EP3316870A1 - Formulation effervescente a base de pyridoxal-5-phosphate - Google Patents

Formulation effervescente a base de pyridoxal-5-phosphate

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EP3316870A1
EP3316870A1 EP16741683.3A EP16741683A EP3316870A1 EP 3316870 A1 EP3316870 A1 EP 3316870A1 EP 16741683 A EP16741683 A EP 16741683A EP 3316870 A1 EP3316870 A1 EP 3316870A1
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EP
European Patent Office
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weight
phosphate
pyridoxal
pharmaceutical composition
mixture
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16741683.3A
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German (de)
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Stéphane AUVIN
Thomas STORME
Pascal VACONSIN
Vincent Boudy
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Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Original Assignee
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
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Publication date
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Definitions

  • An effervescent formulation comprising pyridoxal-5-phosphate, its method of preparation and its use in the treatment of neonatal epilepsy.
  • Pyridoxal 5 phosphate should be given to all neonates with epileptic seizures who have not responded to first-line therapy.
  • vitamin-sensitive epilepsy should be considered. There are two major entities: pyridoxonide-dependent epilepsy (OMIM 266100) and pyridoxamine-5-phosphate oxidase deficiency (OMIM 610090). In both diseases, early administration of pyridoxal phosphate can control epileptic seizures. The recommendations are therefore to treat all newborns and young infants who have epileptic seizures that do not respond to first-line treatment. In case of diagnostic confirmation, the treatment is administered for life.
  • Pyridoxal 5 phosphate or pyridoxal phosphate is an essential vitamin in the management of neonatal epileptic seizures and will be maintained for life in patients diagnosed with vitamin-sensitive epilepsy. will be confirmed.
  • P5P is currently provided to some neonatal services in the form of preparations made according to local habits, usually containing microcrystalline cellulose. Their administration to neonates is difficult because P5P is poorly soluble in water, a phenomenon characterized by the yellowish solid residue observed on the dissolution device. The clinical consequence is the incomplete administration of the dose as well as a loss of nursing time.
  • composition may be in the form of a capsule to be opened
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • P5P pyridoxal-5-phosphate
  • NaHCO 3 salt of sodium bicarbonate
  • At least one pharmaceutically acceptable excipient at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the molar ratio of P5P / aHC0 3 is between 0.75 and 1.5; more particularly between 0.78 and 1.5; between 0.80 and 1.5; between 0.85 and 1.5 or between 0.90 and 1.5.
  • the molar ratio of P5P NaHCO 3 is between 0.78 and 1.4; between 0.80 and 1.3; between 0.85 and 1, 2; or between 0.90 and 1, 1.
  • said mixture M further comprises pyridoxine hydrochloride, the weight ratio of P5P / pyridoxine hydrochloride being in particular between 0.5 and 1.5.
  • the excipient may be selected from a diluent, a sweetening agent, a flow agent or a mixture thereof. The excipient is especially chosen from pharmaceutically acceptable excipients in pediatrics.
  • a diluting agent there may be mentioned in particular isomalt, sucrose, mannitol, sorbitol, lactose, preferably isomalt.
  • the sweetening agent may especially be sucralose, sucrose, mannitol.
  • colloidal silica or magnesium stearate preferably colloidal silica.
  • the excipient is chosen from isomalt, sucralose, colloidal silica or a mixture thereof.
  • the mixture M represents 10 to 65% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • sucralose 0 to 0.3% by weight
  • colloidal silica 0 to 2% by weight of colloidal silica
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • sucralose 0 to 0.3% by weight
  • colloidal silica 0 to 2% by weight of colloidal silica
  • the pharmaceutical composition according to the invention is especially presented in the form of a pharmaceutical form intended for the oral route, in particular in the form of a capsule, to be opened or swallowed, the contents of which solubilize in water by an effervescence.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition for its use in the treatment of neonatal epilepsy as well as metabolic diseases with a need for vitamin B6 derivatives, in particular pyridoxal-5-phosphate such as hypophosphatasia , Familial hyperphosphatasia including Mabry syndrome related to phosphatidylinositol glycan anchor biosynthetase deficiency or hyperprolinaemia type 2 related to 1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase deficiency [4].
  • pyridoxal-5-phosphate such as hypophosphatasia
  • Familial hyperphosphatasia including Mabry syndrome related to phosphatidylinositol glycan anchor biosynthetase deficiency or hyperprolinaemia type 2 related to 1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase deficiency [4].
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to excipients which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for contact with human and animal tissues without undue toxicity. , irritation, allergic response, or other problematic complications in proportion to a reasonable benefit / risk ratio.
  • FIG. 1 Laser diffraction granulometry performed on the active ingredient at
  • FIG. 1 Appearance and Form of Particles - A: P5P alone, B: sodium bicarbonate and C: premix P5P / sodium bicarbonate
  • FIG. 3 Graph showing the average time of dilution of the hard capsules of P5P according to the formulation of the invention ( ⁇ 1 min) (formulation A) and according to the formulation of the prior art (formulation B),
  • Figure 4 Graphs showing mean values and standard deviations for capsules containing 25mg of P5P (Figure 4A) and 50mg of P5P ( Figure 4B), respectively, at different post-manufacturing analysis times. Examples
  • the powder therefore has two distinct modes with a majority of fine particles smaller than 10 ⁇ m.
  • the morphology was determined with an Olympus® SZCTV binocular loupe (x40 magnification) connected to a Videomet® image analysis software. This analysis was performed on the active ingredient (lot A), sodium bicarbonate (lot B) and on the premix (lot F).
  • P5P The morphological analysis of P5P shows a fluffy powder of small size, presenting clusters (Lot A). Sodium bicarbonate shows a small crystalline powder (Lot B).
  • the premix 100 mg of P5P / 34 mg of sodium bicarbonate - Lot C) takes up this fluffy appearance, showing aggregates as shown previously for lot A and consists of two distinct populations. P5P powder and premixture appear highly electrostatic. To limit this phenomenon, colloidal silica could be added to the mixtures.
  • the mixing time can be set to 5 minutes.
  • Formulation A was prepared as follows:
  • the P5P and then the colloidal silica were then incorporated into a suitably sized mortar and mixed. Then, Na bicarbonate was incorporated, and then all was mixed.
  • the powder mixture obtained was then packaged in the hard capsules.
  • Formulation B was prepared as follows:
  • the powder mixture obtained was then packaged in the hard capsules.
  • the stopwatch was stopped at 180 seconds if the dilution was not complete.
  • the experiment was carried out on 5 hard capsules of each formulation (IOmg of P5P in 2 ml of water).
  • Example 5 Stability study over time of pyridoxal-5-phosphate content of effervescent formulations containing pyridoxal-5-phosphate (P5P)
  • This formulation is prepared as follows:
  • P5P and pyridoxine hydrochloride then the colloidal silica, are then incorporated in a mortar of suitable size, and mixed. Then, Na bicarbonate is incorporated, then the whole is mixed.
  • the powder mixture obtained is then packaged in the hard capsules.

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Abstract

L'invention concerne une formulation pharmaceutique, à dissolution rapide par effervescence, comprenant du pyridoxal-5-phosphate, et son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale ainsi que des maladies métaboliques avec un besoin en pyridoxal-5-phosphate.

Description

FORMULATION EFFERVESCENTE A BASE DE PYRIDOXAL-5-PHOSPHATE
L'invention concerne une formulation effervescente comprenant du pyridoxal-5-phosphate, son procédé de préparation et son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale.
Le pyridoxal 5 phosphate (P5P) doit être administré à tous les nouveau-nés qui présentent des crises épileptiques qui n'ont pas répondu au traitement de première ligne.
Dans la période néonatale l'incidence des crises est plus élevée qu'à aucun autre moment de la vie (0,7 à 2,7 pour 1 000 naissances vivantes) [1, 2], Le traitement de première intention est le phénobarbital. La réponse au traitement est de 50% [3]. Chez les non-répondeurs, il faut envisager une épilepsie vitaminosensible. Il existe deux grandes entités: l'épilepsie pyridoxonidépendante (OMIM 266100) et le déficit en Pyridoxamine 5- phosphate oxydase (OMIM 610090). Dans ces deux maladies, l'administration précoce de pyridoxal phosphate peut contrôler les crises épileptiques. Les recommandations sont donc de traiter tous les nouveau-nés et jeunes nourrissons qui présentent des crises épileptiques ne répondant pas aux traitements de première ligne. En cas de confirmation diagnostic, le traitement est administré à vie.
Le pyridoxal 5 phosphate ou phosphate de pyridoxal, également désigné ci- après P5P ou P5P-H, est une vitamine indispensable dans la prise en charge des crises épileptiques néonatales et qui sera maintenu à vie chez les patients pour lesquels le diagnostic d' épilepsie vitaminosensible sera confirmé. A ce jour, il n'existe pas de spécialité pharmaceutique destinée à l'homme sous une forme adaptée à la pédiatrie. Le P5P est actuellement fourni à certains services de médecine néonatale sous la forme de préparations réalisées selon les habitudes locales, contenant généralement de la cellulose microcristalline. Leur administration aux nouveau-nés est difficile, car le P5P est peu soluble dans l'eau, phénomène caractérisé par le résidu solide jaunâtre observé sur le dispositif de dissolution. La conséquence clinique est l'administration incomplète de la dose ainsi qu'une perte de temps infirmier.
Phosphate de pyridoxal Il a maintenant été mis au point une formulation galénique effervescente à solubilisation rapide, et totale dans un volume adapté à l'administration permettant un gain de temps infirmier, une certitude d'administration de toute la dose de par une modification de l'aspect après dissolution. Cette formulation permet également l'ajout d'arôme pour améliorer la palatabilité du produit. Plus particulièrement, il a été mis en évidence que la solubilité du P5P dans l'eau pouvait être considérablement améliorée en associant le P5P à un sel de bicarbonate de sodium. Ainsi, lorsque le P5P est mis en présence de bicarbonate de sodium, un sel de P5PNa plus soluble dans l'eau que la forme acide (P5P-H) se forme, tandis que le dioxyde de carbone formé accélère la cinétique de dissolution selon deux phénomènes :
physique : la formation de bulles de C02 crée une effervescence capable d'« agiter » la suspension de poudre,
chimique : le dégagement gazeux de C02 déplace vers la droite l'équilibre chimique de la réaction.
P5P-H + NaHC03 P5PNa + H2C03
H2C03 => H20 + C02
Cette formulation peut se présenter sous la forme d'une capsule à ouvrir Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant :
un mélange M de pyridoxal-5-phosphate (P5P) et d'un sel de bicarbonate de sodium, (NaHC03), le rapport molaire de P5P/NaHC03 pouvant être compris entre 0,75 et 1,5, et étant de préférence égal à 1.
au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation avantageux, le rapport molaire de P5P/ aHC03 est compris entre 0,75 et 1,5; plus particulièrement entre 0,78 et 1,5 ; entre 0,80 et 1,5 ; entre 0,85 et 1,5 ou entre 0,90 et 1,5.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, le rapport molaire de P5P NaHC03 est compris entre 0,78 et 1,4; entre 0,80 et 1,3 ; entre 0,85 et 1 ,2 ; ou entre 0,90 et 1 ,1.
Selon un mode de réalisation, ledit mélange M comprend en outre du chlorhydrate de pyridoxine, le rapport massique de P5P/ chlorhydrate de pyridoxine étant en particulier compris de 0,5 à 1,5. L'excipient peut être choisi parmi un agent diluant, un agent édulcorant, un agent d'écoulement ou un mélange de ceux-ci. L'excipient est notamment choisi parmi les excipients pharmaceutiquement acceptables en pédiatrie.
Comme exemple d'agent diluant, on peut citer notamment l'isomalt, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, le lactose, de préférence l'isomalt.
L'agent édulcorant peut être notamment le sucralose, le saccharose, le mannitol.
Comme exemple d'agent d'écoulement, on peut citer la silice colloïdale ou le stéarate de magnésium, de préférence la silice colloïdale.
Selon un mode de réalisation, l'excipient est choisi parmi l'isomalt, le sucralose, la silice colloïdale ou un mélange de ceux-ci.
Selon un mode de réalisation, le mélange M représente 10 à 65% en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend :
10 à 65 % en poids d'un mélange M de pyridoxal-5-phosphate et de bicarbonate de sodium,
33 à 85% en poids d'isomalt,
0 à 0,3 % en poids de sucralose,
- 0 à 2% en poids de silice colloïdale,
Lesdits pourcentages en poids étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend :
- 10 à 65 % en poids d'un mélange M de pyridoxal-5-phosphate, de chlorhydrate de pyridoxine et de bicarbonate de sodium,
33 à 85% en poids d'isomalt,
0 à 0,3 % en poids de sucralose,
0 à 2% en poids de silice colloïdale,
lesdits pourcentages en poids étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique selon l'invention est notamment présentée sous la forme d'une forme pharmaceutique destinée à la voie orale, en particulier sous la forme d'une capsule, à ouvrir ou à avaler, dont le contenu se solubilise dans l'eau par une effervescence.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale ainsi que des maladies métaboliques avec un besoin en dérivés de vitamine B6, en particulier en pyridoxal- 5-phosphate telles que l'hypophosphatasie, Fhyperphosphatasie familiale dont le syndrome de Mabry lié à un déficit en phosphatidylinositol glycan anchor biosynthétase ou l'hyperprolinémie de type 2 lié à un déficit en l-pyrroline-5-carboxylate déshydrogénase [4].
Définitions
Tel qu'il est utilisé ici, le terme «pharmaceutiquement acceptable» se réfère à des excipients qui sont, dans la portée d'un jugement médical sensé, appropriés pour le contact avec les tissus d'êtres humains et d'animaux sans toxicité excessive, irritation, réponse allergique, ou autres complications problématiques en proportion avec un rapport bénéfice / risque raisonnable.
Figures
Figure 1 : Granulométrie par diffraction laser réalisée sur le principe actif à
1, 2, 3 bar
Figure 2 : Aspect et forme des particules - A : P5P seul, B : bicarbonate de sodium et C : prémélange P5P/bicarbonate de sodium
Figure 3 : Graphique présentant le temps moyen de dilution des capsules dures de P5P selon la formulation de l'invention (<1 min) (formulation A) et selon la formulation de l'art antérieur (formulation B),
Figure 4 : Graphiques présentant les valeurs moyennes et les écarts types relatifs aux capsules contenant 25mg de P5P (figure 4A) et 50 mg de P5P (figure 4B), respectivement, à différents temps d'analyse après fabrication. Exemples
Tableau I : Matières premières et Nom des lots utilisés ci-après
Tableau II : Mélanges et Nom des lots utilisés ci-après
NB ; Lot F: ratio lOOmg de P5P pour 34mg de bicarbonate de sodium soit un 1 équivalent de bicarbonate de sodium par rapport au P5P.
Lots G à J : ratio 50% de prémélange (P5P + bicarbonate) pour 50% d'excipients, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : Approche physicochimique pour le choix de la nouvelle formulation galénique
Granulomètrie par diffraction laser (Pharmacopée Européenne (PE), édition en vigueur, 2.9,31)
Méthodes : L'analyse de la distribution granulométrique a été réalisée en voie sèche sur un granulomètre laser Mastersizer S (Malvern®). La plage de détection de cet appareil en voie sèche s'étend de 0,05μηι à 900μηι. Cette étude a été réalisée sur 20g de principe actif, à la pression de 1, 2 et 3 bars. Chaque essai a été effectué 3 fois pour chaque pression.
Résultats : La taille des particules du P5P est inférieure à 100 μηι (d50 = 1 lpm). Cependant, quelle que soit la pression appliquée, le P5P présente un premier pic avec une majorité de particules dont la taille est comprise entre 1 et 10 μηι et un deuxième pic dont la taille des particules est entre 50 et 100 μπι. Ce second pic est d'autant plus marqué que la pression augmente et notamment à 3 bars (Figure 1).
La poudre présente donc deux modes distincts avec une majorité de fines particules inférieures à 10 pm.
Exemple 2 : Morphologie des particules
Méthodes : La morphologie a été déterminée avec une loupe binoculaire Olympus® SZCTV (grossissement x40) reliée à un logiciel d'analyse d'images Videomet®. Cette analyse a été réalisée sur le principe actif (lot A), le bicarbonate de sodium (lot B) ainsi que sur le pré-mélange (lot F).
Résultats : Une analyse d'image sur le P5P, le bicarbonate de sodium ainsi que sur le prémélange a été réalisée (Figure 2).
L'analyse morphologique du P5P montre une poudre floconneuse de petite taille, présentant des amas (Lot A). Le bicarbonate de sodium montre une poudre cristalline de petite taille (Lot B). Le prémélange (lOOmg de P5P / 34mg de bicarbonate de sodium - Lot C) reprend cet aspect floconneux, présentant des agrégats comme montré précédemment pour le lot A et est composé de deux populations distinctes. La poudre P5P et le prémélange semblent très électrostatiques. Pour limiter ce phénomène, de la silice colloïdale pourrait être ajoutée aux mélanges.
Exemple 3 : Rhéologie
A. Ecoulement à l'entonnoir et angle de repos (PE 2.9.16 - 2.936)
Méthodes : Les essais ont été effectués sur un testeur d'écoulement Erweka® sur l'ensemble des matières premières et mélanges testés à l'aide d'un entonnoir normalisé. Les tests réalisés sur les matières premières ont été effectués sur 100g de poudre, et sur 20g pour mélanges (lots A, F, G, H, I, J).
Résultats : Les excipients (lots B à Q) s'écoulent librement du fait qu'il s'agit d'excipients fonctionnalisés, selon la pharmacopée Européenne (Section 1.1 sur les généralités) pour améliorer leur écoulement, en jouant sur la taille, la forme des particules et, par conséquent sur la densité relative des poudres.
Tableau III : Ecoulement des différents lots
En revanche, aucun écoulement n'est observé pour le principe actif (lot A), le prémélange (lot F) et les mélanges (saccharose pour le lot G, sorbitol pour le lot H, isomalt pour le lot I et mannitol pour le lot J) malgré l'ajout de silice colloïdale. Cependant, les charges électrostatiques qui pourraient présenter un réel frein au remplissage des capsules dures ne sont plus observées.
La détermination de l'angle de repos a été réalisé sur les poudres seules et sur les mélanges, telle que définie à la Pharmacopée Européenne. Différents temps de mélange à 5, 30 et 30 minutes ont été testés sur les mélanges (lots de F à J) pour déterminer l'impact du temps de mélange sur l'écoulement (tableau IV).
N.R. : Non Réalisé
Tableau IV : Angles de repos après différents temps de mélange
L'angle de repos du P5P seul n'est pas interprétable du fait du non écoulement de la poudre. Néanmoins, en mélange avec le bicarbonate de sodium (lot F), l'angle de repos est mesurable. Il existe donc une amélioration de l'écoulement dû à l'excipient. Les excipients testés pour compression directe présentent des angles de repos similaires avec un meilleur écoulement pour le lot D (saccharose).
Ces excipients en mélange avec le P5P et le bicarbonate de sodium semblent améliorer légèrement l'angle de repos des lots G à J dès 5 minutes. L'augmentation du temps de mélange jusqu'à 30 minutes n'influence pas l'écoulement de ces mélanges.
Par conséquent, le temps de mélange pourra être fixé à 5 minutes.
B. Tassement (PE 2.9.34)
Méthodes : Les essais ont été effectués sur un voluménomètre (Erweka® GmbH SVM12). Cet essai permet de déterminer les indices de Carr et de Hausner. Les tests réalisés sur les matières premières ont été effectués sur 100g de poudre, et sur 20g pour mélanges (lots A, F, G, H, I, J).
Résultats : Le tassement a été réalisé sur les matières premières ainsi que sur les mélanges préparés (tableau V).
a eau : rincipa es caract ristiques apr s tassement
Concernant l'aptitude au tassement (V10-V500), quelle que soit la poudre, quel que soit le mélange, tous les lots présentent une différence inférieure à 20mL. Ces mélanges se tassent peu et seraient donc favorables à une mise en capsules dures.
Pour les indices de Carr (le) et de Hausner (Ih), tous les excipients présentent un très bon écoulement avec des le et Ih inférieurs à 20% et 1 ,20, respectivement. De même, en mélange avec le P5P et le bicarbonate (Lot G à J), les indices sont améliorés en comparaison au prémélange (lot F).
Par ailleurs, tous les excipients testés semblent très proches les uns des autres.
Quelle que soit la méthode pour quantifier l'écoulement, les excipients testés permettent d'améliorer l'écoulement des différents mélanges. Ceci est très certainement dû au fait qu'il s'agit d'excipients fonctionnalisés pour améliorer leur écoulement. Exemple 4 : Essais de dissolution selon les pratiques infirmières de ÎOmg de P5P dans 2mL d'eau stérile versable de la nouvelle formulation galénique (Formulation A) et de la formulation de l'état de la technique (Formulation B)
La formulation A a été préparée comme suit :
10 mg de P5P, 4,5 mg le bicarbonate de Na, 0,2 mg la silice colloïdale ont été pesés séparément.
Le P5P puis la silice colloïdale ont ensuite été incorporés dans un mortier de taille adaptée, et mélangés. Ensuite, a été incorporé le bicarbonate de Na, puis l'ensemble a été mélangé.
Environ 150 mg d'isomalt, comme diluant , nécessaire à la fabrication des capsules dures (taille n°4) ont ensuite été ajoutés.
Le mélange de poudre obtenu a ensuite été conditionné dans les capsules dures.
La formulation B a été préparée comme suit:
10 mg de P5P ont été pesés, et la quantité nécessaire de diluant pour préparer les gélules n°4, en l'occurrence la cellulose microcristalline, a ensuite été ajoutée. L'ensemble a été mélangé dans un mortier et
Le mélange de poudres obtenu a ensuite été conditionné dans les capsules dures.
Afin de mimer la préparation du traitement au chevet du patient, il a été procédé de manière répétée à une mesure au chronomètre de la dissolution de 1 capsule dure de taille n°4 contenant la formulation selon l'invention (Formulation A) par rapport à une capsule dure de taille n°4 contenant la formulation B.
Le chronomètre a été arrêté à 180 secondes si la dilution n'était pas complète. L'expérience a été réalisée sur 5 capsules dures de chaque formulation (IOmg de P5P dans 2 mL d'eau).
Les résultats obtenus sont rapportés sur la figure 3. On constate que le temps moyen de dilution est inférieur à 1 minute pour la formulation A et supérieur à 180 secondes pour la formulation B. On observe, pour cette dernière, après 180 secondes, une dissolution incomplète du P5P et de la cellulose microcristalline qui restent en suspension. Exemple 5 : Etude de stabilité dans le temps du contenu en pyridoxal- -5-phosphate de formulations effervescentes contenant du pyridoxal— 5-phosphate (P5P)
Deux lots de capsules contenant une formulation effervescente comprenant du P5P, du bicarbonate de Na, de la silice colloïdale et de l'isomalt dans les mêmes proportions que dans la formulation A, mais avec respectivement 25mg et de 50mg de P5P, ont été préparées selon l'exemple 4. Ces deux lots, fabriqués séparément, ont été conservés en ambiance standard de température.
Un dosage de P5P a été réalisé (HPLC UV 205nm) sur 10 gélules à 1 1 jours, 48 jours et 312 jours après fabrication pour les gélules après 25mg et à 15 jours, 52 jours et 316 jours après la fabrication des gélules de 50mg (figure 4).
Les valeurs moyennes et écart-types étaient, pour 10 capsules de 25mg, de 26,9±l,lmg à 11 jours, de 25,8±l,9mg à 48 jours et de 25,l±2mg à 312 jours après fabrication (figure 4A).
Les valeurs moyennes et écart-types étaient, pour 10 capsules de 50mg, de 53,4±2,4mg à 15 jours, de 50,8±l,9mg à 52 jours et de 48,6±l ,8mg à 316 jours après fabrication (figure 4B).
Exemple 6 : Préparation d'une formulation comprenant du P5P et du chlorhydrate de pyrioxine
Cette formulation est préparée comme suit :
10 mg de P5P, 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine, 4,5 mg le bicarbonate de Na, 0,2 mg la silice colloïdale sont pesés séparément.
Le P5P et le chlorhydrate de pyridoxine, puis la silice colloïdale, sont ensuite incorporés dans un mortier de taille adaptée, et mélangés. Ensuite, est incorporé le bicarbonate de Na, puis l'ensemble est mélangé.
Environ 150 mg d'isomalt, comme diluant , nécessaire à la fabrication des capsules dures (taille n°4) sont ensuite ajoutés.
Le mélange de poudre obtenu est ensuite conditionné dans les capsules dures.
11 est à noter que les quantités respectives de P5P, de chlorhydrate de pyridoxine et des excipients peuvent être augmentées ou diminuées selon les apports voulus, la quantité de bicarbonate de Na étant alors adaptée à celle de P5P, selon la présente invention.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant :
un mélange M de pyridoxal-5-phosphate (P5P) et de bicarbonate de sodium (NaHC03), le rapport molaire de P5P/NaHC03 étant compris entre 0,75 et 1 ,5, et étant de préférence égal à 1 ,
au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle l'excipient est choisi parmi un agent diluant, un agent édulcorant, un agent d'écoulement ou un mélange de ceux-ci.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le mélange M comprend en outre du chlorhydrate de pyridoxine.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le mélange M représente 10 à 65% en poids par rapport au poids total de la composition.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'excipient est choisi parmi l'isomalt, le sucralose, la silice colloïdale ou un mélange de ceux-ci.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant :
10 à 65 % en poids d'un mélange M de pyridoxal-5-phosphate et de bicarbonate de sodium,
33 à 85% en poids d'isomalt,
0 à 0,3 % en poids de sucralose,
0 à 2% en poids de silice colloïdale,
Lesdits pourcentages en poids étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, se présentant sous la forme d'une forme pharmaceutique destinée à la voie orale.
8. Composition selon la revendication 7, se présentant sous la forme d'une capsule, à ouvrir ou à avaler.
9. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale ainsi que des maladies métaboliques avec un besoin en dérivés de la vitamine B6, en particulier en pyridoxal-5- phosphate.
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