EP3993844A1 - Implantat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Implantat und verfahren zu dessen herstellung

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Publication number
EP3993844A1
EP3993844A1 EP20736674.1A EP20736674A EP3993844A1 EP 3993844 A1 EP3993844 A1 EP 3993844A1 EP 20736674 A EP20736674 A EP 20736674A EP 3993844 A1 EP3993844 A1 EP 3993844A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
matrix
implant
volume
bone
implant according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP20736674.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Grunwald
Dirk Salz
Sebastian Boris Hein
Kai BORCHERDING
Uwe Specht
Thomas LUKASCZYK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV filed Critical Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Publication of EP3993844A1 publication Critical patent/EP3993844A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
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    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
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    • A61L27/425—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having an inorganic matrix of phosphorus containing material, e.g. apatite
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    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances

Definitions

  • the present invention relates to an implant comprising at least one surface with a multiplicity of openings, the openings causing a high receiving volume and this volume being partially filled with a matrix which in turn is loaded with an active substance.
  • the invention also relates to a method for producing an implant according to the invention.
  • the uptake and subsequent delayed release of single or multiple liquid, viscous, powdery substances dissolved or suspended in solvents in the surface boundary layer of an implant requires a surface structure that can absorb the substances.
  • substances such as antibiotics or other antibacterial active ingredients or organisms (e.g. phages) as well as with other active ingredients (chemical or biological nature such as proteins, peptides or nucleic acids), z.
  • implant-associated infections can be contained and treated more effectively at the point of origin. Surfaces in which several active substances or substances are stored have proven to be particularly efficient, as these provide a broader range of active substances.
  • a successive release of different active ingredients for example the release of bacteriophages in combination with a delayed release of antibiotics, has clear advantages in the treatment of infections.
  • Bacteriophages are viruses that show rapid action against specific bacteria without harming the patient. Resistance to phages is not known.
  • the delayed release of an antibiotic then has a prophylactic effect against non-specific postoperative infections.
  • Such a release mechanism enables infections to be fought in a targeted manner and at the same time the amount of antibiotics used is optimally available locally. This avoids the development of resistance and side effects. If this release occurs with synergistic metals such as silver or tungsten, the effect of the antibiotic can be increased by several potencies.
  • bone morphogenetic proteins represents a further possibility for using the storage properties, which in combination with stored bone substitute materials such as tricalcium phosphate or hydroxyapatite allow optimal use of the hardened microstructured surface for connection to the bone.
  • swelling substances such as alginates or hydrogels, the aforementioned substances, can fill the bone gap between the implant and the bone and represent an optimal basis for growing in / anchoring the implant.
  • the production or deposition of special storable layers on, in particular, metallic material surfaces can take place by means of different methods. The aim of these methods can be to create different sizes or density distributions of pores / cavities on a surface. For this purpose, pores can have a tapering opening diameter (e.g. a cone). Different substances can be separated due to their viscosity or primary particle size within the different pore sizes or by different pore diameters.
  • the absorption capacity and delivery speed are in turn influenced by the viscosity, pore geometry and layer thickness.
  • Structured and storable surfaces on metallic materials can already be created during the manufacturing process of the substrate using special embossing, rolling or etching processes.
  • pores can subsequently be created by depositing a coating or by removing material or by changing the structure of the boundary layer from the material itself.
  • coating processes mean a phase jump in physical properties or uncontrolled inhomogeneous pore formation.
  • Coating materials can produce pore structures by means of thermal spraying processes (e.g. flame or arc spraying). Depending on the coating material and parameters, layers with a porosity between 3% and 15% with different pore sizes can be produced in this way.
  • Other structural shapes cannot be produced using thermal spraying processes. Since these techniques typically lead to significant thermal inputs into the substrate, they are not suitable for temperature-sensitive materials. There may be smaller pores within the large pores.
  • Another method is the sol-gel process.
  • immersion brines can be produced which produce a porous layer with a porosity of 50% to 85% on the substrate (cf. S. Van Bael, G . Kerckhofs, M. Moesen, G. Pyka, J. Schrooten, and JP Kruth, “Micro-CT-based improvement of geometrical and mechanical controllability of selective laser melted Ti6AI4V porous structures”, Mater. Sei. Eng. A, Vol. 528, No. 24, pp. 7423-7431, Sep. 2011).
  • a general limitation with coatings is that there must be a good layer connection to the material, especially with mechanical loads.
  • structures that are created directly from the base material and additives prove to be advantageous.
  • the anodizing process is also known for aluminum or aluminum alloys. Electrolytic oxidation converts the top metal layers into an open-pore oxide or hydroxide. The pores can be closed by subsequent compression, for example in hot steam or water.
  • the use of the anodizing process is limited to aluminum. Structured surfaces, which may be suitable for the absorption of pasty substances, can also be produced by certain wet-chemical pickling processes. However, the structures typically do not have a regular shape. The process is also strictly limited to the respective substrate materials (eg aluminum alloys).
  • US2008216926 describes the production of nanostructures by means of a femtosecond laser. For the storage and release of substances or active ingredients, however, a nanostructured surface has proven to be insufficient.
  • WO10130528 describes the production of microstructures by repeated treatment with a pulsed laser in the picosecond range. The method enables the creation of pores with reduced pore opening diameters (“keyholes”) or with partial overhangs at the pore opening. Structures of this kind can be used for medical implants (improved growth behavior and strength) or mechanical clasping in adhesive connections. With regard to the storage volume that can be generated, however, there are still wishes open.
  • US2016059353 describes a method for the production of micropores by a laser treatment below the material-specific ablation threshold (necessary energy density for material removal). The laser treatment continues (more than 1000 or 2000 times) until the pore structure is created. This type of process management leads to a low area performance of the treatment. There is no specific definition of a laser type. Treatment below the ablation threshold, however, means that only weakly pronounced structures with shallow structure depths can form (lack of material removal). Accordingly, they only have a low storage capacity for liquid or pasty media.
  • CN105798454 describes a structure for treating surfaces with nanosecond lasers to generate cracks in the area near the surface.
  • Van Bael describes the creation of pores of different sizes in bone cements. These should be able to absorb and release antibiotics close to the surface.
  • the documents described above in the laser sector mainly relate to lasers with ultra-short pulses in the picosecond or femtosecond range. These systems can be used to create defined structures without any significant thermal input on the surrounding material. Disadvantages are the comparatively high investment costs and the low realizable area rate. In addition, layers close to the surface and heavily structured, which were produced from a metallic base material, typically have only low mechanical resistance.
  • the object of the present invention to provide an implant which, due to its structure, is not only able to absorb relatively large amounts of active ingredient, but that can also ensure a differentiated release of active ingredients.
  • the corresponding implant should preferably be able to be produced with relatively few work steps and, if possible, be accessible to the implant surface without complex coating processes.
  • an implant comprising a plurality of openings on at least one surface, the openings causing a receiving volume of> 0.1 pL / cm 2 , preferably> 1 pL / cm 2 , particularly preferably> 5 pL / cm 2 and where the receiving volume is 1 to 95% by volume, preferably 20 to 40% by volume, filled with a matrix and the matrix is loaded with at least one active ingredient.
  • the wording that the “openings require a receiving volume” means, in connection with the present invention, that the respective openings make the said receiving volume accessible, for example for filling processes.
  • This receiving volume is defined by the depressions in the surface.
  • An active ingredient within the meaning of the present invention is a substance which is intended for use in or on the human or animal body and is intended as a means with properties for healing or alleviating or preventing human or animal diseases or pathological complaints or which is in or on the human or applied to the animal's body or administered to a human or animal can either to restore, correct or influence the physiological functions through a pharmacological, immunological or metabolic action.
  • An active ingredient in the context of the present invention is in particular a substance which, after the implantation of the implant, brings about a (targeted and intended) physiological effect, preferably for better tolerance of the implant in the body.
  • a matrix is at least one substance in which at least one active ingredient can be dissolved and / or suspended and / or in particular an open-pored organic or inorganic network which, in the present case, fills part of the receiving volume.
  • the matrix is preferably able to chemically or physically bind active substances in the context of the present invention to its material surface (that is also to the surface of pores or channels). It is of course preferred that this bond be released again under physiological conditions, that is to say the conditions under which the respective implant is implanted in the body.
  • the matrix is preferably not an active ingredient for the purposes of this invention, that is to say in particular not an antibiotic (preferably gentamicin, meropenem, imipenem, ceftriaxone, cefepime, vancomycin, teicoplanin, clindamycin, spiramycin, piperacillin, amoxicillin, flucymloxacillin, penicillin B, policillin G, polycillin , Levofloxacin, sulfadiazine, minocycline, rifampicin, tazobactam), no cytostatic, no immunotherapeutic (especially monoclonal antibody, fusion protein, soluble cytokine receptor, recombinant cytokine, small molecule mimetic), no cartilage, no blood cells and no cells, no cells; no cartilage tissue, no precursor cells, no bone cells (especially osteocytes, osteoblasts), no skin cells, no antimicrobial peptides or proteins (especially collagen), no bone morphogen
  • the implant according to the invention has the advantage that, on the one hand, it has a relatively high intake volume, but on the other hand, the presence of a matrix within this intake volume allows the release behavior of the active substance to be adjusted in a targeted manner.
  • the correspondingly high receiving volume can be generated particularly well by the method according to the invention described below.
  • the measurement of the uptake volume and the matrix volume takes place on the basis of sections of the sample.
  • Step 1 First, the sample is embedded, e.g. using an investment material, often a reactive casting resin, so that the wells and the filled matrix can be prepared without damage.
  • an investment material often a reactive casting resin
  • Step 2 In order to exclude symmetry-related artifacts when determining the uptake volume and the matrix volume on the substrate surface, p (n) sections of the sample are made, the sections being at an angle of 1807 p (n) to one another.
  • p (n) is a prime number from the sequence of prime numbers with n> 4. With 7 cuts, the cuts would be at an angle of ⁇ 25.7 ° to each other.
  • the cut surfaces are polished for better microscopic evaluation. Each cut at a certain angle must preferably have at least 20 openings. If necessary, several cuts can be made on a substrate at the same angle for this.
  • FIG. 1 shows a schematic drawing of the surface structure with a matrix of an implant according to the invention.
  • the reference symbols have the following meaning:
  • FIG. 1 it can be seen that, if there is an opening at the point to be examined, a circle with a radius of 3 mm is graphically inserted over this opening so that this circle is exactly twice (once on each side of the opening. tion) touches the implant according to the invention (contact points A1).
  • the secant (Sei) running through these two points of contact then represents the plane of contact for the respective opening and thus the limitation of the receiving volume to the outside for the determination of the receiving volume.
  • the connection of the individual contact points A1 along the secants Sei lying between the adjacent contact points A1 results in the enveloping E1, which thus defines the entire contact plane and the delimitation of the receiving volume.
  • V1 represents the depth of the respective structure; this is the vertical line below the envelope of the respective depression structure that has the longest stretch.
  • Step 3 The evaluation of the sections provides the sum of the area (in pm 2 ) of the depressions below the contact plane, along the envelope egg. Furthermore, the sum of the area of the matrix below the contact planes along the envelope is determined on the cuts. If microscopic images do not provide sufficient contrast, EDX (EDX: energy dispersive X-ray spectroscopy) images can be used, for example. If the cuts are made obliquely into the substrate, that is to say that the cutting plane does not lie in the plane parallel to the normal to the surface of the plane of contact, must the cutting planes are viewed in such a way that they provide a projection onto the plane that is parallel to the surface normal of the plane of contact.
  • EDX energy dispersive X-ray spectroscopy
  • Step 4 From the quotient of the area of the depressions Av divided by the length of the envelope L, converting the units results in the equivalent numerical value of the receiving volume per area, which is equivalent to the mean depression ⁇ l> per area or per length.
  • Matrix volume / area [m 3 / m 2 ] AM / L [m 2 / m]
  • the smallest and the largest measured value are discarded.
  • the mean value of the filling volumes and the mean value of the matrix volumes are determined from the remaining five measured values.
  • the matrix volume fraction results from the ratio of the matrix volume to the recording volume.
  • the filling volume results from the subtraction of the matrix volume from the receiving volume.
  • step 1 the measurement is repeated from step 1 with the next higher prime number p (n + 1) from the prime number sequence, for example 11 sections at an angle of 180 ° divided p (n + 1) or by 11. If the deviation of the determined filling volume per area (in L / cm 2 ) or the matrix filling proportion (in%) with p (n) and p (n + 1) sections, e.g. 7 sections and 11 sections, is greater than 15% apart, the measurement is repeated with a greater number of cuts. If the measurement deviation of the mean values from the n + 1 and n + 2 sections is below 15%, these measurement results are used to determine the well volumes per area and the matrix volume parts.
  • the implant according to the invention has a multiplicity of openings in the area of the surface, these openings causing a depth of> 5 ⁇ m, preferably> 50 ⁇ m and particularly preferably> 100 ⁇ m. How the depth (under the openings) is measured can be seen from the description given above. This depth ensures that a large receiving volume is available, which also means that there is sufficient space for the matrix and also for a matrix-free space, the filling volume.
  • the uptake volume is 1 to 95% by volume, preferably 15 to 60% by volume, and particularly preferably 20 to 40% by volume, filled with the matrix.
  • the matrix comprises or consists of a material selected from the group consisting of hydrogel; Oleogel; Emulsion gel; Thermogel; Alginate; (Poly) sugar; Polylactite; Hyaluronic acid; Heparin; Protein especially collagen; Titanium dioxide; Zinc oxide; Silver oxide; Fat especially palmitate; Silicon dioxide; Plasma polymer comprising silicon and / or carbon; Peptide; Nucleic acid; Lipid; Lignin; Silicone; Bone substitute material; in particular human bones, bone material obtained from animal or vegetable material, synthetic bone materials such as PMMA, bioactive glass; Calcium carbonate; Calcium sulfate; Tricalcium phosphate; Tryglyceride; Hydroxyapatite; Glass ceramic; Chitosan; Strength; Polyurethane; Muc
  • an implant in which the active ingredient loading the matrix is selected from the group consisting of antibiotics (preferably gentamicin, meropenem, imipenem, ceftriaxone, cefepime, vancomycin, teicoplanin, clindamycin, spiramycin, piperacillin, amoxicillin, flucloxacillin, G , Polymyxin B, ciprofloxacin, levofloxacin, sulfadiazine, minocycline, rifampicin, tazobactam; cytostatic; immunotherapeutic, in particular monoclonal antibodies, fusion protein, soluble cytokine receptor, recombinant cytokine, small molecule cells, tissue precursors and cartilage cells; , Bone cell, in particular osteocyte, osteoblast; skin cell; antimicrobial peptide, protein, in particular collagen; bone morphogenetic protein such as BMP1, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5,
  • the active ingredient is selected from the group consisting of bone morphogenetic protein, blood product, cell (tissue and in particular cartilage cell, precursor cell, bone cell and phage.
  • An implant according to the invention is preferred in the present invention, the implant comprising a second active ingredient in the depressions.
  • the second active ingredient is not bound to the matrix, that is to say that the matrix is not loaded with this second active ingredient.
  • This configuration makes it possible to set up an interaction between two active ingredients.
  • the second active substance under the condition of the implanted state of the implant, has a higher release rate than the active substance bound to the matrix.
  • those active ingredients as the second active ingredient in which they are to develop their effects immediately after implantation, for example anti-inflammatory active ingredients, while the active ingredients bound to the matrix (the active ingredients with which the Matrix is loaded) a later release should develop, for example to promote the ingrowth process.
  • a suitable configuration of the matrix it is even possible that active substances which would hinder each other in their respective effectiveness are released one after the other in such a way that precisely this undesirable effect does not occur.
  • the second active ingredient is selected from the group consisting of antibiotics (preferably gentamicin, meropenem, imipe nem, ceftriaxone, cefepime, vancomycin, teicoplanin, clindamycin, spiramycin, piperacillin, amoxicillin, flucloxacillin, penicillin G, polymyxin B, ciprofloxacin, levofloxacin, sulfadiazine, minocycline, rifampicin, tazobactam; cytostatic; immunotherapeutic, in particular monoclonal antibody, fusion protein, soluble cytokine receptor, recombinant cytokine; blood products; blood products; blood products; Cartilage tissue, precursor cells, bone cells, especially osteocytes, osteoblasts; skin cells; antimicrobial peptide, protein, especially collagen; bone morphogenetic protein such as BMP1, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP
  • the second active ingredient is selected from the group of antibiotics, antiseptics, metal compounds, cytostatics; Immunotherapeutics.
  • the second active ingredient is selected from the group consisting of phage, virus, fungus and cell.
  • An implant according to the invention is preferred, the surface with a large number of openings consisting of a material selected from the group consisting of titanium or titanium alloys, titanium-nickel alloys, stainless steel, magnesium, steel, magnesium or magnesium alloys, polymers, in particular PTFE, PET, PMMA, PE, PEEK, PEKK, PEAK, Teflon, fiber composite materials and bone material and preferably the material is the same as the basic material of the implant or from which the basic material of the implant was created.
  • a material selected from the group consisting of titanium or titanium alloys, titanium-nickel alloys, stainless steel, magnesium, steel, magnesium or magnesium alloys, polymers, in particular PTFE, PET, PMMA, PE, PEEK, PEKK, PEAK, Teflon, fiber composite materials and bone material and preferably the material is the same as the basic material of the implant or from which the basic material of the implant was created.
  • the basic material of the implant is the material of which the implant is mainly made. It is therefore preferred that the zone of the implant which comprises the receiving volume consists directly of the base material of the implant or at least was produced from this base material in a suitable process.
  • a preferred base material is metal or the aforementioned metal alloys, in particular titanium, titanium alloys, stainless steel, magnesium or magnesium alloys. With a suitable method (see below) it is possible to create the zone with the receiving volume from the base material of the implant. This can of course lead to changes in the base material, such as changes in grain sizes and crystallinity.
  • the base material being a polymer, for example by choosing a suitable method so that the upper layer of the polymer behaves like a foam.
  • an implant according to the invention is preferred in this context, wherein at least part of the receiving volume represents a channel or a part of the channel which is completely or partially open to the surface, the cross section of the channel having a local maximum width between the channel bottom and the contact plane, on the perpendicular section to the surface, measured parallel to the plane of contact and perpendicular to the longitudinal axis of the duct.
  • Such channels can not only provide a large absorption volume, they can also be designed in such a way that the opening of these channels is located at certain points on the implant, with a local release maximum also being able to be generated within the implant surface.
  • Preferred implants according to the invention comprise a concentration of openings in the range of 4 to 10 6 openings per cm 2 , preferably 100 to 10 5 openings per cm 2 and particularly preferably 1000 to 10 4 openings per cm 2 on the at least one surface.
  • Part of the invention is a method for producing an implant according to the invention, comprising the steps of a.) Providing a basic implant body, b.) Generating the openings and the receiving volume, as defined above for the implants according to the invention, on at least one surface of the basic implant body, c .) Filling the receiving volume with a matrix, as defined above for the implants according to the invention, and d.) Loading the matrix with an active ingredient.
  • the method according to the invention thus includes in a step b.)
  • the generation of the receiving volume which is preferably carried out by substrate reshaping, particularly preferably by substrate reshaping by means of a laser.
  • step c. Part of the receiving volume is filled with matrix material which, for example, has small pores and / or a different physical and / or chemical bonding behavior than the rest of the receiving volume surface, in particular with respect to the active ingredient to be loaded in step d.) .
  • step c.) it may be preferred before step c.) Or after step c.)
  • a plasma-based treatment in particular a plasma polymer coating, for example by incorporating silver and / or tungsten in the corresponding coatings to achieve a synergetic effect on antibacterial surfaces.
  • the base body of the implant according to the invention or the base material of the implant according to the invention is a metallic material.
  • the metallic material is treated with continuous (CW), quasi-continuous (QCW) or laser radiation pulsed in the nanosecond range, which leads to melting of the substrate material leads.
  • CW continuous
  • QCW quasi-continuous
  • kHz range high pulse repetition frequency
  • These primary pores form the receiving volume and, on the one hand, have the function of receiving matrix materials; on the other hand, if they are not completely filled with matrix material, these primary pores offer a filling volume that can accommodate further active ingredients (second active ingredient). These active ingredients are protected from dripping or shearing off by the primary pores.
  • the rasterization of the implant surface with the laser beam can be used to produce surfaces with a regular structure.
  • the shape, size and density of the structures created depends primarily on the fluence (energy density), the pulse repetition frequency, the number of pulses per treatment site and the pulse overlap.
  • the resulting areas can consist of separated and therefore non-connected pores with overhangs at the pore opening as well as more complex-shaped structures.
  • the pulse overlap of the laser treatment can be selected in the preferred direction in such a way that the individual treatment areas strongly overlap.
  • the result is a series of cavities along the scanning direction, which are connected to one another under the surface and largely closed by the laser-induced overhangs. These cavities have openings in which media can be taken up at regular intervals.
  • the laser-induced temperature input causes not only pore formation but also a change in the microstructure in the material surrounding the structures.
  • the microstructure is homogenized, which leads to increased corrosion stability (e.g. with titanium or steel).
  • the brief thermal input followed by rapid solidification leads to an adjustable increase in mechanical strength of the material. Comparable effects are not to be expected in the case of ultrashort pulse lasers due to the lower thermal input, which clearly emphasizes the preferred product according to the invention from the prior art.
  • the preferred method described also has the advantage of being implemented using a more cost-effective laser Systems. Since very high powers are required for the evaporation, the creation of deep pores in the pm range with an ultrashort pulse laser also requires a great deal of time.
  • the preferred laser method can in principle be used on all metallic materials, as long as they form a melt phase under laser irradiation.
  • the emitted wavelength of the laser source used is not restricted. However, this is preferably a wavelength and pulse duration which lead to a thermal interaction on the material. They are particularly preferably lasers in the near (fiber or Nd: YAG laser) or medium IR range (CO2 laser) with pulse durations greater than or equal to the ns range (> 1 ns). The fluence hitting the surface must be sufficiently high to generate a melt front.
  • the receiving volumes produced in step b.) Can be filled with substructures (matrix).
  • the matrix defines a volume below the original volume.
  • FIG. 2 shows, by way of example, the schematic structure of the described recording volumes and matrix on the substrate surface, the structures according to the invention not being restricted to these geometries.
  • FIG. 2 schematically shows the surface structure of an implant according to the invention.
  • the reference symbols denote
  • the matrix materials can be equipped with functions, e.g. by using tricalcium phosphate (TCP) as the matrix material.
  • TCP tricalcium phosphate
  • TCP is a bone-like mineral that is attached to bone-forming cells can adhere and proliferate. Since such a natural bone structure is formed in the receiving volume, there is a stable form fit between the bone and the implant for a firm integration of permanent implants.
  • the properties of the exposed surface of the openings can be designed differently from those of the matrix material.
  • the different material properties of the matrix and the material forming the receiving volume can be decisive for this; alternatively, local coatings can also be used.
  • layers containing silver can be deposited on the surfaces.
  • the surface properties can differ in terms of their topography or chemical composition, for example.
  • - Gel formers agar / carbohydrates / mucins / unmodified and modified starch and cellulose, in particular methyl cellulose / sucrose / polylactite / PMMA / tricalcium phosphate powder or suspended particles, which are then sintered to form open foams or produce one with a binder.
  • a matrix-forming filler e.g. metal powder
  • thermally or chemically degradable auxiliaries to form open pores.
  • the auxiliary substance is released again, so that open cavities result (e.g., open-pored metal, polymer or ceramic foams).
  • Electrochemical approaches for layer generation with pore formation e.g. MicroArc Oxidation (MAO) [3]
  • anodization process e.g. chromic acid anodization on titanium.
  • Sol gel process e.g. poly (e-caprolactam) and hydroxyapatite coatings
  • the matrix used can be used to control the rate of release of an active ingredient.
  • the temporal control of the active ingredient release is possible in the context of this invention both through the selection of the suitable substrate materials for generating the volume, the shape and shape of the volume-forming pores as well as through the appropriate selection of matrix materials the view of the active ingredients to be used will be taken.
  • the receiving volume from the base material of the implant in a one-step process. Because the matrix material is arranged within the receiving volume, it is protected from being washed out or from mechanical stress such as shearing off.
  • Hardness measurement L2 Hardness measurements and measurements of the modulus of elasticity show that the generated edge zone with pores shows no change in hardness or modulus of elasticity.
  • Activation effect L2 The laser-treated surfaces are hydrophilic after the laser treatment (step I).
  • the uptake volume of 3.0 pL / cm was confirmed with the aid of the determination method described above by means of grinding.
  • the sample was embedded in a transparent epoxy resin matrix (Epofix from Struers) so that there is sufficient microscopic image contrast to the substrate material. This was followed by seven metallographic grinding of the sample, parallel to the surface normal (polishing bench: Rotopol 4), preparation: ground with SiC paper and then polished out ([diamond, silicon oxide]).
  • the seven cuts were made at an angle of 0 °; 26 °; 51 °; 77 °; 103 °; 128.5 ° and 154 ° around the plumb points of the surface normal.
  • Each section was analyzed with a digital microscope (manufacturer Key e nee) at a magnification of 300x.
  • the microscopic images were evaluated with the image processing software ImageJ.
  • ImageJ image processing software
  • a circle with a 3 mm radius was first inserted into the microscopic image above the depressions. Wherever the circle has two points of contact with the substrate surface, points of contact were inserted into the images. The adjacent points of contact were connected to form the envelope and the length determined with ImageJ was noted.
  • Sufficient microscopic images were analyzed under each cut angle that a total of at least 20 wells were examined. The total area of the depressions was determined using ImageJ and divided by the respective length of the envelope so that the average depression length or, by conversion, the average volume under the various angles results.
  • Table 1 Acquisition volume based on the sections in 25.7 ° steps or 16.4 ° steps around the surface normal
  • the measurements on the basis of the seven sections resulted in an absorption volume of 3.18 gL / cm 2 , or on the basis of the eleven sections of 3.09 gL / cm 2 .
  • the error between the two measurements is 3%, less than 15%, so that the filling volume of the sample is 3.1 gL / cm.
  • Example 3 Influence of the energy density / fluence on the pore size
  • the sample rasterization was carried out in such a way that only 20 or 26 pulses were applied to a point before the laser spot was placed at the next, neighboring point.
  • Table 2 shows the greater the fluence or the energy entered, the greater the intake volume.
  • Example 4 Matrix made of tricalcium phosphate (TCP)
  • Substrate Ti6Al4V
  • a TCP matrix was introduced into the wells by applying a suspension of TCP nanoparticles ( ⁇ 100 nm; TCP: tricalcium phosphate) in ethanol followed by a drying step.
  • the TCP nanoparticles (American Elements) were dispersed with 20% by weight in ethanol.
  • the dispersion was first mixed with a magnetic stirrer for 10 minutes. This suspension was then placed in an ultrasonic tank for 10 min to break up agglomerates.
  • the samples from Example 1 were filled in the suspension within 3 minutes of the application of ultrasound using an immersion process for 30 seconds. The samples were then dried at 50 ° C. for 30 minutes in order to evaporate the ethanol.
  • Loose particles near the surface were cleaned off by laser (CL100 with Stamp 10 optics and f-theta lens with 330 mm focal length; pulse repetition frequency 200 kHz; average power 30 W; 200 ns; meandering with 50% pulse overlap; Gaussian profile with 3 J / cm 2 ) from removed from the surface.
  • the mass increase of the samples was 0.3 mg / cm 2
  • Example 2 The samples were then fixed in the investment material as in Example 1 and prepared in seven sections, each rotated by 25.7 ° around the surface normal (angle of the individual sections: 0 °; 26 °; 51 °; 77 °; 103 °; 128, 5 ° and 154 °).
  • the evaluation of the areas of the TCP matrix in the depressions in the microscope in relation to the envelope resulted in a filling volume of 0.08 pL / cm 2 .
  • the matrix accounted for 3% of the absorption volume.
  • Example 5 Determination of the recess volume and the matrix volume of the surface Production of the surface recesses:
  • Matrix filling The surface depressions were filled with the matrix tricalcium phosphate (TCP) in a dipping process.
  • TCP matrix tricalcium phosphate
  • the steel sheets with depressions were stored in this solution for 5 minutes. The samples were then dried in an oven at 50 ° C. for 30 minutes.
  • Example 6 Double active ingredient filling and dispensing
  • 100W Nd YAG laser (type CL100 from CleanLaser, Herzogenrath, Germany with stamp optics and f (330) and f (160) f-theta lens
  • the active ingredient substitute methyl orange in a suspension of ethanol 98.8% by weight and 0.2% by weight methyl orange was applied to the char matrix. For this purpose, 20 ml of this solution were pipetted onto the samples. The samples were then dried (80 ° C. for 60 minutes in a convection oven).
  • the release of the active substance was verified by means of time-resolved UV-VIS spectroscopy.
  • the 316L steel samples loaded in the steps were placed in a cuvette with 8 ml of isotonic saline solution (9 g / l).
  • the absorption measurements of the light, at The characteristic 400 nm for methyl orange and 520 nm for methylene blue show in Figure 1 that the sample first releases methyl orange and with a time delay methylene blue into the saline solution.
  • FIG. 3 Time-resolved UV-VIS spectroscopy for measuring the light absorption of methylene blue and methyl orange in 8 ml of isotonic saline, released from the surface depressions of a 316L steel plate with a sucrose matrix with methylene blue, a time lag layer made of PLA and methyl orange .

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Abstract

Implantat, umfassend auf wenigstens einer Oberfläche eine Vielzahl von Öffnungen, wobei die Öffnungen ein Aufnahmevolumen von > 0,1 pL/cm2, bevorzugt > 1 pL/cm2, besonders bevorzugt > 5 pL/cm2 bedingen und wobei das Aufnahmevolumen zu 1 - 95 Vol.-%, bevorzugt zu 20 - 40 Vol.-% mit einer Matrix gefüllt ist und die Matrix mit einem Wirkstoff beladen ist.

Description

Implantat und Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat umfassend wenigstens eine Oberfläche mit einer Vielzahl von Öffnungen, wobei die Öffnungen ein hohes Aufnahmevolumen bedingen und dieses Volumen teilweise mit einer Matrix gefüllt ist, die ihrerseits mit einem Wirkstoff beladen ist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsge- mäßen Implantates.
Die Aufnahme und anschließende, verzögerte Abgabe von einzelnen oder mehreren flüssigen, zähflüssigen, pulverförmigen, in Lösemitteln gelösten oder suspendierten Substanzen in die Oberflächengrenzschicht eines Implantates bedingt eine Oberflächenstruktur, welche die Substanzen aufnehmen kann. Durch die Aufnahme, temporäre Speicherung und die gezielte Freisetzung von Substanzen wie Antibiotika oder anderen antibakteriellen Wrkstoffen oder Organismen (z.B. Phagen) sowie mit anderen Wrkstoffen (chemischer oder biologischer Natur wie Proteinen, Peptiden oder Nukleinsäuren) können z. B. implantatassoziierte Infektionen am Ort der Entstehung effektiver eingedämmt und therapiert werden. Als besonders effizient erweisen sich dabei Oberflächen in denen mehrere Wrkstoffe oder -Substanzen eingelagert sind, da diese ein breiteres Wrkspektrum liefern. Eine aufeinander folgende Freisetzung von unterschiedlichen Wrkstoffen z.B. die Freisetzung von Bakteriophagen in Kombination mit einer verzögerten Freisetzung von Antibiotika birgt deutliche Vorteile in der Behandlung von Infektionen. Bakteriophagen sind Viren, die eine schnelle Wrkung gegen spezifische Bakterien zeigen, ohne den Patienten zu schädigen. Resistenzen gegen Phagen sind nicht bekannt. Die verzögerte Freisetzung eines Antibiotikums wirkt anschließend prophylaktisch gegen unspezifische postoperative Infektionen. Durch solch einen Freisetzungsmechanismus lassen sich Infektionen gezielt bekämpfen und gleichzeitig die eingesetzte Antibiotikamenge optimal lokal zur Verfügung stellen. Dies vermeidet Resistenzbildungen und Nebenwirkungen. Geschieht diese Freigabe mit synergistisch wirkenden Metallen wie Silber oder Wolfram, kann die Wirkung des Antibiotikums um mehrere Potenzen erhöht werden.
Eine nach Größe oder Viskosität gefilterte Aufnahme von Substanzen, sodass diese mit räumlich veränderlichen Konzentrationen in der oberflächennahen Randzone vorliegen und gemeinsam oder zeitlich verzögert an die Umgebung abgegeben werden, gelingt über eine spezielle Anpassung aufnahmefähiger Oberflächenstrukturen. Alternativ könnte eine stufenweise Imprägnierung bei unterschiedlichen Dichten und oder Löslichkeiten der Substanzen in einfache Oberflächenkavitäten erfolgen. Letzteres führt jedoch zu einem hohen Präparationsaufwand.
Eine Aufnahme von knochenmorphogenetischen Proteinen (BMPs) stellt eine weitere Möglichkeit zur Nutzung der Speichereigenschaften dar, welche in Kombination mit eingelager- ten Knochenersatzmaterialien, wie Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit, eine optimale Nutzung der gehärteten mikrostrukturierten Oberfläche zur Anbindung an den Knochen erlaubt. Hierbei können quellende Substanzen, wie Alginate oder Hydrogele, die zuvor genannten Substanzen, den Knochenspalt zwischen dem Implantat und dem Knochen füllen und eine optimale Basis zum Einwachsen / Verankerung des Implantates darstellen. Die Erzeugung oder Abscheidung besonderer speicherfähiger Schichten auf insbesondere metallischen Werkstoffoberflächen kann mittels unterschiedlicher Verfahren erfolgen. Ziel dieser Verfahren kann sein, unterschiedliche Größen oder Dichteverteilungen von Poren/Kavitäten auf einer Oberfläche zu erzeugen. Dafür können Poren einen sich verjüngenden Öffnungsdurchmesser (z.B. Konus) besitzen. Unterschiedliche Substanzen können aufgrund Ihrer Viskosität oder Primärteilchengröße innerhalb der verschiedenen Porengrößen oder durch verschiedene Porendurchmesser separiert werden. Die Aufnahmekapazität und Abgabegeschwindigkeit wird dabei wiederum durch die Viskosität, Porengeometrie und Schichtdicke beeinflusst.
Strukturierte und speicherfähige Oberflächen auf metallischen Werkstoffen können durch spezielle Prägungen, Walzfahren oderÄtzverfahren bereits beim Herstellungsprozess des Substrats erzeugt werden. Alternativ können Poren im Nachgang durch Abscheidung einer Beschichtung oder durch einen Materialabtrag bzw. eine strukturelle Veränderung der Grenzschicht aus dem Werkstoff selbst erzeugt werden. Beschichtende Verfahren bedeuten jedoch einen Phasensprung physikalischer Eigenschaften oder eine unkontrollierte inhomogene Porenbildung. Es können Beschichtungswerkstoffe mittels thermischer Spritzverfahren (z.B. Flamm- oder Lichtbogenspritzen) Porenstrukturen erzeugen. Je nach Beschichtungsmaterial und -Parameter können auf diese Weise Schichten mit einer Porosität zwischen 3 % und 15 % bei unterschiedlichen Porengrößen hergestellt werden. Andere Strukturformen sind mittels thermischen Spritzverfahrens nicht erzeugbar. Da diese Techniken typischerweise zu deut- liehen thermischen Einträgen in das Substrat führen, sind sie für temperatursensitive Werkstoffe nicht geeignet. Innerhalb der großen Poren können kleinere Poren vorliegen.
Eine weitere Methode stellt das Sol-Gel-Verfahren dar. Durch eine geeignete Einstellung der Reaktionsparameter können dabei Tauchsole erzeugt werden, welche auf dem Substrat eine poröse Schicht mit einer Porosität von 50 % bis 85 % erzeugen (vgl. S. Van Bael, G. Kerckhofs, M. Moesen, G. Pyka, J. Schrooten, und J. P. Kruth,„Micro-CT-based impro- vement of geometrical and mechanical controllability of selective laser melted Ti6AI4V porous structures“, Mater. Sei. Eng. A, Bd. 528, Nr. 24, S. 7423-7431 , Sep. 2011).
Generell einschränkend bei Beschichtungen ist, dass eine gute Schichtanbindung zum Werkstoff bestehen muss, insbesondere bei mechanischen Belastungen. Demgegenüber erweisen sich Strukturen, die direkt aus dem Grundmaterial und Additiven erzeugt werden, als vorteilhaft.
Beim MAO-Verfahren („Microarc Oxidation“ oder alternativ„Plasma Electrolytic Oxidation (PEO)“) werden auf metallischen Oberflächen, zum Beispiel Titan oder Titanlegierungen, Oxidschichten aufgebaut. Durch eine geeignete Wahl der Prozessparameter können dabei Porenstrukturen mit einem ausgeprägten Aspektverhältnis erzeugt werden. Nachteilig bei diesem Verfahren sind die je nach Metall notwendigen, teils stark gesundheitsgefährdenden Chemikalien.
Bei Aluminium oder Aluminiumlegierungen ist zudem das Eloxalverfahren bekannt. Durch eine elektrolytische Oxidation werden dabei die obersten Metallschichten in ein offen pori- ges Oxid bzw. Hydroxid umgewandelt. Ein Schließen der Poren ist durch ein nachträgliches Verdichten, zum Beispiel im heißen Wasserdampf oder Wasser, möglich. Die Anwendung des Eloxal-Verfahrens ist jedoch auf Aluminium beschränkt. Strukturierte Oberflächen, welche möglicherweise für die Aufnahme von pastösen Substanzen geeignet sind, können auch durch bestimmte nasschemische Beizprozesse erzeugt werden. Die Strukturen weißen jedoch typischerweise keine regelmäßige Form auf. Der Prozess ist zudem stark auf die jeweiligen Substratmaterialien beschränkt (z.B. Alumi- niumlegierungen).
Für die lokale Strukturierung von metallischen Oberflächen haben sich zudem Laserprozesse, insbesondere mittels Ultrakurzpulslasern im Femto- oder Pikosekundenbereich, etabliert. Die Technik ermöglicht einen Materialabtrag ohne signifikante Temperatureinbringung in das Grundmaterial. Damit lassen sich ebenfalls unterschiedlichen Porengrößen auf einer Oberfläche erzeugen. Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung wird das Substartmaterial jedoch nicht umgeformt, sondern abgetragen.
US2008216926 beschreibt die Erzeugung von Nanostrukturen mittels eines Femtosekun- denlasers. Für die Speicherung und Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen erweist sich eine nanostrukturierte Oberfläche jedoch als nicht ausreichend. W010130528 beschreibt die Herstellung von Mikrostrukturen durch die wiederholte Behandlung mit einem gepulsten Laser im Pikosekundenbereich. Die Methode ermöglicht die Erzeugung von Poren mit verkleinerten Porenöffnungsdurchmessern („Keyholes“) bzw. mit partiellen Überhängen an der Porenöffnung. Genutzt werden können derartige Strukturen für medizinische Implantate (Verbessertes Anwachsverhalten und Festigkeit) oder eine mechanische Verklammerung in Klebverbindungen. Hinsichtlich des erzeugbaren Speichervolumens bleiben aber noch Wünsche offen.
US2016059353 beschreibt eine Methode zur Herstellung von Mikroporen durch eine Lase rbehandlung unterhalb der materialspezifischen Ablationsschwelle (notwendige Energiedichte zum Materialabtrag). Die Laserbehandlung erfolgt dabei so lange (mehr wie 1000-fach oder 2000-fach) bis die Porenstruktur entsteht. Diese Art der Prozessführung führt zu einer geringen Flächenleistung der Behandlung. Eine konkrete Festlegung auf einen Lasertyp besteht nicht. Die Behandlung unterhalb der Ablationsschwelle führt jedoch dazu, dass sich nur schwach ausgeprägte Strukturen mit geringen Strukturtiefen ausbilden können (fehlender Materialabtrag). Dementsprechend besitzen sie nur eine geringe Spei- cherfähigkeit für flüssige oder pastöse Medien.
CN105798454 beschreibt einen Aufbau zur Behandlung von Oberflächen mit Nanosekun- den-Lasern für die Erzeugung von Rissen im oberflächennahen Bereich. Van Bael (siehe oben) beschreibt die Erzeugung von Poren unterschiedlicher Größe in Knochenzementen. Diese sollen oberflächennah Antibiotika aufnehmen und abgeben können.
Die zuvor beschriebenen Dokumente im Laserbereich beziehen sich überwiegend auf La- ser mit Ultrakurzpulsen im Pi ko- oder Femtosekundenbereich. Diese Systeme können für die Erzeugung von definierten Strukturen ohne einen nennenswerten thermischen Eintrag auf das umgebende Material genutzt werden. Nachteilig dabei sind die vergleichsweise hohen Investitionskosten und die geringe realisierbare Flächenrate. Oberflächennahe und stark strukturierte Schichten, welche aus einem metallischen Grundmaterial hergestellt wurden, besitzen zudem typischerweise nur eine geringe mechanische Beständigkeit.
Vordem Hintergrund des Standes der Technik war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Implantat anzugeben, das aufgrund seiner Strukturierung nicht nur in der Lage ist, verhältnismäßig große Mengen an Wirkstoff aufzunehmen, sondern, dass darüber hinaus eine differenzierte Wrkstoffabgabe gewährleisten kann. Bevorzugt sollte dabei das entspre- chende Implantat mit verhältnismäßig wenig Arbeitsschritten herstellbar sein und möglichst ohne aufwendige Beschichtungsvorgänge der Implantatoberfläche zugänglich sein.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Implantat, umfassend auf wenigstens einer Oberfläche eine Vielzahl von Öffnungen, wobei die Öffnungen ein Aufnahmevolumen von > 0,1 pL/cm2, bevorzugt > 1 pL/cm2, besonders bevorzugt > 5 pL/cm2 bedingen und wobei das Aufnahmevolumen zu 1 - 95 Vol.-%, bevorzugt zu 20 - 40 Vol.-% mit einer Matrix gefüllt ist und die Matrix mit mindestens einem Wrkstoff beladen ist.
Wege, ein erfindungsgemäßes Implantat herzustellen, werden weiter unten angegeben.
Die Formulierung, dass die„Öffnungen ein Aufnahmevolumen bedingen“, bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, dass die jeweiligen Öffnungen das genannte Aufnahmevolumen zugänglich machen, zum Beispiel für Befüllvorgänge. Dieses Aufnahmevolumen wird durch die in der Oberfläche vorhandenen Vertiefungen definiert.
Ein Wrkstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Substanz die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper bestimmt ist und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt ist oder die im oder am menschlichen oder tierischen Körper angewendet oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht werden kann, um entweder die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen. Ein Wrkstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine Substanz, die nach der Implantation des Implantates eine (gezielte und beabsichtigte) physiologische Wrkung, bevorzugt zur besseren Verträglichkeit des Implantates im Körper bewirkt.
Zur Definition des Aufnahmevolumens wird auf die Ausführungen weiter unten verwiesen.
Eine Matrix im Sinne der vorliegenden Erfindung ist mindestens eine Substanz, in der mindestens ein Wrkstoff gelöst und / oder suspendiert werden kann und / oder insbesondere ein offenporiges organisches oder anorganisches Netzwerk, das im vorliegenden Fall ein Teil des Aufnahmevolumens füllt. Insbesondere ist die Matrix bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung in der Lage, an ihrer Materialoberfläche (das heißt auch an der Oberfläche von Poren oder Kanälen) Wrkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung chemisch oder physikalisch zu binden. Dabei ist es selbstverständlich bevorzugt, dass diese Bindung unter physiologischen Bedingungen, das heißt den Bedingungen, zu denen das jeweilige Implantat im Körper implantiert vorliegt, wieder gelöst zu werden. Bevorzugt ist die Matrix kein Wrkstoff im Sinne dieser Erfindung, also insbesondere kein Antibiotikum (vorzugsweise Gentamicin, Meropenem, Imipenem, Ceftriaxone, Cefepime, Vancomycin, Teicopla- nin, Clindamycin, Spiramycin, Piperacillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Penicillin G, Polymyxin B, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sulfadiazin, Minocyclin, Rifampicin, Tazobactam), kein Zytostatikum, kein Immuntherapeutikum (insbesondere Monoklonaler Antikörper, Fusionsprotein, löslicher Zytokinrezeptor, rekombinantes Zytokin, kleinmolekulares Mimeti- kum), kein Blut oder Blutprodukt, keine Zelle, kein Gewebe und keine Knorpelzellen; kein Knorpelgewebe, keine Vorläuferzelle, keine Knochenzelle (insbesondere Osteozyt, Osteoblast), keine Hautzelle, kein antimikrobielles Peptid oder Protein (insbesondere Collagen), kein knochenmorphogenetisches Protein wie BMP1 , BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMP10, BMP15, GDF10, kein Virostatikum, keine Bakteriophage, keine Metallverbindung aus Gold, Silber, Zink, Platin oder Kupfer (insbesondere deren Nitrate, Carbonate, Acetate und Chloride) und kein Antiseptikum (insbesondere Chlorhexi- dingluconat, Cetylpyridiniumchlorid, Cety I py rid i n i u mch I o rid , Hexetidin; Ammoniumverbin- düngen, insbesondere Methacrylamidopropyltrimethylammoniumchloride und Povidon- Jod).
Der Fachmann versteht, dass im Sinne der vorliegenden Erfindung immer eine Matrix und an diese physikalisch oder chemisch gebunden (einschließlich gelöst, suspendiert) ein Wrkstoff vorliegen, wobei Wrkstoff und Matrix unterschiedliche Stoffe sind. Das erfindungsgemäße Implantat besitzt den Vorteil, dass es zum einen über ein verhältnismäßig hohes Aufnahmevolumen verfügt, zum anderen aber durch das Vorhandensein einer Matrix innerhalb dieses Aufnahmevolumens hinsichtlich des Abgabeverhaltens des Wirkstoffs gezielt eingestellt werden kann. Das entsprechend hohe Aufnahmevolumen ist besonders gut erzeugbar durch das weiter unten beschriebene erfindungsgemäße Verfahren.
Nachfolgend wird die Bestimmung des Aufnahmevolumens und der Matrixvolumenanteile beschrieben:
Die Messung des Aufnahmevolumens und des Matrixvolumenerfolgt im Zweifelsfall an- hand von Schliffen der Probe.
Schritt 1 : Zunächst wird die Probe z.B. unter Verwendung eine Einbettmasse, häufig ein reaktives Gießharz, eingebettet, sodass die Vertiefungen und die eingefüllte Matrix unbeschadet präpariert werden können.
Schritt 2: Um symmetriebedingte Artefakte bei der Bestimmung des Aufnahmevolumens und des Matrixvolumensauf der Substratoberfläche auszuschließen, werden p(n) Schnitte der Probe erstellt, wobei die Schnitte in einem Winkel von 1807 p(n) zueinander liegen. Dabei ist p(n) eine Primzahl aus der Folge der Primzahlen mit n >4. Bei 7 Schnitten lägen die Schnitte in einem Winkel von ~ 25,7° zueinander. Die Schnittflächen werden zur besseren mikroskopischen Bewertung poliert. Jeder Schnitt unter einem bestimmten Winkel muss bevorzugt mindestens 20 Öffnungen aufweisen. Dafür können ggf. mehrere Schnitte an einem Substrat unter gleichem Winkel durchgeführt werden.
Anhand der Fig. 1 werden die grafischen Bedingungen fürdie Aufnahmevolumen-Definition sowie für weitere Definitionen erläutert. Dabei stellt die Fig. 1 eine schematische Zeichnung der Oberflächenstruktur mit Matrix eines erfindungsgemäßen Implantates dar. Dabei haben die Bezugszeichen folgende Bedeutung:
Entsprechend der Fig. 1 ist erkennbar, dass, sofern an der zu untersuchenden Stelle eine Öffnung vorliegt, über diese Öffnung ein Kreis mit einem Radius von 3 mm so grafisch eingefügt wird, dass dieser Kreis genau zweimal (jeweils einmal auf jeder Seite der Öff- nung) das erfindungsgemäße Implantat berührt (Berührungspunkte A1).
Die durch diese beiden Berührungspunkte laufende Sekante (Sei) stellt dann für die jeweilige Öffnung die Berührungsebene dar und somit die Begrenzung des Aufnahmevolumens nach außen für die Aufnahmevolumenbestimmung. Die Verbindung der einzelnen Berührungspunkte A1 entlang derjeweils zwischen den benachbarten Berührungspunkten A1 liegenden Sekanten Sei ergibt die einhüllende E1 , die damit die gesamte Berührungsebene und Begrenzung des Aufnahmevolumens definiert.
In der Fig. 1 ist weiterhin erkennbar, dass innerhalb des Aufnahmevolumens eine Matrix M1 vorhanden ist. Darüber hinaus stellt V1 die Tiefe der jeweiligen Struktur dar, es handelt sich dabei um die Senkrechte unter der einhüllenden der jeweiligen Vertiefungsstruktur, die die längste Strecke besitzt.
Schritt 3: Die Auswertung der Schliffe liefert die Summe der Fläche (in pm2) der Vertiefungen unterhalb der Berührungsebene, entlang der Einhüllenden Ei. Weiterhin wird an den Schliffen die Summe der Fläche der Matrix unterhalb der Berührungsebenen, entlang der Einhüllenden bestimmt. Liefern mikroskopische Aufnahmen keinen ausreichenden Kon- trast, können z.B EDX (EDX: energy dispersive X-ray spectroscopy)-Aufnahmen verwendet werden. Falls die Schnitte schräg in das Substrat erfolgen, d.h. dass die Schnittebene nicht in der Ebene parallel zur Oberflächennormalen der Berührungsebene liegen, müssen die Schnittebenen so betrachtet werden, dass sie eine Projektion auf die Ebene liefern, die parallel zur Oberflächennormalen der Berührungsebene liegt.
Schritt 4: Aus dem Quotienten der Fläche der Vertiefungen Av geteilt durch die Länge der Einhüllenden L ergibt sich durch Umrechnung der Einheiten der äquivalente Zahlenwert des Aufnahmevolumens pro Fläche, der gleichbedeutend der mittleren Vertiefung <l> pro Fläche bzw. pro Länge ist.
Aufnahme volumen / Fläche [m3/m2] = Av / L [m2/m] = <l> [=[m]
Aus dem Quotienten der Fläche der Matrix AM geteilt durch die Länge der Einhüllenden L ergibt sich durch Umrechnung der Einheiten der äquivalente Zahlenwert des Matrixvolu- mens pro Fläche.
Matrixvolumen / Fläche [m3/m2] = AM / L [m2/m]
Der kleinste und der größte Messwert werden verworfen. Aus den verbleibenden fünf Messwerten werden der Mittelwert der Füllvolumina und der Mittelwert der Matrixvolumena bestimmt. Der Matrixvolumenanteil ergibt sich aus dem Qutienten aus Matrixvolumen zu Aufnahmevolumen. Das Füllvolumen ergibt sich aus der Subtraktion des Matrixvolumens von dem Aufnahmevolumen.
Anschließend wird die Messung ab Schritt 1 mit der nächst höheren Primzahl p(n+1) aus der Primzahlenfolge z.B. 11 Schnitten in einem Winkel von 180° geteilt p(n+1) bzw. durch 11 wiederholt. Liegt die Abweichung des bestimmten Füllvolumens pro Fläche (in L/cm2) oder des Matrixfüllanteils (in %) mit p(n) und p(n+1) Schnitten z.B. 7 Schnitten und 11 Schnitten größer als 15% auseinander, wird die Messung mit einer größeren Anzahl von Schnitten wiederholt. Liegt die Messabweichung der Mittelwerte aus der n+1 und n+2 Schnitten unter 15 %, werden diese Messergebnisse zur Bestimmung der Vertiefungsvolumina pro Fläche und der Matrixvolumenteile verwendet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass das erfindungsgemäße Implantat im Bereich der Oberfläche eine Vielzahl von Öffnungen aufweist, wobei diese Öffnungen eine Tiefe von > 5 pm, bevorzugt > 50 pm und besonders bevorzugt > 100 gm bedingen. Wie die Tiefe (unter den Öffnungen) gemessen wird, ist aus der hergehenden Beschreibung zu entneh- men. Durch diese Tiefe wird gewährleistet, dass ein großes Aufnahmevolumen zur Verfügung steht, das bedeutet auch, dass genügend Raum für die Matrix und auch für einen matrixfreien Raum, das Füllvolumen, ist.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung ist, dass das Aufnahme volumen zu 1 bis 95 Vol.-%, bevorzugt zu 15 bis 60 Vol.-% und besonders bevorzugt zu 20 bis 40 Vol.-% mit der Matrix gefüllt ist.
Zur Bestimmung des matrixgefüllten Anteils des Aufnahmevolumens wird auch die Beschreibung weiter oben verwiesen, während zur Möglichkeit, die Matrix in das erfindungsgemäße Implantat einzubringen, auf die Beschreibung weiter unten verwiesen wird. Bei einem erfindungsgemäßen Implantat ist es bevorzugt, dass die Matrix ein Material umfasst, oder daraus besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrogel; Oleogel; Emulsionsgel; Thermogel; Alginat; (Poly)Zucker; Polylactit; Hyaluronsäure; Heparin; Protein insbesondere Kollagen; Titandioxid; Zinkoxid; Silberoxid; Fett insbesondere Palmitat; Siliziumdioxid; Plasmapolymer umfassend Silizium und/oder Kohlenstoff; Peptid; Nuklein- säure; Lipid; Lignin; Silikon; Knochenersatzmaterial; insbesondere menschliche Knochen, Knochenmaterial aus tierischem oder pflanzlichem Material gewonnen, synthetische Knochenmaterialien wie PMMA, bioaktives Glas; Kalziumcarbonat; Kalziumsulfat; Tricalciump- hosphat; Tryglycerid; Hydroxylapatit; Glaskeramik; Chitosan; Stärke; Polyurethan; Mucin; Chitin; Zink(oxid); Zinntitanoxid und Zirconiumoxid, sowie deren Mischungen. Ebenfalls erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Implantat, bei dem der die Matrix beladende Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antibiotikum (vorzugsweise Gentamicin, Meropenem, Imipenem, Ceftriaxone, Cefepime, Vancomycin, Teicoplanin, Clindamycin, Spiramycin, Piperacillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Penicillin G, Polymyxin B, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sulfadiazin, Minocyclin, Rifampicin, Tazobactam; Zytostati- kum; Immuntherapeutikum insbesondere Monoklonaler Antikörper, Fusionsprotein, löslicher Zytokinrezeptor, rekombinantes Zytokin, kleinmolekulares Mimetikum; Blut: Blutprodukte; Zelle; Gewebe und insbesondere Knorpelzellen; Knorpelgewebe, Vorläuferzelle, Knochenzelle insbesondere Osteozyt, Osteoblast; Hautzelle; antimikrobielles Peptid, Protein insbesondere Collagen; knochenmorphogenetisches Protein wie BMP1 , BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMP10, BMP15, GDF10; Virostatikum; Bakteriophage; Metallverbindung aus Gold, Silber, Zink, Platin oder Kupfer insbesondere deren Nitrate; Carbonat; Acetat; Chlorid; und Antiseptikum insbesondere Chlorhexi- dingluconat, Cetylpyridiniumchlorid, Cety I py rid i n i u mch I o rid , Hexetidin; Ammoniumverbindungen, insbesondere Methacrylamidopropyltrimethylammoniumchloride und Povidon- Jod.
Insbesondere bevorzugt ist, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus knochenmorphogenetisches Protein, Blutprodukt, Zelle (Gewebe und insbesondere Knorpelzelle, Vorläuferzelle, Knochenzelle und Phage.
Dabei wird der Fachmann die Auswahl der Matrix an den jeweiligen Anwendungszweck anpassen. So wird erzürn Beispiel - natürlich abhängig von dem einzusetzenden Wrkstoff, mit den die Matrix beladen werden soll - im Falle, dass eine langsame Abgabe des Wrk- Stoffes gewünscht ist, mit dem die Matrix beladen ist, eine Matrix anwenden, die eine verhältnismäßig feste Anbindung des Wrkstoffes an sich gewährleistet, insbesondere unter den Bedingungen, die im bestimmungsgemäßen Einsatz des Implantates vorliegen.
Dabei besteht selbstverständlich die Möglichkeit, auch eine Matrix mit geeigneter Löslichkeit einzusetzen, sodass die Freisetzung des Wrkstoffes faktisch durch den Lösungspro- zess der Matrix bestimmt wird .
Bevorzugt in der vorliegenden Erfindung ist ein erfindungsgemäßes Implantat, wobei das Implantat in die Vertiefungen einen zweiten Wrkstoff umfasst.
In diesem Zusammenhang ist es besonders vorteilhaft, dass innerhalb des Aufnahmevolumens faktisch zwei Kompartimente vorliegen, nämlich zum einem die Matrix und zum an- deren das ungefüllte Aufnahmevolumen (Füllvolumen), das zur Aufnahme zum Beispiel des zweiten Wrkstoffes zur Verfügung steht. Dem entsprechend ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass der zweite Wrkstoff nicht an die Matrix gebunden ist, sprich das die Matrix mit diesem zweiten Wrkstoff nicht beladen ist.
Durch diese Ausgestaltung ist es möglich, ein Zusammenspiel von zwei Wrkstoffen einzu- stellen. Zum Beispiel ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass der zweite Wrkstoff unter Bedingung des implantierten Zustandes des Implantates eine höhere Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist als der an die Matrix gebundene Wrkstoff. So ist es zum Beispiel möglich, als zweiten Wrkstoff solche Wrkstoffe einzusetzen, in die unmittelbar nach der Implantation ihre Wrkung entfalten sollen, zum Beispiel entzündungshemmende Wrk- Stoffe, während die an die Matrix gebundenen Wrkstoffe (die Wrkstoffe, mit denen die Matrix beladen ist) eine spätere Freisetzung beispielsweise zur Förderung des Einwachsprozesses entfalten sollen. Es ist sogar bei einer geeigneten Ausgestaltung der Matrix möglich, dass Wirkstoffe, die einander in ihrer jeweiligen Wrksamkeit behindern würden, so nacheinander freigesetzt werden, dass eben dieser unerwünschte Effekt nicht auftritt. In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, dass der zweite Wrkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antibiotikum (vorzugsweise Gentamicin, Meropenem, Imipe- nem, Ceftriaxone, Cefepime, Vancomycin, Teicoplanin, Clindamycin, Spiramycin, Pipera- cillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Penicillin G, Polymyxin B, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sulfadiazin, Minocyclin, Rifampicin, Tazobactam; Zytostatikum; Immuntherapeutikum insbe- sondere Monoklonaler Antikörper, Fusionsprotein, löslicher Zytokinrezeptor, rekombinan- tes Zytokin, kleinmolekulares Mimetikum; Blut: Blutprodukte; Zelle; Gewebe und insbesondere Knorpelzellen; Knorpelgewebe, Vorläuferzelle, Knochenzelle insbesondere Osteozyt, Osteoblast; Hautzelle; antimikrobielles Peptid, Protein insbesondere Collagen; knochen- morphogenetisches Protein wie BMP1 , BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMP10, BMP15, GDF10; Virostatikum; Bakteriophage; Metallverbindung aus Gold, Silber, Zink, Platin oder Kupfer insbesondere deren Nitrate; Carbonat; Acetat; Chlorid; und Antiseptikum insbesondere Chlorhexidingluconat, Cetylpyridiniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Hexetidin; Ammoniumverbindungen, insbesondere Methac- rylamidopropyltrimethylammoniumchloride und Povidon-Jod. Insbesondere bevorzugt ist, dass der zweite Wrkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Antibiotika, Antiseptika, Metallverbindungen, Zytostatika; Immuntherapeutika. Zusätzlich o- der alternativ bevorzugt ist der zweite Wrkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phage, Virus, Pilz und Zelle.
Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Implantat, wobei die Oberfläche mit einer Vielzahl von Öffnungen aus einem Material besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Titan oderTitanlegierungen, Titan-Nickel-Legierungen, Edelstahl, Magnesium, Stahl, Magnesium oder Magnesiumlegierungen, Polymeren insbesondere PTFE, PET, PMMA, PE, PEEK, PEKK, PEAK, Teflon, Faserverbundmaterialien und Knochenmaterial und bevorzugt das Material das gleiche ist, wie das Grundmaterial des Implantates oder aus dem das Grundmaterial des Implantates entstanden ist.
In diesem Zusammenhang ist das Grundmaterial des Implantates das Material, aus dem das Implantat hauptsächlich besteht. Bevorzugt ist also, dass die Zone des Implantates, die das Aufnahmevolumen umfasst, direkt aus dem Grundmaterial des Implantates besteht oder zumindest in einem geeigneten Verfahren aus diesem Grundmaterial erzeugt wurde. Dabei ist als bevorzugtes Grundmaterial Metall oder die vorgenannten Metalllegierungen zu nennen, insbesondere Titan, Titanlegierungen, Edelstahl, Magnesium oder Magnesiumlegierungen. Mit einem geeigneten Verfahren (vgl. auch weiter unten) ist es möglich, aus dem Grundmaterial des Implantates die Zone mit dem Aufnahme volumen zu erzeugen. Dabei kann es selbstverständlich zu Veränderungen im Grundmaterial kommen, wie zum Beispiel Veränderung der Korngrößen und der Kristallinität.
Grundsätzlich ist es aber auch möglich, das Aufnahmevolumen zu erzeugen, wobei das Grundmaterial ein Polymer ist, beispielsweise in dem ein geeignetes Verfahren gewählt wird, dass die obere Schicht des Polymers sich wie ein Schaum verhält.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist in dem Zusammenhang ein erfindungsgemäßes Implantat, wobei wenigstens ein Teil des Aufnahmevolums ein Kanal oder ein Teil des Kanals darstellt, der zur Oberfläche vollständig oder teilweise geöffnet ist, wobei der Querschnitt des Kanals ein lokales Breitenmaximum zwischen dem Kanalboden und der Berührungsebene besitzt, am senkrechten Schliff zur Oberfläche parallel gemessen zur Berührungsebene und senkrecht zur Kanallängsachse.
Solche Kanäle können nicht nur ein großes Aufnahme volumen zur Verfügung stellen, sie sind darüber hinaus auch so ausgestaltbar, dass die Öffnung dieser Kanäle an bestimmten Stellen des Implantates sich befinden, wobei auch innerhalb der Implantatoberfläche ein lokales Freisetzungsmaximum erzeugt werden kann.
Die Erzeugung solcher Kanäle ist in genauen Einzelheiten in der deutschen Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen 102018133553.9 beschrieben, wobei die Beschreibungsteile dieser Anmeldung, sofern sie die Erzeugung von entsprechenden Kanälen be- treffen, auf dem Wege der Verweisung Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Implantate umfassen an der wenigstens einen Oberfläche eine Konzentration von Öffnungen in dem Bereich von 4 bis 106 Öffnungen pro cm2, bevorzugt 100 bis 105 Öffnungen pro cm2 und besonders bevorzugt 1000 bis 104 Öffnungen pro cm2. Teil der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines erfindungsgemäßen Implantates, umfasst die Schritte a.) Bereitstellen eines Implantatgrundkörpers, b.) Erzeugen der Öffnungen und des Aufnahmevolumens, wie oben für die erfindungsge- mäßen Implantate definiert, auf wenigstens einer Oberfläche des Implantatgrundkörpers, c.) Befüllen des Aufnahmevolumens mit einer Matrix, wie oben für die erfindungsgemäßen Implantate definiert und d.) Beladen der Matrix mit einem Wirkstoff.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst somit in einem Schritt b.) die Erzeugung des Aufnahmevolumens, was bevorzugt durch Substratumformung, besonders bevorzugt durch Substratumformung mittels eines Lasers erfolgt.
Im Schritt c.) wird ein Teil des Aufnahmevolumens mit Matrixmaterial gefüllt, das beispielsweise über kleine Poren und/oder ein anderes physikalischen und/oder chemisches Bindungsverhalten als der Rest der Aufnahmevolumenoberfläche verfügt, insbesondere ge- genüber dem im Schritt d.) zu beladenen Wrkstoff.
Es kann erfindungsgemäß bevorzugt sein, vor dem Schritt c.) oder nach dem Schritt c.) die Oberfläche des Implantates, insbesondere im Bereich des Aufnahmevolumens zu behandeln, bevorzugt mit einer plasmabasierten Behandlung, insbesondere einer plasmapolymeren Beschichtung, um zum Beispiel durch Einbauen von Silber und/oder Wolfram in die entsprechenden Beschichtungen, bei antibakteriellen Oberflächen zu einem synergetischen Effekt zu kommen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass der Grundkörper des erfindungsgemäßen Implantates beziehungsweise das Grundmaterial des erfindungsgemäßen Implantates ein metallischer Werkstoff ist. In einem erfindungsgemäßen bevorzugten Verfahren wird dabei im Schritt b.) der metallische Werkstoff mit einer kontinuierlichen (CW), quasi-kontinuierlichen (QCW) oder im Na- nosekundenbereich gepulsten Laserstrahlung behandelt, welche zu einem Aufschmelzen des Substratmaterials führt. Durch eine wiederholte und direkt aufeinanderfolgende Bestrahlung des gleichen Behandlungsbereichs (Spotfläche) mit einer Vielzahl von Laserpulsen mit einer hohen Pulsfolgefrequenz (kHz-Bereich) wird die aufgeschmolzene Materialzone durch die sich darin ausbildenden Konvektionsströme und durch Gasphasenexpan- sion an den Randbereich der Laserwechselwirkungszone verdrängt, sodass Krater bzw. Poren entstehen. Diese Primärporen bilden das Aufnahmevolumen und haben einerseits die Funktion, Matrix-Materialien aufzunehmen; andererseits bieten diese Primärporen bei nicht vollständiger Befüllung mit Matrixmaterial ein Füllvolumen, das weitere Wirkstoffe (zweiter Wrkstoff) aufnehmen können. Diese Wrkstoffe werden durch die Primärporen vor Abtropfung oder Abscherung geschützt.
Die Rasterung der Implantatoberfläche mit dem Laserstrahl (z.B. über eine geeignete Scanoptik) kann für die Herstellung von Oberflächen mit einem regelmäßigen Strukturbild verwendet werden. Die Form, Größe und Dichte der erzeugten Strukturen hängt dabei primär von der Fluenz (Energiedichte), der Pulsfolgefrequenz, der Pulszahl je Behandlungs- stelle und dem Pulsüberlapp ab. Die resultierenden Bereiche können je nach Parameterwahl aus separierten und damit nicht verbundenen Poren mit Überhängen an der Porenöffnung als auch aus komplexer geformten Strukturen bestehen. Der Pulsüberlapp der Lase rbehandlung kann dabei in Vorzugsrichtung derart gewählt werden, dass sich die einzelnen Behandlungsbereiche stark überlappen. Das Ergebnis ist eine Reihe von Kavitäten entlang der Scanrichtung, welche unter der Oberfläche miteinander verbunden und weitestgehend durch die laserinduzierten Überhänge verschlossen sind. In regelmäßigen Abständen weisen diese Kavitäten Öffnungen auf, in welche Medien aufgenommen werden können.
Insbesondere bei Metallen oder Metalllegierungen wird durch den laserinduzierten Tem- peratureintrag neben der Porenbildung auch eine Veränderung der Gefügestruktur in dem die Strukturen umgebenden Material bewirkt. Die Gefügestruktur wird homogenisiert, was zu einer erhöhten Korrosionsstabilität führt (z.B. bei Titan oder Stahl). Zudem führt der kurzzeitige thermische Eintrag gefolgt von einer raschen Erstarrung zu einer einstellbaren mechanischen Festigkeitserhöhung des Materials. Vergleichbare Effekte sind bei Ultra- kurzpulslasern aufgrund des geringeren thermischen Eintrags nicht zu erwarten, was das erfindungsgemäße bevorzugte Produkt dem Stand der Technik deutlich hervorhebt. Gegenüber der Strukturerzeugung mittels Ultrakurzpulslasern hat das beschriebene bevorzugte Verfahren zudem den Vorteil der Umsetzung mittels eines kostengünstigeren Laser- Systems. Da für die Verdampfung sehr hohe Leistungen notwendig sind, erfordert die Erzeugung von tiefen Poren im pm-Bereich mit einem Ultrakurzpulslaser zudem einen hohen Zeitaufwand.
Das bevorzugte Laserverfahren ist prinzipiell auf allen metallischen Materialien anwendbar, solange diese unter Laserbestrahlung eine Schmelzphase ausbilden. Die emittierte Wellenlänge der verwendeten Laserquelle ist dabei nicht eingeschränkt. Bevorzugt handelt es sich dabei jedoch um eine Wellenlänge und Pulsdauer, welche auf dem Material zu einer thermischen Wechselwirkung führt. Besonders bevorzugt handelt es sich um Laser im nahen (Faser- oder Nd:YAG-Laser) oder mittleren IR-Bereich (CO2-Laser) mit Pulsdauern größer oder gleich dem ns-Bereich (> 1 ns). Die auf die Oberfläche auftreffende Fluenz muss dabei ausreichend hoch sein, um eine Schmelzfront zu erzeugen.
Die im Schritt b.) hergestellten Aufnahmevolumina lassen sich mit Substrukturen füllen (Matrix). Die Matrix definiert ein Volumen unterhalb des ursprünglichen Volumens.
Figur 2 zeigt beispielhaft den schematischen Aufbau der beschriebenen Aufnahmevolu- mina und Matrix auf der Substratoberfläche, wobei die erfindungsgemäßen Strukturen nicht auf diese Geometrien beschränkt sind.
Die Figur 2 stellt schematisch die Oberflächenstruktur eines erfindungsgemäßen Implan- tates dar. Dabei bedeuten die Bezugszeichen
1 Aufnahme volumen 3 Matrix
5 durch Einbringen des Aufnahmevolumens veränderte Gefügestruktur des Substratmate- rials
7 Substratmaterial
Neben der Speicher- und Abgabefähigkeit der Matrix, können die Matrixmaterialien mit Funktionen ausgestattet werden, z.B. über die Verwendung von Tricalciumphosphat (TCP) als Matrix-Material. TCP ist ein knochenähnliches Mineral, an dem knochenbildende Zellen adhärieren und proliferieren können. Da so ein natürliches Knochengerüst in dem Aufnahmevolumen gebildet wird, ergibt sich ein stabiler Formschluss zwischen Knochen und Implantat für eine feste Einbindung von Permanentimplantaten.
Weiterhin lassen sich die Eigenschaften der exponierten Oberfläche der Öffnungen von denen des Matrix-Materials unterschiedlich gestalten. Dafür können die unterschiedlichen Materialeigenschaften der Matrix und das des Aufnahmevolumens bildenden Materials ausschlaggebend sein, alternativ können auch lokale Beschichtungen zum Einsatz kommen. So lassen sich zum Beispiel silberhaltige Schichten auf den Oberflächen abscheiden. Die Oberflächeneigenschaften können sich z.B. hinsichtlich ihrer Topographie oder chemi- sehen Zusammensetzung unterscheiden.
Beispiele für bevorzugte Matrixmaterialien:
- Gelbildner: Agar / Kohlenhydrate / Mucine / un modifizierte und modifizierte Stärke und Cellulose, insbesondere Methylcellulose / Saccharose / Polylactit / PMMA / Tricalciumpho- sphat- Pulver oder suspendierte Partikel, die anschließend zu offenen Schäumen versintert werden oder mit einem Binder einen solche erzeugen.
- Mischungen aus einem Matrix bildendem Füllstoff (z.B. Metallpulver) und thermisch oder chemisch degradierbaren Hilfsstoffen zur Bildung offener Poren. Dabei wird nach Versinterung der Matrixpartikel der Hilfsstoff wieder herausgelöst, sodass sich offene Kavitäten ergeben (Bsp., offenporige Metall-, Polymer- oder Keramikschäume). - Elektrochemische Ansätze zur Schichterzeugung unter Porenbildung, z.B. MicroArc Oxidation (MAO) [3], Anodisationsverfahren z.B. Chromsäureanodisation auf Titan.
- Gasphasenabscheidung von TTIP-Schäumen
- Nasschemische Ansätze:
+ Solgelverfahren z.B. Poly(e-Caprolactam) und Hydroxylapatit Beschichtun- gen
+ Tricalciumphosphat (TCP) in einer Kalzinierungsreaktion (NH4)2(HP04) und Ca(NQ3) * 24 H20))] innerhalb der Poren. Allgemein ist es somit möglich, das erfindungsgemäße Implantat so auszugestalten, dass eine kontrollierbare und länger anhaltende Freisetzung von dem in dem Aufnahmevolumen gespeicherten Wirkstoffen gewährleistet werden kann. Hierzu kann bei geeigneter Herstellungsverfahrensausgestaltung auch eine erhöhte mechanische Beständigkeit der Oberflä- chen erreicht werden, insbesondere, dann wenn es sich um mit Laser behandelte metallische Oberflächen handelt.
Die eingesetzte Matrix kann zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wrk- stoffes eingesetzt werden. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Variante des erfindungsgemäßen Implantates ist es aber auch möglich, die Matrix so auszugestalten, dass an sie Wrkstoffe gebunden werden, die später als andere Wrkstoffe (hierdie zweiten Wrk- stoffe) freigesetzt werden. Die zeitliche Steuerung der Wrkstofffreisetzung ist im Rahmen dieser Erfindung dabei sowohl durch Auswahl der geeigneten Substratmaterialen für die Erzeugung des Aufnahmevolumens, der Form und Gestalt der aufnahme volumenbildenden Poren als auch durch die geeignete Auswahl von Matrix-Materialen möglich, wobei selbstverständlich immer die Auswahl auch mit dem Blick auf die einzusetzenden Wrkstoffe getroffen werden wird.
Außerdem ist es möglich, durch die Verteilung der Öffnungen sowie durch in die erzeugten Öffnungsgeometrien und gegebenenfalls speziell erzeugten Oberflächeneigenschaften das Freisetzungsverhalten weiter zu steuern. In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, dass Aufnahmevolumen in einem Einschrittprozess aus dem Grundmaterial des Implantates herzustellen. Dadurch, dass das Matrix-Material innerhalb des Aufnahmevolumens angeordnet wird, wird dieses vor Ausschwemmen oder mechanischer Belastung wie zum Beispiel Abscheren geschützt.
Nachfolgend wird die Erfindung an Beispielen näher erläutert.
Beispiele
Beispiel 1 (L2):
Erzeugung des Aufnahmevolumens Substrat: Titanlegierung Ti6AI4V Laserparameter L2: Nd:YAG-Laser; Wellenlänge = 1064 nm; Pulsdauer = 199 ns; Fokusdurchmesser (1/e2) = 107 gm; Mittlere Leistung = 100 W; Pulsfolgefrequenz = 200 kHz; Wiederholrate Pulse pro Fläche = 20; Rasterabstand x-Richtung = 0,106 mm; Rasterabstand y-Richtung = 0,053 mm; Fluenz = 5 J/cm2
Verwendeter Laser: CL100 (Firma CleanLaser) mit 2D-Scanner (Stamp 10-Serie) und f- Theta-Objektiv mit einer Brennweite von f = 330 mm. Die Probenrasterung erfolgte bei dieser Laserbehandlung derart, dass erst 20 Pulse auf einen Punkt aufgebracht wurden, bevor der Laserspot an die nächste, benachbarte Stelle gesetzt wurde.
Morphologie L2:
- Oberfläche mit Poren (Aufnahmevolumen) entlang der Laser-Scanrichtung mit mittlerem Porenöffnungsdurchmesser 100 gm; - Querschnitt der Probe, senkrecht zur Laserrichtung mit vasenartigen Strukturen und Überhängen, bzw. Poren.
- Verbundene kavernenartige Porenöffnungen entlang der y-Scanrichtung
- Gefügeveränderung durch laserinduziertes Umschmelzen und rasches Erstarren in ca. 300 gm Tiefe, darunter unbeeinflusstes Bulkmaterial Aufnahmekapazität L2: Wasser = 3,0 ± 0,3 gL/cm2
Härtemessung L2: Härtemessungen und E-Modulmessungen zeigen, dass die erzeugte Randzone mit Poren keine Härte- oder E-Modulveränderung aufweist.
Aktivierungseffekt L2: Die laserbehandelten Oberflächen sind nach der Laserbehandlung (Schritt I) hydrophil. Das Aufnahmevolumen von 3,0 pL/cm wurde mit Hilfe der oben beschriebenen Bestimmungsmethode mittels Schliffen bestätigt. Zur metallographischen Untersuchung wurde die Probe in eine transparente Epoxidharzmatrix (Epofix der Fa. Struers) eingebettet, so- dass ein ausreichender mikroskopischer Bildkontrast zum Substratmaterial vorliegt. An- schließend erfolgten sieben metallographische Schliffe der Probe, parallel zur Oberflächennormalen (Polierbank: Rotopol 4), Präparation: mit SiC-Papier geschliffen und anschließend auspoliert ([Diamant, Siliziumoxid]). Die sieben Schliffe erfolgten unter den Winkeln 0°; 26°; 51 °; 77°; 103°; 128,5° und 154° um die Lotpunkte der Oberflächennormalen. Jeder Schliff wurde mit einem digitalen Mikroskop (Hersteller Firma Key e nee) bei 300fa- eher Vergrößerung analysiert.
Die mikroskopischen Aufnahmen wurden mit der Bildbearbeitungssoftware ImageJ ausgewertet. Dazu wurde zunächst ein Kreis oberhalb der Vertiefungen von 3 mm Radius in die mikroskopische Aufnahme eingefügt. Immer dort wo der Kreis zwei Berührungspunkte mit der Substratoberfläche aufweist, wurden Berührungspunkte in die Bilder eingefügt. Die be- nach barten Berührungspunkte wurden zur Einhüllenden verbunden und die mit ImageJ ermittelte Länge notiert. Unter jedem Schliffwinkel wurden so viele mikroskopische Aufnahmen analysiert, dass in Summe mindestens 20 Vertiefungen untersucht wurden. Die Flächensumme der Vertiefungen wurde mittels ImageJ bestimmt und durch die jeweilige Länge der Einhüllenden geteilt sodass sich die mittlere Vertiefungslänge bzw. durch Um- rechnung das mittlere Volumen unter den verschiedenen Wnkeln ergibt.
Zur Validierung der Ergebnisse wurden weitere 11 Schliffe hergestellt und analysiert, wobei die Schliffe in Wnkelabschnitten von 0°, 16°, 33°, 49°, 65°, 82°, 98°, 115°, 131 °, 147°, und 164° um die Oberflächennormale erzeugt wurden. Zur Bestimmung des mittleren Aufnahmevolumens wurde jeweils der größte und kleinste Messwert gestrichen, und der Mittelwert der verbleibenden 5 bzw. 9 Schliffbilder ermittelt.
Tabelle 1 : Aufnahmevolumen anhand der Schliffe in 25,7 ° Schritten bzw. 16,4° Schritten um die Oberflächennormale
Die Messungen anhand der sieben Schliffe ergaben ein Aufnahmevolumen von 3,18 gL/cm2, bzw. anhand der elf Schliffe von 3,09 gL/cm2. Der Fehler zwischen beiden Messungen beträgt mit 3 % weniger als 15 %, sodass das Füllvolumen der Probe 3,1 gL/cm beträgt.
Beispiel 2 (L17): Einfluss des Fokusdurchmessers:
Substrat: Titanlegierung Ti6AI4V
Laserparameter L17: Nd:YAG-Laser; Wellenlänge = 1064 nm; Pulsdauer = 199 ns; Fokusdurchmesser (1 /e2) = 52 gm; Mittlere Leistung = 30 W; Pulsfolgefrequenz = 200 kHz; Wie- derholrate Pulse pro Fläche = 15; Rasterabstand x-Richtung = 0,052 mm; Rasterabstand y-Richtung = 0,026 mm; Fluenz = 7 J/cm2.
Verwendeter Laser: CL100 (Firma CleanLaser) mit 2D-Scanner (Stamp 10-Serie) und f- Theta-Objektiv mit einer Brennweite von f = 330 mm.
Die Probenrasterung erfolgte bei dieser Laserbehandlung derart, dass erst 15 Pulse auf einen Punkt aufgebracht wurden, bevor der Laserspot an die nächste, benachbarte Stelle gesetzt wurde. Beispiel 3 (L3.1-3): Einfluss der Energiedichte/Fluenz auf die Porengröße
Substrat: Stahl- 316L
Laserparameter: Nd:YAG-Laser; Wellenlänge = 1064 nm; Fokusdurchmesser (1/e2) = 107 gm; Mittlere Leistung = 100 W; Wiederholrate Pulse pro Fläche = 50; Rasterabstand x- Richtung = 0,106 mm; Rasterabstand y-Richtung = 0,053 mm
Die Probenrasterung erfolgte bei dieser Laserbehandlung derart, dass erst 20 bzw. 26 Pulse auf einen Punkt aufgebracht wurden, bevor der Laserspot an die nächste, benachbarte Stelle gesetzt wurde.
Tabelle 2 zeigt je größer die Fluenz bzw. die eingetragene Einergie ist, desto größer sind die Aufnahmevolumen.
Tabelle 2: Einfluss der Fluenz auf das Aufnahmevolumen
Beispiel 4: Matrix aus Tricalciumphosphat (TCP)
Substrat: Ti6AI4V In das gemäß Beispiel 1 behandelte Substrat wurde durch Applikation einer Suspension aus TCP-Nanopartikeln (< 100 nm; TCP: Tricalciumphosphat) in Ethanol gefolgt von einem Trocknungsschritt eine TCP-Matrix in die Vertiefungen eingebracht. Die TCP-Nanopartikel (Fa. American Elements) wurden mit 20 Gew.% in Ethanol dispergiert. Die Dispersion wurde zunächst 10 min mit einem Magnetrührer durchmischt. Anschließend wurde zum Aufbrechen von Agglomeraten diese Suspension für 10 min in ein Ultraschallbecken gegeben. Die Befüllung der Proben aus Beispiel 1 erfolgte in der Sus- pension innerhalb von 3 min nach Ultraschallanwendung durch ein Tauchverfahren für 30 Sekunden. Anschließend wurde die Proben 30 min bei 50°C getrocknet, um das Ethanol zu verdampfen. Oberflächennahe lose Partikel wurden mittels Laser abgereinigt (CL100 mit Stamp 10 Optik und f-theta Objektiv mit 330 mm Brennweite; Pulsfolgefrequenz 200 kHz; Mittlere Leistung 30 W; 200 ns; Mäandrierend mit 50% Pulsüberlapp; Gaußprofil mit 3 J/cm2) von der Oberfläche entfernt. Die Massenzunahme der Proben betrug 0,3 mg/cm2
(Feinwaage)
Anschließend wurden die Proben analog zum Beispiel 1 in Einbettmasse fixiert und in sieben Schliffen die jeweils um 25,7° um die Oberflächennormalen gedreht präpariert (Winkel der einzelnen Schliffe: 0°; 26°; 51 °; 77°; 103°; 128,5° und 154°). Die Auswertung der in den Vertiefungen befindlichen Flächen der TCP-Matrix im Mikroskop bezogen auf die Einhüllende ergab ein Befüllungsvolumen von 0,08 pL/cm2.
Die Matrix nahm nach Bestimmung gemäß Beispiel 1 einen Anteil des Aufnahmevolumens von 3% ein.
Beispiel 5: Bestimmung des Vertiefungsvolumens und des Matrixvolumens der Oberfläche Herstellung der Oberflächenvertiefunqen:
Als Substratausgangsmaterial wurden 2 cm mal 2 cm Edelstahl(316L)-Flachsubstrate verwendet. Mit einem Laser wurden Oberflächenvertiefungen erzeugt. Dafür wurde das folgende Lasersystem mit den in der Tabelle dargestellten Parametern verwendet: Laser: 100W Nd:YAG-Laser (Typ CL100 der Firma CleanLaser, Herzogenrath, Deutschland mit Stamp-Optik und f(330) sowie f(160) f-theta Linse
Bestimmung des Vertiefunqsvolumens der Oberfläche:
Prä paration: Auf die laserbehandelten Proben wurden ca.100 pl Wasser pipettiert. Anschließend wurde der entstandene Miniskus auf der Oberfläche mit einem fusselfreien Tuch entfernt. Dazu ein 4-Fach gefaltetes Kimwipe-Tuch (Kimberly Clark 7552, Kimtech Science Präzisionstücher) für eine Sekunde auf die Oberfläche gepresst. Folgend wurde die Massezunahme der Proben, bezogen auf die behandelte und benetzte Fläche, mit einer Feinwaage bestimmt (Differenzbildung der Masse vor und nach der Befüllung). Demnach verfügt die Oberfläche über eine Aufnahmekapazität von 4,7 ± 0,6 mg/cm2 (Mittelwert und Standardabweichung aus fünf Einzelmessungen). Über die Dichte des Wassers (berechnet mit 1g/cm3) ergibt sich ein Porenvolumen von PV = 4,7 pl/cm2.
Dies wurde verifiziert mit der Volumenmessung mit Schlifftechnik wie in Beispiel 1 beschrieben.
Matrixbefüllung In die Oberflächenvertiefungen wurden in einem Tauchverfahren mit der Matrix Tricalci- umphosphat (TCP) befüllt. Dafür wurde eine Dispersion aus 5 g Tricalciumphosphat (American Elements, Prod. Code. CA-PAT-01-NP.100N, Nanopulver d < 100 nm, typ. d = 20~40 nm, Dichte = 3,14 g/cm3) mit 25 ml Ethanol hergestellt. In dieser Lösung wurden die Stahlbleche mit Vertiefungen für 5 min gelagert. Anschließend wurden die Proben in einem Ofen bei 50 °C für 30 min getrocknet. Die anschließende Wägung der befü Ilten Proben ergab eine Matrixaufnahme von 3,1 ± 0,25 mg/cm2, bzw. ein Matrixvolumen von MV = 1 ,0 ± 0,1 mI/cm2 (Mittelwerte und Standardabweichungen aus fünf Einzelmessungen). Daraus ergibt sich ein Füllvolumen der Vertiefungen der Stahloberflächen mit der Matrix aus Tricalciumphosphat von 21 Vol.-%.
Auch obiger Wert wurde mit der Volumenmessung mit Schlifftechnik wie in Beispiel 1 beschrieben verifiziert. Beispiel 6: Doppelwirkstoffbefüllung und Abgabe
Probenpräparation:
Als Substratausgangsmaterial wurden 2 cm mal 2 cm Ti6AI4V-Flachsubstrate verwendet. Mit einem Laser wurden Oberflächenvertiefungen (Aufnahmevolumen) erzeugt. Dafür wurde das folgende Lasersystem mit den in der Tabelle dargestellten Parametern verwen- det:
Laser: 100W Nd:YAG-Laser (Typ CL100 der Firma CleanLaser, Herzogenrath, Deutschland mit Stamp-Optik und f(330) sowie f(160) f-theta Linse
Bestimmung des Aufnahme volumens der Oberfläche: Präparation: Auf die laserbehandelten Proben wurden ca.100 pl Wasser pipettiert. Anschließend wurde der entstandene Miniskus auf der Oberfläche mit einem fusselfreien Tuch entfernt. Dazu ein 4-Fach gefaltetes Kimwipe-Tuch (Kimberly Clark 7552, Kimtech Science Präzisionstücher) für eine Sekunde auf die Oberfläche gepresst. Folgend wurde die Massezunahme der Proben, bezogen auf die behandelte und benetzte Fläche, mit ei- ner Feinwaage bestimmt. Demnach verfügt die Oberfläche über eine Aufnahmekapazität von 12 ± 2 mg/cm2 (Mittelwert und Standardabweichung aus fünf Einzelmessungen). Über die Dichte des Wassers (berechnet mit 1 g/cm3) ergibt sich ein Porenvolumen von PV = 12 mI/cm2.
Dies wurde verifiziert mit der Volumenmessung mit Schlifftechnik wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Oberflächenvertiefungen der Titansubstrate wurden mithilfe einer Pipette zunächst mit 30 mI einer Lösung aus Saccharose, Wasser und Methylenblau (49,96 Gew.-% Wasser, 49,96 Gew.-% Saccharose, 0,08 Gew.-% Methylenblau) befüllt. Anschließend wurden die Proben getrocknet (80°C für 60 min. im Umluftofen) und die Massenzunahme mittels Feinwaage bestimmt. Die anschließende Wägung der befüllten Proben ergab eine Saccharose Matrixaufnahme von 4,6 mg/cm2, bzw. ein Matrixvolumen von MV = 2,9 mI/cm2. Daraus ergibt sich eine Füllung der Stahloberflächen mit Vertiefungen mit einer Matrix aus Zucker von 24 Vol.-%. Auch dieser Wert wurde mit der Volumenmessung mit Schnitttechnik wie in Beispiel 1 beschrieben verifiziert. In dieser Matrix befinden sich 7 pg/cm2 des Wirkstoffersatzes Methylenblau. Auf die Saccharosematrix wurde eine ungefüllte Matrix aus Polylactid (PLA) aufgebracht, um eine zeitliche Verzögerung der späteren Abgabe des Wirkstoffersatzes Methylenblau zu erzielen. Dazu wurde auf die Proben 50 mI einer Lösung aus PLA und Dichlormethan (10 Gew.-% PLA in 90 Gew.-% Dichlormethan) pipettiert. Anschließend wurden die Proben getrocknet (80°C für 60 min. im Umluftofen) und die Massenzunahme mittels Feinwaage bestimmt. Die anschließende Wägung der befüllten Proben ergab eine flächenbezogene PLA-Matrixaufnahme von 1 ,6 mg/cm2, bzw. ein Matrixvolumen von MV = 1 mI/cm2. Dies entspricht einem Anteil des Aufnahmevolumens von 8,3 Vol.-%. Auch dieser Wert wurde mit der Volumenmessung mit Schnitttechnik wie in Beispiel 1 beschrieben verifiziert.
Auf die Sccharosematrix wurde der Wirkstoffersatz Methylorange in einer Suspension aus Ethanol 98,8 Gew.-% und 0,2 Gew.-%Methylorange aufgebracht. Dafür wurde auf die Proben 20 mI dieser Lösung pipettiert. Anschließend wurden die Proben getrocknet (80°C für 60 min. im Umluftofen).
Messung der Abgabe der Wirkstoffe
Der Nachweis der Wirkstoffabgabe erfolgte mittels zeitaufgelöster UV-VIS-Spektroskopie. Dafür wurden die in den Schritten beladenen 316L-Stahlproben in eine Küvette mit 8 ml isotonischer Kochsalzlösung (9 g/l) gegeben. Die Absorptionmessungen des Lichtes, bei den charakteristischen 400 nm für Methlorange und 520 nm für Methylenblau, lassen in Abbildung 1 erkennen, dass die Probe zunächst Methylorange und mit zeitlicher Verzögerung Methylenblau in die Kochsalzlösung abgeben.
Die Ergebnisse sind in der Figur 3 dargestellt: Zeitaufgelöste UV-VIS-Spektroskopie zur Messung der Lichtabsorption von Methylenblau und Methylorange in 8 ml isotonischer Kochsalzlösung, abgegeben aus Oberflächenvertiefungen eines 316L-Stahlbelchs mit einer Saccharose matrix mit Methylenblau, einer zeitlichen Verzögerungsschicht aus PLA und Methylorange.

Claims

Patentansprüche:
1. Implantat, umfassend auf wenigstens einer Oberfläche eine Vielzahl von Öffnungen, wobei die Öffnungen ein Aufnahmevolumen von > 0,1 pL/cm2, bevorzugt > 1 pL/cm2, besonders bevorzugt > 5 pL/cm2 bedingen und wobei das Aufnahme volumen zu 1 - 95 Vol.- %, bevorzugt zu 20 - 40 Vol.-% mit einer Matrix gefüllt ist und die Matrix mit einem Wirkstoff beladen ist.
2. Implantat nach Anspruch 1 , wobei die Öffnungen eine Tiefe von > 5 pm, bevorzugt > 50pm, besonders bevorzugt > 100 pm tief bedingen.
3. Implantat nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Matrix ein Material umfasst oder be- vorzugt daraus besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrogel; Oleogel;
Emulsionsgel; Thermogel; Alginat; (Poly)Zucker; Polylactit; Hyaluronsäure; Heparin; Protein insbesondere Kollagen; Titandioxid; Zinkoxid; Silberoxid; Fett insbesondere Palmitat; Siliziumdioxid; Plasmapolymer umfassend Silizium und/oder Kohlenstoff; Peptid; Nukleinsäure; Lipid; Lignin; Silikon; Knochenersatzmaterial; insbesondere menschliche Knochen, Knochenmaterial aus tierischem oder pflanzlichem Material gewonnen, synthetische Knochenmaterialien wie PMMA, bioaktives Glas; Kalziumcarbonat; Kalziumsulfat; Tricalciump- hosphat; Tryglycerid; Hydroxylapatit; Glaskeramik; Chitosan; Stärke; Polyurethan; Mucin; Chitin; Zink(oxid); Zinntitanoxid und Zirconiumoxid, sowie deren Mischungen.
4. Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der die Matrix bela- dende Wrkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antibiotikum (vorzugsweise
Gentamicin, Meropenem, Imipenem, Ceftriaxone, Cefepime, Vancomycin, Teicoplanin, Clindamycin, Spiramycin, Piperacillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Penicillin G, Polymyxin B, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sulfadiazin, Minocyclin, Rifampicin, Tazobactam; Zytostatikum; Immuntherapeutikum insbesondere Monoklonaler Antikörper, Fusionsprotein, lösli- eher Zytokinrezeptor, rekombinantes Zytokin, kleinmolekulares Mimetikum; Blut: Blutprodukte; Zelle; Gewebe und insbesondere Knorpelzellen; Knorpelgewebe, Vorläuferzelle, Knochenzelle insbesondere Osteozyt, Osteoblast; Hautzelle; antimikrobielles Peptid, Protein insbesondere Collagen; knochenmorphogenetisches Protein wie BMP1 , BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMP10, BMP15, GDF10; Virostatikum; Bakteriophage; Metallverbindung aus Gold, Silber, Zink, Platin oder Kupfer insbesondere deren Nitrate; Carbonat; Acetat; Chlorid; und Antiseptikum insbesondere Chlorhexidinglu- conat, Cetylpyridiniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Hexetidin; Ammoniumverbindungen, insbesondere Methacrylamidopropyltrimethylammoniumchloride und Povidon-Jod.
5. Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüchen, wobei das Implantat in den Vertiefungen einen zweiten Wirkstoff umfasst.
6. Implantat nach Anspruch 5, wobei der zweite Wrkstoff unter Bedingungen des implantierten Zustandes eine höhere Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist als der an die Matrix gebundene Wrkstoff.
7. Implantat nach Anspruch 5 oder 6, wobei der zweite Wrkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antibiotikum (vorzugsweise Gentamicin, Meropenem, Imipenem, Ceftriaxone, Cefepime, Vancomycin, Teicoplanin, Clindamycin, Spiramycin, Piperacillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Penicillin G, Polymyxin B, Ciprofloxacin, Levofloxacin, S ulfad ia- zin, Minocyclin, Rifampicin, Tazobactam; Zytostatikum; Immuntherapeutikum insbesondere Monoklonaler Antikörper, Fusionsprotein, löslicher Zytokinrezeptor, rekombinantes Zytokin, kleinmolekulares Mimetikum; Blut: Blutprodukte; Zelle; Gewebe und insbesondere Knorpelzellen; Knorpelgewebe, Vorläuferzelle, Knochenzelle insbesondere Osteozyt, Osteoblast; Hautzelle; antimikrobielles Peptid, Protein insbesondere Collagen; knochenmor- phogenetisches Protein wie BMP1 , BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMP10, BMP15, GDF10; Virostatikum; Bakteriophage; Metallverbindung aus Gold, Silber, Zink, Platin oder Kupfer insbesondere deren Nitrate; Carbonat; Acetat; Chlorid; und Antiseptikum insbesondere Chlorhexidingluconat, Cetylpyridiniumchlorid, Cetylpy- ridiniumchlorid, Hexetidin; Ammoniumverbindungen, insbesondere Methacrylamidopropy- Itrimethylammoniumchloride und Povidon-Jod.
8. Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüchen, wobei zumindest die Oberfläche mit der Vielzahl von Öffnungen aus einem Material besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Titan oder Titanlegierungen, Titan-Nickel-Legierungen, Edelstahl, Magnesium, Stahl, Magnesium oder Magnesiumlegierungen, Polymeren insbesondere PTFE, PET, PMMA, PE, PEEK, PEKK, PEAK, Teflon, Faserverbundmaterialien und Knochenmaterial und bevorzugt das Material das gleiche ist, wie das Grundmaterial des Im- plantates oder aus dem das Grundmaterial des Implantates entstanden ist.
9. Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüchen, wobei wenigstens ein Teil des Aufnahmevolumens einen Kanal oder einen Teil eines Kanals darstellt, der zur Ober- fläche vollständig oder teilweise geöffnet ist, wobei der Querschnitt des Kanals ein lokales Breitenmaximum zwischen dem Kanalboden und der Berührungsebene besitzt, am senkrechten Schliff zur Oberfläche parallel gemessen zur Berührungsebene und senkrecht zur Kanallängsachse.
10. Verfahren zum Herstellen eines Implantates nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines Implantatgrundkörpers, b) Erzeugen der Öffnungen und des Aufnahmevolumens, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, auf wenigstens einer Oberfläche des Implantatgrundkörpers, c) Befüllen des Aufnahmevolumens mit einer Matrix wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert und d) Beladen der Matrix mit einem Wirkstoff.
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