EP3544505A2 - Method for therapy control on the basis of a real-time measurement of bilirubin in vital tissue - Google Patents

Method for therapy control on the basis of a real-time measurement of bilirubin in vital tissue

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EP3544505A2
EP3544505A2 EP17842353.9A EP17842353A EP3544505A2 EP 3544505 A2 EP3544505 A2 EP 3544505A2 EP 17842353 A EP17842353 A EP 17842353A EP 3544505 A2 EP3544505 A2 EP 3544505A2
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EP
European Patent Office
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bilirubin
light
determined
wavelengths
tissue
Prior art date
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Application number
EP17842353.9A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Marion PREUSSIGER
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Heinz Schmersal Medizintechnik & Co KG GmbH
Original Assignee
Heinz Schmersal Medizintechnik & Co KG GmbH
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Publication date
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Application filed by Heinz Schmersal Medizintechnik & Co KG GmbH filed Critical Heinz Schmersal Medizintechnik & Co KG GmbH
Publication of EP3544505A2 publication Critical patent/EP3544505A2/en
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes

Definitions

  • the invention relates to a method for controlling a therapy based on a transcutaneous real-time detection of bilirubin within a vital tissue region, in which light is irradiated in that tissue region and light emerging from this tissue region is analyzed.
  • Bilirubin is a breakdown product of the blood, which is normally broken down by the body and excreted. If the liver does not work properly or if more hemoglobin is broken down, it causes jaundice. Since bilirubin is initially lipophilic (fat-soluble), part of the bilirubin deposits in the fatty layer of the skin. The skin therefore turns yellow. An elevated bilirubin concentration (hyperbilirubinemia) can be detrimental to the body. Thus, the hyperbilirubinemia must be treated beyond certain limits.
  • the bilirubin concentration is usually determined by a blood sample. This has the disadvantage of blood loss, risk of infection and pain, as well as the z.T. very long wait (24 hours and more) on the result. In order to be able to make a fast therapy decision, a real-time measurement is necessary. In addition, a non-invasive measurement is needed to avoid the risk of infection and blood loss.
  • Devices are known which measure the bilirubin content of the skin transcutaneously, by reflection spectroscopy or in transmission. The bilirubin content in the blood may differ significantly.
  • the invention has for its object to provide solutions by which it is possible to control a therapy based on increased meaningful measurements of the content of bilirubin in the blood.
  • the determination of the concentration of bilirubin is carried out by a system of equations determined with concentrations of Hb and skin tissue,
  • concentrations of Hb and skin tissue are determined from absorbance values at the wavelengths of isosbestic points of hemoglobin, and
  • the inventive concept makes it possible to determine the bilirubin concentration transcutaneously and non-invasively in the blood. This makes it possible to measure very high concentrations, regardless of skin thickness and during bilirubin therapy.
  • the method of reflection spectroscopy is preferably used.
  • the new measuring concept makes it possible to measure during and after phototherapy. This allows real-time therapy control as well as therapy control.
  • the equation system is preferably determined at the absorption values at wavelengths of 452 nm and 500 nm or at least in the narrow surrounding region of these wavelengths.
  • the system of equations is set using measurements of the wavelengths 529, 545, 570 and / or 584 nm. At these wavelengths, there is a particularly low influence of the Hb oxygenation level on the evaluation result.
  • light having defined wavelengths can be successively irradiated into the tissue region.
  • This light can be generated here with light sources that are designed specifically for the delivery of light of this wavelength.
  • the detection of the turbidity influence of the ambient system of bilirubin is preferably carried out using light having the wavelengths 452, 500, 529, 545, 570, 584 nm which is irradiated into the tissue region.
  • the optical density for this particular wavelength can then be determined in a simple manner by means of an intensity measurement.
  • the light is irradiated into the tissue region at a plurality of spaced-apart irradiation sites. This makes it possible to draw conclusions about the presence of bilirubin in different tissue depths. Alternatively, or in combination with the aforementioned approach, it is also possible to tap the light at a plurality of spaced-apart detection points from the tissue area.
  • Figure 1 is a graph for explaining the meaning of the selected wavelengths
  • FIG. 2 is a graph illustrating the light path in the tissue. Detailed description of the figures
  • Figure 1 shows the course of the extinction coefficient of the skin, bilirubin, and hemoglobin in different Oxigen michszupartyn.
  • the evaluation algorithm according to the invention is derived from the method described by Delpy et al. developed modified Lambert-Beer law developed.
  • a ( ⁇ ) e ⁇ d c ⁇ ⁇ DPF + G
  • A absorbance
  • ⁇ extinction coefficient
  • c concentration
  • d source-detector distance
  • DPF Differential Pathlength Factor
  • G photon loss due to scattering
  • the spectrum measured on the individual includes i.a. Information about tissues, hemoglobin and bilirubin.
  • the present invention involves the separate calculation of blood, skin and bilirubin for the determination of bilirubin in the blood. For this purpose, the concentrations of the individual components are calculated.
  • a combination of skin, bilirubin, deoxygenated and oxygenated hemoglobin is measured. If all 4 concentrations are to be determined, this is possible via a system of equations with at least four equations. This has an increased potential for error in physiological data.
  • the invention is based on the fact that with the selected wavelengths, the absorption values at the so-called isosbestic points of the deoxygenated and oxygenated hemoglobin are detected, i. the absorbance values at those wavelengths at which hemoglobin has identical values in each oxygenation state. When the concentrations at these points are determined, deoxygenated and oxygenated hemoglobin can be considered as a value, reducing the GLS to 3 equations, significantly reducing the error potential.
  • bilirubin no longer has any influence at 584 nm. At 529nm only 0.3% of the maximum value at 452nm. If the concentration is initially limited to hemoglobin and skin, they can be determined by the isosbestic points at 529nm, 545nm, 570nm and 584nm with 2 equations.
  • the difference path factor DPF known from the literature amounts to 3 in the case of a measuring arrangement used in the present case. Depending on the measuring arrangement, this lies in the range from 2 to 8.
  • G of the photon loss by scattering is to be determined. Since the photon loss due to scattering, depending on the irradiated tissue, thus varies between the measurements and can not be determined, the concentrations for skin and hemoglobin are determined from the difference between two absorption values at two wavelengths, thus G.
  • the equation system can be solved with two unknowns. This results in the concentration cHb for hemoglobin and chaut for the skin content.
  • cHb and chaut are substituted into the following equation for the wavelengths 452 and 500nm.
  • FIG. 2 shows a preferred measuring arrangement for determining the bilirubin concentration in the blood.
  • a measuring head 3 is attached at a vital tissue area 1 of a patient 2.
  • This measuring head comprises a first Lichteinkopplungsleiter 4, a second Lichteinkopplungsleiter 5 and a sensor conductor 6.
  • the two Lichteinkoppelungsleiter 4, 5 are arranged such that their exit points near the patient different distances from Tapping point of the sensor conductor 6 have on the patient, so that for the light emerging from the respective light guide 4, 5 and passing through the tissue light of different lengths, as well as different tissue depths passing light paths a, b result.
  • the longer light path a traverses a region with pronounced blood vessels 2a, the shorter light path traverses primarily the epidermis and the fatty tissue 2b.
  • the coupling of the light into the user takes place here by way of example by connecting a splitter 6, with a semitransparent mirror 6a and also selectively switchable diaphragms 6b, 6c.
  • the provision of the light via a light source 7 which is designed here so that it emits light in required wavelengths.
  • the control of the light source 7 takes place in accordance with a control device LC.
  • the light tapped from the tissue region 1 via the sensor light guide 6 is subjected to an intensity measurement.
  • a bolometer 8 is provided.
  • the measured values of the bolometer 8 are made available to a computer system C.
  • the computer system C is configured with a program provided for processing the inventive concept, and in this case it stores the intensity values measured at the respective wavelengths in a table, so that pairs of values are internally present in this regard.
  • the first equation system GL1 is evaluated by means of which the concentrations for skin and hemoglobin are determined. With these results, the second equation system GL2 is completed and then evaluated with the further value pairs to the other wavelengths. This approach results in the concentration of bilirubin.
  • the evaluation of the intensity values may comprise comprehensive further evaluation procedures in which e.g. Based on the differences in the absorptions in the light paths a, b certain other parameters are determined. Furthermore, the measurement values of the absorptions can be calculated with different intensities. The intensities of the light provided for the light paths a, b, light can also be varied, so that there are numerous other optical phenomena that can be considered in models and the evaluation algorithm and increase the validity of the overall measurement.
  • the control device LC provided for controlling the light source 7 is implemented in the electronic control device C.
  • the light source 7 and the bolometer 8 or just another device for detecting the intensity of the recirculated light from the sensor head 6 are preferably external hardware components via the standardized interfaces the electronic control device C can be coupled.
  • the splinter S, the measuring head 3 and possibly also the light source 7 and the bolometer 8 can be integrated in the measuring head as a whole.
  • the splitter S and the light source 7, and the bolometer 8 are combined to form a unit and are connected to the measuring head 6 in a potential-free manner via a multicore light guide 9.
  • the concentration value of the bilirubin determined via the electronic control device C can be based on a medical evaluation. The temporal development of this value can be recorded and documented in the context of a therapy. Furthermore, the concentration value determined as a real-time value can be used as a control variable for therapeutic or medical systems S. Thus, in particular based on the determined in real time Bilirubinhongs a therapy time and, if necessary.
  • the exposure intensity can be tuned, the exposure zones can be selected and operated in a coordinated manner, the intensity distribution can be selected according to wavelength, the distance between the patient and the illumination can be tuned, a medication or filtering can be tuned, a different peripheral system can be tuned ( eg humidity, temperature). Furthermore, drug correlations can be recorded and documented and current values and course can be displayed.
  • the inventive method is based on a spatially resolved spectroscopy and in this case includes the sequential use of multiple excitation light sources or excitation light wavelengths.
  • excitation light sources or excitation light wavelengths By different distances of the excitation from the exit of the light from the skin each result in different lengths of light paths a, b.
  • By modeling it is possible to distinguish information from different depths of the fabric 2a, 2b from each other. This information makes it possible to distinguish between lipid-bound bilirubin and bilirubin present in the blood during skin measurement. This distinction is of particular advantage in order to measure during a therapy aimed at reducing bilirubin content in the blood.
  • the bilirubin dissolved in the skin 2b changes only slowly during a therapy, but the bilirubin in the blood 2a changes very rapidly.
  • portions of the adipose tissue 2b and the blood vessels 2a can be distinguished from one another.

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Abstract

The invention relates to a method for therapy control based on transcutaneous real-time detection of the bilirubin content in the blood. In an illumination step, light is irradiated onto a section of vital tissue and at least one portion of the light exiting from this tissue section is detected, with recordings of intensity and wavelength being evaluated using an evaluation procedure, and, in this evaluation procedure, the concentration of bilirubin is determined using a system of equations defined with concentrations of Hb and skin tissue, those concentrations of Hb and skin tissue being determined from absorption values at the wavelengths of isosbestic points of haemoglobin. The therapy is controlled in accordance with the concentration of bilirubin determined in this manner.

Description

Verfahren zur Steuerung einer Therapie auf Grundlage  Method of controlling a therapy based
einer Echtzeitmessung von Bilirubin in vitalem Gewebe  a real-time measurement of bilirubin in vital tissue
Gebiet der Erfindung Field of the invention
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Steuerung einer Therapie auf Grundlage einer transkutanen Echtzeit-Erfassung von Bilirubin innerhalb eines vitalen Gewebebereichs, bei welchem Licht in jenen Gewebebereich eingestrahlt wird und aus diesem Gewebebereich wieder heraustretendes Licht analysiert wird. The invention relates to a method for controlling a therapy based on a transcutaneous real-time detection of bilirubin within a vital tissue region, in which light is irradiated in that tissue region and light emerging from this tissue region is analyzed.
Hintergrund der Erfindung Background of the invention
Bilirubin ist ein Abbauprodukt des Blutes, welches normalerweise vom Körper abgebaut und ausgeschieden wird. Arbeitet die Leber nicht richtig oder wird vermehrt Hämoglobin abgebaut, kommt es zu einer Gelbsucht. Da Bilirubin zunächst lipophil (fettlöslich) ist, lagert sich ein Teil des Bilirubins in der Fettschicht der Haut ab. Die Haut färbt sich folglich gelb. Eine erhöhte Bilirubinkonzentration (Hyperbilirubinämie) kann sich schädlich auf den Körper auswirken. Somit muss die Hyperbilirubinämie ab bestimmten Grenzwerten behandelt werden. Bilirubin is a breakdown product of the blood, which is normally broken down by the body and excreted. If the liver does not work properly or if more hemoglobin is broken down, it causes jaundice. Since bilirubin is initially lipophilic (fat-soluble), part of the bilirubin deposits in the fatty layer of the skin. The skin therefore turns yellow. An elevated bilirubin concentration (hyperbilirubinemia) can be detrimental to the body. Thus, the hyperbilirubinemia must be treated beyond certain limits.
Die Bilirubinkonzentration wird in der Regel durch eine Blutabnahme bestimmt. Dies hat den Nachteil des Blutverlustes, Infektionsgefahr und Schmerzerlebnis, sowie der z.T. sehr langen Wartezeit (24 Stunden und mehr) auf das Ergebnis. Um eine schnelle Therapieentscheidung treffen zu können, ist eine Echtzeitmessung notwendig. Außerdem wird eine nicht-invasive Messung zur Vermeidung von Infektionsgefahr und Blutverlust benötigt. Es sind Geräte bekannt, die den Bilirubingehalt der Haut transkutan messen, durch Reflexionsspektroskopie oder in Transmission. Der Bilirubingehalt im Blut kann hiervon deutlich abweichen. The bilirubin concentration is usually determined by a blood sample. This has the disadvantage of blood loss, risk of infection and pain, as well as the z.T. very long wait (24 hours and more) on the result. In order to be able to make a fast therapy decision, a real-time measurement is necessary. In addition, a non-invasive measurement is needed to avoid the risk of infection and blood loss. Devices are known which measure the bilirubin content of the skin transcutaneously, by reflection spectroscopy or in transmission. The bilirubin content in the blood may differ significantly.
Aufgabe der Erfindung Object of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Lösungen zu schaffen durch welche es möglich wird, eine Therapie auf Grundlage erhöht aussagekräftiger Messwerte zum Gehalt an Bilirubin im Blut zu steuern. Erfindungsgemäße Lösung The invention has for its object to provide solutions by which it is possible to control a therapy based on increased meaningful measurements of the content of bilirubin in the blood. Inventive solution
Die oben genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Steuerung einer Therapie auf Grundlage einer transkutanen Echtzeit-Erfassung des Bilirubingehalts im Blut, bei welchem: The above object is achieved according to the invention by a method for controlling a therapy on the basis of a transcutaneous real-time detection of the bilirubin content in the blood, in which:
im Rahmen eines Belichtungsschrittes Licht auf einen vitalen Gewebeabschnitt aufgestrahlt wird,  light is irradiated onto a vital tissue section as part of an exposure step,
zumindest ein Teil des aus diesem Gewebeabschnitt heraustretenden Lichtes erfasst wird, hierbei Aufzeichnungen von Intensität und Wellenlänge über eine Auswertungsprozedur ausgewertet werden,  at least a part of the light emerging from this tissue section is detected, in this case records of intensity and wavelength are evaluated via an evaluation procedure,
im Rahmen der Auswertungsprozedur die Ermittlung der Konzentration von Bilirubin durch ein Gleichungssystem erfolgt, das mit Konzentrationen von Hb und Hautgewebe bestimmt ist,  in the evaluation procedure, the determination of the concentration of bilirubin is carried out by a system of equations determined with concentrations of Hb and skin tissue,
jene Konzentrationen von Hb und Hautgewebe aus Absorptionswerten bei den Wellenlängen von isosbestischen Punkten von Hämoglobin bestimmt sind, und  those concentrations of Hb and skin tissue are determined from absorbance values at the wavelengths of isosbestic points of hemoglobin, and
nach Maßgabe der so ermittelten Bilirubinkonzentration die Therapie gesteuert wird.  Therapy is controlled according to the bilirubin concentration thus determined.
Dadurch wird es auf vorteilhafte Weise möglich, die Bilirubinkonzentration präzise zu ermitteln, indem zunächst die Absorption des Lichts durch das Hautgewebe sowie die Hb-Konzentration unter vermindertem Einfluss des Oxigenierungsgrades ermittelt werden. Mit dem derart in Echtzeit ermittelten Bilirubinwert kann dann ein Therapiesystem oder der Therapieverlauf abgestimmt werden. This advantageously makes it possible to precisely determine the bilirubin concentration by first determining the absorption of the light by the skin tissue and the Hb concentration under a reduced influence of the degree of oxygenation. With the bilirubin value thus determined in real time, a therapy system or the course of therapy can then be tuned.
Das erfindungsgemäße Konzept ermöglicht es, die Bilirubinkonzentration transkutan und nichtinvasiv im Blut zu bestimmen. Dadurch ist die Messung von sehr hohen Konzentrationen, unabhängig von der Hautdicke und während einer Bilirubin-Therapie möglich. Es wird vorzugsweise das Verfahren der Reflexionsspektroskopie angewendet. Das neue Messkonzept ermöglicht es, während und nach der Fototherapie zu messen. Dadurch ist eine Therapiekontrolle in Echtzeit möglich, sowie auch eine Therapiesteuerung. The inventive concept makes it possible to determine the bilirubin concentration transcutaneously and non-invasively in the blood. This makes it possible to measure very high concentrations, regardless of skin thickness and during bilirubin therapy. The method of reflection spectroscopy is preferably used. The new measuring concept makes it possible to measure during and after phototherapy. This allows real-time therapy control as well as therapy control.
Das Gleichungssystem ist vorzugsweise bei den Absorptionswerten bei Wellenlängen von 452nm und 500nm oder zumindest im engen Umgebungsbereich dieser Wellenlängen bestimmt. Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird das Gleichungssystem unter Heranziehung der von Messwerten zu den Wellenlängen 529, 545, 570 und/oder 584 nm aufgestellt. Bei diesen Wellenlängen ergibt sich ein besonders geringer Einfluss des Hb-Oxigenierungsgrades auf das Auswertungsergebnis. Vorzugsweise wird möglichst exakt bei den angegebenen Wellenlängen gemessen, es ist jedoch auch möglich den Wellenlängenbereich etwas breiter zu wählen, z.B. +/- 0,7 % d.h. den Absorptionswert für die Wellenlänge von 529nm in einem Bereich von z.B. 526 bis 533 nm der Auswertung zugrunde zu legen. The equation system is preferably determined at the absorption values at wavelengths of 452 nm and 500 nm or at least in the narrow surrounding region of these wavelengths. According to a particular aspect of the present invention, the system of equations is set using measurements of the wavelengths 529, 545, 570 and / or 584 nm. At these wavelengths, there is a particularly low influence of the Hb oxygenation level on the evaluation result. Preferably, it is possible to measure as precisely as possible at the indicated wavelengths, but it is also possible to choose the wavelength range slightly wider, eg +/- 0.7%, ie the absorption value for the wavelength of 529 nm in a range from, for example, 526 to 533 nm of the evaluation to lay.
In besonders vorteilhafter Weise kann im Rahmen des Belichtungsschrittes Licht mit definierten Wellenlängen sukzessive in den Gewebebereich eingestrahlt werden. Dieses Licht kann hierbei mit Lichtquellen generiert werden die speziell auf die Abgabe von Licht dieser Wellenlänge ausgelegt sind. In a particularly advantageous manner, in the context of the exposure step, light having defined wavelengths can be successively irradiated into the tissue region. This light can be generated here with light sources that are designed specifically for the delivery of light of this wavelength.
Die Erfassung des Trübungseinflusses des Umgebungssystems des Bilirubins erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Licht mit den Wellenlängen 452, 500, 529, 545, 570, 584 nm das in den Gewebebereich eingestrahlt wird. The detection of the turbidity influence of the ambient system of bilirubin is preferably carried out using light having the wavelengths 452, 500, 529, 545, 570, 584 nm which is irradiated into the tissue region.
Bei der Einstrahlung von Licht mit ausgewählten Wellenlängen kann dann die optische Dichte für diese spezielle Wellenlänge dann auf einfache Weise im Wege einer Intensitätsmessung ermittelt werden. When irradiating light with selected wavelengths, the optical density for this particular wavelength can then be determined in a simple manner by means of an intensity measurement.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird das Licht an mehreren voneinander beabstandeten Einstrahlstellen in den Gewebebereich eingestrahlt. Hierdurch wird es möglich, Rückschluss auf die Präsenz des Bilirubins in unterschiedlichen Gewebetiefen zu ziehen. Alternativ hierzu, oder auch in Kombination mit dem vorgenannten Ansatz ist es auch möglich, das Licht an mehreren voneinander beabstandeten Erfassungsstellen aus dem Gewebebereich abzugreifen. According to a further aspect of the present invention, the light is irradiated into the tissue region at a plurality of spaced-apart irradiation sites. This makes it possible to draw conclusions about the presence of bilirubin in different tissue depths. Alternatively, or in combination with the aforementioned approach, it is also possible to tap the light at a plurality of spaced-apart detection points from the tissue area.
Kurzbeschreibung der Figuren Brief description of the figures
Weitere Einzelheiten und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung in Verbindung mit der Zeichnung. Es zeigt: Further details and features of the invention will become apparent from the following description taken in conjunction with the drawings. It shows:
Figur 1 eine Grafik zur Erläuterung der Bedeutung der ausgewählten Wellenlängen; Figure 1 is a graph for explaining the meaning of the selected wavelengths;
Figur 2 eine Grafik zur Veranschaulichung des Lichtweges im Gewebe. Ausführliche Beschreibung der Figuren Figure 2 is a graph illustrating the light path in the tissue. Detailed description of the figures
Die Darstellung nach Figur 1 zeigt den Verlauf des Extinktionskoeffizienten der Haut, des Bilirubins, und des Hämoglobins in unterschiedlichen Oxigenierungszuständen. Der erfindungsgemäße Auswertungsalgorithmus wird aus dem von Delpy et al. beschriebenen modifizierten Lambert-Beer- Gesetz entwickelt. The representation of Figure 1 shows the course of the extinction coefficient of the skin, bilirubin, and hemoglobin in different Oxigenierungszuständen. The evaluation algorithm according to the invention is derived from the method described by Delpy et al. developed modified Lambert-Beer law developed.
Modifiziertes Lambert-Beer-Gesetz: Modified Lambert-Beer law:
A (λ) = e · c■ d■ DPF + G wobei: A = Absorption; ε = Extinktionskoeffizient; c = Konzentration ; d = Quelle-Detektor-Abstand; DPF = Differential Pathlength Factor; G = Photonenverlust durch Streuung A (λ) = e · d c ■ ■ DPF + G where: A = absorbance; ε = extinction coefficient; c = concentration; d = source-detector distance; DPF = Differential Pathlength Factor; G = photon loss due to scattering
Das am Individuum gemessene Spektrum beinhaltet u.a. Informationen über Gewebe, Hämoglobin und Bilirubin. Die vorliegende Erfindung beinhaltet die getrennte Berechnung von Blut, Haut und Bilirubin zur Bestimmung des Bilirubins im Blut. Hierzu werden die Konzentrationen der einzelnen Bestandteile berechnet. The spectrum measured on the individual includes i.a. Information about tissues, hemoglobin and bilirubin. The present invention involves the separate calculation of blood, skin and bilirubin for the determination of bilirubin in the blood. For this purpose, the concentrations of the individual components are calculated.
Bei der reflexionsspektroskopischen Messung der Haut im VIS (sichtbarer Wellenlängenbereich) wird eine Kombination aus Haut, Bilirubin, deoxigenierten und oxigenierten Hämoglobin gemessen. Sollen alle 4 Konzentrationen bestimmt werden, ist dies über ein Gleichungssystem mit mindestens vier Gleichungen möglich. Dies birgt bei physiologischen Daten ein erhöhtes Fehlerpotential. Die Erfindung beruht darin, dass mit den ausgewählten Wellenlängen die Absorptionswerte an den sogenannten isosbestischen Punkten des deoxigenierten und oxigenierten Hämoglobins erfasst werden, d.h. die Absorptionswerte bei jenen Wellenlängen bei welchen Hämoglobin in jedem Oxigenierungszustand identische Werte aufweist. Werden die Konzentrationen an diesen Punkten bestimmt, so können deoxigeniertes und oxigeniertes Hämoglobin als ein Wert betrachtet werden, wodurch sich das GLS unter signifikanter Reduktion des Fehlerpotentials auf 3 Gleichungen reduziert. In the reflection spectroscopic measurement of the skin in the VIS (visible wavelength range), a combination of skin, bilirubin, deoxygenated and oxygenated hemoglobin is measured. If all 4 concentrations are to be determined, this is possible via a system of equations with at least four equations. This has an increased potential for error in physiological data. The invention is based on the fact that with the selected wavelengths, the absorption values at the so-called isosbestic points of the deoxygenated and oxygenated hemoglobin are detected, i. the absorbance values at those wavelengths at which hemoglobin has identical values in each oxygenation state. When the concentrations at these points are determined, deoxygenated and oxygenated hemoglobin can be considered as a value, reducing the GLS to 3 equations, significantly reducing the error potential.
Wie aus Figur 1 ersichtlich hat Bilirubin bei 584nm keinen Einfluss mehr. Bei 529nm nur 0,3 % des maximalen Werts bei 452nm. Beschränkt man sich bei der Konzentrationsberechnung zunächst auf Hämoglobin und Haut, so können diese über die isosbestischen Punkte bei 529nm, 545nm, 570nm und 584nm mit 2 Gleichungen beschrieben bestimmt werden. Der aus der Literatur bekannte Differenzwegfaktor DPF beträgt bei einer im vorliegenden Falle verwendeten Messanordnung 3. Je nach Messanordnung liegt dieser im Bereich von 2 bis 8. Nun ist der Wert G des Photonenverlusts durch Streuung zu bestimmen. Da der Photonenverlust durch Streuung, abhängig vom bestrahlten Gewebe ist, somit zwischen den Messungen variiert und nicht zu bestimmen ist, werden die Konzentrationen für Haut und Hämoglobin aus der Differenz von zwei Absorptionswerten an zwei Wellenlängen bestimmt, so entfällt G. As can be seen from FIG. 1, bilirubin no longer has any influence at 584 nm. At 529nm only 0.3% of the maximum value at 452nm. If the concentration is initially limited to hemoglobin and skin, they can be determined by the isosbestic points at 529nm, 545nm, 570nm and 584nm with 2 equations. The difference path factor DPF known from the literature amounts to 3 in the case of a measuring arrangement used in the present case. Depending on the measuring arrangement, this lies in the range from 2 to 8. Now the value G of the photon loss by scattering is to be determined. Since the photon loss due to scattering, depending on the irradiated tissue, thus varies between the measurements and can not be determined, the concentrations for skin and hemoglobin are determined from the difference between two absorption values at two wavelengths, thus G.
_4 (λι ) - . (λ2 ) AQ - C! (A2) , e2 (Ai ) - c2 (A2) _4 (λι) -. (λ 2 ) AQ - C! (A 2 ), e 2 (Ai) - c 2 (A 2 )
= · (: \ H · <:·2 = · ( : \ H · <: · 2
d - DPF mi m-2  d - DPF mi m-2
Gleichungssystem GL1; wobei: d = Quelle-Detektor-Abstand; DPF = Diffential Pathlength Factor; m = Molekulargewicht ; ε = Extinktionskoeffizient; c = Konzentration Equation system GL1; where: d = source-detector distance; DPF = differential pathlength factor; m = molecular weight; ε = extinction coefficient; c = concentration
Über die Bestimmung der Differenz an zwei Bereichen 529nm - 545nm und 570nm - 584nm, kann das Gleichungssystem mit zwei Unbekannten gelöst werden. Es ergibt sich die Konzentration cHb für Hämoglobin und chaut für den Hautanteil. By determining the difference at two ranges 529nm - 545nm and 570nm - 584nm, the equation system can be solved with two unknowns. This results in the concentration cHb for hemoglobin and chaut for the skin content.
Für die Bestimmung der Bilirubinkonzentration wird cHb und chaut in die folgende Gleichung für die Wellenlängen 452 und 500nm eingesetzt. For the determination of the bilirubin concentration, cHb and chaut are substituted into the following equation for the wavelengths 452 and 500nm.
_ (A (\i ) - A {\2) ( H (λχ ) - < u ( A2 ) f//fr (Ai ) - f//6 ( A2) \ »iui _ (A (\ i) - A {\ 2 ) ( H (λχ) - <u (A 2 ) f // fr (Ai) - f // 6 (A 2 ) \ iui
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Gleichungssystem GL2; wobei: A = Absorption; d = Quelle-Detektor-Abstand; DPF = Diffential Pathlength Factor; m = Molekulargewicht; ε = Extinktionskoeffizient; c - Konzentration Equation system GL2; where: A = absorption; d = source-detector distance; DPF = differential pathlength factor; m = molecular weight; ε = extinction coefficient; c - concentration
Hieraus wird die Bilirubinkonzentration cBI| berechnet. From this the bilirubin concentration c BI | calculated.
Die Darstellung nach Figur 2 zeigt eine bevorzugte Messanordnung zur Ermittlung der Bilirubinkonzentration im Blut. An einen vitalen Gewebebereich 1 eines Patienten 2 wird ein Messkopf 3 angesetzt. Dieser Messkopf umfasst einen ersten Lichteinkopplungsleiter 4, einen zweiten Lichteinkopplungsleiter 5 und einen Sensorleiter 6. Die beiden Lichteinkoppelungsleiter 4, 5 sind derart angeordnet, dass deren Austrittspunkte in Patientennähe unterschiedliche Abstände vom Abgriffspunkt des Sensorleiters 6 am Patienten aufweisen, so dass sich für das aus dem jeweiligen Lichtleiter 4, 5 austretende und durch das Gewebe hindurchtretende Licht unterschiedlich lange, sowie unterschiedliche Gewebetiefen durchlaufende Lichtwege a, b ergeben. Der Längere Lichtweg a durchquert hierbei einen Bereich mit ausgeprägten Blutgefäßen 2a, der kürzere Lichtweg durchquert primär die Oberhaut und das Fettgewebe 2b. The illustration according to FIG. 2 shows a preferred measuring arrangement for determining the bilirubin concentration in the blood. At a vital tissue area 1 of a patient 2, a measuring head 3 is attached. This measuring head comprises a first Lichteinkopplungsleiter 4, a second Lichteinkopplungsleiter 5 and a sensor conductor 6. The two Lichteinkoppelungsleiter 4, 5 are arranged such that their exit points near the patient different distances from Tapping point of the sensor conductor 6 have on the patient, so that for the light emerging from the respective light guide 4, 5 and passing through the tissue light of different lengths, as well as different tissue depths passing light paths a, b result. The longer light path a traverses a region with pronounced blood vessels 2a, the shorter light path traverses primarily the epidermis and the fatty tissue 2b.
Die Einkoppelung des Lichtes in den Anwender erfolgt hier beispielhaft unter Vorschaltung eines Splitters 6, mit einem teildurchlässigen Spiegel 6a und zudem selektiv schaltbaren Blenden 6b, 6c. Die Bereitstellung des Lichts erfolgt über eine Lichtquelle 7 die hier derart gestaltet ist, dass diese Licht in geforderten Wellenlängen abgibt. Die Ansteuerung der Lichtquelle 7 erfolgt nach Maßgabe einer Steuereinrichtung LC. The coupling of the light into the user takes place here by way of example by connecting a splitter 6, with a semitransparent mirror 6a and also selectively switchable diaphragms 6b, 6c. The provision of the light via a light source 7 which is designed here so that it emits light in required wavelengths. The control of the light source 7 takes place in accordance with a control device LC.
Das aus dem Gewebebereich 1 über den Sensorlichtleiter 6 abgegriffene Licht wir einer Intensitätsmessung unterzogen. Hierzu ist ein Bolometer 8 vorgesehen. Die Messwerte des Bolometers 8 werden einem Rechnersystem C zur Verfügung gestellt. Das Rechnersystem C ist mit einem zur Abarbeitung des erfindungsgemäßen Konzepts vorgesehenen Programm konfiguriert und legt hierbei die zu den jeweiligen Wellenlängen gemessenen Intensitätswerte in einer Tabelle ab, so dass diesbezüglich Wertepaare intern vorliegen. Nach Erfassung der Intensitätswerte zu bestimmten Wellenlängen wird zunächst das erste Gleichungssystem GL1 ausgewertet anhand dessen die die Konzentrationen für Haut und Hämoglobin ermittelt werden. Mit diesen Ergebnissen wird das zweite Gleichungssystem GL2 vervollständigt und dann mit den weiteren Wertepaaren zu den weiteren Wellenlängen ausgewertet. Aus diesem Ansatz ergibt sich die Konzentration des Bilirubins. The light tapped from the tissue region 1 via the sensor light guide 6 is subjected to an intensity measurement. For this purpose, a bolometer 8 is provided. The measured values of the bolometer 8 are made available to a computer system C. The computer system C is configured with a program provided for processing the inventive concept, and in this case it stores the intensity values measured at the respective wavelengths in a table, so that pairs of values are internally present in this regard. After detecting the intensity values for specific wavelengths, first the first equation system GL1 is evaluated by means of which the concentrations for skin and hemoglobin are determined. With these results, the second equation system GL2 is completed and then evaluated with the further value pairs to the other wavelengths. This approach results in the concentration of bilirubin.
Die Auswertung der Intensitätswerte kann umfassende weitere Auswertungsprozeduren umfassen in welchen z.B. anhand der Unterschiede der Absorptionen in den Lichtwegen a, b bestimmte weitere Parameter ermittelt werden. Weiterhin können die Messewerte der Absorptionen mit unterschiedlichen Intensitäten errechnet werden. Die Intensitäten des für die Lichtwege a, b, vorgesehenen Lichts kann ebenfalls variiert werden, so dass sich zahlreiche weitere optische Phänomene ergeben die in Modellen und dem Auswertungsalgorithmus berücksichtigt werden können und die Aussagekraft der Gesamtmessung erhöhen. The evaluation of the intensity values may comprise comprehensive further evaluation procedures in which e.g. Based on the differences in the absorptions in the light paths a, b certain other parameters are determined. Furthermore, the measurement values of the absorptions can be calculated with different intensities. The intensities of the light provided for the light paths a, b, light can also be varied, so that there are numerous other optical phenomena that can be considered in models and the evaluation algorithm and increase the validity of the overall measurement.
Die zur Ansteuerung der Lichtquelle 7 vorgesehene Steuereinrichtung LC ist in die elektronische Steuereinrichtung C implementiert. Die Lichtquelle 7 und das Bolometer 8 oder eben eine anderweitige Einrichtung zur Erfassung der Intensität des aus dem Sensorleiter 6 zurückgeführten Lichtes sind vorzugsweise externe Hardwarekomponenten die über standardisierte Schnittstellen an die elektronische Steuereinrichtung C ankoppelbar sind. Der Splitter S, der Messkopf 3 und ggf. auch noch die Lichtquelle 7 und das Bolometer 8 können insgesamt in dem Messkopf integriert sein. Vorzugsweise jedoch sind der Splitter S und die Lichtquelle 7, sowie das Bolometer 8 zu einer Einheit zusammengefasst und über einen mehradrigen Lichtleiter 9 potentialfrei mit dem Messkopf 6 verbunden. The control device LC provided for controlling the light source 7 is implemented in the electronic control device C. The light source 7 and the bolometer 8 or just another device for detecting the intensity of the recirculated light from the sensor head 6 are preferably external hardware components via the standardized interfaces the electronic control device C can be coupled. The splinter S, the measuring head 3 and possibly also the light source 7 and the bolometer 8 can be integrated in the measuring head as a whole. Preferably, however, the splitter S and the light source 7, and the bolometer 8 are combined to form a unit and are connected to the measuring head 6 in a potential-free manner via a multicore light guide 9.
Der über die elektronische Steuereinrichtung C ermittelte Konzentrationswert des Bilirubins kann einer medizinischen Bewertung zugrundegelegt werden. Es kann die zeitliche Entwicklung dieses Wertes im Rahmen einer Therapie erfasst und dokumentiert werden. Weiterhin kann der als Echtzeitwert ermittelte Konzentrationswert als Steuergröße für therapeutische oder medizinische Systeme S herangezogen werden. So können insbesondere auf Grundlage des in Echtzeit ermittelten Bilirubinwertes eine Therapiezeit und ggfls. Zyklen abgestimmt werden, im Rahmen einer Fototherapie die Belichtungsintensität abgestimmt werden, die Belichtungszonen ausgewählt und abgestimmt betrieben werden, die Intensitätsverteilung nach Wellenlängen ausgewählt werden, der Abstand zwischen Patient und Beleuchtung abgestimmt werden, eine Medikation oder Filterung abgestimmt werden, ein anderweitiges Peripheriesystem abgestimmt werden (z.B. Luftfeuchtigkeit, Temperatur). Weiterhin können Wirkstoffkorrelationen erfasst und dokumentiert werden und aktuelle Werte und Verlauf zur Anzeige gebracht werden. The concentration value of the bilirubin determined via the electronic control device C can be based on a medical evaluation. The temporal development of this value can be recorded and documented in the context of a therapy. Furthermore, the concentration value determined as a real-time value can be used as a control variable for therapeutic or medical systems S. Thus, in particular based on the determined in real time Bilirubinwertes a therapy time and, if necessary. In the course of a phototherapy, the exposure intensity can be tuned, the exposure zones can be selected and operated in a coordinated manner, the intensity distribution can be selected according to wavelength, the distance between the patient and the illumination can be tuned, a medication or filtering can be tuned, a different peripheral system can be tuned ( eg humidity, temperature). Furthermore, drug correlations can be recorded and documented and current values and course can be displayed.
Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf einer ortsaufgelösten Spektroskopie und beinhaltet in diesem Fall die sequentielle Verwendung von mehreren Anregungslichtquellen oder Anregungslichtwellenlängen. Durch unterschiedliche Entfernungen der Anregung vom Austritt des Lichtes aus der Haut ergeben sich jeweils unterschiedlich lange Lichtwege a, b. Durch Modellbildung ist es möglich, Informationen aus verschiedenen Tiefen des Gewebes 2a, 2b voneinander zu unterscheiden. Diese Information ermöglicht bei der Haut-Messung die Unterscheidung von im Fettgewebe gebundenen Bilirubin und im Blut vorhandenen Bilirubin. Diese Unterscheidung ist von besonderem Vorteil um während einer Therapie zu messen, die darauf abzielt, den Bilirubingehalt im Blut zu verringern. So verändert sich das in der Haut 2b gelöste Bilirubin während einer Therapie nur langsam, das Bilirubin im Blut 2a jedoch sehr schnell. Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen ortsaufgelösten Spektroskopie zusammen mit einer Modellbildung der Haut können Anteile vom Fettgewebe 2b und der Blutgefäße 2a voneinander unterschieden werden. The inventive method is based on a spatially resolved spectroscopy and in this case includes the sequential use of multiple excitation light sources or excitation light wavelengths. By different distances of the excitation from the exit of the light from the skin each result in different lengths of light paths a, b. By modeling, it is possible to distinguish information from different depths of the fabric 2a, 2b from each other. This information makes it possible to distinguish between lipid-bound bilirubin and bilirubin present in the blood during skin measurement. This distinction is of particular advantage in order to measure during a therapy aimed at reducing bilirubin content in the blood. Thus, the bilirubin dissolved in the skin 2b changes only slowly during a therapy, but the bilirubin in the blood 2a changes very rapidly. By using the spatially resolved spectroscopy according to the invention together with a modeling of the skin, portions of the adipose tissue 2b and the blood vessels 2a can be distinguished from one another.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Steuerung einer Therapie auf Grundlage einer transkutanen Echtzeit-Erfassung des Bilirubingehalts im Blut, bei welchem: A method of controlling therapy based on transcutaneous, real-time detection of bilirubin content in blood, comprising:
im Rahmen eines Belichtungsschrittes Licht auf einen vitalen Gewebeabschnitt aufgestrahlt wird,  light is irradiated onto a vital tissue section as part of an exposure step,
zumindest ein Teil des aus diesem Gewebeabschnitt heraustretenden Lichtes erfasst wird, hierbei Aufzeichnungen von Intensität und Wellenlänge über eine Auswertungsprozedur ausgewertet werden,  at least a part of the light emerging from this tissue section is detected, in this case records of intensity and wavelength are evaluated via an evaluation procedure,
im Rahmen der Auswertungsprozedur die Ermittlung der Konzentration von Bilirubin durch ein Gleichungssystem (GL2) erfolgt, das mit Konzentrationen von Hb und Hautgewebe bestimmt ist,  In the evaluation procedure, the concentration of bilirubin is determined by a system of equations (GL2), which is determined with concentrations of Hb and skin tissue.
jene Konzentrationen von Hb und Hautgewebe aus Absorptionswerten bei den Wellenlängen von isosbestischen Punkten von Hämoglobin bestimmt sind, und  those concentrations of Hb and skin tissue are determined from absorbance values at the wavelengths of isosbestic points of hemoglobin, and
nach Maßgabe der so ermittelten Bilirubinkonzentration eine Therapie gesteuert wird.  Therapy is controlled according to the bilirubin concentration thus determined.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleichungssystem (GL2) mit Absorptionswerten bei Wellenlängen von 452nm und 500nm bestimmt ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that the equation system (GL2) is determined with absorption values at wavelengths of 452 nm and 500 nm.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleichungssystem unter Heranziehung der von Messwerten zu den Wellenlängen 529, 545, 570 und/oder 584 nm aufgestellt ist. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the equation system is set up by using the measured values for the wavelengths 529, 545, 570 and / or 584 nm.
4. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Rahmen des Belichtungsschrittes Licht mit definierten den Wellenlängen sukzessive in den Gewebebereich eingestrahlt wird. 4. The method according to at least one of claims 1 to 3, characterized in that in the context of the exposure step light with defined wavelengths is successively irradiated in the tissue region.
5. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Licht mit den Wellenlängen 452, 500, 529, 545, 570 in den Gewebebereich eingestrahlt wird. 5. The method according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that light with the wavelengths 452, 500, 529, 545, 570 is irradiated into the tissue region.
6. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Intensität des Remissionslichtes des Wellenlängenspezifisch eingestrahlten Lichtes erfasst wird. 6. The method according to at least one of claims 1 to 5, characterized in that the intensity of the remission light of the wavelength-specific irradiated light is detected.
7. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Licht an mehreren voneinander beabstandeten Einstrahlstellen in den Gewebebereich eingestrahlt wird. 7. The method according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that the light is irradiated at a plurality of spaced-apart Einstrahlstellen in the tissue region.
8. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Licht an mehreren voneinander beabstandeten Erfassungsstellen aus dem Gewebebereich abgegriffen wird. 8. The method according to at least one of claims 1 to 7, characterized in that the light is tapped at a plurality of spaced apart detection points from the tissue region.
9. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine getrennte Berechnung von Blut und Bilirubin zur Bestimmung des Bilirubins im Blut erfolgt und hierzu die Konzentrationen der einzelnen Bestandteile berechnet werden. 9. The method according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that a separate calculation of blood and bilirubin for the determination of bilirubin in the blood takes place and for this purpose the concentrations of the individual components are calculated.
10. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen für Haut und Hämoglobin aus der Differenz von zwei Absorptionswerten an zwei isosbestischen Wellenlängen von Hämoglobin bestimmt werden, wobei wenigstens eine Wellenlänge hierbei größer ist als 500nm. 10. The method according to at least one of claims 1 to 9, characterized in that the concentrations for skin and hemoglobin from the difference of two absorption values at two isosbestischen wavelengths of hemoglobin are determined, wherein at least one wavelength is greater than 500nm.
11. Verfahren zur Erfassung des Bilirubingehalts im Blut, bei welchem im Rahmen eines Belichtungsschrittes Licht auf einen vitalen Gewebeabschnitt aufgestrahlt wird, und zumindest ein Teil des aus diesem Gewebeabschnitt heraustretenden Lichtes erfasst wird, und diese Aufzeichnungen von Intensität und Wellenlänge über eine datentechnische Auswertungsprozedur ausgewertet werden, wobei im Rahmen der Auswertungsprozedur die Ermittlung der Konzentration von Bilirubin durch ein Gleichungssystem (GL2) erfolgt dem die Konzentration von Hb und Hautgewebe zugrunde gelegt sind, wobei diese beiden Absorptionswerte bei wenigstens zwei Wellenlängen der isosbestischen Punkte von Hämoglobin bestimmt wurden, und mit dem so ermittelten Bilirubinwert ein Therapieverlauf, ein Therapiesystem, eine Therapiedauer, oder eine Therapieeinstellung automatisiert abgestimmt wird. 11. Method for detecting the bilirubin content in the blood, in which light is irradiated onto a vital tissue section as part of an exposure step, and at least a portion of the light emerging from this tissue section is detected, and these intensity and wavelength records are evaluated via a data evaluation procedure In the evaluation procedure, the determination of the concentration of bilirubin is carried out by a system of equations (GL2) based on the concentration of Hb and skin tissue, these two absorption values being determined for at least two wavelengths of the isosbestic points of hemoglobin, and with that determined bilirubin a therapy course, a therapy system, a therapy duration, or a therapy setting is automatically tuned.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die dem genannten Gleichungssystem (GL2) zugrunde gelegten Konzentrationen von Hb und Hautgewebe durch das Gleichungsystem (GL1) ermittelt werden, wobei für die Bestimmung des Gleichungssystems (GL1) die Hb-Absorptionen bei isosbestischen Wellenlängen von Hb herangezogen werden. 12. The method according to claim 11, characterized in that the said system of equations (GL2) on the basis of the concentrations of Hb and skin tissue are determined by the equation system (GL1), wherein for the determination of the equation system (GL1) the Hb absorptions at isosbestischen wavelengths be used by Hb.
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