EP3131532A1 - Veterinary pharmaceutical composition and use thereof - Google Patents

Veterinary pharmaceutical composition and use thereof

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EP3131532A1
EP3131532A1 EP15720617.8A EP15720617A EP3131532A1 EP 3131532 A1 EP3131532 A1 EP 3131532A1 EP 15720617 A EP15720617 A EP 15720617A EP 3131532 A1 EP3131532 A1 EP 3131532A1
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EP
European Patent Office
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pharmaceutical composition
oil
veterinary pharmaceutical
glycerol
veterinary
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15720617.8A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Zaremba
Johannes KAUFFOLD
Wolfgang Friess
Kerstin Hoffmann
Yordanka YORDANOVA
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Veyx-Pharma GmbH
Original Assignee
Veyx-Pharma GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition according to the preamble of claim 1 and its use according to the preamble of claim 17.
  • the hormone Altrenogest has been used for a long time to block the cycle.
  • Such a cycle synchronization in fertile gilts serves the purpose of synchronizing the estrus (oestrus) and / or ovulation, so that artificial inseminations can be done at defined times waiving a laborious heat control. From such a cycle synchronization results in significant advantages for the animals and the livestock owners, namely, among other things, the elimination of seeking the brünstigen animals over several days, the ease of sperm delivery, the simultaneous entry of sows in the gestation phase and the concentration of labor input of the livestock on plannable Days and hours.
  • Altrenogest products are reliable in their effect. However, from an ecotoxicological point of view, they are to be regarded as questionable.
  • Levonorgestrel a structurally very similar hormone to Altrenogest, has been shown to have an adverse effect on organisms even in the smallest concentrations in the past.
  • Various compositions are already known from the prior art, which allow a delayed release of an active ingredient. However, these compositions are often very complex and tailored to specific drugs.
  • WO 2004/100928 A1 describes a liposome-forming depot system which is composed of specific lipids.
  • WO 2005/067889 A1 describes a polymer product comprising a biodegradable polymer system which provides a delayed release of the active ingredient.
  • WO 2005/1 17934 A1 describes a device for the sustained release of an active ingredient, with mannitol and dextran being used as release-delaying substances with priority.
  • WO 2007/084460 A2 describes an injectable polymeric composition in which sustained release of the drug is achieved via a biodegradable polymer.
  • US 4,767,628 A describes pharmaceutical compositions comprising polylactic acid, a biodegradable polymer used for the sustained release of an active ingredient.
  • US 5,766,627 A describes a multi-step process for preparing multivesicular liposomes comprising several non-concentric chambers with internal membranes. These very specific liposomes can be used for the encapsulation and subsequent release of a biologically active substance.
  • the present invention has for its object to provide a preparation for cycle blockade, which is effective over a defined period of time, can be easily prepared and applied and is more environmentally friendly than known from the prior art preparations.
  • a veterinary pharmaceutical composition having the features of claim 1.
  • Such a composition contains at least one veterinary pharmaceutical substance, namely, gonadorelin and / or a gonadorelin analog or more gonadorelin analogs and / or one or more salts gonadorelin and / or gonadorelin analogue or gonadorelin analogues.
  • Gonadorelin is also known as gonadotropin releasing hormone 1 (GnRH1). It is a decapeptide having the following structure: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO. 1)
  • Gonadorelin analogs are all those substances which are structurally and / or structurally similar to gonadorelin.
  • these are decapeptides in which up to five amino acids, in particular up to four amino acids, in particular up to three amino acids, in particular up to two amino acids and especially one amino acid, are exchanged in comparison to the primary structure of gonadorelin.
  • the gonadorelin analogues have exactly five amino acids, exactly four amino acids, exactly three amino acids, exactly two amino acids, or exactly one amino acid exchanged with respect to the primary structure of the gonadorelin.
  • Suitable salts of gonadorelin or gonadorelin analogs are, in particular, water-soluble salts.
  • Gonadorelin is rapidly metabolized after its release in the body of an animal. Primarily in the blood plasma, but also in various organs or tissues of the animal, hydrolysis of the gonadorelin into oligopeptides with a maximum of five amino acids takes place. These oligopeptides no longer have a biological effect, so that there is no excretion of toxic or physiologically active metabolites. Consequently, gonadorelin and gonadorelin analogs do not exert a negative environmental effect when used as veterinary pharmaceutical active substances.
  • the claimed veterinary pharmaceutical composition is characterized by having a liposome-free matrix delaying the release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition having a base material selected from the group consisting of natural and synthetic triglycerides, vegetable oils (refined or unrefined ), Diacylpropanediols, diacylbutanediols, and mixtures of these substances, wherein the veterinary pharmaceutical composition does not comprise a biodegradable polymer.
  • Biodegradable polymers are, for example, those polymers which are described in WO 2005/067889 A1, WO 2007/084460 A2 and / or US Pat. No. 4,767,628.
  • liposome-free is to be interpreted in such a way that a maximum of 5%, in particular a maximum of 4%, in particular a maximum of 3%, in particular a maximum of 2%, in particular maximum
  • the liposome-free embodiment of the claimed veterinary pharmaceutical composition allows easy preparation of this composition. Thus, it is not necessary to mix specific aqueous and non-aqueous phases with each other in order to achieve good liposome formation. Rather, such liposomes are not required at all as structures to provide for the sustained-release veterinary pharmaceutically active substance in the matrix base materials claimed herein. If the present veterinary pharmaceutical composition contains an extremely small proportion of liposomes, these are formed by spontaneous formation do not serve to influence the drug release of the composition. Rather, it is achieved by selecting the base materials as such and not by placing them into specific microspherical structures such as liposomes.
  • the veterinary pharmaceutical composition contains no acid, in particular no perchloric acid, no nitric acid, formic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, glucuronic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and / or salts of these acids.
  • the release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition is preferably carried out in a veterinary pharmaceutical effective dose.
  • a veterinary pharmaceutical effective dose is considered to be sufficient to suppress the oestrus in the animals treated with this dose. Examples of veterinary pharmaceutically effective doses are given below.
  • a veterinary pharmaceutical effective dose is higher than a veterinary pharmaceutical ineffective dose.
  • a veterinarily pharmaceutically ineffective dose is in particular a dose of less than 10 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 9 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 8 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 7 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 6 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 5 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 4 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 3 micrograms per 24 hours, in particular maximum
  • the veterinary pharmaceutical composition is a veterinary pharmaceutical substance in depot formulation.
  • This depot formulation ensures that the active ingredient (ie the veterinary pharmaceutical active substance) is released from the composition at a veterinarily pharmaceutically effective dose for the desired period of time.
  • the sustained action of the veterinary pharmaceutical composition requires only a single application to achieve the desired effect of the composition over the period of release. This facilitates the handling of the composition and the treatment of the animals.
  • the release of the active substance in a veterinarily pharmaceutically effective dose takes place only during a period of up to 25 days, in particular up to 24 days, in particular up to 23 days, in particular up to 22 days, in particular up to 21 days, in particular up to 20 days, in particular up to 19 days, in particular up to 18 days, in particular up to 17 days, in particular up to 16 days, in particular up to 15 days, in particular up to 14 days, in particular up to 13 days, in particular up to 12 days and more particularly up to 10 days after application of the veterinary pharmaceutical composition.
  • a cycle synchronization of the treated animals can be achieved in a particularly advantageous manner.
  • the release of the active substance takes place in a veterinarily pharmaceutically effective dose for a period of exactly 25 days, in particular only during a period of exactly 24 days, in particular exactly 23 days, in particular exactly 22 days, in particular exactly 21 days, in particular exactly 20 Days, in particular exactly 19 days, in particular exactly 18 days, in particular exactly 17 days, in particular exactly 16 days, in particular exactly 15 days, in particular exactly 14 days, in particular exactly 13 days, in particular exactly 12 days and more particularly of exactly 10 days after application veterinary pharmaceutical composition.
  • the release of the active substance takes place in a veterinarily pharmaceutically effective dose during a period of 10 to 25 days, in particular 1 to 24 days, in particular 12 to 23 days, in particular 13 to 22 days, in particular 14 to 21 days, in particular 15 to 20 days, in particular 16 to 19 days, in particular 17 to 18 days, in particular 14 to 18 days, in particular 15 to 18 days and especially 16 to 17 days after application of the veterinary pharmaceutical composition.
  • the veterinary pharmaceutical composition is provided as such a depot formulation in which the release of the active ingredient ends substantially abruptly at the end of the selected release period.
  • gonadorelin by a defined and sudden drop in the release dose of the drug decreases the drug concentration in the treated organism within a short period of time from a veterinary pharmaceutical effective concentration.
  • Prolonged release of gonadorelin in a veterinary pharmaceutical dose results in down regulation of the gonadorelin receptor and desensitization of the pituitary gland (and other compartments of the treated organism) to gonadorelin.
  • the luteinizing hormone and the follicle-stimulating hormone which are essential for follicular development, are not released. Consequently, the follicle development is inhibited on the ovary, so that the heat of the treated organism is absent.
  • the follicular growth begins again, so that a new sexual cycle can begin.
  • gonadorelin [6-D-Phe] is used as the active ingredient.
  • This gonadorelin analog differs from gonadorelin only in that it contains at position 6 a D-phenylalanine instead of the glycine in gonadorelin.
  • the primary structure of this gonadorelin analogue is therefore as follows: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-
  • Gonadorelin [6-D-Phe] has been shown to be a particularly well tolerated and effective cycle control agent in females.
  • all of the above-mentioned properties of gonadorelin also apply to gonadorelin [6-D-Phe].
  • gonadorelin [6-D-Phe] is used as the sole veterinary pharmaceutical substance.
  • the matrix has an emulsifier. By adding such an emulsifier it can be ensured in a particularly simple and safe manner that the triglycerides, vegetable oils, diacylpropanediols and / or diacylbutanediols contained in the matrix do not form liposomes.
  • a veterinary pharmaceutical composition comprising a matrix as defined above as well as an emulsifier may also be considered as a liposome-free veterinary pharmaceutical composition without the explicit addition of "liposome-free" since this implicitly results from the presence of an emulsifier.
  • the present invention therefore also relates to a veterinary pharmaceutical composition
  • a veterinary pharmaceutical composition comprising at least one veterinarily active substance selected from gonadorelin and gonadorelin analogs as well as salts of gonadorelin and gonadorelin analogs which composition retards release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition Matrix and an emulsifier, wherein the matrix comprises a base material selected from the group consisting of natural and synthetic triglycerides, vegetable oils, Diacylpropandiolen, Diacylbutandiolen and mixtures of these substances, wherein the veterinary pharmaceutical composition has no biodegradable polymer.
  • the emulsifier is a monoglyceride, diglyceride, partial glyceride, sorbitan fatty acid ester, fatty alcohol, lecithin, cholesterol and / or an ester of polyethylene glycol (PEG) and an oil.
  • PEG polyethylene glycol
  • the emulsifier is glycerol monostearate, glycerol monopalmitate, glycerol distearate, Glyceroldimyristat, Glyceroldipalmitat, glycerol monocaprylate, Glycerolstearatcitrat, glycerol stearate, Glycerolmonocaprylocaprat type I, Glycerolcocoat, glycerol, sorbitan, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, Cetylstearylalkohol , Cetyl alcohol, stearyl alcohol, myristyl alcohol, behenyl alcohol, lecithin, cholesterol, phosphatidylcholine, esterified phosphatidylcholine, (1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), (1-palmitoyl-2-o
  • emulsifiers can be used
  • Soybeans (granules)
  • Macrogolglycerolricinoleate hydrogenated castor oil (consists of
  • the veterinary pharmaceutical composition is a single-phase solution or dispersion of the veterinary pharmaceutical substance (ie the active ingredient) in a dispersion medium, the dispersion medium being single-phase. It is about each in particular to an oily phase.
  • the word "liposome-free” can again be dispensed with in order to describe the corresponding veterinary pharmaceutical composition (compare the above formulation), since the liposome freedom implicitly results from the single-phase configuration of the composition
  • the dispersion is not just an emulsion
  • the dispersion medium may also be solid so that the veterinary pharmaceutical composition may be configured as a porous solid (solid foam) or a solid mixture.
  • the base material is selected from the group consisting of glycerol tripalmitate, glycerol tristearate, glycerol trimyristate, glycerol tribehenate, glycerol tricaprylate, glycerol tri (caprylate / caprate), glycerol tri (caprylate / caprate / linolate), glycerol tri (caprylate / caprate / laurate) and glycerol tri ( caprylate / caprate / succinate) as well as mixtures of these substances.
  • Miglyol® 840 propylene glycol dicaprylate dicaprate 65-80 15-30
  • the base material is selected from the group consisting of castor oil, peanut oil, sesame oil, wheat germ oil, cottonseed oil, corn oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, almond oil, olive oil, soybean oil, rapeseed oil, sunflower oil, linseed oil, poppy seed oil, rapeseed oil, grapeseed oil, jojoba oil, Evening primrose oil, mustard seed oil and mixtures of these oils.
  • the base material is selected from the group consisting of propylene glycol di (caprylate / caprate) and butylene glycol di (caprylate / caprate) and mixtures of these substances.
  • the active ingredient is enclosed in microcapsules or microparticles, in particular by melt dripping, which ensure the delayed release of the active ingredient from the composition over a defined release period.
  • the veterinary pharmaceutical composition is in such a formulation, the release of the active ingredient in a dose of 10 to 1000 micrograms per 24 hours, in particular 20 to 900 micrograms per 24 hours, in particular 25 to 800 micrograms per 24 hours, in particular 30 to 700 micrograms per 24 hours, in particular 40 to 600 micrograms per 24 hours, in particular 50 to 500 micrograms per 24 hours, in particular 60 to 400 micrograms per 24 hours, in particular 70 to 300 micrograms per 24 hours, in particular 80 to 200 micrograms per Guaranteed 24 hours and especially 90 to 100 micrograms per 24 hours.
  • this dose is a veterinary pharmaceutical effective dose.
  • the release of the veterinary pharmaceutical substance takes place shortly (for example a few hours to 1 day, 2 days, 3 days or 4 days) after administration in a larger dose than at a later time (for example 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 10 days, 1 1 day, 12 days, 13 days, 14 days, 15 days, 16 days, 17 days, 18 days, 19 days, 20 days, 21 Days, 22 days, 23 days, 24 days or 25 days after application).
  • This effect is also called flooding.
  • the veterinary pharmaceutical composition is provided as a dimensionally stable formulation.
  • dimensionally stable formulations such as microcapsules or microparticles, are particularly suitable as implants, which then release a drug during the release period.
  • implants can also be injected by means of a suitable injector, in particular a standard syringe.
  • Dimensionally stable formulations maintain their dimensional stability over the matrix, which serves as carrier material for the active ingredient.
  • the veterinary pharmaceutical composition contains at least one additive.
  • This additive may be a porosity agent, a lipid, a phospholipid, a thickener and / or a partial glyceride.
  • Porosizing agents are understood as meaning those agents which serve to produce pores in another substance.
  • pores in a matrix can be produced by suitable pore-forming agents when the veterinary pharmaceutical composition is in the form of a stable formulation.
  • Suitable porosity agents are, for example, polyethylene glycol or a sugar such as glucose, fructose or sucrose. Also mixtures of different porosity agents are conceivable.
  • Substances with a low melting point ie a melting point which is equal to or less than 50 ° C., in particular equal to or less than 45 ° C., in particular equal to or less than 40 ° C., but greater, are substances which are particularly suitable as base material of the matrix for dimensionally stable formulations than the body temperature of the organism to be treated. In pigs the body temperature is 38.8 ⁇ 0.3 ° C.
  • the galenics of the veterinary pharmaceutical composition are selected such that the composition is present as a non-stable formulation, for example as a suspension or as a gel. Oily suspensions are particularly preferred.
  • the veterinary pharmaceutical composition is present as an emulsion. Gels, suspensions and emulsions are easily administered by injection to an organism to be treated. As explained above, a single application of the veterinary pharmaceutical composition is sufficient in order to achieve an effect of the active substance over the release period.
  • Substances with a melting point lower than the body temperature of the organism to be treated are substances which are particularly suitable as base material for the matrix for non-stable formulations 30 ' ⁇ , in particular less than or equal to 25 ° C and very particularly less than or equal to 20' ⁇ .
  • the substances such as vegetable oils, do not have a precisely defined melting point, but have a melting range
  • the upper limit of the melting range is to be equated with the melting point according to the above definitions.
  • Thickening agents can be used to adjust the viscosity of a non-rigid formulation of the veterinary pharmaceutical composition. Furthermore, the strength of the matrix can be influenced in this way if the veterinary pharmaceutical composition is in the form of a stable formulation.
  • Phospholipids and partial glycerides are regularly water-dispersible and in this way can likewise influence the viscosity of the suspension or strength of the matrix. All of these additives can thus be used to influence drug release from the veterinary pharmaceutical composition.
  • the active ingredient can be released much more easily from a matrix with a high porosity, which already starts to melt at body temperature of the animals in which the veterinary pharmaceutical composition is to be used, than from a matrix with low porosity, even at higher temperatures.
  • the particle size of the drug Another factor that is crucial for drug release and stability of the veterinary pharmaceutical composition is the particle size of the drug.
  • the active ingredient is ground regularly before it is incorporated into the veterinary pharmaceutical composition.
  • different sized drug particles that allow different levels of release of the drug.
  • the lipids provided as adjuvants or additives can be introduced into the veterinary pharmaceutical composition in the form of microparticles, as can the active ingredient itself.
  • the mode of action of such auxiliaries or additives in the form of microparticles is different than when these substances are present in larger particles.
  • a thickener as an additive when the veterinary pharmaceutical composition is present as a non-stable formulation (for example as a suspension).
  • a phospholipid as an additive when the veterinary pharmaceutical composition is present as a non-stable formulation.
  • a porosifying agent is provided in particular when the veterinary pharmaceutical composition is in the form of a stable formulation. Furthermore, the use of lipid microparticles is also particularly provided when working with a dimensionally stable formulation of the veterinary pharmaceutical composition.
  • Another variant for influencing the release of active ingredient from the veterinary pharmaceutical composition is to change the matrix of a dimensionally stable formulation itself. This can be done for example by a change in the concentration of the matrix substance or by different matrix substances. In this variant is it is not necessary to add further additives to the matrix. In principle, however, it is also possible to change the matrix itself and to add additives.
  • the invention also relates, in a variant, to a veterinary pharmaceutical composition containing at least one veterinarily active substance, namely gonadorelin and / or a gonadorelin analogue or more gonadorelin analogues and / or one or more salts of gonadorelin and / or gonadorelin analogue or gonadorelin analogs, wherein the composition contains at least one adjuvant that specifically retards release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition.
  • the excipient interacts with the pharmaceutically active substance such that the release of the veterinary pharmaceutical active substance in a veterinarily pharmaceutically effective dose occurs only for a period of up to 18 days after application of the veterinary pharmaceutical composition.
  • the excipient is a glyceride such as a natural triglyceride, a synthetic triglyceride or a partial glyceride, a fatty acid, a fatty acid salt, a fatty acid ester, a lecithin, a polyester, a polyanhydride, a polysaccharide, a semisynthetic polysaccharide derivative, a polyacrylate, a polyethylene glycol, a polypropylene glycol, a polyester and / or an N-methylpyrrolidone.
  • Suitable fatty acid salts are, for example, a stearate and / or a palmitate.
  • Suitable fatty acid esters are, for example, fatty acid esters with long-chain alcohols (containing more than 8 carbon atoms), such as waxes or fatty acid esters with short-chain alcohols (containing 8 and fewer carbon atoms, especially 2 or 3 carbon atoms), such as esters or partial esters with glycerol or propylene glycol.
  • Suitable polysaccharides are, for example, hyaluronic acid or hydroxyethyl cellulose.
  • Suitable polyesters are, for example, lactic acid polymers or lactic acid copolymers.
  • the excipient composition causes a delayed release of the active ingredient from the veterinary pharmaceutical composition, so that sets their depot effect in a particularly advantageous manner.
  • the excipient is aluminum stearate and / or dextrin palmitate.
  • the excipient is polylactic polyglycolic acid. Also, this lactic acid copolymer has been found to be particularly advantageous for achieving the desired depot effect.
  • the dimensionally stable formulation has a glyceride as matrix or adjuvant.
  • Natural or synthetic triglycerides are particularly suitable for this purpose.
  • monoglycerides or diglycerides (partial glycerides) have also proved to be suitable matrices or auxiliaries for dimensionally stable formulations of the veterinary pharmaceutical composition.
  • the present invention also relates to the use of a veterinary pharmaceutical composition as described above in the cycle control of (female) animals.
  • the veterinary pharmaceutical composition can be used in particular for cycle blockage and cycle synchronization of (female) animals.
  • the animals are preferably mammals, in particular rodents or cloven-hoofed animals.
  • the term "animal" does not include the term "human”.
  • a parenteral, in particular intravenous, administration of the veterinary pharmaceutical composition is provided.
  • gonadorelin or a gonadorelin analog over a prolonged period inhibits the secretion of the luteinizing hormone and the follicle-stimulating hormone.
  • follicular development on the ovary of the treated animal is inhibited.
  • follicular growth resumes, allowing a new sexual cycle to begin.
  • the veterinary pharmaceutical composition described herein can be used as veterinary drugs for cycle synchronization known in the art.
  • the veterinary pharmaceutical composition described herein has advantageous environmental properties, as explained above. It also only has one Times to achieve a cycle synchronization of individual animals in a group.
  • the veterinary pharmaceutical composition is used for cycle control of gilts. Due to the relatively high number of pigs that are kept together in a stable or in a group, cycle synchronization of gilts offers particularly many advantages of the described veterinary pharmaceutical composition. In principle, however, it can also be used in other animals, such as mares or bitches.
  • the novel veterinary pharmaceutical composition described herein has the same uses as the veterinary drugs already known in the art, but which are not endowed with the beneficial environmental properties of the present composition.
  • the presently claimed veterinary pharmaceutical composition must be applied only once in order to develop their beneficial properties. This significantly reduces the amount of work involved in using and the stress associated with the animals being treated.
  • FIG. 1 shows four in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] acetate in different oily suspensions as matrices
  • FIG. 2 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 10% glycerol monostearate (GMS);
  • Figure 3 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 20% GMS;
  • FIG. 4 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 10% GMS
  • FIG. 5 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 20% GMS
  • FIG. 6 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 40% GMS;
  • FIG. 7 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 10% cetylstearyl alcohol (CSA);
  • CSA cetylstearyl alcohol
  • Figure 8 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 20% CSA;
  • Figure 9 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 60% CSA;
  • FIG. 10 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 40% CSA and
  • FIG. 11 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix from glycerol monostearate.
  • Figure 1 shows four in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] acetate in different oily suspensions. The release is delayed in each case with respect to a non-release retarding matrix.
  • the castor oil was mixed with the Miglyol in the ratio 9: 1 at 60 ° C under nitrogen. The mixture was then cooled to 25 ° C and lyophilized gonadorelin [6-D-Phe] acetate added. It was followed by a 5-minute homogenization with an Ultra-Turrax at 2000 rpm. Subsequently, the solution was diluted with castor oil and / or miglyol in order to achieve the gonadorelin [6-D-Phe] acetate concentrations and viscosities mentioned in the table above.
  • the release kinetics shown in FIGS. 2 to 10 relate to the release of gonadorelin [6-D-Phe] as active ingredient from dimensionally stable matrices obtained according to the following experimental setup: 50 mg of particles (comprising matrix and active substance) were introduced into a dialysis tube with a Cut-off of 12000-14000 given and dispersed in 2 ml of phosphate buffered saline buffer (PBS buffer). Gonadorelin-6-D [Phe] has a molecular weight of about 1000 Da and was able to pass through the dialysis membrane unhindered. The dialysis tubing was sealed and placed in a tube with another 15 ml PBS buffer. The subsequent dialysis was carried out at 39.degree. From the dialysate samples of 1 ml were drawn at defined times and the volume removed was replaced with fresh buffer. In the drawn samples, the amount of gonadorelin [6-D-Phe] released from the particles was determined.
  • PBS buffer phosphate buffere
  • FIG. 11 shows the release kinetics of a comparative example in which the matrix does not consist of one of the claimed substances but only of one monoglyceride, namely glycerol monostearate. Release kinetics were obtained in the same manner as the release kinetics shown in Figs. 2-10.

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Abstract

The invention concerns a veterinary pharmaceutical composition comprising at least one active veterinary pharmaceutical substance selected from gonadorelin and gonadorelin analogues and salts of gonadorelin and gonadorelin analogues. A feature of the invention is that the composition comprises a liposome-free matrix which delays release of the active veterinary pharmaceutical substance from the composition and which comprises a base material selected from the group consisting of natural and synthetic triglycerides, vegetable oils, diacylpropanediols, diacylbutanediols and mixtures of these substances, the veterinary pharmaceutical composition comprising no biodegradable polymer.

Description

Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung  Veterinary pharmaceutical composition and its use
Beschreibung description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie deren Verwendung gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 17. The present invention relates to a pharmaceutical composition according to the preamble of claim 1 and its use according to the preamble of claim 17.
Zur Synchronisation der Sexualzyklen bei Jungsauen wird seit langem zur Zyklusblockade das Hormon Altrenogest eingesetzt. To synchronize the sexual cycles in gilts, the hormone Altrenogest has been used for a long time to block the cycle.
Eine derartige Zyklussynchronisation bei fertilen Jungsauen (geschlechtsreife Sauen vor dem ersten Wurf) dient dem Ziel, den Östrus (Brunst) und/oder die Ovulation zu synchronisieren, so dass künstliche Besamungen unter Verzicht auf eine arbeitsaufwendige Brunstkontrolle zu definierten Zeitpunkten erfolgen können. Aus einer derartigen Zyklussynchronisation resultieren entscheidende Vorteile für die Tiere und die Tierhalter, nämlich unter anderem der Wegfall des Suchens der brünstigen Tiere über mehrere Tage, die Erleichterung der Spermabestellung, der gleichzeitige Eintritt der Sauen in die Trächtigkeitsphase und die Konzentration des Arbeitseinsatzes der Tierhalter auf planbare Tage und Stunden. Such a cycle synchronization in fertile gilts (sexually mature sows before the first litter) serves the purpose of synchronizing the estrus (oestrus) and / or ovulation, so that artificial inseminations can be done at defined times waiving a laborious heat control. From such a cycle synchronization results in significant advantages for the animals and the livestock owners, namely, among other things, the elimination of seeking the brünstigen animals over several days, the ease of sperm delivery, the simultaneous entry of sows in the gestation phase and the concentration of labor input of the livestock on plannable Days and hours.
Die auf dem Markt vertriebenen Altrenogest- Präparate sind zuverlässig in ihrer Wirkung. Sie sind jedoch aus ökotoxikologischer Sicht als bedenklich zu betrachten. The marketed Altrenogest products are reliable in their effect. However, from an ecotoxicological point of view, they are to be regarded as questionable.
Bei Levonorgestrel, einem dem Altrenogest strukturell sehr ähnlichem Hormon, konnte in der Vergangenheit bereits in kleinsten Konzentrationen eine nachteilige Wirkung auf Organismen nachgewiesen werden. Aus dem Stand der Technik sind bereits verschiedene Zusammensetzungen bekannt, die eine verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs ermöglichen. Diese Zusammensetzungen sind häufig jedoch sehr komplex aufgebaut und auf spezifische Wirkstoffe abgestimmt. Levonorgestrel, a structurally very similar hormone to Altrenogest, has been shown to have an adverse effect on organisms even in the smallest concentrations in the past. Various compositions are already known from the prior art, which allow a delayed release of an active ingredient. However, these compositions are often very complex and tailored to specific drugs.
So beschreibt die WO 2004/100928 A1 ein liposomenbildendes Depotsystem, das aus spezifischen Lipiden aufgebaut ist. Die WO 2005/067889 A1 beschreibt ein Polymerprodukt, das ein bioabbaubares Polymersystem umfasst, das für eine verzögerte Wirkstofffreisetzung sorgt. Thus, WO 2004/100928 A1 describes a liposome-forming depot system which is composed of specific lipids. WO 2005/067889 A1 describes a polymer product comprising a biodegradable polymer system which provides a delayed release of the active ingredient.
Die WO 2005/1 17934 A1 beschreibt eine Vorrichtung zur verzögerten Freisetzung eines Wirkstoffs, wobei vorrangig Mannitol und Dextran als freisetzungsverzögernde Substanzen eingesetzt werden. WO 2005/1 17934 A1 describes a device for the sustained release of an active ingredient, with mannitol and dextran being used as release-delaying substances with priority.
Die WO 2007/084460 A2 beschreibt eine injizierbare polymere Zusammensetzung, bei der eine verzögerte Wirkstofffreisetzung über ein bioabbaubares Polymer erreicht wird. WO 2007/084460 A2 describes an injectable polymeric composition in which sustained release of the drug is achieved via a biodegradable polymer.
Die US 4,767,628 A beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die mit Polymilchsäure ein bioabbaubares Polymer umfassen, das zur verzögerten Freisetzung eines Wirkstoffs eingesetzt wird. Die US 5,766,627 A beschreibt ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung multivesikulärer Liposomen, die mehrere nicht-konzentrische Kammern mit internen Membranen umfassen. Diese sehr spezifisch aufgebauten Liposomen können zur Verkapselung und späteren Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz eingesetzt werden. US 4,767,628 A describes pharmaceutical compositions comprising polylactic acid, a biodegradable polymer used for the sustained release of an active ingredient. US 5,766,627 A describes a multi-step process for preparing multivesicular liposomes comprising several non-concentric chambers with internal membranes. These very specific liposomes can be used for the encapsulation and subsequent release of a biologically active substance.
Aus dem vorgenannten Stand der Technik sind folglich Systeme und Zusammensetzungen bekannt, bei denen eine verzögerte Freisetzung einer pharmazeutischen Substanz mittels spezifisch aufgebauten Liposomen oder mittels eines bioabbaubaren Polymers erreicht oder gesteuert wird. Derartige Liposomen sind regelmäßig sehr aufwendig herzustellen. Ferner ist der Einsatz bioabbaubarer Polymere verhältnismäßig kostenintensiv. Er bringt darüber hinaus ein verhältnismäßig hohes Gewicht und großes Volumen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für eine bestimmte Wirkstoffmenge mit sich, da die Polymere ein erhebliches Eigengewicht und Eigenvolumen haben. From the aforementioned prior art, systems and compositions are known in which a sustained release of a pharmaceutical substance is achieved or controlled by means of specifically designed liposomes or by means of a biodegradable polymer. Such liposomes are usually very expensive to produce. Furthermore, the use of biodegradable polymers is relatively expensive. He also brings a relatively high weight and large volume of a pharmaceutical composition for a certain amount of active ingredient, since the polymers have a considerable weight and intrinsic volume.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Präparat zur Zyklusblockade bereitzustellen, das über einen definierten Zeitraum wirksam ist, einfach hergestellt und angewendet werden kann und das umweltfreundlicher als aus dem Stand der Technik bekannte Präparate ist. The present invention has for its object to provide a preparation for cycle blockade, which is effective over a defined period of time, can be easily prepared and applied and is more environmentally friendly than known from the prior art preparations.
Diese Aufgabe wird mit einer veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Eine derartige Zusammensetzung enthält mindestens eine veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz, nämlich Gonadorelin und/oder ein Gonadorelin-Analogon oder mehrere Gonadorelin-Analoga und/oder ein oder mehrere Salze des Gonadorelins und/oder des Gonadorelin-Analogons oder der Gonadorelin-Analoga. Gonadorelin ist auch unter dem Namen Gonadotropin Releasing-Hormon 1 (GnRH1 ) bekannt. Es ist ein Dekapeptid mit der folgenden Struktur: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO. 1 ) This object is achieved with a veterinary pharmaceutical composition having the features of claim 1. Such a composition contains at least one veterinary pharmaceutical substance, namely, gonadorelin and / or a gonadorelin analog or more gonadorelin analogs and / or one or more salts gonadorelin and / or gonadorelin analogue or gonadorelin analogues. Gonadorelin is also known as gonadotropin releasing hormone 1 (GnRH1). It is a decapeptide having the following structure: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO. 1)
Als Gonadorelin-Analoga werden all diejenigen Substanzen angesehen, die dem Gonadorelin strukturell und/oder wirkungstechnisch ähneln. Insbesondere handelt es sich hierbei um Dekapeptide, bei denen im Vergleich zur Primärstruktur des Gonadorelins bis zu fünf Aminosäuren, insbesondere bis zu vier Aminosäuren, insbesondere bis zu drei Aminosäuren, insbesondere bis zu zwei Aminosäuren und ganz besonders eine Aminosäure ausgetauscht sind. In einer weiteren Variante sind bei den Gonadorelin-Analoga genau fünf Aminosäuren, genau vier Aminosäuren, genau drei Aminosäuren, genau zwei Aminosäuren oder genau eine Aminosäure gegenüber der Primärstruktur des Gonadorelins ausgetauscht. Gonadorelin analogs are all those substances which are structurally and / or structurally similar to gonadorelin. In particular, these are decapeptides in which up to five amino acids, in particular up to four amino acids, in particular up to three amino acids, in particular up to two amino acids and especially one amino acid, are exchanged in comparison to the primary structure of gonadorelin. In another variant, the gonadorelin analogues have exactly five amino acids, exactly four amino acids, exactly three amino acids, exactly two amino acids, or exactly one amino acid exchanged with respect to the primary structure of the gonadorelin.
Geeignete Salze des Gonadorelins bzw. der Gonadorelin-Analoga sind insbesondere wasserlösliche Salze. Suitable salts of gonadorelin or gonadorelin analogs are, in particular, water-soluble salts.
Gonadorelin wird nach seiner Freisetzung im Körper eines Tieres sehr rasch metabolisiert. Dabei erfolgt vorrangig im Blutplasma, aber auch in verschiedenen Organen bzw. Geweben des Tieres eine Hydrolyse des Gonadorelins in Oligopeptide mit maximal fünf Aminosäuren. Diese Oligopeptide haben bereits keine biologische Wirkung mehr, so dass keine Ausscheidung toxischer oder physiologisch aktiver Stoffwechselprodukte erfolgt. Folglich entfalten Gonadorelin und Gonadorelin-Analoga keine negative Umweltwirkung beim Einsatz als veterinärpharmazeutisch wirksame Substanzen. Gonadorelin is rapidly metabolized after its release in the body of an animal. Primarily in the blood plasma, but also in various organs or tissues of the animal, hydrolysis of the gonadorelin into oligopeptides with a maximum of five amino acids takes place. These oligopeptides no longer have a biological effect, so that there is no excretion of toxic or physiologically active metabolites. Consequently, gonadorelin and gonadorelin analogs do not exert a negative environmental effect when used as veterinary pharmaceutical active substances.
Die beanspruchte veterinärpharmazeutische Zusammensetzung zeichnet sich dadurch aus, dass sie eine die Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung verzögernde liposomenfreie Matrix aufweist, die ein Basismaterial aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus natürlichen und synthetischen Triglyceriden, Pflanzenölen (raffiniert oder nicht raffiniert), Diacylpropandiolen, Diacylbutandiolen und Mischungen dieser Substanzen, wobei die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung kein bioabbaubares Polymer aufweist. Bioabbaubare Polymere sind beispielsweise diejenigen Polymere, die in der WO 2005/067889 A1 , der WO 2007/084460 A2 und/oder der US 4,767,628 A beschrieben werden. Der Begriff „liposomenfrei" ist dabei derart auszulegen, dass maximal 5 %, insbesondere maximal 4 %, insbesondere maximal 3 %, insbesondere maximal 2 %, insbesondere maximalThe claimed veterinary pharmaceutical composition is characterized by having a liposome-free matrix delaying the release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition having a base material selected from the group consisting of natural and synthetic triglycerides, vegetable oils (refined or unrefined ), Diacylpropanediols, diacylbutanediols, and mixtures of these substances, wherein the veterinary pharmaceutical composition does not comprise a biodegradable polymer. Biodegradable polymers are, for example, those polymers which are described in WO 2005/067889 A1, WO 2007/084460 A2 and / or US Pat. No. 4,767,628. The term "liposome-free" is to be interpreted in such a way that a maximum of 5%, in particular a maximum of 4%, in particular a maximum of 3%, in particular a maximum of 2%, in particular maximum
1 %, insbesondere maximal 0,5 %, insbesondere maximal 0,01 % und ganz besonders gar keine Moleküle des Basismaterials in der Zusammensetzung Liposomen bilden. Die liposomenfreie Ausgestaltung der beanspruchten veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung ermöglicht eine einfache Herstellung dieser Zusammensetzung. So ist es nicht erforderlich, nach spezifischen Prozeduren bestimmte wässrige und nichtwässrige Phasen miteinander zu vermischen, um eine gute Liposomenbildung zu erreichen. Vielmehr sind derartige Liposomen überhaupt nicht als Strukturen erforderlich, um bei den vorliegend beanspruchten Basismaterialien für die Matrix für eine verzögerte Freisetzung der veterinärpharmazeutisch aktiven Substanz zu sorgen. Sofern die vorliegende veterinärpharmazeutische Zusammensetzung einen äu ßerst geringen Anteil an Liposomen enthält, sind diese durch spontane Bildung entstanden dienen nicht dazu, die Wirkstofffreisetzung der Zusammensetzung zu beeinflussen. Diese wird vielmehr durch die Auswahl der Basismaterialien als solchen und nicht durch deren Anordnung zu spezifischen mikrosphärischen Strukturen wie etwa Liposomen erreicht. 1%, in particular not more than 0.5%, in particular not more than 0.01%, and very particularly no molecules of the base material in the composition form liposomes. The liposome-free embodiment of the claimed veterinary pharmaceutical composition allows easy preparation of this composition. Thus, it is not necessary to mix specific aqueous and non-aqueous phases with each other in order to achieve good liposome formation. Rather, such liposomes are not required at all as structures to provide for the sustained-release veterinary pharmaceutically active substance in the matrix base materials claimed herein. If the present veterinary pharmaceutical composition contains an extremely small proportion of liposomes, these are formed by spontaneous formation do not serve to influence the drug release of the composition. Rather, it is achieved by selecting the base materials as such and not by placing them into specific microspherical structures such as liposomes.
In einer Variante enthält die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung keine Säure, insbesondere keine Perchlorsäure, keine Salpetersäure, keine Ameisensäure, keine Schwefelsäure, keine Phosphorsäure, keine Essigsäure, keine Glucuronsäure, keine Zitronensäure, keine Trichloressigsäure, keine Trifluoressigsäure und/oder keine Salze dieser Säuren. In one variant, the veterinary pharmaceutical composition contains no acid, in particular no perchloric acid, no nitric acid, formic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, glucuronic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and / or salts of these acids.
Die Freisetzung der veterinärpharmazeutischen Substanz aus der Zusammensetzung erfolgt vorzugsweise in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis. Als veterinärpharmazeutisch wirksam wird dabei eine Dosis angesehen, die ausreichend ist, um die Brunst bei den mit dieser Dosis behandelten Tieren zu unterdrücken. Beispiele für veterinärpharmazeutisch wirksame Dosen sind weiter unten angegeben. Eine veterinärpharmazeutisch wirksame Dosis ist höher als eine veterinärpharmazeutisch unwirksame Dosis. Eine veterinärpharmazeutisch unwirksame Dosis ist insbesondere eine Dosis von weniger als 10 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 9 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 8 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 7 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 6 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 5 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 4 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximal 3 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere maximalThe release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition is preferably carried out in a veterinary pharmaceutical effective dose. A veterinary pharmaceutical effective dose is considered to be sufficient to suppress the oestrus in the animals treated with this dose. Examples of veterinary pharmaceutically effective doses are given below. A veterinary pharmaceutical effective dose is higher than a veterinary pharmaceutical ineffective dose. A veterinarily pharmaceutically ineffective dose is in particular a dose of less than 10 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 9 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 8 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 7 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 6 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 5 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 4 micrograms per 24 hours, in particular a maximum of 3 micrograms per 24 hours, in particular maximum
2 Mikrogramm pro 24 Stunden , insbesondere maximal 1 Mikrogramm pro 24 Stunden und ganz besonders weniger als 1 Mikrogramm pro 24 Stunden. Mit anderen Worten ausgedrückt, handelt es sich bei der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung um eine veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz in Depot-Formulierung. Diese Depot- Formulierung sorgt dafür, dass der Wirkstoff (also die veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz) über den gewünschten Zeitraum aus der Zusammensetzung in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis freigesetzt wird. 2 micrograms per 24 hours, more preferably at most 1 microgram per 24 hours, and most preferably less than 1 microgram per 24 hours. In other words, if the veterinary pharmaceutical composition is a veterinary pharmaceutical substance in depot formulation. This depot formulation ensures that the active ingredient (ie the veterinary pharmaceutical active substance) is released from the composition at a veterinarily pharmaceutically effective dose for the desired period of time.
Durch die lang anhaltende Wirkung der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung ist lediglich eine einzige Applikation notwendig, um die gewünschte Wirkung der Zusammensetzung über den Freisetzungszeitraum zu erzielen. Dies erleichtert die Handhabung der Zusammensetzung und die Behandlung der Tiere. The sustained action of the veterinary pharmaceutical composition requires only a single application to achieve the desired effect of the composition over the period of release. This facilitates the handling of the composition and the treatment of the animals.
In einer Variante erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis nur während eines Zeitraums von bis zu 25 Tagen, insbesondere bis zu 24 Tagen, insbesondere bis zu 23 Tagen, insbesondere bis zu 22 Tagen, insbesondere bis zu 21 Tagen, insbesondere bis zu 20 Tagen, insbesondere bis zu 19 Tagen, insbesondere bis zu 18 Tagen, insbesondere bis zu 17 Tagen, insbesondere bis zu 16 Tagen, insbesondere bis zu 15 Tagen, insbesondere bis zu 14 Tagen, insbesondere bis zu 13 Tagen, insbesondere bis zu 12 Tagen und ganz besonders bis zu 10 Tagen nach Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung. Auf diese Weise lässt sich - je nach zu behandelndem Tier - auf besonders vorteilhafte Weise eine Zyklussynchronisation der behandelten Tiere erreichen. In einer weiteren Variante erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis während eines Zeitraums von genau 25 Tagen, insbesondere nur während eines Zeitraums von genau 24 Tagen, insbesondere genau 23 Tagen, insbesondere genau 22 Tagen, insbesondere genau 21 Tagen, insbesondere genau 20 Tagen, insbesondere genau 19 Tagen, insbesondere genau 18 Tagen, insbesondere genau 17 Tagen, insbesondere genau 16 Tagen, insbesondere genau 15 Tagen, insbesondere genau 14 Tagen, insbesondere genau 13 Tagen, insbesondere genau 12 Tagen und ganz besonders von genau 10 Tagen nach Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung. In einer weiteren Variante erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis während eines Zeitraums von 10 bis 25 Tagen, insbesondere 1 1 bis 24 Tagen, insbesondere 12 bis 23 Tagen, insbesondere 13 bis 22 Tagen, insbesondere 14 bis 21 Tagen, insbesondere 15 bis 20 Tagen, insbesondere 16 bis 19 Tagen, insbesondere 17 bis 18 Tagen, insbesondere 14 bis 18 Tagen, insbesondere von 15 bis 18 Tagen und ganz besonders von 16 bis 17 Tagen nach Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung. In einer weiteren Variante ist die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als solche Depot-Formulierung bereitgestellt, in der die Freisetzung des Wirkstoffs am Ende des gewählten Freisetzungszeitraums im Wesentlichen abrupt endet. Das heißt, durch einen definierten und plötzlichen Abfall der Freisetzungsdosis des Wirkstoffs sinkt die Wirkstoffkonzentration im behandelten Organismus innerhalb eines kurzen Zeitraums unter eine veterinärpharmazeutisch wirksame Konzentration ab. Durch die vorherige länger andauernde Freisetzung von Gonadorelin in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis kommt es zu einer Herunterregulierung des Gonadorelin-Rezeptors und zu einer Desensibilisierung der Hypophyse (und anderen Kompartimenten des behandelten Organismus) gegenüber Gonadorelin. In der Folge werden das luteinisierende Hormon und das Follikel-stimulierende Hormon, die für die Follikelentwicklung essentiell sind, nicht ausgeschüttet. Folglich wird die Follikelentwicklung am Ovar gehemmt, so dass die Brunst des behandelten Organismus ausbleibt. Nach Aufhebung der Blockade des Gonadorelin- Rezeptors durch ein Ende der Wirkstofffreisetzung setzt das Follikelwachstum wieder ein, so dass ein neuer Sexualzyklus beginnen kann. In one variant, the release of the active substance in a veterinarily pharmaceutically effective dose takes place only during a period of up to 25 days, in particular up to 24 days, in particular up to 23 days, in particular up to 22 days, in particular up to 21 days, in particular up to 20 days, in particular up to 19 days, in particular up to 18 days, in particular up to 17 days, in particular up to 16 days, in particular up to 15 days, in particular up to 14 days, in particular up to 13 days, in particular up to 12 days and more particularly up to 10 days after application of the veterinary pharmaceutical composition. In this way, depending on the animal to be treated, a cycle synchronization of the treated animals can be achieved in a particularly advantageous manner. In a further variant, the release of the active substance takes place in a veterinarily pharmaceutically effective dose for a period of exactly 25 days, in particular only during a period of exactly 24 days, in particular exactly 23 days, in particular exactly 22 days, in particular exactly 21 days, in particular exactly 20 Days, in particular exactly 19 days, in particular exactly 18 days, in particular exactly 17 days, in particular exactly 16 days, in particular exactly 15 days, in particular exactly 14 days, in particular exactly 13 days, in particular exactly 12 days and more particularly of exactly 10 days after application veterinary pharmaceutical composition. In a further variant, the release of the active substance takes place in a veterinarily pharmaceutically effective dose during a period of 10 to 25 days, in particular 1 to 24 days, in particular 12 to 23 days, in particular 13 to 22 days, in particular 14 to 21 days, in particular 15 to 20 days, in particular 16 to 19 days, in particular 17 to 18 days, in particular 14 to 18 days, in particular 15 to 18 days and especially 16 to 17 days after application of the veterinary pharmaceutical composition. In a further variant, the veterinary pharmaceutical composition is provided as such a depot formulation in which the release of the active ingredient ends substantially abruptly at the end of the selected release period. That is, by a defined and sudden drop in the release dose of the drug decreases the drug concentration in the treated organism within a short period of time from a veterinary pharmaceutical effective concentration. Prolonged release of gonadorelin in a veterinary pharmaceutical dose results in down regulation of the gonadorelin receptor and desensitization of the pituitary gland (and other compartments of the treated organism) to gonadorelin. As a result, the luteinizing hormone and the follicle-stimulating hormone, which are essential for follicular development, are not released. Consequently, the follicle development is inhibited on the ovary, so that the heat of the treated organism is absent. After the blockage of the gonadorelin receptor by an end of drug release, the follicular growth begins again, so that a new sexual cycle can begin.
In einer Variante wird Gonadorelin[6-D-Phe] als Wirkstoff eingesetzt. Dieses Gonadorelin- Analogon unterscheidet sich vom Gonadorelin lediglich dadurch, dass es an Position 6 ein D- Phenylalanin anstelle des Glycins im Gonadorelin enthält. Die Primärstruktur dieses Gonadorelin-Analogons lautet daher wie folgt: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-|D1PheJ-Leu-Arg-Pro-GlyNH2 (SEQ ID NO. 2) In one variant, gonadorelin [6-D-Phe] is used as the active ingredient. This gonadorelin analog differs from gonadorelin only in that it contains at position 6 a D-phenylalanine instead of the glycine in gonadorelin. The primary structure of this gonadorelin analogue is therefore as follows: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr- | D 1 PheJ-Leu-Arg-Pro-GlyNH 2 (SEQ ID NO. 2)
Gonadorelin[6-D-Phe] hat sich als besonders gut verträglicher und wirksamer Wirkstoff zur Zyklussteuerung bei weiblichen Tieren erwiesen. Insbesondere treffen sämtliche der oben genannten Eigenschaften des Gonadorelins auch auf Gonadorelin[6-D-Phe] zu. Vorzugsweise wird Gonadorelin[6-D-Phe] als einzige veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz eingesetzt. In einer Variante weist die Matrix einen Emulgator auf. Durch den Zusatz eines derartigen Emulgators kann auf besonders einfache und sichere Weise sichergestellt werden, dass die in der Matrix enthaltenen Triglyceride, Pflanzenöle, Diacylpropandiole und/oder Diacylbutandiole keine Liposomen bilden. Daher kann eine veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, die eine Matrix gemäß der obigen Definition sowie einen Emulgator aufweist, auch ohne den expliziten Zusatz „liposomenfrei" als liposomenfreie veterinärpharmazeutische Zusammensetzung angesehen werden, da sich dies bereits implizit aus der Anwesenheit eines Emulgators ergibt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz, die ausgewählt ist aus Gonadorelin und Gonadorelin-Analoga sowie Salzen des Gonadorelins und der Gonadorelin-Analoga, wobei die Zusammensetzung eine die Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung verzögernde Matrix und einen Emulgator aufweist, wobei die Matrix ein Basismaterial aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus natürlichen und synthetischen Triglyceriden, Pflanzenölen, Diacylpropandiolen, Diacylbutandiolen und Mischungen dieser Substanzen, wobei die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung kein bioabbaubares Polymer aufweist. Gonadorelin [6-D-Phe] has been shown to be a particularly well tolerated and effective cycle control agent in females. In particular, all of the above-mentioned properties of gonadorelin also apply to gonadorelin [6-D-Phe]. Preferably, gonadorelin [6-D-Phe] is used as the sole veterinary pharmaceutical substance. In one variant, the matrix has an emulsifier. By adding such an emulsifier it can be ensured in a particularly simple and safe manner that the triglycerides, vegetable oils, diacylpropanediols and / or diacylbutanediols contained in the matrix do not form liposomes. Thus, a veterinary pharmaceutical composition comprising a matrix as defined above as well as an emulsifier may also be considered as a liposome-free veterinary pharmaceutical composition without the explicit addition of "liposome-free" since this implicitly results from the presence of an emulsifier. The present invention therefore also relates to a veterinary pharmaceutical composition comprising at least one veterinarily active substance selected from gonadorelin and gonadorelin analogs as well as salts of gonadorelin and gonadorelin analogs which composition retards release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition Matrix and an emulsifier, wherein the matrix comprises a base material selected from the group consisting of natural and synthetic triglycerides, vegetable oils, Diacylpropandiolen, Diacylbutandiolen and mixtures of these substances, wherein the veterinary pharmaceutical composition has no biodegradable polymer.
In einer Variante ist der Emulgator ein Monoglycerid, Diglycerid, Partialglycerid, Sorbitanfettsäureester, Fettalkohol, Lecithin, Cholesterol und/oder ein Ester aus Polyethylenglykol (PEG) und einem Öl. In a variant, the emulsifier is a monoglyceride, diglyceride, partial glyceride, sorbitan fatty acid ester, fatty alcohol, lecithin, cholesterol and / or an ester of polyethylene glycol (PEG) and an oil.
In einer weiteren Variante handelt es sich bei dem Emulgator um Glycerolmonostearat, Glycerolmonopalmitat, Glyceroldistearat, Glyceroldimyristat, Glyceroldipalmitat, Glycerolmonocaprylat, Glycerolstearatcitrat, Glycerolstearat, Glycerolmonocaprylocaprat Typ I, Glycerolcocoat, Glycerolmonooleat, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Cetylstearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Myristylalkohol, Behenylalkohol, Lecithin, Cholesterol, Phosphatidylcholin, verestertem Phosphatidylcholin, (1 ,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin), (1 -palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3- phosphocholin), Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monopalmitat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monostearat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-tristearat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monooleat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitantrioleat, Macrogolglycerolricinoleat (35), Macrogolglycerolricinoleat (40), PEG-6-Aprikosenkernöl, PEG-6-Mandelöl, PEG-6-Erdnussöl, PEG-6-Olivenöl, PEG-6-Maiskeimöl, PEG-6-Palmkernöl, PEG-6-hydriertes Palmkernöl und/oder PEG-8-Maiskeimöl. In another variant, the emulsifier is glycerol monostearate, glycerol monopalmitate, glycerol distearate, Glyceroldimyristat, Glyceroldipalmitat, glycerol monocaprylate, Glycerolstearatcitrat, glycerol stearate, Glycerolmonocaprylocaprat type I, Glycerolcocoat, glycerol, sorbitan, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, Cetylstearylalkohol , Cetyl alcohol, stearyl alcohol, myristyl alcohol, behenyl alcohol, lecithin, cholesterol, phosphatidylcholine, esterified phosphatidylcholine, (1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), (1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine ), Sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate, Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate, macrogol glycerol ricinoleate (35), macrogol glycerol ricinoleate (40), PEG-6 apricot kernel oil, PEG-6 almond oil, PEG-6 peanut oil, PEG-6 olive oil , PEG-6 corn oil, PEG-6 palm kernel oil, PEG-6 hydrogenated palm kernel oil and / or PEG-8 corn oil.
Beispielsweise können die folgenden Emulgatoren eingesetzt werden For example, the following emulsifiers can be used
Handelsname Zusammensetzung Bezeichnung Trade name Composition Designation
Ionische Emulgatoren 90% hydriertes Ionic emulsifiers 90% hydrogenated
Phospholipon®90H Phosphatidylcholin aus  Phospholipon®90H phosphatidylcholine
Sojabohnen  soybeans
90% hydriertes  90% hydrogenated
Phospholipon®90G Phosphatidylcholin aus  Phospholipon®90G phosphatidylcholine
Sojabohnen (Granulat)  Soybeans (granules)
98% voll hydriertes  98% fully hydrogenated
Phospholipon®100H Phosphatidylcholin aus  Phospholipon®100H phosphatidylcholine
Sojabohnen  soybeans
98% vollhydriertes  98% fully hydrogenated
Phosphatidylcholin aus  Phosphatidylcholine
LIPOID S PC-3  LIPOID S PC-3
Sojabohnen (parenterale  Soybeans (parenteral
Anwendung)  Application)
Reines Phosphatidylcholin  Pure phosphatidylcholine
verestert mit Myristinsäure an DMPC (1 ,2-dimyristoyl-sn- esterified with myristic acid on DMPC (1, 2-dimyristoyl-sn-
LIPOID PC LIPOID PC
der Position 1 und an der glycero-3-phosphocholin) 14:0/14:0  position 1 and glycero-3-phosphocholine) 14: 0/14: 0
Position 2 (OH-Gruppe 1 , OH- Gruppe 2)  Position 2 (OH Group 1, OH Group 2)
Reines Phosphatidylcholin  Pure phosphatidylcholine
verestert mit Palmitinsäure an POPC (1 -palmitoyl-2-oleoyl-sn- esterified with palmitic acid to POPC (1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-
LIPOID PC LIPOID PC
der Position 1 und Ölsäure an glycero-3-phosphocholin) 16:0/18:1  position 1 and oleic acid on glycero-3-phosphocholine) 16: 0/18: 1
der Position 2 (OH-Gruppe 1 ,  Position 2 (OH group 1,
OH-Gruppe 2)  OH group 2)
Nichtionische Emulgatoren  Nonionic emulsifiers
Span ® 20 Sorbitanmonolaurat  Span® 20 sorbitan monolaurate
Span ® 40 Sorbitanmonopalmitat  Span® 40 sorbitan monopalmitate
Span ® 60 Sorbitanmonostearat  Span® 60 sorbitan monostearate
Span ® 65 Sorbitantristearat  Span® 65 sorbitan tristearate
Span ® 80 Sorbitanmonooleat  Span® 80 sorbitan monooleate
Span ® 83 Sorbitansesquioleat  Span® 83 sorbitan sesquioleate
Span ® 85 Sorbitantrioleat  Span® 85 sorbitan trioleate
Polyoxyethylen(20)-sorbitan- Polyoxyethylene (20) -sorbitan
Tween ® 20 Tween® 20
monolaurat  monolaurate
Polyoxyethylen(20)-sorbitan- Polyoxyethylene (20) -sorbitan
Tween ® 40 Tween® 40
monopalmitat Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monopalmitate Polyoxyethylene (20) -sorbitan
Tween ® 60 Tween® 60
monostearat  monostearate
Polyoxyethylen(20)-sorbitan- Polyoxyethylene (20) -sorbitan
Tween ® 65 Tween® 65
tristearat  tristearate
Polyoxyethylen(20)-sorbitan- Polyoxyethylene (20) -sorbitan
Tween ® 80 Tween® 80
monooleat  monooleate
Polyoxyethylen-(20)- Polyoxyethylene (20) -
Tween ® 85 Tween® 85
sorbitantrioleat  sorbitan
Macrogolglycerolricinoleat- hydriertes Rizinusöl (besteht  Macrogolglycerolricinoleate hydrogenated castor oil (consists
aus 98% Ricinolsäure)  from 98% ricinoleic acid)
Macrogolglycerolricinoleat (35) Macrogolglycerol Ricinoleate (35)
Kolliphor™ ELP oxyethyliert an der OH-Gruppe Kolliphor ™ ELP oxyethylates on the OH group
parenterale Anwendung mit unterschiedlicher  parenteral use with different
Stoffmenge von Ethylenoxid  Amount of ethylene oxide
(5-200)  (5-200)
Kolliphor™ EL - Macrogolglycerolricinoleat (35) Kolliphor ™ EL - Macrogolglycerol Ricinoleate (35)
Kolliphor™ RH 40 - Macrogolglycerolricinoleat (40) Kolliphor ™ RH 40 - Macrogolglycerol Ricinoleate (40)
Umesterung von  Transesterification of
Labrafil® M1944CS PEG-6- Aprikosenkernöl  Labrafil® M1944CS PEG-6 apricot kernel oil
Aprikosenkernöl mit PEG  Apricot kernel oil with PEG
Umesterung von Mandelöl mit  Transesterification of almond oil with
Labrafil® M 1966CS PEG-6-Mandelöl  Labrafil® M 1966CS PEG-6 almond oil
PEG  PEG
Umesterung von Erdnussöl mit  Transesterification of peanut oil with
Labrafil® M 1969CS PEG-6-Erdnussöl  Labrafil® M 1969CS PEG-6 peanut oil
PEG  PEG
Umesterung von Olivenöl mit  Transesterification of olive oil with
Labrafil® M 1980CS PEG-6-Olivenöl  Labrafil® M 1980CS PEG-6 olive oil
PEG  PEG
Umesterung von Maiskeimöl  Transesterification of corn oil
Labrafil® M 2125CS PEG-6-Maiskeimöl  Labrafil® M 2125CS PEG-6 corn oil
mit PEG  with PEG
Umesterung von Palmkernöl  Transesterification of palm kernel oil
Labrafil® M 2130CS PEG-6-Palmkernöl  Labrafil® M 2130CS PEG-6 palm kernel oil
mit PEG  with PEG
Umesterung von hydriertem  Transesterification of hydrogenated
Labrafil® M 2130BS PEG-6 -hydriertes Palmkernöl  Labrafil® M 2130BS PEG-6 hydrogenated palm kernel oil
Palmkernöl mit PEG  Palmkernel with PEG
Labrafil® Umesterung von Maiskeimöl  Labrafil® transesterification of corn oil
PEG-8-Maiskeimöl  PEG-8 corn oil
WL2609BS mit PEG  WL2609BS with PEG
In einer Variante ist die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung eine einphasige Lösung oder eine Dispersion der veterinärpharmazeutischen Substanz (also des Wirkstoffs) in einem Dispersionsmedium, wobei das Dispersionsmedium einphasig ist. Dabei handelt es sich jeweils insbesondere um eine ölige Phase. Durch eine derartige einphasige Ausgestaltung kann auf effektive Weise vermieden werden, dass sich Liposomen bilden. Daher kann in dieser Variante erneut auf das Wort „liposomenfrei" verzichtet werden, um die entsprechende veterinärpharmazeutische Zusammensetzung zu beschreiben (vergleiche hierzu die obige Formulierung). Denn die Liposomenfreiheit ergibt sich implizit aus der einphasigen Ausgestaltung der Zusammensetzung. Die Dispersion kann dabei beispielsweise eine Suspension sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Dispersion gerade nicht um eine Emulsion. Das Dispersionsmedium kann auch fest sein, sodass die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als poröser Festkörper (fester Schaum) oder als feste Mischung ausgestaltet sein kann. In one variant, the veterinary pharmaceutical composition is a single-phase solution or dispersion of the veterinary pharmaceutical substance (ie the active ingredient) in a dispersion medium, the dispersion medium being single-phase. It is about each in particular to an oily phase. Such a single-phase design effectively prevents liposomes from forming. Therefore, in this variant, the word "liposome-free" can again be dispensed with in order to describe the corresponding veterinary pharmaceutical composition (compare the above formulation), since the liposome freedom implicitly results from the single-phase configuration of the composition Preferably, the dispersion is not just an emulsion The dispersion medium may also be solid so that the veterinary pharmaceutical composition may be configured as a porous solid (solid foam) or a solid mixture.
In einer weiteren Variante ist das Basismaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyceroltripalmitat, Glyceroltristearat, Glyceroltrimyristat, Glyceroltribehenat, Glyceroltricaprylat, Glyceroltri(caprylat/caprat), Glyceroltri(caprylat/caprat/linolat), Glyceroltri(caprylat/caprat/laurat) und Glyceroltri(caprylat/caprat/succinat) sowie Mischungen dieser Substanzen. In a further variant, the base material is selected from the group consisting of glycerol tripalmitate, glycerol tristearate, glycerol trimyristate, glycerol tribehenate, glycerol tricaprylate, glycerol tri (caprylate / caprate), glycerol tri (caprylate / caprate / linolate), glycerol tri (caprylate / caprate / laurate) and glycerol tri ( caprylate / caprate / succinate) as well as mixtures of these substances.
Folgende Triglyceride, Diacylpropandiole und Diacylbutandiole sind beispielsweise als Basismaterial geeignet: The following triglycerides, diacylpropanediols and diacylbutanediols are suitable, for example, as base material:
Handelsname Zusammensetzung Caprylsäure [%] Caprinsäure[%] Trade name Composition Caprylic acid [%] Capric acid [%]
Miglyol® 808 Triglycerid von Caprylsäure 100 Miglyol® 808 triglyceride of caprylic acid 100
Triglycerid von  Triglyceride of
Miglyol® 810 65-75 25-35  Miglyol® 810 65-75 25-35
Caprylsäure/Caprinsäure  Caprylic / capric acid
Triglycerid von  Triglyceride of
Miglyol® 812 50-65 30-45  Miglyol® 812 50-65 30-45
Caprylsäure/Caprinsäure  Caprylic / capric acid
Triglycerid von Caprylsäure/  Triglyceride of caprylic acid /
Miglyol® 818 45-60 25-40  Miglyol® 818 45-60 25-40
Caprinsäure/ Linolsäure  Capric acid / linoleic acid
Triglycerid von Caprylsäure/  Triglyceride of caprylic acid /
Miglyol® 8108 * *  Miglyol® 8108 * *
Caprinsäure  capric acid
Triglycerid von  Triglyceride of
Miglyol® 829 Caprylsäure/Caprinsäure/ * *  Miglyol® 829 caprylic acid / capric acid / * *
Bernsteinsäure  Succinic acid
Miglyol® 840 Propylenglykol-dicaprylat dicaprat 65-80 15-30  Miglyol® 840 propylene glycol dicaprylate dicaprate 65-80 15-30
Miglyol® 8810 Butylenglykol-dicaprylat dicaprat * * Triglycerid von Caprylsäure/ Miglyol® 8810 Butylene glycol dicaprylate dicaprate * * Triglyceride of caprylic acid /
Neobee® 0 * *  Neobee® 0 * *
Caprinsäure  capric acid
Triglycerid von Caprylsäure/  Triglyceride of caprylic acid /
Neobee® M5 * *  Neobee® M5 * *
Caprinsäure  capric acid
Neobee® M- Neobee® M-
Propylenglykol-dicaprylat dicaprat * * 20 Propylene glycol dicaprylate dicaprate * * 20
Triglycerid von Caprylsäure/ Triglyceride of caprylic acid /
Captex® 355 55 42  Captex® 355 55 42
Caprinsäure  capric acid
Triglycerid von Caprylsäure/  Triglyceride of caprylic acid /
Captex® 350 * *  Captex® 350 * *
Caprinsäure /Laurinsäure  Capric acid / lauric acid
Triglycerid von Caprylsäure/  Triglyceride of caprylic acid /
Captex®81 OD * *  Captex®81 OD * *
Caprinsäure/ Linolsäure  Capric acid / linoleic acid
Captex®200P Propylenglykol-dicaprylat dicaprat * *  Captex®200P propylene glycol dicaprylate dicaprate * *
Labrafac™ Labrafac ™
Triglycerid von Caprylsäure/  Triglyceride of caprylic acid /
lipophile WL * *  lipophilic WL * *
Caprinsäure  capric acid
1349  1349
Labrafac™ PG Propylenglykol- dicaprylat dicaprat * *  Labrafac ™ PG Propylene Glycol Dicaprylate Dicaprate * *
Crodamol™ Triglycerid von Caprylsäure/ * * Crodamol ™ triglyceride of caprylic acid / * *
GTCC Caprinsäure  GTCC capric acid
Estol® 1526 Propylenglykol-dicaprylat dicaprat * *  Estol® 1526 propylene glycol dicaprylate dicaprate * *
*Zu diesen Subsl anzen liegen keine genauen Prozentangaben zur Zusammensetzung vor. * There are no exact compositional percentages for these subsets.
In einer Variante ist das Basismaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Erdnussöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl, Mandelöl, Olivenöl, Sojaöl, Rapsöl, Sonnenblumenöl, Leinsamenöl, Mohnöl, Rapsöl, Traubenkernöl, Jojobaöl, Nachtkerzenöl, Senfsamenöl und Mischungen dieser Öle. In one variant, the base material is selected from the group consisting of castor oil, peanut oil, sesame oil, wheat germ oil, cottonseed oil, corn oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, almond oil, olive oil, soybean oil, rapeseed oil, sunflower oil, linseed oil, poppy seed oil, rapeseed oil, grapeseed oil, jojoba oil, Evening primrose oil, mustard seed oil and mixtures of these oils.
In einer weiteren Variante ist das Basismaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykoldi(caprylat/caprat) und Butylenglykoldi(caprylat/caprat) sowie Mischungen dieser Substanzen. In a further variant, the base material is selected from the group consisting of propylene glycol di (caprylate / caprate) and butylene glycol di (caprylate / caprate) and mixtures of these substances.
In einer weiteren Variante ist der Wirkstoff in Mikrokapseln oder Mikropartikeln, insbesondere durch Schmelzvertropfung, eingeschlossen, die die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung über einen definierten Freisetzungszeitraum gewährleisten. In einer weiteren Variante liegt die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung in einer solchen Formulierung vor, die eine Freisetzung des Wirkstoffs in einer Dosis von 10 bis 1000 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 20 bis 900 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 25 bis 800 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 30 bis 700 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 40 bis 600 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 50 bis 500 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 60 bis 400 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 70 bis 300 Mikrogramm pro 24 Stunden, insbesondere 80 bis 200 Mikrogramm pro 24 Stunden und ganz besonders 90 bis 100 Mikrogramm pro 24 Stunden gewährleistet. Mit einer derartigen Freisetzungsdosis wird eine für die gewünschte Wirkung ausreichende Konzentration in dem behandelten Organismus erreicht. Das heißt, diese Dosis ist eine veterinärpharmazeutisch wirksame Dosis. In a further variant, the active ingredient is enclosed in microcapsules or microparticles, in particular by melt dripping, which ensure the delayed release of the active ingredient from the composition over a defined release period. In a further variant, the veterinary pharmaceutical composition is in such a formulation, the release of the active ingredient in a dose of 10 to 1000 micrograms per 24 hours, in particular 20 to 900 micrograms per 24 hours, in particular 25 to 800 micrograms per 24 hours, in particular 30 to 700 micrograms per 24 hours, in particular 40 to 600 micrograms per 24 hours, in particular 50 to 500 micrograms per 24 hours, in particular 60 to 400 micrograms per 24 hours, in particular 70 to 300 micrograms per 24 hours, in particular 80 to 200 micrograms per Guaranteed 24 hours and especially 90 to 100 micrograms per 24 hours. With such a release dose, a concentration sufficient for the desired effect in the treated organism is achieved. That is, this dose is a veterinary pharmaceutical effective dose.
In einer Variante erfolgt die Freisetzung der veterinärpharmazeutischen Substanz kurz (beispielsweise wenige Stunden bis 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage oder 4 Tage) nach der Applikation in einer größeren Dosis als zu einem späteren Zeitpunkt (beispielsweise 2 Tage, 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 1 1 Tage, 12 Tage, 13 Tage, 14 Tage, 15 Tage, 16 Tage, 17 Tage, 18 Tage, 19 Tage, 20 Tage, 21 Tage, 22 Tage, 23 Tage, 24 Tage oder 25 Tage nach der Applikation). Dieser Effekt wird auch als Anflutung bezeichnet. In one variant, the release of the veterinary pharmaceutical substance takes place shortly (for example a few hours to 1 day, 2 days, 3 days or 4 days) after administration in a larger dose than at a later time (for example 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 10 days, 1 1 day, 12 days, 13 days, 14 days, 15 days, 16 days, 17 days, 18 days, 19 days, 20 days, 21 Days, 22 days, 23 days, 24 days or 25 days after application). This effect is also called flooding.
In einer weiteren Variante wird die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als formstabile Formulierung bereitgestellt. Derartige formstabile Formulierungen, wie etwa Mikrokapseln oder Mikropartikel, eignen sich besonders gut als Implantate, aus denen dann eine Wirkstofffreisetzung während des Freisetzungszeitraums erfolgt. Derartige Implantate können mittels eines geeigneten Injektors, insbesondere einer gewöhnlichen Spritze, ebenfalls injiziert werden. Formstabile Formulierungen erhalten ihre Formstabilität über die Matrix, die als Trägermaterial für den Wirkstoff dient. In another variant, the veterinary pharmaceutical composition is provided as a dimensionally stable formulation. Such dimensionally stable formulations, such as microcapsules or microparticles, are particularly suitable as implants, which then release a drug during the release period. Such implants can also be injected by means of a suitable injector, in particular a standard syringe. Dimensionally stable formulations maintain their dimensional stability over the matrix, which serves as carrier material for the active ingredient.
In einer weiteren Variante enthält die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung mindestens einen Zusatzstoff. Bei diesem Zusatzstoff kann es sich um ein Porosierungsmittel, ein Lipid, ein Phospholipid, ein Verdickungsmittel und/oder ein Partialglycerid handeln. Als Porosierungsmittel werden dabei solche Mittel verstanden, die zur Erzeugung von Poren in einer anderen Substanz dienen. Beispielsweise können durch geeignete Porosierungsmittel Poren in einer Matrix erzeugt werden, wenn die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als formstabile Formulierung vorliegt. Geeignete Porosierungsmittel sind beispielsweise Polyethylenglykol oder ein Zucker wie etwa Glukose, Fruktose oder Saccharose. Auch Mischungen verschiedener Porosierungsmittel sind denkbar. Als Basismaterial der Matrix für formstabile Formulierungen besonders geeignete Substanzen sind Substanzen mit einem niedrigen Schmelzpunkt, also einem Schmelzpunkt, der gleich oder kleiner als 50 °C, insbesondere gleich oder kleiner als 45 °C, insbesondere gleich oder kleiner als 40 °C, aber größer als die Körpertemperatur des zu behandelnden Organismus ist. Bei Schweinen beträgt die Körpertemperatur 38,8 ± 0,3 °C. In another variant, the veterinary pharmaceutical composition contains at least one additive. This additive may be a porosity agent, a lipid, a phospholipid, a thickener and / or a partial glyceride. Porosizing agents are understood as meaning those agents which serve to produce pores in another substance. For example, pores in a matrix can be produced by suitable pore-forming agents when the veterinary pharmaceutical composition is in the form of a stable formulation. Suitable porosity agents are, for example, polyethylene glycol or a sugar such as glucose, fructose or sucrose. Also mixtures of different porosity agents are conceivable. Substances with a low melting point, ie a melting point which is equal to or less than 50 ° C., in particular equal to or less than 45 ° C., in particular equal to or less than 40 ° C., but greater, are substances which are particularly suitable as base material of the matrix for dimensionally stable formulations than the body temperature of the organism to be treated. In pigs the body temperature is 38.8 ± 0.3 ° C.
In einer weiteren Variante ist die Galenik der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung derart gewählt, dass die Zusammensetzung als nichtformstabile Formulierung, beispielsweise als Suspension oder als Gel, vorliegt. Dabei sind ölige Suspensionen besonders bevorzugt. Durch Einstellung der Viskosität der Formulierung und der Teilchengröße des Wirkstoffs können die Stabilität der Zusammensetzung und die Wirkstofffreisetzung aus der Zusammensetzung beeinflusst werden. In einer weiteren Variante liegt die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als Emulsion vor. Gele, Suspensionen und Emulsionen lassen sich einem zu behandelnden Organismus leicht mittels Injektion verabreichen. Wie oben erläutert, genügt dabei eine einmalige Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung, um eine Wirkung des Wirkstoffs über den Freisetzungszeitraum zu erreichen. In another variant, the galenics of the veterinary pharmaceutical composition are selected such that the composition is present as a non-stable formulation, for example as a suspension or as a gel. Oily suspensions are particularly preferred. By adjusting the viscosity of the formulation and the particle size of the active ingredient, the stability of the composition and the release of the drug from the composition can be influenced. In another variant, the veterinary pharmaceutical composition is present as an emulsion. Gels, suspensions and emulsions are easily administered by injection to an organism to be treated. As explained above, a single application of the veterinary pharmaceutical composition is sufficient in order to achieve an effect of the active substance over the release period.
Als Basismaterial für die Matrix für nichtformstabile Formulierungen besonders geeignete Substanzen sind Substanzen mit einem Schmelzpunkt, der kleiner als die Körpertemperatur des zu behandelnden Organismus, insbesondere gleich oder kleiner als 37 °C und ganz besonders gleich oder kleiner als 35 'Ό, insbesondere kleiner oder gleich 30 'Ό, insbesondere kleiner oder gleich 25 °C und ganz besonders kleiner oder gleich 20 'Ό ist. Substances with a melting point lower than the body temperature of the organism to be treated, in particular equal to or less than 37 ° C., and especially equal to or less than 35 °, in particular smaller or equal, are substances which are particularly suitable as base material for the matrix for non-stable formulations 30 'Ό, in particular less than or equal to 25 ° C and very particularly less than or equal to 20' Ό.
Wenn die Substanzen, wie etwa Pflanzenöle, keinen exakt definierten Schmelzpunkt, sondern einen Schmelzbereich aufweisen, ist die obere Grenze des Schmelzbereichs mit dem Schmelzpunkt gemäß den vorstehenden Definitionen gleichzusetzen. If the substances, such as vegetable oils, do not have a precisely defined melting point, but have a melting range, the upper limit of the melting range is to be equated with the melting point according to the above definitions.
Über Verdickungsmittel lässt sich die Viskosität einer nichtformstabilen Formulierung der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung einstellen. Ferner lässt sich auf diese Weise die Festigkeit der Matrix beeinflussen, wenn die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als formstabile Formulierung vorliegt. Thickening agents can be used to adjust the viscosity of a non-rigid formulation of the veterinary pharmaceutical composition. Furthermore, the strength of the matrix can be influenced in this way if the veterinary pharmaceutical composition is in the form of a stable formulation.
Phospholipide und Partialglyceride sind regelmäßig wasserdispergierbar und können auf diese Weise ebenfalls die Viskosität der Suspension bzw. Festigkeit der Matrix beeinflussen. All diese Zusatzstoffe können folglich dazu eingesetzt werden, die Wirkstofffreisetzung aus der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung zu beeinflussen. So kann der Wirkstoff aus einer Matrix mit einer hohen Porosität, die bereits bei Körpertemperatur der Tiere, in denen die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung Anwendung finden soll, zu schmelzen beginnt, deutlich leichter freigesetzt werden als aus einer auch bei höheren Temperaturen festen Matrix mit niedriger Porosität. Phospholipids and partial glycerides are regularly water-dispersible and in this way can likewise influence the viscosity of the suspension or strength of the matrix. All of these additives can thus be used to influence drug release from the veterinary pharmaceutical composition. Thus, the active ingredient can be released much more easily from a matrix with a high porosity, which already starts to melt at body temperature of the animals in which the veterinary pharmaceutical composition is to be used, than from a matrix with low porosity, even at higher temperatures.
Ein weiterer Faktor, der ausschlaggebend für die Wirkstofffreisetzung und die Stabilität der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung ist, ist die Teilchengröße des Wirkstoffs. So wird der Wirkstoff regelmäßig gemahlen, bevor er in die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung eingebracht wird. Je nach Mahlgrad entstehen auf diese Weise unterschiedlich große Wirkstoffpartikel, die eine unterschiedlich starke Freisetzung des Wirkstoffs gestatten. Durch eine Abstimmung der Konzentration und der Art des Hilfsstoffs, der Größe und Art der Wirkstoffpartikel sowie optional der Art und Menge des Zusatzstoffes lässt sich so eine veterinärpharmazeutische Zusammensetzung mit gewünschter Wirkstofffreisetzung bereitstellen. Another factor that is crucial for drug release and stability of the veterinary pharmaceutical composition is the particle size of the drug. Thus, the active ingredient is ground regularly before it is incorporated into the veterinary pharmaceutical composition. Depending on the degree of grinding produced in this way different sized drug particles that allow different levels of release of the drug. By matching the concentration and type of excipient, the size and type of drug particles, and optionally the type and amount of the additive, a veterinary pharmaceutical composition with desired drug release can be provided.
Die als Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe vorgesehenen Lipide können - wie auch der Wirkstoff selbst - in Form von Mikropartikeln in die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung eingebracht werden. Dabei ist die Wirkungsweise derartiger Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe in Form von Mikropartikeln anders, als wenn diese Stoffe in größeren Partikeln vorliegen. The lipids provided as adjuvants or additives can be introduced into the veterinary pharmaceutical composition in the form of microparticles, as can the active ingredient itself. The mode of action of such auxiliaries or additives in the form of microparticles is different than when these substances are present in larger particles.
Es ist insbesondere vorgesehen, ein Verdickungsmittel als Zusatzstoff dann einzusetzen, wenn die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als nichtformstabile Formulierung (beispielsweise als Suspension) vorliegt. Ferner ist insbesondere vorgesehen, ein Phospholipid dann als Zusatzstoff einzusetzen, wenn die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als nichtformstabile Formulierung vorliegt. It is particularly envisaged to use a thickener as an additive when the veterinary pharmaceutical composition is present as a non-stable formulation (for example as a suspension). Furthermore, it is particularly envisaged to use a phospholipid as an additive when the veterinary pharmaceutical composition is present as a non-stable formulation.
Der Einsatz eines Porosierungsmittels ist insbesondere dann vorgesehen, wenn die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als formstabile Formulierung vorliegt. Ferner ist der Einsatz von Lipidmikropartikeln ebenfalls insbesondere dann vorgesehen, wenn mit einer formstabilen Formulierung der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung gearbeitet wird. The use of a porosifying agent is provided in particular when the veterinary pharmaceutical composition is in the form of a stable formulation. Furthermore, the use of lipid microparticles is also particularly provided when working with a dimensionally stable formulation of the veterinary pharmaceutical composition.
Eine weitere Variante, um die Wirkstofffreisetzung aus der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung zu beeinflussen, liegt darin, die Matrix einer formstabilen Formulierung selbst zu ändern. Dies kann beispielsweise durch eine Änderung der Konzentration der Matrixsubstanz oder durch unterschiedliche Matrixsubstanzen erfolgen. Bei dieser Variante ist es nicht erforderlich, weitere Zusatzstoffe der Matrix beizumischen. Grundsätzlich können jedoch auch eine Änderung der Matrix selbst und ein Zusetzen von Zusatzstoffen erfolgen. Another variant for influencing the release of active ingredient from the veterinary pharmaceutical composition is to change the matrix of a dimensionally stable formulation itself. This can be done for example by a change in the concentration of the matrix substance or by different matrix substances. In this variant is it is not necessary to add further additives to the matrix. In principle, however, it is also possible to change the matrix itself and to add additives.
Die Erfindung betrifft in einer Variante auch eine veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz enthält, nämlich Gonadorelin und/oder ein Gonadorelin-Analogon oder mehrere Gonadorelin-Analoga und/oder ein oder mehrere Salze des Gonadorelins und/oder des Gonadorelin-Analogons oder der Gonadorelin-Analoga, wobei die Zusammensetzung mindestens einen Hilfsstoff enthält, der eine Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung in spezifischer Weise verzögert. So wirkt der Hilfsstoff derart mit der pharmazeutisch wirksamen Substanz zusammen, dass die Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz in einer veterinärpharmazeutisch wirksamen Dosis nur während eines Zeitraums von bis zu 18 Tagen nach Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt. The invention also relates, in a variant, to a veterinary pharmaceutical composition containing at least one veterinarily active substance, namely gonadorelin and / or a gonadorelin analogue or more gonadorelin analogues and / or one or more salts of gonadorelin and / or gonadorelin analogue or gonadorelin analogs, wherein the composition contains at least one adjuvant that specifically retards release of the veterinary pharmaceutical substance from the composition. Thus, the excipient interacts with the pharmaceutically active substance such that the release of the veterinary pharmaceutical active substance in a veterinarily pharmaceutically effective dose occurs only for a period of up to 18 days after application of the veterinary pharmaceutical composition.
In einer Variante handelt es sich bei dem Hilfsstoff um ein Glycerid wie etwa ein natürliches Triglycerid, ein synthetisches Triglycerid oder ein Partialglycerid, eine Fettsäure, ein Fettsäuresalz, ein Fettsäureester, ein Lecithin, ein Polyester, ein Polyanhydrid, ein Polysaccharid, ein halbsynthetisches Polysaccharidderivat, ein Polyacrylat, ein Polyethylenglykol, ein Polypropylenglykol, ein Polyester und/oder ein N-Methylpyrrolidon. Geeignete Fettsäuresalze sind beispielsweise ein Stearat und/oder ein Palmitat. Geeignete Fettsäureester sind beispielsweise Fettsäureester mit langkettigen Alkoholen (enthaltend mehr als 8 Kohlenstoffatome), wie etwa Wachse oder Fettsäureester mit kurzkettigen Alkoholen (enthaltend 8 und weniger Kohlenstoffatome, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome), wie etwa Ester oder Partialester mit Glycerol oder Propylenglykol. Geeignete Polysaccharide sind beispielsweise Hyaluronsäure oder Hydroxyethylcellulose. Geeignete Polyester sind beispielsweise Milchsäurepolymere oder Milchsäure-Copolymere. Statt einzelner Substanzen aus den vorgenannten Gruppen können selbstverständlich auch mehrere Substanzen der einzelnen Gruppen zusammen und auch in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen aus anderen der vorgenannten Gruppen eingesetzt werden. Die Hilfsstoffzusammensetzung bewirkt eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aus der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung, so dass sich deren Depoteffekt in besonders vorteilhafter Weise einstellt. In einer weiteren Variante handelt es sich bei dem Hilfsstoff um Aluminiumstearat und/oder Dextrinpalmitat. Diese beiden Substanzen haben sich sowohl einzeln als auch in Kombination als besonders vorteilhafte Substanzen zur Erzielung des gewünschten Depoteffekts herausgestellt. Sie sind zudem gut verträglich und leicht zu verarbeiten. In a variant, the excipient is a glyceride such as a natural triglyceride, a synthetic triglyceride or a partial glyceride, a fatty acid, a fatty acid salt, a fatty acid ester, a lecithin, a polyester, a polyanhydride, a polysaccharide, a semisynthetic polysaccharide derivative, a polyacrylate, a polyethylene glycol, a polypropylene glycol, a polyester and / or an N-methylpyrrolidone. Suitable fatty acid salts are, for example, a stearate and / or a palmitate. Suitable fatty acid esters are, for example, fatty acid esters with long-chain alcohols (containing more than 8 carbon atoms), such as waxes or fatty acid esters with short-chain alcohols (containing 8 and fewer carbon atoms, especially 2 or 3 carbon atoms), such as esters or partial esters with glycerol or propylene glycol. Suitable polysaccharides are, for example, hyaluronic acid or hydroxyethyl cellulose. Suitable polyesters are, for example, lactic acid polymers or lactic acid copolymers. Of course, instead of individual substances from the abovementioned groups, it is also possible to use a plurality of substances of the individual groups together and also in combination with one or more substances from other of the abovementioned groups. The excipient composition causes a delayed release of the active ingredient from the veterinary pharmaceutical composition, so that sets their depot effect in a particularly advantageous manner. In a further variant, the excipient is aluminum stearate and / or dextrin palmitate. These two substances have both individually and in combination as particularly advantageous substances to achieve the desired depot effect highlighted. They are also well-tolerated and easy to work with.
In einer weiteren Variante handelt es sich bei dem Hilfsstoff um Polymilchpolyglykolsäure. Auch dieses Milchsäure-Copolymer hat sich als besonders vorteilhaft für die Erzielung des gewünschten Depoteffektes herausgestellt. In a further variant, the excipient is polylactic polyglycolic acid. Also, this lactic acid copolymer has been found to be particularly advantageous for achieving the desired depot effect.
In einer Variante weist die formstabile Formulierung ein Glycerid als Matrix bzw. Hilfsstoff auf. Hierzu eignen sich insbesondere natürliche oder synthetische Triglyceride. Aber auch Monoglyceride oder Diglyceride (Partialglyceride) haben sich als geeignete Matrizes bzw. Hilfsstoffe für formstabile Formulierungen der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung erwiesen. In one variant, the dimensionally stable formulation has a glyceride as matrix or adjuvant. Natural or synthetic triglycerides are particularly suitable for this purpose. However, monoglycerides or diglycerides (partial glycerides) have also proved to be suitable matrices or auxiliaries for dimensionally stable formulations of the veterinary pharmaceutical composition.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den vorherigen Erläuterungen bei der Zyklussteuerung von (weiblichen) Tieren. So kann die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung insbesondere zur Zyklusblockade und Zyklussynchronisation von (weiblichen) Tieren eingesetzt werden. Bei den Tieren handelt es sich vorzugsweise um Säugetiere, insbesondere um Nagetiere oder Paarhufer. Der Begriff „Tier" schließt dabei den Begriff „Mensch" nicht mit ein. The present invention also relates to the use of a veterinary pharmaceutical composition as described above in the cycle control of (female) animals. Thus, the veterinary pharmaceutical composition can be used in particular for cycle blockage and cycle synchronization of (female) animals. The animals are preferably mammals, in particular rodents or cloven-hoofed animals. The term "animal" does not include the term "human".
In einer Variante ist eine parenterale, insbesondere intravenöse Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung vorgesehen. In a variant, a parenteral, in particular intravenous, administration of the veterinary pharmaceutical composition is provided.
Gemäß dem oben erläuterten Wirkmechanismus hemmt eine Gabe von Gonadorelin oder einem Gonadorelin-Analogon über einen längeren Zeitraum die Ausschüttung des luteinisierenden Hormons und des Follikel-stimulierenden Hormons. In der Folge wird die Follikelentwicklung am Ovar des behandelten Tieres gehemmt. Am Ende der Wirkstofffreisetzung setzt das Follikelwachstum wieder ein, so dass ein neuer Sexualzyklus beginnen kann. Durch die Gabe der zuvor beschriebenen veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung ist es also möglich, den Sexualzyklus aller weiblichen Tiere einer Gruppe zu synchronisieren, so dass eine künstliche Besamung ohne arbeitsaufwendige Brunstkontrolle zu einem definierten Zeitpunkt erfolgen kann. Damit kann die vorliegend beschriebene veterinärpharmazeutische Zusammensetzung wie aus dem Stand der Technik bekannte Veterinärarzneimittel zur Zyklussynchronisation eingesetzt werden. Die vorliegend beschriebene veterinärpharmazeutische Zusammensetzung weist aber vorteilhafte Umwelteigenschaften auf, wie dies oben erläutert wurde. Sie muss zudem nur ein einziges Mal appliziert werden, um eine Zyklussynchronisation einzelner Tiere einer Gruppe zu erreichen. In accordance with the mechanism of action described above, administration of gonadorelin or a gonadorelin analog over a prolonged period inhibits the secretion of the luteinizing hormone and the follicle-stimulating hormone. As a result, follicular development on the ovary of the treated animal is inhibited. At the end of drug release, follicular growth resumes, allowing a new sexual cycle to begin. Thus, by administering the above-described veterinary pharmaceutical composition, it is possible to synchronize the sexual cycle of all female animals of a group, so that an artificial insemination can be performed without laborious control of the heat at a defined time. Thus, the veterinary pharmaceutical composition described herein can be used as veterinary drugs for cycle synchronization known in the art. However, the veterinary pharmaceutical composition described herein has advantageous environmental properties, as explained above. It also only has one Times to achieve a cycle synchronization of individual animals in a group.
Vorzugsweise wird die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung zur Zyklussteuerung von Jungsauen eingesetzt. Aufgrund der verhältnismäßig hohen Anzahl von Schweinen, die gemeinsam in einem Stall bzw. in einer Gruppe gehalten werden, ergeben sich bei einer Zyklussynchronisation von Jungsauen besonders viele Vorteile der beschriebenen veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung. Grundsätzlich kann sie jedoch auch bei anderen Tieren, wie etwa Stuten oder Hündinnen eingesetzt werden. Somit ergeben sich für die vorliegend beschriebene neuartige veterinärpharmazeutische Zusammensetzung die gleichen Einsatzgebiete wie bei den bereits aus dem Stand der Technik bekannten Veterinärarzneimitteln, die jedoch nicht mit den vorteilhaften Umwelteigenschaften der vorliegenden Zusammensetzung ausgestattet sind. Zudem muss die vorliegend beanspruchte veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nur ein einziges Mal appliziert werden, um ihre vorteilhaften Eigenschaften entfalten zu können. Dies reduziert den Arbeitsaufwand bei der Verwendung und den für die behandelten Tiere damit verbundenen Stress erheblich. Preferably, the veterinary pharmaceutical composition is used for cycle control of gilts. Due to the relatively high number of pigs that are kept together in a stable or in a group, cycle synchronization of gilts offers particularly many advantages of the described veterinary pharmaceutical composition. In principle, however, it can also be used in other animals, such as mares or bitches. Thus, the novel veterinary pharmaceutical composition described herein has the same uses as the veterinary drugs already known in the art, but which are not endowed with the beneficial environmental properties of the present composition. In addition, the presently claimed veterinary pharmaceutical composition must be applied only once in order to develop their beneficial properties. This significantly reduces the amount of work involved in using and the stress associated with the animals being treated.
Sämtliche Varianten der beschriebenen veterinärpharmazeutischen Zusammensetzungen sind in analoger Weise auch auf die beschriebene Verwendung dieser Zusammensetzungen übertragbar und umgekehrt. Alle Varianten können in beliebiger Weise miteinander kombiniert werden. All variants of the described veterinary pharmaceutical compositions are analogously also applicable to the described use of these compositions and vice versa. All variants can be combined in any way.
Weitere Einzelheiten und Details der beschriebenen veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung werden anhand von Figuren und Ausführungsbeispielen nachfolgend näher erläutert. Es zeigen: Further details and details of the veterinary pharmaceutical composition described are explained in more detail below with reference to figures and exemplary embodiments. Show it:
Figur 1 vier in-vitro-Freisetzungskinetiken von Gonadorelin[6-D-Phe]acetat in unterschiedlichen öligen Suspensionen als Matrices; Figur 2 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltripalmitat + 10 % Glycerolmonostearat (GMS); Figure 1 shows four in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] acetate in different oily suspensions as matrices; FIG. 2 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 10% glycerol monostearate (GMS);
Figur 3 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltripalmitat + 20 % GMS; Figure 3 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 20% GMS;
Figur 4 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltristearat + 10 % GMS; Figur 5 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltristearat + 20 % GMS; Figur 6 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltristearat + 40 % GMS; FIG. 4 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 10% GMS; FIG. 5 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 20% GMS; FIG. 6 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 40% GMS;
Figur 7 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltripalmitat + 10 % Cetylstearylalkohol (CSA); FIG. 7 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 10% cetylstearyl alcohol (CSA);
Figur 8 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltripalmitat + 20 % CSA; Figure 8 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 20% CSA;
Figur 9 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltripalmitat + 60 % CSA; Figure 9 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tripalmitate + 60% CSA;
Figur 10 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glyceroltristearat + 40 % CSA und Figur 1 1 eine in-vitro-Freisetzungskinetik von Gonadorelin[6-D-Phe] aus einer Matrix bestehend aus Glycerolmonostearat. FIG. 10 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix consisting of glycerol tristearate + 40% CSA and FIG. 11 shows an in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] from a matrix from glycerol monostearate.
Die Figur 1 zeigt vier in-vitro-Freisetzungskinetiken von Gonadorelin[6-D-Phe]acetat in unterschiedlichen öligen Suspensionen. Die Freisetzung ist dabei jeweils gegenüber einer nicht die Freisetzung verzögernden Matrix verzögert. Figure 1 shows four in vitro release kinetics of gonadorelin [6-D-Phe] acetate in different oily suspensions. The release is delayed in each case with respect to a non-release retarding matrix.
Folgende Materialien wurden neben Gonadorelin[6-D-Phe]acetat für die Versuche, deren Ergebnisse der Figur 1 gezeigt sind, verwendet: The following materials were used in addition to gonadorelin [6-D-Phe] acetate for the experiments, the results of which are shown in FIG. 1:
Folgende Formulierungen wurden erstellt, um die Freisetzungskinetiken zu bestimmen The following formulations were prepared to determine the release kinetics
Um die einzelnen Suspensionen herzustellen, wurde das Rizinusöl mit dem Miglyol im Verhältnis 9:1 bei 60 °C unter Stickstoff vermischt. Anschließend wurde die Mischung auf 25 °C abgekühlt und lyophilisiertes Gonadorelin[6-D-Phe]acetat hinzugegeben. Es erfolgte eine fünfminütige Homogenisierung mit einem Ultra-Turrax bei 2000 rpm. Anschließend wurde die Lösung mit Rizinusöl und/oder Miglyol verdünnt, um die in der vorstehenden Tabelle genannten Gonadorelin[6-D-Phe]acetat-Konzentrationen und Viskositäten zu erreichen. To prepare the individual suspensions, the castor oil was mixed with the Miglyol in the ratio 9: 1 at 60 ° C under nitrogen. The mixture was then cooled to 25 ° C and lyophilized gonadorelin [6-D-Phe] acetate added. It was followed by a 5-minute homogenization with an Ultra-Turrax at 2000 rpm. Subsequently, the solution was diluted with castor oil and / or miglyol in order to achieve the gonadorelin [6-D-Phe] acetate concentrations and viscosities mentioned in the table above.
Anschließend wurde die Freisetzung über 14 Tage bestimmt, wobei die Kurven A, B, C und D der Figur 1 die Freisetzung des Gonadorelin[6-D-Phe]acetats aus den in der vorstehenden Tabelle genannten Formulierungen A, B, C und D angeben. Subsequently, the release was determined over 14 days, wherein the curves A, B, C and D of Figure 1 indicate the release of Gonadorelin [6-D-Phe] acetate from the formulations A, B, C and D mentioned in the above table ,
Die in den Figuren 2 bis 10 gezeigten Freisetzungskinetiken betreffen die Freisetzung von Gonadorelin[6-D-Phe] als Wirkstoff aus formstabilen Matrices, die nach dem folgenden Versuchsaufbau gewonnen wurden: 50 mg Partikel (umfassend Matrix und Wirkstoff) wurden in einen Dialyseschlauch mit einem Cut-Off von 12000-14000 Da gegeben und in 2 ml phosphatgepuffertem Kochsalzpuffer (PBS-Puffer) dispergiert. Gonadorelin-6-D[Phe] hat ein Molekulargewicht von ca. 1000 Da und konnte die Dialysemembran ungehindert passieren. Der Dialyseschlauch wurde verschlossen und in einem Röhrchen mit weiteren 15 ml PBS- Puffer platziert. Die anschließende Dialyse erfolgte bei 39 °C. Aus dem Dialysat wurden Proben von 1 ml zu definierten Zeitpunkten gezogen und das entnommene Volumen durch frischen Puffer ersetzt. In den gezogenen Proben wurde die Menge des aus den Partikeln freigesetzten Gonadorelins[6-D-Phe] bestimmt. The release kinetics shown in FIGS. 2 to 10 relate to the release of gonadorelin [6-D-Phe] as active ingredient from dimensionally stable matrices obtained according to the following experimental setup: 50 mg of particles (comprising matrix and active substance) were introduced into a dialysis tube with a Cut-off of 12000-14000 given and dispersed in 2 ml of phosphate buffered saline buffer (PBS buffer). Gonadorelin-6-D [Phe] has a molecular weight of about 1000 Da and was able to pass through the dialysis membrane unhindered. The dialysis tubing was sealed and placed in a tube with another 15 ml PBS buffer. The subsequent dialysis was carried out at 39.degree. From the dialysate samples of 1 ml were drawn at defined times and the volume removed was replaced with fresh buffer. In the drawn samples, the amount of gonadorelin [6-D-Phe] released from the particles was determined.
Folgende Matrices wurden als formstabile Matrices eingesetzt: The following matrices were used as dimensionally stable matrices:
Figur Matrix Figur 2 Glyceroltripalmitat + 10 % Glycerolmonostearat (GMS) Figure matrix Figure 2 Glycerol Tripalmitate + 10% Glycerol Monostearate (GMS)
Figur 3 Glyceroltripalmitat + 20 % GMS  Figure 3 glycerol tripalmitate + 20% GMS
Figur 4 Glyceroltristearat + 10 % GMS  Figure 4 glycerol tristearate + 10% GMS
Figur 5 Glyceroltristearat + 20 % GMS  Figure 5 glycerol tristearate + 20% GMS
Figur 6 Glyceroltristearat + 40 % GMS  Figure 6 glycerol tristearate + 40% GMS
Figur 7 Glyceroltripalmitat + 10 % Cetylstearylalkohol (CSA) Figure 7 Glycerol Tripalmitate + 10% Cetyl Stearyl Alcohol (CSA)
Figur 8 Glyceroltripalmitat + 20 % CSA Figure 8 glycerol tripalmitate + 20% CSA
Figur 9 Glyceroltripalmitat + 60 % CSA  Figure 9 Glycerol tripalmitate + 60% CSA
Figur 10 Glyceroltristearat + 40 % CSA  Figure 10 glycerol tristearate + 40% CSA
Die Figur 1 1 zeigt die Freisetzungskinetik eines Vergleichsbeispiels, bei dem die Matrix nicht aus einer der beanspruchten Substanzen, sondern nur aus einem Monoglycerid, nämlich Glycerolmonostearat, besteht. Die Freisetzungskinetik wurde in gleicher Weise wie die Freisetzungskinetiken, die in den Figuren 2 bis 10 gezeigt sind, gewonnen. FIG. 11 shows the release kinetics of a comparative example in which the matrix does not consist of one of the claimed substances but only of one monoglyceride, namely glycerol monostearate. Release kinetics were obtained in the same manner as the release kinetics shown in Figs. 2-10.
Aus der Figur 1 1 ist ersichtlich, dass die Freisetzung nur innerhalb eines Tages erfolgte. Anschließend blieb die freigesetzte Menge auf dem ursprünglich freigesetzten Niveau; eine weitere Freisetzung erfolgte im Zeitraum von bis zu 22 Tagen nicht. Damit unterscheidet sich diese Freisetzungskinetik, die eine nicht erfindungsgemäße Matrix betrifft, deutlich von den Freisetzungskinetiken, die bei den erfindungsgemäßen Matrices erhalten wurden. Denn dort kann jeweils eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum von bis zu 15 bzw. bis zu 22 Tagen beobachtet werden. It can be seen from FIG. 11 that the release took place only within one day. Thereafter, the amount released remained at the level originally released; no further release occurred in the period of up to 22 days. Thus, this release kinetics, which relates to a non-inventive matrix, differs significantly from the release kinetics obtained in the matrices according to the invention. Because in each case a delayed release of the drug over a period of up to 15 or up to 22 days can be observed.

Claims

Patentansprüche Patent claims
Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz, die ausgewählt ist aus Gonadorelin und Gonadorelin-Analoga sowie Salzen des Gonadorelins und der Gonadorelin-Analoga, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine die Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung verzögernde liposomenfreie Matrix aufweist, die ein Basismaterial aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus natürlichen und synthetischen Triglyceriden, Pflanzenölen, Diacylpropandiolen, Diacylbutandiolen und Mischungen dieser Substanzen, wobei die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung kein bioabbaubares Polymer aufweist. Veterinary pharmaceutical composition containing at least one veterinary pharmaceutically active substance which is selected from gonadorelin and gonadorelin analogues and salts of gonadorelin and gonadorelin analogues, characterized in that the composition has a liposome-free matrix which delays the release of the veterinary pharmaceutically active substance from the composition, which has a base material selected from the group consisting of natural and synthetic triglycerides, vegetable oils, diacylpropanediols, diacylbutanediols and mixtures of these substances, wherein the veterinary pharmaceutical composition does not have a biodegradable polymer.
Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz nur während eines Zeitraums von bis zu 25 Tagen nach Applikation der veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt. Veterinary pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the release of the veterinary pharmaceutically active substance only takes place during a period of up to 25 days after application of the veterinary pharmaceutical composition.
Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der veterinärpharmazeutisch wirksamen Substanz am Ende des Zeitraums der Freisetzung abrupt unter eine veterinärpharmazeutisch wirksame Dosis absinkt. Veterinary pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the release of the veterinary pharmaceutically active substance abruptly drops below a veterinary pharmaceutically effective dose at the end of the release period.
Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Gonadorelin[6-D-Phe] als veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz enthält. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that it contains gonadorelin[6-D-Phe] as a veterinary pharmaceutically active substance.
Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix einen Emulgator aufweist. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix comprises an emulsifier.
Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Monoglyceriden, Diglyceriden, Partialglyceriden, Sorbitanfettsäureestern, Fettalkoholen, Lecithin, Cholesterol, Estern aus Polyethylenglykol und einem Öl sowie Mischungen dieser Substanzen. Veterinary pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the emulsifier is selected from the group consisting of monoglycerides, diglycerides, partial glycerides, sorbitan fatty acid esters, fatty alcohols, lecithin, cholesterol, esters of polyethylene glycol and an oil and mixtures of these substances.
7. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerolmonostearat, Glycerolmonopalmitat, Glyceroldistearat, Glyceroldimyristat, Glyceroldipalmitat, Glycerolmonocaprylat, Glycerolstearatcitrat, Glycerolstearat,7. Veterinary pharmaceutical composition according to claim 6 or 7, characterized in that the emulsifier is selected from the group consisting of glycerol monostearate, glycerol monopalmitate, glycerol distearate, glycerol dimyristate, glycerol dipalmitate, glycerol monocaprylate, glycerol stearate citrate, glycerol stearate,
Glycerolmonocaprylocaprat Typ I, Glycerolcocoat, Glycerolmonooleat, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Cetylstearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Myristylalkohol, Behenylalkohol, Lecithin, Cholesterol, Phosphatidylcholin, verestertem Phosphatidylcholin, (1 ,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin), (1 - palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin), Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monopalmitat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monostearat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-tristearat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monooleat,Glycerol monocaprylocaprate type I, glycerol cocoate, glycerol monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, myristyl alcohol, behenyl alcohol, lecithin, cholesterol, phosphatidylcholine, esterified Phosphatidylcholine, (1,2-dimyristoyl-sn- glycero-3-phosphocholine), (1 - palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, polyoxyethylene(20)-sorbitan monolaurate, polyoxyethylene( 20)-sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate,
Polyoxyethylen-(20)-sorbitantrioleat, Macrogolglycerolricinoleat (35),Polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate, macrogol glycerol ricinoleate (35),
Macrogolglycerolricinoleat (40), PEG-6-Aprikosenkernöl, PEG-6-Mandelöl, PEG-6- Erdnussöl, PEG-6-Olivenöl, PEG-6-Maiskeimöl, PEG-6-Palmkernöl, PEG-6-hydriertes Palmkernöl und PEG-8-Maiskeimöl sowie Mischungen dieser Substanzen. Macrogol glycerol ricinoleate (40), PEG-6 apricot kernel oil, PEG-6 almond oil, PEG-6 peanut oil, PEG-6 olive oil, PEG-6 corn oil, PEG-6 palm kernel oil, PEG-6 hydrogenated palm kernel oil and PEG- 8-Corn germ oil and mixtures of these substances.
8. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als einphasige Lösung oder als Dispersion mit einem einphasigen Dispersionsmedium ausgestaltet ist. 8. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the veterinary pharmaceutical composition is designed as a single-phase solution or as a dispersion with a single-phase dispersion medium.
9. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glyceroltripalmitat, Glyceroltristearat, Glyceroltrimyristat, Glyceroltribehenat, Glyceroltricaprylat, Glyceroltri(caprylat/caprat), Glyceroltri(caprylat/caprat/linolat), Glyceroltri(caprylat/caprat/laurat) und9. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the base material is selected from the group consisting of glycerol tripalmitate, glycerol tristearate, glycerol trimyristate, glycerol tribehenate, glycerol tricaprylate, glycerol tri(caprylate/caprate), glycerol tri(caprylate/caprate/linolate), glycerol tri (caprylate/caprate/laurate) and
Glyceroltri(caprylat/caprat/succinat) sowie Mischungen dieser Substanzen. Glycerol tri(caprylate/caprate/succinate) and mixtures of these substances.
10. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Erdnussöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl, Mandelöl, Olivenöl, Sojaöl, Rapsöl, Sonnenblumenöl, Leinsamenöl, Mohnöl, Rapsöl, Traubenkernöl, Jojobaöl, Nachtkerzenöl, Senfsamenöl und Mischungen dieser Öle. 10. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the base material is selected from the group consisting of castor oil, peanut oil, sesame oil, wheat germ oil, cottonseed oil, corn oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, almond oil, olive oil, soybean oil, rapeseed oil, Sunflower oil, linseed oil, poppy seed oil, rapeseed oil, grapeseed oil, jojoba oil, evening primrose oil, mustard seed oil and mixtures of these oils.
1 1 . Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykoldi(caprylat/caprat) und Butylenglykoldi(caprylat/caprat) sowie Mischungen dieser Substanzen. 1 1 . Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the base material is selected from the group consisting of propylene glycol di(caprylate/caprate) and butylene glycol di(caprylate/caprate) and mixtures of these substances.
12. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz in mikroverkapselter Form vorliegt. 12. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the veterinary pharmaceutically active substance is in microencapsulated form.
13. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärpharmazeutisch wirksame Substanz in einer Dosis von 10 bis 1000 μg pro 24 Stunden freigesetzt wird. 13. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the veterinary pharmaceutically active substance is released in a dose of 10 to 1000 μg per 24 hours.
14. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als Suspension vorliegt. 14. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the veterinary pharmaceutical composition is present as a suspension.
15. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung als formstabile Formulierung vorliegt. 15. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the veterinary pharmaceutical composition is present as a dimensionally stable formulation.
16. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärpharmazeutische Zusammensetzung mindestens einen von der Matrix verschiedenen Zusatzstoff enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Porosierungsmitteln, Lipiden, Phospholipiden, Verdickungsmitteln und Partialglyceriden. 16. Veterinary pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the veterinary pharmaceutical composition contains at least one additive other than the matrix, which is selected from the group consisting of porous agents, lipids, phospholipids, thickeners and partial glycerides.
17. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Steuerung des Sexualzyklus weiblicher Tiere. 17. Veterinary pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims for use in controlling the sexual cycle of female animals.
18. Veterinärpharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Tiere Jungsauen sind. 18. Veterinary pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 16 for use according to claim 17, characterized in that the animals are gilts.
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