EP3723728A1 - Injectable solution with a ph of 7 comprising at least one basal insulin with a pi of between 5.8 and 8.5 and a co-polyaminoacid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals - Google Patents

Injectable solution with a ph of 7 comprising at least one basal insulin with a pi of between 5.8 and 8.5 and a co-polyaminoacid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals

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EP3723728A1
EP3723728A1 EP18811570.3A EP18811570A EP3723728A1 EP 3723728 A1 EP3723728 A1 EP 3723728A1 EP 18811570 A EP18811570 A EP 18811570A EP 3723728 A1 EP3723728 A1 EP 3723728A1
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EP
European Patent Office
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radical
formula
hydrophobic
molecule
radicals
Prior art date
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Application number
EP18811570.3A
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German (de)
French (fr)
Inventor
You-Ping Chan
Romain NOËL
Alexandre Geissler
Walter ROGER
Richard Charvet
Nicolas Laurent
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Adocia SAS
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Adocia SAS
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Publication date
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    • C08L77/04—Polyamides derived from alpha-amino carboxylic acids

Definitions

  • the invention relates to insulin (s) injection therapies for treating diabetes.
  • the invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals.
  • Insulin therapy or diabetes therapy by insulin injection, has seen remarkable progress in recent years thanks to the development of new insulins offering better correction of blood glucose in patients compared to insulin. human and which better simulate the physiological activity of the pancreas.
  • a type II diabetes When a type II diabetes is diagnosed in a patient, a gradual treatment is set up.
  • the patient initially takes oral antidiabetic drugs (OADs) such as etformine.
  • OADs oral antidiabetic drugs
  • ADOs alone are no longer sufficient to regulate glucose levels in the blood, a change in treatment must be made and, depending on the specificities of the patients, different combinations of treatments can be implemented.
  • the patient may be treated with basal insulin insulin glargine or insulin detemir in addition to ADOs, and then, depending on the course of the disease, treatment with basal insulin and insulin. prandial.
  • OAD when they are no longer able to control the level of glucose in the blood, to a basal insulin treatment / mealtime insulin, the injection of analogues of GLP-1 RA is recommended.
  • GLP-1 RA for Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonists are insulinotropic or incretinic peptides, and belong to the family of gastrointestinal hormones (or Gut Hormones) that stimulate insulin secretion when the blood sugar is too high, for example after a meal.
  • the gastrointestinal hormones are also called satiety hormones. They include GLP-1 RA (Glucagon-like peptide- 1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin which have peptide or protein structures. They also stimulate insulin secretion in response to glucose and fatty acids and are therefore potential candidates for the treatment of diabetes.
  • GLP-1 RA Glucagon-like peptide- 1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative of proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin which have peptide or protein structures. They also stimulate insulin secretion in response to glucose
  • the GLP-1 RA are the ones that have brought the best results to date in the development of drugs. They allowed patients with type II diabetes to lose weight while having better control of their blood sugar.
  • a diabetic patient currently has, schematically, two types of insulins with complementary actions: the prandial insulins (or so-called insulins fast acting) and basal insulins (or so-called slow acting insulins).
  • Prandial insulins allow rapid management (metabolization and / or storage) glucose provided during meals and snacks.
  • the patient should inject a mealtime insulin before each food intake, approximately
  • the most widely used prandial insulins are: recombinant human insulin, NovoLog ® (insulin aspart of NOVO NORDISK), Humalog® (insulin lispro by ELI LILLY) and Apidra® (insulin glulisine from SANOFI).
  • the basal insulins ensure the maintenance of glycemic homeostasis of the patient, outside the periods of food intake. They act essentially to block the endogenous production of glucose (hepatic glucose).
  • the daily dose of basal insulin is usually 40-50% of the total daily insulin requirement. Depending on the basal insulin used, this dose is given in 1 or 2 injections, regularly distributed during the day.
  • the basal insulins are the most uti l Airbnbs Levemir® (insulin detemir from Novo Nordisk) and Lantus ® (insulin glargine SANOFI).
  • NPH NPH insulin for Neutral Protamine Hagedorn, Humulin NPH ® , Insulatard ®
  • This formulation is the result of a precipitation of human insulin (anionic at neutral pH) by a cationic protein, protamine.
  • the microcrystals thus formed are dispersed in an aqueous suspension and dissolve slowly after subcutaneous injection. This slow dissolution ensures prolonged release of insulin. However this release does not ensure a constant concentration of insulin during time.
  • the release profile is bell-shaped and lasts only 12 to 16 hours. It is injected twice a day.
  • This basal insulin NPH is less efficient than modern insulins basal Levemir and Lantus ®.
  • NPH is an intermediate-acting basal insulin.
  • basal insulins can be classified according to the technical solution that allows to obtain the prolonged action and to date two approaches are used.
  • insulin detemir is the binding to albumin in vivo. It is an analogue, soluble at pH 7, which comprises a fatty acid side chain (tetradecanoyl) attached to position B29 which, in vivo, allows this insulin to associate with albumin. Its prolonged action is mainly due to this affinity for albumin after subcutaneous injection.
  • Another soluble insulin at pH 7 is insulin degludec sold under the name Tresiba ®d . It also includes a fatty acid side chain attached to insulin (hexadecandioyl- ⁇ L-Glu).
  • Insulin glargine is an analogue of human insulin obtained by elongating the C-terminal part of the B chain of human insulin by two arginine residues, and by substituting the asparagine residue A21 for a glycine residue. (US 5,656,722).
  • the addition of two arginine residues was designed to adjust the pI (isoelectric point) of insulin glargine to physiological pH, and thus make this human insulin analog insoluble in a physiological medium.
  • the substitution of GA21 was designed to make insulin glargine stable at acidic pH and thus be able to formulate it as a pH injection solution.
  • acid During subcutaneous injection, the passage of insulin glargine from an acid pH (pH 4-4.5) to a physiological pH (neutral pH) causes its precipitation under the skin. The slow redissolution of insulin glargine micro-particles ensures a slow and prolonged action.
  • hypoglycemic effect of insulin glargine is almost constant over a period of 24 hours which allows most patients to be limited to a single injection per day.
  • Insulin glargine is considered today as the most widely used basal insulin.
  • the necessarily acidic pH of the basal insulin formulations, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, insulin glargine type, can be a real drawback, because this acidic pH of the formulation of insulin glargine sometimes causes patients to experience pain during injection and especially prevents any formulation with other proteins and in particular with prandial insulins because they are not stable at acidic pH.
  • the impossibility of formulating a prandial insulin, at acid pH is due to the fact that a mealtime insulin undergoes, under these conditions, a secondary reaction of deamidation in position A21, which makes it impossible to meet the stability requirements applicable to the drugs. injectables.
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least (a) a basal insulin whose the isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5 and (b) a co-polyamino acid carrying carboxylate charges substituted with hydrophobic radicals.
  • compositions of the prior art do not allow satisfactorily meet the specifications applicable to pharmaceutical formulations.
  • the affinity of the co-polyamino acids according to the invention for insulin glargine has been increased in that it makes it possible to obtain solubilization and stabilization of insulin glargine solutions at a concentration of ratio [Hy] / [basal insulin] lower than that of the prior art; these results are moreover obtained without altering or even improving the propensity of insulin glargine to precipitate as demonstrated in the experimental part.
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have excellent resistance to hydrolysis. This can especially be verified under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
  • the invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • compositions in the form of a injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least: a) a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5,
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • co-polyamino acid of formula I bearing at least one hydrophobic radical -Hy, carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units P LG linked together by a radical or spacer Q [- *] k linear or branched divalent at least consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
  • said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] k bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
  • k is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • k 2.
  • k 3.
  • k 4.
  • k 5.
  • k 6.
  • j is 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • j 1.
  • j 2.
  • j 3.
  • j 4.
  • j 5.
  • j 6.
  • g is greater than or equal to 2 (g> 2).
  • h is greater than or equal to 2 (h> 2).
  • the hydrophobic radical Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h is greater than or equal to
  • the hydrophobic radical Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which g is greater than or equal to 2 and a, I and h are equal to 0 and GpC is of formula Ixe .
  • GpR is a radical of formula VII 'or VII ".
  • Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy is soluble in aqueous solution at pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 100 mg / ml. ml.
  • Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy is soluble in aqueous solution at a pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 60 mg / ml. ml.
  • alkyl radical is understood to mean a linear or branched carbon chain which does not comprise a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • compositions which satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain any visible particles, but also colorless.
  • aqueous solution for injection solutions whose solvent is water and which satisfy the conditions of EP and US pharmacopoeia.
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection according to the invention are clear solutions.
  • the term "clear solution” means compositions which satisfy the criteria described in the US and European pharmacopoeias concerning injectable solutions.
  • the solutions are defined in the ⁇ 1151> part referring to the injection ⁇ 1> (referring to ⁇ 788> according to USP 35 and specified in ⁇ 788> according to USP 35 and in ⁇ 787>, ⁇ 788> and ⁇ 790> USP 38 (from 1 August 2014), according to USP 38).
  • injectable solutions must meet the criteria given in sections 2.9.19 and 2.9.20.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C-terminal portion, to the carboxylic acid of one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine of the other end of the sequence.
  • soluble capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at a concentration of less than 100 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
  • soluble capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at a concentration of less than 60 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
  • radicals -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC are each independently identical or different from one residue to another.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0. In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • radical or spacer Q [- *] k is represented by a radical of formula II:
  • radicals Q ' being identical or different and selected from the group consisting of the following radicals of formulas III to VI', to form Q [- *] k:
  • ui 'and u 2 ' are the same or different and,
  • v, v 'and v "identical or different, are integers> 0, and
  • the at least two chains of glutamic or aspartic units P LG being bound to Q [- *] k by an Fx or Fy function by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or -CO- PLG.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula III is a diamine selected from the group consisting of ethylene diamine, butylenediamine, hexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5-diaminopropane. diaminopentane, propylene diamine, pentylene diamine.
  • t 2 and the precursor of the radical of formula III is ethylenediamine.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is butylenediamine.
  • t 6 and the precursor of the radical of formula
  • III is hexylenediamine.
  • t 3 and the precursor of the radical of formula III is 1,3-diaminopropane.
  • t 5 and the precursor of the radical of formula III is 1,5-diaminopentane.
  • the precursor of the radical of formula III is an amino acid.
  • the precursor of the radical of formula III is an amino acid selected from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
  • III is beta-alanine.
  • t 6 and and the precursor of the radical of formula III is aminohexanoic acid.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula
  • the precursor of the radical of formula III is a diacid.
  • the precursor of the radical of formula III is a diacid selected from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • t 2 and the precursor of the radical of formula III is succinic acid.
  • t 3 and the precursor of the radical of formula
  • III is glutaric acid.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is adipic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula IV is a diamine selected from the group consisting of diethyleneglycoldiamine, triethyleneglycol diamine, 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine and 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine. amino-4,7,10-trioxa-13-tridecanamine.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • whose precursor is selected from the group consisting of amino acids.
  • the precursor of the radical of formula V is an amino acid selected from the group consisting of lysine, ornithine, 1,3-diaminopropionic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula V
  • Formula V whose precursor is selected from the group consisting of triacids.
  • the precursor of the radical of formula V is a triacid selected from the group consisting of tricarballylic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • Formula V whose precursor is selected from the group consisting of triamines.
  • the precursor of the radical of formula V is a triamine selected from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine).
  • Q ' is a radical of formula
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula
  • VI is a triamine selected from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI is spermidine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula
  • VI is norspermidine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI is diethylenetriamine.
  • w " 2 0 and the precursor of the radical of formula VI is bis (hexamethylene) triamine.
  • At least one of Q ' is a radical of formula VI
  • w " 2 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetramine.
  • w " 2 1 and the precursor of the radical of formula VI is spermine.
  • w " 2 1 and the precursor of the radical of formula VI is triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functional groups, chosen from amine and carboxylic acid functions.
  • Such a precursor may be 1,2,3,4-butanetratoic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is spermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is norspermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is diethylenetriamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI is bis (hexamethylene) triamine.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is a tetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is spermine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions, chosen from the amine and carboxylic acid functional groups.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetrathoic acid. .
  • all the Fx's are linked to the PLG or other Fx or Fy.
  • one or more Fx are free, that is to say are not related to the PLG, or another Fx or Fy.
  • an Fx is free, that is to say is not linked to
  • the (s) Fx of the -CO- type is free, it is in the form of a carboxylic acid salt.
  • the free -CO- type Fx is carried by a radical Q 'of Formula V.
  • the (s) Fx of -NH- type is free, it is in the form of amine or ammonium.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
  • D is, independently, either -CH2- (aspartic unit) or -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit),
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • Ra and R'a which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group of C2 to C10, a branched acyl group of C3 to C10, a benzyl group. , a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy
  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R a is a hydrophobic radical -Hy and R ' a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R ' a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below :
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a radical -Hy,
  • n2 + nri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid not bearing a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
  • Rb and R'b which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and from at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula
  • Rb and Rb ' which may be identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • nl + ml represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a -Hy radical
  • n2 + m2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid which does not carry a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b are different hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXb, XXXa 'or XXXb' in which the group D is -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa ', XXXb' in which group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can (s) undergo structural rearrangements.
  • the composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula XXXX and / or XXXX ' :
  • a "co-polyamino acid with random grafting” is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical represented by a co-polyamino acid of formula XXXa 'and XXXb'.
  • a "co-polyamino acid with defined grafting” is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical represented by a co-polyamino acid of formula XXXa and XXXb.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least: • a basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5;
  • a co-polyamino acid of formula I defined above bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy and said at least one hydrophobic radical Hy is chosen from the radicals of formula X: Formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII 'or VU ":
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': Formula XI * - NH- G- NH- * Formula CG
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • GpC is a radical of formula IX: Form IX; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and 6 ⁇ x ⁇ 25:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more functions - CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15).
  • the GpR group bonded to PLG is chosen from GpR of formula VII.
  • the GpR group linked to the PLG is chosen from the GpRs of the formula VII and the second GpR is chosen from the GpRs of the formula VU ".
  • the GpR group bonded to the PLG is chosen from the GpR of formula VU ".
  • the group GpR linked to the PLG is chosen from the GpRs of the formula VII and the second GpR is chosen from the GpRs of the formula VII.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, a, a ', g, h, I have the definitions given above.
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc
  • GpR is a radical of formula VII ".
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpRi is a radical of formula VII.
  • GpR, GpA, GpH, GpC, r and h have the definitions given above.
  • GpA is a radical chosen from radicals of formula VUId and GpR, GpC, r are as defined above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xo as defined below: Formula Xo
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xo as defined below:
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • Formula Xb in which GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, A2, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpH, GpG, GpC, Al, B, Cx, G, H, R are as previously defined;
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g and h have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r, a and g have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r and g have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, I, and a ' have the definitions given above.
  • GpR, GpA, GpL, GpC and r have the definitions given above.
  • GpR, GpA, GpL and GpC have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formulas X, Xa to Xu:
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • GpC are directly or indirectly related to N ai and N a 2 and PLG is directly or indirectly linked via GpR to Npi, or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N ai and Npi, and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to N; or
  • GpCs are directly or indirectly related to "2 and Npi, and PLG is directly or indirectly linked via -GpR to May.
  • GpCs are directly or indirectly related to N ai and and the PLG is directly or indirectly related to Npi; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N ai and Npi, and the PLG is directly or indirectly linked to N 02; or
  • GpCs are directly or indirectly related to Na ⁇ , N a 2 and Npi and PLG is directly or indirectly linked via GpR to IM b 2; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N "i, N ai and Np2 and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to Npi; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N "i, Npi and Np2 and the PLG is directly or indirectly linked via -GpR- to N"2; or the GpCs are directly or indirectly related to N a , Npi and Npz and the P LG is linked directly or indirectly via GpR to N ai .
  • the GpCs are directly or indirectly related to N "i, N and Npi and the LG P is directly or indirectly related to Np; or
  • the GpC are directly or indirectly related to N 'i, N and N b and the LG P is linked directly or indirectly to Nj ";
  • N - GpC are directly or indirectly related to N a i, Npi and Np and the PLG is directly or indirectly related to Na;
  • the GpCs are directly or indirectly related to N U , Npi and p and the PLG is directly or indirectly linked to Mai.
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to the PLG or between the different groups GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC to form amide functions.
  • radicals -Hy are attached to the PLG via amide functions.
  • g is greater than or equal to 2 (g32).
  • h is greater than or equal to 2 (h> 2).
  • g or h is greater than or equal to 2 (g> 2) and b is equal to 0.
  • h is greater than or equal to 2 (g> 2)
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functional groups. (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas x5 and X6 below. :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpG and / or GpH radical is of formula CG wherein G is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpG and / or GpH radical is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms. represented by the formula Z 'below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH 2 -CH- (COOH).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH (CH2) (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpA is of formula VIII and wherein A 1 , A 2 or As is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg ci- after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of radicals of formulas IXe, IXf or IXg in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IXh, IXi, and IXj hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 9 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below i
  • x is between 9 and
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.35. [000367] In one embodiment, the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0, 1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the Cx radical comprises between 11 and and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.04 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.05.
  • the basal insulin hydrophobic radical ratio is defined as being the ratio of their respective molar concentrations: [Hy] / [basal insulin] (mol / mol) to obtain the expected performances, namely the solubilization of insulin. Basal pH at pH 6.0 to 8.0, the precipitation of basal insulin and the stability of the compositions according to the invention.
  • the minimum value of the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin], measured is the value at which the basal insulin is solubilized, since solubilization is the minimum effect to obtain; this solubilization conditions all the other technical effects that can only be observed if the basal insulin is solubilized at pH between 6.0 and 8.0.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] may be greater than the minimum value determined by the solubilization limit.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the invention also relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • the invention also relates to said co-polyamino acids I, carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula X and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • the invention also relates to a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I:
  • said co-polyamino acid of formula I bearing at least one hydrophobic radical -Hy, carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units P LG linked together by a radical or spacer Q [ - *] k linear or branched at least divalent consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
  • radical or spacer Q [- *] K being linked to the at least two chains of P glutamic or aspartic units LG by an amide function
  • said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] k bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a lower concentration. at 100 mg / ml.
  • the invention also relates to the precursors Hy 'of said hydrophobic radicals of formula X' as defined below: Formula X 'in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH- G- NH- *
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • Formula VIII 'Formula VIII' Formula VIII '-GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
  • GpC is a radical of formula IX: Form IX; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
  • a ' is an integer equal to 1, to 2 or to 3
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a radical selected from the group consisting of a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic moiety, wherein x denotes the number of carbon atoms and 6 ⁇ x ⁇ 25:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the co-polyamino acid is selected from the group of copolyamino acids of formula I, wherein Q [- *] k is a radical of formula III.
  • the co-polyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at two of its ends, of formula ci -a as shown, described in Example B14.
  • the co-polyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at two of its ends, of the formula shown below, described in FIG.
  • the co-polyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at two of its ends, of formula represented below, described in Example B23,
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from group consisting of methyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOMe-IMCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride (GluOtBu-NCA).
  • a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from group consisting of methyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOMe-IMCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride (GluOtBu-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is methyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) and references cited therein.
  • the initiator may be a polyamine to obtain polyamino acid comprising several PLG.
  • Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof aspartic acid N-carboxyanhydride using hexamethyldisilazane as initiator as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H .; et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. et al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for synthesizing the polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an N-carboxyanhydride derivative aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation. In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of polyglutamate. of sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using amide bond forming processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a group hydrophobic on an acidic poly-L-glutamic or poly-L-aspartic acid as described in FR 2,840,614 (Chan, YP et al).
  • the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy may be in protected form before the grafting on LG P via an acid-protecting group, this protection is carried out for example by esterification with using ethanol, ethanol, benzyl alcohol or t-butanol.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of a salt.
  • alkaline cation selected from the group consisting of IMa + and K +.
  • the one or more amine function (s) can be in protected form before the grafting on LG P via an amine protecting group, this protection is carried out for example by an acidic or basic hydrolysis under heat via phenylmethoxycarbonyl group or 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is performed so that the function (s) amine (s) free (s).
  • the units used for insulins are those recommended by pharmacopoeia whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
  • 8.5 are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by introduction of basic amino acids such as Arginine or Lysine. They are described for example in patents, patent applications or publications WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6,100,376, the contents of which are incorporated by reference.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • Insulin glargine is marketed under the trademark Lantus® (100 U / ml) or Toujeo® (300 U / ml) by SANOFI.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
  • a biosimilar insulin glargine is being commercialized under the brand Abasaglar® or Basaglar ® by Eli Lilly.
  • compositions according to the invention comprise between 40 and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 150 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 250 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the mass ratio between the basal insulin, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and the co-polyamino acid, or co-polyamino acid / basal insulin is between 0.2 and 8.
  • the mass ratio is between 0.2 and 6.
  • the mass ratio is between 0.2 and 5.
  • the mass ratio is between 0.2 and 3.
  • the mass ratio is between 0.2 and 2.
  • the mass ratio is between 0.2 and 1.
  • compositions according to the invention further comprise a mealtime insulin.
  • Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • Meal insulin means a so-called fast insulin or "regu la r”.
  • fast prandial insulins are insulins that must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” meal insulin is human insulin.
  • the prandial insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • Human insulin is for example marketed under the trademarks Humuiin ® (ELI LILLY) and Novolin ® (NOVO NORDISK).
  • the so-called fast acting prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their time of action.
  • the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ® ).
  • the prandial insulin is insulin lispro.
  • the mealtime insulin is insulin glulisine.
  • the mealtime insulin is insulin aspart.
  • the compositions according to the invention comprise in total between 60 and 800 U / mL of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise in total between 100 and 500 U / mL of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 700 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 600 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 400 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 300 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 266 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 200 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • the compositions according to the invention comprise a total of 100 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • the proportions between the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are for example in the percentage of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50. , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL.
  • any other proportion can be realized.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are respectively present in the following concentrations (in U / ml) 75/25.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are respectively present in the following concentrations (in U / ml) 150/50.
  • compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca), liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK ), or the lixisenatide Lyxumia ® (SAIMOFI), the albiglutide or Tanzeum® (GSK) or Dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), analogues or derivatives thereof and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA GLP-1 RA selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca), liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK ), or the lixisenatide Lyxumia ® (SAIMOFI), the albiglutide or Tanzeum® (GSK) or Dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), analogues or derivatives thereof and their pharmaceutically acceptable
  • the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ® ® (ASTRA-ZENECA).
  • the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is liraglutide or Victoza ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is Dulaglutide or Trulicity ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue is meant, when used with reference to a peptide or protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues of amino acid and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or the protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 100 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL.
  • the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 1 to 10 mg / mL.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
  • the concentration of albiglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 5 to 100 mg / ml.
  • the concentration of dulaglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of pramlintide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • the compositions according to the invention are produced by mixing commercial solutions of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and commercial solutions of GLP-1 RA. of analog or derivative of GLP-1 RA in volume ratios ranging from 10/90 to 90/10.
  • the composition according to the invention comprises a daily dose of basal insulin and a daily dose of gastrointestinal hormone.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and, between 0.05 and and 0.5 mg / mL exenatide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / mL liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.01. at 1 mg / mL lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100. mg / mL albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and of 0.1 at 10 mg / mL dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg. / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 5000 mM.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 4000 mM.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 3000 ⁇ M.
  • compositions according to the invention further comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 2000 ⁇ M.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 1000 .mu.M.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 50 and 600 .mu.M. [000547] In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 100 and 500 mM.
  • compositions according to the invention further comprise zinc salts at a concentration of between 200 and 500 ⁇ M.
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) and sodium citrate.
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • the invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or as a mixture and preferably in a mixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
  • the cations are chosen from cations of mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn 2+ and alkali metals, in particular Na + and K +,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain. In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
  • aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore a zero overall charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
  • the cations of mineral origin are provided in the form of salts selected from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulfate, etc.
  • anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 M.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM. [000667] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
  • its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM or between 0.25 and 5 mM.
  • the composition comprises zinc.
  • the composition comprises from 0.2 to 2 mM of zinc.
  • the composition comprises NaCl.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 2 to 25 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 2.5 to 20 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 4 to 15 mM. In one embodiment, the NaCl is present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • the buffer is Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium citrate.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are selected from the group consisting of glycerine, sodium chloride, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may further comprise all the excipients according to the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a prandial insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.6 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
  • the single-dose formulations further comprise a co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the composition according to the invention is characterized in that it is administered once a day.
  • composition according to the invention is characterized in that it is administered at least twice a day.
  • composition according to the invention is characterized in that it is administered twice a day.
  • composition according to the invention is characterized in that it further comprises a prandial insulin.
  • composition according to the invention further comprising at least one mealtime insulin is characterized in that it is administered
  • composition according to the invention further comprising at least one mealtime insulin is characterized in that it is administered at least twice a day.
  • composition according to the invention further comprising at least one prandial insulin is characterized in that it is administered
  • composition according to the invention is characterized in that it further comprises a gastrointestinal hormone.
  • composition according to the invention further comprising at least one gastrointestinal hormone is characterized in that it is administered once a day.
  • composition according to the invention further comprising at least one gastrointestinal hormone is characterized in that it is administered at least twice a day.
  • composition according to the invention further comprising at least one gastrointestinal hormone is characterized in that it is administered twice a day.
  • composition according to the invention is characterized in that the gastrointestinal hormone is a GLP-1 RA.
  • composition according to the invention further comprising a GLP-1 RA is characterized in that it is administered once a day.
  • composition according to the invention further comprising at least one GLP-1 RA is characterized in that it is administered at least twice a day.
  • the composition according to the invention further comprising at least one GLP-1 RA is characterized in that it is administered twice a day. ".
  • the solubilization at pH between 6.0 and 8.0 of the basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, by the co-polyamino acids carrying carboxylate charges and at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, through a change in the appearance of the solution.
  • the Applicant has been able to verify that a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, solubilized at pH between 6.0 and 8.0 in The presence of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention retains its slow insulin action either alone or in combination with a mealtime insulin or a gastrointestinal hormone.
  • the Applicant has also been able to verify that a prandial insulin mixed at pH between 6.0 and 8.0 in the presence of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention. and a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, retains its fast insulin action.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of prandial insulin, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid carrying charges carboxylates and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of prandial insulin, a solution of GLP-1 RA or an analogue or derivative of GLP-1 RA and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.

Abstract

The invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution having a pH of between 6.0 and 8.0 and comprising at least: a basal insulin having an isoelectric point (pI) of between 5.8 and 8.5; b) and a co-polyaminoacid consisting of glutamic or aspartic units as defined in the claims. In one mode of embodiment, the composition according to the invention is characterised in that the co-polyaminoacid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical Hy is selected from the co-polyaminoacids of formula (XXXb) in which: D is, independently, either a CH2 group (aspartic unit) or a CH2-CH2 group (glutamic unit); X is a cationic entity selected from the group comprising the alkaline cations; Rb and Rb', which are identical or different, are either a hydrophobic radical Hy, or a radical selected from the group consisting of an H, a linear acyl C2 to C10 group, a branched acyl C3 to C10 group, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate, at least one of Rb and R'b being a hydrophobic radical Hy; Q and Hy have the above-mentioned designations; and n+m is the degree of polymerisation DP of the co-polyaminoacid, i.e. the average number of monomeric units per co-polyaminoacid chain and 5 =:; n + m =:; 250.

Description

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES  PH 7 INJECTABLE SOLUTION COMPRISING AT LEAST ONE BASIC INSULIN WHERE THE PI IS BETWEEN 5.8 AND 8.5 AND A CO-POLYAMINOACIDE CARRYING LOADS
CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES  CARBOXYLATES AND HYDROPHOBIC RADICALS
[0001 ] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. The invention relates to insulin (s) injection therapies for treating diabetes.
[0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes.  The invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals.
[0003] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas. Insulin therapy, or diabetes therapy by insulin injection, has seen remarkable progress in recent years thanks to the development of new insulins offering better correction of blood glucose in patients compared to insulin. human and which better simulate the physiological activity of the pancreas.
[0004] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la etformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale.  [0004] When a type II diabetes is diagnosed in a patient, a gradual treatment is set up. The patient initially takes oral antidiabetic drugs (OADs) such as etformine. When ADOs alone are no longer sufficient to regulate glucose levels in the blood, a change in treatment must be made and, depending on the specificities of the patients, different combinations of treatments can be implemented. For example, the patient may be treated with basal insulin insulin glargine or insulin detemir in addition to ADOs, and then, depending on the course of the disease, treatment with basal insulin and insulin. prandial.
[0005] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les [0005] Moreover, today, to ensure the transition of treatments by the
OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée. OAD, when they are no longer able to control the level of glucose in the blood, to a basal insulin treatment / mealtime insulin, the injection of analogues of GLP-1 RA is recommended.
[0006] Les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas.  GLP-1 RA for Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonists, are insulinotropic or incretinic peptides, and belong to the family of gastrointestinal hormones (or Gut Hormones) that stimulate insulin secretion when the blood sugar is too high, for example after a meal.
[0007] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. [0007] The gastrointestinal hormones (Gut hormones) are also called satiety hormones. They include GLP-1 RA (Glucagon-like peptide- 1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin which have peptide or protein structures. They also stimulate insulin secretion in response to glucose and fatty acids and are therefore potential candidates for the treatment of diabetes.
[0008] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie.  Among these, the GLP-1 RA are the ones that have brought the best results to date in the development of drugs. They allowed patients with type II diabetes to lose weight while having better control of their blood sugar.
[0009] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité.  [0009] Analogs or derivatives of GLP-1 RA have thus been developed in particular to improve their stability.
[00010] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente). On the other hand, to cover his daily insulin requirements, a diabetic patient currently has, schematically, two types of insulins with complementary actions: the prandial insulins (or so-called insulins fast acting) and basal insulins (or so-called slow acting insulins).
[0001 1] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ [0001 1] Prandial insulins allow rapid management (metabolization and / or storage) glucose provided during meals and snacks. The patient should inject a mealtime insulin before each food intake, approximately
2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI). 2 to 3 injections a day. The most widely used prandial insulins are: recombinant human insulin, NovoLog ® (insulin aspart of NOVO NORDISK), Humalog® (insulin lispro by ELI LILLY) and Apidra® (insulin glulisine from SANOFI).
[00012] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus uti lisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus® (insuline glargine de SANOFI). The basal insulins ensure the maintenance of glycemic homeostasis of the patient, outside the periods of food intake. They act essentially to block the endogenous production of glucose (hepatic glucose). The daily dose of basal insulin is usually 40-50% of the total daily insulin requirement. Depending on the basal insulin used, this dose is given in 1 or 2 injections, regularly distributed during the day. The basal insulins are the most uti lisées Levemir® (insulin detemir from Novo Nordisk) and Lantus ® (insulin glargine SANOFI).
[00013] On notera pour être exhaustif que la NPH (insuline NPH pour Neutral Protamine Hagedorn ; Humuline NPH®, Insulatard®) est la plus ancienne insuline basale. Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionique à pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levemir® et Lantus®. La NPH est une insuline basale à action intermédiaire. It will be noted to be exhaustive that the NPH (NPH insulin for Neutral Protamine Hagedorn, Humulin NPH ® , Insulatard ® ) is the oldest basal insulin. This formulation is the result of a precipitation of human insulin (anionic at neutral pH) by a cationic protein, protamine. The microcrystals thus formed are dispersed in an aqueous suspension and dissolve slowly after subcutaneous injection. This slow dissolution ensures prolonged release of insulin. However this release does not ensure a constant concentration of insulin during time. The release profile is bell-shaped and lasts only 12 to 16 hours. It is injected twice a day. This basal insulin NPH is less efficient than modern insulins basal Levemir and Lantus ®. NPH is an intermediate-acting basal insulin.
[00014] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire. NovoLog Mix® (NOVO NORDISK) et Humalog Mix® (ELI LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novolog® et Humalog®, complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c. -à-d. une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections. The principle of the NPH has evolved with the appearance of fast analog insulins to give products called "Premix" offering both a fast action and an intermediate action. NovoLog Mix ® (NOVO NORDISK) and Humalog Mix ® (Eli Lilly) are formulations comprising a rapid acting insulin analog, Novolog ® and Humalog ®, partially complexed with protamine. These formulations thus contain insulin-like microcrystals whose action is said to be intermediate and a part of insulin which remains soluble and whose action is rapid. These formulations offer the advantage of fast insulin but they also have the defect of the NPH, c. -to-d. a limited duration of action between 12 and 16 hours and insulin released in "bell". However, these products allow the patient to inject at one time an intermediate-acting basal insulin with a fast-acting prandial insulin. But many patients are anxious to reduce their number of injections.
[00015] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées.  Currently marketed basal insulins can be classified according to the technical solution that allows to obtain the prolonged action and to date two approaches are used.
[00016] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaîne latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée. The first, that of insulin detemir is the binding to albumin in vivo. It is an analogue, soluble at pH 7, which comprises a fatty acid side chain (tetradecanoyl) attached to position B29 which, in vivo, allows this insulin to associate with albumin. Its prolonged action is mainly due to this affinity for albumin after subcutaneous injection.
[00017] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour. However, its pharmacokinetic profile does not cover a day, so that it is most often used in two injections per day.
[00018] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba®d. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecandioyl-y-L-Glu). Another soluble insulin at pH 7 is insulin degludec sold under the name Tresiba ®d . It also includes a fatty acid side chain attached to insulin (hexadecandioyl-γL-Glu).
[00019] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaîne B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (US 5,656,722) . L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pl (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique. The second, that of insulin glargine, is the precipitation at physiological pH. Insulin glargine is an analogue of human insulin obtained by elongating the C-terminal part of the B chain of human insulin by two arginine residues, and by substituting the asparagine residue A21 for a glycine residue. (US 5,656,722). The addition of two arginine residues was designed to adjust the pI (isoelectric point) of insulin glargine to physiological pH, and thus make this human insulin analog insoluble in a physiological medium.
[00020] Aussi, la substitution de GA21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée. Also, the substitution of GA21 was designed to make insulin glargine stable at acidic pH and thus be able to formulate it as a pH injection solution. acid. During subcutaneous injection, the passage of insulin glargine from an acid pH (pH 4-4.5) to a physiological pH (neutral pH) causes its precipitation under the skin. The slow redissolution of insulin glargine micro-particles ensures a slow and prolonged action.
[00021 ] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi -constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour.  The hypoglycemic effect of insulin glargine is almost constant over a period of 24 hours which allows most patients to be limited to a single injection per day.
[00022] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée.  [00022] Insulin glargine is considered today as the most widely used basal insulin.
[00023] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables.  However, the necessarily acidic pH of the basal insulin formulations, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, insulin glargine type, can be a real drawback, because this acidic pH of the formulation of insulin glargine sometimes causes patients to experience pain during injection and especially prevents any formulation with other proteins and in particular with prandial insulins because they are not stable at acidic pH. The impossibility of formulating a prandial insulin, at acid pH, is due to the fact that a mealtime insulin undergoes, under these conditions, a secondary reaction of deamidation in position A21, which makes it impossible to meet the stability requirements applicable to the drugs. injectables.
[00024] A ce jour, dans les demandes WO 2013/021143 Al, WO 2013/104861 Al, WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de solubiliser ces insulines basales, de type insuline glargine dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in -vitro (le contenant) et le milieu in -vivo (sous la peau), indépendamment du pH . [00024] To date, in the applications WO 2013/021143 A1, WO 2013/104861 A1, WO 2014/124994 A1 and WO 2014/124993 A1, it has been demonstrated that it is possible to solubilize these basal insulins, of type insulin glargine whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, at neutral pH, while maintaining a difference in solubility between the in-vitro medium (the container) and the in-vivo medium (under the skin), regardless of pH.
[00025] La demande WO 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 et (b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates substitué par des radicaux hydrophobes. The application WO 2013/104861 A1, in particular, describes compositions in the form of an aqueous solution for injection, whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least (a) a basal insulin whose the isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5 and (b) a co-polyamino acid carrying carboxylate charges substituted with hydrophobic radicals.
[00026] Ces compositions de l 'art antérieur ne permettent pas de répondrede façon satisfaisante aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques.  These compositions of the prior art do not allow satisfactorily meet the specifications applicable to pharmaceutical formulations.
[00027] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de solubiliser une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 tout en conservant son profil basal après injection mais qui permettent également de satisfaire à des conditions de stabilité physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insuline. [00028] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de satisfaire toutes les exigences sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée. There is therefore a need to find a solution that solubilizes a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 while maintaining its basal profile after injection but which also meet at standard physical stability conditions for insulin-based pharmaceuticals. Surprisingly, the Applicant has found that the co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals according to the invention make it possible to obtain compositions in the form of solutions which not only meet the requirements described in WO 2013/104861. Al but which moreover are able to satisfy all the requirements without having to increase the quantity of excipients used.
[00029] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale.  These performances a priori never reached are further preserved when the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is associated in the composition with a mealtime insulin and / or a gastrointestinal hormone.
[00030] Ainsi, de façon surprenante, l'affinité des co-polyaminoacides selon l'invention pour l'insuline glargine a été augmentée en ce qu'elle permet d'obtenir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline glargine à un ratio [Hy]/[insuline basale] inférieur à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voire en améliorant, la propension de l'insuline glargine à précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale. [00030] Thus, surprisingly, the affinity of the co-polyamino acids according to the invention for insulin glargine has been increased in that it makes it possible to obtain solubilization and stabilization of insulin glargine solutions at a concentration of ratio [Hy] / [basal insulin] lower than that of the prior art; these results are moreover obtained without altering or even improving the propensity of insulin glargine to precipitate as demonstrated in the experimental part.
[00031 ] Cette amélioration de l'affinité permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de limiter le niveau d'exposition auxdits excipients.  This improvement in affinity also allows in the context of chronic treatments to limit the level of exposure to said excipients.
[00032] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être vérifié en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12).  Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have excellent resistance to hydrolysis. This can especially be verified under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
[00033] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de Fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation .  In addition, forced oxidation tests, for example of the Fenton oxidation type, show that the co-polyamino acids carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy have a good resistance to oxidation.
[00034] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : The invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et  a) a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I. [00035] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, b) a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I. The invention thus relates to physically stable compositions in the form of a injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least: a) a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5,
b) une insuline prandiale, et  (b) a mealtime insulin, and
c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I.  c) a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I.
[00036] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : The invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5  a) a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5
b) une hormone gastrointestinale, et  b) a gastrointestinal hormone, and
c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I  c) a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I
[00037] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :  The invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5  a) a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5
b) une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I  b) a prandial insulin and a gastrointestinal hormone, and c) a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I
[00038] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :  The invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et  a) a basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I : [Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]y  b) a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I: [Q (PLG) k] [Hy] j [Hy] y
Formule I  Formula I
Dans laquelle :  In which :
- j > 1 ; 0 < j' < n'i et j + j' > 1 et k > 2 - ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d 'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles, - j>1; 0 <j '<n'i and j + j'> 1 and k> 2 said co-polyamino acid of formula I bearing at least one hydrophobic radical -Hy, carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units P LG linked together by a radical or spacer Q [- *] k linear or branched divalent at least consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
- ledit radical ou spacer Q[— *]i< étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,  said radical or spacer Q [- *] i <being bonded to the at least two glutamic or aspartic unit chains PLG by an amide function and,
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique, said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] k bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j ³ 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'1 et n'1 est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.  said hydrophobic radical -Hy being linked either to a terminal "amino acid" unit and then to a carboxyl function carried by one of the glutamic or aspartic unit chains PLG and then j '= n'1 and n' 1 is the average number of monomeric units carrying a hydrophobic radical -Hy.
[00039] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6. In one embodiment k is 2, 3, 4, 5 or 6.
[00040] Dans un mode de réalisation k = 2.  In one embodiment k = 2.
[00041 ] Dans un mode de réalisation k = 3.  In one embodiment k = 3.
[00042] Dans un mode de réalisation k = 4.  In one embodiment k = 4.
[00043] Dans un mode de réalisation k = 5.  In one embodiment k = 5.
[00044] Dans un mode de réalisation k = 6.  In one embodiment k = 6.
[00045] Dans un mode de réalisation j est 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. In one embodiment j is 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
[00046] Dans un mode de réalisation j = 1.  In one embodiment j = 1.
[00047] Dans un mode de réalisation j = 2.  In one embodiment j = 2.
[00048] Dans un mode de réalisation j = 3.  In one embodiment j = 3.
[00049] Dans un mode de réalisation j = 4.  In one embodiment j = 4.
[00050] Dans un mode de réalisation j = 5.  In one embodiment j = 5.
[00051] Dans un mode de réalisation j = 6.  In one embodiment j = 6.
[00052] Dans un mode de réalisation, g+h³2 et b est égal à 0 (b=0). In one embodiment, g + h³2 and b is equal to 0 (b = 0).
[00053] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) et b est égal à 0. [00054] Dans un mode de réalisation, g+h>2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal àIn one embodiment g or h is greater than or equal to 2 (g> 2) and b is equal to 0. In one embodiment, g + h> 2, b is equal to 0 (b = 0) and e is equal to
1 (e= l). 1 (e = 1).
[00055] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g³2) b est égal à O (b=0) et e est égal à 1 (e= l).  In one embodiment g or h is greater than or equal to 2 (g³2) b is equal to O (b = 0) and e is equal to 1 (e = 1).
[00056] Dans un mode de réalisation g+h>2.  In one embodiment g + h> 2.
[00057] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g>2).  In one embodiment g is greater than or equal to 2 (g> 2).
[00058] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h>2).  In one embodiment h is greater than or equal to 2 (h> 2).
[00059] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et a et I sont égaux à O (a=l = 0).  In one embodiment, g + h> 2 and a and I are equal to O (a = l = 0).
[00060] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h est supérieur ou égal à In one embodiment, the hydrophobic radical Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h is greater than or equal to
2 et GpC est de formule Ixe. 2 and GpC is of formula Ixe.
[00061] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle g est supérieur ou égal à 2 et a, I et h sont égaux à 0 et GpC est de formule Ixe.  In one embodiment, the hydrophobic radical Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which g is greater than or equal to 2 and a, I and h are equal to 0 and GpC is of formula Ixe .
[00062] Dans un mode de réalisation, si r³ l et g+l = l alors GpR est un radical de formule VII' ou VII". In one embodiment, if r³ 1 and g + 1 = 1 then GpR is a radical of formula VII 'or VII ".
[00063] Dans un mode de réalisation, si r> l et g + l= l alors GpR est un radical de formule VU' ou VU" et e=0.  In one embodiment, if r> 1 and g + 1 = 1 then GpR is a radical of formula VU 'or VU "and e = 0.
[00064] Dans un mode de réalisation, si r³ l et g + l = l alors GpR est un radical de formule VII' ou VH"et e= l.  In one embodiment, if r³ l and g + l = 1 then GpR is a radical of formula VII 'or VH "and e = 1.
[00073] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml . Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy is soluble in aqueous solution at pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 100 mg / ml. ml.
[00074] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 60 mg/ml . [00075] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome. Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy is soluble in aqueous solution at a pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 60 mg / ml. ml. The term "alkyl radical" is understood to mean a linear or branched carbon chain which does not comprise a heteroatom.
[00076] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.  [00076] The co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
[00077] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. In the formulas the * indicate the sites of attachment of the various elements represented.
[00078] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.  By "physically stable composition" is meant compositions which satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain any visible particles, but also colorless.
[00079] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions dont le solvant est l'eau et qui satisfont aux conditions des pharmacopées EP et US.  By "aqueous solution for injection" is meant solutions whose solvent is water and which satisfy the conditions of EP and US pharmacopoeia.
[00080] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie < 1151> faisant référence à l'injection < 1> (faisant référence à <788> selon USP 35 et précisé dans <788> selon USP 35 et dans <787>, <788> et <790> USP 38 (à partir du 1er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20. The compositions in the form of an aqueous solution for injection according to the invention are clear solutions. The term "clear solution" means compositions which satisfy the criteria described in the US and European pharmacopoeias concerning injectable solutions. In the US Pharmacopoeia, the solutions are defined in the <1151> part referring to the injection <1> (referring to <788> according to USP 35 and specified in <788> according to USP 35 and in <787>, <788> and <790> USP 38 (from 1 August 2014), according to USP 38). In the European Pharmacopoeia, injectable solutions must meet the criteria given in sections 2.9.19 and 2.9.20.
[00081 ] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.  The term "co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units" non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C-terminal portion, to the carboxylic acid of one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine of the other end of the sequence.
[00082] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.  The term "soluble", capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at a concentration of less than 100 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
[00083] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 60 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.  The term "soluble", capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at a concentration of less than 60 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
[00084] Les radicaux -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.  The radicals -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC are each independently identical or different from one residue to another.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0. [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8. In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0. In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.  In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4. In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
[00091 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
[00093] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone. In one embodiment, Hy comprises more than 15 carbon atoms.
[00094] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.  In one embodiment, Hy comprises more than 30 carbon atoms.
[00095] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— *]k est représenté par un radical de formule II : In one embodiment, the radical or spacer Q [- *] k is represented by a radical of formula II:
Q[“*]k = ([(T]q)[-*]k Q [ " *] k = ([ ( T] q) [- *] k
Formule II Formula II
Dans laquelle 1< q < 5 Wherein 1 <q <5
Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI' suivantes, pour former Q[— *] k :  The radicals Q 'being identical or different and selected from the group consisting of the following radicals of formulas III to VI', to form Q [- *] k:
par un radical de Formule III by a radical of Formula III
Formule III  Formula III
dans laquelle 1 < t < 8 par un radical de formule IV : Formule IV dans laquelle : Au moins un des ui" ou U2" est différent de 0. in which 1 <t <8 with a radical of formula IV: Form IV in which: At least one of ui "or U2" is different from 0.
Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si u2" ¹ 0 alors u2' ¹ 0, If ui "¹ 0 then ui '¹ 0 and if u 2 " ¹ 0 then u 2 ' ¹ 0,
ui' et u2' sont identiques ou différents et, ui 'and u 2 ' are the same or different and,
2 < u < 4,  2 <u <4,
0 < ui' < 4,  0 <ui '<4,
0 < ui" < 4,  0 <ui "<4,
0 < uz' < 4  0 <uz '<4
0 £ uz" < 4 , par un radical de formule V ;  ## STR5 ## by a radical of formula V;
Formule V  Formula V
Dans laquelle :  In which :
v, v' et v" identiques ou différents, sont des entiers > 0, et  v, v 'and v "identical or different, are integers> 0, and
v + v' +v" < 15, par un radical de formule VI :  v + v '+ v "<15, with a radical of formula VI:
Formule VI Form VI
Dans laquelle : In which :
wi' est différent de 0,  wi 'is different from 0,
0 < wz" < 1,  0 <wz "<1,
wi < 6 et wi'< 6 et/ou w2 < 6 et w2'< 6 wi <6 and wi '<6 and / or w 2 <6 and w 2 '<6
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou - CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=, avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N-,  with Fd, and Fd 'identical or different representing functions -NH- or -CO- and Fy representing a trivalent nitrogen atom -N =, with in each of the radicals represented above Fx = Fa, Fb, Fc, Fd , F ', F', Fc ', Fc' and Fd 'being identical or different, representing -NH- or -CO- functions and Fy representing a trivalent nitrogen atom -N-,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide et lorsqu'une fonction Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' n'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée. two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, Fx = -CO-, and an amine function Fx = -NH- or Fy = -N =, thus forming a amide bond and when a function Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa ', Fb', Fc ', Fc "and Fd' is not used in a connection between two Q ', this function is then free and salified.
[00096] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule VI, dans laquelle W2 = 0 de formule VI' telle que définie ci-dessous : In one embodiment, said radical Q 'is chosen from the radicals of formula VI, in which W 2 = 0 of formula VI' as defined below:
Formule VI' dans laquelle :  Formula VI 'in which:
w'i est différent de 0,  w'i is different from 0,
0 < w"2 < 1, 0 <w " 2 <1,
wi < 6 et w'i< 6 et/ou w'2< 6  wi <6 and w'i <6 and / or w'2 <6
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote tri va lent -N= ,  with Fd, and Fd 'being the same or different, representing -NH- or -CO- functions and Fy representing a nitrogen atom sorting is slow -N =,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,  two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, Fx = -CO-, and an amine function Fx = -NH- or Fy = -N =, thus forming an amide bond,
avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N= , with in each of the radicals shown above, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa ', Fb', Fc ', Fc "and Fd' being identical or different, representing -NH- or -CO- functions and Fy representing a trivalent nitrogen atom -N =,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide. two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, Fx = -CO-, and an amine function Fx = -NH- or Fy = -N =, thus forming an amide bond.
[00097] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -NH-, alors t>2. In one embodiment, if Fa and Fa 'are -NH-, then t> 2.
[00098] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO-, alors t³ l . In one embodiment, if Fa and Fa 'are -CO-, then t³ l.
[00099] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO- et -NH- , alors t> l .  In one embodiment, if Fa and Fa 'are -CO- and -NH-, then t> l.
[000100] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et ui'³2 et/ou U2'³ 2. [000101] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0. [000100] In one embodiment, if Fb and Fb 'are -NH-, then u and ui'³2 and / or U 2' ³ 2. [000101] In one embodiment, if Fc, Fc 'and Fc are -NH- then at least two of v, v 'and v "are different from 0.
[000102] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.  In one embodiment, if Fc, Fc 'and Fc "are 2 -NH- and 1 -CO- then at least one of the - (CH2) - carrying a nitrogen is different from 0.
[000103] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions. [000104] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0. [000103] In one embodiment, if Fc, Fc 'and Fc "are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions. [000104] In one embodiment, if Fc, Fc 'and Fc "are -CO- then at least one of v, v' and v" is different from 0.
[000105] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wl et wl' >2 et/ou w2 et w'2 >2. In one embodiment, if Fd and Fd 'are -NH-, w1 and w1'> 2 and / or w2 and w'2> 2.
[000106] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, w l et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.  In one embodiment, if Fd and Fd 'are -CO-, w1 and w1'> 1 and / or w2 and w2 '> 1.
[000107] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, w l et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.  [000107] In one embodiment, if Fd and Fd 'are -CO- and -NH-, w l and wl'> 1 and / or w2 and w2 '> 1.
[000108] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG étant liées à Q[— *]k par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG. [000109] Dans un mode de réalisation, 1< q < 5. The at least two chains of glutamic or aspartic units P LG being bound to Q [- *] k by an Fx or Fy function by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or -CO- PLG. In one embodiment, 1 <q <5.
[0001 10] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15.  In one embodiment, v + v '+ v "<15.
[0001 1 1] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule[0001 1 1] In one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula
III, III
dont le précurseur est une diamine. whose precursor is a diamine.
[0001 12] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylène diamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane, la propylène diamine, la pentylène diamine.  In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is a diamine selected from the group consisting of ethylene diamine, butylenediamine, hexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5-diaminopropane. diaminopentane, propylene diamine, pentylene diamine.
[0001 13] Dans un mode de réalisation, t = 2 et le précurseur du radical de formule III est l'éthylènediamine.  In one embodiment, t = 2 and the precursor of the radical of formula III is ethylenediamine.
[0001 14] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est la butylènediamine.  In one embodiment, t = 4 and the precursor of the radical of formula III is butylenediamine.
[0001 15] Dans un mode de réalisation, t = 6 et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, t = 6 and the precursor of the radical of formula
III est l'hexylènediamine. III is hexylenediamine.
[0001 16] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est le 1,3-diaminopropane.  In one embodiment, t = 3 and the precursor of the radical of formula III is 1,3-diaminopropane.
[0001 17] Dans un mode de réalisation, t = 5 et le précurseur du radical de formule III est le 1,5-diaminopentane. [0001 18] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide. In one embodiment, t = 5 and the precursor of the radical of formula III is 1,5-diaminopentane. [0001] In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is an amino acid.
[0001 19] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoique, l'acide aminohexanoique et la béta-alanine.  In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is an amino acid selected from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
[000120] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule [000120] In one embodiment, t = 2 and and the precursor of the radical of formula
III est la béta-alanine. III is beta-alanine.
[000121] Dans un mode de réalisation, t = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoique.  In one embodiment, t = 6 and and the precursor of the radical of formula III is aminohexanoic acid.
[000122] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, t = 4 and the precursor of the radical of formula
III est l'acide aminobutanoique III is aminobutanoic acid
[000123] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide. In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is a diacid.
[000124] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique. In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is a diacid selected from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
[000125] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide succinique.  In one embodiment, t = 2 and the precursor of the radical of formula III is succinic acid.
[000126] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, t = 3 and the precursor of the radical of formula
III est l'acide glutarique. III is glutaric acid.
[000127] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide adipique.  In one embodiment, t = 4 and the precursor of the radical of formula III is adipic acid.
[000128] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formuleIn one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula
IV, Formule IV dont le précurseur est une diamine. IV, Formula IV whose precursor is a diamine.
[000129] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule IV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycoldiamine, le triéthylèneglycol diamine, le l-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine et le 1-amino- 4,7, 10-trioxa-13-tridecanamine.  In one embodiment, the precursor of the radical of formula IV is a diamine selected from the group consisting of diethyleneglycoldiamine, triethyleneglycol diamine, 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine and 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine. amino-4,7,10-trioxa-13-tridecanamine.
[000130] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, u"i= l, = 0 et le précurseur du radical de formule IV est le diéthylèneglycol diamine. [000131] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u'i = 2, u''i= u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le triéthylèneglycol diamine. [000130] In one embodiment, u = u'i = 2, u "i = 1, = 0 and the precursor of the radical of formula IV is diethylene glycol diamine. In one embodiment, u = u'i = u'i = 2, u''i = u " 2 = 1 and the precursor of the radical of formula IV is triethyleneglycol diamine.
[000132] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, u"i= u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine. In one embodiment, u = u'2 = 3, u'i = 4, u "i = u" 2 = 1 and the precursor of the radical of formula IV is 4,9-dioxa-1, 12-dodecane.
[000133] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = u"i= 2, u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,7, 10-trioxa-l,13-tridecanediamine. In one embodiment, u = u'2 = 3, u'i = u "i = 2, u" 2 = 1 and the precursor of the radical of formula IV is 4,7,10-trioxo. l, 13-tridecanediamine.
[000134] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formuleIn one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula
V, V
Formule V  Formula V
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés. whose precursor is selected from the group consisting of amino acids.
[000135] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 1,3- diaminopropionique.  In one embodiment, the precursor of the radical of formula V is an amino acid selected from the group consisting of lysine, ornithine, 1,3-diaminopropionic acid.
[000136] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est la lysine.  In one embodiment, v = 4, v '= v "= 0 and the precursor of the radical of formula V is lysine.
[000137] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'ornithine.  In one embodiment, v = 3, v '= v "= 0 and the precursor of the radical of formula V is ornithine.
[000138] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionique.  In one embodiment, v = 2, v '= v "= 0 and the precursor of the radical of formula V is 2,3-diaminopropionic acid.
[000139] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V, In one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula V,
Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides. Formula V whose precursor is selected from the group consisting of triacids.
[000140] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique. [000141] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est l'acide tricarballylique. In one embodiment, the precursor of the radical of formula V is a triacid selected from the group consisting of tricarballylic acid. In one embodiment, v = 0, v '= v "= 1 and the precursor of the radical of formula V is tricarballylic acid.
[000142] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule[000142] In one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula
V, V
Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines. Formula V whose precursor is selected from the group consisting of triamines.
[000143] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine).  In one embodiment, the precursor of the radical of formula V is a triamine selected from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine).
[000144] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine). [000145] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule [000144] In one embodiment, v = v '= v "= 1 and the precursor of the radical of formula V is (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine). realization, at least one of Q 'is a radical of formula
VI, VI,
Formule VI dont le précurseur est une triamine.  Formula VI whose precursor is a triamine.
[000146] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, w " 2 = 0 and the precursor of the radical of formula
VI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine. VI is a triamine selected from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
[000147] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la spermidine. [000147] In one embodiment, w " 2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI is spermidine.
[000148] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, w " 2 = 0 and the precursor of the radical of formula
VI est la norspermidine. VI is norspermidine.
[000149] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la diéthylènetriamine. In one embodiment, w " 2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI is diethylenetriamine.
[000150] un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine. [000150] an embodiment, w " 2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI is bis (hexamethylene) triamine.
[000151] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI, [000151] In one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula VI,
Formule VI dont le précurseur est une tétramine.  Formula VI whose precursor is a tetramine.
[000152] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine. In one embodiment, w " 2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetramine.
[000153] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine. [000153] In one embodiment, w " 2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetramine selected from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
[000154] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la spermine. [000154] In one embodiment, w " 2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI is spermine.
[000155] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la triethylènetétramine. [000155] In one embodiment, w " 2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI is triethylenetetramine.
[000156] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives, choisies parmie les fonctions amines et acides carboxyliques. Un tel précurseur peut être l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque. In one embodiment, the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functional groups, chosen from amine and carboxylic acid functions. Such a precursor may be 1,2,3,4-butanetratoic acid.
[000157] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule In one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula
Formule VI'  Formula VI '
[000158] dont le précurseur est une triamine.  [000158] whose precursor is a triamine.
[000159] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.  In one embodiment, w "2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is a triamine selected from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
[000160] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermidine.  [000160] In one embodiment, w "2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is spermidine.
[000161 ] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la norspermidine.  In one embodiment, w "2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is norspermidine.
[000162] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la diéthylènetriamine.  In one embodiment, w "2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI 'is diethylenetriamine.
[000163] un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.  [000163] an embodiment, w "2 = 0 and the precursor of the radical of formula VI is bis (hexamethylene) triamine.
[000164] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule In one embodiment, at least one of Q 'is a radical of formula
VI', VI '
Formule VI'  Formula VI '
[000165] dont le précurseur est une tétramine.  [000165] whose precursor is a tetramine.
[000166] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine.  In one embodiment, w "2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is a tetramine.
[000167] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.  In one embodiment, w "2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is a tetramine selected from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
[000168] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermine.  In one embodiment, w "2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is spermine.
[000169] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la triethylènetétramine.  In one embodiment, w "2 = 1 and the precursor of the radical of formula VI 'is triethylenetetramine.
[000170] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives, choisies parmies les fonctions amines et acides carboxyliques. In one embodiment, the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions, chosen from the amine and carboxylic acid functional groups.
[000171 ] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque. [000172] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au PLG ou à d'autres Fx ou Fy. In one embodiment, the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetrathoic acid. . In one embodiment, all the Fx's are linked to the PLG or other Fx or Fy.
[000173] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy. [000173] In one embodiment, one or more Fx are free, that is to say are not related to the PLG, or another Fx or Fy.
[000174] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au[000174] In one embodiment, an Fx is free, that is to say is not linked to
PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy. PLG, neither to another Fx, nor to a Fy.
[000175] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.  In one embodiment, the (s) Fx of the -CO- type is free, it is in the form of a carboxylic acid salt.
[000176] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule V.  In one embodiment, the free -CO- type Fx is carried by a radical Q 'of Formula V.
[000177] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium .  In one embodiment, the (s) Fx of -NH- type is free, it is in the form of amine or ammonium.
[000178] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG. [000179] Dans un mode de réalisation, les P LG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG. In one embodiment, the PLGs are linked to Fx with Fx = -NH- or to Fy by at least one carbonyl function of the PLG. In one embodiment, the LG LGs are linked to Fx with Fx = -NH- or to Fy by at least one carbonyl function which is not in the C-terminal position of the PLG.
[000180] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG. In one embodiment, the PLGs are linked to Fx with Fx = -NH- or to Fy by the carbonyl function at the C-terminal position of the PLG.
[000181] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG. In one embodiment, the PLGs are linked to Fx with Fx = -NH- by the carbonyl function at the C-terminal position of the PLG.
[000182] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.  In one embodiment, the PLGs are linked to Fx with Fx = Fy by the carbonyl function at the C-terminal position of the PLG.
[000183] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.  In one embodiment, the PLGs are linked to Fx, with Fx = -CO- by the nitrogen atom in the N-terminal position of the PLG.
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
Formule XXXa dans laquelle, Formula XXXa in which,
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), D is, independently, either -CH2- (aspartic unit) or -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit),
X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,  X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations,
Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, Ra and R'a, which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group of C2 to C10, a branched acyl group of C3 to C10, a benzyl group. , a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,  at least one of Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy,
Q a la signification donnée ci-dessus  Q has the meaning given above
-Hy a la significations donnée ci-dessous.  -Hy has the meanings given below.
n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à- dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250. [000185] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy. n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 <n + m <250. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , different are hydrophobic radicals -Hy.
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R a is a hydrophobic radical -Hy and R ' a is not a hydrophobic radical -Hy.
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which R ' a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
[000189] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below :
Formule XXXa'  Formula XXXa '
Dans laquelle : - D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment, - Q et Hy ont les significations données ci-dessus, In which: - D, X, Ra and R'a have the definitions given above, Q and Hy have the meanings given above,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,  ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a radical -Hy,
n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,  n2 + nri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid not bearing a -Hy radical,
ni+n2 = n' et rru+r = m'  ni + n2 = n 'and rru + r = m'
[000190] n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.  [000190] n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 <n '+ m' <250.
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000192] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
[000193] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
Formule XXXb dans laquelle, Formula XXXb in which,
D et X ont les définitions données précédemment,  D and X have the definitions given above,
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,  Rb and R'b, which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,  at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus.  Q and Hy have the meanings given above.
- n + m a la même définition que donnée précédemment.  - n + m has the same definition as given above.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000200] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formuleIn one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and from at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula
XXXb' suivante : XXXb following:
Formule XXXb' dans laquelle : Formula XXXb 'in which:
D et X ont les définitions données précédemment,  D and X have the definitions given above,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus.  Q and Hy have the meanings given above.
Rb et Rb', identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,  Rb and Rb ', which may be identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,  at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy,
nl+ml représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,  nl + ml represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a -Hy radical,
n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,  n2 + m2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid which does not carry a -Hy radical,
nl +n2 = n' et ml +m2 = m',  nl + n2 = n 'and ml + m2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250. [000201] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.  n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 <n '+ m' <250. [000201] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000202] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b are different hydrophobic radicals -Hy.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
[000205] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). In one embodiment, the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXb, XXXa 'or XXXb' in which the group D is -CH2-CH2- (glutamic unit).
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).  In one embodiment, the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa ', XXXb' in which group D is a group -CH2- (aspartic unit).
[000207] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. When the co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can (s) undergo structural rearrangements.
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule XXXX et/ou XXXX' : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula XXXX and / or XXXX ' :
Formule XXXX Formule XXXX'  Form XXXX Formula XXXX '
[000209] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, représenté par un co-polyaminoacide de formule XXXa' et XXXb'. [000210] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, représenté par un co-polyaminoacide de formule XXXa et XXXb. [000209] A "co-polyamino acid with random grafting" is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical represented by a co-polyamino acid of formula XXXa 'and XXXb'. [000210] A "co-polyamino acid with defined grafting" is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical represented by a co-polyamino acid of formula XXXa and XXXb.
[00021 1] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
[000212] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
[000213] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
[000214] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
[000215] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 5 mg/ml . [000215] In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
[000216] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mg/ml . In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250. [000217] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200. [000218] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40. [000225] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
[000226] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : • une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 ;In one embodiment, the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least: • a basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5;
« un co-polyaminoacide de formule I ci-dessus défini porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy et lesdits ledit au moins un radical hydrophobe Hy est choisi parmi les radicaux de formule X : Formule X dans laquelle A co-polyamino acid of formula I defined above bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy and said at least one hydrophobic radical Hy is chosen from the radicals of formula X: Formula X in which
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU" : GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII 'or VU ":
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': Formule XI *— NH— G— NH— * Formule CGGpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': Formula XI * - NH- G- NH- * Formula CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII GpA is chosen from the radicals of formula VIII
Formule VIII  Form VIII
dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'  in which A 'is chosen from radicals of formula VIII', VIII "or VIII '
Formule VIII' Formule VIII' Formule VIII'"  Formula VIII 'Formula VIII' Formula VIII '"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII, -GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
GpC est un radical de formule IX : Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; GpC is a radical of formula IX: Form IX; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1, 2 or 3 if a = 1; a 'is an integer equal to 1, to 2 or to 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ; b is an integer equal to 0 or 1;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;  A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;  B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 : C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and 6 <x <25:
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, * When the hydrophobic radical -Hy carries 1 -GpC, then 9 <x <25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,* When the hydrophobic radical -Hy carries 2 -GpC, then 9 <x <15,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,* When the hydrophobic radical -Hy carries 3 -GpC, then 7 <x <13,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,"When the hydrophobic radical -Hy carries 4 -GpC, then 7 <x <11,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11, * When the hydrophobic radical -Hy bears at least 5 -GpC then, 6 <x <11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de ca rbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : G is a divalent linear or branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s), R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more functions - CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :  The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being bonded to PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et/ou o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;  via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor - Hy 'of the hydrophobic radical -Hy, and / or o via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical -Hy and a carbonyl carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and an acid function carried by the PLG, - the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,  when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different,
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
[000227] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther. In one embodiment, when a '= 1, x is between 11 and 25 (11 <x <25). In particular, when x is between 15 and 16 (x = 15 or 16) then r = 1 and R is an ether or polyether radical and when x is greater than 17 (x> 17) then r = 1 and R is a ether or polyether radical.
[000228] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).  In one embodiment, when a '= 2, x is between 9 and 15 (9 <x <15).
[000229] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII.  In one embodiment, when r = 2, then the GpR group bonded to PLG is chosen from GpR of formula VII.
[000230] Dans un mode de réalisation, lorsque r= 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VU". In one embodiment, when r = 2, then the GpR group linked to the PLG is chosen from the GpRs of the formula VII and the second GpR is chosen from the GpRs of the formula VU ".
[000231 ] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU".  In one embodiment, when r = 2, then the GpR group bonded to the PLG is chosen from the GpR of formula VU ".
[000232] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII. [000233] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous : Formule Xc In one embodiment, when r = 2, then the group GpR linked to the PLG is chosen from the GpRs of the formula VII and the second GpR is chosen from the GpRs of the formula VII. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r = 1 of formula Xc, as defined below: Formula Xc
[000234] dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, a, a', g, h, I et ont les définitions données précédemment. [000234] wherein GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, a, a ', g, h, I and have the definitions given above.
[000235] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous : Formule Xc [000235] In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r = 1 of formula Xc, as defined below: Formula Xc
dans laquelle GpR est un radical de formule VII. Formule VII in which GpR is a radical of formula VII. Form VII
dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.  wherein GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
[000236] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc
dans laquelle GpR est un radical de formule VU'. Formule VII' in which GpR is a radical of formula VU '. Form VII '
dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.  wherein GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
[000237] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc
dans laquelle GpR est un radical de formule VII". in which GpR is a radical of formula VII ".
dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.  wherein GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
[000238] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous : Formule Xc' In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r = 2 of formula Xc ', as defined below: Formula Xc '
- dans laquelle GpRi est un radical de formule VII. Formule VII in which GpRi is a radical of formula VII. Form VII
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.  wherein GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
[000239] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous: Formule Xc' In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r = 2 of formula Xc ', as defined below: Formula Xc '
- dans laquelle GpRi est un radical de formule VU". in which GpRi is a radical of formula VII.
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et !' ont les définitions données précédemment.  wherein GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, I and have the definitions given above.
[000240] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r=0 de formule Xq telle que définie ci-dessous : Formule Xq dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, g, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment. [000241] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle g=0 de formule Xr telle que définie ci-dessous : Formule Xr dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, r, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r = 0 of formula Xq as defined below: Formula Xq wherein GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, g, a, a ', I, h and G have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which g = 0 of formula Xr as defined below: Formula Xr in which GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, r, a, a ', I, h and G have the definitions given above.
[000242] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0, représentée par la formule Xj suivante : Formule Xj dans laquelle GpR, GpA, GpC, r, a' et a ont les définitions données précédemment. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which h = 0 and g = 0, represented by the following formula Xj: Formula Xj in which GpR, GpA, GpC, r, a 'and a have the definitions given above.
[000243] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a' = 1, représentée par la formule Xk suivante : Formule Xk In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which h = 0 and g = 0 and a '= 1, represented by the following Xk formula: Xk Formula
dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. [000244] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a = 1 et a' = 2, représentée par la formule XI suivante : in which GpR, GpA, GpC, r and a have the definitions given above. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which h = 0 and g = 0 and a = 1 and a '= 2 , represented by the following formula XI:
dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment. [000245] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 et g = I = 0, représentée par la formule Xn suivante : in which GpR, GpA, GpC and r have the definitions given above. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which a = 1 and a '= 1 and g = I = 0, represented by the following formula Xn:
Formule Xn  Formula Xn
dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment. [000246] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 et g = I = 0, représentée par la formule Xp suivante : Formule Xp in which GpR, GpA, GpH, GpC, r and h have the definitions given above. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which a = 1 and a '= 2 and g = I = 0, represented by the following formula Xp: Xp formula
dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment.  in which GpR, GpA, GpH, GpC, r and h have the definitions given above.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1, g, h et I = 0 et a' = 3, représentée par la formule Xm suivante : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which a = 1, g, h and I = 0 and a '= 3 , represented by the following formula Xm:
•—( GpR GpA— ( GpC) • - (GpR GpA- (GpC)
r 3 Formule Xm r 3 Formula Xm
dans laquelle GpA est un radical choisi parmi les radicaux de formule VUId et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment.  in which GpA is a radical chosen from radicals of formula VUId and GpR, GpC, r are as defined above.
[000248] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a, g, h et I = 0 représentée par la formule Xm' suivante : Formule Xm' In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which a, g, h and I = 0 represented by the following formula Xm ' : Formula Xm '
dans laquelle GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment. [000249] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous : Formule Xo in which GpR, GpC, r have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xo as defined below: Formula Xo
dans laquelle GpC a la définition donnée précédemment. in which GpC has the definition given above.
[000250] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous : Formule Xo In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xo as defined below: Formula Xo
dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IX c in which GpC is a radical of formula IX in which e = 0, b = 0 and GpC is a radical of formula IX c
[000251] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a=0 de formule Xs telle que définie ci-dessous : In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which a = 0 of formula Xs as defined below:
[000252] r , Formule Xs dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h et G ont les définitions données précédemment.  [000252] r, Formula Xs in which GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h and G have the definitions given above.
[000253] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : Formule Xa dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000254] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : Formule Xa In one embodiment, said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from radicals of formula X in which a = 1 and a '= 1 of formula Xa as defined below: Formula Xa in which GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which a = 1 and a '= 1 of formula Xa as defined below: Formula Xa
dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 0 et GpA est un radical de formule VlIIb  in which GpA is a radical of formula VIII and A 'is selected from radicals of formula HIV' with s' = 0 and GpA is a radical of formula VIIIb
O  O
I l H  He h
* _ LJ _ A _ _ *  * _ LJ _ A _ _ *
I Formule VlIIb I Formula VlIIb
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. in which GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above.
[000255] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which a = 1 and a '= 2 of formula Xb as defined below: Formula Xb in which GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above.
[000256] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a - 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Villa avec a' = 2 Formule Villa In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which a-1 and a '= 2 of formula Xb as defined below: Formula Xb in which GpA is a radical of formula VIII and A 'is chosen from the radicals of formula VIII' with s '= 1 and GpA is a radical of formula Villa with a' = 2 Villa Formula
dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000257] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb in which GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, r, g, h, I and G have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which a = 1 and a '= 2 of formula Xb as defined below: Formula Xb
[000258] dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Ville Formule Ville [000258] in which GpA is a radical of formula VIII and A is chosen from the radicals of formula VIII "with s' = 1 and GpA is a radical of formula Ville City Formula
[000259] dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.  Wherein GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, A2, r, g, h, I and G have the definitions given above.
[000260] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 3 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which a = 1 and a '= 3 of formula Xb as defined below: Formula Xb
dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s' = 1, et GpA est un radical de formule VUId  in which GpA is a radical of formula VIII and A is selected from radicals of formula HIV '' with s' = 1, and GpA is a radical of formula VUId
dans laquelle ont les définitions données précédem ment. [000261] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous : Formule Xd dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment. in which have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined above in which I = 0 of formula Xd as defined below: Formula Xd in which GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a, h and a 'have the definitions given above.
[000262] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle - 1 = 0, In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which - 1 = 0,
- de formule Xd telle que définie ci-dessous Formule Xd dans laquelle - of formula Xd as defined below Formula Xd in which
- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb : Formule VUIb GpA is chosen from the radicals of formula VIII in which s '= 1 represented by the formula Villa or of formula VIII in which s' = 0 represented by the formula VUIb: Formula VUIb
b, c, d, e, g, h, r, et s' ont les définitions données précédemment ;  b, c, d, e, g, h, r, and s' have the definitions given above;
GpR, GpH, GpG, GpC, Ai, B, Cx, G, H, R ont les définitions données précédemment ;  GpR, GpH, GpG, GpC, Al, B, Cx, G, H, R are as previously defined;
[000263] Dans un mode de réalisation leditau moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous : Formule Xd In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined above in which I = 0 of formula Xd as defined below: Formula Xd
dans laquelle in which
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VUId : -N^H— * GpA is chosen from the radicals of formula VIII in which s' = 1 represented by the formula Ville or the formula VUId: -N ^ H- *
*— N (il  * - N (he
X X
A Na2H- Formule Ville Formule Vllld; dans laquelle GpR, GpG, GpH, GpC, Ai, Ai, A , r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment. AN a2 H- City Formula Formula Vllld; wherein GpR, GpG, GpH, GpC, Al, Al, A, r, g, a, h and a 'have the definitions given above.
[000264] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VlIIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante : Formule Xe In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which GpA is a radical of formula VIIIb, a '= 1 and I = 0. represented by the following formula Xe: Formula Xe
[000265] dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment. [000266] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante : Formule Xf Wherein GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, and a have the definitions given above. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which, a '= 2 and a = 1 and I = 0 represented by the following formula Xf: Formula Xf
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment. in which GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g and h have the definitions given above.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which h = 0, I = 0 and G = 1 represented by the formula Xg. next :
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment. [000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 1 représentée par la formule Xh suivante : Formule Xh in which GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a and a 'have the definitions given above. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which h = 0, a '= 1 represented by the following formula Xh: Xh Formula
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment. in which GpR, GpG, GpA, GpC, r, a and g have the definitions given above.
[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante : Formule Xi In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which h = 0, a '= 2 and a = 1 represented by the formula Next Xi: Xi formula
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment. in which GpR, GpG, GpA, GpC, r and g have the definitions given above.
[000270] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h = 0 de formule Xt telle que définie ci-dessous : Formule Xt [000270] In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined above in which h = 0 of formula Xt as defined below: Formula Xt
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, I, et a' ont les définitions données précédemment. wherein GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, I, and a 'have the definitions given above.
[000271] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h et g = 0 de formule Xt' telle que définie ci-dessous : Formule Xt' In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined above in which h and g = 0 of formula Xt 'as defined below: Formula Xt '
dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpC et r ont les définitions données précédemment.  in which GpR, GpA, GpL, GpC and r have the definitions given above.
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, I' = 2 et a' = 2 représentée par la formule Xu suivante : Formule Xu In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which I '= 2 and a' = 2 represented by the following formula Xu : Xu Formula
dans laquelle GpR, GpA, GpL et GpC ont les définitions données précédemment. in which GpR, GpA, GpL and GpC have the definitions given above.
[000273] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu : [000273] In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formulas X, Xa to Xu:
- dans lesquelles au moins un des g et/ou h est supérieur ou égal à 1  in which at least one of g and / or h is greater than or equal to 1
- dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa.  in which GpC is a radical of formula IX in which e = 0 and GpC is a radical of formula IXa.
Formule IXa Formula IXa
dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.  in which B, b and Cx have the definitions given above.
[000274] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa, In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formulas X, Xa to Xu in which GpC is a radical of formula IX in which e = 0 and GpC is a radical of formula IXa,
Formule IXa Formula IXa
dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment. [000275] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 1, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd. Formule IXd in which B, b and Cx have the definitions given above. [000275] In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formulas X, Xa to Xu in which GpC is a radical of formula IX in which e = 1, b = 0 and GpC is a radical of formula IXd. Form IXd
dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment. in which c, d and Cx have the definitions given above.
[000276] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IXe In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which GpC is a radical of formula IX in which e = 0, b = 0 and GpC is a radical of formula IXe
dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment. in which Cx has the definition given above.
[000277] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IXb. [000277] In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formulas X, Xa to Xu in which GpC is a radical of formula IX in which e = 1 and GpC is a radical of formula IXb .
Formule IXb Form IXb
dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment. in which c, d, B, b and Cx have the definitions given above.
[000278] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb :  GpA is chosen from the radicals of formula VIII in which s '= 1 represented by the formula Villa or of formula VIII in which s' = 0 represented by the formula VUIb:
9 HN— * 9 HN- *
HN Formule Villa 'i1 -* Formule VI II b HN Formula Villa 'i 1 - * Formula VI II b
dans laquelle Ai a la définition donnée précédemment. [000279] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VlIId : in which Ai has the definition given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which GpA is chosen from the radicals of formula VIII in which s' = 1 represented by the formula Ville or formula VlIId:
_ . WTTT , _. WTTT ,
ormu e e Formule VlIId ; dans laquelle Ai, A2 et A3 ont les définitions données précédemment.  ormu e e Formula VlIId; wherein A1, A2 and A3 have the definitions given above.
[000280] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1, alors :  [000280] In one embodiment, if GpA is a radical of formula Ville and r = 1, then:
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai et Na2 et le PLG est lié directement ou indirectement via- GpR à Npi , ou GpC are directly or indirectly related to N ai and N a 2 and PLG is directly or indirectly linked via GpR to Npi, or
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à N ; ou the GpCs are directly or indirectly related to N ai and Npi, and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to N; or
les GpC sont liés directement ou indirectement à «2 et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via-GpR à Mai.  GpCs are directly or indirectly related to "2 and Npi, and PLG is directly or indirectly linked via -GpR to May.
[000281 ] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 0, alors : [000281] In one embodiment, if GpA is a radical of formula Ville and r = 0, then:
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai et et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou GpCs are directly or indirectly related to N ai and and the PLG is directly or indirectly related to Npi; or
- les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai et Npi, et le PLG est lié à directement ou indirectement N 02 ; ou the GpCs are directly or indirectly related to N ai and Npi, and the PLG is directly or indirectly linked to N 02; or
les GpC sont liés directement ou indirectement à «2 et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement à Nai . [000282] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId et r =GpCs are directly or indirectly related to "2 and Npi, and the PLG is directly or indirectly related to N a i. [000282] In one embodiment, if GpA is a radical of formula VlIId and r =
1, alors 1, then
les GpC sont liés directement ou indirectement à Naΐ, Na2 et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à IMb2 ; ou GpCs are directly or indirectly related to Naΐ, N a 2 and Npi and PLG is directly or indirectly linked via GpR to IM b 2; or
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, N ai et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Npi ; ou  the GpCs are directly or indirectly related to N "i, N ai and Np2 and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to Npi; or
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, Npi et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement via -GpR- à N«2 ; ou les GpC sont liés directement ou indirectement à Na , Npi et Npz et le P LG est lié directement ou indirectement via GpRà Nai. the GpCs are directly or indirectly related to N "i, Npi and Np2 and the PLG is directly or indirectly linked via -GpR- to N"2; or the GpCs are directly or indirectly related to N a , Npi and Npz and the P LG is linked directly or indirectly via GpR to N ai .
[000283] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId r = 0, alors [000283] In one embodiment, if GpA is a radical of formula VIIId r = 0, then
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, N et Npi et le P LG est lié directement ou indirectement à Np ; ou  the GpCs are directly or indirectly related to N "i, N and Npi and the LG P is directly or indirectly related to Np; or
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i , N et Nb et le P LG est lié directement ou indirectement à Nj» ; ou the GpC are directly or indirectly related to N 'i, N and N b and the LG P is linked directly or indirectly to Nj "; or
- les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai, Npi et Np et le PLG est lié directement ou indirectement à Na ; ou - GpC are directly or indirectly related to N a i, Npi and Np and the PLG is directly or indirectly related to Na; or
les GpC sont liés directement ou indirectement à NU , Npi et p et le PLG est lié directement ou indirectement à Mai. the GpCs are directly or indirectly related to N U , Npi and p and the PLG is directly or indirectly linked to Mai.
[000284] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC pour former des fonctions amides.  [000284] In the formulas, the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to the PLG or between the different groups GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC to form amide functions.
[000285] Les radicaux -Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.  [000285] The radicals -Hy are attached to the PLG via amide functions.
[000286] Dans les formules VII, VII' et VII", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :  In the formulas VII, VII 'and VII ", the * indicate, from left to right respectively, the sites of attachment of GpR:
- au PLG et - at PLG and
[000287] Dans les formules Villa, VlIIb, Ville et VlIId, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA : [000287] In the formulas Villa, VlIIb, City and VlIId, the * indicate, from left to right respectively, the sites of attachment of GpA:
[000288] Dans la formule IX, le * indique le site de rattachement de GpC : [000288] In formula IX, the * indicates the GpC binding site:
[000289] Dans un mode de réalisation a =0. [000289] In one embodiment a = 0.
[000290] Dans un mode de réalisation h = 1 et g = 0.  [000290] In one embodiment h = 1 and g = 0.
[000291 ] Dans un mode de réalisation h = 0 et g = 1.  [000291] In one embodiment h = 0 and g = 1.
[000292] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 1 et h = 0. [000293] Dans un mode de réalisation, r = 1 et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VU" et h = 0. [000292] In one embodiment, r = 0, g = 1 and h = 0. [000293] In one embodiment, r = 1 and GpR is chosen from radicals of formula VU 'or VU "and h = 0.
[000294] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 0.  In one embodiment, r = 1, g = 0 and GpR is a radical of formula VII 'and h = 0.
[000295] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formuleIn one embodiment, r = 1, g = 0 and GpR is a radical of formula
VII' et h = 1. VII 'and h = 1.
[000296] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 0.  In one embodiment, r = 1, g = 0, GpR is a radical of formula VU ', GpA is chosen from radicals of formula Villa or VIIIb and h = 0.
[000297] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 1.  In one embodiment, r = 1, g = 0, GpR is a radical of formula VU ', GpA is chosen from radicals of formula Villa or VIIIb and h = 1.
[000298] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 0.  [000298] In one embodiment, r = 1, g = 0, GpR is a radical of formula VU ', GpA is a radical of formula Villa and h = 0.
[000299] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 1.  [000299] In one embodiment, r = 1, g = 0, GpR is a radical of formula VU ', GpA is a radical of formula Villa and h = 1.
[000300] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formuleIn one embodiment, r = 1, g = 0, GpR is a radical of formula
VU', GpA est un radical de formule VlIIb et h = 0. VU ', GpA is a radical of formula VIIIb and h = 0.
[000301] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VlIIb et h = 1.  In one embodiment, r = 1, g = 0, GpR is a radical of formula VU ', GpA is a radical of formula VIIIb and h = 1.
[000302] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb.  In one embodiment, r = 0, g = 0 and GpA is chosen from radicals of formula Villa and VlIIb.
[000303] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb et h = 0.  In one embodiment, r = 0, g = 0, GpA is chosen from the radicals of formula Villa and VIIIb and h = 0.
[000304] Dans un mode de réalisation g+h>2.  [000304] In one embodiment g + h> 2.
[000305] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g³2).  In one embodiment g is greater than or equal to 2 (g³2).
[000306] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h>2). [000306] In one embodiment h is greater than or equal to 2 (h> 2).
[000307] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et a et I sont égaux à 0 (a = l = 0).  In one embodiment, g + h> 2 and a and I are equal to 0 (a = l = 0).
[000308] Dans un mode de réalisation, g+h³2 et b est égal à 0 (b=0).  [000308] In one embodiment, g + h³2 and b is 0 (b = 0).
[000309] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) et b est égal à 0.  In one embodiment g or h is greater than or equal to 2 (g> 2) and b is equal to 0.
[000310] Dans un mode de réalisation, g+h >2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal à[000310] In one embodiment, g + h> 2, b is equal to 0 (b = 0) and e is equal to
1 (e= l). 1 (e = 1).
[00031 1] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).  In one embodiment, where h is greater than or equal to 2 (g> 2), b is equal to 0 (b = 0) and e is equal to 1 (e = 1).
[000312]  [000312]
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [000314] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
[000320] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
[000321] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functional groups. (-CONH2).
[000323] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule[000324] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula
XI . XI.
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule [000325] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula
X2. X2.
[000326] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH2).
[000327] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
[000328] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical.
[000329] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther. [000333] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. [000332] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X3. [000335] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X3.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X4.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X5. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X5.
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X6.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a radical of formula X6.
[000339] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules x5 et X6 ci-dessous :  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas x5 and X6 below. :
[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule CG dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous : [000340] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpG and / or GpH radical is of formula CG wherein G is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
Formule Z Formula Z
[000341 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z' ci-dessous : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpG and / or GpH radical is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms. represented by the formula Z 'below:
Formule Z Formula Z
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH-(COOH).  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH 2 -CH- (COOH).
[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)(COOH)-.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH (CH2) (COOH) -.
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Ai, A2 ou As est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpA is of formula VIII and wherein A 1 , A 2 or As is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg ci- after represented:
[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of radicals of formulas IXe, IXf or IXg in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IXh, IXi, and IXj hereinafter represented:
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh . [000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which the radical GpC corresponds to formula IX or IXe in which b = 0, and corresponds to formula IVh. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
[000351 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 9 et 14 atomes de carbone.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 9 and 14 carbon atoms.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de ca rbone.  [000357] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
[000358] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [000359] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
[000360] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de ca rbone.  [000360] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
[000361] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
[000362] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
[000363] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous i In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below i
[000364] Dans un mode de réalisation, lorsque ou a' = 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x < 25) . En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther. [000364] In one embodiment, when a '= 1, x is between 11 and 25 (11 <x <25). In particular, when x is between 15 and 16 (x = 15 or 16) then r = 1 and R is an ether or polyether radical and when x is greater than 17 (x> 17) then r = 1 and R is a ether or polyether radical.
[000365] Dans un mode de réalisation, lorsque ou a' = 2, x est compris entre 9 etIn one embodiment, when a '= 2, x is between 9 and
15 (9 < x < 15) . 15 (9 <x <15).
[000366] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,35. [000367] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. In one embodiment, the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.35. [000367] In one embodiment, the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
[000368] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.  [000368] In one embodiment, the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
[000369] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.  In one embodiment, the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15. [000370] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 15.
[000371 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0, 1.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.  [000372] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
[000373] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.  [000373] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 3.
[000374] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.2.
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0, 15. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
[000376] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0, 2. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the Cx radical comprises between 11 and and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.2.
[000377] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.  [000377] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
[000378] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
[000379] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
[000380] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
[000381 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.2.
[000382] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula X in which the radical Cx comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.04 and 0.15.
[000383] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.  [000383] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.06.
[000384] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.  In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
[000385] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. [000386] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives : [Hy]/[insuline basale] (mol/mol) pour obtenir les performances attendues, à savoir la solubilisation de l'insuline basale à pH compris entre 6,0 et 8,0, la précipitation de l'insuline basale et la stabilité des compositions selon l'invention. [000385] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.05. [000386] The basal insulin hydrophobic radical ratio is defined as being the ratio of their respective molar concentrations: [Hy] / [basal insulin] (mol / mol) to obtain the expected performances, namely the solubilization of insulin. Basal pH at pH 6.0 to 8.0, the precipitation of basal insulin and the stability of the compositions according to the invention.
[000387] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale], mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, car la solubilisation est l 'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale est solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0.  The minimum value of the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin], measured is the value at which the basal insulin is solubilized, since solubilization is the minimum effect to obtain; this solubilization conditions all the other technical effects that can only be observed if the basal insulin is solubilized at pH between 6.0 and 8.0.
[000388] Dans les compositions selon l'invention, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] peut être supérieur à la valeur minimale déterminée par la limite de solubilisation.  In the compositions according to the invention, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] may be greater than the minimum value determined by the solubilization limit.
[000389] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale[000389] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[Hy]/[insuline basale] <3. [Hy] / [basal insulin] <3.
[000390] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par Insuline basale [Hy]/[insuline basale] <2.  [000390] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] <2.
[000391] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,75.  [000391] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] <1.75.
[000392] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [000392] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[Hy]/[insuline basale] < 1,5. [Hy] / [basal insulin] <1.5.
[000393] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,25.  [000393] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] <1.25.
[000394] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale[000394] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[Hy]/[insuline basale] < 1,00. [Hy] / [basal insulin] <1.00.
[000395] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,75.  [000395] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] <0.75.
[000396] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,5.  In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] <0.5.
[000397] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,25.  [000397] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] <0.25.
[000398] L'invention concerne également une méthode de préparation de compositions injectables stables. L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides I, porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule X et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes. [000398] The invention also relates to a method for preparing stable injectable compositions. The invention also relates to said co-polyamino acids I, carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula X and the precursors of said hydrophobic radicals.
L'invention concerne également un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I :  The invention also relates to a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X, said copolyamino acid being chosen from the copolyamino acids of formula I:
[Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j' [Q (PLG) k] [Hy] j [Hy] j '
Formule I  Formula I
Dans laquelle : In which :
- j > 1 ; 0 < j' < n'I et j + j' > 1 et k ³ 2  - j> 1; 0 <j '<n'I and j + j'> 1 and k ³ 2
- ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités gl utamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[—*]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles, said co-polyamino acid of formula I bearing at least one hydrophobic radical -Hy, carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units P LG linked together by a radical or spacer Q [ - *] k linear or branched at least divalent consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
- ledit radical ou spacer Q[— *] K étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,  said radical or spacer Q [- *] K being linked to the at least two chains of P glutamic or aspartic units LG by an amide function and
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *] k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique, said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] k bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques P LG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.  said hydrophobic radical -Hy being linked either to a terminal "amino acid" unit and then to a carboxyl function carried by one of the chains of glutamic or aspartic units P LG and then I '= n and n I is the average number of monomeric units carrying a hydrophobic radical -Hy.
[000399] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml . Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a lower concentration. at 100 mg / ml.
[000400] Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également les précurseurs Hy' desdits radicaux hydrophobes de formule X' telle que définie ci- dessous : Formule X' dans laquelle In one embodiment, the invention also relates to the precursors Hy 'of said hydrophobic radicals of formula X' as defined below: Formula X 'in which
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ; GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— * GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH- G- NH- *
Formule XI Formule CG Form XI Formula CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII GpA is chosen from the radicals of formula VIII
Formule VIII  Form VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'  In which A 'is chosen from radicals of formula VIII', VIII "or VIII '
Formule VIII' Formule VIII' Formule VIII' -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII, Formula VIII 'Formula VIII' Formula VIII '-GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
GpC est un radical de formule IX : Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; GpC is a radical of formula IX: Form IX; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1, 2 or 3 if a = 1;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3  a 'is an integer equal to 1, to 2 or to 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;  b is an integer equal to 0 or 1;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;  - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;  s' is an integer equal to 0 or 1;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;  A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;  B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
Cx est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de ca rbone et 6<x<25 : C x is a radical selected from the group consisting of a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic moiety, wherein x denotes the number of carbon atoms and 6 <x <25:
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, "When the hydrophobic radical -Hy carries 1 -GpC, then 9 <x <25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,* When the hydrophobic radical -Hy carries 2 -GpC, then 9 <x <15,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,"When the hydrophobic radical -Hy bears 3 -GpC, then 7 <x <13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, ■ When the hydrophobic radical -Hy door 4 -GpC, then 7 <x <11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11, G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre. ■ When the hydrophobic radical -Hy carries at least 5 -GpC then 6 <x <11, G is a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :  R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :  The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being bonded to PLG:
via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;  via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor -Hy of the hydrophobic radical -Hy, and via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical -Hy and a carbonyl carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and an acid function carried by the PLG, the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors Ils sont identiques ou différents,  when several hydrophobic radicals are borne by a co-polyamino acid, then they are identical or different,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;  the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
[000401] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi dans le groupe des copolyaminoacide de formule I, dans laquelle Q[— *]k est un radical de formule III. In one embodiment, the co-polyamino acid is selected from the group of copolyamino acids of formula I, wherein Q [- *] k is a radical of formula III.
[000402] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à deux de ses extrémités, de formule ci -a près représentée, décrit à l'exemple B14. In one embodiment, the co-polyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at two of its ends, of formula ci -a as shown, described in Example B14.
[000403] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à deux de ses extrémités, de formule ci-après représentée, décrit àIn one embodiment, the co-polyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at two of its ends, of the formula shown below, described in FIG.
'exem le B19. example B19.
[000404] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à deux de ses extrémités, de formule ci-après représentée, décrit à l'exemple B23, In one embodiment, the co-polyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at two of its ends, of formula represented below, described in Example B23,
[000405] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
[000406] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
[000407] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J. ).  [000407] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
[000408] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est Issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
[000409] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-IMCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA). In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from group consisting of methyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOMe-IMCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride (GluOtBu-NCA).
[000410] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).  In one embodiment, the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is methyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOMe-NCA).
[00041 1 ] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) . In one embodiment, the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOBzl-NCA).
[000412] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ.). In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ.).
[000413] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al .) et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.  [000413] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) and references cited therein. In the same way, the initiator may be a polyamine to obtain polyamino acid comprising several PLG. Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
[000414] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H . ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H . ; et al. ).  [000414] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof aspartic acid N-carboxyanhydride using hexamethyldisilazane as initiator as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H .; et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. et al.).
[000415] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the process for synthesizing the polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an N-carboxyanhydride derivative aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
[000416] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation. [000417] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide. In one embodiment, this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation. In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acidic medium.
[000418] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.  In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
[000419] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000420] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000421 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000422] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000423] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of polyglutamate. of sodium and sodium polyaspartate.
[000424] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
[000425] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
[000426] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using amide bond forming processes well known to those skilled in the art.
[000427] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for peptide synthesis.
[000428] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al.). [000428] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a group hydrophobic on an acidic poly-L-glutamic or poly-L-aspartic acid as described in FR 2,840,614 (Chan, YP et al).
[000429] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :  [000429] In the course of synthesis of the intermediate compounds Hy and during grafting, the classique protection and deprotection techniques are used:
· les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de m éthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) ca rboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par IMa+ et K+ .  The one or more free carboxylic acid function (s) of Hy may be in protected form before the grafting on LG P via an acid-protecting group, this protection is carried out for example by esterification with using ethanol, ethanol, benzyl alcohol or t-butanol. After the grafting, the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of a salt. alkaline cation selected from the group consisting of IMa + and K +.
• les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. The one or more amine function (s) can be in protected form before the grafting on LG P via an amine protecting group, this protection is carried out for example by an acidic or basic hydrolysis under heat via phenylmethoxycarbonyl group or 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s). After grafting, the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is performed so that the function (s) amine (s) free (s).
[000430] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après : In the following, the units used for insulins are those recommended by pharmacopoeia whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
[000431 ] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre [000431] Basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète. 5.8 and 8.5 insulin insulin at pH 7 with a duration of action between 8 and 24 hours or longer in standard diabetes models.
[000432] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et[000432] These basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and
8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Argini ne ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6, 100,376 dont le contenu est incorporé par référence. 8.5 are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by introduction of basic amino acids such as Arginine or Lysine. They are described for example in patents, patent applications or publications WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6,100,376, the contents of which are incorporated by reference.
[000433] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SANOFI.  In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine. Insulin glargine is marketed under the trademark Lantus® (100 U / ml) or Toujeo® (300 U / ml) by SANOFI.
[000434] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire.  [000434] In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
[000435] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar® ou Basaglar® par ELI LILLY. [000435] A biosimilar insulin glargine is being commercialized under the brand Abasaglar® or Basaglar ® by Eli Lilly.
[000436] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise between 40 and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000437] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000438] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000439] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 150 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000440] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000441 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5. 5.8 and 8.5.
[000442] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 250 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000443] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5. 5.8 and 8.5.
[000444] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5. [000445] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 5.8 and 8.5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000446] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co- polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8.  In one embodiment, the mass ratio between the basal insulin, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and the co-polyamino acid, or co-polyamino acid / basal insulin, is between 0.2 and 8.
[000447] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6.  [000447] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 6.
[000448] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5.  [000448] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 5.
[000449] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4.  [000449] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 4.
[000450] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3.  [000450] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 3.
[000451 ] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2.  [000451] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 2.
[000452] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 1.  In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 1.
[000453] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.  In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
[000454] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regu la r ».  [000454] Meal insulin means a so-called fast insulin or "regu la r".
[000455] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [000455] The so-called fast prandial insulins are insulins that must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
[000456] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.  In one embodiment, the so-called "regular" meal insulin is human insulin.
[000457] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.  In one embodiment, the prandial insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
[000458] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humuiin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK). [000458] Human insulin is for example marketed under the trademarks Humuiin ® (ELI LILLY) and Novolin ® (NOVO NORDISK).
[000459] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. The so-called fast acting prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their time of action.
[000460] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®). [000460] In one embodiment, the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ® ).
[000461] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro .  In one embodiment, the prandial insulin is insulin lispro.
[000462] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. In one embodiment, the mealtime insulin is insulin glulisine.
[000463] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000464] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 60 et 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, the mealtime insulin is insulin aspart. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise in total between 60 and 800 U / mL of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5.
[000465] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise in total between 100 and 500 U / mL of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5.
[000466] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000467] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 700 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000468] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 600 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000469] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000470] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 400 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000471] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 300 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000472] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 266 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000473] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 200 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
[000474] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000475] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 100 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5. [000475] The proportions between the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are for example in the percentage of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50. , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL. However any other proportion can be realized.
[000476] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25, 150/50, 200/66 ou 300/100.  In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are respectively present in the following concentrations (in U / ml) 75/25, 150 / 50, 200/66 or 300/100.
[000477] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25.  In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are respectively present in the following concentrations (in U / ml) 75/25.
[000478] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 150/50.  In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are respectively present in the following concentrations (in U / ml) 150/50.
[000479] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale. In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
[000480] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. The term "gastrointestinal hormones", the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
[000481 ] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA), le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SAIMOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000481] In one embodiment, the gastrointestinal hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca), liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK ), or the lixisenatide Lyxumia ® (SAIMOFI), the albiglutide or Tanzeum® (GSK) or Dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), analogues or derivatives thereof and their pharmaceutically acceptable salts.
[000482] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin® ®(ASTRA-ZENECA) . [000482] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ® ® (ASTRA-ZENECA).
[000483] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.  In one embodiment, the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000484] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000484] In one embodiment, gastrointestinal hormone is liraglutide or Victoza ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000485] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. In one embodiment, the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000486] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. In one embodiment, the gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000487] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000488] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000487] In one embodiment, gastrointestinal hormone is Dulaglutide or Trulicity ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts. [000488] In one embodiment, gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000489] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. By "analogue" is meant, when used with reference to a peptide or protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues of amino acid and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added. The percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
[000490] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants. The term "derivative", when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or the protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
[000491] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses. [000491] In one embodiment, the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
[000492] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 100 mg / mL.
[000493] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL.
[000494] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 1 to 10 mg / mL.
[000495] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL. In one embodiment, the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
[000496] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of albiglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 5 to 100 mg / ml.
[000497] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/mL.  In one embodiment, the concentration of dulaglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 10 mg / ml.
[000498] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL. [000499] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8, 5 et de solutions commerciales de GLP-1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. In one embodiment, the concentration of pramlintide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml. In one embodiment, the compositions according to the invention are produced by mixing commercial solutions of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and commercial solutions of GLP-1 RA. of analog or derivative of GLP-1 RA in volume ratios ranging from 10/90 to 90/10.
[000500] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d 'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro- intestinale.  In one embodiment, the composition according to the invention comprises a daily dose of basal insulin and a daily dose of gastrointestinal hormone.
[000501 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, entre 0,05 et 0,5 mg/mL d'exenatide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and, between 0.05 and and 0.5 mg / mL exenatide.
[000502] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / mL liraglutide.
[000503] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.01. at 1 mg / mL lixisenatide.
[000504] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100. mg / mL albiglutide.
[000505] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and of 0.1 at 10 mg / mL dulaglutide.
[000506] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. 5.8 and 8.5 and 0.04 to 0.5 mg / mL exenatide.
[000507] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. 5.8 and 8.5 and 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
[000508] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entreIn one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. 5.8 and 8.5 and 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
[000509] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
[000510] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [00051 1] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / mL of dulaglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg. / mL of exenatide.
[000512] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
[000513] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
[000514] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
[000515] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
[000516] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
[000517] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
[000518] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
[000519] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
[000520] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
[000521 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
[000522] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [000523] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entreIn one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. 5.8 and 8.5 and 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
[000524] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / mL of albiglutide.
[000525] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0,1 à lOmg/mL de dulaglutide. 5.8 and 8.5 and 0.1 to 10 mg / ml of dulaglutide.
[000526] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
[000527] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
[000528] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. 5.8 and 8.5 and 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
[000529] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / mL of albiglutide.
[000530] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. 5.8 and 8.5 and 0.1 to 10 mg / mL of dulaglutide.
[000531] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
[000532] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
[000533] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
[000534] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entreIn one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000535] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / mL of albiglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
[000536] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
[000537] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
[000538] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
[000539] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
[000540] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
[000541 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 5000 mM .  In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 5000 mM.
[000542] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 4000 mM.  In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 4000 mM.
[000543] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 3000 pM . In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 3000 μM.
[000544] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 2000 pM .  In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 2000 μM.
[000545] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM .  In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 1000 .mu.M.
[000546] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 600 pM. [000547] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 100 et 500 mM. In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 50 and 600 .mu.M. [000547] In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 100 and 500 mM.
[000548] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 500 pM.  In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise zinc salts at a concentration of between 200 and 500 μM.
[000549] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.  [000549] In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise buffers.
[000550] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM.
[000551] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
[000552] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.  In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) and sodium citrate.
[000553] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.  [000553] In one embodiment, the buffer is sodium phosphate.
[000554] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité physico-chimique des compositions. The invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the physicochemical stability of the compositions.
[000555] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions. The invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
[000556] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.  In one embodiment, the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
[000557] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents. [000557] Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions. Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
[000558] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange. [000558] Said ionic species are used alone or as a mixture and preferably in a mixture.
[000559] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques. [000559] In one embodiment, the anions are chosen from organic anions.
[000560] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.  In one embodiment, the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
[000561] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate  In one embodiment, the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
[000562] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale. [000563] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures. In one embodiment, the anions are chosen from anions of mineral origin. In one embodiment, the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
[000564] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.  [000564] In one embodiment, the cations are chosen from organic cations.
[000565] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.  In one embodiment, the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
[000566] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.  In one embodiment, the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
[000567] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.  In one embodiment, the cations are chosen from cations of mineral origin.
[000568] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+,  In one embodiment, the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn 2+ and alkali metals, in particular Na + and K +,
[000569] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.  In one embodiment, the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
[000570] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.  [000570] In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
[000571 ] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l 'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine. [000571] In one embodiment, the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
[000572] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.  In one embodiment, the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
[000573] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine. In one embodiment, the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
[000574] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.  In one embodiment, the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
[000575] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.  [000575] In one embodiment, the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
[000576] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée. [000577] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. In one embodiment, the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain. In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
[000578] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.  In one embodiment, the aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
[000579] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».  In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
[000580] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine. In one embodiment, the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
[000581] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8. [000581] In particular, the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore a zero overall charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
[000582] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.  [000582] Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts. The introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
[000583] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.  For example, the cations of mineral origin are provided in the form of salts selected from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulfate, etc.
[000584] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium . For example, anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
[000585] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.  For example, the amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM . [000586] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
[000587] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .  [000587] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .  [000589] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .  [000590] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM . [000591] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM . [000593] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM . [000592] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM. [000593] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
[000594] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM.  [000594] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM . [000595] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
[000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM .  [000596] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .  [000597] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM.  [000598] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.  [000599] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
[000600] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
[000601 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.  [000601] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.  [000603] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.  [000604] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM.
[000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.  [000608] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM . [00061 1 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM. [000610] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM . In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM .  [000614] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM.
[000615] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM . [000615] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM .  [000616] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
[000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM .  [000617] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
[000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM .  [000618] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
[000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM .  [000619] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM . [000620] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM.
[000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM .  [000622] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 mM.
[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.  [000623] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM .  [000624] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM. [000625] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM.  [000627] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM. [000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM . [000628] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM. [000629] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
[000630] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM .  [000630] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
[000631 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM . In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM.
[000632] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .  [000632] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
[000633] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .  [000633] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM.
[000634] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.  [000634] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
[000635] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM .  [000635] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM.
[000636] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM. [000636] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
[000637] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.  [000637] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
[000638] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM.  [000638] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
[000639] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM.
[000640] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .  [000640] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
[000641 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM. [000641] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
[000642] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM .  [000642] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
[000643] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM .  [000643] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .  [000644] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.  [000645] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
[000646] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM . [000646] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
[000647] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM . [000648] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM. [000647] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM. [000648] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 mM.
[000649] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM .  [000649] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
[000650] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM . [000650] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM.
[000651] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
[000652] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM.
[000653] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
[000654] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
[000655] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM . In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
[000656] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
[000657] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 M .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 M.
[000658] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM.
[000659] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
[000660] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM. [000660] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
[000661 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM .  [000661] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
[000662] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
[000663] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
[000664] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM .  [000664] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
[000665] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM . [000665] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM.
[000666] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM. [000667] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM . In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM. [000667] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
[000668] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM .  [000668] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
[000669] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
[000670] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM.  [000670] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
[000671] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM .  [000671] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM.
[000672] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
[000673] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM .  [000673] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM.
[000674] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM . [000674] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 500 mM.
[000675] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.  [000675] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
[000676] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
[000677] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.  [000677] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
[000678] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.  [000678] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
[000679] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM. [000679] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
[000680] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM .  [000680] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
[000681] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM .  [000681] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
[000682] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM.
[000683] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
[000684] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM . In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
[000685] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM. [000686] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM. [000685] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
[000687] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 mM.
[000688] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM . In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
[000689] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
[000690] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM.  [000690] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 mM.
[000691 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM .  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
[000692] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.  [000692] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
[000693] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM. [000693] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
[000694] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM.  [000694] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
[000695] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.  [000695] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
[000696] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.  [000696] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM.
[000697] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM .  [000697] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM.
[000698] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM. [000698] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
[000699] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.  [000699] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
[000700] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM .  [000700] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
[000701 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.  [000701] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
[000702] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.  [000702] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
[000703] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM . [000703] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
[000704] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM. [000705] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM . [000704] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM. [000705] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
[000706] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.  In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
[000707] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM.
[000708] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM.
[000709] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
[000710] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
[00071 1 ] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
[000712] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
[000713] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
[000714] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM.
[000715] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
[000716] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
[000717] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
[000718] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
[000719] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
[000720] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
[000721] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
[000722] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM . [000723] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM . In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM.
[000724] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM .  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
[000725] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM.  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
[000726] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM .  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
[000727] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM.  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
[000728] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
[000729] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM .  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
[000730] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
[000731 ] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
[000732] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM.  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
[000733] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM.  In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM.
[000734] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM .  [000734] In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
[000735] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM . [000735] With regard to cations of mineral origin and in particular Zn 2+ , its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM or between 0.25 and 5 mM.
[000736] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du zinc.  [000736] In one embodiment, the composition comprises zinc.
[000737] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 0,2 à 2 mM de zinc.  In one embodiment, the composition comprises from 0.2 to 2 mM of zinc.
[000738] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du NaCI.  In one embodiment, the composition comprises NaCl.
[000739] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 2 à 25 mM  In one embodiment, the NaCl is present in a concentration ranging from 2 to 25 mM.
[000740] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 2,5 à 20 mM  In one embodiment, the NaCl is present in a concentration ranging from 2.5 to 20 mM.
[000741 ] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 4 à 15 mM [000742] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 5 à 10 mM In one embodiment, the NaCl is present in a concentration ranging from 4 to 15 mM. In one embodiment, the NaCl is present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
[000743] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane). In one embodiment, the buffer is Tris (trishydroxymethylaminomethane).
[000744] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.  [000744] In one embodiment, the buffer is sodium citrate.
[000745] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.  [000745] In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise preservatives.
[000746] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.  In one embodiment, the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
[000747] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.  [000747] In one embodiment, the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
[000748] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.  [000748] In one embodiment, the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
[000749] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [000749] In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise a surfactant.
[000750] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.  [000750] In one embodiment, the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
[000751 ] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.  [000751] The compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
[000752] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.  In one embodiment, the tonicity agents are selected from the group consisting of glycerine, sodium chloride, mannitol and glycine.
[000753] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. The compositions according to the invention may further comprise all the excipients according to the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
[000754] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.  [000754] The invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
[000755] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. In the case of local and systemic releases, the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
[000756] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000756] The transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
[000757] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. The invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000758] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000759] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. The invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin. The invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
[000760] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. The invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
[000761 ] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  The invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000762] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.  The invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a prandial insulin.
[000763] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.  The invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
[000764] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. The invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
[000765] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.  The invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.6 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
[000766] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.  The invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
[000767] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.  The invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
[000768] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. The invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
[000769] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.  In one embodiment, the single-dose formulations further comprise a co-polyamino acid as defined above.
[000770] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. [000771] « Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est administrée 1 fois par jour. [000770] In one embodiment, the formulations are in the form of an injectable solution. [000771] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it is administered once a day.
[000772] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it is administered at least twice a day.
[000773] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est administrée 2 fois par jour. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it is administered twice a day.
[000774] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it further comprises a prandial insulin.
[000775] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une insuline prandiale est caractérisée en ce qu'elle est administrée [000775] In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one mealtime insulin is characterized in that it is administered
1 fois par jour. 1 time per day.
[000776] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une insuline prandiale est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.  In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one mealtime insulin is characterized in that it is administered at least twice a day.
[000777] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une insuline prandiale est caractérisée en ce qu'elle est administréeIn one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one prandial insulin is characterized in that it is administered
2 fois par jour. 2 times per day.
[000778] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastro-intestinale.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it further comprises a gastrointestinal hormone.
[000779] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une hormone gastro-intestinale est caractérisée en ce qu'elle est administrée 1 fois par jour. In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one gastrointestinal hormone is characterized in that it is administered once a day.
[000780] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une hormone gastro-intestinale est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.  In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one gastrointestinal hormone is characterized in that it is administered at least twice a day.
[0007 1 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une hormone gastro-intestinale est caractérisée en ce qu'elle est administrée 2 fois par jour.  In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one gastrointestinal hormone is characterized in that it is administered twice a day.
[000782] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'hormone gastro-intestinale est un GLP-1 RA.  In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the gastrointestinal hormone is a GLP-1 RA.
[000783] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au un GLP- 1 RA est caractérisée en ce qu'elle est administrée 1 fois par jour.  In one embodiment, the composition according to the invention further comprising a GLP-1 RA is characterized in that it is administered once a day.
[000784] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins un GLP-1 RA est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour. In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one GLP-1 RA is characterized in that it is administered at least twice a day.
[000785] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins un GLP-1 RA est caractérisée en ce qu'elle est administrée 2 fois par jour. ». [000786] La solubilisation à pH compris entre 6,0 et 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention , peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000785] In one embodiment, the composition according to the invention further comprising at least one GLP-1 RA is characterized in that it is administered twice a day. ". The solubilization at pH between 6.0 and 8.0 of the basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, by the co-polyamino acids carrying carboxylate charges and at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, through a change in the appearance of the solution.
[000787] La solubilisation à pH compris entre 6,6 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution.  The solubilization at pH between 6.6 and 7.8 of the basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, by the co-polyamino acids carrying carboxylate charges and at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, through a change in the appearance of the solution.
[000788] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale.  Moreover, and just as importantly, the Applicant has been able to verify that a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, solubilized at pH between 6.0 and 8.0 in The presence of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention retains its slow insulin action either alone or in combination with a mealtime insulin or a gastrointestinal hormone.
[000789] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale mélangée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, conserve son action d'insuline rapide.  The Applicant has also been able to verify that a prandial insulin mixed at pH between 6.0 and 8.0 in the presence of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention. and a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, retains its fast insulin action.
[000790] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.  The preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
[000791 ] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.  The preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of prandial insulin, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
[000792] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1 RA, un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000792] The preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid carrying charges carboxylates and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
[000793] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.  [000793] The preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of prandial insulin, a solution of GLP-1 RA or an analogue or derivative of GLP-1 RA and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
[000794] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.  In one embodiment, the mixture of basal insulin and co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration before mixing with the prandial insulin in aqueous solution or in freeze-dried form.
[000795] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.  If necessary, the composition of the mixture is adjusted to excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween®) by adding concentrated solutions of these excipients in the mixture. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
[000796] Les exemples suivants illustrent, de manière non-limitative, l'invention. EXEMPLES  The following examples illustrate, in a non-limiting manner, the invention. EXAMPLES
Pm i ïc A - SMii hv · Ovs cnm|i"H's inlt im-diiiirl···» hvdriifili b Ih tl permettant d’obtenir les radicaux -If you want to obtain the radicals -
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Exemple Al : molécule Al Example Al: Al molecule
[000797] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). À la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min . Le milieu réactionnel est agité pendant 3 h entre 0 °C et 20 °C, puis refroidi à 3 °C. Du HCl 37 % (213 mL) est ajouté en 15 min et le mélange est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en IMaCI (430 mL), séchée sur Na2SC>4, fi Itrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite. To a solution of L-proline (300.40 g, 2.61 mol) in 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.63 L) at 0 ° C. is slowly added over 1 h of myristoyl chloride (322 ° C.). g, 1.30 mol) dissolved in dichloromethane (DCM, 1.63 L). At the end of the addition, the reaction medium is raised to 20 ° C in 3 h, then stirred for 2 more hours. The mixture is cooled to 0 ° C. and then an aqueous solution of 37% HCl (215 ml) is added over 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 3 hours between 0 ° C. and 20 ° C. and then cooled to 3 ° C. 37% HCl (213 mL) is added over 15 minutes and the mixture is stirred for 1 h at 0 ° C to 20 ° C. The organic phase is separated, washed with an aqueous solution of 10% HCl (3 × 430 mL), a saturated aqueous solution of IMaCl (430 mL), dried over Na 2 SC 4 , filtered on cotton and then concentrated under reduced pressure. . The residue is solubilized in heptane (1.31 L) at 50 ° C, then the solution is gradually brought back to room temperature. After priming the crystallization with a glass rod, the medium is again heated at 40 ° C for 30 min and then brought to room temperature for 4 h. A white solid of Al molecule is obtained after filtration on sinter, washing with heptane (2 x 350 mL) and drying under reduced pressure.
Rendement : 410 g (97 %)  Yield: 410 g (97%)
RMN’H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).  1 H NMR (CDCl 3, ppm): 0.88 (3H); 1.28 (20H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.36 (2H); 2.51 (1H); 3.47 (1H); 3.56 (1H); 4.61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651 ,7 ; (calculé ([M+Hf) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6). LC / MS (ESI): 326.4; 651, 7; (calculated ([M + H] + : 326.3; ([2M + H] + ): 651.6).
Exemple A2 : molécule A2 Example A2: molecule A2
Molécule 1 ; Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de décanoyle et la L- proline. [000798] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la moléculeMolecule 1; Product obtained by the reaction between decanoyl chloride and L-proline. [000798] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
Al et appliqué au chlorure de décanoyle (75,0 g, 393,27 mmol) et à la L-proline (90,55 g, 786,53 mmol), une huile incolore de molécule 1 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 125 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (125 mL), séchage sur Na2S04, filtration sur coton puis concentration sous pression réduite. Al and applied to decanoyl chloride (75.0 g, 393.27 mmol) and L-proline (90.55 g, 786.53 mmol), a colorless oil of molecule 1 is obtained after washes of the organic phase with a 10% aqueous solution of HCl (3 x 125 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (125 mL), drying over Na 2 SO 4, filtration on cotton and concentration under reduced pressure.
Rendement : 104,64 g (99 %)  Yield: 104.64 g (99%)
RMN H (CDCI3, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10- 1,51 ( 12H); 1,56-1,80 (2H); 1,83-2,46 (6H)1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 0.86 (3H); 1.10-1.51 (12H); 1.56-1.80 (2H); 1.83-2.46 (6H)
; 3,42-3,66 (2H); 4,37-4,41 (0, 1H) ; 4,53-4,60 (0,9H) ; 10, 12 (1H). ; 3.42-3.66 (2H); 4.37-4.41 (0, 1H); 4.53-4.60 (0.9H); 10, 12 (1H).
LC/MS (ESI) : 270,1 ; (calculé ([M+H ) : 270,2). LC / MS (ESI): 270.1; (calculated ([M + H]: 270.2).
Molécule A2 A2 molecule
[000799] À une solution de molécule 1 (90,0 g, 334,09 mmol) dans le THF (600 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du /V-hydroxysuccinimide (NHS, 40,4 g, 350,80 mmol) puis du d icycl oh exy Ica rbod i i m id e (DCC, 72,38 g, 350,80 mmol) en solution dans le THF (60 mL). Après 16 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et introduit sur une solution de chlorhydrate de L-lysine (30,51 g, 167,05 mmol) et de A/,A/-diisopropyléthyiamine (DIPEA, 97, 16 g, 751,71 mmol) dans l'eau (66 mL) et le mélange est agité pendant 48 h à 20 °C. Après concentration sous pression réduite, de l'eau (360 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traité par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 500 mL) puis d'une solution aqueuse de NazCCb à To a solution of molecule 1 (90.0 g, 334.09 mmol) in THF (600 mL) at 0 ° C is added successively / V-hydroxysuccinimide (NHS, 40.4 g, 350.80 g). mmol) then dicyclohexylamine (DCC, 72.38 g, 350.80 mmol) dissolved in THF (60 mL). After stirring for 16 hours at ambient temperature, the reaction medium is filtered and introduced into a solution of L-lysine hydrochloride (30.51 g, 167.05 mmol) and of N, N-diisopropylethylamine (DIPEA, 97). 16 g, 751.71 mmol) in water (66 mL) and the mixture is stirred for 48 h at 20 ° C. After concentration under reduced pressure, water (360 ml) is added and the mixture obtained is treated by successive addition of ethyl acetate (AcOEt, 500 ml) and then an aqueous solution of NaCl
5 % (1 L). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à G AcOEt (200 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCl 6 N et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 250 mL). La phase organique est séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le solide blanc obtenu après cristallisation dans l'AcOEt est solubilisé dans du DCM (400 mL), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N (200 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous vide. Un solide blanc de la molécule A2 est obtenu après cristallisation dans l'AcOEt. 5% (1 L). The aqueous phase is then washed once more with G AcOEt (200 mL), acidified by addition of a 6N aqueous HCl solution and the product is extracted with dichloromethane (DCM, 3 x 250 mL). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The white solid obtained after crystallization in AcOEt is solubilized in DCM (400 mL), the organic phase is washed with an aqueous solution of 1N HCl (200 mL) and then a saturated aqueous solution of NaCl (200 mL), dried on a2S0 4, filtered and concentrated in vacuo. A white solid of the molecule A2 is obtained after crystallization in AcOEt.
Rendement : 75,90 g (70 %) Yield: 75.90 g (70%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1 , 10-2,04 (42 H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,92-3,08 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,07-4,28 (2H) ; 4,32-4,40 (1H) ; 7,66-7,73 (0,6H) ; 7,96-8,09 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,51 (1H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1, 10-2.04 (42H); 2.07-2.30 (4H); 2.92-3.08 (2H); 3.28-3.57 (4H); 4.07-4.28 (2H); 4.32 - 4.40 (1H); 7.66-7.73 (0.6H); 7.96-8.09 (1H); 8.27 (0.4H); 12.51 (1H).
LC/ MS (ESI) : 649,5 (calculé ([M + H]+) : 649,5). LC / MS (ESI): 649.5 (calculated ([M + H] + ): 649.5).
Exemple A3 : molécule A3 Example A3: A3 molecule
Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline. [000800] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la moléculeMolecule 2: Product obtained by the reaction between lauroyl chloride and L-proline. By a process similar to that used for the preparation of the molecule
Al et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 2 est obtenu. Al and applied to lauroyl chloride (27.42 g, 685.67 mmol) and L-proline (60.0 g, 247.27 mmol), a white solid of molecule 2 is obtained.
Rendement : 78,35 g (96 %)  Yield: 78.35 g (96%)
RMN lH (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 ( 1H). 1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (3H); 1.26 (16H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.35 (2H); 2.49 (1H); 3.48 (1H); 3.56 (1H); 4.60 (1H).
LC/MS (ESI) : 298, 1 (calculé ([M+H]+) : 298,2). LC / MS (ESI): 298.1 (calculated ([M + H] + ): 298.2).
Molécule A3 Molecule A3
[000801] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule[000801] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A2 appliqué à la molécule 2 (42,49 g, 142,86 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine (13,7 g, 75,0 mmol), un solide blanc de la molécule A3 est obtenu après cristallisation dans l'acétone. A2 applied to molecule 2 (42.49 g, 142.86 mmol) and L-lysine hydrochloride (13.7 g, 75.0 mmol), a white solid of the molecule A3 is obtained after crystallization in the acetone.
Rendement : 30, 17 g (60 %)  Yield: 30.17 g (60%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,07-2,05 (50H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,08-4,29 (2H) ; 4,33-4,41 (1H) ; 7,70 (0,6H) ; 7, 97-8, 07 ( 1H) ; 8,28 (0,4H) ; 12,52 (1H). 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (6H); 1.07-2.05 (50H); 2.08-2.30 (4H); 2.93-3.09 (2H); 3.28-3.57 (4H); 4.08-4.29 (2H); 4.33-4.41 (1H); 7.70 (0.6H); 7, 97-8, 07 (1H); 8.28 (0.4H); 12.52 (1H).
LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H]+) : 705,6). Exemple A4 : molécule A4 LC / MS (ESI): 705.6; (calculated ([M + H] + ): 705.6). Example A4: A4 molecule
[000802] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule [000802] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A2 appliqué à la molécule Al (200,0 g, 614,44 mmol) et au chlorhydrate de L-lysineA2 applied to the molecule Al (200.0 g, 614.44 mmol) and L-lysine hydrochloride
(56,11 g, 307,22 mmol), un solide blanc de la molécule A4 est obtenu après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. (56.11 g, 307.22 mmol), a white solid of the A4 molecule is obtained after crystallization in ethyl acetate.
Rendement : 176,0 g (95 %) Yield: 176.0 g (95%)
(DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,08-1,51 (48H) ; 1,53-2,04 (10H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).  (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.08-1.51 (48H); 1.53-2.04 (10H); 2.08-2.30 (4H); 2.93-3.09 (2H); 3.31-3.55 (4H); 4, 10-4.40 (3H); 7.68 (0.6H); 7.97 (1H); 8.27 (0.4H); 12.50 (1H).
LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H]+) : 761,6) . LC / MS (ESI): 761.8; (calculated ([M + H] + ): 761.6).
Exemple A5 : molécule A5 Example A5: A5 molecule
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2- Cl-trityl chloride.  Molecule 3: Product obtained by the reaction between Fmoc-Lys (Fmoc) -OH and 2-Cl-trityl chloride resin.
[000803] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 ml_) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL). To a suspension of Fmoc-Lys (Fmoc) -OH (7.32 g, 12.40 mmol) in DCM (60 mL) at room temperature is added DIPEA (4.32 mL, 24.80). mmol). After complete solubilization (10 min), the solution obtained is poured onto 2-CI-trityl chloride resin (100-200 mesh, 1% DVB, 1.24 mmol / g) (4.00 g, 4.96 mmol). ) previously washed with DCM, in a reactor adapted to peptide synthesis on a solid support. After stirring for 2 h at room temperature, HPLC grade methanol (0.8 mL / g resin, 3.2 mL) is added and the mixture is stirred at room temperature for 15 min. The resin is filtered, washed successively with DCM (3 x 60 mL), DMF (2 x 60 mL), DCM (2 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and DCM (3 x 60 mL). x 60 mL).
Molécule 4 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3 et un mélangeMolecule 4: Product obtained by reaction between molecule 3 and a mixture
DMF/pipéridine 80 : 20. DMF / piperidine 80:20.
[000804] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange[000804] The molecule 3, previously washed with DMF, is treated with a mixture
DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL). Molécule 5 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 4 et l'acide 8-(9-DMF / piperidine 80: 20 (60 mL). After 30 minutes stirring at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and DCM (3 x 60 mL). Molecule 5: Product obtained by reaction between the molecule 4 and the acid 8- (9-
Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-020c-OH). Fluorenylmethyloxycarbonylamino) -3,6-dioxaoctanoic acid (Fmoc-020c-OH).
[000805] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(diméthylamino)methylene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est fi Itrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL) . Molécule 6 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5 et un mélange To a suspension of Fmoc-O20c-OH (9.56 g, 24.80 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] ] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9.43 g, 24.80 mmol) in DMF / DCM 1: 1 (60 mL) was added DIPEA (8.64 mL, 49.60 mmol). After complete solubilization, the solution obtained is poured onto molecule 4. After stirring for 2 hours at room temperature, the resin is filtered and washed successively with DMF (3 × 60 mL), isopropanol (1 × 60 mL) and DCM (3 x 60 mL). Molecule 6: Product obtained by reaction between the molecule 5 and a mixture
DMF/pipéridine 80 : 20. DMF / piperidine 80:20.
[000806] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 5, la molécule 6 est obtenue. Molécule 7 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 6 et l'acide laurique.  By a method similar to that used for the molecule 4 applied to the molecule 5, the molecule 6 is obtained. Molecule 7: Product obtained by reaction between molecule 6 and lauric acid.
[000807] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 6 et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7 est obtenue. Molécule 8 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 7 et un mélange dichlorométhane/l, l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20. [000808] La molécule 7 est traitée avec un mélange dichlorométhane/1, 1, 1, 3,3,3 - hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule 8 est obtenu après recristallisation dans racétonitrile. Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes) By a method similar to that used for the molecule 5 applied to molecule 6 and lauric acid (4.97 g, 24.80 mmol) in DMF (60 mL), the molecule 7 is obtained. Molecule 8: Product obtained by reaction between the molecule 7 and a mixture of dichloromethane / 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20. The molecule 7 is treated with a mixture of dichloromethane / 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20 (60 mL). After stirring for 20 minutes at room temperature, the resin is filtered and washed with dichloromethane (2 × 60 mL). The solvents are evaporated under reduced pressure. Two coevaporations are then carried out on the residue with dichloromethane (60 ml) and then diisopropyl ether (60 ml). A white solid of molecule 8 is obtained after recrystallization in racetonitrile. Yield: 2.63 g (66% over 6 steps)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1,77- 1,98 (2H) ; 2, 13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 ( 18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 ( 1 H) ; 6,39-6,62 (1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7,54 (1H). 1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 0.87 (6H); 1.09-1.66 (40H); 1.77-1.98 (2H); 2, 13-2.29 (4H); 3.24-3.75 (18H); 3.95-4.07 (4H); 4.65-4.70 (1H); 6.23-6.37 (1H); 6.39-6.62 (1H); 6.74-6.91 (1H); 7.38-7.54 (1H).
LC/MS (ESI) : 801,6 (calculé ([M +H]+) : 801,6). LC / MS (ESI): 801.6 (calculated ([M + H] + ): 801.6).
Molécule 9 1 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8 et la N- Boc éthylènediamine. Molecule 9 1 Product obtained by the reaction between molecule 8 and N-Boc ethylenediamine.
[000809] À une solution de la molécule 8 (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme[000809] To a solution of the molecule 8 (2.63 g, 3.29 mmol) in chloroform
(20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) et de la N- Boc éthylènediamine(20 mL) at room temperature are successively added N-hydroxybenzotriazole (HOBt, 654 mg, 4.27 mmol) and N-Boc ethylenediamine
(BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de(BocEDA, 580 mg, 3.62 mmol). The mixture is cooled to 0 ° C. and then the hydrochloride of
(3-diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante.(3-Dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4.27 mmol) is added. The reaction medium is stirred for 15 min at 0 ° C. and then 18 h at room temperature.
La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCb (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol). The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NH4Cl (2 x 10 mL), a saturated aqueous solution of NaHCCb (2 x 10 mL), and a saturated aqueous solution of NaCl (2 x 10 mL). The organic phase is dried over Na 2 SC 4, filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of molecule 9 is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane, methanol).
Rendement : 2,37 g (76 %)  Yield: 2.37 g (76%)
RMN (CDC , ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48-1,70 (7H) ; 1,78-1,87 (1H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 3, 16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 (1H) ; 5,33 (1H) ; 6, 10 (1H) ; 6,65-7,01 ( 1H) ; 7, 11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 (1H).  NMR (CDC, ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.47 (34H); 1.43 (9H); 1.48-1.70 (7H); 1.78-1.87 (1H); 2.14-2.25 (4H); 3, 16-3.71 (22H); 3.92-4.04 (4H); 4.47-4.52 (1H); 5.33 (1H); 6, 10 (1H); 6.65-7.01 (1H); 7, 11-7.30 (2H); 7.47-7.63 (1H).
Molécule A5 Molecule A5
[000810] À une solution de la molécule 9 (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la moléculeTo a solution of molecule 9 (2.37 g, 2.51 mmol) in dichloromethane (50 mL) at room temperature is added a solution of 4M HCl in dioxane (6.3 mL) and then the medium is stirred for 2 h at room temperature. After concentration under reduced pressure, the residue is solubilized in dichloromethane (50 ml) and then washed with a 1N aqueous solution of NaOH (2 × 12.5 ml) and a saturated aqueous solution of NaCl (25 ml). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of the molecule
A5 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. A5 is obtained after recrystallization from acetonitrile.
Rendement : 1,57 g (74 %)  Yield: 1.57 g (74%)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 (34H) ; 1,48-1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.43 (34H); 1.48-1.71 (7H); 1.74-1.93 (3H); 2, 14-2.25 (4H); 2.79-2.86 (2H); 3.17-3.71 (20H); 3.93-4.05 (4H); 4.47 to 4.54
(1H) ; 6,08-6,29 (1H) ; 6,84-7,01 (1H) ; 7, 15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H). (1H); 6.08-6.29 (1H); 6.84-7.01 (1H); 7, 15-7.32 (2H); 7.50-7.64 (1H).
LC/ S (ESI) : 843,6 (calculé ([M + H]+) : 843,7). LC / S (ESI): 843.6 (calculated ([M + H] + ): 843.7).
Exemple A6 : molécule A6 Example A6: A6 Molecule
Molécule 10 : Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque. Molecule 10: Product obtained by hydrogenation of retinoic acid.
[00081 1] Une solution d'acide rétinoïque (19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol A solution of retinoic acid (19.0 g, 63.24 mmol) in methanol
(450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10 est obtenue. (450 mL) in the presence of 10% palladium on carbon (1.9 g) is placed under hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature. After one night, the reaction medium is filtered on sinter and the filtrate is concentrated under reduced pressure. A colorless oil of molecule 10 is obtained.
Rendement : 19,50 g (99 %)  Yield: 19.50 g (99%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2, 10-2, 17 (1H) ; 2,33-2,38 (1H) ; 11,14 1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.45-2.01 (35H); 2, 10-2, 17 (1H); 2.33-2.38 (1H); 11.14
(1H). (1H).
LC/ MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ([M-H] ) : 309,3).  LC / MS (ESI): 309.3; (calculated ([M-H]): 309.3).
Molécule 11 : Produit obtenu par couplage entre la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10. Molecule 11: Product obtained by coupling between Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine (BocTOTA) and molecule 10.
[000812] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 10 (19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule 11 est obtenue.  By a process similar to that used for the preparation of molecule 9 applied to molecule 10 (19.3 g, 62.15 mmol) and BocTOTA (23.9 g, 74.58 mmol), a orange oil of molecule 11 is obtained.
Rendement : 37,05 g (97 %)  Yield: 37.05 g (97%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2, 17 (1 H) ; 3, 17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0, 1 H) ; 4,94 (0,9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (0, 1H).  1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.43-1.71 (49H); 2.13-2.17 (1H); 3, 17-3,24 (2H); 3.32-3.39 (2H); 3.51-3.66 (12H); 4.77 (0.1H); 4.94 (0.9H); 6.13 (0.9H); 6.29 (0, 1H).
LC/MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ([M + H]+) : 613,5). LC / MS (ESI): 613.5; (calculated ([M + H] + ): 613.5).
Molécule A6 Molecule A6
[000813] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 11 (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6 est obtenue.  By a method similar to that used for the preparation of the molecule A5 applied to molecule 11 (34.9 g, 56.94 mmol), an orange oil of the molecule A6 is obtained.
Rendement : 28,5 g (97 %) Yield: 28.5 g (97%)
RMN H (CDCh, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2, 13 ( 1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 (1H) .  1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.41-1.96 (42H); 2, 13 (1H); 2.78 (2H); 3.31-3.36 (2H); 3.53 (4H); 3.55-3.58 (4H); 3.60-3.63 (4H); 6.43 (1H).
LC/MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ([M + H]+) : 513,5). Exemple A7 : molécule A7 LC / MS (ESI): 513.5; (calculated ([M + H] + ): 513.5). Example A7: A7 Molecule
Molécule 12 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la Fmoc-Glu(OtBu)- OH.  Molecule 12 i Product obtained by the reaction between molecule 4 and Fmoc-Glu (OtBu) -OH.
[000814] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmo!) et de[000814] To a suspension of Fmoc-Glu (OtBu) -OH (10.55 g, 24.80 mmol) and
HATU (9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol) . Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) . HATU (9.43 g, 24.80 mmol) in DMF / dichloromethane 1: 1 (60 mL) was added DIPEA (8.64 mL, 49.60 mmol). After complete solubilization, the solution obtained is poured onto molecule 4. After stirring for 2 hours at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DMF (3 × 60 mL), isopropanol (1 × 60 mL). ) and dichloromethane (3 x 60 mL).
Molécule 13 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 12 et un mélange DMF/morpholine 50 : 50. Molecule 13; Product obtained by the reaction between molecule 12 and a DMF / morpholine mixture 50:50.
[000815] La molécule 12, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).  The molecule 12, previously washed with DMF, is treated with a DMF / morpholine mixture 50:50 (60 mL). After stirring for 1 h at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and dichloromethane (3 x 60 mL).
Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la molécule 13. Molecule 14: Product obtained by the reaction between the Al molecule and the molecule 13.
[000816] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 12 appliqué à la molécule 13 et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la moléculeBy a method similar to that used for molecule 12 applied to molecule 13 and to molecule Al (8.07 g, 24.80 mmol) in DMF (60 ml), the molecule
14 est obtenue. 14 is obtained.
Molécule A7 A7 molecule
[000817] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14, un solide blanc de molécule A7 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol). By a process similar to that used for the preparation of molecule 8 and applied to molecule 14, a white solid of molecule A7 is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent: DCM, methanol).
Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)  Yield: 2.92 g (52% over 6 steps)
RMN lH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,07-2,32 (88H) ; 2,95-3,09 (2H) ; 3,28-3,60 (4H) ; 4,06-4, 19 (1,7H) ; 4,21-4,38 (2,6H) ; 4,40-4,46 (0,7H) ; 7,56-7,63 (0,7H) ; 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.07-2.32 (88H); 2.95-3.09 (2H); 3.28-3.60 (4H); 4.06-4.19 (1.7H); 4.21-4.38 (2.6H); 4.40-4.46 (0.7H); 7.56-7.63 (0.7H);
7,78-8,09 (2,614) ; 8,22-8,31 (0,7H) ; 12,64 ( 1H). 7.78-8.09 (2.614); 8.22-8.31 (0.7H); 12.64 (1H).
LC/ MS (ESI) : 1131,8 (calculé ([M+H]+) : 1131,8) . LC / MS (ESI): 1131.8 (calculated ([M + H] + ): 1131.8).
Exemple AS : Molécule AS AS example: AS molecule
Molécule 15 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine, [000818] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la moléculeMolecule 15: Product obtained by the reaction between decanoic acid and L-leucine, [000818] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A2 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu. A2 applied to decanoic acid (8.77 g, 50.94 mmol) and L-leucine (7.00 g, 53.36 mmol), a white solid of the molecule was obtained.
Rendement : 9, 17 g (66 %)  Yield: 9.17 g (66%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1, 18-1,65 ( 17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4, 19- 4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 (1H). 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.82-0.89 (9H); 1. 18-1.65 (17H); 2.04-2.14 (2H); 4. 19- 4.23 (1H); 7.98 (1H); 12.40 (1H).
LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M+H]+) : 286,2). LC / MS (ESI): 286.2 (calculated ([M + H] + ): 286.2).
Molécule 16 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15 et l'ester méthylique de la L-lysine. Molecule 16: Product obtained by the reaction between the molecule and the methyl ester of L-lysine.
[000819] À une solution de molécule 15 (9, 16 g, 32,11 mmol) dans le THF (160 ml_) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8, 12 g, 80,27 mmol) et du 2-(lH- benzotriazol-l-yl)-l, l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le di chlorhydrate d'ester méthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N puis à l'eau, séchée sur aîSC , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule To a solution of molecule (9, 16 g, 32.11 mmol) in THF (160 ml) are successively added triethylamine (8, 12 g, 80.27 mmol) and 2- (1H). benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and the medium is stirred for 30 min at room temperature. The methyl ester hydrochloride of L-lysine (3.93 g, 16.86 mmol) is added and the reaction medium is stirred for 3 h and then concentrated under reduced pressure. The residue is diluted with AcOEt (200 mL), the organic phase is filtered and washed with an aqueous solution of 1N HCl and then with water, dried over HCI, filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of the molecule
16 est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile. 16 is obtained after trituration of the residue in acetonitrile.
Rendement : 7,33 g (66 %) Yield: 7.33 g (66%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 (1,15H) ; 3,61 (1,85H) ; 4,13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 (1 H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8,13-8,26 (1H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.06-1.72 (38H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.07 (2H); 3.60 (1.15H); 3.61 (1.85H); 4.13-4.28 (2H); 4.33-4.44 (1H); 7.79-7.92 (3H); 8.13-8.26 (1H).
LC/MS (ESI) 695,7 (calculé ([M+H]+) : 695,6). LC / MS (ESI) 695.7 (calculated ([M + H] + ): 695.6).
Molécule 17 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 16. Molecule 17: Product obtained by the saponification of molecule 16.
[000820] À une solution de molécule 16 (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange [000820] To a solution of molecule 16 (7.33 g, 10.55 mmol) in a mixture
THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17. THF / methanol / water (105 mL) is added LiOH (505.13 mg, 21.09 mmol) at 0 ° C and then the medium is stirred for 20 h at room temperature and concentrated under reduced pressure. The aqueous phase is acidified with 1N HCl solution to pH 1 and the solid formed is filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give a white solid of molecule 17.
Rendement : 7,09 g (99 %)  Yield: 7.09 g (99%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 ( 18H) ; 1, 18-1,73 (40H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,05 (2H) ; 4,03-4, 13 (1H) ; 4,21-4,27 ( 1H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-8,02 (4H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.89 (18H); 1, 18-1.73 (40H); 2.03-2.16 (4H); 2.91 - 3.05 (2H); 4.03-4.13 (1H); 4.21-4.27 (1H); 4.31-4.40 (1H); 7.79-8.02 (4H).
LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M+H]+) : 681,6). Molécule 18 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17 et Sa N-Boc éthylènediamine. LC / MS (ESI): 681.7 (calculated ([M + H] + ): 681.6). Molecule 18 i Product obtained by the reaction between the molecule 17 and Sa N-Boc ethylenediamine.
[000821] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16 appliqué à la molécule 17 (7,09 g, 10,41 mmol) et à la /V-Boc éthylènediamine (1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18 est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.  By a process similar to that used for the preparation of the molecule 16 applied to molecule 17 (7.09 g, 10.41 mmol) and / V-Boc ethylenediamine (1.83 g, 11.45 g). mmol), a white solid of molecule 18 is obtained after trituration in acetonitrile.
Rendement : 6,64 g (77 %)  Yield: 6.64 g (77%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2, 18 (4H) ; 2,92- 3,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.73 (49H); 2.03-2.18 (4H); 2.92-3.13 (6H); 4.05-4.30 (3H); 6.71-6.83 (1H); 7.69-8.23 (5H).
LC/MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M+H]+) : 823,7). LC / MS (ESI): 824.0 (calculated ([M + H] + ): 823.7).
Molécule A8 Molecule A8
[000822] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5 appliqué à la molécule 18 (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol .  By a method similar to that used for the molecule A5 applied to molecule 18 (3.00 g, 3.64 mmol) without basic washing, a beige solid of molecule A8 in the form of a hydrochloride salt is obtained after co-evaporation 4 times of the residue in methanol.
Rendement : 2,66 g (96 %)  Yield: 2.66 g (96%)
RMN lH (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1, 15-1,76 (40H) ; 2,03-2, 19 (4H) ; 1,78- 2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4, 14 (1H) ; 4, 17-4,28 (2H) ; 7,81- 8,36 (8H). 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1, 15-1.76 (40H); 2.03-2.19 (4H); 1.78- 2.89 (2H); 2.91-3.07 (2H); 3.22-3.37 (2H); 4.08-4.14 (1H); 4, 17-4.28 (2H); 7.81-8.36 (8H).
LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M+H]+) : 723,6) . LC / MS (ESI): 723.7 (calculated ([M + H] + ): 723.6).
Exemple A9 : Molécule A9 Example A9: Molecule A9
Molécule 19 : Acide 13-méthyltétradécanoïque.  Molecule 19: 13-methyltetradecanoic acid.
[000823] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (25 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h. [000823] In a dry trifluor under argon is introduced magnesium (5.50 g, 226.3 mmol) in chips. The magnesium is covered with anhydrous THF (25 mL) and a few drops of 1-bromo-2-methylpropane are added at room temperature to initiate the reaction. After observing an exotherm and a slight turbidity of the medium, the remaining 1-bromo-2-methylpropane (28.42 g, 207 mmol) diluted in THF (60 mL) is added dropwise. in 1 hour while the temperature of the medium remains stable between 65 and 70 ° C. The reaction medium is then heated under reflux for 2 hours.
[000824] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane ( 100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (100 mL), de l'eau (100 mL) et séchage sur Na2S04, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu. In a three-necked solution under argon, a solution of CuCl (280 mg, 2.83 mmol) dissolved in N-methylpyrrolidone (NMP), previously distilled at 0 ° C., is added dropwise to a solution of dichloromethane. 11-bromoundecanoic acid (25 g, 94.27 mmol) dissolved in THF (60 mL). To this solution is then added dropwise the solution of the slightly hot organomagnesium diluted in THF (50 mL) so as to maintain the temperature of the medium below 25 ° C. The mixture is then stirred at room temperature for 16 h. The medium is cooled to 0 ° C. and the reaction is stopped by slow addition of a 1N aqueous HCl solution to pH 1 (300 ml) and the medium is extracted with hexane (100 ml) and extracted with water. ethyl acetate (2 x 75 mL). After washing the organic phase with 1N aqueous HCl solution (100 mL), water (100 mL) and drying over Na 2 SO 4 , the solution is filtered and concentrated in vacuo to give a brown solid. After purification by flash chromatography (cyclohexane, ethyl acetate), a white solid is obtained.
Rendement : 18, 1 g (79 %)  Yield: 18.1 g (79%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1, 11-1,18 (2H) ; 1,20-1,38 (16H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H).  1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (6H); 1, 11-1.18 (2H); 1.20-1.38 (16H); 1.51 (1H); 1.63 (2H); 2.35 (2H).
Molécule 20 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19 et la L-leucine. Molecule 20: Product obtained by the reaction between molecule 19 and L-leucine.
[000825] À une solution de molécule 19 ( 18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g, To a solution of molecule 19 (18.05 g, 74.46 mmol) in THF (745 mL) at room temperature are successively added DCC (14.63 g, 70.92 mmol) and NHS ( 8.16 g, 70.92 mmol). After 40 hours stirring at room temperature, the medium is cooled to 0 ° C for 20 min, filtered on sintered. L-leucine (9.77 g,
74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après74.46 mmol), DIPEA (86 mL) and water (150 mL) are added to the filtrate. After
20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, soniqué puis filtré pour donner un solide blanc. Stirring for 20 hours at room temperature, the medium is diluted with a saturated aqueous solution of NaHCCb (200 mL). The aqueous phase is washed with ethyl acetate (2 × 200 mL) and acidified with an aqueous solution of 2N HCl to pH 1. The precipitate is filtered, rinsed thoroughly with water and dried under vacuum at 50 ° C. By 3 times, the solid is triturated in pentane, sonicated and then filtered to give a white solid.
Rendement : 18,8 g (75 %)  Yield: 18.8 g (75%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1,18 (2H) ; 1,20-1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 (1H) ; 5,89 (1H). NMR X H (CDCl₃, ppm): 0.86 (6H); 0.96 (6H); 1.12-1.18 (2H); 1.20-1.78 (22H); 2.24 (2H); 4.58-4.63 (1H); 5.89 (1H).
LC/MS (ESI) : 356,2 ; (calculé ([M+H]+) : 356,6) . LC / MS (ESI): 356.2; (calculated ([M + H] + ): 356.6).
Molécule .21 JL Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20 et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine. Molecule 21L Product obtained by reaction between molecule 20 and Boc-tri (ethylene glycol) diamine.
[000826] À une solution de molécule 20 ( 16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCC (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCI 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. To a solution of molecule (16.7 g, 46.97 mmol) in THF (235 mL) are added DIPEA (20.3 mL) and TBTU at room temperature. After stirring for 20 minutes, Boc-tri (ethylene glycol) diamine (14 g, 56.36 mmol) is added. After stirring at room temperature for 5 h, the mixture is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate (500 mL), washed with a saturated aqueous solution of NaHCC (3 x 200 mL), an aqueous solution of 1N HCl (3 x 200 mL) and a saturated aqueous solution of NaCl (3 x 200 mL). After drying over Na 2 S0 4 , filtration and concentration in vacuo, the residue is purified by flash chromatography (cyclohexane, ethyl acetate, methanol) to give a colorless oil.
Rendement : 23,5 g (85 %)  Yield: 23.5 g (85%)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1, 17 (2H) ; 1,19-1,08 (31 H) ; 2, 18 (2H) ; 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 (1H) ; 5,12-5,47 (1H) ; 5,99-6, 11 (0,75H) ; 6,48- 1 H NMR (CDCl 3, ppm): 0.86 (6H); 0.93 (6H); 1.10-1.17 (2H); 1.19-1.08 (31H); 2, 18 (2H); 3.23-3.65 (12H); 4.41-4.56 (1H); 5.12-5.47 (1H); 5.99-6.11 (0.75H); 6,48-
6,65 (1H) ; 7,30-7,40 (0,25H). 6.65 (1H); 7.30-7.40 (0.25H).
Molécule A9 Molecule A9
[000827] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 21 (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. By a method similar to that used for the preparation of the molecule A5 applied to molecule 21 (23.46 g, 40.04 mmol) without basic washing, the residue obtained after concentration in vacuo is triturated in an acetonitrile mixture. /acetone.
Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone ( 150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide. The supernatant is removed and the pasty residue is dried under vacuum. The residue is then triturated in acetone (150 mL) and the white solid of molecule A9 in the hydrochloride salt form is filtered off, rinsed with acetone and then dried under vacuum.
Rendement : 13,0 g (64 %) Yield: 13.0 g (64%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2, 17 (2H) ; 2,92- 2,98 (2H) ; 3,15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (1H) ; 7,88-8, 14 (5H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.79-0.90 (12H); 1.09-1.61 (24H); 2.03-2.17 (2H); 2.92-2.98 (2H); 3.15-3.23 (2H); 3.40 (2H); 3.50-3.58 (4H); 3.61 (2H); 4.30-4.23 (1H); 7.88-8.14 (5H).
LC/MS (ESI) : 486,4 ; (calculé ([M-CI]+) : 486,8). LC / MS (ESI): 486.4; (calculated ([M-CI] + ): 486.8).
Exemple AlO : Molécule AlO Example AlO: Molecule AlO
Molécule 22 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L- proline.  Molecule 22: Product obtained by the reaction between octanoyl chloride and L-proline.
[000828] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (300 mL), séchage sur Na2S04, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH) By a process similar to that used for the preparation of the A1 molecule and applied to octanoyl chloride (150.0 g, 0.922 mol) and L-proline (212.3 g, 1.844 mol), a A colorless oil of molecule 22 is obtained after washing the organic phase with an aqueous solution of 10% HCl (3 × 300 ml), a saturated aqueous solution of NaCl (300 ml), drying over Na 2 SO 4 , filtration on cotton, concentration under reduced pressure, then the residue is purified by flash chromatography (eluent: DCM, MeOH)
Rendement : 134 g (60 %)  Yield: 134 g (60%)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 10-1,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H) 1 H NMR (CDCl 3, ppm): 0.87 (3H); 1, 10-1.52 (8H); 1.57-1.74 (2H); 1.79-2.52 (6H)
; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H) . ; 3.37-3.67 (2H); 4.37-4.42 (0.07H); 4.53-5.63 (0.93H); 9.83 (1H).
LC/MS (ESI) : 242,1 ; (calculé ([M+H]+) : 242,2). Molécule 23 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 22 et la L-lysine. LC / MS (ESI): 242.1; (calculated ([M + H] + ): 242.2). Molecule 23: Product obtained by coupling between molecule 22 and L-lysine.
[000829] À une solution de la molécule 22 (132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66, 1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol) . Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L- lysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau ( 1,3 L). La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N (120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI To a solution of the molecule 22 (132 g, 0.547 mol) in THF (924 mL) cooled to a temperature below 5 ° C are successively added NHS (66, 1 g, 0.574 mol) and DCC. (118.5 g, 0.574 mol). After stirring for 21 h, the precipitate is removed by precipitation and the filtrate is added over 30 min to a solution of L-lysine (41.98 g, 0.287 mol) in a mixture of deionized water (82 mL) and DIPEA (476 mL, 2.735 mol) at 15 ° C. After stirring for 23 hours at room temperature, the reaction medium is concentrated under reduced pressure to give an oily residue which is diluted with water (1.3 L). The aqueous phase is washed twice with AcOEt (2 × 0.5 L), cooled to a temperature below 10 ° C., acidified by addition of a solution of 6N HCl (120 mL) to reach a pH of 1 then extracted three times with DCM (3 x 0.6 L). The organic phases are combined, washed with a saturated solution of NaCl
(0,6 L), séchées sur NazSCU puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1 : 1 de pentane et d'acétone(0.6 L), dried on NazSCU and concentrated under reduced pressure. The foam obtained is taken up in acetone (240 ml) under reflux for 2 hours. After one night at 10 ° C, pentane (240 mL) is added dropwise. After stirring for 1 hour, the precipitate is recovered by filtration under vacuum, washed with a 1: 1 mixture of pentane and acetone.
(150mL) puis séché sous vide. (150mL) then dried under vacuum.
Rendement : 83,9 g (52 %)  Yield: 83.9 g (52%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 (6H) ; 4,30-4,39 (0, 15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 (1 H) ; 7,93 (1H).  1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (6H); 1.06-1.78 (25H); 1.80-2.41 (13H); 2.80-3.72 (6H); 4.30-4.39 (0.15H); 4.46-4.70 (2.85H); 7.84 (1H); 7.93 (1H).
LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M+H]+) : 593,4). LC / MS (ESI): 593.5; (calculated ([M + H] + ): 593.4).
Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23 et l'ester méthylique de la L-lysine (LysOMe). Molecule 24: Product obtained by coupling between the molecule 23 and the methyl ester of L-lysine (LysOMe).
[000830] À la molécule 23 (76,26 g, 0, 129 mol) sont successivement ajoutés duAt molecule 23 (76.26 g, 0, 129 mol) are successively added from
HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mol) et de l'EDC (34,53 g, 0, 18 mol). Puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajoutée goutte- à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant 2 h après addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L) . Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na2S04, concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH). HOPO (3.57 g, 32.1 mmol), LysOMe dihydrochloride (15.0 g, 64.3 mol) and EDC (34.53 g, 0.18 mol). Then DMF (600 mL) previously cooled to 5 ° C is added. After dissolution, triethylamine (43.9 mL, 0.315 mol) is added dropwise keeping the temperature below 5 ° C for 2 h after addition. After one night at room temperature, the reaction medium is poured into a water / ice mixture (2 kg) and DCM (0.5 L). After stirring for 15 minutes, the phases are separated. The aqueous phase is extracted twice with DCM (2 x 0.4 L). The organic phases are combined, washed with a solution of 1N HCl (0.5 L) and then with a saturated solution of NaCl (0.5 L), dried over Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography (eluent: DCM, MeOH).
Rendement : 56,7 g (67 %)  Yield: 56.7 g (67%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 ( 12H) ; 1 , 10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 (17H) ; 4,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H). Molécule A10 1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (12H); 1, 10-2.40 (82H); 2.86-3.72 (17H); 4.16-4.60 (7H); 6.83-8.01 (6H). Molecule A10
[000831] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol) dans de l'éthylènediamine [000831] A solution of molecule 24 (4.0 g, 3.05 mmol) in ethylenediamine
(30 ml_) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du m éth y I -tétra h y d rof u ra n e puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d 'être séchée sur Na2S04 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitrïle au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide. Rendement : 3,0 g (74 %) (30 ml) is heated at 50 ° C overnight. The reaction medium is then diluted with methylene chloride and the organic phase is washed 4 times with saturated NaCl solution (4 × 30 mL) and then twice with water (2 × 50 mL) before being dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is solubilized in acetonitrile at reflux for 30 min and then the solution is cooled to room temperature with stirring overnight. The white precipitate is then recovered by filtration under vacuum, washed with cold acetonitrile (2 × 20 mL) and then dried under vacuum. Yield: 3.0 g (74%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00 NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (12H); 1.09-2.37 (84H); 2.74-4.56 (25H); 6.85 to 8.00
(7H). (7H).
LC/MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H]+) : 1338,0). LC / MS (ESI): 1338.0 (calculated ([M + H] + ): 1338.0).
Exemple Ail : Molécule Ail Mfllsculfi ül Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et l'acide laurique. Example Garlic: Molecule Garlic Meltculated Product obtained by the reaction between molecule 13 and lauric acid.
[000832] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (28 mmol) et l'acide laurique (28,04 g, 140 mmol) dans du DMF (330 mL), la molécule 25 est obtenue.  By a method similar to that used for molecule 5 applied to molecule 13 (28 mmol) and lauric acid (28.04 g, 140 mmol) in DMF (330 mL), the molecule is obtained. .
Molécule Ail Garlic molecule
[000833] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 25, un solide blanc de molécule Ai l est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.  By a method similar to that used for the molecule 8 applied to the molecule 25, a white solid molecule Ai 1 is obtained after recrystallization in acetonitrile.
Rendement : 13,9 g (56 % sur 6 étapes)  Yield: 13.9 g (56% over 6 steps)
RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-1,61 (60H) ; 1,62-1,75 (2H) ; 1,78- 1,91 (2H) ; 2,04-2,27 (8H) ; 2,96-3,06 (2H) ; 4,08-4, 13 (1H) ; 4, 17-4,22 (1H) ; 4,27-4,34 (1H) ; 7,82 (1H) ; 7,86 (1 H) ; 7,90 (1H) ; 8,03 ( 1 H) ; 12,54 (1H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.05-1.61 (60H); 1.62-1.75 (2H); 1.78-1.91 (2H); 2.04-2.27 (8H); 2.96-3.06 (2H); 4.08-4.13 (1H); 4, 17-4, 22 (1H); 4.27-4.34 (1H); 7.82 (1H); 7.86 (1H); 7.90 (1H); 8.03 (1H); 12.54 (1H).
LC/MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M+H] ) : 881,7). Exemple A12 : Molécule A12 LC / MS (ESI +): 881.7 (calculated ([M + H]): 881.7). Example A12: Molecule A12
Molécule 26 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .  Molecule 26: Product obtained by the reaction between molecule 13 and Fmoc-Glu (OtBu) -OH.
[000834] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (9,92 mmol) et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21, 10 g, 49,60 mmol) dans de la /V-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 120 mL), la molécule 26 est obtenue.  [000834] By a method similar to that used for the molecule 5 applied to molecule 13 (9.92 mmol) and Fmoc-Glu (OtBu) -OH (21, 10 g, 49.60 mmol) in / V-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 120 mL), molecule 26 is obtained.
Molécule 27 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 26 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20. Molecule 27: Product obtained by the reaction between the molecule 26 and an 80:20 NMP / piperidine mixture.
[000835] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 26, en utilisant de la NMP au lieu du DMF, la molécule 27 est obtenue. [000835] By a method similar to that used for molecule 4 applied to molecule 26, using NMP instead of DMF, molecule 27 is obtained.
Molécule 28 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 27 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH . Molecule 28: Product obtained by the reaction between molecule 27 and Fmoc-Glu (OtBu) -OH.
[000836] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 27 et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21, 10 g, 49,60 mmol), la molécule 28 est obtenue. By a method similar to that used for molecule 26 applied to molecule 27 and Fmoc-Glu (OtBu) -OH (21.10 g, 49.60 mmol), the molecule 28 is obtained.
Molécule 29 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 28 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20. Molecule 29: Product obtained by the reaction between the molecule 28 and an 80:20 NMP / piperidine mixture.
[000837] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 27 appliqué à la molécule 28, la molécule 29 est obtenue.  By a method similar to that used for the molecule 27 applied to the molecule 28, the molecule 29 is obtained.
Molécule 30 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 29 et la molécule Al. Molecule 30: Product obtained by the reaction between the molecule 29 and the molecule Al.
[000838] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 29 (4,96 mmol) et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol), la molécule 30 est obtenue. By a method similar to that used for molecule 26 applied to molecule 29 (4.96 mmol) and to molecule A1 (8.07 g, 24.80 mmol), the molecule 30 is obtained.
Molécule A12 Molecule A12
[000839] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 30, un solide blanc de molécule A12 est obtenu après purification par chromatographie flash (DCM, MeOH) . By a method similar to that used for the molecule 8 applied to the molecule 30, a white solid of molecule A12 is obtained after purification by flash chromatography (DCM, MeOH).
Rendement : 4,6 g (50 % sur 10 étapes)  Yield: 4.6 g (50% over 10 steps)
RMN CH (CDaOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,53 (140H) ; 3, 12-3,25 (2H) ; 3,43-3,80 (4H) ; 4, 17-4,54 (9H). NMR C H (CDaOD, ppm): 0.90 (6H); 1.22-2.53 (140H); 3, 12-3.25 (2H); 3.43-3.80 (4H); 4. 17-4.54 (9H).
LC/ MS (ESI+) : 1894,5 (calculé ([M+Na]+) : 1894,2) . Exemple A14 : molécule A14 LC / MS (ESI +): 1894.5 (calculated ([M + Na] + ): 1894.2). Example A14: A14 Molecule
Molécule 33 : Produit obtenu par la réaction entre la /V-a-Boc-L-Lysine et le chlorure de palmitoyle  Molecule 33: Product obtained by the reaction between N-α-Boc-L-Lysine and palmitoyl chloride
[000840] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la /V-a-Boc-L-Lysine (53,76 g, 218,28 mmol) et au chlorure de palmitoyle By a process similar to that used for the preparation of the Al molecule applied to α-Boc-L-Lysine (53.76 g, 218.28 mmol) and palmitoyl chloride.
(50,00 g, 181,90 mmol), un solide blanc de la molécule 33 est obtenu après recristallisation 2 fois dans l'acétonitrile et purification par chromatographie flash(50.00 g, 181.90 mmol), a white solid of molecule 33 is obtained after recrystallization twice in acetonitrile and purification by flash chromatography
(éluant : dichlorométhane, méthanol). (eluent: dichloromethane, methanol).
Rendement : 49,10 g (70 %)  Yield: 49.10 g (70%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,66 (32H) ; 1,37 (9H) ; 2,01 (2H) ; 2,93- 3,06 (2H) ; 3,78-3,85 ( 1H) ; 6,61-6,68 (0,2H) ; 6,96-6,98 (0,8H) ; 7,66-7,75 (1H) ; 12,38 (1H). 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.09-1.66 (32H); 1.37 (9H); 2.01 (2H); 2.93 - 3.06 (2H); 3.78-3.85 (1H); 6.61-6.68 (0.2H); 6.96-6.98 (0.8H); 7.66-7.75 (1H); 12.38 (1H).
LC/MS (ESI) : 385, 1 (calculé ([M-Boc+H]+) : 385,3). LC / MS (ESI): 385.1 (calculated ([M-Boc + H] + ): 385.3).
Molécule 34 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 33 et l'iodure de méthyle. Molecule 34 i Product obtained by the reaction between molecule 33 and methyl iodide.
[000841] À une solution de molécule 33 (23,40 g, 48,28 mmol) dans le DMF (200 mL) à température ambiante sont ajoutés du K2CO3 (10,01 g, 72,41 mmol) puis de l'iodure de méthyle (5,96 mL, 98,55 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h. De l'eau (350 mL) est ajoutée et la suspension est agitée pendant 15 min . Cette dernière est ensuite filtrée sur fritté et le solide obtenu est rincé à l'eau (2 x 250 mL) puis séché sous vide. Le solide est ensuite solubilisé dans du DCM (300 mL). La solution est lavée avec de l'eau (200 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 34 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. To a solution of molecule 33 (23.40 g, 48.28 mmol) in DMF (200 mL) at room temperature are added K2CO3 (10.01 g, 72.41 mmol) and then iodide. methyl (5.96 mL, 98.55 mmol). The medium is stirred for 48 hours. Water (350 mL) is added and the suspension is stirred for 15 minutes. The latter is then filtered on sintered and the solid obtained is rinsed with water (2 × 250 mL) and then dried under vacuum. The solid is then solubilized in DCM (300 mL). The solution is washed with water (200 mL) and then with a saturated aqueous solution of NaCl (200 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of the molecule 34 is obtained after recrystallization in acetonitrile.
Rendement : 19,22 g (80 %)  Yield: 19.22 g (80%)
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06-2,23 (34H) ; 1,43 (9H) ; 3,09-3,33 (2H) ; 3,72 (3H) ; 3,94-4,35 (1H) ; 4,69-5,23 ( 1H) ; 5,33-5,75 (1H). 1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (3H); 1.06-2.23 (34H); 1.43 (9H); 3.09-3.33 (2H); 3.72 (3H); 3.94-4.35 (1H); 4.69-5.23 (1H); 5.33-5.75 (1H).
LC/MS (ESI) : 543,3 (calculé ([M-H + HCOOH] ) : 543,4).  LC / MS (ESI): 543.3 (calculated ([M-H + HCOOH]): 543.4).
Molécule 35 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 34 à l'acide chlorhydriqueMolecule 35: Product obtained by hydrolysis of the molecule 34 with hydrochloric acid
[000842] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule[000842] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A5 appliqué à la molécule 34 en solution dans un mélange DCM/méthanol 1 : 1 (385 mL), un solide blanc de la molécule 35 est obtenu après concentration sous pression réduite et co-évaporation avec du DCM puis du méthanol. A5 applied to the molecule 34 in solution in a DCM / methanol mixture 1: 1 (385 ml), a white solid of the molecule 35 is obtained after concentration under reduced pressure and co-evaporation with DCM then methanol.
Rendement : 16,73 g (99 %) Yield: 16.73 g (99%)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08- 1,50 (30H) ; 1,67-1,84 (2H) ; 2,03 (2H) 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.50 (30H); 1.67-1.84 (2H); 2.03 (2H)
; 2,94-3, 13 (2H) ; 3,74 (3H) ; 3,92-4,01 (1H) ; 7,77-7,87 (1H) ; 8,25-8,73 (3H) . LC/MS (ESI) : 399,2 (calculé ([M+H]+) : 399,4). Molécule A14 ; 2.94-3.13 (2H); 3.74 (3H); 3.92-4.01 (1H); 7.77-7.87 (1H); 8.25-8.73 (3H). LC / MS (ESI): 399.2 (calculated ([M + H] + ): 399.4). Molecule A14
[000843] À une suspension de la molécule 35 ( 14,70 g, 33,79 mmol) dans un mélange de méthyl-THF (338 mL) et de DMF (30 mL) sont ajoutés successivement de la DIPEA (17,70 mL, 101,40 mmol) puis une solution d'anhydride succinique (5,07 g,To a suspension of the molecule (14.70 g, 33.79 mmol) in a mixture of methyl-THF (338 mL) and DMF (30 mL) are added successively DIPEA (17.70 mL, 101.40 mmol) and then a solution of succinic anhydride (5.07 g,
50,68 mmol) dans le THF (60 mL).Le milieu est agité pendant 4 h à température ambiante. Du méthyl-THF (100 mL) est ajouté et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCl à 5 % (300 mL) . La phase aqueuse est extraite par du méthyl- THF (2 x 150 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau (2 x 150 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (150 mL), séchées sur Na2SC>4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, m éthanol) puis sol ubilisé dans du méthyl-THF. Le produit purifié est alors mis en suspension dans de l'eau. La suspension est agitée sous ultrasons pendant 20 min puis sous agitation magnétique pendant 30 min. Un solide blanc de la molécule A14 est obtenu après filtration et séchage sous pression réduite. 50.68 mmol) in THF (60 mL). The medium is stirred for 4 h at room temperature. Methyl THF (100 mL) is added and the organic phase is washed with 5% aqueous HCl (300 mL). The aqueous phase is extracted with methyl THF (2 x 150 mL). The combined organic phases are washed with water (2 × 150 mL) and then with a saturated aqueous solution of NaCl (150 mL), dried over Na 2 SC 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography (eluent: DCM, methanol) and then dissolved in methyl-THF. The purified product is then suspended in water. The suspension is stirred under ultrasound for 20 min and then with magnetic stirring for 30 min. A white solid of the A14 molecule is obtained after filtration and drying under reduced pressure.
Rendement : 12,99 g (77 %)  Yield: 12.99 g (77%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,71 (32H) ; 2,02 (2H) ; 2,29-2,45 (4H) 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.71 (32H); 2.02 (2H); 2.29-2.45 (4H)
; 2,94-3,04 (2H) ; 3,61 (3H) ; 4,14-4,22 (1H) ; 7,70 (1H) ; 8,20 (1H) ; 12,04 (1 H). LC/MS (ESI) : 499,3 (calculé ([M+H]+) : 499,4). ; 2.94-3.04 (2H); 3.61 (3H); 4.14-4.22 (1H); 7.70 (1H); 8.20 (1H); 12.04 (1H). LC / MS (ESI): 499.3 (calculated ([M + H] + ): 499.4).
Exemple A15 : molécule A15 Example A15: A15 Molecule
Molécule 36 : Produit obtenu par couplage entre Sa L-proline et le chlorure de palmitoyle  Molecule 36: Product obtained by coupling between Sa L-proline and palmitoyl chloride
[000844] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (38,05 g, 906,00 mmol) et au chlorure de palmitoyle (14,01 g, 350,16 mmol), un solide blanc de la molécule 36 est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of the Al molecule applied to L-proline (38.05 g, 906.00 mmol) and palmitoyl chloride (14.01 g, 350.16 mmol) a white solid of molecule 36 is obtained.
Rendement : 47,39 g (96 %)  Yield: 47.39 g (96%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2, 14 (3H) ;NMR X H (CDCl₃, ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.45 (24H); 1.58-1.74 (2H); 1.88-2.14 (3H);
2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). LC/MS (ESI) : 354,5 (calculé ([M+H]+) : 354,3). 2.15-2.54 (3H); 3.47 (1H); 3.58 (1H); 4.41 (0.1H); 4.61 (0.9H) 6.60-8.60 (1H). LC / MS (ESI): 354.5 (calculated ([M + H] + ): 354.3).
Molécule 37 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et la N- Bocéthylènediamine.  Molecule 37: Product obtained by the reaction between the molecule 36 and N-Bocethylenediamine.
[000845] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 (75, 1 g, 212,4 mmol), un solide blanc de la molécule 37 est obtenu après trituration dans le diisopropyléther (3 x 400 mL) et séchage sous vide à 40 °C.  By a process similar to that used for the preparation of molecule 9 applied to molecule 36 (75.1 g, 212.4 mmol), a white solid of molecule 37 is obtained after trituration in diisopropyl ether (3). x 400 mL) and vacuum drying at 40 ° C.
Rendement : 90,4 g (86 %).  Yield: 90.4 g (86%).
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1 H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0, 1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0, 1H ) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0, 1H) ; 7,22 (0,9H). [000846] Molécule 38 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 37 à l'acide chlorhydrique 1 H NMR (CDCl 3, ppm): 0.88 (3H); 1.20-1.37 (24H); 1.44 (9H); 1.54-1.70 (2H); 1.79-1.92 (1H); 1.92-2.04 (1H); 2.03-2.17 (1H); 2.17-2.44 (3H); 3.14-3.36 (4H); 3.43 (1H); 3.56 (1H); 4.29 (0.1 H); 4.51 (0.9 H); 4.82 (0, 1H); 5.02 (0.9H); 6.84 (0, 1H); 7.22 (0.9H). [000846] Molecule 38: Product Obtained by Hydrolysis of Molecule 37 with Hydrochloric Acid
[000847] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 37 (38,17 g, 76,99 mmol), un solide blanc de la molécule 38 est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of the A5 molecule applied to the molecule 37 (38.17 g, 76.99 mmol), a white solid of the molecule 38 is obtained.
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2, 18 (4H) ; 2, 18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H) .  1 H NMR (CDCl 3, ppm): 0.88 (3H); 1.07-1.40 (24H); 1.49-1.63 (2H); 1.77-2, 18 (4H); 2. 18-2.45 (2H); 3.14-3.32 (2H); 3.42-3.63 (2H); 3.63-3.84 (2H); 4.37 (0.1H); 4.48 (0.9H); 6.81-8.81 (4H).
LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]+) : 396,4). LC / MS (ESI): 396.5; (calculated ([M + H] + ): 396.4).
Molécule A15 Molecule A15
[000848] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule [000848] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A14 appliqué à la molécule 38 (10,00 g, 253,00 mmol), un solide blanc de la molécule A15 est obtenu. A14 applied to molecule 38 (10.00 g, 253.00 mmol), a white solid of molecule A15 is obtained.
Rendement : 10,00 g (80 %)  Yield: 10.00 g (80%)
RMN *H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,51 (26H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,53 (6H) ; 3,01-3, 18 (4H) ; 3,39-3,58 (2H) ; 4,13-4,18 (0,7H) ; 4,23-4,27 (0,3H) ; 7,70-7,78 (1,4H) ; 7,81-7,86 (0,3H) ; 8,00-8,04 (0,3H) ; 12,08 (1H).  1 H NMR (DMSO, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.51 (26H); 1.69-2.02 (4H); 2.08-2.53 (6H); 3.01-3.18 (4H); 3.39-3.58 (2H); 4.13-4.18 (0.7H); 4.23-4.27 (0.3H); 7.70-7.78 (1.4H); 7.81-7.86 (0.3H); 8.00-8.04 (0.3H); 12.08 (1H).
LC/MS (ESI) : 496,3 (calculé ([M+H]+) : 496,4). LC / MS (ESI): 496.3 (calculated ([M + H] + ): 496.4).
Exemple A16 : molécule A16 Example A16: A16 Molecule
Molécule 33 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.  Molecule 33 Product obtained by the reaction between molecule 36 and Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine.
[000849] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 ( 17,00 g, 48,08 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine ( 18,49 g, 57,70 mmol), une huile jaune pâle de la molécule 39 est obtenue. By a process similar to that used for the preparation of molecule 9 applied to molecule 36 (17.00 g, 48.08 mmol) and Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13 tridecane amine (18.49 g, 57.70 mmol), a pale yellow oil of molecule 39 is obtained.
Rendement : 31, 11 g (98 %)  Yield: 31.11 g (98%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 17-1,31 (24H) ; 1,37 (9H) ; 1,41-1,51 (2H) ; 1,54-1,67 (4H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,29 (2H) ; 2,91-3,00 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,20 (0,65H) ; 4,26 (0,35H) ; 6,29-6,82 ( 1H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,021 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1, 17-1.31 (24H); 1.37 (9H); 1.41-1.51 (2H); 1.54-1.67 (4H); 1.69-2.02 (4H); 2.08-2.29 (2H); 2.91-3.00 (2H); 3.01-3.17 (2H); 3.31-3.58 (14H); 4.20 (0.65H); 4.26 (0.35H); 6.29-6.82 (1H); 7.68 (0.65H); 8.02
(0,351-1). (0.351 to 1).
LC/MS (ESI) : 656,4 (calculé ([M+H]+) : 656,5). LC / MS (ESI): 656.4 (calculated ([M + H] + ): 656.5).
Molécule 40 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 39 à l'acide chlorhydrique Molecule 40: Product Obtained by Hydrolysis of Molecule 39 with Hydrochloric Acid
[000850] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 39 (31, 11 g, 47,43 mmol), une cire jaune de la molécule 40 est obtenue. Rendement : 27 g (97 %) By a method similar to that used for the preparation of the molecule A5 applied to molecule 39 (31.11 g, 47.43 mmol), a yellow wax of the molecule 40 is obtained. Yield: 27 g (97%)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,31 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,70-2,04 (6H) ; 2,09-2,30 (2H) ; 2,78-2,89 (2H) ; 2,99-3, 18 (2H) ; 3,33-3,58 (14H) ; 4, 19 (0,65H) ; 4,27 (0,35H) ; 7,55-8, 14 (4H). NMR ! H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1, 18-1.31 (24H); 1.40-1.51 (2H); 1.55-1.67 (2H); 1.70-2.04 (6H); 2.09-2.30 (2H); 2.78-2.89 (2H); 2.99-3, 18 (2H); 3.33-3.58 (14H); 4, 19 (0.65H); 4.27 (0.35H); 7.55-8, 14 (4H).
LC/MS (ESI) : 556,3 (calculé ([M +H]+) : 556,5). LC / MS (ESI): 556.3 (calculated ([M + H] + ): 556.5).
Molécule A16  Molecule A16
[000851] La molécule 40 (26,40 g, 44,50 mmol) sous forme de chlorhydrate est solubilisée dans un mélange de DCM (350 mL) et d'une solution aqueuse de NaHCCb (350 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 150 mL). Les phases organiques sont combinées séchées sur NazSC , filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14, une résine jaune de la molécule A16 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).  The molecule 40 (26.40 g, 44.50 mmol) in hydrochloride form is solubilized in a mixture of DCM (350 mL) and an aqueous NaHCCb solution (350 mL). The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with DCM (2 x 150 mL). The organic phases are combined dried over NazSC, filtered and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. By a method similar to that used for the preparation of the molecule A14, a yellow resin of the molecule A16 is obtained after purification by flash chromatography (eluent: DCM, methanol).
Rendement : 19,93 g (68 %) Yield: 19.93 g (68%)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,30 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,70-2,02 (4H) ; 2,07-2,45 (6H) ; 2,99-3, 18 (4H) ; 3,33-3,57 (14H) ; 4,19 (0,65H) ; 4,26 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 7,78 (1 H) ; 8,02 (0,35H) ; 12,03 (1H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1, 18-1.30 (24H); 1.40-1.51 (2H); 1.55-1.67 (4H); 1.70-2.02 (4H); 2.07-2.45 (6H); 2.99-3, 18 (4H); 3.33-3.57 (14H); 4.19 (0.65H); 4.26 (0.35H); 7.68 (0.65H); 7.78 (1H); 8.02 (0.35H); 12.03 (1H).
LC/ S (ESI) : 656,3 (calculé ([M+H]+) : 656,5). LC / S (ESI): 656.3 (calculated ([M + H] + ): 656.5).
Exemple A17 : molécule A17 Example A17: molecule A17
Molécule 41 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide (SPPS)  Molecule 41: Product Obtained by Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS)
[000852] La molécule 41 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle  The molecule 41 is obtained by the conventional method of solid phase peptide synthesis (SPPS) on 2-chlorotrityl resin.
[000853] À une solution de 4,7,10-trioxa-l, 13-tridécanediamine (TOTA, 76,73 mL,[000853] To a solution of 4,7,10-trioxa-1,3-tridecanediamine (TOTA, 76.73 mL,
350 mmol) dans du DCM (350 mL) est ajoutée de la DIPEA (60,96 mL, 350 mmol). Puis cette solution est versée sur de la résine 2-chlorotrityle (47,30 g, 0,74 mmol / g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 1.5 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (26 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 350 mL), du DMF350 mmol) in DCM (350 mL) is added DIPEA (60.96 mL, 350 mmol). This solution is then poured into 2-chlorotrityl resin (47.30 g, 0.74 mmol / g), previously washed with DCM in a reactor adapted to SPPS. After 1.5 h stirring at room temperature, methanol (26 mL) is added and the medium is stirred for 15 min. The resin is filtered, washed successively with DCM (3 x 350 mL), DMF
(2 x 350 mL), du DCM (2 x 350 mL), de l'isopropanol (1 x 350 mL) et du DCM (3 x 350 mL) . L'ester g-méthylique de l'acide /V-Fmoc-L-glutamique (1,5 eq) puis la molécule 36 (1,5 eq) sont couplés en utilisant l'agent de couplage l-[bis(diméthylamino)methylène]- lH- l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATÜ, 1,5 équivalents) et la DIPEA (3 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : l.ün mélange DMF/morpholine 1 : 1 est utilisé pour l'étape de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée avec du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide ; le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de(2 x 350 mL), DCM (2 x 350 mL), isopropanol (1 x 350 mL) and DCM (3 x 350 mL). The g-methyl ester of the acid / V-Fmoc-L-glutamic acid (1.5 eq) then the molecule 36 (1.5 eq) are coupled using the coupling agent 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1.5 equivalents) and DIPEA (3 equivalents) in a DCM / DMF mixture 1: 1. 1: 1 DMF / morpholine mixture is used for the cleavage step of the Fmoc protecting group. The resin is washed with DCM, DMF and methanol after each coupling and deprotection step. The cleavage of the product of the resin is carried out using a mixture TFA / DCM 1: 1. The solvents are then evaporated under vacuum; the residue is solubilized in DCM (500 mL) and the organic phase is washed with an aqueous solution of
Na2CÛ3 à 5 % (500 mL). Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et une huile jaune de molécule 41 est obtenue après séchage sous pression réduite. 5% Na2CO3 (500 mL). After drying over Na 2 SO 4, the organic phase is filtered, concentrated in vacuo and a yellow oil of molecule 41 is obtained after drying under reduced pressure.
Rendement : 15,95 g (65 %)  Yield: 15.95 g (65%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 16-1,31 (24H) ; 1,38-1,68 (6H) ; 1,68-2,37 (12H) ; 2,58 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,55 (14H) ; 3,58 (3H) ; 4,09-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,29 (1H) ; 4,36-4,43 (0,3H) ; 7,62 (0,7H) ; 7,86 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,23 (0,3H) .  1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1, 16-1.31 (24H); 1.38-1.68 (6H); 1.68-2.37 (12H); 2.58 (2H); 3.01-3.17 (2H); 3.31-3.55 (14H); 3.58 (3H); 4.09-4.18 (0.7H); 4.18-4.29 (1H); 4.36-4.43 (0.3H); 7.62 (0.7H); 7.86 (0.7H); 7.98 (0.3H); 8.23 (0.3H).
LC/MS (ESI) : 699,4 (calculé ([M+H]+) : 699,5).  LC / MS (ESI): 699.4 (calculated ([M + H] +): 699.5).
Molécule A17 Molecule A17
[000854] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 41 (14,05 g, 20,10 mmol), une résine jaune de la molécule By a process similar to that used for the preparation of the molecule A14 applied to molecule 41 (14.05 g, 20.10 mmol), a yellow resin of the molecule
A17 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol). Rendement : 7,70 g (48 %) A17 is obtained after purification by flash chromatography (eluent: DCM, methanol). Yield: 7.70 g (48%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,17-1,31 (24H) ; 1,38-1,54 (2H) ; 1,54-1,68 (4H) ; 1,68-2,21 (7H) ; 2,21-2,36 (5H) ; 2,36-2,44 (2H) ; 3,01-3,16 (4H) ; 3,34-3,55 (14H) ; 3,57 (3H) ; 4, 10-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,30 (1H) ; 4,40 (0,3H) ; 7,60 (0,7H) ; 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.31 (24H); 1.38-1.54 (2H); 1.54-1.68 (4H); 1.68-2.21 (7H); 2.21-2.36 (5H); 2.36-2.44 (2H); 3.01-3.16 (4H); 3.34-3.55 (14H); 3.57 (3H); 4, 10-4.18 (0.7H); 4.18-4.30 (1H); 4.40 (0.3H); 7.60 (0.7H);
7,78 (1H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,95 (0,3H) ; 8,22 (0,3H) ; 12,06 (1H). 7.78 (1H); 7.85 (0.7H); 7.95 (0.3H); 8.22 (0.3H); 12.06 (1H).
LC/MS (ESI) : 799,5 (calculé ([M+H]+) : 799,5).  LC / MS (ESI): 799.5 (calculated ([M + H] +): 799.5).
Exemple AÏS : molécule A18 Example AIS: molecule A18
Molécule 42 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et le Boc-l-amino-Molecule 42: Product obtained by the reaction between the Al molecule and the Boc-1-amino
4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. 4,7,10-trioxa-13-tridecane amine.
[000855] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule [000855] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
18 appliqué à la molécule Al (44,80 g, 137,64 mmol) et au Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa-18 applied to the molecule Al (44.80 g, 137.64 mmol) and Boc-1-amino-4,7, 10-trioxo
13-tridécane amine (52,92 g, 165,16 mmol), une huile orange de la molécule 42 est obtenue. 13-tridecane amine (52.92 g, 165.16 mmol), an orange oil of molecule 42 is obtained.
Rendement : 85,63 g (99 %)  Yield: 85.63 g (99%)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5, 10 ( 1 H) ; 6,74 (0,2H) ; 7, 19 (0,8H) .  1H NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (3H); 1.08-1.56 (20H); 1.43 (9H); 1.58-1.67 (2H); 1.70-2.00 (6H); 2.04-2.41 (4H); 3.16-3.77 (18H); 4.26-4.29 (0.2H); 4.50-4.54 (0.8H); 4.68-5, 10 (1H); 6.74 (0.2H); 7, 19 (0.8H).
LC/MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M+H]+) : 628,5). LC / MS (ESI): 628.4; (calculated ([M + H] + ): 628.5).
Molécule 43 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique [000856] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la moléculeMolecule 43: Product Obtained by Hydrolysis of Molecule 42 by Hydrochloric Acid [000856] After a process similar to that used for the preparation of the molecule
A5 appliqué à la molécule 42 (43,40 g, 69, 12 mmol), un solide blanc de molécule 43 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration dans le diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation. A5 applied to molecule 42 (43.40 g, 69.12 mmol), a white solid of molecule 43 as hydrochloride salt is obtained after trituration in diethyl ether, solubilization of the residue in water and lyophilization.
Rendement : 38,70 g (98 %) Yield: 38.70 g (98%)
RMN 1 H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3, 16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8, 10 (0,35H). LC/MS (ESI) : 528,4 ; (calculé ([M+H]+) : 528,4). 1 H NMR (DMSO, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.38 (20H); 1.41-1.52 (2H); 1.55-1.66 (2H); 1.70-2.02 (6H); 2.08-2.30 (2H); 2.78-2.87 (2H); 3.00-3.16 (2H); 3.29-3.66 (14H); 4.16-4.22 (0.65 H); 4.25-4.30 (0.35H); 7.74 (0.65H); 7.86 (3H); 8.10 (0.35H). LC / MS (ESI): 528.4; (calculated ([M + H] + ): 528.4).
Molécule A18 Molecule A18
[000857] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule [000857] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A14 appliqué à la molécule 43 (13,09 g, 24,8 mmol), une résine jaune de la moléculeA14 applied to molecule 43 (13.09 g, 24.8 mmol), a yellow resin of the molecule
A18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol). Rendement : 8,53 g (55 %) A18 is obtained after purification by flash chromatography (eluent: DCM, methanol). Yield: 8.53 g (55%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 10-1,39 (20H) ; 1,42-1,51 (2H) ; 1,57-1,67 (4H) ; 1,71-2,03 (4H) ; 2,09-2,32 (4H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3,36-3,57 (14H) ; 4, 18-4,21 (0,65H) ; 4,24-4,28 (0,35H) ; 7,69 (0,65H) ; 7,80 (1H) ; 8,03 (0,35H) ; 12,04 (1 H). 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (3H); 1, 10-1.39 (20H); 1.42-1.51 (2H); 1.57-1.67 (4H); 1.71-2.03 (4H); 2.09-2.32 (4H); 2.42 (2H); 3.01-3.17 (4H); 3.36-3.57 (14H); 4. 18-4.21 (0.65H); 4.24-4.28 (0.35H); 7.69 (0.65H); 7.80 (1H); 8.03 (0.35H); 12.04 (1H).
LC/MS (ESI) : 628,5 (calculé ([M+H]+) : 628,5). LC / MS (ESI): 628.5 (calculated ([M + H] + ): 628.5).
Exemple A19 : molécule A19 Example A19: molecule A19
Molécule 44 : Produit obtenu par SPPS  Molecule 44: Product obtained by SPPS
[000858] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la /V-Fmoc-L-Leucine, la /V-Fmoc-L-proline et à l'acide myristique, une huile orange de la molécule 44 est obtenue.  By a SPPS method similar to that used for the preparation of the molecule 41 and applied to TOTA, / V-Fmoc-L-Leucine, / V-Fmoc-L-proline and myristic acid an orange oil of molecule 44 is obtained.
Rendement : 19,87 g (69 %)  Yield: 19.87 g (69%)
RMN H (CDCh, ppm) : 0,72-1,06 (9H) ; 1,09-1,42 (20H) ; 1,42-2,40 ( 17H) ; 2,80 (2H) 1 H NMR (CDCl3, ppm): 0.72-1.06 (9H); 1.09-1.42 (20H); 1.42-2.40 (17H); 2.80 (2H)
; 3,22-3,81 (16H) ; 4,25-4,61 (2H) ; 6,56-7,23 (2H) . ; 3.22-3.81 (16H); 4.25-4.61 (2H); 6.56-7.23 (2H).
LC/ MS (ESI) : 641,5 ; (calculé ([M+H]+) : 641,5). LC / MS (ESI): 641.5; (calculated ([M + H] + ): 641.5).
Molécule A19 Molecule A19
[000859] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 44 ( 13,09 g, 204,42 mmol), 4,81 g du produit obtenu par purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) est solubilisé dans un mélange de DCM (50 mL) et de THF (5,5 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL), une solution aqueuse de HCl 0,1 N (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL). La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de la molécule A19 est obtenue. Rendement : 4,20 g After a process similar to that used for the preparation of the molecule A14 applied to the molecule 44 (13.09 g, 204.42 mmol), 4.81 g of the product obtained by purification by flash chromatography (eluent: DCM , methanol) is solubilized in a mixture of DCM (50 mL) and THF (5.5 mL) and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (50 mL), an aqueous solution of 0.1 N HCl (50 mL) and an aqueous solution saturated with NaCl (50 mL). The organic phase is dried over Na 2 SC 4, filtered and concentrated under reduced pressure. A yellow oil of molecule A19 is obtained. Yield: 4.20 g
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,72-1,02 (9H) ; 1,08-1,34 (20H) ; 1,34-2,23 (14H) ; 2,23- 2,35 (3H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3,17-3,66 (14H) ; 4,15-4,44 (2H) ; 7,53-8,23 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.72-1.02 (9H); 1.08-1.34 (20H); 1.34-2.23 (14H); 2.23 - 2.35 (3H); 2.42 (2H); 3.01-3.17 (4H); 3.17-3.66 (14H); 4.15-4.44 (2H); 7.53 to 8.23
(3H) ; 12,06 (1H). (3H); 12.06 (1H).
LC/MS (ESI) : 741,5 ; (calculé ([M+H]+) : 741,5). LC / MS (ESI): 741.5; (calculated ([M + H] + ): 741.5).
Exemple A21 : molécule A21 Example A21: molecule A21
Molécule 46 ; Produit obtenu par SPPS  Molecule 46; Product obtained by SPPS
[000860] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la N-Fmoc-L-phénylalanine et à la molécule Al, une huile orange de la molécule 46 est obtenue et utilisée sans purification.  By a SPPS method similar to that used for the preparation of the molecule 41 and applied to TOTA, N-Fmoc-L-phenylalanine and to the Al molecule, an orange oil of the molecule 46 is obtained and used. without purification.
Rendement : 15,07 g (72 %) Yield: 15.07 g (72%)
RMN JH (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,42 (20H) ; 1,42-1,62 (2H) ; 1,62-1,99 (7H) ; 1,99-2,26 (3H) ; 2,72 (2H) ; 2,86 (2H) ; 2,94-3,72 (18H) ; 4,20-4,72 (2H) ; 6,63- 7,37 (7H). J H NMR (CDCta, ppm): 0.87 (3H); 1.08-1.42 (20H); 1.42-1.62 (2H); 1.62-1.99 (7H); 1.99-2.26 (3H); 2.72 (2H); 2.86 (2H); 2.94-3.72 (18H); 4.20-4.72 (2H); 6.63-7.37 (7H).
LC/MS (ESI) : 675,65 ; (calculé ([M+H]+) : 675,5). LC / MS (ESI): 675.65; (calculated ([M + H] + ): 675.5).
Molécule A21 Molecule A21
[000861 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A19 appliqué à la molécule 46 (13,79 g, 20,43 mmol), un solide blanc de la molécule A21 est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of the molecule A19 applied to the molecule 46 (13.79 g, 20.43 mmol), a white solid of the molecule A21 is obtained.
Rendement : 7,56 g (48 %) Yield: 7.56 g (48%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,02-1,42 (21H) ; 1,42-2,20 (10H) ; 2,23-2,38 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (3H); 1.02-1.42 (21H); 1.42-2.20 (10H); 2.23 to 2.38
(3H) ; 2,42 (2H) ; 2,78-3, 18 (6H) ; 3,23-3,59 (14H) ; 4,12-4,58 (2H) ; 7, 10-7,30 (5H) ;(3H); 2.42 (2H); 2.78-3, 18 (6H); 3.23-3.59 (14H); 4.12-4.58 (2H); 7, 10-7.30 (5H);
7,53-8,33 (3H) ; 12,08 ( 1H). 7.53-8.33 (3H); 12.08 (1H).
LC/MS (ESI) : 775,5 ; (calculé ([M+H]+) : 775,5). LC / MS (ESI): 775.5; (calculated ([M + H] + ): 775.5).
Exemple A22 : molécule A22 Example A22: molecule A22
[000862] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule A6 (22,15 g, 43, 19 mmol), une huile jaune de la molécule A22 est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of the molecule A14 applied to the molecule A6 (22.15 g, 43.19 mmol), a yellow oil of the molecule A22 is obtained.
Rendement : 25, 19 g (95 %) Yield: 25.19 g (95%)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,42-1,51 (33H) ; 1,51-2,05 (8H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ; 3,07 (4H) ; 3,38 (4H) ; 3,43-3,54 (8H) ; 7,72 (1H) ; 7,79 (1 H) ; 12,03 (1H). LC/MS (ESI) : 613,5 (calculé ([M + H]+) : 613,5). NMR ! H (DMSO-d6, ppm): 0.42-1.51 (33H); 1.51-2.05 (8H); 2.29 (2H); 2.41 (2H); 3.07 (4H); 3.38 (4H); 3.43-3.54 (8H); 7.72 (1H); 7.79 (1H); 12.03 (1H). LC / MS (ESI): 613.5 (calculated ([M + H] + ): 613.5).
Exemple A23 : molécule A23 Example A23: Molecule A23
Molécule 47 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol.  Molecule 47: Product obtained by hydrogenation of phytol.
[000863] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtÛ2, 1, 15 g, 6,61 mmol). Le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule 47 est obtenue après concentration sous pression réduite. To a solution of phytol (30.00 g, 101.20 mmol) in THF (450 mL) under argon is added platinum oxide (PtO 2, 1.15 g, 6.61 mmol). The medium is placed under 1 bar of dihydrogen and then stirred for 4 hours at room temperature. After filtration on celite by rinsing with THF, a black oil of molecule 47 is obtained after concentration under reduced pressure.
Rendement : 29,00 g (96 %) Yield: 29.00 g (96%)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H). X H NMR (CDCl, ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.89 (3H); 1.00-1.46 (22H); 1.46-1.68 (3H); 3.61-3.73 (2H).
Molécule 48 : Produit obtenu par oxydation de la molécule 47 Molecule 48: Product Obtained by Oxidation of Molecule 47
[000864] À une solution de molécule 47 (29,0 g, 97,13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 m L/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium (16,90 g, 52,45 mmol), de l'acide acétique (150 mL, 2,62 mol) puis du KMn04 (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4.5 h au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 6 N (20 mL).To a solution of molecule 47 (29.0 g, 97.13 mmol) in a dichloroethane / water mixture (485 ml / 388 ml) are successively added tetrabutylammonium bromide (16.90 g, 52.45 g). mmol), acetic acid (150 mL, 2.62 mol) and then KMnO 4 (46.05 g, 291.40 mmol) in small portions keeping the temperature between 16 and 19 ° C. The reaction medium is then stirred for 4.5 hours under reflux, cooled to 10 ° C. and then acidified to pH 1 with a solution of 6N HCl (20 ml).
Du a2S03 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées surA 2 S03 (53.90 g) is added gradually maintaining the temperature at 10 ° C and the medium is stirred until complete decolorization. Water (200 mL) is added, the phases are separated and the aqueous phase is extracted with DCM (2 x 400 mL). The combined organic phases are washed with an aqueous solution of 10% HCl (20 mmL), water (2 x 200 mL), saturated aqueous NaCl solution (200 mL), dried over
Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 48 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt). Rendement : 28,70 g (94 %) Na 2 SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. A yellow oil of molecule 48 is obtained after purification by flash chromatography (eluent: cyclohexane, AcOEt). Yield: 28.70 g (94%)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1 ,41 (20H) ; 1,52 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,14 (1 H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H). X H NMR (CDCl, ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.97 (3H); 1.00-1, 41 (20H); 1.52 (1H); 1.96 (1H); 2.14 (1H); 2.35 (1H); 11.31 (1H).
LC/ MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H] ) : 311,3).  LC / MS (ESI): 311.1 (calculated ([M-H]): 311.3).
Molécule 49 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 48 et la L-prolinate de méthyle. Molecule 49: Product obtained by coupling between the molecule 48 and methyl L-prolinate.
[000865] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 48 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle ( 14,31 g, 86,39 mmol) dans le DCM (380 mL), une huile jaune de molécule 49 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée enBy a process similar to that used for the preparation of molecule 9 applied to molecule 48 (18.00 g, 57.59 mmol) and methyl L-prolinate hydrochloride (14.31 g, 86.degree. 39 mmol) in DCM (380 mL), a yellow oil of molecule 49 is obtained after washing the organic phase with a saturated aqueous solution of
NaHCCb (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCl à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), puis séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous pression réduite. NaHCCb (2 x 150 mL), 10% aqueous HCl (2 x 150 mL), saturated aqueous NaCl (2 x 150 mL), then dried over Na 2 SO 4 , filtration and concentration under reduced pressure. .
Rendement : 23,20 g (95 %)Yield: 23.20 g (95%)
-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H) . ppm, 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.70-1.96 (4H); 1.96-2.32 (3H); 3.33-3.56 (2H); 3.59 (0.6H); 3.67 (2.4H); 4.27 (0.8H); 4.57 (0.2H).
LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M+H]+) : 424,4). LC / MS (ESI): 424.4 (calculated ([M + H] + ): 424.4).
Molécule 50 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 49. Molecule 50: Product obtained by the saponification of the molecule 49.
[000866] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 17 appliqué à la molécule 49 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de la molécule 50 est obtenue.  By a method similar to that used for the preparation of molecule 17 applied to molecule 49 (21.05 g, 49.68 mmol), a yellow oil of molecule 50 is obtained.
Rendement : 20,40 g (99 %) Yield: 20.40 g (99%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.77-0.91 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.67-1.96 (4H); 1.96-2.29 (3H); 3.26-3.56 (2H); 4.20 (0.8H); 4.41 (0.2H).
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M+H]+) : 410,4). Molécule 51 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 50 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. LC / MS (ESI): 410.3 (calculated ([M + H] + ): 410.4). Molecule 51: Product obtained by the coupling between the molecule 50 and the Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine.
[000867] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 50 (8,95 g, 21,85 mmol) et au TOTA (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule 51 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol).  By a process similar to that used for the preparation of molecule 9 applied to molecule 50 (8.95 g, 21.85 mmol) and TOTA (8.40 g, 26.21 mmol), an oil A clear color of molecule 51 is obtained after purification by flash chromatography (eluent: DCM, AcOEt, methanol).
Rendement : 10,08 g (65 %)  Yield: 10.08 g (65%)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3, 19 (2H) ; 3,34-3,58 ( 14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H). X NMR (DMSO-de, ppm): 0.78 to 0.89 (15H); 0.97-1.43 (29H); 1.43-1.55 (1H); 1.55-1.66 (4H); 1.71-2.30 (7H); 2.95 (2H); 3.00-3, 19 (2H); 3.34-3.58 (14H); 4.17-4.29 (1H); 6.30-6.79 (1H); 7.67 (0.65H); 8.00 (0.35H).
LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M+H]+) : 712,6). LC / MS (ESI): 712.6 (calculated ([M + H] + ): 712.6).
Molécule 52 : Produit obtenu par l'hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique Molecule 52: Product obtained by the hydrolysis of molecule 42 by hydrochloric acid
[000868] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 51 (10,08 g, 14, 16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 mL) . La phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 52 sous forme d'amine neutre est obtenue. After a process similar to that used for the preparation of the molecule A5 applied to molecule 51 (10.08 g, 14.16 mmol), the residue obtained after concentration under reduced pressure is solubilized in DCM (200 mL). ). The organic phase is washed with an aqueous solution of 2N NaOH (2 × 100 ml), dried over a2S0 4, filtered and concentrated under reduced pressure. A colorless oil of molecule 52 as a neutral amine is obtained.
Rendement : 8,23 g (95 %)  Yield: 8.23 g (95%)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3, 19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4, 15-4,29 (1H) ; 7,70 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.69 (6H); 1.69-2.30 (8H); 2.56 (2H); 2.99-3, 19 (2H); 3.31-3.58 (14H); 4, 15-4.29 (1H); 7.70
(0,651-1) ; 8,04 (0,35H). (0.651-1); 8.04 (0.35H).
LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ( [M + H] + ) : 612,5).  LC / MS (ESI): 612.5 (calculated ([M + H] +): 612.5).
Molécule A23 Molecule A23
[000869] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule[000869] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A14 appliqué à la molécule 52 ( 15,40 g, 25,17 mmol), une huile jaune de la moléculeA14 applied to molecule 52 (15.40 g, 25.17 mmol), a yellow oil of the molecule
A23 est obtenue. A23 is obtained.
Rendement : 15,19 g (85 %)  Yield: 15.19 g (85%)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,76-0,91 (15H) ; 0,98-2,26 (32H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ; 2,98-3,18 (4H) ; 3,32-3,63 (14H) ; 4, 15-4,29 ( 1H) ; 7,68 (0,7H) ; 7,78 ( 1H) ; 8,01NMR ! H (DMSO-d6, ppm): 0.76-0.91 (15H); 0.98-2.26 (32H); 2.29 (2H); 2.41 (2H); 2.98-3.18 (4H); 3.32-3.63 (14H); 4, 15-4.29 (1H); 7.68 (0.7H); 7.78 (1H); 8.01
(0,3H) ; 12,02 (1H). (0.3H); 12.02 (1H).
LC/MS (ESI) : 712,5 (calculé ([M+H]+) : 712,5). LC / MS (ESI): 712.5 (calculated ([M + H] + ): 712.5).
Exemple A26 : molécule A26 Example A26: Molecule A26
Molécule 55 : Produit obtenu par SPPS Molecule 55: Product obtained by SPPS
[000870] La molécule 55 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (47,56 g, 0,74 mmol/g).  The molecule 55 is obtained by the conventional method of solid phase peptide synthesis (SPPS) on 2-chlorotrityl chloride resin (CTC) (47.56 g, 0.74 mmol / g).
[000871] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (5,0 équivalents) . Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au m éthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.  [000871] The grafting of the first amino acid Fmoc-Glu (OtBu) -OH (2.5 equivalents) is carried out in DCM (10 V) in the presence of DIPEA (5.0 equivalents). Unreacted sites are capped with ethanol (0.8 mL / g resin) at the end of the reaction.
[000872] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 1,5 équivalents (x2)) et de la molécule Al (1 ,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide). The couplings of the protected amino acids Fmoc-Glu (OtBu) -OH (1.5 equivalents (x2)) and of the molecule A1 (1.5 equivalents) are carried out in DMF (10 V), in the presence of HATU (1.0 equivalents to acid) and DIPEA (2.0 equivalents to acid).
[000873] Les g roupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).  The Fmoc protective groups are removed using a solution of DMF / Piperidine 80:20 (10 V).
[000874] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 The product is cleaved from the resin using a solution of DCM / HFIP 80:20
(10 V). (10 V).
[000875] Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du diisopropyléther. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, m éthanol). Une gomme incolore de molécule 55 est obtenu. [000875] After concentration under reduced pressure, two co-evaporations are carried out on the residue with dichloromethane and then diisopropyl ether. The product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane, methanol). A colorless gum of molecule 55 is obtained.
Rendement : 21,4 g (69 % sur 8 étapes)  Yield: 21.4 g (69% over 8 steps)
RMN 'H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3 H) ; 1, 16-1,30 (20H) ; 1,34-1 ,41 (27H) ; 1,41 -1,53 (2H) ; 1,67-2,33 (18H) ; 3,26-3,60 (2H) ; 4,09-4,44 (4H) ; 7,73 (0,65H) ; 7,85 (0,65H) ; 7,93-8,04 (1H) ; 8,17 (0,35H) ; 8,27 (0,35H) ; 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1, 16-1.30 (20H); 1.34-1, 41 (27H); 1.41 -1.53 (2H); 1.67-2.33 (18H); 3.26-3.60 (2H); 4.09-4.44 (4H); 7.73 (0.65H); 7.85 (0.65H); 7.93-8.04 (1H); 8.17 (0.35H); 8.27 (0.35H);
12,64 (1H). 12.64 (1H).
LC/ MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M+H]+) : 881,6). LC / MS (ESI +): 881.7 (calculated ([M + H] + ): 881.6).
Molécule 56 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 55 et la 2-phthalimido éthylamine. Molecule 56: Product obtained by the reaction between the molecule 55 and 2-phthalimidoethylamine.
[000876] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 55 (21,38 g, 24,26 mmol) et au chlorhydrate de la 2-phthalimido éthylamine (HC PhthalEDA, 6,60 g, 29, 12 mmol) dans le DCM et en présence de DIPEA By a process similar to that used for the preparation of the molecule 9 applied to the molecule 55 (21.38 g, 24.26 mmol) and to the hydrochloride of 2-phthalimidoethylamine (HC PhthalEDA, 6.60 g , 29, 12 mmol) in DCM and in the presence of DIPEA
(5,07 mL, 29, 12 mmol), une mousse beige de la molécule 56 est obtenue sans purification. (5.07 mL, 29.12 mmol), a beige foam of molecule 56 is obtained without purification.
Rendement : 25,56 g (100 %)  Yield: 25.56 g (100%)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,17-1 ,30 (20H) ; 1,34-1,41 (27H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,56-2,32 (18H) ; 3, 18-3,69 (6H) ; 4,01-4,43 (4H) ; 7,64-8,30 (8H).  1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.30 (20H); 1.34-1.41 (27H); 1.41-1.52 (2H); 1.56-2.32 (18H); 3. 18-3.69 (6H); 4.01-4.43 (4H); 7.64-8.30 (8H).
LC/MS (ESI) : 1053,8 ; (calculé ([M+H]+) : 1053,6). LC / MS (ESI): 1053.8; (calculated ([M + H] + ): 1053.6).
Molécule A26 Molecule A26
[000877] La molécule 56 (25,56 g, 24,26 mmol) est solubilisée dans une solution de méthylamine à 40 % dans le MeOH (242,5 mL, 2,38 mol) à 4 °C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 5 h. De la silice est ajoutée au milieu réactionnel puis celui-ci est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dépôt solide, dichlorométhane, m éthanol, NHa) pour donner la molécule A26 sous la forme d'une gomme jaune pâle. Ce produit est solubilisé dans du DCM (250 mL) puis la solution est lavée par une solution aqueuse de HCl à 10 The molecule 56 (25.56 g, 24.26 mmol) is solubilized in a solution of 40% methylamine in MeOH (242.5 mL, 2.38 mol) at 4 ° C. and then the mixture is stirred. at room temperature for 5 hours. Silica is added to the reaction medium and then it is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (solid deposition, dichloromethane, methanol, NH?) To give the molecule A26 as a pale yellow gum. This product is solubilized in DCM (250 mL) and the solution is then washed with a 10% aqueous HCl solution.
%. La phase aqueuse est extraite par du DCM (100 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SÛ4, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner le chlorhydrate de la molécule A26 sous la forme d'un solide blanc. %. The aqueous phase is extracted with DCM (100 mL). The combined organic phases are dried over Na2SO4, filtered and then concentrated under reduced pressure to give the hydrochloride of the molecule A26 in the form of a white solid.
Rendement : 13,5 g (58 %) Yield: 13.5 g (58%)
SO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,18-1,30 (20H) ; 1,34-1,42 (27H) ; 1,42-1,53 2,02 (9H) ; 2,02-2,39 (9H) ; 2,79-2,91 (2H) ; 3,25-3,64 (4H) ; 4,08-4,46 8,37 (7H). SO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.30 (20H); 1.34-1.42 (27H); 1.42-1.53 2.02 (9H); 2.02-2.39 (9H); 2.79-2.91 (2H); 3.25-3.64 (4H); 4.08-4.46 8.37 (7H).
: 923,8 ; (calculé ([M+H]+) : 923,6) . Exemple A27 : molécule A27 : 923.8; (calculated ([M + H] + ): 923.6). Example A27: A27 Molecule
[000878] La molécule A27 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (24,00 g, 1,37 mmol/g).  The A27 molecule is obtained by the conventional method of solid phase peptide synthesis (SPPS) on 2-chlorotrityl chloride resin (CTC) (24.00 g, 1.37 mmol / g).
[000879] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-6-aminohexanoic acid (1,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (2,5 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction. [000879] The grafting of the first amino acid Fmoc-6-aminohexanoic acid (1.5 equivalents) is carried out in DCM (10 V) in the presence of DIPEA (2.5 equivalents). The unreacted sites are capped with methanol (0.8 mL / g resin) at the end of the reaction.
[000880] Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu-OMe (1,5 équivalents) et de l'acide palmitique (1,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (1,5 équivalents par rapport à l'acide). The couplings of the protected amino acid Fmoc-Glu-OMe (1.5 equivalents) and palmitic acid (1.5 equivalents) are carried out in DMF (10 V), in the presence of HATU (1). 0 equivalents relative to the acid) and DIPEA (1.5 equivalents relative to the acid).
[000881] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).  The Fmoc protecting groups are removed using a solution of DMF / Piperidine 80:20 (10 V).
[000882] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 (10 V).  The product is cleaved from the resin using a solution of DCM / HFIP 80:20 (10 V).
[000883] Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du toluène. Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Un solide blanc de molécule A27 est obtenu.  After concentration under reduced pressure, two co-evaporations are carried out on the residue with dichloromethane and then toluene. The product is purified by recrystallization from ethyl acetate. A white solid of molecule A27 is obtained.
[000884] Rendement : 11,54 g (68 % sur 6 étapes) [000884] Yield: 11.54 g (68% over 6 steps)
RMN Ή (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,35 (24H) ; 1,35-1,44 (2H) ; 1,50-1,70 (6H) ; 1,91-2,01 (1H) ; 2,14-2,40 (7H) ; 3, 14-3,34 (2H) ; 3,75 (3H) ; 4,51-4,59 (1H) ; 6,53 (1H) ; 6,70 (1H). NMR Ή (CDCl 3, ppm): 0.88 (3H); 1, 19-1.35 (24H); 1.35-1.44 (2H); 1.50-1.70 (6H); 1.91-2.01 (1H); 2.14-2.40 (7H); 3, 14-3.34 (2H); 3.75 (3H); 4.51-4.59 (1H); 6.53 (1H); 6.70 (1H).
LC/MS (ESI+) : 513,4 (calculé ([M+H]+) : 513,4). LC / MS (ESI +): 513.4 (calculated ([M + H] + ): 513.4).
Partie B - Svnt hose des co-polvaminoacîdes hydrophobes Part B - Svnt hose hydrophobic co-polvaminoacids
Exemple B1 : eo-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol [000885] Co-polvamiooacide Bl-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine et modifié à ses extrémités par la molécule Al. EXAMPLE B1 S1-polyamino acid B1 - sodium poly-L-glutamate modified at its ends by the Al molecule and having a number-average molar mass (Mn) of 3600 g / mol [000885] Co-polvamiooacid B1-1: poly -L-benzylglutamate from the polymerization of g-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine and modified at its ends by the molecule Al.
[000886] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (34,74 g, 132 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (78 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'éthylène diamine (0,205 g, 3,41 mmol) est introduit rapidement et le milieu est agité à 0 °C.  In an oven-dried flask, γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride (34.74 g, 132 mmol) is solubilized in anhydrous DMF (78 mL). The mixture is then stirred until complete dissolution, cooled to 0 ° C, then ethylenediamine (0.205 g, 3.41 mmol) is introduced rapidly and the medium is stirred at 0 ° C.
[000887] Parallèlement, la molécule Al (2,26 g, 6,94 mmol) est solubilisée dans du DMF (44mL), puis du NHS (0,82 g, 7, 12 mmol) et du DCC ( 1,47 g, 7, 12 mmol) sont ajoutés successivement. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur fritté . Le filtrat est alors ajouté sur la solution de polymère maintenue à 0 °C. Après 24 h, la solution est placée à température ambiante. Après 6 h d'agitation, le milieu réactionnel est coulé sur du diisopropyléther (IPE, 1,8 L). Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de S'IPE (3 x 30 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B1 In parallel, the A1 molecule (2.26 g, 6.94 mmol) is solubilized in DMF (44 mL), then NHS (0.82 g, 7, 12 mmol) and DCC (1.47 g). 7, 12 mmol) are added successively. After stirring overnight at room temperature, the heterogeneous mixture is sintered. The filtrate is then added to the polymer solution maintained at 0 ° C. After 24 hours, the solution is placed at room temperature. After stirring for 6 h, the reaction medium is poured over diisopropyl ether (IPE, 1.8 L). The precipitate is sintered, washed with IPE (3 x 30 mL) and dried at 30 ° C under reduced pressure. Co-polyamino acid B1
[000888] Le co-polyaminoacide Bl-1 est dilué dans de l'acide trifluoroacétique (TFA, The co-polyamino acid Bl-1 is diluted in trifluoroacetic acid (TFA,
132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1132 mL), then the solution is cooled to 4 ° C. A solution of 33% HBr in acetic acid (92.5 mL, 0.528 mol) is then added dropwise. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 h, then poured dropwise on a 1: 1 mixture.
(v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 66 mL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL) .(v / v) diisopropyl ether and water with stirring (0.8 L). After stirring for 2 h, the heterogeneous mixture is allowed to stand overnight. The white precipitate is collected by filtration, washed with GIRE (2 x 66 mL) and then with water (2 x 66 mL).
Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 IM. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9The solid obtained is then solubilized in water (690 mL) by adjusting the pH to 7 by adding 1M aqueous sodium hydroxide solution. After solubilization, the theoretical concentration is adjusted to 20 g / L theoretical by addition of water (310 mL), the solution is filtered through a 0.45 μm filter and then purified by ultrafiltration against a 0.9 NaCl solution.
%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm.%, then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm.
La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. The resulting solution is filtered through a 0.2 μm filter and stored at 2-8 ° C.
Extrait sec : 24,3 mg/g Dry extract: 24.3 mg / g
DP (estimé d'après la RMN XH ) : 40 DP (estimated by NMR X H): 40
D'après la R *H : i = 0,050  From the R * H: i = 0.050
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 6719 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol .  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B1 is 6719 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3600 g / mol.
Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol EXAMPLE B2 Sodium co-polyamino acid B2-poly-L-glutamate end-modified with stearic acid and having a number-average molar mass (Mn) of 3400 g / mol
[000889] Co-polvamloQaddS B2-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexaméthylènediamine.  Co-polvamloQaddS B2-1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of g-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride initiated by hexamethylenediamine.
[000890] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (30,0 g, 114 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (67 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexaméthylènediamine (0,442 g, 3,8 mmol) est introduit rapidement. Après 23 h d'agitation à 0 °C, une solution de HCl 4 M dans le dioxane (4,7 mL, 18,8 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est coulé en 5 min sur un mélange de méthanol (94 mL) et d'IPE (375 mL). Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 70 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. [000891] Co-potvamlnoacide 82-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique. In an oven-dried flask, γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride (30.0 g, 114 mmol) is solubilized in anhydrous DMF (67 mL). The mixture is then stirred until complete dissolution, cooled to 0 ° C., and then hexamethylenediamine (0.442 g, 3.8 mmol) is rapidly introduced. After stirring for 23 h at 0 ° C., a solution of 4M HCl in dioxane (4.7 mL, 18.8 mmol) is added and then the reaction medium is poured over 5 min over a mixture of methanol (94 mL). ) and IPE (375 mL). The precipitate is sintered, washed with GIRE (2 x 70 mL) and dried at 30 ° C under reduced pressure. [000891] Co-potvamlnoacide 82-2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by stearic acid.
[000892] À une solution d'acide stéarique (0,851 g, 2,99 mmol) dans du DMF (20 mL) à 0 °C est ajouté du H ATU (1,484 g, 3,89 m ol ) et de la DIPEA (1,166 g, 9,02 mmol). La solution est ensuite introduite sur une solution de co-polyaminoacide B2-1 ( 10,0 g) et de triéthylamine (TEA, 0,309 g, 3,04 mmol) dans du DMF (110 mL) à 0 °C, et le milieu est agité pendant 18 h entre 0 °C et température ambiante. Du dichlorométhane (390 mL) est ajouté, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (3 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 190 L) puis de l'eau (190 L). Le milieu est ensuite coulé sur de IΊRE (1,4 L). Le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de IΊRE (2 x 100 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B2  To a solution of stearic acid (0.851 g, 2.99 mmol) in DMF (20 mL) at 0 ° C. is added H ATU (1.484 g, 3.89 mol) and DIPEA ( 1.166 g, 9.02 mmol). The solution is then added to a solution of co-polyamino acid B2-1 (10.0 g) and triethylamine (TEA, 0.309 g, 3.04 mmol) in DMF (110 mL) at 0 ° C, and the medium is stirred for 18 hours between 0 ° C and room temperature. Dichloromethane (390 mL) is added, the organic phase is washed with an aqueous solution of 0.1N HCl (3 × 190 mL), a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 × 190 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (2 x 190 L) then water (190 L). The medium is then cast on IRE (1.4 L). The precipitate is filtered on sintered, washed with IREE (2 x 100 mL) and dried at 30 ° C under reduced pressure. Co-polyamino acid B2
[000893] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B2-2 (8,80 g, 36,5 mmol), un poly- By a method similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B1 applied to the co-polyamino acid B2-2 (8.80 g, 36.5 mmol), a poly (B)
L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique est obtenu. Extrait sec : 17,9 mg/g L-sodium glutamate modified at its ends with stearic acid is obtained. Dry extract: 17.9 mg / g
DP (estimé d' MN 1H) : 30 DP (Estimated MN 1 H): 30
D'après la RM 0,0657 According to the RM 0.0657
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 5174 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol . Exemple B3 : co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B2 is 5174 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3400 g / mol. Example B3: sodium B-poly-L-glutamate co-polyamino acid modified at its ends by molecule A2 and having a number-average molecular weight (Mn) of 3000 g / mol
Co-polyaminoacide B3-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.  Co-polyamino acid B3-1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000894] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,765 g, 12,73 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (80,0 g, 304 mmol), le co-polyaminoacide B3- 1 est obtenu . Co-polvaminoacide 83-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2. By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (0.765 g, 12.73 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (80.degree.- 0 g, 304 mmol), the co-polyamino acid B3-1 is obtained. Co-polvamino acid 83-2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A2.
[000895] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1 (30,0 g, 5,56 mmol) et à la molécule A2 (7,94 g, 12,24 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2 est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-2 applied to co-polyamino acid B3-1 (30.0 g, 5.56 mmol) and to the molecule A2 (7.94 g, 12.24 mmol), a poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A2 is obtained.
Co-polyaminoacide B3 Co-polyamino acid B3
[000896] À une solution du co-polyaminoacide B3-2 (36,6 g, 133,5 mmol) dans du /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 146 mL) est ajouté du palladium sur alumine 5 % (7,3 g), puis la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm. Le filtrat est alors placé sous agitation avant d'y ajouter au goutte-à-goutte de l'eau (1,4 L) préalablement acidifié à pH 2 avec une solution de HCl 1 N (14 mL). Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l'eau (4 x 110 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.  To a solution of the co-polyamino acid B3-2 (36.6 g, 133.5 mmol) in dimethylacetamide (DMAc, 146 mL) is added palladium on 5% alumina (7, 3 g), then the solution is placed at 60 ° C. under 10 bar of hydrogen. After one night, the reaction medium is filtered on sintered and then 0.2 micron PTFE filter. The filtrate is then stirred before adding dropwise water (1.4 L) previously acidified to pH 2 with 1 N HCl solution (14 mL). After one night, the precipitate is sintered, washed with water (4 x 110 mL) and dried at 30 ° C under reduced pressure.
[000897] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,09 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N (121 mL). Après solubilisation, la solution est basifiée par ajout de soude 1 N (26 mL) jusqu'à obtenir un pH de 12. Après 2 h, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 IM (28 mL). La concentration théorique est ajustée à 12 g/L théorique par addition d'eau (650 mL) et d'éthanol (1040 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M) à un débit de 12 m L/min, puis sur filtre PES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.  The solid obtained is then solubilized in water (1.09 L) by adjusting the pH to 7 by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution (121 mL). After solubilization, the solution is basified by addition of 1N sodium hydroxide (26 mL) until a pH of 12 is obtained. After 2 h, the solution is neutralized by adding 1M HCl solution (28 mL). The theoretical concentration is adjusted to 12 g / L theoretical by addition of water (650 mL) and ethanol (1040 mL) then the solution is filtered on a R53SLP (3M) carbon filter at a flow rate of 12 m L / min, then on a 0.2 μm PES filter. The solution is then purified by ultrafiltration against 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 μS / cm. The resulting solution is filtered through a 0.2 μm filter and stored at 2-8 ° C.
Extrait sec : 21,6 mg/g  Dry extract: 21.6 mg / g
DP (estimé d' MN XH) : 24 DP (Estimated MN X H): 24
D'après la R 0,0808 According to the R .0808
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 4948 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol . Exemple B4 : co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol The calculated average molar mass of co-polyamino acid B3 is 4948 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3000 g / mol. Example B4: sodium B-poly-L-glutamate co-polyamino acid modified at its ends by the A3 molecule and having a number-average molecular weight (Mn) of 2500 g / mol
Co-polvaminoacide B4-1 : po!y-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.  Co-polvamino acid B4-1: p-yl-benzylglutamate from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000898] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (1,644 g, 27,35 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B4-1 est obtenu.  [000898] By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (1.644 g, 27.35 mmol) and to y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (100 0 g, 380 mmol), the co-polyamino acid B4-1 is obtained.
Co-polvaminoacide B4-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3. Co-polvamino acid B4-2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A3.
[000899] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B4-1 ( 10,0 g, 3, 12 mmol) et à la molécule A3 (4,412 g, 6,26 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.  [000899] By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-2 applied to the co-polyamino acid B4-1 (10.0 g, 3.12 mmol) and to the molecule A3 (4.412 g, 6, 26 mmol), a poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A3 is obtained.
Co-polyaminoacide B4 Co-polyamino acid B4
[000900] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4-2 (12,0 g, 37,3 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.  [000900] By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B3 applied to the co-polyamino acid B4-2 (12.0 g, 37.3 mmol), a poly-L-glutamate sodium modified at its ends by the molecule A3 is obtained.
Extrait sec : 21,7 mg/g  Dry extract: 21.7 mg / g
DP (estimé d' MN 1H) : 14 DP (estimated MN 1 H): 14
D'après la RM 0,134 According to the RM 0.134
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3464 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B4 is 3464 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG calibrant): Mn = 2500 g / mol.
Exemple B5 : co-polyaminoacide B5 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol Example B5: sodium B-poly-L-glutamate co-polyamino acid modified at its ends by the A3 molecule and having a number-average molar mass (Mn) of 2800 g / mol
Co-Dolvaminoacide B5-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine. Co-Dolvamino acid B5-1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000901 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,95 g, 15,83 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B5-1 est obtenu. Co-polvaminoacide B5 2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3. By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (0.95 g, 15.83 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (100.0 g, 380 mmol), the co-polyamino acid B5-1 is obtained. Co-polvamino acid B5 2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A3.
[000902] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B5-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A3 (5,233 g, 7,42 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-2 applied to the co-polyamino acid B5-1 (20.0 g, 3.71 mmol) and to the molecule A3 (5.233 g, 7, 42 mmol), a poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A3 is obtained.
Co-polyaminoacide B5 Co-polyamino acid B5
[000903] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B5-2 (15,6 g, 55,93 mmol), un poly- By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B1 applied to the co-polyamino acid B5-2 (15.6 g, 55.93 mmol), a poly (B)
L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu. S-sodium glutamate modified at its ends by the molecule A3 is obtained.
Extrait sec : 27,4 mg/g  Dry extract: 27.4 mg / g
DP (estimé d' MN *H) : 24  DP (estimated MN * H): 24
D'après la RM 0,077 According to the RM 0.077
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 4956 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol. The calculated average molar mass of co-polyamino acid B5 is 4956 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 2800 g / mol.
Exemple B6 : co-polyaminoacide B6 : poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mo Example B6: co-polyamino acid B6: sodium poly-L-glutamate modified at its ends by the A4 molecule and having a number-average molar mass (Mn) of 2900 g / m 2
ICo-pQlvaminoacide B6- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.  ICo-pylamino acid B6-1: poly-L-benzylglutamate from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000904] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,951 g, 15,83 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B6-1 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (0.951 g, 15.83 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (100). 0 g, 380 mmol), the co-polyamino acid B6-1 is obtained.
Co-polvaminoacide B6-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4.  Co-polvamino acid B6-2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A4.
[000905] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B6-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A4 (6,649 g, 8,74 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu. Co-polyaminoacide B6 By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-2 applied to co-polyamino acid B6-1 (20.0 g, 3.71 mmol) and to the molecule A4 (6.649 g, 8, 74 mmol), a poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A4 is obtained. Co-polyamino acid B6
[000906] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B6-2 (19,7 g, 69,47 mmol), un poly- By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B1 applied to the co-polyamino acid B6-2 (19.7 g, 69.47 mmol), a poly (B)
L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu. S-sodium glutamate modified at its ends by the molecule A4 is obtained.
Extrait sec : 28,7 mg/g Dry extract: 28.7 mg / g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 DP (estimated from 1 H NMR): 24
D'après la RMN : i = 0,0812  NMR: i = 0.0812
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B6 est de 5135 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B6 is 5135 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 2900 g / mol.
Exemple B9 : co-polyaminoacide B9 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Example B9: sodium B-poly-L-glutamate co-polyamino acid modified at its ends by the A7 molecule, the side chains of which are deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 3200 g / mol
Co-polyaminoacide B9-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.  Co-polyamino acid B9-1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000907] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,96 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B9-1 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (0.96 g, 15.94 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (100.0 g, 380 mmol), the co-polyamino acid B9-1 is obtained.
Co-polyaminoacide B9-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7. Co-polyamino acid B9-2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A7.
[000908] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B9-1 (25,0 g, 4,64 mmol) et à la molécule A7 ( 10,49 g, 9,27 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-2 applied to the co-polyamino acid B9-1 (25.0 g, 4.64 mmol) and to the molecule A7 (10.49 g, 9.27 mmol), a poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A7 is obtained.
Co-polyaminoacide B9-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées.  Co-polyamino acid B9-3: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule A7 whose side chains are deprotected.
[000909] Le co-polyaminoacide B9-2 (18,6 g) est solubilisé dans du TFA (100 mL). Après 2 h sous agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.  The co-polyamino acid B9-2 (18.6 g) is solubilized in TFA (100 mL). After stirring for 2 h, the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
Co-polyaminoacide B9 Co-polyamino acid B9
[000910] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B9-3 (18,0 g, 59,0 mmol), un poly- By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B3 applied to co-polyamino acid B9-3 (18.0 g, 59.0 mmol), a poly-
L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu. S-sodium glutamate modified at its ends by the molecule A7 is obtained.
Extrait sec : 21,8 mg/g  Dry extract: 21.8 mg / g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 D'après la RMN CH : i = 0,0833 DP (estimated from 1 H NMR): 24 By NMR C H: i = 0.0833
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B9 est de 5776 g/mol, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol.  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B9 is 5776 g / mol, organic HPLC-SEC (PEG calibrant): Mn = 3200 g / mol.
Exemple B13 : Co-polyaminoacide B13 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Example B13: Co-polyamino acid B13 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule Ai 1, the esters of which are deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 3200 g / mol
Co polyaminoacide B 13-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.  B 13-1 polyamino acid: poly-L-benzylglutamate from the polymerization of y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[00091 1 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B13-1 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (4.76 g, 15.94 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V- carboxyanhydride (500.0 g, 1900 mmol), the co-polyamino acid B13-1 is obtained.
Co-polvaminoacide B13-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l. Co-polvamino acid B13-2: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule Ai l.
[000912] À une solution de co-polyaminoacide B13-1 ( 12,0 g) dans du DMF (40 mL) à 0 °C sont successivement ajoutés une solution de molécule Ail (5,88 g, 6,67 mmol) dans du DMF (20 mL), de la /V-oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 0,82 g, 7,34 mmol), du /V-(3-dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimide (EDC) (1,66 g, 8,68 mmol), puis de la DIPEA (0,97 mL, 5,56 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 16 h et à 20 °C pendant 2 h. Du dichlorométhane ( 150 mL) est ajouté et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (6 x 75 mL), séchée sur Na2S04 puis filtrée. La phase organique est ensuite coulée sur de GIRE (600 mL), puis laissée au repos pendant 18 h . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 150 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. To a solution of B13-1 co-polyamino acid (12.0 g) in DMF (40 mL) at 0 ° C are successively added a solution of molecule AII (5.88 g, 6.67 mmol) in DMF (20 mL), 2-hydroxypyridine β-oxide (HOPO, 0.82 g, 7.34 mmol), N- (3-dimethylaminopropyl) - β-ethylcarbodiimide (EDC) ( 1.66 g, 8.68 mmol), then DIPEA (0.97 mL, 5.56 mmol). The reaction medium is stirred at 0 ° C. for 16 h and at 20 ° C. for 2 h. Dichloromethane (150 mL) is added and the organic phase is washed with an aqueous solution of 0.1 N HCl (6 × 75 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The organic phase is then poured on GIRE (600 mL) and left standing for 18 h. The white precipitate is recovered by filtration, washed with GIRE (2 x 150 mL) and then dried under reduced pressure at 30 ° C.
Co-polvaminoacide B13-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés Co-polvamino acid B13-3: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the molecule Ai 1 whose esters are deprotected
[000913] Le co-polyaminoacide B13-2 est solubilisé dans du TFA (60 mL), et la solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur du diisopropyléther sous agitation (600 mL). Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de TIRE et séché sous pression réduite.  The co-polyamino acid B13-2 is solubilized in TFA (60 mL), and the solution is stirred for 2 h at room temperature and then is poured dropwise on diisopropyl ether with stirring (600 mL). After 18 h, the white precipitate is recovered by filtration, triturated with TIRE and dried under reduced pressure.
Co-polyaminoacide B13 [000914] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B13-3 (14,5 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés est obtenu. Co-polyamino acid B13 By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B3 applied to co-polyamino acid B13-3 (14.5 g), a sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule Ai l whose esters are deprotected is obtained.
Extrait sec : 18,0 mg/g Dry extract: 18.0 mg / g
DP (estimé d' MN 1H) : 24 DP (Estimated MN 1 H): 24
D'après la RM 0,079 According to the RM 0.079
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 5194 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B13 is 5194 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3200 g / mol
Exemple B14 : Co-polyaminoacide B14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol Example B14: Co-polyamino acid B14 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule A12, the esters of which are deprotected and having a number-average molecular weight (Mn) of 3700 g / mol
£o-£q!.¾¾ΰΐ1·0&¾€M£· . BM:1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine. £ o- £ q! .¾¾ΰΐ1 · 0 & ¾ € M £ ·. BM: 1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000915] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B14-1 est obtenu .  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B2-1 applied to ethylene diamine (4.76 g, 15.94 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (500.0 g, 1900 mmol), the co-polyamino acid B14-1 is obtained.
Co-polvaminoacide B14-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 Co-polvamino acid B14-2: poly-L-benzylglutamate modified at both ends by the molecule A12
[000916] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué à la molécule A12 (2,67 g, 1,43 mmol) et au co- polyaminoacide B14-1 (3,5 g), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 est obtenu. Co-polvaminoacide B14-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés By a method similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-2 applied to the molecule A12 (2.67 g, 1.43 mmol) and the co-polyamino acid B14-1 (3.5 g) a poly-L-benzylglutamate modified at both ends by the molecule A12 is obtained. Co-polvamino acid B14-3: poly-L-benzylglutamate modified at its ends by the A12 molecule whose esters are deprotected
[000917] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B13-3 appliqué au co-polyaminoacide B14-2, un poly-L- benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu. Co-polyaminoacide B14 By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B13-3 applied to the co-polyamino acid B14-2, a poly-L-benzylglutamate modified at its two ends by the molecule A12 whose esters are deprotected is got. Co-polyamino acid B14
[000918] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B14-3 ( 1,97 g), sous atmosphère d'hydrogène (1 atm, 48 h, 65 °C), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B3 applied to co-polyamino acid B14-3 (1.97 g), under an atmosphere of hydrogen (1 atm, 48 h, 65 ° C.), a poly-L-glutamate sodium modified at both ends by the molecule A12 whose esters are deprotected is obtained.
Extrait sec : 13,2 mg/g  Dry extract: 13.2 mg / g
DP (estimé d' MN : 24 DP (estimated from MN : 24
D'après la RM 0,072 According to the RM 0,072
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 6537 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol The calculated average molar mass of co-polyamino acid B14 is 6537 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3700 g / mol
Exemple B15 : Co-polyaminoacide B15 - Acide butyltetracarboxylique substitué par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol Example B15: Co-polyamino acid B15 - Butyltetracarboxylic acid substituted by the molecule A13, the esters of which are deprotected and having a number-average molecular weight (Mn) of 2700 g / mol
Molécule A13 Molecule A13
Molécule 31 i Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine. Molecule 31 Product obtained by polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride initiated by β-Boc-ethylenediamine.
[000919] Une solution de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF ( 165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 h puis une solution de HCl dans le 1,4-dioxane (3,33 M, 19,8 mL, 65,34 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante puis la solution est coulée sur une solution MeOH/IPE (245 m L/990 mL) refroidie par un bain de glace. Après 62 h d'agitation à température ambiante, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 160 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. A solution of BocEDA (12.00 g, 74.9 mmol) in DMF (12 mL) is prepared. In a reactor, g-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride (78.87 g, 300.0 mmol) is solubilized in DMF (165 mL) at 25 ° C. The mixture is then stirred until complete dissolution, cooled to -10 ° C, then the solution of BocEDA is introduced quickly. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 4 h and then a solution of HCl in 1,4-dioxane (3.33 M, 19.8 ml, 65.34 mmol) is added. The reaction medium is stirred at ambient temperature and the solution is then poured into a MeOH / IPE solution (245 ml / 990 ml) cooled with an ice bath. After 62 hours of agitation at temperature At room temperature, the white precipitate is sintered, washed with GIRE (2 x 160 mL) and dried at 30 ° C under reduced pressure.
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 1,35 (9H) ; 1,70 - 2,10 (10H) ; 2,26 - 2,65 (10H) ; 2,85 - 3, 18 (4H) ; 3,85 (1H) ; 4,14 - 4,42 (4H) ; 4,87 - 5,24 (10H) ; 6,34 - 6,86 ( 1 H) ; 7, 11 X H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35 (9H); 1.70 - 2.10 (10H); 2.26 - 2.65 (10H); 2.85 - 3, 18 (4H); 3.85 (1H); 4.14 - 4.42 (4H); 4.87 - 5.24 (10H); 6.34 - 6.86 (1H); 7, 11
- 7,56 (25H) ; 7,90 - 8,44 (7H) ; 8,69 ( 1H). 7.56 (25H); 7.90 - 8.44 (7H); 8.69 (1H).
DP (estimé 5,0 DP (estimated 5.0
[000920] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 31 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1292,9 g/mol.  [000920] The calculated average molar mass of the molecule 31 in the form of the hydrochloride salt is 1292.9 g / mol.
Molécule 32 : Produit obtenu par couplage de la molécule 31 et de la molécule Al . Molecule 32: Product obtained by coupling the molecule 31 and the molecule Al.
[000921] La molécule 31 (10,0 g, 7,73 mmol) est solubilisé dans un mélange de DCM (90 mL) et de DIPEA ( 1,585 g, 9,32 mmol) à 0 °C. À cette solution sont ajoutés successivement du HOPO ( 1,242 g, 11,18 mmol), de la molécule Al (3,335 g, 10,25 mmol) et de l'EDC (2, 141 g, 11, 17 mmol). Après une nuit sous agitation, le milieu réactionnel est lavé deux fois avec une solution de HCl 0, 1 N (2 x 100 mL), deux fois avec une solution aqueuse à 5 % en NazCOa (2 x 100 mL) puis avec une solution saturée de NaCI ( 100 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans du DCM (30 mL) et la solution est coulée sur de l'alcool isopropylique (600 mL) sous agitation à 0 °C. Le précipité formé est récupéré par filtration sous vide puis séché sous vide à 30 °C. The molecule 31 (10.0 g, 7.73 mmol) is solubilized in a mixture of DCM (90 mL) and DIPEA (1.585 g, 9.32 mmol) at 0 ° C. To this solution are successively added HOPO (1.242 g, 11.18 mmol), Al (3.35 g, 10.25 mmol) and EDC (2.141 g, 11.17 mmol). After stirring overnight, the reaction medium is washed twice with 0.1 N HCl solution (2 × 100 ml), twice with a 5% aqueous solution of NazCOa (2 × 100 ml) and then with a solution. saturated with NaCl (100 mL). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is solubilized in DCM (30 mL) and the solution is poured onto isopropyl alcohol (600 mL) with stirring at 0 ° C. The precipitate formed is recovered by filtration under vacuum and then dried under vacuum at 30 ° C.
Rendement : 7,58 g (62 %)  Yield: 7.58 g (62%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 2,76 (58, 6H) ; 3,06 - 4,45 ( 12, 4H); 4,88 - 5,25 (10, 8H) ; 5,72 - 8,40 (34, 4H).  NMR (CDCl3, ppm): 0.87 (3H); 1.06 - 2.76 (58.6H); 3.06 - 4.45 (12.4H); 4.88 - 5.25 (10, 8H); 5.72 - 8.40 (34.4H).
DP (estimé d'après la RMN *H) : 5,4 DP (estimated from 1H NMR): 5.4
[000922] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 32 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1651,6 g/mol .  [000922] The calculated average molar mass of the molecule 32 as the hydrochloride salt is 1651.6 g / mol.
Molécule AÎ3 A3 molecule
[000923] Après solubilisation de la molécule 32 (5,93 g, 3,59 mmol) dans du DCM[000923] After solubilization of the molecule 32 (5.93 g, 3.59 mmol) in DCM
(40 mL), la solution est refroidie à 0 °C et du TFA (40 mL) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis est concentré à sec sous pression réduite à température ambiante. Le résidu est repris dans du DCM ( 120 mL) et lavé avec une solution aqueuse de tampon carbonate à pH 10,4 (3 x 240 mL) puis par une solution aqueuse HCl 0, 1 N (2 x 240 mL). La solution organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A13 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu. (40 mL), the solution is cooled to 0 ° C and TFA (40 mL) is added. The reaction medium is stirred at 0 ° C. for 3 h and then concentrated to dryness under reduced pressure at room temperature. The residue is taken up in DCM (120 mL) and washed with an aqueous solution of carbonate buffer at pH 10.4 (3 x 240 mL) and then with a 0.1 N aqueous HCl solution (2 x 240 mL). The organic solution is dried over Na 2 SO 4 , filtered then concentrated under reduced pressure. A white solid of the molecule A13 in the form of a hydrochloride salt is obtained.
Rendement : 5,17 g (91 %)  Yield: 5.17 g (91%)
RMN *H (TFA-d, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 1,46 (20H) ; 1,46 - 1,68 (2H) ; 1,68 - 2,81 (28H) ; 3, 13 - 4,59 (12, 5H) ; 4,83 - 5,25 ( 11H) ; 7,02 - 9, 13 (37H)  1 H NMR (TFA-d, ppm): 0.87 (3H); 1.06 - 1.46 (20H); 1.46 - 1.68 (2H); 1.68 - 2.81 (28H); 3. 13 - 4.59 (12.5H); 4.83 - 5.25 (11H); 7.02 - 9, 13 (37H)
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,5 DP (estimated from 1 H NMR): 5.5
[000924] La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1609,8 g/mol. [000925] Co-polvaminoacide B15- 1 : La molécule A13 (3,47 g, 2,16 mmol) est solubilisée dans du DCM ( 17 mL) puis est ajouté successivement à 0 °C de l'acide butyltétracarboxylique (BTCA, 115 mg, 0,49 mmol), du HOPO (275 mg, 2,48 mmol), de la DIPEA (377 pL, 2,16 mmol) puis de l'EDC (473 mg, 2,47 mmol). Après une nuit d'agitation à 0 °C, le milieu réactionnel est coulé sur du MeOH (220 mL) sous agitation à 0 °C. Après une nuit, le précipité blanc est récupéré par filtration sous vide, trituré avec du MeOH froid puis séché sous vide à 30 °C.  The calculated average molar mass of the molecule A13 in the hydrochloride salt form is 1609.8 g / mol. Co-polvamino acid B15-1: The molecule A13 (3.47 g, 2.16 mmol) is solubilized in DCM (17 mL) and is then added successively at 0 ° C. of butyltetracarboxylic acid (BTCA, 115 ° C.). mg, 0.49 mmol), HOPO (275 mg, 2.48 mmol), DIPEA (377 μL, 2.16 mmol) and then EDC (473 mg, 2.47 mmol). After stirring overnight at 0 ° C., the reaction medium is poured onto MeOH (220 mL) with stirring at 0 ° C. After one night, the white precipitate is recovered by filtration under vacuum, triturated with cold MeOH and then dried under vacuum at 30 ° C.
Co-polyaminoacide B15 Co-polyamino acid B15
[000926] Une solution du co-polyaminoacide B15-1 (2,33 g, 0,362 mmol) dans du DMAc (33 mL) est placée sous une atmosphère ( 1 atm) d'hydrogène en présence de palladium sur alumine à 5 % (465 mg) puis la solution est chauffée à 60 °C. Après une nuit, la solution est refroidie, filtrée sur célite® puis le filtrat est coulé sur une solution à 15 % en NaCI à pH 2 (500 mL). Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté puis lavé deux fois avec une solution à 15 % en NaCI (2 x 8 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (70 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. A solution of the co-polyamino acid B15-1 (2.33 g, 0.362 mmol) in DMAc (33 mL) is placed under an atmosphere (1 atm) of hydrogen in the presence of palladium on 5% alumina ( 465 mg) and the solution is heated to 60 ° C. After one night, the solution is cooled, filtered on celite ® then the filtrate is poured on a 15% NaCl solution at pH 2 (500 mL). After one night, the precipitate is sintered and then washed twice with 15% NaCl solution (2 x 8 mL). The solid obtained is then solubilized in water (70 ml) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution. After solubilization, the solution is filtered through a 0.45 μm filter and then purified by ultrafiltration. against 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 μS / cm. The resulting solution is filtered through a 0.2 μm filter and stored at 2-8 ° C.
Extrait sec : 25,8 mg/g Dry extract: 25.8 mg / g
RMN !H (D20, ppm) : 0,90 (10, 2H) ; 1,18 - 1,46 (68H) ; 1,53 - l .,9 (6,8H) ; 1,86 - 3,04 (101, 2H) ; 3, 17 - 3,80 (20, 4H) ; 4,19 - 4,68 (22, 1H) NMR ! H (D 2 0, ppm): 0.90 (10, 2H); 1.18 - 1.46 (68H); 1.53-1.1.9 (6.8H); 1.86 - 3.04 (101, 2H); 3. 17 - 3.80 (20.4H); 4.19 - 4.68 (22, 1H)
DP (estimé d'après la RMN ^) : 5,5  DP (estimated from 1H NMR): 5.5
D'après la RMN *H : i = 3,4 According to the NMR * H: i = 3,4
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 4261 ,3 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol , The calculated average molar mass of co-polyamino acid B15 is 4261.3 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 2700 g / mol,
Exemple B16 : Co-polyaminoacide B16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A14 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Example B16: Co-polyamino acid B16 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the A14 molecule whose esters are deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 3200 g / mol
Co-oolvamlnoacide B16- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par le l-amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (TOTA). Co-oolvamino acid B16-1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine (TOTA) .
[000927] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué au TOTA (13,96 g, 63,37 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (400,0 g, 1519 mmol), le co-polyaminoacide B16-1 est obtenu. Co-polyaminoacide B16 By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-1 applied to TOTA (13.96 g, 63.37 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (400, 0 g, 1519 mmol), the co-polyamino acid B16-1 is obtained. Co-polyamino acid B16
[000928] À une solution de molécule A14 (6,74 g, 13,5 mmol) dans du DMAc (38 mL) sont successivement ajoutés du HOPO ( 1 ,65 g, 14,8 mmol), et de l'EDC (3,36 g, 17,6 mmol).  To a solution of molecule A14 (6.74 g, 13.5 mmol) in DMAc (38 mL) are successively added HOPO (1.65 g, 14.8 mmol), and EDC ( 3.36 g, 17.6 mmol).
[000929] À une solution de co-polyaminoacide B16-1 (30,0 g) dans du DMAc (113 mL) à température ambiante sont successivement ajoutés de la DIPEA (1,90 mL, 13,5 mmol) puis la solution de la molécule A14 préalablement préparée.  To a solution of co-polyamino acid B16-1 (30.0 g) in DMAc (113 mL) at room temperature are successively added DIPEA (1.90 mL, 13.5 mmol) and then the solution of the molecule A14 previously prepared.
[000930] Après 24 h d'agitation à température ambiante, du DMAc (82 mL) est ajouté et la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène en présence de palladium sur alumine 5 % (7,0 g). Après 17 h de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm .  After stirring for 24 h at room temperature, DMAc (82 mL) is added and the solution is placed at 60 ° C. under 10 bar of hydrogen in the presence of 5% palladium on alumina (7.0 g). . After 17 hours of reaction, the reaction mixture is filtered on sintered then 0.2 μm PTFE filter.
[000931 ] Le filtrat est alors placé sous agitation, puis sont ajoutés successivement au goutte-à-goutte une solution de carbonate de sodium à 300 g/L (46 mL) puis de l'acétone (275 mL) . Après 3 h, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l'acétone (3 x 70 mL) et séché sous pression réduite.  The filtrate is then stirred and then successively added dropwise a solution of sodium carbonate at 300 g / L (46 mL) and then acetone (275 mL). After 3 h, the precipitate is sintered, washed with acetone (3 x 70 mL) and dried under reduced pressure.
[000932] Après avoir solubilisé le solide obtenu dans de l'eau (1,3 L) puis dilué avec de l'éthanol (0,7 L), la solution est basifiée par ajout de soude 10 N ( 13 mL) jusqu'à obtenir un pH de 13. Après 3 h d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 N ( 190 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M), puis sur filtre P ES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 21,4 mg/g After solubilizing the solid obtained in water (1.3 L) and then diluted with ethanol (0.7 L), the solution is basified by addition of 10 N sodium hydroxide (13 mL) until to obtain a pH of 13. After stirring for 3 h at room temperature, the solution is neutralized by addition of 1N HCl solution (190 mL) and the solution is then filtered through a charcoal filter R53SLP (3M) and then on a filter P ES 0.2 pm. The solution is then purified by ultrafiltration against 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 μS / cm. The resulting solution is filtered through a 0.2 μm filter and stored at 2-8 ° C. Dry extract: 21.4 mg / g
DP (estimé MN : 24 DP (estimated MN : 24
D'après la 0,078 According to 0.078
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B16 est de 4761 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol .  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B16 is 4761 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3200 g / mol.
Exemple B17 : Co-polyaminoacide B17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Example B17: Co-polyamino acid B17 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule A15 and having a number-average molecular weight (Mn) of 3200 g / mol
Co-polvamlnoacide B17-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine. Co-polyamino acid B17-1: poly-L-benzylglutamate from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000933] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylènediamine (4,77 g, 79,37 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1899 mmol), le co-polyaminoacide B17-1 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-1 applied to ethylenediamine (4.77 g, 79.37 mmol) and y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride ( 500.0 g, 1899 mmol), the co-polyamino acid B17-1 is obtained.
Co-poiyaminoacide B17 Co-poiyamino acid B17
[000934] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (15,0 g) et la molécule A15 By a method similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B16 applied to co-polyamino acid B17-1 (15.0 g) and the molecule A15
(3,45 g) avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min, le co-polyaminoacide B17 est obtenu. (3.45 g) with a saponification step at pH 12 for 50 minutes, the co-polyamino acid B17 is obtained.
Extrait sec : 20,3 mg/g  Dry extract: 20.3 mg / g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24DP (estimated from 1 H NMR): 24
0,048 0.048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B17 est de 4237 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3200 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B17 is 4237 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): n = 3200 g / mol
Exemple BIS : Co-polyaminoacide BIS - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3150 g/mol Example BIS: Co-polyamino acid BIS - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule A16 and having a number-average molar mass (Mn) of 3150 g / mol
Co-polvaminoacide B18- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine. Co-polvamino acid B18-1: poly-L-benzylglutamate from the polymerization of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride initiated by ethylenediamine.
[000935] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylènediamine (4,74 g, 78,89 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (498,4 g, 1893 mmol), le co-polyaminoadde B18-1 est obtenu. [000935] By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B2-1 applied to ethylenediamine (4.74 g, 78.89 mmol) and y-benzyl- L-glutamate / V-carboxyanhydride (498.4 g, 1893 mmol), the co-polyaminoadd B18-1 is obtained.
Co-polyaminoadde B18 Co-polyaminoadde B18
[000936] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (14,0 g) et la molécule A16 (4,26 g), le co-polyaminoacide B18 est obtenu . By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B17 applied to co-polyamino acid B18-1 (14.0 g) and the molecule A16 (4.26 g), the co-polyamino acid B18 is obtained .
Extrait sec : 9,7 mg/g  Dry extract: 9.7 mg / g
DP (estimé d'après la RMN : 24 DP (estimated from NMR : 24
D'après la RMN H : i = 0,075 By NMR H: i = 0.075
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B18 est de 4839 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3150 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B18 is 4839 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3150 g / mol
Exemple B19 : Co-polyaminoacide B19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol Example B19: Co-polyamino acid B19 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the A17 molecule, the esters of which are deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 3400 g / mol
[000937] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (20,39 g) et la molécule A17 (7,553 g), le co-polyaminoacide B19 est obtenu. By a method similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B16 applied to co-polyamino acid B18-1 (20.39 g) and the molecule A17 (7.553 g), the co-polyamino acid B19 is obtained.
Extrait sec : 18,6 mg/g  Dry extract: 18.6 mg / g
DP (estimé d' MN 1H) : 24 DP (Estimated MN 1 H): 24
D'après la RM 0,066 According to the RM 0.066
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B19 est de 4936 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B19 is 4936 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3400 g / mol
Exemple B20 : Co-polyaminoacide B20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule AÏS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Example B20: Co-polyamino acid B20 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule AÏS and having a number-average molecular weight (Mn) of 3200 g / mol
[000938] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (12,45 g) et la molécule A18 (3,56 g), le co-polyaminoacide B20 est obtenu . By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B17 applied to co-polyamino acid B17-1 (12.45 g) and the molecule A18 (3.56 g), the co-polyamino acid B20 is obtained .
Extrait sec : 16,8 mg/g  Dry extract: 16.8 mg / g
DP (estimé d' MN *H) : 24 DP (estimated MN * H): 24
D'après la RM 0,075 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B20 est de 4784 g/mol , HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol According to the RM 0,075 The calculated average molar mass of the co-polyamino acid B20 is 4784 g / mol, organic HPLC-SEC (PEG calibrant): Mn = 3200 g / mol
Exemple B21 : Co-polyaminoacide B21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A19 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol Example B21: sodium B21 poly-L-glutamate co-polyamino acid modified at both ends by the molecule A19 and having a number-average molar mass (Mn) of 3600 g / mol
[000939] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (12, 16 g) et la molécule A19 (4,16 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu . By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B17 applied to the co-polyamino acid B17-1 (12, 16 g) and the molecule A19 (4.16 g), the co-polyamino acid B21 is obtained .
Extrait sec : 26,4 mg/g  Dry extract: 26.4 mg / g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 24 DP (estimated from 1H NMR): 24
D'après la RMN lh : i = 0,077 According to NMR l h i = 0.077
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 5023 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3600 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B21 is 5023 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): n = 3600 g / mol
Exemple B23 : Co-polyaminoacide B23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A21 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3350 g/mol Example B23: Co-polyamino acid B23 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule A21 and having a number-average molar mass (Mn) of 3350 g / mol
[000940] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (18,68 g) et la molécule A21 (7,03 g), le co-polyaminoacide B23 est obtenu . By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B17 applied to the co-polyamino acid B17-1 (18.68 g) and the molecule A21 (7.03 g), the co-polyamino acid B23 is obtained .
Extrait sec : 23,2 mg/g  Dry extract: 23.2 mg / g
DP (estimé d' MN *H) : 24 DP (estimated MN * H): 24
D'après la RM 0,080 According to the RM 0,080
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B23 est de 5140 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3350 g/mol Exemple B24 : co-polyaminoacide B24 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B23 is 5140 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3350 g / mol Example B24: co-polyamino acid B24 - sodium poly-L-glutamate modified at its ends by the Al molecule and having a number-average molar mass (Mn) of 2300 g / mol
Co-polyaminoacide 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- Co-polyamino acid 1: poly-L-benzylglutamate resulting from the polymerization of y-
benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la molécule 4 et modifié à ses extrémités par la molécule Al . [000941] À une suspension de molécule 4 (9,92 mmol ) dans du DMF anhydre (80 ml_) refroidie à 0 °C est ajoutée rapidement une solution de y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (26, 11 g, 99,2 mmol) dans du DM F anhydre (20 mL) à 0 °C. Après 24 h d'agitation à 0 °C, une solution fraîchement préparée de molécule Al (16,1 g, 49,6 mmol), de Fl ATU (18,9 g, 49,6 mmol) et de DIPEA (8,64 mL, 49,6 mmol) dans du DMF (80 mL) est ajoutée au milieu et le mélange est agité entre 0 °C et 25 °C pendant 3,5 h. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 100 mL), de l'isopropanol ( 1 x 100 mL) et du DCM (3 x 100 mL). La résine obtenue est ensuite traitée avec un mélange DCM/HFIP 80 : 20 ( 120 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du DCM (3 x 100 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner le co-polyaminoacide B24-1 benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride initiated by the molecule 4 and modified at its ends by the molecule Al. To a suspension of molecule 4 (9.92 mmol) in anhydrous DMF (80 ml) cooled to 0 ° C. is rapidly added a solution of γ-benzyl-L-glutamate / γ-carboxyanhydride (26.11 g). 99.2 mmol) in anhydrous DMF (20 mL) at 0 ° C. After stirring for 24 h at 0 ° C., a freshly prepared solution of Al (16.1 g, 49.6 mmol), Fl ATU (18.9 g, 49.6 mmol) and DIPEA (8, 64 mL, 49.6 mmol) in DMF (80 mL) is added to the medium and the mixture is stirred at 0 ° C to 25 ° C for 3.5 h. The resin is filtered, washed successively with DMF (3 x 100 mL), isopropanol (1 x 100 mL) and DCM (3 x 100 mL). The resin obtained is then treated with a DCM / HFIP 80: 20 mixture (120 mL). After stirring for 30 minutes at room temperature, the resin is filtered and washed with DCM (3 x 100 mL). The solvents are evaporated under reduced pressure to give the co-polyamino acid B24-1
Co-polyaminoacide B24 Co-polyamino acid B24
[000942] Par un procédé similaire à celui utilisé pour l'étape d'hydrogénation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B24-1 (27,4 g), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min mais sans l'étape de carbofiltration, le co- polyaminoacide B24 est obtenu .  [000942] By a method similar to that used for the hydrogenation step of co-polyamino acid B16 applied to co-polyamino acid B24-1 (27.4 g), with a saponification step at pH 12 for 50 min but without the carbofiltration step, the co-polyamino acid B24 is obtained.
Extrait sec : 14, 1 mg/g  Dry extract: 14, 1 mg / g
DP (estimé d' MN 1H) : 14 DP (estimated MN 1 H): 14
D'après la RM 0,143 According to the RM 0.143
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B24 est de 2899 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol.  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B24 is 2899 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 2300 g / mol.
Exemple B25 : co-polyaminoacide B25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A22 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3050 g/mol Example B25: sodium B25-poly-L-glutamate co-polyamino acid modified at its ends by molecule A22 and having a number-average molar mass (Mn) of 3050 g / mol
[000943] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (30,0 g) et la molécule A22 (8,56 g) en utilisant une quantité quatre fois plus importante de solution de carbonate de sodium à 300 g/L pour précipiter le polymère après l'étape d'hydrogénolyse, le co- polyaminoacide B25 est obtenu .  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B17 applied to co-polyamino acid B18-1 (30.0 g) and the molecule A22 (8.56 g) using a quantity four times greater of 300 g / L sodium carbonate solution for precipitating the polymer after the hydrogenolysis step, the co-polyamino acid B25 is obtained.
Extrait sec : 23,7 mg/g  Dry extract: 23.7 mg / g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 DP (estimated from 1 H NMR): 24
D'après la RMN !H : i = 0,074 According to the NMR ! H: i = 0.074
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B25 est de 4743 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3050 g/mol Exemple B26 : Co-polyaminoacide B26 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A23 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000944] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B25 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (25,78 g) et la molécule A23 (8,27 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu. The calculated average molar mass of co-polyamino acid B25 is 4743 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): n = 3050 g / mol Example B26: Co-polyamino acid B26 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the molecule A23 and having a number-average molar mass (Mn) of 3400 g / mol [000944] By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B25 applied to co-polyamino acid B17-1 (25.78 g) and the molecule A23 (8.27 g), co-polyamino acid B21 is obtained.
Extrait sec : 11,8 mg/g  Dry extract: 11.8 mg / g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 DP (estimated from 1 H NMR): 24
D'après la RMN lH : i = 0,073 According to 1 H NMR: i = 0.073
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 4902 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B21 is 4902 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3400 g / mol
Exemple B27 : Co-polyaminoacide B27 - Acide butyltétracarboxylique substitué par la molécule A24 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol Example B27: Co-polyamino acid B27 - Butyltetracarboxylic acid substituted by the A24 molecule, the esters of which are deprotected and having a number-average molecular weight (Mn) of 2500 g / mol
Molécule A24 Molecule A24
i = 0,21, DP (n) = 4,75  i = 0.21, DP (n) = 4.75
Molécule 53 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamateMolecule 53: Product obtained by polymerization of y-benzyl-L-glutamate
/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule 2. / V-carboxyanhydride initiated by the V-Boc-ethylenediamine and then capped with the molecule 2.
[000945] Une solution de BocEDA ( 12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n hyd ri de (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF (165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis sont introduits successivement du DMF (100 mL), la molécule 2 (26,73 g, 89,88 mmol), HOPO (9,99 g, 89,88 mmol) et EDC (17,23 g, 89,88 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 2 h puis à 20 °C pendant 16 h. Il est ensuite coulé sur une solution de 2-propanol/H20 1 : 1 (10 V) sous agitation . Après 3 h, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé avec un mélange de 2-propanol/H20 1 : 1 (2 x 360 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. A solution of BocEDA (12.00 g, 74.9 mmol) in DMF (12 mL) is prepared. In a reactor, N-carbonyl-N-carbamyl-L-glutamate (78.87 g, 300.0 mmol) was solubilized in DMF (165 mL) at 25 ° C. The mixture is then stirred until complete dissolution, cooled to -10 ° C, then the solution of BocEDA is introduced quickly. The reaction medium is stirred at 0 ° C. for 3 h and then DMF (100 ml) is introduced successively, the molecule 2 (26.73 g, 89.88 mmol), HOPO (9.99 g, 89.88 mmol) and EDC (17.23 g, 89.88 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 h, between 0 ° C and 20 ° C for 2 h and then at 20 ° C for 16 h. It is then poured onto a solution of 2-propanol / H2O 1: 1 (10 V) with stirring. After 3 h, the white precipitate is sintered, washed with a mixture of 2-propanol / H 2 O 1: 1 (2 x 360 mL) and dried at 30 ° C under reduced pressure.
Rendement : 70 g (71 %)  Yield: 70 g (71%)
RMN *14 (TFA-d, ppm) : 0,99 (3H) ; 1,34-1,59 (16H) ; 1,68-2,85 (36H) ; 3,52-3,62 (2H) ; 3,79-3,99 (4H) ; 4,70-4,92 (5,75H) ; 5,20-5,38 (9,5H) ; 7,36-7,52 (23,75H).  NMR * 14 (TFA-d, ppm): 0.99 (3H); 1.34-1.59 (16H); 1.68-2.85 (36H); 3.52-3.62 (2H); 3.79-3.99 (4H); 4.70-4.92 (5.75H); 5.20-5.38 (9.5H); 7.36-7.52 (23.75H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 4,75 DP (estimated from 1 H NMR): 4.75
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 53 est de 1481,0 g/mol . The calculated average molar mass of molecule 53 is 1481.0 g / mol.
Molécule A24 Molecule A24
[000946] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule [000946] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
A13 appliqué à la molécule 53 (34,00 g, 22,96 mmol), un solide blanc de la molécule A24 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu. A13 applied to molecule 53 (34.00 g, 22.96 mmol), a white solid of molecule A24 in the form of a hydrochloride salt is obtained.
Rendement : 29,40 g (90 %)  Yield: 29.40 g (90%)
RMN *H (TFA-d, ppm) : 1,00 (3H) ; 1,35-1,61 (16H) ; 1,79-1,93 (2H) ; 2,05-2,90 (25H) ; 3,53-3,65 (2H) ; 3,79-4,02 (4H) ; 4,74-4,94 (5,75H) ; 5,20-5,43 (9,5H) ; 7,32-7,58 1 H NMR (TFA-d, ppm): 1.00 (3H); 1.35-1.61 (16H); 1.79-1.93 (2H); 2.05-2.90 (25H); 3.53-3.65 (2H); 3.79-4.02 (4H); 4.74-4.94 (5.75H); 5.20-5.43 (9.5H); 7.32 to 7.58
(23,75H). (23,75H).
DP (estimé d'après la RMN ^) : 4,75 DP (estimated from 1H NMR): 4.75
La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1417,2 g/mol.  The calculated average molar mass of the molecule A13 in the hydrochloride salt form is 1417.2 g / mol.
Co-polvaminoacide B27- 1 : Co-polvamino acid B27-1:
[000947] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A24 (11,9 g, 8,40 mmol) et au BTCA (0,41 g, 1,75 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B27 By a method similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B15-1 applied to the molecule A24 (11.9 g, 8.40 mmol) and BTCA (0.41 g, 1.75 mmol) in solution in DMF, a white solid is obtained after drying at 30 ° C under reduced pressure. Co-polyamino acid B27
[000948] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B27- 1 (9,31 g, 1,64 mmol), sous pression d'hydrogène (6 bar) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B27 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B15 applied to co-polyamino acid B27-1 (9.31 g, 1.64 mmol), under hydrogen pressure (6 bar) and with a saponification step at pH 12 for 1 h before the ultrafiltration step, the co-polyamino acid B27 is obtained.
Extrait sec : 19,9 mg/g Dry extract: 19.9 mg / g
DP (estimé d' MN 1H) : 4,75 DP (estimated to MN 1 H): 4.75
D'après la RM 3,7 According to the RM 3.7
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B27 est de 4085,8 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol. The calculated average molar mass of co-polyamino acid B27 is 4085.8 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG calibrant): Mn = 2500 g / mol.
Exemple B28 : Co-polyaminoacide B28 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A25 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2200 g/mol Example B28: Co-polyamino acid B28 - Tricarballylic acid substituted by the A25 molecule, the esters of which are deprotected and having a number-average molecular weight (Mn) of 2200 g / mol
Molécule A25 Molecule A25
i = 0,19, DP (n) = 5,15  i = 0.19, DP (n) = 5.15
Molécule 54 : Produit obtenu par polymérisation du g-benzyl-L-glutamateMolecule 54: Product obtained by polymerization of g-benzyl-L-glutamate
/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule Al. / V-carboxyanhydride initiated by the V-Boc-ethylenediamine and capped with the molecule Al.
[000949] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule [000949] By a process similar to that used for the preparation of the molecule
53 appliqué à la BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol), au y-benzyl-L-glutamate53 applied to BocEDA (6.00 g, 37.45 mmol), y-benzyl-L-glutamate
/V-carboxyanhydride (39,44 g, 150,00 mmol) et à la molécule Al (14,63 g, 44,94 mmol), un solide blanc de molécule 54 est obtenu. Ν-carboxyanhydride (39.44 g, 150.00 mmol) and to the Al molecule (14.63 g, 44.94 mmol), a white solid of molecule 54 is obtained.
Rendement : 23,71 g (40 %)  Yield: 23.71 g (40%)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 12-2,76 (57, 6H) ; 3,06-4,50 ( 12, 15H) ; 4,90-5,25 (10, 3H) ; 5,91-8,49  1 H NMR (CDCl 3, ppm): 0.87 (3H); 1, 12-2.76 (57, 6H); 3.06-4.50 (12, 15H); 4.90-5.25 (10, 3H); 5.91 to 8.49
DP (estimé d'après l 5,15 DP (estimated from 5.15
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 54 est de 1596,8 g/mol .  The calculated average molar mass of molecule 54 is 1596.8 g / mol.
Molécule A25 Molecule A25
[000950]  [000950]
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A13 appliqué à la molécule 54 (23,29 g, 14,59 mmol), un solide translucide de la molécule A25 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.  By a method similar to that used for the preparation of molecule A13 applied to molecule 54 (23.29 g, 14.59 mmol), a translucent solid of molecule A25 in the form of a hydrochloride salt is obtained.
Rendement : 19,08 g (85 %)  Yield: 19.08 g (85%)
RMN (CDC , ppm) : 0,87 (3H) ; 1,17-1,32 (20H) ; 1,48- 1,63 (2H) ; 1,69-2,78 (29, 6H) ; 3,15-4,40 (12,15H) ; 4,89-5,18 (10, 3H) ; 7,06-9, 13 (31, 9H).  NMR (CDC, ppm): 0.87 (3H); 1.17-1.32 (20H); 1.48-1.63 (2H); 1.69-2.78 (29.6H); 3.15-4.40 (12.15H); 4.89-5.18 (10.3H); 7.06-9.13 (31.9H).
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5, 15 [000951] La masse molaire moyenne calculée de la molécule A25 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1533, 1 g/mol . DP (estimated from 1 H NMR): 5, 15 The calculated average molar mass of the A25 molecule in the hydrochloride salt form is 1533.1 g / mol.
Co-polvaminoacide B28-1 : Co-polvamino acid B28-1:
[000952] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A25 (3,93 g, 2,56 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 125,2 mg, 0,71 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B28 By a process similar to that used for the preparation of the B15-1 co-polyamino acid applied to the molecule A25 (3.93 g, 2.56 mmol) and tricarballylic acid (TCA, 125.2 mg, 0.71 mmol) dissolved in DMF, a white solid is obtained after drying at 30 ° C. under reduced pressure. Co-polyamino acid B28
[000953] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B28-1 (2,98 g, 0,65 mmol) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co- polyaminoacide B28 est obtenu.  By a process similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B15 applied to co-polyamino acid B28-1 (2.98 g, 0.65 mmol) and with a saponification step at pH 12 for 1 hour before the ultrafiltration step, the co-polyamino acid B28 is obtained.
Extrait sec : 25,8 mg/g Dry extract: 25.8 mg / g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5, 15 DP (estimated from 1 H NMR): 5, 15
D'après la RMN 1H : i = 3,0 From 1 H NMR: i = 3.0
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B28 est de 3559,2 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2200 g/mol.  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B28 is 3559.2 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): n = 2200 g / mol.
Exemple B29 : Co-polyaminoacide B29 - 4,7,10-trioxa-l,13-trïdécanedîamine (TOTA) substitué par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol Example B29: Co-polyamino acid B29 - 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanedamine (TOTA) substituted by the molecule A12 whose esters are deprotected and having a number-average molecular weight (Mn) of 2000 g / mol
Cp-polvami ncacid_e_B29rl, :  Cp-polvami ncacid_e_B29rl,:
[000954] À une solution de la molécule A12 (3,70 g, 1,98 mmol) dans le chloroforme[000954] To a solution of the molecule A12 (3.70 g, 1.98 mmol) in chloroform
(31 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du HOBt (304 mg, 1,98 mmol) et du 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridécanediamine (TOTA, 208 mg, 0,94 mmol) . Le mélange est refroidi à 0 °C puis EDC (380 mg, 1,98 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0.1 N (2 x 28 mL) et la phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans du CHCb (40 mL) et la solution est ajoutée goutte-à-goutte sur de GIRE (400 mL) sous agitation . La suspension est placée dans un bain de glace sans agitation pendant 17 h. La suspension est centrifugée à 3200 rpm pendant 10 min à 25°C. Le surnageant incolore est éliminé et le solide obtenu est concentré sous pression réduite. (31 mL) at room temperature are successively added HOBt (304 mg, 1.98 mmol) and 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanediamine (TOTA, 208 mg, 0.94 mmol). The mixture is cooled to 0 ° C and then EDC (380 mg, 1.98 mmol) is added. The reaction medium is stirred for 15 min at 0 ° C. and then 18 h at room temperature. The organic phase is washed with an aqueous 0.1N HCl solution (2 × 28 mL) and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The solid obtained is solubilized in CHCl 3 (40 mL) and the solution is added dropwise to GIRE (400 mL) with stirring. The suspension is placed in an ice bath without stirring for 17 h. The suspension is centrifuged at 3200 rpm for 10 min at 25 ° C. The colorless supernatant is removed and the solid obtained is concentrated under reduced pressure.
Rendement : 4,59 g (quant.) RMN !H (CDC , ppm) : 0,88 (12H) ; 1,12-1,58 (192H) ; 1,58-2, 17 (48H) ; 2, 17-2,62 (44H) ; 3,08 (2H) ; 3, 13-3,38 (6H) ; 3,48 (4H) ; 3,53-3,66 (12H) ; 3,74-3,83 (4H) ; 3,92 (2H) ; 4,00-4,12 (4H) ; 4,12-4,33 (10H) ; 4,37 (2H) ; 6,72-6,84 (4H) ; 7,06 (2H) ; 7,31 (2H) ; 7,52 (2H) ; 7,82 (2H) ; 7,94 (2H) ; 8,57-8,69 (4H). Yield: 4.59 g (quant.) NMR ! H (CDC, ppm): 0.88 (12H); 1.12-1.58 (192H); 1.58-2.17 (48H); 2, 17-2.62 (44H); 3.08 (2H); 3, 13-3.38 (6H); 3.48 (4H); 3.53-3.66 (12H); 3.74-3.83 (4H); 3.92 (2H); 4.00-4.12 (4H); 4.12-4.33 (10H); 4.37 (2H); 6.72-6.84 (4H); 7.06 (2H); 7.31 (2H); 7.52 (2H); 7.82 (2H); 7.94 (2H); 8.57-8.69 (4H).
Co-polyaminoacide B29 Co-polyamino acid B29
[000955] La molécule B29-1 (3,67 g, 0,93 mmol) est solubilisée dans du TFA (11,5 mL) et la solution est agitée à température ambiante pendant 6 h. La solution est coulée au goutte-à-goutte sur de GIRE (18 mL) à 5 °C puis de l'eau (18 mL) est ajoutée. La suspension est placée dans un bain de glace sous agitation pendant 15 h . La suspension est filtrée et triturée avec de GIRE (10 mL) et de l'eau (2 x 10 mL) . Le résidu est séché sous pression réduite puis solubilisé dans une solution de NaOH 1 N (56 mL) avec ajout régulier de NaOH 1 N pour maintenir le pH à 7. La solution est diluée à 20 g/L théorique avec de l'eau puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.  The molecule B29-1 (3.67 g, 0.93 mmol) is solubilized in TFA (11.5 mL) and the solution is stirred at room temperature for 6 h. The solution is dripped onto GIRE (18 mL) at 5 ° C and then water (18 mL) is added. The suspension is placed in an ice bath with stirring for 15 h. The suspension is filtered and triturated with GIRE (10 mL) and water (2 x 10 mL). The residue is dried under reduced pressure and then solubilized in a 1N NaOH solution (56 mL) with regular addition of 1 N NaOH to maintain the pH at 7. The solution is diluted to 20 g / L with water and then with water. purified by ultrafiltration against 0.9% NaCl solution and then water until permeate conductivity is less than 50 pS / cm. The resulting solution is filtered through a 0.2 μm filter and stored at 2-8 ° C.
Extrait sec : 8.0 mg/g  Dry extract: 8.0 mg / g
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B29 est de 3520 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2000 g/mol.  The calculated average molar mass of co-polyamino acid B29 is 3520 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): n = 2000 g / mol.
Exemple B30 : Co-polyaminoacide B30 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A26 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2100 g/mol Example B30: Co-polyamino acid B30 - Tricarballylic acid substituted by the A26 molecule, the esters of which are deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 2100 g / mol
Co-polvaminoacide B30-1 :  Co-polvamino acid B30-1:
[000956] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A26 (10,87 g, 11,33 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 0,605 g, 3,43 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après 2 précipitations consécutives du produit en solution dans le DMF dans un mélange H20/MeCN 50 : 50 (10V), filtration, trituration avec un mélange H20/MeCN 50 : 50 puis séchage sous pression réduite à 30 °C. By a process similar to that used for the preparation of the co-polyamino acid B15-1 applied to the molecule A26 (10.87 g, 11.33 mmol) and tricarballylic acid (TCA, 0.605 g, 3, 43 mmol) in solution in DMF, a white solid is obtained after 2 consecutive precipitations of the product in solution in DMF in a mixture of H 2 O / MeCN 50:50 (10V), filtration, trituration with a mixture H 2 0 / MeCN 50 : 50 and then drying under reduced pressure at 30 ° C.
Co-polyaminoacide B30 Co-polyamino acid B30
[000957] Le co-polyaminoacide B30-1 (8,53 g, 2,95 mmol) est solubilisé dans du TFA (30 mL), et la solution est agitée pendant 3 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur de l'eau sous agitation (300 mL). Après 1 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de l'eau et séché sous pression réduite. Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (350 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. The co-polyamino acid B30-1 (8.53 g, 2.95 mmol) is solubilized in TFA (30 mL), and the solution is stirred for 3 h at room temperature and is then poured drop-wise. on water with stirring (300 mL). After 1 h, the white precipitate is recovered by filtration, triturated with water and dried under reduced pressure. The solid obtained is then solubilized in water (350 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a aqueous 1N sodium hydroxide solution. The solution is filtered through a 0.2 μm filter and then purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution, and then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 μS. / cm. The resulting solution is filtered through a 0.2 μm filter and stored at 2-8 ° C.
Extrait sec : 28,8 mg/g Dry extract: 28.8 mg / g
La masse molaire du co-polyaminoacide B30 est de 2585 g/mol .  The molar mass of co-polyamino acid B30 is 2585 g / mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2100 g/mol .  Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 2100 g / mol.
Exemple B31 : Co-polyaminoacide B31 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A27 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3800 g/mol Example B31: Co-polyamino acid B31 - sodium poly-L-glutamate modified at both ends by the A27 molecule, the esters of which are deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 3800 g / mol
[000958] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (28,6 g) et la molécule A27 (6,799 g), le co-polyaminoacide B31 est obtenu. By a method similar to that used for the preparation of co-polyamino acid B16 applied to co-polyamino acid B18-1 (28.6 g) and the molecule A27 (6.799 g), co-polyamino acid B31 is obtained.
Extrait sec : 20,5 mg/g  Dry extract: 20.5 mg / g
DP (estimé d'après la RMN XH) : 24 DP (estimated by NMR X H): 24
D'après la R N 1H : i = 0,075 According to RN 1 H: i = 0.075
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B31 est de 4591 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3800 g/mol The calculated average molar mass of co-polyamino acid B31 is 4591 g / mol. Organic HPLC-SEC (PEG Calibrator): Mn = 3800 g / mol
Partie CK - co-poivaintnoacides contre-exemples Part CK - co-poivaintnoacids counterexamples
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
[000959] Les co-polyaminoacides CEI et CE2 sont synthétisés selon le procédé décrit dans la demande WO2017211916. The co-polyamino acids CEI and CE2 are synthesized according to the process described in patent application WO2017211916.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Partie C : Compositions SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Part C: Compositions
Exemple Cl . : . Solution d'insuline analogue rapide (Humalog1*) à 100 U/mL Example Cl . : . Rapid analog insulin solution (Humalog 1 *) at 100 U / mL
[000960] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog® sont le m-crésol (3, 15 mg/mL), le glycérol (16 mg/mL), le phosphate de disodium ( 1,88 mg/mL), l'oxide de zinc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau. [000960] This solution is a commercial solution of insulin lispro marketed by the company ELI LILLY under the name of Humalog ® . This product is a fast analog insulin. The excipients in Humalog® are m-cresol (3, 15 mg / mL), glycerol (16 mg / mL), disodium phosphate (1.88 mg / mL), zinc oxide (to have 0 0197 mg zinc ion / ml), sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7-7.8) and water.
Exemple C2. :jSoJution d'in$uline analogue. rapide lispro à Î00d5QP_U/mL Example C2 . : jSoJution of analogous $ uline . fast lispro to Î00d5QP_U / mL
[000961] Cette solution est une solution d'insuline préparée à partir de poudre d'insuline lispro produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients utilisés sont le m-crésol, le glycérol, l'oxide de zinc, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau. La concentration de zinc est de 300 pM pour 100 UI/mL d'insuline. La concentration des excipients varie en fonction de celle de lispro pour obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales.  This solution is an insulin solution prepared from insulin powder lispro produced by the company Gan & Lee. This product is a fast analog insulin. The excipients used are m-cresol, glycerol, zinc oxide, sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7-7.8) and water. The zinc concentration is 300 μM per 100 IU / mL of insulin. The concentration of the excipients varies according to that of lispro to obtain the desired concentrations in the final formulations.
Exemple C3 : Solution J/insuline analogue lente (Lantus®) à 100 U/mL Example C3: Solution J / slow insulin analogue (Lantus ® ) at 100 U / mL
[000962] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société SANOFI sous le nom de Lantus®. Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients dans Lantus® sont le chlorure de zinc (30 pg/mL), le m-crésol (2,7 mg/mL), le glycérol (20 mg/mL), le polysorbate 20 (16 pM), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau. This solution is a commercial solution of insulin glargine marketed by SANOFI under the name of Lantus ® . This product is a slow analog insulin. The excipients in Lantus ® are zinc chloride (30 μg / mL), m-cresol (2.7 mg / mL), glycerol (20 mg / mL), polysorbate 20 (16 μM), hydroxide Sodium and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 4) and water.
Exemple C4 i Sotution dlinsuline alaraine à 100-4Q0 U . /mL, Example C4 i Sotution dlinsuline alaraine to 100-4Q0 U. / ML,
[000963] Cette solution est une solution d'insuline glargine préparée à partir de poudre d'insuline glargine produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients utilisés sont le chlorure de zinc, le m-crésol, le glycérol*, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau . La concentration de zinc est de 460 pM pour 100 ül/ml d'insulines. La concentration des autres excipients varie en fonction de celle de glargine pour obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales. Partie CA - Compositions comprenant de l'insuline glargine This solution is an insulin glargine solution prepared from insulin glargine powder produced by Gan & Lee. This product is a slow analog insulin. The excipients used are zinc chloride, m-cresol, glycerol *, sodium hydroxide and hydrochloric acid for adjustment of pH (pH 4) and water. The zinc concentration is 460 μM per 100 μl / ml of insulins. The concentration of the other excipients varies according to that of glargine to obtain the desired concentrations in the final formulations. CA Part - Compositions Comprising Insulin Glargine
Procédé de préparation CAI : Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution) . Preparation process CAI: Preparation of a diluted composition co-polyamino acid / insulin glargine 50 U / mL at pH 7.1, according to a method using insulin glargine in liquid form (in solution) and a co-polyamino acid in liquid form (in solution).
[000964] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7, 1 sont ajoutées des solutions concentrées de m-crésol et de glycérine de manière à obtenir une solution de co-polyaminoacide de concentration Cmère co-poiyaminoacide/excipients (mg/mL) . La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 mM et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1.  To a mother solution of co-polyamino acid at pH 7, 1 are added concentrated solutions of m-cresol and glycerine so as to obtain a solution of co-polyamino acid of concentration Cmere co-poiyamino acid / excipients (mg / ml) ). The amount of excipients added was adjusted so as to obtain a m-cresol concentration of 35 mM and glycerin of 184 mM in the co-polyamino acid / insulin glargine 50 U / mL composition at pH 7.1.
[000965] Dans un pot stérile, un volume Vmsuiine glargine d'une solution d'insuline glargine à une concentration de 100 U/mL décrite en C3 ou C4 est ajouté à un volume Vmère co-poiyaminoacide /excipients d'une solution de co-polyaminoacide à la concentration Cmère co-polyaminoacide /excipients (mg/mL) de manière à obtenir une composition diluée co- polyaminoacide Cco-poiyaminoacide dilué (mg/mL)/ïnsulïne glargine 50 U/mL à pH 7, 1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à 4 °C.  [000965] In a sterile pot, a Vmsuiine glargine volume of an insulin glargine solution at a concentration of 100 U / mL described in C3 or C4 is added to a volume Vmer co-poiyamino acid / excipients of a solution of co -polyamino acid at the co-polyamino acid / excipients concentration (mg / ml) so as to obtain a diluted co-polyamino acid composition Co-polyamino acid diluted (mg / ml) / insulin glargine 50 U / ml at pH 7.1. appears. The pH is adjusted to pH 7.1 by adding concentrated NaOH and the solution is placed in static 40 ° C for 2 hours until complete solubilization. This visually clear solution is placed at 4 ° C.
Procédé de préparation CA2 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine concentrée à pH 7,1 à l'aide d'un co-polyaminoacide, suivant un procédé de concentration d'une composition diluée. Preparation process CA2: Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine composition concentrated at pH 7.1 using a co-polyamino acid, according to a method of concentration of a diluted composition.
[000966] Une composition de co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1 décrite dans l'exemple CAI est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon® Ultra-15 commercialisée par la société Millipore) . A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). La concentration en insuline glargine dans la composition est ensuite ajustée à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m- crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM, en Tween 20 de 52 mM et une osmolarité de 300 mOsmole/kg. Le pH est mesuré et ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH et HCl concentré. Cette solution à pH 7, 1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine C Insuline glargine (U/mL) et une concentration en co-polyaminoacide Cco-poiyaminoacide (mg/mL) = C¥- polyamlnoaclde dilué (mg/mL) X Clnsuline glargine (U/mL)/ 50 (U/mL) . Procédé de préparation CA 3 : Préparation d'une composition concentrée co- polyaminoacide/insuline glargine à pH 7, 1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution). [000966] A composition of co-polyamino acid / insulin glargine 50 U / mL at pH 7, 1 described in Example CAI is concentrated by ultrafiltration over a 3 kDa membrane of regenerated cellulose (Amicon Ultra-15 ® commercialized by Millipore Corporation ). At the end of this ultrafiltration step, the retentate is clear and the concentration of insulin glargine in the composition is determined by reverse phase chromatography (RP-HPLC). The concentration of insulin glargine in the composition is then adjusted to the desired value by dilution in an m-cresol / glycerine excipient solution so as to obtain a final m-cresol concentration of 35 mM, Tween 20 of 52 mM and an osmolarity of 300 mOsmole / kg. The pH is measured and adjusted to pH 7.1 by addition of NaOH and concentrated HCl. This visually clear pH 7,1 solution has a concentration of insulin glargine C Insulin glargine (U / mL) and a concentration of co-polyamino acid Cco-polyamino acid (mg / mL) = C-polyaminoacid diluted (mg / mL) ) Xinsulin glargine (U / mL) / 50 (U / mL). Process for Preparation CA 3: Preparation of a Co-polyamino Acid / Insulin Glargine Concentrate Composition at pH 7.1, Using a Process Using Insulin Glargine in Liquid Form (in Solution) and a Co-Polyamino Acid in Liquid Form (in Solution ).
[000967] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7, 1 est ajoutée une solution de glargine à 220-400 UI/mL contentant les excipients décrits dans l'exemple C4. La concentration des excipients dans la solution de glargine est ajustée de manière à obtenir une concentration en m-crésol de 35 mM, en glycérin de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à 4 °C après ajout d'un volume de solution concentrée de polysorbate 20 pour obtenir une concentration finale de 52 mM .  To a stock solution of co-polyamino acid at pH 7, 1 is added a solution of glargine at 220-400 IU / ml containing the excipients described in Example C4. The concentration of excipients in the glargine solution is adjusted to obtain a m-cresol concentration of 35 mM, glycerin 184 mM in the composition co-polyamino acid / insulin glargine at pH 7.1. A disorder appears. The pH is adjusted to pH 7.1 by adding concentrated NaOH and the solution is placed in a static state at 40 ° C. for 2 hours until complete solubilization. This visually clear solution is placed at 4 ° C. after addition of a volume of concentrated solution of polysorbate 20 to obtain a final concentration of 52 mM.
[000968] Selon les procédés de préparation CA2 ou CA3, des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine ont été préparées par exemple avec des concentrations en insuline glargine entre 200 U/mL et 300 U/mL. Exg.mB.te . CM ; . Rr.épai3tiiaJiflJQlXU¾SSiÎîaflS .According to the CA2 or CA3 preparation methods, co-polyamino acid / insulin glargine compositions have been prepared, for example, with insulin glargine concentrations between 200 U / mL and 300 U / mL. Exg.mB.te. CM; . A.rrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrr.
U/mL à pH 7.1.  U / mL at pH 7.1.
[000969] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL sont préparées selon les procédés décrits dans CA2 et CA3 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cmsuime glargine = 200 U/mL et une concentration en co- polyaminoacide Cco-poiyaminoadde (mg/mL) .  200 μ / ml co-polyamino acid / insulin glargine compositions are prepared according to the methods described in CA2 and CA3 so as to obtain a concentration of insulin glargine Cmsuime glargine = 200 U / mL and a concentration of co-polyamino acid poiyaminoadde (mg / mL).
[000970] Ces compositions sont présentées dans le tableau 1.  [000970] These compositions are presented in Table 1.
Tableau 1 : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) en présence de co- polyaminoacides. [000971] Les co-polyaminoacides permettent de solubiliser l'insuline glargine à pH neutre et de conduire à une solution limpide. Table 1: Insulin glargine compositions (200 U / mL) in the presence of co-polyamino acids. The co-polyamino acids make it possible to solubilize the insulin glargine at neutral pH and to lead to a clear solution.
Exemple CAS : Détermination de la concentration minimale en CQ-polya inpaclde . pour solubiliser l'insuline glargine à 50 lüjmL _à pH 7, 1 Example CAS: Determination of the minimum concentration of CQ-polya inpaclde . to solubilize insulin glargine at 50 microliters at pH 7, 1
[000972] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7,2 ± 0,3 sont ajoutées des solutions concentrées de chlorure de zinc, chlorure de sodium, m-crésol et glycérine. 0,5 L d'une solution d'insuline glargine à une concentration de 100 U/mL, préparée selon l'exemple C3 ou C4, est ajouté à un volume de 0,5 mL de la solution de co- polyaminoacide et d'excipients pour obtenir une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL avec la composition souhaitée. La concentration en co- polyaminoacide varie d'une préparation à l'autre : des solutions ayant des concentrations en co-polyaminoacide variant au plus de 1 mg/ml sont préparées de cette manière. To a stock solution of co-polyamino acid at pH 7.2 ± 0.3 are added concentrated solutions of zinc chloride, sodium chloride, m-cresol and glycerine. 0.5 L of a solution of insulin glargine at a concentration of 100 U / mL, prepared according to example C3 or C4, is added to a volume of 0.5 mL of the co-polyamino acid solution and excipients to obtain a 50 U / mL co-polyamino acid / insulin glargine composition with the desired composition. The concentration of co-polyamino acid varies from one preparation to the other: solutions with co-polyamino acid concentrations varying by at most 1 mg / ml are prepared in this way.
[0001 ] Suite à l'ajout de la solution de glargine un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7.1 par ajout de NaOH concentré et la solution est placée dans une étuve à 40 °C pendant 1 nuit. Après la nuit à 40 °C les échantillons sont inspectés visuellement et soumis à une mesure de diffusion statique de la lumière à un angle de 173° à l'aide d'un zetasizer (Malvern). La concentration minimale de co-polyaminoacide permettant de solubiliser l'insuline glargine est définie comme la concentration la plus basse pour laquelle le mélange co-polyaminoacide / insuline glargine à pH 7, 1 ± 0,1 est visuellement limpide, ne contient pas de particules visibles et présente une intensité diffusée inférieure à 1500 kcps/s.  Following the addition of the glargine solution a disorder appears. The pH is adjusted to pH 7.1 by adding concentrated NaOH and the solution is placed in an oven at 40 ° C for 1 night. After overnight at 40 ° C the samples are visually inspected and subjected to a static light scattering measurement at a 173 ° angle using a zetasizer (Malvern). The minimum concentration of co-polyamino acid for solubilizing insulin glargine is defined as the lowest concentration for which the co-polyamino acid / insulin glargine mixture at pH 7.1 ± 0.1 is visually clear, contains no particles visible and has a scattered intensity of less than 1500 kcps.
Procédé de préparation CA5a : Préparation d'une composition co-polyaminoacide / insuline glargine à pH 7,2, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution). CA5a preparation method: Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine composition at pH 7.2, according to a method using insulin glargine in liquid form (in solution) and a co-polyamino acid in liquid form (in solution).
[0002] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7-7,5 sont ajoutées une solution de chlorure de sodium et une solution de ZnCla pour obtenir les concentrations ciblées dans la composition co-polyaminoacide / insuline glargine. Une solution de glargine à 100-220 U/mL décrite dans l'exemple C4 est ajoutée. Les concentrations des excipients dans la solution de glargine sont ajustées de manière à obtenir une concentration en m-crésol de 35 mM et en glycérine de 230 mM dans la composition co- polyaminoacide/insuline glargine. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,5 par ajout de NaOH concentré et la solution est placée en statique dans une étuve à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. La solution obtenue est visuellement limpide. To a stock solution of co-polyamino acid at pH 7-7.5 are added a solution of sodium chloride and a solution of ZnCl 2 to obtain the targeted concentrations in the composition co-polyamino acid / insulin glargine. A solution of glargine at 100-220 U / mL described in Example C4 is added. The excipient concentrations in the glargine solution are adjusted to obtain a m-cresol concentration of 35 mM and glycerin of 230 mM in the co-polyamino acid / insulin glargine composition. A disorder appears. The pH is adjusted to pH 7.5 by adding concentrated NaOH and the solution is placed in a static oven in an oven at 40 ° C. for 2 hours until complete dissolution. The resulting solution is visually clear.
Exemple CAS : Détermination de la concentration mim i male en co- polyaminoaci.de B20 PQUL Solybiliser l'insuline glargine à 50 IU/mL à pH 7, 1 en présence de glycérine ( 184 mMl. de m-crésol /35 mMj et de différentes concentrations de NaCI et de chlorure de zin Example CAS: Determination of the minimum concentration in co-polyaminoac . of B20 PQUL Solybilize insulin glargine to 50 IU / mL at pH 7, 1 in the presence of glycerin (184 mMl m-cresol / 35 mMd and different concentrations of NaCl and zin chloride
[0003] Selon le procédé de préparation CA5 la concentration minimale en co- polyaminoacide B20 pour solubiliser l'insuline glargine est déterminée pour différentes teneurs en chlorure de zinc et chlorure de sodium. Les résultats sont décrits dans le tableau la. According to the CA5 preparation method the minimum concentration of co-polyamino acid B20 for solubilizing insulin glargine is determined for different contents of zinc chloride and sodium chloride. The results are described in Table la.
Exemple CA6a ; Détermination de la . concentration mimimale de différents co- polyaminoaefdes solubiliser l'insuline glargine à 50 IUZfliL4jH 7, l en présence deExample CA6a; Determination of the . minimum concentration of different co-polyaminoaefds solubilize insulin glargine at 50 IUZfliL4jH 7, l in the presence of
glycérine f 184 mM) et de m-crésol (35 mMj.  glycerol 184 mM) and m-cresol (35 mMd.
[0004] Selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple CA6, la concentration minimale déterminée pour différents co-polyaminoacides de l'invention est présentée dans le tableau la. According to a method similar to that described in Example CA6, the minimum concentration determined for different co-polyamino acids of the invention is presented in Table la.
Tableau la : Concentration minimum de différents co-polyaminoacides pour solubiliser l'insuline glargine [0005] Les co-polyaminoacides B14, B26 et B9 permettent de solubiliser glargineTable la: Minimum concentration of different co-polyamino acids to solubilize insulin glargine The co-polyamino acids B14, B26 and B9 make it possible to solubilize glargine
50 U/mL à une concentration de co-polyaminoacide inférieure ou égale à 1 mg/mL. Exemple CA6b : Détermination du pourcentage d'amélioration de la concentration mi mi male de différents co-pplvaminoacjdes pour solubiliser l'insuline . glargine . à 5050 U / mL at a concentration of co-polyamino acid less than or equal to 1 mg / mL. Example CA6b: Determination of the percentage improvement in the mid-male concentration of various co-peptibamino acids to solubilize insulin . glargine . at 50
IU/mL à PH 7 , 1 en présence de glycérine f l 84 mM), de m-crésol [35 mMl et de digéteot¾S concentrations de NaULeLda chlorure de zinc. [0006] Selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple CA6, le pourcentage de réduction de la concentration minimale déterminée pour différents co- polyaminoacides de l'invention apportée par l'ajout de NaCI et de chlorure de zinc est présenté dans le tableau lb. IU / mL at pH 7, 1 in the presence of 84 mM glycerin), m-cresol [35 mM] and digestable NaCleLd concentrations of zinc chloride. According to a method similar to that described in Example CA6, the percentage reduction in the minimum concentration determined for various co-polyamino acids of the invention provided by the addition of NaCl and zinc chloride is presented in FIG. table lb.
Tableau lb : Diminution de la concentration minimum de différents co-polyaminoacides pour solubiliser l'insuline glargine en présence de NaCI et chlorure de zinc.  Table lb: Decrease in the Minimum Concentration of Different Co-Polyamino Acids to Solubilize Insulin Glargine in the Presence of NaCl and Zinc Chloride
[0007] L'ajout de sel et/ou de chlorure de zinc permet d'améliorer l'efficacité des co-polyaminoacides selon l'invention par rapport aux compositions co- poyaminacide/glargine sans sel. L'ajout de 10 mM de NaCI permet de diminuer la concentration minimale de co-polyaminoacide d'au moins 14 % et l'addition supplémentaire de chlorure de zinc d'au moins 37 % par rapport aux compositions de référence sans NaCI.  [0007] The addition of salt and / or zinc chloride makes it possible to improve the efficiency of the co-polyamino acids according to the invention with respect to the compositions co- poyaminacide / glargine without salt. The addition of 10 mM NaCl makes it possible to reduce the minimum concentration of co-polyamino acid by at least 14% and the additional addition of zinc chloride by at least 37% relative to the reference compositions without NaCl.
Partie CB - Compositions comprenant insuline glargine et insuline lispro Part CB - Compositions comprising insulin glargine and insulin lispro
Procédé de préparation CB1 : Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL) Preparation method CB1: Preparation of a diluted composition co-polyamino acid / insulin glargine 43 (U / mL) / insulin lispro 13.5 (U / mL)
[0008] À u n volume Vco-poiyaminoacide/insuiine glargine dilué de la composition diluee co- polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1 décrite dans l'exemple CAI est ajoutée un volume Vmsuiine iispro d'une solution lispro à 100 U/mL et de l'eau de manière à obtenir une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL). Procédé de préparation CB2 i Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro concentrée à pH 7,1 [0008] To a diluted co-polyamino acid / insulin glargine volume of the composition diluted co-polyamino acid / insulin glargine 50 U / mL at pH 7.1 described in Example CAI is added a volume Vmsuiine iispro of a solution lispro to 100 U / mL and water to obtain a composition co-polyamino acid / insulin glargine 43 (U / mL) / insulin lispro 13.5 (U / mL). Process for preparing CB2 i Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine / lispro insulin concentrate composition at pH 7.1
[0009] Une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL) décrite dans l'exemple CB1 est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon® Ultra-15 commercialisée par la société MILLIPORE). A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le retentât est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). Les concentrations en insuline glargine et insuline lispro dans la composition sont ensuite ajustées à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m-crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM et une osmolarité de 300 mOsm/kg. Pendant cette étape de dilution, un volume de solution concentrée de polysorbate 20 est aussi ajouté pour obtenir une concentration finale de 52 mM. Le pH est mesuré et ajusté si nécessaire à pH 7,1 par ajout de NaOH et HCl concentré. Cette solution à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Clnsullne glargine (U/mL), une concentration en insuline lispro Cmsuime iispro = Cmsuime glargine x 0,33 et une Concentration en co-polyaminoacide Cco-polyamlnoadde (mg/mL) = Cco-polyaminoadde dilué (mg/mL) X Clnsullne glargine (U/mL)/50 (U/mL). Procédé de préparation CB3 i Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro concentrée à pH 7, 1 [0009] A co-polyamino acid / insulin glargine 43 (U / mL) / insulin lispro 13.5 (U / mL) composition described in Example CB1 is concentrated by ultrafiltration on a 3 kDa membrane in regenerated cellulose (Amicon ® Ultra). -15 marketed by MILLIPORE). At the end of this ultrafiltration step, the retentate is clear and the concentration of insulin glargine in the composition is determined by reverse phase chromatography (RP-HPLC). The concentrations of insulin glargine and insulin lispro in the composition are then adjusted to the desired value by dilution in a solution of excipients m-cresol / glycerin so as to obtain a final concentration of m-cresol of 35 mM and an osmolarity of 300. mOsm / kg. During this dilution step, a volume of concentrated solution of polysorbate 20 is also added to obtain a final concentration of 52 mM. The pH is measured and adjusted if necessary to pH 7.1 by adding NaOH and concentrated HCl. This solution, at pH 7.1, visually clear, has a concentration of insulin glargine Clnsullene glargine (U / ml), a concentration of insulin lispro Cmsuime iispro = Cmsuime glargine x 0.33 and a concentration of co-polyamino acid Cco-polyamlnoadde ( mg / mL) = diluted co-polyaminoadde (mg / mL) X Clnsullne glargine (U / mL) / 50 (U / mL). Process for preparing CB3 i Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine / lispro insulin composition concentrated at pH 7, 1
[0001 0] A Un Volume Vco-polyamlnoacide/lnsullne glargine concentré de la COm position Concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,1 décrite dans l'exemple CA3 est ajoutée un volume Vmsuiine iispro d'une solution lispro décrite dans l'exemple C2. Un volume de solution de polysorbate 20 est aussi ajouté pour obtenir une concentratione finale de 52 mM. La solution résultante à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Cmsuime giargme (U/mL), une concentration en insuline lispro Cmsuime iispro = Cmsuime giargme x 0,33 et une concentration en co-polyaminoacide Cco-poiyammoacide (mg/mL) — Cco-polyamlnoaclde dilué (mg/mL) x Cmsuime giargme (U/mL)/50 (U/mL). La concentration de m- crésol est de 35 mM et celle de glycérine 230 mM. [0001 0] A Concentrated VCO-polyamino acid / insulin glargine concentration of the COm position Co-polyamino acid / insulin glargine concentrate at pH 7.1 described in Example CA3 is added a Vmsuiine iispro volume of a lispro solution described in US Pat. example C2. A volume of polysorbate solution 20 is also added to obtain a final concentration of 52 mM. The resulting solution, at pH 7.1, visually clear, has a concentration of insulin glargine Compound (U / mL), a concentration of insulin lispro Cmsuime iispro = W = 0.33 and a co-polyamino acid concentration Co-polyamino acid (mg / mL) - Co-polyaminoacid diluted (mg / mL) x Compound (U / mL) / 50 (U / mL). The concentration of m-cresol is 35 mM and that of glycerine 230 mM.
Procédé de préparation CB4 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL à pH 7,2 Preparation method CB4: Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine composition 75 U / mL / insulin lispro 25 U / mL at pH 7.2
[0001 1 ] À un volume de la composition concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine décrite dans l'exemple CA5a est ajouté un volume d'une solution de insuline lispro décrite dans l'exemple C2. Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution concentrée d'acide chloridrique. La solution résultante, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine de 75 U/mL et en insuline lispro 25 U/mL. La concentration de m-crésol est de 35 mM et celle de glycérine 230 mM. [0001 1] To a volume of the concentrated composition co-polyamino acid / insulin glargine described in Example CA5a is added a volume of an insulin solution lispro described in Example C2. The pH is adjusted to 7.2 by adding a concentrated solution of chloridic acid. The resulting solution, visually clear, has an insulin glargine concentration of 75 U / mL and insulin lispro 25 U / mL. The concentration of m-cresol is 35 mM and that of glycerin 230 mM.
Procédé de préparation CB5 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 150 U/mL /insuline lispro 50 U/mL à pH 7,2 Preparation method CB5: Preparation of a composition co-polyamino acid / insulin glargine 150 U / mL / insulin lispro 50 U / mL at pH 7.2
[00012] À un volume de la composition concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine à décrite dans l'exemple CA5a est ajouté un volume d'une solution lispro décrite dans l'exemple C2. Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution concentrée d'acide chloridrique. La solution résultante, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine de 150 U/mL et en insuline lispro 50 U/mL. La concentration de m- crésol est de 35 mM et celle de glycérine 230 mM. Exemple CB2 et CB3 ; Préparation de compositions co-polvaminoacide/jnsuijne glargine To a volume of the concentrated composition co-polyamino acid / insulin glargine described in Example CA5a is added a volume of a lispro solution described in Example C2. The pH is adjusted to 7.2 by adding a concentrated solution of chloridic acid. The resulting solution, visually clear, has an insulin glargine concentration of 150 U / mL and insulin lispro 50 U / mL. The concentration of m-cresol is 35 mM and that of glycerine 230 mM. Example CB2 and CB3; Preparation of Co-Polvamino Acid / Glucose Glycine Compositions
200 U/mL/insuline_ILspro_66 U/mL à pH 7, 1 200 U / mL / insulin_ILspro_66 U / mL at pH 7, 1
[00013] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL sont préparées selon un des procédés décrits dans les exemple CB2 ou CB3 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cmsuiine glargine = 200 U/mL, une concentration en insuline lispro Cinsuime nspro = 66 U/mL et une concentration en co-polyaminoacide Cco-polyamlnoacide (mg/mL) . Compositions co-polyamino acid / insulin glargine 200 U / mL / insulin lispro 66 U / mL are prepared according to one of the methods described in Examples CB2 or CB3 so as to obtain a concentration of insulin glargine Cmsuiine g l argine = 200 U / mL, an insulin lispro Cinsuime nspro concentration = 66 U / mL and a co-polyamino acid concentration Co-polyamino acid (mg / mL).
00014] Ces compositions sont présentées dans le tableau 2.  These compositions are shown in Table 2.
Tableau 2 : Compositions d'insuline glargine [200 U/mL) et d'insuline lispro (66 U/mL) en présence de co-polyaminoacides.  Table 2: Compositions of insulin glargine [200 U / mL] and insulin lispro (66 U / mL) in the presence of co-polyamino acids.
Exemple ■ . . Préparation de compositions co-polvaminoacide/insuline olaroine /insuline lispro à pH 7.2 Example ■ . . Preparation of co-polvamino acid / olarine insulin / insulin lispro compositions at pH 7.2
[00015] Des compositions de co-polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CB4. [00015] 75 U / mL / insulin lispro 25 U / mL co-polyamino acid / insulin glargine compositions are prepared according to the method described in Example CB4.
Tableau 2a : Compositions d'insuline glargine (75 U/mL) et d'insuline lispro (25 U/mL) en présence de co-polyaminoacides.  Table 2a: Insulin glargine (75 U / mL) and insulin lispro (25 U / mL) compositions in the presence of co-polyamino acids.
£¾ filejCB5 Préaaratiori . d/une£ ¾ filejCB5 Préaaratiori. d / a
/insuline lispro à pH 7, 2  / insulin lispro at pH 7, 2
[00016] Des compositions de co-polyaminoacide/insuline glargine 150 U/mL/insuline lispro 50 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CB5. [00016] Co-polyamino acid / insulin glargine 150 U / mL / insulin lispro 50 U / mL compositions are prepared according to the method described in Example CB5.
Tableau 2b : Compositions d'insuline glargine (150 U/mL) et d'insuline lispro (50 U/mL) en présence du co-polyaminoacide B23. [00017] Le co-polyaminoacide B23 permet de solubiliser l'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et de conduire à une solution limpide.  Table 2b: Insulin glargine (150 U / mL) and insulin lispro (50 U / mL) compositions in the presence of co-polyamino acid B23. The co-polyamino acid B23 solubilizes insulin glargine in the presence of insulin lispro pH neutral and lead to a clear solution.
Partie CD - Résultats Mise en évidence de la stabilité physique des compositions Part CD - Results Highlighting the physical stability of the compositions
Exemple CD1 : Stabilité accélérée à 25 °C en dynamique.  Example CD1: Accelerated stability at 25 ° C in dynamics.
[00018] 3 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition co- polyaminoacide/insuline glargine ou co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placés verticalement sur un agitateur orbital. L'agitateur est placé dans une étuve à 25 °C et les vials sont soumis à une agitation de 250 rpm. Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jours de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins 2 vials présentent des particules visibles ou sont turbides.  3 ml vials filled with 1 ml of co-polyamino acid / insulin glargine or co-polyamino acid / insulin glargine / meal insulin composition are placed vertically on an orbital shaker. The stirrer is placed in an oven at 25 ° C and the vials are agitated at 250 rpm. Vials are visually inspected daily / weekly to detect the appearance of visible particles or turbidity. This inspection is carried out according to the recommendations of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the vials are subjected to a lighting of at least 2000 Lux and are observed facing a white background and a black background. The number of days of stability corresponds to the time from which at least 2 vials have visible particles or are turbid.
[00019] Le résultat de stabilité accélérée avec le co-polyaminoacide B5 est présenté dans le tableau 3. The accelerated stability result with the co-polyamino acid B5 is shown in Table 3.
Tableau 3 : Résultat de stabilité de la composition co-polyaminoacide B5/insuline glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 U/mL) à 25 °C en dynamique. Exemple CD2 : Stabilité accélérée à 30 °C en statique  Table 3: Result of stability of the composition co-polyamino acid B5 / insulin glargine (200 U / mL) / insulin lispro (66 U / mL) at 25 ° C in dynamics. Example CD2: Accelerated stability at 30 ° C in static
[00020] Au moins 5 cartouches de 3 mL remplies avec 1 mL de composition co- polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placées dans une étuve à 30°C en conditions statiques. Les cartouches sont inspectées visuellement de manière bimensuelle afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les cartouches sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaines de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle la majorité des cartouches présente des particules visibles ou est turbide comparé à un standard.  At least 5 cartridges of 3 mL filled with 1 mL of co-polyamino acid composition / insulin glargine / insulin meal are placed in an oven at 30 ° C under static conditions. Cartridges are inspected visually bi-monthly to detect the appearance of visible particles or turbidity. This inspection is carried out according to the recommendations of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the cartridges are subjected to a lighting of at least 2000 Lux and are observed facing a white background and a black background. The number of weeks of stability is the time from which most cartridges have visible particles or are turbid compared to a standard.
[00021 ] Les résultats de stabilité accélérée en conditions statiques sont présentés dans le Tableau 4.  The results of accelerated stability under static conditions are shown in Table 4.
Tableau 4 : Résultats de stabilité des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine insuline lispro à 30 °C en conditions statiques. [00022] Les co-polyaminoacides B23, B14, et B26 permettent de solubiliser l'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et de conduire à une composition présentant une bonne stabilité physique. L'ajout de sel et zinc dans les compositions comprenant le co-polyaminoacide B23 permet le maintien d'une bonne stabilité physique tout en utilisant une concentration réduite de co-polyaminoacide B23. Table 4: Results of stability of the compositions co-polyamino acid / insulin glargine insulin lispro at 30 ° C under static conditions. Co-polyamino acids B23, B14 and B26 make it possible to solubilize insulin glargine in the presence of insulin lispro at neutral pH and to lead to a composition having good physical stability. The addition of salt and zinc in the compositions comprising co-polyamino acid B23 allows the maintenance of good physical stability while using a reduced concentration of co-polyamino acid B23.
[00023] [00023]
Exemple CD3 : Précipitation de l'insuline glargine après mélange des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL dans un milieu physiologique simulé. Example CD3: Precipitation of insulin glargine after mixing the 75 U / mL / insulin lispro 25 U / mL co-polyamino acid / insulin glargine compositions in a simulated physiological medium.
[00024] Ce test met en évidence la précipitation de l'insuline glargine lors de l'injection dans un milieu physiologique simulé à pH et force ionique physiologiques et contenant de l'albumine. Ces conditions permettent de mimer le comportement de la composition lors de l'injection sous-cutanée. A 100 pL de composition co- polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL sont ajoutés 100 pL d'une solution d'albumine bovine à 20 mg/mL dans un tampon phosphate à pH 7.4. Le tampon phosphate (PBS ou phosphate buffer saline) est concentré de manière à ce que les teneurs en NaCI et en phosphate soient respectivement de 140 mM et 10 mM à l'issue du mélange avec la composition . La précipitation de glargine dans ce milieu est suivie à température ambiante (20-25 °C) par des mesures d'absorbance à 450 nm des mélanges pendant 30 minutes. Les mesures d'absorbance sont réalisées à l'aide d'un lecteur UV-visible de plaques multipuits.  This test demonstrates the precipitation of insulin glargine during injection in a physiological medium simulated physiological pH and ionic strength and containing albumin. These conditions make it possible to mimic the behavior of the composition during the subcutaneous injection. To 100 μl of co-polyamino acid / insulin glargine composition 75 U / ml / insulin lispro 25 U / ml are added 100 μl of a 20 mg / ml solution of bovine albumin in phosphate buffer at pH 7.4. The phosphate buffer (PBS or phosphate buffer salt) is concentrated so that the NaCl and phosphate contents are respectively 140 mM and 10 mM after mixing with the composition. Precipitation of glargine in this medium is monitored at room temperature (20-25 ° C) by absorbance measurements at 450 nm of the mixtures for 30 minutes. The absorbance measurements are performed using a UV-visible reader of multiwell plates.
[00025] L'absorbance augmente jusqu'à atteindre un plateau. On défini le temps de précipitation de glargine comme le temps nécessaire pour que l'absorbance mesurée soit supérieure ou égale à 80 % de la valeur du plateau . The absorbance increases until reaching a plateau. The glargine precipitation time is defined as the time required for the measured absorbance to be greater than or equal to 80% of the plateau value.
Tableau 5 : Temps de précipitation de l'insuline glargine après mélange des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro à un milieu qui simule le milieu sous- cutanée.  Table 5: Insulin glargine precipitation time after mixing the co-polyamino acid / insulin glargine / insulin lispro compositions in a medium that simulates the subcutaneous medium.
[00026] Les compositions co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro de l'invention mènent à une précipitation rapide de glargine après mélange avec un milieu qui simule le milieu sous-cutanée. The co-polyamino acid / insulin glargine / lispro insulin compositions of the invention lead to rapid precipitation of glargine after mixing with a medium that simulates the subcutaneous medium.
Partie D Pharmacocinétique Part D Pharmacokinetics
Di: Protocole de mesure de la pharmacocinétique de formulations d'insuline glargine et d'insuline lispro. Di: Protocol for measuring the pharmacokinetics of insulin glargine and insulin lispro formulations.
[00027] Des études chez le chien ont été conduites dans l'objectif d'évaluer la pharmacocinétique des insulines après administration d'une composition co- polyaminoacide B23/insuline glargine (150 U/mL)/insuline lispro (50 U/mL). Studies in dogs have been conducted in order to evaluate the pharmacokinetics of insulins after administration of a co-polyamino acid composition B23 / insulin glargine (150 U / mL) / insulin lispro (50 U / mL) .
[00028] Les profils pharmacocinétiques de l'insuline glargine (somme de la concentration circulante en insuline glargine et en son principal métabolite Ml) et de l'insuline lispro ont été obtenus pour cette composition.  The pharmacokinetic profiles of insulin glargine (sum of the circulating concentration of insulin glargine and its main metabolite M1) and insulin lispro were obtained for this composition.
[00029] Dix animaux qui ont été mis à jeûn depuis 17,5 heures environ ont été injectés par voie sous-cutanée à la dose de 0,68 U/kg d'insuline. Des prélèvements sanguins sont réalisés pendant les 16h suivant l'administration pour décrire la pharmacocinétique des insulines. Les niveaux de glargine, de glargine-Ml et de lispro sont déterminés par une méthode de bioanalyse spécifique.  Ten animals that were fasted for about 17.5 hours were injected subcutaneously at the dose of 0.68 U / kg of insulin. Blood samples are taken during the 16 hours following administration to describe the pharmacokinetics of insulins. The levels of glargine, glargine-Ml and lispro are determined by a specific bioanalysis method.
[00030] Les paramètres pharmacocinétiques déterminés sont les suivants : AUCo-ih, AUCo-2h, AUCio-i6h, AUCi3-i6h correspondant à la surface sous la courbe des concentrations d'insuline glargine (et son métabolite Ml) en fonction du temps entre respectivement 0 et 1 h, 0 et 2 h, 10 et 16 h et 13 et 16 h postadministration ; The pharmacokinetic parameters determined are as follows: AUCo-ih, AUCo-2h, AUCi-i6h, AUCi3-i6h corresponding to the area under the curve of insulin glargine concentrations (and its metabolite M1) as a function of time between 0 and 1 h, 0 and 2 h respectively, 10 and 16 hours and 13 and 16 hours post-administration;
- AUCo-3omin, AUCo-ih, AUCe i6h correspondant à la surface sous la courbe des concentrations d'insuline lispro en fonction du temps entre respectivement 0 et 0,5 h, 0 et 1 h et 8 et 16 h post-administration ;  - AUCo-3omin, AUCo-ih, AUCe i6h corresponding to the area under the curve of the insulin lispro concentrations as a function of time between 0 and 0.5 h, 0 and 1 h respectively and 8 and 16 h post-administration;
AUCiast correspondant à la surface sous la courbe entre le temps 0 et le dernier temps de mesure effectuée sur le sujet.  AUCiast corresponding to the area under the curve between time 0 and the last measurement time performed on the subject.
[00031 ] Le tableau 6 suivant reporte différents paramètres pharmacocinétiques d'insuline glargine et d'insuline lispro. The following Table 6 reports various pharmacokinetic parameters of insulin glargine and insulin lispro.
Tableau 6 Paramètres irmacocinétiques moyens (ratio des moyennes) de la composition CB5-1 comprenant le co-polyaminoacide B23/insulîne glargine 150Table 6 Settings Mean monokokinetics (ratio of means) of CB5-1 composition comprising co-polyamino acid B23 / insulin glargine 150
U/mL/insuline lispro 50 U/mL. U / mL / lispro insulin 50 U / mL.
[00032] Les résultats obtenus montrent que, d'une part, la composante glargine de la formulation est absorbée rapidement (AUCo-ih et AUCo-2h) tout en conservant son caractère basal avec une couverture importante sur la partie terminale du temps d'observation (AUCio îeh et AUC13 i6h) .  The results obtained show that, on the one hand, the glargine component of the formulation is absorbed rapidly (AUCo-ih and AUCo-2h) while retaining its basal character with a significant coverage on the terminal part of the time. observation (AUCiOleh and AUC1316h).
[00033] D'autre part la composante lispro est rapidement absorbée (AUCo-3omin et AUCo-ih) et conserve son caractère prandial . En effet il n'y a plus de lispro observée au- delà de 8h (AUCe-i6h).  On the other hand the lispro component is rapidly absorbed (AUCo-3omin and AUCo-ih) and retains its prandial character. Indeed there is more lispro observed beyond 8h (AUCe-i6h).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins : 1. Composition in the form of an aqueous solution for injection, whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 ; un co-polyaminoacide constitué d'unités glutamiques ou aspartiques chosi parmi les copolyaminoacides de formules I telle que définie ci-dessous :  a basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5; a co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units chosi among the copolyamino acids of formulas I as defined below:
[Q(PLG)k [Q (PLG) k
Formule Formula
Dans laquelle :  In which :
- j > 1 ; 0 < j' < n'I ; k > 2 ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles.  - j> 1; 0 <j '<n'I; k> 2 said co-polyamino acid of formula I being carrier carrier of at least one hydrophobic radical -Hy, of carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units PLG linked together by a radical or spacer Q At least one divalent linear or branched chain consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions.
- ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,  said radical or spacer Q [- *] k being bonded to at least two PLG glutamic or aspartic unit chains by an amide function and,
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[—*]k soit par une unité glutamique ou aspartique, said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] k bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy. said hydrophobic radical -Hy being bonded to either a terminal amino acid unit and then to a carboxyl function carried by one of the glutamic or aspartic unit chains PLG and then n 'and n' I is the average number of monomeric units carrying a hydrophobic radical -Hy.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit radical ou spacer Q[— *] k est choisi parmi les radicaux de formule II : 2. Composition according to claim 1, characterized in that said radical or spacer Q [- *] k is chosen from the radicals of formula II:
Q[— *]k - ([Q¾)[-*]k Q [- *] k - ([Q¾) [- *] k
Formule II Formula II
Dans laquelle 1< q < 5 Wherein 1 <q <5
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits radicaux Q' identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VII suivantes, pour former Q[— *]k par un radical de Formule III Formule III 3. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said radicals Q 'identical or different are selected from the group consisting of the following radicals of formulas III to VII, to form Q [- *] k by a radical of Formula III Formula III
Dans laquelle 1 < t £ 8 par un radical de formule IV : Formule IVWherein 1 <t £ 8 with a radical of formula IV: Form IV
Dans laquelle : In which :
Au moins un des ui" ou U2" est différent de 0.  At least one of ui "or U2" is different from 0.
Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si U2" ¹ 0 alors U2' ¹ 0,  If ui "¹ 0 then ui '¹ 0 and if U2" ¹ 0 then U2' ¹ 0,
ui' et u2' sont identiques ou différents et, ui 'and u 2 ' are the same or different and,
2 < u < 4,  2 <u <4,
0 < ui' £ 4,  0 <ui '£ 4,
0 £ ui" < 4,  0 £ ui "<4,
0 < u2' < 4 0 <u 2 '<4
0 < u2" < 4 , 0 <u 2 "<4,
par un radical de formule V :  by a radical of formula V:
Jcn2 Fc·' Jcn 2 Fc · '
- F c - [CH2] C :H CH hrFc— Formule V - Fc - [CH 2 ] C: HC H hr Fc - Formula V
Dans laquelle :  In which :
v, v' et v" identiques ou différents,  v, v 'and v "identical or different,
v + v' + v" < 15, par un radical de formule VI : v + v '+ v "<15, by a radical of formula VI:
Formule VI Form VI
Dans laquelle : In which :
wi' est différent de 0,  wi 'is different from 0,
0 < w2" < 1, 0 <w 2 "<1,
wi < 6 et wi'< 6 et/ou W2 < 6 et w2'< 6 wi <6 and wi '<6 and / or W2 <6 and w 2 '<6
avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote t rivaient -N = ,  with Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa ', Fb', Fc ', Fc "and Fd' being identical or different, representing -NH- or -CO- functions and Fy representing a nitrogen atom t -N =,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy - -N= , formant ainsi une liaison amide,  two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, Fx = -CO-, and an amine function Fx = -NH- or Fy -N =, thus forming an amide bond,
4. Composition selon selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci -a près : Formule X dans laquelle 4. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from radicals of formula X as defined below: Formula X in which
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ; GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— * GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH- G- NH- *
Formule XI Formule CG Form XI Formula CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII GpA is chosen from the radicals of formula VIII
Formule VIII  Form VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'  Wherein A 'is selected from radicals of formula VIII', VIII "or VIII" '
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'  Formula VIII 'Formula VIII' Formula VIII '
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII, -GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
GpC est un radical de formule IX  GpC is a radical of formula IX
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; Form IX; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1, 2 or 3 if a = 1; a 'is an integer equal to 1, to 2 or to 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ; b is an integer equal to 0 or 1;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique; A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;  B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 : C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and 6 <x <25:
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, ■ When the hydrophobic radical -Hy -GpC door 1, then 9 <x <25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15, ■ When the hydrophobic radical -Hy -GpC door 2, then 9 <x <15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,When the hydrophobic radical -Hy bears 3 -GpC, then 7 <x <13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,• When the hydrophobic radical -Hy carries 4 -GpC, then 7 <x <11,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11, * When the hydrophobic radical -Hy bears at least 5 -GpC then, 6 <x <11,
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.  G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :  R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :  The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being bonded to PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et  via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor - Hy 'of the hydrophobic radical -Hy, and
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,  via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical -Hy and a carbonyl carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and a function acid carried by the PLG,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;  the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes P LG est compris entre 5 et 250 ; when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different, the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for P LG chains is between 5 and 250;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par IMa+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of alkali metal salt selected from the group consisting of IMa + and K + .
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante : 5. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
formule XXXb dans laquelle, formula XXXb in which,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),  D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,  X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations,
• Rb et Rb', identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, Rb and Rb ', which may be identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group containing from 2 to 10 carbon atoms, a branched acyl group containing from 3 to 10 carbon atoms, a benzyl group. , a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
• Q et Hy ont les significations données ci-dessus. • Q and Hy have the meanings given above.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m £ 250.  N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 n + m 250.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante : Formule XXXa 6. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below: Formula XXXa
dans laquelle, in which,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),  D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,  X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations,
• Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,R a and R'a, which are identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group of C2 to C10, a branched acyl group of C3 to C10, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate, at least one of Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy,
• Q et -Hy ont les significations données ci-dessus. • Q and -Hy have the meanings given above.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 <n + m <250.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante : 7. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb ':
Formule XXXb' dans laquelle : Formula XXXb 'in which:
D et X ont les définitions données précédemment,  D and X have the definitions given above,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus. Rb et Rb', identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, Q and Hy have the meanings given above. Rb and Rb ', which may be identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,  at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy,
nl+ml représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,  nl + ml represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a -Hy radical,
n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,  n2 + m2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid which does not carry a -Hy radical,
nl +n2 = n' et ml+m2 = m',  nl + n2 = n 'and ml + m2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.  n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 <n '+ m' <250.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante : 8. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa ':
Formule XXXa'  Formula XXXa '
Dans laquelle :  In which :
D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment, D, X, Ra and R'a have the definitions given above,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus,  Q and Hy have the meanings given above,
- ni+rru représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,  - ni + rru represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a -Hy radical,
n2+iri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,  n2 + iri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P chains LG of the co-polyamino acid not bearing a radical -Hy,
ni+n2 = n' et mi+m2 - m' ni + n2 = n 'and mi + m2 - m'
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa' XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). 9. Composition according to any one of claims 4 to 8, characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa 'XXXb or XXXb' in which the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH 2 - (aspartic unit).
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa' XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). 10. Composition according to any one of claims 4 to 8, characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa 'XXXb or XXXb' in which the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit).
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine11. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 12. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises between 40 and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL. 13. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL. 14. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. 15. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. 16. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
17. Co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, choisi parmi les copolyaminoacides de formule I : 17. Co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X chosen from the copolyamino acids of formula I:
[Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]y [Q (PLG) k ] [Hy] j [Hy] y
Formule I  Formula I
Dans laquelle : In which :
- j > 1 ; Q < j' < n'l et j + j' > 1 et k > 2  - j> 1; Q <j '<n'l and j + j'> 1 and k> 2
- ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles, said co-polyamino acid of formula I bearing at least one hydrophobic radical -Hy, carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units P LG linked together by a radical or spacer Q [- *] k linear or branched divalent at least consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
- ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,  said radical or spacer Q [- *] k being linked to the at least two chains of P glutamic or aspartic units LG by an amide function and,
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *] k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique, said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] k bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques P LG et alors j' = n'1 et n'1 est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.  said hydrophobic radical -Hy being linked either to a terminal "amino acid" unit and then to a carboxyl function carried by one of the chains of glutamic or aspartic units P LG and then j '= n'1 and n 1 is the average number of monomeric units carrying a hydrophobic radical -Hy.
18. Précurseur Hy' de radical hydrophobe choisi parmi les composés de formule X' telle que définie ci-dessous : Formule X' dans laquelle 18. Hy 'precursor of hydrophobic radical chosen from compounds of formula X' as defined below: Formula X ' in which
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ; GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formul es XI ou XI': *— NH— G— NH— * GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH- G- NH- *
Formule XI Formule CG Form XI Formula CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII GpA is chosen from the radicals of formula VIII
Formule VIII  Form VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"  In which A 'is chosen from radicals of formula VIII', VIII "or VIII"
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIH'"  Formula VIII 'Formula VIII' Formula HIV '"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII, -GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
GpC est un radical de formule IX :  GpC is a radical of formula IX:
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; Form IX; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1, 2 or 3 if a = 1;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3  a 'is an integer equal to 1, to 2 or to 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;  b is an integer equal to 0 or 1;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;  c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
A, Ai, t i et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;  A, A 1, t 1 and A 3, which are identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;  B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising 1 to 9 carbon atoms;
Cx est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 : C x is a radical selected from the group consisting of a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and 6 <x <25:
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, ■ When the hydrophobic radical -Hy -GpC door 1, then 9 <x <25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15, ■ When the hydrophobic radical -Hy -GpC door 2, then 9 <x <15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 £ x < 13,When the hydrophobic radical -Hy bears 3 -GpC, then 7 × x <13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,When the hydrophobic radical -Hy bears 4 -GpC, then 7 <x <11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11, When the hydrophobic radical -Hy bears at least 5 -GpC then, 6 <x <11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.  G is a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG : R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms: The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being bonded to PLG:
via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;  via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor -Hy of the hydrophobic radical -Hy, and via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical -Hy and a carbonyl carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and an acid function carried by the PLG, - the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,  when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;  the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
19. Utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions selon l'un des revencdications 1 à 16. 19. Use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physico-chemical stability of the compositions according to one of claims 1 to 16.
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