EP3802589A1 - Composition of concentrated human immunoglobulins - Google Patents

Composition of concentrated human immunoglobulins

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Publication number
EP3802589A1
EP3802589A1 EP19737817.7A EP19737817A EP3802589A1 EP 3802589 A1 EP3802589 A1 EP 3802589A1 EP 19737817 A EP19737817 A EP 19737817A EP 3802589 A1 EP3802589 A1 EP 3802589A1
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EP
European Patent Office
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composition
igg
compositions
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
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Pending
Application number
EP19737817.7A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Cécile JAUME
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LFB SA
Original Assignee
LFB SA
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Filing date
Publication date
Application filed by LFB SA filed Critical LFB SA
Publication of EP3802589A1 publication Critical patent/EP3802589A1/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Definitions

  • composition of concentrated human immunoglobulins Composition of concentrated human immunoglobulins
  • the invention relates to a concentrated human immunoglobulin G composition having improved stability over time.
  • the composition according to the invention is particularly suitable for use subcutaneously.
  • IgG immunoglobulin G
  • examples include primitive immune deficiencies with defective antibody production, Kawasaki disease, immunologic thrombocytopenic purpura in children and adults, secondary immune deficiencies with defective antibody production, in particular chronic lymphocytic leukemia or myeloma associated with recurrent infections, HIV infection of the child with bacterial infections, multifocal motor neuropathies, Guillain-Barré syndrome, severe acute or chronic parvovirus B infections 19, acquired or constitutional immunodeficiency, corticosteroid dermatomyositis, acute myasthenia, idiopathic chronic polyradiculoneuropathy, immune thrombocytopenic purpura, for example associated with HIV infection, stiff man syndrome (Stiffman Syndrome) ), autoimmune neutropenia, resistant autoimmune erythroblastopenia, anti-coa syndrome acquired by auto-antibodies, rheumatoid arthritis, uveitis, etc.
  • Stiffman Syndrome stiff man syndrome
  • autoimmune neutropenia resistant autoimmune
  • IgG compositions suitable for subcutaneous administration may be particularly advantageous.
  • This route of administration offers more flexibility and independence to patients, improving their quality of life.
  • immunoglobulin compositions comprising high concentrations of IgG have been developed.
  • the higher the concentration of IgG the more the problems of stability over time increase.
  • oligomers and polymers may activate the complement system with associated risks of anaphylactic reactions.
  • These oligomers and polymers are also likely to induce hypotension phenomena in treated patients. This is undesirable and is strictly controlled from the regulatory point of view.
  • the formation of protein aggregates due in particular to thermal, mechanical or chemical stress, contributes to these problems of instability.
  • the presence of certain detergents conventionally used for intravenous administration can induce a local reaction when administered subcutaneously.
  • concentrated IgG compositions that is to say comprising at least 16% IgG, for subcutaneous administration are not entirely satisfactory in terms of stability and local tolerance.
  • the Applicant has demonstrated that it is possible to obtain concentrated IgG compositions having a very good tolerance. local after subcutaneous administration and advantageously particularly stable over time. More specifically, the Applicant has developed a formulation combining a high concentration of IgG, with glycine and a nonionic detergent, in which the glycine and the nonionic detergent are in particularly low concentrations, adapted to a use subcutaneously. The combination of nonionic detergent and glycine in such proportions contribute to a high stability of said formulation over time. In addition, the Applicant has demonstrated that such a formulation is particularly well tolerated by patients when administered subcutaneously.
  • the concentrated immunoglobulin compositions according to the invention exhibit a substantially physiological osmolality.
  • no other excipient than glycine and nonionic detergent is necessary, and in particular no acetate or mannitol or albumin, to ensure greater stability during storage.
  • An object of the invention is therefore a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • immunoglobulin G 200 g / L +/- 5% immunoglobulin G (IgG)
  • the composition consists only of water, IgG, glycine and nonionic detergent.
  • composition according to the invention advantageously comprises 20% (200 g / l) of IgG.
  • IgG concentrations are +/- 5% of the concentration in g / L.
  • the IgGs are human IgG, in particular obtained from plasma or plasma fractions.
  • the glycine concentration is 215 mM, +/- 5%.
  • Such a glycine concentration is particularly suitable for 20% IgG compositions for subcutaneous use.
  • the nonionic detergent is chosen from poloxamers, and in particular Pluronic F68®, and polysorbates, preferably polysorbate 20 or polysorbate 80, more preferably polysorbate 80.
  • the nonionic detergent is at a concentration of about 20 ppm +/-
  • the subject of the invention is also such an IgG composition for use subcutaneously for the treatment of a dysfunction of the immune system, an autoimmune and / or inflammatory disease, an infection or a neurological disease.
  • immunoglobulin G or "IgG” in the context of the invention, polyvalent immunoglobulins which are essentially IgG, optionally including IgM. It may be whole immunoglobulins, or fragments such as F (ab ') 2 or F (ab) and any intermediate fraction obtained during the process of manufacturing polyvalent immunoglobulins.
  • Stability corresponds to the physical and / or chemical stability of IgG.
  • physical stability refers to the reduction or absence of formation of insoluble or soluble aggregates of the dimeric, oligomeric or polymeric forms of Ig, as well as the reduction or absence of any structural denaturation of the molecule. .
  • the term "chemical stability” refers to the reduction or absence of any chemical modification of IgG during storage, in the solid state or in dissolved form, under accelerated conditions. For example, the phenomena of hydrolysis, deamidation, and / or oxidation are avoided or delayed. The oxidation of sulfur-containing amino acids is limited.
  • the stability of an IgG composition can be evaluated by visual inspection, in particular using an optical fiber device (opalescence, particle formation), by measuring the turbidity using a spectrophotometer measuring the absorbance or optical density at 400 nm, for example, and / or by measurement of the scattered light (dynamic light scattering (DLS)) for measuring the particles in solution of sizes of between 1 nm and 1 pm approximately.
  • the IgG concentration is 200 g / L, + 1-5%.
  • the concentrations are at the level of the final composition, ready for use.
  • the concentrations are determined with respect to the compositions in liquid form, before drying, or after reconstitution as an injectable preparation.
  • the Applicant has demonstrated that it is possible to obtain compositions comprising 20% IgG particularly stable over time using a minimum of excipients.
  • the 20% IgG compositions advantageously comprise between 200 and 250 mM of glycine, preferably between 200 and 230 mM, preferably between 210 and 220 mM.
  • the 20% IgG composition comprises 215 mM glycine, +/- 5%.
  • the 20% IgG compositions comprise between 15 and 25 ppm of nonionic detergent.
  • the 20% IgG composition comprises 20 ppm of nonionic detergent, +/- 10%.
  • the nonionic detergent used in the composition according to the invention is advantageously chosen from polysorbates and in particular from polysorbate 80 (or Tween®80 which is polyoxyethylenesorbitan monooleate), and polysorbate 20 (or Tween Which is polyoyethylene sorbitan monolaurate).
  • the nonionic detergent is chosen from poloxamers, and in particular Pluronic® F68 (polyethylenepolypropylene glycol).
  • the nonionic detergent is selected from Triton® X 100 (octoxinol 10), polyoxyethylene alkyl ethers and copolymer blocks of ethylene / polypropylene. Nonionic detergents can also be combined with each other.
  • the composition is free of mannitol and / or albumin and / or acetate.
  • the Applicant has in fact shown that mannitol and / or acetate and / or albumin are not necessary for the stabilization of a 20% IgG composition.
  • the composition contains neither mannitol nor albumin. According to another preferred embodiment, the composition does not contain acetate. According to a particularly preferred embodiment, the composition according to the invention does not contain mannitol, acetate or albumin. In an alternative or complementary embodiment, the composition does not contain sugar.
  • the Applicant has demonstrated that the compositions according to the invention have an osmolality particularly suitable for administration by injection, especially subcutaneous, and without adding in number and / or amounts of excipients.
  • the invention provides 20% IgG compositions having a measured osmolality of about 300 to 400 mOsm / kg, adjusted by glycine.
  • the osmolality of the composition refers to the osmolality measured in said composition.
  • the osmolality is advantageously measured using an osmometer calibrated with standard solutions, and in particular according to the method recommended by the European Pharmacopoeia, (European Pharmacopoeia 5.0 of 2005 -01/2005: 2.2.35.). Of course, any other method of measuring osmolality can be used.
  • the only excipients of the 20% IgG composition according to the invention are glycine and nonionic detergent.
  • a formulation allows a good stabilization of immunoglobulin compositions over time and reduction of time and cost of preparation on an industrial scale through the presence of an effective minimum number and amount of excipients.
  • such a composition has an osmolality compatible with the administration by injection, in particular by the subcutaneous route.
  • the composition consists essentially of IgG, glycine, a nonionic detergent and water, in the sense that any other excipient that may be present would only be in the state of trace.
  • the final pH of the composition is advantageously between 4.6 and 5.0.
  • the pH is about 4.8 +/- 0.1.
  • a pH of 4.8 +/- 0.1 gives indeed particularly satisfactory results in terms of stability over time.
  • the final pH refers to the pH of the composition after formulation, i.e., in the ready-to-use composition. Unless otherwise stated, in this specification, the pH of the composition refers to the final pH.
  • a preferred IgG composition according to the invention comprises:
  • the pH of the composition being between 4.6 and 5.0.
  • Another preferred IgG composition according to the invention comprises:
  • nonionic detergent preferably polysorbate 80 or Pluronic F68® the pH of the composition being between 4.6 and 5.0.
  • a particularly preferred IgG composition according to the invention comprises:
  • nonionic detergent 20 ppm of nonionic detergent, +/- 10%, preferably polysorbate 80 or Pluronic F68®, the pH of the composition being 4.8 +/- 0.1.
  • Another particularly preferred IgG composition according to the invention comprises:
  • nonionic detergent preferably polysorbate 80 or Pluronic F68® the pH of the composition being 4.8.
  • the osmolality measured of this 20% IgG composition is advantageously about 300-400 mOsm / kg, +/- 2%, preferably about 340 mOsm / kg, +/- 2%.
  • composition according to the invention comprises
  • nonionic detergent preferably polysorbate 80 or Pluronic F68®
  • the pH of the composition being 4.8
  • its osmolality being 340 mOsm / kg, +/- 2%
  • said composition being salt-free of acetate, mannitol and albumin.
  • a glycine concentration of about 215 mM, +/- 5% combined with a concentration of polysorbate 80 or Pluronic F68® of 20 ppm is sufficient to maintain stability of the 20% immunoglobulin composition over time, while maintaining an osmolality of between 300 and 400 mOsm / kg in the composition, while higher concentrations would have been expected to ensure stability, increasing the osmolality of said compositions.
  • a too strong osmolality can be at the origin of a dehydration of cells (exit of intracellular water to the extracellular medium) detrimental to the patient.
  • the increase in the amount of the excipients, and in particular the nonionic detergents may cause a decrease in the local tolerance of the composition administered subcutaneously.
  • the composition developed by the Applicant in which the number and the amount of the excipients are low, is therefore particularly advantageous for subcutaneous administration.
  • compositions according to the invention advantageously comprise human immunoglobulins G.
  • Human IgG is usually obtained by fractionation of human blood plasma and presented in an aqueous medium.
  • the aqueous medium is composed of water for injection (PPI water) which may contain pharmaceutically acceptable excipients and compatible with IgG.
  • the IgG compositions may previously undergo specific virus inactivation / removal steps, such as detergent solvent treatment, pasteurization and / or nanofiltration.
  • the composition according to the invention comprises IgG which can be polyclonal or monoclonal. IgGs can be isolated from human or animal blood or produced by other means, for example by molecular biology techniques, for example in cell systems well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is particularly suitable for highly purified IgG.
  • the IgGs of the present invention are obtained by fractionation of human plasma.
  • Preferred fractionation methods of human plasma are described by Cohn et al (J. Am Chem Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414-424), or Steinbuch et al (French Rev. et.Clin et al., XIV, 1054, 1969).
  • a method for preparing an immunoglobulin G composition is also described in the patent application WO2002 / 092632.
  • compositions according to the invention are advantageously in liquid form.
  • the 20% IgG composition according to the invention in liquid form and after storage for a period of 6 months at 25 ° C., has a level of polymers which is well below the maximum level allowed by the European Pharmacopoeia (3%). advantageously less than about 1%.
  • compositions of the invention are pharmaceutical compositions, that is to say adapted for a therapeutic use.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are thus useful as medicaments, in particular for the treatment of a dysfunction of the immune system, an autoimmune and / or inflammatory disease, an infection or an illness. neurological.
  • compositions according to the invention are particularly particularly suitable for the treatment of disorders such as primary immunodeficiency deficiency with lack of antibody production, Kawasaki disease, immunological thrombocytopenic purpura in children and adults, immune deficiency antibodies, particularly chronic lymphocytic leukemia or myeloma associated with repetitive infections, HIV infection of the child with bacterial infections, multifocal motor neuropathies, Guillain- Barré, severe or chronic acute infections with Parvovirus B 19, acquired or constitutional immunodeficiency, corticosteroid dermatomyositis, acute myasthenia, idiopathic chronic polyradiculoneuropathy, immune thrombocytopenic purpura, for example associated with HIV infection , stiff man syndrome (Stiffman syndrome), neutropenia has autoimmune erythroblastopenia, autoantibodies-induced anticoagulation syndrome, rheumatoid arthritis, uveitis.
  • disorders such as primary immunodeficiency deficiency with lack of antibody
  • composition according to the invention is suitable for the treatment of a human subject, whatever his age, and more particularly an adult subject, child or infant.
  • compositions according to the invention may advantageously be subjected to a method for eliminating or inactivating the infectious agents, for example by solvent-detergent treatment or by nanofiltration. Such methods of removing or inactivating infectious agents are well known to those skilled in the art.
  • the 20% IgG composition according to the invention is useful in therapy, and especially in injectable form, in particular, subcutaneously.
  • the subcutaneous route for the treatment of chronic autoimmune diseases has several advantages, such as improving patient comfort and reducing side effects.
  • Subcutaneous administration does not require venous access, which is, in some cases, a decisive advantage when the absence of venous access blocks access to treatment, especially for young children.
  • the use of subcutaneous immunoglobulins also reduces some of the side effects associated with intravenous infusions, particularly the risk of systemic reactions. Large changes in circulating levels observed intravenously are avoided, allowing a better regulation of the serum level in the physiological range between infusions.
  • SCIGs subcutaneously administered immunoglobulins
  • IVIG intravenous immunoglobulins
  • IgSC intracranial pressure
  • the concentration of the IgSC is a defining characteristic which conditions the injection volume and the number of injection sites and consequently the frequency of administration.
  • An immunoglobulin G composition is prepared according to the method as described in application EP1385886.
  • the product obtained is then concentrated to 200 g / L by ultrafiltration on Ultracel C cellulose membrane (Millipore®) with a cutoff threshold of 30 kDa in order to obtain the product ready to formulate (PPL).
  • compositions The 200 g / L concentrated products ready for formulation are supplemented with glycine, polysorbate 80 or Pluronic L68® and adjusted to the desired pH in order to obtain the following compositions: Table 1: IgG Compositions
  • compositions are subjected to stirring stress on a magnetic plate at 440 rpm for 6 hours, the following analyzes are carried out as follows: Turbidity (OD at 400 nm): the turbidity is determined by measuring the absorbance at 400 nm. Water for injection is used as white.
  • DLS / S LS This technique tracks the aggregation state of the solution.
  • Dynamic Light Scattering measures the size (hydrodynamic diameter) of objects in solution, approximately between 1 nm and 1 mih. Each size population is thus followed.
  • SLS static light scattering: follows the phenomenon of aggregation in its together. The measurement is carried out by adding 40 mM NaCl to the solution. The measurement is carried out on a sample diluted at 80 g / l in water for injection.
  • Table 3 Intensity of the monomers at 90 ° (%) before and after 2h, 4h and 6h of agitation stress.
  • Table 4 Total intensity scattered at 90 ° (u.a) before and after 2h, 4h and 6h stirring stress.
  • Sub-Visible Particles Sub visible particles larger than 2 ⁇ m, 10 ⁇ m and 25 ⁇ m are counted using the micro fluidic imaging technique.
  • compositions Fl, F2 and F3 with 0 or 10 ppm of surfactant, show unsatisfactory overall stability results, in particular on the measurement of aggregation (DLS) and subvisible particles (MFI), demonstrating a low stability of the composition.
  • DLS aggregation
  • MFI subvisible particles
  • compositions F6 and F7 comprising 30 ppm of surfactant show unsatisfactory results, in particular on the measurement of aggregation (DLS) and subvisible particles (MFI), demonstrating a low stability of the composition.
  • DLS aggregation
  • MFI subvisible particles
  • compositions according to the invention F4 and F5 comprising 20 ppm of surfactant make it possible to obtain a satisfactory stability on all the evaluated criteria.
  • An immunoglobulin G composition is prepared according to the method as described in application EP1385886.
  • the product obtained is then concentrated to 200 g / L by ultrafiltration on Ultracel C cellulose membrane (Millipore®) with a cutoff threshold of 30 kDa in order to obtain the product ready to formulate (PPF).
  • Ultracel C cellulose membrane Millipore®
  • compositions for stability are supplemented with glycine, polysorbate 80 or Pluronic F68® and adjusted to the desired pH in order to obtain the following compositions for stability:
  • compositions After sterilizing filtration on 0.22pm filter (Sartopore), the compositions are aseptically distributed in glass vials (type I), which are then capped and stored, in a chamber regulated to
  • Turbidity (OD at 400 nm): the turbidity is determined by measuring the absorbance at 400 nm. Water for injection is used as white.
  • DLS / S LS This technique tracks the aggregation state of the solution.
  • DLS dynamic light scattering
  • SLS static light scattering
  • the measurement is carried out by adding 40 mM NaCl to the solution.
  • the measurement is carried out on a sample diluted at 80 g / l in water for injection.
  • Sub-Visible Particles Sub visible particles larger than 2 ⁇ m, 10 ⁇ m and 25 ⁇ m are counted using the micro fluidic imaging technique.
  • HPSEC High performance size exclusion chromatography is used to assess the level of fragmentation and aggregation of the product. Chromatogram analysis of optical density measurements at 208 nm determines the% of monomers, dimers, polymers and fragments.
  • the tests at 40 ° C make it possible to accelerate the phenomena observed during the stability of the compositions because of the high stress applied.
  • the methods used show an evolution of the criteria followed, confirming the relevance of the methods selected for the evaluation of the formulations during the stability monitoring.
  • the formulations according to the invention F4 and F5 with 20 ppm of surfactant make it possible to maintain the stable compositions over time.

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Abstract

The invention relates to the use of a pharmaceutical composition comprising 200 g/L of immunoglobulins G (IgG), between 200 and 250 mM of glycine, and between 15 and 25 ppm of non-ionic detergent which is particularly suitable for subcutaneous administration. Furthermore, the pH of the composition is between 4.6 and 5.0.

Description

Composition d’immunoglobulines humaines concentrées  Composition of concentrated human immunoglobulins
L’invention a trait à une composition d’immunoglobulines G humaines concentrée présentant une stabilité dans le temps améliorée. La composition selon l’invention est particulièrement adaptée pour une utilisation par voie sous-cutanée. The invention relates to a concentrated human immunoglobulin G composition having improved stability over time. The composition according to the invention is particularly suitable for use subcutaneously.
De nombreuses pathologies sont actuellement traitées par des compositions d’immunoglobulines G (IgG). On peut citer par exemple les déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d'anticorps, la maladie de Kawasaki, le purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte, les déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d'anticorps, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou myélome associés à des infections à répétition, l’infection de l'enfant par le VIH associé à des infections bactériennes, les neuropathies motrices multifocales, le syndrome de Guillain-Barré, les infections aiguës sévères ou chroniques à Parvovirus B 19, l'immunodéficience acquise ou constitutionnelle, la dermatomyosite cortico-résistante, la myasthénie aiguë, la polyradiculonévrite chronique idiopathique, le purpura thrombopénique immunologique, par exemple associé à l'infection par le VIH, le syndrome de l'homme raide (Stiffman syndrome), la neutropénie auto-immune, l’érythroblastopénie auto-immune résistante, le syndrome d'anti-coagulation acquise par auto-anticorps, la polyarthrite rhumatoïde, les uvéites, etc. Many pathologies are currently treated with immunoglobulin G (IgG) compositions. Examples include primitive immune deficiencies with defective antibody production, Kawasaki disease, immunologic thrombocytopenic purpura in children and adults, secondary immune deficiencies with defective antibody production, in particular chronic lymphocytic leukemia or myeloma associated with recurrent infections, HIV infection of the child with bacterial infections, multifocal motor neuropathies, Guillain-Barré syndrome, severe acute or chronic parvovirus B infections 19, acquired or constitutional immunodeficiency, corticosteroid dermatomyositis, acute myasthenia, idiopathic chronic polyradiculoneuropathy, immune thrombocytopenic purpura, for example associated with HIV infection, stiff man syndrome (Stiffman Syndrome) ), autoimmune neutropenia, resistant autoimmune erythroblastopenia, anti-coa syndrome acquired by auto-antibodies, rheumatoid arthritis, uveitis, etc.
Pour le traitement de certaines pathologies, l’utilisation de compositions d’IgG aptes à l'administration sous-cutanée (IgSC) peut s’avérer particulièrement avantageuse. Cette voie d’administration offre en effet plus de flexibilité et d'indépendance aux patients, améliorant leur qualité de vie. A cette fin, des compositions d’immunoglobulines comprenant de fortes concentrations en IgG ont été développées. Cependant, il est connu que plus la concentration en IgG augmente, plus les problèmes de stabilité dans le temps augmentent. Notamment, on constate une formation plus importante d’oligomères et polymères dans de telles compositions. Les oligomères et polymères sont susceptibles d'activer le système du complément avec des risques associés de réactions anaphylactiques. Ces oligomères et polymères sont également susceptibles d’induire des phénomènes d’hypotension chez les patients traités. Ceci n’est pas souhaitable et est strictement contrôlé du point de vue règlementaire. De plus, la formation d’agrégats protéiques, due notamment à un stress thermique, mécanique ou chimique, participe à ces problèmes d’instabilité. De plus, il est connu que la présence de certains détergents classiquement utilisés pour l’administration par voie intraveineuse peut induire une réaction locale lorsqu’ils sont administrés par voie sous- cutanée. For the treatment of certain pathologies, the use of IgG compositions suitable for subcutaneous administration (IgSC) may be particularly advantageous. This route of administration offers more flexibility and independence to patients, improving their quality of life. For this purpose, immunoglobulin compositions comprising high concentrations of IgG have been developed. However, it is known that the higher the concentration of IgG, the more the problems of stability over time increase. In particular, there is a greater formation of oligomers and polymers in such compositions. Oligomers and polymers may activate the complement system with associated risks of anaphylactic reactions. These oligomers and polymers are also likely to induce hypotension phenomena in treated patients. This is undesirable and is strictly controlled from the regulatory point of view. In addition, the formation of protein aggregates, due in particular to thermal, mechanical or chemical stress, contributes to these problems of instability. In addition, it is known that the presence of certain detergents conventionally used for intravenous administration can induce a local reaction when administered subcutaneously.
A ce jour, les compositions d’IgG concentrées, c’est-à-dire comprenant au moins 16% d’IgG, pour administration par voie sous-cutanée ne donnent pas entière satisfaction en termes de stabilité notamment et de tolérance locale. To date, concentrated IgG compositions, that is to say comprising at least 16% IgG, for subcutaneous administration are not entirely satisfactory in terms of stability and local tolerance.
Dans ce contexte, les besoins en compositions d'IgG à des concentrations élevées, d’utilisation aisée, persistent. In this context, the need for IgG compositions at high concentrations, easy to use, persist.
Résumé de l’invention : Summary of the invention
En travaillant sur les problèmes de stabilité et de tolérance propres aux compositions d'IgG concentrées pour administration par voie sous-cutanée, la Demanderesse a mis en évidence qu’il est possible d’obtenir des compositions d’IgG concentrées présentant une très bonne tolérance locale après administration par voie sous-cutanée et avantageusement particulièrement stables dans le temps. Plus précisément, la Demanderesse a mis au point une formulation combinant une concentration élevée d’IgG, à de la glycine et un détergent non- ionique, dans laquelle la glycine et le détergent non-ionique sont dans des concentrations particulièrement faibles, adaptée à une utilisation en sous-cutanée. La combinaison de détergent non-ionique et de glycine dans de telles proportions participent à une grande stabilité de ladite formulation dans le temps. De plus, la Demanderesse a mis en évidence qu’une telle formulation est particulièrement bien tolérée par les patients lors d’une administration par voie sous-cutanée. De manière avantageuse, les compositions d’immunoglobulines concentrées selon l’invention présentent une osmolalité sensiblement physiologique. Avantageusement, aucun autre excipient que la glycine et le détergent non- ionique n’est nécessaire, et notamment pas d’acétate ni de mannitol ni d’albumine, pour garantir une plus grande stabilité durant le stockage. By working on the stability and tolerance problems specific to concentrated IgG compositions for subcutaneous administration, the Applicant has demonstrated that it is possible to obtain concentrated IgG compositions having a very good tolerance. local after subcutaneous administration and advantageously particularly stable over time. More specifically, the Applicant has developed a formulation combining a high concentration of IgG, with glycine and a nonionic detergent, in which the glycine and the nonionic detergent are in particularly low concentrations, adapted to a use subcutaneously. The combination of nonionic detergent and glycine in such proportions contribute to a high stability of said formulation over time. In addition, the Applicant has demonstrated that such a formulation is particularly well tolerated by patients when administered subcutaneously. Advantageously, the concentrated immunoglobulin compositions according to the invention exhibit a substantially physiological osmolality. Advantageously, no other excipient than glycine and nonionic detergent is necessary, and in particular no acetate or mannitol or albumin, to ensure greater stability during storage.
Un objet de l’invention est donc une composition pharmaceutique comprenant : An object of the invention is therefore a pharmaceutical composition comprising:
200 g/L +/-5% d’immunoglobulines G (IgG) 200 g / L +/- 5% immunoglobulin G (IgG)
entre 200 et 250 mM de glycine  between 200 and 250 mM glycine
entre 15 et 25 ppm de détergent non ionique le pH de la composition étant compris entre 4,6 et 5,0. between 15 and 25 ppm of nonionic detergent the pH of the composition being between 4.6 and 5.0.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition est seulement constituée d’eau, d’IgG, glycine et détergent non ionique. In a particular embodiment, the composition consists only of water, IgG, glycine and nonionic detergent.
La composition selon l’invention comprend avantageusement 20% (200 g/L) d’IgG. D’une manière générale, dans le contexte de l’invention, les concentrations en IgG s’entendent +/- 5% de la concentration en g/L. The composition according to the invention advantageously comprises 20% (200 g / l) of IgG. In general, in the context of the invention, the IgG concentrations are +/- 5% of the concentration in g / L.
Selon un mode de réalisation préféré, les IgG sont des IgG humaines, notamment obtenues à partir de plasma ou de fractions plasmatiques. According to a preferred embodiment, the IgGs are human IgG, in particular obtained from plasma or plasma fractions.
Dans un mode de réalisation particulier, la concentration en glycine est de 215 mM, +/- 5%. Une telle concentration en glycine est particulièrement adaptée pour les compositions d’IgG 20% pour une utilisation en sous-cutané. In a particular embodiment, the glycine concentration is 215 mM, +/- 5%. Such a glycine concentration is particularly suitable for 20% IgG compositions for subcutaneous use.
Dans un mode de réalisation particulier, le détergent non-ionique est choisi parmi les poloxamères, et notamment le Pluronic F68®, et les polysorbates, de préférence le polysorbate 20 ou le polysorbate 80, de manière encore préférée le polysorbate 80. In a particular embodiment, the nonionic detergent is chosen from poloxamers, and in particular Pluronic F68®, and polysorbates, preferably polysorbate 20 or polysorbate 80, more preferably polysorbate 80.
Préférentiellement le détergent non-ionique est à une concentration d’environ 20 ppm+/-Preferably the nonionic detergent is at a concentration of about 20 ppm +/-
10% . 10%.
L’invention a également pour objet une telle composition d’IgG pour son utilisation par voie sous-cutanée pour le traitement d’un dysfonctionnement du système immunitaire, une maladie auto-immune et/ou inflammatoire, une infection ou une maladie neurologique. The subject of the invention is also such an IgG composition for use subcutaneously for the treatment of a dysfunction of the immune system, an autoimmune and / or inflammatory disease, an infection or a neurological disease.
Description détaillée: Detailed description:
Définitions  Definitions
On entend par « Immunoglobulines G » ou « IgG » dans le cadre de l'invention, des immunoglobulines polyvalentes qui sont essentiellement des IgG, incluant éventuellement des IgM. Il peut s’agir d’immunoglobulines entières, ou de fragments tels que F(ab')2 ou F(ab) et toute fraction intermédiaire obtenue au cours du procédé de fabrication des immunoglobulines polyvalentes. Le terme « stabilité » correspond à la stabilité physique et/ou chimique des IgG. Le terme « stabilité physique » se réfère à la réduction ou l’absence de formation d’agrégats insolubles ou solubles des formes dimériques, oligomériques ou polymériques des Ig, ainsi qu’à la réduction ou l’absence de toute dénaturation structurale de la molécule. Le terme « stabilité chimique » se réfère à la réduction ou l’absence de toute modification chimique des IgG pendant le stockage, à l’état solide ou sous forme dissoute, dans des conditions accélérées. Par exemple, les phénomènes d’hydrolyse, déamidation, et/ou oxydation sont évités ou retardés. L’oxydation des acides aminés contenant du soufre est limitée. La stabilité d’une composition d’IgG peut s’évaluer par inspection visuelle à l’aide notamment d’un dispositif à fibre optique (opalescence, formation de particules), par mesure de la turbidité au moyen d’un spectrophotomètre mesurant l’absorbance ou densité optique à 400 nm, par exemple, et/ou par mesure de la lumière diffusée (« dynamic light scattering (DLS) ») permettant de mesurer les particules en solution de tailles comprises entre 1 nm et 1 pm environ. The term "immunoglobulin G" or "IgG" in the context of the invention, polyvalent immunoglobulins which are essentially IgG, optionally including IgM. It may be whole immunoglobulins, or fragments such as F (ab ') 2 or F (ab) and any intermediate fraction obtained during the process of manufacturing polyvalent immunoglobulins. The term "stability" corresponds to the physical and / or chemical stability of IgG. The term "physical stability" refers to the reduction or absence of formation of insoluble or soluble aggregates of the dimeric, oligomeric or polymeric forms of Ig, as well as the reduction or absence of any structural denaturation of the molecule. . The term "chemical stability" refers to the reduction or absence of any chemical modification of IgG during storage, in the solid state or in dissolved form, under accelerated conditions. For example, the phenomena of hydrolysis, deamidation, and / or oxidation are avoided or delayed. The oxidation of sulfur-containing amino acids is limited. The stability of an IgG composition can be evaluated by visual inspection, in particular using an optical fiber device (opalescence, particle formation), by measuring the turbidity using a spectrophotometer measuring the absorbance or optical density at 400 nm, for example, and / or by measurement of the scattered light (dynamic light scattering (DLS)) for measuring the particles in solution of sizes of between 1 nm and 1 pm approximately.
Dans le contexte de l’invention, l’expression « compris entre x et y » signifie que les valeurs x et y sont incluses. In the context of the invention, the expression "between x and y" means that the values x and y are included.
Formulations : Formulations:
De préférence, la concentration en IgG est de 200 g/L, +1- 5%. Preferably, the IgG concentration is 200 g / L, + 1-5%.
Dans le contexte de la présente invention, les concentrations s’entendent au niveau de la composition finale, prête à l’emploi. Les concentrations sont déterminées vis à vis des compositions sous forme liquide, avant dessication, ou après reconstitution sous forme de préparation injectable. In the context of the present invention, the concentrations are at the level of the final composition, ready for use. The concentrations are determined with respect to the compositions in liquid form, before drying, or after reconstitution as an injectable preparation.
De manière particulièrement avantageuse, la Demanderesse a mis en évidence qu’il est possible d’obtenir des compositions comprenant 20% d’IgG particulièrement stables dans le temps en utilisant un minimum d’excipients. Ainsi, selon l’invention, les compositions d’IgG 20% comprennent avantageusement entre 200 et 250 mM de glycine, de manière préférée entre 200 et 230 mM, préférentiellement entre 210 et 220 mM. Dans un mode de réalisation particulier, la composition d’IgG 20% comprend 215 mM de glycine, +/- 5%. Particularly advantageously, the Applicant has demonstrated that it is possible to obtain compositions comprising 20% IgG particularly stable over time using a minimum of excipients. Thus, according to the invention, the 20% IgG compositions advantageously comprise between 200 and 250 mM of glycine, preferably between 200 and 230 mM, preferably between 210 and 220 mM. In a particular embodiment, the 20% IgG composition comprises 215 mM glycine, +/- 5%.
De même, les compositions d’IgG 20% comprennent entre 15 et 25 ppm de détergent non ionique. Dans un mode de réalisation particulier, la composition d’IgG 20% comprend 20 ppm de détergent non ionique, +/- 10%. Dans un mode de réalisation, le détergent non ionique utilisé dans la composition selon l’invention est avantageusement choisi parmi les polysorbates et notamment parmi le polysorbate 80 (ou Tween®80 qui est du polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate), et le polysorbate 20 (ou Tween®20 qui est du polyoyéthylènesorbitanne-monolaurate). Dans un autre mode de réalisation, le détergent non-ionique est choisi parmi les poloxamères, et notamment le Pluronic®F68 (polyéthylènepolypropylène glycol). Dans un autre mode de réalisation, le détergent non-ionique est choisi parmi le Triton® X 100 (octoxinol 10), les polyoxyéthylène alkyl éthers et les blocs copolymères d’éthylène/polypropylène. Les détergents non ioniques peuvent également être combinés entre eux. Similarly, the 20% IgG compositions comprise between 15 and 25 ppm of nonionic detergent. In a particular embodiment, the 20% IgG composition comprises 20 ppm of nonionic detergent, +/- 10%. In one embodiment, the nonionic detergent used in the composition according to the invention is advantageously chosen from polysorbates and in particular from polysorbate 80 (or Tween®80 which is polyoxyethylenesorbitan monooleate), and polysorbate 20 (or Tween Which is polyoyethylene sorbitan monolaurate). In another embodiment, the nonionic detergent is chosen from poloxamers, and in particular Pluronic® F68 (polyethylenepolypropylene glycol). In another embodiment, the nonionic detergent is selected from Triton® X 100 (octoxinol 10), polyoxyethylene alkyl ethers and copolymer blocks of ethylene / polypropylene. Nonionic detergents can also be combined with each other.
Dans un mode de réalisation, la composition est dépourvue de mannitol et/ou albumine et/ou acétate. La Demanderesse a en effet montré que le mannitol et/ou l’acétate et/ou l’albumine ne sont pas nécessaires à la stabilisation d’une composition d’IgG 20%. In one embodiment, the composition is free of mannitol and / or albumin and / or acetate. The Applicant has in fact shown that mannitol and / or acetate and / or albumin are not necessary for the stabilization of a 20% IgG composition.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition ne contient ni mannitol ni albumine. Selon un autre mode de réalisation préféré, la composition ne contient pas d’acétate. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l’invention ne contient ni mannitol, ni acétate, ni albumine. Dans un mode de réalisation alternatif ou complémentaire, la composition ne contient pas de sucre. According to a preferred embodiment, the composition contains neither mannitol nor albumin. According to another preferred embodiment, the composition does not contain acetate. According to a particularly preferred embodiment, the composition according to the invention does not contain mannitol, acetate or albumin. In an alternative or complementary embodiment, the composition does not contain sugar.
De manière avantageuse, la Demanderesse a mis en évidence que les compositions selon l’invention présentent une osmolalité particulièrement adaptée à l’administration par injection, notamment sous-cutanée, et cela sans ajout en nombre et/ou quantités d’excipients. Ainsi, l’invention propose des compositions d’IgG 20% présentant une osmolalité mesurée comprise entre 300 et 400 mOsm/kg environ, ajustée par la glycine. Dans le contexte de l’invention, et sauf mention contraire, l’osmolalité de la composition s’entend de l’osmolalité mesurée dans ladite composition. Advantageously, the Applicant has demonstrated that the compositions according to the invention have an osmolality particularly suitable for administration by injection, especially subcutaneous, and without adding in number and / or amounts of excipients. Thus, the invention provides 20% IgG compositions having a measured osmolality of about 300 to 400 mOsm / kg, adjusted by glycine. In the context of the invention, and unless otherwise stated, the osmolality of the composition refers to the osmolality measured in said composition.
L’osmolalité est avantageusement mesurée à l’aide d’un osmomètre calibré avec des solutions étalons, et notamment selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, (Pharmacopée Européenne 5.0 de 2005 -01/2005:2.2.35.). Bien entendu, toute autre méthode de mesure de l’osmolalité peut être utilisée. The osmolality is advantageously measured using an osmometer calibrated with standard solutions, and in particular according to the method recommended by the European Pharmacopoeia, (European Pharmacopoeia 5.0 of 2005 -01/2005: 2.2.35.). Of course, any other method of measuring osmolality can be used.
Dans un mode de réalisation préféré, les seuls excipients de la composition d’IgG 20% selon l’invention sont la glycine et le détergent non-ionique. Une telle formulation permet une bonne stabilisation des compositions d’immunoglobulines dans le temps et une réduction des durées et des coûts de préparation à l'échelle industrielle grâce à la présence d'un nombre et d’une quantité minimums efficaces d’excipients. Avantageusement, une telle composition présente une osmolalité compatible avec l’administration par injection, en particulier par voie sous-cutanée. In a preferred embodiment, the only excipients of the 20% IgG composition according to the invention are glycine and nonionic detergent. Such a formulation allows a good stabilization of immunoglobulin compositions over time and reduction of time and cost of preparation on an industrial scale through the presence of an effective minimum number and amount of excipients. Advantageously, such a composition has an osmolality compatible with the administration by injection, in particular by the subcutaneous route.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition consiste essentiellement en des IgG, de la glycine, un détergent non-ionique et de l’eau, en ce sens que tout autre excipient qui pourrait être présent ne le serait qu’à l’état de trace. In a particular embodiment, the composition consists essentially of IgG, glycine, a nonionic detergent and water, in the sense that any other excipient that may be present would only be in the state of trace.
Selon l’invention, le pH final de la composition est avantageusement compris entre 4,6 et 5,0. Préférentiellement, le pH est d’environ 4,8 +/- 0,1. Un pH de 4,8 +/- 0,1 donne en effet des résultats particulièrement satisfaisants en termes de stabilité dans le temps. Le pH final s’entend du pH de la composition après formulation, c’est-à-dire dans la composition prête à l’emploi. Sauf mention contraire, dans la présente description, le pH de la composition désigne le pH final. According to the invention, the final pH of the composition is advantageously between 4.6 and 5.0. Preferentially, the pH is about 4.8 +/- 0.1. A pH of 4.8 +/- 0.1 gives indeed particularly satisfactory results in terms of stability over time. The final pH refers to the pH of the composition after formulation, i.e., in the ready-to-use composition. Unless otherwise stated, in this specification, the pH of the composition refers to the final pH.
Une composition d’IgG préférée selon l’invention comprend : A preferred IgG composition according to the invention comprises:
- 200 g/L, +/- 5%, d’IgG - 200 g / L, +/- 5%, of IgG
200 à 250 mM de glycine,  200 to 250 mM glycine,
15 à 25 ppm de détergent non ionique, le pH de la composition étant compris entre 4,6 et 5,0.  15 to 25 ppm of nonionic detergent, the pH of the composition being between 4.6 and 5.0.
Une autre composition d’IgG préférée selon l’invention comprend : Another preferred IgG composition according to the invention comprises:
- 200 g/L, +/- 5% d’IgG - 200 g / L, +/- 5% IgG
200 à 230 mM de glycine,  200 to 230 mM glycine,
15 à 25 ppm de détergent non ionique, préférentiellement du polysorbate 80 ou du Pluronic F68® le pH de la composition étant compris entre 4,6 et 5,0.  15 to 25 ppm of nonionic detergent, preferably polysorbate 80 or Pluronic F68® the pH of the composition being between 4.6 and 5.0.
Une composition d’IgG particulièrement préférée selon l’invention comprend : A particularly preferred IgG composition according to the invention comprises:
200 g/L, +/- 5% d’IgG 215 mM de glycine, +/- 5% 200 g / L, +/- 5% IgG 215 mM glycine, +/- 5%
20 ppm de détergent non ionique, +/- 10%, préférentiellement du polysorbate 80 ou du Pluronic F68®, le pH de la composition étant de 4,8 +/- 0,1.  20 ppm of nonionic detergent, +/- 10%, preferably polysorbate 80 or Pluronic F68®, the pH of the composition being 4.8 +/- 0.1.
Une autre composition d’IgG particulièrement préférée selon l’invention comprend : Another particularly preferred IgG composition according to the invention comprises:
- 200 g/L d’IgG - 200 g / l of IgG
environ 215 mM de glycine  about 215 mM glycine
environ 20 ppm de détergent non ionique, préférentiellement du polysorbate 80 ou du Pluronic F68® le pH de la composition étant de 4,8.  about 20 ppm of nonionic detergent, preferably polysorbate 80 or Pluronic F68® the pH of the composition being 4.8.
L’osmolalité mesurée de cette composition à 20% d’IgG est avantageusement d’environ 300- 400 mOsm/kg, +/- 2%, de manière préférée d’environ 340 mOsm/kg, +/- 2%. The osmolality measured of this 20% IgG composition is advantageously about 300-400 mOsm / kg, +/- 2%, preferably about 340 mOsm / kg, +/- 2%.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la composition selon l’invention comprend In a particularly advantageous embodiment, the composition according to the invention comprises
- 200 g/L d’IgG - 200 g / l of IgG
environ 215 mM de glycine  about 215 mM glycine
environ 20 ppm de détergent non ionique, préférentiellement du polysorbate 80 ou du Pluronic F68® le pH de la composition étant de 4,8, et son osmolalité étant de 340 mOsm/kg, +/- 2%, ladite composition étant dépourvue de sels d’acétate, de mannitol et d’albumine.  approximately 20 ppm of nonionic detergent, preferably polysorbate 80 or Pluronic F68®, the pH of the composition being 4.8, and its osmolality being 340 mOsm / kg, +/- 2%, said composition being salt-free of acetate, mannitol and albumin.
De manière surprenante et avantageuse, la demanderesse a mis en évidence qu’une concentration en glycine d’environ 215 mM, +/- 5% combinée à une concentration en polysorbate 80 ou Pluronic F68® de 20 ppm, est suffisante pour maintenir la stabilité de la composition d’immunoglobulines 20% dans le temps, tout en maintenant une osmolalité comprise entre 300 et 400 mOsm/kg dans la composition, alors que des concentrations supérieures auraient été attendues pour garantir la stabilité, augmentant parallèlement l’osmolalité desdites compositions. Or, une trop forte osmolalité peut être à l’origine d’une déshydratation des cellules (sortie de l’eau intracellulaire vers le milieu extracellulaire) préjudiciable au patient. Par ailleurs, l’augmentation de la quantité des excipients, et notamment des détergents non ioniques, peut entraîner une diminution de la tolérance locale de la composition administrée par voie sous-cutanée. La composition mise au point par la Demanderesse, dans laquelle le nombre et la quantité des excipients sont faibles, est donc particulièrement avantageuse pour une administration par voie sous-cutanée. Surprisingly and advantageously, the Applicant has demonstrated that a glycine concentration of about 215 mM, +/- 5% combined with a concentration of polysorbate 80 or Pluronic F68® of 20 ppm, is sufficient to maintain stability of the 20% immunoglobulin composition over time, while maintaining an osmolality of between 300 and 400 mOsm / kg in the composition, while higher concentrations would have been expected to ensure stability, increasing the osmolality of said compositions. However, a too strong osmolality can be at the origin of a dehydration of cells (exit of intracellular water to the extracellular medium) detrimental to the patient. Furthermore, the increase in the amount of the excipients, and in particular the nonionic detergents, may cause a decrease in the local tolerance of the composition administered subcutaneously. The composition developed by the Applicant, in which the number and the amount of the excipients are low, is therefore particularly advantageous for subcutaneous administration.
Les compositions selon l’invention comprennent avantageusement des immunoglobulines G humaines. Les IgG humaines sont généralement obtenues par fractionnement du plasma sanguin humain, et présentées dans un milieu aqueux. Le milieu aqueux est composé d'eau pour préparation injectable (eau PPI) pouvant contenir des excipients pharmaceutiquement acceptables et compatibles avec les IgG. Les compositions d'IgG peuvent au préalable subir des étapes spécifiques d'inactivation/élimination de virus, tel qu’un traitement solvant détergent, une pasteurisation et/ou une nanofiltration. La composition selon l’invention comprend des IgG qui peuvent être polyclonales ou monoclonales. Les IgG peuvent être isolées à partir du sang humain ou animal ou produites par d’autres moyens, par exemple par des techniques de biologie moléculaire, par exemple dans des systèmes cellulaires bien connus de l’homme du métier. La composition selon l’invention est particulièrement adaptée aux IgG hautement purifiées. Avantageusement, les IgG de la présente invention sont obtenues par fractionnement du plasma humain. Des méthodes de fractionnement préférées du plasma humain sont décrites par Cohn et al (J. Am. Chem. Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414-424), ou Steinbuch et al (Rev. Franç. Et. Clin et Biol., XIV, 1054, 1969). Une méthode de préparation d’une composition d’immunoglobulines G est également décrite dans la demande de brevet W02002/092632. The compositions according to the invention advantageously comprise human immunoglobulins G. Human IgG is usually obtained by fractionation of human blood plasma and presented in an aqueous medium. The aqueous medium is composed of water for injection (PPI water) which may contain pharmaceutically acceptable excipients and compatible with IgG. The IgG compositions may previously undergo specific virus inactivation / removal steps, such as detergent solvent treatment, pasteurization and / or nanofiltration. The composition according to the invention comprises IgG which can be polyclonal or monoclonal. IgGs can be isolated from human or animal blood or produced by other means, for example by molecular biology techniques, for example in cell systems well known to those skilled in the art. The composition according to the invention is particularly suitable for highly purified IgG. Advantageously, the IgGs of the present invention are obtained by fractionation of human plasma. Preferred fractionation methods of human plasma are described by Cohn et al (J. Am Chem Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414-424), or Steinbuch et al (French Rev. et.Clin et al., XIV, 1054, 1969). A method for preparing an immunoglobulin G composition is also described in the patent application WO2002 / 092632.
Les compositions selon l’invention sont avantageusement sous forme liquide. The compositions according to the invention are advantageously in liquid form.
La composition d'IgG 20% selon l’invention, sous forme liquide et après un stockage durant une période de 6 mois à 25 °C présente un taux de polymères bien inférieur au taux maximum autorisé fixés par la Pharmacopée Européenne (3%), avantageusement inférieur à environ 1%. The 20% IgG composition according to the invention, in liquid form and after storage for a period of 6 months at 25 ° C., has a level of polymers which is well below the maximum level allowed by the European Pharmacopoeia (3%). advantageously less than about 1%.
Les compositions de l’invention sont des compositions pharmaceutiques, c'est-à-dire adaptées à un usage thérapeutique. Les compositions pharmaceutiques de l’invention sont ainsi utiles comme médicaments, notamment pour le traitement d’un dysfonctionnement du système immunitaire, une maladie auto-immune et/ou inflammatoire, une infection ou une maladie neurologique. Les composition selon l’invention sont notamment particulièrement adaptées au traitement de troubles tels que les déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d'anticorps, la maladie de Kawasaki, le purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte, les déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d'anticorps, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou myélome associés à des infections à répétition, l’infection de l'enfant par le VIH associé à des infections bactériennes, les neuropathies motrices multifocales, le syndrome de Guillain-Barré, les infections aiguës sévères ou chroniques à Parvovirus B 19, l'immunodéficience acquise ou constitutionnelle, la dermatomyosite cortico-résistante, la myasthénie aiguë, la polyradiculonévrite chronique idiopathique, le purpura thrombopénique immunologique, par exemple associé à l'infection par le VIH, le syndrome de l'homme raide (Stiffman syndrome), la neutropénie auto-immune, l’erythroblastopénie auto-immune résistante, le syndrome d'anti-coagulation acquise par auto-anticorps, la polyarthrite rhumatoïde, les uvéites. Une telle utilisation est avantageusement par injection en sous-cutané. The compositions of the invention are pharmaceutical compositions, that is to say adapted for a therapeutic use. The pharmaceutical compositions of the invention are thus useful as medicaments, in particular for the treatment of a dysfunction of the immune system, an autoimmune and / or inflammatory disease, an infection or an illness. neurological. The compositions according to the invention are particularly particularly suitable for the treatment of disorders such as primary immunodeficiency deficiency with lack of antibody production, Kawasaki disease, immunological thrombocytopenic purpura in children and adults, immune deficiency antibodies, particularly chronic lymphocytic leukemia or myeloma associated with repetitive infections, HIV infection of the child with bacterial infections, multifocal motor neuropathies, Guillain- Barré, severe or chronic acute infections with Parvovirus B 19, acquired or constitutional immunodeficiency, corticosteroid dermatomyositis, acute myasthenia, idiopathic chronic polyradiculoneuropathy, immune thrombocytopenic purpura, for example associated with HIV infection , stiff man syndrome (Stiffman syndrome), neutropenia has autoimmune erythroblastopenia, autoantibodies-induced anticoagulation syndrome, rheumatoid arthritis, uveitis. Such use is advantageously by subcutaneous injection.
La composition selon l’invention est adaptée pour le traitement d’un sujet humain, quel que soit son âge, et plus particulièrement un sujet adulte, enfant ou nourrisson. The composition according to the invention is suitable for the treatment of a human subject, whatever his age, and more particularly an adult subject, child or infant.
Les compositions selon l’invention peuvent être avantageusement soumises à une méthode d’élimination ou d’inactivation des agents infectieux, par exemple par traitement solvant- détergent ou par nanofiltration. De telles méthodes d’élimination ou d’inactivation des agents infectieux sont bien connues de l’homme du métier. The compositions according to the invention may advantageously be subjected to a method for eliminating or inactivating the infectious agents, for example by solvent-detergent treatment or by nanofiltration. Such methods of removing or inactivating infectious agents are well known to those skilled in the art.
Voies d’administration : Routes of administration:
La composition d'IgG 20% selon l’invention est utile en thérapie, et notamment sous forme injectable, en particulier, par voie sous-cutanée. The 20% IgG composition according to the invention is useful in therapy, and especially in injectable form, in particular, subcutaneously.
La voie sous-cutanée pour le traitement de maladies auto-immunes chroniques présente plusieurs avantages, comme l'amélioration du confort du patient et une diminution des effets secondaires. The subcutaneous route for the treatment of chronic autoimmune diseases has several advantages, such as improving patient comfort and reducing side effects.
L'administration sous-cutanée ne nécessite pas d'accès veineux ce qui constitue, dans certains cas, un avantage décisif lorsque l'absence d'abord veineux bloque l'accès au traitement, notamment pour les jeunes enfants. L'usage des immunoglobulines par voie sous-cutanée réduit également certains effets secondaires associés aux perfusions par voie intraveineuse, en particulier le risque de réactions systémiques. Les grandes variations de taux circulants observées par voie intraveineuse sont évitées, permettant une meilleure régulation du taux sérique dans la fourchette physiologique entre les perfusions. En dépit d'une biodisponibilité naturellement plus faible par la voie sous-cutanée, les immunoglobulines administrées par voie sous-cutanée (IgSC) ont une efficacité au moins équivalente à celle des immunoglobulines administrées par voie intraveineuse (IglV). Subcutaneous administration does not require venous access, which is, in some cases, a decisive advantage when the absence of venous access blocks access to treatment, especially for young children. The use of subcutaneous immunoglobulins also reduces some of the side effects associated with intravenous infusions, particularly the risk of systemic reactions. Large changes in circulating levels observed intravenously are avoided, allowing a better regulation of the serum level in the physiological range between infusions. Despite naturally lower bioavailability by the subcutaneous route, subcutaneously administered immunoglobulins (SCIGs) have an efficacy at least equivalent to that of intravenous immunoglobulins (IVIG).
Enfin, la disponibilité des IgSC pour le traitement à domicile constitue un avantage important sinon décisif pour certains traitements. Elle offre plus de flexibilité et d'indépendance au patient, améliorant la qualité de vie des patients. Finally, the availability of IgSC for home treatment is an important if not decisive advantage for some treatments. It offers more flexibility and independence to the patient, improving the quality of life of patients.
L'accroissement de la concentration contribue au confort du patient en réduisant la fréquence d'injection. La concentration de l'IgSC est une caractéristique déterminante qui conditionne le volume d'injection et le nombre de sites d'injection et en conséquence la fréquence d'administration. Increasing the concentration contributes to patient comfort by reducing the frequency of injection. The concentration of the IgSC is a defining characteristic which conditions the injection volume and the number of injection sites and consequently the frequency of administration.
Les exemples suivants illustrent l’invention sans en limiter la portée. The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
Exemples : Examples:
Exemple 1 : Etude de stress accélérée de compositions d’immunoglobulines  Example 1: Accelerated stress study of immunoglobulin compositions
Une composition d’immunoglobulines G est préparée selon le procédé tel que décrit dans la demande EP1385886. Le produit obtenu est ensuite concentré à 200 g/L par ultrafiltration sur membrane en cellulose Ultracel C (Millipore®) de seuil de coupure 30 kDa afin d’obtenir le produit prêt à formuler (PPL). An immunoglobulin G composition is prepared according to the method as described in application EP1385886. The product obtained is then concentrated to 200 g / L by ultrafiltration on Ultracel C cellulose membrane (Millipore®) with a cutoff threshold of 30 kDa in order to obtain the product ready to formulate (PPL).
Les produits concentrés à 200 g/L prêts à formuler sont additionnés de glycine, de polysorbate 80 ou de Pluronic L68® et ajustés au pH désiré afin d’obtenir les compositions suivantes : Tableau 1 : Compositions d’IgG The 200 g / L concentrated products ready for formulation are supplemented with glycine, polysorbate 80 or Pluronic L68® and adjusted to the desired pH in order to obtain the following compositions: Table 1: IgG Compositions
Les compositions sont soumises à un stress d’agitation (stirring stress) sur plaque magnétique à 440 rpm pendant 6h, les différentes analyses effectuées ensuite sont les suivantes : · Turbidité (DO à 400nm) : la turbidité est déterminée par mesure de l’absorbance à 400 nm. De l’eau pour injection est utilisée comme blanc. The compositions are subjected to stirring stress on a magnetic plate at 440 rpm for 6 hours, the following analyzes are carried out as follows: Turbidity (OD at 400 nm): the turbidity is determined by measuring the absorbance at 400 nm. Water for injection is used as white.
Les résultats obtenus sont les suivants : The results obtained are as follows:
Tableau 2 : Mesure de DO à 400 nm avant et après 2h, 4h et 6h de stress d’agitation Table 2: Measurement of OD at 400 nm before and after 2h, 4h and 6h of agitation stress
• DLS/S LS : cette technique suit l’état d’agrégation de la solution. La DLS (dynamic light scattering) donne la mesure de la taille (diamètre hydrodynamique) des objets en solution, approximativement entre lnm et 1 mih. Chaque population de taille est ainsi suivie. La SLS (static light scattering) suit le phénomène d’agrégation dans son ensemble. La mesure est effectuée par ajout de 40 mM de NaCl à la solution. La mesure est effectuée sur échantillon dilué à 80 g/L en eau pour injection. • DLS / S LS: This technique tracks the aggregation state of the solution. Dynamic Light Scattering (DLS) measures the size (hydrodynamic diameter) of objects in solution, approximately between 1 nm and 1 mih. Each size population is thus followed. SLS (static light scattering) follows the phenomenon of aggregation in its together. The measurement is carried out by adding 40 mM NaCl to the solution. The measurement is carried out on a sample diluted at 80 g / l in water for injection.
Les résultats obtenus sont les suivants : The results obtained are as follows:
Tableau 3 : Intensité des monomères à 90° (%) avant et après 2h, 4h et 6h de stress d’agitation. Table 3: Intensity of the monomers at 90 ° (%) before and after 2h, 4h and 6h of agitation stress.
Tableau 4 : Intensité totale diffusée à 90° (u.a) avant et après 2h, 4h et 6h de stress d’agitation (stirring).  Table 4: Total intensity scattered at 90 ° (u.a) before and after 2h, 4h and 6h stirring stress.
Particules sub visibles (MFI) : les particules sub visibles supérieures à 2 pm, 10 pm et 25 pm sont comptées en utilisant la technique d’imagerie micro fluidique. Sub-Visible Particles (MFI): Sub visible particles larger than 2 μm, 10 μm and 25 μm are counted using the micro fluidic imaging technique.
Les résultats obtenus sont les suivants : The results obtained are as follows:
Tableau 5 : Particules sub visibles mesurées par MFI avant et après 2h, 4h et 6h de stress d’agitation Table 5: Sub visible particles measured by MFI before and after 2h, 4h and 6h of agitation stress
L’ensemble des résultats ci-dessus permettent d’évaluer la stabilité globale des compositions qui doivent présenter des résultats satisfaisants pour l’ensemble des paramètres étudiés. Les résultats montrent que les compositions Fl, F2 et F3, avec 0 ou 10 ppm de tensioactif, présentent des résultats de stabilité globale non satisfaisants, en particulier sur la mesure de l’aggrégation (DLS) et des particules subvisibles (MFI), démontrant une faible stabilité de la composition. All the above results make it possible to evaluate the overall stability of the compositions, which must show satisfactory results for all the parameters studied. The results show that compositions Fl, F2 and F3, with 0 or 10 ppm of surfactant, show unsatisfactory overall stability results, in particular on the measurement of aggregation (DLS) and subvisible particles (MFI), demonstrating a low stability of the composition.
Les compositions F6 et F7 comprenant 30 ppm de tensioactif présentent des résultats non satisfaisants, en particulier sur la mesure de l’aggrégation (DLS) et des particules subvisibles (MFI), démontrant une faible stabilité de la composition. Compositions F6 and F7 comprising 30 ppm of surfactant show unsatisfactory results, in particular on the measurement of aggregation (DLS) and subvisible particles (MFI), demonstrating a low stability of the composition.
A l’inverse les compositions selon l’invention F4 et F5 comprenant 20 ppm de tensioactif permettent d’obtenir une stabilité satisfaisante sur l’ensemble des critères évalués. In contrast, the compositions according to the invention F4 and F5 comprising 20 ppm of surfactant make it possible to obtain a satisfactory stability on all the evaluated criteria.
Conclusion ; les résultats obtenus par différentes méthodes analytiques complémentaires démontrent qu’une concentration de 20 ppm de polysorbate 80 ou de Pluronic F68® est efficace pour assurer la stabilité de la composition d’immunoglobulines à 200 g/L en présence de 215 mM de glycine à pH 4,8. Exemple 2 : Compositions mises en stabilité long terme Conclusion; the results obtained by different complementary analytical methods demonstrate that a concentration of 20 ppm of polysorbate 80 or Pluronic F68® is effective to ensure the stability of the immunoglobulin composition at 200 g / L in the presence of 215 mM glycine at pH 4.8. Example 2: Compositions set in long-term stability
Une composition d’immunoglobulines G est préparée selon le procédé tel que décrit dans la demande EP1385886. Le produit obtenu est ensuite concentré à 200 g/L par ultrafiltration sur membrane en cellulose Ultracel C (Millipore®) de seuil de coupure 30 kDa afin d’obtenir le produit prêt à formuler (PPF). An immunoglobulin G composition is prepared according to the method as described in application EP1385886. The product obtained is then concentrated to 200 g / L by ultrafiltration on Ultracel C cellulose membrane (Millipore®) with a cutoff threshold of 30 kDa in order to obtain the product ready to formulate (PPF).
Les produits concentrés à 200 g/L prêts à formuler sont additionnés de glycine, de polysorbate 80 ou de Pluronic F68® et ajustés au pH désiré afin d’obtenir les compositions suivantes pour mise en stabilité : The 200 g / L concentrated products ready for formulation are supplemented with glycine, polysorbate 80 or Pluronic F68® and adjusted to the desired pH in order to obtain the following compositions for stability:
Tableau 6 : Compositions d’IgG Table 6: IgG Compositions
Après filtration stérilisante sur filtre 0.22pm (Sartopore), les compositions sont réparties aseptiquement en flacons verre (type I), qui sont ensuite bouchés et entreposés, dans une enceinte régulée à After sterilizing filtration on 0.22pm filter (Sartopore), the compositions are aseptically distributed in glass vials (type I), which are then capped and stored, in a chamber regulated to
• 25°C ±2°C / humidité résiduelle 60% ±5%, ou • 25 ° C ± 2 ° C / residual humidity 60% ± 5%, or
· 40°C ±2°C  · 40 ° C ± 2 ° C
Les différentes analyses effectuées sont les suivantes : The different analyzes performed are as follows:
• Inspection visuelle : opalescence et formation de particules visibles sont déterminées par inspection visuelle effectuée avec une mireuse Pharmacopée Européenne• Visual inspection: opalescence and formation of visible particles are determined by visual inspection with a European Pharmacopeia mirror
• pH : l’évolution du pH peut être signe de la dégradation du produit. Le pH est mesuré directement dans la solution • Concentration en protéines totales : l’absorbance à 280nm permet selon la loi de Beer- Lambert de déterminer la concentration en protéines totales dans la formulation. L’essai est effectué en triplicate, dans des microcellules UV après dilution au 1/400 en eau pour injection par pesée des échantillons. Le coefficient d’extinction moléculaire pour le produit est 1.4 L/g/cm. • pH: the evolution of the pH can be a sign of the degradation of the product. The pH is measured directly in the solution • Total protein concentration: the 280nm absorbance allows, according to the Beer-Lambert law, to determine the total protein concentration in the formulation. The test is carried out in triplicate, in UV microcells after dilution to 1/400 in water for injection by weighing the samples. The molecular extinction coefficient for the product is 1.4 L / g / cm.
• Turbidité (DO à 400 nm) : la turbidité est déterminée par mesure de l’absorbance à 400 nm. De l’eau pour injection est utilisée comme blanc.  • Turbidity (OD at 400 nm): the turbidity is determined by measuring the absorbance at 400 nm. Water for injection is used as white.
• DLS/S LS : cette technique suit l’état d’agrégation de la solution. La DLS (dynamic light scattering) donne la mesure de la taille (diamètre hydrodynamique) des objets en solution, approximativement entre 1 nm et 1 pm. Chaque population de taille est ainsi suivie. La SLS (static light scattering) suit le phénomène d’agrégation dans son ensemble. La mesure est effectuée par ajout de 40 mM de naCl à la solution. La mesure est effectuée sur échantillon dilué à 80 g/L en eau pour injection.  • DLS / S LS: This technique tracks the aggregation state of the solution. DLS (dynamic light scattering) gives the measurement of the size (hydrodynamic diameter) of the objects in solution, approximately between 1 nm and 1 μm. Each size population is thus followed. SLS (static light scattering) follows the aggregation phenomenon as a whole. The measurement is carried out by adding 40 mM NaCl to the solution. The measurement is carried out on a sample diluted at 80 g / l in water for injection.
• Particules sub visibles (MFI) : les particules sub visibles supérieures à 2 pm, 10 pm et 25 pm sont comptées en utilisant la technique d’imagerie micro fluidique.  • Sub-Visible Particles (MFI): Sub visible particles larger than 2 μm, 10 μm and 25 μm are counted using the micro fluidic imaging technique.
• HPSEC : la chromatographie par exclusion de taille haute performance est utilisée pour évaluer le niveau de fragmentation et d’aggrégation du produit. L’analyse du chromatogramme des mesures de densité optique à 208 nm détermine le % de monomères, dimères, polymères et fragments.  • HPSEC: High performance size exclusion chromatography is used to assess the level of fragmentation and aggregation of the product. Chromatogram analysis of optical density measurements at 208 nm determines the% of monomers, dimers, polymers and fragments.
Les résultats obtenus sont les suivants : The results obtained are as follows:
❖ Formulation Fl ❖ Formulation Fl
Tableau 7 : Résultats de stabilité à 25°C entre T0 et Tl2mois pour la composition FlTable 7: Stability Results at 25 ° C Between T0 and T12 Month for the Composition Fl
Tableau 8 : Résultats de stabilité à 40°C entre TO et T3mois pour la composition Fl Table 8: Stability Results at 40 ° C Between TO and T3 Months for the Composition Fl
Formulation F2  Formulation F2
Tableau 9 : Résultats de stabilité à 25°C entre TO et Tl2mois pour la composition F2 Table 9: Stability Results at 25 ° C Between TO and T12 Months for the Composition F2
Tableau 10 : Résultats de stabilité à 40°C entre TO et T3mois pour la composition F2 Formulation F4 Table 10: Stability Results at 40 ° C Between TO and T3 Months for the Composition F2 Formulation F4
Tableau 11 : Résultats de stabilité à 25 °C à TO entre Tl2mois pour la composition F4 Table 11: Stability results at 25 ° C at TO between T12 months for the composition F4
Tableau 12 : Résultats de stabilité à 40°C entre TO et T3mois pour la composition F4 Table 12: Results of stability at 40 ° C between TO and T3 months for the composition F4
Formulation F5  Formulation F5
Tableau 13 : Résultats de stabilité à 25 °C entre TO et Tl2mois pour la composition F5 Table 13: Stability Results at 25 ° C Between TO and T12 Months for the F5 Composition
Tableau 14 : Résultats de stabilité à 40°C entre TO et T3mois pour la composition F5 Table 14: Results of stability at 40 ° C between TO and T3 months for the composition F5
Les tests à 40°C permettent d’accélérer les phénomènes observés lors de la mise en stabilité des compositions du fait du fort stress appliqué. Les méthodes utilisées montrent bien une évolution des critères suivis, confirmant la pertinence des méthodes sélectionnées pour l’évaluation des formulations lors du suivi de stabilité. The tests at 40 ° C make it possible to accelerate the phenomena observed during the stability of the compositions because of the high stress applied. The methods used show an evolution of the criteria followed, confirming the relevance of the methods selected for the evaluation of the formulations during the stability monitoring.
Les résultats de stabilité long terme montrent que les formulations Fl et F2 avec 0 ou 10 ppm de tensioactif ne permettent pas de maintenir une composition sans particules dès 25°C, démontrant que la stabilité de ces compositions n’est pas satisfaisante. The long-term stability results show that the formulations Fl and F2 with 0 or 10 ppm of surfactant do not make it possible to maintain a composition without particles from 25 ° C, demonstrating that the stability of these compositions is not satisfactory.
En revanche, les formulations selon l’invention F4 et F5 avec 20 ppm de tensioactif (Polysorbate 80 ou Pluronic F68) permettent de maintenir les compositions stables dans le temps. On the other hand, the formulations according to the invention F4 and F5 with 20 ppm of surfactant (Polysorbate 80 or Pluronic F68) make it possible to maintain the stable compositions over time.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant : A pharmaceutical composition comprising:
200 g/L, +/- 5% d’immunoglobulines G (IgG) 200 g / L, +/- 5% immunoglobulin G (IgG)
entre 200 et 250 mM de glycine  between 200 and 250 mM glycine
entre 15 et 25 ppm de détergent non ionique le pH de la composition étant compris entre 4,6 et 5,0.  between 15 and 25 ppm of nonionic detergent the pH of the composition being between 4.6 and 5.0.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que les IgG sont des IgG humaines. 2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the IgG are human IgG.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la concentration en glycine est comprise entre 200 et 230 mM, préférentiellement entre 210 et 220 mM. 3. Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the glycine concentration is between 200 and 230 mM, preferably between 210 and 220 mM.
4. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glycine est de 215 mM, +/- 5%. 4. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the glycine concentration is 215 mM, +/- 5%.
5. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en détergent non ionique est comprise entre 15 et 25 ppm. 5. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of nonionic detergent is between 15 and 25 ppm.
6. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en détergent non ionique est de 20 ppm, +/- 10%. 6. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of nonionic detergent is 20 ppm, +/- 10%.
7. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le détergent non ionique est choisi parmi les polysorbates, de préférence le polysorbate 20 ou le polysorbate 80, de manière encore préférée le polysorbate 80, et les polyoxamères, de préférence le Pluronic F68. 7. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the nonionic detergent is selected from polysorbates, preferably polysorbate 20 or polysorbate 80, more preferably polysorbate 80, and polyoxamers, preferably the Pluronic F68.
8. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le pH est de 4,8 +/- 0,1. 8. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the pH is 4.8 +/- 0.1.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce que la composition est dépourvue de sels d’acétate et/ou de mannitol et/ou d’albumine. 9. Pharmaceutical composition, characterized in that the composition is free of acetate salts and / or mannitol and / or albumin.
10. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition comprend : 10. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the composition comprises:
- 200 g/L, +/- 5% d’IgG - 200 g / L, +/- 5% IgG
215 mM, +/- 5% de glycine 215 mM, +/- 5% glycine
- 20 ppm, +/- 10% de détergent non ionique le pH de la composition étant de 4,8 +/- 0,1. - 20 ppm, +/- 10% of nonionic detergent the pH of the composition being 4.8 +/- 0.1.
11. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est sous forme liquide. 11. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition is in liquid form.
13 Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition présente une osmolalité comprise entre 300 et 400 mOsm/kg, préférentiellement d’environ 240 mOsm/kg. 13. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition has an osmolality of between 300 and 400 mOsm / kg, preferably about 240 mOsm / kg.
14. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les IgG sont obtenues par fractionnement de plasma sanguin. 14. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the IgG are obtained by fractionation of blood plasma.
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