EP3644952A1 - Wirkstoffkombinationen aus n-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen uv-filtersubstanzen - Google Patents

Wirkstoffkombinationen aus n-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen uv-filtersubstanzen

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Publication number
EP3644952A1
EP3644952A1 EP18729363.4A EP18729363A EP3644952A1 EP 3644952 A1 EP3644952 A1 EP 3644952A1 EP 18729363 A EP18729363 A EP 18729363A EP 3644952 A1 EP3644952 A1 EP 3644952A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
methyl
preparations
skin
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP18729363.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wilfried Siefken
Jörn Hendrik Reuter
Kerstin Skubsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Publication of EP3644952A1 publication Critical patent/EP3644952A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/52—Stabilizers

Definitions

  • the present invention relates to active ingredient combinations of N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) benzamide and one or more cosmetically or dermatologically acceptable UV filter substances
  • Cosmetic skin care primarily means that the natural function of the skin is strengthened or restored as a barrier against environmental influences (eg dirt, chemicals, microorganisms) and against the loss of endogenous substances (eg water, natural fats, electrolytes) ,
  • the regenerative renewal slows down, in particular, the water-binding capacity of the horny layer decreases. It therefore becomes inflexible, dry and cracked ("physiologically" dry skin). A barrier damage is the result.
  • the skin becomes susceptible to negative environmental influences such as the invasion of microorganisms, toxins and allergens. As a result, even toxic or allergic skin reactions may occur.
  • the barrier effect of the skin can be quantified by determining transepidermal water loss (TEWL). It is the evaporation of water from the inside of the body without the inclusion of water loss during sweating.
  • the determination of the TEWL value has proven to be extraordinarily informative and can be used for the diagnosis of chapped or chapped skin, for the determination of the compatibility of chemically different surfactants and the like.
  • Exogenous factors such as UV light and chemical noxae can be cumulatively effective and e.g. accelerate or supplement endogenous aging processes.
  • exogenous factors occur, e.g. on the following structural damage and dysfunction in the skin that go beyond the extent and quality of the damage caused by chronological aging: d) visible vascular dilations (telangiectasias, cuperosis);
  • the present invention relates in particular to products for the care of naturally aged skin, as well as for the treatment of the consequential damage of photoageing, in particular the phenomena listed under a) to g).
  • Products for the care of aged skin are known per se. They contain e.g. Retinoids (vitamin A acid and / or derivatives thereof) or vitamin A and / or its derivatives. Their effect on the structural damage, however, is limited in scope. In addition, there are significant difficulties in product development in stabilizing the active ingredients sufficiently against oxidative degradation. In addition, the use of vitamin A acid-containing products often causes severe erythematous skin irritation. Retinoids can therefore only be used in low concentrations.
  • the present invention relates to cosmetic preparations with effective protection against harmful oxidation processes in the skin, but also for the protection of cosmetic preparations themselves or for the protection of the components of cosmetic preparations from harmful oxidation processes.
  • the present invention further relates to antioxidants, preferably those which are used in skin-care cosmetic or dermatological preparations.
  • the invention also relates to cosmetic and dermatological preparations containing such antioxidants.
  • the present invention relates to cosmetic and dermatological preparations for the prophylaxis and treatment of cosmetic or dermatological lesions, e.g. Skin aging, especially skin aging caused by oxidative processes.
  • the present invention relates to active ingredients and preparations containing such active ingredients, for the cosmetic and dermatological treatment or prophylaxis of erythematous, inflammatory, allergic or autoimmune-reactive phenomena, in particular dermatoses.
  • the present invention relates to combinations of active substances and preparations which serve for the prophylaxis and treatment of photosensitive skin, in particular photodermatoses.
  • UVC region The damaging effect of the ultraviolet part of solar radiation on the skin is commonly known. While rays having a wavelength smaller than 290 nm (the so-called UVC region) are absorbed by the ozone layer in the earth's atmosphere, rays in the range between 290 nm and 320 nm, the so-called UVB region, cause erythema simple sunburn or even more or less severe burns.
  • UVA range it is important to have available filter substances, since its rays can cause reactions in photosensitive skin. It has been proven that UVA radiation leads to damage to the elastic and collagenous fibers of the connective tissue, which causes the skin to age prematurely, and that it is to be regarded as the cause of numerous phototoxic and photoallergic reactions. The damaging influence of UVB radiation can be amplified by UVA radiation.
  • UV radiation can also lead to photochemical reactions, in which case the photochemical reaction products intervene in the skin metabolism.
  • such photochemical reaction products are free-radical compounds, for example hydroxyl radicals, singlet oxygen.
  • Undefined radical photoproducts which are formed in the skin itself, can also show uncontrolled sequelae due to their high reactivity.
  • singlet oxygen a non-radical excited state of the oxygen molecule, can also be Irradiation occur, as are short-lived epoxides and many others.
  • Singlet oxygen for example, is distinguished from the normally present triplet oxygen (radical ground state) by increased reactivity. However, there are also excited, reactive (radical) triplet states of the oxygen molecule.
  • UV radiation counts as ionizing radiation.
  • ionic species may also be formed upon UV exposure, which in turn may oxidatively interfere with the biochemical processes.
  • antioxidants and / or radical scavengers can be incorporated in the cosmetic or dermatological formulations.
  • vitamin E a substance with known antioxidant activity in sunscreen formulations, yet here again, the effect achieved lags far behind the hoped for.
  • the object of the invention was therefore also to provide cosmetic, dermatological and pharmaceutical active ingredients and preparations as well as sunscreen formulations which serve for the prophylaxis and treatment of photosensitive skin, in particular photodermatoses, preferably PLD.
  • Mainly antioxidants are used as protective substances against spoilage of preparations containing them. Nevertheless, it is known that undesirable oxidation processes can also occur in human and animal skin. Such processes play an essential role in skin aging.
  • antioxidants and / or radical scavengers may additionally be incorporated into cosmetic or dermatological formulations.
  • antioxidants and radical scavengers are known.
  • the object of the present invention was therefore to find ways that avoid the disadvantages of the prior art.
  • the effect of repairing the damage associated with endogenous, chronological and exogenous skin aging and the prophylaxis should be permanent, sustainable and without the risk of side effects.
  • the drawbacks of the prior art are eliminated by active ingredient combinations of N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) and one or more cosmetically or dermatologically acceptable UV filter substances.
  • compositions according to the invention active ingredient combinations of N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) and one or more cosmetically or dermatologically acceptable UV filter substances, are in in every respect extremely satisfactory preparations. It was not foreseeable for the skilled person that the preparations according to the invention
  • the active ingredient according to the invention or cosmetic or topical dermatological preparations with an effective content of the active ingredient according to the invention also serves in a surprising manner
  • N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) benzamide is characterized by the structural formula
  • Cosmetic or dermatological preparations according to the invention preferably contain 0.001-10% by weight, particularly preferably 0.01-1% by weight, of N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2- (( 4-ethylphenoxy) methyl) benzamide, based on the total composition of the preparations.
  • the preparations according to the invention preferably contain 0.5% by weight to 40% by weight of one or more UV filter substances, preferably 1% to 30% by weight of one or more UV filter substances, particularly preferably 3-20% by weight. % of one or more UV filter substances.
  • the preparations according to the invention advantageously contain substances that absorb UV radiation in the UV-A and / or UV-B range, wherein the total amount of the filter substances z. B. 0.5 wt .-% to 40 wt .-%, preferably 1 to 30 wt .-%, in particular 3.0 to 20.0 wt .-%, based on the total weight of the preparations, in order to provide cosmetic preparations that protect the hair or the skin from the entire range of ultraviolet radiation. They can also serve as a sunscreen for hair or skin.
  • UV filters which are advantageous according to the invention can be selected, for example, from the group of the compounds 2-phenylbenzimidazole-5-sulphonic acid and / or salts thereof; Phenylene-1, 4-bis (2-benzimidazyl) -3,3'-5,5'-tetrasulfonic acid salts; 1,4-di (2-oxo-10-sulfo-3-bornylidenemethyl) benzene and its salts; 4- (2-oxo-3-bomylidenemethyl) benzene sulfonic acid salts; 2-methyl-5- (2-oxo-3-bornylidenemethyl) sulfonic acid salts; 2,2'-methylenebis (6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -phenol); 2- (2H-Benzotriazol-2-yl) -4-methyl-6- [2-methyl-3- [1,3,3,3-tetramethyl-1 -
  • Preferred UV-B filter substances are, for. B .:
  • ⁇ sulfonic acid derivatives of 3-benzylidenecamphor such as.
  • UV filters which can be used in the context of the present invention is of course not intended to be limiting.
  • UVA filters are particularly preferred.
  • preparations which contain the active substance combinations according to the invention can be advantageously used with customary antioxidants.
  • the antioxidants are selected from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocaninic acid) and derivatives thereof, peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine.
  • amino acids eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles eg urocaninic acid
  • peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine.
  • Carnosine and its derivatives eg anserine
  • carotenoids eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene
  • aurothioglucose propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl tyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts, dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and derivatives thereof (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) and
  • the amount of antioxidants (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.001 to 10 wt .-%, particularly preferably 0.01 to 5 wt .-%, in particular 0.05 to 3 wt .-%, based on the total weight the preparation.
  • the prophylaxis or the cosmetic or dermatological treatment with the cosmetic or topical dermatological preparations with an effective content of N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) benzamide is carried out in the usual way, namely that the cosmetic or topical dermatological preparations having an effective content of N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) benzamide on the affected Skin is applied.
  • N- (4-amino-2-methylquinolin-6-yl) -2 - ((4-ethylphenoxy) methyl) benzamide can be incorporated into conventional cosmetic and dermatological preparations which are described in different forms may exist.
  • they may contain a solution, a water-in-oil (W / O) or oil-in-water (O / W) type emulsion, or a multiple emulsion, such as water-in-oil type Water (W / O / W) or oil-in-water-in-oil (O / W / O), a hydrodispersion or lipodispersion, a gel, a solid stick or even an aerosol.
  • W / O water-in-oil
  • O / W oil-in-water
  • O oil-in-water-in-oil
  • Emulsions according to the invention for the purposes of the present invention are advantageous and contain e.g. Fats, oils, waxes and / or other fatty substances, as well as water and one or more emulsifiers, as they are commonly used for such a type of formulation.
  • the cosmetic preparations according to the invention may therefore contain cosmetic adjuvants such as are conventionally used in such preparations, e.g. Preservatives, bactericides, deodorizing substances, antiperspirants, insect repellents, vitamins, antifoaming agents, dyes, pigments with coloring action, thickeners, emollients, moisturizing and / or moisturizing substances, fats, oils, waxes or other common ingredients a cosmetic formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives.
  • cosmetic adjuvants such as are conventionally used in such preparations, e.g. Preservatives, bactericides, deodorizing substances, antiperspirants, insect repellents, vitamins, antifoaming agents, dyes, pigments with coloring action, thickeners, emollients, moisturizing and / or moisturizing substances, fats, oils, waxes or other common ingredients
  • a cosmetic formulation such as alcohol
  • Medicinal topical compositions according to the present invention usually contain one or more drugs in effective concentration.
  • drugs in effective concentration.
  • the legal provisions of the Federal Republic of Germany referenced in Germany eg Cosmetics Regulation, Food and Drug Law.
  • the oil phase of the emulsions of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexyldecyl stearate, 2 Octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, eg Jojoba oil.
  • the oil phase can be advantageously selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and the fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18 carbon atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be advantageously selected from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g.
  • Olive oil sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, argan oil, jojoba oil, macadamia oil, olive oil, shea butter, cocoa butter, and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • Embodiments of the present invention which are advantageous according to the invention are characterized in that the preparation comprises one or more oils selected from the group of Compounds butylenes glycol dicaprylate / dicaprate, phenethyl benzoate, C12-15 alkyl benzoate, dibutyl adipate; Diisopropyl sebacate, dicaprylyl carbonate, di-C12-13 alkyl tartrate, butyl octyl salicylate, diethylhexyl syringylidene malonate, hydrated castor oil dimerate, noine, C12-13 alkyl lactate, C16-17 alkyl benzoate, propylheptyl caprylate, caprylic / capric triglyceride, diethylhexyl 2 , 6-naphthalates, octyldodecanol, caprylic / capric triglycerides, ethylhexyl cocoate.
  • aqueous phase of the preparations according to the invention may advantageously contain customary cosmetic auxiliaries, for example alcohols, in particular those of low C number, preferably ethanol.
  • Preparations according to the invention present as emulsions advantageously contain one or more hydrocolloids.
  • hydrocolloids can advantageously be selected from the group of gums, polysaccharides, cellulose derivatives, layer silicates, polyacrylates, carbomers, acrylates / C 10-30 alkyl acrylate crosspolymer and / or other polymers.
  • Hydrogel preparations according to the invention contain one or more hydrocolloids. These hydrocolloids can be advantageously selected from the aforementioned group.
  • dermal fibroblasts were treated for 24 h with active ingredients / drug combinations in the cell culture medium and in the meantime provided with BrdU (5-bromo deoxy-uridine).
  • BrdU 5-bromo deoxy-uridine
  • the cells take up this unnatural nucleic acid detectable by fluorescence detection and integrate it into the newly synthesized genetic material during cell division.
  • the subsequently measured fluorescence intensity of the cell lawn after 24 h is ultimately a measure of the cell division rate during drug treatment.
  • the influence of the respective active ingredients on the cell vitality can be deduced.
  • the lipid assay is performed on subcutaneous adipocytes. Pre-adipocytes are seeded in cell culture dishes and differentiated into adipocytes. This is followed by a one-week drug treatment during which the cells synthesize lipids and store vesicularly. The total amount of lipid depending on drug effects is determined at the end of the culture period. For this purpose, the cell lawn is stained with the lipophilic fluorescent dye AdipRed and then quantified by fluorescence spectroscopy.
  • the third assay performed is the LDH (lactate dehydrogenase) cytotoxicity assay.
  • the metabolic enzyme LDH is detected from the cell supernatant of the cell lawn by adding a substrate for the enzyme to the cell culture supernatant. After its implementation, a color change occurs and this is detected photometrically. The degree of color change correlates with the amount of LDH in the cell culture supernatant.
  • LDH is an intracellular enzyme, and can only be induced by cell damage, e.g. get into the media supernatant of cell cultures by toxic substances and simultaneous damage to the cell membrane.
  • Caprylic acid / capric acid triglycerides 2.50 2.50 2.50
  • Pentylene glycol 0.10 0.05 0.5

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Abstract

Wirkstoffkombinationen aus N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl) und einem oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV- Filtersubstanzen.

Description

Beschreibung
Wirkstoff kombinationen aus N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4- ethylphenoxy)methyl)benzamid und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen
Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffkombinationen aus N-(4-amino-2-methylchinolin- 6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen
Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu verstehen, dass die natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z.B. Schmutz, Chemikalien, Mikroorganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z.B. Wasser, natürliche Fette, Elek- trolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird.
Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen.
Bei alter Haut beispielsweise erfolgt die regenerative Erneuerung verlangsamt, wobei insbesondere das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht nachläßt. Sie wird deshalb inflexibel, trocken und rissig ("physiologisch" trockene Haut). Ein Barriereschaden ist die Folge. Die Haut wird anfällig für negative Umwelteinflüsse wie die Invasion von Mikroorganismen, Toxinen und Allergenen. Als Folge kann es sogar zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen.
Bei pathologisch trockener und empfindlicher Haut liegt ein Barriereschaden a priori vor. Epidermale Interzellularlipide werden fehlerhaft oder in ungenügender Menge bzw. Zusammen- Setzung gebildet. Die Konsequenz ist eine erhöhte Durchlässigkeit der Hornschicht und ein unzureichender Schutz der Haut vor Verlust an hygroskopischen Substanzen und Wasser.
Die Barrierewirkung der Haut kann über die Bestimmung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL - transepidermal water loss) quantifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Abdunstung von Wasser aus dem Körperinneren ohne Einbeziehung des Wasserverlustes beim Schwitzen. Die Bestimmung des TEWL-Wertes hat sich als außerordentlich informativ erwiesen und kann zur Diagnose rissiger oder schrundiger Haut, zur Bestimmung der Verträglichkeit chemisch verschiedenartig aufgebauter Tenside und dergleichen mehr herangezogen werden.
Die chronologische Hautalterung wird z.B. durch endogene, genetisch determinierte Faktoren verursacht. In Epidermis und Dermis kommt es alterungsbedingt z.B. zu folgenden Strukturschäden und Funktionsstörungen, die auch unter den Begriff „Senile Xerosis" fallen können: a) Trockenheit, Rauhigkeit und Ausbildung von Trockenheitsfältchen,
b) Juckreiz und
c) verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z.B. nach Waschen).
Exogene Faktoren, wie UV-Licht und chemische Noxen, können kumulativ wirksam sein und z.B. die endogenen Alterungsprozesse beschleunigen bzw. sie ergänzen. In Epidermis und Dermis kommt es insbesondere durch exogene Faktoren z.B. zu folgenden Strukturschäden- und Funktionsstörungen in der Haut, die über Maß und Qualität der Schäden bei chronologischer Alterung hinausgehen: d) Sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis);
e) Schlaffheit und Ausbildung von Falten;
f) lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen (z.B. Altersflecken) und
g) vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress (z.B. Rissigkeit).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Produkte zur Pflege der auf natürliche Weise gealterten Haut, sowie zur Behandlung der Folgeschäden der Lichtalterung, insbesondere der unter a) bis g) aufgeführten Phänomene.
Produkte zur Pflege gealterter Haut sind an sich bekannt. Sie enthalten z.B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate. Ihre Wirkung auf die Strukturschäden ist allerdings umfangsmäßig begrenzt. Daüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maße gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren. Die Verwendung Vitamin A-Säure-haltiger Produkte bedingt darüber hinaus oft starke erythematöse Hautreizungen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen mit einem wirksamen Schutz vor schädlichen Oxidationsprozessen in der Haut, aber auch zum Schutze kosmetischer Zubereitungen selbst bzw. zum Schutze der Bestandteile kosmetischer Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Antioxidantien, bevorzugt solche, welche in hautpflegenden kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen eingesetzt werden. Insbesondere betrifft die Erfindung auch kosmetische und dermatologische Zubereitungen, solche Antioxidantien enthaltend. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung kosmetischer oder dermatologischer Hautveränderungen wie z.B. der Hautalterung, insbesondere der durch oxidative Prozesse hervorgerufenen Hautalterung.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung oder Prophylaxe erythematoder, entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, insbesondere Dermatosen.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen, die zur Prophylaxe und Behandlung der lichtempfindlichen Haut, insbesondere von Photodermatosen, dienen.
Die schädigende Wirkung des ultravioletten Teils der Sonnenstrahlung auf die Haut ist all- gemein bekannt. Während Strahlen mit einer Wellenlänge, die kleiner als 290 nm ist (der sogenannte UVC-Bereich), von der Ozonschicht in der Erdatmosphäre absorbiert werden, verursachen Strahlen im Bereich zwischen 290 nm und 320 nm, dem sogenannten UVB- Bereich, ein Erythem, einen einfachen Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen.
Als ein Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes wird der engere Bereich um 308 nm angegeben.
Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzylidencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Sa- licylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimidazols handelt.
Auch für den Bereich zwischen etwa 320 nm und etwa 400 nm, des sogenannten UVA- Bereich, ist es wichtig, Filtersubstanzen zur Verfügung zu haben, da dessen Strahlen Reaktionen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen können. Es ist erwiesen, dass UVA-Strahlung zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes führt, was die Haut vorzeitig altern läßt, und dass sie als Ursache zahlreicher phototoxischer und photoallergischer Reaktionen zu sehen ist. Der schädigende Einfluß der UVB-Strahlung kann durch UVA-Strahlung verstärkt werden.
Zum Schutz gegen die Strahlen des UVA-Bereichs werden daher gewisse Derivate des Di- benzoylmethans verwendet, deren Photostabilität (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)), nicht in ausreichendem Maße gegeben ist.
Die UV-Strahlung kann aber auch zu photochemischen Reaktionen führen, wobei dann die photochemischen Reaktionsprodukte in den Hautmetabolismus eingreifen.
Vorwiegend handelt es sich bei solchen photochemischen Reaktionsprodukten um radikalische Verbindungen, beispielsweise Hydroxylradikale, Singulettsauerstoff. Auch Undefinierte radikalische Photoprodukte, welche in der Haut selbst entstehen, können aufgrund ihrer hohen Reaktivität unkontrollierte Folgereaktionen an den Tag legen. Aber auch Singulettsauerstoff, ein nichtradikalischer angeregter Zustand des Sauerstoffmoleküls kann bei UV- Bestrahlung auftreten, ebenso kurzlebige Epoxide und viele andere. Singulettsauerstoff beispielsweise zeichnet sich gegenüber dem normalerweise vorliegenden Triplettsauerstoff (radikalischer Grundzustand) durch gesteigerte Reaktivität aus. Allerdings existieren auch angeregte, reaktive (radikalische) Triplettzustände des Sauerstoffmoleküls.
Ferner zählt UV-Strahlung zur ionisierenden Strahlung. Es besteht also das Risiko, dass auch ionische Spezies bei UV-Exposition entstehen, welche dann ihrerseits oxidativ in die biochemischen Prozesse einzugreifen vermögen.
Um diesen Reaktionen vorzubeugen, können den kosmetischen bzw. dermatologischen Formulierungen zusätzliche Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.
Aufgabe der Erfindung war es daher auch, kosmetische, dermatologische und pharmazeutische Wirkstoffe und Zubereitungen sowie Lichtschutzformulierungen zu schaffen, die zur Prophylaxe und Behandlung lichtempfindlicher Haut, insbesondere Photodermatosen, bevorzugt PLD dienen.
Weitere Bezeichnungen für die polymorphe Lichtdermatose sind PLD, PLE, Mallorca-Akne und eine Vielzahl von weiteren Bezeichnungen, wie sie in der Literatur (z.B. A. Voeickel et al, Zentralblatt Haut- und Geschlechtskrankheiten (1989), 156, S.2), angegeben sind.
Hauptsächlich werden Antioxidantien als Schutzsubstanzen gegen den Verderb der sie enthaltenden Zubereitungen verwendet. Dennoch ist bekannt, dass auch in der menschlichen und tierischen Haut unerwünschte Oxidationsprozesse auftreten können. Solche Prozesse spielen eine wesentliche Rolle bei der Hautalterung.
Im Aufsatz "Skin Diseases Associated with Oxidative Injury" in "Oxidative Stress in Der- matology", S. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Herausgeber: Jürgen Fuchs, Frankfurt, und Lester Packer, Berkeley/Californien), werden oxidative Schäden der Haut und ihre näheren Ursachen aufgeführt.
Auch aus dem Grunde, solchen Reaktionen vorzubeugen, können kosmetischen oder dermatologischen Formulierungen zusätzlich Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.
Zwar sind einige Antioxidantien und Radikalfänger bekannt. So ist bereits in den US-Patentschriften 4,144,325 und 4,248,861 sowie aus zahlreichen anderen Dokumenten vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, Wege zu finden, die die Nachteile des Standes der Technik vermeiden. Insbesondere soll die Wirkung der Behebung der mit der endogenen, chronologischen und exogenen Hautalterung verbundenen Schäden und die Prophylaxe dauerhaft, nachhaltig und ohne das Risiko von Nebenwirkungen sein.
Erfindungsgemäß werden die Übelstände des Standes der Technik beseitigt durch Wirkstoffkombinationen aus N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl) und einer oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen.
Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung, Wirkstoffkombinationen aus N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl) und einem oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen, sind in jeglicher Hinsicht überaus befriedigende Präparate. Es war für den Fachmann nicht vorauszusehen, dass die Zubereitungen gemäß der Erfindung
besser die Barriereeigenschaften der Haut erhalten oder wiederherstellen,
besser der Hautaustrocknung entgegenwirken,
besser gegen Pigmentstörungen wirken,
besser gegen die Hautalterung wirken und
die Haut besser vor Umwelteinflüssen schützen
als die Zubereitungen des Standes der Technik. Bei Anwendung der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffkombinationen bzw. kosmetischer oder topischer dermatologischer Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffkombinationen ist in überraschender Weise eine wirksame Behandlung, aber auch eine Prophylaxe
von defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zustände von Hautanhangsgebilden
von Erscheinungen vorzeitiger Alterung der Haut (z.B. Falten, Altersflecken, Teleangiektasien) und/oder der Hautanhangsgebilde,
von umweltbedingten (Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspecies, freie Radikale) und insbesondere lichtbedingten negativen Veränderungen der Haut und der Hautanhangsgebilde.
von lichtbedingten Hautschäden
von Pigmentierungsstörungen,
von Juckreiz,
von trockenen Hautzuständen und Hornschichtbarrierestörungen,
von Haarausfall und für verbessertes Haarwachstum
von entzündlichen Hautzuständen sowie atopischem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, polymorpher Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo
möglich. Der erfindungsgemäße Wirkstoffes bzw. kosmetischer oder topischer dermatologischer Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßem Wirkstoff dient aber auch in überraschender Weise
zur Beruhigung von empfindlicher oder gereizter Haut
zur Stimulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastinsynthese
zur Stimulation der Ceramidsynthese der Haut
zur Stimulation der intrazellulären DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Hautzuständen.
zur Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der Haut
zur Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen (beispielsweise für dysfunktionelle Enzyme, DNA, Lipide, Proteine)
zur Vor- und Nachbehandlung bei topischer Anwendung von Laser- und Abschleifbehandlungen, die z. B. der Reduzierung von Hautfalten und Narben dienen, um den resultierenden Hautreizungen entgegenzuwirken und die Regenerationsprozesse in der verletzten Haut zu fördern. N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid ist gekennzeichnet durch die Strukturformel
Bevorzugt enthalten kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung 0,001 - 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 - 1 Gew.-%, an N-(4-amino-2-methylchinolin- 6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid , bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Zubereitungen.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen 0,5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, an einem oder mehreren UV-Filtersubstanzen, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-% an einem oder mehreren UV-Filtersubstanzen, insbesondere bevorzugt 3-20 Gew-% an einem oder mehreren UV-Filtersubstanzen.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten vorteilhaft Substanzen, die UV-Strahlung im UV-A- und/oder UV-B-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z. B. 0,5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 3,0 bis 20,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel fürs Haar oder die Haut dienen.
Erfindungsgemäß vorteilhafte UV-Filter können beispielsweise, gewählt werden aus der Gruppe der Verbindungen 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und/oder deren Salze; Phe- nylen-1 ,4-bis-(2-benzimidazyl)-3,3'-5,5'-tetrasulfonsäuresalze; 1 ,4-di(2-oxo-10-Sulfo-3- bornylidenmethyl)-Benzol und dessen Salze; 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)ben- zolsulfonsäuresalze; 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäuresalze; 2,2'-Methylen- bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethylbutyl)-phenol); 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4- methyl-6-[2-methyl-3-[1 ,3,3,3-tetramethyl-1 -[(trimethylsilyl)oxy]disiloxanyl]propyl]-phenol; 3- (4-Methylbenzyliden)campher; 3-Benzylidencampher; Ethylhexylsalicylat; Terephthalidendi- camphersulfonsäure; 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat; 4-(Dimethylamino)- benzoesäure(2-ethylhexyl)ester; 4-(Dimethylamino)benzoesäure-amylester; 4- Methoxybenzalmalon-säuredi(2-ethylhexyl)ester; 4-Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester; 4- Methoxyzimtsäureisoamylester; 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy- 4'-methylbenzophenon; 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon; Homomenthylsalicylat; 2- Ethylhexyl-2-hydroxybenzoat; Dimethicodiethylbenzalmalonat; 3-(4-(2,2-bis Ethoxycar- bonylvinyl)-phenoxy)propenyl)-methoxysiloxan / Dimethylsiloxan - Co-polymer; 4-(tert.- Butyl)-4'-methoxydibenzoylmethan; 2-(4'-Diethylamino-2'-hydoxybenzoyl)- benzoesäurehexylester; Dioctylbutylamidotriazon (INCI: Diethylhexyl-Butamidotriazone); 2,4- bis-[5-1 (dimethylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)-imino-1 ,3,5-triazin mit der (CAS Nr. 288254-16-0); 2,4-Bis-{[4-(2-ethyl-hexyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4- methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin (INCI: Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin); 4,4',4"- (1 ,3,5-Triazin-2,4,6-triyltriimino)-tris-benzoesäure-tris(2-ethylhexylester) (auch: 2,4,6-Tris- [anilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)]-1 ,3,5-triazin (INCI: Ethylhexyl Triazone); 2,4,6- Tribiphenyl-4-yl-1 ,3,5-triazin; Merocyanine; Titandioxid; Zinkoxid.
Bevorzugte UV-B-Filtersubstanzen sind z. B.:
2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat
Ethylhexylsalicylat ■ Homomenthylsalicylat
■ Diethylhexylbutamidotriazone
2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)-1 ,3,5-triazin;
■ Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Tri- ethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst;
■ Sulfonsäure-Derivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenme- thyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und deren Salze.
Die Liste der genannten UV-Filter, die im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein.
Besonders bevorzugte UVA-Filter.
4-(tert.-Butyl)-4'-methoxydibenzoylmethan,
Diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate
Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid besonders bevorzugt Breitband-Filter
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine
Titandioxid
Tris-Biphenyl Triazine
Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol
Drometrizole Trisiloxane
Erfindungsgemäß vorteilhaft können Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen enthalten, übliche Antioxidantien eingesetzt werden.
Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäu- re) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Bu- tyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulf- oximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μηιοΙ/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Alanindiessigsäure, Flavonoide, Polyphenole, Catechine, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Toco- pherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyro- phenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSCv) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 - 5 Gew.-%, insbesondere 0,05 - 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die Prophylaxe bzw. die kosmetische oder dermatologische Behandlung mit den kosmetischen oder topischen dermatologischen Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an N- (4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid erfolgt in der üblichen Weise, und zwar dergestalt, dass die kosmetischen oder topischen dermatologischen Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4- ethylphenoxy)methyl)benzamid auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen wird.
Vorteilhaft kann N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid eingearbeitet werden in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen, welche in verschiedenen Formen vorliegen können. So können sie z.B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W) oder Öl-in-Wasser-in-ÖI (O/W/O), eine Hydrodispersion oder Lipodispersion, ein Gel, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.
Erfindungsgemäße Emulsionen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z.B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z.B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare einzufügen.
Es ist dem Fachmanne natürlich bekannt, dass anspruchsvolle kosmetische Zusammensetzungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen können daher kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, desodorierend wirkende Substanzen, Antitranspirantien, Insektenrepel- lentien, Vitamine, Mittel zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente mit färbender Wirkung, Verdickungsmittel, weichmachende Substanzen, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.
Mutatis mutandis gelten entsprechende Anforderungen an die Formulierung medizinischer Zubereitungen.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepub- lik Deutschland verwiesen (z.B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz).
Die Ölphase der Emulsionen der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2- Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyl- oleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palm- kernöl, Arganöl, Jojobaöl, Macadamiaöl, Olus Oil, Shea Butter, Kakaobutter und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Erfindungsgemäß vorteilhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet,dass die Zubereitung ein oder mehrere Öle gewählt aus der Gruppe der Verbindungen Butylene Glycol Dicaprylat/Dicaprat,Phenethyl Benzoat, C12-15 Alkyl Ben- zoat, Dibutyladipat; Diisopropylsebacate, Dicaprylyicarbonat, Di-C12-13 Alkyl Tartrate, Buty- loctyl Salicylate, Diethylhexyl Syringylidene Malonate, Hydragenated Castor Oil Dimerate, noin, C12-13 Alkyl Lactate, C16-17 Alkyl Benzoate, Propylheptyl Caprylate, Caprylic/Capric Triglyceride, Diethylhexyl 2,6-Naphthalate, Octyldodecanol, Caprylic/Capric Triglyceride, Ethylhexyl Cocoate, enthält.
Die Wasserphase der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann vorteilhaft übliche kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Alkohole, insbesondere solche niedriger C- Zahl, vorzugsweise Ethanol.
Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten insbesondere vorteilhaft ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Gummen, Polysaccharide, Cellulosederivate, Schichtsilikate, Polyacrylate, Carbomere, Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer und/oder anderen Polymeren.
Erfindungsgemäße als Hydrogele vorliegenden Zubereitungen enthalten ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft aus der vorgenannten Gruppe gewählt werden.
Wirksamkeitstests:
Für den Vitalitätsassay wurden dermale Fibroblasten für 24h mit Wirkstoffen/Wirkstoffkombinationen im Zellkulturmedium behandelt und währenddessen mit BrdU (5-Bromo Deo- xy-Uridin) versehen. Die Zellen nehmen diese nichtnatürliche und per Fluoreszenz-Detektion nachweisbare Nucleinsäure auf und bauen sie bei der Zellteilung ins neusynthetisierte Erbgut ein. Somit ist die nachfolgend vermessene Fluoreszenzintensität des Zellrasens nach 24h letztlich ein Maß für die Zellteilungsrate während der Wirkstoffbehandlung. Somit kann auf den Einfluss der jeweiligen Wirkstoffe auf die Zellvitalität zurückgeschlossen werden.
Ein positiver Einfluss von N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)- benzamid in Kombination mit einem UV-Filter zeigt sich dahingehend, dass die Einbaurate von BrdU erhöht gegenüber der alleinigen Behandlung mit dem entsprechenden UV-Filter ist, siehe Fig. 1 :
Der Lipidassay wird an subcutanan Adipozyten durchgeführt. Präadipozyten werden in Zellkulturschalen ausgesät und zu Adipozyten differenziert. Hieran schließt sich eine einwöchige Wirkstoffbehandlung an, während der die Zellen Lipide synthetisieren und vesikulär einlagern. Die Gesamtmenge an Lipid in Abhängigkeit von Wirkstoffeffekten wird nach Ablauf der Kulturdauer ermittelt. Hierfür wird der Zellrasen mit dem lipophilen Fluoreszenzfarbstoff Adi- poRed angefärbt und anschließend floureszenzspektroskopisch quantifiziert. Ein positiver Einfluss von N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid in Kombination mit einem UV-Filter zeigt sich dahingehend, dass die Akkumulation von AdipoRed und mithin die Differenzierungsleistung der Adipozyten erhöht gegenüber der alleinigen Behandlung mit dem entsprechenden UV-Filter ist, siehe Fig. 2:
Der dritte durchgeführte Assay ist der LDH (Lactat-Dehydrogenase) Zytotoxizitätsassay. Bei diesem Assay wird aus dem Medienüberstand von Zellrasen das Stoffwechselenzym LDH nachgewiesen, indem der Zellkulturüberstand mit einem Substrat für das Enzym versetzt wird. Nach dessen Umsetzung tritt eine Farbveränderung auf und diese wird photometrisch erfasst. Das Maß der Farbänderung korreliert dabei mit der Menge an LDH im Zellkulturüberstand. LDH ist aber ein intrazelluläres Enzym, und kann nur bei Zellschädigung, z.B. durch toxische Substanzen und gleichzeitiger Schädigung der Zellmembran in den Medienüberstand von Zellkulturen gelangen. Ein positiver Einfluss von N-(4-amino-2-methylchinolin- 6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid in Kombination mit einem UV-Filter zeigt sich dahingehend, dass die Austrittsrate von LDH verringert gegenüber der alleinigen Behandlung mit dem entsprechenden UV-Filter ist, entsprechend einer verringerten Toxizität der Wirkstoffkambination. Siehe hierzu Fig. 3 für humane Fibroblasten und Fig. 4 für humane Adipozyten:
Für alle Assays lagen die Wirkstoffe als 1000x Stock gelöst in DMSO zu 10mM vor und wurden für den Einsatz entsprechend 1 :1000 im jeweiligen Zellkulturmedium verdünnt. Tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse:
Für folgende erfindungsgemäße Wirkstoffe wurde für eine getestete Kombination zusammen mit 10ng/ml N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid eine bessere Wirksamkeit in einem oder mehreren Zellkulturassays als für den entsprechenden Wirkstoff alleine beobachtet:
Beispiele
Octocrylen 5 5
Ethylhexyl Salicylat 4 5 5
Homosalate 9 7
Benzophenon-4 2
Ethylhexyl Triazone 3 1
Diethylhexyl Butamido Triazin 1
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphe- nyl Triazin 1
Titandioxid (nano) 2 4
Parfüm 0,30 0,20 0,20 0,20
Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.
Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Rezepturbeispiel 5 6 7 8
Chemische Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%
N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2- 0,1 0,3 0,2 0,2 ((4-ethylphenoxy)methyl)
Glyceryl Stearat Citrat 2,00 1 ,50 2,00 2,00
Behenyl Alkohol 1 ,50
C12-15 Alkyl Benzoat 10 2,50 6 2,50
Dibutyladipat 4 4
Butylenglycol Dicaprylat/Dicaprat 7
Cetyl Alkohol 2,00 2,00 2,00
Stearylalkohol 2,00 2,00
Mandelöl
Dicaprylyl Carbonat 2,00 2,50 2,50
Octyldodecanol 2,00
Isopropyl Palmitate 1 ,50
Dimethicon 0,50 1 ,00 1 ,00
Glycerin 3,00 5,00 7,00 9,00
Methylparaben 0,20 0,15
Phenoxyethanol 0,40 0,60 0,50 0,50
Propylparaben 0,10
Xanthan Gummi 0,20 0,10
Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Cross- polymer 0,3 0,10 0,10
Tapioka Stärke 0,50 0,50
Butyl Methoxydibenzoylmethan 4 4 5 2
Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl
Benzoat 4
Phenylbenzimidazol Sulfonsäure 2
Octocrylen 8 5
Ethylhexyl Salicylat 5 5 5
Homosalat 5 5 Benzophenon-3 3
Ethylhexyl Triazin 3
Diethylhexyl Butamido Triazin 1 2
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphe- nyl Triazin 3 2
Titandioxid (nano) 2
Polysilicone-15
Zinkoxid
Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.
Trinatrium EDTA 0,15 0,1 0,15
Parfüm 0,10 0,30 0,20
Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Rezepturbeispiele 9 10 11 12
Chemische Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%
N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2- 0,3 0,2 0,3 0,1 ((4-ethylphenoxy)methyl)
Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearat 2,00 2,50 2,50 2,50
Sorbitan Stearate 1 ,50 3,00 1 ,50 3,00
C12-15 Alkyl Benzoat 2,50 2,50 2,50
Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 2,50 2,50 2,50
Stearyl Alkohol 1 ,00 1 ,50 1 ,00 1 ,50
Cyclomethicon 1 ,00 2,00 1 ,00
Isopropyl Myristat 2,50 2,00 2,50
Isopropyl Palmitat 2,00 1 ,00
Ethylhexyl Stearat 1 ,50
Dimethicon 1 ,00 1 ,00
Decyl Oleate - 1 ,50
Glycerin 5,00 7,50 3,00 7,50
Butyrospermum Parkii Butter 2,00
Squalane 0,50
Methylparaben 0,20 0,20
Phenoxyethanol 0,40 0,40 0,40
Propylparaben 0,10
Caprylyl Glykol 0,20
Ethylhexylglycerin 0,20 0,2
Pentylen Glykol 0,10 0,05 0,5
Carbomer 0,15 0,10 0,15 0,10
Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP
Copolymer 0,20 0,20
Carrageenan 0,10 0,15
Trinatrium EDTA 1 ,00 1 ,00
Tapioka Stärke 1 ,00 1 ,00
Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl 4 Benzoat
Ethylhexyl Methoxycinnamat 4 3 5
Butyl Methoxydibenzoylmethan 4 2 3
Octocrylen 8 2 8
Ethylhexylsalicylat 5 3
Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.
Parfüm q.s. q.s. q.s.
Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Claims

Patentansprüche
1 . Wirkstoffkombinationen aus N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4- ethylphenoxy)methyl) und einer oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen.
2. Wirkstoffkombinationen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das oder die UV- Filter gewählt wird oder werden aus der Gruppe
■ 3-Benzylidencampher-Derivate, vorzugsweise 3-(4-Methylbenzyliden)campher, 3-Benzylidencampher;
■ 4-Aminobenzoesäure-Derivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)-benzoesäure(2- ethylhexyl)ester, 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)-1 ,3,5-triazin;
■ Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzalmalonsäuredi(2- ethylhexyl)ester;
■ Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester, 4- Methoxyzimtsäureisopentylester;
■ Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4- methoxybenzophenon
■ sowie an Polymere gebundene UV-Filter.
■ Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst;
■ Sulfonsäure-Derivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornyli- denmethyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und deren Salze.
3. Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüchen.
4. Zubereitungen nach Anspruch 4, enthaltend 0,1 - 5 Gew-% an einem oder mehreren UV-Filtersubstanzen, vorzugsweise 0,5 - 2,5 Gew-% einem oder mehreren UV- iltersubstanzen, 0,5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 3 bis 20 Gew.-%„ bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Zubereitungen nach Anspruch 4 oder 5, enthaltend 0,001 - 10 Gew.-% an N-(4-amino- 2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Verwendung von Wirkstoffkombinationen oder Zubereitungen, solche Wirstoffkombinationen enthaltend, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsisehen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut.
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