl (5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carbonylamino) -L-alloisoleucyl-L-leucinate;
    (S) -5 - ((2-bromobenzyl) oxy) -N- (1 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan -2-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide;
    (S) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy ) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide, and
    (R) -N- (1 - ((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) -3- (1H-indol-3-yl) -1-oxopropan-2-yl) -5 - ((4-bromobenzyl) oxy) -4-oxo-4H-chromen-2-carboxamide.
  10. Composition pharmaceutique comprenant :
    • au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et
    • au moins un composé selon l’une des revendications 1 à 4.
    Pharmaceutical composition comprising:
    • at least one pharmaceutically acceptable active agent; and
    • at least one compound according to one of claims 1 to 4.
  11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l’agent actif pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les inhibiteurs de kinase. Pharmaceutical composition according to Claim 10, characterized in that the pharmaceutically acceptable active agent is chosen from anti-cancer agents, intestinal anti-inflammatory agents, hypocholesterolemic agents, anti-dyslipidemic agents and kinase inhibitors.
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