EP3148973A1 - Novel compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type as precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and the disulfides thereof - Google Patents

Novel compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type as precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and the disulfides thereof

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Publication number
EP3148973A1
EP3148973A1 EP15735988.6A EP15735988A EP3148973A1 EP 3148973 A1 EP3148973 A1 EP 3148973A1 EP 15735988 A EP15735988 A EP 15735988A EP 3148973 A1 EP3148973 A1 EP 3148973A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
histidine
acid
derivatives
acetylsulfanyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15735988.6A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Irène ERDELMEIER
Sylvain Daunay
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Tetrahedron SAS
Original Assignee
Tetrahedron SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Tetrahedron SAS filed Critical Tetrahedron SAS
Publication of EP3148973A1 publication Critical patent/EP3148973A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to:
  • the present invention relates to novel 5-acylsulfanylhistidine compounds and their derivatives, as well as their methods of preparation and their use as precursors of the corresponding 5-sulfanylthistides and their disulfides. More particularly, this invention relates to the synthesis of novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives, their salts as direct precursors of the corresponding 5-sulfanylthistides and their disulfides.
  • the recent IUPAC "suifanyl” nomenclature for the "-SH” group is applied for the compounds described in the invention instead of the different terms previously used in the literature such as "thiohistidine",
  • a first example is constituted by the group of adenochromines
  • Ovothiols A, B and C see De Luna et al., J. Phys. Chemistry, 2013, DOI: 10.1021 / jp402514w;
  • the 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives would be very good precursors of 5-sulfanylhistidine and its derivatives. Since these 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives are not known, it would therefore be necessary to have a synthesis method which makes it possible to directly introduce an acylsulfanyl group at the 5-position of a histidine. Such a method, to our knowledge, has never been described so far. This new method of direct introduction of an acylsulfanyl group at the 5-position of histidine or of one of its derivatives would be all the more interesting since it could be carried out without a protective group and in water as a solvent. reaction.
  • One of the aims of the present invention is therefore to provide new compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type and their derivatives which may be precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of these novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives using a new method for the direct introduction of an acylsulfanyl group at the 5-position of a histidine or the one of its derivatives without a protective group and in water as a solvent.
  • Another object of the present invention is the use of these novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives as precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides.
  • the present invention therefore aims:
  • the subject of the present invention is new 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives corresponding to the following general formula (I):
  • R 1 H, alkyl, in particular CH 3 ;
  • R 5 alkyl, in particular methyl, phenyl
  • the invention encompasses all stereoisomers, diastereoisomers and enantiomers, especially at the carbon atom carrying the COOH group, taken alone or as a mixture.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, tartaric, phosphoric or with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic such as methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic, ethanesulfonic, arylsulphonic acids such as benzene- and para-toluenesulfonic acids .
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, tartaric, phosphoric
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic such
  • an alkyl radical is understood to mean a group comprising 1 to 6 linear or cyclic carbon atoms, optionally branched,
  • substituted alkyl radical means an alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, or substituted with an alkenyl group containing one or more carbon-carbon double bonds, or substituted with one or more OH, SH or NH 2 or COOH, as well as their enantiomers, and their diastereoisomers.
  • aryl radical it is understood a phenyl group optionally fluorinated or polyfluorinated, and optionally comprising one or more OH or SH or NH 2 or COOH functions
  • ⁇ -amino-acyl radical it is understood the acyl radical of any amino-proteogenic acid, that is to say any amino-acid used in the composition of proteins found in the plant, animal world, including man .
  • the subject of the invention is also a process A for the preparation of the new compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type and their derivatives of general formula (I), explained in the attached FIG. 1, and characterized in that it includes the following steps:
  • the halogenium ion generating agent X + may be:
  • the polar protic solvent may be water or an aqueous solution.
  • the carbothioic acid sulfur-containing reagent may be, for example, thioacetic acid; or thiobenzoic acid, or mixtures thereof.
  • the sulfur-containing reagent of the carbothioic acid salt type may be, for example, potassium thioacetate, optionally in admixture with a carbothioic acid mentioned above.
  • the temperature will be between 0-5 ° C.
  • the subject of the present invention is the use of the abovementioned 5-acylsulfanyl compounds of formula (I) or of its derivatives, for the preparation of corresponding 5-sulfanyl-histidine compounds and their disulfides described below.
  • the invention covers novel 5-sulfanylhistidine compounds and their derivatives corresponding to the following general formula (II):
  • R 1 H then R 2 , R 3 and R 4 can not be simultaneously H.
  • the invention encompasses all stereoisomers, diastereoisomers and enantiomers, in particular at the carbon atom carrying the COOH group, as well as all the corresponding disulfides, taken alone or as a mixture.
  • an alkyl radical is understood to mean a group comprising 1 to 6 linear or cyclic carbon atoms, optionally branched,
  • acyl radical of any amino acid proteogenic, ie any amino acid involved in the composition of proteins found in the plant world, animal, including man.
  • FIG. 2 Representative spectrum ( 1 H NMR, 400 MHz) of the reaction mixture obtained in Example 1, preparation of L-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound 1)
  • FIG. 3 Representative spectrum ( 1 H NMR, 400 MHz) of the reaction mixture obtained in Example 3, preparation of L-5-acetylsulfanyl-O, N (dimethyl) -histidine (Compound 2)
  • FIG. 4 Representative spectrum ( 1 H NMR, 400MHz) of the reaction mixture obtained in Example 5, preparation of L-5-acetylsulfanyl-aN, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 3)
  • the hydrochloride of L-histidine monohydrate (52.93 g, 250 mmol, 1 eq) is dissolved in 1.5 l of deionized water, and the solution is cooled to 0 ° C in 30 minutes. With vigorous stirring the bromine (16.7 ml, 51.93 g, 325 mmol, 1.3 eq) was added dropwise very rapidly. The solution turns red. The thioacetic acid (73.3 ml, 78.46 g, 1 mole, 4 eq.) Is added very rapidly: the solution becomes discolored immediately and changes from red to light yellow. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 1 h.
  • Compound 1 is obtained with a reaction yield of 75 mol% as calculated from the 1 H NMR spectrogram (in the reaction mixture).
  • Compound 2 is obtained with a reaction yield of 70 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram.
  • a low intensity singlet corresponding to the hydrolysed product (compound 18b) is detected at 8.33 ppm.
  • a singlet corresponding to the excess of the thioacetic acid is detected at 2.48 ppm, a singlet at 2.78 ppm corresponding to the succinimide as well as low intensity signals corresponding to the secondary products, such as acetic acid detected at 2,0ppm.
  • Compound 5 is obtained with a reaction yield of 65 mol% as calculated from the NMR spectrogram.
  • the ethanol signals are detected at 18ppm and 3.65ppm.
  • 1-methyl-hercynin (430 mg, 2 mmol, 1 eq) is dissolved in 15 ml of deionized water. Concentrated 37% hydrochloric acid (170 ⁇ l, 2 mmol, ⁇ 1 eq.) Is added and the solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, N-bromosuccinimide (465 mg, 2.6 mmol, 1.3 eq) was added. After 3 minutes, the thioacetic acid (740 ⁇ l, 10 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is maintained at 0 ° C for 30 minutes.
  • a singlet corresponding to the excess of the thioacetic acid is detected at 2.48 ppm, a singlet at 2.78 ppm corresponding to the succinimide as well as low intensity signals corresponding to the secondary products, such as acetic acid detected at 2,0ppm.
  • Example 10 Preparation of L-5-acetylsulfanyl- ⁇ -N (L-alanyl) -histidine (Compound 7) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
  • the ⁇ , N (L-alanyl) -histidine (500 mg, 2.2 mmol, 1 eq) is dissolved in 15 ml of deionized water containing 37% concentrated hydrochloric acid solution (370 ⁇ , 4%). 4 mmol, 2 eq.) And the solution is cooled to 0 ° C. N-bromosuccinimide (510 mg, 2.9 mmol, 1.3 eq) is added in one portion: the mixture becomes clear orange after 30 seconds. After 3 minutes, the thioacetic acid (820 ⁇ l, 11.0 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
  • Compound 7 is obtained with a reaction yield of 65 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram of a sample.
  • reaction mixture is washed with 2x25 ml of ethyl acetate and the compound is then purified on a silica column (2/2/1 ethyl acetate / ethanol / water) to give 7 (410 mg, 54.degree. %, purity 88%) as a clear oil.
  • a singlet corresponding to succinimide is detected at 2.68 ppm.
  • N (pentanoyl) -histidine 450 mg, 1.43 mmol, 1 eq.
  • 10 ml of demineralized water containing a 37% concentrated hydrochloric acid solution 120 ⁇ l, 1.43 ml). mmol, 1 eq.
  • N-bromosuccinimide 330 mg, 1.86 mmol, 1.3 eq
  • the thioacetic acid 530 ⁇ l, 7.15 mmol, 5 eq
  • Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
  • Compound 8 is obtained with a reaction yield of 67 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram of a sample.
  • the product is purified on a silica column (mixture 90% ethyl acetate / ethanol 3/1 and 10% water).
  • the 5-acetylsulfanyl- ⁇ , N (pentanoyl) -histidine (compound 8) is obtained in the form of a transparent oil (320 mg, 64%, purity 90%).
  • the 5-acylsulfanyl compounds are prepared in situ and then hydrolyzed directly, while stirring the reaction medium, preferably by heating.
  • reaction medium The presence of a thiol, such as mercaptopropionic acid or dithiothreitol, is beneficial for the easy isolation of 5-sulfanylthistidine derivatives, but it is in no way necessary for the hydrolysis itself, as demonstrated in the literature.
  • Example 22 "One pot" preparation of L-5-sulfanylhistidine via in situ preparation of 5-acetylsulfanylhistidine followed by hydrolysis (Compound 18)
  • Example 23 "One pot" preparation of D-5-sulfanylhistidine via in-situ preparation of 5-acetylsulfanyl-histidine followed by hydrolysis (Compound 19)
  • D-Histidine (3.92 g, 25 mmol, 1 eq) is dissolved in 150 ml deionized water and 37% concentrated hydrochloric acid solution (4.17 ml, 4.92 g, 50 mmol). 2 eq.), Then the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (5.78 g, 32.5 mmol, 1.3 eq) is added all at once: the solution becomes clear orange Thioacetic acid (7.33 ml, 7.85 g, 200 ml) mmol, 4 eq) is added all at once, stirring is vigorously maintained at 0 ° C.
  • Example 24 "one pot” preparation of D, L-5-sulfanylhistidine via in situ preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis (Compound 20)
  • the 3-mercaptopropionic acid (8.0 ml, 9.65 g, 90 mmol, 6 eq) is added and the solution is then heated at 100 ° C for 18 h. A precipitate corresponding to the disulfide of thioacetic acid and mercaptopropionic acid is removed by filtration. The filtrate is washed twice with 100 ml of ethyl acetate. After neutralization and crystallization in the presence of dithiothreitol (233 mg, 1.5 mmol, 0.1 eq.), 650 mg of D, L-5-sulfanylhistidine (Compound 20) (23%, 29% relative to the amount of intermediate SAc) are obtained in the form of a white solid.
  • the L-histidine hydrochloride monohydrate (14.82 g, 70 mmol, 1 eq) is dissolved in 126 ml of deionized water, and the solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, the bromine (4.32 ml, 13.42 g, 84 mmol, 1.2 eq.) Is added dropwise very rapidly. The solution becomes red. The thioacetic acid (18.0 ml, 19.2 g, 245 mmol, 3.5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 20 minutes.
  • the slightly yellow solution obtained is extracted twice with 120 ml of ethyl acetate. After hydrolysis under heat, oxidation and purification on the resin DOWEX 50WX2-400 the hydrochloride hydrate of the disulfide of the L-5-sulfanyl-N, N (dimethyl) -histidine (compound 24x4HClxH2O, 1.2 g, 41%) is obtained in the form of a beige powder.
  • Compound 25 Compound 2 is prepared and purified by column as described in Example 3, using an ethyl acetate / ethanol gradient followed by elution with water. The aqueous fraction containing the pure compound 2 is placed in a water bath at 40 ° C., and heated with stirring for 8 hours. Samples are taken every 60 minutes, and the mixture analyzed by HPLC.
  • the 3-mercaptopropionic acid (11.07 ml, 13.4 g, 125 mmol, 5 eq) is added to the aqueous phase and then the solution is heated at 130 ° C for 3h. After extraction, neutralization and crystallization in the presence of dithiothreitol (1.95 g (12.5 mmol, 0.5 eq)) L-5- sulfanyl - ⁇ , N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 26) (2.22 g, 38%, 58% relative to the amount of the intermediate SAc) is obtained in the form of a white powder (to be stored under an inert atmosphere).
  • Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5. 100 mg (0.33 mmol, 1 eq) of compound 3 are solubilized in 2.4 mL of D20. 172 mg of 3-mercaptopropionic acid (142 ⁇ l, 5 equivalents) are added, and the solution is heated to 40 ° C. Conversion is followed by 1 H-NMR and HPLC-ELSD. The hydrolysis yield of compound 3 is 90% after 3h (followed by
  • Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5. 170 mg (0.6 mmol) of compound 3 are solubilized in 10 mL of water, and the solution is heated to 90 ° C in air during 7h. The conversion is followed by HPLC. The hydrolysis of compound 3 is complete after 7h. The solution is evaporated to dryness. The residue is taken up in a mixture of 5 mL of methanol and 93 mg (0.6 mmol) of dithiothreitol. After stirring for 4 hours under an inert atmosphere, 2 ml of ethanol are added. A precipitate forms immediately, which is filtered and washed with ethanol (2x2mL) and then with ethyl ether (2x2mL). After drying, 104 mg (72%) of L-5-sulfanyl-N, N, N (trimethyl) histidine are obtained in the form of a beige powder.
  • L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 26, 300 mg, 1.29 mmol, 1 eq) is dissolved in 50 ml of demineralized water. The colorless solution is stirred at room temperature for 4 days. After filtration and lyophilization of the filtrate, the disulfide of L-5-sulfanyl- ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ (trimethyl) -histidine (Compound 27) (263 mg, 89%) is obtained in the form of a yellow powder.
  • Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5, using an ethyl acetate / ethanol gradient followed by elution with water.
  • the aqueous fraction containing pure compound 3 is placed in a water bath at 40 ° C, and heated with stirring for two days. Samples are taken every hour, and the mixture analyzed by HPLC.
  • Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5. 30 mg of compound 3 are solubilized in 600 ⁇ L of D 2 0, the solution transferred to an NMR tube, which is kept at room temperature. The conversion is monitored by 1 H-NMR. The hydrolysis of compound 3 is almost complete after 2 days, and a mixture containing disulfide 27 and thiol 26 ( ⁇ 3: 1) is obtained.
  • the 3-mercaptopropionic acid (5.26 ml, 6.36 g, 60 mmol, 6 eq) is added and the solution is heated at 80 ° C overnight. The solution is cooled to ambient temperature and then extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is purified on silica to yield L-5-sulfanyl- ⁇ (acetyl) histidine disulfide hydrochloride (compound 28) as an orange oil (520 mg, 17%, 36% relative to the amount of intermediate SAc).
  • the disulfide hydrochloride of L-5-sulfanyl- ⁇ , N (acetyl) -histidine (Compound 28) (520 mg, 834 pmol, 1 eq.) Is dissolved in 50 ml of water and the pH of the solution brown is adjusted to 4.5 by adding NH 4 OH. 3-Mercaptopropionic acid (4.38 ml, 5.31 g, 50 mmol, 5 eq) is added. The solution is heated at 70 ° C for 2h. The solution is extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is evaporated to dryness to give L-5-sulfanyl- ⁇ , N (acetyl) -histidine (Compound 29) (390 mg, 86%) as a beige solid.
  • Example 30 "One pot” preparation of L-5-sulfanyl carnosine via in-situ preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis (Compound 30)
  • 1-methyl-L-histidine (0.84 g, 5 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 35 ml of demineralized water and a 37% solution of concentrated hydrochloric acid (835 ⁇ l (10 mmol, 2 eq. ) is added, then the solution is cooled to 1 ° C. The stirring is maintained very strong N-bromosuccinimide (1.17 g, 6.5 mmol, 1.3 eq.) is added rapidly. minutes, the thioacetic acid (2.57 ml, 2.74 g, 35 mmol, 7 eq) is added very rapidly, stirring is vigorous at 0 ° C. for 30 minutes, the solution is extracted with 40 ml.
  • L-5-sulfanyl-1-methyl-histidine disulfide (Compound 25) (427 mg, 0.52 mmol, 1 eq) is suspended in 25 ml of methanol. The medium is heated to 50 ° C. and then dithiothreitol (299 mg, 1.92 mmol, 2 eq.) Is added. After stirring for 1 h at room temperature and precipitation with ethyl ether, L-5-sulfanyl-1-methyl-Histidine (Iso-ovothiol A, Compound 32) (295 mg, 69%) is obtained as a a slightly greyish powder.
  • Example 32 Preparation of L-5-sulfanyl- (X, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine disulfide by hydrolysis of the 5-acetylsulfanyl- ⁇ , N, N (dimethyl) -1-methyl- Histidine followed by oxidation in air (Compound 33)
  • Compound 5 is prepared and purified by column as described in Example 8. 180 mg (0.63 mmol, 1 eq) of compound 5 are solubilized in 20 ml of water. The clear solution is stirred in the presence of oxygen for 20 hours at room temperature. After lyophilization, the disulfide L-5-sulfanyl-a, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 33, 98%) is obtained in the form of a greenish amorphous solid.
  • Example 33 "One pot" preparation of L-5-sulfanyl- ⁇ , N, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine disulfide (Compound 34 dihydrochloride) via in-situ preparation of L-5- acetylsulfanyl- ⁇ , N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine followed by hydrolysis and oxidation
  • 1-methyl-hercynin (510 mg, 2 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 15 ml of deionized water containing 37% concentrated hydrochloric acid solution (170 ⁇ l, 2 mmol, 1 eq.), Then the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (465 mg, 2.6 mmol, 1.3 eq) is added rapidly. After 3 minutes, the thioacetic acid (740 ⁇ l, 10 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
  • the mixture is extracted with 2x20 ml of ethyl acetate and then diluted in 160 ml of ethyl acetate / ethanol (3/1) for purification on a silica column (ethyl acetate / ethanol / water 2 / 2/1).
  • the slightly pink oil obtained is oxidized with dimethyl sulfoxide (140 ⁇ l, 2 mmol, 1 eq.) In a solution of glacial acetic acid. The solution is heated for one hour at 80 ° C.
  • the disulfide dihydrochloride of L-5-sulfanyl- ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , (trimethyl) -1-methyl-histidine (compound 34) is obtained after purification on a silica column (acetate of ethyl / ethanol / water 2/2/1 then elution with 0.5M hydrochloric acid) as a slightly yellow oil (110 mg, 10%).
  • Compound 7 is prepared and purified by column as described in Example 10. 340 mg (1 mmol, 1 eq) of compound 7 are solubilized in 20 ml of water. The clear solution is shaken in the absence of oxygen for 6 days at room temperature. After evaporation to dryness, L-5-sulfanyl- ⁇ , N (L-alanyl) -histidine (Compound 35, 92%) is obtained in the form of a beige amorphous solid.

Landscapes

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Abstract

The invention relates to a compound of the 5-acylsulfanyl-histidine type and the derivatives thereof, of general formula (I), wherein R1 to R3 = H, alkyl, especially CH3; R4 = H, alkyl, especially CH3, alkyle(C=0), substituted alkyl (C=O), aryl (C=O); β-alanyl (H2NCH2CH2 (C=O); α-amino-acyl; R5 = alkyl, especially methyl, phenyl. The invention also relates to the use of said compound for producing compounds of the 5-sulfanyl-histidine type and the derivatives thereof, in addition to corresponding disulfides; and to the various methods for the production thereof.

Description

NOUVEAUX COMPOSES DE TYPE 5 -ACYLSULFANYL-HISTIDINE EN TANT QUE PRECURSEURS DES 5 -SULFANYLHISTIDINES CORRESPONDANTES ET  NOVEL 5-ACYLSULFANYL-HISTIDINE COMPOUNDS AS PRECURSORS OF THE CORRESPONDING 5-SULFANYLHISTIDINS AND
DE LEURS DISULFURES La présente invention a pour objet :  OF THEIR DISULFIDEES The present invention relates to:
de nouveaux composés de type 5 -acylsulfanyl - histidine (et leurs dérivés) ;  new 5-acylsulfanyl-histidine compounds (and their derivatives);
leurs procédés de préparation ;  their preparation processes;
- leur utilisation en tant que précurseurs des 5- suifanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures .  their use as precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides.
La présente invention concerne de nouveaux composés de type 5 -acylsulfanyl -histidine et leurs dérivés, ainsi que leurs modes de préparation et leur utilisation en tant que précurseurs des 5- sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures. Plus particulièrement, cette invention relate la synthèse de nouveaux composés de type 5- acylsulfanyl -histidine et leurs dérivés, de leurs sels en tant que précurseurs directs des 5- sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures. La nomenclature récente IUPAC « suifanyl » pour le groupement « -SH » est appliquée pour les composés décrits dans l'invention au lieu des différents termes utilisés auparavant dans la littérature tels que « thiohistidine »,The present invention relates to novel 5-acylsulfanylhistidine compounds and their derivatives, as well as their methods of preparation and their use as precursors of the corresponding 5-sulfanylthistides and their disulfides. More particularly, this invention relates to the synthesis of novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives, their salts as direct precursors of the corresponding 5-sulfanylthistides and their disulfides. The recent IUPAC "suifanyl" nomenclature for the "-SH" group is applied for the compounds described in the invention instead of the different terms previously used in the literature such as "thiohistidine",
« thiolhistidine » ou « mercaptohistidine ». ETAT DE LA TECHNIQUE "Thiolhistidine" or "mercaptohistidine". STATE OF THE ART
Le groupement 5-sulfanyl-imidazole est rarement retrouvé dans la Nature (Caroll A. et Avrey V.M. ; J. Nat. Prod. ; 2009 ; 72 ; 696-699). Très peu de produits naturels comportant un squelette 5-sulfanyl -histidine (méthylé ou non en position 3 du noyau imidazole) ont été mis en évidence à ce jour (Hand CE. et Honek J.F.; J. Nat. Prod.; 2005 ; 68 ; 293-308). Ils sont d'origine bactérienne ou marine pour la plupart. Un premier exemple est constitué par le groupe des adénochrominesThe 5-sulfanylimidazole moiety is rarely found in Nature (Caroll A. and Avrey VM, J. Nat Prod, 2009; 72; 696-699). Very few natural products comprising a 5-sulfanyl-heisidine skeleton (methylated or not in the 3-position of the imidazole nucleus) have been demonstrated to date (Hand CE and Honek JF; J. Nat. Prod .; 2005; 68; 293-308). They are of bacterial or marine origin for the most part. A first example is constituted by the group of adenochromines
A, B et C (Ito S. et Prota G. ; JCS Chem. Comm. ; 1977 ; 251-252 ; Rossi F., Nardi G., Palumbo A. etA, B and C (Ito S. and Prota G., JCS Chem Co., 1977, 251-252, Rossi F., Nardi G., Palumbo A. and
Prota G. ; Comp. Biochem. Physiol. 1985, 80b, 843-845) et des séco-adénochromines A, B et C (Ito S., Nardi G. et Prota G. ; JCS Chem. Comm. ; 1976 ; 1042) . L' imbricatine , produite par Dermasterias imbricate, constitue un second exemple (Pathirana C. et AndersenProta G.; Comp. Biochem. Physiol. 1985, 80b, 843-845) and seco-adenochromines A, B and C (Ito S., Nardi G. and Prota G., JCS Chem, Comm .; 1976; 1042). Imbricatine, produced by Dermasterias imbricate, is a second example (Pathirana C. and Andersen
R.J. ; J. Am. Chem. Soc. ; 1986 ; 108, 8288-8289). Les ovothiols A, B et C (Turner E . , Klevit R.E. et ShapiroR.J. J. Am. Chem. Soc. ; 1986; 108, 8288-8289). Ovothiols A, B and C (Turner E., Klevit R. E. and Shapiro
B . M . ; J. Biol . Chem. ; 1986 ; 261 ; 13056) constituent un troisième exemple du groupe encore plus restreint de produits naturels comportant un squelette 5-sulfanyl- histidine méthylé en position 3 (Ά noter que la position du groupement méthyle a été, initialement , faussement localisée sur l'azote NI de l'histidine, comme ceci a été démontré dans Holler et al. JOC 1987, 4421-4423 vs . Palumba et al., THL 1982, 3207-3208) .B. M. ; J. Biol. Chem. ; 1986; 261; 13056) constitute a third example of the even smaller group of natural products with a 3-methyl-5-sulfanyl-histidine backbone (note that the position of the methyl group was initially falsely localized on the nitrogen NI of histidine, as has been demonstrated in Holler et al., JOC 1987, 4421-4423 vs. Palumba et al., THL 1982, 3207-3208).
Très récemment un nouvel alcaloïde indolique, contenant un squelette 5-sulfanyl -histidine , la leptoclinidamine C a été mis en évidence (Caroll A. et Avrey V.M. ; J. Nat. Prod. ; 2009 ; 72 ; 696-699) . Very recently a new indole alkaloid, containing a 5-sulfanyl-histidine skeleton, leptoclinidamine C has been demonstrated (Caroll A. and Avrey V.M., J. Nat Prod: 2009; 72; 696-699).
La biosynthèse des ovothiols A, B et C a été décrite (Vogt R.N. , Spies H.S.C. et Steenkamp D.J. ; Eur. J. Biochem. ; 2001, 268, 5229-5241) . L'introduction du soufre, en position 5 du noyau imidazole de la L-histidine, est réalisée en présence de l'enzyme suifoxyde synthase (OvoA) , ainsi que de fer ferreux (Fe2+) et d'oxygène 02. La L-cystéine est utilisée comme donneur de soufre pour aboutir à un intermédiaire sulfoxyde (Braunshausen A. et Seebeck F. ; JACS ; 2011 ; 133, 1757). Ce dernier est ensuite transformé en ovothiol A, B ou C en présence de l'enzyme sulfoxyde lyase et de phosphate de pyridoxal, son cofacteur (Mashabela G. et Seebeck F. ; JCS Chem. Comm. ; 2013, 7714-7716) . The biosynthesis of ovothiols A, B and C has been described (Vogt RN, Spies HSC and Steenkamp DJ, Eur J. Biochem, 2001, 268, 5229-5241). The introduction of sulfur, at the 5-position of the imidazole nucleus of L-histidine, is carried out in the presence of the enzyme sulfoxide synthase (OvoA), as well as ferrous iron (Fe 2+ ) and oxygen 0 2 . L-cysteine is used as a sulfur donor to result in a sulfoxide intermediate (Braunshausen A. and Seebeck F., JACS, 2011; 133, 1757). The latter is then converted into ovothiol A, B or C in the presence of the enzyme sulfoxide lyase and pyridoxal phosphate, its cofactor (Mashabela G. and Seebeck F., JCS Chem Comm, 2013, 7714-7716).
La préparation de la 2 -suifanylhistidine et de ses dérivés par synthèse chimique a déjà été documentée par la Demanderesse (brevet US 13/121,891 et brevet US 13/500, 887 Al) . The preparation of 2-sulfanylhistidine and its derivatives by chemical synthesis has already been documented by the Applicant (US Patent 13 / 121,891 and US Patent 13/500, 887 A1).
La préparation de la 5-sulfanylhistidine et de ses dérivés par synthèse chimique s'est avérée beaucoup plus difficile que celle de leurs isomères 2- sulfanylhistidines . Plusieurs stratégies de synthèse ont été envisagées et testées sans succès. A ce jour, seules 2 voies d'accès ont permis d'aboutir uniquement à la série des 5-sulfanyl-3-méthyl-histidines . La première approche a consisté en la synthèse de novo du noyau 5-sulfanyl - imidazole (Hopkins P. et al . ; JOC ; 1987, 52, 2977 et 4420) dans le cadre de la synthèse des ovothiols A et C en 10 à 12 étapes. La seconde approche a consisté en une substitution nucléophile d'un noyau 5 -bromo- imidazole activé par un groupement électro-attracteur carboxaldéhyde CHO (Ohba M. , Nishimura Y., Kato M. et Fujii T. ; Tetrahedron ; 1999, 55, 4999-5016) dans le cadre de la synthèse de 1 ' imbricatine . Actuellement il n'existe aucune méthode chimique non-enzymatique connue d'introduction directe d'un atome de soufre sur l'histidine ou l'un de ses dérivés en position 5 du noyau imidazole.  The preparation of 5-sulfanylhistidine and its derivatives by chemical synthesis proved to be much more difficult than that of their 2-sulfanylhistidine isomers. Several synthetic strategies have been considered and tested without success. To date, only 2 access routes have resulted in only the 5-sulfanyl-3-methyl-histidine series. The first approach consisted of the de novo synthesis of the 5-sulfanylimidazole nucleus (Hopkins P. et al., JOC, 1987, 52, 2977 and 4420) in the synthesis of ovothiols A and C in 10-12. steps. The second approach consisted of a nucleophilic substitution of a 5-bromoimidazole nucleus activated by an electron-withdrawing group carboxaldehyde CHO (Ohba M., Nishimura Y., Kato M. and Fujii T. Tetrahedron 1999, 55, 4999-5016) in the context of the synthesis of imbricatine. Currently there is no known non-enzymatic chemical method of direct introduction of a sulfur atom on histidine or one of its derivatives at the 5-position of the imidazole ring.
L'article de SPALTENSTEIN dans « the journal of organic chemistry, vol 52, N° 14, P 2977-2979, divulgue un procédé de préparation d'un composé 8 (p.2978) obtenu par cyclisation du thionoamide correspondant mais celui-ci ne peut correspondre à aucun composé de l'invention au vu des éléments techniques suivants. De même, l'article de Heng Song dans Organic Letters, Vol 15, N° 18, 20 septembre 2013, P 4854- 4857, intitulé « Regioselectivity of the oxidative C- S Bond Formation in Ergothioneine and Ovothiol Biosyntheses » divulgue un composé Ovothiol (8)The article by SPALTENSTEIN in "the journal of organic chemistry, vol 52, No. 14, P 2977-2979, discloses a process for preparing a compound 8 (p.2978) obtained by cyclization of the corresponding thionoamide but this can not correspond to any compound of the invention in view of the following technical elements. Similarly, Heng Song's article in Organic Letters, Vol 15, No. 18, September 20, 2013, P 4854-4857, entitled "Regioselectivity of the oxidative C-S Bond Formation in Ergothioneine and Ovothiol Biosyntheses" discloses an Ovothiol compound. (8)
(p.4855, schéma 1) mais qui ne correspond à aucun composé de l'invention au vu des éléments techniques suivants . (p.4855, diagram 1) but which does not correspond to any compound of the invention in view of the following technical elements.
En effet, comme précédemment évoqué page 2 ligne 16-20, la structure initiale des Ovothiols A, B et C a été incorrectement définie dans ces deux articles de SPALTENSTEIN et Song par rapport au positionnement du groupement méthyle sur l'azote du cycle imidazole de l'histidine. Initialement faussement localisée sur l'azote NI de l'histidine, ce groupement méthyle a été Indeed, as previously mentioned on page 2 line 16-20, the initial structure of Ovothiols A, B and C has been incorrectly defined in these two articles of SPALTENSTEIN and Song with respect to the positioning of the methyl group on the nitrogen of the imidazole ring of histidine. Initially falsely localized on the NI nitrogen of histidine, this methyl group was
« repositionné » sur l'azote N3 comme ceci a été démontré dans Holler et al. JOC 1987,20 4421-4423 vs . Palumba et al., THL 1982, 3207-3208). "Repositioned" on N3 nitrogen as has been demonstrated in Holler et al. JOC 1987,20 4421-4423 vs. Palumba et al., THL 1982, 3207-3208).
Ainsi, la structure des Ovothiols A, B et C est bien établie suite à la publication de Holler et al. (JOC Thus, the structure of Ovothiols A, B and C is well established following the publication of Holler et al. (JOC
1987,20 4421-4423, déjà citée dans la demande et acceptée par la communauté scientifique d'après les exemples suivants : 1987,20,421-4423, already cited in the application and accepted by the scientific community from the following examples:
Ovothiol C : voir Bailly et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 4623-4630 figure 1 p. 4624 ; Ovothiol C: see Bailly et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 4623-4630 FIG. 4624;
Ovothiols A, B et C : voir De Luna et al., J. Phys . Chemistry, 2013, DOI : 10.1021/jp402514w ; Ovothiols A, B and C: see De Luna et al., J. Phys. Chemistry, 2013, DOI: 10.1021 / jp402514w;
Ovothiol A : voir Mashabela et al., Chem. Comm. , 2013, 49, 7714- 7716.  Ovothiol A: see Mashabela et al., Chem. Comm. , 2013, 49, 7714-7716.
Comme les documents SPALTENSTEIN et Song sont basés sur la localisation erronée du méthyle en position NI, alors qu'il doit être correctement localisé en position N3 , ceci a pour conséquence que le composé 8 de SPALTENSTEIN ou de Song (avec la structure rectifiée) correspond au proviso de la formule (II) de l'invention décrite ci -après. Since the SPALTENSTEIN and Song documents are based on the erroneous localization of methyl in the NI position, it must be correctly located in position N3, this has the consequence that the compound 8 SPALTENSTEIN or Song (with the rectified structure) corresponds to the proviso of the formula (II) of the invention described below.
Les composés de type 5-acylsulfanyl-histidine et leurs dérivés constitueraient de très bons précurseurs de 5 -suifanylhistidine et de ses dérivés. Ces composés de type 5 -acylsulfanyl -histidine et leurs dérivés n'étant pas connus, il faudrait donc pouvoir disposer d'une méthode de synthèse qui permette d'introduire directement un groupement acylsulfanyle en position 5 d'une histidine. Une telle méthode, à notre connaissance, n'a jamais été décrite jusqu'à ce jour. Cette nouvelle méthode d'introduction directe d'un groupement acylsulfanyle en position 5 de l' histidine ou de l'un de ses dérivés serait d'autant plus intéressante qu'elle pourrait être réalisée sans groupement protecteur et dans l'eau comme solvant de réaction .  The 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives would be very good precursors of 5-sulfanylhistidine and its derivatives. Since these 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives are not known, it would therefore be necessary to have a synthesis method which makes it possible to directly introduce an acylsulfanyl group at the 5-position of a histidine. Such a method, to our knowledge, has never been described so far. This new method of direct introduction of an acylsulfanyl group at the 5-position of histidine or of one of its derivatives would be all the more interesting since it could be carried out without a protective group and in water as a solvent. reaction.
BUTS DE L'INVENTION GOALS OF THE INVENTION
L'un des buts de la présente invention est donc de mettre à disposition de nouveaux composés de type 5- acylsulfanyl -histidine et leurs dérivés susceptibles d'être des précurseurs des 5-sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures.  One of the aims of the present invention is therefore to provide new compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type and their derivatives which may be precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides.
Un autre but de la présente invention est un procédé de préparation de ces nouveaux composés de type 5-acylsulfanyl-histidine et leurs dérivés utilisant une nouvelle méthode d'introduction directe d'un groupement acylsulfanyle en position 5 d'une histidine ou de l'un de ses dérivés sans groupement protecteur et dans l'eau comme solvant . Un autre but de la présente invention est l'utilisation de ces nouveaux composés de type 5- acylsulfanyl -histidine et leurs dérivés en tant que précurseurs des 5-sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures. Another object of the present invention is a process for the preparation of these novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives using a new method for the direct introduction of an acylsulfanyl group at the 5-position of a histidine or the one of its derivatives without a protective group and in water as a solvent. Another object of the present invention is the use of these novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives as precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides.
Ces buts sont atteints grâce à la présente invention qui repose sur la conception et la préparation de nouveaux composés de type 5- acylsulfanyl -histidine et de leurs dérivés qui s'avèrent être d'excellents précurseurs des 5- sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures en utilisant une nouvelle méthode d'introduction d'un groupement acylsulfanyle . Ceci a été exemplifié par la Demanderesse.  These objects are achieved by the present invention which is based on the design and preparation of novel 5-acylsulfanyl-histidine compounds and derivatives thereof which prove to be excellent precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides. using a new method of introducing an acylsulfanyl group. This has been exemplified by the Applicant.
DESCRIPTION DE L'INVENTION DESCRIPTION OF THE INVENTION
La présente invention a donc pour but : The present invention therefore aims:
1) de résoudre le problème technique consistant en la fourniture de nouveaux composés de type 5- acylsulfanyl-histidine et leurs dérivés, constituant ainsi des précurseurs des 5- sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures ;  1) to solve the technical problem of providing new 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives, thereby constituting precursors of the corresponding 5-sulfanylhistidines and their disulfides;
2) de résoudre ce problème technique selon une solution qui englobe un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés 5-acylsulfanyl-histidine en utilisant une nouvelle méthode d'introduction directe d'un groupement acylsulfanyle en position 5 du noyau imidazole d'une histidine sans groupement protecteur et dans 1 ' eau comme solvant de réaction.  2) to solve this technical problem according to a solution which includes a process for the preparation of these new 5-acylsulfanyl-histidine derivatives by using a new method of direct introduction of an acylsulfanyl group at the 5-position of the imidazole ring of a histidine without protecting group and in water as a reaction solvent.
Les problèmes techniques énoncés ci -dessus sont résolus pour la première fois d'une manière simultanée par la présente invention, de façon très aisée et économique, le procédé de préparation desdits nouveaux dérivés 5-acylsulfanyl-histidine étant très simple à mettre en œuvre tout en fournissant de bons rendements . The technical problems described above are solved for the first time simultaneously by the present invention, very easily and economically, the process for preparing said new 5-acylsulfanyl-histidine derivatives being very simple to implement while providing good returns.
Selon son premier aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux composés de type 5 -acylsulfanyl - histidine et leurs dérivés répondant à la formule générale (I) suivante : According to its first aspect, the subject of the present invention is new 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives corresponding to the following general formula (I):
(I)  (I)
Dans laquelle :  In which :
R1 = H, alkyle, en particulier CH3 ; R 1 = H, alkyl, in particular CH 3 ;
R2 = R3 = H, alkyle, en particulier CH3 ;R 2 = R 3 = H, alkyl, in particular CH 3 ;
R4 = H, alkyle, en particulier CH3, alkyle (C=0) , alkyle substitué (C=0) , aryle (C=0) , β -alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; α-amino-acyle ; R 4 = H, alkyl, in particular CH 3 , alkyl (C = O), substituted alkyl (C = O), aryl (C = O), β-alanyl (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O); α-aminoacyl;
R5 = alkyle, en particulier méthyle, phényle ; R 5 = alkyl, in particular methyl, phenyl;
L'invention englobe tous les stéréoisomères , diastéréoisomères et énantiomères notamment au niveau de l'atome de carbone portant le groupement COOH, pris isolément ou en mélange. The invention encompasses all stereoisomers, diastereoisomers and enantiomers, especially at the carbon atom carrying the COOH group, taken alone or as a mixture.
Elle englobe également tous les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule générale (I) .  It also encompasses all the pharmaceutically acceptable acid salts of said compounds of the general formula (I).
Parmi les composés de formule générale (I) , l'invention a notamment pour objet :  Among the compounds of general formula (I), the subject of the invention is in particular:
- ceux caractérisés en ce que R4 représente hydrogène, ou le groupe méthyle, ou le groupe acétyle, ou le groupe benzoyle, ou le groupe β- alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; those characterized in that R 4 represents hydrogen, or the methyl group, or the acetyl group, or the benzoyl group, or the β-alanyl group (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O);
- ceux préparés dans la partie expérimentale, notamment  - those prepared in the experimental part, in particular
1. la L-5-acétylsulfanyl-histidine (Composé 1) ; 2. la L-5-acétylsulfanyl-a,N,N (diméthyl) -histidine (Composé 2) ; 1. L-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound 1); 2. L-5-acetylsulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine (Compound 2);
3. la L-5-acétylsulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine (Composé 3) ;  3. L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 3);
4. la L-5-acetylsulfanyl-a,N (glycinyl) -histidine 4. L-5-acetylsulfanyl-a, N (glycinyl) -histidine
(Composé 4) (Compound 4)
5. la L-5-acetylsulfanyl-a,N,N (diméthyl) -1-méthyl- histidine (Composé 5)  5. L-5-acetylsulfanyl-a, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 5)
6. la L-5-acétylsulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -1-méthyl- histidine (Composé 6)  6. L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 6)
7. la L-5-acetylsulfanyl-a,N (L-alanyl) -histidine (Composé 7)  7. L-5-acetylsulfanyl-a, N (L-alanyl) -histidine (Compound 7)
8. la L-5-acétylsulfanyl-a,N (pentanoyl) -histidine (Composé 8 )  8. L-5-acetylsulfanyl-a, N (pentanoyl) -histidine (Compound 8)
9. la L-5 -acétylsulfanyl-α, N (méthyl) -histidine 9. L-5-acetylsulfanyl-α, N (methyl) -histidine
(Composé 9 ) ; (Compound 9);
10. la L-5-acétylsulfanyl-a,N (acétyl) -histidine (Composé 10) ;  10. L-5-acetylsulfanyl-a, N (acetyl) -histidine (Compound 10);
11. la L-5-acétylsulfanyl-a,N (benzoyl) -histidine (Composé 11) ;  11. L-5-acetylsulfanyl-a, N (benzoyl) -histidine (Compound 11);
12. la L-5-acétylsulfanyl-α, N (β-alanyl) -histidine (Composé 12) ;  12. L-5-acetylsulfanyl-α, N (β-alanyl) -histidine (Compound 12);
13. la L-l-méthyl-5-acétylsulfanyl-histidine (Composé  13. L-1-methyl-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound
13) ;  13);
14. la L-5 -benzoylsulfanyl -histidine (Composé 14) ; 14. L-5-benzoylsulfanyl-histidine (Compound 14);
15. la L-5-benzoylsulfanyl-a,N,N (diméthyl) -histidine (Composé 15) ; 15. L-5-benzoylsulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine (Compound 15);
16. la L-5-benzoylsulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine (Composé 16)  16. L-5-benzoylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 16)
17. la L-5 -acétylsulfanyl -α, N (L-phénylalanyl ) - histidine (Composé 17) .  17. L-5-acetylsulfanyl-α, N (L-phenylalanyl) -histidine (Compound 17).
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides minéraux tels que chlorhydrique , bromhydrique , iodhydrique, sulfurique, tartrique, phosphorique ou avec les acides organiques tels que les acides formique, acétique, trifluoro-acétique , propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane- sulfoniques tels que les acides méthane- suifonique, trifluorométhane-sulfonique, éthane- suifonique, aryl- sulfoniques tels que les acides benzène- et paratoluène- sulfonique . Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, tartaric, phosphoric or with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic such as methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic, ethanesulfonic, arylsulphonic acids such as benzene- and para-toluenesulfonic acids .
Dans la formule (I) ci -dessus : In formula (I) above:
- par radical alkyle, il est entendu un groupement comportant 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié,  an alkyl radical is understood to mean a group comprising 1 to 6 linear or cyclic carbon atoms, optionally branched,
par radical alkyle substitué, il est entendu un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou substitué par un groupement alkényle comportant une ou plusieurs doubles liaisons carbone -carbone, ou substitué par une ou plusieurs fonctions OH ou SH ou NH2 ou COOH, ainsi que leurs énantiomères , et leurs diastéréoisomères . the term "substituted alkyl radical" means an alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, or substituted with an alkenyl group containing one or more carbon-carbon double bonds, or substituted with one or more OH, SH or NH 2 or COOH, as well as their enantiomers, and their diastereoisomers.
par radical aryle, il est entendu un groupement phényle éventuellement fluoré ou polyfluoré, et comportant éventuellement une ou plusieurs fonctions OH ou SH ou NH2 ou COOH by aryl radical, it is understood a phenyl group optionally fluorinated or polyfluorinated, and optionally comprising one or more OH or SH or NH 2 or COOH functions
- par radical α-amino-acyle , il est entendu le radical acyle de tout amino-acide protéogénique, c'est à dire tout amino-acide entrant dans la composition des protéines retrouvées dans le monde végétal, animal, y compris 1 ' homme .  by α-amino-acyl radical, it is understood the acyl radical of any amino-proteogenic acid, that is to say any amino-acid used in the composition of proteins found in the plant, animal world, including man .
Selon un second aspect, l'invention a également pour objet un procédé A de préparation des nouveaux composés de type 5-acylsulfanyl-histidine et leurs dérivés de formule générale (I) , explicité sur la Figure 1 jointe, et caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : According to a second aspect, the subject of the invention is also a process A for the preparation of the new compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type and their derivatives of general formula (I), explained in the attached FIG. 1, and characterized in that it includes the following steps:
1) La réaction de l'histidine, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) , ou l'un de ses dérivés alkylé sur l'azote en position 1 du noyau imidazole, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) , ou 1) The reaction of the histidine, racemic (DL) or one of its enantiomers (D or L), or one of its derivatives alkylated on the nitrogen in position 1 of the imidazole, racemic (DL) or one of its enantiomers (D or L), or
- l'un de ses dérivés alkylé ou acylé sur l'azote de la fonction α-amine, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) , ou  one of its derivatives alkylated or acylated on the nitrogen of the α-amine, racemic (DL) function or one of its enantiomers (D or L), or
l'un de ses dérivés alkylé sur l'azote en position 1 du noyau imidazole et alkylé ou acylé sur l'azote de la fonction α-amine, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) ,  one of its derivatives alkylated on the nitrogen at the 1-position of the imidazole nucleus and alkylated or acylated on the nitrogen of the α-amine, racemic (DL) function or one of its enantiomers (D or L),
en présence de 1 à 2 équivalents d'acide minéral ou organique, avec in the presence of 1 to 2 equivalents of mineral or organic acid, with
a) un agent générateur d'ion halogénium X+ dans un solvant protique polaire, à température comprise entre 0-25°, puis avec a) a halogenium ion generating agent X + in a polar protic solvent, at a temperature between 0-25 °, then with
b) un réactif soufré de type acide carbothioïque de formule alkyle C(=0)SH ou l'un de ses sels dans un solvant protique polaire,  b) a sulfuric acid reagent of carbothioic acid type of formula C (= O) SH alkyl or one of its salts in a polar protic solvent,
2) puis éventuellement la purification par chromatographie liquide sur colonne ou toute autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art .  2) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé A selon l'invention : l'agent générateur d'ion halogénium X+ peut être : According to a particular embodiment of process A according to the invention: the halogenium ion generating agent X + may be:
a) du brome Br2 (en tant que réactif commercial ou préparé in situ) ; ou a) Br 2 bromine (as commercial reagent or prepared in situ); or
b) du NBS ou tout dérivé N-bromo- imide et N-bromo- amide  (b) NBS or any N-bromo- imide and N-bromo- amide derivative
Selon un autre mode de réalisation particulier de ce procédé A selon l'invention, le solvant protique polaire peut être de l'eau ou une solution aqueuse. According to another particular embodiment of this process A according to the invention, the polar protic solvent may be water or an aqueous solution.
Selon encore un mode de réalisation particulier du procédé A selon l'invention, le réactif soufré de type acide carbothioïque peut être par exemple l'acide thioacétique ; ou l'acide thiobenzoïque, ou leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation particulier du procédé A selon l'invention, le réactif soufré de type sel d'acide carbothioïque peut être par exemple le thioacétate de potassium, éventuellement en mélange avec un acide carbothioïque précité. According to another particular embodiment of process A according to the invention, the carbothioic acid sulfur-containing reagent may be, for example, thioacetic acid; or thiobenzoic acid, or mixtures thereof. According to another particular embodiment of the process A according to the invention, the sulfur-containing reagent of the carbothioic acid salt type may be, for example, potassium thioacetate, optionally in admixture with a carbothioic acid mentioned above.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de ce procédé A selon l'invention, la température sera comprise entre 0-5°C.  According to yet another particular embodiment of this method A according to the invention, the temperature will be between 0-5 ° C.
Le caractère innovant de ce procédé A repose sur une nouvelle réaction d'introduction directe d'un groupement acylsulfanyle RC(=0)S en position 5 du noyau imidazole de l'histidine ou de l'un de ses dérivés sans utilisation de groupement protecteur et dans l'eau comme solvant de réaction. Ceci est d'autant plus surprenant que, dans les mêmes conditions opératoires, l'utilisation de la cystéine en lieu et place de l'acide carbothioïque conduit à une introduction du soufre en position 2 du noyau imidazole comme montré dans le brevet US 13/121,891 et le brevet US 13/500, 887 Al .  The innovative nature of this process A is based on a new reaction for the direct introduction of an acylsulfanyl group RC (= O) S at the 5-position of the imidazole ring of histidine or of one of its derivatives without the use of a protecting group. and in water as a reaction solvent. This is all the more surprising that, under the same operating conditions, the use of cysteine instead of carbothioic acid leads to an introduction of sulfur in the 2-position of the imidazole ring as shown in US Pat. 121,891 and US 13,500, 887 Al.
Selon un troisième aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation des composés 5 -acylsulfanyles précités de formule (I) ou de ses dérivés, pour la préparation de composés 5 -suifanyle-histidines correspondants et leurs disulfures décrits ci-après. According to a third aspect, the subject of the present invention is the use of the abovementioned 5-acylsulfanyl compounds of formula (I) or of its derivatives, for the preparation of corresponding 5-sulfanyl-histidine compounds and their disulfides described below.
Selon un quatrième aspect, l'invention couvre de nouveaux composés de type 5 -suifanylhistidine et leurs dérivés répondant à la formule générale (II) suivante : According to a fourth aspect, the invention covers novel 5-sulfanylhistidine compounds and their derivatives corresponding to the following general formula (II):
(II) Dans laquelle : (II) In which :
R1 à R4 sont tels que définis pour les radicaux R1 à R4 de la formule (I) , en particulier : R1 = H, alkyle, en particulier CH3 ; R2 = R3 = H, alkyle, en particulier CH3 ; R 1 to R 4 are as defined for the radicals R 1 to R 4 of the formula (I), in particular: R 1 = H, alkyl, in particular CH 3 ; R 2 = R 3 = H, alkyl, in particular CH 3 ;
R4 = H, alkyle, en particulier CH3, alkyle (C=0), alkyle substitué (C=0) , aryle (C=0) , β- alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; α-amino-acyle ; R 4 = H, alkyl, in particular CH 3 , alkyl (C = O), substituted alkyl (C = O), aryl (C = O), β-alanyl (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O); α-aminoacyl;
étant entendu que lorsque R1 = H alors R2, R3 et R4 ne peuvent pas être simultanément H. it being understood that when R 1 = H then R 2 , R 3 and R 4 can not be simultaneously H.
L'invention englobe tous les stéréoisomères , diastéréoisomères et énantiomères notamment au niveau de l'atome de carbone portant le groupement COOH, ainsi que tous les disulfures correspondants, pris isolément ou en mélange . The invention encompasses all stereoisomers, diastereoisomers and enantiomers, in particular at the carbon atom carrying the COOH group, as well as all the corresponding disulfides, taken alone or as a mixture.
Elle englobe également tous les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule générale (II) .  It also encompasses all the pharmaceutically acceptable acid salts of said compounds of the general formula (II).
Parmi les composés de formule générale (II) , l'invention a notamment pour objet :  Among the compounds of general formula (II), the subject of the invention is in particular:
- ceux caractérisés en ce que R4 représente hydrogène, ou le groupe méthyle, ou le groupe acétyle, ou le groupe benzoyle, ou le groupe β- alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; those characterized in that R 4 represents hydrogen, or the methyl group, or the acetyl group, or the benzoyl group, or the β-alanyl group (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O);
- ceux préparés dans la partie expérimentale, notamment :  - those prepared in the experimental part, in particular:
1. le disulfure de la L-5 -suifanyl -α, N (méthyl ) - histidine (Composé 22) ;  1. L-5-sulfanyl-α, N (methyl) histidine disulfide (Compound 22);
2. la L-5-sulfanyl-α, N (méthyl) -histidine (Composé 23) ; 2. L-5-sulfanyl-α, N (methyl) -histidine (Compound 23);
3. le disulfure de la L-5-sulfanyl-αΝ,Ν (diméthyl) - histidine (Composé 24) ; 3. L-5-sulfanyl-α, Ν (dimethyl) histidine disulfide (Compound 24);
4. la L-5-sulfanyl-a,N,N (diméthyl) -histidine (Composé 25) ;  4. L-5-sulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine (Compound 25);
5. la L-5-sulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine 5. L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine
(Composé 26) ; 6. le disulfure de la L- 5 - suifanyl -a , N, N, N ( triméthyl ) - histidine (Composé 27) ; (Compound 26); 6. L-suifanyl-α, N, N, N (trimethyl) histidine disulfide (Compound 27);
7. le disulfure de la L-5 -suifanyl -α, N (acétyl ) - histidine (Composé 28) ;  7. L-5-sulfanyl-α, N (acetyl) histidine disulfide (Compound 28);
8. la L-5-sulfanyl-α, N (acétyl) -histidine (Composé 29) ; 8. L-5-sulfanyl-α, N (acetyl) -histidine (Compound 29);
9. la L-5-sulfanylcarnosine (Composé 30) ; 9. L-5-sulfanylcarosine (Compound 30);
10. le disulfure de 1 ' iso-ovothiol A (Composé 31) ; 10. the disulfide of iso-ovothiol A (Compound 31);
11. 1 ' iso-ovothiol A (Composé 32) ; 11. Iso-ovothiol A (Compound 32);
12. le disulfure de la L-5-sulfanyl-a,N,N (diméthyl) - 1-méthyl-histidine (Composé 33) ;  12. L-5-sulfanyl-α, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine disulfide (Compound 33);
13. la L-5-sulfanyl-a,N,N,N(triméthyl) -1-méthyl- histidine (Composé 34) ;  13. L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 34);
14. la L-5-sulfanyl-α,Ν (L-alanyl) -histidine (Composé 35) ;  14. L-5-sulfanyl-α, Ν (L-alanyl) -histidine (Compound 35);
15. le disulfure de la 5 -suifanyl-α, N (pentanoyl ) - histidine (Composé 36) .  15. 5-Sulfanyl-α, N (pentanoyl) histidine disulfide (Compound 36).
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides minéraux tels que chlorhydrique , bromhydrique , iodhydrique, sulfurique, tartrique, phosphorique ou avec les acides organiques tels que les acides formique, acétique, trifluoro-acétique , propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane- sulfoniques tels que les acides méthane- suifonique, trifluorométhane- suifonique, éthane-sulfonique, aryl- sulfoniques tels que les acides benzène- et paratoluène- sulfonique . Dans la formule (II) ci-dessus : Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, tartaric, phosphoric or with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic, maleic, fumaric, succinic, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic, ethanesulfonic, arylsulphonic acids such as benzene and paratoluene sulfonic acids. In formula (II) above:
- par radical alkyle, il est entendu un groupement comportant 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié,  an alkyl radical is understood to mean a group comprising 1 to 6 linear or cyclic carbon atoms, optionally branched,
par radical alkyle substitué, il est entendu un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou substitué par un groupement alkényle comportant une ou plusieurs doubles liaisons carbone -carbone, ou substitué par une ou plusieurs fonctions OH ou SH ou NH2 ou COOH, ainsi que leurs énantiomères , et leurs diastéréoisomères . substituted alkyl radical is understood to mean an alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, or substituted by an alkenyl group containing one or more carbon-carbon double bonds, or substituted by one or more OH or SH or NH 2 or COOH functions, as well as their enantiomers, and their diastereoisomers.
par radical aryle, il est entendu un groupement phényle éventuellement fluoré ou polyfluoré, et comportant éventuellement une ou plusieurs fonctions OH ou SH ou NH2 ou COOH by aryl radical, it is understood a phenyl group optionally fluorinated or polyfluorinated, and optionally comprising one or more OH or SH or NH 2 or COOH functions
- par radical α-amino-acyle , il est entendu le radical acyle de tout aminoacide protéogénique , c'est à dire tout aminoacide entrant dans la composition des protéines retrouvées dans le monde végétal, animal, y compris 1 ' homme .  by α-amino-acyl radical, it is understood the acyl radical of any amino acid proteogenic, ie any amino acid involved in the composition of proteins found in the plant world, animal, including man.
- par disulfure, il est entendu tout composé obtenu par oxydation entre deux molécules identiques de dérivés de type 5-sulfanylhistidine décrits dans l'invention.  by disulphide, it is understood any compound obtained by oxidation between two identical molecules of 5-sulfanylhistidine derivatives described in the invention.
Les nouveaux composés de type 5-sulfanylhistidine et leurs dérivés répondant à la formule générale (II) , ainsi que leurs disulfures, pourraient s'avérer être des principes actifs nutritionnels , cosmétiques ou médicamenteux.  The new compounds of the 5-sulfanylhistidine type and their derivatives corresponding to the general formula (II), as well as their disulfides, could prove to be nutritional, cosmetic or medicinal active ingredients.
Selon un cinquième aspect, l'invention a encore pour objet un procédé B de préparation des composés de type 5- sulfanylhistidine et de leurs dérivés de formule générale (II) obtenus à partir des composés de type 5 -acylsulfanyl - histidine et de leurs dérivés de formule générale (I) décrit dans le procédé A ci-dessus, et caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : According to a fifth aspect, the subject of the invention is also a process B for the preparation of the compounds of the 5- sulfanylhistidine type and of their derivatives of general formula (II) obtained from the compounds of the 5-acylsulfanyl-histidine type and of their derivatives of general formula (I) described in process A above, and characterized in that it comprises the following steps:
1) Soit directement (procédé Bl) :  1) Let directly (process Bl):
a) par hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl- histidine obtenus selon l'invention dans un solvant protique polaire par agitation à température supérieure à 20°C en présence d'un thiol ,  a) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained according to the invention in a polar protic solvent by stirring at a temperature above 20 ° C. in the presence of a thiol,
b) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Hommeb) then optionally purification by liquid column chromatography or any other purification method well known to man
1 ' Art . 1 Art.
2) Soit indirectement (procédé B2) : 2) Either indirectly (process B2):
a) par hydrolyse des dérivés 5 -acylsuifanylhistidine obtenus selon l'invention dans un solvant protique polaire par agitation à une température supérieure à 20°C pour obtenir le disulfure correspondant,  a) by hydrolysis of the 5-acylsulfanylhistidine derivatives obtained according to the invention in a polar protic solvent by stirring at a temperature above 20 ° C. to obtain the corresponding disulphide,
puis réduction du disulfure par réaction avec un thiol  then reduction of the disulfide by reaction with a thiol
puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de then optionally purification by column liquid chromatography or any other well known purification method of
1 ' Homme de 1 ' Art . Man of Art.
Selon une mise en œuvre particulière de ce procédé B selon l'invention, le solvant protique polaire peut être de l'eau ou une solution aqueuse.  According to a particular embodiment of this process B according to the invention, the polar protic solvent may be water or an aqueous solution.
Selon une autre mise en œuvre particulière du procédé B selon l'invention, le thiol peut être par exemple l'acide mercaptopropionique ou le dithiotréitol , ou leurs mélanges. Selon encore une autre mise en œuvre particulière de ce procédé B selon l'invention, la température pourra être comprise entre 20 et 130°C.  According to another particular implementation of process B according to the invention, the thiol may be, for example, mercaptopropionic acid or dithiotreitol, or mixtures thereof. According to yet another particular implementation of this method B according to the invention, the temperature may be between 20 and 130 ° C.
Par cet aspect, la Demanderesse démontre la capacité des composés de formule générale (I) à être des précurseurs de composés de type 5-sulfanylhistidine et de leurs dérivés de formule générale (II) après hydrolyse. By this aspect, the Applicant demonstrates the ability of the compounds of general formula (I) to be precursors of 5-sulfanylhistidine compounds and their derivatives of general formula (II) after hydrolysis.
Selon un sixième aspect, l'invention a également pour objet un procédé C de préparation de disulfures des 5- sulfanylhistidines et de leurs dérivés : According to a sixth aspect, the subject of the invention is also a process C for the preparation of disulfides of 5-sulfanylhistidines and their derivatives:
1) soit directement à partir des composés de type 5- acylsulfanyl -histidine et de leurs dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) hydrolyse des dérivés 5 -acylsulfanyl -histidines de formule générale (I) obtenus selon l'invention dans un solvant protique polaire par agitation à l'air et à une température supérieure à 20°C pour obtenir le disulfure correspondant, b) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art ; 1) either directly from the compounds of 5-acylsulfanyl-histidine type and their derivatives of general formula (I), characterized in that it comprises the following stages: a) hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives of general formula (I) obtained according to the invention in a polar protic solvent by stirring in air and at a temperature above 20 ° C. to obtain the corresponding disulfide, b) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art;
2) soit à partir de 5-sulfanylhistidines et de leurs dérivés de formule générale (II) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 2) or from 5-sulfanylhistidines and their derivatives of general formula (II), characterized in that it comprises the following steps:
a) oxydation par l'oxygène ou le diméthylsuifoxyde ou toute autre méthode d'oxydation bien connue de a) oxidation with oxygen or dimethylsulfoxide or any other well known oxidation method of
1 ' Homme de 1 ' Art , The man of art,
b) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art .  b) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
Par cet aspect, la Demanderesse démontre la capacité des composés de type 5 -acylsulfanyl -histidines de formule générale (I) à être des précurseurs de disulfures de 5- suifanylhistidines et de ses dérivés après hydrolyse et oxydation . By this aspect, the Applicant demonstrates the ability of 5-acylsulfanyl-histidine compounds of general formula (I) to be disulfide precursors of 5-sulfanylhistidines and its derivatives after hydrolysis and oxidation.
Selon un septième aspect, l'invention a également pour objet un procédé D en « one-pot » de préparation des dérivés 5-sulfanylhistidines et leurs disulfures correspondants à partir des dérivés histidines correspondants, en combinant les procédés A avec B ou avec C, et caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : According to a seventh aspect, the invention also relates to a "one-pot" process D for the preparation of the 5-sulfanylhistidine derivatives and their corresponding disulfides from the corresponding histidine derivatives, by combining the processes A with B or with C, and characterized in that it comprises the following steps:
en présence de 1 à 2 équivalents d'acide minéral ou organique, la réaction avec : a) un agent générateur d'ion halogénium X+ dans un solvant protique polaire, à température comprise entre 0-25°, puis avec in the presence of 1 to 2 equivalents of mineral or organic acid, the reaction with: a) a halogenium ion generating agent X + in a polar protic solvent, at a temperature between 0-25 °, then with
b) un réactif soufré de type acide carbothioïque de formule alkyle C(=0)SH ou l'un de ses sels dans un solvant protique polaire,  b) a sulfuric acid reagent of carbothioic acid type of formula C (= O) SH alkyl or one of its salts in a polar protic solvent,
suivie de  followed by
1) Soit :  1) Let:
c) l'hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl-histidine obtenus dans un solvant protique polaire par agitation à température comprise entre 70 et 130°C en présence d'un thiol,  c) hydrolyzing the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained in a polar protic solvent by stirring at a temperature of between 70 and 130 ° C. in the presence of a thiol,
d) puis éventuellement la purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art .  d) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
) Soit :  ) Is :
d) par hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl- histidine obtenus dans un solvant protique polaire par agitation à une température comprise entre 70 et 130°C pour obtenir le disulfure correspondant ,  d) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained in a polar protic solvent by stirring at a temperature between 70 and 130 ° C. to obtain the corresponding disulphide,
e) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de 1 ' Homme de 1 ' Art .  e) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
DESCRIPTION DES FIGURES DESCRIPTION OF THE FIGURES
L'invention comprend 4 Figures. The invention comprises 4 figures.
Figure 1 ; Schéma du procédé de synthèse des composés selon la formule générale (I) Figure 1 ; Scheme of the process for synthesizing compounds according to general formula (I)
Figure 2 : Spectre représentatif (RMN-H1 , 400MHz) du mélange réactionnel obtenu dans l'exemple 1, préparation de la L-5 -acétylsulfanyl -histidine (Composé 1) Figure 3 : Spectre représentatif (RMN-H1, 400MHz) du mélange réactionnel obtenu dans l'exemple 3, préparation de la L-5 -acétylsulfanyl - OÎN, N (diméthyl ) -histidine (Composé 2) Figure 4 : Spectre représentatif (RMN-H1, 400MHz) du mélange réactionnel obtenu dans l'exemple 5, préparation de la L-5 -acétylsulfanyl -aN, N, N (triméthyl) -histidine (Composé 3) FIG. 2: Representative spectrum ( 1 H NMR, 400 MHz) of the reaction mixture obtained in Example 1, preparation of L-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound 1) FIG. 3: Representative spectrum ( 1 H NMR, 400 MHz) of the reaction mixture obtained in Example 3, preparation of L-5-acetylsulfanyl-O, N (dimethyl) -histidine (Compound 2) FIG. 4: Representative spectrum ( 1 H NMR, 400MHz) of the reaction mixture obtained in Example 5, preparation of L-5-acetylsulfanyl-aN, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 3)
DESCRIPTION DES EXEMPLES : DESCRIPTION OF EXAMPLES:
Les exemples ci -après de même que le schéma du procédé de l'invention (voir Figure 1) sont fournis simplement à titre d'illustration et ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. The following examples as well as the scheme of the process of the invention (see Figure 1) are provided merely by way of illustration and can not in any way limit the scope of the invention.
Dans les exemples, décrits ci-après, la température est soit la température ambiante soit une température donnée en degré Celsius, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.  In the examples, described below, the temperature is either the ambient temperature or a given temperature in degrees Celsius, and the pressure is the atmospheric pressure, unless otherwise indicated.
Les réactifs utilisés sont disponibles commercialement chez des fournisseurs internationaux tel que SAF (France) , Alfa Aesar, Fisher Scientific, TCI Europe, Bachem (Suisse, AKOS (Allemagne) sauf les composés suivants : N-méthyl- histidine hydrochloride , N, N-diméthyl -histidine hydrochloride hydrate et L-hercynine qui ont été préparé selon les protocoles cités.  The reagents used are commercially available from international suppliers such as SAF (France), Alfa Aesar, Fisher Scientific, TCI Europe, Bachem (Switzerland, AKOS (Germany) except the following compounds: N-methyl-histidine hydrochloride, N, N- Dimethyl Histidine Hydrochloride Hydrate and L-Hercynin which have been prepared according to the protocols cited.
Toutes les expériences sont réalisées sous atmosphère ambiante sauf indication contraire.  All experiments are performed under ambient atmosphere unless otherwise indicated.
Les analyses RMN-H1 ont été enregistrées à 400 MHz ou à 300 MHz dans le D20 ou un mélange D20/DC1, en utilisant le signal de HOD (4.79 ppm) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont notés en ppm, et la multiplicité des signaux indiqués par des symboles suivants : s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , et m (multiplet) . Les constantes de couplages sont notées en hertz (Hz) . Les analyses RMN-C13 sont enregistrées à 75 MHz dans le D20 ou D20/DC1. Les analyses de masse sont obtenues par ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI-MS) . Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil de la société Stuart Scientific. Les analyses HPLC ont été effectuées sur un appareil Acquity (Waters) , en utilisant deux types des colonnes : A. colonne Kromasil Diol 250x4,6 (5pm) . La phase mobile utilisée est un mélange du solvant A (10/90 H20/Acétonitrile + 0,05% TFA) et du solvant B (50/50 H20/Acétonitrile + 0,05% TFA) , avec un gradient variant en 10 minutes de 90% A à 100% B et un débit de 1,2 ml/min. B. Colonne du type Thermo Hypercarb 100x4,6 (5pm) . La phase mobile utilisée est un mélange du solvant A (100% H20 + 0,2% HCOOH) et du solvant B (100% Acétonitrile + 0,2% HCOOH) , avec un gradient variant en 8 minutes de 100% A à 40% A et un débit de 1 ml/min. La détection s'effectue avec un détecteur universel ELSD (Sedere) . The 1 H-NMR analyzes were recorded at 400 MHz or 300 MHz in D 2 0 or a mixture D 2 0 / DC1, using the signal of HOD (4.79 ppm) as internal reference. The chemical shifts are noted in ppm, and the multiplicity of the signals indicated by the following symbols: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), and m (multiplet). The coupling constants are noted in hertz (Hz). 13 C-NMR analyzes are recorded at 75 MHz in D 2 0 or D 2 0 / DC 1. Analyses of mass are obtained by chemical ionization at atmospheric pressure (APCI-MS). Melting points were measured with an apparatus from Stuart Scientific. HPLC analyzes were performed on an Acquity device (Waters), using two types of columns: A. Kromasil Diol 250x4.6 column (5pm). The mobile phase used is a mixture of solvent A (10/90 H 2 O / acetonitrile + 0.05% TFA) and solvent B (50/50 H 2 O / acetonitrile + 0.05% TFA), with a gradient varying in 10 minutes from 90% A to 100% B and a flow rate of 1.2 ml / min. B. Thermo Hypercarb 100x4.6 column (5pm). The mobile phase used is a mixture of solvent A (100% H 2 O + 0.2% HCOOH) and solvent B (100% acetonitrile + 0.2% HCOOH), with a gradient varying in 8 minutes from 100% A to 40%. % A and a flow rate of 1 ml / min. The detection is carried out with a universal ELSD detector (Sedere).
I- Préparation des dérivés 5-acylsulfanyl-histidines en tant que précurseurs des 5 -suifanylhistidines et de leurs disulfures I-Preparation of 5-acylsulfanyl-histidine derivatives as precursors of 5-sulfanylhistidines and their disulfides
Dans le premier paragraphe sont donnés des exemples de préparation des dérivés 5-acylsulfanyl-histidines par activâtion avec le dibrome ou le N-bromosuccinimide (NBS) et réaction de l'intermédiaire formé avec l'acide thioacétique . In the first paragraph are given examples of preparation of 5-acylsulfanyl-histidine derivatives by activation with dibroma or N-bromosuccinimide (NBS) and reaction of the intermediate formed with thioacetic acid.
Dans le deuxième paragraphe sont donnés des exemples d'utilisation de ces dérivés 5 -acylsulfanyl , préparés généralement in situ, en tant que précurseur de 5- sulfanylhistidines et ses dérivés. I-l. Préparation des dérivés 5-acylsulfanyl-histidines par activation avec le dibrome ou avec le N-bromosuccinimide (NBS) et réaction avec l'acide thioacétique In the second paragraph are given examples of use of these 5-acylsulfanyl derivatives, generally prepared in situ, as a precursor for 5-sulfanylhistidines and its derivatives. He. Preparation of 5-acylsulfanyl-histidine derivatives by activation with dibroma or with N-bromosuccinimide (NBS) and reaction with thioacetic acid
Exemple 1 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl-histidine (Composé 1) par activation avec le dibrome et réaction avec l'acide thioacétique Example 1: Preparation of L-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound 1) by activation with dibrome and reaction with thioacetic acid
Composé 1  Compound 1
Le chlorhydrate de la L-histidine monohydratée (52,93 g ; 250 mmoles; 1 éq.) est dissout dans 1,5 1 d'eau déminéralisée, puis la solution est refroidie à 0°C en 30 minutes. Sous une forte agitation, le dibrome (16,7 ml ; 51,93 g; 325 mmoles; 1,3 éq. ) est ajouté goutte à goutte très rapidement. La solution vire au rouge. L'acide thio- acétique (73,3 ml ; 78,46 g; 1 mole; 4 éq.) est additionné très rapidement : la solution se décolore immédiatement et passe du rouge au jaune clair. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant lh.  The hydrochloride of L-histidine monohydrate (52.93 g, 250 mmol, 1 eq) is dissolved in 1.5 l of deionized water, and the solution is cooled to 0 ° C in 30 minutes. With vigorous stirring the bromine (16.7 ml, 51.93 g, 325 mmol, 1.3 eq) was added dropwise very rapidly. The solution turns red. The thioacetic acid (73.3 ml, 78.46 g, 1 mole, 4 eq.) Is added very rapidly: the solution becomes discolored immediately and changes from red to light yellow. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 1 h.
Le composé 1 est obtenu avec un rendement réactionnel de 72% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1. Compound 1 is obtained with a reaction yield of 72 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram.
RMN-H1 (D20 pH ~1, 400 MHz) d'un échantillon du mélange: δ (ppm) = 2,57 (s, 3H) ; 3,38 (dd, J= 15,6 Hz et J=6,8 Hz, 1H) ; 3,47 (dd, J=15,6 Hz, J=7,8 Hz, 1H) ; 4,34 (dd, J=7,8 Hz et J=6,8 Hz, 1H) ; 8,94 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 0 pH ~ 1.400 MHz) of a sample of the mixture: δ (ppm) = 2.57 (s, 3H); 3.38 (dd, J = 15.6 Hz and J = 6.8 Hz, 1H); 3.47 (dd, J = 15.6 Hz, J = 7.8 Hz, 1H); 4.34 (dd, J = 7.8 Hz and J = 6.8 Hz, 1H); 8.94 (s, 1H).
Un singulet correspondant à l'excès d'acide thio-acétique est détecté à 2,48 ppm, ainsi que des signaux de faible intensité correspondants aux produits secondaires, tel que l'acide acétique détecté à 2, Oppm. Un spectre représentatif est inclus dans la Figure 2.  A singlet corresponding to the excess of thio-acetic acid is detected at 2.48 ppm, as well as low intensity signals corresponding to secondary products, such as acetic acid detected at 2, Oppm. A representative spectrum is included in Figure 2.
LCMS (APCI) : 228,0 [M-H] " Exemple 2 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl-histidine (Composé 1) par activation avec le N-bromosuccinimide et réaction ave 'acide thioacétique LCMS (APCI): 228.0 [MH] " Example 2 Preparation of L-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound 1) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
Composé 1 Compound 1
Le chlorhydrate de la L-histidine monohydratée (10,48 g ; 50 mmoles; 1 éq.) est dissout dans 300 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentré à 37% (4,17 ml ; 4,92 g; 50 mmoles; 1 éq.) puis la solution est refroidie à 0°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (11,56 g ; 65 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté en une seule portion: le mélange devient orange limpide après 30 secondes. La température monte à 1°C. Après 2 minutes 30 secondes, l'acide thio-acétique (14,7 ml ; 15,69 g; 200 mmoles; 4 éq.) est ajouté d'un seul coup: la décoloration intervient très rapidement. La température monte à 4°C. Après refroidissement à 0°C, l'agitation est maintenue vigoureuse pendant lh.  The L-histidine hydrochloride monohydrate (10.48 g, 50 mmol, 1 eq) is dissolved in 300 ml of deionized water containing a 37% concentrated hydrochloric acid solution (4.17 ml, 4.92 g). 50 mmol, 1 eq) and the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (11.56 g, 65 mmol, 1.3 eq) is added in one portion: the mixture becomes clear orange after 30 seconds. The temperature rises to 1 ° C. After 2 minutes 30 seconds, the thio-acetic acid (14.7 ml, 15.69 g, 200 mmol, 4 eq) is added at once: the discoloration occurs very rapidly. The temperature rises to 4 ° C. After cooling to 0 ° C, stirring is maintained vigorous for 1 h.
Le composé 1 est obtenu avec un rendement réactionnel de 75% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1 (dans le mélange réactionnel) . Compound 1 is obtained with a reaction yield of 75 mol% as calculated from the 1 H NMR spectrogram (in the reaction mixture).
Les spectres RMN-H1 et de masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 1. Exemple 3 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl-The 1 H NMR and mass spectra are identical to those obtained in Example 1. EXAMPLE 3 Preparation of L-5-acetylsulfanyl
(X, N, N (diméthyl) -histidine (Composé 2) par activation avec le N-bromosuccinimide et réaction avec l'acide thioacétique (X, N, N (dimethyl) -histidine (Compound 2) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
Composé 2  Compound 2
Le chlorhydrate de la a-N, N (diméthyl ) -histidine monohydratée (6,06 g ; 25 mmoles; 1 éq.) (voir V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) est dissout dans 135 ml d'eau déminéralisée. Puis une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37%, (2,1 ml ; 2,46 g; 25 mmoles; 1 éq.) est additionnée, et la solution résultante est refroidie à 1°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (2,31 g ; 13 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté rapidement. Après 1 minute, l'acide thioacétique (2,94 ml, 3,14 g; 40 mmoles; 4 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes. Hydrochloride of N, N (dimethyl) -histidine monohydrate (6.06 g, 25 mmol, 1 eq) (see VN Reinhold et al., J. Med Chem 1968, 11, 258-260) is dissolved. in 135 ml of demineralized water. Then a solution of concentrated hydrochloric acid (2.1 ml, 2.46 g, 25 mmol, 1 eq.) Is added and the resulting solution is cooled to 1 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (2.31 g, 13 mmol, 1.3 eq) is added rapidly. After 1 minute, the thioacetic acid (2.94 ml, 3.14 g, 40 mmol, 4 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
Le composé 2 est obtenu avec un rendement réactionnel de 70% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1. Compound 2 is obtained with a reaction yield of 70 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram.
RMN-H1 (D20 pH ~ 1, 400 MHz) d'un échantillon du mélange: δ (ppm) = 2,57 (s, 3H) ; 2,79 (s, 6H) ; 3,42 (dd, J=14,9 Hz et J=10,6 Hz, 1H) ; 3,49 (dd, J=14 , 9 Hz et J=4 , 4 Hz, 1H) ; 4,20 (dd, J=10,6 Hz et J=4 , 4 Hz, 1H) ; 8,92 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 0 pH ~ 1.400 MHz) of a sample of the mixture: δ (ppm) = 2.57 (s, 3H); 2.79 (s, 6H); 3.42 (dd, J = 14.9 Hz and J = 10.6 Hz, 1H); 3.49 (dd, J = 14.9 Hz and J = 4.4 Hz, 1H); 4.20 (dd, J = 10.6 Hz and J = 4.4 Hz, 1H); 8.92 (s, 1H).
Un singulet correspondant à l'excès d'acide thioacétique est détecté à 2,47 ppm, ainsi que des signaux de faible intensité correspondants aux produits secondaires, tel que l'acide acétique détecté à 2, Oppm. Un spectre représentatif est inclus dans la Figure 3. A singlet corresponding to the excess of thioacetic acid is detected at 2.47 ppm, as well as low intensity signals corresponding to secondary products, such as acetic acid detected at 2, Oppm. A representative spectrum is included in Figure 3.
Le composé 2 est purifié sur une colonne de silice utilisant un gradient acétate d' éthyle/éthanol suivi par l'élution avec de l'eau. Compound 2 is purified on a silica column using an ethyl acetate / ethanol gradient followed by elution with water.
RMN-H1 (D20 pH 2-3, 300 MHz): δ (ppm) = 2,54 (s, 3H) ; 2,96 (S, 6H) ; 3,28 (dd, J=14,7 Hz et J=10,4 Hz, 1H) ; 3,39 (dd, J=14,7 Hz, J=4,4 Hz, 1H) ; 3,87 (dd, J=10,4 Hz et J=4 , 4 Hz, 1H) ; 8,81 (S, 1H) . 1 H-NMR (D 2 0 pH 2-3, 300 MHz): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H); 2.96 (s, 6H); 3.28 (dd, J = 14.7 Hz and J = 10.4 Hz, 1H); 3.39 (dd, J = 14.7 Hz, J = 4.4 Hz, 1H); 3.87 (dd, J = 10.4 Hz and J = 4.4 Hz, 1H); 8.81 (s, 1H).
Un singulet de faible intensité correspondant au produit hydrolysé (composé 18b) est détecté à 8,33 ppm.  A low intensity singlet corresponding to the hydrolysed product (compound 18b) is detected at 8.33 ppm.
RMN-C13 (D20, 75 MHz) : Ô(ppm) = 22,4; 30,0; 41,7; 68,4; 117,2; 134,3; 136,8; 170,9; 195,9. 13 C-NMR (D 2 O, 75 MHz): δ (ppm) = 22.4; 30.0; 41.7; 68.4; 117.2; 134.3; 136.8; 170.9; 195.9.
LCMS (APCI) : 258,9 [M+H] + LCMS (APCI): 258.9 [M + H] +
Exemple 4 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl- (X, N, N (dimethyl) -histidine (Composé 2) par activation avec le dibrome et réaction avec l'acide thioacétique Example 4 Preparation of L-5-Acetylsulfanyl- (X, N, N (Dimethyl) Histidine (Compound 2) by Activation with Dibroma and Reaction with Thioacetic Acid
Composé 2 Le chlorhydrate de la a, N, N (diméthyl) histidine monohydratée (1,66 g ; 6,98 mmoles; 1 éq.) (voir V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) est dissout dans 57 ml d'eau déminéralisée, puis la solution est refroidit à 0°C. Sous forte agitation, le dibrome (470 μΐ ; 1,45 g; 9,08 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté goutte à goutte en 3 minutes. La solution devient rouge. Après 1 minute, l'acide thioacétique (2,56 ml ; 2,74 g; 34,91 mmoles; 5 éq.) est additionné très rapidement : la solution se décolore immédiatement et passe du rouge au jaune clair. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant lh.  Compound 2 Hydrochloride of a, N, N (dimethyl) histidine monohydrate (1.66 g, 6.98 mmol, 1 eq) (see VN Reinhold et al., J. Med Chem 1968, 11, 258 -260) is dissolved in 57 ml of deionized water, and the solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, the bromine (470 μl, 1.45 g, 9.08 mmol, 1.3 eq.) Is added dropwise over 3 minutes. The solution becomes red. After 1 minute, the thioacetic acid (2.56 ml, 2.74 g, 34.91 mmol, 5 eq) is added very quickly: the solution is immediately discolored and changes from red to light yellow. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 1 h.
Le composé 2 est obtenu avec un rendement réactionnel de 69% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1. Compound 2 is obtained with a reaction yield of 69 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram.
Les spectres RMN-H1 et masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 3. Exemple 5 : Préparation du la L-5-acétylsulfanyl- a,N,N,N(triméthyl) -histidine (Composé 3) par activation avec le N-bromosuccinimide et réaction avec l'acide thioacétique The 1 H NMR and mass spectra are identical to those obtained in Example 3. Example 5 Preparation of L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 3) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
Composé 3  Compound 3
La L-hercynine (2,0 g ; 9,96 mmoles; 1 éq.) (voir V. N.L-hercynin (2.0 g, 9.96 mmol, 1 eq) (see V. N.
Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) est dissoute dans 55 ml d'eau déminéralisée. Puis une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (1,66 ml ; 1,96 g;Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) is dissolved in 55 ml of demineralized water. Then a solution of 37% concentrated hydrochloric acid (1.66 ml, 1.96 g;
19,91 mmoles; 2 éq.) est ajoutée, et refroidie à 0°C. Sous forte agitation, le N-bromosuccinimide (2,48 g (13,94 mmoles; 1,4 éq.) est ajouté : la solution devient rouge. Après 5 minutes, l'acide thioacétique (4,4 ml (4,69 g;19.91 mmol; 2 eq.) Is added, and cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, N-bromosuccinimide (2.48 g (13.94 mmol, 1.4 eq) is added: the solution turns red.After 5 minutes, the thioacetic acid (4.4 ml boy Wut;
59,74 mmoles; 6 éq. ) est additionné très rapidement.59.74 mmol; 6 eq. ) is added very quickly.
L'agitation est maintenue pendant 40 minutes. Stirring is maintained for 40 minutes.
Le composé 3 est obtenu avec un rendement réactionnel de Compound 3 is obtained with a reaction yield of
65% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1. 65 mol% as calculated from the 1 H NMR spectrogram.
RMN-H1 (D20 pH ~ 1, 400 MHz) d'un échantillon du mélange: δ (ppm) : 2,53 (s, 3H) ; 3,33 (s, 9H) ; 3,50 (m, 2H) ; 4,13 (m, 1H) ; 8,91 (S, 1H) . 1 H-NMR (D 2 0 pH ~ 1.400 MHz) of a sample of the mixture: δ (ppm): 2.53 (s, 3H); 3.33 (s, 9H); 3.50 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 8.91 (s, 1H).
Deux singulets correspondant à l'excès de l'acide thioacétique et au succinimide sont détectés à 2,44 ppm et 2,76 ppm, ainsi que des signaux de faible intensité correspondants aux produits secondaires tel que l'acide acétique détectée à 2,0ppm. Un spectre représentatif est inclus dans la Figure 4. Le produit est purifié sur une colonne de silice (gradient acétate d' éthyle/éthanol/eau) . Two singlets corresponding to the excess of thioacetic acid and succinimide are detected at 2.44 ppm and 2.76 ppm, as well as low intensity signals corresponding to secondary products such as acetic acid detected at 2.0 ppm. . A representative spectrum is included in Figure 4. The product is purified on a silica column (ethyl acetate / ethanol / water gradient).
RMN-H1 (D20, pH 2-3, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,53 (s, 3H) ; 3,30 (S, 9H) ; 3,37 (m, 1H) ; 3,44 (dd, J=14 , 0 Hz et J= 3,8 Hz, 1H) ; 3,88 (dd, J=ll,7 Hz et J=3 , 8 Hz, 1H) ; 8,72 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, pH 2-3, 400 MHz): δ (ppm) = 2.53 (s, 3H); 3.30 (s, 9H); 3.37 (m, 1H); 3.44 (dd, J = 14.0 Hz and J = 3.8 Hz, 1H); 3.88 (dd, J = 11.7 Hz and J = 3.8 Hz, 1H); 8.72 (s, 1H).
RMN-C13 (D20, 75 MHz) : δ (ppm) = 22,9; 30,0; 52,5; 76,5; 117,9; 133,1; 137,2; 169,7; 196,0. 13 C-NMR (D 2 0, 75 MHz): δ (ppm) = 22.9; 30.0; 52.5; 76.5; 117.9; 133.1; 137.2; 169.7; 196.0.
LCMS (APCI) : 272,1 [M+H] + LCMS (APCI): 272.1 [M + H] +
Exemple 6 : Préparation du la L-5-acétylsulfanyl- a,N,N,N(triméthyl) -histidine (Composé 3) par activation avec le brome et réaction avec l'acide thio -acétique Example 6 Preparation of L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 3) by activation with bromine and reaction with thioacetic acid
Composé 3 La L-hercynine (1,0 g (5 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 35 ml d'eau déminéralisée. Puis une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (417 μΐ ; 5 mmoles; 1 éq.) est ajoutée et la solution est refroidie à 1°C. Sous forte agitation, le dibrome (0,33 ml ; 1,03 g, 6,5 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté : une gomme rouge se forme dans un premier temps qui se solubilise après 3 minutes. Après 4 minutes, l'acide thioacétique (2,20 ml ; 2,68 g; 25 mmoles; 10 éq.) est additionné très rapidement. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes.  Compound 3 L-hercynin (1.0 g (5 mmol, 1 eq) was dissolved in 35 ml of demineralised water, followed by a 37% solution of hydrochloric acid (417 μΐ, 5 mmol, 1 eq. ) is added and the solution is cooled to 1 ° C. With vigorous stirring, the bromine (0.33 ml, 1.03 g, 6.5 mmol, 1.3 eq.) is added: a red gum is formed in After 4 minutes, the thioacetic acid (2.20 ml, 2.68 g, 25 mmol, 10 eq) is added very rapidly, stirring is maintained for 30 minutes.
Le composé 3 est obtenu avec un rendement réactionnel de 68% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1. Compound 3 is obtained with a reaction yield of 68 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram.
Les spectres RMN-H1 et masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 5. Exemple 7 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl- (X, N (glycinyl) -histidine (Composé 4) par activation avec le N-bromosucci hioacétique The 1 H NMR and mass spectra are identical to those obtained in Example 5. Example 7: Preparation of L-5-acetylsulfanyl- (X, N (glycinyl) -histidine (Compound 4) by activation with N-bromosuccioacetic acid
Composé 4  Compound 4
La α, N (glycinyl) -histidine (212 mg, 1 mmole; 1 éq.) est dissoute dans 7 ml d'eau déminéralisé et 1 ml d' acétonitrile . Puis une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (170 μΐ, 2 mmoles; 2 éq.) est ajoutée et la solution est refroidie à 0°C. Sous forte agitation, le N-bromosuccinimide (230 mg, 1,3 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (370 μΐ , 5,0 mmoles; 5 éq.) est additionné très rapidement. L'agitation est maintenue à 0°C pendant 30 minutes.  Α, N (glycinyl) -histidine (212 mg, 1 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 7 ml of demineralized water and 1 ml of acetonitrile. Then a solution of concentrated hydrochloric acid at 37% (170 μl, 2 mmol, 2 eq.) Is added and the solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, N-bromosuccinimide (230 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq) was added. After 3 minutes, the thioacetic acid (370 μl, 5.0 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is maintained at 0 ° C for 30 minutes.
Le composé 4 est obtenu avec un rendement réactionnel de 62% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- Compound 4 is obtained with a reaction yield of 62 mol% as calculated from the NMR spectrogram.
RMN-H1 (D20 pH~l, 400 MHz) d'un échantillon du mélange: δ (ppm) = 2,53 (s, 3H) , 3,20 (dd, J=15,3 Hz et J=8,5 Hz, 1H) , 1 H-NMR (D 2 0 pH ~ 1.400 MHz) of a sample of the mixture: δ (ppm) = 2.53 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 15.3 Hz and = 8.5 Hz, 1H),
3,36 (dd, J=15,3 Hz et J=5,7 Hz, 1H) , 3,79 (dd, J=16,4 Hz et J=10,7 Hz, 2H) ; 3,84 (m, 1H) , 8,86 (s, 1H) . 3.36 (dd, J = 15.3 Hz and J = 5.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 16.4 Hz and J = 10.7 Hz, 2H); 3.84 (m, 1H), 8.86 (s, 1H).
Un singulet correspondant à l'excès de l'acide thioacétique est détecté à 2,48 ppm, un singulet à 2,78 ppm correspondant au succinimide ainsi que des signaux de faible intensité correspondants aux produits secondaires, tel que l'acide acétique détecté à 2,0ppm.  A singlet corresponding to the excess of the thioacetic acid is detected at 2.48 ppm, a singlet at 2.78 ppm corresponding to the succinimide as well as low intensity signals corresponding to the secondary products, such as acetic acid detected at 2,0ppm.
LCMS (APCI) : 287,3 [M+H] + Exemple 8 : Préparation du dérivé L-5-acétylsulfanyl- (X, N, N (diméthyl) -1-méthylhistidine (Composé 5) par activation avec le N-bromosuccinimide et réaction avec l'acide thioacétique . LCMS (APCI): 287.3 [M + H] + Example 8: Preparation of the derivative L-5-acetylsulfanyl- (X, N, N (dimethyl) -1-methylhistidine (Compound 5) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid.
Préparation de la a, N, N (diméthyl) -l-méthyl-L-histidine La α, N,N (diméthyl) -l-méthyl-L-histidine est préparé en analogie avec le protocole décrit pour la α, N,N (diméthyl) - L-histidine {V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) à partir de la l-méthyl-L-histidine et du formaldéhyde par amination réductrice en présence de palladium sur charbon actif (88%) . Preparation of α, N, N (dimethyl) -1-methyl-L-histidine α, N, N (dimethyl) -1-methyl-L-histidine is prepared in analogy with the protocol described for α, N, N (dimethyl) - L-histidine {V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) from 1-methyl-L-histidine and formaldehyde by reductive amination in the presence of palladium on activated charcoal (88%).
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,91 (s, 6H) ; 3,18 (d, J=6,4 Hz, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,85 (t, J=6,4 Hz, 1H) ; 6, 96 (S, 1H) ; 7,57 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.91 (s, 6H); 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 6, 96 (s, 1H); 7.57 (s, 1H).
Préparation du dérivé L-5-acétylsulfanyl- α,Ν,Ν (diméthyl) -1-méthyl-histidine  Preparation of the derivative L-5-acetylsulfanyl-α, Ν, Ν (dimethyl) -1-methyl-histidine
Composé 5  Compound 5
La α, N,N (diméthyl) -1-méthyl-histidine (604 mg, 3 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 22 ml d'eau déminéralisée. L'acide chlorhydrique concentrée à 37% (250 μΐ, 3 mmoles,· 1 éq.) est ajoutée, puis la solution est refroidie à 0°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (700 mg, 3,9 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté rapidement. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (1,1 ml, 15 mmoles; 5 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes.  Α, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine (604 mg, 3 mmol, 1 eq) is dissolved in 22 ml of demineralized water. 37% concentrated hydrochloric acid (250 μl, 3 mmol, · 1 eq.) Is added and the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (700 mg, 3.9 mmol, 1.3 eq.) Is added rapidly. After 3 minutes, the thioacetic acid (1.1 ml, 15 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
Le composé 5 est obtenu avec un rendement réactionnel de 65% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- Compound 5 is obtained with a reaction yield of 65 mol% as calculated from the NMR spectrogram.
RMN-H1 (D20 pH~l, 400 MHz) d'un échantillon du mélange: ô(ppm) = 2,58 (s, 3H) , 3,00 (s, 6H) , 3,38 (dd, J=14,9 Hz et J=10,7 Hz, 1H) , 3,46 (dd, J=14 , 9 Hz et J=4 , 3 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 4,12 (dd, J=10,7 Hz et J=4 , 3 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) Un singulet correspondant à l'excès de l'acide thioacétique est détecté à 2,48 ppm, un singulet à 2,78 ppm correspondant au succinimide ainsi que des signaux de faible intensité correspondants aux produits secondaires, tel que l'acide acétique détecté à 2, Oppm. 1 H-NMR (D 2 0 pH ~ 1.400 MHz) of a sample of the mixture: δ (ppm) = 2.58 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.38 (dd , J = 14.9 Hz and J = 10.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.9 Hz and J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 10.7 Hz and J = 4.3 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H) A singlet corresponding to the excess of the thioacetic acid is detected at 2.48 ppm, a singlet at 2.78 ppm corresponding to the succinimide as well as low intensity signals corresponding to the secondary products, such as acetic acid detected at 2, Oppm.
Le produit est purifié sur une colonne de silice utilisant un gradient acétate d' éthyle/éthanol/eau 2/2/1 suivi par l'élution avec un mélange d' éthanol/eau 1/1. On obtient le composé 5 (48%) sous forme d'une huile transparente. The product is purified on a silica column using a 2/2/1 ethyl acetate / ethanol / water gradient followed by elution with a 1/1 ethanol / water mixture. Compound 5 (48%) is obtained as a clear oil.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,56 (s, 3H) ; 2,95 (s, 6H) ; 3,25 (dd, J=15,0 Hz et J=9,0 Hz, 1H) ; 3,31 (dd, J=15,0 Hz et J=5,4 Hz, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,86 (dd, J=9,0 Hz et J=5,4 Hz, 1H) ; 8.53 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.56 (s, 3H); 2.95 (s, 6H); 3.25 (dd, J = 15.0 Hz and J = 9.0 Hz, 1H); 3.31 (dd, J = 15.0 Hz and J = 5.4 Hz, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.86 (dd, J = 9.0 Hz and J = 5.4 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H).
Les signaux de 1 ' éthanol sont détectés à l,18ppm et 3 , 65ppm. The ethanol signals are detected at 18ppm and 3.65ppm.
LCMS (APCI) : 272,3 [M+H] +  LCMS (APCI): 272.3 [M + H] +
Exemple 9 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl- a,N,N,N(triméthyl) - 1 -méthyl -histidine (Composé 6) par activation avec le N-bromosuccinimide et réaction avec l'acide thioacétique Example 9 Preparation of L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -1-methylhistidine (Compound 6) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
Préparation de la 1-méthyl-hercynine Preparation of 1-methyl-hercynin
La 1-méthyl-hercynine est préparé en analogie avec le protocole décrit pour l'hercynine (V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) à partir de la 1-méthyl- diméthyl -L-histidine et d' iodométhane par quaternisation dans le méthanol (89%) . RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,19 (m, 2H) ; 3,28 (s, 9H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,89 (dd, J=10,6 Hz et 4,5 Hz, 1H) ; 6, 94 (s, 1H) ; 7,57 (s, 1H) . Préparation de la L-5-acétylsulfanyl-a,N,N,N(triméthyl) - l-méthyl-histidine (Composé 6) 1-methyl-hercynin is prepared in analogy with the protocol described for hercynin (VN Reinhold et al., J. Med Chem 1968, 11, 258-260) from 1-methyl-dimethyl-L Histidine and iodomethane by quaternization in methanol (89%). 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.19 (m, 2H); 3.28 (s, 9H); 3.67 (s, 3H); 3.89 (dd, J = 10.6 Hz and 4.5 Hz, 1H); 6, 94 (s, 1H); 7.57 (s, 1H). Preparation of L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -l-methyl-histidine (Compound 6)
La 1-méthyl-hercynine (430 mg, 2 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 15 ml d'eau déminéralisée. L'acide chlorhydrique concentrée à 37% (170 μΐ , 2 mmoles,· 1 éq.) est ajouté puis la solution est refroidie à 0°C. Sous forte agitation, le N-bromosuccinimide (465 mg, 2,6 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (740 μΐ, 10 mmoles; 5 éq.) est additionné très rapidement. L'agitation est maintenue à 0°C pendant 30 minutes.  1-methyl-hercynin (430 mg, 2 mmol, 1 eq) is dissolved in 15 ml of deionized water. Concentrated 37% hydrochloric acid (170 μl, 2 mmol, · 1 eq.) Is added and the solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, N-bromosuccinimide (465 mg, 2.6 mmol, 1.3 eq) was added. After 3 minutes, the thioacetic acid (740 μl, 10 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is maintained at 0 ° C for 30 minutes.
Le composé 6 est obtenu avec un rendement réactionnel de 67% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN-  Compound 6 is obtained with a reaction yield of 67 mol% as calculated from the NMR spectrogram.
RMN-H1 (D20 pH~l, 400 MHz) d'un échantillon du mélange: ô(ppm) = 2,57 (s, 3H) , 3,32 (s, 9H) , 3,53 (m, 2H) , 3,75 (s, 1 H-NMR (D 2 0 pH ~ 1.400 MHz) of a sample of the mixture: δ (ppm) = 2.57 (s, 3H), 3.32 (s, 9H), 3.53 (m , 2H), 3.75 (s,
3H) , 4,08 (dd, J=ll,9 Hz et J=3,7 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) .3H), 4.08 (dd, J = 11.9 Hz and J = 3.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H).
Un singulet correspondant à l'excès de l'acide thioacétique est détecté à 2,48 ppm, un singulet à 2,78 ppm correspondant au succinimide ainsi que des signaux de faible intensité correspondants aux produits secondaires, tel que l'acide acétique détecté à 2,0ppm. A singlet corresponding to the excess of the thioacetic acid is detected at 2.48 ppm, a singlet at 2.78 ppm corresponding to the succinimide as well as low intensity signals corresponding to the secondary products, such as acetic acid detected at 2,0ppm.
LCMS (APCI) : 286,0 [M+H] +  LCMS (APCI): 286.0 [M + H] +
Exemple 10 : Préparation de la L-5-acétylsulfanyl-a-N(L- alanyl) -histidine (Composé 7) par activation avec le N- bromosuccinimide et réaction avec l'acide thioacétique Example 10: Preparation of L-5-acetylsulfanyl-α-N (L-alanyl) -histidine (Compound 7) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
Composé 7 Compound 7
L' α, N (L-alanyl) -histidine (500 mg, 2,2 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 15 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (370 μΐ, 4,4 mmoles; 2 éq.) puis la solution est refroidie à 0°C. Le N-bromosuccinimide (510 mg, 2,9 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté en une portion: le mélange devient orange limpide après 30 secondes. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (820 μΐ, 11,0 mmoles; 5 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes. The α, N (L-alanyl) -histidine (500 mg, 2.2 mmol, 1 eq) is dissolved in 15 ml of deionized water containing 37% concentrated hydrochloric acid solution (370 μΐ, 4%). 4 mmol, 2 eq.) And the solution is cooled to 0 ° C. N-bromosuccinimide (510 mg, 2.9 mmol, 1.3 eq) is added in one portion: the mixture becomes clear orange after 30 seconds. After 3 minutes, the thioacetic acid (820 μl, 11.0 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
Le composé 7 est obtenu avec un rendement réactionnel de 65% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1 d'un échantillon. Compound 7 is obtained with a reaction yield of 65 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram of a sample.
Le mélange réactionnel est lavé avec 2x25 ml d'acétate d'éthyle, puis le composé est purifié sur une colonne de silice (acétate d' éthyle/éthanol/eau 2/2/1. On obtient le composé 7 (410 mg, 54%, pureté 88%) sous forme d'une huile transparente . The reaction mixture is washed with 2x25 ml of ethyl acetate and the compound is then purified on a silica column (2/2/1 ethyl acetate / ethanol / water) to give 7 (410 mg, 54.degree. %, purity 88%) as a clear oil.
RMN-H1 (D20 pH acide, 400 MHz) : δ (ppm) = 1,49 (d, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,53 (s, 3H) ; 3,20 (dd, J=15,3 Hz et J=8,9 Hz, 1H) ; 3.36 (dd, J = 15,3 Hz et J=5,8 Hz, 1H) , 4,01 (q, J=7,2 Hz, 1H) ; 4,77 (m superposé avec signal HOD) ; 8,86 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 0 acidic pH, 400 MHz): δ (ppm) = 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 2.53 (s, 3H); 3.20 (dd, J = 15.3 Hz and J = 8.9 Hz, 1H); 3.36 (dd, J = 15.3 Hz and J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 4.77 (m superimposed with HOD signal); 8.86 (s, 1H).
Un singulet correspondant au succinimide est détecté à 2,68 ppm. A singlet corresponding to succinimide is detected at 2.68 ppm.
LCMS (APCI) : 301,1 [M+H] +  LCMS (APCI): 301.1 [M + H] +
Exemple 11 : Préparation du dérivé 5-acétylsulfanyl- α, N (pentanoyl) -histidine (Composé 8) par activation avec le N-bromosuccinimide et réaction avec l'acide thioacétique Example 11 Preparation of the derivative 5-acetylsulfanyl-α, N (pentanoyl) -histidine (Compound 8) by activation with N-bromosuccinimide and reaction with thioacetic acid
Composé 8 Compound 8
L' a, N (pentanoyl ) -histidine (450 mg, 1,43 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 10 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (120 μΐ, 1,43 mmoles; 1 éq.) , puis la solution est refroidie à 0°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (330 mg, 1,86 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (530 μΐ, 7,15 mmoles; 5 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureusement à 0°C pendant 30 minutes.  Α, N (pentanoyl) -histidine (450 mg, 1.43 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 10 ml of demineralized water containing a 37% concentrated hydrochloric acid solution (120 μl, 1.43 ml). mmol, 1 eq.), then the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (330 mg, 1.86 mmol, 1.3 eq) is added. After 3 minutes, the thioacetic acid (530 μl, 7.15 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes.
Le composé 8 est obtenu avec un rendement réactionnel de 67% molaire tel que calculé à partir du spectrogramme RMN- H1 d'un échantillon. Compound 8 is obtained with a reaction yield of 67 mol% as calculated from the NMR-H 1 spectrogram of a sample.
Le produit est purifié sur une colonne de silice (mélange 90% d'acétate d' éthyle/éthanol 3/1 et 10% d'eau) . La 5- acétylsulfanyl-α, N (pentanoyl) -histidine (composé 8 ) est obtenu sous forme d'une huile transparente (320 mg, 64%, pureté 90%) . The product is purified on a silica column (mixture 90% ethyl acetate / ethanol 3/1 and 10% water). The 5-acetylsulfanyl-α, N (pentanoyl) -histidine (compound 8) is obtained in the form of a transparent oil (320 mg, 64%, purity 90%).
RMN-H1 (D20 ~1, 400 MHz) : δ (ppm) = 0,85 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 1,17 (h, J=7,4 Hz, 2H) ; 1,47 (p, J=7,4 Hz, 2H) ; 2,22 (t, J=7,4 Hz, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 3,17 (dd, J=15,2 Hz et J=9,6 Hz, 1H) ; 3,37 (dd, J=15,2 Hz et J=5,2 Hz, 1H) ; 4,79 (m superposé au signal de HOD) ; 8,88 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O ~ 1, 400 MHz): δ (ppm) = 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.17 (h, J = 7.4 Hz, 2H); 1.47 (p, J = 7.4 Hz, 2H); 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.55 (s, 3H); 3.17 (dd, J = 15.2 Hz and J = 9.6 Hz, 1H); 3.37 (dd, J = 15.2 Hz and J = 5.2 Hz, 1H); 4.79 (m superimposed on the HOD signal); 8.88 (s, 1H).
LCMS (APCI) : 314,1 [M+H] + LCMS (APCI): 314.1 [M + H] +
Pour illustrer l'invention, les composés 9-17 sont préparés (Exemples 12-21) en analogie avec les exemples précédents. Les résultats ainsi que les caractéristiques spectrales sont résumés dans le Tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 ; Exemples 12-21 décrivant la préparation des Composés 9-17 selon l'invention. To illustrate the invention, compounds 9-17 are prepared (Examples 12-21) in analogy with the preceding examples. The results as well as the spectral characteristics are summarized in Table 1 below. Table 1; Examples 12-21 describing the preparation of Compounds 9-17 according to the invention.
II. Exemples d'application ; II. Examples of application;
II .1 Transformation des dérivés 5 -acylsulfanyl 5 préparés in situ en dérivés 5-sulfanylhistidines correspondants par hydrolyse  II .1 Transformation of 5-acylsulfanyl derivatives prepared in situ into the corresponding 5-sulfanylhistidine derivatives by hydrolysis
Pour illustrer l'application des dérivés 5- acylsulfanyl -histidines selon l'invention, d'une manière non- limitative, sont donnés, dans ce paragraphe, des 10 exemples d'application des nouveaux dérivés 5 -acylsulfanyl - histidines, préparés généralement in situ, en tant que précurseur de 5-sulfanylhistidines et de leurs dérivés.  To illustrate the application of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives according to the invention, in a nonlimiting manner, are given in this section, examples of application of the new 5-acylsulfanyl-histidine derivatives, generally prepared in as a precursor of 5-sulfanylhistidines and their derivatives.
Ces exemples illustrent l'utilité des nouveaux dérivés 15 5 -acylsulfanyles décrits dans l'invention pour préparer d'une manière aisée des composés 5 -suifanylhistidines et leurs dérivés tels que les disulfures, qui sont par ailleurs très difficile d'accès et nécessitent des synthèses multi -étapes . These examples illustrate the utility of the novel 5-acylsulfanyl derivatives disclosed in the invention for easily preparing 5-sulfanylhistidine compounds and their derivatives such as disulfides, which are otherwise very difficult to access and require multi-step syntheses.
20  20
Afin d'obtenir de meilleurs rendements en dérivés 5- sulfanylhistidines , les composés 5 -acylsulfanyl sont préparés in situ puis hydrolysés ensuite directement, en agitant le milieu réactionnel, de préférence en chauffant In order to obtain better yields of 5-sulfanylhistidine derivatives, the 5-acylsulfanyl compounds are prepared in situ and then hydrolyzed directly, while stirring the reaction medium, preferably by heating.
25 le milieu réactionnel. La présence d'un thiol, tel que l'acide mercaptopropionique ou la dithiothréitol , s'avère bénéfique pour l'isolation aisée des dérivés de 5- sulfanylhistidines , mais elle n'est aucunement nécessaire pour l'hydrolyse même, comme démontré dans les exemples deThe reaction medium. The presence of a thiol, such as mercaptopropionic acid or dithiothreitol, is beneficial for the easy isolation of 5-sulfanylthistidine derivatives, but it is in no way necessary for the hydrolysis itself, as demonstrated in the literature. examples of
30 suivi 18d, 19b et 19c. Exemple 22 : Préparation « one pot » de la L-5- sulfanylhistidine via préparation in-situ de la 5- acétylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse (Composé 18) Followed 18d, 19b and 19c. Example 22: "One pot" preparation of L-5-sulfanylhistidine via in situ preparation of 5-acetylsulfanylhistidine followed by hydrolysis (Compound 18)
Composé 18 Compound 18
Le chlorhydrate de la L-histidine monohydratée (10,48 g ; 50 mmoles; 1 éq.) est dissout dans 300 ml d'eau déminéralisée et l'acide chlorhydrique concentré à 37% (4,17 ml ; 4,92 g; 50 mmoles; 1 éq.), puis la solution est refroidie à 0°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (11,56 g ; 65 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté en une seule portion: le mélange devient orange limpide. L'acide thio-acétique (14,7 ml ; 15,69 g; 200 mmoles; 4 éq.) est ajouté d'un seul coup. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant lh. L'acide 3- mercaptopropionique (26 ml ; 32,2 g; 300 mmoles; 6 éq.) est ajouté puis la solution légèrement jaune est chauffée à 90°C pendant 18h. La solution est extraite par trois fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Après neutralisation et cristallisation en présence de dithiothréitol (231 mg ; 1,5 mmoles; 0,03 éq.), le composé désiré 18 cristallise. Le solide est filtré et séché sous vide pour donner 2,97 g (31% ; 41% par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) de L-5-sulfanylhistidine (Composé 18) sous forme d'un solide blanc cassé. L-histidine hydrochloride monohydrate (10.48 g, 50 mmol, 1 eq) was dissolved in 300 ml deionized water and 37% concentrated hydrochloric acid (4.17 ml, 4.92 g; 50 mmol, 1 eq.), Then the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (11.56 g, 65 mmol, 1.3 eq) is added in one portion: the mixture becomes clear orange. The thio-acetic acid (14.7 ml, 15.69 g, 200 mmol, 4 eq) is added in one go. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 1 h. The 3-mercaptopropionic acid (26 ml, 32.2 g, 300 mmol, 6 eq) is added and the slightly yellow solution is heated at 90 ° C for 18 h. The solution is extracted three times with 300 ml of ethyl acetate. After neutralization and crystallization in the presence of dithiothreitol (231 mg, 1.5 mmol, 0.03 eq), the desired compound 18 crystallizes. The solid was filtered and dried under vacuum to give 2.97 g (31%, 41% relative to the amount of intermediate SAc) of L-5-sulfanylhistidine (Compound 18) as an off-white solid.
RMN-H1 (D20, 400 MHz): δ (ppm) = 3,18 (dd, J= 15,8 Hz, J=7,3 Hz, 1H) ; 3,26 (dd, J=15,8 Hz et J=5,l Hz, 1H) ; 4,33 (dd, J=7,3 Hz, J=5,l Hz, 1H) ; 8,25 (s, 1H) . RMN-H1 (D20+DC1, 400 MHz): δ (ppm) = 3,11 (dd, J= 15,1 Hz, J=6,5 Hz, 1H) ; 3,19 (dd, J=15,l Hz et J=6,6 Hz, 1H) ; 4,12 (t, J=7,0 Hz, 1H) ; 8,37 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.18 (dd, J = 15.8 Hz, J = 7.3 Hz, 1H); 3.26 (dd, J = 15.8 Hz and J = 5.1 Hz, 1H); 4.33 (dd, J = 7.3 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 8.25 (s, 1H). 1 H-NMR (D 2 O + DCI, 400 MHz): δ (ppm) = 3.11 (dd, J = 15.1 Hz, J = 6.5 Hz, 1H); 3.19 (dd, J = 15.1 Hz and J = 6.6 Hz, 1H); 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 8.37 (s, 1H).
RMN-C13 (D20+DC1, 75 MHz): δ (ppm) = 26,3; 55,2, 122,1; 130,1; 135,5; 173,6. 13 C-NMR (D 2 0 + DCI, 75 MHz): δ (ppm) = 26.3; 55.2, 122.1; 130.1; 135.5; 173.6.
LC-MS (AP-) : 186,0 [M-H] " LC-MS (AP-): 186.0 [MH] -
[a]D : + 7,4° (c = 0,1 ; IN HC1) [a] D : + 7.4 ° (c = 0.1, IN HC1)
Analyse élémentaire : C6H9N302S ; Théorique : C 38,49 % ; H 4,84 % N 22,44 ; Mesuré : C 38,0 % ; H 4 , 96 % ; N 22,06. Elemental analysis: C 6 H 9 N 3 O 2 S; Theoretical: C 38.49%; H, 4.84% N, 22.44; Measured: C 38.0%; H, 4.96%; N, 22.06.
Exemple 23 : Préparation « one pot » de la D-5- sulfanylhistidine via préparation in-situ de la 5- acétylsulfanyl-histidine suivi par hydrolyse (Composé 19) Example 23: "One pot" preparation of D-5-sulfanylhistidine via in-situ preparation of 5-acetylsulfanyl-histidine followed by hydrolysis (Compound 19)
Composé 19  Compound 19
La D-histidine (3,92 g ; 25 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 150 ml d'eau déminéralisée et une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (4,17 ml ; 4,92 g; 50 mmoles; 2 éq.), puis la solution est refroidie à 0°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (5,78 g (32,5 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté d'un coup: la solution devient orange limpide. L'acide thioacétique (7,33 ml ; 7,85 g; 200 mmoles; 4 éq.) est ajouté d'un seul coup. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant lh. L'acide 3 -mercaptopropionique (13 ml (16,1 g; 150 mmoles; 6 éq.) est ajouté puis la solution est chauffée à 100°C pendant 18h. Après refroidissement, la solution est extraite par trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Le dithiothréitol (13 ml ; 16,1 g; 150 mmoles; 6 éq.) est ajouté à la phase aqueuse. Après recristallisation en présence de charbon actif on obtient 1,25 g de D-5- sulfanylhistidine (Composé 19) (26 % ; 35 % par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) sous forme d'un solide beige. D-Histidine (3.92 g, 25 mmol, 1 eq) is dissolved in 150 ml deionized water and 37% concentrated hydrochloric acid solution (4.17 ml, 4.92 g, 50 mmol). 2 eq.), Then the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (5.78 g, 32.5 mmol, 1.3 eq) is added all at once: the solution becomes clear orange Thioacetic acid (7.33 ml, 7.85 g, 200 ml) mmol, 4 eq) is added all at once, stirring is vigorously maintained at 0 ° C. for 1 h, 3-mercaptopropionic acid (13 ml (16.1 g, 150 mmol, 6 eq. then the solution is heated at 100 ° C. for 18 h After cooling, the solution is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate Dithiothreitol (13 ml, 16.1 g, 150 mmol, 6 eq.) is added to the aqueous phase. After recrystallization in the presence of activated charcoal, 1.25 g of D-5-sulfanylhistidine (Compound 19) (26%, 35% relative to the amount of the intermediate SAc) are obtained in the form of a beige solid.
Les spectres RMN-H1, RMN-C13 et masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 13 pour le composé 9. The 1 H NMR, 13 C NMR and mass spectra are identical to those obtained in Example 13 for compound 9.
[a]D : - 7,1° (c = 0,1 ; IN HC1) [a] D : - 7.1 ° (c = 0.1, IN HC1)
Exemple 24 : Préparation « one pot » de la D,L-5- sulfanylhistidine via préparation in-situ de la 5- acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse (Composé 20) Example 24: "one pot" preparation of D, L-5-sulfanylhistidine via in situ preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis (Compound 20)
Composé 20 Compound 20
Le chlorhydrate de la DL-histidine monohydratée (3,21 g ; 15 mmoles; 1 éq.) est dissout dans 100 ml d'eau déminéralisée et une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (1,25 ml ; 1,48 g; 15 mmoles; 1 éq.), puis la solution est refroidie à 0°C. Sous agitation très forte, le N-bromosuccinimide (3,47 g ; 19,5 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté d'un coup. Après 2 minutes, l'acide thioacétique (4,4 ml ; 4,71 g; 60 mmoles,· 4 éq.) est ajouté d'un seul coup. On laisse agiter à 0°C pendant lh. L'acide 3- mercaptopropionique (8,0 ml ; 9,65 g; 90 mmoles; 6 éq.) est ajouté puis la solution est chauffée à 100°C pendant 18h. Un précipité correspondant au disulfure de l'acide thio- acétique et de l'acide mercaptopropionique est éliminé par filtration. Le filtrat est lavé par deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Après neutralisation et cristallisation en présence de dithiothréitol (233 mg ; 1,5 mmoles; 0,1 éq.) , 650 mg de D, L-5-sulfanylhistidine (Composé 20) (23 %, 29 % par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) sont obtenus sous forme d'un solide blanc. The hydrochloride of DL-histidine monohydrate (3.21 g, 15 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 100 ml of deionized water and a solution of concentrated hydrochloric acid at 37% (1.25 ml, 1.48 ml. 15 mmol, 1 eq) and the solution is cooled to 0 ° C. Under very strong stirring, N-bromosuccinimide (3.47 g, 19.5 mmol, 1.3 eq) is added in one go. After 2 minutes, the thioacetic acid (4.4 ml, 4.71 g, 60 mmol, 4 eq.) Is added in one go. Stirring is carried out at 0 ° C. for 1 hour. The 3-mercaptopropionic acid (8.0 ml, 9.65 g, 90 mmol, 6 eq) is added and the solution is then heated at 100 ° C for 18 h. A precipitate corresponding to the disulfide of thioacetic acid and mercaptopropionic acid is removed by filtration. The filtrate is washed twice with 100 ml of ethyl acetate. After neutralization and crystallization in the presence of dithiothreitol (233 mg, 1.5 mmol, 0.1 eq.), 650 mg of D, L-5-sulfanylhistidine (Compound 20) (23%, 29% relative to the amount of intermediate SAc) are obtained in the form of a white solid.
Les spectres RMN-H1, RMN-C13 et masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 22 pour le composé 18. The 1 H NMR, 13 C NMR and mass spectra are identical to those obtained in Example 22 for compound 18.
II .2 Transformation des dérivés 5 -acylsulfanyles préparés in situ en dérivés 5, 5' -disulfane-diyl-bis- histidines (disulfures) correspondants par hydrolyse Exemple 25 : Préparation « one pot » du disulfure de la L- 5 -suifanylhistidine via préparation in-situ de la 5- acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse et oxydation (Composé 21) II .2 Transformation of the 5-acylsulfanyl derivatives prepared in situ into the corresponding 5,5-disulphan-diyl-bis-histidine derivatives (disulfides) by hydrolysis Example 25: One-pot preparation of the L-5-sulfanylhistidine disulfide in-situ preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis and oxidation (Compound 21)
Composé 21x4HClx2H20 Compound 21x4HClx2H 2 0
Le chlorhydrate de la L-histidine monohydratée (14,82 g ; 70 mmoles; 1 éq.) est dissout dans 126 ml d'eau déminéralisée, puis la solution est refroidie à 0°C. Sous forte agitation, le dibrome (4,32 ml ; 13,42 g; 84 mmoles; 1,2 éq.) est ajouté goutte à goutte très rapidement. La solution devient rouge. L'acide thioacétique (18,0 ml ; 19,2 g; 245 mmoles; 3,5 éq.) est additionné très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 20 minutes. L'acide 3 -mercaptopropionique (25 ml ; 29,71 g; 280 mmoles; 4 éq.) est ajouté et la solution est chauffée à 80°C pendant la nuit. La solution est refroidie puis extraite par 3 fois 150ml d'acétate d'éthyle. Après oxydation avec une solution d'eau oxygénée à 30% (3,5 ml (3,97 g; 35 mmoles; 0,5 éq.) , suivie d'une purification sur la résine Dowex WX2 , le disulfure de la L-5- sulfanylhistidine (Composé 21) (4,66 g ; 24 % ; 37 % par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) chlorhydrate hydraté est obtenu sous forme d'une poudre gris clair. RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,27 (m, 2xlH) ; 3,32 (m, 2xlH) ; 4,17 (dd, J=8,0 Hz, J=6,6 Hz, 2xlH) ; 8,87 (s, 2xlH) . The L-histidine hydrochloride monohydrate (14.82 g, 70 mmol, 1 eq) is dissolved in 126 ml of deionized water, and the solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, the bromine (4.32 ml, 13.42 g, 84 mmol, 1.2 eq.) Is added dropwise very rapidly. The solution becomes red. The thioacetic acid (18.0 ml, 19.2 g, 245 mmol, 3.5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 20 minutes. The 3-mercaptopropionic acid (25 ml, 29.71 g, 280 mmol, 4 eq) is added and the solution is heated at 80 ° C overnight. The solution is cooled and then extracted with 3 times 150 ml of ethyl acetate. After oxidation with 30% hydrogen peroxide solution (3.5 ml (3.97 g, 35 mmol, 0.5 eq), followed by purification on Dowex WX2 resin, disulfide of 5- sulfanylhistidine (compound 21) (4.66 g; 24%; 37% based on the amount of the intermediate bag) hydrochloride hydrate is obtained as a light gray powder 1 H-NMR (D 2 0. 400 MHz): δ (ppm) = 3.27 (m, 2 x 1H), 3.32 (m, 2 x 1H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, J = 6.6 Hz, 2x1H); 8.87 (s, 2xlH).
LCMS (APCI) : 373,0 [M+H] + LCMS (APCI): 373.0 [M + H] +
[a]D : + 23,6° (c = 0,1 ; IN HC1) [a] D : + 23.6 ° (c = 0.1, IN HC1)
Exemple 26 : Example 26:
Préparation « one pot » du disulfure de la L-5-sulfanyl- (X, N (méthyl) -histidine (Composé 22) via préparation in- si tu de la 5 -acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse et oxydation (Composé 22)  "One pot" preparation of L-5-sulfanyl- (X, N (methyl) -histidine disulfide (Compound 22) via preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis and oxidation (Compound 22)
Composé 22 Compound 22
Le chlorhydrate de la α, N (méthyl) -L-histidine (1,05 g ; 5 mmoles; 1 éq.) {V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) est dissout dans 35 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% ; 420 μΐ (5 mmoles; 1 éq.) , puis la solution est refroidie à 1°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (1,17 g ; 6,5 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté rapidement. Puis l'acide thioacétique (2,57 ml (2,74 g; 35 mmoles; 7 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes. La solution est extraite avec 40 ml d'acétate d'éthyle puis l'acide 3 -mercaptopropionique (2,2 ml ; 2,65 g; 25 mmoles; 5 éq.) est ajouté à la phase aqueuse. L'hydrolyse est effectuée par chauffage à 100°C pendant 20h. Après refroidissement de la solution, le milieu réactionnel est extrait par 4 fois 35 ml d'acétate d'éthyle. Après oxydation et purification sur la résine DOWEX 50WX2-400, le disulfure de la L-5-sulfanyl- a, N (méthyl) -histidine (Composé 22) est obtenu (620 mg, 61%, 75% par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) est obtenu sous forme d'une poudre marron. RMN-H1 (MeOD/D20 20/1, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,69 (s, 2x3H) ; 2,94 (dd, J=14,0 Hz, J=7,0 Hz, 2xlH) ; 2,99 (dd, J=14,0 Hz, J=5,0 Hz, 2xlH) ; 3,92 (dd, J=7,0 Hz, J=5 , 0 Hz, 2xlH) ; 7,79 (S, 2xlH) . Hydrochloride of α, N (methyl) -L-histidine (1.05 g, 5 mmol, 1 eq) (VN Reinhold et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 258-260) is dissolved in 35 ml of deionized water containing 37% concentrated hydrochloric acid solution; 420 μΐ (5 mmol, 1 eq.), Then the solution is cooled to 1 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (1.17 g, 6.5 mmol, 1.3 eq) is added rapidly. Then thioacetic acid (2.57 ml (2.74 boy Wut; 35 mmol; 7 eq.) Is added very quickly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes. The solution is extracted with 40 ml of ethyl acetate and then 3-mercaptopropionic acid (2.2 ml, 2.65 g, 25 mmol, 5 eq) is added to the aqueous phase. The hydrolysis is carried out by heating at 100 ° C. for 20 hours. After cooling the solution, the reaction medium is extracted with 4 times 35 ml of ethyl acetate. After oxidation and purification on DOWEX 50WX2-400 resin, the disulfide of L-5-sulfanyl-a, N (methyl) -histidine (Compound 22) is obtained (620 mg, 61%, 75% relative to the amount intermediate SAc) is obtained in the form of a brown powder. 1 HNMR (MeOD / D 2 0 20/1, 400 MHz): δ (ppm) = 2.69 (s, 2x3H); 2.94 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2x1H); 2.99 (dd, J = 14.0 Hz, J = 5.0 Hz, 2x1H); 3.92 (dd, J = 7.0 Hz, J = 5.0 Hz, 2x1H); 7.79 (S, 2x1H).
LCMS (APCI) : 401,0 [M+H] + LCMS (APCI): 401.0 [M + H] +
Préparation de la L-5-sulfanyl-a,N(méthyl) -histidine par réduction du disulfure (Composé 23) Preparation of L-5-sulfanyl-a, N (methyl) -histidine by reduction of the disulfide (Compound 23)
Le disulfure de la L-5 -suifanyl -α, N (méthyl ) - histidine (620 mg ; 1,52 mmoles, 1 éq.) (Composé 22) est mis en solution dans 50 ml d'eau. Le dithiothréitol (473 mg ; 3,03 mmoles; 2 éq.) et le charbon actif (300 mg) sont ajoutés. Le mélange est agité 4h à température ambiante. Après filtration et cristallisation dans l'éthanol absolu la L-5- sulfanyl-α,Ν (méthyl) -histidine (Composé 23) (351 mg, 56%) est obtenue sous forme d'une poudre beige. The disulfide of L-5-sulfanyl-α, N (methyl) histidine (620 mg, 1.52 mmol, 1 eq.) (Compound 22) is dissolved in 50 ml of water. Dithiothreitol (473 mg, 3.03 mmol, 2 eq.) And activated charcoal (300 mg) are added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After filtration and crystallization in absolute ethanol the L-5- sulfanyl-α, Ν (methyl) -histidine (Compound 23) (351 mg, 56%) is obtained in the form of a beige powder.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,80 (s, 3H) ; 3,21 (dd, J=15,9 Hz, J=6,4 Hz, 1H) ; 3,28 (dd, J=15,9 Hz, J=5,2 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 8,25 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.80 (s, 3H); 3.21 (dd, J = 15.9 Hz, J = 6.4 Hz, 1H); 3.28 (dd, J = 15.9 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); 8.25 (s, 1H).
LCMS (APCI) : 202,1 [M+H] + LCMS (APCI): 202.1 [M + H] +
Exemple 27 : Example 27:
Préparation « one pot » du disulfure de la L-5-sulfanyl- One pot preparation of L-5-sulfanyl disulfide
(N, N (diméthyl) -histidine via préparation in-situ de la 5-acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse et (N, N (dimethyl) -histidine via in-situ preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis and
oxydation (Composé 24)  oxidation (Compound 24)
HCI HCI  HCI HCI
Composé 24x4HClxH20 Compound 24x4HClxH 2 0
Le chlorhydrate de la αΝ, N (diméthyl ) -histidine monohydratée (2,43 g ; 10 mmoles; 1 éq. ) est dissout dans 54 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (835 μΐ ; 985 mg; 10 mmoles; 1 éq.) , puis la solution est refroidie à 1°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (2,31 g ; 13 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté rapidement. Après 2 minutes, l'acide thio- acétique (3,0 ml ; 3,14 g; 40 mmoles; 4 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes. La solution légèrement jaune obtenue est extraite par 2 fois 120 ml d'acétate d'éthyle. Après hydrolyse à chaud, oxydation et purification sur la résine DOWEX 50WX2-400 le chlorhydrate hydrate du disulfure de la L-5-sulfanyl-aN,N (diméthyl) -histidine (Composé 24x4HClxH20, 1,2 g, 41 %) est obtenu sous forme d'une poudre beige. Hydrochloride of α, N (dimethyl) -histidine monohydrate (2.43 g, 10 mmol, 1 eq) is dissolved in 54 ml of demineralized water containing a solution of concentrated hydrochloric acid at 37% (835 μl; 985 mg, 10 mmol, 1 eq.), Then the solution is cooled to 1 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (2.31 g, 13 mmol, 1.3 eq) is added rapidly. After 2 minutes thioacetic acid (3.0 ml, 3.14 g, 40 mmol, 4 eq) was added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes. The slightly yellow solution obtained is extracted twice with 120 ml of ethyl acetate. After hydrolysis under heat, oxidation and purification on the resin DOWEX 50WX2-400 the hydrochloride hydrate of the disulfide of the L-5-sulfanyl-N, N (dimethyl) -histidine (compound 24x4HClxH2O, 1.2 g, 41%) is obtained in the form of a beige powder.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,01 (s, 2x6H) ; 3,37 (dd, J=14,6 Hz, J=ll,2 Hz, 2xlH) ; 3,51 (dd, J=14,6 Hz, J=4 , 0 Hz, 2xlH) ; 4,09 (dd, J=ll,2 Hz, J=4 , 0 Hz, 2xlH) ; 8,86 (S, 2xlH) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.01 (s, 2x6H); 3.37 (dd, J = 14.6 Hz, J = 11.2 Hz, 2x1H); 3.51 (dd, J = 14.6 Hz, J = 4.0 Hz, 2x1H); 4.09 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 2x1H); 8.86 (S, 2x1H).
LCMS (APCI) : 429,2 [M+H] + LCMS (APCI): 429.2 [M + H] +
HCI HCI  HCI HCI
Composé 24  Compound 24
Le chlorhydrate hydrate du disulfure de la L-5-sulfanyl- α, N, N (diméthyl) -histidine (3,6 g ; 5,89 mmoles; 1 éq.) est mis en solution dans 53 ml d'eau déminéralisée. La résine Amberlite®IRA-410 (8g) sous forme hydrogénocarbonate (selon K. A. Piez et al., J. Biol . Chem. 194, 669-672 (1952)) est ajoutée. La suspension est agitée sous vide pendant 30 minutes puis filtrée. Le filtrat est évaporé pour conduire au disulfure de la L-5-sulfanyl-a,N,N (diméthyl) -histidine base libre (Composé 24) (2,47 g, 84%) sous forme d'un solide jaune. Hydrochloride hydrate of disulfide of L-5-sulfanyl-α, N, N (dimethyl) -histidine (3.6 g, 5.89 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 53 ml of demineralized water. The resin Amberlite ® IRA-410 (8g) under hydrogen form (according Piez KA et al., J. Biol. Chem. 194, 669-672 (1952)) was added. The suspension is stirred under vacuum for 30 minutes and then filtered. The filtrate is evaporated to yield the disulfide of L-5-sulfanyl-α, N, N (dimethyl) -histidine free base (Compound 24) (2.47 g, 84%) as a yellow solid.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,88 (s, 2x6H) ; 2,92 (m, 2x2H) ; 3,70 (m, 2xlH) ; 8,17 (s, 2xlH) . Obtention du composé 25 par réduction du Composé 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.88 (s, 2x6H); 2.92 (m, 2x2H); 3.70 (m, 2x1H); 8.17 (s, 2xlH). Obtaining Compound 25 by Reducing Compound
HCI HCI  HCI HCI
Composé 25 Le chlorhydrate hydraté du disulfure de la L-5-sulfanyl- a, N, N (diméthyl) -histidine (1,2 g ; 2,07 mmoles; 0,5 éq.) est mis en solution dans 40 ml d'eau déminéralisée. La résine Amberlite®IRA-410 (2 g) sous forme hydrogénocarbonate est ajoutée. La suspension est agitée sous vide pendant 30 minutes puis filtrée. Après réduction avec du dithiothréitol (967 mg ; 6,20 mmoles; 1,5 éq.) et cristallisation avec l'éthanol absolu, sous azote, la L-5- sulfanyl -a, N, N (diméthyl ) -histidine (Composé 25) (450 mg, 58 %) est obtenue sous forme d'un solide blanc. Compound 25 Hydrochloride hydrate of L-5-sulfanyl, N, N (dimethyl) -histidine disulfide (1.2 g, 2.07 mmol, 0.5 eq) is dissolved in 40 ml of 'Demineralized Water. Amberlite ® IRA-410 resin (2 g) in hydrogencarbonate form is added. The suspension is stirred under vacuum for 30 minutes and then filtered. After reduction with dithiothreitol (967 mg, 6.20 mmol, 1.5 eq.) And crystallization with absolute ethanol, under nitrogen, L-5-sulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine (Compound 25) (450 mg, 58%) is obtained as a white solid.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,00 (s, 6H) ; 3,23 (dd, J=15,5 Hz et J=7,5 Hz, 1H) ; 3,31 (dd, J=15,5 Hz et J=5,8 Hz, 1H) ; 4,00 (dd, J=7,5 Hz et J=5,8 Hz, 1H) ; 8,28 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.00 (s, 6H); 3.23 (dd, J = 15.5 Hz and J = 7.5 Hz, 1H); 3.31 (dd, J = 15.5 Hz and J = 5.8 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 7.5 Hz and J = 5.8 Hz, 1H); 8.28 (s, 1H).
RMN-C13 (D20, 75 MHz) : δ (ppm) = 22,7; 41,8, 67,3; 124,5; 129,6; 131,7; 171,0. 13 C-NMR (D 2 0, 75 MHz): δ (ppm) = 22.7; 41.8, 67.3; 124.5; 129.6; 131.7; 171.0.
LCMS (APCI) : 216,1 [M+H] + LCMS (APCI): 216.1 [M + H] +
Suivi analytique de l'hydrolyse du composé 5- acylsulfanyl (composé 2) en composé 5- Analytical follow-up of the hydrolysis of the 5-acylsulfanyl compound (compound 2) to 5-
Composé 25 Le composé 2 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 3, utilisant un gradient acétate d' éthyle/éthanol suivi par l'élution avec de l'eau. La fraction aqueuse contenant le composé 2 pur est placée dans un bain d'eau à 40°C, et chauffé sous agitation pendant 8h. Des échantillons sont prélevés toutes les 60 minutes, et le mélange analysé par HPLC. Compound 25 Compound 2 is prepared and purified by column as described in Example 3, using an ethyl acetate / ethanol gradient followed by elution with water. The aqueous fraction containing the pure compound 2 is placed in a water bath at 40 ° C., and heated with stirring for 8 hours. Samples are taken every 60 minutes, and the mixture analyzed by HPLC.
L'hydrolyse du composé 2 est quasi -complète après 8h, et le composé 19 est obtenu avec un rendement de 70%.  The hydrolysis of compound 2 is almost complete after 8 hours, and compound 19 is obtained with a yield of 70%.
Tableau 2 : Suivi de la formation du composé 25 par hydrolyse du composé 2 : Table 2: Follow-up of the formation of compound 25 by hydrolysis of compound 2:
Exemple 28 : Example 28
Préparation « one pot » de la L-5-sulfanyl- a,N,N,N(triméthyl) -histidine via préparation in-situ de la 5 -acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse  One-pot preparation of L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine via in-situ preparation of 5 -acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis
(Composé 26)  (Compound 26)
Composé 26  Compound 26
La L-hercynine (5,02 g ; 25 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 135 ml d'eau déminéralisée et une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37%, (4,17 ml ; 4,93 g; 50 mmoles; 2 éq.) est additionnée ; puis la solution est refroidie à 0°C. Sous forte agitation, le N- bromosuccinimide (5,78 g ; 32,5 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté. Après 5 minutes, l'acide thio-acétique (18,33 ml ; 19,61 g; 250 mmoles; 10 éq.) est additionné très rapidement. L'agitation est maintenue pendant 40 minutes. La solution est extraite par 2 fois 135 ml d'acétate d'éthyle. L'acide 3 -mercaptopropionique (11,07 ml ; 13,4 g; 125 mmoles; 5 éq. ) est ajouté à la phase aqueuse puis la solution est chauffée à 130°C pendant 3h. Après extraction, neutralisation et cristallisation en présence de dithiothréitol (1,95 g (12,5 mmoles; 0,5 éq.) la L-5- sulfanyl -α, N, N, N ( triméthyl ) -histidine (Composé 26) (2,22 g ; 38 % ; 58 % par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) est obtenu sous forme d'une poudre blanche (à conserver sous atmosphère inerte) . L-hercynin (5.02 g, 25 mmol, 1 eq) was dissolved in 135 ml deionized water and 37% concentrated hydrochloric acid solution (4.17 ml, 4.93 g; mmol, 2 eq.) is added; then the solution is cooled to 0 ° C. Under heavy agitation, the N- Bromosuccinimide (5.78 g, 32.5 mmol, 1.3 eq) is added. After 5 minutes, the thio-acetic acid (18.33 ml, 19.61 g, 250 mmol, 10 eq) is added very rapidly. Stirring is maintained for 40 minutes. The solution is extracted twice with 135 ml of ethyl acetate. The 3-mercaptopropionic acid (11.07 ml, 13.4 g, 125 mmol, 5 eq) is added to the aqueous phase and then the solution is heated at 130 ° C for 3h. After extraction, neutralization and crystallization in the presence of dithiothreitol (1.95 g (12.5 mmol, 0.5 eq)) L-5- sulfanyl -α, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 26) (2.22 g, 38%, 58% relative to the amount of the intermediate SAc) is obtained in the form of a white powder (to be stored under an inert atmosphere).
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,29 (s, 9H) ; 3,19 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 4,00 (dd, J=10,6 Hz, J=3,9 Hz, 1H) ; 8,22 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.29 (s, 9H); 3.19 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.00 (dd, J = 10.6 Hz, J = 3.9 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H).
LCMS (APCI) : 230,0 [M+H] +  LCMS (APCI): 230.0 [M + H] +
Suivi analytique par RMN-H1 de l'hydrolyse du composé 5- acylsulfanyl 3 en composé L- 5 -suifanyl - aN,N,N( triméthyl) -histidine (Composé 26) en présence d'un thiol 1 H-NMR Analytical Monitoring of the Hydrolysis of the 5-Acylsulfanyl Compound 3 to the L-5-Sulfanyl-α, N, N (N-Trimethyl) Histidine Compound 26 (Compound 26) in the Presence of a Thiol
Composé 26  Compound 26
Le composé 3 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 5. 100 mg (0,33 mmoles, 1 éq) du composé 3 sont solubilisés dans 2,4 mL de D20. 172 mg de l'acide 3 -mercaptopropionique (142 μΐ, 5 équivalents) sont ajoutés, et la solution est chauffée à 40°C. La conversion est suivie par RMN-H1 et par HPLC-ELSD. Le rendement d'hydrolyse du composé 3 est de 90% après 3h (suivi parCompound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5. 100 mg (0.33 mmol, 1 eq) of compound 3 are solubilized in 2.4 mL of D20. 172 mg of 3-mercaptopropionic acid (142 μl, 5 equivalents) are added, and the solution is heated to 40 ° C. Conversion is followed by 1 H-NMR and HPLC-ELSD. The hydrolysis yield of compound 3 is 90% after 3h (followed by
RMN-H1) . Le composé 26 est formé après 3h30 avec un rendement de 97% (HPLC-ELSD) . 1 H-NMR). Compound 26 is formed after 3:30 with a yield of 97% (HPLC-ELSD).
Préparation du composé L-5-sulfanyl-a,N,N,N(triméthyl) - histidine (composé 26) par hydrolyse du composé 5- acylsulfanyl 3 Preparation of the compound L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) histidine (compound 26) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl compound
Le composé 3 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 5. 170 mg (0,6 mmoles) du composé 3 sont solubilisé dans 10 mL d'eau, et la solution est chauffée à 90°C à l'air pendant 7h. La conversion est suivie par HPLC. L'hydrolyse du composé 3 est complète après 7h. La solution est évaporée à sec. Le résidu est repris dans un mélange de 5 mL de méthanol et 93 mg (0,6 mmol) de dithiothréitol . Après agitation pendant 4h sous atmosphère inerte, 2mL d'éthanol sont ajoutés. Un précipité se forme immédiatement, qui est filtré et lavé avec de l'éthanol (2x2mL) puis de l'éther éthylique (2x2mL) . Après séchage, 104mg (72%) de la L-5-sulfanyl-aN,N,N (triméthyl) - histidine sont obtenus sous forme d'une poudre beige.  Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5. 170 mg (0.6 mmol) of compound 3 are solubilized in 10 mL of water, and the solution is heated to 90 ° C in air during 7h. The conversion is followed by HPLC. The hydrolysis of compound 3 is complete after 7h. The solution is evaporated to dryness. The residue is taken up in a mixture of 5 mL of methanol and 93 mg (0.6 mmol) of dithiothreitol. After stirring for 4 hours under an inert atmosphere, 2 ml of ethanol are added. A precipitate forms immediately, which is filtered and washed with ethanol (2x2mL) and then with ethyl ether (2x2mL). After drying, 104 mg (72%) of L-5-sulfanyl-N, N, N (trimethyl) histidine are obtained in the form of a beige powder.
Les spectres RMN-H1 et de masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 28a. préparation du disulfure de la L-5-sulfanyl- -histidine (Composé 27) The 1 H NMR and mass spectra are identical to those obtained in Example 28a. preparation of L-5-sulfanyl-histidine disulfide (Compound 27)
La L-5-sulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine (Composé 26, 300 mg, 1,29 mmoles, 1 éq) est mis en solution dans 50 ml d'eau déminéralisée. La solution incolore est agitée à température ambiante pendant 4 jours. Après filtration et lyophilisation du filtrat, le disulfure de la L-5-sulfanyl- α,Ν,Ν,Ν (triméthyl) -histidine (Composé 27) (263 mg ; 89%) est obtenu sous forme d'une poudre jaune. L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 26, 300 mg, 1.29 mmol, 1 eq) is dissolved in 50 ml of demineralized water. The colorless solution is stirred at room temperature for 4 days. After filtration and lyophilization of the filtrate, the disulfide of L-5-sulfanyl-α, Ν, Ν, Ν (trimethyl) -histidine (Compound 27) (263 mg, 89%) is obtained in the form of a yellow powder.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,68 (dd, J=13,5 Hz, J=11,0 Hz, 2xlH) ; 2,75 (dd, J=13,5 Hz, J=4 , 3 Hz, 2xlH) ; 3,19 (s, 2x9H) ; 3,68 (dd, J=11,0 Hz, J=4 , 3 Hz, 2xlH) ; 7,97 (s, 2xlH) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.68 (dd, J = 13.5 Hz, J = 11.0 Hz, 2x1H); 2.75 (dd, J = 13.5 Hz, J = 4.3 Hz, 2x1H); 3.19 (s, 2x9H); 3.68 (dd, J = 11.0 Hz, J = 4.3 Hz, 2x1H); 7.97 (s, 2xlH).
LCMS (APCI) : 457,1 [M+H] + . Suivi analytique par HPLC de l'hydrolyse du composé 5-  LCMS (APCI): 457.1 [M + H] +. Analytical monitoring by HPLC of the hydrolysis of the compound 5-
Composé 27 Compound 27
Le composé 3 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 5, utilisant un gradient acétate d' éthyle/éthanol suivi par l'élution avec de l'eau. La fraction aqueuse contenant le composé 3 pur est placée dans un bain d'eau à 40°C, et chauffé sous agitation pendant deux jours. Des échantillons sont prélevés chaque heure, et le mélange analysé par HPLC. Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5, using an ethyl acetate / ethanol gradient followed by elution with water. The aqueous fraction containing pure compound 3 is placed in a water bath at 40 ° C, and heated with stirring for two days. Samples are taken every hour, and the mixture analyzed by HPLC.
L'hydrolyse du composé 3 est quasi-complète après 2 jours, et le composé 27 est obtenu avec un rendement de 80%.  The hydrolysis of compound 3 is almost complete after 2 days, and compound 27 is obtained with a yield of 80%.
Tableau 3 : Suivi de l'hydrolyse du composé 3: ivi analytique de l'hydrolyse par RMN-H1 du composé 5 Table 3: Hydrolysis Monitoring of Compound 3: Analytical analysis of the hydrolysis by 1 H-NMR of compound 5
Composé 3 Composé 27  Compound 3 Compound 27
Le composé 3 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 5. 30 mg du composé 3 sont solubilisé dans 600pL de D20, la solution transféré dans un tube RMN, qui est gardé à température ambiante. La conversion est suivie par RMN-H1. L'hydrolyse du composé 3 est quasi - complète après 2 jours, et on obtient un mélange contenant le disulfure 27 et le thiol 26 (~ 3 :1) . Compound 3 is prepared and purified by column as described in Example 5. 30 mg of compound 3 are solubilized in 600 μL of D 2 0, the solution transferred to an NMR tube, which is kept at room temperature. The conversion is monitored by 1 H-NMR. The hydrolysis of compound 3 is almost complete after 2 days, and a mixture containing disulfide 27 and thiol 26 (~ 3: 1) is obtained.
Tableau 4 : Suivi de l'hydrolyse du composé 3: Table 4: Monitoring the hydrolysis of compound 3:
Exemple 29 : Example 29
Préparation « one-pot » du disulfure de la L-5-sulfanyl a, N (acétyl) -histidine (Composé 28 chlorhydrate) via préparation in-situ de la 5 -acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse et oxydation One-pot preparation of L-5-sulfanyl disulphide a, N (acetyl) -histidine (Compound 28 hydrochloride) via in-situ preparation of 5 -acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis and oxidation
Composé 28x2HCl La α, N (acétyl) -L-histidine monohydratée (2,15 g, 10 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 63 ml d'eau déminéralisée contenant l'acide chlorhydrique concentré à 37% (1,67 ml, 1,97 g; 20 mmoles; 2 éq.) ; puis la solution est refroidie à 0°C. Le dibrome (668 μΐ, 2,07 g; 13 mmoles; 1,3 éq.) est additionné. L'acide thioacétique (3,67 ml ; 3,92 g; 50 mmoles; 5 éq.) est ajouté d'un seul coup. L'agitation est maintenue à 0°C pendant 45 minutes. La solution est réchauffée à température ambiante. L'acide 3- mercaptopropionique (5,26 ml, 6,36 g; 60 mmoles; 6 éq.) est ajouté puis la solution est chauffée à 80°C pendant la nuit. La solution est refroidie à température ambiante puis extraite par 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est purifiée sur silice pour conduire au chlorhydrate du disulfure de la L-5-sulfanyl-αΝ (acétyl) - histidine (composé 28) sous forme d'une huile orange (520 mg, 17% ; 36% par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) .  Compound 28x2HCl α, N (acetyl) -L-histidine monohydrate (2.15 g, 10 mmol, 1 eq) is dissolved in 63 ml of demineralized water containing 37% concentrated hydrochloric acid (1.67 ml). 1.97 g, 20 mmol, 2 eq.); then the solution is cooled to 0 ° C. The dibrome (668 μl, 2.07 g, 13 mmol, 1.3 eq) is added. The thioacetic acid (3.67 ml, 3.92 g, 50 mmol, 5 eq) is added in one go. Stirring is maintained at 0 ° C for 45 minutes. The solution is warmed to room temperature. The 3-mercaptopropionic acid (5.26 ml, 6.36 g, 60 mmol, 6 eq) is added and the solution is heated at 80 ° C overnight. The solution is cooled to ambient temperature and then extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is purified on silica to yield L-5-sulfanyl-αΝ (acetyl) histidine disulfide hydrochloride (compound 28) as an orange oil (520 mg, 17%, 36% relative to the amount of intermediate SAc).
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 1,86 (s, 2x3H) ; 2,92 (dd, J=15,0 Hz, J=8,0 Hz, 2xlH) ; 3,03 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 2xlH) ; 4,47 (dd, J=8,0 Hz, J=5,5 Hz, 2xlH) ; 8,73 (s, 2xlH) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 1.86 (s, 2x3H); 2.92 (dd, J = 15.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2x1H); 3.03 (dd, J = 15.0 Hz, J = 5.5 Hz, 2x1H); 4.47 (dd, J = 8.0Hz, J = 5.5Hz, 2x1H); 8.73 (s, 2xlH).
LCMS (APCI) : 457,4 [M+H] + Préparation de la L-5-sulfanyl-a,N(acétyl) -histidine LCMS (APCI): 457.4 [M + H] + Preparation of L-5-sulfanyl-a, N (acetyl) -histidine
(Composé 29)  (Compound 29)
Composé 29 Compound 29
Le chlorhydrate du disulfure de la L-5-sulfanyl- α, N (acétyl) -histidine (Composé 28) (520 mg ; 834 pmoles, 1 éq.) est mis en solution dans 50ml d'eau puis le pH de la solution de couleur marron est ajusté à 4,5 par ajout de NH4OH. L'acide 3 -mercaptopropionique (4,38 ml ; 5,31 g; 50 mmoles; 5 éq.) est ajouté. La solution est chauffée à 70 °C pendant 2h. La solution est extraite par 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est évaporée à sec pour donner la L-5-sulfanyl-a,N (acétyl) -histidine (Composé 29) (390 mg ; 86 %) sous forme d'un solide beige. The disulfide hydrochloride of L-5-sulfanyl-α, N (acetyl) -histidine (Compound 28) (520 mg, 834 pmol, 1 eq.) Is dissolved in 50 ml of water and the pH of the solution brown is adjusted to 4.5 by adding NH 4 OH. 3-Mercaptopropionic acid (4.38 ml, 5.31 g, 50 mmol, 5 eq) is added. The solution is heated at 70 ° C for 2h. The solution is extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is evaporated to dryness to give L-5-sulfanyl-α, N (acetyl) -histidine (Compound 29) (390 mg, 86%) as a beige solid.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 1,97 (s, 3H) ; 3,01 (dd J=15,2 Hz, J=8,6 Hz, 1H) ; 3,16 (dd, J=15,2 Hz, J=4 , 8 Hz 1H) ; 4,50 (dd, J=8,6 Hz, J=4 , 8 Hz, 1H) ; 8,22 (s, 1H) . LCMS (APCI) : 230,0 [M+H] + 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 1.97 (s, 3H); 3.01 (dd J = 15.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.16 (dd, J = 15.2 Hz, J = 4.8 Hz 1H); 4.50 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H). LCMS (APCI): 230.0 [M + H] +
Exemple 30 : Préparation « one pot » de la L-5- suifanylcarnosine via préparation in-situ de la 5- acylsulfanylhistidine suivi par hydrolyse (Composé 30) Example 30: "One pot" preparation of L-5-sulfanyl carnosine via in-situ preparation of 5-acylsulfanylhistidine followed by hydrolysis (Compound 30)
Composé 30  Compound 30
La L-carnosine (425 mg ; 1,88 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 12 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (370 mg ; 3,75 mmoles; 2 éq.), puis la solution est refroidie à 0°C. Le N- bromosuccinimide (440 mg ; 2,44 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté en une portion: la solution devient orange limpide. L'acide thioacétique (960 μΐ ; 1,03 g, 13,14 mmoles; 7 éq.) est ajouté. Le mélange est agité à 0°C pendant lh. La solution est extraite par 4 fois 12 ml d'acétate d'éthyle. Après neutralisation et purification sur silice en présence de dithiothréitol (290 mg ; 1,88 mmoles; 1 éq.) , la L-5- sulfanylcarnosine (Composé 30) (70 mg ; 14 % ; 22 % par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) est obtenue sous forme d'une laque incolore. L-carnosine (425 mg, 1.88 mmol, 1 eq) is dissolved in 12 ml of deionized water containing 37% concentrated hydrochloric acid solution (370 mg, 3.75 mmol, 2 eq.). then the solution is cooled to 0 ° C. N-bromosuccinimide (440 mg, 2.44 mmol, 1.3 eq) is added in one portion: the solution becomes clear orange. The thioacetic acid (960 μl, 1.03 g, 13.14 mmol, 7 eq) is added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h. The solution is extracted with 4 times 12 ml of ethyl acetate. After neutralization and purification on silica in the presence of dithiothreitol (290 mg, 1.88 mmol, 1 eq), L-5-sulfanylcarosine (Compound 30) (70 mg, 14%, 22% relative to the amount of intermediate SAc) is obtained in the form of a colorless lacquer.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,69 (t, J=6,7 Hz, 2H) ; 3,00 (m, 1H) ; 3,12 (m, 1H) ; 3,23 (t, J=6,7 Hz, 2H) ; 4,43 (dd, J=8,5 Hz, J=4,2 Hz, 1H) ; 8,20 (s, 1H) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.00 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 4.43 (dd, J = 8.5 Hz, J = 4.2 Hz, 1H); 8.20 (s, 1H).
LCMS (APCI) : 259,1 [M+H] + Exemple 31 : Préparation des composés 31 et 32 LCMS (APCI): 259.1 [M + H] + Example 31 Preparation of compounds 31 and 32
Préparation « one pot » du disulfure de l' iso-ovothiol A via préparation in-situ de la 5-acetylsulfanyl-l- méthyl-histidine suivi par hydrolyse et oxydation  Preparation "one pot" of iso-ovothiol A disulphide via in-situ preparation of 5-acetylsulfanyl-1-methyl-histidine followed by hydrolysis and oxidation
(Composé 31)  (Compound 31)
Composé 31 Compound 31
La 1-méthyl-L-histidine (0,84 g ; 5 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 35 ml d'eau déminéralisée et une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (835 μΐ (10 mmoles; 2 éq.) est ajoutée ; puis la solution est refroidie à 1°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (1,17 g ; 6,5 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté rapidement. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (2,57 ml ; 2,74 g; 35 mmoles; 7 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes. La solution est extraite avec 40 ml d'acétate d'éthyle puis l'acide 3- mercaptopropionique (2,2 ml ; 2,65 g; 25 mmoles; 5 éq.) est ajouté à la phase aqueuse. L'hydrolyse est effectuée par chauffage à 100°C pendant 20h. Après refroidissement de la solution, le milieu réactionnel est extrait par 4 fois 35 ml d'acétate d'éthyle. Après oxydation et purification avec la résine DOWEX 50WX2-400, le disulfure de la L- 1 -méthyl -L- 5-sulfanylhistidine (Composé 31) (740 mg, 65%, 90 % par rapport à la quantité de l'intermédiaire SAc) est obtenu sous forme d'une poudre marron. 1-methyl-L-histidine (0.84 g, 5 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 35 ml of demineralized water and a 37% solution of concentrated hydrochloric acid (835 μl (10 mmol, 2 eq. ) is added, then the solution is cooled to 1 ° C. The stirring is maintained very strong N-bromosuccinimide (1.17 g, 6.5 mmol, 1.3 eq.) is added rapidly. minutes, the thioacetic acid (2.57 ml, 2.74 g, 35 mmol, 7 eq) is added very rapidly, stirring is vigorous at 0 ° C. for 30 minutes, the solution is extracted with 40 ml. of ethyl acetate and then 3-mercaptopropionic acid (2.2 ml, 2.65 g, 25 mmol, 5 eq) is added to the aqueous phase and the hydrolysis is carried out by heating at 100 ° C. for After cooling the solution, the reaction medium is extracted with ethyl acetate (4 × 35 ml) After oxidation and purification with DOWEX 50WX2-400 resin, the L-1-methyl-L-disulphide -sulfanylhistidine (Comp 31) (740 mg, 65%, 90% relative to the amount of the intermediate SAc) is obtained as a brown powder.
RMN-H1 (D20+DC1, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,14 (m, 2x2H) 1 H-NMR (D 2 0 + DCI, 400 MHz): δ (ppm) = 3.14 (m, 2x2H)
(S, 2x3H) ; 4,17 (m, 2xlH) ; 8,89 (s, 2xlH) . (S, 2x3H); 4.17 (m, 2x1H); 8.89 (s, 2xlH).
LCMS (APCI) : 401,1 [M+H] + Pré aration de l' iso-ovothiol A (Composé 32) LCMS (APCI): 401.1 [M + H] + Preparation of iso-ovothiol A (Compound 32)
Composé 32 Compound 32
Le disulfure de la L-5-sulfanyl-l-méthyl-histidine (Composé 25) (427 mg ; 0,52 mmoles, 1 éq.) est mis en suspension dans 25 ml de méthanol . Le milieu est chauffé à 50°C puis le dithiothréitol (299 mg ; 1,92 mmoles,· 2 éq.) est ajouté. Après agitation pendant lh à température ambiante et précipitation avec de l'éther éthylique, la L-5-sulfanyl-l- méthyl -histidine (Iso-ovothiol A, Composé 32) (295 mg ; 69%) est obtenue sous forme d'une poudre légèrement grisâtre . L-5-sulfanyl-1-methyl-histidine disulfide (Compound 25) (427 mg, 0.52 mmol, 1 eq) is suspended in 25 ml of methanol. The medium is heated to 50 ° C. and then dithiothreitol (299 mg, 1.92 mmol, 2 eq.) Is added. After stirring for 1 h at room temperature and precipitation with ethyl ether, L-5-sulfanyl-1-methyl-Histidine (Iso-ovothiol A, Compound 32) (295 mg, 69%) is obtained as a a slightly greyish powder.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,19 (dd, J=15,7 Hz, J=7,2 Hz, 1H) ; 3,29 (dd, J=15,7 Hz, J=5,2 Hz, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,09 (dd, J=7,l Hz, J=5 , 2 Hz, 1H) ; 8,33 (s, 1H) . LCMS (APCI) : 202,1 [M+H] + 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.19 (dd, J = 15.7 Hz, J = 7.2 Hz, 1H); 3.29 (dd, J = 15.7 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 3.66 (s, 3H); 4.09 (dd, J = 7.1 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H). LCMS (APCI): 202.1 [M + H] +
Exemple 32 : Préparation du disulfure de la L-5-sulfanyl- (X, N, N (diméthyl) -1-méthyl-histidine via hydrolyse du dérivé 5-acetylsulfanyl-a,N,N(diméthyl) -1-méthyl-histidine suivi par oxydation à l'air (Composé 33) Example 32: Preparation of L-5-sulfanyl- (X, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine disulfide by hydrolysis of the 5-acetylsulfanyl-α, N, N (dimethyl) -1-methyl- Histidine followed by oxidation in air (Compound 33)
Composé 33 Compound 33
Le composé 5 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 8. 180 mg (0,63 mmoles, 1 éq.) du composé 5 sont solubilisés dans 20 ml d'eau. La solution limpide est agitée en présence de l'oxygène pendant 20h à température ambiante. Après lyophilisation, le disulfure de la L-5-sulfanyl-a,N,N (diméthyl) -1-méthyl-histidine (Composé 33, 98%) est obtenu sous forme d'un solide amorphe verdâtre . Compound 5 is prepared and purified by column as described in Example 8. 180 mg (0.63 mmol, 1 eq) of compound 5 are solubilized in 20 ml of water. The clear solution is stirred in the presence of oxygen for 20 hours at room temperature. After lyophilization, the disulfide L-5-sulfanyl-a, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 33, 98%) is obtained in the form of a greenish amorphous solid.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 2,97 (s, 2x6H) ; 3,17 (m, 2xlH) ; 3,28 (dd, J=15,8 Hz et J=4 , 3 Hz, 2xlH) ; 3,69 (s, 2x3H) ; 4,00 (m, 2xlH) ; 8,44 (s, 2xlH) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 2.97 (s, 2x6H); 3.17 (m, 2x1H); 3.28 (dd, J = 15.8 Hz and J = 4.3 Hz, 2x1H); 3.69 (s, 2x3H); 4.00 (m, 2x1H); 8.44 (s, 2xlH).
LCMS (APCI) : 457,2 [M+H] + .  LCMS (APCI): 457.2 [M + H] +.
Exemple 33 : Préparation « one pot » du disulfure de la L- 5-sulfanyl-a,N,N,N(triméthyl) -1-méthyl-histidine (Composé 34 dichlorhydrate) via préparation in-situ de la L-5- acétylsulfanyl-aN,N,N(triméthyl) -1-méthyl-histidine suivi par hydrolyse et oxydation Example 33: "One pot" preparation of L-5-sulfanyl-α, N, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine disulfide (Compound 34 dihydrochloride) via in-situ preparation of L-5- acetylsulfanyl-α, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine followed by hydrolysis and oxidation
Composé 34x2HCl Compound 34x2HCl
La 1-méthyl-hercynine (510 mg, 2 mmoles; 1 éq.) est dissoute dans 15 ml d'eau déminéralisée contenant une solution d'acide chlorhydrique concentrée à 37% (170 μΐ, 2 mmoles; 1 éq.) , puis la solution est refroidie à 0°C. L'agitation est maintenue très forte. Le N-bromosuccinimide (465 mg, 2,6 mmoles; 1,3 éq.) est ajouté rapidement. Après 3 minutes, l'acide thioacétique (740 μΐ, 10 mmoles; 5 éq.) est ajouté très rapidement. L'agitation est maintenue vigoureuse à 0°C pendant 30 minutes. Le mélange est extrait avec 2x20 ml d'acétate d'éthyle puis diluée dans 160 ml d'un mélange acétate d' éthyle/éthanol (3/1) pour purification sur une colonne de silice (acétate d' éthyle/éthanol/eau 2/2/1) . L'huile légèrement rose obtenu est oxydé avec le diméthyle suifoxyde (140 μΐ, 2 mmoles, 1 éq.) dans une solution d'acide acétique glacial. La solution est chauffée pendant une heure à 80°C. Le dichlorhydrate du disulfure de la L-5-sulfanyl- α,Ν,Ν,Ν (triméthyl) -1-méthyl-histidine (composé 34) est obtenu après purification sur colonne de silice (acétate d' éthyle/éthanol/eau 2/2/1 puis élution par l'acide chlorhydrique 0,5M) sous forme d'une huile légèrement j aune (110 mg , 10%) . 1-methyl-hercynin (510 mg, 2 mmol, 1 eq.) Is dissolved in 15 ml of deionized water containing 37% concentrated hydrochloric acid solution (170 μl, 2 mmol, 1 eq.), Then the solution is cooled to 0 ° C. The agitation is kept very strong. N-bromosuccinimide (465 mg, 2.6 mmol, 1.3 eq) is added rapidly. After 3 minutes, the thioacetic acid (740 μl, 10 mmol, 5 eq) is added very rapidly. Stirring is vigorously maintained at 0 ° C for 30 minutes. The mixture is extracted with 2x20 ml of ethyl acetate and then diluted in 160 ml of ethyl acetate / ethanol (3/1) for purification on a silica column (ethyl acetate / ethanol / water 2 / 2/1). The slightly pink oil obtained is oxidized with dimethyl sulfoxide (140 μl, 2 mmol, 1 eq.) In a solution of glacial acetic acid. The solution is heated for one hour at 80 ° C. The disulfide dihydrochloride of L-5-sulfanyl-α, Ν, Ν, Ν, (trimethyl) -1-methyl-histidine (compound 34) is obtained after purification on a silica column (acetate of ethyl / ethanol / water 2/2/1 then elution with 0.5M hydrochloric acid) as a slightly yellow oil (110 mg, 10%).
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 3,30 (s, 2x9H) ; 3,61 (dd, J=14 , 1 Hz et 3,4 Hz, 2xlH) ; 3,72 (m, 2xlH) ; 3,73 (s, 2x3H) 4,09 (dd, J=12,2 Hz et 3,4 Hz, 2xlH) ; 8,98 (s, 2xlH) . 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 3.30 (s, 2x9H); 3.61 (dd, J = 14, 1 Hz and 3.4 Hz, 2x1H); 3.72 (m, 2x1H); 3.73 (s, 2x3H) 4.09 (dd, J = 12.2 Hz and 3.4 Hz, 2x1H); 8.98 (s, 2xlH).
LCMS (APCI) : 485,1 [M+H] +  LCMS (APCI): 485.1 [M + H] +
Exemple 34 : Préparation du dérivé L-5-sulfanyl-a,N(L- alanyl) -histidine (Composé 35) par hydrolyse du composé 5- acylsulfanyl Example 34 Preparation of the L-5-sulfanyl-α, N (L-alanyl) -histidine derivative (Compound 35) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl compound
Composé 35  Compound 35
Le composé 7 est préparé et purifié par colonne comme décrit dans l'exemple 10. 340 mg (1 mmoles, 1 éq.) du composé 7 sont solubilisés dans 20 ml d'eau. La solution limpide est agitée à l'abri de l'oxygène pendant 6 jours à température ambiante. Après évaporâtion à sec, la L-5- sulfanyl -α, N (L-alanyl ) -histidine (Composé 35, 92%) est obtenu sous forme d'un solide amorphe beige.  Compound 7 is prepared and purified by column as described in Example 10. 340 mg (1 mmol, 1 eq) of compound 7 are solubilized in 20 ml of water. The clear solution is shaken in the absence of oxygen for 6 days at room temperature. After evaporation to dryness, L-5-sulfanyl-α, N (L-alanyl) -histidine (Compound 35, 92%) is obtained in the form of a beige amorphous solid.
RMN-H1 (D20, 400 MHz) : δ (ppm) = 1,42 (d, J=7,2 Hz, 3H) ; 3,12 (dd, J=15,2 et J=8,0 Hz, 1H) ; 3,22 (dd, J=15,2 Hz et 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) = 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 3.12 (dd, J = 15.2 and J = 8.0 Hz, 1H); 3.22 (dd, J = 15.2 Hz and
J=6,2 Hz, 1H) ; 4,05 (q, J=7,2 Hz, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 8,71 (s, 1H) . J = 6.2 Hz, 1H); 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 4.65 (m, 1H); 8.71 (s, 1H).
LCMS (APCI) : 258,9 [M+H] + Exemple 35 : Préparation du disulfure de la 5-sulfanyl α, N (pentanoyl) -histidine (Composé 36) par hydrolyse e oxydation du composé 5-acétylsulfanyl-a,N(pentanoyl) histidine LCMS (APCI): 258.9 [M + H] + Example 35: Preparation of the disulfide of 5-sulfanyl α, N (pentanoyl) -histidine (Compound 36) by hydrolysis and oxidation of the compound 5-acetylsulfanyl-a, N (pentanoyl) histidine
Le dérivé 5-acetylsulfanyl -α, N (pentanoyl ) -histidine The derivative 5-acetylsulfanyl -α, N (pentanoyl) -histidine
(composé 8) est préparé et purifié comme décrit dans l'exemple 11. 320mg (0,9 mmoles; 1 éq.) du composé 8 sont solubilisés dans 8,0 ml d'eau déminéralisée. L'acide 3- mercaptopropionique (400 μΐ , 4,60 mmoles; 5 éq.) est ajouté. La solution est chauffée à 90°C pendant 3h. Le mélange réactionnel est extrait avec 4x10 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase aqueuse est évaporée à sec. Le résidu est mis en solution dans 10ml d'eau. La solution est chauffée à 90°C sous agitation pendant 2 heures puis à température ambiante pendant 18 heures. Après évaporation à sec, le disulfure de la L-5 -suifanyl -α, N (pentanoyl ) - histidine (Composé 36) est obtenu sous la forme d'une laque orange (44%) . (Compound 8) is prepared and purified as described in Example 11. 320 mg (0.9 mmol, 1 eq) of compound 8 are solubilized in 8.0 ml of demineralized water. 3-Mercaptopropionic acid (400 μl, 4.60 mmol, 5 eq) is added. The solution is heated at 90 ° C for 3h. The reaction mixture is extracted with 4x10 ml of ethyl acetate, and then the aqueous phase is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of water. The solution is heated at 90 ° C with stirring for 2 hours and then at room temperature for 18 hours. After evaporation to dryness, the disulfide of L-5-sulfanyl-α, N (pentanoyl) -histidine (Compound 36) is obtained in the form of an orange lacquer (44%).
LCMS (APCI) : 541,2 [M+H] + LCMS (APCI): 541.2 [M + H] +
Tableau 5 : Récapitulatif des exemples : Table 5: Summary of examples:

Claims

REVENDICATIONS
Composé de type 5 -acylsulfanyl -histidine et dérivés répondant à la formule générale suivante : Compound of 5-acylsulfanyl-histidine type and derivatives corresponding to the following general formula:
Dans laquelle : In which :
R1 = H, alkyle, en particulier CH3 ; R 1 = H, alkyl, in particular CH 3 ;
R2 = R3 = H, alkyle, en particulier CH3 ; R4 = H, alkyle, en particulier méthyle, alkyle (C=0) , alkyle substitué (C=0) , aryle(C=0) ; β- alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; α-amino-acyle ; R 2 = R 3 = H, alkyl, in particular CH 3 ; R 4 = H, alkyl, in particular methyl, alkyl (C = O), substituted alkyl (C = O), aryl (C = O); β-alanyl (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O); α-aminoacyl;
R5 = alkyle, en particulier CH3 ; phényle ; R 5 = alkyl, in particular CH 3 ; phenyl;
ainsi que tous les stéréoisomères , diastéréoisomères et énantiomères notamment au niveau de l'atome de carbone portant le groupement COOH, pris isolément ou en mélange ; et tous les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables dudit composé de formule générale (I) .  as well as all stereoisomers, diastereoisomers and enantiomers, in particular at the carbon atom carrying the COOH group, taken alone or as a mixture; and all pharmaceutically acceptable acid salts of said compound of the general formula (I).
Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente hydrogène, ou le groupe CH3, ou le groupe acétyle, ou le groupe benzoyle, ou le groupe β-alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; Compound according to Claim 1, characterized in that R 4 represents hydrogen, or the CH 3 group, or the acetyl group, or the benzoyl group, or the β-alanyl group (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O);
Composé selon la revendication 1 ou 2 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de : la L-5-acétylsulfanyl-histidine (Composé 1) ; la L-5 -acétylsulfanyl -a, N, N (diméthyl ) -histidineCompound according to claim 1 or 2, characterized in that it is selected from the group consisting of: L-5-acetylsulfanyl-histidine (Compound 1); L-5-acetylsulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine
(Composé 2) ; (Compound 2);
la L-5-acétylsulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine (Composé 3) ; L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 3);
la L-5-acetylsulfanyl-a,N (glycinyl) -histidineL-5-acetylsulfanyl-a, N (glycinyl) -histidine
(Composé 4) (Compound 4)
la L-5 -acetylsulfanyl -a, N, N (diméthyl- 1 -méthyl - histidine (Composé 5) L-5-acetylsulfanyl-α, N, N (dimethyl-1-methyl-histidine (Compound 5)
la L-5-acétylsulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -1-méthyl- histidine (Composé 6) L-5-acetylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 6)
la L-5 -acetylsulfanyl-α,Ν (alanyl) -histidineL-5-acetylsulfanyl-α, Ν (alanyl) -histidine
(Composé 7) (Compound 7)
la L-5-acétylsulfanyl-a,N (pentanoyl) -histidineL-5-acetylsulfanyl-a, N (pentanoyl) -histidine
(Composé 8) (Compound 8)
la L-5-acétylsulfanyl-α,Ν (méthyl) -histidineL-5-acetylsulfanyl-α, Ν (methyl) -histidine
(Composé 9) ; (Compound 9);
la L-5 -acétylsulfanyl-α,Ν (acétyl) -histidineL-5-acetylsulfanyl-α, Ν (acetyl) -histidine
(Composé 10) ; (Compound 10);
la L-5-acétylsulfanyl -α, N (benzoyl ) -histidineL-5-acetylsulfanyl -α, N (benzoyl) -histidine
(Composé 11) ; (Compound 11);
la L-5-acétylsulfanyl-a,N (β-alanyl) -histidineL-5-acetylsulfanyl-a, N (β-alanyl) -histidine
(Composé 12) ; (Compound 12);
la L- 1 -méthyl -5 -acétylsulfanyl-histidineL-1-methyl-5-acetylsulfanyl-histidine
(Composé 13) ; (Compound 13);
la L-5-benzoylsulfanyl-histidine (Composé 14) ; L-5-benzoylsulfanyl-histidine (Compound 14);
la L-5 -benzoylsulfanyl -a, N, N (diméthyl ) -histidineL-5-benzoylsulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine
(Composé 15) ; (Compound 15);
la L-5-benzoylsulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine (Composé 16) L-5-benzoylsulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine (Compound 16)
la L-5-acétylsulfanyl-α, N (phenylalanyl ) -histidine (Composé 17) . L-5-acetylsulfanyl-α, N (phenylalanyl) -histidine (Compound 17).
Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l' acide pharmaceutiquement acceptable précité est choisi parmi un acide minéral tel que chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartrique, phosphorique ou parmi un acide organique tel que l' acide formique, acétique, trifluoro-acétique , propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique ; un acide alcane-sulfonique tel que un acide méthane-suifonique, trifluorométhane- suifonique, éthane- suifonique, un acide aryl- suifonique tel que l' acide benzène- et paratoluène-sulfonique . Compound according to one of the preceding claims, characterized in that the abovementioned pharmaceutically acceptable acid is chosen from a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, tartaric or phosphoric acid, or organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid, aspartic acid; an alkanesulfonic acid such as a methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, an arylsulfonic acid such as benzene- and para-toluenesulfonic acid.
5. Procédé (A) de préparation du nouveau composé de type 5 -acylsulfanyl -histidine et ses dérivés de formule générale (I), selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 5. Process (A) for the preparation of the new compound of the 5-acylsulfanyl-histidine type and its derivatives of general formula (I), according to one of Claims 1 to 4, characterized in that it comprises the following stages:
1) La réaction de 1 ' histidine , racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) , ou 1) The reaction of histidine, racemic (DL) or one of its enantiomers (D or L), or
- l'un de ses dérivés alkylé sur l'azote en position 1 du noyau imidazole, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) , ou one of its derivatives alkylated on the nitrogen at position 1 of the imidazole, racemic (DL) nucleus or one of its enantiomers (D or L), or
- l'un de ses dérivés alkylé ou acylé sur l'azote de la fonction α-amine, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) , ou  one of its derivatives alkylated or acylated on the nitrogen of the α-amine, racemic (DL) function or one of its enantiomers (D or L), or
- l'un de ses dérivés alkylé sur l'azote en position 1 du noyau imidazole et alkylé ou acylé sur l'azote de la fonction α-amine, racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L) ,  one of its derivatives alkylated on the nitrogen at the 1-position of the imidazole nucleus and alkylated or acylated on the nitrogen of the α-amine, racemic (DL) function or one of its enantiomers (D or L),
en présence de 1 à 2 équivalents d'acide minéral ou organique, avec in the presence of 1 to 2 equivalents of mineral or organic acid, with
a) un agent générateur d'ion halogénium X+ dans un solvant protique polaire, à température comprise entre 0-25°, puis avec a) a halogenium ion generating agent X + in a polar protic solvent, at a temperature between 0-25 °, then with
b) un réactif soufré de type acide carbothioïque de formule alkyle C(=0)SH ou l'un de ses sels dans un solvant protique polaire,  b) a sulfuric acid reagent of carbothioic acid type of formula C (= O) SH alkyl or one of its salts in a polar protic solvent,
puis 2) éventuellement la purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de l'Art. then 2) optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent générateur d'ion halogénium X+ est choisi parmi : . Process according to Claim 5, characterized in that the halogenium ion generating agent X + is chosen from:
du brome Br2, en tant que réactif commercial ou préparé in situ; ou bromine Br 2, as commercial or prepared in situ reagent; or
du NBS ou tout dérivé N-bromo- imide et N-bromo- amide  NBS or any N-bromoimide and N-bromoamide derivative
. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que le solvant protique polaire est de l'eau ou une solution aqueuse. . Process according to Claim 5 or 6, characterized in that the polar protic solvent is water or an aqueous solution.
. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que le réactif soufré de type acide carbothioïque est choisi parmi l'acide thioacétique , l'acide thiobenzoïque , le thioacétate de potassium, ou leurs mélanges. . Process according to one of Claims 5 to 7, characterized in that the carbothioic acid sulfur-containing reagent is chosen from thioacetic acid, thiobenzoic acid and potassium thioacetate, or mixtures thereof.
. Procédé selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que la température est comprise entre 0-5°C. . Process according to one of Claims 5 to 8, characterized in that the temperature is 0-5 ° C.
0. Utilisation du composé de type 5-acylsulfanyl- histidine et de ses dérivés répondant à la formule générale (I) tel que défini à l'une des revendications 1 à 4 pour la fabrication de composé de type 5-sulfanylhistidine et de ses dérivés répondant à la formule générale (II) suivante : 0. Use of the compound of the 5-acylsulfanyl-histidine type and its derivatives corresponding to the general formula (I) as defined in one of claims 1 to 4 for the manufacture of 5-sulfanylhistidine-type compound and its derivatives having the following general formula (II):
(II) (II)
Dans laquelle :  In which :
R1 à R4 étant tels que précédemment définis à l'une des revendications 1 à 4 , étant entendu que lorsque R1 = H alors R2, R3 et R4 ne peuvent pas être simultanément H. R 1 to R 4 being as previously defined in one of claims 1 to 4, it being understood that when R 1 = H then R 2 , R 3 and R 4 can not be simultaneously H.
11 Composé de type 5 -suifanylhistidine et ses dérivés répondant formule générale (il) suivante : 11 Compound of the 5-sulfanylhistidine type and its derivatives corresponding to the following general formula (II):
II) II)
Dans laquelle : In which :
R1 à R4 étant tels que précédemment définis à l'une des revendications 1 à 4 ; étant entendu que lorsque R1 = H alors R2 , R3 et R4 ne peuvent pas être simultanément H. R 1 to R 4 being as previously defined in one of claims 1 to 4; it being understood that when R 1 = H then R 2 , R 3 and R 4 can not be simultaneously H.
Ainsi que tous les stéréo- isomères , diastéréoisomères et énantiomères notamment au niveau de l'atome de carbone portant le groupement COOH, ainsi que tous les disulfures correspondants, pris isolément ou en mélange ; tous les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule générale (II) . 12. Composé de formule générale (II), selon la revendication 11, caractérisé en ce que R4 représente hydrogène, ou le groupe méthyle, ou le groupe acétyle, ou le groupe benzoyle, ou le groupe β-alanyle (H2NCH2CH2 (C=0) ; As well as all the stereoisomers, diastereoisomers and enantiomers, in particular at the carbon atom carrying the COOH group, as well as all the corresponding disulfides, taken alone or as a mixture; all the pharmaceutically acceptable acid salts of said compounds of general formula (II). 12. Compound of general formula (II) according to claim 11, characterized in that R 4 represents hydrogen, or the methyl group, or the acetyl group, or the benzoyl group, or the β-alanyl group (H 2 NCH 2 CH 2 (C = O);
13. Composé de formule générale (II) , selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de : 13. Compound of general formula (II) according to claim 11, characterized in that it is chosen from the group consisting of:
le disulfure de la L-5 -suifanyl -a, N (méthyl ) - histidine (Composé 22) ;  L-5-sulfanyl-α, N (methyl) histidine disulfide (Compound 22);
la L-5-sulfanyl-α, N (méthyl) -histidine (Composé 23) ; le disulfure de la L-5-sulfanyl-αΝ,Ν (diméthyl) - histidine (Composé 24) ;  L-5-sulfanyl-α, N (methyl) -histidine (Compound 23); L-5-sulfanyl-α, Ν (dimethyl) histidine disulfide (Compound 24);
la L-5-sulfanyl-a,N,N (diméthyl) -histidine (Composé 25) ;  L-5-sulfanyl-a, N, N (dimethyl) -histidine (Compound 25);
la L-5-sulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -histidine L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -histidine
(Composé 26) ; (Compound 26);
le disulfure de la L-5 - suifanyl -a , N, N, N (triméthyl ) - histidine (Composé 27) ;  L-5-sulfonyl-a, N, N, N (trimethyl) histidine disulfide (Compound 27);
le disulfure de la L-5-sulfanyl-αΝ (acétyl) -histidine (Composé 28) ;  L-5-sulfanyl-αΝ (acetyl) -histidine disulfide (Compound 28);
la L-5-sulfanyl-α, N (acétyl) -histidine (Composé 29) ; la L-5-sulfanylcarnosine (Composé 30) ;  L-5-sulfanyl-α, N (acetyl) -histidine (Compound 29); L-5-sulfanylcarosine (Compound 30);
le disulfure de 1 ' iso-ovothiol A (Composé 31) ;  the disulfide of iso-ovothiol A (Compound 31);
1 ' iso-ovothiol A (Composé 32) ;  Iso-ovothiol A (Compound 32);
le disulfure de la L-5-sulfanyl-a,N,N (diméthyl) -1- méthyl-histidine (Composé 33) ;  L-5-sulfanyl-α, N, N (dimethyl) -1-methyl-histidine disulfide (Compound 33);
la L-5-sulfanyl-a,N,N,N (triméthyl) -1-méthyl- histidine (Composé 34) ;  L-5-sulfanyl-a, N, N, N (trimethyl) -1-methyl-histidine (Compound 34);
la L-5 -suifanyl -α, N (alanyl ) -histidine (Composé 35) ; et  L-5-sulfanyl -α, N (alanyl) -histidine (Compound 35); and
le disulfure de la 5-sulfanyl-a,N (pentanoyl) - histidine (Composé 36) 14. Composé de formule générale (II) , selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisé en ce que l'acide pharmaceutiquement acceptable précité est choisi parmi un acide minéral tel que chlorhydrique , bromhydrique , iodhydrique, sulfurique, tartrique, phosphorique ou parmi un acide organique tel que l' acide formique, acétique, trifluoro-acétique , propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique ; un acide alcane-sulfonique tel que un acide méthane-suifonique , trifluorométhane- sulfonique, éthane- suifonique, un acide aryl- suifonique tel que l' acide benzène- et paratoluène- sulfonique . 5-sulfanyl-N, pentanoyl-histidine disulfide (Compound 36) 14. Compound of general formula (II) according to claim 11, 12 or 13, characterized in that the aforementioned pharmaceutically acceptable acid is chosen from a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, tartaric, phosphoric or from an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic; an alkanesulfonic acid such as a methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, an arylsulfonic acid such as benzene- and para-toluenesulfonic acid.
15. Procédé (B) de préparation des composés de type 5- sulfanylhistidine et de leurs dérivés de formule générale (II) obtenus à partir des composés de type 5 -acylsulfanyl - histidine et de leurs dérivés de formule générale (I) décrit dans le procédé A selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 15. Process (B) for preparing 5-sulfanylhistidine compounds and their derivatives of general formula (II) obtained from 5-acylsulfanyl-histidine compounds and their derivatives of general formula (I) described in US Pat. Method A according to one of Claims 5 to 9, characterized in that it comprises the following steps:
1) Soit directement (procédé Bl) :  1) Let directly (process Bl):
e) par hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl- histidine obtenus selon l'invention dans un solvant protique polaire par agitation à température supérieure à 20°C en présence d'un thiol ,  e) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained according to the invention in a polar protic solvent by stirring at a temperature above 20 ° C. in the presence of a thiol,
f) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art .  f) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
2) Soit indirectement (procédé B2) :  2) Either indirectly (process B2):
f) par hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl- histidine obtenus selon l'invention dans un solvant protique polaire par agitation à une température supérieure à 20°C pour obtenir le disulfure correspondant,  f) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained according to the invention in a polar protic solvent by stirring at a temperature above 20 ° C to obtain the corresponding disulphide,
g) puis réduction du disulfure par réaction avec un thiol ,  g) then reduction of the disulfide by reaction with a thiol,
h) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de l'Art. h) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le solvant protique polaire est choisi parmi l'eau ou une solution aqueuse. 17. Procédé selon les revendications 15 ou 16, caractérisé en ce que le thiol est choisi parmi l'acide mercaptopropionique , le dithiothréitol ou leurs mélanges. 18. Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que la température est comprise entre 20 et 130°C. 16. The method of claim 15, characterized in that the polar protic solvent is selected from water or an aqueous solution. 17. The method of claim 15 or 16, characterized in that the thiol is selected from mercaptopropionic acid, dithiothreitol or mixtures thereof. 18. Method according to one of claims 15 to 17, characterized in that the temperature is between 20 and 130 ° C.
19. Procédé (C) de préparation de disulfures des 5- suifanylhistidines et de leurs dérivés définis à l'une des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que les dits disulfures sont préparés : 19. Process (C) for the preparation of disulfides of 5-sulfanylhistidines and their derivatives defined in one of Claims 15 to 18, characterized in that the said disulphides are prepared:
i) soit directement à partir des composés de type 5 -acylsulfanyl -histidine et de leurs dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :  i) directly from the compounds of 5-acylsulfanyl-histidine type and their derivatives of general formula (I), characterized in that it comprises the following steps:
a) hydrolyse des dérivés 5 -acylsulfanyl -histidine de formule générale (I) obtenus selon l'invention dans un solvant protique polaire par agitation à l'air et à une température supérieure à a) hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives of general formula (I) obtained according to the invention in a polar protic solvent by stirring in air and at a temperature greater than
20°C pour obtenir le disulfure correspondant, b) puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art ; ii) soit à partir de 5-sulfanylhistidines et de leurs dérivés de formule générale (II) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 20 ° C to obtain the corresponding disulfide, b) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art; ii) from 5-sulfanylhistidines and their derivatives of general formula (II), characterized in that it comprises the following steps:
c) oxydation de la 5-sulfanylhistidine ou de ses dérivés par l'oxygène ou le diméthylsuifoxyde ou toute autre méthode d'oxydation bien connue de 1 ' Homme de 1 ' Art , c) oxidation of 5-sulfanylhistidine or its derivatives by oxygen or dimethylsulfoxide or any other oxidation method well known to those skilled in the art,
puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art .  then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
20. Procédé (D) en « one-pot » de préparation des dérivés 5-sulfanylhistidines et leurs disulfures correspondants à partir des dérivés histidines correspondants, en combinant les procédés (A) avec (B) ou avec (C) tels que précédemment définis respectivement aux revendications 5 à 9 ; 15 à 18 et 19, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 20. Process (D) in "one-pot" for the preparation of the 5-sulfanylhistidine derivatives and their corresponding disulfides from the corresponding histidine derivatives, by combining the processes (A) with (B) or with (C) as previously defined respectively to claims 5 to 9; 15 to 18 and 19, characterized in that it comprises the following steps:
en présence de 1 à 2 équivalents d'acide minéral ou organique, la réaction avec  in the presence of 1 to 2 equivalents of mineral or organic acid, the reaction with
c) un agent générateur d'ion halogénium X+ dans un solvant protique polaire, à température comprise entre 0-25°, puis avec c) a halogenium ion generating agent X + in a polar protic solvent, at a temperature between 0-25 °, then with
d) un réactif soufré de type acide carbothioïque de formule alkyleC ( =0) SH ou l'un de ses sels dans un solvant protique polaire,  d) a carbothioic acid type sulfur containing reagent of formula C (= O) alkyl SH or one of its salts in a polar protic solvent,
suivie de  followed by
1) Soit :  1) Let:
g) l'hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl-histidine obtenus dans un solvant protique polaire par agitation à température comprise entre 70 et 130°C en présence d'un thiol,  g) hydrolyzing the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained in a polar protic solvent by stirring at a temperature of between 70 and 130 ° C. in the presence of a thiol,
h) puis éventuellement la purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de l'Homme de 1 ' Art .  h) then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
2) Soit :  2) Be:
j) par hydrolyse des dérivés 5-acylsulfanyl- histidine obtenus dans un solvant protique polaire par agitation à une température comprise entre 70 et 130°C pour obtenir le disulfure correspondant , j) by hydrolysis of the 5-acylsulfanyl-histidine derivatives obtained in a polar protic solvent by stirring at a temperature of between 70 and 130 ° C to obtain the corresponding disulfide,
puis éventuellement purification par chromatographie liquide sur colonne ou tout autre méthode de purification bien connue de 1 ' Homme de 1 ' Art . then optionally purification by column liquid chromatography or any other purification method well known to those skilled in the art.
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