EP3898589A2 - Process for preparing 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and/or 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines - Google Patents

Process for preparing 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and/or 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines

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Publication number
EP3898589A2
EP3898589A2 EP19835407.8A EP19835407A EP3898589A2 EP 3898589 A2 EP3898589 A2 EP 3898589A2 EP 19835407 A EP19835407 A EP 19835407A EP 3898589 A2 EP3898589 A2 EP 3898589A2
Authority
EP
European Patent Office
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methyl
formula
pentyl
ethyl
butyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP19835407.8A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Karsten VAN DEM BRUCH
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Saltigo GmbH
Original Assignee
Saltigo GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP3898589A2 publication Critical patent/EP3898589A2/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-alkoxy-4-amino-5-methylpyridines of the formula (I) and / or of 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methylpyridines of the formula (II) the corresponding 2-halo-aminopyridines and the corresponding alcohols in the presence of base or the corresponding alcoholates, and the resulting compounds.
  • 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines are starting materials for the synthesis of pharmaceutical and agrochemical active substances.
  • Such structural elements are found, for example, in acetyl-CoA carboxylase Inhibitors in WO2014 / 114578 A2, which can be used for the treatment of, for example, diabetes or obesity.
  • 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines of the formula (I) as starting materials in the production of active substances from the group of ERK kinase inhibitors as active substances in WO 2014/124230 A2, which are used to treat Cancer can be used.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I)
  • R 1 represents linear or branched C 1 -C 4 alkyl, preferably linear or branched C Ce alkyl which may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 represents C 3 -C 8 cycloalkyl , which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 represents aralkyl, which can be unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted,
  • R 1 OH (IV) in which the radical R 1 has the meaning given for formula (I), in the presence of base and optionally in the presence of solvent.
  • the radicals R 1 which are preferably identical in one molecule in the substituent “OR 1 ” at the 2-position of the pyridine ring and in the substituent “NH-R 1 ” at the 4-position of the pyridine ring. If mixtures of compounds of the formulas (IV) and / or (V) with different radicals R 1 are used in the process according to the invention, it is also possible to produce compounds which contain different radicals R 1 in one molecule.
  • Linear CC ⁇ alkyl according to R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl.
  • Unsubstituted linear or branched CC ⁇ alkyl according to radical R 1 is preferably methyl, ethyl or n-propyl.
  • Substituted linear alkyl in accordance with radical R 1 is cyclopropylmethyl or 1,1-difluoroethyl.
  • Linear or branched CrC alkyl according to R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 1-hexyl , 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4 -Methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1 -butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl or 3-ethyl-1-butyl
  • the linear or branched C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl can be unsubstituted. It can also be substituted one or more times.
  • Examples of monosubstituted C 1 -C 4 -alkyl are 2-methoxy-1-ethyl, 2-ethoxy-1-ethyl, 3-methoxy-1-propyl, 3-ethoxy-1-propyl or 1-cyclopropylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 1-cyclobutylethyl, 1-cyclopentylethyl, 1-cyclohexylethyl,
  • C 3 -C 8 cycloalkyl according to R 1 is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl,
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted.
  • monosubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl are 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl, 2-methyl-cyclopentyl,
  • Aralkyl according to R 1 includes both alkyl radicals which are substituted by aromatic or heteroaromatic radicals and is, for example, benzyl, phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl, 2-pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4 -Pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthyl- methyl.
  • Aralkyl according to R 1 is preferably benzyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl or 3-pyridyl-methyl.
  • R 1 OM (V) in which the radical R 1 has the meaning given for formula (I), and M represents an alkali metal, in particular potassium or sodium, particularly preferably sodium, or mixtures thereof.
  • the base can be used in the process according to the invention both in solid or liquid form, in pure substance, and in dissolved or suspended form in liquid media.
  • the alkali metal alcoholates of the formula (V) used in the reaction are usually used in the form of their alcoholic solutions or in bulk.
  • the process according to the invention is usually carried out in the presence of solvent. At the beginning, during or at the end of the reaction, undissolved components can occur in the reaction mixture.
  • Toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene, compounds of the formula (IV), water or mixtures thereof are suitable as solvents.
  • Toluene, p-xylene or the compounds of the formula (IV), water or mixtures thereof are preferably used as solvents for the process according to the invention.
  • the implementation of the reactants, i.e. of the compounds of the formula (III) and of the compounds of the formula (IV) takes place in the process according to the invention, for example at temperatures from 100 to 180 ° C., preferably from 120 to 160 ° C.
  • the reactants can first be dissolved individually or separately, both in pure substance and in solvent or suspended at room temperature.
  • the reaction mixture can then be heated to the required reaction temperature, it being possible for solvent to be distilled off simultaneously and / or in phases or not.
  • the base, together with the mixture of the compound of the formula (III) and the solvent can already be heated to a temperature above ambient temperature and the compound of the formula (IV) can then be added. This addition is carried out, for example, in portions or continuously.
  • the compound of the formula (IV) is preferably added continuously.
  • the process according to the invention is carried out in such a way that in a step a) at least the base, preferably compounds of the formula (V), for example as a solution in the corresponding alcohol or in bulk, and, if appropriate, solvent, and initially in a step b ) the compound of formula (III) is added to the mixture from step a) at temperatures from 0 to 170 ° C., preferably from 20 to 160 ° C., or is added in bulk or as a solution, and the resultant from step b) Mixture is reacted in a step c) at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C.
  • the compound of the formula (III) is usually added in one step, in several steps or continuously.
  • the process according to the invention is usually carried out in such a way that 1 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, particularly preferably 2 to 4 mol, of the compound of the formula (IV) are used per mol of the compound of the formula (III).
  • 1.5 to 6 mol, preferably 2 to 5 mol, particularly preferably 2.5 to 4 mol, of the base are used per mol of compound of the formula (III).
  • a step a) for example in a step a) at least the base selected from the compound of the formula (V), NaOH or KOH, preferably as a solution in the corresponding alcohol or in bulk, an alcohol of the formula (IV) and, if appropriate, solvent are initially introduced.
  • the compound of the formula (III), optionally as a mixture with the compound of the formula (IV) can be added to the mixture from step a) at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C. be added.
  • the compound of the formula (III) is usually added in one step, in several steps or continuously.
  • step b) The mixture resulting from step b) can be reacted at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C. At the same time, solvent may or may not be distilled off simultaneously or in phases. Steps a), b) and c) usually take place in succession.
  • the base, optionally solvent and compound of the formula (III) are mixed and this mixture is heated to 120 to 170 ° C., preferably 130 to 160 ° C.
  • solvent may or may not be distilled off simultaneously or in phases.
  • the reaction mixture is preferably kept at this temperature until no further reaction takes place.
  • the chemical conversion is usually followed by gas chromatography, thin-layer chromatography, infrared spectroscopy or HPLC.
  • At least the base selected from the compound of the formula (V), NaOH or KOH, solvent selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene or water, and the compound of formula (IV) are first mixed, preferably at ambient temperature, and this mixture is heated to 120 to 170 ° C., preferably 130 to 160 ° C.
  • the compound of the formula (IV) is preferably used as solvent which contains the radical R 1 identical to the formula (V).
  • benzyl alcohol is used as the base for sodium benzylate as the solvent.
  • the compound of the formula (III) and, if appropriate, the solvent, and subsequently the base and the Compound of formula (IV) can be added.
  • the base can be either in pure substance, in dissolved or suspended form.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that at least the compound of the formula (III) and solvent selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene, and subsequently the compound of the formula (V) are introduced as the base , and the compound of formula (IV) are added.
  • a liquid phase is preferably distilled off during the reaction.
  • the distillation can take place during the reaction at ambient pressure, elevated or reduced pressure. Distillation is preferably carried out during the reaction at a pressure of 0.0001 to 0.1 MPa.
  • the person skilled in the art usually selects the pressure depending on the boiling point of the solvent and on the required reaction temperature.
  • reaction temperature is above the boiling point of the reaction mixture or of the individual components of the reaction mixture at ambient pressure
  • the reaction is usually carried out in pressure-tight apparatus, for example in autoclaves, under increased internal pressure or under pressure, for example from nitrogen.
  • the process according to the invention is preferably carried out in the absence of copper compounds, for example in the absence of copper iodide.
  • the process according to the invention is carried out in the absence of catalysts, for example in the absence of transition metal compounds.
  • the process of the invention gives the compounds of the formula (I) and / or the compounds of the formula (II) in high yields even in the absence of copper compounds, for example copper iodide, and / or in the absence of catalysts, for example transition metal compounds.
  • reaction products that is to say the compounds of the formula (I) and / or the compounds of the formula (II)
  • the reaction products are obtained, for example, from the reaction mixture by a) subjecting the mixture to the temperature from ambient temperature to the reaction temperature, water is preferably added to the reaction mixture, which has cooled from 15 ° C.
  • the pH of the mixture is adjusted, for example to pH 7 to 9, by adding acid, for example hydrochloric acid, and c) the mixture is mixed with water and a little water-miscible solvent, for example toluene or xylene, and the resulting mixture is mixed, and d) subsequently, after phase separation, the organic phase is isolated, optionally washed with water and then optionally freed from water, and e) subsequently the volatile constituent of the organic phase is separated off, for example by distillation, the crude product being obtained, and f) subsequently the product is isolated from the crude product either by fractional distillation or crystallization.
  • acid for example hydrochloric acid
  • the process according to the invention was carried out in the presence of solvent of the formula (IV)
  • a) the pH of the reaction mixture is adjusted by adding acid, for example hydrochloric acid, for example to pH 7 to 9, and b) subsequently the reaction mixture further solvent of the formula (IV), for example ethanol, is added, and the product can precipitate out as a solid
  • the reaction mixture is subsequently freed from volatile constituents, for example by distillation, to give the crude product, and d) optionally subsequently from the crude product either by fractional distillation or crystallization kt isolated.
  • the compounds of the formula (I) and / or the compounds of the formula (II) are separated, for example, from the reaction mixture in that a) the crude product which has precipitated as a solid is from the temperature which has been brought to ambient temperature to the reaction temperature, preferably to 15 ° C. 70 ° C. cooled, reaction mixture is separated off, preferably by filtration, and b) if appropriate, the product is subsequently isolated from the crude product either by fractional distillation or crystallization.
  • a solvent for example ethanol
  • the pH of the mixture can be adjusted, for example to pH 7 to 9, optionally by adding acid, for example hydrochloric acid.
  • the invention also encompasses compounds of the formula (I) or formula (II) which are obtained by the process according to the invention.
  • the invention preferably comprises compounds of the formula (I) in which R 1 is linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, preferably C 3 -C 6 -alkyl, or for a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, Isobutyl, n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-buty
  • the invention preferably also includes compounds of the formula (II)
  • Ci-Ce alkyl preferably C 3 -C 6 alkyl, or for a radical selected from the group methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl , n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4 -Methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2.2 -Dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,
  • R 1 is aralkyl, preferably benzyl, phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl, 2- pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4-pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl, which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted.
  • R 1 represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, 2,2-difluorocyclopropylmethyl, benzyl, 1-methoxyethoxy or 1, 1-difluoroethyl.
  • Example 1 a Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine / 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
  • a mixture of 60 g (0.55 mol) of benzyl alcohol and 40 g (0.22 mol) of a 30% methanolic sodium methylate solution was heated to approximately 150 ° C. and the resulting methanol was distilled off. After reaching 150 ° C., a vacuum of 90 mbar was applied with continued removal of distillate and stirring was continued for 1 h under these conditions. The vacuum was then improved at 150 ° C. until distillation started. Distillation was carried out under these conditions until the head temperature reached or exceeded 100 ° C.
  • Example 1 b Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine / 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
  • a mixture of 60 g (0.55 mol) of benzyl alcohol and 9 g (0.22 mol) of sodium hydroxide was heated to approximately 150 ° C. while removing the distillate. After reaching 150 ° C., a vacuum of 90 mbar was applied with continued removal of distillate and stirring was continued for 1 h under these conditions. The vacuum was then improved at 150 ° C. until distillation started. Distillation was carried out under these conditions until the top temperature reached or exceeded 100 ° C.
  • Example 1 c Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine / 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
  • a mixture of 60 g (0.55 mol) of benzyl alcohol and 18 g (0.22 mol) of an aqueous 50% sodium hydroxide solution was heated to about 150 ° C. while removing the distillate. After reaching 150 ° C., a vacuum of 90 mbar was applied with continued removal of distillate and stirring was continued for 1 h under these conditions. The vacuum was then improved at 150 ° C. until distillation started. Distillation was carried out under these conditions until the top temperature reached or exceeded 100 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at 147 ° C. for 16 h, then cooled to 90-100 ° C., and 13 g of xylene and 26 g of deionized water were added. After cooling to about 60 ° C., the aqueous phase was separated off and 30 g of deionized water were added to the organic phase. After acidification to pH 8-9 with 30% aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase was separated off again.
  • a mixture of 25.2 g (0.18 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine and 86 g (0.70 mol) of phenetol was added to the mixture at 120 ° C. in about 2 hours with a decrease in distillate g (0.35 mol) of a 20% ethanolic solution of sodium ethylate are metered in. After the end of the metering, the mixture was heated to 170 ° C. and stirred at this temperature until conversion was complete.
  • the product fraction was further purified by recrystallization from n-hexane in a yield of 97% theoretical yield and largely freed from 4-ethylamino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine.

Abstract

The invention relates to a process for preparing 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines of the formula (I) and/or 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines of the formula (II) from the corresponding 2-halogen-amino-pyridines and the corresponding alcohols in the presence of a base, and to the corresponding resulting compounds.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridinen und/oder von 2-Alkoxy- 4-alkylamino-5-methyl-pyridinen Process for the preparation of 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and / or of 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-amino-5-methyl- pyridinen der Formel (I) und/oder von 2-Alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen der Formel (II) aus den entsprechenden 2-Halogen-amino-pyridinen und den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von Base oder den entsprechenden Alkoholaten, sowie die daraus resultierenden Verbindungen. The present invention relates to a process for the preparation of 2-alkoxy-4-amino-5-methylpyridines of the formula (I) and / or of 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methylpyridines of the formula (II) the corresponding 2-halo-aminopyridines and the corresponding alcohols in the presence of base or the corresponding alcoholates, and the resulting compounds.
2-Alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridine und 2-Alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen stellen Edukte zur Synthese von pharmazeutischen und agrochemischen Wirkstoffen dar. Solche Strukturelemente finden sich beispielsweise in Acetyl-CoA-Carboxylase-lnhibitoren in WO2014/114578 A2, die zur Behandlung von beispielsweise Diabetes oder Adipositas eingesetzt werden können. Ferner sind solche 2-Alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridine der Formel (I) als Edukte in der Herstellung von Wirkstoffen aus der Gruppe der ERK-Kinase-Inhibitoren als Wirkstoffe in WO 2014/124230 A2, die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden können, offenbart. 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines are starting materials for the synthesis of pharmaceutical and agrochemical active substances. Such structural elements are found, for example, in acetyl-CoA carboxylase Inhibitors in WO2014 / 114578 A2, which can be used for the treatment of, for example, diabetes or obesity. Furthermore, such 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines of the formula (I) as starting materials in the production of active substances from the group of ERK kinase inhibitors as active substances in WO 2014/124230 A2, which are used to treat Cancer can be used.
Aus der Literatur ist bisher kein Verfahren zur Herstellung von solchen 2-Alkoxy-4-amino-5- methyl-pyridinen und/oder 2-Alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen bekannt. No process for the preparation of such 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and / or 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines is known from the literature.
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-amino-5- methyl-pyridinen der Formel (I) und/oder von 2-Alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen der Formel (II), mit dem diese Pyridinderivate in effizienter Weise in technischen Prozessen hergestellt werden können. There was therefore a need for a process for the preparation of 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines of the formula (I) and / or of 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines of the formula (II ), with which these pyridine derivatives can be produced efficiently in industrial processes.
Überraschend wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridinen der Formel (I) und/oder von 2-Alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen der Formel (II) gefunden, das die Umsetzung von 2-Halogen-4-amino-5-methylpyridinen der Formel (III) in Gegenwart von Alkoholen und Base zu diesen Produkten in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten umfasst. Surprisingly, a process for the preparation of 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines of the formula (I) and / or of 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines of the formula (II) was found, the the conversion of 2-halo-4-amino-5-methylpyridines of the formula (III) in the presence of alcohols and base to give these products in good yields and high purities.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I)
und/oder Verbindungen der Formel (II), in der R1 für lineares oder verzweigtes C^C^-Alkyl steht, bevorzugt für lineares oder verzweigtes C Ce-Alkyl, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für C3-C8-Cycloalkyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, and / or compounds of the formula (II), in which R 1 represents linear or branched C 1 -C 4 alkyl, preferably linear or branched C Ce alkyl which may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 represents C 3 -C 8 cycloalkyl , which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 represents aralkyl, which can be unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted,
umfassend zumindest die Umsetzung von Verbindungen der Formel (III), comprising at least the reaction of compounds of the formula (III),
in der X für CI oder Br, bevorzugt für CI, steht, mit einer Verbindung der Formel (IV), in which X is CI or Br, preferably CI, with a compound of the formula (IV),
R1OH (IV) in der der Rest R1 die für Formel (I) genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmittel. In den Verbindungen der Formel (II) sind die Reste R1, die in dem Substituenten „O-R1“ an 2-Position des Pyridinringes und in dem Substituenten„NH-R1“ an 4-Position des Pyridinringes in einem Molekül bevorzugt identisch. Falls in das erfindungsgemäße Verfahren Mischungen aus Verbindungen der Formeln (IV) und/oder (V) mit unterschiedlichen Resten R1 eingesetzt werden, können auch Verbindungen erzeugt werden, die in einem Molekül unterschiedliche Reste R1 enthalten. R 1 OH (IV) in which the radical R 1 has the meaning given for formula (I), in the presence of base and optionally in the presence of solvent. In the compounds of the formula (II), the radicals R 1 which are preferably identical in one molecule in the substituent “OR 1 ” at the 2-position of the pyridine ring and in the substituent “NH-R 1 ” at the 4-position of the pyridine ring. If mixtures of compounds of the formulas (IV) and / or (V) with different radicals R 1 are used in the process according to the invention, it is also possible to produce compounds which contain different radicals R 1 in one molecule.
Lineares C C^-Alkyl gemäß R1 ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl. Linear CC ^ alkyl according to R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl.
Bevorzugt steht unsubstituiertes lineares oder verzweigtes C C^-Alkyl gemäß Rest R1 für Methyl, Ethyl, oder n-Propyl. Bevorzugt ist substituiertes lineares Alkyl gemäß Rest R1 Cyclopropylmethyl oder 1 ,1-Difluorethyl. Unsubstituted linear or branched CC ^ alkyl according to radical R 1 is preferably methyl, ethyl or n-propyl. Substituted linear alkyl in accordance with radical R 1 is cyclopropylmethyl or 1,1-difluoroethyl.
Lineares oder verzweigtes CrC Alkyl gemäß R1 steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1-Hexyl, 2- Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3- Methyl-2-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 2,3- Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl oder 3-Ethyl-1- butyl. Linear or branched CrC alkyl according to R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 1-hexyl , 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4 -Methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1 -butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl or 3-ethyl-1-butyl.
Das lineare oder verzweigte C C^-Alkyl oder C^Ce-Alkyl kann unsubstituiert sein. Es kann auch einfach oder mehrfach substituiert sein. Beispiele für einfach substituiertes C^Ce-Alkyl sind 2-Methoxy-1 -ethyl, 2-Ethoxy-1 -ethyl, 3-Methoxy-1 -propyl, 3-Ethoxy-1 -propyl oder 1 -Cyclopropylmethyl, 1-Cyclopropylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl,The linear or branched C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl can be unsubstituted. It can also be substituted one or more times. Examples of monosubstituted C 1 -C 4 -alkyl are 2-methoxy-1-ethyl, 2-ethoxy-1-ethyl, 3-methoxy-1-propyl, 3-ethoxy-1-propyl or 1-cyclopropylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 1-cyclobutylethyl, 1-cyclopentylethyl, 1-cyclohexylethyl,
2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, 1 ,1-Difluorethyl oder 2,2-Difluorcyclopropylmethyl. 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 1, 1-difluoroethyl or 2,2-difluorocyclopropylmethyl.
C3-C8-Cycloalkyl gemäß R1 ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, C 3 -C 8 cycloalkyl according to R 1 is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl,
C3-C8-Cycloalkyl kann unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein. Beispiele für einfach substituiertes C3-C8-Cycloalkyl sind 2-Methyl-cyclobutyl, 3-Methyl-cyclobutyl, 2-Methyl-cyclopentyl,C 3 -C 8 cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted. Examples of monosubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl are 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl, 2-methyl-cyclopentyl,
3-Methyl-cyclopentyl, 2-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 2-Methyl- cycloheptyl, 3-Methyl-cycloheptyl, 4-Methyl-cycloheptyl, 2-Ethyl-cyclobutyl, 3-Ethyl-cyclobutyl, 2- Ethyl-cyclopentyl, 3- Ethyl-cyclopentyl, 2-Ethyl-cyclohexyl, 3-Ethyl-cyclohexyl, 4-Ethyl-cyclohexyl, 2-Propyl-cyclobutyl, 3-Propyl-cyclobutyl, 2-Propyl-cyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 2-Butyl- cyclobutyl, 3-Butyl-cyclobutyl, 2-Hydroxycyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl steht, 3-methyl-cyclopentyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cycloheptyl, 3-methyl-cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl, 2-ethyl-cyclobutyl, 3- Ethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclohexyl, 3-ethyl-cyclohexyl, 4-ethyl-cyclohexyl, 2-propyl-cyclobutyl, 3-propyl-cyclobutyl, 2-propyl- cyclopentyl, 3-propyl-cyclopentyl, 2-butyl-cyclobutyl, 3-butyl-cyclobutyl, 2-hydroxycyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl,
Aralkyl gemäß R1 umfasst sowohl Alkylreste, die mit aromatischen oder mit heteroaromatischen Resten substituiert sind und steht beispielsweise für Benzyl, Phenethyl, 2-Furyl-methyl, 3-Furyl- methyl, 2-Pyridyl-methyl, 3-Pyridyl-methyl, 4-Pyridyl-methyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthyl- methyl. Bevorzugt steht Aralkyl gemäß R1 für Benzyl, 2-Furyl-methyl, 3-Furyl-methyl oder 3- Pyridyl-methyl. Aralkyl according to R 1 includes both alkyl radicals which are substituted by aromatic or heteroaromatic radicals and is, for example, benzyl, phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl, 2-pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4 -Pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthyl- methyl. Aralkyl according to R 1 is preferably benzyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl or 3-pyridyl-methyl.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Base aus Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden Alkalicarbonaten oder Erdalkalicarbonaten oder Verbindungen der Formel (V) In the process according to the invention, the base of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates or compounds of the formula (V)
R1OM (V), in der der Rest R1 die für Formel (I) genannte Bedeutung hat, und M für ein Alkalimetall, insbesondere für Kalium oder Natrium, besonders bevorzugt für Natrium steht, oder Mischungen davon ausgewählt. Die Base kann in sowohl in fester oder flüssiger Form, in Reinsubstanz, als auch in flüssigen Medien gelöster oder suspendierter Form in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Die in die Reaktion eingesetzten Alkalimetallalkoholate der Formel (V) werden üblicherweise in Form ihrer alkoholischen Lösungen oder in Substanz eingesetzt. R 1 OM (V), in which the radical R 1 has the meaning given for formula (I), and M represents an alkali metal, in particular potassium or sodium, particularly preferably sodium, or mixtures thereof. The base can be used in the process according to the invention both in solid or liquid form, in pure substance, and in dissolved or suspended form in liquid media. The alkali metal alcoholates of the formula (V) used in the reaction are usually used in the form of their alcoholic solutions or in bulk.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Dabei können zu Beginn, während oder zum Ende der Reaktion durchaus ungelöste Bestandteile in der Reaktionsmischung auftreten. Als Lösungsmittel sind Toluol, o-, m-, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethoxybenzol, Verbindungen der Formel (IV), Wasser oder Mischungen davon geeignet. Bevorzugt wird für das erfindungsgemäße Verfahren als Lösungsmittel Toluol, p-Xylol oder die Verbindungen der Formel (IV), Wasser oder Mischungen davon eingesetzt. The process according to the invention is usually carried out in the presence of solvent. At the beginning, during or at the end of the reaction, undissolved components can occur in the reaction mixture. Toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene, compounds of the formula (IV), water or mixtures thereof are suitable as solvents. Toluene, p-xylene or the compounds of the formula (IV), water or mixtures thereof are preferably used as solvents for the process according to the invention.
Die Umsetzung der Reaktionspartner, d.h. der Verbindungen der Formel (III) und der Verbindungen der Formel (IV), erfolgt in dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise bei Temperaturen von 100 bis 180°C, bevorzugt von 120 bis 160°C. Dabei können die Reaktionspartner zunächst einzeln oder getrennt sowohl in Reinsubstanz als auch in Lösungsmittel gelöst oder suspendiert bei Raumtemperatur vermischt werden. Anschließend kann das Reaktionsgemisch auf die erforderliche Reaktionstemperatur erhitzt werden, wobei gleichzeitiges und/oder phasenweises Abdestillieren von Lösungsmittel erfolgen kann oder eben nicht. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Base zusammen mit der Mischung der Verbindung der Formel (III) mit dem Lösungsmittel bereits auf eine Temperatur über Umgebungstemperatur aufgeheizt werden und anschließend die Verbindung der Formel (IV) zugegeben werden. Diese Zugabe erfolgt beispielsweise portionsweise oder kontinuierlich. Bevorzugt erfolgt die Zugabe der Verbindung der Formel (IV) kontinuierlich. The implementation of the reactants, i.e. of the compounds of the formula (III) and of the compounds of the formula (IV) takes place in the process according to the invention, for example at temperatures from 100 to 180 ° C., preferably from 120 to 160 ° C. The reactants can first be dissolved individually or separately, both in pure substance and in solvent or suspended at room temperature. The reaction mixture can then be heated to the required reaction temperature, it being possible for solvent to be distilled off simultaneously and / or in phases or not. In a further embodiment of the process according to the invention, the base, together with the mixture of the compound of the formula (III) and the solvent, can already be heated to a temperature above ambient temperature and the compound of the formula (IV) can then be added. This addition is carried out, for example, in portions or continuously. The compound of the formula (IV) is preferably added continuously.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, dass in einem Schritt a) zumindest die Base, bevorzugt Verbindungen der Formel (V), beispielsweise als Lösung im entsprechenden Alkohol oder in Substanz, und gegebenenfalls Lösungsmittel vorgelegt wird, und in einem Schritt b) die Verbindung der Formel (III) zu der Mischung aus Schritt a) bei Temperaturen von 0 bis 170°C, bevorzugt von 20 bis 160°C, zugegeben oder in Substanz oder als Lösung zugegeben wird, und die aus Schritt b) resultierende Mischung in einem Schritt c) bei Temperaturen von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C umgesetzt wird. Die Zugabe der Verbindung der Formel (III) erfolgt üblicherweise in einem Schritt, in mehreren Schritten oder kontinuierlich. In a preferred embodiment, the process according to the invention is carried out in such a way that in a step a) at least the base, preferably compounds of the formula (V), for example as a solution in the corresponding alcohol or in bulk, and, if appropriate, solvent, and initially in a step b ) the compound of formula (III) is added to the mixture from step a) at temperatures from 0 to 170 ° C., preferably from 20 to 160 ° C., or is added in bulk or as a solution, and the resultant from step b) Mixture is reacted in a step c) at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C. The compound of the formula (III) is usually added in one step, in several steps or continuously.
Üblicherweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, dass pro mol Verbindung der Formel (III) 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 6 mol, besonders bevorzugt 2 bis 4 mol, der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt werden. The process according to the invention is usually carried out in such a way that 1 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, particularly preferably 2 to 4 mol, of the compound of the formula (IV) are used per mol of the compound of the formula (III).
Ebenfalls üblicherweise werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren pro mol Verbindung der Formel (III) 1 ,5 bis 6 mol, bevorzugt 2 bis 5 mol, besonders bevorzugt 2,5 bis 4 mol, der Base eingesetzt. Likewise, in the process according to the invention, 1.5 to 6 mol, preferably 2 to 5 mol, particularly preferably 2.5 to 4 mol, of the base are used per mol of compound of the formula (III).
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise in einem Schritt a) zumindest die Base ausgewählt aus Verbindung der Formel (V), NaOH oder KOH, bevorzugt als Lösung im entsprechenden Alkohol oder in Substanz, ein Alkohol der Formel (IV) und gegebenenfalls Lösungsmittel vorgelegt werden. In einem Schritt b) kann die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls als Mischung mit der Verbindung der Formel (IV), zu der Mischung aus Schritt a) bei Temperaturen von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, zugegeben werden. Die Zugabe der Verbindung der Formel (III) erfolgt üblicherweise in einem Schritt, in mehreren Schritten oder kontinuierlich. Die aus Schritt b) resultierende Mischung kann bei Temperaturen von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, umgesetzt werden. Dabei kann gleichzeitiges und/oder phasenweises Abdestillieren von Lösungsmittel erfolgen oder eben nicht. Üblicherweise erfolgen die Schritte a), b) und c) nacheinander. In the process according to the invention, for example in a step a) at least the base selected from the compound of the formula (V), NaOH or KOH, preferably as a solution in the corresponding alcohol or in bulk, an alcohol of the formula (IV) and, if appropriate, solvent are initially introduced. In a step b) the compound of the formula (III), optionally as a mixture with the compound of the formula (IV), can be added to the mixture from step a) at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C. be added. The compound of the formula (III) is usually added in one step, in several steps or continuously. The mixture resulting from step b) can be reacted at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C. At the same time, solvent may or may not be distilled off simultaneously or in phases. Steps a), b) and c) usually take place in succession.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird beispielsweise und in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die Base, gegebenenfalls Lösungsmittel und Verbindung der Formel (III) gemischt und diese Mischung auf 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C erhitzt. Dabei kann gleichzeitiges und/oder phasenweises Abdestillieren von Lösungsmittel erfolgen oder eben nicht. Das Reaktionsgemisch wird bevorzugt auf dieser Temperatur gehalten, bis keine weitere Umsetzung mehr erfolgt. Die chemische Umsetzung wird üblicherweise mit Gaschromatographie, Dünnschichtchromatographie, Infrarotspektroskopie oder HPLC verfolgt. In the process according to the invention, for example and in a further preferred embodiment, the base, optionally solvent and compound of the formula (III) are mixed and this mixture is heated to 120 to 170 ° C., preferably 130 to 160 ° C. At the same time, solvent may or may not be distilled off simultaneously or in phases. The reaction mixture is preferably kept at this temperature until no further reaction takes place. The chemical conversion is usually followed by gas chromatography, thin-layer chromatography, infrared spectroscopy or HPLC.
Vorzugsweise und beispielsweise kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren zumindest die Base, ausgewählt aus Verbindung der Formel (V), NaOH oder KOH, Lösungsmittel, ausgewählt aus Toluol, o-, m-, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethoxybenzol oder Wasser, und die Verbindung der Formel (IV) zunächst, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur gemischt und diese Mischung auf 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, erhitzt werden. Wird als Base die Verbindung der Formel (V) verwendet, wird bevorzugt die Verbindung der Formel (IV) als Lösungsmittel eingesetzt, der den zu Formel (V) identischen Rest R1 enthält. Beispielsweise wird in dieser Ausführungsform bei Natriumbenzylat als Base Benzylalkohol als Lösungsmittel verwendet. Preferably and for example in the process according to the invention at least the base selected from the compound of the formula (V), NaOH or KOH, solvent selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene or water, and the compound of formula (IV) are first mixed, preferably at ambient temperature, and this mixture is heated to 120 to 170 ° C., preferably 130 to 160 ° C. If the compound of the formula (V) is used as the base, the compound of the formula (IV) is preferably used as solvent which contains the radical R 1 identical to the formula (V). For example, in this embodiment, benzyl alcohol is used as the base for sodium benzylate as the solvent.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise zumindest die Verbindung der Formel (III) und gegebenenfalls das Lösungsmittel vorgelegt und nachfolgend die Base und die Verbindung der Formel (IV) zugegeben werden. Bei der Zugabe kann die Base entweder in Reinsubstanz, in gelöster oder suspendierter Form vorliegen. In the process according to the invention, for example, at least the compound of the formula (III) and, if appropriate, the solvent, and subsequently the base and the Compound of formula (IV) can be added. When added, the base can be either in pure substance, in dissolved or suspended form.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, dass zumindest die Verbindung der Formel (III) und Lösungsmittel ausgewählt aus Toluol, o-, m-, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethoxybenzol, vorgelegt werden und nachfolgend die Verbindung der Formel (V) als Base, und die Verbindung der Formel (IV) zugegeben werden. Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren während der Umsetzung eine flüssige Phase abdestilliert. Dabei kann das Abdestillieren während der Umsetzung bei Umgebungsdruck, erhöhtem oder vermindertem Druck erfolgen. Bevorzugt erfolgt das Abdestillieren während der Umsetzung bei einem Druck von 0,0001 bis 0,1 MPa. Der Fachmann wählt den Druck üblicherweise abhängig vom Siedepunkt des Lösungsmittels und von der erforderlichen Reaktionstemperatur aus. The process according to the invention is preferably carried out in such a way that at least the compound of the formula (III) and solvent selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene, and subsequently the compound of the formula (V) are introduced as the base , and the compound of formula (IV) are added. In the process according to the invention, a liquid phase is preferably distilled off during the reaction. The distillation can take place during the reaction at ambient pressure, elevated or reduced pressure. Distillation is preferably carried out during the reaction at a pressure of 0.0001 to 0.1 MPa. The person skilled in the art usually selects the pressure depending on the boiling point of the solvent and on the required reaction temperature.
Liegt die Reaktionstemperatur über dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder der einzelnen Komponenten des Reaktionsgemisches bei Umgebungsdruck, wird die Reaktion üblicherweise in druckdichten Apparaturen, beispielsweise in Autoklaven, unter erhöhtem Eigendruck oder unter Aufdrücken, beispielsweise von Stickstoff, durchgeführt. If the reaction temperature is above the boiling point of the reaction mixture or of the individual components of the reaction mixture at ambient pressure, the reaction is usually carried out in pressure-tight apparatus, for example in autoclaves, under increased internal pressure or under pressure, for example from nitrogen.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Kupferverbindungen, beispielsweise in Abwesenheit von Kupferiodid, durchgeführt. In einer alternativen Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Katalysatoren, beispielsweise in Abwesenheit von Übergangsmetallverbindungen, durchgeführt. Überraschenderweise werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der Formel (I) und/oder die Verbindungen der Formel (II) in hohen Ausbeuten auch in Abwesenheit von Kupferverbindungen, beispielsweise Kupferiodid, und/oder in Abwesenheit von Katalysatoren, beispielsweise von Übergangsmetallverbindungen, erhalten. The process according to the invention is preferably carried out in the absence of copper compounds, for example in the absence of copper iodide. In an alternative embodiment, the process according to the invention is carried out in the absence of catalysts, for example in the absence of transition metal compounds. Surprisingly, the process of the invention gives the compounds of the formula (I) and / or the compounds of the formula (II) in high yields even in the absence of copper compounds, for example copper iodide, and / or in the absence of catalysts, for example transition metal compounds.
Nach Beendigung der Umsetzung der Verbindung der Formel (III) werden die Reaktionsprodukte, also die Verbindungen der Formel (I) und/oder die Verbindungen der Formel (II), beispielsweise aus dem Reaktionsgemisch erhalten, indem a) das auf Umgebungstemperatur bis Reaktionstemperatur temperierte, bevorzugt auf von 15°C bis 100°C abgekühlte, Reaktionsgemisch mit Wasser und versetzt wird, und b) durch Zugabe von Säure, beispielsweise Salzsäure, der pH-Wert der Mischung, beispielweise auf pH 7 bis 9, eingestellt wird, und c) die Mischung mit Wasser und einem wenig mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, versetzt und die entstehende Mischung vermischt wird, und d) nachfolgend nach Phasentrennung die organische Phase isoliert, gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und anschließend gegebenenfalls von Wasser befreit wird, und e) nachfolgend die flüchtigen Bestandteiles der organischen Phase, beispielsweise durch Destillation, abgetrennt werden, wobei das Rohprodukt erhalten wird, und f) nachfolgend aus dem Rohprodukt entweder durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation das Produkt isoliert wird. After the reaction of the compound of the formula (III) has ended, the reaction products, that is to say the compounds of the formula (I) and / or the compounds of the formula (II), are obtained, for example, from the reaction mixture by a) subjecting the mixture to the temperature from ambient temperature to the reaction temperature, water is preferably added to the reaction mixture, which has cooled from 15 ° C. to 100 ° C., and b) the pH of the mixture is adjusted, for example to pH 7 to 9, by adding acid, for example hydrochloric acid, and c) the mixture is mixed with water and a little water-miscible solvent, for example toluene or xylene, and the resulting mixture is mixed, and d) subsequently, after phase separation, the organic phase is isolated, optionally washed with water and then optionally freed from water, and e) subsequently the volatile constituent of the organic phase is separated off, for example by distillation, the crude product being obtained, and f) subsequently the product is isolated from the crude product either by fractional distillation or crystallization.
In dieser Variante kann nach Schritt a) und vor Schritt b) - falls das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von Lösungsmittel der Formel (IV) durchgeführt wurde - das Lösungsmittel der Formel (IV), beispielsweise durch Destillation, vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden In einer weiteren Variante wird beispielsweise - falls das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von Lösungsmittel der Formel (IV) durchgeführt wurde, a) der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe von Säure, beispielsweise Salzsäure, beispielweise auf pH 7 bis 9, eingestellt, und b) nachfolgend die Reaktionsmischung mit weiterem Lösungsmittel der Formel (IV), beispielsweise Ethanol versetzt, wobei das Produkt als Feststoff ausfallen kann, und c) nachfolgend das Reaktionsgemisch von flüchtigen Bestandteilen, beispielsweise durch Destillation befreit, wodurch das Rohprodukt erhalten wird, und d) gegebenenfalls nachfolgend aus dem Rohprodukt entweder durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation das Produkt isoliert. In this variant, after step a) and before step b) - if the process according to the invention was carried out in the presence of solvent of the formula (IV) - the solvent of the formula (IV) can be separated from the reaction mixture, for example by distillation. In a further variant if, for example, the process according to the invention was carried out in the presence of solvent of the formula (IV), a) the pH of the reaction mixture is adjusted by adding acid, for example hydrochloric acid, for example to pH 7 to 9, and b) subsequently the reaction mixture further solvent of the formula (IV), for example ethanol, is added, and the product can precipitate out as a solid, and c) the reaction mixture is subsequently freed from volatile constituents, for example by distillation, to give the crude product, and d) optionally subsequently from the crude product either by fractional distillation or crystallization kt isolated.
In einer weiteren Variante werden die Verbindungen der Formel (I) und/oder die Verbindungen der Formel (II) beispielsweise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, indem a) das als Feststoff ausgefallene Rohprodukt von dem auf Umgebungstemperatur bis Reaktionstemperatur temperierten, bevorzugt auf 15°C bis 70°C abgekühlten, Reaktionsgemisch abgetrennt wird, vorzugsweise durch Filtration, und b) gegebenenfalls nachfolgend aus dem Rohprodukt entweder durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation das Produkt isoliert wird. In a further variant, the compounds of the formula (I) and / or the compounds of the formula (II) are separated, for example, from the reaction mixture in that a) the crude product which has precipitated as a solid is from the temperature which has been brought to ambient temperature to the reaction temperature, preferably to 15 ° C. 70 ° C. cooled, reaction mixture is separated off, preferably by filtration, and b) if appropriate, the product is subsequently isolated from the crude product either by fractional distillation or crystallization.
In dieser Variante kann vor Schritt a) optional ein Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, zu dem auf Umgebungstemperatur bis Reaktionstemperatur temperierten, bevorzugt auf von 15°C bis 70°C abgekühlten, Reaktionsgemisch gegeben werden. Weiterhin kann in diesem Fall vor Schritt a) optional durch Zugabe von Säure, beispielsweise Salzsäure, der pH-Wert der Mischung, beispielweise auf pH 7 bis 9, eingestellt werden. In this variant, prior to step a), a solvent, for example ethanol, can optionally be added to the reaction mixture, which has been brought to the ambient temperature to the reaction temperature and is preferably cooled to from 15 ° C. to 70 ° C. Furthermore, in this case, before step a), the pH of the mixture can be adjusted, for example to pH 7 to 9, optionally by adding acid, for example hydrochloric acid.
Die Erfindung umfasst außerdem Verbindungen der Formel (I) oder Formel (II), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden. The invention also encompasses compounds of the formula (I) or formula (II) which are obtained by the process according to the invention.
Bevorzugt umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel (I), in der R1 für lineares oder verzweigtes C^-Ce-Alkyl, bevorzugt C3-C6-Alkyl, oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, n- Pentyl, sec-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methyl-1 -butyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3- Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2- Methyl-3-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1- butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl oder 3-Ethyl-1 -butyl steht, wobei das lineare oder verzweigte C^-Ce-Alkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für C3-C8-Cycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe The invention preferably comprises compounds of the formula (I) in which R 1 is linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, preferably C 3 -C 6 -alkyl, or for a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, Isobutyl, n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl or 3- Ethyl-1-butyl is where the linear or branched C ^ -Ce-alkyl may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 is C 3 -C 8 -cycloalkyl selected from the group
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methyl-cyclobutyl, 3-Methyl-cyclobutyl, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl,
2-Methyl-cyclopentyl, 3-Methyl-cyclopentyl, 2-methyl-cyclopentyl, 3-methyl-cyclopentyl,
2-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl,
2-Methyl-cycloheptyl, 3-Methyl-cycloheptyl, 4-Methyl-cycloheptyl, 2-methyl-cycloheptyl, 3-methyl-cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl,
2-Ethyl-cyclobutyl, 3- Ethyl-cyclobutyl, 2- Ethyl-cyclopentyl, 3- Ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclobutyl, 3-ethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl,
2- Ethyl-cyclohexyl, 3- Ethyl-cyclohexyl, 4- Ethyl-cyclohexyl, 2-ethyl-cyclohexyl, 3-ethyl-cyclohexyl, 4-ethyl-cyclohexyl,
2-Propyl-cyclobutyl, 3- Propyl-cyclobutyl, 2-propyl-cyclobutyl, 3-propyl-cyclobutyl,
2-Propyl-cyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 2-propyl-cyclopentyl, 3-propyl-cyclopentyl,
2-Butyl-cyclobutyl, 3- Butyl-cyclobutyl, 2-Hydroxycyclopropyl oder 2-Fluorcyclopropyl steht, wobei das C3-C8-Cycloalkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl, bevorzugt für Benzyl, Phenethyl, 2-Furyl-methyl, 3-Furyl-methyl, 2- Pyridyl-methyl, 3-Pyridyl-methyl, 4-Pyridyl-methyl, 1 -Naphthylmethyl oder 2-Naphthylmethyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann. 2-butyl-cyclobutyl, 3-butyl-cyclobutyl, 2-Hydroxycyclopropyl or 2-fluorocyclopropyl, where the C 3 -C 8 cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or R 1 for aralkyl, preferably benzyl, phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl -methyl, 2-pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4-pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl, which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted.
Diese Verbindungen der Formel (I) sind über das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren in hohen Ausbeuten und Reinheiten zugänglich. These compounds of the formula (I) can be obtained in high yields and purities by the process according to the invention described above.
Die Erfindung umfasst bevorzugt ebenfalls Verbindungen der Formel (II), The invention preferably also includes compounds of the formula (II)
in der R1 für lineares oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, bevorzugt C3-C6-Alkyl, oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methyl-1 -butyl, 1 -Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-1 -pentyl, 3-Methyl-1 -pentyl, 4-Methyl-1 -pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, 2,2-Dimethyl-1 -butyl, 2,3-Dimethyl-1 -butyl, 3,3- Dimethyl-1 -butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl, 3-Ethyl-1 -butyl steht, wobei das lineare oder verzweigte C3-C6-Alkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für C3-C8-Cycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, in the R 1 for linear or branched Ci-Ce alkyl, preferably C 3 -C 6 alkyl, or for a radical selected from the group methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl , n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4 -Methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2.2 -Dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 3-ethyl -1-butyl, where the linear or branched C 3 -C 6 -alkyl may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 is C 3 -C 8 -cycloalkyl selected from the group cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl,
2-Methyl-cyclobutyl, 3-Methyl-cyclobutyl, 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl,
2-Methyl-cyclopentyl, 3-Methyl-cyclopentyl, 2-methyl-cyclopentyl, 3-methyl-cyclopentyl,
2-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl,
2-Methyl-cycloheptyl, 3-Methyl-cycloheptyl, 4-Methyl-cycloheptyl, 2-Ethyl-cyclobutyl, 3- Ethyl-cyclobutyl, 2-methyl-cycloheptyl, 3-methyl-cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl, 2-ethyl-cyclobutyl, 3-ethyl-cyclobutyl,
2- Ethyl-cyclopentyl, 3- Ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl,
2- Ethyl-cyclohexyl, 3- Ethyl-cyclohexyl, 4- Ethyl-cyclohexyl, 2-ethyl-cyclohexyl, 3-ethyl-cyclohexyl, 4-ethyl-cyclohexyl,
2-Propyl-cyclobutyl, 3- Propyl-cyclobutyl, 2-propyl-cyclobutyl, 3-propyl-cyclobutyl,
2-Propyl-cyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 2-propyl-cyclopentyl, 3-propyl-cyclopentyl,
2-Butyl-cyclobutyl, 3- Butyl-cyclobutyl, 2-butyl-cyclobutyl, 3-butyl-cyclobutyl,
2-Hydroxycyclopropyl oder 2-Fluorcyclopropyl steht, wobei das C Cs-Cycloalkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl, bevorzugt für Benzyl, Phenethyl, 2-Furyl-methyl, 3-Furyl-methyl, 2- Pyridyl-methyl, 3-Pyridyl-methyl, 4-Pyridyl-methyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthylmethyl, steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann. 2-hydroxycyclopropyl or 2-fluorocyclopropyl, where the C Cs-cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 is aralkyl, preferably benzyl, phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl, 2- pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4-pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl, which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted.
Diese Verbindungen der Formel (II) sind über das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls zugänglich. Üblicherweise werden höhere Ausbeuten der Verbindungen der Formel (II) erhalten, in denen der Rest R1 sterisch weniger anspruchsvoll ist, beispielsweise Methyl oder Ethyl, wenn entweder alle Komponenten der Reaktion, nämlich die Verbindung der Formel (I), die Verbindung der Formel (IV) in der Funktion als Lösungsmittel, als Base und als Reaktand die Verbindung der Formel (V), vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, gemischt werden und die Mischung dann auf 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, erhitzt wird. Ist der einzuführende Rest R1 sterisch anspruchsvoller, beispielsweise Benzyl, werden höhere Ausbeuten der Verbindungen der Formel (II) beispielsweise dann erhalten, wenn die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls in dem entsprechenden Alkohol der Formel (IV) gelöst, zu einer Lösung des Alkoholats der Formel (V) bei einer Temperatur von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, gegeben wird. These compounds of formula (II) are also accessible via the inventive method described above. Higher yields of the compounds of the formula (II) are usually obtained in which the radical R 1 is less sterically demanding, for example methyl or ethyl, if either all components of the reaction, namely the compound of the formula (I), the compound of the formula ( IV) in the function as solvent, as base and as reactant, the compound of formula (V) are mixed, preferably at ambient temperature, and the mixture is then heated to 120 to 170 ° C., preferably 130 to 160 ° C. If the radical R 1 to be introduced is more sterically demanding, for example benzyl, higher yields of the compounds of the formula (II) are obtained, for example, when the compound of the formula (III), if appropriate dissolved in the corresponding alcohol of the formula (IV), results in a solution the alcoholate of the formula (V) at a temperature of 120 to 170 ° C, preferably from 130 to 160 ° C, is given.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) Compounds of the formula (I) are particularly preferred
und/oder der Formel (II), and / or the formula (II),
in der R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Difluorcyclopropylmethyl, Benzyl, 1 -Methoxyethoxy oder 1 ,1 -Difluorethyl steht. in which R 1 represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, 2,2-difluorocyclopropylmethyl, benzyl, 1-methoxyethoxy or 1, 1-difluoroethyl.
Beispiele Examples
Beispiel 1 a: Herstellung von 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin / 4-Benzylamino-2-benzyloxy- 5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 1 a: Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine / 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
Eine Mischung aus 60 g (0,55 mol) Benzylalkohol und 40 g (0,22 mol) einer 30%-igen methanolischen Natriummethylat-Lösung wurde auf ca. 150°C aufgeheizt und das dabei anfallende Methanol abdestilliert. Nach Erreichen der 150°C wurde unter fortgesetzter Destillatabnahme ein Vakuum von 90 mbar angelegt und unter diesen Bedingungen für 1 h nachgerührt. Anschließend wurde bei 150°C das Vakuum verbessert bis Destillation einsetzt. Unter diesen Bedingungen wurde destilliert, bis die Kopftemperatur 100°C erreichte bzw. überschritt. A mixture of 60 g (0.55 mol) of benzyl alcohol and 40 g (0.22 mol) of a 30% methanolic sodium methylate solution was heated to approximately 150 ° C. and the resulting methanol was distilled off. After reaching 150 ° C., a vacuum of 90 mbar was applied with continued removal of distillate and stirring was continued for 1 h under these conditions. The vacuum was then improved at 150 ° C. until distillation started. Distillation was carried out under these conditions until the head temperature reached or exceeded 100 ° C.
Bei 150°C und unter Normaldruck wurde dann die Lösung von 10 g (0,07 mol) 4-Amino-2-chlor-5- methyl-pyridin in 20 g (0,18 mol) Benzylalkohol über 2 h zudosiert. Nach Dosierende wurde die Reaktionsmischung bis zum vollständigen Umsatz bei 150°C nachgerührt. The solution of 10 g (0.07 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methylpyridine in 20 g (0.18 mol) of benzyl alcohol was then metered in at 150 ° C. and under normal pressure over 2 h. After the end of the metering, the reaction mixture was stirred at 150 ° C. until conversion was complete.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 40 g Wasser sowie 60 g Toluol wurde mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 9 angesäuert. Die nach Abtrennung der wässrigen Phase verbleibende organische Phase wurde einmal mit 40 g Wasser gewaschen. After cooling to room temperature and adding 40 g of water and 60 g of toluene, the mixture was acidified to pH 9 with 30% aqueous hydrochloric acid. The organic phase remaining after separation of the aqueous phase was washed once with 40 g of water.
Nach Einengen der organischen Phase im Vakuum bis 140°C Sumpftemperatur und 10 mbar verblieben 18 g eines beigen Öls enthaltend 40 Gew.-% 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (0,03 mol) und 55 Gew.-% 4-Benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (0,03 mol) (48% bzw. 46% Ausbeute der Theorie.). 1H-NMR und GC-MS belegen die chemische Strukturen. After concentration of the organic phase in vacuo to a bottom temperature of 140 ° C. and 10 mbar, 18 g of a beige oil containing 40% by weight of 4-amino-2-benzyloxy-5-methylpyridine (0.03 mol) and 55% remained. -% 4-Benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (0.03 mol) (48% or 46% yield of theory.). 1 H-NMR and GC-MS confirm the chemical structures.
Beispiel 1 b: Herstellung von 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin / 4-Benzylamino-2-benzyloxy- 5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 1 b: Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine / 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
Eine Mischung aus 60 g (0,55 mol) Benzylalkohol und 9 g (0,22 mol) Natriumhydroxid wurde unter Destillatabnahme auf ca. 150°C aufgeheizt. Nach Erreichen der 150°C wurde unter fortgesetzter Destillatabnahme ein Vakuum von 90 mbar angelegt und unter diesen Bedingungen für 1 h nachgerührt. Anschließend wurde bei 150°C das Vakuum verbessert bis Destillation einsetzte. Unter diesen Bedingungen wurde destilliert bis die Kopftemperatur 100°C erreichte bzw. überschritt. A mixture of 60 g (0.55 mol) of benzyl alcohol and 9 g (0.22 mol) of sodium hydroxide was heated to approximately 150 ° C. while removing the distillate. After reaching 150 ° C., a vacuum of 90 mbar was applied with continued removal of distillate and stirring was continued for 1 h under these conditions. The vacuum was then improved at 150 ° C. until distillation started. Distillation was carried out under these conditions until the top temperature reached or exceeded 100 ° C.
Bei 150°C und unter Normaldruck wurde dann die Lösung von 10 g (0,07 mol) 4-Amino-2-chlor-5- methyl-pyridin in 20 g (0,18 mol) Benzylalkohol über 2 h zudosiert. Nach Dosierende wurde die Reaktionsmischung bis zum vollständigen Umsatz bei 150°C nachgerührt. The solution of 10 g (0.07 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methylpyridine in 20 g (0.18 mol) of benzyl alcohol was then metered in at 150 ° C. and under normal pressure over 2 h. After the end of the metering, the reaction mixture was stirred at 150 ° C. until conversion was complete.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 40 g Wasser sowie 60 g Toluol wurde mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 9 angesäuert. Die nach Abtrennung der wässrigen Phase verbleibende organische Phase wurde einmal mit 40 g Wasser gewaschen. After cooling to room temperature and adding 40 g of water and 60 g of toluene, the mixture was acidified to pH 9 with 30% aqueous hydrochloric acid. The organic phase remaining after separation of the aqueous phase was washed once with 40 g of water.
Nach Einengen der organischen Phase im Vakuum bis 140°C Sumpftemperatur und 10 mbar verblieben 17 g eines beigen Öls enthaltend 45 Gew.-% 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (0,04 mol) und 49 Gew.-% 4-Benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (0,03 mol) (53% bzw. 40% Ausbeute der Theorie). After concentration of the organic phase in vacuo to a bottom temperature of 140 ° C. and 10 mbar, 17 g of a beige oil containing 45% by weight of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine remained (0.04 mol) and 49% by weight of 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (0.03 mol) (53% and 40% yield of theory).
Beispiel 1 c: Herstellung von 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin / 4-Benzylamino-2-benzyloxy- 5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 1 c: Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine / 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
Eine Mischung aus 60 g (0,55 mol) Benzylalkohol und 18 g (0,22 mol) einer wässrigen 50%-igen Natronlauge wurde unter Destillatabnahme auf ca. 150°C aufgeheizt. Nach Erreichen der 150°C wurde unter fortgesetzter Destillatabnahme ein Vakuum von 90 mbar angelegt und unter diesen Bedingungen für 1 h nachgerührt. Anschließend wurde bei 150°C das Vakuum verbessert bis Destillation einsetzt. Unter diesen Bedingungen wurde destilliert bis die Kopftemperatur 100°C erreichte bzw. überschritt. A mixture of 60 g (0.55 mol) of benzyl alcohol and 18 g (0.22 mol) of an aqueous 50% sodium hydroxide solution was heated to about 150 ° C. while removing the distillate. After reaching 150 ° C., a vacuum of 90 mbar was applied with continued removal of distillate and stirring was continued for 1 h under these conditions. The vacuum was then improved at 150 ° C. until distillation started. Distillation was carried out under these conditions until the top temperature reached or exceeded 100 ° C.
Bei 150°C und unter Normaldruck wurde dann die Lösung von 10 g (0,07 mol) 4-Amino-2-chlor-5- methyl-pyridin in 20 g (0,18 mol) Benzylalkohol über 2 h zudosiert. Nach Dosierende wurde die Reaktionsmischung bis zum vollständigen Umsatz bei 150°C nachgerührt. The solution of 10 g (0.07 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methylpyridine in 20 g (0.18 mol) of benzyl alcohol was then metered in at 150 ° C. and under normal pressure over 2 h. After the end of the metering, the reaction mixture was stirred at 150 ° C. until conversion was complete.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 40 g Wasser sowie 60 g Toluol wurde mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 9 angesäuert. Die nach Abtrennung der wässrigen Phase verbleibende organische Phase wurde einmal mit 40 g Wasser gewaschen. After cooling to room temperature and adding 40 g of water and 60 g of toluene, the mixture was acidified to pH 9 with 30% aqueous hydrochloric acid. The organic phase remaining after separation of the aqueous phase was washed once with 40 g of water.
Nach Einengen der organischen Phase im Vakuum bis 140°C Sumpftemperatur und 10 mbar verblieben ca. 17 g eines beigen Öls enthaltend 60 Gew.-% 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (0,05 mol) und 35 Gew.-% 4-Benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (0,02 mol) (65% bzw. 28% Ausbeute der Theorie). After concentration of the organic phase in vacuo to a bottom temperature of 140 ° C. and 10 mbar, about 17 g of a beige oil containing 60% by weight of 4-amino-2-benzyloxy-5-methylpyridine (0.05 mol) and 35 remained % By weight of 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (0.02 mol) (65% or 28% yield of theory).
Beispiel 1 d: Herstellung von 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 1 d: Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
Eine Mischung aus 57,5 g (0,53 mol) Benzylalkohol, 65 g (0,61 mol) Xylol, 19 g (0,47 mol) Natriumhydroxid sowie 25 g (0,18 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin wurde unter Normaldruck unter Destillatabnahme auf 147°C aufgeheizt und bis zum vollständigen Umsatz bei dieser Temp. nachgerührt. A mixture of 57.5 g (0.53 mol) benzyl alcohol, 65 g (0.61 mol) xylene, 19 g (0.47 mol) sodium hydroxide and 25 g (0.18 mol) 4-amino-2-chloro -5-methyl-pyridine was heated to 147 ° C. under normal pressure with removal of distillate and stirred at this temperature until complete conversion.
Nach Abkühlung auf ca. 100°C wurden das angefallene Destillat sowie 20 g Xylol und 60 g Wasser zugesetzt und der Ansatz auf ca. 60°C temperiert. Nach Abtrennung der unteren Phase bei ca. 60°C wurde die verbleibende organische Phase einmal mit 75 g Wasser gewaschen. After cooling to about 100 ° C., the distillate obtained, 20 g of xylene and 60 g of water were added and the batch was heated to about 60 ° C. After the lower phase had been separated off at about 60 ° C., the remaining organic phase was washed once with 75 g of water.
Nach Einengen der organischen Phase im Vakuum bis 60°C Sumpftemperatur und 20 mbar verbleiben ca. 79 g einer beigen Flüssigkeit enthaltend 40 Gew.-% 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl- pyridin (0,15 mol, 88% Ausbeute der Theorie). Der Verhältnis von 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl- pyridin zu 4-Benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin lag bei ca. 98:2. Beispiel 1 e: Herstellung von 4-Amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (erfindunqsqemäß) After concentrating the organic phase in vacuo to a bottom temperature of 60 ° C. and 20 mbar, about 79 g of a beige liquid containing 40% by weight of 4-amino-2-benzyloxy-5-methylpyridine (0.15 mol, 88% Yield of theory). The ratio of 4-amino-2-benzyloxy-5-methylpyridine to 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methylpyridine was approximately 98: 2. Example 1 e: Preparation of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
23 g (0,21 mol) Benzylalkohol wurden auf ca. 120°C aufgeheizt. Bei ca. 120°C und unter Normaldruck wurde dann die Lösung von 10 g (0,07 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin in 53 g Methanol über 2-3 h so zudosiert, dass das Methanol zügig abdestillierte. Nach Dosierende wurde unter Aufheizen weiter destilliert bis bei einer Innentemperatur von ca. 120°C kein Destillat mehr anfiel. 23 g (0.21 mol) of benzyl alcohol were heated to approx. 120 ° C. At about 120 ° C and under normal pressure, the solution of 10 g (0.07 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine in 53 g of methanol was then metered in over the course of 2-3 hours so that the methanol distilled off quickly. After the end of the metering, the mixture was further distilled while heating until no more distillate was obtained at an internal temperature of about 120 ° C.
Nach Zugabe von 24 g Xylol und 14,2 g (0,18 mol) einer wässrigen 50%-igen Natronlauge wurde langsam auf 144°C aufgeheizt und die dabei im zweiphasigen Destillat anfallende wässrige Phase ausgekreist. Anschließend wurde auf volle Destillatabnahme umgestellt und weiter auf 147°C aufgeheizt. After adding 24 g of xylene and 14.2 g (0.18 mol) of an aqueous 50% sodium hydroxide solution, the mixture was slowly heated to 144 ° C. and the aqueous phase obtained in the two-phase distillate was removed. It was then switched to full distillate removal and further heated to 147 ° C.
Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 147°C verrührt, dann auf 90-100°C abgekühlt und mit 13 g Xylol sowie 26 g entsalztem Wasser versetzt. Nach Abkühlung auf ca. 60°C wurde die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit 30 g entsalztem Wasser versetzt. Nach Ansäuern mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 8-9 wurde erneut die wässrige Phase abgetrennt. The reaction mixture was stirred at 147 ° C. for 16 h, then cooled to 90-100 ° C., and 13 g of xylene and 26 g of deionized water were added. After cooling to about 60 ° C., the aqueous phase was separated off and 30 g of deionized water were added to the organic phase. After acidification to pH 8-9 with 30% aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase was separated off again.
Nach Einengen der organischen Phase im Vakuum bis 60°C Sumpftemperatur und 100 mbar verblieben ca. 54 g einer rot-braunen Flüssigkeit enthaltend ca. 26 Gew.-% 4-Amino-2-benzyloxy- 5-methyl-pyridin (0,07 mol) und 1 ,7 Gew.-% 4-Benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridin (3 mmol) (93% bzw. 4% Ausbeute der Theorie). After concentrating the organic phase in vacuo to a bottom temperature of 60 ° C. and 100 mbar, about 54 g of a red-brown liquid containing about 26% by weight of 4-amino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (0.07 mol) and 1.7% by weight of 4-benzylamino-2-benzyloxy-5-methyl-pyridine (3 mmol) (93% and 4% yield of theory, respectively).
Beispiel 2a: Herstellung von 4-Amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 2a: Preparation of 4-amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
In einem Autoklav wurde die Mischung aus 12 g (0,08 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin und 144 g (0,42 mol) einer 20%-igen ethanolischen Lösung von Natriumethylat unter Eigendruck auf 170°C aufgeheizt und für 15 h unter diesen Bedingungen nachgerührt. In an autoclave, the mixture of 12 g (0.08 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine and 144 g (0.42 mol) of a 20% ethanolic solution of sodium ethylate was brought to 170 under autogenous pressure ° C heated and stirred for 15 h under these conditions.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 30%-iger wässriger Salzsäure neutralisiert und mit 120 g Ethanol versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und die Mutterlauge bis zur Trockne eingeengt. Der nach dem Eindampfen der Mutterlauge verbleibende Feststoff wurde in Methylenchlorid aufgenommen und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde erneut bis zur Trockne eingeengt. Es verblieben ca. 8,4 g eines beigen Öls enthaltend 85 Gew.-% 4-Amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin (0,05 mol) neben 10 Gew.-% 4-Ethylamino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin (4 mmol) (55% bzw. 5% Ausbeute der Theorie). After cooling to room temperature, the reaction mixture was neutralized with 30% aqueous hydrochloric acid and 120 g of ethanol were added. The precipitated solid was filtered off and the mother liquor was evaporated to dryness. The solid remaining after evaporation of the mother liquor was taken up in methylene chloride and insoluble portions were filtered off. The mother liquor was again evaporated to dryness. About 8.4 g of a beige oil containing 85% by weight of 4-amino-2-ethoxy-5-methylpyridine (0.05 mol) remained in addition to 10% by weight of 4-ethylamino-2-ethoxy- 5-methyl-pyridine (4 mmol) (55% or 5% yield of theory).
Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus tert.-Butylmethylether / n-Hexan weiter gereinigt werden. Man erhielt einen blass beigen Feststoff mit einem Gehalt von ca. 95 Gew.-% 4-Amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin. Beispiel 2b: Herstellung von 4-Amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) The crude product was further purified by recrystallization from tert-butyl methyl ether / n-hexane. A pale beige solid with a content of about 95% by weight of 4-amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine was obtained. Example 2b: Preparation of 4-amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
Zu einer Mischung aus 25,2 g (0,18 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin und 86 g (0,70 mol) Phenetol wurde in ca. 2 h unter Destillatabnahme bei 120°C 120 g (0,35 mol) einer 20%-igen ethanolischen Lösung von Natriumethylat zudosiert. Nach Dosierende wurde auf 170°C aufgeheizt und bis zum vollständigen Umsatz bei dieser Temperatur nachgerührt. A mixture of 25.2 g (0.18 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine and 86 g (0.70 mol) of phenetol was added to the mixture at 120 ° C. in about 2 hours with a decrease in distillate g (0.35 mol) of a 20% ethanolic solution of sodium ethylate are metered in. After the end of the metering, the mixture was heated to 170 ° C. and stirred at this temperature until conversion was complete.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 150 g tert.- Butylmethylether sowie 150 g Wasser versetzt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 150 g Wasser versetzt und die resultierende Mischung mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wurde die organische Phase bis 50°C und 20 mbar bis zur Trockne eingeengt. After cooling to room temperature, 150 g of tert-butyl methyl ether and 150 g of water were added to the reaction mixture and the aqueous phase was separated off. 150 g of water were added to the organic phase and the resulting mixture was adjusted to pH 8-9 with 30% aqueous hydrochloric acid. After the aqueous phase had been separated off, the organic phase was evaporated to dryness up to 50 ° C. and 20 mbar.
Es verblieben ca. 88 g eines braunen Öls, das im Vakuum durch fraktionierte Destillation gereinigt wurde. Als höchst-siedende Fraktion erhielt man 16 g einer farblosen Flüssigkeit, die bei Abkühlung sofort zu einem farblosen Feststoff erstarrte, enthaltend 94 Gew.-% 4-Amino-2-ethoxy- 5-methyl-pyridin (0,10 mol) und 4 Gew.-% 4-Ethylamino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin (3 mmol) (56% bzw. 2% Ausbeute der Theorie ). About 88 g of a brown oil remained, which was purified in vacuo by fractional distillation. The highest-boiling fraction was 16 g of a colorless liquid which, upon cooling, solidified immediately to a colorless solid, containing 94% by weight of 4-amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine (0.10 mol) and 4 % By weight of 4-ethylamino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine (3 mmol) (56% or 2% yield of theory).
Die Produktfraktion wurde durch Umkristallisation aus n-Hexan in einer Ausbeute von 97% Ausbeute der Theorie weiter gereinigt und weitgehend vom 4-Ethylamino-2-ethoxy-5-methyl- pyridin befreit. The product fraction was further purified by recrystallization from n-hexane in a yield of 97% theoretical yield and largely freed from 4-ethylamino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine.
Beispiel 2c: Herstellung von 4-Amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 2c: Preparation of 4-amino-2-ethoxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
In einem Autoklav wurde die Mischung aus 40 g (0,28 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin, 146 g (3,0 mol) Ethanol sowie 43 g (1 ,1 mol) Natriumhydroxid unter Eigendruck auf 145°C aufgeheizt und für 16 h unter diesen Bedingungen nachgerührt. The mixture of 40 g (0.28 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine, 146 g (3.0 mol) of ethanol and 43 g (1.1 mol) of sodium hydroxide was under autogenous pressure in an autoclave heated to 145 ° C and stirred for 16 h under these conditions.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 150 g Wasser versetzt und durch Destillation unter Normaldruck bis zu einer Sumpftemperatur von ca. 100°C vom Alkohol befreit. Der Destillationssumpf wurde mit 150 g Toluol versetzt und auf ca. 50°C temperiert. Bei dieser Temperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt. After cooling to room temperature, 150 g of water were added to the reaction mixture and the alcohol was removed by distillation under normal pressure up to a bottom temperature of about 100.degree. 150 g of toluene were added to the distillation bottoms and the temperature was raised to about 50 ° C. The aqueous phase was separated off at this temperature.
Nach Zugabe von weiteren 150 g Wasser wurde die resultierende Mischung mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt. Anschließend wurde unter Normaldruck das Toluol ausgekreist, nach Abkühlung auf Raumtemp. der ausgefallene Feststoff abfiltriert und dieser einmal mit 100 g Wasser gewaschen. After adding a further 150 g of water, the resulting mixture was adjusted to pH 8-9 with 30% aqueous hydrochloric acid. The toluene was then removed under normal pressure, after cooling to room temperature. the precipitated solid is filtered off and washed once with 100 g of water.
Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 36 g eines farblosen bis blass beigen Feststoffs mit einer Reinheit von ca. 99,8 Gew.-% (0,24 mol, entspricht 85% Ausbeute der Theorie). Beispiel 3: Herstellung von 4-Amino-2-propoxy-5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) After drying in vacuo, 36 g of a colorless to pale beige solid with a purity of about 99.8% by weight (0.24 mol, corresponds to 85% yield of theory) were obtained. Example 3: Preparation of 4-amino-2-propoxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
In einem Autoklav wurde die Mischung aus 24 g (0,17 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin, 120 g (2,0 mol) n-Propanol sowie 25,8 g (0,65 mol) Natriumhydroxid unter Eigendruck auf 145°C aufgeheizt und für 24 h unter diesen Bedingungen nachgerührt. The mixture of 24 g (0.17 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine, 120 g (2.0 mol) of n-propanol and 25.8 g (0.65 mol ) Sodium hydroxide heated to 145 ° C under autogenous pressure and stirred for 24 h under these conditions.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 150 g Wasser versetzt und durch Destillation unter Normaldruck bis zu einer Sumpftemperatur von ca. 110°C vom Alkohol befreit. Der Destillationssumpf wurde mit 90 g Toluol versetzt und auf ca. 50°C temperiert. Bei dieser Temperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt. After cooling to room temperature, 150 g of water were added and the alcohol was removed by distillation under normal pressure up to a bottom temperature of approx. 110 ° C. 90 g of toluene were added to the distillation bottoms and the temperature was raised to about 50 ° C. The aqueous phase was separated off at this temperature.
Nach Zugabe von weiteren 90 g Wasser wurde die resultierende Mischung mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt. Anschließend wurde unter Normaldruck das Toluol ausgekreist und die verbleibende Suspension bei ca. 70°C mit 12 g Isopropanol versetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und einmal mit 60 g Wasser gewaschen. After adding a further 90 g of water, the resulting mixture was adjusted to pH 8-9 with 30% aqueous hydrochloric acid. The toluene was then removed under normal pressure and 12 g of isopropanol were added to the remaining suspension at about 70.degree. After cooling to room temperature, the precipitated solid was filtered off and washed once with 60 g of water.
Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 24,4 g eines farblosen bis blass beigen Feststoffs mit einer Reinheit von 99 Gew.-% (0,15 mol, entspricht 88% Ausbeute der Theorie.). After drying in vacuo, 24.4 g of a colorless to pale beige solid were obtained with a purity of 99% by weight (0.15 mol, corresponding to 88% yield of theory).
Beispiel 4: Herstellung von 4-Amino-2-isopropoxy-5-methyl-pyridin (erfindungsgemäß) Example 4: Preparation of 4-amino-2-isopropoxy-5-methyl-pyridine (according to the invention)
In einem Autoklav wurde die Mischung aus 24 g (0,17 mol) 4-Amino-2-chlor-5-methyl-pyridin, 120 g (2,0 mol) Isopropanol sowie 25,8 g (0,65 mol) Natriumhydroxid unter Eigendruck auf 145°C aufgeheizt und für 24 h unter diesen Bedingungen nachgerührt. The mixture of 24 g (0.17 mol) of 4-amino-2-chloro-5-methyl-pyridine, 120 g (2.0 mol) of isopropanol and 25.8 g (0.65 mol) of sodium hydroxide was placed in an autoclave heated to 145 ° C under autogenous pressure and stirred for 24 h under these conditions.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 g Wasser versetzt und durch Destillation unter Normaldruck bis zu einer Sumpftemperatur von ca. 110°C vom Alkohol befreit. Der Destillationssumpf wurde mit 90 g Toluol versetzt und auf ca. 50°C temperiert. Bei dieser Temperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt. After cooling to room temperature, 100 g of water were added to the reaction mixture and the alcohol was removed by distillation under normal pressure up to a bottom temperature of approx. 110 ° C. 90 g of toluene were added to the distillation bottoms and the temperature was raised to about 50 ° C. The aqueous phase was separated off at this temperature.
Nach Zugabe von weiteren 90 g Wasser wurde die resultierende Mischung mit 30%-iger wässriger Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt. Anschließend wurde unter Normaldruck das Toluol ausgekreist und die verbleibende Suspension bei ca. 70°C mit 12 g Isopropanol versetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und einmal mit 60 g Wasser gewaschen. After adding a further 90 g of water, the resulting mixture was adjusted to pH 8-9 with 30% aqueous hydrochloric acid. The toluene was then removed under normal pressure and 12 g of isopropanol were added to the remaining suspension at about 70.degree. After cooling to room temperature, the precipitated solid was filtered off and washed once with 60 g of water.
Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 18,1 g eines farblosen bis blass beigen Feststoffs mit einer Reinheit von 99,1 Gew.-% (0,11 mol, entspricht 65% Ausbeute der Theorie). After drying in vacuo, 18.1 g of a colorless to pale beige solid were obtained with a purity of 99.1% by weight (0.11 mol, corresponding to a yield of 65% of theory).

Claims

Patentansprüche Claims
1 . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) 1 . Process for the preparation of compounds of formula (I)
und/oder Verbindungen der Formel (II), and / or compounds of the formula (II),
in der R1 für lineares oder verzweigtes CrC^-Alkyl steht, bevorzugt für lineares oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für C3-C8-Cycloalkyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl, steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, in which R 1 stands for linear or branched CrC ^ alkyl, preferably for linear or branched Ci-Ce alkyl, which may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 stands for C 3 -C 8 cycloalkyl, which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 represents aralkyl, which can be unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted,
umfassend zumindest die Umsetzung von Verbindungen der Formel (III), in der X für CI oder Br steht, mit einer Verbindung der Formel (IV), comprising at least the reaction of compounds of the formula (III), in which X represents CI or Br, with a compound of the formula (IV),
ROH (IV) in der der Rest R1 die für Formel (I) genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmittel. ROH (IV) in which the radical R 1 has the meaning given for formula (I), in the presence of base and optionally in the presence of solvent.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Base aus Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden, Alkalicarbonaten oder Erdalkalicarbonaten, bevorzugt aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Verbindungen der Formel (V), 2. The method according to claim 1, characterized in that the base from alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates, preferably from sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, or compounds of the formula (V),
ROM (V) in der der Rest R1 die für Formel (I) genannte Bedeutung hat, und M für ein Alkalimetall, insbesondere für Kalium oder Natrium, besonders bevorzugt für Natrium steht, oder Mischungen davon ausgewählt ist. ROM (V) in which the radical R 1 has the meaning given for formula (I), and M represents an alkali metal, in particular potassium or sodium, particularly preferably sodium, or mixtures thereof.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel aus Toluol, o-, m-, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethoxybenzol, Verbindungen der Formel (IV), Wasser oder Mischungen davon ausgewählt ist. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the solvent is selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene, compounds of formula (IV), water or mixtures thereof.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 100 bis 180°C, bevorzugt von 120 bis 160°C, erfolgt. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction takes place at temperatures from 100 to 180 ° C, preferably from 120 to 160 ° C.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass pro mol Verbindung der Formel (III) 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 6 mol, besonders bevorzugt 2 bis 4 mol, der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt werden. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that 1 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, particularly preferably 2 to 4 mol, of the compound of formula (IV) are used per mol of compound of the formula (III) .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass pro mol Verbindung der Formel (III) 1 ,5 bis 6 mol, bevorzugt 2 bis 5 mol, besonders bevorzugt 2,5 bis 4 mol, der Base eingesetzt werden. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that 1.5 to 6 mol, preferably 2 to 5 mol, particularly preferably 2.5 to 4 mol, of the base are used per mol of compound of the formula (III).
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass a) zumindest die Base, bevorzugt Verbindungen der Formel (V), bevorzugt als Lösung im entsprechenden Alkohol oder in Substanz, und gegebenenfalls Lösungsmittel vorgelegt wird, und b) die Verbindung der Formel (III) zu der Mischung aus Schritt a) bei Temperaturen von 0 bis 170°C, bevorzugt von 20 bis 160°C, in Substanz oder als Lösung zugegeben wird, und c) die aus Schritt b) resultierende Mischung bei Temperaturen von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C umgesetzt wird. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a) at least the base, preferably compounds of formula (V), preferably as a solution in the corresponding alcohol or in bulk, and optionally solvent, is initially introduced, and b) the compound of the formula (III) is added to the mixture from step a) at temperatures from 0 to 170 ° C., preferably from 20 to 160 ° C., in bulk or as a solution, and c) the mixture resulting from step b) at temperatures from 120 to 170 ° C, preferably from 130 to 160 ° C is implemented.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass a) zumindest die Base ausgewählt aus Verbindung der Formel (V), NaOH oder KOH, die Verbindung der Formel (IV) und gegebenenfalls Lösungsmittel vorgelegt werden und b) die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls als Mischung mit der Verbindung der Formel (IV), zu der Mischung aus Schritt a) bei Temperaturen von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, zugegeben wird und c) die aus Schritt b) resultierende Mischung bei Temperaturen von 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C umgesetzt wird. 8. The method according to claim 7, characterized in that a) at least the base selected from the compound of the formula (V), NaOH or KOH, the compound of the formula (IV) and optionally solvent are initially introduced and b) the compound of the formula (III ), optionally as a mixture with the compound of the formula (IV), is added to the mixture from step a) at temperatures from 120 to 170 ° C., preferably from 130 to 160 ° C., and c) the mixture resulting from step b) at temperatures of 120 to 170 ° C, preferably from 130 to 160 ° C is implemented.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest die Base, gegebenenfalls Lösungsmittel und Verbindung der Formel (III) gemischt werden und diese Mischung auf 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, erhitzt wird. 9. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that at least the base, optionally solvent and compound of formula (III) are mixed and this mixture is heated to 120 to 170 ° C, preferably from 130 to 160 ° C .
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest die Base, ausgewählt aus Verbindung der Formel (V), NaOH oder KOH, Lösungsmittel, ausgewählt aus Toluol, o-, m-, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethoxybenzol oder Wasser, und die Verbindung der Formel (IV) gemischt werden und diese Mischung auf 120 bis 170°C, bevorzugt von 130 bis 160°C, erhitzt wird. 10. The method according to claim 9, characterized in that at least the base, selected from the compound of the formula (V), NaOH or KOH, solvent, selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene or water, and the compound of formula (IV) are mixed and this mixture is heated to 120 to 170 ° C, preferably 130 to 160 ° C.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest Verbindung der Formel (III) und gegebenenfalls Lösungsmittel vorgelegt wird und nachfolgend Base und die Verbindung der Formel (IV) zugegeben wird. 11. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that at least the compound of formula (III) and optionally solvent is initially introduced and subsequently base and the compound of formula (IV) are added.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass zumindest Verbindung der Formel (III) und Lösungsmittel ausgewählt aus Toluol, o-, m-, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethoxybenzol oder Wasser, vorgelegt werden und nachfolgend die Verbindung der Formel (V) als Base und die Verbindung der Formel (IV) zugegeben werden. 12. The method according to claim 11, characterized in that at least compound of formula (III) and solvent selected from toluene, o-, m-, p-xylene, ethylbenzene, ethoxybenzene or water, are presented and subsequently the compound of formula (V ) as base and the compound of formula (IV) are added.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass während der Umsetzung eine flüssige Phase abdestilliert wird. 13. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a liquid phase is distilled off during the reaction.
14. Verbindungen der Formel (I) und/oder Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert. 14. Compounds of formula (I) and / or formula (II) as defined in claim 1.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei in Formel (I) 15. Compounds according to claim 14, wherein in formula (I)
R1 für lineares oder verzweigtes C^-Ce-Alkyl, bevorzugt lineares oder verzweigtes C3-C6- Alkyl, ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-1- pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl, 4- Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl- 1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl, 3-Ethyl-1 -butyl steht, wobei das lineare oder verzweigte C^-Ce-Alkyl, bevorzugt C3-C6-Alkyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise 2-Methoxy-1 -ethyl, 2-Ethoxy-R 1 for linear or branched C ^ -Ce alkyl, preferably linear or branched C 3 -C 6 alkyl, selected from the group methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n -Pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl , 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl , 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 3-ethyl-1-butyl, where the linear or branched C ^ -Ce alkyl, preferably C 3 -C 6 alkyl, may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, for example 2-methoxy-1-ethyl, 2-ethoxy-
1 -ethyl, 3-Methoxy-1 -propyl, 3-Ethoxy-1 -propyl oder 1-Cyclopropylmethyl, oder in der R1 für C3-C8-Cycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe 1-ethyl, 3-methoxy-1-propyl, 3-ethoxy-1-propyl or 1-cyclopropylmethyl, or in the R 1 for C 3 -C 8 cycloalkyl selected from the group
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl,
2-Methyl-cyclobutyl, 3-Methyl-cyclobutyl, 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl,
2-Methyl-cyclopentyl, 3-Methyl-cyclopentyl, 2-methyl-cyclopentyl, 3-methyl-cyclopentyl,
2-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl,
2-Methyl-cycloheptyl, 3-Methyl-cycloheptyl, 4-Methyl-cycloheptyl, 2-methyl-cycloheptyl, 3-methyl-cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl,
2-Ethyl-cyclobutyl, 3- Ethyl-cyclobutyl, 2- Ethyl-cyclopentyl, 3- Ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclobutyl, 3-ethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl,
2- Ethyl-cyclohexyl, 3- Ethyl-cyclohexyl, 4- Ethyl-cyclohexyl, 2-ethyl-cyclohexyl, 3-ethyl-cyclohexyl, 4-ethyl-cyclohexyl,
2-Propyl-cyclobutyl, 3- Propyl-cyclobutyl, 2-propyl-cyclobutyl, 3-propyl-cyclobutyl,
2-Propyl-cyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 2-Butyl-cyclobutyl, 3- Butyl-cyclobutyl, 2-propyl-cyclopentyl, 3-propyl-cyclopentyl, 2-butyl-cyclobutyl, 3-butyl-cyclobutyl,
2-Hydroxycyclopropyl oder 2-Fluorcyclopropyl steht, wobei das C3-C8-Cycloalkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl, bevorzugt für Benzyl, Phenethyl, 2-Furyl-methyl, 3-Furyl-methyl, 2- Pyridyl-methyl, 3-Pyridyl-methyl, 4-Pyridyl-methyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthylmethyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, bevorzugt in der R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2- Difluorcyclopropylmethyl Benzyl, 1-Methoxyethoxy oder 1 , 1 -Difluorethyl steht. 2-Hydroxycyclopropyl or 2-fluorocyclopropyl, where the C 3 -C 8 cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or R 1 for aralkyl, preferably benzyl, phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl -methyl, 2-pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4-pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl, which can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, preferably in which R 1 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, 2,2-difluorocyclopropylmethyl benzyl, 1-methoxyethoxy or 1, 1-difluoroethyl.
16. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei in Formel (II) 16. Compounds according to claim 14, wherein in formula (II)
R1 für lineares oder verzweigtes C^-Ce-Alkyl, bevorzugt lineares oder verzweigtes C3-C6- Alkyl, ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2- Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2- pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl, 3-Ethyl-1 -butyl steht, wobei das lineare oder verzweigte C3-C6-Alkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für C Cs-Cycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe R 1 for linear or branched C ^ -Ce alkyl, preferably linear or branched C 3 -C 6 alkyl, selected from the group methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n -Pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl , 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl , 2,3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 3-ethyl-1-butyl, wherein the linear or branched C 3 -C 6 alkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in the R 1 for C Cs-cycloalkyl selected from the group
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methyl-cyclobutyl, 3-Methyl-cyclobutyl, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl,
2-Methyl-cyclopentyl, 3-Methyl-cyclopentyl, 2-methyl-cyclopentyl, 3-methyl-cyclopentyl,
2-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl,
2-Methyl-cycloheptyl, 3-Methyl-cycloheptyl, 4-Methyl-cycloheptyl, 2-methyl-cycloheptyl, 3-methyl-cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl,
2-Ethyl-cyclobutyl, 3- Ethyl-cyclobutyl, 2- Ethyl-cyclopentyl, 3- Ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclobutyl, 3-ethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl,
2- Ethyl-cyclohexyl, 3- Ethyl-cyclohexyl, 4- Ethyl-cyclohexyl, 2-ethyl-cyclohexyl, 3-ethyl-cyclohexyl, 4-ethyl-cyclohexyl,
2-Propyl-cyclobutyl, 3- Propyl-cyclobutyl, 2-propyl-cyclobutyl, 3-propyl-cyclobutyl,
2-Propyl-cyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 2-propyl-cyclopentyl, 3-propyl-cyclopentyl,
2-Butyl-cyclobutyl, 3- Butyl-cyclobutyl, 2-Hydroxycyclopropyl oder 2-Fluorcyclopropyl steht, wobei das C Cs-Cycloalkyl unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl, bevorzugt für Benzyl, Phenethyl, 2-Furyl-methyl, 3-Furyl-methyl, 2-Pyridyl-methyl, 3-Pyridyl-methyl, 4-Pyridyl-methyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthy- Imethyl, steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann. 2-butyl-cyclobutyl, 3-butyl-cyclobutyl, 2-hydroxycyclopropyl or 2-fluorocyclopropyl, where the C Cs-cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 is aralkyl, preferably benzyl or phenethyl, 2-furyl-methyl, 3-furyl-methyl, 2-pyridyl-methyl, 3-pyridyl-methyl, 4-pyridyl-methyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthy-imethyl, which is unsubstituted, mono- or polysubstituted can.
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