EP3565882A1 - VERFAHREN UND VORRICHTUNGSANORDNUNG ZUR BEREITSTELLUNG EINER GROßEN MENGE ZELLKULTURMEDIUM UNTER VERWENDUNG VON EINWEGKOMPONENTEN - Google Patents

VERFAHREN UND VORRICHTUNGSANORDNUNG ZUR BEREITSTELLUNG EINER GROßEN MENGE ZELLKULTURMEDIUM UNTER VERWENDUNG VON EINWEGKOMPONENTEN

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Publication number
EP3565882A1
EP3565882A1 EP17817692.1A EP17817692A EP3565882A1 EP 3565882 A1 EP3565882 A1 EP 3565882A1 EP 17817692 A EP17817692 A EP 17817692A EP 3565882 A1 EP3565882 A1 EP 3565882A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
disposable
media
stock solution
solution
reactor system
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP17817692.1A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Grimm
Mario Becker
Christian MANZKE
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Sartorius Stedim Biotech GmbH
Original Assignee
Sartorius Stedim Biotech GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sartorius Stedim Biotech GmbH filed Critical Sartorius Stedim Biotech GmbH
Publication of EP3565882A1 publication Critical patent/EP3565882A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M99/00—Subject matter not otherwise provided for in other groups of this subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/44—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of volume or liquid level

Definitions

  • the invention relates to a method for providing a large amount of cell culture medium, in particular for the cultivation of animal cells, for a large reactor system using disposable components.
  • the invention further relates to a device arrangement which is set up for carrying out such a method.
  • the object of the invention is to provide a method which makes the process of providing a large amount of cell culture medium for a large reactor system using disposable components more efficient and less risky.
  • a method for providing a large amount of cell culture medium, in particular for cultivating animal cells, for a large reactor system using disposable components is provided with the following sequence of steps: a) producing a concentrated media stock solution, b) filling the concentrated D) aseptic connection of the disposable containers to the large reactor system by means of a disposable hose system, e) preparation of the media stock solution by feeding highly pure water and / or additives, and f) feeding the processed media strain into the large reactor system.
  • the media strain solution is provided in concentrated form and diluted on site in the reactor system to the required mixing ratio.
  • the volume and the number of disposable containers required for transport are reduced, each of which must be connected to the reactor system. Thanks to the invention, even large quantities of cell culture medium using disposable components can be efficiently provided to a reactor system and the risks such as contamination of the reactor can be reduced.
  • the concentrated media master solution can be matched to the volumes of subsequent mixing systems and / or the reactor volume.
  • the preparation of the media strain solution simplifies, since, for example, existing mixing systems can be used without additional modification.
  • tuning to the reactor volume allows the intended number of disposable containers to be completely emptied into the reactor with the concentrated media stock solution, thereby minimizing the remainder of media stock solution that is recovered as waste.
  • the concentrated media strain solution has a concentration of 5: 1 or higher. The higher the media master solution is concentrated, the lower the volume of media media solution required to prepare a particular solution in the reactor. Having a smaller volume also reduces the number of disposable containers needed to transport the media stem solution. This leads to a cost reduction, since less disposable containers are consumed and the transport is cheaper.
  • the concentrated media strain solution is filled into transportable disposable containers each having a volume of 1 liter to 500 liters, preferably 5 liters to 200 liters.
  • Disposable containers of this size have the advantage that they can be handled by simple means, for example with roller and pallet trucks. Furthermore, with a fixed concentration of the media strain solution several Disposable containers, in particular of different sizes, are combined appropriately to provide exactly the required amount of media stock solution for the reactor system.
  • step a) the following steps take place between step a) and step b): g) filling the concentrated media strain solution into disposable containers, and h) preparing the media stem solution by supplying highly pure water and / or additives.
  • the produced concentrated media strain solution is stored at the manufacturer in disposable containers and adapted at a later date to the individual requirements of a reactor system.
  • This has the advantage that a concentrated media master lot can be produced in large quantities and later used as a basis for different media master solutions with different requirements.
  • additives of the media strain solution can also be supplied which have only a limited shelf life or service life.
  • the use of disposable containers offers advantages through simplified quality assurance, in particular hygiene.
  • step e) of the process according to the invention unstable chemical components can be supplied to the media strain solution.
  • these additives By mixing these additives with a short shelf life just before feeding the media stem solution to the reactor system, the concentration of these time-critical additives in the reactor can be adjusted simply and effectively.
  • the disposable tube system may include a static mixer that dilutes the media strain solution, preferably with high purity water, particularly at a 1: 1 concentration.
  • the media strain solution can be easily diluted to an appropriate concentration (in particular, in-line dilution methods are possible).
  • the media stock solution is sterile-filtered prior to step f) of the process according to the invention. This reduces the risk of contamination of the reactor system.
  • the sterile filtration takes place in particular directly before step f) in order to also catch germs which have been introduced in preceding steps. Alternatively, the sterile filtration can be done earlier, for example, when introduced into the disposable hose system.
  • sensors are arranged in the disposable tube system which are used to control at least one of steps e) and f) of the method according to the invention by means of an automation unit.
  • the automated regulation of these steps ensures a particularly high quality of the prepared media stock solution.
  • the object of the invention is also achieved by a device arrangement for providing a large amount of cell culture medium, which is set up for carrying out the method according to the invention.
  • the device arrangement according to the invention comprises an electronic monitoring and control device, in particular a SCADA system, which is set up to adjust the concentration of the concentrated media stock solution in step a).
  • SCADA system which is set up to adjust the concentration of the concentrated media stock solution in step a).
  • the automatic setting eliminates the need for manual intervention.
  • the monitoring and control device may then regulate the adjustment of the concentration of the concentrated media stock solution based on the data of the sensors.
  • Such automated control taking into account the parameter values provided by the sensors, continuously provides accurate, reproducible results without incurring on-going Operation settings or readjustments must be made by a user.
  • an automation unit is preferably provided for the automated regulation of the preparation of the media stock solution and / or the supply of the prepared media stock solution into the large reactor system. Via the automation unit additives can be added automatically and with high accuracy to the diluted media stock solution.
  • aseptic connections and a static mixer which dilutes the media stock solution, preferably with highly pure water, in particular to a 1: 1 concentration, can be used to realize a disposable hose system for the reactor system, in particular by a sensor for determining the flow rate can be supplemented.
  • aseptic connections are to be understood here hose connections or connections of disposable components, which by means of aseptic connectors or z. B. can be realized by welding TPE tubing or similar measures.
  • the disposable containers with gamma radiation can be sterilized, whereby they can be sterilized with little effort before filling and disposed of properly after emptying.
  • the reactor system may comprise a disposable bioreactor made of a suitable plastic or a stainless steel reactor. That is, the method is also suitable for hybrid reactor systems with existing stainless steel equipment.
  • FIGURE shows a schematic representation of the devices used and the sequence of the method according to the invention.
  • the device arrangement according to the invention and the method according to the invention by means of which a large amount of Cell culture medium 10 is provided in the form of a stock solution in a large reactor system 12, shown schematically.
  • the large reactor system 12 comprises a reactor 14 and is part of a reactor unit 16, which further comprises an automation unit 18, a sterile filtration unit 20 and a WFI (Water For Injection) unit 22, which provides high purity water 24.
  • the reactor system 12, the automation unit 18 and the WFI system 22 are connected to each other via a disposable hose system 26, which has a static mixer 28 and a plurality of sensors 30.
  • the sensors 30 are provided in particular for determining the flow rates, the pH values and the conductivity. Also, the pressure determination is of interest, especially with regard to a safety shutdown. Furthermore, sensors 30 may be provided for optical spectroscopic identification and quantitative analysis methods.
  • the reactor 14 is a stainless steel reactor with a working volume of 10,000
  • the reactor system 16 is therefore a hybrid system.
  • a concentrated media stock solution 32 is produced outside the reactor system 16, for example at a media manufacturer.
  • the concentrated media stock solution 32 is recovered from powdered and / or liquid components 34 which are provided in tubular bags 36.
  • the concentrated media stock solution 32 can be produced in a disposable mixing system (not shown).
  • the concentration of the concentrated media stock solution 32 is adjusted via a SCADA (Supervisory Control and Data Acquisition) system 38 and controlled by means of sensor data of the pH value and the conductivity.
  • the concentrated media stock solution 32 is produced with a particularly high concentration of 10: 1, ie each volume unit of the media stock solution 32 contains only very little water.
  • the concentrated media stock solution 32 is filled into sterile disposable containers 40.
  • the disposable containers 40 each hold a volume of about 200 liters and can be transported by a person with a trolley 42. Furthermore, the disposable containers 40 are sterilizable with gamma radiation, whereby they can be sterilized in a simple manner before filling.
  • the disposable containers 40 filled with concentrated media stock solution 32 are intermediately stored before being transported to the reactor system 12.
  • the concentrated media stock solution 32 in particular shortly before being transported to the reactor system 12, is further diluted and / or further additives are added to the concentrated media stock solution 32 in order to meet the individual requirements of the reactor system 12 or of the user of the media stock solution 32 ,
  • the additives may in particular have components with a limited shelf life or service life, which is why they are not suitable for intermediate storage and therefore are only supplied shortly before transport.
  • further additives of the concentrated media stock solution 32 can also be mixed directly during production, in particular if the properties of the concentrated media stock solution 32 do not change adversely until they are fed into the reactor system 12.
  • the concentrated media stock solution 32 After this preparation of the concentrated media stock solution 32, it is again filled into corresponding, sterilized disposable container 40.
  • the concentration of the concentrated media stock solution 32 is used in the
  • the disposable containers 40 are aseptically connected to the reactor system 12 by means of the disposable tube system 26.
  • the media master solution 32 is processed in a next step.
  • the medium strain solution 32 is diluted with high purity water 24 from the connected WFI plant 22 by means of the static mixer 28 to a 1: 1 concentration.
  • the thinned media tree solution 32 is metered with additives 44 via the automation unit 18.
  • additives 44 contain, in particular, unstable chemical components which, due to their short lifetime, are added to the media stem solution 32 only at this point in time in order to be able to ensure a certain concentration of these additives 44 in the reactor system 12.
  • the prepared media strain solution 32 is passed into the sterile filtration device 20 and sterilized by filtration.
  • the sterile-filtered, processed media strain solution 32 is fed to the reactor system 12 and is now available, for example, for the cultivation of animal cells.
  • the automation unit 18 monitors all the above-mentioned steps that take place within the reactor system 16 and regulates the entire process by means of the sensor data which are transmitted to the automation unit 18 by the sensors 30. This ensures high process reliability.
  • the method according to the invention makes it possible to provide a large amount of stock solution in a large reactor system 12, which in particular is part of a hybrid system, and at the same time the transport effort and the risk of contamination of the reactor system 12 to reduce.
  • the method according to the invention provides 10,000 liters of cell culture medium by means of a few disposable containers with a capacity of only 200 liters each.

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Abstract

Ein Verfahren zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium (10), insbesondere zur Kultivierung von tierischen Zellen, für ein großes Reaktorsystem (12) unter Verwendung von Einwegkomponenten, umfasst folgende Abfolge von Schritten: a) Herstellen einer konzentrierten Medienstammlösung (32), b) Abfüllen der konzentrierten Medienstammlösung (32) in Einwegbehälter (40), c) Transport der mit Medienstammlösung (32) gefüllten Einwegbehälter (40) zum großen Reaktorsystem (12), d) aseptisches Anschließen der Einwegbehälter (40) an das große Reaktorsystem (12) mittels eines Einwegschlauchsystems (26), e) Aufbereiten der Medienstammlösung (32) durch Zuführen von hochreinem Wasser (24) und/oder Zusatzstoffen (44), und f) Zuführen der aufbereiteten Medienstammlösung (32) in das große Reaktorsystem (12).

Description

Verfahren und Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium unter Verwendung von Einwegkomponenten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium, insbesondere zur Kultivierung von tierischen Zellen, für ein großes Reaktorsystem unter Verwendung von Einwegkomponenten. Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtungsanordnung, die zur Durchführung eines solchen Verfahrens eingerichtet ist.
Die Trends der letzten Jahre in der biopharmazeutischen Industrie weisen verstärkt in die Richtung der Verwendung von Einwegkomponenten (engl.: Single use components). Diese werden nun auch nicht mehr nur im Bereich der Produkt- und Prozessentwicklung eingesetzt, sondern auch im Bereich der klinischen Prüfmusterherstellung (engl.: Clinical Trial Manufacturing, Abk.: CTM) für das Zulassungsverfahren und sogar in der kommerziellen „Guten Herstellungspraxis" (engl.: Good Manufacturing Practice, Abk.: GMP) bei der Produktion von Arzneimitteln.
Bei der kommerziellen Fertigung, wie beispielsweise bei der Kultivierung von tierischen Zellen in einem Bioreaktor, finden im Wesentlichen zwei verschiedene Ansätze der Nutzung von Einwegkomponenten Einzug. Zum einen setzen gerade bei neuen Fabriken, Standorten oder Unternehmen speziell in Asien die Betreiber auf einen vollständigen Einwegansatz, bei dem die gesamte Herstellungskette nahezu ausschließlich mit Einweg-Komponenten abgedeckt wird. Sind zum anderen klassische Geräte aus Edelstahl bereits vorhanden, sollen diese in der Regel aufgrund des hohen Anschaffungspreises auch weiterhin genutzt werden. In diesem Fall kommt es zum Einsatz von so genannten Hybridanalagen aus bestehenden Edelstahlkomponenten und jeweils neu hinzukommenden Einweg- Komponenten. Ein Beispiel dafür ist die Kultivierung von tierischen Zellen in einem Bioreaktor. Hierbei ist beispielweise der Bioreaktor ein bestehender Edelstahlkessel mit einem Volumen von 2.000 bis 50.000 Litern, die Medien- und Pufferherstellung erfolgt jedoch in Einweg-Misch- und Lagerbehältern. Sowohl bei kompletten Einweganlagen als auch bei Hybridsystemen besteht eine wesentliche Herausforderung darin, die geeignete Menge Medium für die Zellkultur in einem Reaktor mit einem Arbeitsvolumen von mehreren tausend Litern bereitzustellen. Da bei Einwegsystemen keine starre Verrohrung oder ähnliches mit einem großen Medienansatztank besteht oder vorgesehen ist, muss das Medium in handhabbaren Behältern angesetzt, gelagert und zum Reaktor transportiert werden. Diese Behälter haben im Normalfall Fassungsvermögen von lediglich 50 bis 1 .000 Liter. Für größere Produktionsreaktoren müssen daher eine Vielzahl solcher Behälter zu einem Reaktor gebracht, aseptisch verbunden und sterilfiltriert dem Reaktionsgefäß zugeführt werden. Dies geschieht dann meist sequentiell und erfordert einen hohen manuellen Aufwand beim ordnungsgemäßen Anschließen und Trennen der Behälter. Zusätzlich bietet jede Verbindung ein potentielles Risiko für eine Leckage oder eine Kontamination des Reaktors. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, das den Prozess der Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium für ein großes Reaktorsystem unter Verwendung von Einwegkomponenten effizienter und risikoärmer gestaltet.
Zur Lösung der Aufgabe ist ein Verfahren zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium, insbesondere zur Kultivierung von tierischen Zellen, für ein großes Reaktorsystem unter Verwendung von Einwegkomponenten, mit der folgenden Abfolge von Schritten vorgesehen: a) Herstellen einer konzentrierten Medienstammlösung, b) Abfüllen der konzentrierten Medienstammlösung in Einwegbehälter, c) Transport der mit Medienstammlösung gefüllten Einwegbehälter zum großen Reaktorsystem, d) aseptisches Anschließen der Einwegbehälter an das große Reaktorsystem mittels eines Einwegschlauchsystems, e) Aufbereiten der Medienstammlösung durch Zuführen von hochreinem Wasser und/oder Zusatzstoffen, und f) Zuführen der aufbereiteten Medienstammlosung in das große Reaktorsystem.
Auf diese Weise wird die Medienstammlosung in konzentrierter Form bereitgestellt und erst vor Ort beim Reaktorsystem auf das benötigte Mischungsverhältnis verdünnt. Somit wird das Volumen sowie die Anzahl der Einwegbehälter reduziert, die für den Transport erforderlich sind und die jeweils mit dem Reaktorsystem verbunden werden müssen. Dank der Erfindung lassen sich auch große Mengen Zellkulturmedium unter Verwendung von Einwegkomponenten effizient an einem Reaktorsystem bereitstellen und die Risiken, beispielsweise eine Kontamination des Reaktors, verringern.
In Schritt a) kann die konzentrierte Medienstammlosung auf die Volumina nachfolgender Mischsysteme und/oder das Reaktorvolumen abgestimmt werden. Auf diese Weise vereinfacht sich die Aufbereitung der Medienstammlosung, da beispielsweise vorhandene Mischsysteme ohne zusätzliche Modifikation verwendet werden können. Ferner erlaubt eine Abstimmung auf das Reaktorvolumen, dass die vorgesehene Anzahl an Einwegbehältern mit der konzentrierten Medienstammlosung vollständig in den Reaktor entleert werden können, wodurch der Rest an Medienstammlosung, der als Abfall anfällt, minimiert wird. Vorzugsweise hat in Schritt a) die konzentrierte Medienstammlosung eine Konzentration von 5:1 oder höher. Je höher die Medienstammlosung konzentriert ist, desto geringer ist das Volumen der Medienstammlosung, die zum Ansetzen einer bestimmten Lösung im Reaktor erforderlich ist. Mit einem geringeren Volumen wird auch die Anzahl an Einwegbehältern reduziert, die für den Transport der Medienstammlosung erforderlich sind. Dies führt zu einer Kostenreduktion, da weniger Einwegbehälter verbraucht werden und der Transport günstiger ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) die konzentrierte Medienstammlosung in transportierbare Einwegbehälter mit jeweils einem Volumen von 1 Liter bis 500 Liter, bevorzugt 5 Liter bis 200 Liter abgefüllt. Einwegbehälter mit dieser Größe haben den Vorteil, dass sie mit einfachen Mitteln, beispielsweise mit Roll- und Hubwagen, gehandhabt werden können. Ferner können bei einer fixen Konzentration der Medienstammlosung mehrere Einwegbehälter, insbesondere mit unterschiedlicher Größe, entsprechend kombiniert werden, um genau die erforderliche Menge an Medienstammlosung für das Reaktorsystem bereitzustellen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgen zwischen Schritt a) und Schritt b) die folgenden Schritte: g) Abfüllen der konzentrierten Medienstammlosung in Einwegbehälter, und h) Vorbereiten der Medienstammlosung durch Zuführen von hochreinem Wasser und/oder Zusatzstoffen.
Hierdurch wird die hergestellte konzentrierte Medienstammlosung beim Hersteller in Einwegbehältern zwischengelagert und zu einem späteren Zeitpunkt auf die individuellen Anforderungen eines Reaktorsystems abgestimmt. Dies hat den Vorteil, dass eine konzentrierte Medienstammlosung in großen Mengen hergestellt und später als Basis für verschiedene Medienstammlosungen mit unterschiedlichen Anforderungen verwendet werden kann. Hierbei können insbesondere auch Zusatzstoffe der Medienstammlosung zugeführt werden, die nur eine begrenzte Haltbarkeit bzw. Lebensdauer aufweisen. Ferner bietet die Verwendung von Einwegbehältern Vorteile durch eine vereinfachte Qualitätssicherung, insbesondere der Hygiene.
In Schritt e) des erfindungsgemäßen Verfahrens können instabile chemische Komponenten der Medienstammlosung zugeführt werden. Indem diese Zusatzstoffe mit kurzer Haltbarkeit erst kurz vor dem Zuführen der Medienstammlosung zum Reaktorsystem beigemischt werden, lässt sich die Konzentration dieser zeitlich kritischen Zusatzstoffe im Reaktor einfach und effektiv einstellen.
Das Einwegschlauchsystem kann einen statischen Mischer umfassen, der die Medienstammlosung verdünnt, vorzugsweise mit hochreinem Wasser, insbesondere zu einer 1 :1 Konzentration. Mittels des statischen Mischers kann die Medienstammlosung in einfacher Weise zu einer geeigneten Konzentration verdünnt werden (insbesondere Inline-Verdünnungsverfahren sind möglich). Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Medienstammlösung vor Schritt f) des erfindungsgemäßen Verfahrens sterilfiltriert. Hierdurch wird das Risiko einer Kontamination des Reaktorsystems reduziert. Die Sterilfiltration erfolgt insbesondere direkt vor Schritt f), um auch Keime abzufangen, die in vorhergehenden Schritten eingetragen wurden. Alternativ kann die Sterilfiltration bereits früher erfolgen, beispielsweise beim Einleiten in das Einwegschlauchsystem.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform sind im Einwegschlauchsystem Sensoren angeordnet, die zur Regelung wenigstens eines der Schritte e) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens mittels einer Automationseinheit verwendet werden. Durch die automatisierte Regelung dieser Schritte wird eine besonders hohe Qualität der aufbereiteten Medienstammlösung sichergestellt.
Die Aufgabe der Erfindung wird auch gelöst durch eine Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingerichtet ist. Bezüglich der Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung wird auf die entsprechenden Ausführungen zum erfindungsgemäßen Verfahren verwiesen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtungsanordnung eine elektronische Überwachungs- und Steuereinrichtung, insbesondere ein SCADA-System, die dazu eingerichtet ist, beim Schritt a) die Konzentration der konzentrierten Medienstammlösung einzustellen. Die automatische Einstellung macht ein manuelles Eingreifen überflüssig.
Besonders vorteilhaft ist dabei die Verwendung von Sensoren zur Bestimmung des pH-Werts und/oder der Leitfähigkeit der konzentrierten Medienstammlösung. Die Überwachungs- und Steuereinrichtung kann dann die Einstellung der Konzentration der konzentrierten Medienstammlösung basierend auf den Daten der Sensoren regeln. Eine solche automatisierte Regelung unter Berücksichtigung der von den Sensoren bereitgestellten Parameterwerte sorgt kontinuierlich für genaue, reproduzierbare Ergebnisse, ohne dass im laufenden Betrieb Einstellungen oder Nachjustierungen von einem Benutzer vorgenommen werden müssen.
In der Reaktoranlage ist zur automatisierten Regelung der Aufbereitung der Medienstammlösung und/oder der Zuführung der aufbereiteten Medienstammlösung in das große Reaktorsystem vorzugsweise eine Automationseinheit vorgesehen. Über die Automationseinheit können der verdünnten Medienstammlösung automatisch und mit hoher Genauigkeit Zusatzstoffe zudosiert werden.
Gemäß einem vorteilhaften Aspekt der Erfindung lässt sich durch aseptische Verbindungen und einen statischen Mischer, der die Medienstammlösung verdünnt, vorzugsweise mit hochreinem Wasser, insbesondere zu einer 1 :1 Konzentration, ein Einwegschlauchsystem für die Reaktoranlage realisieren, das insbesondere durch einen Sensor zur Bestimmung der Durchflussmenge ergänzt werden kann. Unter aseptischen Verbindungen sollen hier Schlauchverbindungen oder Verbindungen von Einwegkomponenten verstanden werden, die mittels aseptischer Konnektoren oder z. B. durch Zusammenschweißen von TPE-Schläuchen oder ähnlichen Maßnahmen realisiert werden können.
Vorzugsweise sind die Einwegbehälter mit Gammastrahlung sterilisierbar, wodurch sie mit geringem Aufwand vor dem Befüllen entkeimt und nach dem Entleeren fachgerecht entsorgt werden können.
Das Reaktorsystem kann einen Einweg-Bioreaktor aus einem geeigneten Kunststoff oder einen Reaktor aus Edelstahl umfassen. Das heißt, das Verfahren ist auch für hybride Reaktorsysteme mit vorhandenen Edelstahl-Geräten geeignet.
Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung. Die einzige Figur zeigt in einer schematischen Darstellung die verwendeten Geräte und den Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens. In der Figur sind die erfindungsgemäße Vorrichtungsanordnung und das erfindungsgemäße Verfahren, mittels dem eine große Menge von Zellkulturmedium 10 in Form einer Stammlösung in einem großen Reaktorsystem 12 bereitgestellt wird, schematisch dargestellt.
Das große Reaktorsystem 12 umfasst einen Reaktor 14 und ist Teil einer Reaktoranlage 16, die ferner eine Automationseinheit 18, eine Sterilfiltrationseinrichtung 20 sowie eine WFI (Water For Injection) Anlage 22 umfasst, die hochreines Wasser 24 bereitstellt. Das Reaktorsystem 12, die Automationseinheit 18 und die WFI-Anlage 22 sind über ein Einwegschlauchsystem 26 miteinander verbunden, das einen statischen Mischer 28 sowie mehrere Sensoren 30 aufweist. Die Sensoren 30 sind insbesondere zum Bestimmen der Durchflussmengen, der pH-Werte und der Leitfähigkeit vorgesehen. Auch die Druckbestimmung ist von Interesse, vor allem im Hinblick auf eine Sicherheitsabschaltung. Des Weiteren können Sensoren 30 für optisch-spektroskopische Indentifikations- und quantitative Analyseverfahren vorgesehen sein. Der Reaktor 14 ist ein Edelstahlreaktor mit einem Arbeitsvolumen von 10.000
Litern, der im Gegensatz zu den im Verfahren eingesetzten Einwegkomponenten für nachfolgende Produktionen weiter genutzt wird. Bei der Reaktoranlage 16 handelt es sich daher um eine Hybridanlage.
In einem ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird außerhalb der Reaktoranlage 16, beispielsweise bei einem Medienhersteller, eine konzentrierte Medienstammlösung 32 hergestellt. Die konzentrierte Medienstammlösung 32 wird aus pulverförmigen und/oder flüssigen Komponenten 34 gewonnen, die in Schlauchbeuteln 36 bereitgestellt werden.
Die konzentrierte Medienstammlösung 32 kann hierbei in einem Einwegmischsystem (nicht dargestellt) hergestellt werden.
Die Konzentration der konzentrierten Medienstammlösung 32 wird über ein SCADA (Supervisory Control and Data Acquisition) System 38 eingestellt und mittels Sensordaten des pH-Werts und der Leitfähigkeit geregelt. Die konzentrierte Medienstammlösung 32 wird mit einer besonders hohen Konzentration von 10:1 hergestellt, d.h. jede Volumeneinheit der Medienstammlösung 32 enthält nur sehr wenig Wasser. In einem nächsten Schritt wird die konzentrierte Medienstammlösung 32 in sterile Einwegbehälter 40 abgefüllt. Die Einwegbehälter 40 fassen jeweils ein Volumen von ca. 200 Liter und sind mit einem Rollwagen 42 von einer Person transportierbar. Ferner sind die Einwegbehälter 40 mit Gammastrahlung sterilisierbar, wodurch sie vor dem Befüllen auf einfache Weise sterilisiert werden können.
Anschließend werden die mit konzentrierter Medienstammlösung 32 gefüllten Einwegbehälter 40 zwischengelagert, bevor sie zum Reaktorsystem 12 transportiert werden. In einem optionalen Schritt wird die konzentrierte Medienstammlösung 32, insbesondere kurz vor dem Transport zum Reaktorsystem 12, weiter verdünnt und/oder es werden der konzentrierten Medienstammlösung 32 weitere Zusatzstoffe beigemischt, um den individuellen Anforderungen des Reaktorsystems 12 bzw. des Verwenders der Medienstammlösung 32 zu entsprechen. Die Zusatzstoffe können insbesondere Bestandteile mit einer begrenzten Haltbarkeit bzw. Lebensdauer aufweisen, weshalb sie nicht für eine Zwischenlagerung geeignet sind und daher erst kurz vor dem Transport zugeführt werden.
Alternativ können auch direkt bei der Herstellung weitere Zusatzstoffe der konzentrierten Medienstammlösung 32 beigemischt werden, insbesondere wenn die Eigenschaften der konzentrierten Medienstammlösung 32 sich bis zum Zuführen in das Reaktorsystem 12 nicht nachteilig verändern.
Nach diesem Vorbereiten der konzentrierten Medienstammlösung 32, wird diese wieder in entsprechende, sterilisierte Einwegbehälter 40 abgefüllt. Die Konzentration der konzentrierten Medienstammlösung 32 wird bei der
Herstellung im ersten Schritt bzw. im optionalen Schritt bei der Vorbereitung der Medienstammlösung 32 auf das Volumen des Reaktors 14 sowie der Automationseinheit 18 abgestimmt, sodass die erforderliche Menge an Zellkulturmedium 10 ohne Modifikation der Reaktoranlage 16 durch die konzentrierte Medienstammlösung 32 bereitgestellt werden kann.
Nach der Abfüllung der hergestellten bzw. vorbereiteten konzentrierten Medienstammlösung 32 sowie nach der optionalen Zwischenlagerung werden die mit der Medienstammlosung 32 gefüllten Einwegbehälter 40 zum Reaktorsystem 12 transportiert.
In einem nachfolgenden Schritt werden die Einwegbehälter 40 mittels des Einwegschlauchsystems 26 aseptisch an das Reaktorsystem 12 angeschlossen. Die Medienstammlosung 32 wird in einem nächsten Schritt aufbereitet.
Hierbei wird die Medienstammlosung 32 mit hochreinem Wassers 24 aus der angeschlossenen WFI-Anlage 22 mittels des statischen Mischers 28 zu einer 1 :1 Konzentration verdünnt. Zusätzlich werden der verdünnten Medienstammlosung 32 über die Automationseinheit 18 Zusatzstoffe 44 zudosiert. Diese Zusatzstoffe 44 enthalten insbesondere instabile chemische Komponenten, die aufgrund ihrer kurzen Lebensdauer erst zu diesem Zeitpunkt der Medienstammlosung 32 beigemischt werden, um eine bestimmte Konzentration dieser Zusatzstoffe 44 im Reaktorsystem 12 sicherstellen zu können.
Selbstverständlich können auch weniger kritische Zusatzstoffe 44 in diesem Schritt der Medienstammlosung 32 zugeführt werden oder Zusatzstoffe 44, die nur dem Verwender der Medienstammlosung 32 zur Verfügung stehen, beispielsweise aufgrund von Lizenzen oder Sicherheitsvorschriften.
Anschließend wird in einem weiteren Schritt die aufbereitete Medienstammlosung 32 in die Sterilfiltrationseinrichtung 20 geleitet und sterilfiltriert.
Im letzten Schritt wird die sterilfiltrierte, aufbereitete Medienstammlosung 32 dem Reaktorsystem 12 zugeführt und steht dort nun beispielsweise zur Kultivierung von tierischen Zellen zur Verfügung.
Die Automationseinheit 18 überwacht alle zuvor genannten Schritte, die innerhalb der Reaktoranlage 16 ablaufen und regelt den gesamten Prozess mittels der Sensordaten, die der Automationseinheit 18 von den Sensoren 30 übermittelt werden. Somit wird eine hohe Prozesssicherheit gewährleistet.
Auf diese Weise ermöglicht es das erfindungsgemäße Verfahren, eine große Menge Stammlösung in einem großen Reaktorsystem 12 bereitzustellen, das insbesondere Teil einer Hybridanlage ist, sowie gleichzeitig den Transportaufwand und das Risiko einer Kontamination des Reaktorsystems 12 zu reduzieren. Im oben beschriebenen Ausführungsbeispiel werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren 10.000 Liter Zellkulturmedium mittels weniger Einwegbehälter mit einem Fassungsvermögen von jeweils nur 200 Litern bereitgestellt.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium (10), insbesondere zur Kultivierung von tierischen Zellen, für ein großes Reaktorsystem (12) unter Verwendung von Einwegkomponenten, mit der folgenden Abfolge von Schritten: a) Herstellen einer konzentrierten Medienstammlosung (32), b) Abfüllen der konzentrierten Medienstammlosung (32) in Einwegbehälter (40), c) Transport der mit Medienstammlosung (32) gefüllten Einwegbehälter (40) zum großen Reaktorsystem (12), d) aseptisches Anschließen der Einwegbehälter (40) an das große Reaktorsystem (12) mittels eines Einwegschlauchsystems (26), e) Aufbereiten der Medienstammlosung (32) durch Zuführen von hochreinem Wasser (24) und/oder Zusatzstoffen (44), und f) Zuführen der aufbereiteten Medienstammlosung (32) in das große
Reaktorsystem (12).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) die konzentrierte Medienstammlosung (32) auf die Volumina nachfolgender Mischsysteme (18) und/oder das Reaktorvolumen abgestimmt wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) die konzentrierte Medienstammlosung (32) eine Konzentration von 5:1 oder höher hat.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) die konzentrierte Medienstammlosung (32) in transportierbare Einwegbehälter (40) mit jeweils einem Volumen von 1 L bis 500 L, bevorzugt 5 L bis 200 L abgefüllt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Schritt a) und Schritt b) die folgenden Schritte erfolgen: g) Abfüllen der konzentrierten Medienstammlösung (32) in Einwegbehälter (40), und h) Vorbereiten der Medienstammlösung (32) durch Zuführen von hochreinem Wasser und/oder Zusatzstoffen.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt e) instabile chemische Komponenten der Medienstammlösung (32) zugeführt werden.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Einwegschlauchsystem (26) einen statischen Mischer (28) umfasst, der die Medienstammlösung (32) verdünnt, vorzugsweise mit hochreinem Wasser (24), insbesondere zu einer 1 :1 Konzentration.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Medienstammlösung (32) vor Schritt f) sterilfiltriert wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass im Einwegschlauchsystem (26) Sensoren (30) angeordnet sind, die zur Regelung wenigstens eines der Schritte e) und f) mittels einer Automationseinheit (18) verwendet werden.
10. Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung einer großen Menge Zellkulturmedium (10), dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtungsanordnung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche eingerichtet ist.
1 1 . Vorrichtungsanordnung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine elektronische Überwachungs- und Steuereinrichtung, insbesondere ein SCADA- System (38), die dazu eingerichtet ist, beim Schritt a) die Konzentration der konzentrierten Medienstammlösung (32) einzustellen.
12. Vorrichtungsanordnung nach Anspruch 1 1 , gekennzeichnet durch Sensoren zur Bestimmung des pH-Werts und/oder der Leitfähigkeit der konzentrierten Medienstammlösung, wobei die Überwachungs- und Steuereinrichtung dazu eingerichtet ist, die Einstellung der Konzentration der konzentrierten Medienstammlösung (32) basierend auf Daten der Sensoren zu regeln.
13. Vorrichtungsanordnung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, gekennzeichnet durch eine Automationseinheit (18) zur automatisierten Regelung der Aufbereitung der Medienstammlosung (32) und/oder der Zuführung der aufbereiteten Medienstammlosung (32) in das große Reaktorsystem (12).
14. Vorrichtungsanordnung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, gekennzeichnet durch ein Einwegschlauchsystem (26) mit aseptischen Verbindungen, einem statischen Mischer (28), der die Medienstammlosung (32) verdünnt, vorzugsweise mit hochreinem Wasser (24), insbesondere zu einer 1 :1 Konzentration.
15. Vorrichtungsanordnung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen
Sensor (30) zur Bestimmung der Durchflussmenge.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Einwegbehälter (40) mit Gammastrahlung sterilisierbar sind.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorsystem (12) einen Einweg-Bioreaktor (14) aus einem geeigneten Kunststoff umfasst.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorsystem (12) einen Reaktor (14) aus Edelstahl umfasst.
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