EP3496723A1 - Utilisation d'un inhibiteur de la synthese de novo des purines, dans le traitement du deficit en adenylosuccinate lyase - Google Patents

Utilisation d'un inhibiteur de la synthese de novo des purines, dans le traitement du deficit en adenylosuccinate lyase

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EP3496723A1
EP3496723A1 EP17764875.5A EP17764875A EP3496723A1 EP 3496723 A1 EP3496723 A1 EP 3496723A1 EP 17764875 A EP17764875 A EP 17764875A EP 3496723 A1 EP3496723 A1 EP 3496723A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
allopurinol
treatment
adsl
patients
months
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP17764875.5A
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German (de)
English (en)
Inventor
Irène CEBALLOS-PICOT
Laurence ROBEL
Pascale DE LONLAY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ihu Imagine
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Original Assignee
Ihu Imagine
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
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Filing date
Publication date
Application filed by Ihu Imagine, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Paris Descartes filed Critical Ihu Imagine
Publication of EP3496723A1 publication Critical patent/EP3496723A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Definitions

  • the present invention relates to a novel therapeutic application of an inhibitor of the de novo synthesis of purines and more particularly of allopurinol, to treat patients suffering from deficiency of Adenylosuccinate lyase (ADSL).
  • ADSL Adenylosuccinate lyase
  • ADSL Adenylosuccinate lyase deficiency
  • OMIM 103 050 Adenylosuccinate lyase deficiency
  • ADSL is a bifunctional enzyme involved in the de novo synthesis of purines to catalyze the conversion of succinylaminoimidazole carboxamide ribotide (SAICAR) to AICAR and succinyl-AMP (S-AMP) to AMP (see Figure 1).
  • SAICAR succinylaminoimidazole carboxamide ribotide
  • S-AMP succinyl-AMP
  • the diagnosis is made by the detection in the biological fluids of the two substrates of ADSL called succinylpurines: SAICAr and S-Ado. This detection is made more particularly in urine and CSF; the diagnosis is then confirmed by the sequencing of the ADSL gene.
  • This disease shows a broad spectrum of symptoms with slow or very fast progression forms: 1 - A neonatal form:
  • the fatal neonatal form presents with neonatal encephalopathy, loss of spontaneous movements, respiratory distress, seizures that do not respond to any treatment leading to death in the first weeks of life.
  • ADSL type I severe form
  • Patients with a severe type I presentation have a neurological picture characterized by severe psychomotor retardation, early epileptic seizures and autistic features. Early convulsions are the reason for the first consultation with a pediatric neurologist in the first months of life. About half of patients with ADSL deficiency have epilepsy that is difficult to treat. The most common autistic disorders are loss of eye contact, repeated behaviors, agitation and self-aggression. Several stereotypies are described in terms of hand movements, repeated manipulations of toys, grimaces, laughter and inappropriate sounds ... Dysmorphic features are reported: microcephaly, intermittent divergent strabismus.
  • a slow-progressing form has been described (type II, moderate form), with a later onset in the first months or first years of life, with moderate psychomotor retardation and sometimes transient contact disorders.
  • the evolution is variable with a stop of the development, a loss of the visual contact and in some patients a vigilant coma.
  • ADSL Alzheimer's disease
  • ADSL deficiency reflects the difficulties in performing a differential diagnosis with other neurological diseases that share seizures and encephalopathy.
  • HPLC-DAD and HPLC-MS / MS techniques allow the simultaneous detection and quantification of SAICAr and S-Ado and should be favored for a specific diagnosis of ADSL deficiency.
  • the HPLC-DAD technique allows precise identification of compounds by their retention time and spectral analysis in comparison to the available standard compounds (Ceballos-Picot et al., 2015). Etiopathogenesis
  • ADSL ADSL gene coding for ADSL
  • chromosome 22 22q13.1 q13.2
  • the ADSL gene is transcribed in the majority of tissues into two mRNAs produced by alternative splicing of exon 12.
  • Active ADSL protein is an enzyme composed of 484 amino acids.
  • the variant resulting from alternative splicing with 59 missing amino acids (residues 397-456) is catalytically inactive and its biological role is not elucidated.
  • ADSL gene More than 50 different mutations of the ADSL gene have been described and their effects on the biogenesis of ADSL protein, its stability and its activity have been characterized. Detailed and up-to-date information on mutations on identified patients can be found on a dedicated database accessible on the internet.
  • hypotheses to explain the pathogenesis are mainly based on the toxicity of a large concentration of SAICAR at the cerebral and muscular level and / or a deficit of production of nucleosides and nucleotides by the de novo pathway of the purines.
  • the major pathogenic effect is attributed to the toxicity of accumulating succinylpurins, particularly SAICAR, which is shown to be toxic at the neuronal level.
  • the ratio S-Ado / SAICAr is less than ⁇ 1;
  • the ratio S-Ado / SAICAr is close to 1 (between 0.9 and 1 .8);
  • ratio S-Ado / SAICAr is greater than 2.
  • ADSL activity although profoundly reduced, is not limiting for nucleotide synthesis and that the purine-based recovery pathway involving the hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT), adenine phosphoribosyltransferase (APRT) enzymes and adenosine kinase (ADK) would compensate for the deficit.
  • HPRT hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase
  • APRT adenine phosphoribosyltransferase
  • ADK adenosine kinase
  • Uridine or D-ribose treatment trials which would increase phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) production and nucleotide synthesis, have been performed in a few patients and improved motor coordination and seizure control in a child 13 years old has been reported. However, these results have not been confirmed by other studies (Jurecka et al., 2015).
  • SAMe S-adenosyl-1-methionine
  • the goal is to control and decrease the frequency of seizures and the intensity of seizures.
  • the use of two or more anticonvulsants is often necessary in patients with ADSL deficiency. Resistance to these drugs is common.
  • no ADSL deficit treatment trial has been shown to be effective to date. There is therefore no specific and effective treatment of the ADSL deficit. Treatment options are currently limited to controlling seizures in the severe form.
  • the inventors have theorized that inhibition of the first step of de novo purine synthesis (SDNP) could lead to a reduction in the amount of succinylpurines produced, more particularly SAICAR whose toxicity at the level of neuronal is established.
  • SDNP de novo purine synthesis
  • 0 is a drug commonly used as an inhibitor of xanthine oxidase (Zyloric; GLAXOSMITHKLINE Laboratory). This medicine is the subject of a marketing authorization for the treatment of primitive or secondary symptomatic hyperuricemia, the treatment of gout and uric lithiasis.
  • the present invention thus relates, in the first place, to the use of an inhibitor of de novo purine synthesis (SDNP) as a medicament for treating patients with adenylosuccinate lyase deficiency (ADSL).
  • SDNP de novo purine synthesis
  • the terms “treat”, “treatment” etc. indicate an improvement in at least some of the symptoms of the disease.
  • inhibitors of the SDNP By way of nonlimiting examples of inhibitors of the SDNP, mention may be made of the natural substrates of the HPRT enzyme, that is to say hypoxanthine and guanine, as well as their structural analogues.
  • Other inhibitors of SDNP may be used in the context of the present invention, such as, for example, azaserine. This molecule, used in the treatment of certain cancers, directly inhibits the de novo synthesis of purines, as a competitive inhibitor of PRPP amidotransferase and Formylglycinamide ribonucleotide amidotransferase, therefore upstream of the formation of SAICAR.
  • the inhibitor of the SDNP used to treat patients is a structural analogue of hypoxanthine such as, for example, allopurinol (1,2-dihydro-4H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-one).
  • allopurinol is administered orally. More preferably, allopurinol is administered to the patient suffering from ADSL deficiency in a dosage of between 100 and 400 mg / day in children, and between 300 and 900 mg / day in adults. This dosage will be adapted according to the weight (see Tables 4 to 8 in the experimental section below) and the decrease in the concentration of the toxic compound targeted by the treatment: SAICAr.
  • ADSL deficiency being a chronic disease
  • the treatment must be, in the context of the present invention, administered over a long period.
  • allopurinol is administered daily for at least one year.
  • treatment with allopurinol is preferably initiated early. It can be initiated as soon as the diagnosis of ADSL deficiency is confirmed. Preferably, this treatment is initiated before 5 years. More preferably, the allopurinol treatment is initiated before the child with ADSL deficiency is 4 years, 3 years, 2 years and ideally before the end of his first year. Of course, the practitioner will adjust the dosage to treat an infant.
  • Figure 1 Simplified diagram of purine metabolism and de novo purine synthesis pathway.
  • a deficit in ADSL leads to an accumulation in the biological fluids of SAICAr and S-Ado, dephosphorylated products of SAICAR and S-AMP respectively.
  • Hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT) which accepts as substrate allopurinol (structural analogue of hypoxanthine), transforms it into an allopurinol ribonucleotide.
  • the allopurinol ribonucleotide has the capacity to inhibit PRPP amidotransferase, the enzyme of the first step of the de novo synthesis of purines, thus leading to a decrease in the production of SAICAr and S-Ado.
  • ADSL Adenylosuccinate Lyase
  • APRT adenine phosphoribosyltransferase
  • ADK adenosine kinase
  • HPRT hypoxanthine phosphoribosyltransferase
  • XO xanthine oxidase.
  • the sign (-) means inhibition.
  • Example 1 Administration of allopurinol for one year to three siblings with ADSL deficiency
  • the SAICAr and S-Ado metabolites were determined in the urine using HPLC-DAD and HPLC coupled with tandem mass spectrometry (HPLC-MS / MS) according to recently described techniques (Ceballos-Picot et al. 2015, Zikanova et al., 2014).
  • ADI-R YAutism Diagnostic Interview
  • a semi-structured interview with the Vineland 2 scale is a semi-structured interview that assesses the child's adaptive skills in the field of communication, daily life, social skills and motor skills. From the description of their child's day-to-day capacities, equivalent development ages and normed scores are calculated to describe the child's developmental and adaptive profile.
  • PEP 3 A developmental evaluation by the Psycho-Educational Profile (PEP 3): this is a direct assessment of the child's skills in several areas of his development, particularly suitable for children who are lagging behind.
  • Six domains of development are evaluated: verbal and preverbal cognition (CVP), expressive language (LE), receptive language (LR), gross motor skills (MG), fine motor skills (FP), and ocular imitation. motor (IOM).
  • CVP verbal and preverbal cognition
  • LE expressive language
  • LR receptive language
  • MG gross motor skills
  • FP fine motor skills
  • IOM ocular imitation. motor
  • the Conners Ladder This is a scale of evaluation intended to objectify the symptoms of inattention, agitation, impulsiveness, anxiety, somatization, behavioral difficulties and difficulties. 'learning. There are several versions of the questionnaire, one for parents, the other for teachers or professionals. The rating gives an overall standardized score, considered significant when it is greater than 1, 5.
  • Table 1 Assay of SAICAr and S-adenosine urinary by high performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (HPLC-MSMS) before treatment (T1) and after 6 months (T2) and 12 months (T3) of treatment allopurinol in 3 patients with ADSL deficiency of the same siblings (P1; P2; P3).
  • HPLC-MSMS tandem mass spectrometry
  • ADSL deficiency adenylosuccinate lyase
  • Patient 1 (P1), aged 9 years 7 months at the time of inclusion, was born by caesarean section for seat.
  • the first clinical signs associated psychomotor developmental delay with the acquisition of walking at 22 months, the absence of language, and the appearance of gestural stereotypies at the age of 18 months.
  • An initial assessment at the age of 18 months concluded that there was overall developmental delay without epilepsy.
  • the ophthalmological assessment had also revealed an ametropia hyperopia type with amblyopia without strabismus.
  • the neurological, genetic and metabolic etiological assessment was non-contributory. It was finally at the age of 7 years that the diagnosis of ADSL deficiency was brought before the conjunction of developmental disorders in the 3 children, in front of a Bratton-Marschall test. positive in the other two children and a genetic analysis of the ADSL gene revealing the Y1 14H mutation of paternal origin, and the G418A mutation of maternal origin.
  • Patient 2 (P2), aged 6 years 2 months at the time of inclusion, was also born by caesarean section. He has a psychomotor developmental delay with an 18-month gait acquisition, associated with a delayed acquisition of the predominant oral language on the expression, and a psychomotor agitation without autistic symptomatology or epilepsy. He also had hyperopia, corrected.
  • Patient 3 (P3), aged 4 years and 8 months at the time of inclusion, was born by scheduled caesarean section. He was a calm baby, who also had delayed psychomotor development with delayed gait gain after 18 months and a pronounced language delay on expression. He developed discomfort at 21 months of age, which revealed a subdural hematoma, with favorable evolution. He had no autistic symptomatology, including no social interaction disorder or restricted and invasive interests, or epilepsy.
  • ADI-R Autism Diagnostic Interview- Revised.
  • Vineland Standard scores obtained at the Vineland scale (average 100).
  • PEP-3 Psycho educatingive Profile 3.
  • CVP verbal and preverbal cognition; LE: expressive language; LR: receptive language; MF: motor skills fine; MG: gross motor skills; ⁇ : Imitation Motor Oculo; AD: overall development age.
  • CONNERS Conners scales filled by teachers and parents.
  • ADI-R scores are significant in the area of communication and narrow and stereotyped interests, placing it in the category of non-specified Pervasive Developmental Disorders (PDD-NOS) or disorders.
  • Vineland scale scores place it in a lightly functional impairment register, the most deficient area being communication. Its level of development at PEP3 places it in an area of average impairment. At the time of inclusion, she is diagnosed with an unspecified developmental disturbance disorder (F84.8), associated with an average mental retardation (F71.1), according to the criteria of the International Classification of Diseases (ICD 10). It also presents symptoms of agitation and inattention, which do not fall within the definition of hyperkinetic disorder due to exclusion criteria.
  • F84.8 unspecified developmental disturbance disorder
  • F71.1 average mental retardation
  • ICD 10 International Classification of Diseases
  • ADI-R scores were not significant in any of the 3 domains, making it possible to exclude an autism spectrum disorder.
  • Vineland scale scores place it in a lightly functional impairment register, the most deficient area being communication.
  • Its level of development at PEP3 is heterogeneous, showing good oculo-manual imitation skills, contrasting with very expressive levels of expressive and receptive language, a little better for fine and global motor skills.
  • the overall development quotient (AD / ACx100) places it in an average impairment register, with a developmental quotient (GQ) of 42. In terms of behavior, the hyperactivity index is significant for teachers but not for the parents.
  • ADI-R scores were not significant in any of the 3 domains, making it possible to exclude an autism spectrum disorder.
  • Vineland scale scores place it in a lightly functional impairment register, the most deficient area being communication.
  • Its level of development at PEP3 is fairly homogeneous, but relatively weaker for expressive, receptive language, and fine motor skills.
  • the global development quotient places it in an average impairment register, with a quotient of 43. In terms of behavior, the hyperactivity index is significant for teachers and parents.
  • Patients 2 and 3 have a diagnosis of mild mental retardation (F70.1) associated with a receptive oral language acquisition disorder (F80.2), and a hyperkinetic disorder (F90), according to the diagnostic criteria of the ICD 10.
  • F70.1 mild mental retardation
  • F80.2 receptive oral language acquisition disorder
  • F90 hyperkinetic disorder
  • the change in scores reflects the clinical course, with a reduction in hyperactivity scores reported by parents, and an overall improvement in scores on the Vineland and PEP3 scale.
  • Table 3 Evolution of the Conners, Vineland, and PEP3 scales after 6 months (T2) and 12 months (T3) of allopurinol treatment compared to pre-treatment scores (T1). It is observed under treatment:
  • the inventors observed allopurinol treatment with clinical improvement in the 3 patients, more important in the youngest patient (P3).
  • This improvement is reflected in particular by a reduction in attention disorders and hyperactivity, measured by parents and teachers, an improvement in the adaptive functioning, especially in terms of communication, and a relative improvement in the level of development, including on language comprehension and fine and global motor skills.
  • This protocol brings only benefits considering the conclusive results on the 3 patients already treated and the inexistence of treatment for this pathology until today.
  • PHRC hospital clinical research protocol
  • Administration will be oral, at the theoretical dose of 10 mg / kg / day in one or more doses, without exceeding 400 mg / day in children and 900 mg / day in adults for 12 months (see Tables 4 to 8). . It will be started gradually to avoid allergic risks: 100 mg / day for one month, or 1 tablet to be administered in the morning, then gradual increase (intermediate dose prescribed for M2) according to the target dose to reach at M3. Treatment will be continued in the absence of adverse effects of M3 to M6 and M6 to M12.
  • the dosage may be increased to M6 up to a theoretical dose of 20 mg / kg / day without exceeding 400 mg / day in children and 900 mg / day in adults if the urinary dosage of SAICAr and S-metabolites in M3 is Teen did not decrease by at least 70%. Otherwise, the dosage will remain the one prescribed for M3, ie a theoretical dose of 10 mg / kg / day.
  • the water is also available at a dosage of 10 mg / kg / day: dose capped at 400 mg / day. From MO to M3 with start at 100mg / d at M1 then progressive increase at M2 then full dose at M3, then from M6 to M12 if the urinary dosage of SAICAr and S-Ado decreased by at least 70%.
  • Table 7 Schedule of doses to be administered to normal-child for a dose of 20 mg / kg / day: dose capped at 400 mg / day. From M3 to M6, then from M6 to M12 if the urinary dosage of SAICAr and S-Ado decreased by at least 70%.
  • Table 8 Abacus indicating the number and distribution of the time of taking tablets according to the prescribed dose. In the presence of renal insufficiency the appropriate dosage will be that recommended by ⁇ of allopurinol.
  • the dosage should be adjusted according to the clearance of creatinine:
  • Treatment with allopurinol will be done without administration of adenine.
  • Ceballos-Picot I Dantec A, Brassier A, Ja ⁇ s JP, Ledroit M, Cahu J, Ea HK, Daignan-Fornier B, Pinson B (2015) New biomarkers for early diagnosis of Lesch- Nyhan disease revealed by metabolic analysis large cohort of patients. Orphanet J Rare Dis. Jan 23; 10: 7. doi: 10.1 186 / s13023-014-0219-0.

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Abstract

La prèsente invention porte sur l'utilisation d'un inhibiteur de la synthése de novo des purines (SDNP), en particulier d'allopurinol, comme mèdicament pour traiter des patients atteints de déficit en adénylosuccinate lyase (ADSL).

Description

UTILISATION D'UN INHIBITEUR DE LA SYNTHESE DE NOVO DES PURINES, DANS LE TRAITEMENT DU DEFICIT EN ADENYLOSUCCINATE LYASE
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique d'un inhibiteur de la synthèse de novo des purines et plus particulièrement de l'allopurinol, pour traiter des patients atteints de déficit en Adénylosuccinate lyase (ADSL).
Contexte de l'invention
Description clinique du déficit en Adénylosuccinate lyase
Le déficit en Adénylosuccinate lyase (ADSL) (OMIM 103 050) est une maladie autosomale récessive rare du métabolisme des purines dont les symptômes majeurs sont un retard mental, des troubles autistiques, voire une encéphalopathie avec crises convulsives épileptiques. L'ADSL est une enzyme bifonctionnelle intervenant dans la synthèse de novo des purines permettant de catalyser la transformation du succinylaminoimidazole carboxamide ribotide (SAICAR) en AICAR et le succinyl-AMP (S-AMP) en AMP (voir la Figure 1 ).
Un déficit en ADSL conduit à une accumulation dans les fluides biologiques de succinylpurines : le succinylaminoimidazole carboxamide riboside (SAICAr) et la succinyl-adénosine (S-Ado), produits déphosphorylés du SAICAR et S-AMP, respectivement.
Biochimiquement le diagnostic est donc réalisé par la détection dans les fluides biologiques des 2 substrats de l'ADSL appelés succinylpurines : le SAICAr et la S-Ado. Cette détection est faite plus particulièrement dans les urines et le LCR ; le diagnostic est ensuite confirmé par le séquençage du gène ADSL.
Plus de 80 patients ont été publiés à l'échelon international mais l'incidence de la maladie reste inconnue car cette maladie est sous-diagnostiquée. La probabilité d'hétérozygotes pour une mutation ADSL pathogène est environ 1 :10000 (Jurecka et al. 2015).
En France, 18 patients dans 1 1 familles ont été diagnostiqués : 2 avec la forme néonatale fatale ; 12 avec la forme infantile sévère et 4 avec la forme modérée.
Cette maladie montre un large spectre de symptômes avec des formes à progression lente ou très rapide : 1 - Une forme néonatale :
La forme néonatale fatale se présente avec une encéphalopathie néonatale, une perte des mouvements spontanés, une détresse respiratoire, des convulsions ne répondant à aucun traitement entraînant un décès dans les premières semaines de vie. Il peut exister des manifestations prénatales avec une croissance intra-utérine perturbée, une microcéphalie, une hypokinésie fétale avec ses conséquences allant de l'arthrogrypose à l'hypoplasie pulmonaire.
2- Le déficit en ADSL de type I : forme sévère
Les patients avec une forme sévère de type I présentent un tableau neurologique caractérisé par un retard psychomoteur sévère, des convulsions épileptiques précoces et des traits autistiques. Les convulsions précoces sont la raison de la première consultation vers un neuropédiatre dans les premiers mois de vie. Environ la moitié des patients avec un déficit en ADSL souffrent d'une épilepsie difficilement traitable. Les troubles autistiques les plus fréquents sont une perte du contact visuel, des comportements répétés, une agitation et une auto-agressivité. Plusieurs stéréotypies sont décrites au niveau des mouvements des mains, des manipulations répétées de jouets, des grimaces, des rires et sons inappropriés... Des traits dysmorphiques sont rapportés : une microcéphalie, un strabisme divergent intermittent.
3- Le déficit en ADSL de type II : forme modérée
Une forme à progression lente a été décrite (type II, forme modérée), à début plus tardif dans les premiers mois ou premières années de vie, avec un retard psychomoteur modéré et des troubles du contact, parfois transitoires. L'évolution est variable avec un arrêt du développement, une perte du contact visuel et chez quelques patients un coma vigilant. Les convulsions, si présentes, apparaissent tardivement, souvent entre les 2eme et 4eme années de vie, mais un début des convulsions à l'âge de 9 ans a été récemment rapporté. Des troubles du langage avec une utilisation minimale de mots contrastent avec des moyens de communication non verbale importants.
Cependant, les symptômes de cette maladie se manifestent dans un continuum et malgré l'utilité de classification dans l'une de ses 3 catégories cliniques il est parfois difficile de placer les patients dans une seule de ces catégories. Diagnostic du déficit en ADSL
Le spectre clinique assez large du déficit en ADSL rend compte des difficultés à réaliser un diagnostic différentiel avec d'autres maladies neurologiques ayant en commun les crises convulsives et une encéphalopathie.
Pour cette raison, il est important de suivre un protocole pour un diagnostic spécifique du déficit en ADSL pour les enfants et nouveau-nés présentant :
- une hypotonie et une microcéphalie acquise,
- un retard psychomoteur inexpliqué,
- un retard du développement inexpliqué, et/ou
- des convulsions inexpliquées particulièrement intraitables
Le diagnostic du déficit en ADSL nécessite :
- La démonstration de la présence du SAICAr et S-Ado dans les fluides extracellulaires (plus particulièrement urines car ces métabolites sont excrétés) en utilisant la technique de chromatographie liquide haute performance couplée à une détection UV à barrettes de diodes (HPLC-DAD) ou la chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (HPLC-MS/MS),
- suivi d'une recherche des mutations du gène ADSL.
Les techniques HPLC-DAD et HPLC-MS/MS permettent la détection et la quantification simultanées du SAICAr et S-Ado et doivent être privilégiées pour un diagnostic spécifique du déficit en ADSL. La technique HPLC-DAD permet l'identification précise des composés par leur temps de rétention et l'analyse spectrale en comparaison aux composés standards disponibles (Ceballos-Picot et al. 2015). Etiopathogénèse
Chez l'homme, le gène codant pour l'ADSL est sur le chromosome 22 (22q13.1 q13.2), comporte 13 exons et un promoteur typique des gènes de ménage. Le gène ADSL est transcrit dans la majorité des tissus en deux ARNm produits par épissage alternatif de l'exon 12.
La protéine ADSL active est une enzyme composée de 484 acides aminés. Le variant issu de l'épissage alternatif avec 59 acides aminés manquants (résidus 397- 456) est catalytiquement inactif et son rôle biologique n'est pas élucidé.
Plus de 50 mutations différentes du gène ADSL ont été décrites et leurs effets sur la biogénèse de la protéine ADSL, sa stabilité et son activité ont été caractérisés. Une information détaillée et mise à jour des mutations sur les patients identifiés peut être trouvée sur une base de données dédiée accessible sur internet.
Les connaissances actuelles, essentiellement documentées par les propriétés biochimiques des protéines mutées recombinantes associées au phénotype néonatal fatal, permettent de dire que la sévérité clinique est corrélée à l'activité enzymatique résiduelle et à la stabilité de l'enzyme mutée. Les protéines ADSL mutées, dans la forme néonatale fatale, montrent la plus faible activité résiduelle en comparaison des formes sévères (type I) ou modérée (type II) ainsi qu'une instabilité thermique. Les mutations affectent majoritairement les acides aminés du site catalytique ou permettant la fixation du substrat. Dans tous les cas étudiés jusqu'à ce jour, la combinaison des mutations produisent une protéine ADSL avec persistance d'une activité enzymatique résiduelle, une absence complète d'activité enzymatique ADSL étant probablement létale. Mécanismes physiopathologiques
Les hypothèses pour expliquer la pathogénèse sont essentiellement basées sur la toxicité d'une concentration importante de SAICAR au niveau cérébral et musculaire et/ou un déficit de production de nucléosides et nucléotides par la voie de synthèse de novo des purines.
1 - Effet toxique des succinylpurines
L'effet pathogénique majeur est attribué à la toxicité des succinylpurines qui s'accumulent, plus particulièrement le SAICAR, qui est démontré toxique au niveau neuronal.
Il est également clairement montré que le ratio entre la concentration de S-Ado et de SAICAr dans le liquide céphalo-rachidien (S-Ado/SAICAr) est corrélé à la sévérité clinique et aux 3 groupes de phénotype :
- chez les patients avec forme néonatale sévère et fatale, le ratio S-Ado/SAICAr est inférieur à <1 ;
- chez les patients avec la forme infantile sévère présentant une épilepsie et autisme, le ratio S-Ado/ SAICAr est proche de 1 (entre 0.9 et 1 .8) ;
- chez les patients avec la forme modérée sans épilepsie, le ratio S-Ado/ SAICAr est supérieur à 2.
L'observation d'un déficit intellectuel moins sévère chez des patients avec une concentration en SAICAr similaire mais un ratio S-Ado/SAICAr supérieur suggère que le SAICAr est le composé toxique et que S-Ado pourrait avoir des effets protecteurs. Ceci est confirmé par des données expérimentales montrant que l'infusion de SAICAr à des rats au niveau cérébral induit des dommages neuronaux importants.
2- Hypothèse d'un déficit en nucléotides
Un déficit de synthèse en nucléotides causé par un déficit en ADSL, dépendant majoritairement de la synthèse de novo des purines, serait délétère au niveau du développement embryonnaire. Cependant, une concentration normale de nucléotides a été mesurée dans différents tissus et cellules de patients avec déficit en ADSL ; cette hypothèse n'est donc pas retenue. Ces résultats suggèrent que l'activité ADSL, bien que profondément réduite, n'est pas limitante pour la synthèse des nucléotides et que la voie de récupération des bases puriques impliquant les enzymes hypoxanthine- guanine phosphoribosyltransferase (HPRT), adénine phosphoribosyltransferase (APRT) et adénosine kinase (ADK) compenseraient le déficit.
En conclusion de l'ensemble de ces travaux, l'augmentation de la concentration du métabolite SAICAR, secondaire au déficit en ADSL, est incriminée par sa toxicité au niveau du système nerveux central dans les troubles neuro-comportementaux du déficit en ADSL.
Approches thérapeutiques
1 - D-ribose et uridine
II y a peu d'articles sur les essais thérapeutiques. Des essais de traitement à l'uridine ou au D-ribose, qui augmenterait la production de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) et la synthèse des nucléotides, ont été réalisés chez quelques patients et une amélioration de la coordination motrice et du contrôle des convulsions chez une enfant de 13 ans a été rapportée. Cependant, ces résultats n'ont pas été confirmés par d'autres études (Jurecka et al. 2015).
2- S-adénosyl-l-méthionine
La S-adénosyl-l-méthionine (SAMe) a été évaluée comme traitement potentiel du déficit en ADSL en qualité de donneur d'adénosine, précurseur de nucléotides. Après 9 mois de traitement par la SAMe chez un patient il n'y eu aucune amélioration des paramètres cliniques et biologiques.
3- Traitement de l'épilepsie
Le but est de contrôler et de diminuer la fréquence des crises convulsives et l'intensité des convulsions. L'utilisation de deux ou plusieurs anticonvulsivants est souvent nécessaire chez les patients avec un déficit en ADSL. Une résistance à ces médicaments est fréquente. En conclusion, aucun essai de traitement du déficit en ADSL ne s'est avéré efficace à ce jour. Il n'existe donc aucun traitement spécifique et efficace du déficit en ADSL. Les options de traitement sont actuellement limitées à contrôler les crises convulsives dans la forme sévère.
Description de l'invention
Dans ce contexte, les inventeurs ont émis l'hypothèse qu'une inhibition de la première étape de la synthèse de novo des purines (SDNP), pourrait entraîner une réduction de la quantité des succinylpurines produites, plus particulièrement le SAICAR dont la toxicité au niveau neuronal est établie.
Cette hypothèse étant au départ aussi incertaine que l'hypothèse (inverse) ayant conduit aux essais cliniques infructueux sur le D-ribose et l'uridine, il était essentiel de la tester en utilisant une molécule connue dépourvue d'effets secondaires délétères.
L'allopurinol (1 ,2-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one; No CAS : 315-30-
0) est un médicament habituellement utilisé comme un inhibiteur de la xanthine oxydase (Zyloric ; Laboratoire GLAXOSMITHKLINE). Ce médicament fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché pour le traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires, le traitement de la goutte et de la lithiase urique.
Cette molécule présente une autre propriété biochimique, mal connue. En effet, l'allopurinol, analogue structural de l'hypoxanthine, est également substrat de l'hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT) et produit des ribonucléotides d'allopurinol freinant la SDNP par inhibition de l'activité de la PRPP amidotransférase, enzyme de la première étape de la SDNP (Kelley et Wyngaarden, The Journal of Clinical Investigation, 1970) (Figure 1 ).
Etant donné la sécurité de cette molécule, les Inventeurs ont décidé de tester l'hypothèse suivante : le rétro-contrôle négatif de la synthèse de novo des purines par l'allopurinol pourrait avoir pour conséquence une diminution de la production de succinylpurines toxiques au niveau cérébral, plus particulièrement le SAICAR, s'accumulant dans le déficit en adénylosuccinate lyase (ADSL). Dans ce cas, un traitement à l'allopurinol chez des patients avec déficit en ADSL permettrait de diminuer la production du métabolite toxique SAICAR.
Ainsi, 3 enfants issus de la même fratrie ont été traités par allopurinol (200 mg/j) et, après 6 mois et 12 mois de traitement, les résultats ont montré une diminution significative de SAICAr urinaire chez les trois enfants, accompagnée d'une amélioration notable des troubles du comportement des trois enfants. Les données expérimentales sont détaillées dans la partie expérimentale ci-dessous.
Ces résultats très positifs valident l'hypothèse de départ selon laquelle une inhibition de la première étape de la synthèse de novo des purines 1 - diminue la production du SAICAR et 2- a un impact favorable sur l'évolution des patients atteints de déficit en ADSL.
La présente invention porte donc, en premier lieu, sur l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse de novo des purines (SDNP) comme médicament pour traiter des patients atteints de déficit en adénylosuccinate lyase (ADSL).
Dans le cadre de la présente invention, les termes « traiter », « traitement » etc. indiquent une amélioration d'au moins une partie des symptômes de la maladie.
A titre d'exemples non limitatifs d'inhibiteurs de la SDNP, on peut citer les substrats naturels de l'enzyme HPRT, c'est-à-dire l'hypoxanthine et la guanine, ainsi que leurs analogues structuraux. D'autres inhibiteurs de la SDNP sont susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention, tels que, par exemple, l'azasérine. Cette molécule, utilisée dans le traitement de certains cancers, inhibe directement la synthèse de novo des purines, comme inhibiteur compétitif de la PRPP amidotransferase et de la Formylglycinamide ribonucléotide amidotransferase, donc en amont de la formation du SAICAR.
Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, l'inhibiteur de la SDNP utilisé pour traiter les patients est un analogue structural de l'hypoxanthine tel que, par exemple, l'allopurinol (1 ,2-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one).
Selon une autre mise en œuvre préférée de l'invention, l'allopurinol est administré par voie orale. De manière encore préférée, l'allopurinol est administré au patient atteint de déficit en ADSL selon une posologie comprise entre 100 et 400 mg/jour chez l'enfant, et entre 300 et 900 mg/j chez l'adulte. Cette posologie sera adaptée en fonction du poids (voir tableaux 4 à 8 dans la partie expérimentale ci- dessous) et de la diminution de la concentration du composé toxique ciblée par le traitement : le SAICAr.
Le déficit en ADSL étant une maladie chronique, le traitement doit être, dans le cadre de la présente invention, administré sur une longue durée. Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, l'allopurinol est administré quotidiennement pendant au moins un an. Afin de limiter les atteintes des patients souffrant de déficit en ADSL et de favoriser leur développement, le traitement à l'allopurinol est de préférence initié de façon précoce. Il peut être initié dès que le diagnostic de déficit en ADSL est confirmé. De préférence, ce traitement est initié avant 5 ans. De manière encore préférée, le traitement à l'allopurinol est initié avant que l'enfant atteint de déficit en ADSL ait 4 ans, 3 ans, 2 ans et idéalement avant la fin de sa première année. Bien entendu, le praticien adaptera la posologie pour traiter un nourrisson.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter son étendue.
Légendes des figures
Figure 1 : Schéma simplifié du métabolisme des purines et de la voie de synthèse de novo des purines. Un déficit en ADSL conduit à une accumulation dans les fluides biologiques de SAICAr et de S-Ado, produits déphosphorylés du SAICAR et S-AMP respectivement. L'hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT), qui accepte comme substrat l'allopurinol (analogue structural de l'hypoxanthine), le transforme en un ribonucléotide d'allopurinol. Selon l'hypothèse des inventeurs, le ribonucléotide d'allopurinol a la capacité d'inhiber la PRPP amidotransferase, enzyme de la première étape de la synthèse de novo des purines, entraînant ainsi une baisse de la production de SAICAr et de S-Ado. ADSL : Adenylosuccinate Lyase ; APRT : adénine phosphoribosyltransferase ; ADK : adénosine kinase ; HPRT : hypoxanthine phosphoribosyltransferase ; XO : xanthine oxydase. Le signe (-) signifie inhibition. EXEMPLES
Exemple 1 : Administration d'allopurinol pendant un an à trois enfants d'une même fratrie, atteints de déficit en ADSL
Trois enfants issus de la même fratrie ont été traités par allopurinol (200 mg/j) et, après 6 mois, les résultats montrent une diminution significative de SAICAr urinaire (Tableau 1 ) chez les trois enfants. Cette diminution s'accompagne d'une amélioration notable des troubles du comportement évalués par les échelles de Conners et de Vineland (Tableau 3). Une réduction de l'hyperactivité a été également rapportée par les parents et les éducateurs, ainsi qu'une amélioration globale de l'attention (Tableau 3). 1 .1 Matériels et Méthodes
Dosage des métabolites SAICAr et S-Ado
Les métabolites SAICAr et S-Ado ont été dosés dans les urines en utilisant l'HPLC-DAD et l'HPLC couplée à la spectrométrie de masse en tandem (HPLC- MS/MS) selon les techniques décrites récemment (Ceballos-Picot et al. 2015 ; Zikanova et al. 2014).
Evaluation clinique
La caractérisation clinique des patients a été réalisée avant le début du traitement (T1 ), selon la classification de la CIM 10, grâce à l'utilisation d'outils standardisés :
- Un entretien semi-structuré par YAutism Diagnostic Interview (ADI-R) : il s'agit d'un entretien semi-structuré destiné à répertorier auprès des parents les symptômes dans le domaine de la communication, des interactions, sociales, et des intérêts restreints et stéréotypés ou des particularités sensorielles. Des scores sont établis pour la période actuelle et, le cas échéant, pour la période où les troubles étaient les plus importants, entre 4 et 5 ans. Un score est établi pour chacun des trois domaines, à partir des réponses fournies par les parents et le jugement de l'évaluateur. Des scores supérieurs aux seuils dans les 3 domaines sont en faveur d'un diagnostic d'autisme, dans un ou deux domaines, en faveur d'un trouble envahissant du développement. Des scores inférieurs aux seuils dans les 3 domaines permettent d'écarter un diagnostic de trouble du spectre autistique si les résultats de l'ADI-R convergent avec l'évaluation clinique de l'enfant.
- Un entretien semi-structuré par l'échelle de Vineland 2 : il s'agit d'un entretien semi-structuré qui permet d'évaluer les compétences adaptatives de l'enfant dans le domaine de la communication, de la vie quotidienne, des habilités sociales et de la motricité. A partir de la description des capacités de leur enfant au quotidien, des âges équivalents de développement et des scores normés sont calculés, permettant de décrire le profil développemental et adaptatif de l'enfant.
- Une évaluation développementale par le Psycho-Educative Profile (PEP 3) : il s'agit d'une évaluation directe des compétences de l'enfant dans plusieurs domaines de son développement, particulièrement adaptée aux enfants qui présentent un retard de développement. Six domaines du développement sont évalués : la cognition verbale et préverbale (CVP), le langage expressif (LE), le langage réceptif (LR), la motricité globale (MG), la motricité fine (MF), et l'imitation oculo-motrice (IOM). Les résultats sont exprimés en termes d'âge équivalent de développement et d'âge émergent, lorsque les exercices sont partiellement réussis. Le nombre d'émergence, ou l'écart entre les âges réels et les âges émergents, témoigne du potentiel d'évolution des enfants.
- l'Echelle de Conners : il s'agit d'une échelle d'évaluation destinée à objectiver les symptômes d'inattention, d'agitation, d'impulsivité, d'anxiété, de somatisation, de difficultés de comportement et de difficultés d'apprentissage. Il existe plusieurs versions du questionnaire, l'une pour les parents, l'autre pour les enseignants ou les professionnels. La cotation permet d'obtenir un score normalisé global, considéré comme significatif lorsqu'il est supérieur à 1 ,5.
Les réévaluations cliniques ont été effectuées 6 mois et un an après traitement à l'allopurinol et comparées à la première évaluation en l'absence de traitement à l'allopurinol. Elles ont comporté :
- A 6 mois : la cotation des échelles de Vineland et de Conners
- A 12 mois : la cotation des échelles de Vineland, de Conners et la réalisation d'un PEP-3.
Inclusion des patients
Trois enfants issus de la même fratrie, de parents non apparentés, de bon niveau socio-économique, ont été inclus dans l'étude. Tous les trois sont porteurs d'un déficit en ADSL : une fille âgée de 9 ans 7 mois (patient 1 ; P1 ) et deux garçons âgés de respectivement 6 ans 2 mois (patient 2 ; P2) et 4 ans 8 mois (patient 3 ; P3).
Les caractéristiques cliniques de ces patients sont décrites au point 1 .3 ci- dessous.
Traitement à l'allopurinol
Les patients ont reçu de l'allopurinol quotidiennement, par voie orale (200 mg/j).
1 .2 Evaluation de l'efficacité biochimique de l'allopurinol par le dosage du SAICAr et S-Ado urinaire
Les inventeurs ont mis au point une technique de dosage du SAICAr et S-Ado par HPLC-MS/MS (chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem) très spécifique et sensible en partant d'une publication d'une équipe tchèque (Zikanova et al. 2014). Une autre technique HPLC avec une détection UV (HPLC-DAD) a également été utilisée (comparaison de méthodes) et des résultats similaires ont été obtenus, montrant une diminution significative du SAICAr et S-Ado après 6et 12 mois de traitement à l'allopurinol chez ces 3 patients avec déficit en ADSL. S-Adénosine SAICAr % variation % variation S-Ado/
Patient
(μιηοΙ/mmol créât) (μιηοΙ/mmol créât) S-Adénosine SAICAr SAICAr
P1 T1 55,4 37,7 1 ,47
P1 T2 51 ,6 32,9 -6,9 -12,7 1 ,57
P1 T3 36,4 19,4 -34,3 -48,6 1 ,88
P2 T1 1 16,3 95,4 1 ,22
P2 T2 79,3 57,9 -31 ,8 -39,3 1 ,37
P2 T3 63,7 46,8 -45,2 -51 ,0 1 ,36
P3 T1 148,6 167,9 0,89
P3 T2 1 13,3 96,3 -23,8 -42,7 1 , 18
P3 T3 98,2 72,9 -33,9 -56,6 1 ,35
Tableau 1 : Dosage du SAICAr et S-Adénosine urinaire par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (HPLC- MSMS) avant traitement (T1 ) et après 6 mois (T2) et 1 2 mois (T3) de traitement à l'allopurinol chez 3 patients avec déficit en ADSL de la même fratrie (P1 ; P2; P3).
1 .3 Description clinique des patients avant traitement à l'allopurinol
Les trois patients ont été inclus dans l'étude avec le consentement de leurs parents. Le diagnostic de déficit en adénylosuccinate lyase (ADSL) a été porté après la naissance du 3eme enfant pour les trois enfants, sur les examens biochimiques (détection succinyl purines urinaires par le Test de Bratton-Marshall, confirmé ensuite par dosage spécifique des succinylpurines urinaires SAICAr et S-Ado par HPLC-DAD), et a été confirmé par la détection de deux mutations distinctes du gène ADSL, la mutation Y1 14H d'origine paternelle, et la mutation G418A d'origine maternelle.
La patiente 1 (P1 ), âgée de 9 ans 7 mois au moment de l'inclusion, est née par césarienne pour siège. Les premiers signes cliniques ont associé un retard de développement psychomoteur avec l'acquisition de la marche à 22 mois, l'absence de langage, et l'apparition de stéréotypies gestuelles à l'âge de 18 mois. Un premier bilan réalisé à l'âge de 18 mois avait conclu à un retard global de développement, sans épilepsie. Le bilan ophtalmologique avait par ailleurs mis en évidence une amétropie à type d'hypermétropie avec amblyopie sans strabisme. Le bilan étiologique neurologique, génétique et métabolique réalisé fut non contributif. C'est finalement à l'âge de 7 ans que le diagnostic de déficit en ADSL a été porté devant la conjonction de troubles du développement chez les 3 enfants, devant un test de Bratton-Marschall positif chez les deux autres enfants et une analyse génétique du gène ADSL révélant la mutation Y1 14H d'origine paternelle, et la mutation G418A d'origine maternelle.
Le patient 2 (P2), âgé de 6 ans 2 mois au moment de l'inclusion, est également né par césarienne. Il a présente un retard de développement psychomoteur avec une acquisition de la marche à 18 mois, associé à un retard d'acquisition du langage oral prédominant sur l'expression, et une agitation psychomotrice sans symptomatologie autistique ni épilepsie. Il présentait également une hypermétropie, corrigée.
Le patient 3 (P3), âgé de 4 ans et 8 mois au moment de l'inclusion, est né par césarienne programmée. C'était un bébé calme, qui a également présenté un retard de développement psychomoteur avec un retard d'acquisition de la marche après 18 mois et un retard de langage prédominant sur l'expression. Il a présenté un malaise à l'âge de 21 mois, qui a révélé un hématome sous-dural, d'évolution favorable. Il n'a pas présenté de symptomatologie autistique, notamment pas de trouble des interactions sociales ou d'intérêts restreints et envahissants, ni d'épilepsie.
L'évaluation des patients a comporté l'utilisation de plusieurs outils standardisés, destinés à décrire de manière précise la symptomatologie de ces enfants : la présence de troubles du spectre autistique (ADI-R), leur niveau de développement (PEP3), leur niveau de fonctionnement dans la vie quotidienne (Echelle de Vineland), les symptômes d'inattention, d'agitation, d'anxiété, de somatisation et de difficultés d'apprentissage (Echelles de Conners).
Les caractéristiques cliniques des patients sont décrites dans le tableau 2.
Patient P1 P2 P3
Diagnostic F84.8, F72.1 F71 .1 , F80.2, F90 F71 .1 , F80.2, F90 sexe F M M
âge 9 ans 7 mois 6 ans 2 mois 4 ans 8 mois
ADI-R
Interactions sociales (>10) 8 6 4
Communication (>7) 7 5 2
Intérêts restreints et stéréotypés (>3) 8 0 0
Vineland
Communication 67 57 65
Vie quotidienne 69 81 75
Habiletés sociales 73 79 76
Motricité - 61 67
TOTAL 69 69 71
PEP-3
CVP 2 ans 6mois 2 ans 3 mois 1 an 6 mois
LE 1 an 7 1 an 3 mois 1 an 4 mois
LR 1 an 7 1 an 8 mois 1 an 5 mois
MF 2 ans 2 1 an 9 mois 1 an 4 mois
MG 2 ans 5 2 ans 3 mois 2 ans
IOM 2 ans 8 6 ans 2 ans 1 mois
AD 2 ans 7 mois 2 ans
CONNERS PARENTS
Difficultés de comportement 6 1 2
Difficultés d'apprentissage 14 7 9
Somatisation 0 0 0
Impulsivité, hyperactivité 8 4 9
Anxiété 1 2 2
v-score 29 14 22
CONNERS ENSEIGNANTS
Difficultés de comportement 2 16 14
Impulsivité, hyperactivité 10 14 1 1
Inattention, passivité 10 1 1 12
Tableau 2 : Caractéristiques cliniques des patients à l'inclusion. ADI-R : Autism Diagnostic Interview- Revised. Vineland : Scores normalisés obtenus à l'échelle de Vineland (moyenne à 100). PEP-3 : Psycho Educative Profile 3. CVP : cognition verbale et préverbale ; LE : langage expressif ; LR : langage réceptif ; MF : motricité fine ; MG : motricité globale ; ΙΟΜ : Imitation Oculo Motrice ; AD : âge de développement global. CONNERS : Echelles de Conners remplies par les enseignants et les parents. Pour le patient 1 (P1 ), les scores de l'ADI-R sont significatifs dans le domaine de la communication et des intérêts restreints et stéréotypés, la situant dans la catégorie des troubles envahissants du développement non spécifiés (TED-NOS) ou troubles du spectre autistique (TSA). Les scores à l'échelle de Vineland la situent dans un registre de déficience légère sur le plan fonctionnel, le domaine le plus déficitaire étant la communication. Son niveau de développement au PEP3 la situe dans une zone de déficience moyenne. Au moment de l'inclusion, elle présente un diagnostic de trouble envahissant du développement non spécifié (F84.8), associé à un retard mental moyen (F71 .1 ), selon les critères de la Classification Internationale des Maladies (CIM 10). Elle présente également des symptômes d'agitation et d'inattention, qui ne rentrent pas dans la définition du trouble hyperkinétique du fait des critères d'exclusion.
Pour le patient 2 (P2), les scores de l'ADI-R ne sont significatifs dans aucun des 3 domaines, permettant d'exclure un trouble du spectre autistique. Les scores à l'échelle de Vineland le situent dans un registre de déficience légère sur le plan fonctionnel, le domaine le plus déficitaire étant la communication. Son niveau de développement au PEP3 est hétérogène, objectivant de bonnes capacités d'imitation oculo-manuelle, contrastant avec des niveaux de langage expressif et réceptif très déficitaires, un peu meilleurs pour la motricité fine et globale. Le quotient global de développement (AD/ACx100), le situe dans un registre de déficience moyenne, avec un quotient de développement (QD) de 42. Sur le plan du comportement, l'indice d'hyperactivité est significatif pour les enseignants mais pas pour les parents.
Pour le patient 3 (P3), les scores de l'ADI-R ne sont significatifs dans aucun des 3 domaines, permettant d'exclure un trouble du spectre autistique. Les scores à l'échelle de Vineland le situent dans un registre de déficience légère sur le plan fonctionnel, le domaine le plus déficitaire étant la communication. Son niveau de développement au PEP3 est assez homogène, mais relativement plus faible pour le langage expressif, réceptif, et la motricité fine. Le quotient global de développement (AD/ACx100), le situe dans un registre de déficience moyenne, avec un quotient de développement (QD) de 43. Sur le plan du comportement, l'indice d'hyperactivité est significatif pour les enseignants et pour les parents.
Les patients 2 et 3 présentent un diagnostic de retard mental léger (F70.1 ) associé à un trouble d'acquisition du langage oral de type réceptif (F80.2), et un trouble hyperkinétique (F90), selon les critères diagnostics de la CIM 10.
1 .4 Evolution des patients sur le plan clinique sous traitement à l'allopurinol L'évolution clinique sous 200 mg d'allopurinol a été mesurée pour chaque enfant sur les scores aux échelles de Conners et de Vineland avant traitement (T1 ), à 6 mois (T2) et à 12 mois de traitement (T3) pour les comportements et le niveau fonctionnel.
L'évolution sur le niveau de développement a été mesurée par les âges de développement au PEP3 avant traitement (T1 ) et après un an de traitement (T3).
L'évolution des scores reflète l'évolution clinique, avec une réduction des scores d'hyperactivité rapportée par les parents, et une amélioration globale des scores sur l'échelle de Vineland et PEP3.
Tableau 3 : Evolution des scores sur les échelles de Conners, Vineland, et PEP3 après 6 mois (T2) et 12 mois (T3) de traitement par allopurinol en comparaison des scores avant traitement (T1 ). On observe sous traitement :
- Une diminution des scores sur l'échelle de Conners pour les 3 patients, sur les échelles remplies par les parents comme sur les échelles remplies par les enseignants. Les enseignants n'ont pas été informés du traitement. Ce sont les scores concernant l'impulsivité et l'hyperactivité, les difficultés d'apprentissage et les troubles du comportement qui évoluent le plus sur l'échelle parentale, les scores d'impulsivité et d'hyperactivité, et celui d'inattention qui évoluent le plus sur les échelles remplies par les enseignants.
- Une amélioration des scores normalisés sur l'échelle de Vineland dans tous les domaines pour les 3 patients, plus marquée sur la communication.
- Une progression des âges équivalents de développement, bien que le rythme de progression reste lent par rapport à l'âge chronologique.
Evolution des comportements adaptatifs
L'évolution des niveaux adaptatifs mesurée sur les scores par l'échelle de Vineland montre :
- Une amélioration chez les 3 patients dans le domaine de la communication « écouter et comprendre ». Pour les patients P2 et P3, l'amélioration se produit les 6 premiers mois du traitement, entre T1 et T2, alors qu'elle se produit plus tard chez la patiente P1 . Les domaines « parler » et « lire et écrire » s'améliorent peu.
- Une amélioration chez les 3 patients dans le domaine de la vie quotidienne « prendre soin de soi », et peu ou pas d'amélioration sur la composante « vivre dans la communauté ». Le domaine « s'occuper de son domicile » tend à s'améliorer pour la patiente la plus âgée, cet item étant peu pertinent pour les enfants les plus jeunes.
- Une amélioration chez les 3 patients dans le domaine des habiletés sociales pour les dimensions « contact avec les autres » et « jeux libres », alors que la dimension « s'adapter » ne s'améliore pas.
Evolution des niveaux de développement
L'évolution des niveaux de développement mesurée sur le PEP 3 montre :
- Une amélioration nette dans le domaine de la motricité fine, limitée dans les domaines du langage expressif, de la cognition verbale et préverbale, et de la motricité globale, et une stagnation dans le domaine du langage expressif et de l'imitation oculo- motrice chez la patiente P1 , la plus âgée. - Une amélioration de plus d'un an d'âge de développement dans le domaine de la motricité globale, autour d'un an pour la motricité fine et le langage réceptif, et peu ou pas d'amélioration pour le langage expressif, la cognition verbale et préverbale, et l'imitation oculo-motrice pour le patient P2.
- Une amélioration dans tous les domaines de développement pour le patient
P3, le plus jeune, particulièrement dans le domaine du langage expressif et de la cognition préverbale et verbale, avec un gain supérieur à un an de niveau de développement. Evolution des comportements :
L'évaluation des troubles du comportement, des difficultés d'apprentissage, des symptômes d'impulsivité et d'hyperactivité, d'inattention et de passivité mesurés par les scores obtenus sur les échelles de Conners, remplies indépendamment aux 3 temps T1 , T2 et T3 par les parents et les enseignants montre :
- Une amélioration globale pour les 3 patients, mesurée par une diminution du v-score pour les 3 patients sur l'échelle remplie par les parents. Cette amélioration traduit notamment une diminution de l'impulsivité et des difficultés attentionnelles, et une amélioration des apprentissages, alors que les symptômes de somatisation, l'anxiété et les troubles du comportement restent faibles.
- Une diminution de l'hyperactivité et de l'impulsivité chez les 3 patients, sur l'échelle remplie par les enseignants.
- Une légère diminution de la passivité et des difficultés attentionnelles chez la patiente P1 .
- Une amélioration très nette des troubles du comportement, une diminution de la passivité et des difficultés attentionnelles chez les patients P2 et P3.
1 .5 Résumé des bénéfices et des risques prévisibles et connus pour les personnes se prêtant à la recherche
En résumé, les inventeurs ont observé sous traitement par allopurinol une amélioration clinique chez les 3 patients, plus importante chez le patient le plus jeune (P3). Cette amélioration se traduit notamment par une diminution des troubles attentionnels et de l'hyperactivité, mesurée par les parents et les enseignants, une amélioration du fonctionnement adaptatif, notamment sur le plan de la communication, et une amélioration relative du niveau de développement, portant notamment sur la compréhension du langage et la motricité fine et globale. Ce protocole n'apporte que des bénéfices compte tenu des résultats probants sur les 3 patients déjà traités et de l'inexistence de traitement pour cette pathologie jusqu'à ce jour.
Les risques sont limités à la formation de cristaux de xanthine et donc de calculs rénaux si la prise de boisson quotidienne est insuffisante. Il sera donc nécessaire de surveiller la cristallurie à 1 , 3, 6 et 12 mois de traitement puis tous les ans si le traitement à l'allopurinol est poursuivi.
Exemple 2 : poursuite de l'étude
Compte tenu du succès du traitement à l'allopurinol sur les 3 enfants atteints du déficit en ADSL décrit dans l'exemple 1 , un protocole hospitalier de recherche clinique (PHRC) est mis en place pour évaluer l'efficacité d'un traitement à l'allopurinol chez 12 autres patients présentant ce déficit en ADSL en France.
L'administration sera orale, à la dose théorique de 10 mg/Kg/jour en une ou plusieurs prises, sans dépasser 400 mg/jour chez les enfants et 900 mg/jour chez les adultes pendant 12 mois (cf tableaux 4 à 8). Elle sera débutée progressivement pour éviter les risques allergiques : 100 mg/jour pendant un mois, soit 1 comprimé à administrer le matin, puis augmentation progressive (dose intermédiaire prescrite pour M2) en fonction de la dose cible à atteindre à M3. Le traitement sera reconduit en l'absence d'effet indésirable de M3 à M6 puis de M6 à M12.
En cas de signe cutané, aucune adaptation de posologie n'est prévue, le traitement sera arrêté immédiatement.
La posologie pourra être augmentée à M6 jusqu'à une dose théorique de 20 mg/Kg/jour sans dépasser 400 mg/jour chez les enfants et 900 mg/jour chez les adultes si le dosage urinaire réalisé à M3 des métabolites SAICAr et S-Ado n'a pas diminué d'au moins 70%. Sinon, la posologie restera celle prescrite à M3, soit une dose théorique de 10mg/kg/jour.
posologie de 10 mg/kg/j: dose plafonnée à 900 mg/j. De MO à M3 avec démarrage à 100mg/j à M1 puis augmentation progressive à M2 puis pleine dose à M3, puis de M6 à M12 si le dosage urinaire de SAICAr et de S-Ado a diminué d'au moins 70%.
a eau : aque es oses a mnstrer c ez enant normo-r na pour une posologie de 10 mg/kg/j: dose plafonnée à 400 mg/j. De MO à M3 avec démarrage à 100mg/j à M1 puis augmentation progressive à M2 puis pleine dose à M3, puis de M6 à M12 si le dosage urinaire de SAICAr et de S-Ado a diminué d'au moins 70%.
posologie de 20 mg/kg/j: dose plafonnée à 900 mg/j. De M3 à M6, puis de M6 à M12 si le dosage urinaire de SAICAr et de S-Ado a diminué d'au moins 70%.
Tableau 7 : Abaque des doses administrer chez l'enfant normo-r nal pour une posologie de 20 mg/kg/j: dose plafonnée à 400 mg/j. De M3 à M6, puis de M6 à M12 si le dosage urinaire de SAICAr et de S-Ado a diminué d'au moins 70%.
Tableau 8 : Abaque indiquant le nombre et la répartition du moment de prise des comprimés en fonction de la dose prescrite. En présence d'insuffisance rénale la posologie adaptée sera celle préconisée par ΓΑΜΜ de l'allopurinol.
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine :
Tableau 9 : dose maximale préconisée pour les patients insuffisants rénaux.
A la fin des 12 mois de traitement, il sera reconduit (ou non). Ce choix sera laissé à la discrétion de l'investigateur principal.
Le traitement par l'allopurinol sera fait sans administration associée d'adénine.
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Claims

REVENDICATIONS
1 . Inhibiteur de la synthèse de novo des purines (SDNP), pour son utilisation comme médicament pour traiter des patients atteints de déficit en adénylosuccinate lyase (ADSL).
2. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 1 , pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit d'un substrat de l'hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT).
3. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 1 ou 2, pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit d'un analogue structural de l'hypoxanthine.
4. Inhibiteur de la SDNP selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit de l'allopurinol.
5. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est administré par voie orale.
6. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 5, caractérisé en ce que l'allopurinol est administré à un enfant, selon une posologie comprise entre 100 et 400 mg/jour.
7. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'allopurinol est administré selon une posologie de 200 mg/jour.
8. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'allopurinol est administré à un patient âgé de moins de 5 ans.
9. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 5, caractérisé en ce que l'allopurinol est administré à un adulte, selon une posologie comprise entre 300 et 900 mg/jour.
10. Inhibiteur de la SDNP selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'allopurinol est administré quotidiennement pendant au moins un an.
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