EP3818556A1 - Dynamic ion filtering for reducing highly abundant ions - Google Patents

Dynamic ion filtering for reducing highly abundant ions

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EP3818556A1
EP3818556A1 EP19732561.6A EP19732561A EP3818556A1 EP 3818556 A1 EP3818556 A1 EP 3818556A1 EP 19732561 A EP19732561 A EP 19732561A EP 3818556 A1 EP3818556 A1 EP 3818556A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ion
mass
ions
predeterminable
charge
Prior art date
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Pending
Application number
EP19732561.6A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Roland Lehmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Analytik Jena Gmbh+co Kg
Original Assignee
Analytik Jena GmbH Analysenmessgeraete und Laboreinrichtungen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Analytik Jena GmbH Analysenmessgeraete und Laboreinrichtungen filed Critical Analytik Jena GmbH Analysenmessgeraete und Laboreinrichtungen
Publication of EP3818556A1 publication Critical patent/EP3818556A1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/26—Mass spectrometers or separator tubes
    • H01J49/34—Dynamic spectrometers
    • H01J49/40—Time-of-flight spectrometers
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02—Details
    • H01J49/06—Electron- or ion-optical arrangements
    • H01J49/061—Ion deflecting means, e.g. ion gates
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0031—Step by step routines describing the use of the apparatus

Definitions

  • the present invention relates to a method for filtering at least one selected ion from an ion beam.
  • the procedure is
  • the present invention is a computer program which is designed to carry out a method according to the invention and a computer program product with a computer program according to the invention.
  • the ions pass through an analyzer, also as
  • Mass selector denotes, in which they are separated according to their mass-to-charge ratio m / z.
  • m / z mass-to-charge ratio
  • Photomultipliers secondary electron multipliers, Faraday collectors, daly detectors, microchannel plates or also channeltrons have become known.
  • tandem mass spectrometry in which certain ions are specifically stimulated to fragment.
  • the examination of the fragmentation pattern allows conclusions to be drawn about the starting products.
  • the ions are in a collision chamber, for example under
  • a scan is understood to mean the acquisition of a mass spectrum over a specific mass range.
  • the number of ions to be analyzed can be limited in a certain sub-area. Areas with high intensities can be limited in relation to the total filling.
  • the achievable sensitivity of the mass spectrometer can be clearly seen enlarge, especially with regard to low-concentration ions in complex samples.
  • the object of the present invention is to further increase the detection possibilities of low-concentration substances in complex samples.
  • the method according to the invention is a method, in particular a computer-implemented method, for filtering at least one selected ion from an ion beam comprising the following method steps
  • the selected ions are in particular ions
  • the at least predeterminable range is predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios differ from the selected ion mass, the selected charge and / or the
  • the size of the respective predeterminable range is free and can be selected specifically for the application.
  • the respective predeterminable region can only include certain subregions of the ion beam or else all ions of the ion beam, their ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios not equal to the selected ion mass, the selected charge and / or the selected mass-to- Charge ratio of the
  • Mass spectrometers known from the prior art often have only a limited capacity for receiving and measuring ions. There is therefore a certain saturation of the detector or an ion trap which may be present. On the other hand, a minimum number of this ion in the ion beam is required to identify a certain ion. As a consequence of these two boundary conditions, it often happens that many low-concentration substances in an analysis using mass spectrometry are below the detection limit or
  • Sensitivity limit of the mass spectrometer are and therefore cannot be identified.
  • the present invention solves this problem by selectively and selectively removing certain highly concentrated substances from the ion beam, or by isolating predeterminable regions or parts of the ion beam which do not contain these substances.
  • a large number of the low-concentration substances are then present within the at least one predeterminable range and can be, for example, by means of a detector, especially one
  • Mass spectrometer The at least one selected ion is selectively excluded according to the invention and is not detected. So it does not hit the respective detector, for example a mass spectrometer.
  • the sensitivity of the mass spectrometer or the detector used in each case can be significantly increased and even low-concentration substances can be detected. This represents a big one
  • the selected ion can advantageously be determined dynamically and at least partially automatically.
  • the systematic exclusion of the selected ion according to the invention brings about that known from the prior art Methods various advantages.
  • those predeterminable regions with ions with increased sensitivity are also detected, their masses, charges and / or mass-to-charge ratios in the vicinity of the selected mass, the selected charge and / or the selected mass-to-charge ratio of the selected ion are located.
  • the sensitivity can also be set in an application-specific manner, in particular, by suitable selection of the at least one predefinable region and / or the selected ion.
  • At least a first and a second predeterminable region are determined, the first predeterminable region containing predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios are greater than the selected ion mass, the selected charge and / or the selected mass-to-charge ratio of the selected ion, and wherein the second predeterminable region contains predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios are smaller than the selected ion mass, the selected charge and / or are the selected mass-to-charge ratio of the selected ion.
  • a second predeterminable region contains predeterminable ions whose ion masses, charges and / or selected mass-to-charge ratios are greater than the first selected ion mass, the first selected charge and / or the first selected mass-to-charge ratio of the first selected Ions, but less than the second selected ion mass, the second selected charge and / or the second selected mass-to-charge ratio of the second selected ion.
  • the third predeterminable region then contains predeterminable ions whose ion masses, charges and / or selected mass-to-charge ratios are greater than the second selected ion mass, the second selected charge and / or the second selected mass-to-charge ratio of the second selected ions.
  • the masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities of the ions contained in the ion beam or in the predefinable region are determined and / or detected. This can for example by means of a detector unit for executing the
  • At least one mass spectrum of the ion beam and / or of the predeterminable region is created.
  • the mass spectrum can be
  • the respective mass spectrum is in particular a scan over the entire available mass or mass-to-charge range or over the predefinable range.
  • the selected ion can therefore be determined both on the basis of a complete scan or on the basis of a scan of the predefinable region. Different selected ions can also be successively determined one after the other.
  • the mass spectrum can also be used, for example, to determine the masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities of the ions contained in the ion beam or in the predeterminable region.
  • the intensity is a measure of the number of certain ions. In addition to the intensities or instead of the intensities, the number of different ions contained in the ion beam can also be determined.
  • the selected ion is preferably based on at least one predefinable one
  • Criterion determined It is advantageous if the selected ion is determined at least on the basis of the mass spectrum and / or on the basis of an ion mass, a charge, a mass-to-charge ratio and / or an intensity, or if the selected ion is determined on the basis of a list.
  • the list can be, for example, a list (Engl. Exclusion list) with such ions, which should not be taken into account for the respective analysis. With regard to such a list, it is also conceivable to specify the list once, or to generate it dynamically at predefinable time intervals while the method is being carried out.
  • At least one ion, the intensity of which exceeds a predefinable limit value, is selected. So ions become from a certain predeterminable concentration of the respective substances in the respective Sample selected and distracted. Such a selection of the ion to be filtered in each case can advantageously be made at least partially automatically.
  • a filter pattern can be generated on the basis of the selected ion, on the basis of which the predeterminable region is isolated.
  • the predeterminable ions are isolated within the predeterminable region along the trajectory of the ion beam by essentially deflecting all ions outside the predeterminable region from the trajectory. At least the selected ion is thus deflected from the trajectory along the trajectory of the ion beam.
  • the deflection can be carried out, for example, by means of ion optics, which then serve to prevent the ions from reaching a detector outside the predeterminable range, or an ion trap which may be present and arranged in front of the detector, where they are collected before detection.
  • the ions can be deflected by, in particular switchable, electrical and / or magnetic fields.
  • the ion optics can, for example, be designed to be time-dependent, in particular dynamic, controllable. For example, it can be a quadrupole ion optics.
  • the predeterminable ions are isolated within the predeterminable region along the trajectory of the ion beam by essentially stopping all ions outside the predeterminable region along the trajectory. At least the selected ion is thus stopped along the trajectory of the ion beam. There is therefore a certain point along the trajectory, which the ions cannot pass outside the predeterminable range.
  • ion trap which is arranged along the trajectory of the ion beam. This can be controlled in such a way that the ions remain outside the predeterminable range in the ion trap.
  • the ion trap can, for example, be designed to be time-dependent, in particular dynamic, controllable.
  • Another particularly preferred embodiment includes that the predeterminable ions are enriched or depleted within the predeterminable range.
  • the enriched or depleted ions are then detected. At least the selected ion is not enriched or depleted.
  • the ions are preferably enriched or depleted by means of an ion trap, in particular by means of an orbitrap or a CT rap.
  • an enrichment factor or depletion factor is determined.
  • the capacity of the ion trap and the ion input current are known, for example. If one additionally determines the known amount of applied filtering on the basis of a comparison of recorded mass spectra before and after the filtering is carried out, the amount of ions which reaches the ion trap can be determined and correspondingly determined in advance.
  • predeterminable ions are enriched or depleted within the predeterminable range with a predeterminable enrichment factor or with a predefinable depletion factor.
  • the depletion factor can advantageously be determined for the predeterminable ions in the predeterminable region, by what proportion these should be enriched or depleted in the ion beam.
  • the different selected ions can be isolated from the ion beam simultaneously or in succession. If several filterings are carried out sequentially one after the other, a component by means of which the selected ion is removed from the ion beam can be set appropriately.
  • Computer program for filtering at least one selected ion from an ion beam with computer-readable program code elements which, when executed on a computer, cause the computer to Method according to the invention according to at least one of the described
  • the object on which the invention is based is also achieved by a computer program product with a computer program according to the invention and at least one computer-readable medium on which at least the
  • Computer program is at least partially stored.
  • the present invention advantageously makes it possible to remove at least one selected ion precisely and selectively from an ion beam, and in conjunction therewith to filter the ion beam.
  • several selected ions or selected ranges of ions can also be selected, for example on the basis of their masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities, and filtered simultaneously or in succession.
  • the present invention can also be used in connection with the so-called molecular sorting, for example to filter out certain ions from a mixture.
  • the present invention is in the field of so-called data independent acquisition (DIA), or also in so-called “all-ion fragmentation”. Not only certain areas can be analyzed sequentially here. Rather, the present invention allows
  • 1 shows a first schematically illustrated embodiment of a method according to the invention, in which the ions are deflected from the trajectory outside the predeterminable range
  • 2 shows a second, schematically illustrated embodiment of a method according to the invention, in which the ions are stopped outside the predeterminable region along the trajectory
  • Fig. 3 schematically shown mass spectra (a) before and (b-d) after filtering selected ions from the respective ion beam.
  • An ion beam 1 contains different ions with different ion masses mi-m 3.
  • the ions can also differ in terms of their charges Z1-Z3 and / or mass-to-charge ratios mi / zirri3 / z3.
  • the following description relates only to three different ions contained in the ion beam 1 with the ion masses mi-1TI3.
  • the considerations can be applied mutatis mutandis with regard to the charges Z1-Z3 and / or mass-to-charge ratios mi / zim 3 / z 3 .
  • the ion beam 1 can be generated using any ionization method known from the prior art. In reality, an ion beam 1 contains a large number of different ions and ion fragments. The three different ions m-i-m3 are to be understood as examples accordingly.
  • At least one ion - here the ion 1TI3 of the ion beam 1 - is selected.
  • at least one predeterminable region Bi is determined which does not contain the selected ion mi.
  • the predeterminable region Bi contains the ions with the ion masses rri2 and 1TI3.
  • the predeterminable region Bi is then isolated along its trajectory F by deflecting the selected ion or the selected ions with the ion mass IGH of the ion beam 1 from the trajectory F (FIG. 2).
  • the ions can be deflected, for example, by means of suitable ion optics.
  • the selected ions rri 3 can be according to one of those previously described
  • Embodiments are determined, for example on the basis of their intensity within a mass spectrum of the ion beam 1.
  • the undeflected ions m2 and m 3 within the range Bi can then finally be detected by means of a detector 3.
  • the detector 3 can also be any detector known from the prior art.
  • the ion mi of the ion beam 1 is selected and the predeterminable region Bi which does not contain the selected ion mi is determined.
  • the predeterminable region Bi likewise contains the ions with the ion masses rri2 and 1TI3.
  • the selected ion with ion mass mi of the ion beam 1 is stopped along the trajectory F according to FIG. 2 to isolate the predeterminable region Bi (4).
  • an ion trap can be used, for example, which is designed such that the selected ion with ion mass IGH of the ion beam 1 remains in the ion trap 4 along the trajectory F. They don't
  • the selected ions can be determined with ion mass IGH according to one of the configurations described above, for example
  • the detector 3 can be any detector known from the prior art.
  • the device 1 according to FIG. 2 includes one
  • the ions with the mass-to-charge ratio mi / zi are selected and filtered or removed from the ion beam 1.
  • a first predeterminable region Bi is then determined, which contains ions with mass
  • the first predeterminable region Bi comprises all ions with mass-to-charge ratios m x / z x ⁇ mi / zi. However, this is not absolutely necessary.
  • the first predeterminable region Bi can also be part of the ions with mass-to-charge ratios m x / z x ⁇ mi / zi.
  • a second predeterminable region B 2 is also determined which contains ions with mass-to-charge ratios m y / z y , for which the following applies: mi / zi ⁇ m y / z y .
  • Each predeterminable region B x contains predeterminable ions with at least one predeterminable mass-to-charge ratio mjz x .
  • the respectively selected ions and predefinable regions can also be determined in other ways, for example using
  • the first and second regions Bi and B 2 of the ion beam 1 are isolated from the remaining parts of the ion beam 1 for the purpose of filtering. This can be done, for example, using one of those shown in FIGS. 1 or 2
  • the filter pattern used in the context of FIG. 3a comprises the filter window Fi.
  • Sensitivity limit di_ has been significantly reduced so that the ions with the mass-to-charge ratios rri / z and ms / zs can now also be detected by shifting the dynamic sensitivity range di_ downwards.
  • a further or further filtering must be carried out.
  • several selected ions can be removed from the ion beam 1 in a filtering process.
  • several filtering processes can be carried out in succession for different selected ions. This is also the case for the figures 3c and 3d.
  • ions with the mass-to-charge ratios 1TI3 are shown in FIG. 3c / Z3 and 1TI5 / Z5 selected and three further predeterminable ranges B3-B5 determined.
  • the filter windows F 2 and F 3 can also be determined on the basis of the selected ions.
  • the third predeterminable region B 3 contains ions with mass-to-charge ratios, for which mjzy ⁇ mzlzz applies.
  • the fourth predeterminable region B 4 contains ions with mass-to-charge ratios for which m 3 / z 3 ⁇ m x / z x ⁇ m 5 / z 5 and the fifth predeterminable region B 5 contains ions with mass-to-charge ratios. Charge ratios for which Jz> mJz 5 applies.
  • the ions with the mass-to-charge ratios rri 2 / z 2, rri 4 / z 4 0 or itderb / zb can also be clearly detected, as illustrated in FIG. 3d.
  • predeterminable regions B1-B5 in the case of more than one predeterminable region, the most varied of possibilities are conceivable and come under the present invention.
  • the predefinable areas B1-B5 can be isolated and detected, for example, one after the other or simultaneously.
  • the individual areas can also be isolated in succession, collected, but subsequently jointly detected.
  • suitable filter patterns can be designed using the method according to the invention, the selected ions with a mass-to-charge ratio it ⁇ c / Zc or ions of selected areas for selected mass-to-charge ratios it ⁇ c / Zc- m y / z y filter or remove the corresponding ions from the ion beam 1.
  • reference numeral 1 the selected ions with a mass-to-charge ratio it ⁇ c / Zc or ions of selected areas for selected mass-to-charge ratios it ⁇ c / Zc- m y / z y filter or remove the corresponding ions from the ion beam 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Electron Tubes For Measurement (AREA)

Abstract

The present invention relates to a method, in particular to a computer-implemented method for filtering out at least one selected ion (m3, m1/Z1, m3/Z3, m5/Z5) from an ion beam (1). The method comprises the following method steps: - determining the selected ion (m1) with a selected ion mass (m1), selected charge (Z1) and/or selected mass to charge ratio (m1/Z1), - determining at least one predefinable region (B1) with predefinable ions (m2, m3), whose ion masses (m2, m3), charges (Z2, Z3) and/or mass to charge ratios (m2/Z2, m3/Z3) are greater than or smaller than the selected ion mass (m1), the selected charge(Z1) and/or the selected mass to charge ratio (m1/Z1) of the selected ion (m1), - isolating the predefinable region (B1) of the ion beam (1) along a trajectory (F) of the ion beam (1), and detecting the predefinable ions (m2,m3) within the predefinable region (B1). In addition, the present invention relates to a computer program which is configured to carry out a method according to the invention, and to a computer program product having a computer program according to the invention.

Description

Dynamische lonenfilterung zur Reduzierung hochabundanter Ionen  Dynamic ion filtering to reduce highly abundant ions
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Filterung von zumindest einem ausgewählten Ion aus einem lonenstrahl. Bei dem Verfahren handelt es sichThe present invention relates to a method for filtering at least one selected ion from an ion beam. The procedure is
5 insbesondere um ein computerimplementiertes Verfahren. Ferner betrifft die 5 in particular a computer-implemented method. Furthermore, the
vorliegende Erfindung ein Computerprogramm, welches zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens ausgestaltet ist und ein Computerprogrammprodukt mit einem erfindungsgemäßen Computerprogramm.  The present invention is a computer program which is designed to carry out a method according to the invention and a computer program product with a computer program according to the invention.
10 Die Analyse und/oder Charakterisierung von Proben mittels Massenspektrometrie ist heute in unterschiedlichsten Bereichen, wie beispielsweise in der Chemie, insbesondere der medizinischen Chemie, weit verbreitet. Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche unterschiedliche Arten von Massenspektrometern bekannt geworden, wie etwa Sektorfeld-, Quadrupol-, oder Flugzeit-Massenspektrometer oder auch10 The analysis and / or characterization of samples using mass spectrometry is now widely used in a wide variety of areas, such as in chemistry, especially medicinal chemistry. Numerous different types of mass spectrometers have become known from the prior art, such as sector field, quadrupole, or time-of-flight mass spectrometers or also
15 Massenspektrometer mit induktiv gekoppeltem Plasma. Die Funktionsweisen der verschiedenen Massenspektrometer sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben worden und werden deshalb hier nicht im Detail erläutert. 15 mass spectrometers with inductively coupled plasma. The functions of the various mass spectrometers have been described in numerous publications and are therefore not explained in detail here.
Bei einem Massenspektrometer werden die jeweils zu untersuchenden MoleküleIn a mass spectrometer, the molecules to be examined are
20 oder Atome zuerst in die Gasphase überführt und ionisiert. Zur Ionisierung sind 20 or atoms are first converted into the gas phase and ionized. For ionization
verschiedenste, aus dem Stand der Technik an sich bekannte, Methoden verfügbar, wie z. B. die Stoßionisation, Elektronenstoßionisation, chemische Ionisation, Photoionisation, Feldionisation, das sog. Fast Atom Bombardment, die Matrix unterstützte Laser-Desorption/Ionisation oder Elektrospray-Ionisation.  Various, known from the prior art, methods available, such. B. the impact ionization, electron impact ionization, chemical ionization, photoionization, field ionization, the so-called Fast Atom Bombardment, the matrix-assisted laser desorption / ionization or electrospray ionization.
25  25
Nach der Ionisierung durchlaufen die Ionen einen Analysator, auch als  After ionization, the ions pass through an analyzer, also as
Massenselektor bezeichnet, in welchem sie nach ihrem Massen-zu- Ladungsverhältnis m/z getrennt werden. Auch bei den Analysatoren ist eine Vielzahl an unterschiedlichen Varianten verfügbar. Die unterschiedlichen Funktionsweisen Mass selector denotes, in which they are separated according to their mass-to-charge ratio m / z. A large number of different variants are also available for the analyzers. The different modes of operation
30 beruhen beispielsweise auf dem Anlegen statischer oder dynamische elektrischer und/oder magnetischer Felder oder auf unterschiedlichen Flugzeiten 30 are based, for example, on the application of static or dynamic electrical and / or magnetic fields or on different flight times
unterschiedlicher Ionen.  different ions.
Schließlich werden die mittels des Analysators separierten Ionen in einem DetektorFinally, the ions separated by means of the analyzer are in a detector
35 erfasst. In dieser Hinsicht sind aus dem Stand der Technik beispielsweise 35 recorded. In this regard, for example, are from the prior art
Photomultiplier, Sekundärelektronenvervielfacher, Faraday-Auffänger, Daly- Detektoren, Mikrokanalplatten oder auch Channeltrons bekannt geworden.  Photomultipliers, secondary electron multipliers, Faraday collectors, daly detectors, microchannel plates or also channeltrons have become known.
Besondere Anforderungen an das jeweils verwendete Massenspektrometer ergebenThere are special requirements for the mass spectrometer used in each case
40 sich bei der Analyse komplexer Proben, beispielsweise Proteome von Körperflüssigkeiten, insbesondere Serumproben. Solche Proben haben einen sehr großen Dynamikbereich hinsichtlich der Konzentration der Ionen, der häufig mittels herkömmlicher Massenspektrometrie nicht vollständig erfassbar ist. Oft liegen die Moleküle, die von Interesse sind, beispielsweise Zytokine, Chemokine oder40 when analyzing complex samples, e.g. proteomes from Body fluids, especially serum samples. Such samples have a very large dynamic range with regard to the concentration of the ions, which often cannot be completely detected by means of conventional mass spectrometry. The molecules that are of interest are often located, for example cytokines, chemokines or
5 Tumormarker, im Vergleich zu anderen Molekülen, in so geringen Konzentrationen vor, dass diese gar nicht detektiert werden. Gerade bei klinischen Proben kann dies dazu führen, dass nur ein Bruchteil der Substanzen, wie sie in homogeneren Zelllüberständen identifizierbar sind, erfasst werden können. Hinzu kommt ggf. eine geringe Reproduzierbarkeit der jeweiligen massenspektrometrischen Analysen, da5 tumor markers, in comparison to other molecules, in such low concentrations that they are not detected at all. In clinical samples in particular, this can lead to the fact that only a fraction of the substances, as can be identified in more homogeneous cell supernatants, can be detected. In addition, there may be a low reproducibility of the respective mass spectrometric analyzes, because
10 die Wiederauffindungsrate der niedrig konzentrierten Substanzen oft sehr gering ist. 10 The recovery rate of the low-concentration substances is often very low.
Es ist somit wünschenswert, die Nachweismöglichkeiten niedrig konzentrierter Substanzen in komplexen Proben zu erhöhen. It is therefore desirable to increase the detection possibilities of low-concentration substances in complex samples.
15 In diesem Zusammenhang ist beispielsweise die sogenannte Tandem- Massenspektrometrie bekannt geworden, bei welcher bestimmte Ionen gezielt zur Fragmentierung angeregt werden. Die Untersuchung der Fragmentierungsmuster erlaubt dabei Rückschlüsse auf die Ausgangsprodukte. In dieser Hinsicht wird zwischen der räumlichen Tandem-Massenspektrometrie, bei der mindestens zwei15 In this context, for example, so-called tandem mass spectrometry has become known, in which certain ions are specifically stimulated to fragment. The examination of the fragmentation pattern allows conclusions to be drawn about the starting products. In this regard, there is a difference between spatial tandem mass spectrometry, at least two
20 Analysatoren hintereinander gekoppelt werden, und der zeitlichen Tandem- Massenspektrometrie, bei der lonenfallen verwendet werden, unterschieden. Zuerst wird ein Scan (MS1 ) über den vollständigen Massenbereich durchgeführt. 20 analyzers are coupled in series, and the temporal tandem mass spectrometry, in which ion traps are used, differentiated. First, a scan (MS1) is carried out over the entire mass range.
Anschließend werden die Ionen in einer Stoßkammer, beispielsweise unter  Then the ions are in a collision chamber, for example under
Verwendung eines Stoßgases, fragmentiert. Bezüglich der Zerfallsprodukte werden Use of an impact gas, fragmented. Regarding the decay products
25 dann ebenfalls Scans (MS2) durchgeführt, jedoch über reduzierte Massenbereiche. 25 then also scans (MS2) carried out, but over reduced mass ranges.
Unter einem Scan wird hierbei die Aufnahme eines Massenspektrums über einen bestimmten Massebereich verstanden.  A scan is understood to mean the acquisition of a mass spectrum over a specific mass range.
Aus dem Artikel„BoxCar aquisition method enables single-shot proteomics at aFrom the article “BoxCar acquisition method enables single-shot proteomics at a
30 depth of 10,000 proteins in 100 minute” von Florian Meier et. al., erschienen in 30 depth of 10,000 proteins in 100 minute ”by Florian Meier et. al., published in
Nature Methods (2018) (doi:10.1038/s41592-018-0003-5) ist ein Verfahren zur Analyse von komplexen Proben mit einer verbesserten Sensitivität hinsichtlich niedrig konzentrierter Substanzen bekannt geworden. Zuerst wird ein Scan über den vollständigen verfügbaren Massenbereich durchgeführt. Anschließend wird der Nature Methods (2018) (doi: 10.1038 / s41592-018-0003-5) has become known a method for the analysis of complex samples with an improved sensitivity to low-concentration substances. First, a scan of the full mass range available is performed. Then the
35 verfügbare Massenbereich in mehrere Teilbereiche unterteilt und die jeweiligen Ionen mit Massen innerhalb des jeweiligen Teilbereichs sukzessive und separat voneinander analysiert. Zudem kann die Anzahl der zu analysierenden Ionen in einem bestimmten Teilbereich beschränkt werden. So können Bereiche mit hohen Intensitäten in Relation zur Gesamtfüllung begrenzt werden. Durch das beschriebene35 available mass ranges divided into several sub-ranges and the respective ions with masses within the respective sub-range successively and separately analyzed. In addition, the number of ions to be analyzed can be limited in a certain sub-area. Areas with high intensities can be limited in relation to the total filling. Through the described
40 Verfahren lässt sich die erzielbare Sensitivität des Massenspektrometers deutlich vergrößern, insbesondere mit Hinblick auf niedrig konzentrierte Ionen in komplexen Proben. Nachteilig kann jedoch sein, dass stets ein Kompromiss zwischen der Dauer für einen Gesamtdurchlauf und der erzielbaren Sensitivität gefunden werden muss, da die Zeit für einen Gesamtdurchlauf mit der Anzahl der Teilbereiche deutlich ansteigt. Gleichzeitig nimmt die Menge an gesammelten Ionen aus dem gesamten lonenstrahl ab. 40 methods, the achievable sensitivity of the mass spectrometer can be clearly seen enlarge, especially with regard to low-concentration ions in complex samples. However, it can be disadvantageous that a compromise must always be found between the duration for an overall run and the sensitivity that can be achieved, since the time for an overall run increases significantly with the number of sub-areas. At the same time, the amount of ions collected from the entire ion beam decreases.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Nachweismöglichkeiten niedrig konzentrierter Substanzen in komplexen Proben weiter zu erhöhen.  The object of the present invention is to further increase the detection possibilities of low-concentration substances in complex samples.
Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren nach Anspruch 1 , durch das Computerprogramm nach Anspruch 14, sowie durch das Computerprogrammprodukt nach Anspruch 15. This object is achieved by the method according to claim 1, by the computer program according to claim 14, and by the computer program product according to claim 15.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein Verfahren, insbesondere um ein computerimplementiertes Verfahren, zur Filterung von zumindest einem ausgewählten Ion aus einem lonenstrahl umfassend folgende Verfahrensschritte The method according to the invention is a method, in particular a computer-implemented method, for filtering at least one selected ion from an ion beam comprising the following method steps
Bestimmen des ausgewählten Ions mit ausgewählter lonenmasse, ausgewählter Ladung und/oder ausgewähltem Masse-zu-Ladungs- Verhältnis,  Determining the selected ion with the selected ion mass, the selected charge and / or the selected mass-to-charge ratio,
Bestimmen zumindest eines vorgebbaren Bereichs mit vorgebbaren Ionen, deren lonenmassen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungs- Verhältnisse größer oder kleiner als die ausgewählte lonenmasse, die ausgewählte Ladung und/oder das ausgewählte Masse-zu-Ladungs- Verhältnis des ausgewählten Ions sind,  Determine at least one predeterminable region with predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios are greater or smaller than the selected ion mass, the selected charge and / or the selected mass-to-charge ratio of the selected ion .
Isolieren des vorgebbaren Bereichs des lonenstrahls entlang einer Flugbahn des lonenstrahls, und  Isolating the predeterminable region of the ion beam along a trajectory of the ion beam, and
Detektieren der vorgebbarenlonen innerhalb des vorgebbaren Bereichs.  Detect the predeterminable ions within the predeterminable range.
Erfindungsgemäß ist es einerseits denkbar, einzelne ausgewählte Ionen mit einzelnen ausgewählten lonenmassen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungs- Verhältnissen aus dem lonenstrahl zu entfernen. Ebenso ist es aber denkbar, Ionen innerhalb ausgewählter Bereiche für die lonenmassen, Ladungen und/oder Masse- zu-Ladungs-Verhältnisse aus dem lonenstrahl zu entfernen. According to the invention, it is conceivable, on the one hand, to remove individual selected ions with individual selected ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios from the ion beam. However, it is also conceivable to remove ions from the ion beam within selected ranges for the ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios.
Bei den ausgewählten Ionen handelt es sich insbesondere um Ionen The selected ions are in particular ions
hochkonzentrierter Substanzen, insbesondere in komplexen Proben, welche jedoch für die jeweilige Massenanalyse nicht von primärem Interesse sind. Bei dem zumindest vorgebbaren Bereich handelt es sich um vorgebbare Ionen, deren lonenmassen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungsverhältnisse, sich von der ausgewählten lonenmasse, der ausgewählten Ladung und/oder des highly concentrated substances, especially in complex samples, which, however, are not of primary interest for the respective mass analysis. The at least predeterminable range is predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios differ from the selected ion mass, the selected charge and / or the
ausgewählten Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses des ausgewählten Ions selected mass-to-charge ratio of the selected ion
unterscheiden. Die Größe des jeweiligen vorgebbaren Bereichs ist dabei frei und insbesondere anwendungsspezifisch wählbar. Beispielsweise kann der jeweilige vorgebbare Bereich nur bestimmte Teilbereiche des lonenstrahls oder aber auch sämtliche Ionen des lonenstrahls, deren lonenmassen, Ladungen und/oder Masse- zu-Ladungs-Verhältnisse ungleich der ausgewählten lonenmasse, der ausgewählten Ladung und/oder dem ausgewählten Masse-zu-Ladungs-Verhältnis des differ. The size of the respective predeterminable range is free and can be selected specifically for the application. For example, the respective predeterminable region can only include certain subregions of the ion beam or else all ions of the ion beam, their ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios not equal to the selected ion mass, the selected charge and / or the selected mass-to- Charge ratio of the
ausgewählten Ions sind, bestimmt werden. selected ions are to be determined.
Aus dem Stand der Technik bekannte Massenspektrometer weisen häufig nur eine begrenzte Kapazität zur Aufnahme und Messung von Ionen auf. Es gibt also eine bestimmte Sättigung des Detektors oder einer ggf. vorhandenen lonenfalle. Auf der anderen Seite bedarf es zur Identifizierung eines bestimmten Ions einer Mindestzahl dieses Ions im lonenstrahl. Also Konsequenz dieser beiden Randbedingungen kommt es häufig dazu, dass viele gering konzentrierte Substanzen bei einer Analyse mittels Massenspektrometrie unterhalb der Nachweisgrenze oder auch Mass spectrometers known from the prior art often have only a limited capacity for receiving and measuring ions. There is therefore a certain saturation of the detector or an ion trap which may be present. On the other hand, a minimum number of this ion in the ion beam is required to identify a certain ion. As a consequence of these two boundary conditions, it often happens that many low-concentration substances in an analysis using mass spectrometry are below the detection limit or
Sensitivitätsgrenze des Massenspektrometers liegen und somit nicht identifiziert werden können. Sensitivity limit of the mass spectrometer are and therefore cannot be identified.
Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem bestimmte hochkonzentrierte Substanzen aus dem lonenstrahl gezielt und selektiv entfernt werden, bzw. indem vorgebbare Bereiche oder Teile des lonenstrahls, welche diese Substanzen nicht enthalten, isoliert werden. Innerhalb des zumindest einen vorgebbaren Bereichs liegen dann die niedrig konzentrierten Substanzen in einer größeren Anzahl vor und können beispielsweise mittels eines Detektors, insbesondere eines The present invention solves this problem by selectively and selectively removing certain highly concentrated substances from the ion beam, or by isolating predeterminable regions or parts of the ion beam which do not contain these substances. A large number of the low-concentration substances are then present within the at least one predeterminable range and can be, for example, by means of a detector, especially one
Massenspektrometers, identifiziert werden. Das zumindest eine ausgewählte Ion wird erfindungsgemäß selektiv ausgeschlossen und nicht detektiert. Es trifft also nicht auf den jeweiligen Detektor, beispielsweise eines Massenspektrometers. Durch den Ausschluss des ausgewählten Ions kann die Sensitivität des Massenspektrometers oder des jeweils verendeten Detektors deutlich erhöht werden und auch gering konzentrierte Substanzen werden nachweisbar. Dies stellt eine große Mass spectrometer. The at least one selected ion is selectively excluded according to the invention and is not detected. So it does not hit the respective detector, for example a mass spectrometer. By excluding the selected ion, the sensitivity of the mass spectrometer or the detector used in each case can be significantly increased and even low-concentration substances can be detected. This represents a big one
messtechnische Verbesserung, insbesondere im Bereich der Massenspektrometrie dar, insbesondere im Bereich der Analytik und medizinischen Diagnostik. improvement in measurement technology, in particular in the field of mass spectrometry, in particular in the field of analysis and medical diagnostics.
Die Bestimmung des ausgewählten Ions kann vorteilhaft dynamisch und zumindest teilweise automatisiert erfolgen. Das erfindungsgemäße systematische Ausschließen des ausgewählten Ions bringt gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden verschiedene Vorteile. Insbesondere werden auch solche vorgebbaren Bereiche mit Ionen mit erhöhter Sensitivität detektiert, deren Massen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse in der Nähe der ausgewählten Masse, der ausgewählten Ladung und/oder des ausgewählten Masse-zu-Ladungsverhältnisses des ausgewählten Ions befinden. Die Sensitivität lässt sich ferner insbesondere durch passende Wahl des zumindest einen vorgebbaren Bereichs und/oder des ausgewählten Ions anwendungsspezifisch einstellen. The selected ion can advantageously be determined dynamically and at least partially automatically. The systematic exclusion of the selected ion according to the invention brings about that known from the prior art Methods various advantages. In particular, those predeterminable regions with ions with increased sensitivity are also detected, their masses, charges and / or mass-to-charge ratios in the vicinity of the selected mass, the selected charge and / or the selected mass-to-charge ratio of the selected ion are located. The sensitivity can also be set in an application-specific manner, in particular, by suitable selection of the at least one predefinable region and / or the selected ion.
In einer Ausgestaltung des Verfahrens werden zumindest ein erster und ein zweiter vorgebbarer Bereich bestimmt, wobei der erste vorgebbare Bereich vorgebbare Ionen enthält, deren lonenmassen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungs- Verhältnisse größer als die ausgewählte lonenmasse, die ausgewählte Ladung und/oder das ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnis des ausgewählten Ions sind, und wobei der zweite vorgebbare Bereich vorgebbare Ionen enthält, deren lonenmassen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse kleiner als die ausgewählte lonenmasse, die ausgewählte Ladung und/oder das ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnis des ausgewählten Ions sind. In one embodiment of the method, at least a first and a second predeterminable region are determined, the first predeterminable region containing predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios are greater than the selected ion mass, the selected charge and / or the selected mass-to-charge ratio of the selected ion, and wherein the second predeterminable region contains predeterminable ions whose ion masses, charges and / or mass-to-charge ratios are smaller than the selected ion mass, the selected charge and / or are the selected mass-to-charge ratio of the selected ion.
Im Falle, dass zumindest zwei ausgewählte Ionen bestimmt werden, können vorteilhaft drei vorgebbare Bereiche bestimmt werden, wobei ein erster vorgebbarer Bereich vorgebbare Ionen enthält, deren lonenmassen, Ladungen und/oder ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse kleiner als die erste ausgewählte lonenmasse, die erste ausgewählte Ladung und/oder das erste ausgewählte Masse- zu-Ladungs-Verhältnis des ersten ausgewählten Ions sind. Ein zweiter vorgebbarer Bereich enthält vorgebbare Ionen, deren lonenmassen, Ladungen und/oder ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse größer als die erste ausgewählte lonenmasse, die erste ausgewählte Ladung und/oder das erste ausgewählte Masse- zu-Ladungs-Verhältnis des ersten ausgewählten Ions, jedoch kleiner als die zweite ausgewählte lonenmasse, die zweite ausgewählte Ladung und/oder das zweite ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnis des zweiten ausgewählten Ions sind. Der dritte vorgebbare Bereich enthält dann vorgebbare Ionen, deren lonenmassen, Ladungen und/oder ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse größer als die zweite ausgewählte lonenmasse, die zweite ausgewählte Ladung und/oder das zweite ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnis des zweiten ausgewählten Ions sind. In the event that at least two selected ions are determined, three predeterminable regions can advantageously be determined, a first predeterminable region containing predeterminable ions whose ion masses, charges and / or selected mass-to-charge ratios are smaller than the first selected ion mass, are the first selected charge and / or the first selected mass-to-charge ratio of the first selected ion. A second predeterminable region contains predeterminable ions whose ion masses, charges and / or selected mass-to-charge ratios are greater than the first selected ion mass, the first selected charge and / or the first selected mass-to-charge ratio of the first selected Ions, but less than the second selected ion mass, the second selected charge and / or the second selected mass-to-charge ratio of the second selected ion. The third predeterminable region then contains predeterminable ions whose ion masses, charges and / or selected mass-to-charge ratios are greater than the second selected ion mass, the second selected charge and / or the second selected mass-to-charge ratio of the second selected ions.
In einer weiteren Ausgestaltung werden die Massen, Ladungen, Masse-zu-Ladungs- Verhältnisse und/oder Intensitäten der in dem lonenstrahl oder der in dem vorgebbaren Bereich enthaltenen Ionen bestimmt und/oder detektiert. Dies kann beispielsweise mittels einer Detektoreinheit einer zur Ausführung des In a further embodiment, the masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities of the ions contained in the ion beam or in the predefinable region are determined and / or detected. This can for example by means of a detector unit for executing the
erfindungsgemäßen Verfahrens ausgestalteten Vorrichtung erfolgen. Device designed according to the inventive method.
In noch einer Ausgestaltung wird zumindest ein Massenspektrum des lonenstrahls und/oder des vorgebbaren Bereichs erstellt. Das Massenspektrum kann In another embodiment, at least one mass spectrum of the ion beam and / or of the predeterminable region is created. The mass spectrum can
beispielsweise einmalig vorab, oder in vorgebbaren Zeitintervallen während der Durchführung des Verfahrens bzw. während der Filterung erstellt werden. Bei dem jeweiligen Massenspektrum handelt es sich insbesondere um einen Scan über den gesamten verfügbaren Massen- oder Masse-zu-Ladungs-Bereich oder über den vorgebbaren Bereich. Das ausgewählte Ion kann also sowohl anhand eines vollständigen Scans oder anhand eines Scans des vorgebbaren Bereichs bestimmt werden. Es können auch sukzessive nacheinander unterschiedliche ausgewählte Ionen bestimmt werden. for example, once in advance, or in predefinable time intervals during the implementation of the method or during the filtering. The respective mass spectrum is in particular a scan over the entire available mass or mass-to-charge range or over the predefinable range. The selected ion can therefore be determined both on the basis of a complete scan or on the basis of a scan of the predefinable region. Different selected ions can also be successively determined one after the other.
Anhand des Massenspektrums können beispielsweise ferner die Massen, Ladungen, Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse und/oder Intensitäten der in dem lonenstrahl oder der in dem vorgebbaren Bereich enthaltenen Ionen bestimmt werden. Die Intensität ist ein Maß für die Anzahl bestimmter Ionen. Zusätzlich zu den Intensitäten oder anstelle der Intensitäten kann auch die Anzahl der verschiedenen im lonenstrahl enthaltenen Ionen bestimmt werden. The mass spectrum can also be used, for example, to determine the masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities of the ions contained in the ion beam or in the predeterminable region. The intensity is a measure of the number of certain ions. In addition to the intensities or instead of the intensities, the number of different ions contained in the ion beam can also be determined.
Das ausgewählte Ion wird bevorzugt anhand zumindest eines vorgebbaren The selected ion is preferably based on at least one predefinable one
Kriteriums bestimmt. Es ist von Vorteil, wenn das ausgewählte Ion zumindest anhand des Massenspektrums und/oder anhand einer lonenmasse, einer Ladung, eines Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses und/oder einer Intensität bestimmt wird, oder wenn das ausgewählte Ion anhand einer Liste bestimmt wird. Bei der Liste kann es sich beispielsweise um eine Liste (engl. Exclusion list) mit solchen Ionen handeln, welche für die jeweilige Analyse nicht berücksichtigt werden sollen. Auch bezüglich einer derartigen Liste ist es sowohl denkbar, die Liste einmalig vorzugeben, oder sie dynamisch in vorgebbaren Zeitabständen während der Durchführung des Verfahrens zu erzeugen. Criterion determined. It is advantageous if the selected ion is determined at least on the basis of the mass spectrum and / or on the basis of an ion mass, a charge, a mass-to-charge ratio and / or an intensity, or if the selected ion is determined on the basis of a list. The list can be, for example, a list (Engl. Exclusion list) with such ions, which should not be taken into account for the respective analysis. With regard to such a list, it is also conceivable to specify the list once, or to generate it dynamically at predefinable time intervals while the method is being carried out.
Zur Bestimmung der ausgewählten Ionen können aber auch andere Kriterien herangezogen werden, insbesondere auch solche betreffend die Retentionszeit, oder solche in welche aus den genannten Größen abgeleitete Größen mit einfließen. However, other criteria can also be used to determine the selected ions, in particular also those relating to the retention time, or those in which variables derived from the variables mentioned are incorporated.
In einer weiteren Ausgestaltung wird zumindest ein Ion, dessen Intensität einen vorgebbaren Grenzwert überschreitet, ausgewählt. Es werden also Ionen ab einer bestimmten vorgebbaren Konzentration der jeweiligen Substanzen in der jeweiligen Probe ausgewählt und abgelenkt. Eine derartige Auswahl des jeweils zu filternden Ions kann vorteilhaft zumindest teilweise automatisiert erfolgen. In a further embodiment, at least one ion, the intensity of which exceeds a predefinable limit value, is selected. So ions become from a certain predeterminable concentration of the respective substances in the respective Sample selected and distracted. Such a selection of the ion to be filtered in each case can advantageously be made at least partially automatically.
Anhand des ausgewählten Ions kann ein Filtermuster generiert werden, auf dessen Basis der vorgebbare Bereich isoliert wird. A filter pattern can be generated on the basis of the selected ion, on the basis of which the predeterminable region is isolated.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung werden die vorgebbaren Ionen innerhalb des vorgebbaren Bereichs entlang der Flugbahn des lonenstrahls isoliert, indem im Wesentlichen alle Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs von der Flugbahn abgelenkt werden. Es wird also zumindest das ausgewählte Ion entlang der Flugbahn des lonenstrahls von der Flugbahn abgelenkt. In a particularly preferred embodiment, the predeterminable ions are isolated within the predeterminable region along the trajectory of the ion beam by essentially deflecting all ions outside the predeterminable region from the trajectory. At least the selected ion is thus deflected from the trajectory along the trajectory of the ion beam.
Die Ablenkung kann beispielsweise mittels einer lonen-Optik vorgenommen werden, die dann dazu dient, die Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs vom Erreichen eines Detektors, oder einer ggf. vorhandenen und vor dem Detektor angeordneten lonenfalle, wo sie vor der Detektion gesammelt werden, abzuhalten. Beispielsweise kann die Ablenkung der Ionen durch, insbesondere schaltbare, elektrische und/oder magnetische Felder erfolgen. Die lonen-Optik kann zu diesem Zweck beispielsweise zeitabhängig, insbesondere dynamisch, steuerbar ausgestaltet sein. Beispielsweise kann es sich um eine Quadrupol-Ionen-Optik handeln. The deflection can be carried out, for example, by means of ion optics, which then serve to prevent the ions from reaching a detector outside the predeterminable range, or an ion trap which may be present and arranged in front of the detector, where they are collected before detection. For example, the ions can be deflected by, in particular switchable, electrical and / or magnetic fields. For this purpose, the ion optics can, for example, be designed to be time-dependent, in particular dynamic, controllable. For example, it can be a quadrupole ion optics.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausgestaltung werden die vorgebbaren Ionen innerhalb des vorgebbaren Bereichs entlang der Flugbahn des lonenstrahls isoliert werden, indem im Wesentlichen alle Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs entlang der Flugbahn aufgehalten werden. Es wird also zumindest das ausgewählte Ion entlang der Flugbahn des lonenstrahls aufgehalten. Es gibt demnach einen bestimmten Punkt entlang der Flugbahn, welchen die Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs nicht passieren können. In another particularly preferred embodiment, the predeterminable ions are isolated within the predeterminable region along the trajectory of the ion beam by essentially stopping all ions outside the predeterminable region along the trajectory. At least the selected ion is thus stopped along the trajectory of the ion beam. There is therefore a certain point along the trajectory, which the ions cannot pass outside the predeterminable range.
Dies kann beispielsweise durch eine lonenfalle erreicht werden, welche entlang der Flugbahn des lonenstrahls angeordnet ist. Diese kann derart gesteuert werden, dass die Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs in der lonenfalle verbleiben. Die lonenfalle kann zu diesem Zweck beispielsweise zeitabhängig, insbesondere dynamisch, steuerbar ausgestaltet sein. This can be achieved, for example, by means of an ion trap which is arranged along the trajectory of the ion beam. This can be controlled in such a way that the ions remain outside the predeterminable range in the ion trap. For this purpose, the ion trap can, for example, be designed to be time-dependent, in particular dynamic, controllable.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausgestaltung beinhaltet, dass die vorgebbaren Ionen innerhalb des vorgebbaren Bereichs angereichert oder abgereichert werden. Die angereicherten oder abgereicherten Ionen werden dann im Anschluss detektiert. Dabei wird zumindest das ausgewählte Ion nicht angereichert oder abgereichert. Durch die An- oder Abreicherung kann die Sensitivität bezüglich der Nachweisbarkeit niedrig konzentrierter Substanzen noch weiter erhöht werden, was insbesondere bei besonders niedrig konzentrierten Ionen von Vorteil sein kann. Die Anreicherung oder Abreicherung der Ionen erfolgt bevorzugt mittels einer lonenfalle, insbesondere mittels einer Orbitrap oder einer C-T rap. Another particularly preferred embodiment includes that the predeterminable ions are enriched or depleted within the predeterminable range. The enriched or depleted ions are then detected. At least the selected ion is not enriched or depleted. Through the enrichment or depletion, the sensitivity with regard to the detectability of low-concentration substances can be increased even further, which can be of advantage particularly in the case of particularly low-concentration ions. The ions are preferably enriched or depleted by means of an ion trap, in particular by means of an orbitrap or a CT rap.
Hierbei ist es von Vorteil, wenn ein Anreicherungsfaktor oder Abreicherungsfaktor bestimmt wird. Bei einer Anreicherung oder Abreicherung in einer lonenfalle sind beispielsweise die Kapazität der lonenfalle und der loneneingangsstrom bekannt. Bestimmt man zusätzlich die bekannte Menge an angewandter Filterung anhand eines Vergleichs von aufgenommenen Massenspektren vor und nach einer durchgeführten Filterung, kann die Menge der Ionen, welche die lonenfalle erreicht bestimmt und entsprechend auch vorab festgelegt werden. It is advantageous here if an enrichment factor or depletion factor is determined. In the case of an enrichment or depletion in an ion trap, the capacity of the ion trap and the ion input current are known, for example. If one additionally determines the known amount of applied filtering on the basis of a comparison of recorded mass spectra before and after the filtering is carried out, the amount of ions which reaches the ion trap can be determined and correspondingly determined in advance.
So ist es ferner von Vorteil, wenn die vorgebbaren Ionen innerhalb des vorgebbaren Bereichs mit einem vorgebbaren Anreicherungsfaktor oder mit einem vorgebbaren Abreicherungsfaktor angereichert oder abgereichert werden. Durch die Anreicherung oder Abreicherung mit einem vorgebbaren Anreicherungsfaktor oder It is also advantageous if the predeterminable ions are enriched or depleted within the predeterminable range with a predeterminable enrichment factor or with a predefinable depletion factor. By enrichment or depletion with a predefinable enrichment factor or
Abreicherungsfaktor kann für die vorgebbaren Ionen des vorgebbaren Bereichs vorteilhaft festgelegt werden, um welchen Anteil diese in dem lonenstrahl angereichert oder abgereichert werden sollen. The depletion factor can advantageously be determined for the predeterminable ions in the predeterminable region, by what proportion these should be enriched or depleted in the ion beam.
Es ist von Vorteil, wenn im Wesentlichen nur das ausgewählte Ion aus dem lonenstrahl entfernt wird. Auf diese Weise kann vorteilhaft der gesamte verbleibende lonenstrahl mit erhöhter Sensitivität untersucht und analysiert werden. It is advantageous if essentially only the selected ion is removed from the ion beam. In this way, the entire remaining ion beam can advantageously be examined and analyzed with increased sensitivity.
Es ist ebenso von Vorteil, wenn zumindest zwei unterschiedliche ausgewählte Ionen bestimmt werden. Auf diese Weise können mehrere Filtervorgänge parallel oder sequentiell aufeinanderfolgend durchgeführt werden. Bei einer parallelen Filterung können die unterschiedlichen ausgewählten Ionen dabei gleichzeitig oder nacheinander aus dem lonenstrahl isoliert werden. Bei mehreren sequentiell aufeinanderfolgend durchgeführten Filterungen kann eine Komponente, mittels welcher das ausgewählte Ion aus dem lonenstrahl entfernt wird, passend eingestellt werden. It is also advantageous if at least two different selected ions are determined. In this way, several filtering processes can be carried out in parallel or sequentially in succession. In the case of parallel filtering, the different selected ions can be isolated from the ion beam simultaneously or in succession. If several filterings are carried out sequentially one after the other, a component by means of which the selected ion is removed from the ion beam can be set appropriately.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird ferner gelöst durch ein The object on which the invention is based is further achieved by a
Computerprogramm zur Filterung von zumindest einem ausgewählten Ion aus einem lonenstrahl mit computerlesbaren Programmcodeelementen, die, wenn sie auf einem Computer ausgeführt werden, den Computer dazu veranlassen, ein erfindungsgemäßes Verfahren nach zumindest einer der beschriebenen Computer program for filtering at least one selected ion from an ion beam with computer-readable program code elements which, when executed on a computer, cause the computer to Method according to the invention according to at least one of the described
Ausgestaltungen auszuführen. Implementations.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird schließlich auch gelöst durch ein Computerprogrammprodukt mit einem erfindungsgemäßen Computerprogramm und zumindest einem computerlesbaren Medium, auf dem zumindest das Finally, the object on which the invention is based is also achieved by a computer program product with a computer program according to the invention and at least one computer-readable medium on which at least the
Computerprogramm zumindest teilweise gespeichert ist. Computer program is at least partially stored.
Zusammenfassend ermöglicht es die vorliegende Erfindung vorteilhaft, zumindest ein ausgewähltes Ion präzise und selektiv aus einem lonenstrahl zu entfernen, und damit einhergehend, den lonenstrahl zu filtern. Es können aber auch mehrere ausgewählte Ionen oder ausgewählte Bereiche von Ionen, beispielsweise anhand ihrer Massen, Ladungen, Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse und/oder Intensitäten, ausgewählt und gleichzeitig oder nacheinander gefiltert werden. In summary, the present invention advantageously makes it possible to remove at least one selected ion precisely and selectively from an ion beam, and in conjunction therewith to filter the ion beam. However, several selected ions or selected ranges of ions can also be selected, for example on the basis of their masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities, and filtered simultaneously or in succession.
Auf diese Weise kann die Sensitivität hinsichtlich der Detektion niedrig dosierter Substanzen deutlich erhöht werden. Neben der Analyse komplexer Proben kann die vorliegende Erfindung auch in Zusammenhang mit der sog. Molekül-Sortierung eingesetzt werden, beispielsweise um bestimmte Ionen aus einer Mischung herauszufiltern. Darüber hinaus liegt ein weiteres mögliches Anwendungsgebiet der vorliegenden Erfindung im Bereich der sog. Data-Independent-Aquisition (DIA), oder auch in der sog.„All-Ion-Fragmentation“. Hier können nicht nur bestimmte Bereiche sequenziell analysiert werden. Vielmehr erlaubt die vorliegende Erfindung,  In this way, the sensitivity with regard to the detection of low-dose substances can be significantly increased. In addition to the analysis of complex samples, the present invention can also be used in connection with the so-called molecular sorting, for example to filter out certain ions from a mixture. In addition, another possible field of application of the present invention is in the field of so-called data independent acquisition (DIA), or also in so-called “all-ion fragmentation”. Not only certain areas can be analyzed sequentially here. Rather, the present invention allows
Molekülmuster und/oder Molekülklassen aus dem gesamten Bereich, insbesondere durch speziell angepasste Filtermuster zur Filterung der jeweiligen Ionen zu entfernen bzw. zu selektieren und/oder zu multiplizieren. Beispielsweise kann eine Selektion hinsichtlich der Ladung und/oder Intensität der Ionen erfolgen. To remove or select and / or multiply molecular patterns and / or molecular classes from the entire range, in particular by means of specially adapted filter patterns for filtering the respective ions. For example, a selection can be made with regard to the charge and / or intensity of the ions.
Es sei darauf verwiesen, dass sich die in Zusammenhang mit dem It should be noted that the in connection with the
erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Ausgestaltungen mutatis mutandis auch auf das erfindungsgemäße Computerprogramm und das erfindungsgemäße Computerprogrammprodukt anwenden lassen und umgekehrt. The embodiments described according to the invention can also be applied mutatis mutandis to the computer program according to the invention and the computer program product according to the invention and vice versa.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der nachfolgenden Figuren näher erläutert. Gleiche Elemente in den Figuren sind dabei mit gleichen Bezugszeichen versehen. Es zeigt: The present invention will now be explained in more detail with reference to the following figures. The same elements in the figures are provided with the same reference numerals. It shows:
Fig. 1 eine erste schematisch dargestellte Ausgestaltung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, bei welchem die Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs von der Flugbahn abgelenkt werden, Fig. 2 eine zweite schematisch dargestellte Ausgestaltung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, bei welchem die Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs entlang der Flugbahn aufgehalten werden, und 1 shows a first schematically illustrated embodiment of a method according to the invention, in which the ions are deflected from the trajectory outside the predeterminable range, 2 shows a second, schematically illustrated embodiment of a method according to the invention, in which the ions are stopped outside the predeterminable region along the trajectory, and
Fig. 3 schematisch dargestellte Massenspektren (a) vor und (b-d) nach Filterung ausgewählter Ionen aus dem jeweiligen lonenstrahl. Fig. 3 schematically shown mass spectra (a) before and (b-d) after filtering selected ions from the respective ion beam.
In Fig. 1 ist eine erste mögliche Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens schematisch dargestellt. Ein lonenstrahl 1 enthält unterschiedliche Ionen mit unterschiedlichen lonenmassen mi-m3. Die Ionen können sich auch hinsichtlich ihrer Ladungen Z1-Z3 und/oder Masse-zu-Ladungsverhältnisse m-i/z-i- rri3/z3 unterscheiden. Die nachfolgende Beschreibung bezieht sich der Einfachheit halber jedoch nur auf drei im lonenstrahl 1 enthaltenen, unterschiedliche Ionen mit den lonenmassen m-i- 1TI3. Die Überlegungen lassen sich jeweils sinngemäß bezüglich der Ladungen Z1-Z3 und/oder Masse-zu-Ladungsverhältnisse mi/z-i- m3/z3 anwenden. A first possible embodiment of the method according to the invention is shown schematically in FIG. An ion beam 1 contains different ions with different ion masses mi-m 3. The ions can also differ in terms of their charges Z1-Z3 and / or mass-to-charge ratios mi / zirri3 / z3. For the sake of simplicity, however, the following description relates only to three different ions contained in the ion beam 1 with the ion masses mi-1TI3. The considerations can be applied mutatis mutandis with regard to the charges Z1-Z3 and / or mass-to-charge ratios mi / zim 3 / z 3 .
Der lonenstrahl 1 kann mit einem beliebigen aus dem Stand der Technik bekannten lonisierungsverfahren erzeugt werden. In der Realität enthält ein lonenstrahl 1 eine Vielzahl unterschiedlicher Ionen und lonenfragmente. Die drei unterschiedlichen Ionen m-i-m3 sind entsprechend exemplarisch zu verstehen. The ion beam 1 can be generated using any ionization method known from the prior art. In reality, an ion beam 1 contains a large number of different ions and ion fragments. The three different ions m-i-m3 are to be understood as examples accordingly.
Erfindungsgemäß wird zumindest ein Ion - hier das Ion 1TI3 des lonenstrahls 1 ausgewählt. Zudem wird zumindest ein vorgebbarer Bereich Bi bestimmt, welcher das ausgewählte Ion mi nicht enthält. Im vorliegenden Falle enthält der vorgebbare Bereich Bi die Ionen mit den lonenmassen rri2 und 1TI3. According to the invention, at least one ion - here the ion 1TI3 of the ion beam 1 - is selected. In addition, at least one predeterminable region Bi is determined which does not contain the selected ion mi. In the present case, the predeterminable region Bi contains the ions with the ion masses rri2 and 1TI3.
Entlang ihrer Flugbahn F wird dann der vorgebbare Bereich Bi isoliert, indem das ausgewählte Ion bzw. die ausgewählten Ionen mit der lonenmasse IGH des lonenstrahls 1 von der Flugbahn F abgelenkt werden (2). Die Ablenkung der Ionen kann beispielsweise mittels einer geeigneten lonen-Optik vorgenommen werden. Die ausgewählten Ionen rri3 können gemäß einer der zuvor beschriebenen The predeterminable region Bi is then isolated along its trajectory F by deflecting the selected ion or the selected ions with the ion mass IGH of the ion beam 1 from the trajectory F (FIG. 2). The ions can be deflected, for example, by means of suitable ion optics. The selected ions rri 3 can be according to one of those previously described
Ausgestaltungen bestimmt werden, beispielsweise anhand ihrer Intensität innerhalb eines Massenspektrums des lonenstrahls 1 . Die nicht abgelenkten Ionen m2 und m3 innerhalb des Bereichs Bi können dann schließlich mittels einem Detektor 3 detektiert werden. Bei dem Detektor 3 kann es sich ebenfalls um einen beliebigen aus dem Stand der Technik bekannten Detektor handeln. Embodiments are determined, for example on the basis of their intensity within a mass spectrum of the ion beam 1. The undeflected ions m2 and m 3 within the range Bi can then finally be detected by means of a detector 3. The detector 3 can also be any detector known from the prior art.
Neben einzelnen ausgewählten Ionen mit lonenmassen mi ist es ebenfalls möglich, ausgewählte Ionen innerhalb ausgewählter Bereiche für die lonenmassen, Ladungen und/oder Masse-zu-Ladungsverhältnisse als Ganzes von der Flugbahn F abzulenken. In addition to individually selected ions with ion masses mi, it is also possible to select ions within selected ranges for the ion masses, charges and / or deflect mass-to-charge ratios as a whole from trajectory F.
In Fig. 2 ist eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens2 shows a further embodiment of the method according to the invention
5 schematisch dargestellt. Auch im Falle der Fig. 2 wird das Ion mi des lonenstrahls 1 ausgewählt und der vorgebbare Bereich Bi bestimmt, welcher das ausgewählte Ion mi nicht enthält. Im vorliegenden Falle enthält der vorgebbare Bereich Bi ebenfalls die Ionen mit den lonenmassen rri2 und 1TI3. 5 is shown schematically. In the case of FIG. 2 too, the ion mi of the ion beam 1 is selected and the predeterminable region Bi which does not contain the selected ion mi is determined. In the present case, the predeterminable region Bi likewise contains the ions with the ion masses rri2 and 1TI3.
10 Im Unterschied zu Fig. 1 wird gemäß Fig. 2 zur Isolierung des vorgebbaren Bereichs Bi das ausgewählte Ion mit lonenmasse mi des lonenstrahls 1 entlang der Flugbahn F aufgehalten (4). Zu diesem Zweck kann beispielsweise eine lonenfalle verwendet werden, die so ausgestaltet ist, dass das ausgewählte Ion mit lonenmasse IGH des lonenstrahls 1 entlang der Flugbahn F in der lonenfalle 4 verbleiben. Die nicht10 In contrast to FIG. 1, the selected ion with ion mass mi of the ion beam 1 is stopped along the trajectory F according to FIG. 2 to isolate the predeterminable region Bi (4). For this purpose, an ion trap can be used, for example, which is designed such that the selected ion with ion mass IGH of the ion beam 1 remains in the ion trap 4 along the trajectory F. They don't
15 abgelenkten Ionen mit den lonenmassen m2 und mi3 innerhalb des Bereichs Bi können dann schließlich mittels des Detektors 3 detektiert werden. 15 deflected ions with the ion masses m 2 and mi3 within the range Bi can then finally be detected by means of the detector 3.
Wie im Falle der Fig. 1 können die ausgewählten Ionen mit lonenmassen IGH gemäß einer der zuvor beschriebenen Ausgestaltungen bestimmt werden, beispielsweiseAs in the case of FIG. 1, the selected ions can be determined with ion mass IGH according to one of the configurations described above, for example
20 anhand ihrer Intensität innerhalb eines Massenspektrums des lonenstrahls 1 . Auch im Falle der Fig. 2 kann es sich bei dem Detektor 3 um einen beliebigen aus dem Stand der Technik bekannten Detektor handeln. 20 based on their intensity within a mass spectrum of the ion beam 1. In the case of FIG. 2 too, the detector 3 can be any detector known from the prior art.
Zusätzlich zur Ausgestaltung gemäß Fig 1 umfasst die Vorrichtung 1 nach Fig. 2 eineIn addition to the configuration according to FIG. 1, the device 1 according to FIG. 2 includes one
25 weitere lonenfalle 5, welche vor dem Detektor 3 angeordnet ist. Die Ionen mit den lonenmassen m2 und rri3 innerhalb des vorgebbaren Bereichs Bi werden in der lonenfalle 5 angereichert oder abgereichert, bevor sie auf den Detektor 3 treffen. 25 further ion trap 5, which is arranged in front of the detector 3. The ions with the ion masses m 2 and rri 3 within the predeterminable range Bi are enriched or depleted in the ion trap 5 before they hit the detector 3.
Eine schematische Illustrierung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist GegenstandA schematic illustration of the method according to the invention is the subject
30 von Fig. 3. Dort sind unterschiedliche Massenspektren über den jeweils vollständigen verfügbaren Bereich der Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse l(m/z) dargestellt. Ferner werden die jeweils ausgewählten Ionen für die Zwecke von Fig. 3 anhand ihrer Masse-zu-Ladungsverhältnisse m z* ausgewählt. 30 of FIG. 3. Different mass spectra are shown there over the respectively available range of mass-to-charge ratios l (m / z). Furthermore, the ions selected in each case are selected for the purposes of FIG. 3 on the basis of their mass-to-charge ratios m z *.
35 Im in Fig. 3a dargestellten Massenspektrum sind Ionen mit dem Masse-zu-Ladungs- Verhältnis mi/zi identifizierbar. Das Massenspektrum weist also für Ionen mit dem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis mi/zi eine Intensität I oberhalb der Sensitivitätsgrenze di_ des Massenspektrometers, mit welchem das Massenspektrum erstellt wurde, auf. Ionen mit anderen Masse-zu-Ladungsverhältnissen rrix/zx sind aufgrund ihrer35 In the mass spectrum shown in FIG. 3a, ions with the mass / charge ratio mi / zi can be identified. The mass spectrum therefore has an intensity I for ions with the mass-to-charge ratio mi / zi above the sensitivity limit di_ of the mass spectrometer with which the mass spectrum was created. Ions with different mass-to-charge ratios rri x / z x are due to their
40 niedrigen Konzentrationen innerhalb des lonenstrahls 1 nicht identifizierbar. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ionen mit dem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis mi/zi ausgewählt und gefiltert bzw. aus dem lonenstrahl 1 entfernt. Hierzu kann beispielsweise ein das Masse-zu-Ladungs- Verhältnis mi/zi enthaltendes Filterfenster Fi bzw. ein das Masse-zu-Ladungs-40 low concentrations within the ion beam 1 cannot be identified. To carry out the method according to the invention, the ions with the mass-to-charge ratio mi / zi are selected and filtered or removed from the ion beam 1. For this purpose, for example, a filter window Fi containing the mass-to-charge ratio mi / zi or a mass-to-charge
5 Verhältnis mi/zi enthaltender ausgewählter Bereich enthaltend ausgewählte Ionen bestimmt werden. Es kann aber auch ausschließlich Ionen mit einem Masse-zu- Ladungs-Verhältnis m-i/zi ausgewählt werden. 5 ratio mi / zi containing selected area containing selected ions can be determined. However, only ions with a mass-to-charge ratio m-i / zi can also be selected.
Anschließend wird ein erster vorgebbarer Bereich Bi bestimmt, der Ionen mit Masse-A first predeterminable region Bi is then determined, which contains ions with mass
10 zu-Ladungs-Verhältnissen mx/zx enthält, welche kleiner als das Masse-zu-Ladungs- Verhältnis mi/zi sind. Im vorliegenden Fall umfasst der erste vorgebbare Bereich Bi alle Ionen mit Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen mx/zx<mi/zi. Dies ist aber nicht zwingend notwendig. Es kann sich bei dem ersten vorgebbaren Bereich Bi auch um einen Teil der Ionen mit Masse-zu-Ladungsverhältnissen mx/zx<mi/zi handeln. Contains 10 to charge ratios m x / z x , which are smaller than the mass-to-charge ratio mi / zi. In the present case, the first predeterminable region Bi comprises all ions with mass-to-charge ratios m x / z x <mi / zi. However, this is not absolutely necessary. The first predeterminable region Bi can also be part of the ions with mass-to-charge ratios m x / z x <mi / zi.
15 Gemäß Fig. 3a wird außerdem ein zweiter vorgebbarer Bereich B2 bestimmt, der Ionen mit Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen my/zy enthält, für die gilt: mi/zi< my/zy. 15 According to FIG. 3a, a second predeterminable region B 2 is also determined which contains ions with mass-to-charge ratios m y / z y , for which the following applies: mi / zi <m y / z y .
In anderen Ausgestaltungen kann auch nur ein einziger vorgebbarer Bereich Bi bestimmt werden. Ebenfalls können auch mehr als zwei vorgebbare Bereiche Bi undIn other configurations, only a single predeterminable region Bi can be determined. Likewise, more than two definable areas Bi and
20 B2 bestimmt werden. Alle diese Fälle fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung. 20 B 2 can be determined. All of these cases also fall under the present invention.
Jeder vorgebbare Bereich Bx enthält vorgebbare Ionen mit mindestens einem vorgebbaren Masse-zu-Ladungs-Verhältnis mjz x. Es sei aber darauf verwiesen, dass die jeweils ausgewählten Ionen und vorgebbaren Bereiche auch auf andere Arten und Weisen bestimmt werden können, beispielsweise anhand von Each predeterminable region B x contains predeterminable ions with at least one predeterminable mass-to-charge ratio mjz x . However, it should be pointed out that the respectively selected ions and predefinable regions can also be determined in other ways, for example using
25 lonenmassen, Ladungen und/oder Intensitäten.  25 ion masses, charges and / or intensities.
Im Falle der Fig. 3 werden der erste und zweite Bereich Bi und B2 des lonenstrahls 1 zum Zwecke der Filterung von den restlichen Teilen des lonenstrahls 1 isoliert. Dies kann beispielsweise anhand einer der in den Figuren Fig. 1 oder Fig.2 gezeigtenIn the case of FIG. 3, the first and second regions Bi and B 2 of the ion beam 1 are isolated from the remaining parts of the ion beam 1 for the purpose of filtering. This can be done, for example, using one of those shown in FIGS. 1 or 2
30 Ausgestaltungen erfolgen. Das im Rahmen von Fig. 3a angewendete Filtermuster umfasst dazu das Filterfenster Fi . 30 configurations. For this purpose, the filter pattern used in the context of FIG. 3a comprises the filter window Fi.
Das Ergebnis der Filterung ist in Fig. 3b dargestellt. Durch die Entfernung der ausgewählten Ionen mit einem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis m-i/zi ist die The result of the filtering is shown in Fig. 3b. By removing the selected ions with a mass-to-charge ratio m-i / zi the
35 Sensitivitätsgrenze di_ deutlich reduziert worden, so dass nun auch die Ionen mit den Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen rri /z und ms/zs durch die Verschiebung des dynamischen Sensitivitätsbereichs di_ nach unten nachweisbar sind. Die Intensitäten der gestrichelt eingezeichneten Ionen mit Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen m2/z2, m4/z4 und rri6/z6 liegen allerdings nach wie vor unterhalb der Sensitivitätsgrenze di_.35 Sensitivity limit di_ has been significantly reduced so that the ions with the mass-to-charge ratios rri / z and ms / zs can now also be detected by shifting the dynamic sensitivity range di_ downwards. The intensities of the dashed ions with mass-to-charge ratios m 2 / z 2, m 4 / z 4 and rri6 / z6, however, are still below the sensitivity limit di_.
40 Um auch diese Ionen nachweisen zu können, muss eine weitere oder weiterführende Filterung durchgeführt werden. Beispielsweise können mehrere ausgewählte Ionen in einem Filtervorgang aus dem lonenstrahl 1 entfernt werden. Alternativ können mehrere Filtervorgänge nacheinander bezüglich unterschiedlicher ausgewählter Ionen durchgeführt werden. Dies ist auch für die Figuren Fig. 3c und Fig. 3d der Fall. 40 In order to be able to detect these ions, a further or further filtering must be carried out. For example, several selected ions can be removed from the ion beam 1 in a filtering process. Alternatively, several filtering processes can be carried out in succession for different selected ions. This is also the case for the figures 3c and 3d.
Um noch geringer konzentrierte Substanzen, wie die Ionen mit den Masse-zu- Ladungs-Verhältnissen rri2/z2, rru/z^der itΐb/zb nachweisen zu können, werden gemäß Fig. 3c Ionen mit den Masse-zu-Ladungsverhältnissen 1TI3/Z3 und 1TI5/Z5 ausgewählt und drei weitere vorgebbare Bereiche B3-B5 bestimmt. Anhand der ausgewählten Ionen können ferner die Filterfenster F2 und F3 bestimmt bestimmt werden. Der dritte vorgebbare Bereich B3 enthält im gezeigten Beispiel Ionen mit Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, für die gilt mjzy<mzlzz. Der vierte vorgebbare Bereich B4 enthält Ionen mit Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, für die gilt m3/z3<mx/zx<m5/z5 und der fünfte vorgebbare Bereich B5 Ionen mit Masse-zu- Ladungs-Verhältnissen, für die gilt Jz >mJz 5. In order to be able to detect even less concentrated substances, such as the ions with the mass-to-charge ratios rri 2 / z 2, rru / z ^ or itΐb / zb, ions with the mass-to-charge ratios 1TI3 are shown in FIG. 3c / Z3 and 1TI5 / Z5 selected and three further predeterminable ranges B3-B5 determined. The filter windows F 2 and F 3 can also be determined on the basis of the selected ions. In the example shown, the third predeterminable region B 3 contains ions with mass-to-charge ratios, for which mjzy <mzlzz applies. The fourth predeterminable region B 4 contains ions with mass-to-charge ratios for which m 3 / z 3 <m x / z x <m 5 / z 5 and the fifth predeterminable region B 5 contains ions with mass-to-charge ratios. Charge ratios for which Jz> mJz 5 applies.
Nach der Isolierung der vorgebbaren Bereiche B3-B5 sind die Ionen mit den Masse- zu-Ladungs-Verhältnissen rri2/z2, rri4/z40der itΐb/zb ebenfalls eindeutig nachweisbar, wie in Fig. 3d illustriert. After isolation of the predefinable regions B3-B5, the ions with the mass-to-charge ratios rri 2 / z 2, rri 4 / z 4 0 or itderb / zb can also be clearly detected, as illustrated in FIG. 3d.
Es sei darauf verwiesen, dass zur Isolierung und Detektion der vorgebbaren Bereiche B1-B5 im Falle von mehr als einem vorgebbaren Bereich unterschiedlichste Möglichkeiten denkbar sind und unter die vorliegende Erfindung fallen. Die vorgebbaren Bereiche B1-B5 können beispielsweise nacheinander oder gleichzeitig isoliert und detektiert werden. Auch können die einzelnen Bereiche nacheinander isoliert, gesammelt, jedoch im Anschluss gemeinsam detektiert werden. It should be pointed out that for the isolation and detection of the predeterminable regions B1-B5, in the case of more than one predeterminable region, the most varied of possibilities are conceivable and come under the present invention. The predefinable areas B1-B5 can be isolated and detected, for example, one after the other or simultaneously. The individual areas can also be isolated in succession, collected, but subsequently jointly detected.
Je nach Anwendung können mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens passende Filtermuster konzipiert werden, die ausgewählte Ionen mit einem Masse-zu-Ladungs- Verhältnis itΐc/Zc oder Ionen ausgewählter Bereiche für ausgewählte Masse-zu- Ladungs-Verhältnisse itΐc/Zc- my/zy filtern, bzw. die entsprechenden Ionen aus dem lonenstrahl 1 entfernen. Bezugszeichen Depending on the application, suitable filter patterns can be designed using the method according to the invention, the selected ions with a mass-to-charge ratio itΐc / Zc or ions of selected areas for selected mass-to-charge ratios itΐc / Zc- m y / z y filter or remove the corresponding ions from the ion beam 1. reference numeral
1 lonenstrahl 1 ion beam
2 lonen-Optik  2 ion optics
5 3 Detektor  5 3 detector
4 lonenfalle  4 ion trap
5 lonenfalle  5 ion trap
F Flugbahn F trajectory
10 m, m-i-m6, mx lonenmassen 10 m, mi-m6, m x ion mass
Z, Zl-Z6,Zx Ladungen  Z, Zl-Z6, Zx charges
m/z, mi/zi-m6/z6, itΐc/Zc Masse-zu-Ladungs- Verhältnisse m / z, mi / zi-m 6 / z 6 , itΐc / Zc mass-to-charge ratios
mi ausgewähltes Ion mit ausgewählter lonenmasse mi/zi,m3/z3,m5/z5 ausgewählte Ionen mit ausgewählten Masse-zu-mi selected ion with selected ion mass mi / zi, m3 / z3, m 5 / z 5 selected ions with selected mass-to-
15 Ladungs-Verhältnissen 15 charge ratios
vorgebbare Ionen mit lonenmassen aus vorgebbaren Bereichen  Predeterminable ions with ion masses from predeterminable areas
m2/z2,rri4/z4,m6/z6 vorgebbare Ionen mit Masse-zu-Ladungs- Verhältnissen aus vorgebbaren Bereichen m 2 / z 2 , rri 4 / z 4 , m6 / z6 predeterminable ions with mass-to-charge ratios from predeterminable ranges
20 B1-B5 vorgebbare Bereiche  20 B1-B5 definable areas
F1-F3 Filterfenster von Filtermustern  F1-F3 filter window of filter patterns
Intensität  intensity
25 25

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren, insbesondere computerimplementiertes Verfahren, zur Filterung von zumindest einem ausgewählten Ion (rri3, mi/z-i, 1TI3/Z3, 1TI5/Z5) aus einem lonenstrahl (1 ) umfassend folgende Verfahrensschritte 1. A method, in particular a computer-implemented method, for filtering at least one selected ion (rri 3 , mi / zi, 1TI3 / Z3, 1TI5 / Z5) from an ion beam (1) comprising the following method steps
Bestimmen des ausgewählten Ions (ITH ) mit ausgewählter lonenmasse (m-i), ausgewählter Ladung (zi) und/oder ausgewähltem Masse-zu- Ladungs-Verhältnis (mi/z-i),  Determining the selected ion (ITH) with selected ion mass (m-i), selected charge (zi) and / or selected mass-to-charge ratio (mi / z-i),
Bestimmen zumindest eines vorgebbaren Bereichs (Bi) mit vorgebbaren Ionen (m2, m3), deren lonenmassen (m2, m3), Ladungen (Z2, Z3) und/oder Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse (1TI2/Z2, m3/z3) größer oder kleiner als die ausgewählte lonenmasse (ITH ), die ausgewählte Ladung (zi) und/oder das ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnis (mi/zi) des Determine at least one predeterminable area (Bi) with predeterminable ions (m 2 , m3), their ion masses (m 2, m3), charges (Z2, Z3) and / or mass-to-charge ratios (1TI2 / Z2, m3 / z3) greater or smaller than the selected ion mass (ITH), the selected charge (zi) and / or the selected mass-to-charge ratio (mi / zi) of the
ausgewählten Ions (m-i) sind,  selected ions (m-i),
Isolieren des vorgebbaren Bereichs (Bi) des lonenstrahls (1 ) entlang einer Flugbahn (F) des lonenstrahls (1 ), und  Isolating the predeterminable region (Bi) of the ion beam (1) along a trajectory (F) of the ion beam (1), and
Detektieren der vorgebbaren Ionen (m2,m3) innerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi). Detect the predefinable ions (m 2 , m 3 ) within the predefinable range (Bi).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , 2. The method according to claim 1,
wobei zumindest ein erster (Bi) und ein zweiter vorgebbarer Bereich (B2) bestimmt werden, wobei der erste vorgebbare Bereich (Bi) vorgebbare Ionen enthält, deren lonenmassen (mx), Ladungen (zx) und/oder Masse-zu- Ladungs-Verhältnisse (itΐc/zc) größer als die ausgewählte lonenmasse (m-i), die ausgewählte Ladung (zi) und/oder das ausgewählte Masse-zu-Ladungs- Verhältnis (mi/z-i) des ausgewählten Ions (m-i) sind, und wobei der zweite vorgebbare Bereich (B2) vorgebbare Ionen enthält, deren lonenmassen (mx), Ladungen (zx) und/oder Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse (itΐc/Zc) kleiner als die ausgewählte lonenmasse (ITH ), die ausgewählte Ladung (zi) und/oder das ausgewählte Masse-zu-Ladungs-Verhältnis (m-i/z-i) des ausgewählten Ions (mi) sind. wherein at least a first (Bi) and a second predeterminable region (B2) are determined, the first predeterminable region (Bi) containing predeterminable ions, their ion masses (m x ), charges (z x ) and / or mass-to-charge Ratios (itΐc / zc) are greater than the selected ion mass (mi), the selected charge (zi) and / or the selected mass-to-charge ratio (mi / zi) of the selected ion (mi), and wherein the second predefinable region (B2) contains predefinable ions whose ion masses (m x ), charges (z x ) and / or mass-to-charge ratios (itΐc / Zc) are smaller than the selected ion mass (ITH), the selected charge ( zi) and / or the selected mass-to-charge ratio (mi / zi) of the selected ion (mi).
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, 3. The method according to claim 1 or 2,
wobei die Massen, Ladungen, Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse und/oder Intensitäten der in dem lonenstrahl (1 ) oder der in dem vorgebbaren Bereich (Bi) enthaltenen Ionen bestimmt und/oder detektiert werden.  wherein the masses, charges, mass-to-charge ratios and / or intensities of the ions contained in the ion beam (1) or in the predeterminable region (Bi) are determined and / or detected.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, 4. The method according to claim 1 or 2,
wobei zumindest ein Massenspektrum des lonenstrahls (1 ) und/oder des vorgebbaren Bereichs (Bi) erstellt wird. at least one mass spectrum of the ion beam (1) and / or of the predeterminable region (Bi) being created.
5. Verfahren nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, 5. The method according to at least one of the preceding claims,
wobei das ausgewählte Ion (ITH ) zumindest anhand des Massenspektrums und/oder anhand einer lonenmasse (IGH ), einer Ladung (zi), eines Masse-zu- Ladungs-Verhältnisses (m-i/zi) und/oder einer Intensität (I) bestimmt wird, oder wobei das ausgewählte Ion (mi) anhand einer Liste bestimmt wird.  wherein the selected ion (ITH) is determined at least on the basis of the mass spectrum and / or on the basis of an ion mass (IGH), a charge (zi), a mass-to-charge ratio (mi / zi) and / or an intensity (I) , or wherein the selected ion (mi) is determined from a list.
6. Verfahren nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, 6. The method according to at least one of the preceding claims,
wobei zumindest ein Ion (mi), dessen Intensität (I) einen vorgebbaren Grenzwert überschreitet, ausgewählt wird.  wherein at least one ion (mi), the intensity (I) of which exceeds a predefinable limit value, is selected.
7. Verfahren nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, 7. The method according to at least one of the preceding claims,
wobei die vorgebbaren Ionen (m2, TI ) innerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi) entlang der Flugbahn (F) des lonenstrahls (1 ) isoliert werden, indem im Wesentlichen alle Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi) von der Flugbahn (F) abgelenkt werden. wherein the predeterminable ions (m 2 , TI) within the predeterminable region (Bi) along the trajectory (F) of the ion beam (1) are isolated by essentially deflecting all ions outside the predeterminable region (Bi) from the trajectory (F) become.
8. Verfahren nach zumindest einem der Ansprüche 1 -7, 8. The method according to at least one of claims 1-7,
wobei die vorgebbaren Ionen (m2, 1TI3) innerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi) entlang der Flugbahn (F) des lonenstrahls (1 ) isoliert werden, indem im Wesentlichen alle Ionen außerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi) entlang der Flugbahn (F) aufgehalten werden. wherein the predeterminable ions (m 2 , 1TI3) within the predeterminable region (Bi) along the trajectory (F) of the ion beam (1) are isolated by essentially stopping all ions outside the predeterminable region (Bi) along the trajectory (F) become.
9. Verfahren nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, 9. The method according to at least one of the preceding claims,
wobei die vorgebbaren Ionen (m2, 1TI3) innerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi) angereichert oder abgereichert werden. the predefinable ions (m 2 , 1TI3) being enriched or depleted within the predeterminable range (Bi).
10. Verfahren nach Anspruch 9, 10. The method according to claim 9,
wobei ein Anreicherungsfaktor oder Abreicherungsfaktor bestimmt wird.  wherein an enrichment factor or depletion factor is determined.
1 1. Verfahren nach Anspruch 9 oderl 0, 1 1. The method according to claim 9 orl 0,
wobei die vorgebbaren Ionen (m2, 1TI3) innerhalb des vorgebbaren Bereichs (Bi) mit einem vorgebbaren Anreicherungsfaktor oder mit einem vorgebbaren Abreicherungsfaktor angereichert oder abgereichert werden. the predefinable ions (m 2 , 1TI3) being enriched or depleted within the predeterminable range (Bi) with a predeterminable enrichment factor or with a predefinable depletion factor.
12. Verfahren nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, 12. The method according to at least one of the preceding claims,
wobei im Wesentlichen nur das ausgewählte Ion (mi) aus dem lonenstrahl (1 ) entfernt wird.  essentially only the selected ion (mi) is removed from the ion beam (1).
13. Verfahren nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, wobei zumindest zwei unterschiedliche ausgewählte Ionen (rrn/z-i, 1T13/Z3, ms/Zs) bestimmt werden. 13. The method according to at least one of the preceding claims, whereby at least two different selected ions (rrn / zi, 1T13 / Z3, ms / Zs) are determined.
14. Computerprogramm zur Filterung von zumindest einem ausgewählten Ion 5 (mi) aus einem lonenstrahl (1 ) mit computerlesbaren 14. Computer program for filtering at least one selected ion 5 (mi) from an ion beam (1) with computer-readable
Programmcodeelementen, die, wenn sie auf einem Computer ausgeführt werden, den Computer dazu veranlassen, ein Verfahren nach zumindest einem der vorhergehenden Ansprüche auszuführen.  Program code elements which, when executed on a computer, cause the computer to carry out a method according to at least one of the preceding claims.
10 15. Computerprogrammprodukt mit einem Computerprogramm nach Anspruch 10 15. Computer program product with a computer program according to claim
14 und zumindest einem computerlesbaren Medium, auf dem zumindest das Computerprogramm zumindest teilweise gespeichert ist.  14 and at least one computer-readable medium on which at least the computer program is at least partially stored.
15 15
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