EP3965754A1 - Kombinierte verabreichung von diazepam und diclofenac zur behandlung von schmerzen - Google Patents

Kombinierte verabreichung von diazepam und diclofenac zur behandlung von schmerzen

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EP3965754A1
EP3965754A1 EP20758109.1A EP20758109A EP3965754A1 EP 3965754 A1 EP3965754 A1 EP 3965754A1 EP 20758109 A EP20758109 A EP 20758109A EP 3965754 A1 EP3965754 A1 EP 3965754A1
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EP
European Patent Office
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pain
diazepam
diclofenac
diclofenac sodium
syndrome
Prior art date
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Pending
Application number
EP20758109.1A
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English (en)
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Abbas JAHAN PANAH
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Jahan Panah Mohammad Amin
Original Assignee
Jahan Panah Mohammad Amin
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
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    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the invention relates to a pain medication, consisting of the two components diazepam and diclofenac sodium, for use for migraines, acute severe back pain, significant joint problems and for a variety of other pain conditions. It is very powerful and replaces morphine treatments. It is given short-term or long-term and should not be taken with other medicines.
  • the two components have long been known and widely used.
  • Diazepam was invented in 1950 and has been marketed under the trade name Valium since 1963. In addition to its use for the symptomatic treatment of acute states of tension, excitement and anxiety, diazepam is used in premedication before surgical and diagnostic interventions. It is also used as a muscle relaxant and as an emergency therapeutic agent for the prophylaxis and anticonvulsive treatment of epileptic grand mal seizures and for the therapy of fever cramps that occur in children. These applications are well known and can be looked up at Wikipedia at any time. Applications for migraines, acute severe back pain and significant joint discomfort are not known for diazepam alone.
  • Diclofenac Sodium does not belong to any of the aforementioned classes of substances.
  • Diazepam is broken down by the cytochrome P450 enzyme system. Inhibitors of this enzyme system lead to a slower breakdown of diazepam combined with its prolonged or intensified effect. Diazepam also increases the effects of other muscle relaxants as well as the effects of nitrous oxide and analgesics.
  • diazepam acts as an allosteric modulator of the GABA A receptor and increases the inhibitory effect of the neurotransmitter GABA.
  • diazepam binds to the benzodiazepine binding site of this receptor and thus affects its conformational change. This increases the receptor sensitivity to GABA.
  • An increased GABA activity results in an increased opening rate at the chloride channel and thus in an increased influx of chloride ions into the cell. The increase in the intracellular chloride concentration leads to a reduced excitability of the cell due to hyperpolarization.
  • diclofenac In contrast, the effects of diclofenac, invented in 1965, are based on the inhibition of cyclooxygenase and thus reduced prostaglandin synthesis. The reason for this is an inhibition of the cyclooxygenases COX-1 and COX-2, which can no longer produce inflammatory prostaglandins.
  • Diclofenac may be directly involved in lipoxygenase metabolism and suppress the formation of leukotrienes.
  • the analgesic effect of diclofenac is increased by piperine, an ingredient in pepper.
  • Diclo fenac is offered as a salt with sodium or potassium. The present invention relates only to the sodium salt diclofenac sodium.
  • diclofenac Many undesirable effects have also become known for diclofenac. The most common are indigestion, water retention, high blood pressure, rash, headache, dizziness, and drowsiness.
  • Diclofenac is one of the non-steroidal anti-inflammatory drugs, or NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) for short. This technical term means that it is an anti-inflammatory agent, but neither a cortisone preparation nor a morphine derivative. Diclofenac has an analgesic and anti-inflammatory effect and also lowers fever. Diclofenac is also known to be used against migraines. Diclofenac potassium, for example, as Voltaren K Migraine 50 mg coated tablets, is prescribed for migraines.
  • WO 02/11700 A1 describes an external application of a combination of dia zepam and diclofenac, the product being present in the preparation at 1 percent. The product had to be rubbed onto the affected area. It is clear that an application for joint pain, migraines and back pain is out of the question, as this pain is not caused by superficial muscles and an applied solution would not bring any relief, although voltaren ointment with the main component diclofenac is said to act on joint pain. On the other hand, the problem of side effects does not arise from a purely external application.
  • diclofenac binds to site II of HSA, the human serum protein, and not to site I.
  • diazepam and diclofenac compete for this binding and diazepam displaces diclofenac.
  • the concentration of free diclofenac in the blood rises again because it is not firmly bound by the HSA and can therefore better penetrate tissue in order to develop its effect.
  • the study does not recognize, however, that diclofenac and dia zepam interact, but rather concludes the effectiveness of the method to observe the HSA binding when using a combination of diclofenac with nabumetone.
  • diclofenac With an increase in the concentration in the blood is not a matter of course, because diazepam can just as well displace the active ingredient diclofenac from other receptors that are built similar to HSA Site II. Then diclofenac would be able to accumulate better in the tissue, but this would not require a better mechanism of action. The inhibition of cyclooxygenase and thus of the reduced prostaglandin synthesis would therefore neither be increased nor more targeted.
  • diclofenac The release of diclofenac by diazepam also affects metabolism. Free diclofenac, like free diazepam, is broken down more quickly if the breakdown mechanism is not also blocked.
  • the rate-limiting degradation step for diclofenac is determined by the enzyme CYP2C9, for diazepam it is CYP2C19, both of which are enzymes of the cytochrome P450 enzyme system. There does not seem to be any mutual influence here. It should be emphasized, however, that a large number of other common drugs and some foods can have a considerable influence here. This applies to commercially available proton pump blockers that are used to compensate for the digestive complications of diclofenac, as well as antidepressants, agents that modify blood pressure and other NSAIDs. It is therefore advisable not to take any further medication or to temporarily stop taking it under medical supervision.
  • the pain receptors respond when it gets too hot or too cold, or a certain pressure is exceeded, or a chemical irritation occurs, for example when chemical substances are released during an inflammation.
  • the object of the invention is therefore to provide a new pain medication for symptomatic control and lasting healing of moderate to very severe pain.
  • pain is usually classified on a pain scale from 0 to 10.
  • a pain scale with 10 levels is to be used to describe the pain severity according to www.ratgeber-ache.de/ache/definition/ritiskala/, whereby internationally used scales are similar, but all suffer from the general lack of objective measurability usually have to be determined subjectively:
  • Moderate pain if the patient is distracted, he can ignore it for some time, but it is always noticeable.
  • Moderate pain Sufferers can ignore it for a few minutes at most and have to make an active effort if they want to concentrate on work or participate in social activities.
  • Moderate pain disturbs the patient in all normal everyday activities; it is difficult to concentrate.
  • Severe pain dominates the perceptions; social contacts and the
  • the invention mainly relates to pain levels 5 to 10, but is also suitable and useful for lower levels of pain in the case of a low dose.
  • tumor pain or pain related to tumors including cancer and metastases
  • the administration is preferably carried out orally in the form of tablets or capsules. However, it can also take the form of an injection, infusion, drops or a drinking ampoule.
  • Each of these forms of administration has advantages and disadvantages, administration as an injection or infusion leads to a rapid onset of action, but the effect wears off early. Tablets or capsules that are packaged as sustained-release tablets can cover different periods of action. This principle is already well known with Voltaren Resinat and can also be used to advantage with the combination preparation.
  • the administration as drops has the advantage of fine metering and subsequent metering, however, it must be ensured that no segregation or flocculation takes place in the embedding liquid, which the pharmacist or the user must take into account accordingly.
  • liquid template make sure that it should not contain any active ingredients, but only substances that are inert in the body, such as water or propylene glycol, which can dissolve diclofenac sodium and diazepam equally.
  • the dosage depends on the severity of the pain and corresponds to the usual dosages when the individual substances are used orally or otherwise
  • the standard dose contains 5 mg diazepam and 75 mg diclofenac sodium.
  • the dose may vary in children, the elderly and with pre-existing conditions and is between 1 mg to 100 mg diazepam and 1 mg to 150 mg diclofenac sodium.
  • the application is short-term or long-term. As a short-term application for a few hours to a few days is provided. For long-term use, it can be taken for several weeks as prescribed by a doctor. For pain of pain severity 1 to 5, a standard dose should be taken once or twice a day, for pain severity 5 to 8 two to three times per day, and for pain severity 8 to 10 two to four times per day to take a standard dose.
  • Dosage initially 75 mg diclofenac sodium + 5 mg diazepam as a tablet twice a day, after improvement on the pain scale 1-5 Reduction to once a day, total duration one week,
  • Dosage 75 mg diclofenac sodium + 5 mg diazepam as a tablet twice a day for 1 week, after which no further intake was necessary.
  • One advantage of the invention is that in this way the administration of opioids such as morphine can be avoided even in the case of very severe pain of pain severity 8 to 10. Another advantage is that pain can be relieved or healed over the long term. Long-term intake can usually be dispensed with; continuation is only necessary if the symptoms return due to stress or shock.

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Abstract

Verwendung einer kombinierten Zubereitung zur kombinierten Verabreichung von Diazepam und Diclofenac Sodium zur kurzzeitigen spezifischen Behandlung von Schmerzen aufgrund der Indikation von Bandscheibenvorfall, Lumbalgie, Lumboischialgie, Dorsalgie, Cervicalgie, Zervikalneuralgie, Ischialgie, chronischen Gliederschmerzen, Migräne, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Myokardinfarkt, postoperativen Schmerzen, Knochenbrüchen, Verbrennungen, Tumorschmerzen oder turmorbedingten Schmerzen, Rheuma, Zahnschmerzen, Schmerzen durch Drogenentzug, nicht lokalisierbaren Schmerzen oder Schmerzen, deren Ursprung nicht bekannt ist, durch Faszien und Bindegewebe ausgelöste Schmerzen, Phantomschmerzen nach Amputationen, Kombinationen der vorgenannten Schmerzen und weiterer Schmerzen, als Tabletten, Kapseln, Injektion, Infusion, Trinkampullen oder Tropfen.

Description

KOMBINIERTE VERABREICHUNG VON DIAZEPAM UND DICLOFENAC ZUR
BEHANDLUNG VON SCHMERZEN
Die Erfindung betrifft ein Schmerzmedikament, bestehend aus den beiden Komponenten Diazepam und Diclofenac Sodium, zur Anwendung für Migräne, akute starke Rückenschmer zen, erheblicher Gelenkbeschwerden und für eine Vielzahl weiterer Schmerzzustände. Es wirkt sehr stark und ersetzt Morphin-Behandlungen. Es wird kurzzeitig oder dauerhaft verabreicht und soll nicht zusammen mit anderen Arzneien eingenommen werden. Die beiden Komponenten sind für sich bereits seit langem bekannt und weit verbreitet.
Diazepam wurde 1950 erfunden und wird seit 1963 unter dem Handelsnamen Valium ver marktet. Neben seiner Anwendung zur symptomatischen Behandlung von akuten Span- nungs-, Erregungs- und Angstzuständen wird Diazepam in der Prämedikation vor chirurgi schen und diagnostischen Eingriffen eingesetzt. Ebenso findet es Verwendung als Muskel- relaxans und als Notfalltherapeutikum zur Prophylaxe und antikonvulsiven Behandlung epileptischer Grand-mal-Anfälle und zur Therapie von bei Kindern auftretenden Fieber krämpfen. Diese Anwendungen sind gut bekannt und können bei Wikipedia jederzeit nachgelesen werden. Anwendungen für Migräne, akute starke Rückenschmerzen und erhebliche Gelenkbeschwerden sind für Diazepam allein nicht bekannt.
Es sind eine Vielzahl von Wechselwirkungen allgemein bekannt. Auf das Gehirn wirkende Arzneimittel, wie zum Beispiel Beruhigungsmittel, Schlafmittel, Mittel gegen Depressionen, verschiedene Schmerzmittel, Arzneimittel gegen Anfallsleiden wie Antiepileptika oder muskelrelaxierende Mittel, ebenso gewisse Arzneimittel gegen Magen-Ulkus, Tuberkulose, Pilzerkrankungen, Asthma oder zur Alkoholentwöhnung und Diazepam beeinflussen einander in ihrer Wirkung. Bei der Kombination von Diazepam mit anderen zentral wirkenden Substanzen wie Alkohol, Neuroleptika, Anxiolytika, Sedativa, Antidepressiva, Hypnotika, Antikonvulsiva, Narkoanalgetika, Anästhetika und sedierenden Antihistaminika ist zu berücksichtigen, dass ihre Wirkungen sich gegenseitig verstärken können. Eine Wirkungs verstärkung mit Diclofenac Sodium ist jedoch bisher nicht bekannt geworden, Diclofenac Sodium gehört auch keiner dieser vorgenannten Stoffklassen an.
Für Diazepam sind auch viele Nebenwirkungen bekannt. Berichtet wird über Müdigkeit, starke Tagessedierung, Benommenheit, Schläfrigkeit, Mattigkeit, Schwindelgefühl, Kopf schmerzen, Ataxie, verlängerte Reaktionszeit, Verwirrtheit, anterograde Amnesie, Überhang effekte wie Konzentrationsstörungen und Restmüdigkeit, Beeinträchtigung der Reaktionsfä higkeit. Oft werden zum Ausgleich dieser Nebenwirkungen Gegenmittel genommen, wie zum Beispiel Koffein. Diazepam wird über das Cytochrom P450-Enzymsystem abgebaut. Hemmstoffe dieses En zymsystems führen zu einem verlangsamten Abbau von Diazepam verbunden mit dessen verlängerter oder Verstärkter wirkung. Weiterhin verstärkt Diazepam die Wirkung anderer Muskelrelaxantien sowie die Wirkung von Lachgas und Analgetika. Die kombinierte Anwen dung von Diazepam und Omeprazol, Cimetidin, Ketoconazol, Fluvoxamin, Fluoxetin sollte vermieden werden, da diese Substanzen den Abbau von Diazepam verlangsamen. Dies ist insofern von Belang, als Omeprazol gern verwendet wird, um die magenstörende Wirkung von Schmerzmitteln, unter anderen auch von Diclofenac Sodium, abzumildern.
Weiterhin ist allgemein bekannt, dass Diazepam als allosterischer Modulator des GABAA-Re- zeptors wirkt und die inhibitorische Wirkung des Neurotransmitters GABA verstärkt. Dabei bindet Diazepam als Agonist an die Benzodiazepinbindungsstelle dieses Rezeptors und be wirkt so seine konformationelle Änderung. Diese erhöht die Rezeptor-Empfindlichkeit gegen über GABA. Eine verstärkte GABA-Aktivität resultiert in einer erhöhten Öffnungsrate am Chloridkanal und damit in einem verstärkten Einstrom von Chloridionen in die Zelle. Die Er höhung der intrazellulären Chloridkonzentration führt durch Hyperpolarisation zu einer ver minderten Erregbarkeit der Zelle.
Die Effekte des 1965 erfundenen Diclofenac beruhen dagegen auf der Hemmung der Cyc- looxygenase und damit der reduzierten Prostaglandinsynthese. Ursache dafür ist eine Inhibi tion der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2, die dadurch keine entzündungsfördernden Prostaglandine mehr hersteilen können. Möglicherweise ist Diclofenac direkt am Lipoxy- genase-Stoffwechsel beteiligt und unterdrückt die Bildung von Leukotrienen. Die analgeti sche Wirkung von Diclofenac wird durch Piperin, einen Inhaltsstoff von Pfeffer, erhöht. Diclo fenac wird als Salz mit Natrium oder Kalium angeboten. Die vorliegende Erfindung betrifft nur das Natriumsalz Diclofenac Sodium.
Die beiden Wirkmechanismen von Diazepam und Diclofenac sind so verschieden, dass eine synergetische Wirkung nicht naheliegend erscheinen kann.
Auch für Diclofenac sind viele unerwünschte Wirkungen bekannt geworden. Die häufigsten sind Verdauungsbeschwerden, Wassereinlagerungen, hoher Blutdruck, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Schwindel und Benommenheit.
Diclofenac gehört zu den nicht-steroidalen Antiphlogistika, kurz NSAID (non-steroidal anti- inflammatory drugs). Dieser Fachbegriff bedeutet, dass es sich um ein antientzündliches Mit tel handelt, aber weder um ein Kortisonpräparat noch um ein Morphiumderivat. Diclofenac wirkt schmerz- und entzündungshemmend und senkt auch Fieber. Auch Anwendungen gegen Migräne sind für Diclofenac bekannt. So wird Diclofenac Kalium, als Voltaren K Migräne 50 mg überzogene Tabletten im Handel, gegen Migräne verschrie ben.
Eine Verstärkung oder mögliche Kombinationswirkung von Diazepam und Diclofenac ist der Allgemeinheit jedenfalls nicht geläufig und wird durch die bekannten Wirkmechanismen auch nicht nahegelegt. Trotzdem ist in der Literatur eine Vielzahl von Erwähnungen für beide Sub stanzen in Verbindung zu finden.
Kombinationswirkungen von Muskel-relaxierenden Mitteln mit analgetischen, nicht-steroida len, enzündungshemmenden Mitteln, NSAID, werden allgemein bereits in der US 4,923,898 A beschrieben, wobei für jede der beiden Gruppen eine Vielzahl von Substanzen und Sub stanzklassen Erwähnung findet. Darunter sind auch Diclofenac und Diazepam, die im Grund satz zwar offenbar in Betracht gezogen wurden, jedoch wurde weder ein Beispiel mit dieser Kombination aufgeführt, noch wurde die Kombination von Diclofenac und Diazepam explizit oder generisch in den Ansprüchen beansprucht. Es ist daher davon auszugehen, dass die verstärkende Kombinationswirkung nicht erkannt wurde und die Aufmerksamkeit der Fach welt auf andere Medikamente und Medikamentenkombinationen gerichtet werden sollte.
In der Anmeldeschrift WO 86/03681 A1 wird über die Kombinationswirkung mit zusätzlichem Koffein berichtet. Auch hier wird die Kombination von Diclofenac und Diazepam nicht explizit erwähnt, obwohl beide Substanzen jeweils mit anderen Muskel-relaxierenden Mitteln und analgetischen, nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Mitteln kombiniert wurden, außerdem auch mit Koffein. Es wurde also nicht nur die verstärkende Kombinationswirkung von Diclofenac mit Diazepam nicht erkannt, sondern auch der Umstand, dass weitere zusätzliche Mittel, die die Nebenwirkungen eines der kombinierten Mittel abmildern sollen, gleichzeitig auch die Verstärkungswirkung der Kombination eliminieren würden oder könn ten.
In der Folge wurden eine große Vielzahl von Medikamenten beschrieben, die unter vielen anderen Substanzen auch kleine Zumischungen von Diclofenac und Diazepam aufwiesen, auch hier wurde die verstärkende Kombinationswirkung nicht erkannt, oder sie wurde von den übrigen Mischungsbestandteilen ungewollt kompensiert. Gleichzeitig wurden Berichte bekannt, bei denen durch Mischungen, die auch die beiden Stoffe enthielten, erhebliche Ne benwirkungen auftraten. So beschreibt der Artikel "Rutschbahn in den legalen Drogen sumpf", Der Spiegel 37/1987, Seiten 228-229, 232, 235, 238, 241 ,244-245, 248-249, 252- 253, den Tod einer Athletin aufgrund der Kombination verschiedener Schmerzmittel, unter vielen anderen auch Diazepam und Diclofenac. Die WO 02/11700 A1 beschreibt eine äußerliche Anwendung einer Kombination von Dia zepam und Diclofenac, wobei das Produkt jeweils 1-Prozentig in der Zubereitung vorhanden war. Das Produkt war auf die betreffende Stelle einzureiben. Es ist klar, dass eine Anwen dung für Gelenkschmerzen, Migräne und Rückenschmerzen hiermit nicht in Frage kommen kann, da diese Schmerzen nicht durch oberflächliche Muskeln hervorgerufen werden und eine aufgetragene Lösung keine Linderung bringen würde, wenngleich Voltarensalbe mit dem Hauptbestandteil Diclofenac auf Gelenkschmerzen wirken soll. Andererseits entsteht durch eine rein äußerliche Anwendung auch das Problem der Nebenwirkungen nicht.
Es wurden auch Untersuchungen an den Rezeptoren für Diclofenac Sodium und Diazepam durchgeführt, wobei es allerdings Ziel der Untersuchung war, die Verdrängung durch Sulfa methoxazol zu messen (MDd Kamal Hossain, Amina Khatun, Mahmudur Rahman, Md Nahid Akter, Sadia Afreen Chowdhury, SM Mahbubul Alam: Characterization of the Effect of Drug- Drug-Interaction on Protein Binding in Concurrent Administration of Sulfamethoxazol and Diclofenac Sodium Using Bovine Serum Albumin, Advanced Pharmaceutical Bulletin 2016, 6(4), 589-595). Hierbei wurde gefunden, dass eine solche Verdrängung stattfand und gleichzeitig, dass Diclofenac Sodium auch Diazepam von den entsprechenden Rezeptoren verdrängte. Insofern wurde zwar eine Wechselwirkung festgestellt, aber keine Verstärkung der Wirkung durch eine Kombination gefunden oder durch die Ergebnisse nahegelegt.
Eine zufriedenstellende Wirkung der Kombination von Diclofenac Sodium und Diazepam wurde in einer iranischen Studie bei Operationen zur Entfernung von Polypen der Gebär mutter gefunden (Zahra Asgari, Maryam Razavi, Reihaneh Hosseini, Masoumeh Nataj, Mahroo Rezaeinejad, Mahdi Sepidarkish, Evaluation of Paracervical Block and IV Sedation for Pain Management during Hysteroscopic Polypectomy: A Randomized Clinical Trial, Hindawi Pain Research and Management, Volume 2017, Article ID 5309408, 7 Pages). Hier bei wurden 10 mg Diazepam und 100 mg Diclofenac einmalig verabreicht und dies mit einer Vergleichsgruppe mit klassischer Betäubung verglichen. Dabei wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen gefunden, Nebenwirkungen traten keine auf. Es lag also eine vergleichbare Wirkung vor.
Eine Kombination von Diazepam und Diclofenac wird rektal als Vorbereitung auf eine Operation bei Kleinkindern eingesetzt. Eine Vergleichsstudie (S.M. Filatov, G.A. Baer,
M.G.F. Rorarius, M. Oikkonen: Efficacy and safety of premedication with oral ketamine for day-case adenoidectomy compared with rectal diazepam/diclofenac and EMLA, Acta An- aesthesiol Scand 2000, 44, 118-124) zeigte dabei keinen wesentlichen Unterschied zu einer Gabe von Ketamin. Da präoperativ kaum Schmerzen zu bekämpfen waren, waren Synergie effekte nicht beobachtbar. Anlässlich einer Studie, bei der die Wirkungen einer Kombination von rectal appliziertem Dic lofenac und Nabumeton, beides analgetische, nicht-steroidale, entzündungshemmende Mit tel (NSAID), erforscht wurden (Nao Setoguchi, Norito Takamura, Ken-ichi Fujita, Kenji Ogata, Jin Tokunaga, Toyotaka Nishio, Etsuo Chosa, Kazuhiko Arimori, Keiichi Kawai, Ryuichi Yamamoto: A diclofenac suppository-nabumetone combination therapy for arthritic pain relief and a monitoring method for the diclofenac binding capacity of HSA site II in rheumatoid arth- ritis; Biopharmaceutics & Drug Disposition 34, 125-136 (2013)), wurde Diazepam zum Ver gleich eingesetzt. Hierbei stellte sich einerseits heraus, dass Diclofenac an Site II von HSA, dem Humanen Serum Protein, bindet und nicht an Site I. Andererseits ergab sich, dass Dia zepam und Diclofenac um diese Bindung konkurrieren und Diazepam Diclofenac dabei ver drängt. Dies hat zur Folge, dass die Konzentration freien Diclofenacs im Blut wieder ansteigt, weil es nicht vom HSA fest gebunden wird, und dadurch besser in Gewebe eindringen kann, um seine Wirkung zu entfalten. Die Studie erkennt aber nicht, dass Diclofenac und Dia zepam Zusammenwirken, sondern schließt auf die Wirksamkeit der Methode, um die HSA- Bindung bei Anwendung einer Kombination von Diclofenac mit Nabumeton zu beobachten.
Diese Entfaltung der Wirksamkeit von Diclofenac bei einem Anstieg der Konzentration im Blut ist aber nicht selbstverständlich, denn ebensogut kann Diazepam den Wirkstoff Dicl ofenac auch von anderen Rezeptoren verdrängen, die ähnlich HSA Site II gebaut sind. Dann würde sich Diclofenac zwar besser im Gewebe anreichern können, dies würde aber keinen besseren Wirkmechanismus bedingen. Die Hemmung der Cyclooxygenase und damit der reduzierten Prostaglandinsynthese würde also weder verstärkt noch gezielter erfolgen.
Die Freisetzung von Diclofenac durch Diazepam beeinflusst auch die Verstoffwechselung. Freies Diclofenac wird ebenso wie freies Diazepam schneller abgebaut, sofern der Abbau mechanismus nicht ebenfalls blockiert wird. Der geschwindigkeitsbestimmende Abbauschritt für Diclofenac wird durch das Enzym CYP2C9 bestimmt, bei Diazepam ist es CYP2C19, beide sind Enzyme des Cytochrom P450 Enzymsystems. Eine gegenseitige Beeinflussung scheint hier nicht aufzutreten. Es sei aber betont, dass eine Vielzahl anderer gebräuchlicher Medikamente sowie einige Nahrungsmittel hier erheblichen Einfluss haben können. Dies be trifft etwa handelsübliche Protonenpumpenblocker, die zur Kompensation der Verdauungs komplikationen von Diclofenac eingesetzt werden, ferner Antidepressiva, Blutdruck-modifi- zierende Mittel und andere NSAID. Es ist daher empfehlenswert, keine weiteren Medika mente einzunehmen bzw. deren Einnahme unter ärztlicher Kontrolle vorübergehend auszu setzen.
Schmerzen werden von Schmerzfühlern, sogenannten Nozizeptoren, die sich fast überall im Körper befinden, etwa in der Haut, den Eingeweiden oder den Blutgefäßen, von Nerven in das Gehirn geleitet. Die Schmerzrezeptoren sprechen darauf an, wenn es zu heiß oder zu kalt wird, oder ein bestimmter Druck überschritten wird, oder eine chemische Reizung erfolgt, beispielsweise bei Ausschüttung von chemischen Stoffen anlässlich einer Entzündung.
Die Aufgabe der Erfindung ist daher, ein neues Schmerzmedikament zur symptomatischen Bekämpfung und nachhaltigen Heilung von mittleren bis sehr starken Schmerzen bereitzu stellen.
Schmerzen werden in der Praxis meist auf einer Schmerzskala von 0 bis 10 klassifiziert. Im Folgenden soll eine Schmerzskala mit 10 Stufen zur Beschreibung der Schmerzstärke ent sprechend www.ratgeber-schmerzen.de/schmerzen/definition/schmerzskala/ angewendet werden, wobei international gebräuchliche Skalen ähnlich sind, alle aber unter dem gene rellen Mangel an objektiver Messbarkeit leiden und üblicherweise subjektiv ermittelt werden müssen:
0: Schmerzfrei.
1 : Sehr geringer, kaum bemerkbarer Schmerz.
2: Geringer Schmerz: ein wenig lästig, vielleicht zeitweise etwas stärker werdend.
3: Bemerkbarer Schmerz: Schmerz, der die Aufmerksamkeit auf sich zieht, mit dem sich jedoch gut leben lässt und an den man sich gewöhnt.
4: Mittlerer Schmerz: ist der Patient abgelenkt, kann er ihn für einige Zeit ignorieren, aber er ist immer bemerkbar.
5: Mittelstarker Schmerz: Betroffene können ihn höchstens für einige Minuten ignorieren und müssen sich aktiv anstrengen, wenn sie konzentriert arbeiten oder an sozialen Aktivitäten teilhaben wollen.
6: Mittelstarker Schmerz: stört den Patienten bei allen normalen Alltagshandlungen; es fällt schwer, sich zu konzentrieren.
7: Starker Schmerz: dominiert die Wahrnehmungen; soziale Kontakte und die
Ausführung von normalen Alltagsaktivitäten sind signifikant beeinträchtigt; auch der Schlaf ist gestört.
8: Intensiver Schmerz: körperliche Aktivitäten werden ernsthaft eingeschränkt;
Gespräche sind nur unter großen Mühen möglich, entspricht etwa dem Schmerz bei einer natürlichen Geburt.
9: Unerträglicher Schmerz: Konversation unmöglich, der Patient schreit oder stöhnt. 10: Unbeschreiblicher Schmerz: der Patient kann nicht aufstehen und ist möglicherweise im Delirium.
Die Erfindung betrifft hauptsächlich die Schmerzstärken 5 bis 10, ist bei geringer Dosierung aber auch für geringere Schmerzstärken geeignet und nützlich.
Sie löst die Aufgabe der symptomatischen Bekämpfung und nachhaltigen Heilung durch eine kombinierte Zubereitung aus den beiden Wirkstoffen Diazepam und Diclofenac Sodium zur Behandlung von Schmerzen, vor allem von brennenden und stechenden Schmerzen, für folgende Indikationen:
• Bandscheibenvorfall,
• Lumbalgie und Rückenschmerzen,
• Lumboischialgie,
• Dorsalgie,
• Zervicalgie und Verspannungs-Nackenschmerzen, HWS-Syndrom,
• Zervikalneuralgie,
• Ischialgie,
• Facettensyndrom,
• chronischen Gliederschmerzen,
• Gliederschmerzen bei Osteoporose, Arthrose, Arthritis, Weichteilrheuma,
Sehnenverletzungen, Ischämien, Übergewicht,
• Neuralgien, Fibromyalgie, Fibromyalgiesyndrom,
• Migräne,
• Kopfschmerzen,
• Gelenkverschleiß und-schmerzen,
• Hüftschmerzen, Knieschmerzen, Fersenschmerzen, Zehenschmerzen,
• Nierenschmerzen,
• Myokardinfarkt,
• postoperativen Schmerzen,
• Knochenbrüchen,
• Fersensporn,
• Körperfehlhaltungen,
• Verbrennungen,
• Tumorschmerzen oder turmorbedingten Schmerzen einschließlich Krebs und Metastasen,
• Embolie- und Tromboseschmerzen, • Rheuma,
• Zahn- und Kieferschmerzen,
• Schmerzen und Depressionserscheinungen bei Drogenentzug,
• nicht lokalisierbare Schmerzen oder Schmerzen, deren Ursprung nicht bekannt ist,
• durch Faszien und Bindegewebe ausgelösten Schmerzen,
• Phantomschmerzen nach Amputationen,
• Piriformissyndrom,
• Unterleibsschmerzen, sowohl bei Männern als auch bei Frauen,
• Endometriose,
• Hämorrhoiden,
• Schmerzen mit Depressionen, Schlafstörungen, Angstzuständen,
• Verbrennungen, Verbrühungen und Verätzungen,
• Kombinationen der vorgenannten Schmerzen.
Da körperliche Schmerzen auch psychische Schmerzen zur Folge haben können, werden auch diese entsprechend verringert. Die Unterdrückung der Schmerzen ist auch vorteilhaft in Bezug auf das Schmerzgedächtnis.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral in Form von Tabletten bzw. Kapseln. Sie kann jedoch auch als Injektion, Infusion, Tropfen oder als Trinkampulle erfolgen. Jede dieser Verabreichungsformen hat Vor- und Nachteile, die Verabreichung als Injektion oder Infusion führt zu einem schnellen Wirkungseintritt, die Wirkung lässt aber früh nach. Tabletten oder Kapseln, die als Retard-Tabletten konfektioniert sind, können unterschiedliche Wirkzeiten abdecken, dieses Prinzip ist bei Voltaren Resinat bereits gut bekannt und kann auch beim Kombipräparat vorteilhaft angewendet werden. Die Verabreichung als Tropfen hat den Vorteil feiner Dosierbarkeit und Nachdosierbarkeit, es ist jedoch darauf zu achten, dass in der einbettenden Flüssigkeit keine Entmischung oder Ausflockung stattfindet, was der Pharmazeut oder der Anwender entsprechend berücksichtigen muss.
Im Falle einer flüssigen Vorlage ist darauf zu achten, dass diese keine Wirkstoffe enthalten soll, sondern nur im Körper inerte Substanzen, wie etwa Wasser oder Propylenglycol, die aber Diclofenac Sodium und Diazepam gleichermaßen lösen können.
Die Dosierung ist abhängig von der Stärke der Schmerzen und entspricht üblichen Dosierun gen bei Verwendung der Einzelsubstanzen bei oraler Einnahme oder sonst üblicher
Verabreichung. Die Standarddosis enthält 5 mg Diazepam und 75 mg Diclofenac Sodium. Die Dosis kann bei Kindern, Älteren und bei Vorerkrankungen abweichen und liegt zwischen 1 mg bis 100 mg Diazepam und 1 mg bis 150 mg Diclofenac Sodium.
Die Anwendung erfolgt kurzzeitig oder langfristig. Als kurzzeitig wird dabei eine Anwendung für einige Stunden bis zu wenigen Tagen vorgesehen. Bei langfristigen Anwendungen kann die Einnahme mehrere Wochen entsprechend ärztlicher Verordnung erfolgen. Bei Schmer zen der Schmerzstärke 1 bis 5 ist pro Tag ein bis zweimal je eine Standarddosis einzu nehmen, bei Schmerzen der Stärke 5 bis 8 pro Tag zwei bis dreimal je eine Standarddosis einzunehmen und bei Schmerzen der Stärke 8 bis 10 pro Tag zwei bis viermal je eine Standarddosis einzunehmen.
Wegen Wechselwirkungen ist zwischen der jeweiligen Einnahme und der von Antibiotika mindestens eine Stunde Abstand vorzusehen.
Versuchsergebnisse einzelner Anwendungen belegen die außergewöhnliche Wirksamkeit:
Versuch 1 : Patientin 47 Jahre alt, Nackenschmerzen,
Dosierung: einmal 75 mg Diclofenac Sodium + 5 mg Diazepam als Tablette, nach Linderung war keine weitere Einnahme erforderlich.
Versuch 2: Patientin 47 Jahre alt, starke Rückenschmerzen,
Dosierung: 2 Tage morgens und abends 75 mg Diclofenac Sodium + 5 mg Diazepam als Tablette,
nach Linderung war keine weitere Einnahme erforderlich.
Versuch 3: Patientin 47 Jahre alt, Endometriose,
Dosierung: 2 Tage je einmal 75 mg Diclofenac Sodium + 5 mg Diazepam als Tablette,
nach Linderung war keine weitere Einnahme erforderlich.
Versuch 4: Patient 42 Jahre alt, akute Nackenschmerzen und starke Migräne,
Schmerzskala 5-10,
Dosierung: 3 Tage je dreimal 75 mg Diclofenac Sodium + 5 mg Diazepam als Tablette,
nach Linderung war keine weitere Einnahme erforderlich.
Versuch 5 Patient 20 Jahre alt, Schulterschmerzen nach Verletzung der Rotatorenman schetten bei Fitnessübung mit Schulterpresse, Schmerzskala 5-8,
Dosierung: zunächst zweimal täglich 75 mg Diclofenac Sodium + 5 mg Diazepam als Tablette, nach Verbesserung auf Schmerzskala 1-5 Reduzierung auf einmal täglich, Gesamtdauer eine Woche,
danach war keine weitere Einnahme erforderlich.
Versuch 6: Patient 52 Jahre alt, akute Bandscheibenschmerzen, Schmerzskala 8 bis 9,
Dosierung: 1 Woche zweimal täglich 75 mg Diclofenac Sodium + 5 mg Diazepam als Tablette, danach war keine weitere Einnahme erforderlich.
Im Versuch 6 konnte eine ursprünglich vorgesehene Langzeitmedikation von Morphin vermieden werden.
Ein Vorteil der Erfindung ist, dass auf diese Weise die Gabe von Opioiden wie Morphin auch bei sehr starken Schmerzen der Schmerzstärke 8 bis 10 vermieden werden kann. Ein weiterer Vorteil ist, dass Schmerzen auf Dauer gelindert bzw. geheilt werden können. Auf eine Dauereinnahme kann meist verzichtet werden, eine Fortsetzung ist dann erst erforder lich, wenn die Beschwerden durch Stress oder einen Schock zurückkehren.

Claims

Ansprüche
1- Verwendung einer kombinierten Zubereitung zur kombinierten Verabreichung von Dia zepam und Diclofenac Sodium zur spezifischen Behandlung von Schmerzen, vor allem von brennenden und stechenden Schmerzen, aufgrund der Indikation von
• Bandscheibenvorfall,
• Lumbalgie und Rückenschmerzen,
• Lumboischialgie,
• Dorsalgie,
• Zervicalgie und Verspannungs-Nackenschmerzen, HWS-Syndrom,
• Zervikalneuralgie,
• Ischialgie,
• Facettensyndrom,
• chronischen Gliederschmerzen,
• Gliederschmerzen bei Osteoporose, Arthrose, Arthritis, Weichteilrheuma,
Sehnenverletzungen, Ischämien, Übergewicht,
• Neuralgien, Fibromyalgie, Fibromyalgiesyndrom,
• Migräne,
• Kopfschmerzen,
• Gelenkverschleiß und-schmerzen,
• Hüftschmerzen, Knieschmerzen, Fersenschmerzen, Zehenschmerzen,
• Nierenschmerzen,
• Myokardinfarkt,
• postoperativen Schmerzen,
• Knochenbrüchen,
• Fersensporn,
• Körperfehlhaltungen,
• Verbrennungen,
• Tumorschmerzen oder turmorbedingten Schmerzen einschließlich Krebs und Metastasen,
• Embolie- und Tromboseschmerzen,
• Rheuma,
• Zahn- und Kieferschmerzen,
• Schmerzen und Depressionserscheinungen bei Drogenentzug, • nicht lokalisierbare Schmerzen oder Schmerzen, deren Ursprung nicht bekannt ist,
• durch Faszien und Bindegewebe ausgelösten Schmerzen,
• Phantomschmerzen nach Amputationen,
• Piriformissyndrom,
• Unterleibsschmerzen, sowohl bei Männern als auch bei Frauen,
• Endometriose,
• Hämorrhoiden,
• Schmerzen mit Depressionen, Schlafstörungen, Angstzuständen,
• Verbrennungen, Verbrühungen und Verätzungen,
• Kombinationen der vorgenannten Schmerzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 als Tabletten, Kapseln, Injektion, Infusion, Trinkampullen oder Tropfen.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine
Einzeldosis zwischen 1 mg bis 100 mg Diazepam und 1 mg bis 150 mg Diclofenac Sodium.
4. Verwendung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine Einzeldosis von 5 mg
Diazepam und 75 mg Diclofenac Sodium.
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