EP3870243A1 - Marking precursor with squaric acid coupling - Google Patents

Marking precursor with squaric acid coupling

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EP3870243A1
EP3870243A1 EP19800930.0A EP19800930A EP3870243A1 EP 3870243 A1 EP3870243 A1 EP 3870243A1 EP 19800930 A EP19800930 A EP 19800930A EP 3870243 A1 EP3870243 A1 EP 3870243A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
tvi
precursor
derivatives
acid
conjugation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP19800930.0A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Frank RÖSCH
Lukas GREIFENSTEIN
Niels ENGELBOGEN
Ralf Bergmann
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Scv Spezial Chemikalien Vertrieb GmbH
Original Assignee
Scv Spezial Chemikalien Vertrieb GmbH
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Publication date
Application filed by Scv Spezial Chemikalien Vertrieb GmbH filed Critical Scv Spezial Chemikalien Vertrieb GmbH
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Definitions

  • the present invention relates to labeling precursors comprising a chelator or a fluorination group and one or two targeting vectors, each coupled to the chelator or the fluorination group via linkers and optionally spacers.
  • the labeling precursors according to the invention are intended for the imaging nuclear medical, radiological diagnosis and treatment (theranostics) of cancer diseases in which tumor cells express prostate-specific membrane antigen (PSMA), fibroblast activation protein (FAP) or farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS).
  • PSMA prostate-specific membrane antigen
  • FAP fibroblast activation protein
  • FPPS farnesyl pyrophosphate synthase
  • PET positron emission tomography
  • SPECT Single photon emission computed tomography
  • tumor cells are labeled or irradiated with a radioactive isotope, such as 68 Ga or 177 Lu.
  • a radioactive isotope such as 68 Ga or 177 Lu.
  • Label precursors are used that bind the respective radioisotope covalently ( 18 F) or coordinatively ( 68 Ga, 99m Tc, 177 LU).
  • the labeling precursors include a chelator for the effective and stable complexation of the radioisotope as an essential chemical component, and a biological targeting vector which binds to target structures in the tumor tissue as a functional component.
  • the biological targeting vector has a high affinity for receptors, proteins or enzymes of tumor cells located in the cell membrane.
  • the precursor labeled with a radioisotope After intravenous injection into the bloodstream, the precursor labeled with a radioisotope accumulates on or in tumor cells. In order to minimize the radiation dose during diagnostic examinations in healthy tissue, a small amount of a radioisotope with a short half-life of a few hours to days is used.
  • the configuration and chemical properties of the targeting vector are modified by the chelator or the fluorination group and, as a rule, its affinity for
  • the coupling between the chelator or the fluorination group and the at least one targeting vector is tailored in complex trial and error experiments or so-called biochemical screenings.
  • a large number of, the chelator or a fluorination group and the at least one Targeting vector comprehensive labeling precursors synthesized and in particular quantified the affinity for tumor cells.
  • the chelator or the fluorination group and the chemical coupling with the targeting vector are decisive for the biological and radiological potency of the respective marker precursor.
  • the label precursor must meet other requirements such as
  • prostate cancer is the most common cancer and the third most common fatal cancer. Tumor growth in this disease is slow and when diagnosed early, the 5-year survival rate is close to 100%. If the disease is not discovered until the tumor has metastasized, the survival rate drops dramatically. Taking the tumor too early and too aggressively can, in turn, unnecessarily affect the patient's quality of life. So z. For example, surgical removal of the prostate leads to incontinence and impotence. A reliable diagnosis and
  • PSA prostate-specific antigen
  • PSMA prostate-specific membrane antigen
  • PSMA Folic acid (poly) -Y-glutamate.
  • PSMA hardly occurs in normal tissue, but is carcinoma cells strongly overexpressed, the expression correlating closely with the stage of the tumor disease. Lymph node and bone metastases from prostate carcinomas show 40% expression of PSMA.
  • PSMA molecular targeting is to use antibodies to bind to the protein structure of PSMA.
  • Another approach is to use PSMA's enzymatic activity, which is well understood.
  • An aromatic binding pocket is located in front of the center with the two Zn 2+ ions.
  • the protein is able to expand and adapt to the binding partner (induced fit) so that it can also bind folic acid in addition to NAAG, with the pteroic acid group docking in the aromatic binding pocket.
  • the use of PSMA's enzymatic affinity enables the substrate to be taken up into the cell (endocytosis) independently of an enzymatic cleavage of the
  • PSMA inhibitors are therefore particularly well suited as targeting vectors for imaging diagnostic and theranostic radiopharmaceuticals or radio tracers.
  • the radioactive labeled inhibitors bind to the active center of the enzyme, but are not implemented there. The bond between the inhibitor and the radioactive label is therefore not broken.
  • the inhibitor with the radioactive label is absorbed into the cell and enriched in the tumor cells.
  • Inhibitors with a high affinity for PSMA usually contain a glutamate motif and an enzymatically non-cleavable structure.
  • a highly effective PSMA inhibitor is 2-phosphonomethyl-glutaric acid or 2-phosphonomethyl-pentanedioic acid (2-PMPA), in which the glutamate motif is bound to a phosphonate group that cannot be split by PSMA.
  • Another group of PSMA inhibitors that is used in the clinically relevant radiopharmaceuticals PSMA-11 and PSMA-617 are urea-based inhibitors.
  • the binding motif L-lysine-Eirea-L-glutamate via hexyl (hexyl linker) to an aromatic HBED chelator (N, N'-bis (2-hydroxy-5 - (ethylene-beta-carboxy) benzyl) ethylenediamine N, N'-diacetate).
  • stromal cells which surround the tumor, play an important role in the development, growth and metastasis of carcinomas.
  • activated fibroblasts which are known as cancer-associated fibroblasts (CAFs).
  • CAFs change their morphology and biological function as the tumor progresses. These changes are induced by intercellular communication between cancer cells and CAFs.
  • CAFs form a microenvironment that favors the growth of cancer cells. It has been shown that therapies targeting cancer cells alone are inadequate. Effective therapies must target the tumor microenvironment, i.e. H. Include CAFs.
  • FAP fibroblast activation protein
  • FAP therefore represents a promising target for radiological diagnostics and theranostics.
  • Suitable affine biological targeting vectors for FAP marker precursors are - analogously to PSMA - in particular FAP inhibitors (FAPI or FAPi). FAP exhibits bimodal activity catalyzed by the same active site
  • DPP Dipeptidyl peptidases
  • PREP prolyl oligopeptidases
  • FIG. 4 shows a DOTA-conjugated FAP labeling precursor in which the chelator is attached to the pharmacophoric unit ((S) -N- (2- (2-cyano-4,4-difluoropyrolidin-1-yl) -2-oxoethyl) -6- (4- aminobutyloxy) -quinoline-4-carboxamide is coupled to the quinoline via the 4-aminobutoxy functionality (FIG. 4: DOTA-conjugated FAP labeling precursor).
  • the chelator is attached to the pharmacophoric unit ((S) -N- (2- (2-cyano-4,4-difluoropyrolidin-1-yl) -2-oxoethyl) -6- (4- aminobutyloxy) -quinoline-4-carboxamide is coupled to the quinoline via the 4-aminobutoxy functionality (FIG. 4: DOTA-conjugated FAP labeling precursor).
  • Bone metastases express farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS), an enzyme in the HMG-CoA reductase (mevalonate) pathway.
  • FPPS farnesyl pyrophosphate synthase
  • mevalonate HMG-CoA reductase
  • the inhibition of FPPS suppresses the production of farnesyl, an important molecule for the docking of signal proteins on the cell membrane.
  • FPPS is inhibited by bisphosphonates such as alendronate, pamidronate and zoledronate.
  • the tracer BP AMD with the targeting vector pamindronate is used regularly in the treatment of bone metastases.
  • Zoledronate (ZOL), a hydroxy bisphosphonate with a heteroaromatic N unit, has proven to be a particularly effective tracer for the thermanostics of bone metastases.
  • NODAGA- and DOTA-conjugated zolendronate (Fig. 5) are the currently most potent radio-theranostics for bone metastases (Fig. 5: Tracer DOTA-zoledronate (left) and NODAGA-zoledronate (right)).
  • WO 2015055318 A1 discloses radiotracers for the diagnosis and theranostics of prostate or epithelial carcinomas, such as the compound PSMA-617 shown in FIG. 3.
  • the present invention has the task for diagnosis and theranostics of prostate and
  • Stromal carcinoma to provide efficient marker precursors for radio tracers with high tumor selectivity and dose.
  • This object is achieved by a marking precursor of the structure (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), ( K) or (L) with
  • a chelator Ch selected from the group comprising EDTA (ethylenediaminetetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta (methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate) and its derivatives, DOTA (Dodeca-l, 4,7, 10-tetraaminetetraacetate) , DOT AGA
  • Triazacyclononane phosphinic acid Triazacyclononane phosphinic acid
  • TEAP tetraazycyclodecane phosphinic acid
  • AAZTA 6-amino-6-methylperhydro-l, 4-diazepine-N, N, N ', N'-tetraacetate
  • DATA (( 6-pentanoic acid) -6- (amino) methyl-1,4-diazepine triacetate
  • SarAr IN- (4-aminobenzyl) -3, 6, 10, 13, 16, 19-hexaazabicyclo [6.6.6] eicosan-1, 8-diamine
  • R 1 alkyl, aryl, arylalkyl, methyl, 2-ethyl, 3-propyl, 2-, 3-, 4-phenyl,
  • one or more square acid residues QS optionally one, two, three or four spacers S j with l ⁇ j ⁇ 4, which are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide Residues, - (CH 2 ) n- , - (CH 2 ) -CH (COOH) -NH-, - (CH 2 CH 2 0) neglect- and - (CH 2 ) n NH- with
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • one or two targeting vectors TVi and TV 2 which are selected independently of one another from the group comprising residues of compounds of the structure [1] to [41] with 10th
  • Advantageous embodiments of the marking precursors according to the invention are characterized in that
  • the marker precursor contains exactly one targeting vector TVi;
  • the marking precursor contains two different targeting vectors TVi and TV 2 with TVi TV 2 ;
  • the protective group Y is selected from the group comprising tert-butyloxycarbonyl (tert-butyl), trialkylsilyl groups, trimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 3 ), triethylsilyl (-Si (CH 2 CH3) 3), iso-propyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2 ), tert-butyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3 ) and tert-butoxydimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 OC (CH 3 ) 3 ) ;
  • the linkers Li and L 2 are different from each other (Li FL 2 );
  • the invention further relates to radiotracer compounds which have one of the labeling precursors described above a chelator Ch and a complexed radioisotope selected from the group comprising 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y , 90 Nb, 99m Tc,
  • the invention also relates to the use of the marker precursors described above for the manufacture of a radiopharmaceutical.
  • the marking precursors described above are used for the production of a with 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 90 Nb, 99m Tc, U1 ln, 135 Sm, 140 Pr, 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 HO, 175 Yb, 177 LU, 186 Re, 188 Re , 213 Bi, 225 Ac, 18 F, 13 T or 211 At labeled radiopharmaceuticals.
  • the marking precursors described above are used for the production of a radiopharmaceutical for imaging diagnostics by means of positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • the marking precursors described above are used for the production of a radiopharmaceutical for imaging diagnostics by means of single-photon emission computed tomography (SPECT).
  • SPECT single-photon emission computed tomography
  • the marker precursors described above are used for the production of a radiopharmaceutical for the treatment of
  • the present invention furthermore has the object of providing a simple and efficient method for the synthesis of labeling precursors for the diagnosis and theranostics of
  • a method comprising the steps - Conjugation of a chelator Ch or a fluorination group Fg with a linker Li to a precursor
  • P 3 L 2- Ch-Li or conjugation of a chelator Ch with linkers
  • P 4 QS-L 2- Ch-Li-QS
  • Targeting vector TVi with a spacer Si to a precursor P 7 TVi-Si or
  • Precursor P l0 TV 2- QS or conjugation of a targeting vector TV 2 with square acid QS and a spacer S 4 to a precursor
  • Pu TV 2- QS-S 4 or conjugation of a targeting vector TV 2 with a spacer S 3 to a precursor
  • P l2 TV 2- S 3 or
  • the chelator Ch is selected from the group comprising EDTA (ethylenediaminetetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta (methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate) and its derivatives, DOTA (Dodeca-l, 4,7, 10-tetraaminetetraacetate) , DOT AGA (2- (l, 4.7, lO-tetraazacyclododecan-4.7, lO) pentanedioic acid) and other DOTA derivatives, TRITA (Trideca-l, 4.7, l0-tetraamine tetraacetate), TETA (Tetradeca-l, 4,8, l l-tetraamine tetraacetate) and its derivatives, NOTA (nona-l, 4,7-triamine triacetate) and its derivatives such as NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane , l-glutaric acid, 4,7
  • H2DEDPA 1- [[6- (carboxylate-) pyridin-2-yl] methylamine] ethane
  • DFO deferoxamine
  • Trishydroxypyridinone (THP) and its derivatives such as YM103, TRAP (triazacyclononane-phosphinic acid), TEAP (tetraazycyclodecane-phosphinic acid) and its derivatives
  • AAZTA (6-amino-6-methylperhydro-l, 4-diazepine-N, N, N ', N'-tetraacetate) and derivatives such as DATA ((6-pentanoic acid) -6- (amino) methyl-l, 4-diazepine triacetate);
  • SarAr (lN- (4-aminobenzyl) -3,6, l0, l
  • R 3 H, unsubstituted or substituted alkyl
  • R g H, unsubstituted or substituted alkyl
  • the fluorination group Fg is selected from the group comprising
  • R 1 alkyl, aryl, arylalkyl, methyl, 2-ethyl, 3-propyl, 2-, 3-, 4-phenyl,
  • R 2 alkyl, aryl group or 3-methylisopropyl ether
  • the linkers Li and L 2 are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide residues, - (CH 2 ) m -, (CH 2 CH 2 0) m- and - (CH 2 ) m NH- with
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • the spacers S j with l ⁇ j ⁇ 4 are selected independently of one another from the group,
  • the targeting vectors TVi and TV 2 are selected independently of one another from the group comprising compounds of the structure [1] to [41] with
  • the protective group Y is selected from the group comprising tert-butyloxycarbonyl (tert-butyl), trialkylsilyl groups, trimethylsilyl (-Si (CFl 3 ) 3 ), triethylsilyl (-Si (CFl2CF [ 3 ) 3 ), iso-propyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2C (CH 3 ) 2), tert-butyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2C (CH 3 ) 3 ) and tert-butoxydimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 0C (CH 3 ) 3 ); -
  • the linkers Li and L2 are different from each other (Li F L2);
  • the spacers Si and S 3 are different from each other (Si FS 3 );
  • the fluorination group Fg comprises a leaving group X for labeling with one of the radioisotopes 18 F, 131 I or 211 At.
  • the leaving group X is equal to a residue of bromine (Br), chlorine (Cl), iodine (I), tosyl (-SCh-CöFL-CFF; abbreviated “Ts”), nosylate or nitrobenzenesulfonate (-OSO2-C6FL-NO2; abbreviated “Nos”), 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (-S0 3- (CH2) 2- N (CH 2 ) 4 0; abbreviated "MES”), triflate or trifluoromethanesulfonyl (-S0 2 CF 3 ; abbreviated "Tf ') or Nonaflat (-0S0 2- C 4 F 9 ; abbreviated” Non ").
  • PSMA prostate specific membrane antigen
  • FAP Fibroblast activation protein
  • DOTA.QS.PSMA. 8 comprising DOTA (Dodeca-l, 4,7, l0-tetraamine tetraacetate) as a chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [ 1], [2], [3] and / or [4];
  • NOTA.QS.PSMA Labeling precursor, in particular with the structural formula according to FIG. 9, comprising NOTA (nona-l, 4,7-triamine triacetate) as chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1] , [2], [3] and / or [4] is coupled;
  • NOTA nona-l, 4,7-triamine triacetate
  • AAZTA.QS.PSMA. 9 comprising AAZTA as a chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4 ] is coupled;
  • DATA.QS.PSMA. 9 comprising DATA as the chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4 ] is coupled;
  • DOTAGA.QS.PSMA marking precursor comprising DOTAGA (2- (l, 4,7, l0-
  • Tetraazacyclododecan-4,7, l0) -pentanedioic acid) as chelator which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4] is coupled;
  • NOTAGA.QS.PSMA marking precursor, comprising NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane, l-glutaric acid, 4,7-acetate) as a chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA Targeting vectors are coupled with structural formula [1], [2], [3] and / or [4]; TRAP.QS.PSMA. Labeling precursor comprising TRAP (triazacyclononane phosphinic acid) as a chelator, which has one or two linkers,
  • Square acid groups and spacers are coupled to one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4].
  • NOTA.QS.PAM Labeling precursor, comprising NOTA as a chelator, which is coupled via one or two linkers, square acid groups and spacers to one or two pamidronate targeting vectors according to structural formula [40].
  • Further abbreviations used in the context of the invention correspond to the abbreviations above, with another chelator, another fluorination group and / or another targeting vector - in particular a targeting vector for FAP according to the structural formulas [5] to [41] - in an analogous manner by its respective Abbreviation or
  • the marking precursor according to the invention optionally comprises one or more spacers Sj with 1 ⁇ j ⁇ 4, ie one spacer Si, two spacers Si and S 2 , three spacers Si, S 2 and S 3 or four spacers Si, S 2 , S 3 and S 4th
  • the bonds provided for the conjugation with a square acid group or a spacer Si or S 2 of the marking precursor according to the invention are shown in dashed lines.
  • the group conjugated via the dashed bond is a leaving group which is split off when the targeting vector is coupled to the square acid group or the spacer Si or S 2 .
  • FIG. 6 shows the structure of some of the chelators Ch used according to the invention (FIG. 6: Chelators used according to the invention).
  • Example 1 Synthesis strategy for PSMA labeling precursors The synthesis of the labeling precursors according to the invention is preferred
  • Squared acid diester used. This makes a large number, sometimes very complex Marking precursors can be represented by simple reaction methods. Squaric acid diesters are characterized by their selective reactivity with amines, so that no protective groups are required when coupling chelators, linkers, spacers and targeting vectors. The coupling can also be controlled via the pH value.
  • L-lysine-urea-L-glutamate (KuE). Lysine is reacted with a solid phase, in particular a polymer resin and protected with tert-butyloxycarbonyl (tert-butyl), with double tert-butyl-protected glutamic acid. After activation of the protected glutamic acid by triphosgene and coupling to the solid-phase bound lysine, L-lysine-urea-L-glutamate (KuE) is split off by means of TFA and at the same time completely deprotected. The product can then be separated from free lysine by means of semi-preparative HPLC. The yield of the above reaction based on lysine is greater than 50% (FIG. 8: coupling of a QS-KuE precursor to DOTA).
  • the QS-KuE precursor is conjugated in phosphate buffer at a pH value of 9 with the chelator DOTA to the labeling precursor DOTA.QS.PSMA.
  • 68 Ga with 0.6 M HCl was eluted from an iThemba Ge / Ga generator and processed by means of aqueous ethanol elution via a cation exchange column.
  • the radio labeling takes place at pH values between 3.5 and 5.5 and temperatures between 25 ° C and 95 ° C.
  • the course of the reaction was recorded by means of HPLC and IPTC in order to determine the kinetic parameters of the reaction.
  • Example 2 Marking precursor NOTA.OS.PSMA. AAZTA OS.PSMA and DATA.OS.PSMA
  • Example 3 PSMA labeling precursors for radio halides Using slightly modified reactions according to the synthesis scheme of FIG. 7, the PSMA labeling precursors shown in FIG. 10 for the radiolabeling with halide isotopes, such as 18 F and I, were shown. A corresponding one marked with 18 F.
  • Radiotracer is shown in FIG. 11 (FIG. 10: square acid-conjugated PSMA labeling precursor for radiohalides; FIG. 11: square acid-conjugated 18 F -radiotracer for PSMA before the tert-butyl protective groups have been cleaved off).
  • PSMA labeling precursors shown in FIG. 12 for the radiolabeling with the isotope 99m Tc were shown by means of a synthesis according to the strategy described in Example 1 (FIG. 12: squaric acid-conjugated PSMA labeling precursors for 99m Tc with chelators of the type based on aminothiol "N 3 S").
  • FIG. 13 shows two FAP tagging precursors according to that shown in Fig. 13
  • Example 7 Dimer labeling precursors, each with two KuE and FAPI targeting vectors
  • Example 8 68 Ga-DOTA.OS.PSMA preclinical examination
  • Ga-DOTA.QS.PSMA Ga-DOTA.QS.PSMA
  • 68 Ga-PSMA-1 1 and 68 Ga-PSMA-6l7 performed on NMRInu / nu nude mice with an LNCaP tumor on the right hind leg.
  • 21 shows PET images for 60 minutes after injection of the tracer 68 Ga-DOTA.QS.PSMA according to the invention, partial image (A) and (B) representing the PET images of an unblocked and, respectively, of a tumor mouse blocked by means of co-injected 2-PMPA.
  • standardized uptake value (SETV) of 0.73 determined in the tumor Biological distribution data determined by extraction of the organs and measurement of weight and activity show that tumor activity for 68 Ga-DOTA.QS.PSMA is slightly lower or the same as that for 68 Ga-PSMA-l l and 68 Ga-PSMA-6 l7. In contrast, the off-target activity in the kidney is significantly lower than in 68 Ga-PSMA-1 1.
  • Ga-DOTA.QS.PSMA significantly reduced in kidney and liver.
  • 68 Ga-DOTA.QS.PSMA has a high affinity for tumor tissue and improves the contrast or signal-to-noise
  • PSMA aromatic binding pocket Due to the influence of the PSMA aromatic binding pocket on the affinity of PSMA inhibitors, some importance is attached to the lipophilicity of PSMA tracers.
  • the lipophilicity of the tracers TRAP.QS.PSMA and DOTA.QS.PSMA according to the invention was determined by means of the HPLC method from Donovan and Pescatore (SF Donovan, MC Pescatore, J. Chromatogr. A 2002, 952, 47-61) .
  • DOTA.QS.PSMA shows a considerably higher lipophilicity in connection with an uptake in the kidney comparable to PSMA-617.
  • Table 2 Lipophilicity of PSMA tracers.
  • 23 shows the organ distributions of the corresponding compounds. The results obtained underline those obtained in the in vivo experiments.
  • Biological distribution data determined by organ extraction and measurement of weight and activity show a slightly lower or the same tumor activity for [ 68 Ga] Ga-DOTA.QS.PSMA as [ 68 Ga] Ga-PSMA-l 1 and [ 68 Ga] Ga -PSMA-6l7.
  • the off-target activity in the kidney is significantly lower than in
  • Bisphosphonates such as alendronate, pamidronate and zoledronate (structural formula [39], [40] and respectively [41]) inhibit fern syl pyrophosphate synthase (FPPS) and induce in
  • Bone metastasis apoptosis For the marking of bone metastases, the method described in Example 1 was used
  • FIG. 24 illustrates the synthetic scheme used with the chelator NODAGA (FIG. 24: synthesis of
  • the tracer NOTA.QS.PAM according to the invention and the reference tracer DOTA Zo1 established in clinical use were labeled with 68 Ga, young healthy Wistar rats were injected and PET scans were recorded, in each case at intervals of 5 min, 60 min and 120 min after the injection .
  • 25 shows the corresponding PET images for the tracers 68 Ga-NOTA.QS.PAM and 68 Ga-DOTA Zo1 120 min after injection. Both tracers show a specific uptake in
  • the bladder has increased activity and indicates preferential renal excretion. In contrast is the
  • 26 shows the uptake values (SETV) for 68 Ga-NOTA.QS.PAM and 68 Ga-DOTA Zo1 in various organs at intervals of 5 min and 60 min after injection in the form of a bar graph.
  • DOTA.QS.PSMA performed with NODAGA.QS.PSMA. 27 and 28 show the radioactive labeling of the compounds with 68 Ga each measured with radio-DC (FIG. 27) and radio-HPLC (FIG. 28). Yields of more than 95% are achieved.
  • 3 la-b, 32-36 show the synthesis and measurement results for radio labeling, stability and in vivo investigations of the radiotracer [ 68 Ga] Ga-TRAP.QS.PSMA.
  • the results are comparable to those of Examples 8 and 10.
  • the in vivo tests were carried out with 68 Ga and 64 Cu. It can be seen from the images that the accumulation in the kidneys is increased for both radiotracers in comparison to Examples 8 and 10. This is due to the different lipohilicity of the radiotracer of Example 11 caused by long-chain linkers.
  • the ex vivo comparison shows that compared to [ 68 Ga] Ga-PSMA-1 1
  • [ 68 Ga] Ga-DATA.QS.PSMA a very good accumulation can be seen in the tumor. It can also be seen from the time / activity curves shown in FIG. 40 that the excretion via the kidneys for [ 68 Ga] Ga-DATA.QS.PSMA takes place significantly faster in the first hour than for [ 68 Ga] -PSMA-l 1. The accumulation in the tumor tissue is comparable.
  • Table 3 ICso values of the unmarked compounds.
  • Enrichment in the salivary glands is very advantageous, since the latter are exposed to an increased dose in known methods for radiopharmaceutical treatment of prostate cancer and their function is considerably impaired.
  • Blocking studies with 2-PMPA also show that the compounds according to the invention have an increased specificity for PSMA.
  • the chelator AAZTA can also be labeled with radio nuclides such as 44 Sc and 68 Ga in mild conditions.
  • radio nuclides such as 44 Sc and 68 Ga in mild conditions.
  • Marker 44 Sc used and the properties of the radiotracer [ 44 Sc1Sc-AAZTA OS.PSMA examined.
  • the synthesis shown in Fig. 44 could be carried out simply and with high yields.
  • high yield is also obtained with the radiolabeling.
  • the stability of [ 44 Sc1Sc-AAZTA OS.PSMA is more than 95% over a period of 24 hours (FIG. 46).
  • the radiotracer [ 44 SclSc-AAZTA OS.PSMA was also examined in vivo in three mice each carrying an LNCap tumor. Blocking ET studies were also carried out on one of the mice. The ex vivo results shown in Table 5 and Fig. 47 show that the AA ScTA derivatives labeled with 44 Sc are also strongly enriched in the tumor tissue. In addition, a large part of the activity in the tumor can be blocked with 2-PMPA.
  • FIG. 50 Three such compounds with their ICko values are shown in FIG. 50 (FIG. 50: compounds for 18 F -radiotracers).
  • DOTA.QS.FAPi shown in FIG. 51 is carried out analogously to Example 6 and comprises the steps: (a) paraformaldehyde, MeOH, Amberlyst A21; (b) Pd / C, CH3COOH, abs.
  • Fig. 51 Synthesis DAT A.QS.FAPi
  • the marking with 68 Ga takes place quickly and with high yield (FIGS. 52 and 53).
  • the stability in human serum (HS) and NaCl solution is more than 98% over a period of 2 hours (Table 6).
  • the FAP IC o values were measured using Z-Gly-Pro-7-amino-4-methylcoumarin (AMC).
  • the PREP IC o values were determined using N-succinyl-Gly-Pro-AMC.
  • the selectivity indices are comparable to literature values (Jansen et al. J Med Chem, 2014, 7, 3053). The measured values are shown in Table 7.

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Abstract

The invention relates to a marking precursor comprising a chelator or fluorination group for radiolabelling with 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi and 225Ac or with 18F, 131I or 211At, and one or two biological targeting vectors which are coupled to the chelator or fluorinating group via one or more squaric acid groups. Formula (I).

Description

Markierungsvorläufer mit Quadratsäure-Kopplung  Marking precursor with square acid coupling
Die vorliegende Erfindung betrifft Markierungsvorläufer, umfassend einen Chelator oder eine Fluorierungsgruppe und einen oder zwei, jeweils über Linker und gegebenenfalls Spacer mit dem Chelator oder der Fluorierungsgruppe gekoppelte Targetingvektoren. Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer sind vorgesehen für die bildgebende nuklear medizinische, radiologische Diagnose und Behandlung (Theranostik) von Krebserkrankungen, bei denen Tumorzellen prostataspezifisches Membranantigen (PSMA), Fibroblasten- Aktivierungs-Protein (FAP) oder Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS) exprimieren. The present invention relates to labeling precursors comprising a chelator or a fluorination group and one or two targeting vectors, each coupled to the chelator or the fluorination group via linkers and optionally spacers. The labeling precursors according to the invention are intended for the imaging nuclear medical, radiological diagnosis and treatment (theranostics) of cancer diseases in which tumor cells express prostate-specific membrane antigen (PSMA), fibroblast activation protein (FAP) or farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS).
In der klinischen Behandlung werden seit etwa 15 Jahren in zunehmendem Umfang bildgebende radiologische Diagnoseverfahren, wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und In clinical treatment, imaging radiological diagnostic methods, such as positron emission tomography (PET) and
Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (single photon emission computed tomography, SPECT) eingesetzt. Jüngst gewinnen auch theranostische Verfahren zunehmend an Bedeutung.  Single photon emission computed tomography (SPECT) is used. Theranostic procedures have recently become increasingly important.
In der radiologischen Diagnostik und Theranostik werden Tumorzellen mit einem radioaktiven Isotop, wie beispielsweise 68Ga oder 177Lu markiert bzw. bestrahlt. Hierbei werden In radiological diagnostics and theranostics, tumor cells are labeled or irradiated with a radioactive isotope, such as 68 Ga or 177 Lu. Here are
Markierungsvorläufer eingesetzt, die das jeweilige Radioisotop kovalent (18F) oder koordinativ (68Ga, 99mTc, 177LU) binden. Die Markierungsvorläufer umfassen im Fall von metallischen Radioisotopen als wesentliche chemische Komponente einen Chelator für die effektive und stabile Komplexierung des Radioisotops sowie als funktionelle Komponente einen biologischen Targetingvektor, der an Zielstrukturen im Tumorgewebe bindet. In der Regel weist der biologische Targetingvektor eine hohe Affinität zu zellmembranständigen Rezeptoren, Proteinen oder Enzymen von Tumorzellen auf. Label precursors are used that bind the respective radioisotope covalently ( 18 F) or coordinatively ( 68 Ga, 99m Tc, 177 LU). In the case of metallic radioisotopes, the labeling precursors include a chelator for the effective and stable complexation of the radioisotope as an essential chemical component, and a biological targeting vector which binds to target structures in the tumor tissue as a functional component. As a rule, the biological targeting vector has a high affinity for receptors, proteins or enzymes of tumor cells located in the cell membrane.
Nach intravenöser Injektion in den Blutkreislauf reichert sich der mit einem Radioisotop markierte Markierungsvorläufer auf bzw. in Tumorzellen an. Um die Strahlendosis bei diagnostischen Untersuchungen im gesundem Gewebe zu minimieren, wird eine geringe Menge eines Radioisotops mit kurzer Halbwertszeit von wenigen Stunden bis Tagen verwendet. After intravenous injection into the bloodstream, the precursor labeled with a radioisotope accumulates on or in tumor cells. In order to minimize the radiation dose during diagnostic examinations in healthy tissue, a small amount of a radioisotope with a short half-life of a few hours to days is used.
Durch den Chelator oder die Fluorierungsgruppe werden die Konfiguration und chemischen Eigenschaften des Targetingvektors modifiziert und in der Regel dessen Affinität zu The configuration and chemical properties of the targeting vector are modified by the chelator or the fluorination group and, as a rule, its affinity for
Tumorzellen stark beeinflusst. Dementsprechend wird die Kopplung zwischen dem Chelator oder der Fluorierungsgruppe und dem mindestens einen Targetingvektor in aufwendigen Trial- and-Error Versuchen bzw. sogenannten biochemischen Screenings maßgeschneidert. Hierbei wird eine große Zahl von, den Chelator oder eine Fluorierungsgruppe und den mindestens einen Targetingvektor umfassenden Markierungsvorläufern synthetisiert und insbesondere die Affinität zu Tumorzellen quantifiziert. Der Chelator oder die Fluorierungsgruppe und die chemische Kopplung mit dem Targetingvektor sind maßgeblich für die biologische und radiologische Potenz des jeweiligen Markierungsvorläufers. Zusätzlich zu einer hohen Affinität muss der Markierungsvorläufer weitere Anforderungen erfüllen, wie Tumor cells strongly influenced. Accordingly, the coupling between the chelator or the fluorination group and the at least one targeting vector is tailored in complex trial and error experiments or so-called biochemical screenings. Here, a large number of, the chelator or a fluorination group and the at least one Targeting vector comprehensive labeling precursors synthesized and in particular quantified the affinity for tumor cells. The chelator or the fluorination group and the chemical coupling with the targeting vector are decisive for the biological and radiological potency of the respective marker precursor. In addition to high affinity, the label precursor must meet other requirements such as
- schnelle und effektive Komplexierung oder kovalente Bindung des jeweiligen Radioisotops; - Fast and effective complexation or covalent binding of the respective radioisotope;
- hohe Selektivität für Tumorzellen relativ zu gesundem Gewebe; - high selectivity for tumor cells relative to healthy tissue;
- in vivo Stabilität, d. h. biochemische Beständigkeit in Blutserum unter physiologischen Bedingungen.  in vivo stability, d. H. biochemical resistance in blood serum under physiological conditions.
Prostatakrebs Prostate cancer
Für Männer in den Industrieländern ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart und die dritt- häufigste tödliche Krebserkrankung. Das Tumorwachstum schreitet bei dieser Erkrankung nur langsam voran und bei einer Diagnose im frühen Stadium liegt die 5-Jahre Überlebensrate bei nahezu 100%. Wird die Krankheit erst entdeckt, wenn der Tumor metastasiert hat, sinkt die Überlebensrate dramatisch. Ein zu frühes und zu aggressives Vorgehen gegen den Tumor kann wiederum die Lebensqualität des Patienten unnötig beeinträchtigen. So kann z. B. die operative Entfernung der Prostata zu Inkontinenz und Impotenz führen. Eine sichere Diagnose und  For men in industrialized countries, prostate cancer is the most common cancer and the third most common fatal cancer. Tumor growth in this disease is slow and when diagnosed early, the 5-year survival rate is close to 100%. If the disease is not discovered until the tumor has metastasized, the survival rate drops dramatically. Taking the tumor too early and too aggressively can, in turn, unnecessarily affect the patient's quality of life. So z. For example, surgical removal of the prostate leads to incontinence and impotence. A reliable diagnosis and
Informationen über das Stadium der Krankheit sind essentiell für eine erfolgreiche Behandlung mit hoher Lebensqualität des Patienten. Ein weitverbreitetes Diagnosemittel neben dem Abtasten der Prostata durch einen Arzt ist die Bestimmung von Tumormarkern im Blut des Patienten. Der prominenteste Marker für ein Prostatakarzinom ist die Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Blut. Allerdings ist die Aussagekraft der PSA-Konzentration umstritten, da Patienten mit leicht erhöhten Werten oft kein Prostatakarzinom haben, jedoch 15% der Patienten mit Prostatakarzinom keine erhöhte PSA-Konzentration im Blut zeigen. Eine weitere Information about the stage of the disease is essential for successful treatment with a high quality of life for the patient. A widespread diagnostic tool in addition to a prostate gland scan by a doctor is the determination of tumor markers in the patient's blood. The most prominent marker for prostate cancer is the concentration of the prostate-specific antigen (PSA) in the blood. However, the meaningfulness of the PSA concentration is controversial, since patients with slightly elevated values often do not have prostate cancer, but 15% of patients with prostate cancer do not show an increased PSA concentration in the blood. Another
Zielstruktur für die Diagnose von Prostatatumoren ist das prostataspezifische Membranantigen (PSMA). Im Gegensatz zu PSA kann PSMA im Blut nicht nachgewiesen werden. Es ist ein membrangebundenes Glykoprotein mit enzymatischer Aktivität. Seine Aufgabe ist die  The target structure for the diagnosis of prostate tumors is the prostate-specific membrane antigen (PSMA). In contrast to PSA, PSMA cannot be detected in the blood. It is a membrane-bound glycoprotein with enzymatic activity. His job is
Abspaltung von C-terminalem Glutamat von N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (NAAG) und Cleavage of C-terminal glutamate from N-acetyl-aspartyl-glutamate (NAAG) and
Folsäure-(poly)-Y-Glutamat. PSMA tritt in normalem Gewebe kaum auf, wird aber von Prostata- karzinomzellen stark überexprimiert, wobei die Expression mit dem Stadium der Tumor erkrankung eng korreliert. Auch Lymphknoten- und Knochenmetastasen von Prostata karzinomen zeigen zu 40% eine Expression von PSMA. Folic acid (poly) -Y-glutamate. PSMA hardly occurs in normal tissue, but is carcinoma cells strongly overexpressed, the expression correlating closely with the stage of the tumor disease. Lymph node and bone metastases from prostate carcinomas show 40% expression of PSMA.
Eine Strategie des molekularen Targetings von PSMA besteht darin, mit Antikörpern an die Proteinstruktur des PSMA zu binden. Eine weitere Herangehens weise ist die enzymatische Aktivität von PSMA, die gut verstanden ist, zu nutzen. In der enzymatischen Bindungstasche von PSMA befinden sich zwei Zn2+-Ionen, die Glutamat binden. Vor dem Zentrum mit den beiden Zn2+-Ionen befindet sich eine aromatische Bindungstasche. Das Protein ist in der Lage sich aufzuweiten und an die Bindungspartner anzupassen (induced fit), so dass es neben NAAG auch Folsäure binden kann, wobei die Pteroinsäuregruppe in der aromatischen Bindungstasche andockt. Die Nutzung der enzymatischen Affinität von PSMA ermöglicht die Aufnahme des Substrates in die Zelle (Endozytose) unabhängig von einer enzymatischen Spaltung des One strategy of PSMA molecular targeting is to use antibodies to bind to the protein structure of PSMA. Another approach is to use PSMA's enzymatic activity, which is well understood. There are two Zn 2+ ions in the PSMA enzymatic binding pocket that bind glutamate. An aromatic binding pocket is located in front of the center with the two Zn 2+ ions. The protein is able to expand and adapt to the binding partner (induced fit) so that it can also bind folic acid in addition to NAAG, with the pteroic acid group docking in the aromatic binding pocket. The use of PSMA's enzymatic affinity enables the substrate to be taken up into the cell (endocytosis) independently of an enzymatic cleavage of the
Substrates. Substrates.
Daher eignen sich insbesondere PSMA-Inhibitoren gut als Targetingvektoren für bildgebende diagnostische und theranostische Radiopharmazeutika bzw. Radiotracer. Die radioaktiv markierten Inhibitoren binden an das aktive Zentrum des Enzyms, werden dort jedoch nicht umgesetzt. Die Bindung zwischen dem Inhibitor und dem radioaktiven Label wird also nicht gelöst. Begünstigt durch Endozytose wird der Inhibitor mit dem radioaktiven Label in die Zelle aufgenommen und in den Tumorzellen angereichert. Inhibitoren mit hoher Affinität zu PSMA enthalten in der Regel ein Glutamat-Motiv und eine enzymatisch nicht spaltbare Struktur. Ein hoch effektiver PSMA-Inhibitor ist 2-Phosphono- methyl-Glutar säure bzw. 2-Phosphonomethyl-Pentandisäure (2-PMPA), in der das Glutamat- Motiv an eine durch PSMA nicht spaltbare Phosphonatgruppe gebunden ist. Eine weitere Gruppe von PSMA-Inhibitoren, die in den klinisch relevanten Radiopharmaka PSMA- 11 und PSMA-617 genutzt wird, bilden Harnstoff-basierte Inhibitoren. PSMA inhibitors are therefore particularly well suited as targeting vectors for imaging diagnostic and theranostic radiopharmaceuticals or radio tracers. The radioactive labeled inhibitors bind to the active center of the enzyme, but are not implemented there. The bond between the inhibitor and the radioactive label is therefore not broken. Favored by endocytosis, the inhibitor with the radioactive label is absorbed into the cell and enriched in the tumor cells. Inhibitors with a high affinity for PSMA usually contain a glutamate motif and an enzymatically non-cleavable structure. A highly effective PSMA inhibitor is 2-phosphonomethyl-glutaric acid or 2-phosphonomethyl-pentanedioic acid (2-PMPA), in which the glutamate motif is bound to a phosphonate group that cannot be split by PSMA. Another group of PSMA inhibitors that is used in the clinically relevant radiopharmaceuticals PSMA-11 and PSMA-617 are urea-based inhibitors.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, zusätzlich zu der Bindungstasche für das Glutamat-Motiv die aromatische Bindungstasche von PSMA zu adressieren. Beispielsweise ist in dem hoch wirksamen Radiopharmakon PSMA- 11 das Bindungsmotiv L-Lysin-Eirea-L-Glutamat (KuE) über Hexyl (Hexyl-Linker) an einen aromatischen HBED-Chelator (N,N'-Bis(2-hydroxy-5- (ethylen-beta-carboxy)benzyl)ethylendiamin N,N'-diacetat) gebunden. Wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) hingegen an den nicht-aromatischen Chelator DOTA (1,4,7, lO-Tetraazacyclododecan-l,4,7,lO-tetraacetat) gebunden, so ist eine verminderte Affinität und Anreicherung in Tumorgewebe zu konstatieren. Um dennoch den DOTA-Chelator für ein PSMA-affines Radiopharmakon mit therapeutischen Radioisotopen, wie 177Lu oder 225 Ac nutzen zu können, muss der Linker angepasst werden. Mittels gezielter Substitution von Hexyl durch verschiedene aromatische Strukturen wurde das hoch wirksame Radiopharmakon PSMA-617, der derzeitige Goldstandard, gefunden (Fig. 1 : PSMA-Inhibitoren; Fig. 2: Markierungsvorläufer PSMA-l l; Fig. 3: Markierungsvorläufer PSMA-617). It has proven to be advantageous to address the PSMA aromatic binding pocket in addition to the binding pocket for the glutamate motif. For example, in the highly effective radiopharmaceutical PSMA-11, the binding motif L-lysine-Eirea-L-glutamate (KuE) via hexyl (hexyl linker) to an aromatic HBED chelator (N, N'-bis (2-hydroxy-5 - (ethylene-beta-carboxy) benzyl) ethylenediamine N, N'-diacetate). If, on the other hand, L-lysine-urea-L-glutamate (KuE) is bound to the non-aromatic chelator DOTA (1,4,7, lO-tetraazacyclododecane-l, 4,7, lO-tetraacetate), there is a reduced affinity and Accumulation in tumor tissue was found. In order to be able to use the DOTA chelator for a PSMA-affine radiopharmaceutical with therapeutic radioisotopes, such as 177 Lu or 225 Ac, the linker must be adapted. The highly effective radiopharmaceutical PSMA-617, the current gold standard, was found by targeted substitution of hexyl by various aromatic structures (FIG. 1: PSMA inhibitors; FIG. 2: labeling precursor PSMA-11; FIG. 3: labeling precursor PSMA-617 ).
Tumor stroma Tumor stroma
Viele Tumore umfassen maligne Epithelzellen und sind von mehreren nicht-kanzerogenen Zellpopulationen umgeben, einschließlich aktivierten Fibroblasten, Endothelzellen, Perizyten, Immunregulationszellen und Zytokinen in der extrazellulären Matrix. Diese sogenannten Stromazellen, die den Tumor umgeben, spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Metastasierung von Karzinomen. Ein großer Teil der Stromazellen sind aktivierte Fibroblasten, die als krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) bezeichnet werden. ImMany tumors include malignant epithelial cells and are surrounded by several non-carcinogenic cell populations, including activated fibroblasts, endothelial cells, pericytes, immune regulatory cells and cytokines in the extracellular matrix. These so-called stromal cells, which surround the tumor, play an important role in the development, growth and metastasis of carcinomas. A large part of the stromal cells are activated fibroblasts, which are known as cancer-associated fibroblasts (CAFs). in the
Laufe der Tumorprogression verändern CAFs ihre Morphologie und biologische Funktion. Diese Veränderungen werden durch interzelluläre Kommunikation zwischen Krebszellen und CAFs induziert. Hierbei bilden CAFs eine Mikroumgebung, die das Wachstum der Krebszellen begünstigt. Es hat sich gezeigt, dass allein auf Krebszellen zielende Therapien unzulänglich sind. Effektive Therapien müssen die Tumor-Mikroumgebung, d. h. CAFs einbeziehen. Bei mehr als 90 % aller menschlichen Karzinome wird von CAFs das Fibroblasten- Aktivierungs-Protein (FAP) überexprimiert. Daher repräsentiert FAP einen erfolgversprechenen Angriffspunkt für die radiologische Diagnostik und Theranostik. Als affine biologische Targetingvektoren für FAP- Markierungsvorläufer eignen sich - analog zu PSMA - insbesondere FAP-Inhibitoren (FAPI oder FAPi). FAP weist bimodale, durch dasselbe aktive Zentrum katalysierte Aktivität vonCAFs change their morphology and biological function as the tumor progresses. These changes are induced by intercellular communication between cancer cells and CAFs. CAFs form a microenvironment that favors the growth of cancer cells. It has been shown that therapies targeting cancer cells alone are inadequate. Effective therapies must target the tumor microenvironment, i.e. H. Include CAFs. In more than 90% of all human carcinomas, fibroblast activation protein (FAP) is overexpressed by CAFs. FAP therefore represents a promising target for radiological diagnostics and theranostics. Suitable affine biological targeting vectors for FAP marker precursors are - analogously to PSMA - in particular FAP inhibitors (FAPI or FAPi). FAP exhibits bimodal activity catalyzed by the same active site
Dipeptidylpeptidasen (DPP) und Prolyloligopeptidasen (PREP) auf. Dementsprechend kommen zwei Arten von Inhibitoren in Betracht, welche die DPP- und/oder die PREP-Aktivität von FAP hemmen. Bekannte Inhibitoren für die PREP-Aktivität von FAP weisen eine niedrige Selektivität für FAP auf. Bei Krebsarten, bei denen sowohl FAP als auch PREP überexprimiert wird, können jedoch auch PREP-Inhibitoren trotz ihrer geringen FAP-Selektivität als Targetingvektoren geeignet sein. Dipeptidyl peptidases (DPP) and prolyl oligopeptidases (PREP). Accordingly, there are two types of inhibitors that inhibit the DPP and / or PREP activity of FAP. Known inhibitors of the PREP activity of FAP have a low selectivity for FAP. In cancer types in which both FAP and PREP are overexpressed, PREP inhibitors may also be suitable as targeting vectors, despite their low FAP selectivity.
Fig. 4 zeigt einen DOTA-konjugierten FAP -Markierungsvorläufer, bei dem der Chelator an die pharmakophore Einheit ((S)-N-(2-(2-Cyano-4,4-difluoropyrolidin- 1 -yl)-2-oxoethyl)-6-(4- aminobutyloxy)-quinolin-4-carboxamid über die 4-aminobutoxy-Funktionalität an das Quinolin gekoppelt ist (Fig. 4: DOTA-konjugierter FAP -Markierungsvorläufer). 4 shows a DOTA-conjugated FAP labeling precursor in which the chelator is attached to the pharmacophoric unit ((S) -N- (2- (2-cyano-4,4-difluoropyrolidin-1-yl) -2-oxoethyl) -6- (4- aminobutyloxy) -quinoline-4-carboxamide is coupled to the quinoline via the 4-aminobutoxy functionality (FIG. 4: DOTA-conjugated FAP labeling precursor).
Knochenmetastasen Bone metastases
Knochenmetastasen exprimieren Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), ein Enzym im HMG- CoA-Reduktase-(Mevalonat)-Weg. Durch die Hemmung von FPPS wird die Produktion von Farnesyl, einem wichtigen Molekül für das Docking von Signalproteinen an der Zellmembran unterdrückt. Als Folge wird die Apoptose von kanzerogenen Knochenzellen induziert. FPPS wird durch Bisphosphonate, wie Alendronat, Pamidronat und Zoledronat inhibiert. Beispielweise wird der Tracer BP AMD mit dem Targetingvektor Pamindronat regelmäßig bei der Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt.  Bone metastases express farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS), an enzyme in the HMG-CoA reductase (mevalonate) pathway. The inhibition of FPPS suppresses the production of farnesyl, an important molecule for the docking of signal proteins on the cell membrane. As a result, apoptosis is induced by carcinogenic bone cells. FPPS is inhibited by bisphosphonates such as alendronate, pamidronate and zoledronate. For example, the tracer BP AMD with the targeting vector pamindronate is used regularly in the treatment of bone metastases.
Als besonders effektiver Tracer für die Theranostik von Knochenmetastasen hat sich Zoledronat (ZOL), ein Hydroxy-Bisphosphonat mit einer heteroaromatischen N-Einheit erwiesen. Mit den Chelatoren NODAGA- und DOTA-konjugiertes Zolendronat (Fig. 5) sind die derzeit potentesten Radio-Theranostika für Knochenmetastasen (Fig. 5: Tracer DOTA-Zoledronat (links) und NODAGA-Zoledronat (rechts)). Zoledronate (ZOL), a hydroxy bisphosphonate with a heteroaromatic N unit, has proven to be a particularly effective tracer for the thermanostics of bone metastases. With the chelators NODAGA- and DOTA-conjugated zolendronate (Fig. 5) are the currently most potent radio-theranostics for bone metastases (Fig. 5: Tracer DOTA-zoledronate (left) and NODAGA-zoledronate (right)).
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Markierungsvorläufern für Diagnose und Theranostik von Krebserkrankungen mit radioaktiven Isotopen bekannt. A large number of marker precursors for the diagnosis and theranostics of cancer with radioactive isotopes are known in the prior art.
WO 2015055318 Al offenbart Radiotracer für die Diagnose und Theranostik von Prostata- oder epithelialen Karzinomen, wie unter anderem, die in Fig. 3 gezeigte Verbindung PSMA-617. Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, für Diagnose und Theranostik von Prostata- undWO 2015055318 A1 discloses radiotracers for the diagnosis and theranostics of prostate or epithelial carcinomas, such as the compound PSMA-617 shown in FIG. 3. The present invention has the task for diagnosis and theranostics of prostate and
Stromakarzinomen effiziente Markierung svorläufer für Radiotracer mit hoher Tumor Selektivität und -dosis bereitzustellen. Stromal carcinoma to provide efficient marker precursors for radio tracers with high tumor selectivity and dose.
Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Markierungsvorläufer der Struktur (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K) oder (L) mit This object is achieved by a marking precursor of the structure (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), ( K) or (L) with
(A) = Ch-Li-QS-TVi  (A) = Ch-Li-QS-TVi
(B) = Ch-Li-QS-Si-TVi  (B) = Ch-Li-QS-Si-TVi
(C) = Ch-Li-QS-Si-QS-TVi  (C) = Ch-Li-QS-Si-QS-TVi
(D) = Ch-Li-Q S-S2-Q S-S I-T V i (D) = Ch-Li-Q SS 2- Q SS IT V i
(E) = TV2-QS-L2-O1-L1-QS-TV1  (E) = TV2-QS-L2-O1-L1-QS-TV1
(F) = TV2-S3-QS-L2-Ch-Li-QS-Si-TVi (G) = TV2-QS-S4-QS-L2-CI1-L1-QS-S2-QS-TV1 (F) = TV 2- S 3- QS-L 2- Ch-Li-QS-Si-TVi (G) = TV2-QS-S4-QS-L2-CI1-L1-QS-S2-QS-TV1
(H) = TV2-S3-QS-S4-QS-L2-CI1-L1-QS-S2-QS-S1-TV1  (H) = TV2-S3-QS-S4-QS-L2-CI1-L1-QS-S2-QS-S1-TV1
(I) = Fg-Li-QS-TVi  (I) = Fg-Li-QS-TVi
(J) = Fg-Li-QS-Si-TVi  (J) = Fg-Li-QS-Si-TVi
(K) = F g-Li-Q S-S2-Q S-T V 1  (K) = F g-Li-Q S-S2-Q S-T V 1
(L) = Fg-Li-QS-S2-QS-Si-TVi ; (L) = Fg-Li-QS-S 2- QS-Si-TVi;
umfassend full
- einen Chelator Ch, gewählt aus der Gruppe, umfassend EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpenta- acetat) und dessen Derivate, DOTA (Dodeca-l,4,7,l0-tetraamin-tetraacetat), DOT AGA a chelator Ch selected from the group comprising EDTA (ethylenediaminetetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta (methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate) and its derivatives, DOTA (Dodeca-l, 4,7, 10-tetraaminetetraacetate) , DOT AGA
(2-(l,4,7,lO-Tetraazacyclododecan-4,7,lO)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-l,4,7,l0-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-l,4,8,l l-tetraamin-tetra- acetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-l,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate wie beispielsweise NOTAGA (l,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), NOPO (1,4,7- triazacyclononan-l,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2- carboxyethyl)phosphinsäure]), PEPA (Pentadeca-l,4,7,l0,l3-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-l,4,7,l0,l3,l6-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (2- (l, 4,7, lO-tetraazacyclododecan-4,7, lO) -pentanedioic acid) and other DOTA derivatives, TRITA (Trideca-l, 4,7, l0-tetraamine-tetraacetate), TETA (tetradeca- l, 4.8, l l-tetraamine tetraacetate) and its derivatives, NOTA (nona-l, 4,7-triamine triacetate) and its derivatives such as NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane, l- glutaric acid, 4,7-acetate), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-l, 4-bis [methylene (hydroxymethyl) phosphinic acid] -7- [methylene (2-carboxyethyl) phosphinic acid]), PEPA (Pentadeca-l , 4,7, l0, l3-pentaamine pentaacetate), HEHA (Hexadeca-l, 4,7, l0, l3, l6-hexaamine hexaacetate) and its derivatives, HBED
(Hydroxybenzyl-ethylen-diamin) und dessen Derivate, DEDPA und dessen Derivate, wie H2DEDPA (l,2-[[6-(carboxylat-)pyridin-2-yl]methylamin]ethan), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie YM103, TRAP (Hydroxybenzylethylene diamine) and its derivatives, DEDPA and its derivatives, such as H2DEDPA (1,2- [[6- (carboxylate-) pyridin-2-yl] methylamine] ethane), DFO (deferoxamine) and its derivatives, Trishydroxypyridinone (THP) and its derivatives such as YM103, TRAP
(Triazacyclononan-phosphinsäure), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-l,4-diazepin-N,N,N',N'-tetraacetat) und Derivate wie DATA ((6-Pentansäure)-6-(amino)methyl-l,4-diazepin triacetat); SarAr (l-N- (4-aminobenzyl)-3 ,6, 10, 13 , 16, 19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan- 1 , 8-diamin) und Salze davon, Aminothiole und deren Derivate des Typs (Triazacyclononane phosphinic acid), TEAP (tetraazycyclodecane phosphinic acid) and its derivatives, AAZTA (6-amino-6-methylperhydro-l, 4-diazepine-N, N, N ', N'-tetraacetate) and derivatives such as DATA (( 6-pentanoic acid) -6- (amino) methyl-1,4-diazepine triacetate); SarAr (IN- (4-aminobenzyl) -3, 6, 10, 13, 16, 19-hexaazabicyclo [6.6.6] eicosan-1, 8-diamine) and salts thereof, aminothiols and their derivatives of the type
q = 1 , 2, 3, 4 oder 5 q = 1, 2, 3, 4 or 5
Z = S oder NH  Z = S or NH
fV : H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl fV fV : H, unsubstituted or substituted alkyl fV
FV FV
VV
VV
VV
V H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder VH, unsubstituted or substituted alkyl or
- eine Fluorierungsgruppe Fg gewählt aus der Gruppe umfassend - A fluorination group Fg selected from the group comprising
R1 = Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Methyl, 2-Ethyl, 3-Propyl, 2-, 3-, 4-Phenyl, R 1 = alkyl, aryl, arylalkyl, methyl, 2-ethyl, 3-propyl, 2-, 3-, 4-phenyl,
2-, 3-, 4-Phenylmethyl oder 2-, 3-, 4-Phenylpropyl  2-, 3-, 4-phenylmethyl or 2-, 3-, 4-phenylpropyl
R2 = Alkyl, Arylgruppe oder 3-Methylisopropylether einen oder zwei Linker Li und L2 , die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharn- stoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)m- , -(CH2CH20)m- und -(CH2)mNH- mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; R 2 = alkyl, aryl group or 3-methylisopropyl ether one or two linkers Li and L 2 , which are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene -, maleimide residues, - (CH 2 ) m- , - (CH2CH20) m- and - (CH2) m NH- with m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ;
einen oder mehrere Quadratsäurereste QS gegebenenfalls einen, zwei, drei oder vier Spacer Sj mit l <j < 4 , die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)n- , -(CH2) -CH(COOH)-NH- , -(CH2CH20)„- und -(CH2)nNH- mit one or more square acid residues QS optionally one, two, three or four spacers S j with l <j <4, which are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide Residues, - (CH 2 ) n- , - (CH 2 ) -CH (COOH) -NH-, - (CH 2 CH 2 0) „- and - (CH 2 ) n NH- with
n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and
einen oder zwei Targetingvektoren TVi und TV2 , die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Reste von Verbindungen der Struktur [1] bis [41] mit 10 one or two targeting vectors TVi and TV 2 , which are selected independently of one another from the group comprising residues of compounds of the structure [1] to [41] with 10th
wobei Y eine Schutzgruppe und C' = CI, Br oder I ist und die gestrichelte Bindung der Targetingvektoren [1]— [41] eine Kopplungsstelle mit einer Abgangsgruppe bezeichnet. Vorteilhafte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer sind dadurch gekennzeichnet, dass where Y is a protective group and C '= CI, Br or I and the broken line of the targeting vectors [1] - [41] denotes a coupling site with a leaving group. Advantageous embodiments of the marking precursors according to the invention are characterized in that
- der Markierungsvorläufer genau einen Targetingvektor TVi enthält; - The marker precursor contains exactly one targeting vector TVi;
- der Markierungsvorläufer zwei voneinander verschiedene Targetingvektoren TVi und TV2 mit TVi TV2 enthält; - The marking precursor contains two different targeting vectors TVi and TV 2 with TVi TV 2 ;
- der Markierungsvorläufer zwei gleiche Targetingvektoren TVi und TV2 mit TVi = TV2 enthält; - The marking precursor contains two identical targeting vectors TVi and TV 2 with TVi = TV 2 ;
- die Schutzgruppe Y gewählt ist aus der Gruppe umfassend tert-Butyloxycarbonyl (tert- Butyl), Trialkylsilylgruppen, Trimethylsilyl ( -Si(CH3)3 ), Triethylsilyl ( -Si(CH2CH3)3 ), iso-Propyldimethylsilyl ( -Si(CH3)2C(CH3)2 ), tert-Butyldimethylsilyl ( -Si(CH3)2C(CH3)3 ) und tert-Butoxydimethylsilyl ( -Si(CH3)2OC(CH3)3 ); - The protective group Y is selected from the group comprising tert-butyloxycarbonyl (tert-butyl), trialkylsilyl groups, trimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 3 ), triethylsilyl (-Si (CH 2 CH3) 3), iso-propyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2 ), tert-butyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3 ) and tert-butoxydimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 OC (CH 3 ) 3 ) ;
- die Linker Li und L2 gleich sind (Li = L2); - the linkers Li and L 2 are the same (Li = L 2 );
- die Linker Li und L2 voneinander verschieden sind (Li F L2); - The linkers Li and L 2 are different from each other (Li FL 2 );
- die Spacer Si und S3 gleich sind (Si = S3); - die Spacer Si und S3 voneinander verschieden sind (Si F S3); - The spacers Si and S 3 are the same (Si = S 3 ); - The spacers Si and S 3 are different from each other (Si FS 3 );
- die Spacer S2 und S4 gleich sind (S2 = S4); und/oder die Spacer S2 und S4 voneinander verschieden sind (S2 F S4). - The spacers S 2 and S 4 are the same (S 2 = S 4 ); and / or the spacers S 2 and S 4 are different from one another (S 2 FS 4 ).
Der erfindungsgemäße Markierungsvorläufer mit dem Chelator Ch oder der Fluorierungsgruppe Fg ist vorgesehen für die Markierung mit einem Radioisotop gewählt aus der Gruppe, umfassendThe labeling precursor according to the invention with the chelator Ch or the fluorination group Fg is intended for labeling with a radioisotope selected from the group comprising
44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, U1ln, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166HO, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi und 225 Ac beziehungsweise mit 18F, 131I oder 211At. 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 90 Nb, 99m Tc, U1 ln, 135 Sm, 140 Pr , 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 HO, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 213 Bi and 225 Ac or with 18 F, 131 I or 211 At.
Dementsprechend betrifft die Erfindung im Weiteren Radiotracer- Verbindungen, die einen der vorstehend beschriebenen Markierungsvorläufer mit - einem Chelator Ch und einem komplexierten Radioisotop, gewählt aus der Gruppe, umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc,Accordingly, the invention further relates to radiotracer compounds which have one of the labeling precursors described above a chelator Ch and a complexed radioisotope selected from the group comprising 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y , 90 Nb, 99m Tc,
11 Tn, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166HO, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi und 225 Ac; oder 11 Tn, 135 Sm, 140 Pr, 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 HO, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 2 13 Bi and 225 Ac; or
- einer Fluorierungsgruppe Fg und einem kovalent gebundenen Radioisotop 18F, 131I oder 211At oder einer kovalent gebundenes 18F, 131I oder 211At enthaltenden Gruppe, insbesondere -CF2 18F (Trifluormethyl); umfassen. Zudem betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend beschriebenen Markierungs- Vorläufer zur Herstellung eines Radiopharmakons. - a fluorination group Fg and a covalently bound radioisotope 18 F, 131 I or 2 11 At or a covalently bound group containing 18 F, 131 I or 211 At, in particular -CF 2 18 F (trifluoromethyl); include. The invention also relates to the use of the marker precursors described above for the manufacture of a radiopharmaceutical.
In einer vorteilhaften Ausführungsform werden die vorstehend beschriebenen Markierungs- Vorläufer verwendet für die Herstellung eines mit 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67 Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, U1ln, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166HO, 175Yb, 177LU, 186Re, 188Re, 213Bi, 225 Ac, 18F, 13 T oder 211 At markierten Radiopharmakons. In an advantageous embodiment, the marking precursors described above are used for the production of a with 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 90 Nb, 99m Tc, U1 ln, 135 Sm, 140 Pr, 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 HO, 175 Yb, 177 LU, 186 Re, 188 Re , 213 Bi, 225 Ac, 18 F, 13 T or 211 At labeled radiopharmaceuticals.
In einer vorteilhaften Ausführungsform werden die vorstehend beschriebenen Markierungs- Vorläufer verwendet für die Herstellung eines Radiopharmakons für die bildgebende Diagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). In an advantageous embodiment, the marking precursors described above are used for the production of a radiopharmaceutical for imaging diagnostics by means of positron emission tomography (PET).
In einer vorteilhaften Ausführungsform werden die vorstehend beschriebenen Markierungs- Vorläufer verwendet für die Herstellung eines Radiopharmakons für die bildgebende Diagnostik mittels Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT). In an advantageous embodiment, the marking precursors described above are used for the production of a radiopharmaceutical for imaging diagnostics by means of single-photon emission computed tomography (SPECT).
In einer vorteilhaften Ausführungsform werden die vorstehend beschriebenen Markierungs- Vorläufer verwendet für die Herstellung eines Radiopharmakons für die Behandung von In an advantageous embodiment, the marker precursors described above are used for the production of a radiopharmaceutical for the treatment of
Krebstumoren. Im Weiteren hat die vorliegende Erfindung die Aufgabe, ein einfaches und effizientes Verfahren für die Synthese von Markierungsvorläufern für die Diagnose und Theranostik von Cancer tumors. The present invention furthermore has the object of providing a simple and efficient method for the synthesis of labeling precursors for the diagnosis and theranostics of
Krebstumoren, die PSMA und/oder FAP exprimieren, bereitzustellen. To provide cancer tumors expressing PSMA and / or FAP.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, umfassend die Schritte - Konjugation eines Chelators Ch oder einer Fluorierungsgruppe Fg mit einem Linker Li zu einem Precursor Pi = Ch-Li bzw. Pi = Fg-Li oder Konjugation eines Chelators Ch oder einer Fluorierungsgruppe Fg mit einem Linker Li und Quadratsäure QS zu einem Precursor P2 = Ch-Li-QS bzw. P2 = Fg-Li-QS oder Konjugation eines Chelators Ch mit Linkern Li und L2 ZU einem Precursor P3 = L2-Ch-Li oder Konjugation eines Chelators Ch mit LinkernThis object is achieved by a method comprising the steps - Conjugation of a chelator Ch or a fluorination group Fg with a linker Li to a precursor Pi = Ch-Li or Pi = Fg-Li or conjugation of a chelator Ch or a fluorination group Fg with a linker Li and square acid QS to a precursor P 2 = Ch-Li-QS or P 2 = Fg-Li-QS or conjugation of a chelator Ch with linkers Li and L 2 TO a precursor P 3 = L 2- Ch-Li or conjugation of a chelator Ch with linkers
Li , L2 und Quadratsäure QS zu einem Precursor Li, L 2 and squaric acid QS to a precursor
P4 = QS-L2-Ch-Li-QS ; P 4 = QS-L 2- Ch-Li-QS;
- gegebenenfalls Konjugation eines Targetingvektors TVi mit Quadratsäure QS zu einem - If appropriate, conjugation of a targeting vector TVi with square acid QS to one
Precursor P5 = TVi-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TVi mit Quadratsäure QS und einem Spacer S2 zu einem Precursor P6 = TVI-QS-S2 oder Konjugation eines Precursor P 5 = TVi-QS or conjugation of a targeting vector TVi with squaric acid QS and a spacer S 2 to a precursor P 6 = TV I -QS-S 2 or conjugation of a
Targetingvektors TVi mit einem Spacer Si zu einem Precursor P7 = TVi-Si oder Targeting vector TVi with a spacer Si to a precursor P 7 = TVi-Si or
Konjugation eines Targetingvektors TVi mit einem Spacer Si und Quadratsäure QS zu einem Precursor P8 = TVi-Si-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TVi mit einem Spacer Si, Quadratsäure QS und einem Spacer S2 zu einem Precursor P9 = TVI-SI-QS-S2 ; - gegebenenfalls Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit Quadratsäure QS zu einem Conjugation of a targeting vector TVi with a spacer Si and square acid QS to a precursor P 8 = TVi-Si-QS or conjugation of a targeting vector TVi with a spacer Si, square acid QS and a spacer S 2 to a precursor P 9 = TV I -S I -QS-S 2 ; - If appropriate, conjugation of a targeting vector TV 2 with square acid QS to one
Precursor Pl0 = TV2-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit Quadratsäure QS und einem Spacer S4 zu einem Precursor Pu = TV2-QS-S4 oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit einem Spacer S3 zu einem Precursor Pl2 = TV2-S3 oder Precursor P l0 = TV 2- QS or conjugation of a targeting vector TV 2 with square acid QS and a spacer S 4 to a precursor Pu = TV 2- QS-S 4 or conjugation of a targeting vector TV 2 with a spacer S 3 to a precursor P l2 = TV 2- S 3 or
Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit einem Spacer S3 und Quadratsäure QS zu einem Precursor Pi3 = TV2-S3-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit einemConjugation of a targeting vector TV 2 with a spacer S 3 and squaric acid QS to a precursor Pi 3 = TV 2- S 3- QS or conjugation of a targeting vector TV 2 with a
Spacer S3, Quadratsäure QS und einem Spacer S4 zu einem Precursor Pl4 = TV2-S3-QS-S4 ; Spacer S 3 , square acid QS and a spacer S 4 to form a precursor P 14 = TV 2- S 3- QS-S 4 ;
- Konjugation eines Targetingvektors TVi mit dem Precursor P2 oder Konjugation der - Conjugation of a targeting vector TVi with the precursor P 2 or conjugation of the
Precursor Pi und P5 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur Ch-Li-QS-TVi bzw. Fg-Li-QS-TVi oder Konjugation der Precursor Pi und P8 oder P2 und P7 zu einem Precursor Pi and P 5 to a marking precursor of the structure Ch-Li-QS-TVi or Fg-Li-QS-TVi or conjugation of the precursors Pi and P 8 or P 2 and P 7 to one
Markierungsvorläufer der Struktur Ch-Li-QS-Si-TVi bzw. Fg-Li-QS-Si-TVi oder Marking precursors of the structure Ch-Li-QS-Si-TVi or Fg-Li-QS-Si-TVi or
Konjugation der Precursor P2 und P9 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur Conjugation of the precursors P 2 and P 9 to a marking precursor of the structure
Ch-Li-QS-S2-QS-Si-TVi bzw. Fg-Li-QS-S2-QS-Si-TVi ; oder Ch-Li-QS-S 2- QS-Si-TVi or Fg-Li-QS-S 2- QS-Si-TVi; or
- Konjugation der Precursor P3 , P5 und P10 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2- QS-L^Ch-Li-QS-TV! oder Konjugation der Precursor P3 , P8 und Pi3 oder P4 , P7 und Pi2 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2-S3-QS-L2-Ch-Li-QS-Si-TVi oder Konjugation der Precursor P4 , P6 und P11 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2- QS-S^QS-L^Ch-Li-QS-S^QS-TVf oder Konjugation der Precursor P4 , P9 und Pi4 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2-S3-QS-S4-QS-L2-CI1-L1-QS-S2-QS-S1- TVi; wobei - Conjugation of the precursors P 3 , P 5 and P 10 to a marking precursor of the structure TV 2- QS-L ^ Ch-Li-QS-TV ! or conjugation of the precursors P 3 , P 8 and Pi 3 or P 4 , P 7 and Pi 2 to a labeling precursor of the structure TV 2- S 3- QS-L 2- Ch-Li-QS-Si-TVi or conjugation of the precursors P 4 , P 6 and P 11 to a marking precursor of the structure TV 2- QS-S ^ QS-L ^ Ch-Li-QS-S ^ QS-TVf or conjugation of the precursors P 4 , P 9 and Pi 4 a marker precursor of the structure TV 2- S 3- QS-S 4- QS-L 2- CI1-L 1- QS-S 2- QS-S 1- TVi; in which
- der Chelator Ch gewählt ist aus der Gruppe, umfassend EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpenta- acetat) und dessen Derivate, DOTA (Dodeca-l,4,7,l0-tetraamin-tetraacetat), DOT AGA (2-(l,4,7,lO-Tetraazacyclododecan-4,7,lO)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-l,4,7,l0-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-l,4,8,l l-tetraamin-tetra- acetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-l,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate wie beispielsweise NOTAGA (l,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), NOPO (1,4,7- triazacyclononan-l,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2- carboxyethyl)phosphinsäure]), PEPA (Pentadeca-l,4,7,l0,l3-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-l,4,7,l0,l3,l6-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED - The chelator Ch is selected from the group comprising EDTA (ethylenediaminetetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta (methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate) and its derivatives, DOTA (Dodeca-l, 4,7, 10-tetraaminetetraacetate) , DOT AGA (2- (l, 4.7, lO-tetraazacyclododecan-4.7, lO) pentanedioic acid) and other DOTA derivatives, TRITA (Trideca-l, 4.7, l0-tetraamine tetraacetate), TETA (Tetradeca-l, 4,8, l l-tetraamine tetraacetate) and its derivatives, NOTA (nona-l, 4,7-triamine triacetate) and its derivatives such as NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane , l-glutaric acid, 4,7-acetate), NOPO (1,4,7-triazacyclononane-l, 4-bis [methylene (hydroxymethyl) phosphinic acid] -7- [methylene (2-carboxyethyl) phosphinic acid]), PEPA ( Pentadeca-l, 4.7, l0, l3-pentaamine pentaacetate), HEHA (Hexadeca-l, 4.7, l0, l3, l6-hexaamine-hexaacetate) and its derivatives, HBED
(Hydroxybenzyl-ethylen-diamin) und dessen Derivate, DEDPA und dessen Derivate, wie H2DEDPA (l,2-[[6-(carboxylat-)pyridin-2-yl]methylamin]ethan), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie YM103, TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-l,4-diazepin-N,N,N',N'-tetraacetat) und Derivate wie DATA ((6-Pentansäure)-6-(amino)methyl-l,4-diazepin triacetat); SarAr (l-N- (4-aminobenzyl)-3,6,l0,l3,l6,l9-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-l,8-diamin) und Salze davon, Aminothiole und deren Derivate des Typs (Hydroxybenzylethylene diamine) and its derivatives, DEDPA and its derivatives, such as H2DEDPA (1,2- [[6- (carboxylate-) pyridin-2-yl] methylamine] ethane), DFO (deferoxamine) and its derivatives, Trishydroxypyridinone (THP) and its derivatives such as YM103, TRAP (triazacyclononane-phosphinic acid), TEAP (tetraazycyclodecane-phosphinic acid) and its derivatives, AAZTA (6-amino-6-methylperhydro-l, 4-diazepine-N, N, N ', N'-tetraacetate) and derivatives such as DATA ((6-pentanoic acid) -6- (amino) methyl-l, 4-diazepine triacetate); SarAr (lN- (4-aminobenzyl) -3,6, l0, l3, l6, l9-hexaazabicyclo [6.6.6] -eicosan-l, 8-diamine) and salts thereof, aminothiols and their derivatives of the type
q = 1 , 2, 3, 4 oder 5 q = 1, 2, 3, 4 or 5
Z = S oder NH  Z = S or NH
R3 = H, unsubstituiertes oder substituiertes AlkylR 3 = H, unsubstituted or substituted alkyl
R4 = R 4 =
R6 R 6
R7 = R 7 =
R8 = R 8 =
Rg = H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl R g = H, unsubstituted or substituted alkyl
die Fluorierungsgruppe Fg gewählt ist aus der Gruppe umfassend the fluorination group Fg is selected from the group comprising
R1 = Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Methyl, 2-Ethyl, 3-Propyl, 2-, 3-, 4-Phenyl, R 1 = alkyl, aryl, arylalkyl, methyl, 2-ethyl, 3-propyl, 2-, 3-, 4-phenyl,
2-, 3-, 4-Phenylmethyl oder 2-, 3-, 4-Phenylpropyl  2-, 3-, 4-phenylmethyl or 2-, 3-, 4-phenylpropyl
R2 = Alkyl, Arylgruppe oder 3-Methylisopropylether R 2 = alkyl, aryl group or 3-methylisopropyl ether
- die Linker Li und L 2 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)m- , -(CH2CH20)m- und -(CH2)mNH- mit the linkers Li and L 2 are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide residues, - (CH 2 ) m -, (CH 2 CH 2 0) m- and - (CH 2 ) m NH- with
m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;  m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
- die Spacer Sj mit l <j < 4 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, the spacers S j with l <j <4 are selected independently of one another from the group,
umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)„- , -(CH2)-CH(COOH)-NH- , comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide residues, - (CH 2 ) „-, - (CH 2 ) -CH (COOH) -NH-,
-(CH2CH20)„- und -(CH2)„NH- mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und die Targetingvektoren TVi und TV2 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Verbindungen der Struktur [1] bis [41] mit - (CH 2 CH 2 0) "- and - (CH 2 )" NH- with n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the targeting vectors TVi and TV 2 are selected independently of one another from the group comprising compounds of the structure [1] to [41] with
21 21
wobei Y eine Schutzgruppe und C' = CI, Br oder I ist und die gestrichelte Bindung der Targetingvektoren [1]— [41] eine Kopplungsstelle mit einer Abgangsgruppe bezeichnet. where Y is a protective group and C '= CI, Br or I and the broken line of the targeting vectors [1] - [41] denotes a coupling site with a leaving group.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dadurch gekenn zeichnet, dass - die Targetingvektoren TVi und TV2 voneinander verschieden sind (TVi F TV2); die Targetingvektoren TVi und TV2 gleich sind (TVi = TV2); - die Schutzgruppe Y gewählt ist aus der Gruppe umfassend tert-Butyloxycarbonyl (tert- Butyl), Trialkylsilylgruppen, Trimethylsilyl ( -Si(CFl3)3 ), Triethylsilyl ( -Si(CFl2CF[3)3 ), iso-Propyldimethylsilyl ( -Si(CH3)2C(CH3)2 ), tert-Butyldimethylsilyl ( -Si(CH3)2C(CH3)3 ) und tert-Butoxydimethylsilyl ( -Si(CH3)20C(CH3)3 ); - die Linker Li und L2 gleich sind (Li = L2); Advantageous embodiments of the method according to the invention are characterized in that the targeting vectors TVi and TV 2 are different from one another (TVi F TV 2 ); the targeting vectors TVi and TV 2 are the same (TVi = TV 2 ); - The protective group Y is selected from the group comprising tert-butyloxycarbonyl (tert-butyl), trialkylsilyl groups, trimethylsilyl (-Si (CFl 3 ) 3 ), triethylsilyl (-Si (CFl2CF [ 3 ) 3 ), iso-propyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2C (CH 3 ) 2), tert-butyldimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2C (CH 3 ) 3 ) and tert-butoxydimethylsilyl (-Si (CH 3 ) 2 0C (CH 3 ) 3 ); - The links Li and L2 are the same (Li = L2);
- die Linker Li und L2 voneinander verschieden sind (Li F L2); - The linkers Li and L2 are different from each other (Li F L2);
- die Spacer Si und S3 gleich sind (Si = S3); - The spacers Si and S 3 are the same (Si = S 3 );
- die Spacer Si und S3 voneinander verschieden sind (Si F S3); - The spacers Si and S 3 are different from each other (Si FS 3 );
- die Spacer S2 und S4 gleich sind (S2 = S4); und/oder - die Spacer S2 und S4 voneinander verschieden sind (S2 F S4). - The spacers S2 and S 4 are the same (S2 = S 4 ); and / or - the spacers S2 and S 4 are different from one another (S2 FS 4 ).
Die Fluorierungsgruppe Fg umfasst eine Abgangsgruppe X für die Markierung mit einem der Radioisotope 18F, 131I oder 211At. Die Abgangsgruppe X ist gleich einem Rest von Brom (Br), Chlor (Cl), Iod (I), Tosyl (-SCh-CöFL-CFF; abgekürzt "Ts"), Nosylat bzw. Nitrobenzolsulfonat (-OSO2-C6FL-NO2; abgekürzt "Nos"), 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (-S03-(CH2)2- N(CH2)40; abgekürzt "MES"), Triflat bzw. Trifluormethansulfonyl (-S02CF3; abgekürzt "Tf') oder Nonaflat (-0S02-C4F9; abgekürzt "Non"). The fluorination group Fg comprises a leaving group X for labeling with one of the radioisotopes 18 F, 131 I or 211 At. The leaving group X is equal to a residue of bromine (Br), chlorine (Cl), iodine (I), tosyl (-SCh-CöFL-CFF; abbreviated "Ts"), nosylate or nitrobenzenesulfonate (-OSO2-C6FL-NO2; abbreviated "Nos"), 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (-S0 3- (CH2) 2- N (CH 2 ) 4 0; abbreviated "MES"), triflate or trifluoromethanesulfonyl (-S0 2 CF 3 ; abbreviated "Tf ') or Nonaflat (-0S0 2- C 4 F 9 ; abbreviated" Non ").
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden folgende Bezeichnungen bzw. Abkürzungen verwendet: The following terms and abbreviations are used in the context of the present invention:
PSMA . prostataspezifisches Membranantigen; FAP . Fibroblasten- Aktivierungs-Protein; PSMA. prostate specific membrane antigen; FAP. Fibroblast activation protein;
FPPS . Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase; FPPS. Farnesyl pyrophosphate synthase;
2-PMPA . 2-Phosphonomethyl-Glutarsäure; 2-PMPA. 2-phosphonomethyl glutaric acid;
KuE . L-Lysin-Urea-L-Glutamat; DOTA.QS.PSMA . Markierungsvorläufer, insbesondere mit Strukturformel gemäß Fig. 8, umfassend DOTA (Dodeca-l,4,7,l0-tetraamin-tetraacetat) als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit einem oder zwei PSMA-Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist; KuE. L-lysine urea-L-glutamate; DOTA.QS.PSMA. 8, comprising DOTA (Dodeca-l, 4,7, l0-tetraamine tetraacetate) as a chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [ 1], [2], [3] and / or [4];
NOTA.QS.PSMA . Markierungsvorläufer, insbesondere mit Strukturformel gemäß Fig. 9, umfassend NOTA (Nona-l,4,7-triamin-triacetat) als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit ein oder zwei PSMA-Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist; NOTA.QS.PSMA. Labeling precursor, in particular with the structural formula according to FIG. 9, comprising NOTA (nona-l, 4,7-triamine triacetate) as chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1] , [2], [3] and / or [4] is coupled;
AAZTA.QS.PSMA . Markierungsvorläufer, insbesondere mit Strukturformel gemäß Fig. 9, umfassend AAZTA als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit ein oder zwei PSMA- Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist; AAZTA.QS.PSMA. 9, comprising AAZTA as a chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4 ] is coupled;
DATA.QS.PSMA . Markierungsvorläufer, insbesondere mit Strukturformel gemäß Fig. 9, umfassend DATA als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit einem oder zwei PSMA- Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist; DATA.QS.PSMA. 9, comprising DATA as the chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4 ] is coupled;
DOTAGA.QS.PSMA ... Markierungsvorläufer, umfassend DOTAGA (2-(l,4,7,l0-DOTAGA.QS.PSMA ... marking precursor comprising DOTAGA (2- (l, 4,7, l0-
Tetraazacyclododecan-4,7,l0)-pentandisäure) als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit einem oder zwei PSMA-Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist; Tetraazacyclododecan-4,7, l0) -pentanedioic acid) as chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4] is coupled;
NOTAGA.QS.PSMA ... Markierungsvorläufer, umfassend NOTAGA (l,4,7-triazacyclononan,l- glutarsäure,4,7-acetat) als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit einem oder zwei PSMA- Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist; TRAP.QS.PSMA . Markierungsvorläufer, umfassend TRAP (Triazacyclononan- phosphinsäure) als Chelator, der über einen oder zwei Linker, NOTAGA.QS.PSMA ... marking precursor, comprising NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane, l-glutaric acid, 4,7-acetate) as a chelator, which has one or two linkers, squaric acid groups and spacers with one or two PSMA Targeting vectors are coupled with structural formula [1], [2], [3] and / or [4]; TRAP.QS.PSMA. Labeling precursor comprising TRAP (triazacyclononane phosphinic acid) as a chelator, which has one or two linkers,
Quadratsäuregruppen und Spacer mit einem oder zwei PSMA- Targetingvektoren mit Strukturformel [1], [2], [3] und/oder [4] gekoppelt ist.  Square acid groups and spacers are coupled to one or two PSMA targeting vectors with structural formula [1], [2], [3] and / or [4].
NOTA.QS.PAM . Markierungsvorläufer, umfassend NOTA als Chelator, der über einen oder zwei Linker, Quadratsäuregruppen und Spacer mit einem oder zwei Pamidronat-Targetingvektoren gemäß Strukturformel [40] gekoppelt ist. Weitere im Rahmen der Erfindung verwendete Abkürzungen korrespondieren zu den vorstehenden Abkürzungen, wobei ein anderer Chelator, eine andere Fluorierungsgruppe und/oder ein anderer Targetingvektor - insbesondere ein Targetingvektor für FAP gemäß den Strukturformeln [5] bis [41] - in analoger Weise durch seine jeweilige Abkürzung oder NOTA.QS.PAM. Labeling precursor, comprising NOTA as a chelator, which is coupled via one or two linkers, square acid groups and spacers to one or two pamidronate targeting vectors according to structural formula [40]. Further abbreviations used in the context of the invention correspond to the abbreviations above, with another chelator, another fluorination group and / or another targeting vector - in particular a targeting vector for FAP according to the structural formulas [5] to [41] - in an analogous manner by its respective Abbreviation or
Akronym bezeichnet ist. Beispielsweise werden analoge Derivate, die zum Targeting von Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS) in Knochenmetastasen eingesetzt werden, je nach Art des Bisphosphonats mit "PAM" für Pamidronat und "ZOL" für Zoledronat abgekürzt. Is acronym. For example, analog derivatives that are used to target farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS) in bone metastases are abbreviated to "PAM" for pamidronate and "ZOL" for zoledronate, depending on the type of bisphosphonate.
Der erfindungsgemäße Markierungsvorläufer umfasst gegebenenfalls einen oder mehrere Spacer Sj mit 1 < j < 4 , d. h. einen Spacer Si, zwei Spacer Si und S2, drei Spacer Si, S2 und S3 oder vier Spacer Si, S2, S3 und S4. The marking precursor according to the invention optionally comprises one or more spacers Sj with 1 <j <4, ie one spacer Si, two spacers Si and S 2 , three spacers Si, S 2 and S 3 or four spacers Si, S 2 , S 3 and S 4th
In den Strukturformeln [1]— [41] der Targetingvektoren sind die für die Konjugation mit einer Quadratsäuregruppe oder einem Spacer Si oder S2 des erfindungsgemäßen Markierungs- Vorläufers vorgesehenen Bindungen gestrichelt dargestellt. Die über die gestrichelte Bindung konjugierte Gruppe ist eine Abgangsgruppe, die bei der Kopplung des Targetingvektors mit der Quadratsäuregruppe oder dem Spacer Si oder S2 abgespalten wird. In the structural formulas [1] - [41] of the targeting vectors, the bonds provided for the conjugation with a square acid group or a spacer Si or S 2 of the marking precursor according to the invention are shown in dashed lines. The group conjugated via the dashed bond is a leaving group which is split off when the targeting vector is coupled to the square acid group or the spacer Si or S 2 .
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Figuren und Beispielen näher erläutert. Fig. 6 zeigt die Struktur einiger der erfindungsgemäß verwendeten Chelatoren Ch (Fig. 6: Erfindung sgemäß verwendete Chelatoren). The invention is explained in more detail below with reference to figures and examples. FIG. 6 shows the structure of some of the chelators Ch used according to the invention (FIG. 6: Chelators used according to the invention).
Beispiel 1 : Svnthesestrategie für PSMA-Markierungsvorläufer Bei der Synthese der erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer werden vorzugsweise Example 1: Synthesis strategy for PSMA labeling precursors The synthesis of the labeling precursors according to the invention is preferred
Quadratsäure-Diester eingesetzt. Dadurch ist eine Vielzahl, zum Teil sehr komplexer Markierungsvorläufer mittels einfacher Reaktionsverfahren darstellbar. Quadratsäure-Diester zeichnen sich durch ihre selektive Reaktivität mit Aminen aus, so dass bei der Kopplung von Chelatoren, Linkern, Spacern und Targetingvektoren keine Schutzgruppen benötigt werden. Zudem ist die Kopplung über den pH-Wert steuerbar. Zunächst wird ein Targetingvektor für PSMA synthetisiert (siehe Fig. 7) und nach Aufreinigung in wässrigem Medium bei pH = 7 mit Quadratsäurediester umgesetzt zu einer pro stethi sehen Gruppe bzw. einem Precursor für die Kopplung mit einem Chelator (siehe Fig. 8) Squared acid diester used. This makes a large number, sometimes very complex Marking precursors can be represented by simple reaction methods. Squaric acid diesters are characterized by their selective reactivity with amines, so that no protective groups are required when coupling chelators, linkers, spacers and targeting vectors. The coupling can also be controlled via the pH value. First, a targeting vector for PSMA is synthesized (see FIG. 7) and, after purification in aqueous medium at pH = 7, converted with squared diester to form a proetheth group or a precursor for coupling to a chelator (see FIG. 8)
(Fig. 7: Syntheseschema für QS-KuE Precursor).  (Fig. 7: Synthesis scheme for QS-KuE precursor).
Im Fall eines Targetingvektors für PSMA wird z. B. mittels eines bekannten Verfahrens der PSMA-Inhibitor L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) synthetisiert. Hierbei wird an eine Festphase, insbeondere ein Polymerharz gebundenes und mit tert-Butyloxycarbonyl (tert-Butyl) geschütztes Lysin mit zweifach tert-Butyl-geschützter Glutaminsäure umgesetzt. Nach Aktivierung der geschützten Glutaminsäure durch Triphosgen und der Kopplung an das festphasengebundene Lysin wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) mittels TFA abgespalten und zugleich vollständig entschützt. Das Produkt kann anschließend mittels semipräparativer HPLC von freiem Lysin getrennt werden. Die auf Lysin bezogene Ausbeute der vorstehenden Reaktion ist größer als 50% (Fig. 8: Kopplung eines QS-KuE Precursor an DOTA). In the case of a targeting vector for PSMA, e.g. B. synthesized by a known method of the PSMA inhibitor L-lysine-urea-L-glutamate (KuE). Lysine is reacted with a solid phase, in particular a polymer resin and protected with tert-butyloxycarbonyl (tert-butyl), with double tert-butyl-protected glutamic acid. After activation of the protected glutamic acid by triphosgene and coupling to the solid-phase bound lysine, L-lysine-urea-L-glutamate (KuE) is split off by means of TFA and at the same time completely deprotected. The product can then be separated from free lysine by means of semi-preparative HPLC. The yield of the above reaction based on lysine is greater than 50% (FIG. 8: coupling of a QS-KuE precursor to DOTA).
Der QS-KuE Precursor wird in Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 9 mit dem Chelator DOTA zu dem Markierungsvorläufer DOTA.QS.PSMA konjugiert. Für die Radiomarkierung der PSMA-Markierungsvorläufer wurde 68Ga mit 0,6 M HCl von einem iThemba Ge/Ga-Generator eluiert und mittels wässriger Ethanol-Elution über eine Kationentauschersäule aufbereitet. Die Radiomarkierung erfolgt je nach Chelator bei pH-Werten zwischen 3,5 und 5,5 und Temperaturen zwischen 25°C und 95°C. Der Reaktionsverlauf wurde mittels HPLC und IPTC aufgezeichnet, um die kinetischen Parameter der Reaktion zu ermitteln. The QS-KuE precursor is conjugated in phosphate buffer at a pH value of 9 with the chelator DOTA to the labeling precursor DOTA.QS.PSMA. For the radio labeling of the PSMA labeling precursors, 68 Ga with 0.6 M HCl was eluted from an iThemba Ge / Ga generator and processed by means of aqueous ethanol elution via a cation exchange column. Depending on the chelator, the radio labeling takes place at pH values between 3.5 and 5.5 and temperatures between 25 ° C and 95 ° C. The course of the reaction was recorded by means of HPLC and IPTC in order to determine the kinetic parameters of the reaction.
Beispiel 2: Markierungsvorläufer NOTA.OS.PSMA. AAZTA OS.PSMA und DATA.OS.PSMA Example 2: Marking precursor NOTA.OS.PSMA. AAZTA OS.PSMA and DATA.OS.PSMA
Mittels einer Synthese gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Strategie wurden unter Using a synthesis according to the strategy described in Example 1,
Verwendung der Chelatoren NOTA, AAZTA und DATA anstelle von DOTA die in Fig. 9 wiedergebenen Markierung svorläufer NOTA.QS.PSMA, AAZTA.QS.PSMAund DAT A.QS. PSMA dargestellt (Fig. 9: Markierungsvorläufer NOTA.QS. PSMA, AAZTA.QS.PSMA und DAT A.QS. PSMA). Using the chelators NOTA, AAZTA and DATA instead of DOTA, the marking sRecessor NOTA.QS.PSMA, AAZTA.QS.PSMAand shown in FIG. 9 DAT A.QS. PSMA shown (Fig. 9: marker precursor NOTA.QS. PSMA, AAZTA.QS.PSMA and DAT A.QS. PSMA).
Beispiel 3 : PSMA-Markierungsvorläufer für Radiohalogenide Mittels geringfügig abgewandelter Reaktionen nach dem Syntheseschema der Fig. 7 wurden die in Fig. 10 wiedergegebenen PSMA-Markierungsvorläufer für die Radiomarkierung mit Halogenidisotopen, wie 18F und I dargestellt. Ein entsprechender mit 18F markierter Example 3: PSMA labeling precursors for radio halides Using slightly modified reactions according to the synthesis scheme of FIG. 7, the PSMA labeling precursors shown in FIG. 10 for the radiolabeling with halide isotopes, such as 18 F and I, were shown. A corresponding one marked with 18 F.
Radiotracer ist in Fig. 11 wiedergegeben (Fig. 10: Quadratsäure-konjugierte PSMA- Markierungsvorläufer für Radiohalogenide; Fig. 11 : Quadratsäure-konjugierter 18F -Radiotracer für PSMA vor Abspaltung der tert-Butyl Schutzgruppen). Radiotracer is shown in FIG. 11 (FIG. 10: square acid-conjugated PSMA labeling precursor for radiohalides; FIG. 11: square acid-conjugated 18 F -radiotracer for PSMA before the tert-butyl protective groups have been cleaved off).
Beispiel 4: PSMA-Markierungsvorläufer für 99mTc Example 4: PSMA marker precursor for 99m Tc
Mittels einer Synthese gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Strategie wurden die in Fig. 12 wiedergebenen PSMA-Markierungsvorläufer für die Radiomarkierung mit dem Isotop 99mTc dargestellt (Fig. 12: Quadratsäure-konjugierte PSMA-Markierungsvorläufer für 99mTc mit auf Aminothiol basierenden Chelatoren des Typs "N3S"). The PSMA labeling precursors shown in FIG. 12 for the radiolabeling with the isotope 99m Tc were shown by means of a synthesis according to the strategy described in Example 1 (FIG. 12: squaric acid-conjugated PSMA labeling precursors for 99m Tc with chelators of the type based on aminothiol "N 3 S").
Beispiel 5: Svnthesestrategie für FAP -Markierungsvorläufer Example 5: Synthesis strategy for FAP marker precursors
(Fig. 13 : Synthesestrategie für FAP -Markierungsvorläufer) Fig. 14 zeigt zwei FAP-Markierungsvorläufer, die gemäß der in Fig. 13 gezeigten (Fig. 13: Synthesis strategy for FAP tagging precursors) Fig. 14 shows two FAP tagging precursors according to that shown in Fig. 13
Synthesestrategie dargestellt wurden (Fig. 14: FAP-Markierungsvorläufer mit Synthesis strategy were shown (Fig. 14: FAP labeling precursors with
Quadratsäurekopplung). Squaric acid coupling).
Beispiel 6: OS als Komplexierungshelfer Für die klinische Anwendung ist es sehr wichtig, dass die Komplexierung bei niedrigerExample 6: OS as a complexation aid For clinical use it is very important that the complexation is lower
Temperatur effizient erfolgt. Quadratsäuren komplexieren freie Metalle und können somit das Chelatorzentrum vor unspezifischer Koordination schützen. Dieser Effekt konnte bei der Radio- markierung von TRAP.QS bei unterschiedlichen Temperaturen beobachtet werden. TRAP komlexiert bei Raumtemperatur quantitativ. Demgegenüber wurde unter gleichen Bedingungen bei TRAP.QS ein RCY-Wert von lediglich 50% gemessen. Wird die Temperatur erhöht, so steigt die Markierungsausbeute von TRAP.QS auf quantitative Werte an. Hieran zeigt sich der Temperature is done efficiently. Square acids complex free metals and can do that Protect the chelator center from unspecific coordination. This effect could be observed with the radio labeling of TRAP.QS at different temperatures. TRAP complexes quantitatively at room temperature. In contrast, an RCY value of only 50% was measured under TRAP.QS under the same conditions. If the temperature is increased, the labeling yield of TRAP.QS increases to quantitative values. This shows the
Einfluss, den die Quadratsäure auf die Komplexierung hat. Dieser in Fig. 15 illustrierte Effekt ermöglicht die stabile Komplexierung von Metallen mit hoher Koordinationszahl, wie beispiels- weise Zirkonium mithilfe des Chelators AAZTA.QS (Fig. 15: Koordination mittels  Influence of squaric acid on complexation. This effect, illustrated in FIG. 15, enables the stable complexation of metals with a high coordination number, such as zirconium with the help of the chelator AAZTA.QS (FIG. 15: coordination by means of
AAZTA.QS). AAZTA.QS).
Beispiel 7: Dimere Markierun svorläufer mit jeweils zwei KuE- und FAPI-Targetingvektoren Example 7: Dimer labeling precursors, each with two KuE and FAPI targeting vectors
(Fig. 16: Dimere Markierungsvorläufer) (Fig. 16: Dimer marking precursors)
(i) Synthese der D02A-Einheit mit zwei Amin-Seitengruppen: (i) Synthesis of the D02A unit with two side amine groups:
(Fig. 17: Synthese von DOA2 mit zwei Amingruppen) (Fig. 17: Synthesis of DOA2 with two amine groups)
(ii) Synthese des KuE-QS-Motifs: (ii) Synthesis of the KuE-QS motif:
(Fig. 18: Synthese von KuE-QS) (Fig. 18: Synthesis of KuE-QS)
(iii) Synthese von FAPI-QS, Kopplung des 4,4-Difluoroprolin-quinolin-4-carbonsäure Motivs mit QS: (iii) Synthesis of FAPI-QS, coupling of the 4,4-difluoroproline-quinoline-4-carboxylic acid motif with QS:
(Fig. 19: Synthese von FAPI-QS) (Fig. 19: Synthesis of FAPI-QS)
(iv) Kopplung der D02A-Einheit mit KuE-QS und respektive FAPI-QS: (iv) Coupling the D02A unit with KuE-QS and respectively FAPI-QS:
(Fig. 20: Synthese der Dimere) (Fig. 20: Synthesis of the dimers)
Beispiel 8: 68Ga-DOTA.OS.PSMA präklinische Untersuchung Example 8: 68 Ga-DOTA.OS.PSMA preclinical examination
Mittels PET wurden präklinische Vergleichsversuche mit Radiotracern des Typs Preclinical comparative tests with radio tracers of the type were carried out using PET
68Ga-DOTA.QS.PSMA, 68Ga-PSMA-l 1 und 68Ga-PSMA-6l7 an NMRInu/nu Nacktmäusen mit einem LNCaP-Tumor am rechten Hinterlauf durchgefiihrt. Fig. 21 zeigt PET-Aufnahmen 60 min nach Injektion des erfindungsgemäßen Tracers 68Ga-DOTA.QS.PSMA, wobei Teilbild (A) und (B) die PET-Aufnahmen einer ungeblockten und respektive einer mittels koinjiziertem 2-PMPA geblockten Tumormaus wiedergeben. 6 8 Ga-DOTA.QS.PSMA, 68 Ga-PSMA-1 1 and 68 Ga-PSMA-6l7 performed on NMRInu / nu nude mice with an LNCaP tumor on the right hind leg. 21 shows PET images for 60 minutes after injection of the tracer 68 Ga-DOTA.QS.PSMA according to the invention, partial image (A) and (B) representing the PET images of an unblocked and, respectively, of a tumor mouse blocked by means of co-injected 2-PMPA.
Tabelle 1 : Standardisierte Aufnahmewerte (SUV)  Table 1: Standardized intake values (SUV)
von PSMA-Tracern  of PSMA tracers
Aus den in Fig. 22 wiedergegebenen PET-Aufnahmen ist ersichtlich, dass sich der Tracer im Tumor stark anreichert. Aus den PET-Daten wurde für 68Ga-DOTA.QS.PSMA ein It can be seen from the PET images shown in FIG. 22 that the tracer accumulates strongly in the tumor. The PET data was used for 68 Ga-DOTA.QS.PSMA
standardisierter Aufnahmewert (standardized uptake value, SETV) von 0,73 im Tumor ermittelt. Durch Extraktion der Organe und Messung von Gewicht und Aktivität bestimmte biologische Verteilungsdaten zeigen für 68Ga-DOTA.QS.PSMA eine geringfügig niedrigere bzw. gleiche Tumoraktivität wie 68Ga-PSMA-l l und 68Ga-PSMA-6l7. Demgegenüber ist die Off-Target- Aktivität in der Niere deutlich geringer als bei 68Ga-PSMA-l 1. standardized uptake value (SETV) of 0.73 determined in the tumor. Biological distribution data determined by extraction of the organs and measurement of weight and activity show that tumor activity for 68 Ga-DOTA.QS.PSMA is slightly lower or the same as that for 68 Ga-PSMA-l l and 68 Ga-PSMA-6 l7. In contrast, the off-target activity in the kidney is significantly lower than in 68 Ga-PSMA-1 1.
Im Vergleich zu anderen bekannten Radiotracern ist die Off-Target- Anreicherung von In comparison to other known radio tracers, the off-target enrichment of
68Ga-DOTA.QS.PSMA in Niere und Leber deutlich reduziert. 68Ga-DOTA.QS.PSMA weist eine hohe Affinität zu Tumorgewebe auf und verbessert den Kontrast bzw. das Signal-Rausch-6 8 Ga-DOTA.QS.PSMA significantly reduced in kidney and liver. 68 Ga-DOTA.QS.PSMA has a high affinity for tumor tissue and improves the contrast or signal-to-noise
Verhältnis in der bildgebenden PET-Diagnostik von PCa-Primärtumoren und insbesondere von PCa-befallenen Lymphknoten im Beckenbereich. Auch wird die Strahlenbelastung der Niere und benachbarter Organe gemindert, was für die theranostische Behandlung einen erheblichen Vorteil dar stellt. Analoge ETnter suchungen mit 64Cu-TRAP.QS.PSMA und 68Ga-NOTAGA.QS.PSMA lieferten vergleichbare Ergebnisse. Im Weiteren wurde DOTA.QS.PSMA mit 177Lu und 225 Ac markiert. Erste Resultate zur radiologischen und physiologischen Stabilität dieser Tracer indizieren deren Eignung für die Theranostik. Relationship in the imaging PET diagnostics of PCa primary tumors and in particular of PCa-affected lymph nodes in the pelvic area. The radiation exposure to the kidneys and neighboring organs is also reduced, which represents a considerable advantage for theranostic treatment. Analogue tests with 64 Cu-TRAP.QS.PSMA and 68 Ga-NOTAGA.QS.PSMA provided comparable results. Furthermore, DOTA.QS.PSMA was marked with 177 Lu and 225 Ac. First results on the radiological and physiological stability of these tracers indicate their suitability for theranostics.
Aufgrund des Einflusses der aromatischen Bindungstasche von PSMA auf die Affinität von PSMA-Inhibitoren wird der Lipophilie von PSMA-Tracern einige Bedeutung beigemessen.Due to the influence of the PSMA aromatic binding pocket on the affinity of PSMA inhibitors, some importance is attached to the lipophilicity of PSMA tracers.
Studien deuten daraufhin, dass eine erhöhte Lipophilie zudem die Aufnahme bzw. Endozytose des Tracers in Tumorzehen begünstigt. Dementsprechend wurde die Lipophilie der erfindungs- gemäßen Tracer TRAP.QS.PSMA und DOTA.QS.PSMA mittels der HPLC-Methode von Donovan und Pescatore (S. F. Donovan, M. C. Pescatore, J. Chromatogr. A 2002, 952, 47-61) bestimmt. Hierzu wurden die Retentionszeit von TRAP.QS.PSMA, DOTA.QS.PSMA sowie einiger Kalibrierstandards mit bekannter Lipophilie in einer ODP-HPLC-Säule mit einemStudies indicate that increased lipophilicity also increases uptake or endocytosis favored the tracer in tumor toes. Accordingly, the lipophilicity of the tracers TRAP.QS.PSMA and DOTA.QS.PSMA according to the invention was determined by means of the HPLC method from Donovan and Pescatore (SF Donovan, MC Pescatore, J. Chromatogr. A 2002, 952, 47-61) . For this purpose, the retention time of TRAP.QS.PSMA, DOTA.QS.PSMA and some calibration standards with known lipophilicity in an ODP-HPLC column with a
Methanol/Wasser-Gradienten bei einem pH-Wert von 7 gemessen. Die durch lineare Regression der Retentionszeiten ermittelten logD-Werte für TRAP.QS.PSMA und DOTA.QS.PSMA sind in Tabelle 2 zusammen mit Literaturwerten für PSMA-l 1 und PSMA-617 wiedergegeben. Methanol / water gradient measured at pH 7. The logD values for TRAP.QS.PSMA and DOTA.QS.PSMA determined by linear regression of the retention times are shown in Table 2 together with literature values for PSMA-1 1 and PSMA-617.
Da DOTA.QS.PSMA auf der ODP-HPLC-Säule keine Retention aufweist, ist für logD lediglich ein maximaler Wert angegeben. TRAP.QS.PSMA, PSMA-l 1 und PSMA-617 haben Since DOTA.QS.PSMA shows no retention on the ODP-HPLC column, only a maximum value is given for logD. TRAP.QS.PSMA, PSMA-1 and PSMA-617
vergleichbare Lipophilie. Überraschenderweise ist die Aufnahme von TRAP.QS.PSMA in der Niere gegenüber PSMA-l 1 und PSMA-617 deutlich reduziert. Diese Beobachtung ist durch die geringfügigen Unterschiede der jeweiligen logD-Werte nicht erklärbar. Offenbar beinflusst nicht nur die Lipophilie die Affinität und Endozytose, sondern andere Wechselwirkungen wie p-p-Stapelung in der enzymatischen Bindungstasche spielen ebenfalls eine Rohe. Hierbei erscheint Quadratsäure wegen ihrer im Vergleich zu Phenyl geringen Größe vorteilhaft. comparable lipophilicity. Surprisingly, the uptake of TRAP.QS.PSMA in the kidney is significantly reduced compared to PSMA-1 1 and PSMA-617. This observation cannot be explained by the slight differences in the respective logD values. Apparently not only does lipophilicity affect affinity and endocytosis, but other interactions such as p-p stacking in the enzymatic binding pocket also play a role. Here, square acid appears advantageous because of its small size compared to phenyl.
Demgegenüber zeigt DOTA.QS.PSMA eine beträchtlich höhere Lipophilie in Verbindung mit einer mit PSMA-617 vergleichbaren Aufnahme in der Niere. In contrast, DOTA.QS.PSMA shows a considerably higher lipophilicity in connection with an uptake in the kidney comparable to PSMA-617.
Tabelle 2: Lipophilie von PSMA-Tracern Zudem wurden mittels PET wurde präklinische ex vivo Versuche mit den Radiotracer des Typs [68Ga]Ga-DOTA.QS.PSMA, [68Ga]Ga-PSMA-l l und [68Ga]Ga-PSMA-6l7 an NMRInu/nu Nacktmäusen mit eine LNCap Tumor durchgefiihrt. Fig. 23 zeigt die Organverteilungen der entsprechenden Verbindungen. Die erhaltenen Ergebnisse unterstreichen die bei den in vivo Versuchen erhaltenen. Durch Extraktion der Organe und Messung von Gewicht und Aktivität bestimmte biologische Verteilungsdaten zeigen für [68Ga]Ga-DOTA.QS.PSMA eine geringfügig niedrigere bzw. gleiche Tumoraktivität wie [68Ga]Ga-PSMA-l 1 und [68Ga]Ga-PSMA-6l7. Demgegenüber ist die Off-Target- Aktivität in der Niere deutlich geringer als bei Table 2: Lipophilicity of PSMA tracers. Preclinical ex vivo experiments with the [ 68 Ga] Ga-DOTA.QS.PSMA, [ 68 Ga] Ga-PSMA-l l and [ 68 Ga] Ga -PSMA-6l7 performed on NMRInu / nu nude mice with an LNCap tumor. 23 shows the organ distributions of the corresponding compounds. The results obtained underline those obtained in the in vivo experiments. Biological distribution data determined by organ extraction and measurement of weight and activity show a slightly lower or the same tumor activity for [ 68 Ga] Ga-DOTA.QS.PSMA as [ 68 Ga] Ga-PSMA-l 1 and [ 68 Ga] Ga -PSMA-6l7. In contrast, the off-target activity in the kidney is significantly lower than in
[68Ga]Ga-PSMA-l 1. Beispiel 9: FPPS-Tracer [ 68 Ga] Ga-PSMA-1 1. Example 9: FPPS tracer
Bisphosphonate, wie Alendronat, Pamidronat und Zoledronat (Strukturformel [39], [40] und respektive [41]) inhibieren Farne syl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS) und induzieren in Bisphosphonates such as alendronate, pamidronate and zoledronate (structural formula [39], [40] and respectively [41]) inhibit fern syl pyrophosphate synthase (FPPS) and induce in
Knochenmetastasen Apoptose. Für die Markierung von Knochenmetastasen wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenenBone metastasis apoptosis. For the marking of bone metastases, the method described in Example 1 was used
Synthesestrategie ein Quadratsäure-gekoppelter Tracer NOTA.QS.PAM mit Chelator NOTA und Targetingvektor Pamindronat (Strukturformel [40]) synthetisiert. Fig. 24 illustriert das angewendete Syntheseschema anhand des Chelators NODAGA (Fig. 24: Synthese von Synthesis strategy a square acid-coupled tracer NOTA.QS.PAM with chelator NOTA and targeting vector pamindronate (structural formula [40]) was synthesized. FIG. 24 illustrates the synthetic scheme used with the chelator NODAGA (FIG. 24: synthesis of
NODAGA.QS.PAM). Der erfindungsgemäße Tracer NOTA.QS.PAM und der in der klinischen Anwendung etablierte Referenztracer DOTAZo1 wurden mit 68Ga markiert, jungen gesunden Wistar-Ratten injiziert und PET-Scans aufgezeichnet, jeweils in Zeitabständen von 5 min, 60 min und 120 min nach Injektion. NODAGA.QS.PAM). The tracer NOTA.QS.PAM according to the invention and the reference tracer DOTA Zo1 established in clinical use were labeled with 68 Ga, young healthy Wistar rats were injected and PET scans were recorded, in each case at intervals of 5 min, 60 min and 120 min after the injection .
Fig. 25 zeigt die entsprechenden PET-Aufnahmen für die Tracer 68Ga-NOTA.QS.PAM und 68Ga-DOTAZo1 120 min nach Injektion. Beide Tracer zeigen eine spezifische Aufnahme in25 shows the corresponding PET images for the tracers 68 Ga-NOTA.QS.PAM and 68 Ga-DOTA Zo1 120 min after injection. Both tracers show a specific uptake in
Knochenbereichen mit erhöhter Remodellierungsrate, insbesondere in den Epiphysen, die sich bei jungen Ratten noch im Wachstum befinden. Neben dem Skelett weist die Blase erhöhte Aktivität auf und indiziert die präferentiell renale Ausscheidung. Demgegenüber ist die Bone areas with an increased rate of remodeling, especially in the epiphyses, which are still growing in young rats. In addition to the skeleton, the bladder has increased activity and indicates preferential renal excretion. In contrast is the
Retention in Weichgewebe äußerst gering. Im Vergleich zu 68Ga-DOTAZo1 ist die renale Ausscheidung von 68Ga-NOTA.QS.PAM geringfügig reduziert. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der renalen Ausscheidung von PSMA-Tracern. Diese ist das Ergebnis einer erhöhten Anreicherung im Zielgewebe in Retention in soft tissue is extremely low. Compared to 68 Ga-DOTA Zo1 , the renal excretion of 68 Ga-NOTA.QS.PAM is slightly reduced. This observation is consistent with the renal excretion of PSMA tracers. This is the result of an increased accumulation in the target tissue
Verbindung mit beschleunigter renaler Ausscheidung von freiem, nicht spezifisch gebundenem Tracer. Hinsichtlich der pharmakologischen Kinetik weisen die erfindungsgemäßen, Associated with accelerated renal excretion of free, non-specifically bound tracer. With regard to the pharmacological kinetics, the inventive
Quadratsäure-gekoppleten Tracer Vorteile gegenüber bekannten Tracern auf. Square acid-coupled tracer advantages over known tracers.
In Fig. 26 sind die Aufnahmewerte (SETV) für 68Ga-NOTA.QS.PAM und 68Ga-DOTAZo1 in verschiedenen Organen in Zeitabständen von 5 min und 60 min nach Injektion in Form eines Balkendiagramms wiedergegeben. Die Organverteilung der Aktivität zeigt, dass beide Tracer eine hohe Aufnahme und Retention in Knochen aufweisen, wobei 68Ga- NOTA.QS.PAM einen geringfügig höheren Femur-SETV hat (SETV Femur: 68Ga-DOTAZo1 = 3,7 ± 0,4; 68Ga-NOTA. QS.PAM = 4,5 ± 0,2). Beide Tracer zeichnen sich durch renale Ausscheidung und geringe Retention im restlichen Gewebe aus. 26 shows the uptake values (SETV) for 68 Ga-NOTA.QS.PAM and 68 Ga-DOTA Zo1 in various organs at intervals of 5 min and 60 min after injection in the form of a bar graph. The organ distribution of the activity shows that both tracers have a high uptake and retention in bone, with 68 Ga-NOTA.QS.PAM having a slightly higher femur SETV (SETV femur: 68 Ga-DOTA Zo1 = 3.7 ± 0, 4; 68 Ga-NOTA. QS.PAM = 4.5 ± 0.2). Both tracers are characterized by renal excretion and low retention in the remaining tissue.
Beispiel 10: OS.PSMA Um die Aktivität der QS zu verdeutlichen wurden vergleichbare Versuche wie bei Example 10: OS.PSMA In order to clarify the activity of QA, comparable experiments were carried out as in
DOTA.QS.PSMA mit NODAGA.QS.PSMA durchgeführt. Fig. 27 und 28 zeigen die radioaktive Markierung der Verbindungen mit 68Ga jeweils gemessen mit radio-DC (Fig. 27) und radio- HPLC (Fig. 28). Es werden Ausbeute von mehr als 95% erreicht. DOTA.QS.PSMA performed with NODAGA.QS.PSMA. 27 and 28 show the radioactive labeling of the compounds with 68 Ga each measured with radio-DC (FIG. 27) and radio-HPLC (FIG. 28). Yields of more than 95% are achieved.
Entsprechende Stabilitätstests wurde durchgeführt in humanem Serum und in PBS-Puffer. Die Verbindungen zeigen Stabilitäten von mehr als 95% nach 2h in PBS und in HS. Fig. 29 zeigt die mittels HPLC gemessene Stabilität. Corresponding stability tests were carried out in human serum and in PBS buffer. The compounds show stabilities of more than 95% after 2 hours in PBS and in HS. 29 shows the stability measured by means of HPLC.
Im Weiteren wurden die drei Verbindungen DOTAGA.QS.PSMA, NODAGA.QS.PSMA und TRAP.QS.PSMA in vivo und ex vivo untersucht. Fig. 30 zeigt die ex vivo Resultate der drei jeweils mit 68Ga markierten Verbindungen. Aus Fig. 30 ist ersichtlich, dass alle drei In addition, the three compounds DOTAGA.QS.PSMA, NODAGA.QS.PSMA and TRAP.QS.PSMA were investigated in vivo and ex vivo. 30 shows the ex vivo results of the three compounds each labeled with 68 Ga. From Fig. 30 it can be seen that all three
Verbindungen sich im Tumorgewebe anreichern, wobei NODAGA.QS.PSMA eine niedrige Anreicherung in den Nieren zeigt. Compounds accumulate in the tumor tissue, with NODAGA.QS.PSMA showing a low accumulation in the kidneys.
Beispiel 11 : TRAP.QS.PSMA Example 11: TRAP.QS.PSMA
Fig. 3 la-b, 32-36 zeigen die Synthese sowie Messergebnisse zur Radiomarkierung, Stabilität und in vivo Untersuchungen des Radiotracer [68Ga]Ga-TRAP.QS.PSMA. Die Ergebnisse sind vergleichbar mit denen der Beispiele 8 und 10. Die in vivo Untersuchungen wurden mit 68Ga und 64Cu durchgefuhrt. Aus den Aufnahmen ist ersichtlich, dass im Vergleich zu den Beispielen 8 und 10 die Anreicherung in den Nieren für beide Radiotracer erhöht ist. Dies ist auf die abweichende, durch langkettige Linker verursachte Lipohilie der Radiotracer des Beispiels 11 zurückzuführen. Der ex vivo Vergleich zeigt, dass gegenüber [68Ga]Ga-PSMA-l 1 die 3 la-b, 32-36 show the synthesis and measurement results for radio labeling, stability and in vivo investigations of the radiotracer [ 68 Ga] Ga-TRAP.QS.PSMA. The results are comparable to those of Examples 8 and 10. The in vivo tests were carried out with 68 Ga and 64 Cu. It can be seen from the images that the accumulation in the kidneys is increased for both radiotracers in comparison to Examples 8 and 10. This is due to the different lipohilicity of the radiotracer of Example 11 caused by long-chain linkers. The ex vivo comparison shows that compared to [ 68 Ga] Ga-PSMA-1 1
Anreicherung im Tumorgewebe erhöht und in den Nieren merklich erniedrigt ist. Beispiel 12: r68GalGa-DATA OS.PSMA Accumulation in the tumor tissue is increased and noticeably decreased in the kidneys. Example 12: r 68 GalGa-DATA OS.PSMA
Weitere erfmdungsgemäße Verbindungen sind jene des Typs DATA.QS.PSMA, deren Struktur den anderen aufgeführten Verbindungen entspricht, wobei der Chelator DATA eine einfachere und mildere Markierung ermöglicht. Bei der in Fig. 37 dargestellten Synthese wird eine Further compounds according to the invention are of the DATA.QS.PSMA type, the structure of which corresponds to the other compounds listed, the chelator DATA making it easier and milder to mark. In the synthesis shown in Fig. 37, a
Ausbeute von etwa 70% erzielt. Bei der radioaktiven Markierung mit 68Ga wird eine Ausbeute von mehr als 95% erreicht (Fig. 38). Wie aus Fig. 39 ersichtlich, weisen die Verbindungen eine hohe Stabilität sowohl in Humanserum (HS) wie auch phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) auf. Bei vitro Untersuchungen der Verbindung mit LNCap-Zellen wird ein IC o-Wert von 51.5 nM erhalten, der mit PSMA-l 1 und PSMA-617 vergleichbar ist (Tabelle 3). Desweiteren wurden Verbindungen des Typs DATA.QS.PSMA in vivo im gleichen Tiermodell mit PSMA-l 1 verglichen. Die MIP-Abbildungen (Fig. 40) zeigen deutlich, dass auch für Yield of about 70% achieved. With 68 Ga radioactive labeling, a yield of more than 95% is achieved (FIG. 38). As can be seen from FIG. 39, the compounds have a high stability both in human serum (HS) and in phosphate-buffered saline (PBS). In vitro studies of the connection with LNCap cells, an IC o value of 51.5 nM is obtained, which is comparable to PSMA-1 1 and PSMA-617 (Table 3). Furthermore, compounds of the type DATA.QS.PSMA were compared in vivo in the same animal model with PSMA-1 1. The MIP images (Fig. 40) clearly show that for
[68Ga]Ga-DATA.QS.PSMA eine sehr gute Anreicherung in den Tumor zu sehen ist. Aus den in Fig 40 wiedergegebenen Zeit/ Aktivitätskurven ist zudem ersichtlich, dass die Ausscheidung über die Nieren für [68Ga]Ga-DATA.QS.PSMA in der ersten Stunde deutlich schneller erfolgt als bei [68Ga] -PSMA-l 1. Die Anreicherung im Tumorgewebe ist vergleichbar. [ 68 Ga] Ga-DATA.QS.PSMA a very good accumulation can be seen in the tumor. It can also be seen from the time / activity curves shown in FIG. 40 that the excretion via the kidneys for [ 68 Ga] Ga-DATA.QS.PSMA takes place significantly faster in the first hour than for [ 68 Ga] -PSMA-l 1. The accumulation in the tumor tissue is comparable.
Tabelle 3 : ICso-Werte der nicht markierten Verbindungen.  Table 3: ICso values of the unmarked compounds.
Die Ergebnisse von ex vivo Untersuchungen (Fig. 41-43) stehen in Einklang mit den in vivo Beobachtungen. Wie aus Tabelle 4 ersichtlich, sind die %ID/g-Werte im Tumor der beiden mit 68Ga markierten Verbindungen vergleichbar, wohingegen bei [68Ga]Ga-DATA.QS.PSMA die Anreicherung in den Nieren und den Speicheldrüsen erheblich reduziert ist. Niedrige The results of ex vivo studies (Fig. 41-43) are consistent with the in vivo observations. As can be seen from Table 4, the% ID / g values in the tumor of the two compounds labeled with 68 Ga are comparable, whereas with [ 68 Ga] Ga-DATA.QS.PSMA the accumulation in the kidneys and salivary glands is considerably reduced. Low
Anreicherung in den Speicheldrüsen ist sehr vorteilhaft, da letztere bei bekannten Verfahren zur radiopharmazeutischen Behandlung von Prostatakrebs einer erhöhten Dosis ausgesetzt und in ihrer Funktion erheblich beeinträchtigt sind. Blocking-Studien mit 2-PMPA zeigen zudem, dass die erfmdungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Spezifizität für PSMA aufweisen. Enrichment in the salivary glands is very advantageous, since the latter are exposed to an increased dose in known methods for radiopharmaceutical treatment of prostate cancer and their function is considerably impaired. Blocking studies with 2-PMPA also show that the compounds according to the invention have an increased specificity for PSMA.
Tabelle 4: Ex vivo Aktivitäten  Table 4: Ex vivo activities
Beispiel 13 : r44Sc1Sc-AAZTA.OS.PSMA Example 13: r 44 Sc1Sc-AAZTA.OS.PSMA
Ähnlich wie DATA lässt sich auch der Chelator AAZTA bei milden Bedingungen mit Radio- nukliden, wie beispielsweise 44Sc und 68Ga markieren. In diesem Beispiel wurde für die Similar to DATA, the chelator AAZTA can also be labeled with radio nuclides such as 44 Sc and 68 Ga in mild conditions. In this example, the
Markierung 44Sc eingesetzt und die Eigenschaften des Radiotracers [44Sc1Sc-AAZTA OS.PSMA untersucht. Die in Fig. 44 dargestellte Synthese konnte einfach und mit hohen Ausbeuten durchgeführt werden. Wie in Fig. 45 gezeigt, wird auch bei der Radiomarkierung eine hohe Ausbeute erhalten. Die Stabilität von [44Sc1Sc-AAZTA OS.PSMA beträgt mehr als 95% über einen Zeitraum von 24h (Fig. 46). Marker 44 Sc used and the properties of the radiotracer [ 44 Sc1Sc-AAZTA OS.PSMA examined. The synthesis shown in Fig. 44 could be carried out simply and with high yields. As shown in Fig. 45, high yield is also obtained with the radiolabeling. The stability of [ 44 Sc1Sc-AAZTA OS.PSMA is more than 95% over a period of 24 hours (FIG. 46).
Der Radiotracer [44SclSc-AAZTA OS.PSMA wurde außerdem in vivo in drei, jeweils einen LNCap Tumor tragenden Mäusen untersucht. An einer der Mäuse wurden zudem Blocking- ETntersuchungen durchgeführt. Die in Tabelle 5 und Fig. 47 gezeigten ex vivo Ergebnisse zeigen, dass auch die mit 44Sc markierten AAZTA-Derivate im Tumorgewebe stark angereichert werden. Außerdem kann mit 2-PMPA ein Großteil der Aktivität im Tumor geblockt werden.The radiotracer [ 44 SclSc-AAZTA OS.PSMA was also examined in vivo in three mice each carrying an LNCap tumor. Blocking ET studies were also carried out on one of the mice. The ex vivo results shown in Table 5 and Fig. 47 show that the AA ScTA derivatives labeled with 44 Sc are also strongly enriched in the tumor tissue. In addition, a large part of the activity in the tumor can be blocked with 2-PMPA.
Gleiches gilt auch für die Nieren. Diese Resultate stehen in Einklang mit entsprechenden in vivo ETntersuchungen. Fig. 48 und 49 zeigen die Tumoraktivität lh nach Injektion ohne Blocking bzw. 40 nach Injektion (20 min statische Aufnahme) mit Blocking durch Koinjektion von 2- PMPA. The same applies to the kidneys. These results are in line with corresponding in vivo ET studies. 48 and 49 show the tumor activity 1 h after injection without blocking and 40 after injection (20 min static exposure) with blocking by co-injection of 2-PMPA.
Tabelle 5: Ex vivo Aktivitäten  Table 5: Ex vivo activities
Beispiel 14: Verbindungen für 18F -Markierung Example 14: Compounds for 18 F marking
Für die PET-Diagnostik mit 18F wurden diverse Markierungsvorläufer synthetisiert und in vitro an LNCap Zellen untersucht. Hierbei wurden für mehrere der untersuchten Verbindungen niedrige, zu PSMA-l 1 und PSMA-617 korrespondierende ICko-Werte beobachtet. Drei derartige Verbindungen mit ihren ICko-Werten sind in Fig. 50 gezeigt (Fig. 50: Verbindungen für 18F -Radiotracer). Various labeling precursors were synthesized for PET diagnostics with 18 F and examined in vitro on LNCap cells. In this connection, low ICko values corresponding to PSMA-1 and PSMA-617 were observed for several of the compounds investigated. Three such compounds with their ICko values are shown in FIG. 50 (FIG. 50: compounds for 18 F -radiotracers).
Beispiel 15: DOTA FAPi und DATA FAPi Example 15: DOTA FAPi and DATA FAPi
Die in Fig. 51 gezeigte Synthese von DOTA.QS.FAPi wird analog zu Beispiel 6 durchgefiihrt und umfasst die Schritte: (a) Paraformaldehyd, MeOH, Amberlyst A21 ; (b) Pd/C, CH3COOH, abs. EtOH, K2C03; (c) tert-Butylbromoacetat, MeCN, K2C03; (d) Formalin (37 wt%), CH3COOH, NaBH4, MeCN; (e) l M LiOH, l,4-Dioxan/H20 (2: 1); (f) N-boc-Ethylenediamin, HATU, HOBt, DIPEA, MeCN; (g) (i) 80 % TFA in DCM, (ii) 3,4-Diethoxycyclobut-3-ene-l,2- dion, Phosphat-Puffer pH 7, 1 M NaOH; (h) 3, Phosphate-Puffer pH 9, 1 M NaOH The synthesis of DOTA.QS.FAPi shown in FIG. 51 is carried out analogously to Example 6 and comprises the steps: (a) paraformaldehyde, MeOH, Amberlyst A21; (b) Pd / C, CH3COOH, abs. EtOH, K2C03; (c) tert-butyl bromoacetate, MeCN, K2C03; (d) formalin (37 wt%), CH3COOH, NaBH4, MeCN; (e) 1M LiOH, 1,4-dioxane / H20 (2: 1); (f) N-boc-ethylenediamine, HATU, HOBt, DIPEA, MeCN; (g) (i) 80% TFA in DCM, (ii) 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, phosphate buffer pH 7.1, 1 M NaOH; (h) 3, phosphate buffer pH 9, 1 M NaOH
(Fig. 51 : Synthese DAT A.QS.FAPi). Die Markierung mit 68Ga erfolgt schnell und mit hoher Ausbeute (Fig. 52 und 53). Die Stabilität in humanem Serum (HS) und NaCl-Lösung beträgt über einen Zeitraum von 2h mehr als 98% (Tabelle 6). (Fig. 51: Synthesis DAT A.QS.FAPi). The marking with 68 Ga takes place quickly and with high yield (FIGS. 52 and 53). The stability in human serum (HS) and NaCl solution is more than 98% over a period of 2 hours (Table 6).
Tabelle 6: Stabilität in HS, EtOH und NaCl  Table 6: Stability in HS, EtOH and NaCl
Die Messung der FAP IC o-Werte wurde mit Z-Gly-Pro-7-amino-4-methylcoumarin (AMC) durchgeführt. Die Bestimmung der PREP IC o-Werte erfolgte mit N-succinyl-Gly-Pro-AMC. Die Selektivitätsindices sind vergleichbar mit Literaturwerten (Jansen et al. J Med Chem, 2014, 7, 3053). Die Messwerte sind in Tabelle 7 wiedergegeben. The FAP IC o values were measured using Z-Gly-Pro-7-amino-4-methylcoumarin (AMC). The PREP IC o values were determined using N-succinyl-Gly-Pro-AMC. The selectivity indices are comparable to literature values (Jansen et al. J Med Chem, 2014, 7, 3053). The measured values are shown in Table 7.
Tabelle 7: IC50-Werte und Selektivitätsindices  Table 7: IC50 values and selectivity indices
In vivo sowie ex vivo ETnter suchungen mit [68Ga]Ga-DOTA.QS.FAPi an Darmkrebs (HT29) tragenden Mäusen zeigen eine hohe Anreicherung im Tumorgewebe (Fig. 54 und 55). In vivo and ex vivo ET studies with [ 68 Ga] Ga-DOTA.QS.FAPi in mice carrying colon cancer (HT29) show a high accumulation in the tumor tissue (FIGS. 54 and 55).

Claims

Patentansprüche Claims
1. Markierungsvorläufer für ein Radiopharmakon der Struktur (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G),1. Labeling precursor for a radiopharmaceutical of structure (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G),
(H), (I), (J), (K) oder (L) mit (H), (I), (J), (K) or (L) with
(A) = Ch-Li-QS-TVi  (A) = Ch-Li-QS-TVi
(B) = Ch-Li-QS-Si-TVi  (B) = Ch-Li-QS-Si-TVi
(C) = Ch-Li-QS-Si-QS-TVi  (C) = Ch-Li-QS-Si-QS-TVi
(D) = Ch-Li-QS-S2-QS-Si-TVi (D) = Ch-Li-QS-S 2- QS-Si-TVi
(E) = TV 2-Q S-L2-C h-L i -Q S-T V i (E) = TV 2- Q SL 2- C hL i -Q ST V i
(F) = TV 2-S3-Q S-L2-C h-Li -Q S-S 1 -TV 1 (F) = TV 2- S 3- Q SL 2- C h-Li -Q SS 1 - TV 1
(G) = TV 2-Q S-S4-Q S-L2-C h-L -Q S-S2-Q S-TV (G) = TV 2- Q SS 4- Q SL 2- C hL -Q SS 2- Q S-TV
(H) = TV2-S3-QS-S4-QS-L2-CI1-L1-QS-S2-QS-S1-TV1 , (H) = TV 2- S 3- QS-S 4- QS-L 2- CI1-L 1- QS-S 2- QS-S 1- TV 1 ,
(I) = Fg-Li-QS-TVi  (I) = Fg-Li-QS-TVi
(J) = Fg-Li-QS-Si-TVi  (J) = Fg-Li-QS-Si-TVi
(K) = Fg-Li-QS-S2-QS-TVi (K) = Fg-Li-QS-S 2- QS-TVi
(L) = F g-L 1 -Q S-S2-Q S-S 1 -TV 1 ; (L) = F gL 1 - Q SS 2 - Q SS 1 - TV 1 ;
umfassend  full
einen Chelator Ch, gewählt aus der Gruppe, umfassend EDTA (Ethylendiamin tetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, DOTA (Dodeca-l,4,7,l0- tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(l ,4,7, 10-T etraazacyclododecan-4,7, 10)- pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-l,4,7,10-tetraamin- tetraacetat), TETA (Tetradeca-l,4,8,l l-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-l,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate wie beispielsweise  a chelator Ch selected from the group comprising EDTA (ethylenediamine tetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta (methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate) and its derivatives, DOTA (Dodeca-l, 4,7, 10-tetraamine-tetraacetate), DOTAGA (2- (l, 4,7, 10-T etraazacyclododecan-4,7, 10) - pentanedioic acid) and other DOTA derivatives, TRITA (Trideca-l, 4,7,10-tetraamine tetraacetate), TETA (Tetradeca -l, 4.8, l l-tetraamine tetraacetate) and its derivatives, NOTA (Nona-l, 4,7-triamine triacetate) and its derivatives such as
NOTAGA (l,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), NOPO (1,4,7- triazacyclononan-l,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2- carboxyethyl)phosphinsäure]), PEPA (Pentadeca- 1 ,4,7, 10, 13-pentaaminpentaacetat), E1EHA (Hexadeca-l,4,7,l0,l3,l6-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (Hydro xybenzyl-ethylen-diamin) und dessen Derivate, DEDPA und dessen Derivate, wie H2DEDPA (l,2-[[6-(carboxylat-)pyridin-2-yl]methylamin]ethan), DFO NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane, l-glutaric acid, 4,7-acetate), NOPO (1,4,7-triazacyclononane-l, 4-bis [methylene (hydroxymethyl) phosphinic acid] -7- [methylene (2nd - carboxyethyl) phosphinic acid]), PEPA (pentadeca- 1, 4.7, 10, 13-pentaamine pentaacetate), E1EHA (hexadeca-l, 4.7, l0, l3, l6-hexaamine hexaacetate) and its derivatives, HBED ( Hydroxybenzylethylene diamine) and its derivatives, DEDPA and its derivatives, such as H 2 DEDPA (1,2 - [[6- (carboxylate-) pyridin-2-yl] methylamine] ethane), DFO
(Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie YM103, TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), TEAP (Tetraazycyclodecan- phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-l,4- diazepin-N,N,N',N'-tetraacetat) und Derivate wie DATA ((6-Pentansäure)-6- (amino)methyl-l,4-diazepin triacetat); SarAr (l-N-(4-aminobenzyl)-3,6,l0,l3,l6,l9- hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-l,8-diamin) und Salze davon, Aminothiole und deren Derivate des Typs (Deferoxamine) and its derivatives, trishydroxypyridinone (THP) and its derivatives such as YM103, TRAP (triazacyclononanophosphinic acid), TEAP (tetraazycyclodecanephosphinic acid) and its derivatives, AAZTA (6-amino-6-methylperhydro-l, 4-diazepine N, N, N ', N'-tetraacetate) and derivatives such as DATA ((6-pentanoic acid) -6- (amino) methyl-l, 4-diazepine triacetate); SarAr (lN- (4-aminobenzyl) -3,6, l0, l3, l6, l9-hexaazabicyclo [6.6.6] -eicosan-l, 8-diamine) and salts thereof, aminothiols and their derivatives of the type
oder or
eine Fluorierungsgruppe Fg gewählt aus der Gruppe umfassend a fluorination group Fg selected from the group comprising
R, = Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Methyl, 2-Ethyl, 3-Propyl, 2-, 3-, 4-Phenyl,  R, = alkyl, aryl, arylalkyl, methyl, 2-ethyl, 3-propyl, 2-, 3-, 4-phenyl,
2-, 3-, 4-Phenylmethyl oder 2-, 3-, 4-Phenylpropyl  2-, 3-, 4-phenylmethyl or 2-, 3-, 4-phenylpropyl
R2 = Alkyl, Arylgruppe oder 3-Methylisopropylether R 2 = alkyl, aryl group or 3-methylisopropyl ether
- einen oder zwei Linker Li und L2 , die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioham- stoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)m- , -(CH2CH20)m- und -(CH2)mNH- mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - One or two linkers Li and L 2 , which are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide residues, - (CH 2 ) m- , - (CH 2 CH 2 0) m- and - (CH 2 ) m NH- with m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
- einen oder mehrere Quadratsäurereste QS - one or more squares of QA
- gegebenenfalls einen, zwei, drei oder vier Spacer Sj mit 1 - j - 4 , die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)n- , -(CH2)-CH(COOH)-NH- , -(CH2CH20)„- und -(CH2)nNH- mit - optionally one, two, three or four spacers Sj with 1 - j - 4, which are independently selected from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide Residues, - (CH 2 ) n- , - (CH 2 ) -CH (COOH) -NH-, - (CH 2 CH 2 0) „- and - (CH 2 ) n NH- with
n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und einen oder zwei Targetingvektoren TVi und TV2 , die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Reste von Verbindungen der Struktur [1] bis [41] mit 43 n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and one or two targeting vectors TVi and TV 2 , which are selected independently of one another from the group comprising residues of compounds of structure [1] to [41] with 43
wobei Y eine Schutzgruppe und C' = CI, Br oder I ist und die gestrichelte Bindung der Targetingvektoren [1]— [41] eine Kopplungsstelle mit einer Abgangsgruppe bezeichnet. where Y is a protective group and C '= CI, Br or I and the broken line of the targeting vectors [1] - [41] denotes a coupling site with a leaving group.
2. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Markierungsvorläufer genau einen Targetingvektor TVi enthält. 2. marker precursor according to claim 1, characterized in that the marker precursor contains exactly one targeting vector TVi.
3. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der 3. marking precursor according to claim 1, characterized in that the
Markierungsvorläufer zwei voneinander verschiedene Targetingvektoren TVi und TV2 mit TVi f TV2 enthält. Marking precursor contains two different targeting vectors TVi and TV 2 with TVi f TV 2 .
4. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der 4. marking precursor according to claim 1, characterized in that the
Markierungsvorläufer zwei gleiche Targetingvektoren TVi und TV2 mit TVi = TV2 enthält. Marking precursor contains two identical targeting vectors TVi and TV 2 with TVi = TV 2 .
5. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch 5. marking precursor according to one or more of claims 1 to 4, characterized
gekennzeichnet, dass die Linker Li und L2 gleich sind (Li = L2). characterized that the linkers Li and L 2 are the same (Li = L 2 ).
6. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch 6. marking precursor according to one or more of claims 1 to 5, characterized
gekennzeichnet, dass die Spacer Si und S3 gleich sind (Si = S3).  characterized that the spacers Si and S3 are the same (Si = S3).
7. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch 7. marking precursor according to one or more of claims 1 to 6, characterized
gekennzeichnet, dass die Spacer S2 und S4 gleich sind (S2 = S4). characterized in that the spacers S 2 and S 4 are the same (S 2 = S 4 ).
8. Verfahren zur Herstellung eines Markierungsvorläufers für ein Radiopharmakon umfassend die Schritte 8. A method of making a radiopharmaceutical label precursor comprising the steps
- Konjugation eines Chelators Ch oder einer Fluorierungsgruppe Fg mit einem Linker Li zu einem Precursor Pi = Ch-Li bzw. Pi = Fg-Li oder Konjugation eines Chelators Ch oder einer Fluorierungsgruppe Fg mit einem Linker Li und Quadratsäure QS zu einem Precursor P2 = Ch-Li-QS bzw. P2 = Fg-Li-QS oder Konjugation eines Chelators Ch mit Linkem Li und L2 zu einem Precursor P3 = L2-G1-L1 oder Konjugation eines Chelators Ch mit Linkem Li , L2 und Quadratsäure QS zu einem Precursor - Conjugation of a chelator Ch or a fluorination group Fg with a linker Li to a precursor Pi = Ch-Li or Pi = Fg-Li or conjugation of a chelator Ch or a fluorination group Fg with a linker Li and square acid QS to a precursor P 2 = Ch-Li-QS or P 2 = Fg-Li-QS or conjugation of a chelator Ch with link Li and L 2 to a precursor P3 = L2-G1-L1 or conjugation of a chelator Ch with link Li, L 2 and square acid QS to a precursor
P4 = QS-L2-Ch-Li-QS ; P 4 = QS-L 2- Ch-Li-QS;
- gegebenenfalls Konjugation eines Targetingvektors TVj mit Quadratsäure QS zu einem Precursor P5 = TVi-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TVi mit - optionally conjugation of a targeting vector TVj with squaric acid QS to a precursor P5 = TVi-QS or conjugation of a targeting vector TVi with
Quadratsäure QS und einem Spacer S2 zu einem Precursor Pr, = TVI-QS-S2 oder Konjugation eines Targetingvektors TVi mit einem Spacer Si zu einem PrecursorSquare acid QS and a spacer S 2 to a precursor Pr, = TV I -QS-S 2 or conjugation of a targeting vector TVi with a spacer Si to a precursor
P7 = TV1-S1 oder Konjugation eines Targetingvektors TVi mit einem Spacer Si und Quadratsäure QS zu einem Precursor Pr = TV1-S1-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TVi mit einem Spacer Si, Quadratsäure QS und einem Spacer S2 zu einem Precursor P9 = TVi Si QS S2 ; - gegebenenfalls Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit Quadratsäure QS zu einem Precursor Pio = TV2-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit P7 = TV1-S1 or conjugation of a targeting vector TVi with a spacer Si and square acid QS to a precursor Pr = TV1-S1-QS or conjugation of a targeting vector TVi with a spacer Si, square acid QS and a spacer S 2 to a precursor P9 = TVi Si QS S 2 ; - If appropriate, conjugation of a targeting vector TV 2 with square acid QS to a precursor Pio = TV 2- QS or conjugation of a targeting vector TV 2 with
Quadratsäure QS und einem Spacer S4 zu einem Precursor Rp = TV2-QS-S4 oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit einem Spacer S3 zu einem PrecursorSquare acid QS and a spacer S 4 to a precursor Rp = TV 2- QS-S 4 or conjugation of a targeting vector TV 2 with a spacer S 3 to a precursor
Pi2 = TV2-S3 oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit einem Spacer S3 und Quadratsäure QS zu einem Precursor Pi3 = TV2-S3-QS oder Konjugation eines Targetingvektors TV2 mit einem Spacer S3, Quadratsäure QS und einem Spacer S4 zu einem Precursor PH = TV2-S3-QS-S4 ; Pi 2 = TV 2- S 3 or conjugation of a targeting vector TV 2 with a spacer S 3 and square acid QS to a precursor Pi 3 = TV 2- S 3- QS or conjugation of a targeting vector TV 2 with a spacer S 3 , square acid QS and a spacer S 4 to a precursor P H = TV 2 -S 3 -QS-S 4 ;
- Konjugation eines Targetingvektors TVi mit dem Precursor P2 oder Konjugation der Precursor Pi und P zu einem Markierungsvorläufer der Struktur Ch-Li-QS-TVi bzw. Fg-Li-QS-TVi oder Konjugation der Precursor Pi und Ps oder P2 und P7 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur Ch-Li-QS-Si-TVi bzw. Fg-Li-QS-Si-TVi oder Konjugation der Precursor P2 und P9 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur Ch-Li-QS-S2-QS-Si-TVi bzw. Fg-Li-QS-S2-QS-Si-TVi ; oder - Conjugation of a targeting vector TVi with the precursor P 2 or conjugation of the precursors Pi and P to a marking precursor of the structure Ch-Li-QS-TVi or Fg-Li-QS-TVi or conjugation of the precursors Pi and Ps or P 2 and P7 to a marking precursor of the structure Ch-Li-QS-Si-TVi or Fg-Li-QS-Si-TVi or conjugation of the precursors P 2 and P9 to a marking precursor of the structure Ch-Li-QS-S 2- QS-Si -TVi or Fg-Li-QS-S 2- QS-Si-TVi; or
- Konjugation der Precursor P , P5 und Pio zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2-QS-L2-Ch-Li-QS-TVi oder Konjugation der Precursor P3 , Ps und Pi3 oder P4 , P7 und Pi2 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2-S3-QS-L2-Ch-Li-QS- S1-TV1 oder Konjugation der Precursor P4 , Pf, und Pu zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2-QS-S4-QS-L2-Ch-Li-QS-S2-QS-TVi oder Konjugation der Precursor P4 , P9 und Pi4 zu einem Markierungsvorläufer der Struktur TV2-S3-QS-S4- QS L2 Ch Li QS S2 QS Si TVi; wobei - Conjugation of the precursors P, P5 and Pio to a marking precursor of the structure TV 2- QS-L 2- Ch-Li-QS-TVi or conjugation of the precursors P 3 , Ps and Pi 3 or P 4 , P7 and Pi 2 to one Labeling precursor of the structure TV 2- S 3- QS-L 2- Ch-Li-QS-S1-TV1 or conjugation of the precursors P 4 , P f , and Pu to a labeling precursor of the structure TV 2- QS-S 4- QS- L 2- Ch-Li-QS-S 2- QS-TVi or conjugation of the precursors P 4 , P9 and Pi 4 to a labeling precursor of the structure TV 2- S 3- QS-S 4- QS L 2 Ch Li QS S 2 QS Si TVi; in which
- der Chelator Ch gewählt ist aus der Gruppe, umfassend EDTA (Ethylendiamin - The chelator Ch is selected from the group comprising EDTA (ethylenediamine
tetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, DOTA (Dodeca-l,4,7,l0- tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(l ,4,7, 10-T etraazacyclododecan-4,7, 10)- pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-l,4,7,10-tetraamin- tetraacetat), TETA (Tetradeca-l,4,8,l l-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-l,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate wie beispielsweise  tetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta (methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate) and its derivatives, DOTA (Dodeca-l, 4,7, l0-tetraaminetetraacetate), DOTAGA (2- (l, 4,7, 10-T etraazacyclododecan-4,7, 10) - pentanedioic acid) and other DOTA derivatives, TRITA (Trideca-l, 4,7,10-tetraamine tetraacetate), TETA (tetradeca-l, 4,8, l l-tetraamine tetraacetate ) and its derivatives, NOTA (Nona-l, 4,7-triamine triacetate) and its derivatives such as
NOTAGA (l,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), NOPO (1,4,7- triazacyclononan-l,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2- carboxyethyljphosphinsäure]), PEPA (Pentadeca- 1 ,4,7, 10, 13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-l,4,7,l0,l3,l6-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (Hydro xybenzyl-ethylen-diamin) und dessen Derivate, DEDPA und dessen Derivate, wie H2DEDPA (l,2-[[6-(carboxylat-)pyridin-2-yl]methylamin]ethan), DFO NOTAGA (l, 4,7-triazacyclononane, l-glutaric acid, 4,7-acetate), NOPO (1,4,7-triazacyclononane-l, 4-bis [methylene (hydroxymethyl) phosphinic acid] -7- [methylene (2nd - carboxyethylphosphinic acid]), PEPA (pentadeca- 1, 4.7, 10, 13-pentaamine pentaacetate), HEHA (Hexadeca-l, 4.7, l0, l3, l6-hexaamine-hexaacetate) and its derivatives, HBED (hydroxybenzylethylene diamine) and its derivatives, DEDPA and its derivatives, such as H 2 DEDPA (l. 2 - [[6- (carboxylate) pyridin-2-yl] methylamine] ethane), DFO
(Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie YM103, TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), TEAP (Tetraazycyclodecan- phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-l,4- diazepin-N,N,N',N'-tetraacetat) und Derivate wie DATA ((6-Pentansäure)-6- (amino)methyl-l,4-diazepin triacetat); SarAr (l-N-(4-aminobenzyl)-3,6,l0,l3,l6,l9- hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-l,8-diamin) und Salze davon, Aminothiole und deren Derivate des Typs (Deferoxamine) and its derivatives, trishydroxypyridinone (THP) and its derivatives such as YM103, TRAP (triazacyclononanophosphinic acid), TEAP (tetraazycyclodecane phosphinic acid) and its derivatives, AAZTA (6-amino-6-methylperhydro-l, 4-diazepine N, N, N ', N'-tetraacetate) and derivatives such as DATA ((6-pentanoic acid) -6- (amino) methyl-1,4-diazepine triacetate); SarAr (l-N- (4-aminobenzyl) -3.6, l0, l3, l6, l9-hexaazabicyclo [6.6.6] -eicosan-l, 8-diamine) and salts thereof, aminothiols and their derivatives of the type
die Fluorierungsgruppe Fg gewählt ist aus der Gruppe umfassend the fluorination group Fg is selected from the group comprising
R1 = Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Methyl, 2-Ethyl, 3-Propyl, 2-, 3-, 4-Phenyl, R 1 = alkyl, aryl, arylalkyl, methyl, 2-ethyl, 3-propyl, 2-, 3-, 4-phenyl,
2-, 3-, 4-Phenylmethyl oder 2-, 3-, 4-Phenylpropyl  2-, 3-, 4-phenylmethyl or 2-, 3-, 4-phenylpropyl
R2 = Alkyl, Arylgruppe oder 3-Methylisopropylether die Linker Li und L2 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thiohamstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)m- , -(CH2CH20)m- und -(CH2)mNH- mit R 2 = alkyl, aryl group or 3-methylisopropyl ether, the linkers Li and L 2 are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide residues, - (CH 2 ) m- , - (CH 2 CH 2 0) m- and - (CH 2 ) m NH- with
m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; die Spacer Sj mit l <j < 4 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thiohamstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)n- , -(CH2)-CH(COOH)-NH- , -(CH2CH20)„- und -(CH2)nNH- mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und die Targetingvektoren TVi und TV2 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, umfassend Verbindungen der Struktur [1] bis [41] mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; the spacers Sj with l <j <4 are selected independently of one another from the group comprising amide, carboxamide, phosphinate, alkyl, triazole, thiourea, ethylene, maleimide residues, - (CH 2 ) n - , - (CH 2 ) -CH (COOH) -NH-, - (CH 2 CH 2 0) „- and - (CH 2 ) n NH- with n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9 or 10; and the targeting vectors TVi and TV 2 are selected independently of one another from the group comprising compounds of the structure [1] to [41] with
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WO 2020/083853 WO 2020/083853
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wobei Y eine Schutzgruppe und C' = CI, Br oder I ist und die gestrichelte Bindung der Targetingvektoren [1] [41] eine Kopplungsstelle mit einer Abgangsgruppe bezeichnet.  where Y is a protective group and C '= CI, Br or I and the broken line of the targeting vectors [1] [41] denotes a coupling site with a leaving group.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Targetingvektoren TVi und TV2 voneinander verschieden sind (TVi F TV2). 9. The method according to claim 8, characterized in that the targeting vectors TVi and TV 2 are different from each other (TVi F TV 2 ).
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Targetingvektoren TVi und TV2 gleich sind (TVi = TV2). 10. The method according to claim 8, characterized in that the targeting vectors TVi and TV 2 are the same (TVi = TV 2 ).
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Linker Li und L2 gleich sind (Li = L2). 11. The method according to one or more of claims 8 or 10, characterized in that the linkers Li and L 2 are the same (Li = L 2 ).
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Spacer Si und S3 gleich sind (Si = S3). 12. The method according to one or more of claims 8 or 11, characterized in that the spacers Si and S3 are the same (Si = S3).
13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Spacer S2 und S4 gleich sind (S2 = S4). 13. The method according to one or more of claims 8 or 12, characterized in that the spacers S 2 and S 4 are the same (S 2 = S 4 ).
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