EP3107910A1 - New phenylazetidine, carboxylate or carboxamide compounds - Google Patents

New phenylazetidine, carboxylate or carboxamide compounds

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EP3107910A1
EP3107910A1 EP15709277.6A EP15709277A EP3107910A1 EP 3107910 A1 EP3107910 A1 EP 3107910A1 EP 15709277 A EP15709277 A EP 15709277A EP 3107910 A1 EP3107910 A1 EP 3107910A1
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EP
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phenyl
azetidine
carboxylic acid
trifluoromethyl
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15709277.6A
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German (de)
French (fr)
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Benaïssa BOUBIA
Christine Massardier
Fabrice Guillier
Olivia Poupardin
Mireille Tallandier
Jérôme AMAUDRUT
Michel Bondoux
Maria Johana Petronella Van Dongen
Roelof Willem FEENSTA
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Inventiva SA
Original Assignee
Inventiva SA
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Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), where R, R1, R2 n, A and Cy have the meanings indicated in the description. The compounds of formula (I) are Nurr-1 modulators.

Description

Nouveaux composés de type phénylazétidine carboxylate ou carboxamide  Novel phenylazetidine carboxylate or carboxamide compounds
La présente invention concerne de nouveaux composés de type phénylazétidine, préférentiellement des composés de type phénylazétidine carboxylate ou carboxamide, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. The present invention relates to novel compounds of phenylazetidine type, preferentially phenylazetidine carboxylate or carboxamide type compounds, as well as their process of preparation and their use as active principle of medicaments, in particular intended for the treatment or the prevention of diseases involving the NURR-1 nuclear receptors.
Art antérieur Prior art
Le récepteur nucléaire NURR-1 est exprimé principalement dans le système nerveux central, spécialement dans la substance noire, la zone ventrale du tégument, dans le cerveau moyen et les zones limbiques où il joue un rôle important dans le système neuroendocrinien (Law et al., 1992 ; Saucedo-Cardenas 1996 ; Zetterstrôm et al., 1996a ; Zetterstrôm et al., 1996b ). De plus, il est aussi fortement exprimé dans le bulbe olfactif, l'hippocampe, le cortex temporal, le cervelet et l'hypothalamus postérieur. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson l'expression de NURR-1 est diminuée dans les neurones de la substance noire qui contiennent des inclusions d'alpha-synucléine (Chu et al., 2006). De manière similaire une diminution de l'expression de NURR-1 est observée dans les neurones contenant des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine Tau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (Chu et al., 2006). Une modulation de l'expression de NURR-1 est également montrée dans d'autres maladies du système nerveux central comme la paralysie supranucléaire progressive, addiction à la cocaïne et à l'héroïne, la schizophrénie, le trouble bipolaire (Bannon et al. 2002 ; Xing et al., 2006; Horwath et al., 2007 ; Nielsen et al. 2008 ). De manière consistante, plusieurs polymorphismes génétiques du gène codant pour NURR- 1 ont été montrés comme étant associés à différentes maladies du système nerveux central comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie et le trouble bipolaire (Buervenich et al., 2000 ; Chen et al., 2001, Zheng et al., 2003 ; Chen et al., 2007 ; Liu et al., 2013). The NURR-1 nuclear receptor is expressed primarily in the central nervous system, especially in the substantia nigra, the ventral area of the integument, in the middle brain and limbic areas where it plays an important role in the neuroendocrine system (Law et al. , 1992, Saucedo-Cardenas 1996, Zetterstrom et al., 1996a, Zetterstrom et al., 1996b). In addition, it is also strongly expressed in the olfactory bulb, hippocampus, temporal cortex, cerebellum and posterior hypothalamus. In patients with Parkinson's disease the expression of NURR-1 is decreased in dark substance neurons that contain alpha-synuclein inclusions (Chu et al., 2006). Similarly, a decrease in NURR-1 expression is observed in neurons containing neurofibrillary tangles of Tau protein in patients with Alzheimer's disease (Chu et al., 2006). Modulation of NURR-1 expression is also shown in other diseases of the central nervous system such as progressive supranuclear palsy, cocaine and heroin addiction, schizophrenia, bipolar disorder (Bannon et al., 2002). Xing et al., 2006, Horwath et al., 2007, Nielsen et al., 2008). Consistently, several genetic polymorphisms of the gene encoding NURR-1 have been shown to be associated with various diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease, schizophrenia and bipolar disorder (Buervenich et al., 2000, Chen et al. 2001, Zheng et al., 2003, Chen et al., 2007, Liu et al., 2013).
De nombreuses évidences indiquent que NURR- 1 est essentiel pour le développement, la migration et la survie des neurones dopaminergiques (Chung et al., 2002 ; Kim et al., 2002 ; Sonntag et al., 2004). Les souris dont le gène codant pour NURR-1 a été invalidé ne sont pas viables après la naissance notamment due à un défaut de génération des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrôm et al., 1997 ; Saucedo-Cardenas 1998). Les souris hétérozygotes, exprimant une quantité réduite de NURR- 1, montrent une diminution importante du taux de dopamine au niveau du striatum et une réduction du nombre de neurones dopaminergiques de la substance noire ainsi qu'une diminution de l'expression de certains gènes marqueurs des neurones dopaminergiques comme la Tyrosine Hydroxylase (Imam et al., 2005 ; Le et al., 1999a). Ces souris hétérozygotes présentent aussi des symptômes retrouvés dans la schizophrénie comme une hyperactivité quand elles sont placées dans un nouvel environnement, une déficience de la mémoire émotionnelle et une réponse exagérée dans le test de nage forcée (tous ces symptômes étant associés à un défaut dans la neurotransmission dopaminergique) (Rojas et al., 2007 ; Vuillermot et al., 2001). La Tyrosine Hydroxylase est l'enzyme responsable de la synthèse des catécholamines comme la dopamine, la norépinéphrine et l'épinéphrine. Les catécholamines en général et la dopamine en particulier jouent un rôle important dans les mécanismes de la locomotion ainsi que dans ceux du comportement comme l'apprentissage et la récompense. Une déficience en catécholamines est observée dans de nombreuses pathologies du système nerveux central telles que la maladie de Parkinson, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression, les troubles cognitifs et la schizophrénie. There is ample evidence that NURR-1 is essential for the development, migration, and survival of dopaminergic neurons (Chung et al., 2002, Kim et al., 2002, Sonntag et al., 2004). Mice whose gene encoding NURR-1 has been invalidated are not viable after birth, in particular due to a defect in the generation of dopaminergic neurons in the midbrain (Zetterstrom et al., 1997, Saucedo-Cardenas 1998). Heterozygous mice, expressing a reduced amount of NURR-1, show a significant decrease in the level of dopamine in the striatum and a reduction in the number of dopaminergic neurons in the substantia nigra, as well as a decrease in the expression of certain dopaminergic neuron marker genes such as Tyrosine Hydroxylase (Imam et al., 2005). Le et al., 1999a). These heterozygous mice also have symptoms found in schizophrenia such as hyperactivity when placed in a new environment, emotional memory deficiency, and exaggerated response in the forced swimming test (all of these symptoms being associated with a defect in the dopaminergic neurotransmission) (Rojas et al., 2007; Vuillermot et al., 2001). Tyrosine Hydroxylase is the enzyme responsible for the synthesis of catecholamines such as dopamine, norepinephrine and epinephrine. Catecholamines in general and dopamine in particular play an important role in the mechanisms of locomotion as well as in behavioral mechanisms such as learning and reward. Catecholamine deficiency is observed in many central nervous system pathologies such as Parkinson's disease, bipolar disorder, manic behavior, depression, cognitive impairment and schizophrenia.
NURR- 1 contribue également à la maintenance et à la survie des neurones dopaminergiques matures. En effet les souris hétérozygotes pour le gène codant pour NURR- 1 sont plus sensibles aux neurotoxines l-méthyle-4-phényl-l,2,3,6- tétrahydropyridine (MPTP) et l'analogue hydroxylé de la dopamine (6-OH-DA), au psychostimulant méthamphétamine, à l'inhibiteur du protéasome lactacystine (Le et al., 1999b ; Li et al., 2007 ; Luo et al., 2010 ; Pan et al., 2008). A l'inverse, la surexpression de NURR- 1 permet de protéger les neurones de la mort induite non seulement par ces différents agents de stress mais aussi par la surexpression de l'alpha-synucléine (Decressac et al., 2012). Il est important de noter que ces différents agents de stress induisent la mort des neurones par des mécanismes impliquant altération de la fonction mitochondriale, le stress oxydatif, l'excitotoxicité et l'altération de la dégradation des protéines, or ces mécanismes sont impliqués dans la pathophysiologie de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive et la sclérose latérale amyotrophique.  NURR-1 also contributes to the maintenance and survival of mature dopaminergic neurons. Indeed mice heterozygous for the gene coding for NURR-1 are more sensitive to neurotoxins 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and the hydroxylated analogue of dopamine (6-OH -DA), the psychostimulant methamphetamine, the proteasome inhibitor lactacystine (Le et al., 1999b, Li et al., 2007, Luo et al., 2010, Pan et al., 2008). On the other hand, overexpression of NURR-1 makes it possible to protect neurons from the death induced not only by these different stressors but also by the overexpression of alpha-synuclein (Decressac et al., 2012). It is important to note that these different stressors induce the death of neurons by mechanisms involving alteration of mitochondrial function, oxidative stress, excitotoxicity and alteration of protein degradation, and these mechanisms are involved in the pathophysiology of many neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, lysosomal diseases, progressive supranuclear palsy and amyotrophic lateral sclerosis.
NURR- 1 agit non seulement directement sur les neurones pour induire leur survie mais agit également indirectement sur les cellules responsables de l'inflammation. En effet, la mort des neurones dans les pathologies neurodégénératives est le plus souvent associée à différents marqueurs inflammatoires tels que l'activation et la prolifération de la microglie et des astrocytes, une infiltration lymphocy taire et une augmentation du taux de médiateurs pro-inflammatoires comme par exemple NO, ROS, TNFa, ILi and IL6. In vitro et in vivo, la diminution de l'expression de NURR- 1 conduit à une hypersensibilité à des agents pro-inflammatoires qui s'accompagne d'une augmentation des marqueurs de l'inflammation (microglie activée et augmentation du taux de médiateurs de l'inflammation) et d'une mort des neurones dopaminergiques accrue (Saijo et al. 2009). Cet effet de NURR-1 sur l'inflammation n'est pas seulement observé au niveau du système nerveux central mais également en périphérie. En effet en dehors du système nerveux central, NURR-1 est exprimé dans les macrophages et les lymphocytes T. NURR- 1 inhibe la production des médiateurs de l'inflammation par les macrophages et aurait un rôle protecteur contre la formation de plaques d'athéromes observées dans l'athérosclérose (Bonta et al., 2006). Récemment, le rôle de NURR- 1 dans la différentiation et la fonctionnalité des lymphocytes T régulateurs (Treg) a été démontré (Sekiya et al., 2011 ; Sekiya et al., 2013). Les Treg participent à la tolérance immunitaire en régulant les lymphocytes T effecteurs par leur action immunosuppressive. Ils sont essentiels pour la tolérance aux antigènes du soi, et aux antigènes non dangereux. L'activation et/ou l'expansion des Treg constitue une approche thérapeutique prometteuse pour les traitements des maladies immuno-inflammatoires telles que la sclérose en plaque, la maladie de Crohn, l'arthrite rhumatoïde, le lupus, le psoriasis, la maladie de Guillain- Barré, ou la maladie d'Addison. NURR-1 acts not only directly on neurons to induce their survival but also acts indirectly on the cells responsible for inflammation. Indeed, the death of neurons in neurodegenerative pathologies is most often associated with various inflammatory markers such as activation and proliferation of microglia and astrocytes, lymphocyte infiltration and an increase in the pro-inflammatory mediator level such as NO, ROS, TNFa, ILi and IL6. In vitro and in vivo, the decrease in NURR-1 expression leads to hypersensitivity to pro-inflammatory agents, which is accompanied by an increase in markers of inflammation (activated microglia and increased level of mediators of inflammation) and increased dopaminergic neuron death (Saijo et al., 2009). This effect of NURR-1 on inflammation is not only observed in the central nervous system but also in the periphery. Indeed outside the central nervous system, NURR-1 is expressed in macrophages and T lymphocytes. NURR-1 inhibits the production of inflammatory mediators by macrophages and has a protective role against the formation of atheroma plaques. observed in atherosclerosis (Bonta et al., 2006). Recently, the role of NURR-1 in the differentiation and functionality of regulatory T cells (Treg) has been demonstrated (Sekiya et al., 2011, Sekiya et al., 2013). Tregs participate in immune tolerance by regulating effector T cells by their immunosuppressive action. They are essential for tolerance to self antigens, and non-dangerous antigens. Activation and / or expansion of Treg is a promising therapeutic approach for the treatment of immuno-inflammatory diseases such as multiple sclerosis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, lupus, psoriasis, Guillain-Barre, or Addison's disease.
NURR- 1 appartient à une famille de facteurs de transcription appelée récepteurs nucléaire. Des études cristallographiques ont mis en évidence que la poche hydrophobe normalement occupée par les ligands dans les récepteurs nucléaires, était obstruée par des groupements hydrophobes de chaînes latérales des acides aminés et ne permettrait donc pas la liaison de ligands endogènes ou exogènes (Wang et al., 2003). L'un des modes de régulation de la transcription des gènes par le récepteur NURR- 1 passe par sa liaison sur des séquences consensus contenues dans les promoteurs des gènes. NURR- 1 se lie sur ces séquences consensus sous forme de monomères ou homodimères et dans ce cas se comporte comme un facteur de transcription constitutivement actif (Law et al., 1992 ; Philips et al., 1997). Cependant NURR-1 peut également former des hétérodimères avec un autre type de récepteur nucléaire, les récepteurs RXR aux réxinoïdes (Perlmann et al., 1995 ; Sacchetti et al., 2002 ; Wallén-Mackenzie et al., 2003). Cette sous-famille de récepteurs comprend 3 membres : RXR-alpha, RXR-bêta et RXR-gamma. Ces récepteurs sont hautement homologues et activés par les dérivés de l'acide rétinoïque (9cis acide rétinoïque). L'interaction de NURR- 1 avec RXR inhibe l'activité constitutive de NURR- 1 et permet la création d'un complexe qui devient sensible à l'action de ligands de RXR.L'identification de composés capables de moduler l'activité des complexes NURR-1 /RXRoc et NURR-1 /RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour le traitement ou la prévention de maladies impliquant le récepteur NURR-1. NURR-1 belongs to a family of transcription factors called nuclear receptors. Crystallographic studies have shown that the hydrophobic pocket normally occupied by the ligands in the nuclear receptors is clogged with hydrophobic amino acid side chain groups and thus would not allow the binding of endogenous or exogenous ligands (Wang et al. , 2003). One of the modes of regulating the transcription of genes by the NURR-1 receptor involves binding it to consensus sequences contained in the promoters of the genes. NURR-1 binds to these consensus sequences as monomers or homodimers and in this case behaves as a constitutively active transcription factor (Law et al., 1992, Philips et al., 1997). However, NURR-1 can also form heterodimers with another type of nuclear receptor, RXR receptors with rexinoids (Perlmann et al., 1995, Sacchetti et al., 2002, Wallén-Mackenzie et al., 2003). This receptor subfamily comprises 3 members: RXR-alpha, RXR-beta and RXR-gamma. These receivers are highly homologous and activated by retinoic acid derivatives (9cis retinoic acid). The interaction of NURR-1 with RXR inhibits the constitutive activity of NURR-1 and allows the creation of a complex which becomes sensitive to the action of RXR ligands. The identification of compounds capable of modulating the activity of NURR-1 / RXRoc and NURR-1 / RXRy complexes should therefore provide new pathways for the treatment or prevention of diseases involving the NURR-1 receptor.
Les documents FR-A-2 903 105, FR-A-2 903 106, FR-A-2 903 107, FR-A-2 955 108 et FR-A-2 955 110 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR-1.  Documents FR-A-2 903 105, FR-A-2 903 106, FR-A-2 903 107, FR-A-2 955 108 and FR-A-2 955 110 describe activator compounds of the NURR-1 receptor. .
Des dérivés hétérocycliques présentés comme ayant des propriétés thérapeutiques pour le traitement du virus de l'hépatite C, sont décrits dans le document EP-A-1953147. Les exemples 1-45 et 230 de ce document décrivent des composés possédant un motif phénylazétidine carboxylique ou carboxamide. On connaît par ailleurs des documents WO 01/41724, WO 2007/002559, WO 2007/098169, WO 2007/109330, US 2008/161280, US 2009/0029947, WO 2009/038759, WO 2009/074300, WO 2009/135842, WO 2011/066179, WO 2011/134280, WO 2012/127347 et WO 2014/043068, d'autres composés possédant un motif azétidine carboxylique ou carboxamide. Tous ces composés ont toutefois une activité différente de celle des composés faisant l'objet de la présente invention.  Heterocyclic derivatives presented as having therapeutic properties for the treatment of hepatitis C virus are described in EP-A-1953147. Examples 1-45 and 230 of this document describe compounds having a phenylazetidine carboxylic or carboxamide moiety. Documents WO 01/41724, WO 2007/002559, WO 2007/098169, WO 2007/109330, US 2008/161280, US 2009/0029947, WO 2009/038759, WO 2009/074300, WO 2009/135842 are also known. , WO 2011/066179, WO 2011/134280, WO 2012/127347 and WO 2014/043068, other compounds having an azetidine carboxylic or carboxamide unit. All these compounds, however, have an activity different from that of the compounds which are the subject of the present invention.
Objet de l'invention Object of the invention
L'invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des complexes NURR-1 /RXRoc et NURR-1 /RXRy.  The subject of the invention is novel compounds capable of modulating the activity of NURR-1 / RXRoc and NURR-1 / RXRy complexes.
Selon un premier aspect, la présente invention concerne les composés de type azétidine-3 carboxylique de formule (I), ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables :  According to a first aspect, the present invention relates to the compounds of the azetidine-3 carboxylic type of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts:
dans laquelle : in which :
R représente un hydroxy ou un groupe -NRaRb ; R is hydroxy or a group -NR a R b ;
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R a represents hydrogen or (Ci-C 4) alkyl;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (d- C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NRcRd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -S02(Ci-C4)alkyle dans lequel alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque Rb représente un (d- d)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d'oxygène ; R b represents hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: hydroxy, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkoxy, heterocycle having 5 to 7 ring members optionally substituted by oxo or a (d-C 4 ) alkyl, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or a group -NR c R d ; a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a -S0 2 (C 1 -C 4 ) alkyl group in which alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogens; or a 4- to 7-membered heterocycle optionally substituted with an oxo; and when R b is (1-3) -hydroxy-substituted (d-d) alkyl, the alkyl chain can be interrupted by an oxygen atom;
Rc représente l'hydrogène ou un (d-d)alkyle ; R c represents hydrogen or a (dd) alkyl;
Rd représente l'hydrogène, un (d-d)alkyle ou un (d-d)acyle ; R d is hydrogen, (dd) alkyl or (dd) acyl;
Ri représente un (d-d)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (d-R 1 represents a (d-d) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); one (d-
C )alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un hydroxy ; un nitro ; un cyano ; un carboxy ; ou un halogène ; C) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a hydroxy; a nitro; a cyano; a carboxy; or a halogen;
R2 représente l'hydrogène ou un (d-d) alkyle ; R 2 represents hydrogen or a (dd) alkyl;
A est absent ou représente un groupe -S02- ; A is absent or represents a group -S0 2 -;
Cy représente : Cy represents:
(  (
dans lequel :  in which :
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (d- d)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (d- d)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (d-d)alcoxy, un (d-d)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (d-d) alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (d-d)alkyle et un (d- d)alcoxy ; un groupe -NR8R9 ; un hydroxy ; un nitro ; un cyano ; un carboxy ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 (Ci-C4)alkyle(s) ; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represent hydrogen; (d-d) alkyl optionally substituted with hydroxy or 1 to 3 halogen (s); a (d-d) alkoxy optionally substituted with: 1 to 3 halogen (s), a (dd) alkoxy, a (dd) cycloalkyl, a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with (dd) alkyl, or a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, (dd) alkyl and (d-d) alkoxy; a group -NR 8 R 9 ; a hydroxy; a nitro; a cyano; a carboxy; a halogen; or a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with 1 to 3 (C 1 -C 4 ) alkyl (s);
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)zr ou -O-CH2-O- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ou par un atome de fluor ; R 4 and R 5 may also together form a chain - (CH 2 ) zr or -O-CH 2 -O- in which each hydrogen atom may be replaced by a (C 1 -C 4 ) alkyl or by a fluorine atom ;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ; R 5 and R 6 may also together form a - (CH 2 ) 4 - chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (C 1 -C 4 ) alkyl;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; ou R 8 and R 9 each independently represent hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle having from 5 to 7 members ; or
(ii) un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe -NRi0Rn ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe -NR12R13 ; un groupe -CONR12R13 ; un groupe -S02Ri4 ; et un oxo ; (ii) a heterocycle having from 5 to 15 members optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from: a (Ci-C 4 ) alkyl optionally substituted by: 1 to 3 halogen (s), a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl a 5- to 7-membered heterocycle, a phenyl or a group -NRi 0 Rn; a (Ci-C 4) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); (C 3 -C 6) cycloalkyl; phenyl; a halogen; a group -NR12R13; a group -CONR12R13; a group -S0 2 Ri 4 ; and an oxo;
Rio et Ru représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (d- C )alkyle éventuellement substitué par un (Ci-C )alcoxy ; R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (d- C )alkyle ;  R10 and Ru are each independently hydrogen or (C1-C) alkyl optionally substituted with (C1-C) alkoxy; R12 and R13 each independently represent hydrogen or a (d-C) alkyl;
Ri représente un (Ci-C )alkyle, un phényle ou un groupe -NR12R13 ; n = 0, 1 ou 2 ;  R 1 is (C 1 -C) alkyl, phenyl or -NR 12 R 13; n = 0, 1 or 2;
étant entendu que : Being heard that :
• lorsque n = 0, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole N-méthyl substitué ;  When n = 0, A is absent and Cy represents a heterocycle having 5 to 15 members, the latter is not an N-methyl substituted benzimidazole;
• lorsque n = 1, Ri est un halogène, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole ;  When n = 1, R 1 is halogen, A is absent and C e is a 5- to 15-membered heterocyclic ring, the latter is not a benzimidazole;
• le composé n'est pas l'acide l-[3-(4-fluorophényl)phényl]azétidine-3- carboxylique.  The compound is not 1- [3- (4-fluorophenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, en particulier les maladies neurodégénératives comme par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, les tauopathies comme par exemple la démence fronto-temporale, les maladies du système nerveux central et notamment celles impliquant une dérégulation du système dopaminergique comme la maladie de Parkinson, la maladie des jambes sans repos, la paralysie progressive supranucléaire, l'amyotrophie spinale latérale, le syndrome de Rett, la schizophrénie, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression et les troubles cognitifs, les pathologies inflammatoires telles que par exemple les pathologies vasculaires comme l'athérosclérose, les maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis, les maladie auto-immunes telle que la sclérose en plaque, le lupus, le psoriasis, le diabète de type 1. De manière avantageuse les composés de l'invention sont particulièrement indiqué pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. According to a second aspect, the invention relates to the compounds of formula (I) as defined above, or their pharmaceutically acceptable salts, for their use as a medicament, especially in the treatment or prevention of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, in particular neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease, tauopathies such as frontotemporal dementia, diseases of the central nervous system and especially those involving deregulation of the dopaminergic system such as Parkinson's disease, restless leg disease, supranuclear progressive paralysis, lateral spinal muscular atrophy, Rett syndrome, schizophrenia, bipolar disorder, manic behavior, depression and cognitive disorders inflammatory diseases such as vascular diseases such as atherosclerosis, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, psoriasis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, lupus, psoriasis type 1 diabetes. Advantageously, the compounds of the invention are particularly suitable for It is indicated for their use in the treatment or prevention of neurodegenerative diseases such as for example Parkinson's disease or Alzheimer's disease.
Selon un troisième aspect; l'invention concerne une composition pharmaceutique contenant (i) un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et (ii) un ou plusieurs excipients également acceptables d'un point de vue pharmaceutique. According to a third aspect; the invention relates to a pharmaceutical composition containing (i) a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) one or more excipients also acceptable from a pharmaceutical point of view.
Selon un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que principe actif, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies susmentionnées et tout particulièrement les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer.  According to a fourth aspect, the invention relates to the use of a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, especially the aforementioned diseases, and more particularly neurodegenerative diseases such as, for example, Parkinson's disease or Alzheimer's disease.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des maladies susmentionnées et tout particulièrement des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, ladite méthode comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ou bien d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé. Description détaillée According to a fifth aspect, the invention relates to a method for treating diseases in which the NURR-1 receptor is involved, in particular the aforementioned diseases and more particularly neurodegenerative diseases such as, for example, Parkinson's disease or Alzheimer's disease, said method comprising administering to a patient in need of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing such a compound. detailed description
On entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire ou ramifiée. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthylpropyle, ou 1,1-diméthyléthyle.  The term "alkyl" means a saturated hydrocarbon chain which may be linear or branched. For example, and without limitation, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms may be methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, or 1,1-dimethylethyl.
On entend par « halogène », un atome de brome, de fluor ou de chlore.  The term "halogen" means an atom of bromine, fluorine or chlorine.
On entend par « alkyle substitué par un 1 à 3 atomes d'halogène » un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes difluorométhyle ou trifluorométhyle. The term "alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms" means an alkyl group as defined above in which one or more hydrogen atoms is (are) replaced by one or more atoms (s). ) of halogen. By way of example, mention may be made of difluoromethyl or trifluoromethyl groups.
On entend par « alcoxy » un groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 8 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou 2-éthylbutoxy.  The term "alkoxy" means a group OR in which R is an alkyl group as defined above. By way of example of an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms, mention may be made of methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 2- ethylbutoxy.
On entend par « alcoxy substitué par un 1 à 3 atomes d'halogène » un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer le groupe trifluorométhoxy. The term "alkoxy substituted with 1 to 3 halogen atoms" is understood to mean an alkoxy group as defined above in which one or more hydrogen atoms is (are) replaced by one or more atom (s). ) of halogen. By way of example, mention may be made of the trifluoromethoxy group.
On entend par « cycloalkyle » une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique. A titre d'exemple de groupe cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.  The term "cycloalkyl" means a saturated cyclic hydrocarbon chain. By way of example of a cycloalkyl group having from 3 to 6 carbon atoms, mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl groups.
On entend par « hétérocycle ayant de 4 (respectivement 5) à 7 chaînons » un monocycle saturé, insaturé ou partiellement insaturé comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de monocycle insaturé, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, azépinyle, oxepinyle ou thiépinyle. A titre d'exemples de monocycle saturé, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, thiazolidinyle, isoxazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, ou hexahydroazépinyle. A titre d'exemple de monocycle partiellement insaturé, on peut citer le groupe dihydro(is)oxazole.  "Heterocycle having 4 (or 5) 7-membered" heterocycle means a saturated, unsaturated or partially unsaturated monocycle comprising from 1 to 3 heteroatoms, preferably 1 or 2 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur. . By way of example of an unsaturated monocycle, mention may be made of pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and azepinyl groups. oxepinyl or thiepinyl. As examples of saturated monocycle, mention may be made of pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, or hexahydroazepinyl groups. As an example of a partially unsaturated monocycle, mention may be made of the dihydro (is) oxazole group.
On entend par « hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons » un groupe monocyclique, bicyclique ou tricyclique, éventuellement fusionné, insaturé ou partiellement insaturé, comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, de préférence de 1 à 3 hétéroatomes, et de préférence encore 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, isoquinolyle, quinolyle, 1,4-dihydroquinolinyle, 2,4-dihydroquinolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3- dihydroindolyle, indolynyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-l,4-benzoxazinyle, 2,4-dihydro-l,4- benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxazinyle, 4,5-dihydro-l,5-benzoxazépinyle, 2,3-dihydropyrido[4,3- b] [1 ,4]oxazinyle, 3,4-dihydropyrido[3,2-b] [1 ,4]oxazinyle, spiro[benzoxazine-2,l '- cyclobutane] -yle, chromanyle, chroményle, spiro[chromane-2,l ' -cyclobutane], spiro[chromène-2, 1 ' -cyclobutane] , spiro[cyclopentane-l ,3'-indoline] -yle, spiro[indoline- 3,3'-tétrahydrofurane]-yle, spiro[indoline-3,3'-tétrahydropyrane]-yle, dihydrocyclopropa[b]indol-2-yle, hexahydrocarbazolyle, tétrahydrocarbazolyle, dihydrocarbazole ou_tétrahydrocyclopenta[b]indol-4-yle. "Heterocycle having from 5 to 15 members" means a monocyclic, bicyclic or tricyclic group, optionally fused, unsaturated or partially unsaturated, comprising 1 to 4 heteroatoms, preferably 1 to 3 heteroatoms, and more preferably 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. By way of examples, mention may be made of pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolylpyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, isoquinolyl and quinolyl groups. 4-dihydroquinolinyl, 2,4-dihydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridinyl, benzimidazolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, indolynyl, benzofuranyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzisoxazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyl, 2,4-dihydro-1,4-benzoxazinyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzodioxinyl, imidazothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazinyl, 4,5-dihydro-1,5-benzoxazepinyl, 2,3-dihydropyrido [4,3-b] [1,4] oxazinyl, 3,4-dihydropyrido [3,2-b] [1,4] oxazinyl, spiro [benzoxazine-2, 1 '- cyclobutane] -yl, chromanyl, chromenyl, spiro [chroman-2, 1'-cyclobutane], spiro [chromene-2, 1'-cyclobutane], spiro [cyclopent] ane-1,3'-indoline] -yl, spiro [indoline-3,3'-tetrahydrofuran] -yl, spiro [indoline-3,3'-tetrahydropyran] -yl, dihydrocyclopropa [b] indol-2-yl, hexahydrocarbazolyl, tetrahydrocarbazolyl, dihydrocarbazole or tetrahydro-cyclopenta [b] indol-4-yl.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels ou sous la forme d' amides ou d'esters, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les aminés, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Les sels des acides de formule (I) avec une base minérale ou organique peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stœchiométriques de composé de formule (I) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.  The compounds of formula (I) may be used in the form of free acids or in the form of salts or in the form of amides or esters, said salts being obtained by combining the acid with a mineral base or organic nontoxic, preferably pharmaceutically acceptable. Among the mineral bases, it is possible to use, for example, hydroxides of sodium, potassium, magnesium or calcium. Examples of organic bases that may be used are amines, amino alcohols, basic amino acids such as lysine or arginine or compounds carrying a quaternary ammonium function, such as, for example, betaine or choline. The salts of the acids of formula (I) with a mineral or organic base can be obtained in a conventional manner, using methods that are well known to those skilled in the art, for example by mixing stoichiometric quantities of compound of formula (I) and of the base in a solvent, such as for example water or a hydroalcoholic mixture, and then lyophilizing the solution obtained.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lorsque R représente un groupe -NRaRb, A est absent et Cy représente un groupe alors aucun des substituants R3 à R7 ne représente un dihydroisoxazolyle. In one embodiment of the invention, when R represents a group -NR a R b , A is absent and Cy represents a group then none of the substituents R 3 to R 7 represents a dihydroisoxazolyl.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, lorsque Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole. In another embodiment of the invention, when Cy represents a heterocycle having from 5 to 15 members, the latter is not a benzimidazole.
Une première famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène. A first preferred family of compounds according to the invention corresponds to formula (I) in which R 2 is hydrogen.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle lequel A est absent.  Another preferred family of compounds according to the invention corresponds to formula (I) in which A is absent.
Une autre famille préférée de com osés selon l'invention répond à la formule (II) :  Another preferred family of compounds according to the invention corresponds to formula (II):
dans laquelle : in which :
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s);
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (Ci-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (Ci-C4)alkyle et un (Ci-C4)alcoxy ; un groupe -NR8R9 ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 (Ci-C4)alkyle(s) ; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represent hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with hydroxy or 1 to 3 halogen (s); a (Ci-C 8) alkoxy optionally substituted by 1-3 halogen (s), a (Ci-C 4) alkoxy, (C 3 -C 6) cycloalkyl, heterocyclic ring having from 5 to 7 members optionally substituted by a (Ci-C 4) alkyl, or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, (Ci-C 4) alkyl and (Ci-C 4) alkoxy; a group -NR 8 R 9 ; a halogen; or a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with 1 to 3 (C 1 -C 4 ) alkyl (s);
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)4- ou -0-CH2-0- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (d- C )alkyle ou par un atome de fluor ; R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)zr dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ; R 4 and R 5 may also together form a - (CH 2 ) 4 - or -O-CH 2 -O- chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (d-C) alkyl or by an atom of fluorine; R 5 and R 6 may also together form a chain - (CH 2) zr wherein each hydrogen atom may be replaced by a (Ci-C 4) alkyl;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; et R 8 and R 9 each independently represent hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle having from 5 to 7 members ; and
n = 0, 1 ou 2. n = 0, 1 or 2.
Une sous-famille préférée des composés de formule (II) est celle pour laquelle :  A preferred subfamily of the compounds of formula (II) is that for which:
Ri représente un (Ci-C4)alkyle ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl;
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, et un (d- C4)alcoxy ; ; un groupe -NR8R9 ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represent hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (C 1 -C 8 ) alkoxy optionally substituted with: 1 to 3 halogen (s), a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with a (C 1 -C 4 ) alkyl, or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, and (d-C 4 ) alkoxy; ; a group -NR 8 R 9 ; a halogen; or a 5- to 7-membered heterocyclic ring;
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C )alkyle ; R 4 and R 5 may also together form a - (CH 2 ) 4 - chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (C 1 -C) alkyl;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C )alkyle ; R 5 and R 6 may also together form a - (CH 2 ) 4 - chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (C 1 -C) alkyl;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C )alkyle ; et n = 0, 1 ou 2. R 8 and R 9 each independently represent hydrogen or (C 1 -C) alkyl; and n = 0, 1 or 2.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (III) :  Another preferred family of compounds according to the invention corresponds to formula (III):
dans laquelle : in which :
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (d- C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (d-C 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a halogen;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (d-d)alkyle éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (d-d)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe -NRioRn ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe -NR12R13 ; un groupe -CONR12R13 ; un groupe -S02Ri4 ; et un oxo ; Het represents a heterocycle having 5 to 15 members optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from: a (dd) alkyl optionally substituted with: 1 to 3 halogen (s), a (dd) cycloalkyl, a heterocycle having from 5 to 7; links, a phenyl or a group -NRioRn; a (Ci-C 4) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); (C 3 -C 6) cycloalkyl; phenyl; a halogen; a group -NR 12 R 13 ; a group -CONR 12 R 13 ; a group -S0 2 Ri 4 ; and an oxo;
Rio et Ru représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un (Ci-C4)alcoxy ; Rio and Ru are each independently hydrogen or (Ci-C 4) alkyl optionally substituted by (Ci-C 4) alkoxy;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
R14 représente un (Ci-C4)alkyle, un phényle ou un groupe -NRi2Ri3 ; et R 14 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl, a phenyl or a group -NR 12 R 13 ; and
n = 0, 1 ou 2. n = 0, 1 or 2.
Une sous-famille préférée des composés de formule (III) est celle pour laquelle :  A preferred subfamily of the compounds of formula (III) is that for which:
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (d- C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (d-C 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a halogen;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, ou un phényle ; un (Ci-C )alcoxy ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un halogène ; un groupe -S02Ri4 ; et un oxo ; Het represents a heterocycle having from 5 to 15 members optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from: a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s), a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a heterocycle having 5 to 7 members, or phenyl; a (C1-C) alkoxy; (C 3 -C 6) cycloalkyl; a halogen; a group -S0 2 Ri 4 ; and an oxo;
Ri représente un (Ci-C )alkyle, un phényle ou un groupe -NR12R13 ; R 1 represents a (C 1 -C) alkyl, a phenyl or a group -NR 12 R 13 ;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C )alkyle ; et n = 0, 1 ou 2. R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or (C 1 -C) alkyl; and n = 0, 1 or 2.
Parmi cette sous-famille préférée de composés de formule (III), Het représente avantageusement un hétérocycle choisi parmi indole, benzodioxole, benzoxazole, benzimidazole, quinoline, chromane, pyrrolo[3,2-b]pyridine, dihydrobenzoxazine, spiro[dihydrobenzoxazine-cyclobutane] , spiro[dihydrobenzoxazine-cyclobutane] , spiro[cyclopentane-indoline] , dihydro-cyclopropa[b]indole, tétrahydro- cyclopenta[b]indole, tétrahydrocarbazole et hexahydrocarbazole, ledit noyau pouvant être substitué comme indiqué ci-dessus. Among this preferred subfamily of compounds of formula (III), Het advantageously represents a heterocycle chosen from indole, benzodioxole, benzoxazole, benzimidazole, quinoline, chroman, pyrrolo [3,2-b] pyridine, dihydrobenzoxazine, spiro [dihydrobenzoxazine-cyclobutane] ], spiro [dihydrobenzoxazine-cyclobutane], spiro [cyclopentane-indoline], dihydro-cyclopropa [b] indole, tetrahydro-cyclopenta [b] indole, tetrahydrocarbazole and hexahydrocarbazole, said nucleus may be substituted as indicated above.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (IV) :  Another preferred family of compounds according to the invention corresponds to formula (IV):
dans laquelle : in which :
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R a represents hydrogen or (Ci-C 4) alkyl;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (d- C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NRcRd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -S02(Ci-C4)alkyle dans lequel alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque Rb représente un (d- C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d'oxygène ; R b represents hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: hydroxy, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkoxy, heterocycle having 5 to 7 ring members optionally substituted by oxo or a (d-C 4 ) alkyl, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or a group -NR c R d ; a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a -S0 2 (C 1 -C 4 ) alkyl group in which alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a 4- to 7-membered heterocycle optionally substituted with an oxo; and when R b represents a (d-C 4 ) alkyl substituted with 1 to 3 hydroxy, the alkyl chain can be interrupted by an oxygen atom;
Rc représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R c represents hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
Rd représente l'hydrogène, un (Ci-C4)alkyle ou un (C2-C4)acyle ; R d represents hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 2 -C 4 ) acyl;
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (d- C )alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (d-C) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a halogen;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un (Ci-C )alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C )alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3- Ce)cycloalkyle ; un phényle ; et un halogène ; et Het represents a 5- to 10-membered heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: a (C 1 -C) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (C1-C) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; phenyl; and a halogen; and
n = 0, 1 ou 2. n = 0, 1 or 2.
Une sous-famille préférée des composés de formule (IV) est celle pour laquelle :  A preferred subfamily of the compounds of formula (IV) is that for which:
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C )alkyle ; R a represents hydrogen or a (C 1 -C) alkyl;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C )alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo, un (C3- C6)cycloalkyle, ou un groupe -NRcRd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ; un groupe -S02(Ci-C4)alkyle dans lequel l'alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons ; et lorsque Rb représente un (Ci-C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d'oxygène ; R b represents hydrogen; a (Ci-C) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: hydroxy, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkoxy, heterocycle having 5 to 7 ring members optionally substituted by oxo, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or a group -NR c R d ; a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens; a -S0 2 (C 1 -C 4 ) alkyl group in which the alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogens; or a heterocycle having from 4 to 7 members; and when R b represents a (Ci-C 4) alkyl substituted with 1 to 3 hydroxy, the alkyl chain may be interrupted by an oxygen atom;
Rc représente l'hydrogène ; R c represents hydrogen;
Rd représente un (C2-C4)acyle ; R d represents a (C 2 -C 4 ) acyl;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 groupe(s) (Ci-C )alkyle éventuellement substitué(s) par 1 à 3 halogène(s) ; et n = 0, 1 ou 2. Het represents a 5- to 10-membered heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 (C 1 -C) alkyl group (s) optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); and n = 0, 1 or 2.
Parmi les composés de formule (I), (II), (III) ou (IV), et leurs sous-familles respectives, on préfère ceux pour lesquels n = 0 ou 1.  Among the compounds of formula (I), (II), (III) or (IV), and their respective sub-families, those for which n = 0 or 1 are preferred.
A titre de composés particulièrement préférés, on peut citer les composés suivants :  As particularly preferred compounds, mention may be made of the following compounds:
acide l-[3-méthyl-5-[3-(trifluorométhoxy)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 - [3 -(diméthylamino) -5 -(trifluorométhyl)phenyl] -5 -méthyl-phenyl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-isopropylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-isopropylphenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-méthyl-5-(3-pyrrolidin- 1 -ylphényl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3-methyl-5- (3-pyrrolidin-1-ylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(difluorométhoxy)phényl]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-méthyl-5-(3-morpholinophényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-methyl-5- (3-morpholinophenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3,5-ditert-butylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique acide 1 - [3 - [3 -fluoro-5 -(trifluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (3,5-ditert-butylphenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid 1 - [3 - [3-fluoro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -5-methyl-1 phenyl azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-(l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[5-(l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3,5-ditert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3,5-ditert-butylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique acide 1 - [3 - [3 -fluoro-5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid 1 - [3 - [3-fluoro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid ;
acide l-[3-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[2-méthyl-3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-chloro-5-(trifluorométhyl)phéyl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[3-(l-pipéridyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [3- (1-piperidyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-chloro-5-fluoro-phenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(4,4-diméthyl-5H-oxazol-2-yl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (4,4-dimethyl-5H-oxazol-2-yl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(l -hydroxy- 1 -méthyl-éthyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azetidine-3- carboxylique ; acide 1 - [3 - [2-fluoro-3 -(trifluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-chloro-5-(trilluorométhyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-chloro-5- (trilluoromethyl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-yl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(diméthylamino)phényl]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylamino) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-chlorophényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-chlorophenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[l-méthyl-6-(trilluorométhyl)indol-3-yl]-5-(triiluorométhyl)phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [1-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] -5- (triiloromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -chloro-5 - [ 1 -méthyl-6 -(trifluorométhyl)indol-3 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-chloro-5- [1-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[l-méthyl-6-(trilluorométhyl)indol-3-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; chlorure de 2-tert-butyl-6-[3-(3-carboxy-azétidin-l-yl)-phényl]-pyridinium ; 1- [3- [1-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 2-tert-butyl-6- [3- (3-carboxyazetidin-1-yl) -phenyl] -pyridinium chloride;
acide l-[3-[2-(trilluoromethyl)-4-pyridyl]phenyl]azetidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2- (trilluoromethyl) -4-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(4-méthyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-(trilluorométhyl)-3-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5,6-diméthyl-2-(trifluorométhyl)pyrirnidin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [5,6-dimethyl-2- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(4-chloro-l-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (4-chloro-1-isoquinolyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-( 1 -chloro-3 -isoquinolyl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (1-chloro-3-isoquinolyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(trilluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-méthyl-2-phényl-pyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-phényl-2-pyridyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (6-phenyl-2-pyridyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -chloro-5 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-chloro-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] -5 -(trifluorométhyl)phényl] azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5- (trifluoromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(5-chloro-3-méthyl-indol- 1 -yl)-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-(5-cyclopropyl-3-méthyl-indol-l-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (5-chloro-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (5-cyclopropyl-3-methylindol-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(5-méthoxyindol- 1 -yl)-5-méthyl -phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (5-methoxyindol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(5-méthoxy-3-méthyl-indol- 1 -yl)-5-méthyl -phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (5-methoxy-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-méthoxy-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-methoxy-5- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1-yl] -5-1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-
(trilluorométhoxy)phényl] azétidine-3 -carboxylique ; (trilluoromethoxy) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -isopropyl-5 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1-yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-isopropyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -isopropoxy-5 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1-yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-isopropoxy-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 3-méthyl-l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 3-methyl-1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-tert-butyl-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-tert-butyl-5- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3- [3 -chloro-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] -5-méthyl -phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-l- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -méthyl-5- [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2,1'-cyclobutane] -5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-dimethyl-7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl]-5-methyl- phenyl] azetidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; acide 1 - [3- [2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-5 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-5 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-isopropyl-2-(propylamino)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5-isopropyl-2- (propylamino) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-isopropylphényl)-4-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-isopropylphenyl) -4-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5 -yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[6-chloro-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -(3 -tert-butyl-5 -lluoro-phenyl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-chloro-6-(trifluorométhyl)-4-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-(diméthylamino)-6-(trilluorométhyl)pyrimidin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [5-chloro-6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [6-chloro-5- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-chloro-6- (trifluoromethyl) -4-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- (dimethylamino) -6- (trilluoromethyl) pyrimidin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(diméthylamino)-4-(trilluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (dimethylamino) -4- (trilluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (2,6-tert-butylpyrimidin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[6-(trilluorométhoxy)-8-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7-chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [6- (truoromethoxy) -8-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-tert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-tert-butylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 3-méthyl-l-[3-(l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 3-methyl-1- [3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2-propoxy-5 -(trilluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ; acide l-[3-[2-butoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3 - [2-propoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-butoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-benzyloxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phenyl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-(tétrahydrofuran-3-ylméthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [2-Benzyloxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- (tetrahydrofuran-3-ylmethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; acide l-[3-[2-phénéthyloxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-isobutoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3- [2-[ 1 -(2-méthoxyphényl)éthoxy] -5 -(trilluorométhyl)phényl] -phényl] azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2 - [(3-methoxyphenyl) methoxy] -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-phenethyloxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-isobutoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- [1- (2-methoxyphenyl) ethoxy] -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-(2-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [2- (2-Thienylmethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2- [(2-chlorophényl)méthoxy ] -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] -azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3 - [2 - [(2-chlorophenyl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(l -phényléthoxy) -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [2- (1-phenylethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(4-lluorophényl)méthoxy]-5-(triiluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2 - [(4-fluorophenyl) methoxy] -5- (triiluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[2-(2-thiényl)éthoxy]-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- [2- (2-thienyl) ethoxy] -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -[2-( 1 -isopropyl-2-méthyl-propoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2- (1-Isopropyl-2-methyl-propoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[2-(2-méthoxyéthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (2-methoxyethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(2-éthylbutoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (2-ethylbutoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(cyclohexylméthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (cyclohexylmethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-sec-butoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 - [2- [(3 ,5 -diméthylphényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-sec-butoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3 - [2 - [(3,5-dimethylphenyl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(l-méthylpyrazol-3-yl)méthoxy]-5-(triiluorométhyl)phényl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2 - [(1-methylpyrazol-3-yl) methoxy] -5- (triiloromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-éthoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-ethoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2- [(5 -méthyl- 1 , 3 ,4-oxadiazol-2-yl)méthoxy ] -5 -(trifluorométhyl)phényl] - phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3 - [2 - [(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(3-thienylméthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (3-Thienylmethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[7-(trilluorométhyl)spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -4- yl]phenyl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7- (trilluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-ethyl-7-(trifluoromethyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phenyl] - azetidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-(trilluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [7- (trilluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-5-méthyl- phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-propyl-7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phenyl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-propyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2,2-diméthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2,2-dimethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-oxo-7-(trilluorométhyl)spiro[l,4-benzoxazine-2, -cyclobutane]-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-oxo-7- (trilluoromethyl) spiro [1,4-benzoxazine-2-cyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-oxo-2-propyl-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-oxo-2-propyl-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-éthyl-3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-ethyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-isobutyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 -[3-[3-(cyclobutylméthyl)-5-(trilluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-isobutyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3- (Cyclobutylmethyl) -5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(cyclopentylméthyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; acide 1 -[3-[3-(diméthylaminométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3- (dimethylaminomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(diméthylcarbamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylcarbamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(morpholinométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (morpholinomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[3-[(2-méthoxyéthylamino)méthyl] -5-(trifluorométhyl)indol- 1 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3 - [(2-methoxyethylamino) methyl] -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 - [ [isopropyl(méthyl) amino] méthyl] -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3 - [[isopropyl (methyl) amino] methyl] -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(benzènesulfonyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (benzenesulfonyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(diméthylsulf amoyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(méthylsulf amoyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (methylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-éthylsulfonyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-ethylsulfonyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5'-(triiluorométhyl)spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]- -yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [5 '- (triiloromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'indoline] -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [5 -(trilluorométhyl) spiro[indoline-3 ,3 '-tetrahydrofuran] - 1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5 - (trilluoromethyl) spiro [indol-3, 3'-tetrahydrofuran] -1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,4'-tetrahydropyran]-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) spiro [indoline-3,4'-tetrahydropyran] -1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-l'- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2'-oxo-5 '- (trifluoromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -1'-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[5-(trifluorométhyl)- 1 a,6b-dihydro- lH-cyclopropa[b]indol-2- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) -1?, 6? -dihydro-1H-cyclopropa [b] indol-2-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(trilluorométhyl)-l,2,3,4,4a,9a-hexahydrocarbazol-9-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrocarbazol-9-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3,3-diméthyl-6-(trilluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-lH-carbazol-9- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (truuromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -[7-(triiluorométhyl)-2,3 ,3a, 8b-tétrahydro- 1 H-cyclopenta[b] indol-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide 1 -[3- [2-benzyl-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ; acide l-[3-[3-isobutyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [7- (triiloromethyl) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] indol-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-Benzyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3-Isobutyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(cyclopentylméthyl) -2-oxo-5 -(trilluorométhyl)benzimidazol- 1 - yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (cyclopentylmethyl) -2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
N-méthylsulfonyl- 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-methylsulfonyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-(trifluorométhylsulfonyl)- azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (trifluoromethylsulfonyl) azetidine-3-carboxamide;
N-isopropyl- 1 - [3 -[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxamide ; N-isopropyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxamide ;  N- (2-dimethylaminoethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3 -hydroxypropyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N- (3-hydroxypropyl) -1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-[2-(lH-imidazol-4-yl)éthyl]-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxamide ;  N- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(4-hydroxybutyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (4-hydroxybutyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxamide ; N- (2,3-dihydroxypropyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-cyanoéthyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (2-cyanoethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truilomethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3 -imidazol- 1 -ylpropyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- (3-imidazol-1-ylpropyl) -1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [2-hydroxy- 1 -(hydroxyméthyl)éthyl] - 1 - [3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 - yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ;  N- [2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(l-méthyl-4-pipéridyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxamide ; N- (1-methyl-4-piperidyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[3-méhyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-(oxétan-3-yl)azétidine-3- carboxamide ; l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-(3-pipérazin-l- ylpropyl)azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (oxetan-3-yl) azetidine-3-carboxamide; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (3-piperazin-1-ylpropyl) azetidine-3-carboxamide;
N,N-diméthyl-l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N, N-dimethyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-cyclopentyl-1 -[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l -yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; N-cyclopentyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-isobutyl- 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-isobutyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-hydroxyéthyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (2-hydroxyethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-butyl- 1 - [3 -[3-méthyl-5 -(triiluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxamide ; l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-(2-morpholinoéthyl)azétidine-3- carboxamide ;  N-butyl-1- [3- [3-methyl-5- (triiluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) azetidine-3-carboxamide;
N-tert-butyl- 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-tert-butyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3-méthoxypropyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (3-methoxypropyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-méthoxyéthyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (2-methoxyethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [3 -(diméthylamino)propyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ; N- [3- (dimethylamino) propyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [4-(diméthylamino)butyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phenyl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- [4- (dimethylamino) butyl] -1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] -N-[2-(2-oxoimidazolidin- 1 - yl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ;  1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- [2- (2-oxoimidazolidin-1-yl) ethyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(cyclopropylméthyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N- (cyclopropylmethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] -N-(2,2,2-trifluoroéthyl)azétidine-3 - carboxamide ;  1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidine-3-carboxamide;
N-cyclobutyl-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; N-cyclobutyl-1- [3- [3-methyl-5- (truilomethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-tétrahydropyran-4-yl-azétidine- 3 -carboxamide ; N- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl] - 1 - [3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 - yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N-tetrahydropyran-4-ylazetidine-3-carboxamide; N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3 -acétamidopropyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N- (3-acetamidopropyl) -1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(4,4-difluorocyclohexyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxamide ; N- (4,4-difluorocyclohexyl) -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-cyclopropyl- 1 -[3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-cyclopropyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
acide 1 - [3- [3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-5 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(triiluoromethoxy)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (triiloromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-chloro-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(2,2,7-triméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 -[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (5-isopropyl-2-propyl-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium ; l-[3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; l- [3- (5-isopropyl-2-propylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; piperazin-1-ium; sodium 1- [3- (7-isopropylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2,3-triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (truilomethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-isopropyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-isopropyl-7- (trilluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6- yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-8- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 -[3-(6-tert-butyl-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydro- 1 H-quinolin-8 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 -[3-(7-tert-butylspiro[3,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (7-tert-butylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de tert-butylammonium ; tert-Butylammonium 1- [3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 - [3 -(2,2, 8-triméthyl-4,5 -dihydro-3H- 1 ,5 -benzoxazepin-6-yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 - [3 -(8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5 -dihydro-3H- 1 ,5-benzoxazepin-6-yl)phényl] azétidine- 3-carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 - yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;  Tert-butylammonium 1 - [3 - (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-triiluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin- 5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid ;
l-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate tert-butylammonium;
acide l-[3-[2,2,3-triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; acide l-[3-[3-éthyl-7-(trilluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3-ethyl-7- (trilluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3 -diméthyl-6-(trilluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [3-dimethyl-6- (truuromethyl) -2,4-dihydroquinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[6-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (truilomethyl) -3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-l-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-bromo-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-bromo-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 - [2-isopropyl-7 -(trifluorométhyl) -2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-chloro-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-chloro-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluoromethoxy)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trilluoromethoxy) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2,7-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; tert-butylammonium 1- [3- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(7-isopropyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-isopropyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-methoxy-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; acide 1 - [3-(8 -isopropyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,5-benzoxazepin-5 - yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-5-methoxy- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methoxyphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-4-méthyl- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -4-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-2-méthyl- phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[5-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-2-méthyl- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [5- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydropyrido[4,3-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydropyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 - [3 -(6-chloro-3 ,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (6-chloro-3, 3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin-l-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(6-isopropyl-3 ,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;  Tert-butylammonium 1 - [3 - (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2-isobutyl-3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-Isobutyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-diethyl-3-oxo-7- (truilomethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2-isopropyl-3 -oxo-7 -(trilluorométhyl) - 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2-Isopropyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2,7-triméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1 - [3 -(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3-oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ; acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; Sodium 1 - [3 - (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-cyano-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-cyano-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; tert-Butylammonium 1- [3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 - [3 , 3 -diéthyl-5 -(trilluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ; acide l-[3-(5'-chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-l'-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -1'-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(5'-chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]- -yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; tert-butylammonium 1- [3- (5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 -[3 ,3-diéthyl-2-oxo-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3,3-diethyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -[3 ,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-quinolin- 1 -yljphényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3,3-dimethyl-2-oxo-6- (trifluoromethyl) -4H-quinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-carbazol-9-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-chloro-2,3,3a,8b-tétrahydro-lH-cyclopenta[b]indol-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-chloro-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] indol-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 -[3-[2-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzimidazol- 1 -yljphényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-methyl-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert- butylammonium ; 1- [3- [2,2-diethyl-7- (truilomethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; tert-butylammonium 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2-éthyl-2-méthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2-ethyl-2-methyl-7- (truilomethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chromen-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; l-[3-[7-(trilluorométhyl)spiro[chromene-2, -cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; sodium 1- [3- [7- (trilluoromethyl) spiro [chromene-2-cyclobutan] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; tert-butylammonium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,3-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle ; 2- dimethylaminoethyl 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-méthyl- azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N-methylazetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(2- hydroxyéthyl)azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (2-hydroxyethyl) azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-[2-hydroxy-l- (hydroxyméthyl)éthyl] azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] azetidine-3 carboxamide;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ;  N - (2,3-dihydroxypropyl) -1- [3- [2,2-dimethyl-7- (truilomethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(3- hydroxypropyl)azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (3-hydroxypropyl) azetidine-3-carboxamide;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ;  N- (2-dimethylaminoethyl) -1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Un autre groupe de composés préférés comprend les composés suivants : and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. Another group of preferred compounds comprises the following compounds:
acide l-[3-[3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6- yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-méthyl- azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N-methylazetidine-3-carboxamide;
acide l-[3-(6-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-isopropylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique, isomère 1 ; 1- [3- [2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid, isomer 1;
1 - [3 -[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3 - [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle ; 2- dimethylaminoethyl 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3,3-diméthyl-6-(trilluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin-l-yl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (truuromethyl) -2,4-dihydroquinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[6-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (truilomethyl) -3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium ; acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluoromethoxy)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; l- [3- (5-isopropyl-2-propylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; piperazin-1-ium; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trilluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(2- hydroxyéthyl)azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (2-hydroxyethyl) azetidine-3-carboxamide;
acide l-[3-[2,2,3-triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxylique, isomère 2 ; 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid, isomer 2;
acide l-[3-[2,2,3-triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (truilomethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-chloro-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(2,2,7-triméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-[2-hydroxy-l- (hydroxyméthyl)éthyl] azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] azetidine-3 carboxamide;
acide l-[3-[2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-bromo-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-bromo-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 - [3 , 3 -diéthyl-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ; acide l-[3-[2,2-diéthyl-3-oxo-7-(triiluorométhyl)-l ,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2,2-diethyl-3-oxo-7- (triiloromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert- butylammonium ; tert-butylammonium 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2-éthyl-2-méthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2-ethyl-2-methyl-7- (truilomethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 -[3-(6-tert-butyl-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydro- 1 H-quinolin-8 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ; Sodium 1 - [3- (6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate; tert-butylammonium;
l-[3-(7-tert-butylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[7-(trilluorométhyl)spiro[chromene-2, -cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [7- (trilluoromethyl) spiro [chromene-2-cyclobutan] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 -[3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; Tert-butylammonium 1 - [3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(5-chloro-la,6b-dihydro-lH-cyclopropa[b]indol-2-yl)phenyl]azétidine-3-carboxylate de sodium; sodium 1- [3- (5-chloro-1α, 6α-dihydro-1H-cyclopropa [b] indol-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les synthèses décrites ci-après, y compris dans les préparations et les exemples, illustrent des méthodes de préparation des composés de formule (I). Dans ces synthèses, les substituants ont la signification indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), sauf indication contraire. and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. The syntheses described hereinafter, including in the preparations and examples, illustrate methods of preparing the compounds of formula (I). In these syntheses, the substituents have the meaning indicated above for the compounds of formula (I), unless otherwise indicated.
Selon un premier mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un phényle éventuellement substitué et A est absent, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 1 ou dans le schéma 2.  According to a first embodiment, the compounds of formula (I) in which Cy represents an optionally substituted phenyl and A is absent, may be prepared as described in Scheme 1 or in Scheme 2.
L'acide azétidine-3- carboxylique 1 est converti en son ester méthylique 2 selon la procédure décrite dans le document WO 2009/135842 (cf. route 36). L'ester 2 est ensuite couplé à un bromure de phényle par une réaction de Buchwald en présence d'une base telle que le carbonate de césium en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd2(dba)3, pour donner le composé 3. Ce composé est ensuite couplé avec un acide boronique ou un boronate 4 selon une réaction de Suzuki, en présence d'un catalyseur au palladium tel que le complexe Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2, pour donner le composé 5. Le composé 5 est enfin saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché. Schéma 2 Azetidine-3-carboxylic acid 1 is converted to its methyl ester 2 according to the procedure described in document WO 2009/135842 (see route 36). The ester 2 is then coupled to a phenyl bromide by a Buchwald reaction in the presence of a base such as cesium carbonate in the presence of a palladium catalyst such as Pd 2 (dba) 3 , to give the compound 3. This compound is then coupled with a boronic acid or a boronate 4 according to a Suzuki reaction, in the presence of a palladium catalyst such as the complex Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 , to give the compound 5 Compound 5 is finally saponified according to a procedure well known to those skilled in the art to give the desired azetidine-3-carboxylic acid. Figure 2
Les étapes 1, 2 et 4 du schéma 2 sont telles que décrites pour le schéma 1. L'étape 2bis comprend la réaction de l'ester 3 avec le bis(pinacol)borane en présence d'un catalyseur au palladium tel que (acétate de palladium + dppf) pour donner le boronate 6. L'étape 3 comprend une réaction de Suzuki telle que décrite pour le schéma 1. L'étape 3bis comprend une réaction de Suzuki suivie d'une saponification (telles que décrites pour le schéma 1) selon un mode « one pot ». Steps 1, 2 and 4 of Scheme 2 are as described for Scheme 1. Step 2bis comprises the reaction of Ester 3 with bis (pinacol) borane in the presence of a palladium catalyst such as (acetate palladium + dppf) to give boronate 6. Step 3 comprises a Suzuki reaction as described for Scheme 1. Step 3a comprises a Suzuki reaction followed by saponification (as described for Scheme 1 ) in a "one pot" mode.
Selon un second mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un hétérocycle éventuellement substitué, lié au phényle central par un atome de carbone, et A est absent, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 3 ou le schéma 4. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse d'acides de formula (I) dans laquelle Cy représente d'autres hétérocycles éventuellement substitués. According to a second embodiment, the compounds of formula (I) in which Cy represents an optionally substituted heterocycle bonded to the central phenyl by a carbon atom, and A is absent, may be prepared as described in Scheme 3 or the scheme. 4. Those skilled in the art will understand that this embodiment, described for an optionally substituted indole heterocycle, also applies to synthesis. of acids of formula (I) in which Cy represents other optionally substituted heterocycles.
Ri = (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; (Ci-C4)alcoxy ; (C3-C6)cycloalkyle ; phényle ; halogène ; R 1 = (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); (Ci-C 4) alkoxy; (C 3 -C 6) cycloalkyl; phenyl; halogen;
Rj = hydrogène ou (Ci-C4)alkyle ; R 1 = hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;
p = 0,1 ou 2.  p = 0.1 or 2.
Les étapes du schéma sont telles que décrites pour le schéma 2. The steps of the scheme are as described for Scheme 2.
Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.  Ri, Rj and p are as defined for Scheme 3.
Les étapes 1, 2 et 2bis du schéma 4 sont telles que décrites pour le schéma 3. L'étape 3 correspond à l'étape 3bis décrite pour le schéma 2. Steps 1, 2 and 2bis of Scheme 4 are as described for Scheme 3. Step 3 corresponds to Step 3bis described for Scheme 2.
Selon un troisième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un hétérocycle éventuellement substitué, lié au phényle central par un atome d'azote, et A est absent, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 5 ou le schéma 6. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse d'acides de formula (I) dans laquelle Cy représente d'autres hétérocycles éventuellement substitués. According to a third embodiment, the compounds of formula (I) in which Cy represents an optionally substituted heterocycle bonded to the central phenyl by a nitrogen atom, and A is absent, may be prepared as described in scheme 5 or Scheme 6. Those skilled in the art will understand that this embodiment, described for an optionally substituted indole heterocycle, also applies to the synthesis of acids of formula (I) in which Cy represents other optionally substituted heterocycles .
Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3. Ri, Rj and p are as defined for Scheme 3.
Les étapes 1 à 4 du schéma 5 sont telles que décrites pour le schéma 1. Steps 1-4 of Scheme 5 are as described for Scheme 1.
Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.  Ri, Rj and p are as defined for Scheme 3.
L'étape 1 est telle que décrite pour le schéma 1. L'étape Ibis comprend le couplage de l'indole 13 avec un bromobenzène par une réaction de Buchwald en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, pour donner le bromure de phényle 14. L'étape 2 comprend le couplage de l'ester 2 avec le bromure de phényle 14 par une réaction de Buchwald en présence d'une base telle que le carbonate de césium, d'un catalyseur au palladium tel que Pd2(dba)3, et d'un composé de phosphore tel que Xantphos, pour donner le composé 15. Ce composé 15 est ensuite saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché. Step 1 is as described for Scheme 1. Step Ibis comprises coupling of indole 13 with bromobenzene by a Buchwald reaction in the presence of a base such as potassium carbonate, to give bromide of phenyl 14. Step 2 comprises the coupling of the ester 2 with the phenyl bromide 14 by a Buchwald reaction in the presence of a base such as cesium carbonate, a palladium catalyst such as Pd 2 (dba) 3 , and a phosphorus compound such as Xantphos, to give the compound 15. This compound is then saponified according to a procedure well known to those skilled in the art to give the desired azetidine-3-carboxylic acid .
Selon un quatrième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un hétérocycle éventuellement substitué, et A représente un groupe -S02-, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 7. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse d'acides de formule (I) dans laquelle Cy représente d'autres hétérocycles éventuellement substitués. According to a fourth embodiment, the compounds of formula (I) in which Cy represents an optionally substituted heterocycle, and A represents a group -SO 2 -, can be prepared as described in scheme 7. It will be understood by those skilled in the art that this embodiment, described for an optionally substituted indole type heterocycle, also applies to the synthesis of acids of formula (I) in which Cy represents other optionally substituted heterocycles.
Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.  Ri, Rj and p are as defined for Scheme 3.
L'étape 1 est telle que décrite pour le schéma 1. L'étape Ibis comprend la réaction de l'indole 13 avec un chlorure de bromobenzènesulfonyle, pour donner le composé 16. Les étapes 2 et 3 sont telles que décrites pour le schéma 6.  Step 1 is as described for Scheme 1. Step E1 comprises reacting indole 13 with bromobenzenesulfonyl chloride to give compound 16. Steps 2 and 3 are as described for Scheme 6 .
Selon un cinquième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NRaRb peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 8. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse de composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un autre hétérocycle éventuellement substitué ou bien un phényle éventuellement substitué. Schéma 8 According to a fifth embodiment, the compounds of formula (I) in which R represents a group -NRaRb may be prepared as described in scheme 8. The skilled person will understand that this embodiment, described for a heterocycle type optionally substituted indole, also applies to the synthesis of compounds of formula (I) in which Cy represents another optionally substituted heterocycle or an optionally substituted phenyl. Figure 8
3 3
Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.  Ri, Rj and p are as defined for Scheme 3.
Les étapes 1 à 4 du schéma 8 sont telles que décrites pour le schéma 5. L'étape 5 est une étape conventionnelle de formation d'amide à partir de l'acide carboxylique correspondant.  Steps 1-4 of Scheme 8 are as described for Scheme 5. Step 5 is a conventional amide-forming step from the corresponding carboxylic acid.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les intermédiaires de préparation des composés de formule (I). Ces intermédiaires répondent à la formule (V) : According to another aspect, the invention relates to intermediates for preparing the compounds of formula (I). These intermediates correspond to formula (V):
dans laquelle R R2, A, Cy et n sont tels que définis pour la formule (I) et R' représente un (Ci-C6)alkyle ou un groupe -(CH2)n-NRi5Ri6 dans lequel R15 et R16 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (Ci-C4)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle. wherein RR 2 , A, Cy and n are as defined for formula (I) and R 'represents a (C 1 -C 6 ) alkyl or a - (CH 2 ) n -NR 1 R 5 group in which R 15 and R 16 each independently represent hydrogen, (Ci-C 4) alkyl or a (C 3 -C 6) cycloalkyl.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. The following examples of preparation of compounds according to formula (I) will allow a better understanding of the invention.
Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les abréviations suivantes ont été utilisées :  In these examples, which are not limiting to the scope of the invention, the term "preparation" means the examples describing the synthesis of intermediate compounds and "examples" those describing the synthesis of compounds of formula (I) according to invention. The following abbreviations have been used:
AcOEt acétate d'éthyle  AcOEt ethyl acetate
A1C13 chlorure d'aluminium A1C1 3 aluminum chloride
CaC03 carbonate de calcium CaC0 3 calcium carbonate
CDCI3 chloroforme deutéré  CDCl3 deuterated chloroform
CHCI3 chloroforme  CHCI3 chloroform
CsF fluorure de césium  CsF cesium fluoride
Cul iodure cuivreux  Cuprous iodide ass
Cu(OAc)2.H20 acétate de cuivre monohydrate Cu (OAc) 2 .H 2 0 copper acetate monohydrate
DCM dichlorométhane  DCM dichloromethane
DIAD diisopropyl azodicarboxylate  DIAD diisopropyl azodicarboxylate
DIPEA N,N-diisopropyléthylamine  DIPEA N, N-diisopropylethylamine
DMA diméthylamine  DMA dimethylamine
DMAP 4-diméthylaminopyridine  DMAP 4-dimethylaminopyridine
DME diméthyl éther  DME dimethyl ether
DMF N,N-diméthylformamide  DMF N, N-dimethylformamide
DMSO diméthylsulfoxyde  DMSO dimethylsulfoxide
dppf 1 , 1 '-Bis(diphénylphosphino)ferrocène EDCI l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide éq équivalent dppf 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide eq equivalent
EtOH éthanol  EtOH ethanol
Et3N triéthylamine And 3 N triethylamine
h heure h h
HATU ( 1 -[Bis(diméthylamino)méthylène] - 1 H- 1 ,2,3 -triazolo[4,5-b] - pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)  HATU (1 - [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)
HC1 acide chlorhydrique  HC1 hydrochloric acid
HOBt 1-hydroxybenzotriazole  HOBt 1-hydroxybenzotriazole
K2C03 carbonate de potassium K 2 C0 3 potassium carbonate
Kl iodure de potassium  K iodide of potassium
KOH potasse  KOH potash
K3PO4 phosphate de potassium K 3 PO 4 potassium phosphate
LC-MS spectroscopie de masse par chromatographie liquide LiHMDS bis(triméthylsilyl)amidure de lithium  LC-MS mass spectroscopy by liquid chromatography LiHMDS bis (trimethylsilyl) lithium amide
LiOH hydroxyde de lithium  LiOH lithium hydroxide
MeOH méthanol  MeOH methanol
MgS04 sulfate de magnésium MgSO 4 magnesium sulfate
min minute min minute
mL millilitre mL milliliter
mmol millimole mmol millimole
NaBH3CN cyanoborohydrure de sodium NaBH 3 CN sodium cyanoborohydride
NaCl chlorure de sodium  NaCl sodium chloride
Na2C03 carbonate de sodium Na 2 CO 3 sodium carbonate
NaH hydrure de sodium NaH sodium hydride
NH4CI chlorure d'ammonium NH 4 Cl ammonium chloride
NaHC03 hydrogénocarbonate de sodium NaHC0 3 Sodium hydrogencarbonate
NaI04 periodate de sodium NaI0 4 sodium periodate
NaOH soude  NaOH soda
Na2S04 sulfate de sodium Na 2 S0 4 sodium sulfate
Na2S205 métabisulfite de sodium Na 2 S 2 0 5 sodium metabisulfite
NMM N-methylmorpholine  NMM N-methylmorpholine
NMP N-méthylpyrrolidone  NMP N-methylpyrrolidone
Pd2(dba)3 tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 [l,l '-Bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II), complexe (1: 1) avec le dichlorométhane Pd 2 (dba) 3 tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 [1,1 '-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), complex (1: 1) with dichloromethane
Pd(PPh3)4 tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Pd(PPh3)2Cl2 bis(triphénylphosphine)dichloropalladium(II) Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (II)
Pf point de fusion  Pf melting point
PPh3 triphénylphosphine PPh 3 triphenylphosphine
PTFE polytétrafluoroéthylène  PTFE polytetrafluoroethylene
Rdt rendement  Yield yield
TA température ambiante  RT ambient temperature
TBAF fluorure de tétra-n-butylammonium  TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
TFA acide trifluoroacétique  TFA trifluoroacetic acid
THF tétrahydrofurane  THF tetrahydrofuran
XantPhos 4,5-Bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) lH ont été réalisés à l'aide d'un spectromètre Bruker Avance 400 MHz microBay (aimant de 9,4 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBFO, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H ou d'un spectromètre Bruker Avance 500 MHz microBay (aimant de 11,7 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBI, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H, ou d'un spectromètre Bruker DPX 300 MHz (aimant de 7,05 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBFO, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H. Les déplacements chimiques (δ), calculés par rapport au TMS (tétraméthylsilane), sont exprimés en partie par million (ppm). On indique, pour chaque signal, le nombre de protons et la forme du signal (s pour singulet, se pour singulet élargi, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, ddd pour doublet dédoublé dédoublé; dt pour triplet dédoublé; t pour triplet, q pour quadruplet, quin pour quintuplet, m pour multiplet, hept pour heptuplet). La fréquence de travail (en MHz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. XantPhos 4,5-Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene The 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were made using a Bruker Avance 400 MHz microBay spectrometer (9.4 Tesla magnet) , equipped with a BBFO measurement probe, multi cores with a diameter of 5 mm, a Z gradient and a 2 H lock or a Bruker Avance 500 MHz microBay spectrometer (11.7 Tesla magnet), equipped with a probe BBI, multi-core 5 mm diameter, Z-gradient and 2 H lock, or 300 MHz Bruker DPX spectrometer (7.05 Tesla magnet), with BBFO multi-core measuring probe 5 mm diameter, Z gradient and 2 H lock. Chemical shifts (δ), calculated relative to TMS (tetramethylsilane), are expressed in parts per million (ppm). For each signal, the number of protons and the form of the signal are given (s for singlet, s for widened singlet, d for doublet, dd for doublet split, ddd for doublet split double, dt for triplet split, t for triplet, q for quadruplet, quin for quintuplet, m for multiplet, hept for heptuplet). The working frequency (in MHz) and the solvent used are indicated for each compound.
Les spectres de masse (LC-MS) ont été réalisés à l'aide d'un spectromètre Acquity UPLC-UV-MS de marque Waters équipé d'une colonne Acquity UPLC BEH Cl 8 ayant les caractéristiques suivantes : 50x2, 1mm 1,7 μιη; 0,8 mL/min - 45 °C ; 210 260 nm ; éluant H20+CH3COOH 0,1 (A)/MeCN+CH3COOH 0,1 (B); gradient 5-95% en B en 2,5 min puis 95% en B jusqu'à 3 min / 5 min. La température ambiante est de 20°C ± 5°C. The mass spectra (LC-MS) were performed using a Waters-branded Acquity UPLC-UV-MS spectrometer equipped with a BEH Cl 8 Acquity UPLC column with the following characteristics: 50x2, 1mm 1.7 μιη; 0.8 mL / min - 45 ° C; 210 260 nm; eluent H 2 O + CH 3 COOH 0.1 (A) / MeCN + CH 3 COOH 0.1 (B); gradient 5-95% in B in 2.5 min then 95% in B up to 3 min / 5 min. The ambient temperature is 20 ° C ± 5 ° C.
Préparation 1 : chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 1: methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride
Le composé a été préparé selon le mode opératoire décrit à la route 36 du document WO 2009/135842.  The compound was prepared according to the procedure described in Route 36 of WO 2009/135842.
Préparation 2 : l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthylePreparation 2: Methyl 1- (5-bromo-3-methylphenyl) azetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 250 ml, avec agitation magnétique et réfrigérant, ont été introduits 92,94 g (285,24 mmol ; 4,00 éq) de carbonate de césium, 17,82 g (71,31 mmol ; 1,00 éq) de 3,5-dibromotoluène, 108 mL de toluène, 1,31 g (1,43 mmol ; 0.02 éq) de Pd2(dba)3 et 2,48 g (4,28 mmol ; 0,06 éq) de XantPhos. Le mélange réactionnel a été porté à 60°C, puis 10,81 g (71,31 mmol ; 1,00 éq) de chlorhydrate d'azétidine-3-earboxylate de méthyle (préparation 1) ont été additionnés par fractions. Le milieu réactionnel a été chauffé à 100°C toute une nuit. Après refroidissement, le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau, extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques ont été réunies, lavées à l'eau jusqu'à pH neutre, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous pression réduite pour donner 22,3g d'un liquide ocre. Ce résidu a été purifié par flash- chromatographie sur silice (colonne Interchim 800 g) par un éluant cyclohexane / dichlorométhane 75/25 (dépôt dans éluant). Les fractions contenant le produit visé sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 10,55 g du composé du titre sous la forme d'une huile liquide jaune. In a 250 ml flask with magnetic stirring and coolant, 92.94 g (285.24 mmol, 4.00 eq) of cesium carbonate, 17.82 g (71.31 mmol, 1.00 eq. ) of 3,5-dibromotoluene, 108 mL of toluene, 1.31 g (1.43 mmol, 0.02 eq) of Pd 2 (dba) 3 and 2.48 g (4.28 mmol, 0.06 eq) of xantphos. The reaction mixture was brought to 60 ° C., then 10.81 g (71.31 mmol, 1.00 eq) of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (Preparation 1) were added in fractions. The reaction medium was heated at 100 ° C overnight. After cooling, the reaction medium was poured into water, extracted twice with ethyl acetate, and then the organic phases were combined, washed with water to neutral pH, and then dried over sodium sulfate. magnesium, filtered, concentrated under reduced pressure to give 22.3 g of an ocher liquid. This residue was purified by flash chromatography on silica (800 g Interchim column) with a 75/25 cyclohexane / dichloromethane eluent (deposit in eluent). The fractions containing the target product are combined and then evaporated under reduced pressure to give 10.55 g of the title compound as a yellow liquid oil.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (dd, 7=7.6, 5.8 Hz, 2 H) 4.02 (dd, 7=8.6, 7.6 Hz, 2 H) 6.24 (s, 1 H) 6.41 (t, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3H) 3.86 (dd, 7 = 7.6, 5.8 Hz, 2H) 4.02 (dd, δ = 8.6, 7.6 Hz, 2H) 6.24 (s, 1H) 6.41 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.68 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 284 LC-MS: mz (M + H) + : 284
Préparation 3: l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 3 Methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir du 1,3- dibromobenzène pour donner 10,69 g de composé du titre sous la forme d'une huile jaune qui cristallise lentement.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 2 from 1,3-dibromobenzene to give 10.69 g of the title compound as a yellow oil which crystallizes slowly.
Rdt : 45%. XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.89 (dd, 7=7.6, 5.8 Hz, 2 H) 4.04 (dd, 7=8.7, 7.5 Hz, 2 H) 6.43 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.61 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.84 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.11 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). Yield: 45%. X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3H) 3.89 (dd, 7 = 7.6, 5.8 Hz, 2H) 4.04 (dd, 7 = 8.7 , 7.5 Hz, 2 H) 6.43 (dd, 7 = 8.2, 2.3 Hz, 1H) 6.61 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.84 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 7.11 (t , 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 270. LC-MS: m / z (M + H) + : 270.
Préparation 4: N,N-diméthyl-3-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5- (trifluorométhyl)aniline Preparation 4: N, N-dimethyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5- (trifluoromethyl) aniline
Dans un ballon de 50ml, ont été introduits 600 mg (2,50 mmol ; 1,00 éq) de 3-amino-5- bromo-l-trifluorométhylbenzène, puis 1 028 mg (12,50 mmol ; 5,00 éq) de formaldéhyde, et enfin 4g d'acétonitrile. Le mélange réactionnel a été porté à 30°C. On a laissé 30 min, puis 314,21 mg (5,00 mmol ; 2,00 éq.) de cyanoborohydrure de sodium ont été additionnés et une minute après 900μί d'acide acétique ; une forte effervescence a été constatée. Le milieu réactionnel a été agité à 35 °C pendant 3h. Ensuite le pH initial de 10,9 a été ramené à 7,9 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. Le milieu a été évaporé sous vide puis extrait 4 fois à l'éther. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash- chromatographie sur silice (colonne Merck de 30g de Si02 15-40μιη) par un éluant toluène 100% (dépôt liquide dans éluant). Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 481 mg de 3-diméthylamino-5- bromo-l-trifluorométhylbenzène sous la forme d'un liquide incolore In a 50 ml flask was added 600 mg (2.50 mmol, 1.00 eq) of 3-amino-5-bromo-1-trifluoromethylbenzene, followed by 1028 mg (12.50 mmol, 5.00 eq). of formaldehyde, and finally 4g of acetonitrile. The reaction mixture was brought to 30 ° C. 30 min, then 314.21 mg (5.00 mmol, 2.00 eq) of sodium cyanoborohydride were added and one minute after 900 μί of acetic acid; a strong effervescence has been noted. The reaction medium was stirred at 35 ° C for 3h. Then the initial pH of 10.9 was reduced to 7.9 by addition of 1N hydrochloric acid. The medium was evaporated under vacuum and extracted 4 times with ether. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (Merck column of 30 g of SiO 2 15-40 μm) with a 100% toluene eluent (liquid deposit in eluent). The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 481 mg of 3-dimethylamino-5-bromo-1-trifluoromethylbenzene as a colorless liquid
Rdt : 72%. Yield: 72%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.98 (s, 6H) 6.78 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.04 (s, 1H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.98 (s, 6H) 6.78 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.04 (s, 1H).
Dans un ballon de 10 mL, une solution de 3 mL de dioxane, de 35,00 mg (0,16 mmol ; 0,09 éq) d'acétate de palladium et de 98,00 mg (0,18 mmol ; 0,10 éq) de ligand dppf a été préparée et agitée pendant 35 min. Pendant ce temps, dans un ballon de 50 mL, ont été additionnés 469,00 mg (1,75 mmol ; 1,00 éq.) de 3-diméthylamino-5-bromo-l- trifluorométhylbenzène, puis 445,00 mg (1,75 mmol ; 1,00 éq.) de bis(pinacol)borane, et 5ml de dioxane. Puis ont été ajoutés 600,00 mg (6,11 mmol ; 3,49 éq.) d'acétate de potassium et 1,5 mL de dioxane. Le mélange réactionnel a été porté à 100°C, puis on a ajouté la solution de catalyseur préalablement préparée. Le milieu a été agité à 120°C pendant 5h. La solution marron foncé a été filtrée sur autocup PTFE puis rincée au dichlorométhane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 551 mg de composé du titre utilisé tel quel. Rdt : quantitatif. In a 10 mL flask, a solution of 3 mL of dioxane, 35.00 mg (0.16 mmol, 0.09 eq) of palladium acetate and 98.00 mg (0.18 mmol; 10 eq) of dppf ligand was prepared and stirred for 35 min. Meanwhile, in a 50 mL flask was added 469.00 mg (1.75 mmol, 1.00 eq) of 3-dimethylamino-5-bromo-1-trifluoromethylbenzene, followed by 445.00 mg (1 75 mmol, 1.00 eq.) Of bis (pinacol) borane and 5 ml of dioxane. Then 600.00 mg (6.11 mmol, 3.49 eq.) Of potassium acetate and 1.5 mL of dioxane were added. The reaction mixture was brought to 100 ° C and then the previously prepared catalyst solution was added. The medium was stirred at 120 ° C for 5h. The dark brown solution was filtered on PTFE autocup and then rinsed with dichloromethane. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 551 mg of the title compound used as is. Yield: quantitative.
Préparation 5: l-r3-r3-(diméthylamino)-5-(trifluorométhyl)phényl1-5-méthyl- phenyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 5: Methyl 1-r3-r3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl-5-methylphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur pour micro-ondes de 10 mL à fond conique, ont été introduits : 94 mg (0,33 mmol ; 1,00 éq) de l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2), 105 mg (0,33 mmol ; 1,00 éq) de N,N-diméthyl-3-(4,4,5,5- tetrémethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluorométhyl)aniline (préparation 4), puis 4 mL de DME. Le milieu a été mis sous argon, puis 333 d'une solution de carbonate de potassium 2,0 mol/L (0,67 mmol, 2,00 éq) et 13,6 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,02 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes lhl5 à 120°C. In a 10 mL microwave reactor with conical bottom, were introduced: 94 mg (0.33 mmol, 1.00 eq) of 1- (5-bromo-3-methylphenyl) azetidine-3-carboxylate. Methyl (Preparation 2), 105 mg (0.33 mmol, 1.00 eq) N, N-dimethyl-3- (4,4,5,5-tetremethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) ) -5- (trifluoromethyl) aniline (Preparation 4), then 4 mL of DME. The medium was put under argon, then 333 of a solution of potassium carbonate 2.0 mol / L (0.67 mmol, 2.00 eq) and 13.6 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.02 mmol, 0.05 eq) was added. The reactor was sealed and the soluble reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves at 120 ° C.
Le milieu réactionnel a été dilué avec HC1 IN jusqu'à pH 6. Il a ensuite été extrait par de l'acétate d'éthyle, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice (colonne Merck 15g / dépôt liquide dans dichlorométhane) à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle 9/1) de 99/1 à 0/100. Les fractions contenant le produit visé sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 110 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The reaction medium was diluted with 1N HCl to pH 6. It was then extracted with ethyl acetate and washed with brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (Merck 15g column / liquid deposit in dichloromethane) using a cyclohexane / cyclohexane / ethyl acetate 9/1 gradient of 99/1 to 0/100. . The fractions containing the target product are combined and then evaporated under reduced pressure to give 110 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 84 %. Yield: 84%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.93 (s, 6 H) 3.45-3.50 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.94 - 4.08 (m, 4 H) 6.21 (s, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.27 (s, 3H) 2.93 (s, 6H) 3.45-3.50 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.94 - 4.08 (m, H) 6.21 (s, 1H) 6.35 (s, 1H) 6.70 (s, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.02 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 393. LC-MS: mz (M + H) + : 393.
Préparation 6: l-r3-méthyl-5-r3-(trifluorométhoxy)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 6: methyl 1-r3-methyl-5-r3- (trifluoromethoxy) phenylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) et 1,25 éq d'acide 3-(trifluorométhoxy)benzèneboronique. On a obtenu 188 mg de composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 5, by reaction between methyl 1- (5-bromo-3-methylphenyl) -azetidine-3-carboxylate (preparation 2) and 1.25 eq of acid 3 - (trifluoromethoxy) benzeneboronic. 188 mg of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
Rdt : 45 . XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.52-3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.04Yield: 45. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.36 (s, 3H) 3.52-3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3H) 4.04
- 4.18 (m, 4 H) 6.31 (s, 1 H) 6.42 (t, 7=1.7 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.12-7.20 (m, 1 H) 7.36- 4.18 (m, 4H) 6.31 (s, 1H) 6.42 (t, 7 = 1.7 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.12-7.20 (m, 1H) 7.36
- 7.41 (m, 1 H) 7.43 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H). 7.41 (m, 1H) 7.43 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.45-7.51 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 366. LC-MS: m / z (M + H) + : 366.
Préparation 7: l-r3-(3-isopropylphényl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 7: methyl 1-r3- (3-isopropylphenyl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) et 1,25 éq d'acide 3-isopropylphénylboronique ; le milieu a été irradié lh à 120°C pour donner 171 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 5, by reaction between methyl 1- (5-bromo-3-methylphenyl) -azetidine-3-carboxylate (preparation 2) and 1.25 eq of acid 3 isopropylphenylboronic; the medium was irradiated at 120 ° C to give 171 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 63%. Yield: 63%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.24 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.95 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, 7=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.07 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.21 (d, 7=7.4 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.24 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.29 (s, 3 H) 2.95 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.91 (dd, 7 = 7.4, 6.0 Hz, 2H) 4.07 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 6.27 (s, 1H) 6.43 - 6.48 (m) , 1H) 6.79 (s, 1H) 7.21 (d, 7 = 7.4 Hz, 1H) 7.30 - 7.37 (m, 1H) 7.37 - 7.42 (m, 1H) 7.42 - 7.46 (m, 1H) .
LC-MS : m/z (M+H)+: 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Préparation 8 : l-r3-méthyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylphényl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 8: Methyl 1-r3-methyl-5- (3-pyrrolidin-1-ylphenyl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) et 1,00 éq de l-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]pyrrolidine, pour donner 216 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 5, by reaction between methyl 1- (5-bromo-3-methylphenyl) -azetidine-3-carboxylate (Preparation 2) and 1.00 eq. 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidine to give 216 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.97 - 2.05 (m, 4 H) 2.35 (s, 3 H) 3.28 - 3.38 (m, 4 H) 3.51-3.61 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 4 H) 6.27 (s, 1 H) 6.48 (t, 7=1.7 Hz, 1 H) 6.55 (dd, 7=8.3, 2.5 Hz,l H) 6.71 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 7.25 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 1.97 - 2.05 (m, 4H) 2.35 (s, 3 H) 3.28 - 3.38 (m, 4H) 3.51-3.61 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 4.01 - 4.15 (m, 4H) 6.27 (s, 1H) 6.48 (t, 7 = 1.7 Hz, 1H) 6.55 (dd, 7 = 8.3, 2.5Hz, 1H) 6.71 ( t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.80 - 6.86 (m, 2H) 7.25 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
Préparation 9 : l-r3-méthyl-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 9: methyl 1-r3-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur de 20 mL résistant aux micro-ondes, ont été introduits 1,74g de l-(5- bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2 ; 6,14 mmol ; 1,00 éq) et 10 mL de 1,4-dioxane. Le milieu a été dégazé à l'argon puis 150 mg de Pd(dppi)Cl2,CH2Cl2 (0,18 mmol ; 0,03 éq), 1,81g d'acétate de potassium (18,41 mmol ; 3,00 éq) et 1,71g de bis(pinacol)borane (6,75 mmol; 1,10 eq) ont été additionnés. Le mélange réactionnel a de nouveau été dégazé à l'argon puis a été irradié 2h à 120°C aux micro-ondes. Le mélange a ensuite été purifié par flash chromatographie (colonne Interchim 200 g) à l'aide d'un gradient Cyclohexane / (Cyclohexane / acétate d'éthyle 8/2) de 100/0 à 25/75. Les fractions contenant le produit visé sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 1,63 g de composé du titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 80%. In a microwavable 20 mL reactor, 1.74 g of methyl 1- (5-bromo-3-methylphenyl) azetidine-3-carboxylate (preparation 2, 6.14 mmol; 1.00 eq) and 10 mL of 1,4-dioxane. The medium was degassed with argon then 150 mg of Pd (dppi) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.18 mmol, 0.03 eq), 1.81 g of potassium acetate (18.41 mmol; 3.00 eq) and 1.71 g of bis (pinacol) borane (6.75 mmol, 1.10 eq) were added. The reaction mixture was again degassed with argon and then irradiated for 2 hours at 120 ° C. in the microwaves. The mixture was then purified by flash chromatography (Interchim column 200 g) using a gradient Cyclohexane / (Cyclohexane / ethyl acetate 8/2) from 100/0 to 25/75. The fractions containing the target product are combined and then evaporated under reduced pressure to give 1.63 g of the title compound as a yellow solid. Yield: 80%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.27 (s, 12 H) 2.23 (s, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 4.02 (dd, 7=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.27 (s, 12H) 2.23 (s, 3H) 3.57 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.79 - 3.88 (m, 2H) H) 4.02 (dd, δ = 8.4, 7.3 Hz, 2H) 6.40 (s, 1H) 6.51 (s, 1H) 6.87 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 332. Préparation 10 : l-r3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl1azétidine- 3-carboxylate de méthyle LC-MS: mz (M + H) + : 332. Preparation 10: 1- (3,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate methyl
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 9 à partir de l-(3- bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), pour donner 9,76 g du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 9 from methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3), to give 9.76 g of the title compound in the form of a pale yellow solid.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.28 (s, 12 H) 3.31 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 4.04 (dd, 7=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.58 (dd, 7=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.70 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=7.3 Hz, 1 H) 7.19 (t, 7=7.7 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.28 (s, 12H) 3.31 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 2H) 4.04 (dd, 7 = 8.4, 7.3 Hz, 2H) 6.58 (dd, 7 = 8.4, 2.6 Hz, 1H) 6.70 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 7.04 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H) 7.19 (t , 7 = 7.7 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 318. LC-MS: mz (M + H) + : 318.
Préparation 11 : l-r3-r3-(difluorométhoxy)phényl1-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 11: methyl 1-r3-r3- (difluoromethoxy) phenyl-5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur de 10 mL résistant aux micro-ondes, ont été introduits 93 mg de 1- bromo-3-(difluorométhoxy)benzène (0,42 mmol ; 1,00 éq) puis successivement 142 mg d'acide l-[3-méthyl-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique (préparation 9 ; 0,42 mmol ; 1,00 éq) dissout dans 4 mL de DME, 3.4 mg de Pd(dppi)Cl2,CH2Ci2 (0,01 éq.) et enfin 127 mg de CsF (0,83 mmol ; 2,00 éq). Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes lh à 120°C. Le milieu réactionnel a ensuite été repris à l'acétate d'éthyle et à l'eau en ajustant le pH à 6, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie (Biotage 10 g silice 15 -40 μιη / dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un gradient Cyclohexane / Dichlorométhane de 0% à 100%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 99 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a microwave-resistant 10 ml reactor, 93 mg of 1-bromo-3- (difluoromethoxy) benzene (0.42 mmol, 1.00 eq) and then 142 mg of l- [3 acid were successively introduced. methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Preparation 9, 0.42 mmol, 1.00 eq) in 4 mL of DME, 3.4 mg of Pd (DPPI) Cl 2, CH 2 Cl 2 (0.01 eq.) and finally 127 mg of CsF (0.83 mmol; 2.00 eq). The reaction mixture was irradiated with microwaves at 120 ° C. The reaction medium was then taken up in ethyl acetate and water, adjusting the pH to 6, and then extracted with ethyl acetate. and washed with brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (Biotage 10 g silica 15 -40 μιη / liquid deposit in dichloromethane) using a Cyclohexane / Dichloromethane gradient from 0% to 100%. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 99 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 33%. Yield: 33%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 6.18 (s, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.43 (t, 7=74 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 1H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.92 - 4.02 (m, 4H) 6.18 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 6.43 (t, 7 = 74 Hz, 1H) 6.68 (s, 1H) 6.93 - 6.96 (m, 1H) 7.19 - 7.31 (m, 3H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 348. LC-MS: m / z (M + H) + : 348.
Préparation 12 : l-r3-méthyl-5-(3-morpholinophényl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 12: methyl 1-r3-methyl-5- (3-morpholinophenyl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 11 à partir de 4-(3- bromophenyl)morpholine, pour donner 201 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 11 from 4- (3-bromophenyl) morpholine, to give 201 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.25 (m, 4 H) 3.49 - 3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 4 H) 4.01 - 4.16 (m, 4 H) 6.28 (s, 1 H) 6.44 (t, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.25 (m, 4 H) 3.49 - 3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 ( m, 4H) 4.01 - 4.16 (m, 4H) 6.28 (s, 1H) 6.44 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 6.85 - 6.92 (m, 1H) 7.02 - 7.10 (m, 2H) 7.27 - 7.35 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 367. LC-MS: m / z (M + H) + : 367.
Préparation 13 : l-r3-(3,5-ditert-butylphényl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 13: Methyl 1-r3- (3,5-ditert-butylphenyl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le l-[3-méthyl-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 9), 1,25 éq de l-bromo-3,5-di-tert-butylbenzène, 1,50 éq de solution de carbonate de potassium et 0,01 éq de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2, pour donner 125 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 5, by reaction between 1- [3-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) methyl phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 9), 1.25 eq of 1-bromo-3,5-di-tert-butylbenzene, 1.50 eq of potassium carbonate solution and 0.01 eq of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 , to give 125 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.33 - 1.40 (m, 18 H) 2.36 (s, 3 H) 3.57 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 6.28 (s, 1 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.35 (s, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+: 394. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.33 - 1.40 (m, 18 H) 2.36 (s, 3H) 3.57 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, H) 6.28 (s, 1H) 6.41 - 6.47 (m, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.35 (s, 2H) 7.39-7.44 (m, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 394.
Préparation 14j l-r3-r3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Methyl 14-methyl-5- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le l-[3-méthyl-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 9), 1,10 éq de l-bromo-3-iluoro-5- (triiluorométhyl)benzène, et 0,01 éq de Pd(dppi)Cl2,CH2Cl2, et le milieu a été irradié 2 x lh à 110°C pour donner 352 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 74%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 5, by reaction between 1- [3-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 9), 1.10 eq of 1-bromo-3-iluoro-5- (triiluoromethyl) benzene, and 0.01 eq of Pd (dppi) Cl 2 , CH 2 Cl 2 , and the medium was irradiated 2x1h at 110 ° C to give 352 mg of the title compound as a colorless oil. Yield: 74%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 6.31 - 6.35 (m, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 6.31 - 6.35 ( m, 1H) 6.40 (s, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.24 - 7.30 (m, 1H) 7.39 - 7.46 (m, 1H) 7.56 - 7.61 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 368. LC-MS: m / z (M + H) + : 368.
Préparation 15 : l-r3-méthyl-5-(l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 15: methyl 1-r3-methyl-5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction de 1- [3-méthyl-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 9), 1,50 éq de 6-bromo-l,l,4,4-tetraméthyl-l,2,3,4- tétrahydronaphthalène, 3 éq de carbonate de potassium en poudre et 0,02 éq de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2, et le milieu a été irradié 15 min à 150°C pour donner 196 mg de composé du titre sous la forme d'une pâte jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 5, by reaction of 1- [3-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ] azetidine-3-carboxylic acid methyl ester (preparation 9), 1.50 eq of 6-bromo-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 3 eq of potassium carbonate powder and 0.02 eq of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 , and the medium was irradiated 15 min at 150 ° C to give 196 mg of the title compound as a yellow paste.
Rdt : 61%. Yield: 61%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.26 (s, 6H) 1.29 (s, 6H) 1.66 (s, 4H) 2.29 (s, 3 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, 7=7.2, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.46 (d, 7=1.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.26 (s, 6H) 1.29 (s, 6H) 1.66 (s, 4H) 2.29 (s, 3H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.91 (dd, 7 = 7.2, 5.9 Hz, 2H) 4.01 - 4.09 (m, 2H) 6.25 (s, 1H) 6.40 (s, 1H) 6.75 (s, 1H) 7.27 - 7.33 (m, 1H) 7.33 - 7.38 (m, 1H) 7.46 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 392. LC-MS: m / z (M + H) + : 392.
Préparation 16j l-r5-(l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation Methyl 1- (5-l, 4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le l-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10), 1,50 éq de 6-bromo-l,l,4,4-tétraméthyl-l,2,3,4- tétrahydronaphthalène, 3 éq de carbonate de potassium en poudre et 0,03 éq de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2, et le milieu a été irradié 15 min à 125°C pour donner 234 mg de composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 5, by reaction between 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine. 3-carboxylate methyl (Preparation 10), 1.50 eq of 6-bromo-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 3 eq of potassium carbonate powder and 0.03 eq of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 , and the medium was irradiated 15 min at 125 ° C to give 234 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 1.29 (s, 6 H) 1.66 (s, 4H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.43 (dd, 7=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 1 H) 6.93 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.24 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 1.29 (s, 6 H) 1.66 (s, 4H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 2H) 4.03 - 4.12 (m, 2H) 6.43 (dd, 7 = 7.7, 1.9 Hz, 1H) 6.57 - 6.62 (m, 1H) 6.93 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.24 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.30 - 7.35 (m, 1H) 7.35 - 7.40 (m, 1H) 7.47 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 378. LC-MS: m / z (M + H) + : 378.
Préparation 17 : l-r3-(3,5-ditert-butylphényl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 17: methyl 1-r3- (3,5-ditert-butylphenyl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 351 mg de l-bromo-3,5-di-tert- butylbenzène (1,30 mmol ; 1,30 éq.), 319 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 1,00 mmol ; 1,00 éq.) et 4 ml de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon (soluble orange). Ensuite 41 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,05 mmol; 0,05 éq.) et 415 mg de K2C03 (3,00 mmol ; 3.00 éq.) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114°C pendant 22h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie (Merck 15g 8ΐ1ίΰε15-40μιη / dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane 9v/ acétate d'éthyle lv) de 1% à 50%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 236 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a 12 mL QTube reactor were added 351 mg of 1-bromo-3,5-di-tert-butylbenzene (1.30 mmol, 1.30 eq), 319 mg of 1- [3- (4, Methyl 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10, 1.00 mmol, 1.00 eq.) And 4 ml of dioxane. The medium was purged under vacuum and under argon (soluble orange). Then 41 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.05 mmol, 0.05 eq) and 415 mg of milled K 2 CO 3 (3.00 mmol, 3.00 eq) were added, then the reactor was sealed and heated at 114 ° C for 22h. The reaction medium was then filtered, rinsed with DCM and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Merck 15g 8ΐ1ίΰε15-40μιη / liquid deposit in dichloromethane) using a gradient cyclohexane / (cyclohexane 9v / ethyl acetate lv) from 1% to 50%. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 236 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 62% Yield: 62%
1H RMN (300 MHz, CHCI3- ) δ ppm 1.31 (s, 18 H) 3.41- 3.47 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.95 - 4.04 (m, 4 H) 6.32 - 6.36 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 7.17 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.33 (s, 1H) 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 ) δ ppm 1.31 (s, 18H) 3.41- 3.47 (m, 1H) 3.61 (s, 3H) 3.95 - 4.04 (m, 4H) 6.32 - 6.36 (m, 1H) 6.54 (s, 1H) 6.86 - 6.90 (m, 1H) 7.17 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.33 (s, 1H)
LC-MS : m/z (M+H)+ : 380. LC-MS: m / z (M + H) + : 380.
Préparation 18 : 3-bromo-l-méthyl-6-(trifluorométhyl)indole Preparation 18: 3-bromo-1-methyl-6- (trifluoromethyl) indole
Dans un ballon ont été mis en solution 1,0 g de 6-trifluorométhyl-indole (5,40 mmol; 1,00 éq.) dans 10 mL d'acétone (10,00 mL). A cette solution orange foncé, 0,68 g d'hydroxyde de potassium (12,15 mmol; 2,25 éq.) ont été ajoutés puis le mélange a été agité à TA pendant 15 min. 672 de iodométhane (10,80 mmol; 2,00 éq.) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 20 h. Le milieu réactionnel a ensuite été repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée 1 fois avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 50 g silice 30 microns / adsorption sur silice dans le dichlorométhane) à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 99/1 à 90/10. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 835 mg de l-méthyl-6-(trifluorométhyl)indole. 1.0 g of 6-trifluoromethylindole (5.40 mmol, 1.00 eq) in 10 mL of acetone (10.00 mL) were dissolved in a flask. To this dark orange solution, 0.68 g of hydroxide of potassium (12.15 mmol, 2.25 eq.) was added and the mixture was stirred at RT for 15 min. 672 iodomethane (10.80 mmol, 2.00 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at RT for 20 h. The reaction medium was then taken up in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed once with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage 50 g silica 30 microns / adsorption on silica in dichloromethane) using a cyclohexane / ethyl acetate gradient of 99/1 to 90/10. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 835 mg of 1-methyl-6- (trifluoromethyl) indole.
Rdt : 78 . Yield: 78.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.56 (d, 7=3.1 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.57 (d, 7=3.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 3.88 (s, 3H) 6.56 (d, 7 = 3.1 Hz, 1H) 7.30 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.57 (d, 7 = 3.0 Hz, 1H) 7.74 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H).
Le composé ainsi obtenu a été solubilisé dans 3,34 mL de DMF. Le mélange a été refroidi dans un bain d'eau / glace, et 222 de brome technique (4,32 mmol; 1,03 éq.) dilués dans 3,34 mL de DMF ont été ajoutés par un goutte à goutte rapide. Le bain froid a été retiré au bout de 15 min et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 2 h. La réaction étant incomplète, le mélange a de nouveau été refroidi, puis 0,1 lmL de brome technique (2,10 mmol; 0,50 éq.) ont été ajoutés doucement, puis le bain a été retiré, et le mélange laissé à TA pendant 1 h. De l'eau a été ajoutée au milieu, puis la phase aqueuse a été extraite par du dichlorométhane. La phase organique a été lavée 1 fois à l'eau, séchée sur MgS04 puis évaporée sans chauffer. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 99/1 à 90/10. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 792 mg du composé du titre. The compound thus obtained was solubilized in 3.34 mL of DMF. The mixture was cooled in a water / ice bath, and 222 technical bromine (4.32 mmol, 1.03 eq.) Diluted in 3.34 mL of DMF was added dropwise. The cold bath was removed after 15 min and the reaction mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction being incomplete, the mixture was again cooled, then 0.1 lmL of technical bromine (2.10 mmol, 0.50 eq.) Was added slowly, then the bath was removed, and the mixture left behind. TA for 1 h. Water was added to the medium, and then the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed once with water, dried over MgSO 4 and evaporated without heating. The residue was purified by flash chromatography using a cyclohexane / AcOEt gradient from 99/1 to 90/10. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 792 mg of the title compound.
Rdt : 68% Yield: 68%
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 7.43 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.62 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.95 - 7.99 (m, 1 H). Préparation 19 : l-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 3.89 (s, 3H) 7.43 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.62 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) ) 7.95 - 7.99 (m, 1H). Preparation 19 Methyl 1- (3-bromo-5-chlorophenyl) azetidine-3-carboxylate
Dans un ballon ont été introduits : 4,40 g de l,3-dibromo-5-chlorobenzène (16,28 mmol; 1,20 éq.), 2,16 g de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1 ; 13,56 mmol; 1,00 éq.), 0,47 g de XantPhos (0,81 mmol; 0,06 éq.), 0,25 g de Pd2(dba)3 (0,27 mmol; 0,02 éq.) et 80 mL de toluène. Le milieu a été dégazé à l'azote pendant lh puis 18 mg de carbonate de césium (54,25 mmol; 4,00 éq.) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 100°C tout un weekend. Le milieu a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dissout dans l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique a été séchée puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un gradient éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3,0 g de composé du titre. 4.40 g of 1,3-dibromo-5-chlorobenzene (16.28 mmol, 1.20 eq.), 2.16 g of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride were added to a flask ( preparation 1, 13.56 mmol, 1.00 eq.), 0.47 g of XantPhos (0.81 mmol, 0.06 eq.), 0.25 g of Pd 2 (dba) 3 (0.27 mmol). 0.02 eq.) And 80 mL of toluene. The medium was degassed with nitrogen during lh then 18 mg of cesium carbonate (54.25 mmol, 4.00 eq.) were added and the reaction medium was stirred at 100 ° C. for a whole weekend. The medium was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in water and then extracted with dichloromethane. The organic phase was dried and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (sepacor) using a 10/1 petroleum ether / ethyl acetate gradient. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 3.0 g of the title compound.
Rdt : 100 % Yield: 100%
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.53-3.60 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01-4.10 (m, 4 H) 6.62 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.43 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.86 (t, 7=2.0 Hz, 1H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.53-3.60 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 4.01-4.10 (m, 4H) 6.62 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H ) 6.43 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.86 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H).
Préparation 20 : l-(3-bromophényl)azétidine-3-carboxylate d'éthyle Preparation 20: Ethyl 1- (3-bromophenyl) azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 19 à partir de 1,3- dibromobenzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 19 from 1,3-dibromobenzene.
Rdt : 42% Yield: 42%
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.29 (t, 7=7.8 Hz, 3H) 3.50-3.58 (m, 1 H) 4.00- 4.09 (m, 4 H) 4.21 (q, 7=7.8 Hz, 2 H) 6.37 (dd, 7=8.0, 2.0Hz 1 H) 6.57 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.88 (dd, 7=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.06 (t, 7=8.0 Hz, 1H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.29 (t, 7 = 7.8 Hz, 3H) 3.50-3.58 (m, 1H) 4.00-4.09 (m, 4H) 4.21 (q, 7 = 7.8 Hz, 2H) 6.37 (dd, 7 = 8.0, 2.0Hz 1H) 6.57 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.88 (dd, 7 = 8.0, 2.0Hz, 1H) 7.06 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 284. LC-MS: mz (M + H) + : 284.
Préparation 21 : l-r3-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1azétidine-3-carboxylate d'éthyle Preparation 21: 1-r3-bromo-5- (trifluoromethyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 19 à partir de 3,5- dibromotrifluorométhylbenzene .  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 19 from 3,5-dibromotrifluoromethylbenzene.
Rdt : 39% Yield: 39%
XH RMN (400 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.29 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 3.53 - 3.62 (m, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 4 H) 4.22 (q, 7=7.2 Hz, 2 H) 6.52 - 6.54 (m, 1 H) 6.67 - 6.70 (m, 1 H) 7.08 - 7.11 (m, 1 H). X H NMR (400 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.29 (t, 7 = 7.2 Hz, 3 H) 3.53 - 3.62 (m, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 4H) 4.22 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H) 6.52 - 6.54 (m, 1H) 6.67 - 6.70 (m, 1H) 7.08 - 7.11 (m, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 352. LC-MS: mz (M + H) + : 352.
Préparation 22j l-r3-chloro-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation Methyl 1-r3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon ont été additionnés 0,83 g de bis(pinacol)borane (3,28 mmol; 1,05 éq.), 1,0 g de l-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle_(préparation 19 ; 3,12 mmol; 1,00 éq.), 0,92 g d'acétate de potassium (9,36 mmol; 3,00 éq.) et 15 mL de DMF. Le milieu a été dégazé à l'azote pendant lh et 66 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,09 mmol; 0,03 éq.) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité à 90°C pendant 2 jours. Le milieu a ensuite été refroidi, et de l'eau a été ajoutée. Le milieu a été extrait au dichlorométhane, puis la phase organique a été lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner 1,40 g de composé du titre. 0.83 g of bis (pinacol) borane (3.28 mmol, 1.05 eq), 1.0 g of 1- (3-bromo-5-chloro-phenyl) azetidine-3 were added to a flask Methylcarboxylate (Preparation 19; 3.12 mmol; 1.00 eq.), 0.92 g of potassium acetate (9.36 mmol, 3.00 eq.) And 15 mL of DMF. The medium was degassed with nitrogen for 1 h and 66 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.09 mmol, 0.03 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. ° C for 2 days. The medium was then cooled, and water was added. The medium was extracted with dichloromethane, then the organic phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 1.40 g of title compound.
Rdt : 69%. Yield: 69%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.02 - 4.13 (m, 4 H) 6.50 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.02 - 4.13 (m, 4H) 6.50 (s, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.17 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 352. LC-MS: m / z (M + H) + : 352.
Préparation 23 : l-r3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl1azétidine- 3-carboxylate d'éthyle Preparation 23: ethyl 1-r3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon de protocole décrit à la préparation 22 à partir de l-(3- bromophényl)azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 20).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 22 from ethyl 1- (3-bromophenyl) azetidine-3-carboxylate (Preparation 20).
Rdt : 100%. Yield: 100%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.28 (t, 7=8.0 Hz, 3H) 1.34 (s, 12 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 4 H) 4.20 (q, 7=8.0 Hz, 2H) 6.50 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.28 (t, 7 = 8.0 Hz, 3H) 1.34 (s, 12 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 4H) 4.20 (q, 7 = 8.0 Hz, 2H) 6.50 (s, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.17 (s, 1H).
Préparation 24j l-r3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-Preparation 24j 1- (3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5-
(trifluorométhyl)phényll azétidine-3-carboxylate d'éthyle Ethyl (trifluoromethyl) phenyl azetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur allant aux microondes, ont été introduits 2,0 g de l-[3-bromo-5- (trifluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 21 ; 5,34 mmol; 1,00 éq), 2,0 g de bis(pinacol)borane (8,01 mmol; 1,50 éq.), 293 mg de Pd2(dba)3 (0,32 mmol; 0,06 éq.), 449 mg de tricyclohexylphosphine (1,60 mmol; 0,30 éq.), 1,26g d'acétate de potassium (12,81 mmol; 2,40 éq.) et enfin 10 mL de 1,4-dioxane. Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes lh à 180°C. Le protocole a été réalisé deux fois et les milieux réactionnels ont été réunis, le mélange a été versé sur de l'eau puis extrait 2 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dioxane résiduel a été éliminé à la pompe Vacubrandt (8 mbar) pour donner 4,20 g de composé du titre. 2.0 g of ethyl 1- [3-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 21, 5.34 mmol, 1.00 eq) were introduced into a microwave reactor. 2.0 g of bis (pinacol) borane (8.01 mmol, 1.50 eq.), 293 mg of Pd 2 (dba) 3 (0.32 mmol, 0.06 eq), 449 mg of tricyclohexylphosphine (1.60 mmol, 0.30 eq.), 1.26 g of potassium acetate (12.81 mmol, 2.40 eq.) and finally 10 mL of 1,4-dioxane. The reaction mixture was irradiated with microwaves at 180 ° C. The protocol was carried out twice and the reaction media were combined, the mixture was poured into water and then extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residual dioxane was removed at the Vacubrandt pump (8 mbar) to give 4.20 g of the title compound.
Rdt : 100% Yield: 100%
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400. Préparation 25j l-r3-ri-méthyl-6-(trifluorométhyl)indol-3-yl1-5-LC-MS: m / z (M + H) + : 400. Preparation 25j 1- (3-di-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl) -5-
(trifluorométhyl)phényll azétidine-3-carboxylate d'éthyle Ethyl (trifluoromethyl) phenyl azetidine-3-carboxylate
Dans un tube de 20 mL résistant aux micro-ondes, ont été introduits : 4,46 g de 3-bromo- l-méthyl-6-(trifluorométhyl)indole (préparation 18 ; 8,02 mmol; 2,00 éq.), 0,18 g d'acétate de palladium (0,80 mmol; 0,20 éq.), 0,22 g de tricyclohexylphosphine (0,80 mmol; 020 éq.), 3,40 g de phosphate de potassium tribasique (16,03 mmol; 4,00 éq.) et 3,20 g de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5- In a 20 mL microwavable tube were introduced: 4.46 g of 3-bromo-1-methyl-6- (trifluoromethyl) indole (Preparation 18, 8.02 mmol, 2.00 eq.) 0.18 g of palladium acetate (0.80 mmol, 0.20 eq), 0.22 g of tricyclohexylphosphine (0.80 mmol, 020 eq), 3.40 g of tribasic potassium phosphate ( 16.03 mmol, 4.00 eq.) And 3.20 g of 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5-
(trifluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 24) (4,01 mmol; 1,00 éq.) préalablement dissout dans 12,8 mL de toluène. Puis 3,20 mL d'eau ont été additionnés et le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes 45 min à 120°C. Le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Interchim, 300 g de silice 50 microns, dépôt dans l'éluant) à l'aide d'un éluant Ether isopropylique 100%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3 g de produit dont la pureté était insuffisante. Le lot a été de nouveau purifié par chromatographie flash (Interchim, 200g de silice 50 microns, dépôt dans l'éluant), à l'aide d'un éluant toluène à 100% de toluène. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 1 ,50 g de composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. Ethyl (trifluoromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 24) (4.01 mmol, 1.00 eq.) previously dissolved in 12.8 mL of toluene. Then 3.20 mL of water was added and the reaction mixture was irradiated with microwaves for 45 minutes at 120 ° C. The reaction medium was poured into water and extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Interchim, 300 g of silica 50 microns, deposit in the eluent) using a 100% isopropyl ether eluent. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 3 g of product whose purity was insufficient. The batch was again purified by flash chromatography (Interchim, 200 g of silica 50 microns, deposition in the eluent), using a toluene eluent with 100% toluene. The fractions containing the target product were combined and then evaporated under reduced pressure to give 1.50 g of the title compound as a pale yellow oil.
Rdt : 29% Yield: 29%
*H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (t, 7=7.0 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.64 - 3.73 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.10 - 4.24 (m, 4 H) 6.62 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.02 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (t, 7 = 7.0 Hz, 3H) 3.94 (s, 3H) 3.64 - 3.73 (m, 1H) 4.00 - 4.09 (m, 2H) 4.10 - 4.24 (m, 4H) 6.62 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.02 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 471. LC-MS: m / z (M + H) + : 471.
Préparation 26 : 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-3H-indole Preparation 26: 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole
Le composé a été synthétisé selon la méthode décrite dans la demande WO 2008/121670 (exemple 198, étapes 1 et 2).  The compound was synthesized according to the method described in application WO 2008/121670 (example 198, steps 1 and 2).
Préparation 27 : 5-méthoxy-3-méthyl-3H-indole Preparation 27: 5-Methoxy-3-methyl-3H-indole
Dans un ballon, 0,45 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (11,99 mmol; 2,00 éq.) ont été mis en suspension dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été refroidi à l'aide d'un bain de glace puis 1,05 g de 5-méthoxyindole-3-carboxaldéhyde (5,99 mmol; 1,00 éq.) en solution dans 10 mL de tétrahydrofurane ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2h puis laissé à TA 1 nuit. Le mélange a été hydrolysé par addition de sels de Glauber puis agité 4h à TA. Le mélange a été filtré, rincé au tétrahydrofurane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 973 mg de composé du titre sous la forme d'un solide cristallin beige. In a flask, 0.45 g of lithium aluminum hydride (11.99 mmol, 2.00 eq.) Was suspended in 10 mL of tetrahydrofuran. The medium was cooled to Using an ice bath and then 1.05 g of 5-methoxyindole-3-carboxaldehyde (5.99 mmol, 1.00 eq) dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran were added. The reaction medium was heated at reflux for 2 h and then left at RT overnight. The mixture was hydrolysed by addition of Glauber salts and then stirred for 4 hours at RT. The mixture was filtered, rinsed with tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 973 mg of the title compound as a beige crystalline solid.
Rdt : 98% Yield: 98%
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 6.70 (dd, 7=2.5, 8.8 Hz, 1 H) 6.93 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.05 (m, 1 H) 7.20 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 10.52 (se, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 162. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.21 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 6.70 (dd, 7 = 2.5, 8.8 Hz, 1H) 6.93 (d, 7 = 2.5 Hz, H) 7.04 - 7.05 (m, 1H) 7.20 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 10.52 (se, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 162.
Préparation 28 : 5-cvclopropyl-3-méthyl-3H-indole Preparation 28: 5-Cyclopropyl-3-methyl-3H-indole
Dans un ballon de 100 mL sous azote, on a introduit 630 mg de 3-méthyl-5-bromoindole (synthétisé selon la méthode décrite dans la demande US 2004/0043965) (3,00 mmol; 1,00 éq) puis 8,0 mL d'acétonitrile. 73 mg de DMAP (0,60 mmol; 0,20 éq.) et 720 mg de di-tert-butyl dicarbonate (3,30 mmol; 1,10 eq.) dissout dans quelques millilitre d'acétonitrile ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité une nuit à TA. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par flash chromatographie (silice 50 g) à l'aide d'un éluant cyclohexane / (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) de 100/0 à 50/50. Une fraction contenait le produit visé et a été évaporée pour donner 815 mg de N-Boc-3-méthyl-5-bromoindole.  In a 100 ml flask under nitrogen, 630 mg of 3-methyl-5-bromoindole (synthesized according to the method described in application US 2004/0043965) (3.00 mmol, 1.00 eq) and 8, were introduced. 0 mL of acetonitrile. 73 mg of DMAP (0.60 mmol, 0.20 eq.) And 720 mg of di-tert-butyl dicarbonate (3.30 mmol, 1.10 eq.) Dissolved in a few milliliters of acetonitrile were added. The reaction mixture was stirred overnight at RT. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (silica 50 g) using a cyclohexane / (cyclohexane / ethyl acetate 9/1) eluent from 100/0 to 50 50. A fraction contained the target product and was evaporated to give 815 mg of N-Boc-3-methyl-5-bromoindole.
Rdt = 88 %. Yield = 88%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.62 (s, 9 H) 2.21 (s, 3 H) 7.46 (dd, 7=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.77 (d, 7=2 Hz, 1 H) 7.96 (d, 7=8.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.62 (s, 9H) 2.21 (s, 3H) 7.46 (dd, 7 = 8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.77 ( d, 7 = 2 Hz, 1H) 7.96 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 310. LC-MS: mz (M + H) + : 310.
Dans un ballon ont été dissout 850 mg du composé obtenu (2,74 mmol; 1,00 éq.) dans 42,5 mL de toluène, puis ont été ajoutés successivement 18 mg d'acétate de palladium (0,08 mmol; 0,03 éq.), 67,5 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-l,l'- biphényl (0,16 mmol; 0,06 éq.), 12,75 mL d'eau, 487 mg de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (3,29 mmol; 1,20 éq.) et 2,679 mg de carbonate de césium (8,22 mmol; 3,00 éq.). Le milieu réactionnel a été agité à TA 15 min puis à 110°C pendant 20h. Le milieu a été concentré sous pression réduite, et la phase aqueuse résultante extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à l'eau, décantée, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pression réduite. Le résidu huileux jaune pâle a été adsorbé sur de la silice et purifié par chromatographie flash (Biotage, silice 25 g) à l' aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle 99/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 711 mg de N-Boc-3-méthyl-5- cyclopropylindole. 850 mg of the obtained compound (2.74 mmol, 1.00 eq.) In 42.5 ml of toluene were dissolved in a flask and then 18 mg of palladium acetate (0.08 mmol; , 03 eq.), 67.5 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl (0.16 mmol, 0.06 eq.), 12.75 mL of water, 487 mg of potassium cyclopropyltrifluoroborate (3.29 mmol, 1.20 eq.) And 2,679 mg of cesium carbonate (8.22 mmol, 3.00 eq.). The reaction medium was stirred at rt for 15 min and then at 110 ° C. for 20 h. The medium was concentrated under reduced pressure, and the resulting aqueous phase extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, decanted, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated reduced pressure. The pale yellow oily residue was adsorbed onto silica and purified by flash chromatography (Biotage, silica 25 g) using a 99/1 cyclohexane / ethyl acetate eluent. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 711 mg of N-Boc-3-methyl-5-cyclopropylindole.
Rdt : 96 . Yield: 96.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.90 - 0.99 (m, 2 H) 1.61 (s, 9 H) 1.96-2.02 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 7.04 (dd, 7=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.24 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.88 (d, 7=8.4 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.90 - 0.99 (m, 2H) 1.61 (s, 9H) 1.96-2.02 (m, 1 H) 2.20 (s , 3H) 7.04 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H) 7.24 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.88 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 272. LC-MS: mz (M + H) + : 272.
Dans un tube de 20 mL résistant aux micro-ondes, ont été dissout 600 mg de N-Boc-3- méthyl -5 -cyclopropylindole (2,21 mmol; 1 ,00 éq.) dans 12 mL de 2,2,2-trifluoroéthanol. Le milieu réactionnel a été irradié aux micro-ondes 10 min à 150°C. Le milieu a été concentré sous pression réduite, repris au dichlorométhane et adsorbé sur de la silice puis purifié par chromatographie flash (Biotage, silice 25 g) à l' aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle 97/3. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 222 mg du composé du titre. In a 20 mL microwavable tube, 600 mg of N-Boc-3-methyl-5-cyclopropylindole (2.21 mmol, 1.00 eq.) In 12 mL of 2,2,2 were dissolved. -trifluoroéthanol. The reaction medium was irradiated with microwaves for 10 min at 150 ° C. The medium was concentrated under reduced pressure, taken up in dichloromethane and adsorbed on silica then purified by flash chromatography (Biotage, silica 25 g) using a cyclohexane / ethyl acetate eluent 97/3. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to afford 222 mg of the title compound.
Rdt = 58%. Yield = 58%.
*Η RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.60 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 6.80 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.00 - 7.03 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H). * Η NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.60 - 0.65 (m, 2H) 0.85 - 0.91 (m, 2H) 1.93 - 2.01 (m, 1H) 2.21 (s, 3H) 6.80 (d , 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.00 - 7.03 (m, 1H) 7.15 - 7.17 (m, 1H) 7.19 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 10.53 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 172. Préparation 29 : 5-chloro-3-méthyl-3H-indole LC-MS: mz (M + H) + : 172. Preparation 29: 5-Chloro-3-methyl-3H-indole
Dans un ballon, 0,42g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (11 ,14 mmol; 2,00 éq.) ont été mis en suspension dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été refroidi à l'aide d'un bain de glace puis 1 ,00 g de 5-chloroindole-3-carboxaldéhyde (5,57 mmol; 1,00 éq.) en solution dans 10 mL de tétrahydrofurane ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2h puis laissé à TA 1 nuit. Le mélange a été hydrolysé par addition de sels de Glauber puis agité 4h à TA. Le mélange a été filtré, rincé au tétrahydrofurane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 680 mg de composé du titre sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle.  In a flask, 0.42 g of lithium aluminum hydride (11.14 mmol, 2.00 eq) was suspended in 10 mL of tetrahydrofuran. The medium was cooled with an ice bath and then 1.00 g of 5-chloroindole-3-carboxaldehyde (5.57 mmol, 1.00 eq.) Dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran was added. . The reaction medium was heated at reflux for 2 h and then left at RT overnight. The mixture was hydrolysed by addition of Glauber salts and then stirred for 4 hours at RT. The mixture was filtered, rinsed with tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 680 mg of the title compound as a pale yellow crystalline solid.
Rdt : 74%. LC-MS : m z (M+H)+: 166. Yield: 74%. LC-MS: mz (M + H) + : 166.
Préparation 30 : l-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate d'éthyle Preparation 30: Ethyl 1- (3-bromo-5-chlorophenyl) azetidine-3-carboxylate
1,20 g de l-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 19 ; 3,74 mmol; 1,00 éq.) et 64 mg d'acide p-toluènesulfonique (0,37 mmol; 0,10 éq.) ont été solubilisés dans 36 mL d'éthanol et le milieu réactionnel a été agité à reflux toute la nuit. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans l'éther éthylique et lavé avec une solution aqueuse de Na2C03 1M. La phase organique a été séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un éluant pentane/acétate d'éthyle 15/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,76g de composé du titre. 1.20 g of methyl 1- (3-bromo-5-chlorophenyl) azetidine-3-carboxylate (Preparation 19, 3.74 mmol, 1.00 eq.) And 64 mg of p-toluenesulfonic acid ( 0.37 mmol, 0.10 eq.) Were solubilized in 36 mL of ethanol and the reaction mixture was stirred at reflux overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue dissolved in ethyl ether and washed with aqueous 1M Na 2 CO 3 solution . The organic phase was dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (sepacor) using a pentane / ethyl acetate eluent 15/1. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 0.76 g of the title compound.
Rdt = 60%. Yield = 60%.
XH RMN (400 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.29 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 3.51 - 3.68 (m, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 4 H) 4.22 (q, 7=7.4 Hz, 2H) 6.35 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.43 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.86 (t, 7=2.0 Hz, 1 H). X H NMR (400 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.29 (t, 7 = 7.4 Hz, 3 H) 3.51 - 3.68 (m, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 4H) 4.22 (q, 7 = 7.4 Hz, 2H) 6.35 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.43 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.86 (t, 7 = 2.0Hz, 1H).
Préparation 31 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 31: methyl 1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 500 mL, ont été introduits 18,0 g de l-(3-bromophényl-azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 66,64 mmol; 1,20 éq.), 11,1 g de 3-méthyl-5- (trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26 ; 55,53 mmol; 1.00 éq.), 5,1 g de Pd2(dba)3 (5,55 mmol; 0,10 éq.), 2,8 g de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (6,66 mmol; 0,12 éq.), 36,2 g de carbonate de césium (111,06 mmol; 2,00 éq.) et 225 mL de toluène. Le mélange réactionnel a été dégazé 10 min par de l'azote, puis agité au reflux pendant 2h. 2,54 g de Pd2(dba)3 (2,78 mmol; 0,05 éq.), 1,41 g de 2-di-tert- butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (3,33 mmol; 0,06 éq.) et 18,1 g de carbonate de césium (55,53 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés et le milieu réactionnel agité à reflux pendant 4h. L'agitation et le chauffage ont été poursuivis la nuit. 2,54g de Pd2(dba)3 (2,78 mmol; 0,05 éq.) , 1,41 g de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'- triisopropylbiphényle (3,33 mmol; 0,06 éq.) et 18,1 g de carbonate de césium (55,53 mmol; 1,00 éq.) ont de nouveau été additionnés et le milieu réactionnel agité à reflux pendant lh. Le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau puis extrait 2 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été lavées à l'eau (2 fois), séchées sur MgS04, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu a été solubilisé dans du dichlorométhane, et le brut adsorbé sur silice puis purifié par chromatographie flash (colonne AIT de 600 g, silice 40-60 microns) à l'aide d'un éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 12,0 g de composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 58%. In a 500 ml flask, 18.0 g of methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3, 66.64 mmol, 1.20 eq.), 11.1 g of 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole (preparation 26; 55.53 mmol; 1.00 eq.), 5.1 g of Pd 2 (dba) 3 (5.55 mmol;. 0.10 eq) 2.8 g of 2-di-tert-butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (6.66 mmol, 0.12 eq.), 36.2 g of cesium carbonate (111.06 mmol). 2.00 eq.) And 225 mL of toluene The reaction mixture was degassed for 10 min with nitrogen and then stirred under reflux for 2 h 2.54 g of Pd 2 (dba) 3 (2.78 mmol) 0.05 eq), 1.41 g of 2-di-tert-butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (3.33 mmol, 0.06 eq.) And 18.1 g of carbonate of cesium (55.53 mmol, 1.00 eq) were added and the reaction mixture was stirred under reflux for 4 h, stirring and heating continued overnight 2.54 g of Pd 2 (dba) 3 ( 2.78 mmol, 0.05 eq), 1.41 g of 2-di-tert-butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl biphenyl (3.33 mmol, 0.06 eq) and 18.1 g of cesium carbonate (55.53 mmol; 1.00 eq.) Were again added and the reaction mixture stirred at reflux for 1h. The reaction medium was poured into water and then extracted twice with ethyl acetate. The organic phases were washed with water (twice), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum. The residue was solubilized in dichloromethane, and the crude adsorbed on silica then purified by flash chromatography (AIT column 600 g, silica 40-60 microns) using a 95/5 cyclohexane / ethyl acetate eluent. . The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 12.0 g of the title compound as an orange oil. Yield: 58%.
XH RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 4.08 - 4.14 (m, 2 H) 6.49 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.58 (t, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.88 (dd, 7=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.70 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H). X H NMR (400 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 4.08 - 4.14 (m , H) 6.49 (dd, 7 = 8.2, 2.3 Hz, 1H) 6.58 (t, 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.88 (dd, 7 = 7.8, 2.1 Hz, 1H) 7.34 - 7.39 (m, 1H) 7.45 - 7.49 (m, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.70 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.94 - 7.98 (m, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 389. LC-MS: mz (M + H) + : 389.
Préparation 32 : l-r3-chloro-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxylate d'éthyle Preparation 32: Ethyl 1-r3-chloro-5-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Dans un tube résistant aux micro-ondes, ont été introduits 0,53 g de l-(3-bromo-5-chloro- phényl)azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 30 ; 1,58 mmol; 1,00 éq), 0,33g de 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26 ; 1,58 mmol; 1,00 éq.), 0,67g de carbonate de césium (2,05 mmol; 1,30 éq.) et 6,2 mL de toluène. Le milieu a été dégazé à l'azote pendant lh, puis 40 mg de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (0,09 mmol; 0,06 éq.) et 72 mg de Pd2(dba)3 (0,08 mmol; 0,05 éq.) ont été additionnés et le dégazage poursuivi pendant 15 min. Le réacteur a été scellé et le milieu réactionnel agité toute la nuit à 110°C. Le mélange a été concentré sous pression réduite, et le résidu repris à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique a été séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un gradient éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite. Le lot était impur et a été de nouveau purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle 12/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite. Le lot était encore impur et a été de nouveau purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un éluant éther de pétrole / dichlorométhane de 2/1 à 1/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,18 g de composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. 0.53 g of ethyl 1- (3-bromo-5-chlorophenyl) azetidine-3-carboxylate (preparation 30, 1.58 mmol, 1.00 g) were introduced into a microwave-resistant tube. eq), 0.33 g of 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole (preparation 26, 1.58 mmol, 1.00 eq.), 0.67 g of cesium carbonate (2.05 mmol; 30 eq.) And 6.2 mL of toluene. The medium was degassed with nitrogen for 1 h and then 40 mg of 2-di-tert-butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (0.09 mmol, 0.06 eq) and 72 mg of Pd 2 (dba) 3 (0.08 mmol, 0.05 eq) were added and the degassing continued for 15 min. The reactor was sealed and the reaction medium stirred overnight at 110 ° C. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (sepacor) using a 10/1 petroleum ether / ethyl acetate gradient. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure. The batch was impure and was further purified by flash chromatography (sepacor) using a 12/1 petroleum ether / ethyl acetate eluent. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure. The batch was still impure and was further purified by flash chromatography (sepacor) using an eluent petroleum ether / dichloromethane of 2/1 to 1/1. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 0.18 g of the title compound as a pale yellow oil.
Rdt = 28%. XH RMN (400 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.30 (t, 7=7.2 Hz, 3H) 2.39 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 4.07 - 4.15 (m, 4 H) 4.23 (q, 7=7.2 Hz, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.61 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H). Préparation 33j l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1-5-Yield = 28%. X H NMR (400 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.30 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H) 2.39 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 4.07 - 4.15 (m, 4H) 4.23 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H) 6.35 (s, 1H) 6.39 (s, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.46 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) H) 7.61 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H). Preparation 33j 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-
(trifluorométhyl)phényll azétidine-3-carboxylate d'éthyle Ethyl (trifluoromethyl) phenyl azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 en remplaçant le l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle par le l-[3-bromo-5- (triiluorométhyl)phényl] azétidine-3 -carboxylate d' éthyle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 31 by replacing methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate with 1- [3-bromo-5- (triiluoromethyl) phenyl] azetidine-3-one. ethyl carboxylate.
Rdt = 49%. Yld = 49%.
XH RMN (400 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.30 (t, 7=7.6 Hz, 3H) 2.40 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 4.24 (q, 7=7.6 Hz, 2 H) 6.59 - 6.61 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H). X H NMR (400 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.30 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H) 2.40 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 4H) 4.24 (q, 7 = 7.6 Hz, 2H) 6.59 - 6.61 (m, 2H) 7.05 (s, 1H) 7.19 (s, 1H) 7.44 - 7.56 (m, 2H) 7.89 (s, 1H) ).
LC-MS : m/z (M+H)+: 471. LC-MS: m / z (M + H) + : 471.
Préparation 34 : l-r3-r5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1-phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 34: Methyl-1-r3-r5- (trifluoromethyl) indol-1-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 en remplaçant le 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-3H-indole par le 5-(trifluorométhyl)-3H-indole.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 31 by replacing 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole with 5- (trifluoromethyl) -3H-indole.
Rdt = 60%. Yield = 60%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 3.60 - 3.74 (m, 4 H) 3.96 - 4.00 (m, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 2 H) 6.53 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.62 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 6.91 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.39 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 3.60 - 3.74 (m, 4 H) 3.96 - 4.00 (m, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 2H) 6.53 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H ) 6.62 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H) 6.91 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.39 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.47 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.72 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.81 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 375. LC-MS: m / z (M + H) + : 375.
Préparation 35: l-r3-(5-méthoxy-3-méthyl-indol-l-yl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 35 Methyl 1-r3- (5-methoxy-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à partir de 5- méthoxy-3-méthyl-3H-indole (préparation 27) et de l-(5-bromo-3-méthylphényl)- azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 31 from 5-methoxy-3-methyl-3H-indole (Preparation 27) and 1- (5-bromo-3-methylphenyl) azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 2).
Rdt = 44%. Yield = 44%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 3.90 - 3.95 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 6.33 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.81 (dd, 7=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=8.9 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 2.27 (s, 3H) 2.30 (s, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 4H) 3.80 (s, 3 H) 3.90 - 3.95 (m , 2H) 4.03 - 4.12 (m, 2H) 6.23 (s, 1H) 6.33 (t, 7 = 1.9 Hz, 1) H) 6.67 (s, 1H) 6.81 (dd, 7 = 8.9, 2.5 Hz, 1H) 7.04 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.46 (d, 7 = 8.9 Hz) , 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 365. Préparation 36j l-r3-(5-méthoxyindol-l-yl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 365. Preparation methyl 36-methyl-5-methoxyindol-1-yl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à partir de 5- méthoxy-3H-indole et de l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 31 from 5-methoxy-3H-indole and methyl 1- (5-bromo-3-methylphenyl) -azetidine-3-carboxylate (Preparation 2).
Rdt = 28%. Yield = 28%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 2 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.37 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.56 (d, 7=3.2 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.82 (dd, 7=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.13 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=9.1 Hz, 1 H) 7.54 (d, 7=3.3 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.31 (s, 3H) 3.61 - 3.71 (m, 4H) 3.78 (s, 3H) 3.90 - 3.98 (m, 2H) 4.04 - 4.13 (m, 2H) 6.28 (s, 1H) 6.37 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.56 (d, 7 = 3.2 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.82 (dd, 7 = 8.9, 2.6) Hz, 1H) 7.13 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 7.47 (d, 7 = 9.1 Hz, 1H) 7.54 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 351. LC-MS: m / z (M + H) + : 351.
Préparation 37 : l-r3-(5-cvclopropyl-3-méthyl-indol-l-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 37 Methyl 1-r3- (5-cyclopropyl-3-methyl-indol-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à partir de 5- cyclopropyl-3-méthyl-3H-indole (préparation 28) et de l-(3-bromophényl-azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 3).  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 31 from 5-cyclopropyl-3-methyl-3H-indole (Preparation 28) and Methyl 1- (3-bromophenyl-azetidine-3-carboxylate (Preparation 3). ).
Rdt = 61%. Yield = 61%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 2.28 (d, 7=1.0 Hz, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 6.38 - 6.44 (m, 1 H) 6.52 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=8.8 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+: 361. X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 2.28 (d, 7 = 1.0 Hz , 3H) 3.60 - 3.67 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.92 - 3.99 (m, 2H) 4.06 - 4.14 (m, 2H) 6.38 - 6.44 (m, 1H) 6.52 (t , 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.84 (d, 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.92 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.26 - 7.35 (m, 2H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 361.
Préparation 38 : l-r3-(5-chloro-3-méthyl-indol-l-yl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 38 Methyl 1-r3- (5-chloro-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à partir de 5- chloro-3-méthyl-3H-indole (préparation 29) et de l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine- 3-carboxylate de méthyle (préparation 2).  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 31 from 5-chloro-3-methyl-3H-indole (Preparation 29) and 1- (5-bromo-3-methylphenyl) -azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 2).
Rdt = 60%. XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 3.93 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.35 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.17 (dd, 7=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+: 369. Yield = 60%. X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 2.29 (s, 3H) 2.31 (s, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 4H) 3.93 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2H ) 6.28 (s, 1H) 6.35 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.68 (s, 1H) 7.17 (dd, 7 = 8.8, 2.1 Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 7.62 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 369.
Préparation 39 : l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indolePreparation 39: 1- (3-Bromo-5-methyl-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un réacteur résistant aux micro-ondes, ont été introduits 500 mg de 3-méthyl-5- (trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26 ; 2,51 mmol; 1,00 éq.), 690 mg de 3,5- dibromotoluène (2,76 mmol; 1,10 éq.), 65 mg d'acide DL-pipécolinique (0,50 mmol; 0,20 éq.) et 694 mg de carbonate de potassium technique 98% (5,02 mmol; 2,00 éq.), puis le mélange a été mis en suspension dans 3 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été agité sous azote pendant 30 min à TA puis 72 mg de Cul (0,38 mmol; 0,15 éq.) ont été ajoutés et le mélange a été irradié aux micro-ondes 2h à 140°C. Le milieu a été dilué dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle 2 fois. La phase organique a été lavée à la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (silice fine de 35g, dépôt sur silice) à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 100/0 puis 95/5. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 293 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a microwave-resistant reactor, 500 mg of 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole (preparation 26, 2.51 mmol, 1.00 eq.), 690 mg of 3.5 was introduced. dibromotoluene (2.76 mmol, 1.10 eq.), 65 mg of DL-pipecolinic acid (0.50 mmol, 0.20 eq.) and 694 mg of technical potassium carbonate 98% (5.02 mmol) 2.00 eq.), Then the mixture was suspended in 3 mL of DMF. The reaction medium was stirred under nitrogen for 30 min at RT and then 72 mg of Cul (0.38 mmol, 0.15 eq.) Was added and the mixture was irradiated with microwaves for 2 h at 140 ° C. The medium was diluted with water and extracted with ethyl acetate twice. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (fine silica of 35 g, deposition on silica) using a cyclohexane / ethyl acetate eluent 100/0 then 95/5. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 293 mg of the title compound as a white solid.
Rdt = 28%. Yield = 28%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.71 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H). Préparation 40 : l-(3-bromo-5-méthoxy-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.35 (s, 3H) 2.41 (s, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 2H) 7.51 (d, 7 = 8.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.61 (m, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.71 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H). Preparation 40: 1- (3-Bromo-5-methoxy-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 3,5-dibromoanisole. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 39 by replacing 3,5-dibromotoluene with 3,5-dibromoanisole.
Rdt = 40%. Yield = 40%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.74 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.98 - 8.00 (m, 1 H).  * Η NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 2.36 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 7.15 - 7.21 (m, 2H) 7.37 (s, 1H) 7.51 (d, 7 = 8.8) Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.74 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.98 - 8.00 (m, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 384. Préparation 41 : l-r3-bromo-5-(trifluorométhoxy)phényl1-3-méthyl-5-LC-MS: mz (M + H) + : 384. Preparation 41: 1- (3-Bromo-5- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-methyl-5-
(trifluorométhyl)indole (Trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le l,3-dibromo-5-(trifluorométhoxy)benzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 39 by replacing 3,5-dibromotoluene with 1,3-dibromo-5- (trifluoromethoxy) benzene.
Rdt = 53%; Yield = 53%;
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 7.55 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 4 H) 7.93 (s, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.37 (s, 3H) 7.55 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.69 - 7.77 (m, 4H) 7.93 (s, 1H) 7.98 - 8.03 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 438. Préparation 42 : l-(3-bromo-5-isopropyl-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indoleLC-MS: m / z (M + H) + : 438. Preparation 42: 1- (3-Bromo-5-isopropyl-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le l,3-dibromo-5-isopropylbenzène. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 39 by replacing 3,5-dibromotoluene with 1,3-dibromo-5-isopropylbenzene.
Rdt = 52%. Yld = 52%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.26 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 3.02 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H) 7.61 (s, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H).  1 H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.26 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.37 (s, 3H) 3.02 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 7.47 - 7.54 (m, 3H) 7.61 (s, 1H) 7.66 - 7.71 (m, 2H) 7.97 - 8.01 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 396. LC-MS: m / z (M + H) + : 396.
Préparation 43j l-(3-bromo-5-isopropoxy-phényl)-3-méthyl-5- (trifluorométhyl)indole Preparation 431 1- (3-bromo-5-isopropoxy-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 3,5-dibromoisopropoxybenzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 39 by replacing 3,5-dibromotoluene with 3,5-dibromoisopropoxybenzene.
Rdt = 19%. Yield = 19%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.31 (d, 7=6.0 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 4.80 (hept, 7=6.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.52 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H). 1H NMR (300MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.31 (d, 7 = 6.0Hz, 6H) 2.36 (s, 3H) 4.80 (hept, 7 = 6.0Hz, 1H) 7.10 - 7.19 ( m, 2H) 7.33 (s, 1H) 7.52 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.64 - 7.74 (m, 2H) 7.98 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" + CH3COOH: 470. LC-MS: m / z (MH) "+ CH 3 COOH: 470.
Préparation 44 : l-(3-bromo-5-tert-butyl-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 1,3-dibromo 5-tertbutylbenzène et utilisé directement dans l'étape suivante sans purification. Preparation 44: 1- (3-Bromo-5-tert-butyl-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 39 by replacing 3,5-dibromotoluene by 1,3-dibromo 5-tert-butylbenzene and used directly in the next step without purification.
Rdt = 48%. Yield = 48%.
LC-MS : m/z (M+H)+: 410. Préparation 45 : l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)-5-(trifluorométhyl)indole LC-MS: m / z (M + H) + : 410. Preparation 45: 1- (3-Bromo-5-methyl-phenyl) -5- (trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-3H-indole par le 5-(trifluorométhyl)-3H-indole.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 39 by replacing 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole with 5- (trifluoromethyl) -3H-indole.
Rdt = 51 . Yld = 51.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.31 (d, /=6.0 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 4.80 (hept, =6.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.52 (d, /=8.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.31 (d, / = 6.0.0 Hz, 6H) 2.36 (s, 3H) 4.80 (hept, = 6.0 Hz, 1H) 7.10 - 7.19 (m, 2H) 7.33 (s, 1H) 7.52 (d, / = 8.3 Hz, 1H) 7.64-7.74 (m, 2H) 7.98 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 354. LC-MS: m / z (M + H) + : 354.
Préparation 46 : l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)-3-chloro-5-(trifluorométhyl)indolePreparation 46: 1- (3-Bromo-5-methyl-phenyl) -3-chloro-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un ballon, ont été dissouts 355 mg de l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)-5- (trifluorométhyl)indole (préparation 45 ; 1,13 mmol; 1,00 éq ) dans 4,5 mL de dichlorométhane. 151 mg de NCS (1,13 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés suivis de 158 μΐ^ de BF3-éthérate (1,25 mmol; 1,10 éq.). Le milieu réactionnel a été agité à TA 12h. Le mélange a été repris au dichlorométhane. Le précipité blanc formé a été filtré et rincé au dichlorométhane. Le filtrat a été lavé par une solution aqueuse de NaHC03. La phase organique a été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Merck 25g Si02 15-40 μιη, dépôt solide) à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane de 99/1 à 0/100. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 120 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc. 355 mg of 1- (3-bromo-5-methyl-phenyl) -5- (trifluoromethyl) indole (preparation 45, 1.13 mmol, 1.00 eq) were dissolved in a flask in dichloromethane. 151 mg of NCS (1.13 mmol;. 1.00 eq) were added followed by 158 μΐ ^ BF 3 -éthérate (1.25 mmol; 1.10 eq.). The reaction medium was stirred at rt 12h. The mixture was taken up in dichloromethane. The white precipitate formed was filtered and rinsed with dichloromethane. The filtrate was washed with an aqueous solution of NaHCO 3 . The organic phase was dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Merck 25 g Si0 2 15-40 μιη, solid deposit) using a 99/1 to 0/100 cyclohexane / dichloromethane eluent. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 120 mg of the title compound as a white solid.
Rdt = 27%. Yld = 27%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 7.21 (dd, =2.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.98 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl -if 3) δ ppm 2.44 (s, 3H) 7.21 (dd, = 2.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2H) 7.48 - 7.59 (m, 2H) 7.98 (m, 1H).
Préparation 47 : l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 47: Methyl 1-methyl-5-r-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur résistant aux micro-ondes, ont été introduits 150 mg de l-(3-bromo-5- méthyl-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 39 ; 0,41 mmol; 1,00 éq.), 2 mL de toluène préalablement dégazé aux ultra-sons sous argon, 7,5 mg de Pd2(dba)3 (0,01 mmol; 0,02 éq.), 14 mg de XantPhos (0,02 mmol; 0,06 éq.), 531 mg de Cs2C03 (1,63 mmol; 4,00 éq.) et 123 mg de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1) (0,81 mmol; 2,00 éq.). Le mélange réactionnel a été mis sous argon et irradié aux micro-ondes lh à 80°C puis 3h à 130°C. De l'eau a été ajoutée, la phase aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10 g silice 30 microns, brut adsorbé sur silice dans dichlorométhane) à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 98/2 à 80/20. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite. Le lot était impur et a été associé à un autre lot obtenu selon le même protocole, puis le mélange a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10 g silice 30 microns, brut adsorbé sur silice dans dichlorométhane) à l'aide d'un éluant toluène / (toluène 90+AcOEt 10) 90/10 à 10/80. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 134 mg de composé du titre. In a microwave-resistant reactor, 150 mg of 1- (3-bromo-5-methyl-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole (preparation 39, 0.41 mmol; 00 eq.), 2 mL tolonene pre-degassed under argon, 7.5 mg Pd 2 (dba) 3 (0.01 mmol, 0.02 eq.), 14 mg XantPhos (0.02). mmol, 0.06 eq.), 531 mg of Cs 2 CO 3 (1.63 mmol, 4.00 eq.) and 123 mg of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (Preparation 1) (0.81). mmol, 2.00 eq.). The reaction mixture was put under argon and irradiated with microwaves 1 h at 80 ° C. and then 3 h at 130 ° C. Water was added, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, then the organic phase was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage 10 g silica 30 microns, crude adsorbed on silica in dichloromethane) using a cyclohexane / ethyl acetate eluent of 98/2 to 80/20. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure. The batch was impure and was combined with another batch obtained according to the same protocol, then the mixture was purified by flash chromatography (Biotage 10 g silica 30 microns, crude adsorbed on silica in dichloromethane) using an eluent. toluene / (toluene 90 + AcOEt 10) 90/10 to 10/80. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 134 mg of the title compound.
Rdt = 56%.  Yield = 56%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 2 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 6.38 - 6.41 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.70 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H). LC-MS : m z (M+H)+: 403. X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.32 (s, 3H) 2.36 (s, 3 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 2 H) 4.04 - 4.15 (m, 2H) 6.32 (s, 1H) 6.38 - 6.41 (m, 1H) 6.72 (s, 1H) 7.46 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.70 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H). LC-MS: mz (M + H) +: 403.
Préparation 48 : l-r3-méthyl-5-r5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 48 Methyl 1-r3-methyl-5-r5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 47 en remplaçant le l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole par le l-(3-bromo-5- méthyl-phényl)-5-(trifluorométhyl)indole.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 47 by replacing 1- (3-bromo-5-methyl-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole with 1- (3-bromo-5) - methyl-phenyl) -5- (trifluoromethyl) indole.
Rdt = 82%. Yield = 82%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.06 - 4.13 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H). * Η NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.33 (s, 3H) 3.62 - 3.68 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.92 - 3.99 (m, 2H) 4.06 - 4.13 (m, 2H) 6.36 (s, 1H) 6.43 (s, 1H) 6.74 (s, 1H) 6.83 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H) 7.47 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.78 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 389. Préparation 49 : l-r3-méthoxy-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: mz (M + H) + : 389. Preparation 49 Methyl 1- (3-methoxy-5-r-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-méthoxy-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 40) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-methoxy-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole (Preparation 40) and azetidine hydrochloride. Methyl 3-carboxylate (Preparation 1).
Rdt = 68% . Yield = 68%.
¾ RMN (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.04 - 4. 14 (m, 2 H) 6.03 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.20 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.45 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.74 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H).  ¾ NMR (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 2.36 (s, 3H) 3.60 - 3.67 (m, 1H) 3.69 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 3.92 - 3.99 (m, 2H) ) 4.04 - 4. 14 (m, 2H) 6.03 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.20 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.45 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.47 ( d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.74 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.95-7.98 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 419. LC-MS: m / z (M + H) + : 419.
Préparation 50j l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1-5-Preparation 50 1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl1-5-
(trifluorométhoxy)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Methyl (trifluoromethoxy) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-[3- bromo-5-(triiluorométhoxy)phényl] -3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 41) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1). The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 starting from 1- [3-bromo-5- (triiluoromethoxy) phenyl] -3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole (preparation 41) and hydrochloride. methyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 1).
Rdt = 79% . Yield = 79%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 4 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.10 - 4.23 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.63 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.51 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.72 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.96 - 8.01 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 4 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.10 - 4.23 (m, 2H) 6.43 (s , 1H) 6.63 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.51 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, 7 = 8.6 Hz , 1H) 7.96 - 8.01 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 473. LC-MS: m / z (M + H) + : 473.
Préparation 51j l-r3-isopropyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation of methyl 1-r3-isopropyl-5-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-isopropyl-phényl)-3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indole (préparation 42) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-isopropyl-phenyl) -3-methyl-5- (trilluoromethyl) indole (Preparation 42) and azetidine hydrochloride. Methyl 3-carboxylate (Preparation 1).
Rdt = 47% . Yld = 47%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.24 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.90 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 4.05 - 4. 15 (m, 2 H) 6.34 - 6.38 (m, 1 H) 6.41 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.76 (t, 7=1.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.68 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.24 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.36 (s, 3H) 2.90 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.60 - 3.68 ( m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.91 - 3.99 (m, 2H) 4.05 - 4. 15 (m, 2H) 6.34 - 6.38 (m, 1H) 6.41 (t, 7 = 2.1 Hz, m.p. 1H) 6.76 (t, 7 = 1.6 Hz, 1H) 7.47 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.68 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.94 - 7.98 ( m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 431 Préparation 52j l-r3-isopropoxy-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 431 Preparation of methyl 1-r3-isopropoxy-5-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-isopropoxy-phényl)-3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indole (préparation 43) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-isopropoxy-phenyl) -3-methyl-5- (trilluoromethyl) indole (Preparation 43) and azetidine hydrochloride. Methyl 3-carboxylate (Preparation 1).
Rdt = 63%. Yield = 63%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.28 (d, 7=5.9 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 4.67 (hept, 7=6.1 Hz, 1 H) 5.99 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.16 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.42 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.48 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.71 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 1.28 (d, 7 = 5.9 Hz, 6H) 2.36 (s, 3 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 2H) 4.04 - 4.12 (m, 2H) 4.67 (hept, 7 = 6.1Hz, 1H) 5.99 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.16 (t, 7 = 1.9Hz, 1H) 6.42 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.48 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.71 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.93 - 7.99 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 447. LC-MS: m / z (M + H) + : 447.
Préparation 53 : 3-méthyl-l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- vHphényllazétidine-3-carboxylate d'éthyle Preparation 53: Ethyl 3-methyl-1-r-methyl-5-r-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-méthyl-phényl)-3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indole (préparation 39) et de 3- méthyl-azétidine-3 -carboxylate d' éthyle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-methyl-phenyl) -3-methyl-5- (trilluoromethyl) indole (Preparation 39) and 3-methyl- azetidine-3-ethylcarboxylate.
Rdt = 75%. Yield = 75%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.21 (t, 7=7.1 Hz, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.72 (q, 7=7.4 Hz, 2 H) 4.03 - 4.23 (m, 4 H) 6.32 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.47 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.70 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.21 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H) 1.55 (s, 3H) 2.32 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 3.72 (q, 7 = 7.4 Hz, 2H) 4.03 - 4.23 (m, 4H) 6.32 (s, 1H) 6.39 (s, 1H) 6.71 (s, 1H) 7.47 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.70 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 431. Préparation 54_j l-r3-tert-butyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 431. Preparation methyl 5-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-tert-butyl-phényl)-3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indole (préparation 44) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-tert-butyl-phenyl) -3-methyl-5- (trilluoromethyl) indole (preparation 44) and hydrochloride. methyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 1).
Rdt = 22%. Yield = 22%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 4 H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 4.08 - 4.11 (m, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.49 (d, 7=8.7 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.66 (d, 7=8.7 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 1.30 (s, 9H) 2.37 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 4 H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 4.08 - 4.11 ( m, 2H) 6.42 (s, 1H) 6.46 (s, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.49 (d, 7 = 8.7 Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.66 (d, 7) = 8.7 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 445 Préparation 55 : l-r3-r3-chloro-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 445 Preparation 55: Methyl 1-r3-r3-chloro-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl-5-methylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-méthyl-phényl)-3-chloro-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 46) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-methyl-phenyl) -3-chloro-5- (trifluoromethyl) indole (Preparation 46) and azetidine hydrochloride. Methyl 3-carboxylate (Preparation 1).
Rdt = 27%. Yld = 27%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 6.29 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.46 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4H) 6.29 (s, 2H) 6.65 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.46 (dd, 7 = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.59 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.94 - 8.00 (m, 1) H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 423. LC-MS: m / z (M + H) + : 423.
Préparation 56 : 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolor3,2-b1pyridine Preparation 56: 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolor3,2-b-pyridine
Dans un ballon de 250 mL ont été introduits 1890 mg de N-(2-iodo-6-trifluorométhyl- pyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoro-acétamide (4,92 mmol; 1,00 éq., synthétisé selon la méthode décrite dans la demande WO 2008/121670 pour le composé de l'exemple 220), et 12 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel a été porté à 60°C, puis 893 mg de bromure d'allyle (7,38 mmol; 1,50 éq.) et 1360 mg de carbonate de potassium (9,84 mmol; 2,00 éq.) ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2h. Le milieu a été refroidi puis une solution d'acide acétique à 10% a été additionnée. Le mélange a été laissé la nuit à TA, puis repris à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé par une solution d'HCl 0,1N et enfin à la saumure. La phase organique a été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10g, dépôt liquide dans le dichlorométhane), à l'aide d'un éluant toluène 100%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 1022 mg de N-allyl-N-(2-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-2,2,2- trifluoro-acétamide (DLMN0813 -001 ) . In a 250-mL flask was added 1890 mg of N- (2-iodo-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide (4.92 mmol, 1.00 eq. , synthesized according to the method described in the application WO 2008/121670 for the compound of Example 220), and 12 mL of acetonitrile. The reaction medium was brought to 60 ° C., then 893 mg of allyl bromide (7.38 mmol, 1.50 eq.) And 1360 mg of potassium carbonate (9.84 mmol, 2.00 eq.). have been added. The reaction mixture was refluxed for 2h. The medium was cooled and then a solution of 10% acetic acid was added. The mixture was left overnight at RT, then taken up in water, extracted with ethyl acetate, washed with a 0.1N HCl solution and finally with brine. The organic phase was dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage 10 g, liquid deposit in dichloromethane), using a 100% toluene eluent. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 1022 mg of N-allyl-N- (2-iodo-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide. (DLMN0813-001).
Rdt : 49%. Yield: 49%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.59 (dd, 7=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 5.02 (dd, 7=14.5, 5.5 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=17 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=10 Hz, 1 H) 5.86 (dddd, 7=17, 1, 8.3, 5.4 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.59 (dd, 7 = 14.5, 8.3 Hz, 1 H) 5.02 (dd, 7 = 14.5, 5.5 Hz, 1 H) 5.16 (d, J = 17Hz , 1H) 5.30 (d, J = 10Hz, 1H) 5.86 (dddd, 7 = 17, 1, 8.3, 5.4Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.38 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 425. 810 mg de l'acétamide préparé ci-dessus (1,91 mmol; 1,00 éq.) ont ensuite été dissout dans 6 mL d' acétonitrile, puis 86 mg de Pd(OAc)2 (0,38 mmol; 0,20 éq.) et 232 mg de P(o-Tol)3 (0,76 mmol; 0,40 éq.) ont été additionnés. 6 mL de triéthylamine ont été ajoutés, et le milieu réactionnel a été agité à 110°C (reflux) pendant 2h. Le milieu a été concentré sous pression réduite, puis le résidu a été repris à l'acétate d'éthyle, et lavé par une solution de HC1 0,1N jusqu'à pH 3,6. La phase organique a été séchée sur MgS04 puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 50g, dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un éluant toluène/ (toluène 9 / dichlorométhane 1). Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 210 mg de composé du titre sous la forme d'une poudre blanc crème. LC-MS: mz (M + H) + : 425. 810 mg of the acetamide prepared above (1.91 mmol, 1.00 eq.) Were then dissolved in 6 mL of acetonitrile followed by 86 mg of Pd (OAc) 2 (0.38 mmol; 20 eq.) And 232 mg of P (o-Tol) 3 (0.76 mmol, 0.40 eq) were added. 6 mL of triethylamine was added, and the reaction mixture was stirred at 110 ° C (reflux) for 2h. The medium was concentrated under reduced pressure, then the residue was taken up in ethyl acetate and washed with 0.1N HCl solution to pH 3.6. The organic phase was dried over MgSO 4 and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage 50 g, liquid deposit in dichloromethane) using a toluene / toluene 9 / dichloromethane 1 eluent. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 210 mg of the title compound as a cream-white powder.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
XH RMN (400 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.42 (m, 3 H) 7.35 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 8.36 (se., 1 H). X H NMR (400 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.42 (m, 3 H) 7.35 (d, 7 = 2.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, 7 = 8.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 8.36 (se, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 201. LC-MS: mz (M + H) + : 201.
Préparation 57 : l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)-3-méthyl-5-Preparation 57: 1- (3-Bromo-5-methyl-phenyl) -3-methyl-5-
(trifluorométhyl)pyrrolor3,2-b1pyridine (Trifluoromethyl) pyrrolor3,2-b1pyridine
Dans un réacteur Q-tube, ont été additionnés 215 mg de 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-lH- pyrrolo[3,2-b]pyridine (préparation 56) (1,07 mmol; 1,00 éq.) dissout dans 1,5 mL de DMF. Après avoir purgé le réacteur sous vide et argon 537 mg de 3,5-dibromotoluène (2,15 mmol; 2,00 éq.), 111 mg d'acide DL-pipécolinique (0,86 mmol; 0,80 éq.) et 82 mg d'iodure cuivreux (0,43 mmol; 0,40 eq.) ont été additionnés. 0,5 mL de DMF ont été ajoutés, puis le milieu a de nouveau été purgé sous vide et argon et 297 mg de carbonate de potassium, (2,15 mmol; 2,00 éq.) et 50 d'eau ont été ajoutés. Le réacteur a été scellé puis le milieu réactionnel a été agité à 120°C pendant 24h. Le milieu a ensuite été refroidi, puis le pH ajusté à 3 par ajout d'HCl IN et 15 mL d'eau. La solution a été extraite 2 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10g, Si02 15-40 μιη, dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane 0% à 33%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis concentrées sous pression réduite pour donner 151 mg de composé du titre sous la forme d'un sirop jaune. 215 mg of 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (Preparation 56) (1.07 mmol, 1.00 eq.) Were added to a Q-tube reactor. dissolved in 1.5 mL of DMF. After purging the reactor under vacuum and argon 537 mg of 3,5-dibromotoluene (2.15 mmol, 2.00 eq.), 111 mg of DL-pipecolinic acid (0.86 mmol, 0.80 eq.) and 82 mg of cuprous iodide (0.43 mmol, 0.40 eq) were added. 0.5 mL of DMF was added, then the medium was again purged under vacuum and argon and 297 mg of potassium carbonate, (2.15 mmol, 2.00 eq.) And 50 of water were added. . The reactor was sealed and the reaction mixture was stirred at 120 ° C for 24 hours. The medium was then cooled, then the pH adjusted to 3 by addition of 1N HCl and 15 mL of water. The solution was extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage 10g, Si0 2 15-40 μιη, liquid deposit in dichloromethane) using a 0% to 33% cyclohexane / dichloromethane eluent. Fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 151 mg of the title compound as a yellow syrup.
Rdt : 38%. XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 7.12 (d, 7=1.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 (d, 7=1.3 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=8.6 Hz, 1 H). Yield: 38%. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.36 (s, 3H) 2.41 (s, 3 H) 7.12 (d, 7 = 1.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1H) 7.33 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.45 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.79 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 369. LC-MS: m / z (M + H) + : 369.
Préparation 58 : l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyrrolor3,2-b1pyridin- l-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 58: methyl 1-r3-methyl-5-r-methyl-5- (trifluoromethyl) pyrrolor3,2-b-pyridin-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromo-5-méthyl-phényl)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine (préparation 57).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromo-5-methyl-phenyl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) pyrrolo [3,2-b] pyridine (preparation 57).
Rdt : 21%.  Yield: 21%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.93 - 4.08 (m, 4 H) 6.18 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.79 (d, 7=8.6 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.27 (s, 3H) 2.38 (s, 3 H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.93 - 4.08 (m, H) 6.18 (s, 2H) 6.53 (s, 1H) 7.35-7.42 (m, 2H) 7.79 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 404. LC-MS: m / z (M + H) + : 404.
Préparation 59 : l-(3-bromophényl)sulfonyl-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indolePreparation 59: 1- (3-Bromophenyl) sulfonyl-3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un ballon de 500 mL, 1,57 g de NaH à 60% dans l'huile (39,14 mmol; 1,50 éq.) ont été mis en suspension dans 33 mL de DMF. Il a ensuite été ajouté goutte à goutte une solution de 5,20 g de 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26) (26,09 mmol; 1,00 éq.) dissout dans 20 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant lh. Ensuite a été ajouté goutte à goutte une solution de 5,64 mL de chlorure de 3- bromobenzènesulfonyle (39,14 mmol; 1,50 éq.) dilué dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel a été agité à TA pendant lh puis une nuit. 300 mL d'eau ont été ajoutés goutte à goutte et le produit a été extrait par 300 mL d'AcOEt. La phase organique a été lavée deux fois à l'eau. Elle a été ensuite séchée sur MgS04, décolorée par du noir animal, filtrée et concentrée sous pression réduite à 40°C. Le résidu a été recristallisé dans 70 mL d'éther isopropylique. Le solide a été filtré sur fritté et séché sous vide à 50°C pour donner 5,77 g du composé du titre sous la forme de cristaux jaune pâle. In a 500 mL flask, 1.57 g of 60% NaH in oil (39.14 mmol, 1.50 eq.) Was suspended in 33 mL of DMF. A solution of 5.20 g of 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole (Preparation 26) (26.09 mmol, 1.00 eq.) Dissolved in 20 mL of DMF. The reaction medium was stirred at RT for 1 h. Then a solution of 5.64 mL of 3-bromobenzenesulfonyl chloride (39.14 mmol, 1.50 eq.) Diluted in 3 mL of DMF was added dropwise. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h and then overnight. 300 mL of water was added dropwise and the product was extracted with 300 mL of AcOEt. The organic phase was washed twice with water. It was then dried over MgSO 4 , decolorized with animal black, filtered and concentrated under reduced pressure at 40 ° C. The residue was recrystallized from 70 mL of isopropyl ether. The solid was sintered and dried under vacuum at 50 ° C to give 5.77 g of the title compound as pale yellow crystals.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
*Η RMN (400 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 7.56 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, 7=8.7 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.93 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.97 - 7.98 (m, 1 H) 8.00 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.16 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (t, 7=1.8 Hz, 1 H). * Η NMR (400 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 2.28 (s, 3H) 7.56 (t, 7 = 8.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, 7 = 8.7 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1H) 7.93 (dd, 7 = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 7.97 - 7.98 (m, 1H) 8.00 (dd, 7 = 8.0, 1.9 Hz, 1H) 8.16 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H); H) 8.19 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)": 416. Préparation 60 : l-(3-bromo-5-méthyl-phényl)sulfonyl-3-méthyl-5-LC-MS: m / z (MH) - : 416. Preparation 60: 1- (3-Bromo-5-methyl-phenyl) sulfonyl-3-methyl-5-
(trifluorométhyl)indole (Trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 59 à partir de chlorure de 3-bromo-5-méthylbenzènesulfonyle et de 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-3H- indole (préparation 26).  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 59 from 3-bromo-5-methylbenzenesulfonyl chloride and 3-methyl-5- (trifluoromethyl) -3H-indole (Preparation 26).
Rdt : 39%. Yield: 39%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 7.70 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.87 - 7.89 (m, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 2 H) 8.17 (d, 7=8.8 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.28 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 7.70 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.76 - 7.80 (m, 1H) 7.83 (s) , 1H) 7.87 - 7.89 (m, 1H) 7.95 - 8.01 (m, 2H) 8.17 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" + CH3COOH: 490. LC-MS: m / z (MH) "+ CH 3 COOH: 490.
Préparation 61_j 1 - Γ3- r3-méthyl-5- (trifluorométhyl)indol- 1 - vil suif on yl- phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 61 - Methyl 3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl-1-methyl-3-methyl-3-yl-phenylazetidine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à partir de l-(3- bromophényl)sulfonyl-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 59) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1). The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2 from 1- (3-bromophenyl) sulfonyl-3-methyl-5- (trifluoromethyl) indole (Preparation 59) and azetidine-3-carboxylic acid hydrochloride. methyl (preparation 1).
Rdt : 83%. Yield: 83%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.27 (d, 7=1.2 Hz, 3 H) 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 6.71 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.90 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.68 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.14 (d, 7=8.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 2.27 (d, 7 = 1.2 Hz, 3 H) 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 2H) 4.02 - 4.09 (m, 2H) 6.71 (dd, 7 = 7.8, 2.0Hz, 1H) 6.90 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 7.18 - 7.23 (m, 1H) 7.31 - 7.38 (m, 1H) H) 7.68 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.14 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 453. Préparation 62 : l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1sulfonyl- phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 453. Preparation 62: Methyl-1-methyl-5-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonylphenylazetidine-3-carboxylate
On a mis en œuvre le protocole décrit à la préparation 47 en utilisant 0,04 éq. de Pd2(dba)3, 0,12 éq. de XantPhos et 8 éq. de Cs2C03, et en agitant le milieu réactionnel lh supplémentaire à 150°C pour achever la conversion, pour obtenir un premier lot de produit (54,00 mg; 0,12 mmol). On a répété ce protocole en utilisant 0,06 éq. de Pd2(dba)3, 0,18 éq de XantPhos et 8 éq de Cs2C03, et en irradiant le milieu réactionnel 2h à 150°C, pour obtenir un second lot de produit (211,00 mg; 0,45 mmol). Les deux lots ont été associés pour être purifiés par chromatographie flash (Biotage 25g silice 30 microns, dépôt liquide dans le toluène) à l'aide d'un éluant toluène / (toluène 80/AcOEt 20) de 90/10 à 0/100. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 189 mg de composé du titre sous la forme d'une résine blanche. The protocol described in Preparation 47 was implemented using 0.04 eq. Pd 2 (dba) 3 , 0.12 eq. from XantPhos and 8 eq. of Cs 2 CO 3 , and stirring the additional reaction mixture 1h at 150 ° C to complete the conversion, to obtain a first batch of product (54.00 mg, 0.12 mmol). This protocol was repeated using 0.06 eq. of Pd 2 (dba) 3 , 0.18 eq of XantPhos and 8 eq of Cs 2 CO 3 , and by irradiating the reaction medium for 2 h at 150 ° C., to obtain a second batch of product (211.00 mg; 45 mmol). The two batches were combined to be purified by flash chromatography (Biotage 25g silica 30 microns, liquid deposit in toluene) using a toluene / toluene / toluene 80 / AcOEt 20 eluent. 90/10 to 0/100. The fractions containing the target product were combined and concentrated under reduced pressure to give 189 mg of the title compound as a white resin.
Rdt : 69%. Yield: 69%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 6.73 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.68 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 1 H) 8.14 (d, 7=8.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 2.23 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.56 - 3.65 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.84 - 3.91 (m, 2H) H) 3.99 - 4.07 (m, 2H) 6.54 (s, 1H) 6.73 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.68 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 7.94 - 7.97 (m, 1H) 8.14 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+: 467. LC-MS: mz (M + H) + : 467.
Exemple 1 : acide l-r3-méthyl-5-r3-(trifluorométhoxy)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 1: 1-R3-methyl-5-r3- (trifluoromethoxy) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 100 mL, on a solubilisé du l-[3-méthyl-5-[3- (trifluorométhoxy)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 5, 185,00 mg ; 0,51 mmol ; 1,00 éq) dans 4 mL de THF, puis le milieu a été porté à 40°C. 142 mg (2 53 mmol ; 5 00 éq) de KOH préalablement solubilisée à chaud dans 1150 d'eau ont été additionnés et le mélange réactionnel a été agité pendant 2h à 40°C.Le milieu a été concentré en partie sous pression réduite, puis le résidu a été repris avec de l'eau, refroidi avec de la glace puis amené à pH 6 avec une solution d'acide acétique à 10%. Il existait un précipité non filtrable qui a été lavé à l'eau puis solubilisé dans le dichlorométhane et concentré sous vide. Le résidu a été repris à l'éther, le précipité formé a été filtré et séché pour donner 82 mg de composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.  In a 100 ml flask, methyl 1- [3-methyl-5- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate was solubilized (preparation 5, 185.00 mg, 0.51 mmol). 1.00 eq) in 4 mL of THF, then the medium was brought to 40 ° C. 142 mg (531 mmol, 500 eq) of KOH previously heat solubilized in 1150 of water were added and the reaction mixture was stirred for 2 h at 40 ° C. The medium was partially concentrated under reduced pressure, then the residue was taken up with water, cooled with ice and then brought to pH 6 with 10% acetic acid solution. There was a non-filterable precipitate which was washed with water and solubilized in dichloromethane and concentrated under vacuum. The residue was taken up in ether, the precipitate formed was filtered and dried to give 82 mg of the title compound as an off-white powder.
Rdt : 46%. Yield: 46%.
Exemple 2 : acide l-r3-r3-(diméthylamino)-5-(trifluorométhyl)phenyl1-5-méthyl- phenyllazétidine-3-carboxylique EXAMPLE 2 1-R3-R3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl-5-methyl-phenyl-azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1 - [3 - [3 -(diméthylamino) -5 -(trifluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phenyl] azétidine-3 - carboxylate de méthyle (préparation 5) et KOH. Le milieu a été porté à 50°C pendant 4h30 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 8.9 éq de KOH), pour donner 102 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, by reaction between 1 - [3- [3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 5) and KOH. The medium was brought to 50 ° C. for 4h30 with regular additions of KOH and then at RT overnight, until complete disappearance of the ester (total: 8.9 eq of KOH), to give 102 mg of the title compound under form of an off-white solid.
Rdt : 93%. Exemple 3 : acide l-r3-(3-isopropylphényl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylique Yield: 93%. Example 3: 1- (3- (3-Isopropylphenyl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le l-[3-(3-isopropylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 7) et KOH. Le milieu a été porté à 50°C pendant lh30 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 6,6 éq de KOH), pour donner 126 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, by reaction between methyl 1- [3- (3-isopropylphenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 7) and KOH. The medium was brought to 50 ° C. for 1 h 30 with regular additions of KOH and then at RT overnight, until the ester had completely disappeared (total: 6.6 eq of KOH), to give 126 mg of the title compound. in the form of a pale yellow solid.
Rdt : 72 . Yield: 72.
Exemple 4 : acide l-r3-méthyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylphényl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 4: 1- (3-methyl-5- (3-pyrrolidin-1-ylphenyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 50 mL, 200 mg de l-[3-méthyl-5-(3-pyrrolidin-l- ylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 8 ; 0,57 mmol ; 1,00 éq) ont été solubilisés dans 1,8 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été porté à 50°C, puis 72 mg de LiOH monohydrate (1.71 mmol ; 3.00 éq) préalablement solubilisé à chaud dans 500 d'eau ont été additionnés rapidement. Le mélange réactionnel a été agité lh à 50°C puis 20 mg de LiOH et 100 d'eau ont été ajoutés. Le mélange a été agité lhl5 supplémentaire à 50°C, puis 20 mg de LiOH et 150 d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été agité 3h supplémentaires à 50°C, puis 20 mg de LiOH, 150 d'eau et 400 μί de tétrahydrofurane ont été additionnés. Le milieu a été agité encore 2h supplémentaires (durée totale 7hl5) à 50°C pour avoir une disparition totale de l'ester. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide puis le résidu a été repris à l'eau, refroidi avec de la glace puis amené à pH 6 par ajout d'une solution d'acide acétique à 10%. Le précipité formé a été filtré, rincé à l'eau et séché sous vide pour donner 193 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  In a 50 ml flask, 200 mg of methyl 1- [3-methyl-5- (3-pyrrolidin-1-ylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 8, 0.57 mmol, 1.00 eq. ) were solubilized in 1.8 mL of tetrahydrofuran. The medium was brought to 50 ° C., and then 72 mg of LiOH monohydrate (1.71 mmol, 3.00 eq) previously solubilized under heat in 500 of water were added rapidly. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. and then 20 mg of LiOH and 100 of water were added. The mixture was stirred further at 50 ° C, then 20 mg of LiOH and 150 of water were added. The medium was stirred for a further 3h at 50 ° C., then 20 mg of LiOH, 150 of water and 400 μl of tetrahydrofuran were added. The medium was stirred for a further 2 h (total time 7 h 15) at 50 ° C. in order to have complete disappearance of the ester. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in water, cooled with ice and then brought to pH 6 by addition of a 10% acetic acid solution. The formed precipitate was filtered, rinsed with water and dried under vacuum to give 193 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
Exemple 5 : acide l-r3-r3-(difluorométhoxy)phényl1-5-méthyl-phenyl1azétidine-3- carboxylique Example 5: 1- (3-r3- (difluoromethoxy) phenyl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1 - [3 -[3-(difluorométhoxy)phényl] -5-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 11) et 3,0 éq de KOH. Le milieu a été porté à 50°C pendant 2h45 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 6,15 éq de KOH), pour donner 66 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle. Rdt : 69%. Exemple 6 : acide l-r3-méthyl-5-(3-morpholinophényl)phényl1azétidine-3- carboxylique The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, by reaction between methyl 1 - [3 - [3- (difluoromethoxy) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 11) and 3.0 eq KOH. The medium was brought to 50 ° C for 2:45 with additions KOH, then at RT overnight, until complete disappearance of the ester (total: 6.15 eq KOH), to give 66 mg of the title compound as a pale yellow solid. Yield: 69%. Example 6: 1-R3-methyl-5- (3-morpholinophenyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1 - [3 -méthyl-5 -(3 -morpholinophényl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 12) et 4,0 éq de KOH. Le milieu a été porté à 50°C pendant 2h45 avec ajouts réguliers de KOH puis maintenu à TA pendant 19h, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 8,9 éq de KOH), pour donner 187 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, by reaction between the methyl 1 - [3-methyl-5- (3-morpholinophenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 12) and 4.0 eq of KOH. The medium was brought to 50 ° C. for 2.45 hours with regular additions of KOH and then kept at RT for 19 hours, until the ester had completely disappeared (total: 8.9 eq of KOH), to give 187 mg of the compound of title in the form of a white solid.
Rdt : 97%. Exemple 7 : acide l-r3-(3,5-ditert-butylphényl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylique Yield: 97%. Example 7: 1- (3- (3,5-ditert-butylphenyl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir de l-[3-(3,5- ditert-butylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 13), pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4, starting from methyl 1- [3- (3,5-ditert-butylphenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 13). to give 100 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
Exemple 8 : acide l-r3-r3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 8: 1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1 - [3 - [3 -fluoro-5 -(trifluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 14) et 3,0 éq de KOH. Le milieu a été porté à 50°C pendant 2h45 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 7,7 éq de KOH), pour donner 305 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, by reaction between methyl 1 - [3 - [3-fluoro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 14) and 3.0 eq KOH. The medium was brought to 50 ° C. for 2 h 45 with regular additions of KOH and then at RT overnight, until the ester had completely disappeared (total: 7.7 eq of KOH), to give 305 mg of the title compound. in the form of an off-white solid.
Rdt : 93%. Exemple 9 : acide l-r3-méthyl-5-(l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Yield: 93%. Example 9: 1- (3-methyl-5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de lOOmL ont été introduits 196 mg de l-[3-méthyl-5-(l, 1,4,4- tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 15 ; 0,50 mmol; 1,00 éq.), 8 mL de THF, puis 24 mg de LiOH (1,00 mmol; 2,00 éq) dissous dans 2,0 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été agité lh à TA, puis concentré sous pression réduite pour éliminer le THF. De l'eau a été versée sur le résidu et le pH ajusté à 2 par ajout de HC1 IN. Le précipité blanc obtenu a été filtré et séché à l'étuve pour donner 164 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  100 mg of methyl 1- [3-methyl-5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate were added to a 100mL flask (Preparation 15; 50 mmol, 1.00 eq.), 8 mL of THF, then 24 mg of LiOH (1.00 mmol, 2.00 eq) dissolved in 2.0 mL of water. The reaction mixture was stirred at RT, then concentrated under reduced pressure to remove THF. Water was poured over the residue and the pH adjusted to 2 by addition of 1N HCl. The resulting white precipitate was filtered and oven dried to give 164 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
Exemple 10 : acide l-r5-(l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 10: 1- (5- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[5- (l,l,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 16), pour donner 187 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé. Rdt : 85%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 16). ), to give 187 mg of the title compound as an off-white solid. Yield: 85%.
Exemple 11 : acide l-r3-(3,5-ditert-butylphényl)phényl1azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir du l-[3-(3,5- ditert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 17). Example 11: 1- (3- (3,5-ditert-butylphenyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid The compound was synthesized according to the procedure described in Example 1, from 1- [3- methyl ditert-butylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 17).
Rdt : 99%. Yield: 99%.
Exemple 12 : acide l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 12: 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
8 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,01 mmol, 0,03éq.) ont été introduits dans un réacteur résistant aux micro-ondes. Puis ont été ajoutés 0,41 mmol soit 1,30 éq. de l-bromo-3-méthyl-5- trifluorométhylbenzène dissout dans 0,5 mL de DME, 1 mL d'une solution stock de l-[3- (4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) (2g dans 20 mL de DME), 750 d'une solution stock de CsF (1,44g dans 15 mL d'eau) (l,5éq ; 0,47mmol). Le mélange réactionnel a ensuite été irradié aux micro-ondes lh à 110°C. Le DME a été évaporé sous jet d'azote puis 2 mL d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au brut suivis de 2 mL d'eau. Le mélange a été agité puis décanté et la phase organique a été prélevée puis ré -extraite par 1ml d'acétate d'éthyle. Les solvants ont ensuite été évaporés puis les résidus ont été purifiés par LC-MS préparative (colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Débit 25 mL/min ; Phase mobile H20 / ACN ; Gradient 10-45-60-95% ACN, sur 15 minutes ; Solubilisation DMSO / ACN). Les fractions contenant le produit visé ont été évaporées. Le brut obtenu a été repris par 600 de THF puis 200 d'une solution aqueuse de LiOH (225 mg de LiOH dans 3 mL d'eau) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 4h à TA. Le THF a été évaporé et le résidu a été acidifié à pH=l par ajout d'HCl 1M. Le milieu a été extrait par 4 mL de dichlorométhane, et la phase organique a été séchée sur membranes 1- PS. Le résidu a été extrait par 2 mL de dichlorométhane. Le solvant a ensuite été évaporé et le produit séché pour donner le composé du titre. 8 mg Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mmol, 0.03 eq) was added to a microwave resistant reactor. Then 0.41 mmol or 1.30 eq. of 1-bromo-3-methyl-5-trifluoromethylbenzene dissolved in 0.5 mL of DME, 1 mL of a stock solution of 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl) -1,2,2 Methyl dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 10) (2 g in 20 ml of DME), 750 of a stock solution of CsF (1.44 g in 15 ml of water) , 5 eq, 0.47 mmol). The reaction mixture was then irradiated with microwaves at 110 ° C. The DME was evaporated under a jet of nitrogen and then 2 mL of ethyl acetate was added to the crude followed by 2 mL of water. The mixture was stirred and then decanted and the organic phase was removed and then reextracted with 1 ml of ethyl acetate. The The solvents were then evaporated and the residues were purified by preparative LC-MS (SUNFIRE C18 column, 19 x 150mm 5μιη (WATERS), flow rate 25 mL / min, mobile phase H 2 0 / ACN, Gradient 10-45-60- 95% ACN over 15 minutes, DMSO / ACN solubilization). Fractions containing the target product were evaporated. The crude obtained was taken up in 600 THF and then 200 of an aqueous LiOH solution (225 mg of LiOH in 3 mL of water) were added. The reaction mixture was stirred for 4h at RT. THF was evaporated and the residue acidified to pH = 1 by addition of 1M HCl. The medium was extracted with 4 mL of dichloromethane, and the organic phase was dried on 1-PS membranes. The residue was extracted with 2 mL of dichloromethane. The solvent was then evaporated and the product dried to give the title compound.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
Exemple 13 : acide l-r3-r3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 13: 1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 12, en remplaçant le 1- bromo-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-3-fluoro-5- (trifluorométhyl)benzène. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 12, replacing 1-bromo-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene with 1-bromo-3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzene.
Rdt : 48%. Exemple 14 : acide l-r3-r3-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxyliqueYield: 48%. Example 14: 1-r3-r3- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
7,72 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,01 mmol; 0,03 éq), 71,8 mg de CsF (0,47 mmol; 1 ,50 éq), 85,1 mg de l-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène (0,38 mmol; 1,20 éq), et 100,0 mg de 1 - [3 -(4,4,5 ,5-tetraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 0,32 mmol ; 1,00 éq) ont été introduits dans un réacteur résistant aux micro-ondes puis mis en solution dans 1.0 mL d'éthylène glycol diméthyl éther et 0,5 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes pendant 30 min à 110°C. Le solvant a ensuite été évaporé sous courant d'azote puis la phase aqueuse résiduelle a été extraite par 2x2 mL d'acétate d'éthyle et évaporée. Le résidu a été repris dans 2 mL de toluène puis 40 mg de résine Pol-TMT (Tx = O^ômmol.g"1) ont été ajoutés afin de piéger les traces résiduelles de palladium. Le mélange a été agité 15h à TA, puis la résine a été filtrée et rincée par 2 mL de toluène. Le filtrat a été évaporé pour donner une huile jaune. Le brut a été repris dans 1,0 mL de tétrahydrofurane puis 22,6 mg de LiOH (0,95 mmol; 3,00 éq) en solution dans 1,0 mL d'eau ont ensuite été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 15h à TA. Le THF a été évaporé puis le pH a été ramené à 1 par ajouts d'HCl IN. Le produit a ensuite été extrait par 2x2mL de dichlorométhane, passé sur membrane 1-PS puis évaporé. Le résidu a été purifié par le laboratoire de purification (LC-MS-prep : Colonne SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Débit 25 ml/min ; Phase mobile H20 / ACN ; Gradient 10-45-60-95% ACN, sur 15 minutes ; Solubilisation DMSO / ACN). Les fractions contenant le produit visé ont été évaporées pour donner 39 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc. 7.72 mg Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.01 mmol, 0.03 eq), 71.8 mg CsF (0.47 mmol, 1.50 eq), 85.1 mg 1-bromo-3- (trifluoromethyl) benzene (0.38 mmol, 1.20 eq), and 100.0 mg of 1 - [3 - (4,4,5,5-tetramethyl) -1,3,2 Methyl dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 10, 0.32 mmol, 1.00 eq) were introduced into a microwave-resistant reactor and then dissolved in 1.0 mL of water. ethylene glycol dimethyl ether and 0.5 mL of water. The reaction mixture was irradiated with microwaves for 30 min at 110 ° C. The solvent was then evaporated under a stream of nitrogen and the residual aqueous phase was extracted with 2x2 mL of ethyl acetate and evaporated. The residue was taken up in 2 ml of toluene and then 40 mg of Pol-TMT resin (Tx = 0.01 mmol.g -1 ) were added in order to trap residual traces of palladium.The mixture was stirred for 15 h at RT, then the resin was filtered and rinsed with 2 mL of toluene The filtrate was evaporated to give a yellow oil The crude was taken up in 1.0 mL tetrahydrofuran and then 22.6 mg LiOH (0.95 mmol; 3.00 eq) in solution in 1.0 mL of water were then added The reaction mixture was stirred for 15 h at RT The THF was evaporated and the pH was brought to 1 by additions of 1N HCl. The product was then extracted with 2x2mL of dichloromethane, passed through 1-PS membrane and then evaporated. The residue was purified by the purification laboratory (LC-MS-prep: Column SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS); Flow rate 25 ml / min; Mobile phase H20 / ACN; Gradient 10-45-60-95 % ACN, 15 minutes, DMSO / ACN solubilization). Fractions containing the target product were evaporated to give 39 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 39% Yield: 39%
Exemple 15j acide l-r3-méthyl-5-r2-méthyl-3-(trifluorométhyl)- phényllphényllazétidine-3-carboxylique Example 15 1-R3-methyl-5-r2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid
6 mg de Pd(dppf)Q2 (0,01 mmol, 0,03eq) ont été introduits dans un réacteur, puis ont été ajoutés 0,29 mmol soit l,20éq de l-bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène dissout dans 1,0 mL de toluène, 550 d'une solution stock d'acide l-[3-méthyl-5-(4,4,5,5- tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique (préparation 9 ; 3,04g dans 19 mL de toluène), 200 d'une solution stock de K2C03 (1,9g dans 7,6 mL d'eau) (l,5éq, 0,36 mmol/manip). Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé sur bloc bohdan XT à 100°C pendant 15h. 1 mL de toluène été ajouté au brut suivi de 2 mL d'eau. Le mélange a été agité puis décanté et la phase organique a été prélevée puis ré -extraite par 500 de toluène. Les solvants ont ensuite été évaporés. Le brut obtenu a été repris par 3mL de THF puis 1,2 mL d'une solution aqueuse de LiOH IN ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 3h à TA. Le THF a été évaporé et le résidu a été acidifié à pH=l par ajout d'HCl 1M. Le milieu a été extrait par 2 x 2mL d'acétate d'éthyle. Le solvant a ensuite été évaporé et le produit séché pour donner le composé du titre. 6 mg of Pd (dppf) Q 2 (0.01 mmol, 0.03 eq) were added to a reactor and then 0.29 mmol, ie 1.20 eq of 1-bromo-2-methyl-3- ( trifluoromethyl) benzene dissolved in 1.0 mL of toluene, 550 of stock solution of 1- [3-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl) -1,2,2-dioxaborolan-2-acid yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (preparation 9; 3,04g in 19 mL of toluene), 200 of a stock solution of K 2 C0 3 (1.9 g in 7.6 mL water) (l , 5 eq, 0.36 mmol / manip). The reaction mixture was then heated on bohdan XT block at 100 ° C for 15h. 1 mL of toluene was added to the crude followed by 2 mL of water. The mixture was stirred and decanted and the organic phase was taken and then reextracted with 500 of toluene. The solvents were then evaporated. The crude product obtained was taken up in 3 mL of THF and then 1.2 mL of an aqueous solution of 1N LiOH was added. The reaction mixture was stirred for 3h at RT. THF was evaporated and the residue acidified to pH = 1 by addition of 1M HCl. The medium was extracted with 2 x 2mL of ethyl acetate. The solvent was then evaporated and the product dried to give the title compound.
Rdt : 28%. Yield: 28%.
Exemple 16j acide l-r3-r3-chloro-5-(trifluorométhyl)phéyl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 16 1-R3-R3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl-5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-3-chloro-5- (trifluorométhyl)benzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene with 1-bromo-3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzene.
Rdt : 28%. Exemple 17 : acide l-r3-méthyl-5-r3-(l-pipéridyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Yield: 28%. Example 17: 1-R3-methyl-5-r3- (1-piperidyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par la l-(3-bromophényl)-pipéridine.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene by 1- (3-bromophenyl) -piperidine.
Rdt : 28%. Yield: 28%.
Exemple 18 : acide l-r3-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylique Example 18: 1- (3-Chloro-5-fluoro-phenyl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-3-chloro-5-iluorobenzène. Rdt : 32%  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene with 1-bromo-3-chloro-5-iluorobenzene. Yield: 32%
Exemple 19 : acide l-r3-r3-(4,4-diméthyl-5H-oxazol-2-yl)phényl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 19: 1-R3-R3- (4,4-dimethyl-5H-oxazol-2-yl) phenyl-5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le 2-(3-bromophényl)-4,4-diméthyl-5H- oxazole. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene by 2- (3-bromophenyl) -4,4-dimethyl-5H- oxazole.
Rdt : 9% Exemple 20 : acide l-r3-r3-(l-hydroxy-l-méthyl-éthyl)phényl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Yield: 9%. EXAMPLE 20 1-R3-R3- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) phenyl-5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-3-(l-hydroxy-l- méthyléthyl)benzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene with 1-bromo-3- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzene. .
Rdt : 24% Yield: 24%
Exemple 21 : acide l-r3-méthyl-5-r2-(trifluorométhyl)-4-quinolyllphényl1azétidine-3- carboxylique Example 21: 1- (3-Methyl-5-yl) -2- (trifluoromethyl) -4-quinolylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-2-(trifluorométhyl)quinoline. Rdt : 47% Exemple 22 : acide l-r3-r4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl1-5-méthyl- phényllazetidine-3-carboxylique The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene with 4-bromo-2- (trifluoromethyl) quinoline. Yield: 47% Example 22: 1- (3-r4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-phenyl-azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-4-chloro-5- (trilluorométhyl)benzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene by 1-bromo-4-chloro-5- (trilluoromethyl) benzene.
Rdt : 58% Yield: 58%
Exemple 23 : acide l-r3-r2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 23: 1- (3-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-2-fluoro-3- (triiluorométhyl)benzène. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene with 1-bromo-2-fluoro-3- (triiluoromethyl) benzene.
Rdt : 49% Exemple 24 : acide l-r3-r2-chloro-5-(trifluorométhyl)phényl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Yield: 49%. EXAMPLE 24 1-R 3 -R 2 -Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl-5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-2-chloro-5- (triiluorométhyl)benzène.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene by 1-bromo-2-chloro-5- (triiluoromethyl) benzene.
Rdt : 55% Yield: 55%
Exemple 25j acide l-r3-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-yl)-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 25 1-R3- (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) -5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le 4-bromo-2,2-difluoro-l,3- benzodioxole.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene by 4-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole.
Rdt : 25% Yield: 25%
Exemple 26 : acide l-r3-r3-(diméthylamino)phényl1-5-méthyl-phenyl1azétidine-3- carboxylique EXAMPLE 26 1-R3-R3- (dimethylamino) phenyl-5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-3-(diméthylamino)benzène. Rdt : 16% Exemple 27 : acide l-r3-r3-chlorophényl1-5-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxyligueThe compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene by 1-bromo-3- (dimethylamino) benzene. Yield: 16% Example 27: 1-r3-r3-chlorophenyl-5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1- bromo-2-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzène par le l-bromo-3-chlorobenzène. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 15, replacing 1-bromo-2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzene with 1-bromo-3-chlorobenzene.
Rdt : 43% Yield: 43%
Exemple 28j acide l-r3-ri-méthyl-6-(trifluorométhyl)indol-3-yl1-5-Example 28 1-R3-ri-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] -5-
(trifluorométhyl)phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 100 mL, ont été mis en suspension 1,40g de l-[3-[l-méthyl-6- (trifluorométhyl)indol-3-yl]-5-(trifluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 25 ; 2,98 mmol; 1,00 éq.) dans 14 mL d'éthanol. Le mélange a été solubilisé en partie aux ultrasons puis une solution de 476 mg de NaOH (11,90 mmol; 4,00 éq.) dans 2 mL d'eau a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 2h puis soumis aux ultrasons afin de tout solubiliser et agité de nouveau lh à TA. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Une solution de HC1 IN a été additionnée jusqu'à pH acide puis le mélange a été agité à TA pendant 30 min. Le précipité a été filtré sur fritté et rincé à l'eau puis séché sous vide à 60°C pendant 8 h pour donner 1 ,23g du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale.  In a 100 ml flask, 1.40 g of 1- [3- [1-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] -5- (trifluoromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate were suspended. of ethyl (preparation 25, 2.98 mmol, 1.00 eq) in 14 mL of ethanol. The mixture was solubilized in part with ultrasound then a solution of 476 mg of NaOH (11.90 mmol, 4.00 eq.) In 2 mL of water was added. The reaction medium was stirred at RT for 2 h and then sonicated to solubilize and stirred again at RT. The mixture was concentrated under reduced pressure. A solution of 1N HCl was added until acidic pH then the mixture was stirred at RT for 30 min. The precipitate was sintered and rinsed with water and then dried under vacuum at 60 ° C for 8 h to give 1.23 g of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 97% Exemple 29 : acide l-r3-chloro-5-ri-méthyl-6-(trifluorométhyl)indol-3- yllphényllazétidine-3-carboxylique Yield: 97% Example 29: 1- (3-Chloro-5-di-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon ont été introduits 30 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 15 mL d'eau. 1,32 g de l-[3-chloro-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 22 ; 3,56 mmol; 1,10 éq.), 1,0 g de 3-bromo-l- méthyl-6-(trifluorométhyl)indole (préparation 18 ; 3,24 mmol; 1,00 éq.) et 0,86 g de carbonate de sodium (8,09 mmol; 2,50 éq.) ont été ajoutés puis le mélange a été dégazé à l'azote pendant lh. 0,22g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,19 mmol; 0,06 éq.) ont été ajouté, et le dégazage à l'azote poursuivi pendant 15 min. Le milieu réactionnel a été agité toute une nuit à 85°C. Le mélange a ensuite été refroidi et concentré en partie sous pression réduite. La phase aqueuse a été extraite à l'AcOEt, pour éliminer le bromo de départ, puis a été acidifiée par ajout de HC1 1M jusqu'à pH = 4, puis extraite au DCM. La phase organique a été séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un gradient pentane/ AcOEt 2/1 + AcOH (1%). Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite puis le solide a été agité dans un mélange diisopropyléther/pentane toute la nuit puis filtrer pour donner 86 mg de composé du titre sous la forme d'un solide beige. 30 ml of 1,2-dimethoxyethane and 15 ml of water were introduced into a flask. 1.32 g of methyl 1- [3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 22; 3.56 mmol, 1.10 eq.), 1.0 g of 3-bromo-1-methyl-6- (trifluoromethyl) indole (Preparation 18, 3.24 mmol, 1.00 eq.) And 0.86 g. Sodium carbonate (8.09 mmol, 2.50 eq) was added and the mixture was degassed with nitrogen for 1 h. 0.22 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.19 mmol, 0.06 eq) was added, and the nitrogen degassing continued for 15 min. The reaction medium was stirred overnight at 85 ° C. The mixture was then cooled and concentrated in part under reduced pressure. The aqueous phase was extracted with AcOEt, to remove the starting bromo, then acidified by addition of 1M HCl to pH = 4, then extracted with DCM. The organic phase was dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (sepacor) using a pentane / AcOEt 2/1 + AcOH gradient (1%). The fractions containing the product concerned were collected and concentrated under reduced pressure and the solid was stirred in a diisopropyl ether / pentane mixture overnight and then filtered to give 86 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt = 7 %. Yield = 7%.
Exemple 30 : acide l-r3-ri-méthyl-6-(trifluorométhyl)indol-3-yl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 30: 1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le compose a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 29 à partir du l-[3- (4,4,5 ,5-tétraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate d' éthyle (préparation 23).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 29 from 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3 ethylcarboxylate (Preparation 23).
Rdt = 12%. Yield = 12%.
Exemple 31 : chlorure de 2-tert-butyl-6-r3-(3-carboxy-azétidin-l-yl)-phényl1- pyridinium Example 31: 2-tert-butyl-6-r- (3-carboxyazetidin-1-yl) -phenyl) pyridinium chloride
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 12 en remplaçant le 1- bromo-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzène par la 2-bromo-6-tert-butylpyridine selon les mêmes conditions opératoires. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 12, replacing 1-bromo-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene with 2-bromo-6-tert-butylpyridine under the same operating conditions.
Rdt = 9%. Exemple 32 : acide l-r3-r2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl1phenyl1azetidine-3- carboxylique Yield = 9%. Example 32: 1-r3-r2- (trifluoromethyl) -4-pyridylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 12 en remplaçant le 1- bromo-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-2-(trifluorométhyl)pyridine. Rdt = 48%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 12, replacing 1-bromo-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene with 4-bromo-2- (trifluoromethyl) pyridine. Yield = 48%.
Exemple 33 : acide l-r3-(4-méthyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 33: 1- [3- (4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par le 5-bromo-4-méthyl-2-phényl-oxazole.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (trifluoromethyl) benzene with 5-bromo-4-methyl-2-phenyloxazole.
Rdt = 29%. Exemple 34 : acide l-r3-r5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylique Yield = 29%. Example 34: 1-r3-r5- (trifluoromethyl) -3-pyridylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 3-bromo-5-(trifluorométhyl)pyridine.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (trifluoromethyl) benzene with 3-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine.
Rdt = 47%. Yld = 47%.
Exemple 35 : acide l-r3-r5,6-diméthyl-2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 35: 1- (3-R) -5,6-dimethyl-2- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-5,6-diméthyl-2-(trifluorométhyl)- pyrimidine.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (trifluoromethyl) benzene with 4-bromo-5,6-dimethyl-2- (trifluoromethyl) pyrimidine.
Rdt = 61%. Yield = 61%.
Exemple 36 : acide l-r3-(4-chloro-l-isoquinolyl)phényl1azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(triiluorométhyl)benzène par la l-bromo-4-chloro-isoquinoline. Example 36: 1- (3- (4-Chloro-1-isoquinolyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid The compound was synthesized according to the procedure described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (triiluoromethyl) benzene with 1-bromo-4-chloroisoquinoline.
Rdt = 22%. Yield = 22%.
Exemple 37 : acide l-r3-(l-chloro-3-isoquinolyl)phényl1azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(triiluorométhyl)benzène par la 3-bromo-l-chloro-isoquinoline. Example 37: 1- (3- (1-Chloro-3-isoquinolyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid The compound was synthesized according to the procedure described in Example 14 by replacing 1-bromo-3- (triiluoromethyl) benzene by 3-bromo-1-chloroisoquinoline.
Rdt = 59%. Yield = 59%.
Exemple 38 : acide l-r3-r6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 38: 1- (3-R6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(trilluorométhyl)benzène par la 2-bromo-6-(trifluorométhyl)pyridine.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (trilluoromethyl) benzene with 2-bromo-6- (trifluoromethyl) pyridine.
Rdt = 62%. Exemple 39 : acide l-r3-(6-méthyl-2-phényl-pyrimidin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Yield = 62%. Example 39: 1- [3- (6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(trilluorométhyl)benzène par la 4-bromo-6-méthyl-2-phényl-pyrimidine.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (trilluoromethyl) benzene with 4-bromo-6-methyl-2-phenylpyrimidine.
Rdt = 67%. Exemple 40 : acide l-r3-(6-phényl-2-pyridyl)phényl1azétidine-3-carboxylique Yield = 67%. Example 40: 1- (3- (6-phenyl-2-pyridyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1- bromo-3-(triiluorométhyl)benzène par la 2-bromo-6-phényl-pyridine.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 14, replacing 1-bromo-3- (triiluoromethyl) benzene with 2-bromo-6-phenylpyridine.
Rdt = 38%. Yld = 38%.
Exemple 41 : acide l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 41: 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir de l-[3-[3- méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 31).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 starting from methyl 1- [3- [3-methyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 31). ).
Rdt = 91%. Yield = 91%.
Exemple 42 : acide l-r3-chloro-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 42: 1- (3-Chloro-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 28 à partir de l-[3- chloro-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 32).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 28 starting from 1- [3-chloro-5- [3-methyl-5- (trilluromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. ethyl (preparation 32).
Rdt = 69%. Yield = 69%.
Exemple 43 : acide l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yll-5-Example 43: 1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yll-5-acid
(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényllazétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 28 à partir de l-[3-[3- méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]-5-(triiluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 33).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 28 from 1- [3- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] -5- (triiluoromethyl) phenyl] azetidine-3 ethyl carboxylate (preparation 33).
Rdt = 82%. Yield = 82%.
Exemple 44 : acide l-r3-r5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 44: 1-r3-r5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-[5- (trilluorométhyl)indol-l-yl]-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 34). Rdt = 52%. Exemple 45 : acide l-r3-(5-chloro-3-méthyl-indol-l-yl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylique The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from methyl 1- [3- [5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] -phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 34). Yld = 52%. Example 45: 1- (3-Chloro-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-(5- chloro-3-méthyl-indol-l-yl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 38).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 starting from 1- [3- (5-chloro-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 38).
Rdt = 61%. Yield = 61%.
Exemple 46 : acide l-r3-(5-cvclopropyl-3-méthyl-indol-l-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 46: 1- [3- (5-Cyclopropyl-3-methyl-indol-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-(5- cyclopropyl-3-méthyl-indol-l-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 37). The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from methyl 1- [3- (5-cyclopropyl-3-methyl-indol-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 37) .
Rdt = 77%. Exemple 47 : acide l-r3-(5-méthoxyindol-l-yl)-5-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylique  Yield = 77%. Example 47: 1- (3- (5-Methoxyindol-1-yl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-(5- méthoxyindol-l-yl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 36). Rdt = 96%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from methyl 1- [3- (5-methoxyindol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 36). Yield = 96%.
Exemple 48 : acide l-r3-(5-méthoxy-3-méthyl-indol-l-yl)-5-méthyl-phényl1azétidine- 3-carboxylique Example 48: 1- (3-Methoxy-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-(5- méthoxy-3 -méthyl-indol- 1 -yl)-5-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 35).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 starting from 1- [3- (5-methoxy-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 35).
Rdt = 93%. Yield = 93%.
Exemple 49 : acide l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 49: 1- (3-methyl-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3- méthyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 47). The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 starting from 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 47).
Rdt = 47%. Exemple 50 : acide l-r3-méthyl-5-r5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylique Yld = 47%. Example 50: 1-R3-methyl-5-r5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3- méthyl-5-[5-(trifluorométhyl)indol-l -yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 48).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from methyl 1- [3-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 48). ).
Exemple 51 : acide l-r3-méthoxy-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 51: 1- (3-Methoxy-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon ont été dissous 107 mg de l-[3-méthoxy-5-[3-méthyl-5- (trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 49) (0,26 mmol; 1,00 éq.) dans 2,1 mL de tétrahydrofurane. 1,1 mL d'eau ont été ajoutés, puis le mélange réactionnel a été refroidi par un bain de glace. 18,37 mg d'hydroxyde de lithium (0,77 mmol; 3,00 éq.) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à cette température pendant lh, puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué dans l'eau, la solution a été refroidie dans un bain d'eau + glace, et de l'HCl IN a été ajouté goutte à goutte jusqu'à pH 1. Le précipité beige formé a été filtré sur fritté et rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30°C en présence de driérite pour donner 93 mg du composé du titre.  In a flask was dissolved 107 mg of methyl 1- [3-methoxy-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 49) (0, 26 mmol, 1.00 eq) in 2.1 mL of tetrahydrofuran. 1.1 mL of water was added and the reaction mixture was cooled by an ice bath. 18.37 mg of lithium hydroxide (0.77 mmol, 3.00 eq) were added. The reaction medium was stirred at this temperature for 1h and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted in water, the solution was cooled in a water-ice bath, and 1N HCl was added dropwise to pH 1. The beige precipitate formed was filtered on sintered and rinsed with water, then dried under vacuum at 30 ° C in the presence of drierite to give 93 mg of the title compound.
Rdt = 90%.  Yield = 90%.
Exemple 52 : acide l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1-5-Example 52: 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-
(trifluorométhoxy)phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethoxy) phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 51 à partir de l-[3-[3- méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]-5-(trifluorométhoxy)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 50).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 51 from 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5- (trifluoromethoxy) phenyl] azetidine-3- methyl carboxylate (preparation 50).
Rdt = 87%. Yield = 87%.
Exemple 53 : acide l-r3-isopropyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 53: 1- (3-Isopropyl-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 51 à partir de l-[3- isopropyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 51). The compound was synthesized according to the protocol described in Example 51 starting from 1- [3-isopropyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 51).
Rdt = 85%. Exemple 54 : acide l-r3-isopropoxy-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Yield = 85%. Example 54: 1- (3-Isopropoxy-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 51 à partir de l-[3- isopropoxy-5-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 52).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 51 starting from 1- [3-isopropoxy-5- [3-methyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (preparation 52).
Rdt = 91 . Yld = 91.
Exemple 55 : acide 3-méthyl-l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 55: 3-methyl-1-r'-methyl-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 3-méthyl- l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 53).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from 3-methyl-1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine. Ethyl 3-carboxylate (Preparation 53).
Rdt = 87%. Yield = 87%.
Exemple 56 : acide l-r3-tert-butyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 56: 1- [3-tert-butyl-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-tert- butyl-5 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 54).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 starting from 1- [3-tert-butyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3 - methyl carboxylate (preparation 54).
Rdt = 84%. Yield = 84%.
Exemple 57 : acide l-r3-r3-chloro-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1-5-méthyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 57: 1- (3-Chloro-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-methylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir de l-[3-[3- chloro-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] -5-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 55).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 from 1- [3- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate methyl (preparation 55).
Rdt = 93%. Yield = 93%.
Exemple 58 : acide l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyrrolor3,2- blpyridin-l-yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 58: 1- (3-methyl-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir de l-[3- méthyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 58).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 from 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl] Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 58).
Rdt = 91%. Exemple 59 : acide l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1sulfonyl- phényllazétidine-3-carboxylique Yield = 91%. Example 59: 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3-[3- méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]sulfonyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 61).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from methyl 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonylphenyl] azetidine-3-carboxylate ( preparation 61).
Rdt = 95%. Yield = 95%.
Exemple 60 : acide l-r3-méthyl-5-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1sulfonyl- phényllazétidine-3-carboxylique Example 60: 1- (3-methyl-5-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-ylsulfonylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de l-[3- méthyl-5 -[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3 - carboxylate de méthyle (préparation 62).  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 from 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonyl-phenyl] azetidine-3 - methyl carboxylate (Preparation 62).
Rdt = 88%. Yield = 88%.
Préparation 63 : 2-bromo-N- r2-hvdroxy-4-(trifluorométhyl)phényl1 -2-méthyl- propanamide Preparation 63: 2-bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl-2-methyl-propanamide
Dans un ballon de 100 mL, 2 g de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline (11,29 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 20 mL de dichlorométhane. Le milieu a été porté à 0°C puis 1,4 mL de bromure de 2-bromo-2-méthyl-propanoyle (11,29 mmol ; 1 éq) et 1,57 mL de Et3N (11,29 mmol ; 1 éq) ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 4h. Le mélange a été repris dans du DCM. La phase organique a été lavée avec une solution d'HCl IN, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis avec de l'eau. Elle a ensuite été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été repris dans du dichlorométhane froid puis le mélange a été filtré pour donner 2,35 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige. In a 100 mL flask, 2 g of 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline (11.29 mmol, 1 eq) were solubilized in 20 mL of dichloromethane. The medium was brought to 0 ° C. and then 1.4 ml of 2-bromo-2-methyl-propanoyl bromide (11.29 mmol, 1 eq) and 1.57 ml of Et 3 N (11.29 mmol; 1 eq) were added. The reaction mixture was stirred at 0 for 4h. The mixture was taken up in DCM. The organic phase was washed with 1N HCl solution, then with saturated NaHCO 3 solution and then with water. It was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in cold dichloromethane and the mixture was filtered to give 2.35 g of the title compound as a beige solid.
Rdt = 64%. Yield = 64%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.01 (s, 6 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 8.06 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 10.89 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.01 (s, 6 H) 7.14 - 7.22 (m, 2H) 8.06 (d, 7 = 8.1 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1H) 10.89 ( se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 324. LC-MS: m / z (MH) ": 324.
Préparation 64 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 64: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Dans un ballon de 50 mL, 2,35 g de 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl]-2- méthyl-propanamide (préparation 63 ; 7,21 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 11,75 mL de DMF. 1,99 g de K2C03 (14,41 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 80°C pendant 3h. Le milieu a été dilué avec AcOEt puis a été filtré sur célite. Le filtrat a été lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique a été séchée sur Na2S04 puis a été concentrée sous pression réduite pour donner 1,90 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange. In a 50 mL flask, 2.35 g of 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methyl-propanamide (preparation 63, 7.21 mmol, 1 eq) were solubilized in 11.75 mL of DMF. 1.99 g of K 2 CO 3 (14.41 mmol, 2 eq) were added. The reaction medium was stirred at 80 ° C for 3h. The medium was diluted with AcOEt and then filtered on celite. The filtrate was washed with water and then with saturated NaCl solution. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure to give 1.90 g of the title compound as an orange solid.
Rdt = quantitatif. Yield = quantitative.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.43 (s, 6 H) 7.05 (d, =7.9 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 2 H) 10.98 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.43 (s, 6H) 7.05 (d, = 7.9 Hz, 1H) 7.22 - 7.36 (m, 2H) 10.98 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 244. LC-MS: m / z (MH) - : 244.
Préparation 65 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 65: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Dans un ballon de 100 mL, ont été additionnés 1,85 g de 2,2-diméthyl-7- (trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 64 ; 7,54 mmol ; 1 éq). Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, 38 mL de BH3/THF 1M (37,72 mmol ; 5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 70°C pendant lh. Le milieu a ensuite été concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau. Une solution de NaOH IN a été ajoutée jusqu'à pH = 10, puis la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées puis séchées sur MgS04, puis filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 1 ,54 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange. Into a 100 ml flask was added 1.85 g of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 64, 7.54 mmol, 1 eq). . After purging the flask under vacuum and nitrogen, 38 mL of 1M BH 3 / THF (37.72 mmol, 5 eq) was added. The reaction medium was stirred at 70 ° C. for 1 h. The medium was then concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in water. 1N NaOH solution was added until pH = 10, then the aqueous phase was extracted 3 times with DCM. The organic phases were combined then dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure to give 1. 54 g of the title compound as an orange solid.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.13 (d, =2.6 Hz, 2 H) 4.11 (se, 1 H) 6.60 (d, =8.6 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.13 (d, = 2.6 Hz, 2H) 4.11 (sc, 1 H) 6.60 (d, = 8.6 Hz, 1H) 6.96 - 7.03 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232. LC-MS: m / z (M + H) + : 232.
Préparation 66j 5-iodo-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazine Preparation 66α-iodo-2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Dans un ballon de 50 mL, 400 mg de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4- benzoxazine (préparation 65 ; 1,73 mmol ; léq) ont été solubilisés dans 8 mL de DCM et 1,6 mL de MeOH. Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, 1,2 g de benzyltriméthylammonium dichloroiodate (3,46 mmol ; 2 éq) et 433 mg de CaC03 (4,32 mmol ; 2.5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à température ambiante pendant 3 jours. Le milieu a été dilué avec du DCM puis la phase organique a été lavée avec une solution saturée de Na2S203 puis de l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10% pour donner 423 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. In a 50 mL flask, 400 mg of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 65, 1.73 mmol, 1 eq) were solubilized in 8 mL. DCM and 1.6 mL MeOH. After purging the flask under vacuum and nitrogen, 1.2 g of benzyltrimethylammonium dichloroiodate (3.46 mmol, 2 eq) and 433 mg of CaCO 3 (4.32 mmol, 2.5 eq) were added. The reaction medium was stirred at room temperature for 3 days. The medium was diluted with DCM and the organic phase was washed with saturated Na 2 S 2 0 3 solution and then with water. The organic phase has been dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 423 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
*H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.21 (d, 7=2.6 Hz, 2 H) 4.55 (se, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.34 (s, 6H) 3.21 (d, 7 = 2.6 Hz, 2H) 4.55 (se, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.48 (s) , 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 358. LC-MS: m / z (M + H) + : 358.
Préparation 67 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin- 5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 67: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube, 270 mg de 5-iodo-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4- dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 66 ; 0,76 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 2,7 mL de 1,4-dioxane. Après avoir purgé le QTube sous vide et azote, 264 mg de l-[3- (4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (0,83mmol ; 1,1 éq) (préparation 10), 19 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,02mmol ; 0,03 éq), 314 mg de K2C03 (2,27 mmol ; 3 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé puis le milieu réactionnel a été agité à 120°C pendant 20h. Le milieu réactionnel a été filtré sur Whatman, les insolubles ont été lavés avec du DCM et la phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 80 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a QTube reactor, 270 mg of 5-iodo-2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 66, 0.76 mmol, 1 eq) were solubilized. in 2.7 mL of 1,4-dioxane. After purging the QTube under vacuum and nitrogen, 264 mg of methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (0.83 mmol, 1.1 eq) (Preparation 10), 19 mg Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.02 mmol, 0.03 eq), 314 mg K 2 CO 3 (2, 27 mmol, 3 eq) were added. The reactor was sealed and the reaction medium was stirred at 120 ° C for 20h. The reaction medium was filtered on Whatman, the insolubles were washed with DCM and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by LC-MS-prep (SUNFIRE Cl 8 column, 19 x 150mm 5μιη (WATERS), mobile phase H 2 O / ACN) to give 80 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 25%. Yield: 25%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 3.07 (s, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.16 (m, 4 H) 4.39 (se, 1 H) 6.44 - 6.50 (m, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.95 - 6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.02 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 3.07 (s, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.16 (m, 4H) 4.39 (se, 1H) 6.44 - 6.50 (m, 2H) 6.79 - 6.84 (m, 1H) 6.95 - 6.99 (m, 1H) 6.99 - 7.02 (m, 1H) 7.26 - 7.33 ( m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 61 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 61: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 50 mL, 80 mg de l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro- l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 67 ; 0,19 mmol ; léq) ont été solubilisés dans 2,4 mL de THF et 12 mg de LiOH (0,29mmol ; 1,5 éq) solubilisés dans 1,6 mL d'eau ont été additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 2h. Le milieu a été concentré en partie sous pression réduite, puis le résidu a été repris avec de la glace puis amené à pH 1 avec une solution d'HCl IN. Le précipité formé a été filtré, rincé à l'eau et séché sous vide pour donner 67 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a 50 mL flask, 80 mg of 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3- Methyl carboxylate (Preparation 67, 0.19 mmol, 1 eq) were solubilized in 2.4 mL of THF and 12 mg of LiOH (0.29 mmol, 1.5 eq) solubilized in 1.6 mL of water were added. added. The reaction medium is stirred at 40 ° C for 2h. The medium was concentrated partly under reduced pressure, and then the residue was taken up with ice and then brought to pH 1 with 1N HCl solution. The precipitate formed was filtered, rinsed with water and dried under vacuum to give 67 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
Préparation 68 : l-r2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy1cvclobutanecarboxylate d'éthyle Preparation 68: Ethyl 1-r2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxycyclobutanecarboxylate
Dans un ballon de 50 mL, 5 g de 2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénol (24 mmol; 1 éq) et 6 g de 1-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle (29 mmol; 1,2 éq) ont été dilué dans 25 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été chauffé 6h à 120°C, 3 jours à TA puis 48h à 120°C. 200 mL d'eau ont été additionnés au milieu réactionnel. La phase aqueuse basique a été extraite par AcOEt, et la phase organique obtenue a été lavée par de l'eau puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. 6,79 g de brut réactionnel contenant 26% du composé du titre en mélange avec le phénol de départ ont été obtenus. In a 50 ml flask, 5 g of 2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenol (24 mmol, 1 eq) and 6 g of ethyl 1-bromocyclobutanecarboxylate (29 mmol, 1.2 eq) were diluted in 25 mL of DMF. The reaction medium was heated for 6 h at 120 ° C., 3 days at RT and then 48 h at 120 ° C. 200 ml of water were added to the reaction medium. The basic aqueous phase was extracted with AcOEt, and the organic phase obtained was washed with water and then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. 6.79 g of reaction crude containing 26% of the title compound mixed with the starting phenol were obtained.
Ce mélange a été engagé directement dans l'étape suivante. This mixture was engaged directly in the next step.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 334 LC-MS: m / z (M + H) + : 334
Préparation 69 : 7-(trifluorométhyl)spiror4H-l,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane1-3- one Preparation 69: 7- (trifluoromethyl) spiror4H-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane-3-one
Dans un ballon de 50 mL, 1 g de l-[2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]- cyclobutanecarboxylate d'éthyle (préparation 68 ; 3 mmol; 1 éq) a été dilué dans 20 mL d'acide acétique. 1,68 g de Fe (30 mmol; 10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été chauffé à 60°C pendant lh. Le milieu a été filtré sur célite et le filtrat a été rincé par AcOEt. Le filtrat a ensuite été dilué dans AcOEt et la phase organique a été lavée par de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/ AcOEt de 6 à 50%. 280 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige ont été obtenus. Rdt : 36%. In a 50 mL flask, 1 g of ethyl 1- [2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxy] cyclobutanecarboxylate (preparation 68, 3 mmol, 1 eq) was diluted in 20 mL of acetic acid. 1.68 g of Fe (30 mmol, 10 eq) were added and the reaction medium was heated at 60 ° C. for 1 hour. The medium was filtered on celite and the filtrate was rinsed with AcOEt. The filtrate was then diluted in AcOEt and the organic phase was washed with water, dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt gradient of 6 to 50%. 280 mg of the title compound as a beige solid were obtained. Yield: 36%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.71 - 1.85 (m, 1 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.20 - 2.33 (m, 2 H) 2.45-2.57 (m, 2H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 10.99 (se, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 258. Préparation 70: 7-(trifluorométhyl)spiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutanel X H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.71 - 1.85 (m, 1H) 1.86 - 2.01 (m, 1H) 2.20 - 2.33 (m, 2H) 2.45-2.57 (m, 2H) 7.02 - 7.08 (m, 1H) 7.31 - 7.38 (m, 2H) 10.99 (se, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 258. Preparation 70: 7- (trifluoromethyl) spiror-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65 à partir de 7- (trifluorométhyl)spiro[4H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-3-one (préparation 69) en chauffant 6h à 70°C, pour donner 780 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. Rdt : quantitatif.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65 from 7- (trifluoromethyl) spiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -3-one (Preparation 69) by heating for 6 hours at room temperature. 70 ° C, to give 780 mg of the title compound as an oil. Yield: quantitative.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.20 (m, 4 H) 3.25 (d, =2.1 Hz, 2 H) 6.61 (se, 1 H) 6.67 (d, =8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, =2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (dd, 7=8.3, 2 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.20 (m, 4H) 3.25 (d, = 2.1 Hz, 2H) 6.61 (sc, 1 H) 6.67 (d, = 8.3Hz, 1H) 6.89 (d, = 2.0Hz, 1H) 6.95 - 7.01 (dd, 7 = 8.3, 2Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 244. LC-MS: m / z (M + H) + : 244.
Préparation 71 : 5-iodo-7-(trifluorométhyl)spiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutanel Preparation 71: 5-iodo-7- (trifluoromethyl) spiror-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2-cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66 à partir de 7- (trifluorométhyl)spiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane] (préparation 70). Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/AcOEt de 0,5% à 2%. 459 mg du composé du titre sous la forme d'une huile ont été obtenus.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 66 from 7- (trifluoromethyl) spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] (Preparation 70). The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0.5% to 2% cyclohexane / AcOEt gradient. 459 mg of the title compound as an oil was obtained.
Rdt : 60%. Yield: 60%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.65 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.21 (m, 4 H) 3.29 - 3.36 (d, 2 H) 6.06 (se, 1 H) 6.98 (d, =2.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, =2.0 Hz, 1 H). * ¹ NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.65 - 1.95 (m, 2H) 1.95 - 2.21 (m, 4H) 3.29 - 3.36 (d, 2H) 6.06 (se, 1H) 6.98 (d, = 2.0 Hz, 1H) 7.46 (d, = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 370. LC-MS: m / z (M + H) + : 370.
Préparation 72: l-r3-r7-(trifluorométhyl)spiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutane1-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 72: Methyl 1-r 3 -r7- (trifluoromethyl) spiror-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane-5-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 67 à partir de 5- iodo-7-(trifluorométhyl)spiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane] (préparation 71) et de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10). Le résidu a été purifié par flash- chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/AcOEt de 5% à 30%. 263 mg du composé du titre sous la forme d'une huile ont été obtenus.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 67 from 5-iodo-7- (trifluoromethyl) spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] (Preparation 71) and methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10). The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt gradient of 5% to 30%. 263 mg of the title compound as an oil were obtained.
Rdt : 50%. Yield: 50%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.59 - 1.79 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.24 (m, 4 H) 3.21 (d, =2.3 Hz, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 4 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.01 - 4.13 (m, 2 H) 5.75 (s e, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 2 H) 6.76 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.28 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 1.59 - 1.79 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.24 (m, 4H) 3.21 (d, = 2.3 Hz, 2H) 3.57 - 3.72 (m, 4H) 3.88 - 4.00 (m, 2H) 4.01 - 4.13 (m, 2H) 5.75 (se, 1H) 6.42 - 6.53 (m, 2H) 6.76 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 1.5 Hz, 1H) 6.93 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.28 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433. Exemple 62: acide l-r3-r7-(trifluorométhyl)spiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutanel-5-yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 433. EXAMPLE 62 1-R3-R7- (trifluoromethyl) spiror-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2, cyclobutanel-5- yllphényllazétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 à partir de l-[3-[7- (trilluorométhyl)spiro[3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 - yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 72). 230 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune ont été obtenus.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61 from 1- [3- [7- (trilluoromethyl) spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] - Methyl 5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 72). 230 mg of the title compound as a yellow solid were obtained.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
Préparation 73 : 2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 73: 2,2,4-Trimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Dans un ballon de 5 mL, 250 mg de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin- 3-one (préparation 64 ; 1,02 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 2,5 mL de THF. Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, la température est abaissé à 0°C et 37 mg de NaH 60% dans l'huile (1,53 mmol ; 1,5 éq) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité pendant 30 min à 0°C puis 3,15 mL de iodométhane (50,98 mmol ; 50 éq) ont été additionnés. Le mélange a été remonté à température ambiante et agité pendant lh. Le milieu a été dilué dans une solution d'HCl IN et a été extrait 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite pour donner 263 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. In a 5 mL flask, 250 mg of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 64, 1.02 mmol, 1 eq) were solubilized in 2 5 mL of THF. After purging the flask under vacuum and nitrogen, the temperature was lowered to 0 ° C and 37 mg of 60% NaH in oil (1.53 mmol, 1.5 eq) was added. The reaction medium was stirred for 30 min at 0 ° C., then 3.15 ml of iodomethane (50.98 mmol, 50 eq) were added. The mixture was raised to room temperature and stirred for 1h. The medium was diluted in 1N HCl solution and extracted 3 times with DCM. The organic layers were combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give 263 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.52 (s, 6 H) 3.38 (s, 3 H) 7.00 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.29 (d, 7=8.4 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.52 (s, 6 H) 3.38 (s, 3 H) 7.00 (d, 7 = 8.4 Hz, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.29 (d , 7 = 8.4 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 260. LC-MS: m / z (M + H) + : 260.
Préparation 74 : 2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazine Preparation 74: 2,2,4-Trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit pour la synthèse de 2,2-diméthyl-7- (trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 65), par réaction entre le 2,2,4- triméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 73) et 5 éq de BH3/THF 1M, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, 149 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 61%. The compound was synthesized according to the protocol described for the synthesis of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 65), by reaction between 2,2,4-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one. - trimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (preparation 73) and 5 eq of BH 3 / 1M THF, to give after purification by flash chromatography on silica using a cyclohexane eluent 0% to 10% ethyl acetate, 149 mg of the title compound as a colorless oil. Yield: 61%.
¾ RMN (300 MHz, CUC\3-d) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 3.03 (s, 2 H) 6.65 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 6.98 (d, =2.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H). ¾ NMR (300 MHz, CUC 3 -d) δ ppm 1.33 (s, 6H) 2.96 (s, 3H) 3.03 (s, 2H) 6.65 (d, / = 8.8 Hz, 1H) 6.98 (d , = 2.1 Hz, 1H) 7.05 - 7.10 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246. LC-MS: m / z (M + H) + : 246.
Préparation 75 : 5-bromo-2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazinePreparation 75: 5-Bromo-2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Dans un ballon de 50 mL, 145 mg de 2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4- benzoxazine (préparation 74 ; 0,59 mmol ; léq) ont été solubilisés dans 3,8 mL de DCM et 0,2 mL de DMF. Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, 116 mg de N- bromosuccinimide (0,65 mmol ; 1,1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant 2h à TA. Le milieu réactionnel a été dilué avec une solution de N2S203 et a été acidifié à pH=l avec HC1 IN. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 5% pour donner 161 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a 50 ml flask, 145 mg of 2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine (preparation 74, 0.59 mmol, 1 eq) were solubilized in 3.8 ml. DCM and 0.2 mL of DMF. After purging the flask under vacuum and nitrogen, 116 mg of N-bromosuccinimide (0.65 mmol, 1.1 eq) were added. The reaction medium was stirred for 2 h at RT. The reaction medium was diluted with a solution of N 2 S 2 O 3 and acidified to pH = 1 with 1N HCl. The aqueous phase was extracted 3 times with DCM. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 5% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 161 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.11 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 6.98 (d, =2.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.11 (s, 2H) 3.29 (s, 3 H) 6.98 (d, = 2.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.36 ( m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Préparation 76 : l-r3-r2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 76: Methyl 1-r3-r2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur pour micro-ondes de 5 mL, ont été introduits : 55 mg de 5-bromo-2,2,4- triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazine (préparation 75 ; 0,17 mmol ; 1 éq), 54 mg de 1 - [3 -(4,4,5 ,5-tétraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 0,17 mmol ; 1 éq) puis 0,8 mL de 1,4-dioxane et 0,3 mL d'eau. Le milieu a été mis sous azote, puis 4 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,01 mmol ; 0,03 éq) et 77 mg de fluorure de césium (0,51mmol ; 3 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 2h à 110°C. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 15% donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a 5 mL microwave reactor, 55 mg of 5-bromo-2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine (preparation 75, 0.17) were introduced. 1 mg), 54 mg of methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10; 0.17 mmol, 1 eq) followed by 0.8 mL of 1,4-dioxane and 0.3 mL of water. The medium was put under nitrogen, then 4 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.01 mmol, 0.03 eq) and 77 mg of cesium fluoride (0.51 mmol, 3 eq) were summed. The reactor was sealed and the soluble reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves for 2 hours at 110 ° C. The reaction medium was diluted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography Using a cyclohexane / 0% to 15% ethyl acetate eluent, give 55 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 2.52 (s, 3 H) 3.06 (s, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.16 (m, 4 H) 6.39 - 6.45 (m, 1 H) 6.51 - 6.53 (m, 1 H) 6.84 (dt, 7=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 6.99 (s, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 2.52 (s, 3H) 3.06 (s, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H ) 4.03 - 4.16 (m, 4H) 6.39 - 6.45 (m, 1H) 6.51 - 6.53 (m, 1H) 6.84 (dt, 7 = 7.7, 1.2 Hz, 1H) 6.99 (s, 2H) 7.20 7.27 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 63 : acide l-r3-r2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 63: 1- (3R) -,2,2,4-Trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit pour à l'exemple 61, à partir de 1- [3-[2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 76) pour donner 45 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described for Example 61, starting from 1- [3- [2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl ] phenyl] azetidine-3-carboxylate methyl (Preparation 76) to give 45 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
Préparation 77 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin- 5-yl1-5-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 77: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl-5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76 à partir de 5- iodo-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 66) et de l-[3-méthyl-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 9). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / ACN) pour donner 125 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76 from 5-iodo-2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 66) and Methyl [3-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 9). The residue was purified by LC-MS-prep (LUNA C18 column, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / ACN) to give 125 mg of the title compound as a pale yellow oil.
Rdt : 13%. Yield: 13%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 3.03 (d, 7=2.5 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.83 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 6.88 (d, 7=2.1 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 3.03 (d, 7 = 2.5 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2H) 4.00 - 4.09 (m, 2H) 5.72 (s, 1H) 6.26 (s, 1H) 6.31 (s, 1H) 6.57 (s, 1H) 6.83 (d, 7 = 1.5 Hz, 1H) 6.88 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 64: acide l-r3-r2,2-dimethyl-7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-l,4- benzoxazin-5-yl1-5-methyl-phenyl1azetidine-3-carboxylique Example 64: 1-R3-R2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 en utilisant 2 éq de LiOH, à température ambiante pendant 4h à partir de l-[3-[2,2-diméthyl-7- (trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl]-5-méthyl^henyl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 77). 115 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé ont été obtenus. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61 using 2 eq of LiOH, at room temperature for 4 hours from 1- [3- [2,2-dimethyl] -7- Methyl (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] -5-methyl-phenyl-azetidine-3-carboxylate (Preparation 77). 115 mg of the title compound as an off-white solid were obtained.
Rdt : 7,4%. Yield: 7.4%.
Préparation 78: 2-bromo-N-r2-hvdroxy-4-(trifluorométhyl)phenyl1acétamide Preparation 78: 2-bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenylacetamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, par réaction entre le 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et le bromure d'acide 2-bromoacétique, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane 80% à 100%, 1,14 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 63, by reaction between 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline and 2-bromoacetic acid bromide, to give, after purification, by flash chromatography on silica gel. using a 80% to 100% cyclohexane / dichloromethane eluent, 1.14 g of the title compound as a beige solid.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
Préparation 79 : 7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one  Preparation 79: 7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, par réaction entre le 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl]acétamide (préparation 78) et K2C03, pour donner 830 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, by reaction between 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (Preparation 78) and K 2 CO 3 , to give 830 mg of the title compound as a brown solid.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 4.68 (s, 2 H) 6.92 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 2 H) 9.15 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 4.68 (s, 2H) 6.92 (d, 7 = 8.3 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 2H) 9.15 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 216. LC-MS: m / z (MH) - : 216.
Préparation 80 : 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine Preparation 80: 7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 79) et BH3/THF 1M, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 20%, 310 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, by reaction between 7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 79) and BH 3 / 1M THF, to give after purification. by flash chromatography on silica using a cyclohexane / 0% to 20% ethyl acetate eluent, 310 mg of the title compound as a colorless liquid.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 4.05 (se, 1 H) 4.23 - 4.28 (m, 2 H) 6.59 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.43 - 3.49 (m, 2H) 4.05 (sc, 1 H) 4.23 - 4.28 (m, 2H) 6.59 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H ) 6.97 - 7.03 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204. Préparation 81 : 5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 204. Preparation 81: 5-iodo-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 80), le benzyltriméthylammonium dichloroiodate et CaC03 pendant 18h pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, 190 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 66, by reaction between 7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (preparation 80), benzyltrimethylammonium dichloroiodate and CaCO 3 for 18h. to give, after purification by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 190 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 40%. Yield: 40%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.50 (se, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.50 (sc, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 330. LC-MS: m / z (M + H) + : 330.
Exemple 65 : acide l-r3-r7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazin-5- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 65: 1- [3- [7- (Trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le l-[3-[7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, par réaction entre le 5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine et le l-[3- (4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10), dans un réacteur QTube à 120°C pendant 18h. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 10% à 35%, pour donne 80 mg de l'ester attendu sous la forme d'une huile incolore.  Methyl 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate was synthesized according to the protocol described in the preparation 76, by reaction between 5-iodo-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine and 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl) -1,3 Methyl 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10) in a QTube reactor at 120 ° C for 18h. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 10% to 35% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 80 mg of the expected ester as a colorless oil.
L'ester a été engagé directement dans l'étape de saponification selon le protocole décrit à l'exemple 61 pour donner 72 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle. Rdt : 94%. Préparation 82 : 2-bromo-N-r2-hvdroxy-4-(trifluorométhyl)phényl1butanamide  The ester was directly engaged in the saponification step according to the protocol described in Example 61 to give 72 mg of the title compound as a pale yellow solid. Yield: 94%. Preparation 82: 2-Bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenylbutanamide
Dans un ballon de 250 mL, 2,5 g de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline (14,11 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 25 mL de DCM. 1,96 mL de Et3N (14,11 mmol ; 1 éq) ont été ajoutés et le milieu a été placé à 0°C. 1,72 mL de bromure d'acide 2-bromo-butyrique (14,11 mmol ; 1 éq) ont été additionnés au goutte à goutte et le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 4h. Le mélange a été repris dans du DCM. La phase organique a été lavée avec une solution d'HCl IN, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis avec de l'eau, puis a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le milieu a été repris dans 25 mL de THF puis 80 mg de LiOH (3,53 mmol ; 0,25 éq) et 12,5 mL d'eau ont été additionnés. Le milieu a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange a été repris dans du DCM, la phase aqueuse a été acidifiée jusqu' à pH 1 et elle a été extraite par du DCM. Les phases organiques ont été réunies, lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le solide obtenu a été lavé par du cyclohexane pour donner 3,44 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige. Le composé a été engagé directement dans l'étape de cyclisation suivante. Rdt : 74%. In a 250 mL flask, 2.5 g of 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline (14.11 mmol, 1 eq) were solubilized in 25 mL of DCM. 1.96 mL of Et 3 N (14.11 mmol, 1 eq) was added and the medium was placed at 0 ° C. 1.72 mL of 2-bromo-butyric acid bromide (14.11 mmol, 1 eq) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 0 for 4h. The mixture was taken up in DCM. The organic phase was washed with 1N HCl solution, then with saturated NaHCO 3 solution , then with water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The medium was taken up in 25 ml of THF and then 80 mg of LiOH (3.53 mmol, 0.25 eq) and 12.5 ml of water were added. The medium was stirred overnight at room temperature. The The mixture was taken up in DCM, the aqueous phase was acidified to pH 1 and extracted with DCM. The organic phases were combined, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The solid obtained was washed with cyclohexane to give 3.44 g of the title compound as a beige solid. The compound was engaged directly in the next cyclization step. Yield: 74%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.95 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 1.85 - 2.16 (m, 2 H) 4.94 (t, 7=7.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 2 H) 8.20 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 9.74 (se, 1 H) 10.75 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 0.95 (t, 7 = 7.2 Hz, 3 H) 1.85 - 2.16 (m, 2H) 4.94 (t, 7 = 7.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.23 ( m, 2H) 8.20 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 9.74 (se, 1H) 10.75 (s, 1H).
LC-MS : m/z (m+H)+ : 326. LC-MS: m / z (m + H) + : 326.
Préparation 83 : 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 83: 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, par réaction entre le 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl]butanamide (préparation 82) et K2C03 pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 10% à 20%, 2,2 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, by reaction between 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] butanamide (Preparation 82) and K 2 CO 3 to give after purification. by flash chromatography on silica using a 10% to 20% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 2.2 g of the title compound as a beige solid.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.00 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.67 - 1.95 (m, 2 H) 4.64 (dd, 7=7.5, 4.7 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 11.02 (se, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+: 246. * Η NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.00 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.67 - 1.95 (m, 2H) 4.64 (dd, 7 = 7.5, 4.7 Hz, 1H) 7.04 (d , 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.27 - 7.36 (m, 2H) 11.02 (se, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 246.
Préparation 84 : 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine Preparation 84: 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction entre le 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 83) et BH3/THF 1M (8 éq) en l lh, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 20%, 105 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, by reaction between 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 83) and BH 3 / 1M THF ( 8 eq) in 1 h, to give, after purification by flash chromatography on silica using a 1% to 20% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 105 mg of the title compound in the form of a yellow oil. blade.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
*Η RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.98 (t, 3 H) 1.54 - 1.69 (m, 2 H) 3.01 (dd, 7=11.7, 7.9 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 1 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 6.66 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H). * Η NMR (300 MHz, DMSO-β / 6 ) δ ppm 0.98 (t, 3H) 1.54 - 1.69 (m, 2H) 3.01 (dd, 7 = 11.7, 7.9 Hz, 1H) 3.34 - 3.43 (m , 1H) 3.82 - 3.93 (m, 1H) 6.49 - 6.56 (m, 1H) 6.66 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.95 - 7.01 ( m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 232. Préparation 85 : 2-éthyl-5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazineLC-MS: m / z (M + H) + : 232. Preparation 85: 2-Ethyl-5-iodo-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66, par réaction entre le 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 84), le benzyltriméthylammonium dichloroiodate (1,25 éq) et CaC03 (1,7 éq) pendant 64h pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 5%, 363 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 66, by reaction between 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 84), benzyltrimethylammonium dichloroiodate ( 1.25 eq) and CaCO 3 (1.7 eq) for 64 h to give after purification by flash chromatography on silica using a 1% to 5% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 363 mg of the title in the form of a yellow oil.
Rdt : 74%. Yield: 74%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.98 (t, 3 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 3.06 (ddd, =12.6, 7.9, 1.5 Hz, 1 H) 3.49 (ddd, =12.6, 4.1, 2.6 Hz, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 5.99 (d, =2.3 Hz, 1 H) 6.97 (d, =2.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, =2.1 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 0.98 (t, 3 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 3.06 (ddd, = 12.6, 7.9, 1.5 Hz, 1 H) 3.49 (ddd, = 12.6 , 4.1, 2.6 Hz, 1H) 3.82 - 3.92 (m, 1H) 5.99 (d, = 2.3 Hz, 1H) 6.97 (d, = 2.0 Hz, 1H) 7.46 (d, = 2.1 Hz, 1H) ).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 358. LC-MS: m / z (M + H) + : 358.
Exemple 66 : acide l-r3-r2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazin- 5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 66: 1- (3-R) -ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 67, par réaction entre le 2-éthyl-5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 85) et le l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10), par chauffage classique à 100°C pendant 18h. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 77 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 67, by reaction between 2-ethyl-5-iodo-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 85) and Methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10), by conventional heating at 100 ° C. during 18h. The residue was purified by LC-MS-prep (SUNFIRE C18 column, 19 x 150mm 5μιη (WATERS), mobile phase H 2 O / ACN) to give 77 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 20%. Préparation 86 : 2-propyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one Yield: 20%. Preparation 86: 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 82, par réaction entre le 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et le chlorure d'acide 2-bromopentanoïque, pour donner un mélange de 2-bromo-N-[2-hydroxy-4- The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 82, by reaction between 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline and 2-bromopentanoic acid chloride, to give a mixture of 2-bromo-N- [ 2-hydroxy-4-
(trifluorométhyl)phényl]pentanamide (7%) et de 2-propyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4- benzoxazin-3-one (51%). Le mélange a été engagé directement dans l'étape suivante selon le protocole décrit à la préparation 64, par réaction avec K2C03 pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 10% à 20%, 1,48 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige. (trifluoromethyl) phenyl] pentanamide (7%) and 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (51%). The mixture was directly engaged in the next step according to the protocol described in Preparation 64, by reaction with K 2 CO 3 to give after purification by flash chromatography on silica using a cyclohexane / ethyl acetate eluent. 10% to 20%, 1.48 g of the title compound as a beige solid.
Rdt : quantitatif. *H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.92 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.37 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 1 H) 7.04 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 11.01 (se, 1 H). Yield: quantitative. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.92 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.37 - 1.58 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 2H) 4.64 - 4.73 (m, 1H) ) 7.04 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.25 - 7.36 (m, 2H) 11.01 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 258. LC-MS: m / z (MH) ": 258.
Préparation 87 : 2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine Preparation 87: 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction entre le 2-propyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 86) et BH3/THF 1M (8,5 éq) en 40h, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 20%, 347 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, by reaction between 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 86) and BH 3 / 1M THF ( 8.5 eq) over 40 hours, to give, after purification by flash chromatography on silica using a 1% to 20% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 347 mg of the title compound in the form of an oil. pale yellow.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.93 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.36 - 1.62 (m, 4 H) 3.01 (dd, 7=11.9, 8.1 Hz, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 6.52 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.88 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.93 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.36 - 1.62 (m, 4H) 3.01 (dd, 7 = 11.9, 8.1Hz, 1H) 3.34 - 3.42 (m, 1H) 3.91 - 4.01 (m, 1H) 6.52 (d, 7 = 2.5Hz, 1H) 6.65 (d, 7 = 8.3Hz, 1H) 6.88 (d, 7 = 2.0Hz, 1H) H) 6.94 - 7.00 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 246. LC-MS: m / z (M + H) + : 246.
Préparation 88j 5-iodo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4- benzoxazine Preparation 88α-iodo-2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66, par réaction entre le 2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazine (préparation 87), le benzyltriméthylammonium dichloroiodate (1,5 éq) et CaC03 (1,95 éq) pendant 72h pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 5%, 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 66, by reaction between 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 87), benzyltrimethylammonium dichloroiodate ( 1.5 eq) and CaCO 3 (1.95 eq) for 72 h to give after purification by flash chromatography on silica using a 1% to 5% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 300 mg of the title in the form of a yellow oil.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.18 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.34 - 1.69 (m, 4 H) 3.06 (ddd, 7=12.5, 7.9, 1.6 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, 7=12.7, 4.0, 2.7 Hz, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 5.99 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.96 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 1.18 (t, 7 = 7.3 Hz, 3 H) 1.34 - 1.69 (m, 4H) 3.06 (ddd, 7 = 12.5, 7.9, 1.6 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, 7 = 12.7, 4.0, 2.7 Hz, 1H) 3.89 - 3.98 (m, 1H) 5.99 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 6.96 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.46 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 372. Préparation 89 : l-r3-r2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazin- 5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 372. Preparation 89: Methyl 1-r3-r 2 -propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube, 274 mg de 5-iodo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine (préparation 88; 0,74 mmol ; 1 éq) et 281 mg de l-[3-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10; 0,89 mmol ; 1,2 éq) ont été solubilisés dans 4,1 mL de 1,4-dioxane et 0,4 mL d'eau. Après avoir purgé le QTube sous vide et azote, 30 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,04 mmol ; 0,05 éq) et 337 mg de fluorure de césium (2,22 mmol ; 3 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé puis le milieu réactionnel a été agité à 120°C pendant 20h. Le milieu réactionnel a été filtré sur whatman, les insolubles ont été lavés avec du DCM et la phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 60% pour donner 234 mg du composé titre sous la forme d'une huile jaune pâle. In a QTube reactor, 274 mg of 5-iodo-2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (preparation 88, 0.74 mmol, 1 eq) and 281 mg Methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10, 0.89 mmol; eq) were solubilized in 4.1 mL of 1,4-dioxane and 0.4 mL of water. After purging the QTube under vacuum and nitrogen, 30 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.04 mmol, 0.05 eq) and 337 mg of cesium fluoride (2.22 mmol, 3 eq. ) were added. The reactor was sealed and the reaction medium was stirred at 120 ° C for 20h. The reaction medium was filtered on Whatman, the insolubles were washed with DCM and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 1% to 60% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 234 mg of the title compound as a pale yellow oil.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.93 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.36 - 1.64 (m, 4 H) 2.95 (dd, 7=12.0, 8.0 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.32-3.42 (dt, 7=12.3, 3.3 Hz, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.88 - 4.11 (m, 5 H) 5.66 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 6.41 - 6.52 (m, 2 H) 6.73 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 6.92 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.27 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.93 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.36 - 1.64 (m, 4H) 2.95 (dd, 7 = 12.0, 8.0 Hz, 1H) 3.32 (s) , 3H) 3.32-3.42 (dt, 7 = 12.3, 3.3 Hz, 1H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.88 - 4.11 (m, 5H) 5.66 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 6.41 - 6.52 (m, 2H) 6.73 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 6.83 - 6.87 (m, 1H) 6.92 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.27 (t, 7 = 7.8 Hz , 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 67 : acide l-r3-r2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 67: 1- (3-R) -propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir du l-[3-[2- propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl]phenyl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 89) en utilisant 3 éq de LiOH. 150 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle ont été obtenus.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-one. Methyl yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 89) using 3 eq LiOH. 150 mg of the title compound as a pale yellow solid were obtained.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
Préparation 90 : N-(2-bromo-4-isopropyl-phényl)-2,2,2-trifluoro-acétamide Preparation 90: N- (2-bromo-4-isopropyl-phenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide
Dans un ballon de 10 mL, 0,37 mL de 2-bromo-4-isopropylaniline (2,34 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 3,25 mL de DCM. 0,45 mL de Et3N (3,27 mmol ; 1,40 éq) ont été ajoutés et le milieu réactionnel a été refroidi à 0°C dans un bain de glace. 0,39 mL d'anhydride trifluoroacétique (2,80 mmol ; 1,20 éq) a été additionné goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel a ensuite été ramené à TA et laissé sous agitation pendant 2h30. Le milieu a été dilué avec de l'eau et extrait par 20 mL d'AcOEt. La phase organique a été lavée par une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04, filtrée sur coton et concentrée sous pression réduite pour donner 631 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. In a 10 mL flask, 0.37 mL of 2-bromo-4-isopropylaniline (2.34 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 3.25 mL of DCM. 0.45 mL of Et 3 N (3.27 mmol, 1.40 eq) was added and the reaction medium was cooled to 0 ° C in an ice bath. 0.39 mL of trifluoroacetic anhydride (2.80 mmol, 1.20 eq) was added dropwise. The reaction mixture was then brought back to RT and left stirring for 2.5 hours. The medium was diluted with water and extracted with 20 mL of AcOEt. The organic layer was washed with a saturated NaCl solution, dried over MgS0 4, filtered through cotton and concentrated under reduced pressure to give 631 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.21 (d, 7=6.9 Hz, 7 H) 2.94 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 7.34 (s, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 11.18 (se, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.21 (d, 7 = 6.9 Hz, 7H) 2.94 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 7.34 (s, 2H) 7.61 (s, 1H) ) 11.18 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 308. Préparation 91_j l-r3-r5-isopropyl-2-r(2,2,2-trifluoroacétyl)amino1phényl1- phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (MH) - : 308. Methyl methyl-1-r 3 -r-isopropyl-2-r (2,2,2-trifluoroacetyl) amino-phenyl-phenylazetidine-3-carboxylate preparation
Dans un tube micro-onde de 20 mL, 503 mg de N-(2-bromo-4-isopropyl-phényl)-2,2,2- trifluoroacétamide (préparation 90 ; 1,62 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 10,6 mL de toluène. 566 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle_décrit à la préparation 10 (1,78 mmol ; 1,10 éq) ont été ajoutés suivis de 688 mg de K3P04 (3,24 mmol ; 2,00 éq), 132 mg de Pd(dppf)Cl2 ( 0,16 mmol ; 0,10 éq) et enfin 0,11 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes 3h à 120°C. 132 mg de Pd(dppf)Cl2 ( 0,16 mmol ; 0,10 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel irradié aux micro-ondes 2h supplémentaires à 120°C. Le mélange a été filtré sur Whatman et lavé avec de AcOEt et de l'eau. Le filtrat a été extrait 3 fois à AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / ACN) pour donner 273 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. In a 20 ml microwave tube, 503 mg of N- (2-bromo-4-isopropyl-phenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (preparation 90, 1.62 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 10.6 mL of toluene. 566 mg of methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate, described in Preparation 10 (1.78 mmol; 1.10 eq) were added followed by 688 mg of K 3 PO 4 (3.24 mmol, 2.00 eq), 132 mg of Pd (dppf) Cl 2 (0.16 mmol, 0.10 eq) and finally 0.11 mL of water. The reaction mixture was irradiated with microwaves for 3 hours at 120 ° C. 132 mg of Pd (dppf) Cl 2 (0.16 mmol, 0.10 eq) were added and the reaction mixture irradiated with microwaves for 2 h at 120 ° C. The mixture was filtered through Whatman and washed with AcOEt and water. The filtrate was extracted 3 times with AcOEt. The combined organic phases were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by LC-MS-prep (LUNA C18 column, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / ACN) to give 273 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 40%. Yield: 40%.
XH RMN (500 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.24 (d, 7=6.7 Hz, 6 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.86 -3.88 (m, 2 H) 4.02 - 4.05 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.45 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.68 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.22 (t, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 10.82 (se, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. X H NMR (500 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.24 (d, 7 = 6.7 Hz, 6 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.86 -3.88 (m, 2 H) 4.02 - 4.05 (m, 2H) 6.41 (s, 1H) 6.45 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 6.68 (d, 7 = 7.7 Hz, 1H) 7.22 (t, 7 = 7.7 Hz , 1H) 7.24 - 7.32 (m, 3H) 10.82 (se, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
LC-MS : m/z (M-H)" : 419. Préparation 92 : l-r3-r5-isopropyl-2-rpropyl-(2,2,2-trifluoroacétyl)amino1phényl1- phényllazétidine-3-carboxylate de propyle LC-MS: m / z (MH) - : 419. Preparation 92: Propyl 1-r 3 -r 5 -isopropyl-2-propyl- (2,2,2-trifluoroacetyl) amino-phenyl-phenyl-azetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 25 mL sous azote, 323 mg de l-[3-[5-isopropyl-2-[(2,2,2- trifluoroacétyl)amino]phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 91 ; 0,77 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous 4,85 mL de DMF. 46 mg de NaH à 60% dans l'huile (1,15 mmol ; 1,50 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité à TA pendant lh. 0,11 mL de 1-bromopropane (1,15 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés et le mélange réactionnel laissé sous agitation à TA 24h. 15 mg de NaH à 60% dans l'huile (0,38 mmol ; 0,5 éq) et 189 mg de 1-bromopropane (1,54 mmol ; 2,00 éq) ont été ajoutés et le milieu laissé sous agitation à TA 3 jours en ajoutant à intervalles réguliers trois fois 189 mg de 1- bromopropane (1,54 mmol ; 2,00 éq). Le mélange réactionnel a été versé sur lOOmL d'eau refroidie par un bain de glace. Le milieu a été extrait par de l'AcOEt deux fois. Les phases organiques ont été réunies, lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFI E Cl 8, 19 150min 5. uni (Waters) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 123 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. In a 25 mL flask under nitrogen, 323 mg of methyl 1- [3- [5-isopropyl-2 - [(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 0.77 mmol, 1.00 eq) were dissolved 4.85 mL of DMF. 46 mg of 60% NaH in oil (1.15 mmol, 1.50 eq) was added and the medium was stirred at RT for 1 h. 0.11 mL of 1-bromopropane (1.15 mmol, 1.50 eq) was added and the reaction mixture stirred at RT 24h. 15 mg of 60% NaH in oil (0.38 mmol, 0.5 eq) and 189 mg of 1-bromopropane (1.54 mmol, 2.00 eq) were added and the medium left stirring at room temperature. TA 3 days by adding at regular intervals three times 189 mg of 1-bromopropane (1.54 mmol, 2.00 eq). The reaction mixture was poured onto 100 ml of water cooled with an ice bath. The medium was extracted with AcOEt twice. The organic phases were combined, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by LC-MS-prep (Column SUNFI E Cl 8, 19 150 min 5. solid (Waters), mobile phase H 2 O / ACN) to give 123 mg of the title compound as a pale yellow oil. .
Rdt : 32%. Yield: 32%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.73 (t, 7=7.6 Hz ,3 H) 0.89 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.26 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 2 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 4 H) 6.30 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.48 - 6.53 (m, 1 H) 6.63 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 4 H).  1 H NMR (300 MHz, DMSO 3) 0.83 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.26 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.31 - 1.41 (m, 2H) 1.55 - 1.67 (m, 2H) 2.53 - 2.66 (m, 1H) 2.93 - 3.05 (m, 1H) 3.58 - 3.73 (m, 2H) 3.84 - 3.89 (m, 2) H) 3.96 - 4.09 (m, 4H) 6.30 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.48 - 6.53 (m, 1H) 6.63 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.22 - 7.38 (m, 4H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 491. LC-MS: m / z (M + H) + : 491.
LC-MS : m/z (M-H)" + CH3COOH: 549. Exemple 68 : acide l-r3-r5-isopropyl-2-(propylamino)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique LC-MS: m / z (MH) "+ CH 3 COOH: 549. Example 68: acid l-r3-r5-isopropyl-2- (propylamino) carboxylic phényl1phényl1azétidine-3-
Dans un ballon de 25 mL, 120 mg de l-[3-[5-isopropyl-2-[propyl-(2,2,2- trifluoroacétyl)amino]phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de propyle (préparation 92 ; 0,24 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 2,9 mL de MeOH. 1,44 mL d'eau et 1,22 mL de NaOH 1M (1,22 mmol ; 5,00 éq) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 4 jours à 70°C et 2 jours à TA. Le méthanol a été évaporé puis lOmL d'eau ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été refroidi par un bain de glace puis le pH a été ajusté à 2 par ajout d'une solution de HC1 IN. Le précipité formé a été filtré sur fritté et séché à l'étuve une nuit. Le filtrat a été extrait au DCM. La phase organique a été lavée par une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Les deux lots ont été réunis et le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE Cl 8, 19x150mm 5μηι (Waters) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 25 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige. In a 25 mL flask, 120 mg of propyl 1- [3- [5-isopropyl-2- [propyl- (2,2,2-trifluoroacetyl) amino] phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 92 0.24 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 2.9 mL of MeOH. 1.44 mL of water and 1.22 mL of 1M NaOH (1.22 mmol, 5.00 eq) were added. The reaction mixture was stirred 4 days at 70 ° C and 2 days at RT. The methanol was evaporated and then 10 ml of water was added. The reaction medium was cooled with an ice bath and then the pH was adjusted to 2 by addition of 1N HCl solution. The precipitate formed was sintered and oven-dried overnight. The filtrate was extracted with DCM. The organic phase was washed with a solution saturated with NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The two batches were pooled and the residue was purified by LC-MS-prep (SUNFIRE Cl 8 column, 19x150mm 5μηι (Waters), Mobile phase H20 / ACN) to give 25 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 29%. Yield: 29%.
Préparation 93 : l-(3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthylePreparation 93 Methyl 1- (3-bromo-4-methyl-phenyl) azetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 100 mL sous argon, 1 g de 2-bromo-4-iodotoluène (3,37 mmol ; 1 éq) et 0,51 g de chlorydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1 ; 3,36 mmol ;In a 100 ml flask under argon, 1 g of 2-bromo-4-iodotoluene (3.37 mmol, 1 eq) and 0.51 g of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (Preparation 1; 36 mmol;
1 éq) ont été mis en solution dans 10 mL de toluène. La solution été dégazée à l'argon. 4,39 g de carbonate de césium (13,47 mmol ; 4 éq), 62 mg de Pd2(dba)3 (0,07 mmol ; 0,02 éq), et 117 mg de Xant-Phos (0,20 mmol ; 0,06 éq) ont été successivement additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 100°C pendant la nuit. Il a été ramené à TA et dilué dans l'AcOEt puis lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 1,15 g d'une huile incolore. Elle a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 510 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron. 1 eq) were dissolved in 10 mL of toluene. The solution was degassed with argon. 4.39 g of cesium carbonate (13.47 mmol, 4 eq), 62 mg of Pd 2 (dba) 3 (0.07 mmol, 0.02 eq), and 117 mg of Xant-Phos (0.20 mmol, 0.06 eq) were successively added and the reaction medium was stirred at 100 ° C. overnight. It was brought back to RT and diluted in AcOEt and then washed with water. The aqueous phase was extracted once more with AcOEt. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 1.15 g of a colorless oil. It was purified by flash chromatography on silica using a 0 to 10% cyclohexane / AcOEt gradient to give 510 mg of the title compound as a brown oil.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.21 (s, 3H) ; 3.55 - 3.70 (m, 1H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.84 - 3.87 (m, 2H) ; 3.97 - 4.03 (m, 2H) ; 6.39 (dd, 7=8.4, 2.4 Hz, 1H) ; 6.65 (d, 7=2.4 Hz, 1H) ; 7.13 (d, 7=8.4 Hz, 1H).  * Η NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.21 (s, 3H); 3.55 - 3.70 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.84 - 3.87 (m, 2H); 3.97 - 4.03 (m, 2H); 6.39 (dd, 7 = 8.4, 2.4 Hz, 1H); 6.65 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H); 7.13 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284. Préparation 94 : l-r3-(3-isopropylphényl)-4-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 284. Methyl Ester 94: 1- (3-Isopropylphenyl) -4-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur pour micro-ondes de 20 mL, 300 mg de l-(3-bromo-4-méthyl- phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 93 ; 1,27 mmol ; 1 éq) et 250 mg d'acide 3-isopropylphénylboronique (1,52 mmol ; 1,20 éq) ont été mis en solution dans 7 mL de DME. La solution a été rapidement dégazée à l'argon. 350 mg K2C03 (2,53 mmol ;In a 20 mL microwave reactor, 300 mg of methyl 1- (3-bromo-4-methylphenyl) azetidine-3-carboxylate (preparation 93, 1.27 mmol, 1 eq) and 250 mg of 3-Isopropylphenylboronic acid (1.52 mmol, 1.20 eq) was dissolved in 7 mL of DME. The solution was quickly degassed with argon. 350 mg K 2 CO 3 (2.53 mmol;
2 éq) puis 31 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,04 mmol ; 0,03 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et irradié à 120°C pendant lh aux micro-ondes. 350 mg de K2C03 (2,53 mmol ; 2 éq), 31 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,04 mmol ; 0,03 éq) et 250 mg de 3- isopropylphénylboronique (1,52 mmol ; 1,20 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et irradié à 120°C pendant lh supplémentaire aux micro-ondes. Le mélange a été filtré, le solide a été lavé avec du DCM et le filtrat a été évaporé pour donner 716 mg d'une huile noire. Celle-ci a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 241 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. 2 eq) then 31 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.04 mmol, 0.03 eq) were added. The reactor was sealed and irradiated at 120 ° C for one hour in the microwaves. 350 mg of K 2 CO 3 (2.53 mmol, 2 eq), 31 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.04 mmol, 0.03 eq) and 250 mg of 3-isopropylphenylboronic acid ( 1.52 mmol, 1.20 eq) were added. The reactor was sealed and irradiated at 120 ° C for an additional 1 h in the microwaves. The mixture was filtered, the solid was washed with DCM and the filtrate was evaporated to give 716 mg of a black oil. This was purified by flash chromatography on silica using a 0 to 10% cyclohexane / AcOEt gradient to give 241 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.09 (s, 3 H) 2.93 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 6.27 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 6.39 (dd, 7=8.1 , 2.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.21 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.33 (t, 7=7.5 Hz, 1 H).  1 H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.09 (s, 3H) 2.93 (hept, J = 6.9 Hz, 1H) 3.54 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.78 - 3.89 (m, 2H) 3.94 - 4.06 (m, 2H) 6.27 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 6.39 (dd, 7 = 8.1, 2.5 Hz , 1H) 7.04 - 7.13 (m, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.21 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.33 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Exemple 69 : acide l-r3-(3-isopropylphényl)-4-méthyl-phényl1azétidine-3- carboxylique Example 69: 1- (3- (3-Isopropylphenyl) -4-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-(3-isopropylphényl)-4-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 94) avec 1 ,5 éq de lithine monohydratée pendant 3h à TA. Le milieu a été extrait 2 fois à l'éther diéthylique puis la phase aqueuse a été acidifée avec une solution aqueuse d'HCl IN jusqu'à pH 1 pour faire précipiter le produit. Le solide a été filtré et lavé 3 fois à l'eau pour donner après séchage à TA au dessiccateur pendant 24h, 147 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting methyl 1- [3- (3-isopropylphenyl) -4-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 94) with 1, 5 eq of lithium monohydrate for 3h at RT. The medium was extracted twice with diethyl ether and then the aqueous phase was acidified with an aqueous solution of 1N HCl to pH 1 to precipitate the product. The solid was filtered and washed 3 times with water to give, after drying at RT at the desiccator for 24h, 147 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
Préparation 95 : 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-ol Preparation 95: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-ol
Dans un ballon de 50 mL, 100 mg de 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-4- one (0,43 mmol ; 1 éq) (synthétisée selon le protocole décrit dans Ger. Offen., 102006012548 20 sep 77) ont été mis en solution dans 2,50 mL d'éthanol. 279 mg de zinc (4,27 mmol ; 10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été refroidi à 0°C. 620 μΐ d'une solution aqueuse d'HCl concentrée (7,22 mmol ; 16,92 éq) ont été additionnés puis le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 3h30. Le milieu réactionnel a été filtré, lavé 3 fois à l'EtOH et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été repris dans l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase aqueuse a encore été extraite avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 140 mg d'une huile incolore. Ce résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 64 mg du composé du titre en mélange avec l'isomère 2,2-diméthyl-7- propyl-chroman-5-ol (75-25) sous la forme d'une huile incolore. In a 50 ml flask, 100 mg of 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-one (0.43 mmol, 1 eq) (synthesized according to the protocol described in Ger Offen. 102006012548 Sep. 77) were dissolved in 2.50 mL of ethanol. 279 mg of zinc (4.27 mmol, 10 eq) were added and the reaction medium was cooled to 0 ° C. 620 μl of a concentrated aqueous HCl solution (7.22 mmol, 16.92 eq) were added and the ice bath was removed and the reaction medium was stirred at RT for 3 h 30 min. The reaction medium was filtered, washed 3 times with EtOH and the filtrate was evaporated. The residue was taken up in AcOEt and washed with water. The aqueous phase was further extracted with AcOEt. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 140 mg of a colorless oil. This residue was purified by Flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt gradient from 0% to 10% to give 64 mg of the title compound in admixture with the 2,2-dimethyl-7-propyl-chroman-5- isomer ol (75-25) as a colorless oil.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.11 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.67 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 2.47 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 2.64 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 9.12 (se, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.11 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.22 (s, 6H) 1.67 (t, 7 = 6.8 Hz, 2H) 2.47 (t, 7 = 6.8 Hz, 2H) 2.64 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.04 (s, 1H) 6.19 (s, 1H) 9.12 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 221. Préparation 96 : trifluorométhanesulfonate de 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5- yle LC-MS: m / z (M + H) + : 221. Preparation 96: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl trifluoromethanesulfonate
Dans un ballon de 5 mL, 60 mg 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-ol (préparation 95 ; 0,27 mmol ; 1,00 éq) ont été mis en solution dans 1,20 mL de DCM et le milieu réactionnel a été refroidi à 0°C. 56 μΐ de diisopropyléthylamine (0,34 mmol ; 1,24 éq) ont été additonnés suivis de 50 μΐ d'anhydride trifluorométhanesulfonique (0,30 mmol ; 1,11 éq). Le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 2h. Le mélange a été dilué dans du DCM et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 82 mg du composé du titre en mélange avec le trifluorométhanesulfonate de 2,2-diméthyl-7-propyl-chroman-5-yle (75-25) sous la forme d'une huile incolore. In a 5 mL flask, 60 mg 7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-ol (preparation 95, 0.27 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 1.20 mL of DCM. and the reaction medium was cooled to 0 ° C. 56 μl of diisopropylethylamine (0.34 mmol, 1.24 eq) were added followed by 50 μl of trifluoromethanesulphonic anhydride (0.30 mmol, 1.11 eq). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at RT for 2h. The mixture was diluted in DCM and washed with water. The aqueous phase was extracted again with DCM. The combined organic phases were dried over MgS0 4, filtered and evaporated to give 82 mg of the title compound in admixture with trifluoromethanesulfonate, 2,2-dimethyl-7-propyl-chroman-5-yl (75-25) in the form of a colorless oil.
Rdt : 85%. Yield: 85%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.16 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.80 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 2.68 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 2.86 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 1.16 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.28 (s, 6H) 1.80 (t, 7 = 6.8 Hz, 2H) 2.68 (t, 7 = 6.8 Hz, 2H) 2.86 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.73 - 6.79 (m, 2H).
Préparation 97 : l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 97: Methyl 1-r3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 94, en faisant réagir 1,20 éq de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10) avec 1 éq de trifluorométhanesulfonate de 7- isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-yle (préparation 96) pendant lh à 120°C pour donner 25 mg du composé du titre en mélange avec le l-[3-(2,2-diméthyl-7-propyl- chroman-5-yl)phényl]azétidine-3 -carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 39%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 94, by reacting 1.20 eq of 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 10) with 1 eq of 7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl trifluoromethanesulfonate (Preparation 96) for 1 h at 120 ° C to give 25 mg of the compound of the title in admixture with methyl 1- [3- (2,2-dimethyl-7-propylchroman-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate as a colorless oil. Yield: 39%.
lU RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.17 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.64 (t, 7=6.5 Hz, 2 H) 2.42 - 2.47 (m, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.84 -NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 1.17 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.28 (s, 6H) 1.64 (t, 7 = 6.5 Hz, 2H) 2.42 - 2.47 (m, 2H) ) 2.73 - 2.86 (m, 1H) 3.57 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.84 -
3.95 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.43 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 6.65 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 3.95 (m, 2H) 3.99 - 4.11 (m, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.43 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 6.57 (s, 2H) 6.65 (d, 7 = 7.6 Hz , 1H) 7.21 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394. LC-MS: m / z (M + H) + : 394.
Exemple 70 : acide l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 70: 1- (3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 97) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 17 mg du composé du titre en mélange avec l'acide l-[3-(2,2-diméthyl-7-propyl-chroman-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylique (75-25) sous la forme d'un solide blanc. Le produit a été purifié par LC-MS-prep (Discovery C18HS F5, 21.2X25 mm ; 5μιη (Waters) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 5 mg du composé du titre pure sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting methyl 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 97) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 2h at RT to give 17 mg of the title compound as a mixture with 1- [3- (2,2-dimethyl-7-propyl-chroman-5- yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (75-25) as a white solid. The product was purified by LC-MS-prep (Discovery C18HS F5, 21.2 x 25 mm, 5μιη (Waters), mobile phase H 2 O / ACN) to give 5 mg of the pure title compound as a colorless oil.
Rdt : 23%. Préparation 98 : trifluorométhanesulfonate de 7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo- chroman-5-yle Yield: 23%. Preparation 98: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl trifluoromethanesulfonate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 96, en faisant réagir 1 éq de 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one avec 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 1,25 éq d'anhydride trifluorométhanesulfonique pendant 2h à TA puis à nouveau 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 1,25 éq d'anhydride trifluorométhanesulfonique pendant lh supplémentaire à TA pour donner 0,81 g d'une huile jaune. Ce résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 5% pour donner 197 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 96, by reacting 1 eq of 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one with 1.25 eq of diisopropylethylamine and 1.25 eq. eq of trifluoromethanesulfonic anhydride for 2h at RT then again 1.25 eq of diisopropylethylamine and 1.25 eq of trifluoromethanesulfonic anhydride for 1h additional at RT to give 0.81 g of a yellow oil. This residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 5% cyclohexane / AcOEt gradient to give 197 mg of the title compound as a yellow paste.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.41 (s, 6 H) 2.83 (s, 2 H) X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.19 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.41 (s, 6 H) 2.83 (s, 2H)
2.96 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H). 2.96 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 7.03 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367. Préparation 99j l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 367. Preparation of methyl 1-r3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 94, en faisant réagir 1,20 éq de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10) avec 1 éq de trifluorométhanesulfonate de 7- isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5-yle (préparation 98) pendant lh à 120°C pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 94, by reacting 1.20 eq of 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 10) with 1 eq of 7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl trifluoromethanesulfonate (Preparation 98) for 1h at 120 ° C to give 140 mg of the title compound as a yellow paste.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 2.69 (s, 2 H) 2.87 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.84 - 3.88 (m, 2 H) 3.99 - 4.04 (m, 2 H) 6.27 (t, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.39 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.53 (dd, 7=7.6, 2.3 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.82 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.11 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.19 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.39 (s, 6 H) 2.69 (s, 2H) 2.87 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H ) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.84 - 3.88 (m, 2H) 3.99 - 4.04 (m, 2H) 6.27 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.39 (dd , 7 = 8.1, 2.3 Hz, 1H) 6.53 (dd, 7 = 7.6, 2.3 Hz, 1H) 6.61 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.82 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 7.11 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 408. Exemple 71_j acide l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 408. EXAMPLE 71 1- (3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 de l'ancien brevet, en faisant réagir le l-[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 99) avec 1 ,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9 of the previous patent, by reacting 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 99) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 2h at RT to give 120 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
Préparation 100 : l-(2,6-dihvdroxy-4-isopropyl-phényl)propan-l-one Preparation 100: 1- (2,6-Dihydroxy-4-isopropylphenyl) propan-1-one
Dans un micro-réacteur, 500 mg de 5-isopropylbenzène-l,3-diol (3,29 mmol ; 1,00 éq) (synthétisé selon le protocole dans Bioorg med. Chem. Lett. 2011, 21, 488) ont été mis en solution dans 5 mL de chlorobenzène. 1,31 g de trichlorure d'aluminium (9,82 mmol; 2,99 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 40°C. 385 μΐ de chlorure de propionyle (4,62 mmol ; 1,41 éq) ont été additionnés sur le milieu réactionnel à 40°C puis il a été agité 30 min à 40°C et lh à 70°C. La réaction a été ramenée à TA et versée sur 50 mL d'eau. Le mélange a été extrait 2 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner une huile orange. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 500 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 73%. In a micro-reactor, 500 mg of 5-isopropylbenzene-1,3-diol (3.29 mmol, 1.00 eq) (synthesized according to the protocol in Bioorg med Chem Lett 2011, 21, 488) were dissolved in 5 mL of chlorobenzene. 1.31 g of aluminum trichloride (9.82 mmol, 2.99 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 40 ° C. 385 μl of propionyl chloride (4.62 mmol, 1.41 eq) were added to the reaction medium at 40 ° C. and then stirred for 30 min at 40 ° C. and 1 h at 70 ° C. The reaction was brought to RT and poured onto 50 mL of water. The mixture was extracted twice with AcOEt. The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give an orange oil. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / AcOEt gradient to give 500 mg of the title compound as a white solid. Yield: 73%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.06 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 1.14 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.72 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.06 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.26 (s, 2 H) 11.79 (se, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.06 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H) 1.14 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.72 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.06 ( q, 7 = 7.1 Hz, 2H) 6.26 (s, 2H) 11.79 (se, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 209. LC-MS: m / z (M + H) + : 209.
Pf : 87-89°C. Mp: 87-89 ° C.
Préparation 101 : 3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-ol Preparation 101: 3-Ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-ol
Dans un réacteur Q-tube, 489 mg de l-(2,6-dihydroxy-4-isopropyl-phényl)propan-l-one (préparation 100 ; 2,35 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 8 mL d'EtOH. 1,93 g d'acétate de sodium (23,53 mmol ; 10,02 éq) ont été additionnés suivis de 1,63 g de chlorydrate d'hydroxylamine (23,46 mmol ; 9,99 éq). Le tube a été scellé et le milieu réactionnel a été agité à 60°C pendant la nuit. Il a été refroidi à TA et filtré. Le solide a été lavé à l'EtOH et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par flash- chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 30% pour donner 542 mg d'un mélange de (Z E) l-(2,6-dihydroxy-4-isopropyl-phényl)propan-l- one oxime.  In a Q-tube reactor, 489 mg of 1- (2,6-dihydroxy-4-isopropyl-phenyl) propan-1-one (preparation 100, 2.35 mmol, 1 eq) were dissolved in 8 ml. EtOH. 1.93 g of sodium acetate (23.53 mmol, 10.02 eq) were added followed by 1.63 g of hydroxylamine hydrochloride (23.46 mmol, 9.99 eq). The tube was sealed and the reaction medium was stirred at 60 ° C overnight. It was cooled to RT and filtered. The solid was washed with EtOH and the filtrate was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt gradient from 0% to 30% to give 542 mg of a mixture of (ZE) 1- (2,6-dihydroxy-4) isopropyl-phenyl) propan-1-one oxime.
295 mg de ce mélange (1,32 mmol ; 1,00 éq) ont été mis en solution dans 9 ml de DCM. 136 μΐ d'anhydride acétique (1,45 mmol ; 1,10 éq) puis 203 μΐ de Et3N (1,46 mmol ; 1,10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit. Il a été repris dans du DCM et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été encore extraite une fois avec du DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 317 mg d'un mélange de [(Z/E)-l-(2,6-dihydroxy-4-isopropyl- phényl)propylidèneamino] acétate sous la forme d'une pâte marron. 295 mg of this mixture (1.32 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 9 ml of DCM. 136 μl of acetic anhydride (1.45 mmol, 1.10 eq) and 203 μl of Et 3 N (1.46 mmol, 1.10 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. . It was taken up in DCM and washed with water. The aqueous phase was again extracted once with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 317 mg of a mixture of [(Z / E) -1- (2,6-dihydroxy-4-isopropylphenyl) propylideneamino] acetate under shape of a brown paste.
Cette pâte a été mise en solution dans 15 mL de pyridine et agitée à reflux pendant 2 jours. Le milieu réactionnel a été ramené à TA et versé lentement sur 150 mL d'une solution aqueuse d'HCl (6N). La phase aqueuse a été extraite 2 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 400 mg d'une huile marron. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. This paste was dissolved in 15 mL of pyridine and stirred at reflux for 2 days. The reaction medium was brought to RT and slowly poured into 150 mL of an aqueous solution of HCl (6N). The aqueous phase was extracted twice with AcOEt. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 400 mg of a brown oil. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / AcOEt gradient to give 63 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 23%. Yield: 23%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.21 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.31 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 2.84 - 3.00 (m, 3 H) 6.54 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 10.60 (se, 1 H).  NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.21 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.31 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 2.84 - 3.00 (m, 3H) 6.54 (s, 1H) 6.90 (s, 1H) 10.60 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206. Pf : 127-129°C. LC-MS: m / z (M + H) + : 206. Mp: 127-129 ° C.
Préparation 102 : trifluorométhanesulfonate de 3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol- 4- vie Preparation 102: 3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-trifluoromethanesulfonate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 96, en faisant réagir 1 éq de 3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-ol (préparation 101) avec 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 1,25 éq d'anhydride trifluorométhanesulfonique pendant 2h à TA pour donner 102 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 96, by reacting 1 eq of 3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-ol (Preparation 101) with 1.25 eq of diisopropylethylamine and 1 25 eq of trifluoromethanesulfonic anhydride for 2h at RT to give 102 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.27 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.35 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 3.03 (q, 7=7.4 Hz, 2 H) 3.17 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.27 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.35 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 3.03 (q, 7 = 7.4 Hz, 2H) 3.17 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.82 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 338. LC-MS: m / z (M + H) + : 338.
Préparation 103 : l-r3-(3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 103 Methyl 1-r3- (3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 94, en faisant réagir 1,20 éq de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10) avec 1 éq de trifluorométhanesulfonate de 3- éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-yle (préparation 102) pendant lh à 120°C pour donner 48 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 94, by reacting 1.20 eq of 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 10) with 1 eq of 3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl trifluoromethanesulfonate (Preparation 102) for 1 h at 120 ° C to give 48 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
*Η RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.87 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 1.29 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 2.61 (q, 7=7.5 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 4 H) 3.91 - 3.94 (m, 2 H) 4.05 - 4.09 (m, 2 H) 6.51 - 6.58 (m, 2 H) 6.79 (d, 7=7.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.30 (t, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H).  * Η NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 0.87 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 1.29 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 2.61 (q, 7 = 7.5 Hz, 2H) 3.07 - 3.14 (m, 1H) 3.59 - 3.72 (m, 4H) 3.91 - 3.94 (m, 2H) 4.05 - 4.09 (m, 2H) 6.51 - 6.58 (m, 2H) 6.79 (d, 7 = 7.5) Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.30 (t, 7 = 7.7 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 379. LC-MS: m / z (M + H) + : 379.
Exemple 72 : acide l-r3-(3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 72: 1- (3- (3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-(3-éthyl-6-isopropyl-l ,2-benzoxazol-4-yl)phényl]azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 103) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant lh à TA pour donner 38 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- (3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate of methyl (preparation 103) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 1 hour at RT to give 38 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 86%. Exemple 73 : acide l-(3-bromophényl)azétidine-3-carboxyliaue Yield: 86%. Example 73: 1- (3-bromophenyl) azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir l-(3- bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3) pour donner, après extraction à l'acétate d'éthyle, 177mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from methyl 1- (3-bromophenyl-azetidine-3-carboxylate (Preparation 3) to give, after extraction with ethyl acetate, 177 mg of composed of the title in the form of a pale yellow solid.
Rdt : 88%.  Yield: 88%.
Exemple 74 : acide l-r3-r6-chloro-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 74: 1- (3-Chloro-4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 100 mL, 177 mg de l'acide l-(3-bromophényl)azétidine-3- carboxylique (exemple 73 ; 0,69 mmol ; 1,3 éq) ont été solubilisés dans 8 mL de 1,4- dioxane. 120 mg de l'acide 6-chloro-4-(trifluorométhyl)pyridine-2-boronique (0,53 mmol ; 1 éq), 13 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,02 mmol ; 0,03 éq) et 294 mg de K2C03 (2,13 mmol ; 4 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité pendant 18h à 110°C. Le milieu réactionnel a été acidifié avec une solution d'HCl IN puis la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 29 mg sous la forme d'un solide jaune pâle. In a 100 mL flask, 177 mg of 1- (3-bromophenyl) azetidine-3-carboxylic acid (example 73, 0.69 mmol, 1.3 eq) were solubilized in 8 mL of dioxane. 120 mg of 6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-boronic acid (0.53 mmol, 1 eq), 13 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.02 mmol; 0.03 eq) and 294 mg of K 2 CO 3 (2.13 mmol, 4 eq) were added and the reaction mixture was stirred for 18 h at 110 ° C. The reaction medium was acidified with 1N HCl solution and then the aqueous phase was extracted twice with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by LC-MS-prep (SUNFIRE Cl 8 column, 19 x 150mm 5μιη (WATERS), mobile phase H 2 O / ACN) to give 29 mg as a pale yellow solid.
Rdt : 15%. Yield: 15%.
Préparation 104 : l-r3-(3-tert-butyl-5-fluoro-phényl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 104 Methyl 1-r3- (3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés, 238 mg de l-bromo-3-tert-butyl- 5-fluoro-benzene (1,03 mmol ; 1,03 éq), 319 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 1,00 mmol ; 1 éq) et 4 mL de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. 41 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Ci2 (0,05 mmol; 0,05 éq) et 415 mg de K2C03 (3,00 mmol ; 3.00 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114°C pendant 20h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle) de 0% à 5%. 237 mg du composé titre ont été obtenus sous la forme d'un sirop jaune. Rdt : 69%. In a 12 mL QTube reactor were added 238 mg of 1-bromo-3-tert-butyl-5-fluoro-benzene (1.03 mmol, 1.03 eq), 319 mg of 1- [3- ( Methyl 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10, 1.00 mmol, 1 eq) and 4 mL of dioxane. The medium was purged under vacuum and under argon. 41 mg of Pd (dppf) Cl 2, CH 2 Cl 2 (0.05 mmol; 0.05 eq) and 415 mg of K 2 C0 3 (3.00 mmol; 3.00 eq) were added ground, then the reactor was sealed and heated at 114 ° C for 20h. The reaction medium was then filtered, rinsed with DCM and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / (cyclohexane / ethyl acetate) gradient of 0% to 5%. 237 mg of the title compound was obtained in the form of a yellow syrup. Yield: 69%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 3.53 - 3.66 (m, 1H) 3.75 (s, 3 H) 4.05-4.11 (m, 4 H) 6.48 (dd, 7=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.6 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.07 (m,l H) 7.29 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.33 (t, 7= 1.7 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 3.53 - 3.66 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.05-4.11 (m, 4H) 6.48 (dd, 7 = 8.0, 2.3 Hz, 1H) 6.6 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.94 - 6.99 (m, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.07 (m, 1H) 7.29 (t, 7 = 7.8 Hz , 1H) 7.33 (t, 7 = 1.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 342. LC-MS: m / z (M + H) + : 342.
Exemple 75 : Acide l-r3-(3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 75: 1- [3- (3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir de l-[3-(3- tert-butyl-5-fluoro-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 104) pour donner, après acidification à l'acide acétique, filtration et séchage du solide formé, 140 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, starting from methyl 1- [3- (3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 104) for give, after acidification with acetic acid, filtration and drying of the solid formed, 140 mg of the title compound in the form of a white solid.
Rdt : 70%. Préparation 105 : l-r3-r5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Yield: 70%. Preparation 105: methyl 1-r3-r5-chloro-6- (trifluoromethyl) -2-pyridylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à partir de 6- bromo-3-chloro-2-(trifluorométhyl)pyridine pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 104, from 6-bromo-3-chloro-2- (trifluoromethyl) pyridine to give 140 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 60%. Yield: 60%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 - 4.18 (m, 4 H) 6.56 (dd, 7=8.1, 2.5 Hz, 1 H) 6.79 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.11 -7.15 (m, 1 H) 7.33 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (dd, 7=8.2, 0.6 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 - 4.18 (m, 4H) 6.56 (dd, 7 = 8.1, 2.5 Hz, 1H) 6.79 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.11 -7.15 (m, 1H) 7.33 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.58 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.94 ( dd, 7 = 8.2, 0.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 371. LC-MS: m / z (M + H) +: 371.
Exemple 76 : acide l-r3-r5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 76: 1- (3-Chloro-6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[5- chloro-6 -(trifluorométhyl) -2-pyridyl] phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 105) pour donner, après acidification avec de l'acide acétique 10% et après une purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 7%, 94 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle. Rdt : 87%. Exemple 77 : acide l-r3-r6-chloro-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylique The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from methyl 1- [3- [3-chloro-6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 105). ) to give, after acidification with 10% acetic acid and after purification by flash chromatography on silica using 0% to 7% dichloromethane / ethanol eluent, 94 mg of the title compound in the form of a pale yellow solid. Yield: 87%. Example 77: 1- (3-Chloro-5- (trifluoromethyl) -3-pyridyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 74, à partir de 2-chloro- 3-(trifluorométhyl)-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine pour donner, après purification par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN), 27 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 74, starting from 2-chloro-3- (trifluoromethyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl) pyridine to give, after purification by LC-MS-prep (Column SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS); Mobile phase H20 / ACN), 27 mg of the title compound in the form of a beige solid .
Rdt : 12%. Exemple 78 : acide l-r3-r2-chloro-6-(trifluorométhyl)-4-pyridyl1phényl1azétidine-3- carboxylique Yield: 12%. Example 78: 1- (3-R) -Chloro-6- (trifluoromethyl) -4-pyridylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 74, à partir de l'acide 2- chloro-6-(trifluorométhyl)pyridine-4-boronique pinacol ester pour donner, après purification par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN), 39 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 19%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 74, starting from 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine-4-boronic acid pinacol ester to give, after purification by LC-MS-prep (Column SUNFIRE C18, 19x150mm 5μιη (WATERS) Mobile Phase H20 / ACN), 39 mg of the title compound as a yellow solid. Yield: 19%.
Préparation 106 : l-r3-r2-(diméthylamino)-6-(trifluorométhyl)pyrimidin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 106: methyl 1-r3-r2- (dimethylamino) -6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à partir 4- chloro-N,N-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2-pyrimidinamine pour donner 191 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 104, from 4-chloro-N, N-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2-pyrimidinamine to give 191 mg of the title compound as a solid. pale yellow.
Rdt : 80%. Yield: 80%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 3.29 (s, 6 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 4 H) 6.60 (dd, =7.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 3.29 (s, 6 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 4H) 6.60 (dd, = 7.9, 2.5 Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.14 - 7.18 (m, 1H) 7.29 - 7.37 (m, 1H) 7.41 - 7.47 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381. LC-MS: m / z (M + H) +: 381.
Exemple 79 : acide l-r3-r2-(diméthylamino)-6-(trifluorométhyl)pyrimidin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 79: 1- [3- [2- (dimethylamino) -6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[5- chloro-6 -(trifluorométhyl) -2-pyridyl] phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 106) pour donner, après acidification avec de l'acide acétique 10% et extraction avec de l'acétate d'éthyle, 160 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from methyl 1- [3- [3-chloro-6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation ) to give, after acidification with 10% acetic acid and extraction with ethyl acetate, 160 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 88%. Préparation 107 : l-r3-r6-(diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2-Yield: 88%. Preparation 107: 1- (3- (6-Dimethylamino) -4- (trifluoromethyl) -2-
Pyridyllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Methyl pyridyllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à partir de 6- chloro-4-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-diméthyl-amine pour donner 86 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 104, from 6-chloro-4-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -dimethyl-amine to give 86 mg of the title compound as a solid. pale yellow.
Rdt : 36%. Yield: 36%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.19 (s, 6 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 4 H) 6.53 (dd, 7=7.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 2 H) 7.30 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.19 (s, 6 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 4H) 6.53 (dd, 7 = 7.9, 2.5 Hz, 1H) 6.61 (s, 1H) 7.12 - 7.17 (m, 2H) 7.30 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.38 - 7.44 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 380. LC-MS: m / z (M + H) +: 380.
Exemple 80j acide l-r3-r6-(diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2- pyridyllphényllazétidine-3-carboxylique Example 80 1-R3-R6- (dimethylamino) -4- (trifluoromethyl) -2-pyridyllphenylazinidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[6- (diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 107) pour donner, après acidification avec de l'acide acétique 10% et extraction avec de l'acétate d'éthyle, 78 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from methyl 1- [3- [6- (dimethylamino) -4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate ( Preparation 107) to give, after acidification with 10% acetic acid and extraction with ethyl acetate, 78 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 93%. Préparation 108 : l-r3-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Yield: 93%. Preparation 108 methyl 1- (3-methyl-2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à partir de 2,4- di-tert-butyl-6-chloropyrimidine pour donner 171 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 104, from 2,4-di-tert-butyl-6-chloropyrimidine to give 171 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 62%. Yield: 62%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.22 (m, 4 H) 6.57 (dd, 7=7.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=7.7 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.37 (s, 9H) 1.44 (s, 9 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.22 (m, 4H) 6.57 (dd, 7 = 7.9, 2.5 Hz, 1H) 7.25 - 7.27 (m, 1H) 7.29 - 7.36 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.46 (d, 7 = 7.7 Hz , 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 382. Exemple 81 : acide l-r3-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique LC-MS: m / z (M + H) +: 382. Example 81: 1- (3- (2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir l-[3-(2,6- ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 108) pour donner 152 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from methyl 1- [3- (2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 108) to give 152 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 92%. Yield: 92%.
Préparation 109 : r7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolvn trifluorométhanesulfonate Preparation 109: 7-Chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl trifluoromethanesulfonate
Dans un bicol de 50 mL, 1 g de 7-chloro-4-hydroxy-2-(trifluorométhyl) quinoline (4,04 mmol, 1 éq) ont été dissous dans 15 mL de DMF puis 0,61 g de K2C03 (4,44 mmol; 1,10 éq) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 15 min puis la température a été abaissée à -20°C. Une solution de 1,44 g de N-phényl- bis(trifluorométhanesulfonimide) (4,04 mmol ; 1 éq) dans 10 mL de DMF a été ajoutée en goutte à goutte rapide. La température a été remontée entre -10 et -20°C pendant 3h. 1 mL de solution saturée de NaHC03 a été additionnée puis de l'acétate d'éthyle et de l'eau ont été ajoutés. La phase organique a été séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 5%. 755 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'un sirop incolore. In a 50 ml bicol, 1 g of 7-chloro-4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) quinoline (4.04 mmol, 1 eq) was dissolved in 15 mL of DMF and then 0.61 g of K 2 CO 3 (4.44 mmol, 1.10 eq) were added. The reaction medium was stirred at RT for 15 min and then the temperature was lowered to -20 ° C. A solution of 1.44 g of N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) (4.04 mmol, 1 eq) in 10 mL of DMF was added dropwise. The temperature was raised between -10 and -20 ° C for 3h. 1 ml of saturated NaHCO 3 solution was added and then ethyl acetate and water were added. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / ethyl acetate gradient of 0% to 5%. 755 mg of the title compound was obtained as a colorless syrup.
Rdt : 49%. Yield: 49%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 7.72 (s, 1 H) 7.80 (dd, 7=9.1. 2.0 Hz 1 H) 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 8.34 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 7.72 (s, 1 H) 7.80 (dd, 7 = 9.1. 2.0 Hz 1 H) 8.09 (d, 7 = 8.9 Hz, 1 H) 8.34 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
Préparation 110 : l-r3-r7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 110 Methyl 1-r 3 -r7-chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolylphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 652 mg de [7-chloro-2- (trifluorométhyl)-4-quinolyl] trifluorométhanesulfonate (préparation 109; l,72mmol ; 1 éq), 545 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10; 1,72 mmol ; 1 éq) et 4 mL de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. 42 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,05 mmol ; 0.03 éq) ; 73 mg de LiCl (1,72 mmol ; 1 éq ) et 356 mg de K2C03 (2,58 mmol ; 1,5 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114°C pendant 8h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 5%. 379 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'un solide jaune. In a 12 mL QTube reactor were added 652 mg of [7-chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] trifluoromethanesulfonate (preparation 109, 1.72 mmol, 1 eq), 545 mg of 1- [3- ( Methyl 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10, 1.72 mmol, 1 eq) and 4 mL of dioxane. The medium was purged under vacuum and under argon. 42 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.05 mmol, 0.03 eq); 73 mg of LiCl (1.72 mmol, 1 eq) and 356 mg of milled K 2 CO 3 (2.58 mmol, 1.5 eq) were added and the reactor was sealed and heated at 114 ° C. for 8h. The environment The reaction was then filtered, rinsed with DCM and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / ethyl acetate gradient of 0% to 5%. 379 mg of the title compound was obtained as a yellow solid.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.61 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.05-4.21 (m, 4 H) 6.51 (t, 7=2 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=2 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=8 Hz, 1 H) 7.39 (t, 7=7.8 Hz, 1H) 7.55 (dd, J=9A, 2.1 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.96 (d, 7=9.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, 7=2.1 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.61 (m, 1 H) 3.77 (s, 3H) 4.05-4.21 (m, 4H) 6.51 (t, 7 = 2 Hz, 1 H) 6.62 (d, J = 2Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 8 Hz, 1H) 7.39 (t, 7 = 7.8Hz, 1H) 7.55 (dd, J = 9A, 2.1Hz, 1H) 7.66 ( s, 1H) 7.96 (d, 7 = 9.1 Hz, 1H) 8.27 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 82 : Acide l-r3-r7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 82: 1- (3-Chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'Exemple 4 à partir de 108 mg de 1 - [3 -[7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 110) (0,26 mmol ), pour donner 101 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 starting from 108 mg of methyl 1- [3 - [7-chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate ( Preparation 110) (0.26 mmol) to give 101 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
Préparation 111 : l-r3-r6-(trifluorométhoxy)-8-quinolyl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation III: methyl 1-r3-r6- (trifluoromethoxy) -8-quinolyl-phenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à partir 8- bromo-6-(trifluorométhoxy)quinoline pour donner 164 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 104, from 8-bromo-6- (trifluoromethoxy) quinoline to give 164 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.06 - 4.17 (m, 4 H) 6.56 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.73 - 6.76 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 (dd, 7=8.3, 4.2 Hz, 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 8.18 (dd, 7=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 8.96 (dd, 7=4.1, 1.8 Hz, 1 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 3.53 - 3.64 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.06 - 4.17 (m, 4H) 6.56 (dd, 7 = 8.1, 2.3 Hz, 1H) 6.73 - 6.76 (m, 1H) 7.04 - 7.09 (m, 1H) 7.32 - 7.39 (m, 1H) 7.45 (dd, 7 = 8.3, 4.2 Hz, 1H) 7.57 - 7.60 (m, 1H) 1H) 7.61 - 7.64 (m, 1H) 8.18 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H) 8.96 (dd, 7 = 4.1, 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 403. Exemple 83 : acide l-r3-r6-(trifluorométhoxy)-8-guinolyl1phényl1azétidine-3- carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 403. Example 83: 1- (3-R6- (trifluoromethoxy) -8-guinolyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir l-[3-[6- (trifluorométhoxy)-8-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 111) pour donner, après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 7%, 152 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from methyl 1- [3- [6- (trifluoromethoxy) -8-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 111) to give, after Purification by flash chromatography on silica using 0% to 7% dichloromethane / ethanol eluent, 152 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 65%. Préparation 112 : l-r3-(3-tert-butylphényl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 65%. Preparation 112 Methyl 1-r3- (3-tert-butylphenyl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 277 mg de l-bromo-3-tert- butylbenzène (1,30 mmol ; 1,30 éq), 319 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl) phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 1,00 mmol ; 1 éq) et 4 mL de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon (soluble orange). 41 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,05 mmol; 0,05 éq) et 415 mg de K2C03 (3,00 mmol ; 3,00 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114°C pendant 22h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au dichlorométhane et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice de 0% à 5%. 232 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'une huile jaune. In a 12 mL QTube reactor were added 277 mg of 1-bromo-3-tert-butylbenzene (1.30 mmol, 1.30 eq), 319 mg of 1- [3- (4,4,5,5 methyl tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10, 1.00 mmol, 1 eq) and 4 mL of dioxane. The medium was purged under vacuum and under argon (soluble orange). 41 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.05 mmol, 0.05 eq) and 415 mg of milled K 2 CO 3 (3.00 mmol, 3.00 eq) were added, followed by the reactor was sealed and heated at 114 ° C for 22h. The reaction medium was then filtered, rinsed with dichloromethane and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica from 0% to 5%. 232 mg of the title compound was obtained as a yellow oil.
Rdt : 71%. Yield: 71%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.42 - 3.58 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.97-4.1 (m, 4 H) 6.39 (dd, =7.9. 2.1 Hz, 1 H) 6.58 (t, =2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, =7.8 Hz, 1 H) 7.15-7.3 (m, 2 H) 7.31-7.39 (m,l H) 7.46 -7.53 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.42 - 3.58 (m, 1 H) 3.68 (s, 3H) 3.97-4.1 (m, 4H) 6.39 (dd, = 7.9 2.1 Hz, 1H) 6.58 (t, = 2.1 Hz, 1H) 6.92 (d, = 7.8 Hz, 1H) 7.15-7.3 (m, 2H) 7.31-7.39 (m, 1H) 7.46 -7.53 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Exemple 84 : acide l-r3-(3-tert-butylphényl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 84: 1- (3- (3-tert-butylphenyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir de l-[3-(3- tert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 112) pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, starting from methyl 1- [3- (3-tert-butylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 112) to give 85 mg of the compound of title in the form of an off-white solid.
Rdt : 40%. Préparation 113 : l-r3-(l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Yield: 40%. Preparation 113: methyl 1-r3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur pour micro-ondes de 10 mL à fond conique, ont été introduits : 182 mg d'acide (l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl)boronique (0,74 mmol ; 1,25 éq); 160 mg de l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle) (préparation 3 ; 0,59 mmol ; 1 éq), puis 4 mL de DME. Le milieu a été mis sous argon, puis 556 d'une solution de K2C03 2,0 mol/L (1,18 mmol ; 2 éq) et 24 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,029 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes lhl5 à 120°C. Le milieu réactionnel a été dilué avec HCl IN jusqu'à pH 6. Il a ensuite été extrait par AcOEt, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0 à 10%. 162 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'une pâte incolore. 10 mg of (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) boronic acid (0.74 mmol, 1.25 g) were introduced into a 10 mL microwave reactor with a conical bottom. eq); 160 mg of methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate) (preparation 3, 0.59 mmol, 1 eq) and then 4 ml of DME. The medium was put under argon, then 556 of a solution of K 2 CO 3 2.0 mol / L (1.18 mmol, 2 eq) and 24 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 ( 0.029 mmol, 0.05 eq) were added. The reactor was sealed and the soluble reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves at 120 ° C. The reaction medium was diluted with 1N HCl to pH 6. It was then extracted with AcOEt and washed with brine. The organic phase was dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / ethyl acetate gradient of 0 to 10%. 162 mg of the title compound was obtained as a colorless paste.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.70 (s, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 3.49-3.63 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.98 - 4.15 (m, 4 H) 6.44 - 6.47 (m, 2 H) 6.75 (m, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.20-7.23 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.70 (s, 4H) 2.22 (s, 3H) 3.49-3.63 (m, 1H 3.75 (s, 3H) 3.98 - 4.15 (m, 4H) 6.44 - 6.47 (m, 2H) 6.75 (m, 1H) 7.16 (s, 2H) 7.20-7.23 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392. LC-MS: m / z (M + H) + : 392.
Exemple 85 : acide 1-Γ3-(1 J,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényllazétidine-3- carboxylique Example 85: 1-Γ3- (1 J, 4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenylzetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir du l-[3- (l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 113) pour donner 56 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 1, starting from methyl 1- [3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate ( Preparation 113) to give 56 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 38%. Yield: 38%.
Préparation 114 : 6-bromo-7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl-tétralin Preparation 114: 6-Bromo-7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin
Dans un ballon de 250 mL sous azote, 3,85 mL de l-bromo-2-éthylbenzene (27,88 mmol; 1 éq) et 5,30 g de 2,5-dichloro-2,5-diméthyl-hexane (28,94 mmol ; 1,04 éq) ont été mis en solution dans 50 mL de 1,2-dichloroéthane. 386 mg de trichlorure d'aluminium (2,89 mmol ; 0,10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 2h. Le milieu réactionnel a été versé sur 250 mL d'un mélange glace-eau et extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Ce résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice RP18 par un éluant eau/acétonitrile 95/5 pour donner après évaporation et lyophilisation des fractions, 2,60 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. In a 250 mL flask under nitrogen, 3.85 mL of 1-bromo-2-ethylbenzene (27.88 mmol, 1 eq) and 5.30 g of 2,5-dichloro-2,5-dimethylhexane ( 28.94 mmol, 1.04 eq) were dissolved in 50 ml of 1,2-dichloroethane. 386 mg of aluminum trichloride (2.89 mmol, 0.10 eq) were added and the reaction medium was stirred at RT for 2 h. The reaction medium was poured into 250 ml of an ice-water mixture and extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. This residue was purified by flash chromatography on silica RP18 with a 95/5 water / acetonitrile eluent to give, after evaporation and lyophilization of the fractions, 2.60 g of the title compound in the form of a yellow oil.
Rdt : 32%. Yield: 32%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.14 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 1.2 (s, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.61 (s, 4 H) 2.62 (q, 7=7.5 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.14 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 1.2 (s, 6H) 1.22 (s, 6H) 1.61 (s, 4H) 2.62 (q, 7 = 7.5 Hz, 2H) 7.25 (s, 1H) 7.42 (s, 1H).
Préparation 115 : l-r3-(7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 115 Methyl 1- (3- (7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 100 mL sous azote, 535 mg de 6-bromo-7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl- tétralin (préparation 114 ; 1,81 mmol ; 1,15 éq) et 500 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ancien brevet ; 1,58 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 8,50 mL de toluène et 1,50 mL d'eau. 327 mg de K2C03 (2,37 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés suivis de 39 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,05 mmol ; 0,03 éq). Le milieu réactionnel a été agité à 110°C la nuit. Il a été ramené à TA, repris dans l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite une fois encore à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 0,80 g d'une huile marron. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 550 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. In a 100 mL flask under nitrogen, 535 mg of 6-bromo-7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (Preparation 114, 1.81 mmol, 1.15 eq) and 500 mg of Methyl [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (former patent preparation, 1.58 mmol, 1 eq) were dissolved in 8.50 mL of toluene and 1.50 mL of water. 327 mg of K 2 CO 3 (2.37 mmol, 1.50 eq) were added followed by 39 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.05 mmol, 0.03 eq). The reaction medium was stirred at 110 ° C overnight. It was brought back to TA, taken up in AcOEt and washed with water. The aqueous phase was extracted once more with AcOEt. The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 0.80 g of a brown oil. This residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / AcOEt gradient to give 550 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 71%. Yield: 71%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.01 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 1.22 (s, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.64 (s, 4 H) 2.48 (q, 7=7.5 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 6.32 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.39 - 6.46 (m, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H). * Η NMR (300 MHz, DMSO-β / 6 ) δ ppm 1.01 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 1.22 (s, 6H) 1.27 (s, 6H) 1.64 (s, 4H) 2.48 ( q, 7 = 7.5 Hz, 2H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.85 - 3.95 (m, 2H) 3.98 - 4.08 (m, 2H) 6.32 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.39 - 6.46 (m, 1H) 6.58 - 6.63 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.16 - 7.25 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 406. Exemple 86 : acide l-r3-(7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 406. Example 86: 1- (3- (7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-(7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 115) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant lh à TA pour donner 426 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- (7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3 methyl carboxylate (Preparation 115) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 1 hour at RT to give 426 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 98%. Préparation 116 : N-(3-bromophenyl)-3-chloro-2-(chloromethyl)-2-methyl- propanamide Yield: 98%. Preparation 116: N- (3-bromophenyl) -3-chloro-2- (chloromethyl) -2-methylpropanamide
Dans un ballon de 100 mL, 6,84 g d'acide 3,3'-dichloropivalique (40 mmol ; 1 éq) ont été dissous dans 15 g de chloroforme puis 10,15 g de chlorure d'oxalyle (80 mmol ; 2éq) ont été additionnés au goutte à goutte ainsi qu'une goutte de DMF. Le milieu réactionnel a été agité lh à TA. Le milieu a été concentré sous vide puis repris sous argon et dans 15 g de chloroforme. Une solution de 6,88 g de 3-bromoaniline (40mmol ; 1 éq) et 6,12 mL de Et3N (44 mmol ; l.léq) ont été lentement additionnés. Après 2h d'agitation à TA, une solution d'HCl IN et du DCM ont été additionnés. La phase organique a été concentrée sous pression réduite, pour donner 13 g du composé du titre sous la forme d'une pâte orange. In a 100 mL flask, 6.84 g of 3,3'-dichloropivalic acid (40 mmol, 1 eq) was dissolved in 15 g of chloroform followed by 10.15 g of oxalyl chloride (80 mmol; ) were added dropwise as well as a drop of DMF. The reaction medium was stirred at RT. The medium was concentrated under vacuum and then taken up in argon and in 15 g of chloroform. A solution of 6.88 g of 3-bromoaniline (40 mmol, 1 eq) and 6.12 ml of 3 N Et (44 mmol, 1 eq) was slowly added. After 2 hours stirring at RT, a solution of 1N HCl and DCM were added. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give 13 g of the title compound as an orange paste.
Rdt : 99%.  Yield: 99%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.53 (s, 3 H) 3.80 (d, 7=11.4 Hz, 2 H) 3.89 (d, 7=11.4 Hz, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.43 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.79 (t, 7=1.9 Hz, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.53 (s, 3 H) 3.80 (d, 7 = 11.4 Hz, 2H) 3.89 (d, 7 = 11.4 Hz, 2 H) 7.13 - 7.23 (m , 1H) 7.24 - 7.31 (m, 1H) 7.43 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 7.79 (t, 7 = 1.9 Hz, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 325. LC-MS: m / z (M + H) + : 325.
Préparation 117 : l-(3-bromophényl)-3-(chlorométhyl)-3-méthyl-azétidin-2-onePreparation 117: 1- (3-Bromophenyl) -3- (chloromethyl) -3-methyl-azetidin-2-one
Dans un ballon de 250 mL, 14,28 g de N-(3-bromophenyl)-3-chloro-2-(chloromethyl)-2- methyl-propanamide (préparation 116 ; 43,93 mmol ; 1 éq) ont été dissous dans 30 mL de DCM. Le milieu réactionnel a été porté à 40°C. Ensuite 25 mL de NaOH à 35% et 708 mg de bromure de tétra-n-butylammonium (2,20mmol ; 0,05 éq) ont été additionnés sous forte agitation. Après 2h d'agitation à TA, une solution d'HCl IN et du DCM ont été additionnés. La phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient (cyclohexane / acétate d'éthyle) 0% à 14% pour donner 10,49 g d'un sirop incolore. In a 250 ml flask, 14.28 g of N- (3-bromophenyl) -3-chloro-2- (chloromethyl) -2-methylpropanamide (preparation 116, 43.93 mmol, 1 eq) were dissolved. in 30 mL of DCM. The reaction medium was brought to 40 ° C. Then 25 mL of 35% NaOH and 708 mg of tetra-n-butylammonium bromide (2.20 mmol, 0.05 eq) were added with vigorous stirring. After 2 hours stirring at RT, a solution of 1N HCl and DCM were added. The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a gradient 0% to 14% (cyclohexane / ethyl acetate) to give 10.49 g of a colorless syrup.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 3.42 (d, 7=5.8 Hz, 1H) 3.63 - 3.70 (m,l H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 289. Préparation 118 : 2-r(3-bromoanilino)méthyl1-3-chloro-2-méthyl-propanoate de méthyle X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 3.42 (d, 7 = 5.8 Hz, 1H) 3.63 - 3.70 (m, l H) 3.74 - 3.85 (m, 2H) 7.16 - 7.28 (m, 2H) 7.29 - 7.35 (m, 1H) 7.49 (m, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 289. Preparation 118: methyl 2-r (3-bromoanilino) methyl-3-chloro-2-methyl-propanoate
Dans un ballon de 250mL, une solution de 12,28 g l-(3-bromophényl)-3-(chlorométhyl)- 3-methyl-azétidin-2-one (préparation 117 ; 42,55 mmol ; 1 éq) et 70 ml de MeOH ont été portés à reflux. 22,98 g de méthylate de sodium (42,55 mmol ; 1 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été reflué pendant 2h30. Après refroidissement et addition d'une solution d'HCl IN, le milieu réactionnel a été concentré au 2/3. Après addition d'AcOEt, la phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 20% pour donner 12,44 g d'un sirop incolore.  In a 250 ml flask, a solution of 12.28 g 1- (3-bromophenyl) -3- (chloromethyl) -3-methyl-azetidin-2-one (preparation 117, 42.55 mmol, 1 eq) and 70 g. ml of MeOH was refluxed. 22.98 g of sodium methoxide (42.55 mmol, 1 eq) were added and the reaction medium was refluxed for 2.5 hours. After cooling and adding a 1N HCl solution, the reaction medium was concentrated to 2/3. After addition of AcOEt, the organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / 0% to 20% ethyl acetate gradient to give 12.44 g of a colorless syrup.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 3.32 - 3.52 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.97 (se, 1 H) 6.53-6.6 (m, 1 H) 6.78-6.84 (m, 2 H) 6.95-7.05 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 3.32 - 3.52 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 2H) 3.97 (sc, 1H) 6.53-6.6 (m, 1H) 6.78-6.84 (m, 2H) 6.95-7.05 (m, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 320. LC-MS: mz (M + H) + : 320.
Préparation 119 : l-(3-bromophényl)-3-méthyl-azétidine-3-carboxylate de méthylePreparation 119 Methyl 1- (3-bromophenyl) -3-methyl-azetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 20mL, 10,07 g de 2-[(3-bromoanilino)méthyl]-3-chloro-2-méthyl- propanoate de méthyle (préparation 118 ; 31,42 mmol ; 1 éq), 5,41 mL de DBU (36,26 mmol; 1.15 éq) et 2,32 g de iodure de tétra-n-butylammonium (6,28 mmol; 0,20 éq) ont été mélangés sans solvant. Le milieu réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été chauffé à 150°C pendant 5h. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 15% pour donner 2,765 g du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune. In a 20mL flask, 10.07 g of methyl 2 - [(3-bromoanilino) methyl] -3-chloro-2-methylpropanoate (preparation 118, 31.42 mmol, 1 eq), 5.41 mL DBU (36.26 mmol, 1.15 eq) and 2.32 g of tetra-n-butylammonium iodide (6.28 mmol, 0.20 eq) were mixed without solvent. The reaction medium was stirred with a vortex and then heated at 150 ° C for 5h. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0-15% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 2.765 g of the title compound as a yellow syrup.
Rdt : 31%. Yield: 31%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 3.67 (d, 7=7.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.15 (d, 7=7.3 Hz, 2 H ) 6.34 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.83 - 6.86 (m, 1 H) 7.07 (t, 7= 7 Hz, 1 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 3.67 (d, 7 = 7.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.15 (d, 7 = 7.3 Hz, 2 H) 6.34 (dd, δ = 8.1, 2.3 Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 6.83 - 6.86 (m, 1H) 7.07 (t, 7 = 7 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 284. Préparation 120 : 3-méthyl-l-r3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: mz (M + H) + : 284. Preparation 120: methyl 3-methyl-1-r3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 100 mL, 3,97 g de l-(3-bromophényl)-3-méthyl-azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 119; 13,97 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 10 mL de dioxane (dégazé sous argon). 3,547 g de bis(pinacol)borane (13,97 mmol; 1 éq) et 4,113 g d'acétate de potassium (41,91 mmol; 3 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été porté au reflux. Parallèlement, dans un tube de Schlenk une solution de 4 mL de dioxane avec 282 mg d'acétate de palladium (1,26 mmol; 0,09 éq) et 77,46 mg de dppf (0,14 mmol; 0,01 éq) a été préparée à TA puis elle a été injectée dans le ballon. Le milieu réactionnel a été agité à 120°C pendant 5h. La solution marron foncé a été filtrée sur autocup PTFE puis rincée au DCM. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10% pour donner 3,695 g du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.  In a 100 mL flask, 3.97 g of methyl 1- (3-bromophenyl) -3-methyl-azetidine-3-carboxylate (preparation 119, 13.97 mmol, 1 eq) were dissolved in 10 mL of dioxane (degassed under argon). 3,547 g of bis (pinacol) borane (13.97 mmol, 1 eq) and 4,113 g of potassium acetate (41.91 mmol, 3 eq) were added. The reaction medium was brought to reflux. At the same time, in a Schlenk tube, a solution of 4 ml of dioxane with 282 mg of palladium acetate (1.26 mmol, 0.09 eq) and 77.46 mg of dppf (0.14 mmol, 0.01 eq. ) was prepared at RT and then injected into the flask. The reaction medium was stirred at 120 ° C. for 5 h. The dark brown solution was filtered on PTFE autocup and then rinsed with DCM. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 3.695 g of the title compound as a yellow syrup.
Rdt : 80%. Yield: 80%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 1.62 (s, 3 H) 3.71 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.16 (d, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.52 - 6.6 (d, 7=2.6 Hz, 1H) 6.88 (d, 7=2.6 Hz, 1H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.33 (s, 12H) 1.62 (s, 3 H) 3.71 (d, 7 = 7.3 Hz, 2H) 3.73 (s, 3 H) 4.16 (d 7.1 = 7.2 Hz = 7.25 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 332. LC-MS: m / z (M + H) + : 332.
Préparation 121 : 3-méthyl-l-r3-(l,l,4,4-tetraméthyltétralin-6-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 121: methyl 3-methyl-1-r3- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 100 mL, ont été additionnés 3,68 g de 3-méthyl-l-[3-(4,4,5,5- tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 120; 11,11 mmol; 1 éq ), 3,414 g de 6-bromo-l,l,4,4-tetraméthyl-l,2,3,4- tetrahydronaphthalene (12,78 mmol; 1,15 éq) et 30 mL de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. 454 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,56 mmol; 0,05 éq) et 4,606 g de K2C03 (33,33 mmol ; 3.00 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été chauffé à 114°C pendant 6h. Le milieu réactionnel a été dilué avec HC1 IN jusqu'à pH 6. Il a ensuite été extrait par AcOEt, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par Colonne : LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex) H20 / acétonitrile pour donner 1,842 g du composé du titre sous la forme de poudre jaune. In a 100 ml flask was added 3.68 g of 3-methyl-1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 120, 11.11 mmol, 1 eq), 3,414 g of 6-bromo-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (12.78 mmol) 1.15 eq) and 30 mL of dioxane. The medium was purged under vacuum and under argon. 454 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.56 mmol, 0.05 eq) and 4.606 g of milled K 2 CO 3 (33.33 mmol, 3.00 eq) were added and the reactor was heated at 114 ° C for 6h. The reaction medium was diluted with 1N HCl to pH 6. It was then extracted with AcOEt and washed with brine. The organic phase was dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Column: LUNA C18, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex) H 2 O / acetonitrile to give 1.842 g of the title compound as a yellow powder.
Rdt : 42%. ¾ RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.31 (s, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.64 (s, 3 H) 1.71 (s, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 5 H) 4.2 (d, 7=6.9 Hz, 2 H) 6.42 (dd, 7=8.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.61 (t, 7=1.9 Hz, 1H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.22 - 7.48 (m, 3 H) 7.48 (s, 1 H). Yield: 42%. ¾ NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.31 (s, 6H) 1.32 (s, 6H) 1.64 (s, 3H) 1.71 (s, 4H) 3.70 - 3.77 (m, 5H) 4.2 (d, 7 = 6.9 Hz, 2H) 6.42 (dd, 7 = 8.0, 2.4 Hz, 1H) 6.61 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.92 - 6.99 (m, 1H) 7.22 - 7.48 ( m, 3H) 7.48 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392. LC-MS: m / z (M + H) + : 392.
Exemple 87j acide 3-méthyl-l-r3-(l,l,4,4,7-pentaméthyltétralin-6- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 87j 3-methyl-1-r3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir du 3-méthyl- l-[3-(l,l,4,4-tetraméthyltetralin-6-yl) phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 121) pour donner 1,52 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 88%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4, starting from 3-methyl-1- [3- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (Preparation 121) to give 1.52 g of the title compound as a white solid. Yield: 88%.
Préparation 122 : l-benzyloxy-2-bromo-4-(trifluorométhyl)benzène Preparation 122: 1-Benzyloxy-2-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene
Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 2-bromo-4-(trifluorométhyl)phénol (4,15 mmol; 1 éq) a été dissout dans 20 mL d'acétone, puis 1,15 g de K2C03 et 546 de bromure de benzyle (4,56 mmol; 1,10 éq) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux lh puis 5 mL de DMF ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été chauffé 3h supplémentaires à reflux. Le solvant a été évaporé en partie, puis le résidu a été dilué par de l'AcOEt. La phase organique a été lavée à l'eau 2 fois, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 1,65 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. In a 50 mL flask, 1 g of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenol (4.15 mmol, 1 eq) was dissolved in 20 mL of acetone, followed by 1.15 g of K 2 CO 3 and 546 benzyl bromide (4.56 mmol, 1.10 eq) was added. The reaction mixture was heated at reflux 1 h and then 5 mL of DMF was added. The reaction medium was heated for a further 3 hours under reflux. The solvent was partially evaporated and the residue was diluted with AcOEt. The organic phase was washed with water twice, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 1.65 g of the title compound as a pale yellow oil.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 5.32 (s, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 6 H) 7.74 (dd, 7=8.6, 2.2, 1 H) 7.98 (d, 7=1.8 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 5.32 (s, 2H) 7.32 - 7.52 (m, 6H) 7.74 (dd, 7 = 8.6, 2.2, 1H) 7.98 (d, 7 = 1.8 Hz, m.p. 1H).
Préparation 123 : l-r3-r2-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 123: Methyl 1-r3-r2-benzyloxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylate
Dans cinq réacteurs micro-ondes de 20 mL, répartis de façon équivalente, 3,79 g du composé l-benzyloxy-2-bromo-4-(trifluorométhyl)benzène (préparation 122 ; 9,68 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 60 mL d'éthylène glycol diméthylether, puis 3,5 g de l-[3- (4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 9,72 mmol; 1 eq) et 15 mL d'eau ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été dégazé à l'argon pendant 10 min, puis 2,67 g de K2C03 (19,35 mmol; 2 éq) et 559 mg de Pd(PPh3)4 (0,48 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été irradié aux micro-ondes lh30 à 120°C. Le milieu a ensuite été dilué à l'eau et HCl 1 M a été ajouté jusqu'à neutralisation du milieu. Le mélange a été extrait deux fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane 10% à 100% pour donner 2,35 g de composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle. In five equivalently equilibrated 20 mL microwave reactors, 3.79 g of the 1-benzyloxy-2-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene compound (Preparation 122, 9.68 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 60 mL of ethylene glycol dimethyl ether and then 3.5 g of 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3 Methylcarboxylate (Preparation 10, 9.72 mmol, 1 eq) and 15 mL of water were added. The reaction mixture was degassed with argon for 10 min, then 2.67 g of K 2 CO 3 (19.35 mmol, 2 eq) and 559 mg of Pd (PPh 3 ) 4 (0.48 mmol; , 05 eq) were added. The reaction medium was irradiated with microwaves 1h30 at 120 ° C. The medium was then diluted with water and 1M HCl was added until neutralization of the medium. The mixture was extracted twice with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using 10% to 100% cyclohexane / dichloromethane eluent to give 2.35 g of the title compound as a pale yellow powder.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
¾ RMN (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 2 H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.45 (dd, 7=7.60, 2.0 Hz, 1 H) 6.66 (t, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.23 (t, 7=7.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 6 H) 7.57 (d, 7=2.3 Hz, ¾ NMR (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 3.56 - 3.66 (m, 1H) 3.69 (s, 3H) 3.81 - 3.85 (m, 2H) 3.96 - 4.04 (m, 2H) 5.22 (s, 2H) 6.45 (dd, 7 = 7.60, 2.0 Hz, 1H) 6.66 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.23 (t, 7 = 7.4 Hz, 1H) 7.29 - 7.45 (m, 6H) 7.57 (d, 7 = 2.3 Hz,
1 H) 7.70 (dd, 7=8.7, 1.7 Hz, 1 H). 1H) 7.70 (dd, 7 = 8.7, 1.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 442. LC-MS: m / z (M + H) + : 442.
Préparation 124 :l-r3-r2-hvdroxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 124: methyl 1-r3-r2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un tube de 250 mL, une solution de 1 ,98 g de l -[3-[2-benzyloxy-5- (trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 123 ; 49 mmol; 1 éq) dans 90 mL d'AcOEt a été préparée. Cette solution a été hydrogénée sur H- cube (Débit lmL/min ; Température : 70°C ; Full H2 ; cartouche de Pd/C 10%, 3 runs). La solution collectée a été mélangée à un autre lot. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 15% à 50% pour donner 1 ,4 g de composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a 250 ml tube, a solution of 1.98 g of methyl 1 - [3- [2-benzyloxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 123, 49 mmol, 1 eq. ) in 90 mL of AcOEt was prepared. This solution was hydrogenated on H-cube (Flow lmL / min, Temperature: 70 ° C, Full H 2 , Pd / C cartridge 10%, 3 runs). The collected solution was mixed with another batch. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using 15% to 50% cyclohexane / AcOEt eluent to give 1.4 g of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 89%. Yield: 89%.
*Η RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.88 - 3.92 (m,* Η NMR (400 MHz, DMSO-δ) δ ppm 3.59 - 3.67 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.88 - 3.92 (m,
2 H) 4.04 - 4.08 (m, 2 H) 6.45 (dd, 7=8.1 , 2.4 Hz, 1 H) 6.60 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 7.09 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.23 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 10.41 (se, 1 H). 2H) 4.04 - 4.08 (m, 2H) 6.45 (dd, 7 = 8.1, 2.4Hz, 1H) 6.60 (t, 7 = 1.9Hz, 1H) 6.85 - 6.90 (m, 1H) 7.09 (d) , 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.23 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.47 - 7.53 (m, 2H) 10.41 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 352. LC-MS: m / z (M + H) + : 352.
LC-MS : m/z (M-H)" : 350. Préparation 125 : l-r3-r2-propoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl1phenyl1azetidine-3- carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (MH) ": 350. Preparation 125: methyl 1-r3-r2-propoxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 50 mL, 745 mg de l-[3-[2-hydroxy-5- (trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 2,12 mmol; 1 éq) et 206 μΐ^ de 1-propanol (2,76 mmol; 1,30 éq) ont été dissous dans 5 mL de THF. Sur ce mélange, a été ajouté une solution de 723 mg de PPh3 (2,76 mmol; 1,30 éq) et de 546 de DIAD (2,76 mmol; 1,30 éq) dissous dans 6 mL de THF et préalablement agités pendant 5 min à froid. Le mélange réactionnel a été agité à TA toute la nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% pour donner 660 mg du composé du titre sous la forme d'un solide pâteux incolore. In a 50 ml flask, 745 mg of methyl 1- [3- [2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 124, 2.12 mmol, 1 eq. μΐ ^ 1-propanol (2.76 mmol; 1.30 eq) were dissolved in 5 mL of THF. On this mixture was added a solution of 723 mg of PPh 3 (2.76 mmol, 1.30 eq) and 546 of DIAD (2.76 mmol, 1.30 eq) dissolved in 6 mL of THF and previously stirred for 5 min under cold conditions. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using 0% to 10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 660 mg of the title compound as a colorless pasty solid.
Rdt : 79%. Yield: 79%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.94 (t, =7.4 Hz, 3 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 3.59 - 3.70 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 6.43 - 6.50 (m, 1 H) 6.62 (t, =2.0 Hz, 1 H) 6.85 (d, =7.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.54 (d, =2.2 Hz, 1 H) 7.66 (dd, 7=8.8, 2.2 Hz, 1 H).  * Η NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.94 (t, = 7.4 Hz, 3H) 1.62 - 1.76 (m, 2H) 3.59 - 3.70 (m, 4H) 3.86 - 3.94 (m, 2H) ) 4.00 - 4.09 (m, 4H) 6.43 - 6.50 (m, 1H) 6.62 (t, = 2.0 Hz, 1H) 6.85 (d, = 7.8 Hz, 1H) 7.20 - 7.29 (m, 2H) 7.54 (d = 2.2 Hz, 1H) 7.66 (dd, 7 = 8.8, 2.2Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394. LC-MS: m / z (M + H) + : 394.
Exemple 88 : acide l-r3-r2-propoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 88: 1-R3-R2-propoxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- propoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 125), pour donner 461 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [3- [2- propoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 125), for give 461 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 73%. Yield: 73%.
Préparation 126 : l-r3-r2-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phenyl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 126: Methyl 1-r3-r2-butoxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 125 en remplaçant le 1-propanol par le 1-butanol ; le solvant utilisé est le toluène à la place du THF. 55 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 125 by replacing 1-propanol with 1-butanol; the solvent used is toluene instead of THF. 55 mg of the title compound was obtained as a colorless oil.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.85 - 0.93 (t, =7.4 Hz, 3 H) 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 4 H) 6.44 - 6.49 (m, 1 H) 6.62 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.54 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 7.66 (dd, 7=8.9, 2.1 Hz, 1 H). * Η NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.85 - 0.93 (t, = 7.4 Hz, 3H) 1.32 - 1.48 (m, 2H) 1.60 - 1.72 (m, 2H) 3.60 - 3.71 (m, 4) H) 3.86 - 3.93 (m, 2H) 4.02 - 4.11 (m, 4H) 6.44 - 6.49 (m, 1H) 6.62 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.80 - 6.86 (m, 1H) 7.20 - 7.30 (m, 2H) 7.54 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 7.66 (dd, 7 = 8.9, 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 408. Exemple 89 : acide l-r3-r2-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 408. EXAMPLE 89 1- (3-R) -butoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- butoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 126) pour donner 39 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle. Rdt : 68%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [3- [2-butoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 126) to give 39 mg of the title compound as a pale yellow powder. Yield: 68%.
Exemple 90 : acide l-r3-r2-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phenyl1azétidine-3- carboxylique Example 90: 1- (3-R) -benzyloxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 123), pour donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [3- [2-benzyloxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 123), for give 55 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 81%. Exemple 9J_j acide l-r3-r2-(tétrahydrofuran-3-ylméthoxy)-5-Yield: 81%. Example 9 1- [3- [2- (tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)] acid
(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Dans un tube USP 16*100, 30 mg de tétrahydro-3-furaneméthanol (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de l-[3-[2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 600 de toluène. Dans un flacon de 10 mL, à 0°C, a été préparé une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 540 de toluène. Cette solution a été agitée à 0°C pendant 5 min, puis ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été séché au genevac 6h à 30°C et purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile). Les fractions contenant le produit visé ont été évaporées pour donner l'ester intermédiaire. Le composé a été dissout par 2,4 mL de THF et le mélange réactionnel refroidi à 0°C. 0,46 mmol d'hydroxyde de tétraméthylammonium (2 éq) dissout dans 400 μί d'eau ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 4h sur Bloc Bohdan à 0°C. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 1 mL d'eau. 26 μL· d'acide acétique glacial ont été ajouté (pH=5), puis la phase aqueuse a été extraite à l'éther. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL d'éther, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30°C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 24 mg du composé du titre. In a USP 16 * 100 tube, 30 mg of tetrahydro-3-furanemethanol (0.296 mmol, 1.3 eq) and 80 mg of 1- [3- [2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine were added. Methyl 3-carboxylate (Preparation 124, 0.228 mmol, 1.0 eq) were solubilized in 600 of toluene. In a 10 mL flask, at 0 ° C., a solution of 78 mg of PPh 3 (0.296 mmol, 1.3 eq) and 59 of DIAD (0.296 mmol, 1.3 eq) in 540 toluene was prepared. . This solution was stirred at 0 for 5 min and then added to the reaction mixture. The medium was stirred overnight at RT. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, then the residue was dried in the genevac 6h at 30 ° C and purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex) Mobile phase H 2 0 / acetonitrile). The fractions containing the target product were evaporated to give the intermediate ester. The compound was dissolved with 2.4 mL of THF and the reaction mixture cooled to 0 ° C. 0.46 mmol of tetramethylammonium hydroxide (2 eq) dissolved in 400 μl of water was added and the reaction mixture stirred for 4 hours on Bohdan Block at 0 ° C. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, then the residue was diluted with 1 mL of water. 26 μl of glacial acetic acid were added (pH = 5), and the aqueous phase was extracted with ether. The organic phase was filtered on a hydrophobic membrane, rinsed with 1 mL of ether, then dried under a stream of nitrogen and Genevac 15h at 30 ° C. The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 24 mg of the title compound.
Rdt : 25%. Yield: 25%.
Exemple 92j acide 1 - Γ3- Γ2- r(3-méthoxyphényl)méthoxy1 -5- (trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 92 1-Γ3- [2- (3-methoxyphenyl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 91, en remplaçant le tétrahydro-3-furaneméthanol par de l'alcool 3-méthoxy-benzylique pour donner 25 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 91, replacing tetrahydro-3-furanemethanol with 3-methoxy-benzyl alcohol to give 25 mg of the title compound.
Rdt : 24%. Yield: 24%.
Exemple 93j acide l-r3-r2-phénéthyloxy-5-Example 93j 1-r3-r2-phenethyloxy-5- acid
(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Dans un tube USP 16*100, 36mg de 2-phényléthanol (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de 1- [3-[2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 117 ; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 600 de toluène. Dans un flacon de lOmL, à 0°C, a été préparé une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 de DIAD (0,296 mmol, 1 ,3 eq) dans 540 de toluène. Cette solution a été agitée à 0°C pendant 5 min, ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été séché au genevac 6h à 30°C pour donner l'ester intermédiaire. Le composé a été dissout par 2,4 mL de THF et le mélange réactionnel refroidi à 0°C. 300 μί d'hydroxyde de tétrabutylammonium à 40% dans l'eau (0.46 mmol, 2.0 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 2h sur Bloc Bohdan à 0°C. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par lmL d'eau. 26 μί d'acide acétique glacial ont été ajouté (pH=5), puis la phase aqueuse a été extraite à l'éther. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL d'éther, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30°C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 57 mg du composé du titre. Rdt : 57%. In a USP tube 16 * 100, 36 mg of 2-phenylethanol (0.296 mmol, 1.3 eq) and 80 mg of 1- [3- [2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate Methyl (preparation 117, 0.228 mmol, 1.0 eq) were solubilized in 600 of toluene. In a 10 mL vial, at 0 ° C., a solution of 78 mg of PPh 3 (0.296 mmol, 1.3 eq) and 59 of DIAD (0.296 mmol, 1.3 eq) in 540 toluene was prepared. This solution was stirred at 0 for 5 min, added to the reaction mixture. The medium was stirred overnight at RT. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, then the residue was dried in the genevac for 6h at 30 ° C to give the intermediate ester. The compound was dissolved with 2.4 mL of THF and the reaction mixture cooled to 0 ° C. 300 μl of 40% tetrabutylammonium hydroxide in water (0.46 mmol, 2.0 eq) was added and the reaction mixture stirred for 2h on Bohdan Block at 0 ° C. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, and then the residue was diluted with 1 ml of water. 26 μl of glacial acetic acid were added (pH = 5), then the aqueous phase was extracted with ether. The organic phase was filtered on a hydrophobic membrane, rinsed with 1 mL of ether, then dried under a stream of nitrogen and Genevac 15h at 30 ° C. The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 57 mg of the title compound. Yield: 57%.
Exemple 94 : acide l-r3-r2-isobutoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 94: 1-R3-R2-Isobutoxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 93, en remplaçant le 2- phényléthanol par du 2-méthyl-l-propanol pour donner 41 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 93, replacing 2-phenylethanol with 2-methyl-1-propanol to give 41 mg of the title compound.
Rdt : 46%. Yield: 46%.
Exemple 95 : acide l-r3-r2-ri-(2-méthoxyphényl)éthoxy1-5-(trifluorométhyl)phényl1- phényllazétidine-3-carboxylique Example 95: 1-R3-R2-R1- (2-methoxyphenyl) ethoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 93, en remplaçant le 2- phényléthanol par de l'alcool DL-2-méthoxy-alpha-méthylbenzylique pour donner 24 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 93, substituting 2-phenylethanol with DL-2-methoxy-alpha-methylbenzyl alcohol to give 24 mg of the title compound.
Rdt : 22%. Yield: 22%.
Exemple 96j acide l-r3-r2-(2-thienylméthoxy)-5-Example 96j 1-r3-r2- (2-thienylmethoxy) -5-
(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Dans un tube USP 16*100, 34 mg de 2-hydroxyméthylthiophène (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de l-[3-[2-hydroxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 750 de toluène. Dans un flacon de lOmL, à 0°C, a été préparée une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 540 de toluène. Cette solution a été agitée à 0°C pendant 5 min, ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été agité une nuit à TA sur block Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été séché au genevac 15h à 30°C pour donner l'ester intermédiaire. Le composé a été dissout par 1,6 mL de THF puis 11 mg de LiOH dissouts dans 800μί d'eau (0,46 mmol, 2.0 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 4h sur Bloc Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 0,5 mL d'eau. 0,5 mL d'HCl 1M ont été ajouté, puis la phase aqueuse a été extraite au DCM. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincé avec 1 mL de DCM, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30°C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 12 mg du composé du titre. In a USP 16 * 100 tube, 34 mg of 2-hydroxymethylthiophene (0.296 mmol, 1.3 eq) and 80 mg of 1- [3- [2-hydroxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3- Methyl carboxylate (Preparation 124, 0.228 mmol, 1.0 eq) were solubilized in 750 of toluene. A solution of 78 mg of PPh 3 (0.296 mmol, 1.3 eq) and 59 of DIAD (0.296 mmol, 1.3 eq) in 540 toluene was prepared in a 10 mL vial at 0 ° C. This solution was stirred at 0 for 5 min, added to the reaction mixture. The medium was agitated one night at TA on block Bohdan. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, then the residue was dried at the genevac 15h at 30 ° C to give the intermediate ester. The compound was dissolved with 1.6 mL of THF and then 11 mg of LiOH dissolved in 800 μL of water (0.46 mmol, 2.0 eq) was added and the reaction mixture stirred for 4 h on Bohdan Block. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, and the residue was diluted with 0.5 mL of water. 0.5 ml of 1M HCl was added and the aqueous phase was extracted with DCM. The organic phase was filtered on a hydrophobic membrane, rinsed with 1 ml of DCM and then dried under a stream of nitrogen and Genevac 15h at 30 ° C. The residue was purified by LC-MS-prep (LUNA C18 column, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 12 mg of the title compound.
Rdt : 12%. Exemple 97 : acide l-r3-r2-r(2-chlorophényl)méthoxy1-5-(trifluorométhyl)phényl1- phényll-azétidine-3-carboxylique Yield: 12%. Example 97: 1-r3-r2-r (2-chlorophenyl) methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl-phenyl-azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2- hydroxyméthylthiophène par de l'alcool 2-chlorobenzylique pour donner 55 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 96, replacing 2-hydroxymethylthiophene with 2-chlorobenzyl alcohol to give 55 mg of the title compound.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
Exemple 98 : acide l-r3-r2-(l-phényléthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1- azétidine-3-carboxylique Example 98: 1- [3- [2- (1-phenylethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2- hydroxyméthylthiophène par de l'alcool DL-sec-phénéthylique pour donner 44 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 96, replacing 2-hydroxymethylthiophene with DL-sec-phenethyl alcohol to give 44 mg of the title compound.
Rdt : 44%. Yield: 44%.
Exemple 99 : acide l-r3-r2-r(4-fluorophényl)méthoxy1-5-(trifluorométhyl)phényl1- phényllazétidine-3-carboxylique Example 99: 1-r3-r2-r (4-fluorophenyl) methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2- hydroxyméthylthiophène par de l'alcool 4-lluorobenzylique pour donner 67 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 96, replacing 2-hydroxymethylthiophene with 4-fluorobenzyl alcohol to give 67 mg of the title compound.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
Exemple lOOj acide 1-Γ3-Γ2-Γ2-(2-ίΜέην1)έί1ιοχν1-5-Example 100a 1-Γ3-Γ2-Γ2- (2-ίΜέην1) έί1ιοχν1-5- acid
(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2- hydroxyméthylthiophène par du 2-thiophène-éthanol pour donner 66 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 96, replacing 2-hydroxymethylthiophene with 2-thiophene-ethanol to give 66 mg of the title compound.
Rdt : 65%. Exemple 101 : acide l-r3-r2-(l-isopropyl-2-méthyl-propoxy)-5- Yield: 65%. Example 101: 1-r3-r2- (1-isopropyl-2-methyl-propoxy) -5-
(trifluorométhyl)phényl1-phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1-phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2- hydroxyméthylthiophène par du diisopropylcarbinol pour donner 9 mg du composé du titre. Rdt : 9%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 96, replacing 2-hydroxymethylthiophene with diisopropylcarbinol to give 9 mg of the title compound. Yield: 9%.
Exemple 102 : acide l-r3-r2-(2-méthoxyéthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1- azétidine-3-carboxylique Example 102: 1- [3- [2- (2-Methoxyethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Dans un tube USP 16*100, 22 mg de 2-méthoxy-éthanol (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de l-[3-[2-hydroxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 750 μΐ^ de THF. Dans un flacon de lOmL, à 0°C, a été préparée une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 μΐ, de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 440 μΐ, de THF. Cette solution a été agitée à 0°C pendant 5 min, ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été agité une nuit à TA sur block Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été séché au genevac 15h à 30°C pour donner l'ester intermédiaire. Le composé a été dissout par 1,6 mL de THF puis 11 mg de LiOH dissouts dans 800 d'eau (0,46 mmol, 2 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 4h sur Bloc Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 0,5 mL d'eau. 0,5 mL d'HCl 1M ont été ajoutés, puis la phase aqueuse a été extraite au DCM. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL de DCM, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30°C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 56 mg du composé du titre. In a 16 × 100 USP tube, 22 mg of 2-methoxy ethanol (0.296 mmol, 1.3 eq) and 80 mg of 1- [3- [2-hydroxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine were added. methyl 3-carboxylate (preparation 124, 0.228 mmol, 1.0 eq) were solubilized in 750 μΐ ^ THF. In a 10 ml vial, at 0 ° C., a solution of 78 mg of PPh 3 (0.296 mmol, 1.3 eq) and 59 μl of DIAD (0.296 mmol, 1.3 eq) in 440 μΐ was prepared. , THF. This solution was stirred at 0 for 5 min, added to the reaction mixture. The medium was agitated one night at TA on block Bohdan. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, then the residue was dried at the genevac 15h at 30 ° C to give the intermediate ester. The compound was dissolved with 1.6 mL of THF and then 11 mg LiOH dissolved in 800 water (0.46 mmol, 2 eq) was added and the reaction mixture stirred for 4 h on Bohdan Block. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, and the residue was diluted with 0.5 mL of water. 0.5 mL of 1M HCl was added and the aqueous phase was extracted with DCM. The organic phase was filtered on a hydrophobic membrane, rinsed with 1 ml of DCM, then dried under a stream of nitrogen and Genevac 15h at 30 ° C. The residue was purified by LC-MS-prep (LUNA C18 column, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 56 mg of the title compound.
Rdt : 62%. Yield: 62%.
Exemple 103j acide l-r3-r2-(2-éthylbutoxy)-5-Example 103 1-R3-R2- (2-ethylbutoxy) -5-
(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par du 2-éthyl-l-butanol pour donner 78 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with 2-ethyl-1-butanol to give 78 mg of the title compound.
Rdt : 81%. Yield: 81%.
Exemple 104 : acide l-r3-r2-(cvclohexylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1- azétidine-3-carboxylique Example 104: 1- [3- [2- (cyclohexylmethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par du cyclohexylméthanol pour donner 22 mg du composé du titre. Rdt : 22%. Exemple 105 : acide l-r3-r2-sec-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine- 3-carboxylique The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with cyclohexylmethanol to give 22 mg of the title compound. Yield: 22%. Example 105: 1-r3-r2-sec-butoxy-5- (trifluoromethyl) phenylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par du 2-butanol pour donner 69 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with 2-butanol to give 69 mg of the title compound.
Rdt : 77%. Yield: 77%.
Exemple 106 : acide 1- Γ3-Γ2- r(3,5-diméthylphényl)méthoxy1 -5-Example 106: 1- (3-Dimethylphenyl) methoxy-1-Γ3-Γ2-r-
(trifluorométhyl)phényl1-phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) phényl1-phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par de l'alcool 3,5-diméthylbenzylique pour donner 69 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with 3,5-dimethylbenzyl alcohol to give 69 mg of the title compound.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
Exemple 107 : acide l-r3-r2-r(3-chlorophényl)méthoxy1-5-(trifluorométhyl)phényl1- phényllazétidine-3-carboxylique Example 107: 1-r3-r2-r (3-chlorophenyl) methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par de l'alcool 3-chlorobenzylique pour donner 62 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, substituting 3-chlorobenzyl alcohol for 2-methoxyethanol to give 62 mg of the title compound.
Rdt : 59%.  Yield: 59%.
Exemple 108 : acide l-r3-r2-r(l-méthylpyrazol-3-yl)méthoxy1-5-(trifluorométhyl)- phényllphényllazétidine-3-carboxylique Example 108: 1- [3- [2-r (1-methylpyrazol-3-yl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidin-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par du (l-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)méthanol pour donner 43 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methanol to give 43 mg of the title compound.
Rdt : 44%. Yield: 44%.
Exemple 109 : acide l-r3-r2-éthoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3- carboxylique Example 109: 1- (3-R) -ethoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par de l'éthanol pour donner 46 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with ethanol to give 46 mg of the title compound.
Rdt : 55%. Exemple 110 : acide l-r3-r2-r(5-méthyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)méthoxy1-5- (trifluorométhyl)phényl1phényl1azétidine-3-carboxyligue Yield: 55%. Example 110: 1-r3-r2-r (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Dans un tube USP 16*100, 33 mg de 2-(chlorométhyl)-5-méthyl-l,3,4-oxadiazole (0,250 mmol ; 1,1 éq), 4 mg de Kl (0,02 mmol ; 0,1 éq) et 80 mg de K2C03 (0,57 mmol ; 2,5 éq) ont été introduits. Une solution de 80 mg de l-[3-[2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényl]- phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol ; 1 éq) dans 1,5 mL d'acétonitrile a été additionnée, et le mélange réactionnel a été agité sur Bloc Bohdan une nuit à 60°C . Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 1 mL d'eau. 0,5 mL d'HCl 1M ont été ajoutés, puis la phase aqueuse a été extraite à l'AcOEt. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL d'AcOEt, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30°C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 24 mg du composé du titre. In a USP tube 16 * 100, 33 mg of 2- (chloromethyl) -5-methyl-1,3,4-oxadiazole (0.250 mmol, 1.1 eq), 4 mg of KI (0.02 mmol; 1 eq) and 80 mg of K 2 CO 3 (0.57 mmol, 2.5 eq) were introduced. A solution of 80 mg of methyl 1- [3- [2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 124, 0.228 mmol, 1 eq) in 1.5 ml of acetonitrile was added, and the reaction mixture was stirred on Bohdan Block overnight at 60 ° C. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, and then the residue was diluted with 1 mL of water. 0.5 mL of 1M HCl was added and the aqueous phase was extracted with AcOEt. The organic phase was filtered on a hydrophobic membrane, rinsed with 1 ml of AcOEt, then dried under a stream of nitrogen and Genevac 15h at 30 ° C. The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 24 mg of the title compound.
Rdt : 24%. Yield: 24%.
Exemple 111 : acide l-r3-r2-(3-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl1phényl1- azétidine-3-carboxylique Example 111: 1- [3- [2- (3-thienylmethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2- méthoxy-éthanol par du 3-thiophèneméthanol pour donner 50 mg du composé du titre. Rdt : 51%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 102, replacing 2-methoxyethanol with 3-thiophenemethanol to give 50 mg of the title compound. Yield: 51%.
Préparation 127 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 127: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 50 mL, 300 mg de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4- benzoxazine (préparation 65 ; 1,30 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 9 mL de toluène. 526 mg de l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; l,95mmol ; 1,5 éq), 6 mg d'acétate de palladium (0,03 mmol ; 0,02 éq), 25 mg de X-Phos (0,05 mmol ; 0,04 éq), 8 mg d'acide phénylboronique (0,06 mmol ; 0,05 éq) et 634 mg de carbonate de césium (1,95 mmol ; 1,5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant 18h à 120°C. Le mélange a été dilué dans AcOEt, la phase organique a été lavée 2 fois avec de l'eau, puis séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 20%, pour donner 301 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 55%. In a 50-mL flask, 300 mg of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 65, 1.30 mmol, 1 eq) were solubilized in 9 ml. mL of toluene. 526 mg of methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (preparation 3, 1.95 mmol, 1.5 eq), 6 mg of palladium acetate (0.03 mmol, 0.02 eq), 25 mg of X-Phos (0.05 mmol, 0.04 eq), 8 mg of phenylboronic acid (0.06 mmol, 0.05 eq) and 634 mg of cesium carbonate (1.95 mmol; 5 eq) were added The reaction medium was stirred for 18h at 120 ° C. The mixture was diluted in AcOEt, the organic phase was washed twice with water, then dried over MgSO 4 and concentrated under water. reduced pressure The residue was purified by flash chromatography on silica, using a cyclohexane / 0% to 20% ethyl acetate gradient, to give 301 mg of the title compound as an orange oil . Yield: 55%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.37 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.12 (m, 4 H) 6.24 - 6.32 (m, 2 H) 6.61 - 6.66 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.22 (t, 7=7.9 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.37 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.12 (m, H) 6.24 - 6.32 (m, 2H) 6.61 - 6.66 (m, 1H) 6.94 (s, 2H) 7.08 (s, 1H) 7.22 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 112 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 112: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 127) pour donner 281 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 127) to give 281 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 97%. Préparation 128 : l-r3-r7-(trifluorométhyl)spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutane1-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 97%. Preparation 128: Methyl 1-r3-r7- (trifluoromethyl) spiror-3H-1,4-benzoxazine-2, methylcyclobutane-4-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)spiro[3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] (préparation 70) et le l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3) pour donner 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile rose.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reaction between 7- (trifluoromethyl) spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] (Preparation 70) and Methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3) to give 300 mg of the title compound as a pink oil.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.69 - 1.91 (m, 2 H) 2.02 - 2.28 (m, 4 H) 3.60 - 3.71 (m, 6 H) 3.89 (dd, 7=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 6.29 - 6.35 (m, 1 H) 6.38 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (t, 7=7.9 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 1.69 - 1.91 (m, 2 H) 2.02 - 2.28 (m, 4 H) 3.60 - 3.71 (m, 6 H) 3.89 (dd, 7 = 7.4, 5.9 Hz, 2H) 3.99 - 4.09 (m, 2H) 6.29 - 6.35 (m, 1H) 6.38 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.66 (d, 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.83 (d, 7) = 8.1 Hz, 1H) 6.98 - 7.04 (m, 1H) 7.06 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.24 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433. LC-MS: m / z (M + H) + : 433.
Exemple 113 : acide l-r3-r7-(trifluorométhyl)spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutane1-4-yl1phenyl1azétidine-3-carboxylique Example 113: 1-R3-r7- (trifluoromethyl) spiror3H-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 2,5 éq de LiOH, à partir de l-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-4- yl]phényl]azetidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 128) pour donner 247 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61 with 2.5 eq of LiOH, from 1- [3- [7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2, 1H]. Methylcyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 128) to give 247 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 85%. Préparation 129 : l-r3-r2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 85%. Preparation 129 Methyl 1-r3-r2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2-éthyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazine (préparation 84) et le l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3) pour donner 507 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reaction between 2-ethyl-7- (trilluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 84) and 1- ( Methyl 3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3) to give 507 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 67%. Yield: 67%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.00 (t, 7=10.4 Hz, 3 H) 1.58 - 1.74 (m, 2 H) 3.47 (dd, 7=12.4, 7.6 Hz, 1 H) 3.57 - 3.76 (m, 5 H) 3.88 (dd, 7=7.4, 5.8 Hz, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 6.31 (dd, 7=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.37 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.64 (d, 7=6.9, 1 H) 6.82 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.00 (t, 7 = 10.4 Hz, 3H) 1.58 - 1.74 (m, 2H) 3.47 (dd, 7 = 12.4, 7.6 Hz, 1H) 3.57 - 3.76 (m, 5H) 3.88 (dd, 7 = 7.4, 5.8 Hz, 2H) 3.98 - 4.08 (m, 2H) 4.09 - 4.19 (m, 1H) 6.31 (dd, 7 = 8.1, 2.2Hz, m.p. 1H) 6.37 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.64 (d, 7 = 6.9, 1H) 6.82 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 6.97 - 7.04 (m, 1H) 7.06 (d , 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.23 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 114 : acide l-r3-r2-ethyl-7-(trifluoromethyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphenyllazetidine-3-carboxylique Example 114: 1- (3-R) -ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 1,5 éq de LiOH, à partir de l-[3-[2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 129) pour donner 416 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61 with 1.5 eq of LiOH, from 1- [3- [2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4 Methyl benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 129) to give 416 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
Préparation 130 : l-r3-r7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 130: methyl 1-r3-r7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 80) et le l-(3- bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), pour donner 504 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reaction between 7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 80) and 1- (3-bromophenyl) Azetidine-3-carboxylic acid methyl ester (Preparation 3) to give 504 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 77%. Yield: 77%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.69 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.11 (m, 4 H) 4.30 - 4.35 (m, 2 H) 6.26 - 6.32 (m, 2 H) 6.60 - 6.65 (m, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.09 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.69 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.11 (m, 4 H) 4.30 - 4.35 (m, 2H) 6.26 - 6.32 (m, 2H) 6.60 - 6.65 (m, 1H) 6.84 - 6.89 (m, 1H) 6.92 - 6.97 (m, 1H) 7.09 (d, 7 = 1.8) Hz, 1H) 7.19 - 7.26 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393. Exemple 115 : acide l-r3-r7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 393. Example 115: 1- [3- (7-Trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[7- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 130) pour donner 439 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 130) to give 439 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 92%. Préparation 131 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1-5- méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 92%. Preparation 131: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazine (préparation 65) et le l-(5-bromo-3-méthylphényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) pour donner 361 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reaction between 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 65) and 1- ( Methyl 5-bromo-3-methylphenyl) azetidine-3-carboxylate (Preparation 2) to give 361 mg of the title compound as an oil.
Rdt : 71% Yield: 71%
LC-MS: m/z (M+H)+: 435 LC-MS: m / z (M + H) + : 435
Exemple 116 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1- 5-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylique Example 116: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 2,35 éq de LiOH, à partir de l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-5- méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 131) pour donner 330 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61 with 2.35 eq of LiOH, from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin Methyl 4-yl] -5-methyl-phenyl-azetidine-3-carboxylate (Preparation 131) to give 330 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 82.4%. Yield: 82.4%.
Préparation 132 : l-r3-r2-propyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 132: Methyl-1-r3-r 2 -propyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 87) et le l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 193 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 31%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reaction between 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 87) and 1- ( Methyl 3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3) The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) for give 193 mg of the title compound as an orange oil. Yield: 31%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.93 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 1.34 - 1.73 (m, 4 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.56 - 3.77 (m, 5 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 6.31 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.37 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 6.82 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.23 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.93 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H) 1.34 - 1.73 (m, 4H) 3.41 - 3.52 (m, 1H) 3.56 - 3.77 (m, 5H) ) 3.86 - 3.90 (m, 2H) 3.98 - 4.08 (m, 2H) 4.16 - 4.28 (m, 1H) 6.31 (dd, 7 = 8.0, 2.2Hz, 1H) 6.37 (t, 7 = 2.1 Hz) , 1H) 6.58 - 6.67 (m, 1H) 6.82 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.97 - 7.07 (m, 2H) 7.23 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 117 : acide l-r3-r2-propyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin- 4-yl1phenyl1azétidine-3-carboxylique Example 117: 1- (3-R) -propyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 3 éq de LiOH à TA pendant 16h, à partir de l-[3-[2-propyl-7-(trilluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4- benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 132) pour donner 166 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61 with 3 eq of LiOH at RT for 16 hours, starting from 1- [3- [2-propyl-7- (trilluoromethyl) -2,3-dihydro-1 Methyl 4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 132) to give 166 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
Préparation 133 : 2-bromo-N-r2-hvdroxy-4-(trifluorométhyl)phényl1-4-méthyl- pentanamide Preparation 133: 2-Bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl-4-methylpentanamide
Dans un ballon de 100 mL, 1 g d'acide DL-A-bromoisocaproïque (5,13 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 10 mL de chloroforme. 0.88 mL de (COCl)2 (10,25mmol ; 2 éq) ont été additionnés goutte à goutte. Une goutte de DMF a été ajouté Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 15 min. Le produit a été concentré sous pression réduite pour donner 1,47 g de chlorure d'acide qui a été engagé directement dans la synthèse suivante. Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, par réaction du 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et du chlorure de l'acide 2-bromo-4-méthyl- pentanoïque pour donner 1,45 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron. Rdt : 80%. In a 100 ml flask, 1 g of DL-A-bromoisocaproic acid (5.13 mmol, 1 eq) was solubilized in 10 ml of chloroform. 0.88 mL of (COCl) 2 (10.25 mmol, 2 eq) were added dropwise. A drop of DMF was added. The reaction medium was stirred at RT for 15 minutes. The product was concentrated under reduced pressure to give 1.47 g of acid chloride which was directly involved in the following synthesis. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 63 by reaction of 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline and 2-bromo-4-methylpentanoic acid chloride to give 1.45 g of composed of the title in the form of a brown solid. Yield: 80%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.87 - 0.97 (m, 6 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 5.14 (t, 7=7.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 8.21 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 0.87 - 0.97 (m, 6 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 2H) 5.14 (t, 7 = 7.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2H) 8.21 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 9.83 (s, 1H) 10.75 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 354. Préparation 134 : 2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one LC-MS: m / z (M + H) + : 354. Preparation 134: 2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir du 2- bromo-N- [2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl] -4-méthyl-pentanamide (préparation 133) pour donner 0,82 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 64, from 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylpentanamide (Preparation 133) to give 0.82. g of the title compound as an orange solid
Rdt : 73%. Yield: 73%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.00 (d, 7=6.6, 1.8 Hz, 6 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 4.68 (dd, 7=9.6, 4.5 Hz, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 8.42 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.00 (d, 7 = 6.6, 1.8 Hz, 6 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 4.68 (dd, = 9.6, 4.5 Hz, 1H) 6.84 - 6.91 (m, 1H) 7.19 - 7.26 (m, 2H) 8.42 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 272. LC-MS: m / z (MH) ": 272.
Préparation 135 : 2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazinePreparation 135: 2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Dans un ballon de 50 mL, 0.82 g de 2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3- one (préparation 134 ; 2,99 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 8 mL de THF. La température a été abaissé à 0°C et 227 mg de LiAlH4 (5,98mmol ; 2 éq) ont été additionnés par portion. On a laissé la température remonter à TA et le milieu réactionnel a été agité pendant 18h à 50°C. La réaction a été stoppée par ajout de sel de Glauber et le milieu réactionnel a été dilué dans AcOEt. Le mélange a été filtré sur célite et les insolubles ont été lavés avec AcOEt. La phase organique a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / dichlorométhane 30% à 60%, pour donner 280 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune. In a 50 mL flask, 0.82 g of 2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 134, 2.99 mmol, 1 eq) were solubilized in 8 mL of THF. The temperature was lowered to 0 ° C and 227 mg LiAlH 4 (5.98 mmol, 2 eq) was added per serving. The temperature was allowed to rise to RT and the reaction medium was stirred for 18 h at 50 ° C. The reaction was stopped by addition of Glauber salt and the reaction medium was diluted in AcOEt. The mixture was filtered through Celite and the insolubles were washed with AcOEt. The organic phase was washed with water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 30% to 60% cyclohexane / dichloromethane gradient to give 280 mg of the title compound as a yellow liquid.
Rdt : 36%. Yield: 36%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.98 (dd, 7=6.6, 1.7 Hz, 6 H) 1.30 - 1.41 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 3.14 (dd, 7=11.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.38 (dd, 7=11.6, 2.4 Hz, 1 H) 4.03 (se, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 6.58 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.98 (dd, 7 = 6.6, 1.7 Hz, 6 H) 1.30 - 1.41 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 ( m, 1H) 3.14 (dd, 7 = 11.6, 7.8Hz, 1H) 3.38 (dd, 7 = 11.6, 2.4Hz, 1H) 4.03 (se, 1H) 4.09 - 4.18 (m, 1H) 6.58 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.93 - 7.05 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 260. LC-MS: m / z (M + H) + : 260.
Préparation 136 : l-r3-r2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 136: Methyl 1-r3-r2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre la 2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 135) et le l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 159 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reaction between 2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 135) and 1- ( Methyl 3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3) The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 159 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 41%. Yield: 41%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.94 (d, 7=6.4 Hz, 6 H) 1.36 - 1.47 (m, 1 H) 1.52 - 1.67 (m, 1 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 3.45 (dd, 7=12.3, 7.3 Hz, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 5 H) 3.88 (t, 7=6.6 Hz, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 4.23 - 4.33 (m, 1 H) 6.31 (dd, 7=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.34 - 6.39 (m, 1 H) 6.64 (dd, 7=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.82 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.23 (t, 7=7.9 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 0.94 (d, 7 = 6.4 Hz, 6 H) 1.36 - 1.47 (m, 1 H) 1.52 - 1.67 (m, 1 H) 1.81 - 1.95 (m, 1H ) 3.45 (dd, 7 = 12.3, 7.3 Hz, 1H) 3.57 - 3.75 (m, 5H) 3.88 (t, 7 = 6.6 Hz, 2H) 3.97 - 4.08 (m, 2H) 4.23 - 4.33 (m) , 6.31 (dd, 7 = 7.7, 1.7 Hz, 1H) 6.34 - 6.39 (m, 1H) 6.64 (dd, 7 = 7.8, 1.7 Hz, 1H) 6.82 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.95 - 7.07 (m, 2H) 7.23 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449. LC-MS: m / z (M + H) + : 449.
Exemple 118 : acide l-r3-r2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4- benzoxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 118: 1- (3-R) -I-Isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[2- isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 136) pour donner 154 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 136) to give 154 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
Préparation 137 : 2-bromo-N-(2-hvdroxyphényl)-2-méthyl-propanamide Preparation 137: 2-Bromo-N- (2-hydroxyphenyl) -2-methyl-propanamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, par réaction du 2-aminophénol et du bromure de 2-bromo-2-méthyl-propanoyle pour donner 711 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 63 by reaction of 2-aminophenol and 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide to give 711 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 60%. Yield: 60%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.08 (s, 6 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.00 - 7.04 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.76 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.08 (s, 6 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.00 - 7.04 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 ( dd, 7 = 7.9, 1.5 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.76 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258. LC-MS: m / z (M + H) + : 258.
Préparation 138 : 2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 138: 2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir du 2- bromo-N-(2-hydroxyphényl)-2-méthyl-propanamide (préparation 137) pour donner 202 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 64, starting with 2-bromo-N- (2-hydroxyphenyl) -2-methyl-propanamide (Preparation 137) to give 202 mg of the title compound as the title compound. 'an orange solid
Rdt : 40%. Yield: 40%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 3 H) 7.76 (se, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 178. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 3H) 7.76 (se, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 178.
Préparation 139 : l-r3-(2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 139 Methyl 1-r3- (2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction entre le 2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 138) et BH3/THF 1M. Le 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine a été obtenu sous la forme d'un liquide orange et a été engagé tel quel dans l'étape suivante. Le composé du titre a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine et le l-(3-bromophényl- azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10). Le résidu a été purifié par LC-MS- prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 172 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 43%. 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, by reaction between 2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3- one (preparation 138) and BH 3 / THF 1M. 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine was obtained as an orange liquid and was used as such in the next step. The title compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127 by reaction between 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine and 1- (3-bromophenylazetidine-3- Methyl carboxylate (Preparation 10) The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 172 mg of the title compound under the shape of an orange oil Yield: 43%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.98 - 4.09 (m, 4 H) 6.19 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.33 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, 7=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.70 - 6.76 (m, 2 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.18 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.35 (s, 6H) 3.43 (s, 2H) 3.50 - 3.62 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.98 - 4.09 (m, 4H) 6.19 (dd, 7 = 8.0, 2.2Hz, 1H) 6.33 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.65 (dd, 7 = 7.9, 2.1Hz, 1H) 6.70 - 6.76 (m, 2) H) 6.82 - 6.87 (m, 1H) 6.99 - 7.05 (m, 1H) 7.18 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353. LC-MS: m / z (M + H) + : 353.
Exemple 119 : acide l-r3-(2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylique Example 119: 1- (3- (2,2-Dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-(2,2- diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 139), pour donner 148 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- (2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (Preparation 139), to give 148 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
Préparation 140 : 4- (3-bromophényl) -2,2- diméthyl-7- (trifluor ométhyl) -1,4- benzoxazin-3-one Preparation 140: 4- (3-bromophenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Dans un ballon de 5 mL, 88 mg de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin- 3-one (préparation 64 ; 0,36 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 1,3 mL de 1,2- dichloroéthane. 144 mg d'acide 3-bromophénylboronique (0.72 mmol ; 2éq), 143 mg au total de Cu(OAc)2, H20 (0,72 mmol ; 2 éq) et 150 au total de Et3N (1,08 mmol ; 3éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité sous air à TA pendant 24h au total. Le milieu réactionnel a été filtré sur whatman et les insolubles ont été lavés avec du DCM et le filtrat a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 75 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore In a 5 ml flask, 88 mg of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 64, 0.36 mmol, 1 eq) were solubilized in 1 3 mL of 1,2-dichloroethane. 144 mg of 3-bromophenylboronic acid (0.72 mmol, 2 eq), 143 mg total of Cu (OAc) 2 , H 2 O (0.72 mmol, 2 eq) and 150 total of Et 3 N (1.08 mmol; 3eq) have been added. The reaction medium was stirred under air at RT for 24 hours in total. The reaction medium was filtered on Whatman and the insolubles were washed with DCM and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 75 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.62 (s, 6 H) 6.45 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=8.4, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 (dd, 7=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.62 (s, 6 H) 6.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7 = 8.4, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 (dd , 7 = 7.9, 1.9 Hz, 1H) 7.28 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.40 - 7.46 (m, 2H) 7.60 - 7.65 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400. LC-MS: m / z (M + H) + : 400.
Préparation 141 : l-r3-r2,2-diméthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 141: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube, ont été introduits : 70 mg de 4-(3-bromophényl)-2,2-diméthyl- 7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 140; 0,17 mmol ; 1 éq), 32 mg d'hydrochlorure d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (0,21 mmol ; 1,2 éq) puis 1 mL de toluène, 8 mg de Pd2(dba)3 (0,01 mmol ; 0,05 éq), 10 mg de Xantphos (0,02 mmol ; 0,1 éq) et 228 mg de carbonate de césium (0,70 mmol ; 4 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été agité à 110°C pendant 18h. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau et le milieu a été extrait 3 fois avec AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, puis séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 40% pour donner 57 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. In a QTube reactor, 70 mg of 4- (3-bromophenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (preparation 140, 0.17 mmol; 1 eq), 32 mg methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (0.21 mmol, 1.2 eq) and then 1 mL toluene, 8 mg Pd 2 (dba) 3 (0.01 mmol; 0.05 eq), 10 mg of Xantphos (0.02 mmol, 0.1 eq) and 228 mg of cesium carbonate (0.70 mmol, 4 eq) were added. The reactor was sealed and the reaction mixture was stirred at 110 ° C for 18h. The reaction medium was diluted with water and the medium was extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were combined, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 40% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 57 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.61 (s, 6 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 _ 4.14 (m, 4 H) 6.25 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.49 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.53 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.59 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.08 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.36 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.61 (s, 6 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 4.03 _ 4.14 (m, 4H) 6.25 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.49 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.53 (dd, 7 = 8.3, 2.3 Hz, 1H) 6.59 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.08 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.23 - 7.27 (m, 1H) 7.36 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. Exemple 120 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 435. Example 120: 1-R3-R2,2-dimethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 141) pour donner 26 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 141) to give 26 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 48% Yield: 48%
Préparation 142 : 4-(3-bromophényl)-7-(trifluorométhyl)spirori,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutanel -3- one Preparation 142: 4- (3-bromophenyl) -7- (trifluoromethyl) spirori, 4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutanel-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 7- (trifluorométhyl)spiro[4H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-3-one (préparation 69) pour donner 162 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 140, from 7- (trifluoromethyl) spiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -3-one (Preparation 69) to give 162 mg of the title compound as an oil.
Rdt : 36%. Yield: 36%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.75 - 1.89 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.29 - 2.43 (m, 2 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 6.47 - 6.53 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.56 (t, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.75 - 1.89 (m, 1H) 1.89 - 2.05 (m, 1H) 2.29 - 2.43 (m, 2H) 2.62 - 2.75 (m, 2H) 6.47 - 6.53 (m, 1H) 7.27 - 7.34 (m, 1H) 7.42 - 7.47 (m, 1H) 7.49 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.56 (t, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.73 - 7.80 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 412. Préparation 143 : l-r3-r3-oxo-7-(trifluorométhyl)spirori,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutane1-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 412. Preparation 143 1-r3-r3-oxo-7- (trifluoromethyl) spirori, 4-benzoxazin-2, 1-cyclobutane-4-yl] phenylazetidine-3 methyl carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-7-(trifluorométhyl)spiro[ 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -3-one (préparation 142) pour donner 110 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. Rdt : 67,7%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -7- (trifluoromethyl) spiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutan] -3-one ( preparation 142) to give 110 mg of the title compound as an oil. Yield: 67.7%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.75-1.85 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 2.28 - 2.42 (m, 2 H) 2.58-2.71 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 4 H) 3.90 (dd, 7=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.46 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.50 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.59 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.65 (dd, 7=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=1.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.75-1.85 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 2.28 - 2.42 (m, 2H) 2.58-2.71 (m, 2H) 3.59 - 3.71 (m, 4H) 3.90 (dd, 7 = 7.4, 5.9 Hz, 2H) 4.01 - 4.10 (m, 2H) 6.46 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.50 (d, 7 = 7.8) Hz, 1H) 6.59 (dd, 7 = 8.3, 2.3Hz, 1H) 6.65 (dd, 7 = 7.7, 1.9Hz, 1H) 7.26 - 7.33 (m, 1H) 7.37 (t, 7 = 7.9 Hz) , 1H) 7.46 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447. Exemple 121 : acide l-r3-r3-oxo-7-(trifluorométhyl)spirori,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutane1-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 447. Example 121: 1-R3-R3-oxo-7- (trifluoromethyl) spirori, 4-benzoxazin-2, 1-cyclobutane-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- oxo-7-(triiluorométhyl)spiro[l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 143) pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [3-oxo-7- (triiloromethyl) spiro [1,4-benzoxazine-2, 1-cyclobutane] -4 Methyl -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 143) to give 85 mg of the title compound as a beige oil.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
Préparation 144 : 4-(3-bromophényl)-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin- 3-one Preparation 144: 4- (3-Bromophenyl) -2-propyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 2- propyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 86) pour donner 186 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 2-propyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 86) to give 186 mg of the title compound in the form of a beige powder.
Rdt 32%. Yield 32%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.95 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.44 - 1.67 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 4.91 (dd, 7=7.7, 5.2 Hz, 1 H) 6.49 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.95 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.44 - 1.67 (m, 2H) 1.80 - 1.95 (m, 2H) 4.91 (dd, 7 = 7.7, 5.2 Hz, 1H) 6.49 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.25 - 7.32 (m, 1H) 7.39 - 7.47 (m, 2H) 7.56 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.69 - 7.78 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 414. Préparation 145 : l-r3-r3-oxo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 414. Preparation 145: 1-R3-R3-Oxo-2-propyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl-azetidine-3-carboxylate methyl
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 144) pour donner 115 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -2-propyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 144) to give 115 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 63%. Yield: 63%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.95 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.42 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 3 H) 4.89 (dd, 7=7.8, 5.0 Hz, 1 H) 6.42 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.51 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.55 - 6.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.37 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=1.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 0.95 (t, 7 = 7.3 Hz, 3 H) 1.42 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 3 H) 3.90 (dd, 7 = 7.3, 6.0 Hz, 2H) 3.99 - 4.10 (m, 3H) 4.89 (dd, 7 = 7.8, 5.0 Hz, 1H) 6.42 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) ) 6.51 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 6.55 - 6.66 (m, 2H) 7.25 - 7.32 (m, 1H) 7.37 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.41 (d, 7 = 1.8) Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449. Exemple 122 : acide l-r3-r3-oxo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 449. Example 122: 1- (3-R3-Oxo-2-propyl) -7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 25 mL, 115 mg de l-[3-[3-oxo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-l,4- benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 145 ; 0,26 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 3,47 mL de THF. 18,5 mg de LiOH (0,77 mmol; 3 éq) ont été ajoutés puis 1,16 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA. Le THF a été évaporé sous pression réduite et 15 mL d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été placé dans un bain de glace et le pH a été ajusté à 2 avec une solution aqueuse d'HCl IN. Le produit a précipité. Il a été filtré et lavé à l'eau. Le composé attendu s'est en partie ouvert au niveau de l'amide. Le résidu a été dissout dans un mélange acétonitrile/H20 et quelques gouttes d'HCl IN ont été ajoutées pour que le pH soit de 1. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 24h pour reformer l'amide. L'acétonitrile a été évaporé puis le produit a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée. Le résidu a été repris dans de l'eau puis lyophilisé. 90 mg du composé du titre ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche. In a 25 mL flask, methyl I- [3- [3-oxo-2-propyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (115 mg) ( Preparation 145, 0.26 mmol, 1 eq) were dissolved in 3.47 mL of THF. 18.5 mg of LiOH (0.77 mmol, 3 eq) was added followed by 1.16 mL of water. The reaction medium was stirred overnight at RT. THF was evaporated under reduced pressure and 15 mL of water was added. The medium was placed in an ice bath and the pH was adjusted to 2 with an aqueous solution of 1N HCl. The product precipitated. It was filtered and washed with water. The expected compound has partially opened at the amide. The residue was dissolved in acetonitrile / H 2 0 and a few drops of 1 N HCl were added to make the pH 1. The reaction was stirred at RT for 24 hours to reform the amide. Acetonitrile was evaporated and the product was extracted with DCM. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was taken up in water and then lyophilized. 90 mg of the title compound was obtained as a white powder.
Rdt : 81%. Yield: 81%.
Préparation 146 : 1 - Γ3- r2-éthyl-3- oxo-7- (trifluorométhyl)- 1 ,4-benzoxazin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 146: Methyl 1- [3-methyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenyl] azetidine-3-carboxylate
Dans un Q-tube 500 mg de 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 83 ; 2,04 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 15 mL d'acétonitrile. 605 mg de l-(3-bromophényl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 2,24 mmol; 1,10 éq), 58 mg d'iodure de cuivre (0,31 mmol ; 0,15 éq) , 0,07 mL de N,N'-diméthyléthane- 1,2-diamine (0,61 mmol; 0,30 éq) ont été additionnés. 374 mg de K2C03 (2,71 mmol; 1,33 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été chauffé à 90°C pendant 16h. 58 mg d'iodure de cuivre (0,31 mmol ; 0,15 éq) et 0,07 mL de N,N'-diméthyléthane-l,2- diamine (0,61 mmol; 0,30 éq) supplémentaires ont été additionnés et le milieu réactionnel a été chauffé à 90°C pendant 48h. Le milieu a été repris dans l'AcOEt et l'eau. Le milieu a été extrait et le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 1. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 368 mg du composé du titre sous forme d'une huile orange. Rdt : 42%. In a Q-tube 500 mg of 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 83, 2.04 mmol, 1 eq) were dissolved in 15 mL of acetonitrile. . 605 mg of methyl 1- (3-bromophenyl) azetidine-3-carboxylate (preparation 3, 2.24 mmol, 1.10 eq), 58 mg of copper iodide (0.31 mmol, 0.15 eq. 0.07 mL of N, N'-dimethylethane-1,2-diamine (0.61 mmol, 0.30 eq) was added. 374 mg of K 2 CO 3 (2.71 mmol, 1.33 eq) were added and the reaction medium was heated at 90 ° C. for 16 h. 58 mg of copper iodide (0.31 mmol, 0.15 eq) and 0.07 mL of additional N, N'-dimethylethane-1,2-diamine (0.61 mmol, 0.30 eq) were added and the reaction medium was heated at 90 ° C for 48h. The medium was taken up in AcOEt and water. The medium was extracted and the pH of the aqueous phase was adjusted to 1. The aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt. The combined organic phases were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 368 mg of the title compound as an orange oil. Yield: 42%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.06 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.81 - 2.02 (m, 2 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.83 (dd, 7=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.49 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.55 - 6.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.37 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.43 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.06 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.81 - 2.02 (m, 2H) 3.58 - 3.71 (m, 4H) 3.86 - 3.94 (m, 2H) ) 4.01 - 4.10 (m, 2H) 4.83 (dd, 7 = 7.8, 4.7 Hz, 1H) 6.42 (s, 1H) 6.49 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 6.55 - 6.66 (m, 2) H) 7.25 - 7.32 (m, 1H) 7.37 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.43 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 123 : acide l-r3-r2-éthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 123: 1- (3-R) -ethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 122, à partir de l-[3-[2- éthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 146) pour donner 243 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 122, starting from 1- [3- [2-ethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 146) to give 243 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 69%. Yield: 69%.
Préparation 147 : l-r2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy1propan-2-one Preparation 147: 1- (2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxypropan-2-one
Dans un ballon de 50 mL, 346 mg de NaH à 60% dans l'huile (8,66 mmol; 1,10 éq) ont été lavés au pentane, puis dilué avec 4 mL de DMF. 1,63 g de 2-nitro-5-(trifluoro) phénol (7,87 mmol ; 1 éq) et 6 mL de DMF ont été additionnés en goutte à goutte à TA. Le milieu réactionnel a été agité 5 min à TA et 801 mg de chloroacétone (8,66 mmol; 1,10 éq) et 2 mL de DMF ont été additionnés en goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été agité 8h à TA. Une solution aqueuse de NH4C1 saturée a été ajoutée jusqu'à pH=8 et la phase aqueuse a été extraite par de AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10% pour donner 555 mg du composé du titre sous la forme d'un solide pâteux. In a 50 mL flask, 346 mg of 60% NaH in oil (8.66 mmol, 1.10 eq) was washed with pentane and then diluted with 4 mL of DMF. 1.63 g of 2-nitro-5- (trifluoro) phenol (7.87 mmol, 1 eq) and 6 ml of DMF were added dropwise at RT. The reaction medium was stirred for 5 minutes at RT and 801 mg of chloroacetone (8.66 mmol, 1.10 eq) and 2 ml of DMF were added dropwise. The reaction medium was stirred for 8 hours at RT. An aqueous solution of saturated NH 4 Cl was added until pH = 8 and the aqueous phase was extracted with AcOEt. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica flash chromatography using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 555 mg of the title compound as a pasty solid.
Rdt : 27%. Yield: 27%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.40 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.98 (d, 7=8.4 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.37 (s, 3H) 4.71 (s, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.40 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.98 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
Préparation 148 : 3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazinePreparation 148: 3-methyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Dans un réacteur Parr de 250 mL, 550 mg de l-[2-nitro-5-(trifluorométhyl) phénoxy]propan-2-one (préparation 147 ; 2,09 mmol ; 1 éq) ont été dissous dans 60 mL de MeOH. Le milieu réactionnel a été purgé deux fois par une succession de vide/azote, puis 11 mg de Pd/C à 10% (0,10 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été mis sous vide puis placé sous 66 Psi d'hydrogène et agité pendant 6 h. Le milieu réaction a été filtré sur célite, et rincé par EtOH puis par du DCM. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 366 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a 250 mL Parr reactor, 550 mg of 1- [2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxy] propan-2-one (preparation 147, 2.09 mmol, 1 eq) was dissolved in 60 mL of MeOH. . The reaction medium was purged twice with a vacuum / nitrogen succession, then 11 mg of 10% Pd / C (0.10 mmol, 0.05 eq) was added. The reactor was evacuated and placed under 66 psi of hydrogen and stirred for 6 h. The reaction medium was filtered on celite, and rinsed with EtOH and then with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography of silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 366 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 81%. Yield: 81%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.17 - 1.25 (d, 7=6.4 Hz, 3 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (dd, 7=10.5, 7.8 Hz, 1 H) 3.97 (se, 1 H) 4.21 (dd, 7=10.5, 2.9 Hz, 1 H) 6.57 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.17 - 1.25 (d, 7 = 6.4 Hz, 3 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (dd, 7 = 10.5, 7.8 Hz, 1H ) 3.97 (se, 1H) 4.21 (dd, 7 = 10.5, 2.9 Hz, 1H) 6.57 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 6.97 - 7.04 (m, 2H).
Préparation 149 : l-r3-r3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 149: Methyl 1-r3-r3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 148) et le l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127, by reaction between 3-methyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 148) and 1- ( Methyl 3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (Preparation 3) The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA Cl 8, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex);
Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 283 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 283 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.17 - 1.25 (d, 7=6.4 Hz, 3 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 (dd, 7=6.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.96 - 4.24 (m, 6 H) 6.26 - 6.31 (m, 1 H) 6.31 - 6.36 (m, 1 H) 6.58 - 6.69 (m, 2 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.09 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.17 - 1.25 (d, 7 = 6.4 Hz, 3 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 3.86 (dd, 7 = 6.6, 3.8 Hz, 1H) 3.96 - 4.24 (m, 6H) 6.26 - 6.31 (m, 1H) 6.31 - 6.36 (m, 1H) 6.58 - 6.69 (m, 2H) 6.89 - 6.97 (m, 1H) 1H) 7.09 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.23 - 7.29 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407. LC-MS: m / z (M + H) + : 407.
Exemple 124 : acide l-r3-r3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin- 4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 124: 1- (3-R) -methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 149) en utilisant 4,5 éq de LiOH pour donner 257 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 149) using 4.5 eq LiOH to give 257 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 98% Préparation 149-1 : séparation des isomères du l-r3-r3-méthyl-7-(trifluorométhyl)- 2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 98% Preparation 149-1: Isomer Separation of Methyl 1- (3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylate Isomer
380 mg de l-[3-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 149; 0,86 mmol) ont été séparés par Chiralpak AD-H, 250*21.2mm (Heptane 97 % - Ethanol 3%, débit 10 mL/min ). Deux isomères ont été obtenus :  380 mg of methyl 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 149; 86 mmol) were separated by Chiralpak AD-H, 250 * 21.2 mm (97% heptane - 3% ethanol, flow rate 10 mL / min). Two isomers were obtained:
102 mg de l'isomère 1 (DJGZ0304-001) avec un ee: 99,9% . 102 mg of isomer 1 (DJGZ0304-001) with ee: 99.9%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407 LC-MS: m / z (M + H) + : 407
92 mg de l'isomère 2 (DJGZ0304-002) avec un ee de 97%.  92 mg of isomer 2 (DJGZ0304-002) with an ee of 97%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407 LC-MS: m / z (M + H) + : 407
Les deux isomères ont été engagés dans l'étape suivante.  Both isomers were engaged in the next step.
Exemple 124-1 : acide l-r3-r3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4- benzoxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique, isomère 1 Example 124-1: 1- (3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid, isomer 1
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3- méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3- carboxylate de méthyle isomère 1 (DJGZ0304-001) pour donner 70 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] methyl phenyl azetidine-3-carboxylate isomer 1 (DJGZ0304-001) to give 70 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
ee: 99,8%. ee: 99.8%.
LC-MS : m/z (M+H)+: 393. LC-MS: m / z (M + H) + : 393.
Pf : 61°C. Mp: 61 ° C.
Exemple 124-2 : acide l-r3-r3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4- benzoxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique, isomère 2 Example 124-2: 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid, isomer 2
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3- méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3- carboxylate de méthyle isomère 2 (DJGZ0304-002) pour donner 70 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] methyl phenyl azetidine-3-carboxylate isomer 2 (DJGZ0304-002) to give 70 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 77%. Yield: 77%.
ee : 97,6%. ee: 97.6%.
LC-MS : m/z (M+H)+: 393. LC-MS: m / z (M + H) + : 393.
Pf : 63 °C. Préparation 150 : 2-méthyl-l-r5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl1propan-l-one Mp: 63 ° C. Preparation 150: 2-methyl-1- (5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] propan-1-one
Dans un ballon de 50 mL, 1,2 g de 5-(trifluorométhyl)indole (6,48 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 30 mL de 1,2-dichloroéthane. 230 mg de bromure d'indium (III) (0,65 mmol ; 0,1 éq) et 1 mL de chlorure d'isobutyryle (9,72 mmol ; 1,5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant 2h à 85°C. Le milieu a été dilué dans l'eau et a été extrait 2 fois avec AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 10% à 50% pour donner 0,79 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige. In a 50 ml flask, 1.2 g of 5- (trifluoromethyl) indole (6.48 mmol, 1 eq) were solubilized in 30 ml of 1,2-dichloroethane. 230 mg of indium (III) bromide (0.65 mmol, 0.1 eq) and 1 mL of isobutyryl chloride (9.72 mmol, 1.5 eq) were added. The reaction medium was stirred for 2 h at 85 ° C. The medium was diluted in water and extracted twice with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 10% to 50% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 0.79 g of the title compound as a beige solid.
Rdt : 48%. Yield: 48%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.14 (d, =6.8 Hz, 6 H) 3.41 - 3.56 (m, 1 H) 7.52 (dd, =8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, =8.4 Hz, 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 12.30 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.14 (d, = 6.8 Hz, 6 H) 3.41 - 3.56 (m, 1 H) 7.52 (dd, = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, = 8.4 Hz, 1H) 8.53 - 8.56 (m, 1H) 8.57 (s, 1H) 12.30 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256. LC-MS: m / z (M + H) + : 256.
Préparation 151 : 3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole Preparation 151: 3-Isobutyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Dans un ballon de 50 mL, 790 mg de 2-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3- yl]propan-l-one (préparation 150 ; 10 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 16 mL de THF. 259 mg de LiAlH4 (6,81 mmol ; 2,2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité pendant 2h à 55°C. Le milieu réactionnel a été refroidi, dilué avec de l'AcOEt et de l'eau. Le mélange a été éxtrait 2 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 20% pour donner 694 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide bleu. In a 50 ml flask, 790 mg of 2-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] propan-1-one (preparation 150, 10 mmol, 1 eq) were solubilized in 16 mL of THF. 259 mg of LiAlH 4 (6.81 mmol, 2.2 eq) were added and the reaction mixture was stirred for 2 h at 55 ° C. The reaction medium was cooled, diluted with AcOEt and water. The mixture was extracted twice with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0-20% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 694 mg of the title compound as a blue liquid.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 0.96 (d, =6.6 Hz, 6 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 2.64 (d, =7.1 Hz, 2 H) 7.07 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.12 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 0.96 (d, = 6.6 Hz, 6H) 1.91 - 2.04 (m, 1H) 2.64 (d, = 7.1 Hz, 2H) 7.07 (d, 7) = 1.7 Hz, 1H) 7.41 (s, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.12 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 240. LC-MS: m / z (MH) ": 240.
Préparation 152 : l-r3-r3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 152: Methyl 1-r3-r3-isobutyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 50 mL, 450mg de 3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole (préparation 151 ; 87 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 22 mL de toluène. 604 mg de l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 2,24 mmol ; 1,2 éq), 171 mg de Pd2(dba)3 (0,19 mmol ; 0,1 éq), 95 mg de tBuXphos (0,22 mmol ; 0,12 éq) et 216 mg de carbonate de césium (3,73 mmol ; 2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité pendant 18h à 110°C. Le milieu réactionnel a été dilué dans l'eau puis a été extrait 3 fois avec de AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant eau / acétonitrile de 70% à 90% pour donner 473 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. In a 50 mL flask, 450 mg of 3-isobutyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole (preparation 151, 87 mmol, 1 eq) were solubilized in 22 mL of toluene. 604 mg of methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (preparation 3, 2.24 mmol, 1.2 eq), 171 mg of Pd 2 (dba) 3 (0.19 mmol, 0.1 eq), 95 mg of tBuXphos (0.22 mmol, 0.12 eq) and 216 mg of cesium carbonate (3.73 mmol, 2 eq) were added and the reaction mixture was stirred for 18 h at 110 ° C. The reaction mixture was diluted in water and then extracted 3 times with AcOEt The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure The residue was purified by RP18 silica flash chromatography. using 70% to 90% water / acetonitrile eluent to give 473 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
*H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.99 (d, 7=6.6 Hz, 6 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.67 (d, 7=7.1 Hz, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 4 H) 6.45 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 431. 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.99 (d, 7 = 6.6 Hz, 6H) 1.97 - 2.09 (m, 1H) 2.67 (d, 7 = 7.1 Hz, 2H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.06 - 4.19 (m, 4H) 6.45 (dd, 7 = 8.1, 2.3Hz, 1H) 6.51 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.85 ( dd, δ = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 7.19 (s, 1H) 7.34 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.41 (dd, δ = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.60 (d, 7) = 8.8 Hz, 1H) 7.87 - 7.91 (m, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 431.
Exemple 125 : acide l-r3-r3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine- 3-carboxylique Example 125: 1-r3-r3-isobutyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- isobutyl-5-(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 152) pour donner après extraction, 430 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from methyl 1- [3- [3-isobutyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 152) to give after extraction, 430 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 95% Yield: 95%
Préparation 153 : cvclobutyl-r5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl1méthanone Preparation 153: Cyclobutyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl) methanone
Dans un ballon de 100 mL, 500 mg de 5-(trifluorométhyl)indole (2,7 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 5 mL d'éther diéthylique. 1 mL d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther diéthylique (2,97mmol ; 1,1 éq) a été additionnée et le milieu réactionnel a été agité pendant 15min à TA. 2,7 mL d'une solution de ZnCl2 1M dans l'éther diéthylique (2,7 mmol ; 1 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 30min. 0,31 mL de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique (2,7 mmol ; 1 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 30min. La réaction a été stoppé par addition d'une solution saturée de NH4C1 puis le milieu a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 20% à 50% pour donner 325 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange. In a 100 mL flask, 500 mg of 5- (trifluoromethyl) indole (2.7 mmol, 1 eq) were solubilized in 5 mL of diethyl ether. 1 ml of a solution of 3M methyl magnesium bromide in diethyl ether (2.97 mmol, 1.1 eq) was added and the reaction mixture was stirred for 15 min at RT. 2.7 ml of a 1M solution of ZnCl 2 in diethyl ether (2.7 mmol, 1 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 30 min. 0.31 mL of cyclobutanecarboxylic acid chloride (2.7 mmol, 1 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction was stopped by adding a saturated solution of NH 4 Cl and then the medium was extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Flash chromatography on silica using a 20% to 50% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 325 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 45%. Yield: 45%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.43 - 2.58 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.85 (d, 7=3.0 Hz, 1 H) 8.69 (se, 1 H) 8.76 - 8.80 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.43 - 2.58 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1H) 7.46 - 7.56 (m, 2H) 7.85 (d, 7 = 3.0 Hz, 1H) 8.69 (se, 1H) 8.76 - 8.80 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 268. LC-MS: m / z (M + H) + : 268.
Préparation 154 : 3-(cvclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indole Preparation 154: 3- (Cyclobutylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, à partir de cyclobutyl-[5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl]méthanone (préparation 153), pendant 4h, pour donner 180 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide orange. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 151, starting from cyclobutyl- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] methanone (preparation 153), for 4 hours, to give 180 mg of the compound of title in the form of an orange liquid.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 2.85 (d, 7=7.4 Hz, 2 H) 7.02 - 7.05 (m, 1 H) 7.40 (d, 7=1.2 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.09 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.61 - 2.77 (m, 1H) 2.85 (d, 7 = 7.4 Hz, 2H) 7.02 - 7.05 (m, 1H) 7.40 (d, 7 = 1.2 Hz, 2H) 7.88 (s, 1H) 8.09 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 254. LC-MS: m / z (M + H) + : 254.
Préparation 155 : l-r3-r3-(cvclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 155: Methyl 1-r3-r3- (cyclobutylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à partir de 3- (cyclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indole (préparation 154) et de l-(3- bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 235 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 152, starting from 3- (cyclobutylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole (preparation 154) and 1- (3-bromophenyl-azetidine-3-carboxylate The residue was purified by LC-MS-prep (Column LUNA C18, 50x250mm ΙΟμιη (Phenomenex), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 235 mg of the title compound as the title compound. of a yellow oil.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.72 - 1.97 (m, 4 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.64 - 2.81 (m, 1 H) 2.89 (d, 7=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.17 (m, 4 H) 6.45 (dd, 7=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 6.50 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.84 (dd, 7=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.34 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.41 (dd, 7=8.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.59 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.72 - 1.97 (m, 4 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.64 - 2.81 (m, 1 H) 2.89 (d, 7 = 7.6 Hz, 2H) 3.51 - 3.67 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.06 - 4.17 (m, 4H) 6.45 (dd, 7 = 7.8, 2.1 Hz, 1H) 6.50 (t, 7 = 2.1 Hz , 1H) 6.84 (dd, 7 = 7.7, 1.7 Hz, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.34 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.41 (dd, 7 = 8.8, 1.5 Hz, 1H) ) 7.59 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 443. Exemple 126 : acide l-r3-r3-(cvclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 443. Example 126: 1- (3-r3- (Cyclobutylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 161, à partir de l-[3-[3- (cyclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 155) pour donner après extraction, 208 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 161, from methyl 1- [3- [3- (cyclobutylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 155) to give, after extraction, 208 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 92% Yield: 92%
Préparation 156 : cvclopentyl-r5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl1méthanone Preparation 156: Cyclopentyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-ylmethanone
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 150, en faisant réagir 1 éq de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole avec 2 éq au total de chlorure de cyclopentanecarbonyle pendant 3h30 au total à 90°C. Le milieu réactionnel a été ramené à TA et dilué dans du DCM avant d'être lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite une fois encore avec du DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 450 mg d'un solide marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 40% pour donner 256 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 150, by reacting 1 eq of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole with 2 eq total of cyclopentanecarbonyl chloride for 3:30 total at 90 ° C. The reaction medium was brought to RT and diluted in DCM before being washed with water. The aqueous phase was extracted once again with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 450 mg of a brown solid. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 40% cyclohexane / AcOEt eluent to give 256 mg of the title compound as a brown solid.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.55 - 1.94 (m, 8 H) 3.61 - 3.75 (m, 1 H) 7.52 (dd, 7=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, 7=8.5, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 2 H) 12.33 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 1.55 - 1.94 (m, 8 H) 3.61 - 3.75 (m, 1 H) 7.52 (dd, 7 = 8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, 7 = 8.5, 1H) 8.53 - 8.58 (m, 2H) 12.33 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282. LC-MS: m / z (M + H) + : 282.
Préparation 157 : 3-(cvclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indole Preparation 157: 3- (Cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, en faisant réagir le cyclopentyl-[5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl]méthanone (préparation 156) pendant 4h à 55 °C. Le milieu réactionnel a été ramené à TA et hydrolysé au sel de Glauber pendant 45 min. Le solide a été lavé 3 fois avec du THF et le filtrat a été évaporé pour donner 215 mg d'une huile marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 151, by reacting cyclopentyl- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] methanone (Preparation 156) for 4 hours at 55 ° C. The reaction medium was brought to RT and hydrolysed with Glauber salt for 45 min. The solid was washed 3 times with THF and the filtrate was evaporated to give 215 mg of a brown oil. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 170 mg of the title compound as a colorless paste.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.13 - 1.32 (m, 2 H) 1.40 - 1.77 (m, 6 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.71 (d, 7=6.9 Hz, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 7.34 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.51 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.24 (se, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 268. X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.13 - 1.32 (m, 2 H) 1.40 - 1.77 (m, 6 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.71 (d, 7 = 6.9 Hz, 2 H) 7.31 (s, 1H) 7.34 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H) 7.51 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 11.24 (se, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 268.
Préparation 158 : 1 - Γ3- Γ3- (cvclopentylméthyl) -5-(trifluor ométhvDindol- 1 - vHphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 158: 1- (Methyl) -3- (methylcyclohexyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-ylphenylazetidine-3-carboxylic acid methyl ester
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, en faisant réagir le 3-(cyclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indole (préparation 157) avec 1,20 éq de l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), 0,05 éq de Pd2(dba)3, 0,10 éq de tBuXphos et 2 éq de carbonate de césium pendant 24h à reflux. Après traitement, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant eau / acétonitrile de 70% à 95% pour donner 180 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 152, by reacting 3- (cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole (Preparation 157) with 1.20 eq of 1- (3-bromophenyl) methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 3), 0.05 eq of Pd 2 (dba) 3 , 0.10 eq of tBuXphos and 2 eq of cesium carbonate for 24 hours at reflux After treatment, the residue was purified flash chromatography on RP18 silica using 70% to 95% water / acetonitrile eluent to give 180 mg of the title compound as a white paste.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.18 - 1.38 (m, 2 H) 1.41 - 1.81 (m, 6 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.78 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 4 H) 3.92 - 4.03 (m, 2 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 6.46 - 6.53 (m, 1 H) 6.60 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 457. X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.18 - 1.38 (m, 2 H) 1.41 - 1.81 (m, 6 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.78 (d, 7 = 7.3 Hz, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 4H) 3.92 - 4.03 (m, 2H) 4.06 - 4.19 (m, 2H) 6.46 - 6.53 (m, 1H) 6.60 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.37 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.46 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.70 (d, 7 = 8.8) Hz, 1H) 7.98 (s, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 457.
Exemple 127 : acide l-r3-r3-(cvclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 127: 1- (3-r3- (Cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[3-(cyclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 158) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 30 min à TA pour donner 150 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [3- (cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. Methyl (preparation 158) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 30 min at RT to give 150 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
Préparation 159 : tétrahvdrofuran-3-yl-r5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl1 méthanoneméthanone Preparation 159: Tetrahydrofuran-3-yl-r5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl1 methanonemethanone
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 150, en faisant réagir 1 éq de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole avec, au total, 1,85 éq de chlorure de tétrahydrofuran-3-carbonyle et 0,20 éq de tribromure d'indium pendant 3h30 à 90°C. Après traitement, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 20% à 70% pour donner 84 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron. Rdt : 18%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 150, by reacting 1 eq of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole with, in total, 1.85 eq of tetrahydrofuran-3-carbonyl chloride and 0.20 eq of indium tribromide for 3h30 at 90 ° C. After treatment, the residue was purified by flash chromatography on silica using a 20% to 70% cyclohexane / AcOEt eluent to give 84 mg of the title compound as a brown solid. Yield: 18%.
XH RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 3.69 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 7.54 (dd, 7=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.50 - 8.57 (m, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.42 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 3.69 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 - 4.09 (m, 2H) 7.54 (dd, 7 = 8.7, 1.9 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.50 - 8.57 (m, 1H) 8.61 (s, 1H) 12.42 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284. LC-MS: m / z (M + H) + : 284.
Préparation 160 : 3-(tétrahvdrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indolePreparation 160: 3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, en faisant réagir le tétrahydrofuran-3-yl-[5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3-yl]méthanone (préparation 159) avec au total 4 éq de LiAlH4 pendant 7h30 à 55°C. Après traitement le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 20% pour donner 38 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 151, by reacting tetrahydrofuran-3-yl- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] methanone (Preparation 159) with a total of 4 eq. LiAlH 4 for 7h30 at 55 ° C. After treatment the residue was purified by flash chromatography on silica using cyclohexane / AcOEt eluent from 0% to 20% to give 38 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 50%. Yield: 50%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.51 - 1.67 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.79 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.52 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.29 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.51 - 1.67 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.79 (d, 7 = 7.3 Hz, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 1H) 3.59 - 3.70 (m, 1H) 3.70 - 3.83 (m, 2H) 7.31 - 7.40 (m, 2H) 7.52 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 11.29 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270. LC-MS: m / z (M + H) + : 270.
Préparation 161 : l-r3-r3-(tétrahvdrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 161: Methyl 1-r3-r3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, en faisant réagir le 3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indole (préparation 160) avec 1,20 éq de l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), 0,10 éq de Pd2(dba)3, 0,20 éq de tBuXphos et 2 éq de carbonate de césium au total, pendant 2 jours à reflux. Après traitement, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 20% pour donner 37 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte marron. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 152, by reacting 3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole (Preparation 160) with 1.20 eq. Methyl 3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (preparation 3), 0.10 eq of Pd 2 (dba) 3 , 0.20 eq of tBuXphos and 2 eq of cesium carbonate in total, for 2 days at reflux. After treatment, the residue was purified by flash chromatography on silica using cyclohexane / AcOEt eluent from 0% to 20% to give 37 mg of the title compound as a brown paste.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.93 - 2.10 (m, 1 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.60 - 3.73 (m, 5 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.50 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.61 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.90 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.71 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-i / 6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.93 - 2.10 (m, 1 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 - 2.91 (m, 2H ) 3.38 - 3.48 (m, 1H) 3.60 - 3.73 (m, 5H) 3.75 - 3.88 (m, 2H) 3.92 - 4.02 (m, 2H) 4.05 - 4.23 (m, 2H) 6.50 (dd, 7 = 8.2, 2.1 Hz, 1H) 6.61 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.90 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.37 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.47 (d, = 8.8 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.71 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459. Exemple 128 : acide l-r3-r3-(tétrahvdrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol- l-yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 459. Example 128: 1- (3-r3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3 - [3 -(tétr ahydrofur an-3 -ylméthyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylate de méthyle (préparation 161) avec 1,6 éq de lithine monohydratée pendant lh à TA pour donner 27 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [3 - (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] Azetidine-3-methyl carboxylate (Preparation 161) with 1.6 eq of lithium monohydrate for 1 h at RT to give 27 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 82%. Préparation 162 : tétrahvdropyran-4-yl-r5-(trifluorométhyl)-lH-indol-3- yllméthanone Yield: 82%. Preparation 162: Tetrahydropyran-4-yl-r5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-ylmethanone
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 150, à partir de 5- (trifluorométhyl)indole et de chlorure de tétrahydro-2H-pyran-4-carbonyle pour donner après extraction, 460 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 150, from 5- (trifluoromethyl) indole and tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride to give after extraction, 460 mg of the title compound in the form of of a yellow solid.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.96 - 2.11 (m, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 3.57 (m, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.99 (d, =3.0 Hz, 1 H) 8.76 - 8.79 (m, 1 H) 8.83 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.96 - 2.11 (m, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 3.57 (m, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 2H) 7.48 - 7.58 (m, 2H) 7.99 (d, = 3.0Hz, 1H) 8.76 - 8.79 (m, 1H) 8.83 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298. LC-MS: m / z (M + H) +: 298.
Préparation 163 : 3-(tétrahvdropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indolePreparation 163: 3- (Tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, à partir de tétr ahydropyran-4-yl- [5 -(trifluorométhyl) - 1 H-indol-3 -yl] méthanone (préparation 162), pendant 4h, pour donner 310 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 72% The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 151, from tetrahydropyran-4-yl- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] methanone (Preparation 162), for 4 hours, for give 310 mg of the title compound as a white solid. Yield: 72%
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 (m, 1 H) 2.72 (d, =6.9 Hz, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 3.85 - 4.05 (m, 2 H) 7.08 (d, =2.3 Hz, 1 H) 7.42 (d, 7=1.0 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.16 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 2H) 1.86 (m, 1 H) 2.72 (d, = 6.9 Hz, 2H) 3.30 - 3.40 (m, 2H) 3.85 - 4.05 (m, 2H) 7.08 (d, = 2.3 Hz, 1H) 7.42 (d, 7 = 1.0 Hz, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.16 ( se, 1H).
LC-MS : m/z (MH+CH3CN)+ : 325. LC-MS: m / z (MH + CH 3 CN) +: 325.
Préparation 164 : l-r3-r3-(tétrahvdropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 164 Methyl 1-r3-r3- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à partir de 3- (tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indole (préparation 163). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE Cl 8, 19 x 150mm 5μιη (WATERS) ; Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 226 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 152, from 3- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indole (Preparation 163). The residue was purified by LC-MS-prep (SUNFIRE Cl 8 column, 19 x 150mm 5μιη (WATERS), mobile phase H 2 O / acetonitrile) to give 226 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 67%. Yield: 67%.
*H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.80 - 1.96 (m, 1 H) 2.75 (d, 7=7.1 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.48 - 6.52 (m, 1 H) 6.84 (dd, 7=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.43 (dd, 7=8.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.61 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, CHCl 3 - rf) δ ppm 1.33 - 1.48 (m, 2H) 1.63 - 1.73 (m, 2H) 1.80 - 1.96 (m, 1H) 2.75 (d, 7 = 7.1 Hz, 2H) 3.32 - 3.42 (m, 2H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 3.93 - 4.01 (m, 2H) 4.06 - 4.18 (m, 4H) 6.43 - 6.48 ( m, 1H) 6.48 - 6.52 (m, 1H) 6.84 (dd, 7 = 7.7, 1.7 Hz, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.34 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.43 (dd , 7 = 8.8, 1.5 Hz, 1H) 7.61 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 473. LC-MS: m / z (M + H) + : 473.
Exemple 129 : acide l-r3-r3-(tétrahvdropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol- l-yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 129: 1- (3-r3- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- (tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 164) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 203 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [3- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3 - Methyl carboxylate (Preparation 164) to give after acidification with 10% acetic acid, 203 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 95%. Préparation 165 : 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-carbaldéhvde Yield: 95%. Preparation 165: 5- (Trifluoromethyl) -1H-indole-3-carbaldehyde
Dans un ballon 50 mL, 10 mL de DMF on été refroidis à 0°C puis 1,12 mL de POCl3 (11,88 mmol ; 1,1 éq) ont été additionnés goutte à goutte. 2 g de 5-(trifluorométhyl)indole (10,80 mmol, 1 éq) ont été solubilisés dans 2 mL de DMF et ont été additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été agité à 40°C pendant lh. Le milieu réactionnel a été versé sur un mélange eau/glace puis de la soude IN a été ajouté jusqu'à pH = 10. Le mélange a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt et les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. 2,20 g de produit du composé du titre on été obtenus sous la forme d'un solide orange. In a 50 mL flask, 10 mL of DMF was cooled to 0 ° C and then 1.12 mL of POCl 3 (11.88 mmol, 1.1 eq) was added dropwise. 2 g of 5- (trifluoromethyl) indole (10.80 mmol, 1 eq) were solubilized in 2 mL of DMF and added dropwise. The reaction medium was stirred at 40 ° C. for 1 h. The reaction medium was poured into a water / ice mixture, then 1N sodium hydroxide was added until pH = 10. The mixture was extracted 3 times with AcOEt and the organic phases were combined, dried over MgSO 4. 4 and concentrated under reduced pressure. 2.20 g of product of the title compound was obtained as an orange solid.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 7.58 (dd, 7=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.73 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H) 12.50 (se, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 7.58 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H) 7.73 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.38 - 8.43 (m, 1H) 8.49 ( s, 1H) 10.00 (s, 1H) 12.50 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 214. Préparation 166 : l-r3-r3-formyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 214. Preparation 166: methyl 1-r3-r3-formyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à partir de 5- (trifluorométhyl)-lH-indole-3-carbaldéhyde (préparation 165). Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 20% à 50% pour donner 192mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 152, from 5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-carbaldehyde (Preparation 165). The residue was purified by flash chromatography on silica using 20% to 50% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 192 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 51%. Yield: 51%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 4 H) 6.49 - 6.51 (m, 1 H) 6.56 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.68 - 8.71 (m, 1 H) 10.13 (s, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 403. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 4 H) 6.49 - 6.51 (m, 1 H) 6.56 ( dd, 7 = 8.2, 2.3 Hz, 1H) 6.86 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 7.40 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.53 - 7.61 (m, 2H) 7.99 (s , 1H) 8.68 - 8.71 (m, 1H) 10.13 (s, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 403.
Préparation 167 : l-r3-r3-(diméthylaminométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 167 Methyl 1-r3-r3- (dimethylaminomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 50 mL, 190 mg de l-[3-[3-formyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 166 ; 0,47 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 4 mL de MeOH. La température a été abaissé à 0°C et 5,9 mL de diméthylamine 2M dans le THF (11,81 mmol ; 25 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été laissé remonter à TA pendant lh et 54 mg de NaBH4 (1,42 mmol ; 3 éq) ont été additionnés par portions et le milieu a été agité à TA pendant 18h. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite, puis a été repris dans de la saumure. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de AcOEt, les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 10% pour donner 59 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. 190 mg of methyl 1- [3- [3-formyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 166, 0.47 mmol; eq) were solubilized in 4 mL of MeOH. The temperature was lowered to 0 ° C and 5.9 mL of 2M dimethylamine in THF (11.81 mmol, 25 eq) was added. The reaction medium was allowed to rise to RT for lh and 54 mg of NaBH 4 (1.42 mmol, 3 eq) were added portionwise and the medium was stirred at RT for 18 h. The reaction medium was concentrated under reduced pressure and then taken up in brine. The aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt, the organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% dichloromethane / ethanol eluent to give 59 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 29%. Yield: 29%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.34 (s, 6 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.46 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 6.50 - 6.53 (m, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.43 (dd, 7=8.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.61 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.34 (s, 6 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 (s, 2H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.18 (m, 4H) 6.46 (dd, 7 = 8.1, 2.1 Hz, 1H) 6.50 - 6.53 (m, 1H) 6.84 - 6.89 (m, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.39 (s) 1H) 7.43 (dd, 7 = 8.8, 1.6 Hz, 1H) 7.61 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432. Exemple 130 : acide l-r3-r3-(diméthylaminométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 432. Example 130: 1- [3- [3- (dimethylaminomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- (diméthylaminométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 167) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 31 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from methyl 1- [3- [3- (dimethylaminomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 167) to give, after acidification with 10% acetic acid, 31 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 54%. Yield: 54%.
Préparation 168 : acide 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-carboxylique Preparation 168: 5- (Trifluoromethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid
Dans un ballon de 100 mL, 200 mg de de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-carbaldéhyde (préparation 165 ; 94 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 20 mL de tert-butanol. 4,7 mL de 2-méthyl-2-butène 2M dans le THF (9,38 mmol ; 10 éq) ont été additionnés. 764 mg de NaC102 (8,44 mmol ; 9 éq) et 1024 mg de H2P04Na, 2H20 (6,57 mmol ; 7 éq) ont été solubilisés dans 8 mL d'eau et ont été additionnés goutte à goutte. On a laissé agiter le milieu réactionnel à TA pendant 24h. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite puis a été repris dans l'eau et acidifié à pH = 3 avec une solution d'HCl IN. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt et les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. 247mg du produit du titre ont été obtenu sous la forme d'un solide orange. In a 100 mL flask, 200 mg of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-carbaldehyde (preparation 165, 94 mmol, 1 eq) were solubilized in 20 mL of tert-butanol. 4.7 mL of 2M 2-methyl-2-butene in THF (9.38 mmol, 10 eq) was added. 764 mg of NaClO 2 (8.44 mmol, 9 eq) and 1024 mg of H 2 PO 4 Na, 2H 2 O (6.57 mmol, 7 eq) were solubilized in 8 mL of water and added dropwise. by drop. The reaction medium was allowed to stir at RT for 24 hours. The reaction medium was concentrated under reduced pressure and then taken up in water and acidified to pH = 3 with 1N HCl solution. The aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt and the organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. 247mg of the title product was obtained in the form of an orange solid.
Rdt : quantitatif. Yield: quantitative.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 7.95 (d, 7=3.1 Hz, 1 H) 8.08 (d, 7=3.1 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.93 (se, 1 H) 10.10 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 7.95 (d, 7 = 3.1 Hz, 1 H) 8.08 (d, 7 = 3.1 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.93 (se, 1H) 10.10 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 228. Préparation 169 : N,N-diméthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-carboxamide LC-MS: m / z (MH) - : 228. Preparation 169: N, N-dimethyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-carboxamide
Dans un ballon de 50 mL, 215 mg d'acide 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-carboxylique (préparation 168 ; 0,95 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 2,1 mL de THF. Le milieu réactionnel a été chauffé à 40°C puis 170 mg de Ι,Γ-carbonyldiimidazole (1,05 mmol ; 1,1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 40°C pendant 30min puis refroidi à 0°C et 7,1 mL de diméthylamine 2M dans le THF (14,27 mmol ; 15 éq) ont été additionnés puis le mélange a été agité 2h en remontant à TA. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite puis a été repris dans AcOEt. La phase organique a été lavée avec une solution d'HCl 0,5N puis avec une solution saturée de NaHC03. La phase organique a ensuite été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 5% pour donner pour donner 179 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle. In a 50 mL flask, 215 mg of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid (preparation 168, 0.95 mmol, 1 eq) were solubilized in 2.1 mL of THF. The reaction medium was heated to 40 ° C. and then 170 mg of Ι, Γ-carbonyldiimidazole (1.05 mmol, 1.1 eq) were added. The reaction medium was stirred at 40 ° C. for 30 min and then cooled to 0 ° C. and 7.1 ml of 2M dimethylamine in THF (14.27 mmol, 15 eq) were added and the mixture was then stirred for 2 hours. at TA. The reaction medium was concentrated under reduced pressure and then taken up in AcOEt. The organic phase was washed with 0.5N HCl solution and then with saturated NaHCO 3 solution . The organic phase was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 5% dichloromethane / ethanol eluent to give 179 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 73%. Yield: 73%.
*H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.18 (s, 6 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 8.13 (s, 1 H) 9.25 (se, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.18 (s, 6H) 7.36-7.47 (m, 3H) 8.13 (s, 1H) 9.25 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 257. LC-MS: m / z (M + H) + : 257.
Préparation 170 : l-r3-r3-(diméthylcarbamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 170 Methyl 1-r3-r3- (dimethylcarbamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à partir de N,N-diméthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-carboxamide (préparation 169). Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 50% à 80% pour donner 266 mg du composé du titre sous la forme d'une résine orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 152, from N, N-dimethyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-carboxamide (Preparation 169). The residue was purified by flash chromatography on silica using 50% to 80% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 266 mg of the title compound as an orange resin.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.21 (s, 6 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 4 H) 6.48 - 6.54 (m, 2 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.59 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.21 (s, 6 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 4 H) 6.48 - 6.54 ( m, 2H) 6.83 - 6.89 (m, 1H) 7.34 - 7.41 (m, 1H) 7.45 - 7.51 (m, 1H) 7.59 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.65 - 7.68 (m, 1H) 8.18 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446. LC-MS: m / z (M + H) + : 446.
Exemple 131 : acide l-r3-r3-(diméthylcarbamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 131: 1- (3-R3- (dimethylcarbamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- (diméthylcarbamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 170) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 209 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from methyl 1- [3- [3- (dimethylcarbamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 170) to give after acidification with 10% acetic acid 209 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 82%. Préparation 171 : l-r3-r3-(morpholinométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 82%. Preparation 171: Methyl (morpholinomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 5 mL contenant du tamis moléculaire, 50 mg de l-[3-[3-formyl-5- (trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 166 ; 0,12 mmol 1 éq) ont été solubilisés dans 1 mL de DCM. 32 de morpholine (0,37 mmol ; 3 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant lh. 53 mg de NaBH(OAc)3 (0,25 mmol ; 2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 3h. Le milieu réactionnel a été filtré sur célite, les insolubles ont été lavés avec de l'AcOEt. La phase organique a été concentrée sous pression réduite puis le résidu a été repris dans de la saumure et la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 5% pour donner pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. In a 5 mL flask containing molecular sieve, 50 mg of methyl 1- [3- [3-formyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 166; 12 mmol 1 eq) were solubilized in 1 mL of DCM. 32 of morpholine (0.37 mmol; 3 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 1h. 53 mg of NaBH (OAc) 3 (0.25 mmol, 2 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 3h. The reaction medium was filtered on celite, the insolubles were washed with AcOEt. The organic phase was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in brine and the aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 5% dichloromethane / ethanol eluent to give 41 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.50 - 2.58 (m, 4 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.71 - 3.75 (m, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.05 - 4.18 (m, 4 H) 6.44 - 6.48 (m, 1 H) 6.49 - 6.51 (m, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 8.09 - 8.12 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.50 - 2.58 (m, 4 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.71 - 3.75 (m, 4H) 3.75 (s, 2H) 3.77 ( s, 3H) 4.05 - 4.18 (m, 4H) 6.44 - 6.48 (m, 1H) 6.49 - 6.51 (m, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.9, 2.0Hz, 1H) 7.31 - 7.38 ( m, 2H) 7.43 (dd, 7 = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 8.09 - 8.12 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 474. LC-MS: m / z (M + H) + : 474.
Exemple 132 : acide l-r3-r3-(morpholinométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 132: 1- (3-R3- (Morpholinomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir l-[3-[3- (morpholinométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 171) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 40 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from methyl 1- [3- [3- (morpholinomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate ( Preparation 171) to give after acidification with 10% acetic acid, 40 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 69% Préparation 172 : l-r3-r3-r(2-méthoxyéthylamino)méthvn-5-(trifluorométhyl)indol- l-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 69% Preparation 172: Methyl-1-r3-r3-r (2-methoxyethylamino) methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 250 mL, 480 mg de l-[3-[3-formyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 166 ; l,19mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 60 mL de MeOH. 3,1 mL de méthoxyéthylamine (35,79 mmol ; 30 éq) et 127 mg de Pd/C 10% (0,12 mmol ; 0,1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité sous hydrogène à TA pendant 7h. Le milieu réactionnel a été filtré sur whatman, les insolubles ont été lavés avec du MeOH. La phase organique a été concentrée sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 5% pour donner pour donner 402 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. 480 mg of methyl 1- [3- [3-formyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 166, 1.19 mmol; ) were solubilized in 60 mL of MeOH. 3.1 mL of methoxyethylamine (35.79 mmol, 30 eq) and 127 mg of 10% Pd / C (0.12 mmol, 0.1 eq) were added. The reaction medium was stirred under hydrogen at RT for 7h. The reaction medium was filtered on whatman, the insolubles were washed with MeOH. The organic phase was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 5% dichloromethane / ethanol eluent to give to give 402 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 73%. Yield: 73%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.92 (t, 7=5.3 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 6 H) 6.42 - 6.52 (m, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 7.34 (t, 7=7.93 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.43 (dd, 7=8.75, 1.65 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=8.75 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.92 (t, 7 = 5.3 Hz, 2H) 3.37 (s, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.03 - 4.19 (m, 6H) 6.42 - 6.52 (m, 2H) 6.82 - 6.88 (m, 1H) 7.34 (t, 7 = 7.93 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.43 (dd, 7) = 8.75, 1.65 Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 8.75 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 462. Exemple 133 : acide l-r3-r3-r(2-méthoxyéthylamino)méthvn-5-LC-MS: mz (M + H) + : 462. EXAMPLE 133: 1-r3-r3-r (2-methoxyethylamino) methyl-5-acid
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) indol-yl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- [(2-méthoxyéthylamino)méthyl] -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxylate de méthyle (préparation 172) pour donner après acidification avec de l'acide acétique 10%, 320 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [3 - [(2-methoxyethylamino) methyl] -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine. 3-methyl carboxylate (Preparation 172) to give after acidification with 10% acetic acid, 320 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
Préparation 173 : l-r3-r3-rrisopropyl(méthyl)amino1méthyl1-5-Preparation 173: 1- (3-R) -risopropyl (methyl) amino-methyl) -5-
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Methyl (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 171, à partir l-[3- [3-formyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 166) et de N-méthylisopropylamine (20 éq) pour donner 105 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 171, from methyl 1- [3- [3-formyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 166). and N-methylisopropylamine (20 eq) to give 105 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 92%. Yield: 92%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 3.13 - 3.28 (m, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.46 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.52 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.34 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.62 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H). LC-MS : m z (M+H)+ : 460. * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.77 (m, 1H) s, 3H) 3.96 (s, 2H) 4.06 - 4.18 (m, 4H) 6.46 (dd, 7 = 8.1, 2.3Hz, 1H) 6.52 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.86 (dd , 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 7.34 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.43 (dd, 7 = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.62 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 8.00 - 8.04 (m, 1H). LC-MS: mz (M + H) + : 460.
Exemple 134 : acide l-r3-r3-rrisopropyl(méthyl)amino1méthyl1-5-Example 134: 1-r3-r3-rrisopropyl (methyl) amino-methyl-5-acid
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique (Trifluoromethyl) indol-yl1phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir l-[3-[3- [ [isopropyl(méthyl)amino] méthyl] -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylate de méthyle (préparation 173) pour donner après acidification avec de l'acide acétique 10%, 53 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from 1- [3- [3- [[isopropyl (methyl) amino] methyl] -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine -3 - Methyl carboxylate (Preparation 173) to give after acidification with 10% acetic acid 53 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 54%. Préparation 174 : l-(3-iodophényl)-5-(trifluorométhyl)indole Yield: 54%. Preparation 174: 1- (3-iodophenyl) -5- (trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39, par réaction entre le 5-(trifluorométhyl)indole et le l-bromo-3-iodobenzène. 480 mg du composé du titre, contenant 46% de dérivé bromé, ont été obtenus sous forme d'un solide blanc et utilisés directement dans l'étape suivante.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 39, by reaction between 5- (trifluoromethyl) indole and 1-bromo-3-iodobenzene. 480 mg of the title compound, containing 46% brominated derivative, was obtained as a white solid and used directly in the next step.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
Préparation 175 : l-(3-iodophényl)-3-phénylsulfanyl-5-(trifluorométhyl)indole Preparation 175: 1- (3-iodophenyl) -3-phenylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un bicol de 10 mL, 153 mg de disulfure de diphényle (0,70 mmol; 0,55 éq) ont été introduits et solubilisés dans 5 mL d'AcOEt. Le milieu réactionnel a été porté à 4°C, puis 91 mg de chlorure de sulfonyle (0,67 mmol; 0,53 éq) ont été ajoutés. L'agitation a été poursuivie à 4°C pendant lh. Cette solution a ensuite été additionnée à une solution de 465 mg de l-(3-iodophényl)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 174 ; 1,27 mmol ; 1 éq) dans 5 mL d'AcOEt. Le milieu réactionnel a été agité 8h à TA puis de l'AcOEt a été ajouté. La phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonnate et de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 3%, pour donner 489 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide incolore. In a 10 ml bicol, 153 mg of diphenyl disulfide (0.70 mmol, 0.55 eq) were introduced and solubilized in 5 ml of AcOEt. The reaction medium was brought to 4 ° C., then 91 mg of sulfonyl chloride (0.67 mmol, 0.53 eq) were added. Stirring was continued at 4 ° C for 1 h. This solution was then added to a solution of 465 mg of 1- (3-iodophenyl) -5- (trifluoromethyl) indole (preparation 174, 1.27 mmol, 1 eq) in 5 ml of AcOEt. The reaction medium was stirred for 8 hours at RT and then AcOEt was added. The organic layer was washed with bicarbonnate solution and water, then dried over MgS0 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 3% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 489 mg of the title compound as a colorless liquid.
Rdt : 77%. Yield: 77%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 7.11-7.35 (m, 5 H) 7.44 - 7.59 (m, 5 H) 7.60 -7.68 (m, 2 H) 7.95 (s, 1H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 7.11-7.35 (m, 5 H) 7.44 - 7.59 (m, 5 H) 7.60 -7.68 (m, 2 H) 7.95 (s, 1H).
Préparation 176 : 3-(benzenesulfonyl)-l-(3-iodophényl)-5-(trifluorométhyl)indolePreparation 176: 3- (benzenesulfonyl) -1- (3-iodophenyl) -5- (trifluoromethyl) indole
Dans un ballon de 50 mL, 240 mg de l-(3-iodophényl)-3-phénylsulfanyl-5- (trifluorométhyl) indole (préparation 175; 0,48 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés à chaud dans 10 mL d'EtOH. Une solution de 360 mg du sel de magnésium hexahydrate de l'acide monoperoxyphtalique (0,73 mmol ; l,5éq) dans 4 mL d'eau ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été chauffé à 70°C pendant 6h. Après addition d'AcOEt, la phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. 245 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'un solide beige. In a 50 mL flask, 240 mg of 1- (3-iodophenyl) -3-phenylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) indole (preparation 175, 0.48 mmol, 1 eq) were solubilized under heat in 10 mL of water. EtOH. A solution of 360 mg of the monoperoxyphthalic acid magnesium salt hexahydrate (0.73 mmol, 1.5 eq) in 4 mL of water was added. The reaction medium was heated at 70 ° C. for 6 h. After addition of AcOEt, the organic phase was washed with a solution of sodium bicarbonate and water, and then dried. over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. 245 mg of the title compound was obtained as a beige solid.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
*H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 7.25-7.55 (m, 7 H) 7.62 (m, 2 H) 8.06 (m, 3 H) 8.32(s, 1H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 7.25-7.55 (m, 7H) 7.62 (m, 2H) 8.06 (m, 3H) 8.32 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" +CH3COOH: 586. LC-MS: m / z (MH) "+ CH 3 COOH: 586.
Préparation 177 : l-r3-r3-(benzenesulfonyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 177: Methyl 1-r3-r3- (benzenesulfonyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, par réaction entre le 3-(benzenesulfonyl)-l-(3-iodophényl)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 176) et le chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle. 144 mg du composé du titre ont été obtenus sous forme d'un solide beige. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2, by reaction between 3- (benzenesulfonyl) -1- (3-iodophenyl) -5- (trifluoromethyl) indole (preparation 176) and azetidine-3 hydrochloride. methyl carboxylate. 144 mg of the title compound was obtained as a beige solid.
Rdt : 61%. Yield: 61%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.04 - 4.19 (m, 4 H) 6.44 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.54 (dd, 7=8.2, 2.2 Hz, 1H) 6.82 (d, 7=7.8 Hz, 1H) 7.39 (t, 7=8.0 Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 5 H) 8.02 - 8.12 (m, 3 H) 8.3 (s, 1 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.56 - 3.69 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.04 - 4.19 (m, 4H) 6.44 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) ) 6.54 (dd, 7 = 8.2, 2.2 Hz, 1H) 6.82 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.39 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 5H) 8.02 - 8.12 (m) , 3H) 8.3 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 515. Exemple 135 : acide l-r3-r3-(benzènesulfonyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1 azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 515. EXAMPLE 135 1-R3-R3- (benzenesulfonyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir du l-[3-[3- (benzenesulfonyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 177) avec 5,8 éq de LiOH. 125 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'un solide brun.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4, using methyl 1- [3- [3- (benzenesulfonyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 177) with 5.8 eq LiOH. 125 mg of the title compound was obtained as a brown solid.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
Préparation 178 : N,N-diméthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonamide Preparation 178: N, N-dimethyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulfonamide
Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 5-(trifluorométhyl)indole (5,40 mmol ; 1 éq) a été mis en solution dans 5 mL de pyridine. 0,86 g de complexe de trioxyde de soufre pyridine (5,40 mmol; 1 éq) ont été additonnés et le milieu réactionnel a été agité au reflux pendant 48h. Le mélange réactionnel a été ramené à TA et dilué dans l'eau. La phase aqueuse a été lavée 2 fois à l'éther diéthylique puis lyophilisée pendant la nuit pour donner 478 mg de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonate de pyridinium sous la forme d'un solide marron (LC-MS : m/z (M-H)" : 264) In a 50 mL flask, 1 g of 5- (trifluoromethyl) indole (5.40 mmol, 1 eq) was dissolved in 5 mL of pyridine. 0.86 g of sulfur trioxide pyridine complex (5.40 mmol, 1 eq) were added and the reaction medium was stirred at reflux for 48 h. The reaction mixture was brought back to RT and diluted in water. The aqueous phase was washed twice with diethyl ether and then lyophilized overnight to give 478 mg of 5- (trifluoromethyl) -lh-indole-3-pyridinium sulfonate as a brown solid (LC-MS: m / z (MH) ': 264)
Le solide a été repris dans un mélange de 7,5 mL de sulfolane et 7,5 mL d'acétonitrile. 1,12 mL de chlorure de phosphoryle (11,91 mmol ; 2,20 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 70°C pendant 2h. Il a été refroidi à 0°C. De l'eau froide a été additionnée et le milieu a été extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner un liquide marron. De l'eau a été additionnée (20 mL) et le produit a été trituré puis mis aux ultra-sons jusqu'à ce qu'il précipite. Il a été filtré, lavé 3 fois à l'eau, et séché au dessiccateur à TA pendant 1 nuit pour donner 613 mg de chlorure de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonyle sous la forme d'un solide beige. The solid was taken up in a mixture of 7.5 mL of sulfolane and 7.5 mL of acetonitrile. 1.12 mL of phosphoryl chloride (11.91 mmol, 2.20 eq) was added and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 2h. It was cooled to 0 ° C. Cold water was added and the medium was extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give a brown liquid. Water was added (20 mL) and the product was triturated and then sonicated until it precipitated. It was filtered, washed 3 times with water, and dried in a desiccator at RT for 1 night to give 613 mg of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulphonyl chloride as a beige solid. .
300 mg de chlorure de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonyle (1,06 mmol ; 1 éq) ont été mis en suspension dans 1,80 mL de DCM et refroidis à 0°C. 1,60 mL de diméthylamine / THF (2 mol/1 ; 3,20 mmol ; 3,03 éq) ont été additionnés. Le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit. Il a été dilué dans du DCM et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 278 mg de solide marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 50% pour donner 215 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. 300 mg of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulfonyl chloride (1.06 mmol, 1 eq) was suspended in 1.80 mL of DCM and cooled to 0 ° C. 1.60 ml of dimethylamine / THF (2 mol / l, 3.20 mmol, 3.03 eq) were added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at RT overnight. It was diluted in DCM and washed with water. The aqueous phase was extracted again with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 278 mg of brown solid. The residue was purified by flash chromatography on silica using cyclohexane / 50% EtOAc eluent to give 215 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.61 (s, 6 H) 7.58 (dd, 7=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 12.65 (se, 0.76 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 2.61 (s, 6H) 7.58 (dd, 7 = 8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.75 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 12.65 (se, 0.76 H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 293. LC-MS: mz (M + H) + : 293.
Pf : 168-170°C. Mp: 168-170 ° C.
Préparation 179 : l-(3-bromophényl)-N,N-diméthyl-5-(trifluorométhyl)indole-3- sulfonamide Preparation 179: 1- (3-Bromophenyl) -N, N-dimethyl-5- (trifluoromethyl) indole-3-sulfonamide
Dans un ballon de 10 mL, 126 mg de N,N-diméthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3- sulfonamide (préparation 178 ; 0,43 mmol ; 1 éq) et 173 mg d'acide 3- bromophénylboronique (0,86 mmol ; 2 éq) ont été mis en solution dans 3 mL de DCM. 120 μΐ de Et3N (0,86 mmol ; 2 éq) et 129 mg d'acétate de cuivre monohydraté (0,65 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA à l'air pendant la nuit. 173 mg d'acide 3-bromophénylboronique (0,86 mmol ; 2 éq), 120 μΐ de Et3N (0,86 mmol ; 2 éq) et 129 mg d'acétate de cuivre monohydraté (0,65 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA à l'air pendant 4 jours supplémentaires. Il a été dilué dans du DCM et lavé avec une solution aqueuse d'HCl (IN). La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 221 mg d'huile incolore. Cette huile a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a 10 ml flask, 126 mg of N, N-dimethyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulfonamide (preparation 178, 0.43 mmol, 1 eq) and 173 mg of 3-bromophenylboronic acid (0.86 mmol, 2 eq) were dissolved in 3 mL of DCM. 120 μl of Et 3 N (0.86 mmol, 2 eq) and 129 mg of copper acetate monohydrate (0.65 mmol, 1.50 eq) were added. The reaction medium was stirred at RT in air overnight. 173 mg of 3-bromophenylboronic acid (0.86 mmol, 2 eq), 120 μl of Et 3 N (0.86 mmol, 2 eq) and 129 mg of copper acetate monohydrate (0.65 mmol, 1.50 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT in air for a further 4 days. It was diluted in DCM and washed with an aqueous solution of HCl (IN). The aqueous phase was extracted again with DCM. The combined organic phases were washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 221 mg of colorless oil. This oil was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 0 to 20% to give 85 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 44%. Yield: 44%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.70 (s, 6 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 3 H) 8.03 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 8.19 - 8.25 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 2.70 (s, 6H) 7.57 - 7.65 (m, 1H) 7.65 - 7.72 (m, 1H) 7.74 - 7.81 (m, 3H) 8.03 (t , 7 = 2.0 Hz, 1H) 8.19 - 8.25 (m, 1H) 8.57 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447. LC-MS: m / z (M + H) + : 447.
Préparation 180 : l-r3-r3-(diméthylsulfamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- vHphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 180: Methyl-1-r3-r3- (dimethylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de l-(3-bromophényl)-N,N-diméthyl-5-(trifluorométhyl)indole-3-sulfonamide (préparation 179) avec 1,20 éq de chlorydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1), 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de XantPhos pendant 24h à 110°C pour donner 100 mg d'une huile marron. Cette huile a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 30% pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 93, by reacting 1 eq of 1- (3-bromophenyl) -N, N-dimethyl-5- (trifluoromethyl) indole-3-sulfonamide (Preparation 179) with 1 20 eq of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (preparation 1), 4 eq of cesium carbonate, 0.05 eq of Pd 2 (dba) 3 and 0.10 eq of XantPhos for 24h at 110 ° C. to give 100 mg of a brown oil. This oil was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 0 to 30% to give 63 mg of the title compound as a colorless paste.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.69 (s, 6 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 6.57 - 6.67 (m, 1 H) 6.75 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.99 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 7.80 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.69 (s, 6 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 6.57 - 6.67 (m, 1H) 6.75 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.99 (dd, 7 = 7.8, 2.0Hz, 1H) 7.43 (t, 7 = 8.0Hz, 1H) 7.66 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 7.80 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.48 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 482. Exemple 136 : acide l-r3-r3-(diméthylsulfamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 482. EXAMPLE 136 1-R3-R3- (dimethylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[3-(diméthylsulfamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 180) avec 1 ,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [3- (dimethylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. of methyl (preparation 180) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 2h at RT to give 50 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 82%. Préparation 181 : N-méthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonamide Yield: 82%. Preparation 181: N-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulfonamide
300 mg de chlorure de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonyle (préparation 178 ; 1,06 mmol ; 1 éq) ont été mis en suspension dans 1,80 mL de DCM et refroidis à 0°C. 1,60 mL de méthylamine / THF (2 mol/1 ; 3,20 mmol ; 3,03 éq) ont été additionnés. Le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit. Il a été dilué dans du DCM et lavé de l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 220 mg de solide marron. Il a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 50% pour donner 193 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. 300 mg of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulfonyl chloride (preparation 178, 1.06 mmol, 1 eq) was suspended in 1.80 mL of DCM and cooled to 0 ° C. 1.60 ml of methylamine / THF (2 mol / l, 3.20 mmol, 3.03 eq) were added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at RT overnight. It was diluted in DCM and washed with water. The aqueous phase was extracted again with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 220 mg of brown solid. It was purified by flash chromatography on silica using a 50% cyclohexane / EtOAc eluent to give 193 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
*H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.39 (d, 7=5.1 Hz, 3 H) 7.36 (q, 7=5.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd, 7=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.71 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 1 H) 12.36 (se, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 2.39 (d, 7 = 5.1 Hz, 3H) 7.36 (q, 7 = 5.0 Hz, 1H) 7.55 (dd, 7 = 8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.71 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.15 - 8.23 (m, 1H) 12.36 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 279. LC-MS: m / z (M + H) + : 279.
Pf : 155-156°C. Mp: 155-156 ° C.
Préparation 182 : l-(3-bromophényl)-N-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole-3- sulfonamide Preparation 182: 1- (3-Bromophenyl) -N-methyl-5- (trifluoromethyl) indole-3-sulfonamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 179, en partant du N-méthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole-3-sulfonamide (préparation 181) et de l'acide 3- bromophénylboronique pendant 48 h au total à TA pour donner 189 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 179, starting from N-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole-3-sulfonamide (Preparation 181) and 3-bromophenylboronic acid for 48 hours at room temperature. total at RT to give 189 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 74%. Yield: 74%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.49 (d, 7=5.9 Hz, 3 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 3 H) 8.00 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 8.28 - 8.33 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.49 (d, 7 = 5.9 Hz, 3 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 3 H) 8.00 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 8.28 - 8.33 (m, 1H) 8.43 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 433. LC-MS: mz (M + H) + : 433.
Pf : 160-162°C. Préparation 183 : l-r3-r3-(méthylsulfamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Mp: 160-162 ° C. Preparation 183: Methyl 1-r3-r3- (methylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 93, by reacting
1 éq de l-(3-bromophényl)-N-méthyl-5-(trifluorométhyl)indole-3-sulfonamide (préparation 182) avec 1,20 éq de chlorydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle1 eq of 1- (3-bromophenyl) -N-methyl-5- (trifluoromethyl) indole-3-sulfonamide (preparation 182) with 1.20 eq of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride
(préparation 1), 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de Xant- Phos pendant une nuit à 110°C pour donner 209 mg d'une huile marron. Cette huile a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 30% pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore. (Preparation 1), 4 eq of cesium carbonate, 0.05 eq of Pd 2 (dba) 3 and 0.10 eq of Xant-Phos overnight at 110 ° C to give 209 mg of a brown oil. This oil was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 0 to 30% to give 50 mg of the title compound as a colorless paste.
Rdt : 25%. Yield: 25%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.59 - 3.76 (m, 4 H) 3.94 - 4.05 (m, X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.59 - 3.76 (m, 4 H) 3.94 - 4.05 (m,
2 H) 4.07 - 4.21 (m, 2 H) 6.61 (d, =8.1 Hz, 1 H) 6.73 (t, =2.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, =7.9 Hz, 1 H) 7.42 (t, =8.0 Hz, 1 H) 7.57 (se, 1 H) 7.64 (dd, =8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, =8.9 Hz, 1 H) 8.27 - 8.31 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H). 2H) 4.07 - 4.21 (m, 2H) 6.61 (d, = 8.1 Hz, 1H) 6.73 (t, = 2.1 Hz, 1H) 6.97 (d, = 7.9 Hz, 1H) 7.42 (t, = 8.0 Hz, 1H) 7.57 (se, 1H) 7.64 (dd, = 8.9, 1.8 Hz, 1H) 7.77 (d, = 8.9 Hz, 1H) 8.27 - 8.31 (m, 1H) 8.33 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 468. LC-MS: m / z (M + H) + : 468.
Exemple 137 : acide l-r3-r3-(méthylsulfamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 137: 1- (3-R3- (methylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[3-(méthylsulfamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 183) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 40 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [3- (methylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. Methyl (preparation 183) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 2h at RT to give 40 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 88%. Préparation 184 : 3-éthylsulfanyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole Yield: 88%. Preparation 184: 3-Ethylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Dans un ballon de 250 mL, 1,40 g de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole (7,56 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 56 mL d'acétonitrile. 19 mg d'iode (0,07 mmol ; 0,01 éq), 171 mg de trifluorure de fer (1,52 mmol ; 0,20 éq) et 465 μΐ de disulfure de diéthyle (3,78 mmol ; 0,50 éq) ont été additonnés. Le milieu réactionnel a été agité à 80°C pendant 3 jours. Il a été ramené à TA. 19 mg d'iode (0,07 mmol ; 0,01 éq), 171 mg de trifluorure de fer (1,52 mmol ; 0,20 éq) et 465 μΐ de disulfure de diéthyle (3,78 mmol ; 0,50 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité 3 jours supplémentaires à 80°C. Il a été dilué dans une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium et extrait 2 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 2,70 g d'une huile marron. Cette huile a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane de 0 à 30% pour donner 1,47 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a 250 mL flask, 1.40 g of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole (7.56 mmol, 1 eq) were dissolved in 56 mL of acetonitrile. 19 mg of iodine (0.07 mmol, 0.01 eq), 171 mg of iron trifluoride (1.52 mmol, 0.20 eq) and 465 μl of diethyl disulfide (3.78 mmol; eq) were added. The reaction medium was stirred at 80 ° C. for 3 days. He was brought back to TA. 19 mg of iodine (0.07 mmol, 0.01 eq), 171 mg of iron trifluoride (1.52 mmol, 0.20 eq) and 465 μl of diethyl disulfide (3.78 mmol; eq) were added and the reaction mixture was stirred for an additional 3 days at 80 ° C. It was diluted in a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and extracted twice with AcOEt. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. to give 2.70 g of a brown oil. This oil was purified by flash chromatography on silica using a 0-30% cyclohexane / dichloromethane eluent to give 1.47 g of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 79%. Yield: 79%.
*H RMN (500 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.12 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 2.68 (q, 7=7.3 Hz, 2 H) 7.45 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.63 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 246. 1H NMR (500 MHz, DMSO-) δ ppm 1.12 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 2.68 (q, 7 = 7.3 Hz, 2H) 7.45 (dd, 7 = 8.5, 1.8 Hz, 1H) 7.63 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 246.
Préparation 185 : l-(3-bromophényl)-3-éthylsulfanyl-5-(trifluorométhyl)indole Preparation 185: 1- (3-Bromophenyl) -3-ethylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un ballon de 50 ml sous argon, 479 mg 3-éthylsulfanyl-5-(trifluorométhyl)-lH- indole (préparation 184 ; 1 ,95 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 5 mL de DMF et le mélange a été dégazé à l'argon. 470 μΐ de 1,3-dibromobenzène (3,89 mmol ; 1,99 éq), 540 mg de K2C03 (3,91 mmol ; 2,00 éq), 37 mg d'iodure de cuivre (0,19 mmol ; 0,10 éq) et 50 mg d'acide DL-pipécolinique (0,39 mmol ; 0,20 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 110°C pendant une nuit. Il a été ramené à TA et 470 μΐ de 1,3- dibromobenzène (3,89 mmol ; 1,99 éq), 37 mg d'iodure de cuivre (0,19 mmol ; 0,10 éq) et 50 mg d'acide DL-pipécolinique (0,39 mmol ; 0,20 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 120°C pendant 24h supplémentaires. Il a été dilué dans l'eau et extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 1,83 g de pâte marron. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 5 % pour donner 230 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige. In a 50 ml flask under argon, 479 mg 3-ethylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole (preparation 184, 1.95 mmol, 1 eq) were dissolved in 5 mL of DMF and the mixture was stirred. been degassed with argon. 470 μl of 1,3-dibromobenzene (3.89 mmol, 1.99 eq), 540 mg of K 2 CO 3 (3.91 mmol, 2.00 eq), 37 mg of copper iodide (0.19 eq) mmol; 0.10 eq) and 50 mg of DL-pipecolinic acid (0.39 mmol, 0.20 eq) were added. The reaction medium was stirred at 110 ° C overnight. It was brought back to RT and 470 μl of 1,3-dibromobenzene (3.89 mmol, 1.99 eq), 37 mg of copper iodide (0.19 mmol, 0.10 eq) and 50 mg of DL-pipecolinic acid (0.39 mmol, 0.20 eq) were added. The reaction medium was stirred at 120 ° C for an additional 24 hours. It was diluted in water and extracted 3 times with AcOEt. The combined organic phases were washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 1.83 g of brown paste. This residue was purified by flash chromatography on silica using a 0-5% cyclohexane / AcOEt eluent to give 230 mg of the title compound as a beige oil.
Rdt : 29 %. Yield: 29%.
*H RMN (500 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.20 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 2.81 (q, 7=7.3 Hz, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 2 H) 7.75 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).  1H NMR (500 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.20 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 2.81 (q, 7 = 7.3 Hz, 2H) 7.53 - 7.61 (m, 2H) 7.67 - 7.71 ( m, 2H) 7.75 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.91 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.97 - 8.00 (m, 1H) 8.09 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400. LC-MS: m / z (M + H) + : 400.
Préparation 186 : l-(3-bromophényl)-3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indole Preparation 186: 1- (3-Bromophenyl) -3-ethylsulfonyl-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un ballon de 100 mL, 225 mg de l-(3-bromophényl)-3-éthylsulfanyl-5- (trifluorométhyl)indole (préparation 185 ; 0,56 mmol ; 1 éq) ont été dilués dans 6 mL de THF. 1,73 g d'oxone (2,81 mmol ; 5,01 éq) dilués dans 9 mL d'eau ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit. Il a été dilué dans l'eau et extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 273 mg de solide blanc. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 10 à 30 % pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 78%. In a 100 mL flask, 225 mg of 1- (3-bromophenyl) -3-ethylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) indole (preparation 185, 0.56 mmol, 1 eq) was diluted in 6 mL of THF. 1.73 g of oxone (2.81 mmol, 5.01 eq) diluted in 9 ml of water were added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. It was diluted in water and extracted 3 times with AcOEt. The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 273 mg of white solid. This residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 10 to 30% to give 190 mg of the title compound as a white solid. Yield: 78%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.22 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 3.39 (q, 7=7.3 Hz, 2 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 3 H) 8.02 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.22 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 3.39 (q, 7 = 7.3 Hz, 2H) 7.56 - 7.65 (m, 1H) 7.66 - 7.73 (m) , 1H) 7.73 - 7.83 (m, 3H) 8.02 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.59 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432. LC-MS: m / z (M + H) + : 432.
Pf : 140-142°C. Mp: 140-142 ° C.
Préparation 187 : l-r3-r3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 187: methyl 1-r3-r3-ethylsulfonyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de l-(3-bromophényl)-3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 186) avec 1,20 éq de chlorydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1), 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de XantPhos pendant 24h à 110°C pour donner 150 mg de pâte marron. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 30% pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 93, by reacting 1 eq of 1- (3-bromophenyl) -3-ethylsulfonyl-5- (trifluoromethyl) indole (Preparation 186) with 1.20 eq of hydrochloride. methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 1), 4 eq of cesium carbonate, 0.05 eq of Pd 2 (dba) 3 and 0.10 eq of XantPhos for 24 hours at 110 ° C. to give 150 mg of paste Brown. This residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 0 to 30% to give 116 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 58%. Yield: 58%.
*Η RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.21 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 3.39 (q, 7=7.3 Hz, 2 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 6.62 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.74 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.67 (dd, 7=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.80 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H).  * Η NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.21 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 3.39 (q, 7 = 7.3 Hz, 2H) 3.62 - 3.75 (m, 4H) 3.97 - 4.04 (m , 2H) 4.07 - 4.19 (m, 2H) 6.62 (dd, 7 = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.74 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.98 (dd, 7 = 7.8, 2.0Hz, 1H) 7.43 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.67 (dd, 7 = 8.9, 1.8 Hz, 1H) 7.80 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 8.20 - 8.24 (m, 1H) 8.50 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 467. LC-MS: m / z (M + H) + : 467.
Exemple 138 : acide l-r3-r3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 138: 1-R3-R3-ethylsulfonyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazinidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 187) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant lh30 à TA pour donner 83 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting methyl 1- [3- [3-ethylsulfonyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate ( preparation 187) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 1 hr at RT to give 83 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 76%. Préparation 188 : l-r2-bromo-5-(trifluorométhyl) phényllcvclopentanecarbonitrileYield: 76%. Preparation 188: 1- (2-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl) cyclopentanecarbonitrile
Dans un tube de Schlenk de 50 mL, à une solution de 898 mg de tert-butoxide de potassium (8 mmol ; 4 éq), 5mL de THF et 5mL NMP à 4°C, 528 mg de 2-bromo-5- (trifluorométhyl)phényl acetonitrile (2 mmol; 1 éq) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité 15min à 4°C, puis 1,727 g de dibromo-l-4-butane (8 mmol; 4 éq) ont été ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été laissé 3h à 4°C puis de AcOEt a été ajouté. La phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, pour donner 500 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune. In a 50 mL Schlenk tube, a solution of 898 mg of potassium tert-butoxide (8 mmol, 4 eq), 5 mL of THF and 5 mL of NMP at 4 ° C, 528 mg of 2-bromo-5- ( trifluoromethyl) phenyl acetonitrile (2 mmol, 1 eq) were added. The reaction medium was stirred 15 min at 4 ° C., then 1.727 g of dibromo-1-4-butane (8 mmol, 4 eq) was added dropwise. The reaction medium was left for 3 h at 4 ° C. and then AcOEt was added. The organic phase was washed with sodium bicarbonate solution and water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 500 mg of the title compound as a yellow liquid.
Rdt : 78%. Yield: 78%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.87 - 2.0 (m, 2 H) 2.0 - 2.12 (m, 2 H) 2.12 - 2.26 (m, 2 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 7.42-7.5 (dd, 7=8.3, 1.8 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.82 (d, 7=8.3 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.87 - 2.0 (m, 2H) 2.0 - 2.12 (m, 2 H) 2.12 - 2.26 (m, 2 H) 2.74 - 2.90 (m, 2H) 7.42-7.5 (dd, δ = 8.3, 1.8 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.82 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H).
Préparation 189 : ri-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1cvclopentyl1méthanaminePreparation 189: R1-R2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -cyclopentyl-methanamine
Dans un ballon de 50 mL, à un mélange de 45 mg de LiAlH4 (1,18 mmol ; l,25éq) et 3 mL d'éther diéthylique, une solution de 300 mg de l-[2-bromo-5- (trifluorométhyl)phényl]cyclopentanecarbonitrile (préparation 188 ; 0,94mmol ; 1 éq) dans 3 mL d'éther éthylique a été ajouté goutte à goutte à 4°C. Le milieu réactionnel a été agité 8h à TA. La réaction a été stoppée par ajout de sel de Glauber et le milieu réactionnel a été dilué dans l'AcOEt. Le mélange a été filtré sur célite et les insolubles ont été lavés avec de l'AcOEt. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 264mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. In a 50 mL flask, to a mixture of 45 mg of LiAlH 4 (1.18 mmol, 1.25 eq) and 3 mL of diethyl ether, a solution of 300 mg of 1- [2-bromo-5- ( trifluoromethyl) phenyl] cyclopentanecarbonitrile (Preparation 188, 0.94 mmol, 1 eq) in 3 mL of ethyl ether was added dropwise at 4 ° C. The reaction medium was stirred for 8 hours at RT. The reaction was stopped by addition of Glauber salt and the reaction medium was diluted in AcOEt. The mixture was filtered through celite and the insolubles were washed with AcOEt. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 264 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.67 (m, 4 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.93 (s, 2 H) 7.21 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1H) 7.45 (d, 7=2.0 Hz, 1H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.67 (m, 4 H) 1.79 - 1.91 (m, 2H) 2.93 (s, 2H) 7.21 ( dd, δ = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 7.45 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.57 - 7.62 (m, 1H).
Préparation 190 : 5'-(trifluoromethyl) spirorcyclopentane-l,3'-indoline1 Preparation 190: 5 '- (trifluoromethyl) spirorcyclopentane-1,3'indoline
Dans un tube de Schlenk, 2 g de [l-[2-bromo-5-(trifluorométhyl) phényl]cyclopentyl]méthanamine (préparation 189; 6,36 mmol ; 1 éq), 242 mg de Cul (1,27 mmol ; 0,2 éq), 268 mg de 2-acétylcyclohexanone (1,91 mmol ; 0,3 éq), 414 mg de carbonate de césium (1,27 mmol ; 0,2 éq) et 1,583 g de K2C03 (11,45 mmol ; 1,8 éq) ont été additionnés dans 4 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été agité pendant 3h à 60°C. Après addition d' AcOEt, la phase organique a été lavée à l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 30%, pour donner 1025 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune. In a Schlenk tube, 2 g of [1- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopentyl] methanamine (Preparation 189, 6.36 mmol, 1 eq), 242 mg of Cul (1.27 mmol; 0.2 eq), 268 mg of 2-acetylcyclohexanone (1.91 mmol, 0.3 eq), 414 mg of Cesium carbonate (1.27 mmol, 0.2 eq) and 1.583 g of K 2 CO 3 (11.45 mmol, 1.8 eq) were added in 4 mL of DMF. The reaction medium was stirred for 3 h at 60 ° C. After addition of AcOEt, the organic phase was washed with water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 1% to 30% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 1025 mg of the title compound as a yellow liquid.
Rdt : 67%. Yield: 67%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.96 (se, 1 H) 6.60 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.21-7.24 (m, 1 H) 7.27 (dd, 7=8.1, 1.9 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 6 H) 3.43 (s, 2H) 3.96 (sc, 1 H) 6.60 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.21-7.24 (m, 1H) 7.27 (dd, 7 = 8.1, 1.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431. LC-MS: m / z (M + H) + : 431.
Préparation 191 : l-r3-r5'-(trifluorométhyl) spirorcyclopentane-l,3'-indoline1-l'- yllphnéyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 191: Methyl (trifluoromethyl) spirorcyclopentane-1,3'-indoline-1-ylphneylazetidine-3-carboxylate
Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-l,3'-indoline] (préparation 190 ; 4,14 mmol ; 1 éq) a été solubilisé dans 5 mL de toluène. 1,23 g de l-(3- bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 4,56mmol ; 1,23 éq), 18,6 mg d'acétate de palladium (0,08 mmol ; 0,02 éq), 39,5 mg de XantPhos (0,08 mmol ; 0,02 éq), 26 mg d'acide phénylboronique (0,21 mmol ; 0,05 éq), 337 mg de carbonate de césium (1,04 mmol ; 0,25 éq), 716 mg de K2C03 (5,18 mmol ; 1,25 éq) et 25 d'eau ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant 8h à 120°C. Le mélange a été dilué dans Γ AcOEt, la phase organique a été lavée 2 fois avec de l'eau, puis séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 7%, pour donner 1470 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a 50 mL flask, 1 g of 5 '- (trifluoromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'indoline] (Preparation 190, 4.14 mmol, 1 eq) was solubilized in 5 mL of toluene. 1.23 g of methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (preparation 3, 4.56 mmol, 1.23 eq), 18.6 mg of palladium acetate (0.08 mmol; 02 eq), 39.5 mg of XantPhos (0.08 mmol, 0.02 eq), 26 mg of phenylboronic acid (0.21 mmol, 0.05 eq), 337 mg of cesium carbonate (1.04 mmol, 0.25 eq), 716 mg of K 2 CO 3 (5.18 mmol, 1.25 eq) and 25 of water were added The reaction medium was stirred for 8 h at 120 ° C. was diluted in AcOEt, the organic phase was washed twice with water, then dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure, the residue was purified by flash chromatography on silica, using a 0% to 7% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 1470 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 82%. Yield: 82%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.68 - 1.96 (m, 8 H) 3.50-3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 3.77 (s, 2 H) 3.99 - 4.15 (m, 4 H) 6.12 - 6.20 (m, 1 H) 6.30 (t, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.64 (dd, 7=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.68 - 1.96 (m, 8H) 3.50-3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 3.77 (s, 2 H) 3.99 - 4.15 (m , 4H) 6.12 - 6.20 (m, 1H) 6.30 (t, 7 = 2.2Hz, 1H) 6.64 (dd, 7 = 7.7, 1.9Hz, 1H) 7.10 (d, 7 = 8.3Hz, 1H) ) 7.21 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.25 - 7.34 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431. Exemple 139 : acide l-r3-r5'-(trifluorométhyl)spirorcvclopentane-l,3'-indoline1-l'- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 431. Example 139: 1-R3-R5 '- (trifluoromethyl) spiror-cyclopentane-1,3'-indoline-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[5'-(trifluorométhyl)spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]- -yl]phnéyl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 191) avec 3 éq de LiOH pour donner 1026 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [5 '- (trifluoromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'indoline] -yl] phenyl] azetidine. 3- methyl carboxylate (Preparation 191) with 3 eq LiOH to give 1026 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
Préparation 192 : 3-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1tétrahvdrofuran-3- carbonitrile Preparation 192: 3- [2-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] tetrahydrofuran-3-carbonitrile
Dans un bicol de 25 mL, à une solution de 200 mg de NaH (60% dans l'huile) (5 mmol ; 2,5 éq) dans 5 mL de DMF à -10°C et 309 mg de 2-chloroethyl chlorométhyl ether (2,4 mmol; 1,2 éq), 316 mg de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl acétonitrile (2 mmol; 1 éq) dans 5 mL de DMF ont été ajoutés en goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été laissé 3h à -10°C. Après addition d'eau et d'AcOEt, la phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, pour donner 175 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune. In a 25 mL bicol, to a solution of 200 mg of NaH (60% in oil) (5 mmol, 2.5 eq) in 5 mL of DMF at -10 ° C and 309 mg of 2-chloroethyl chloromethyl ether (2.4 mmol, 1.2 eq), 316 mg of 2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl acetonitrile (2 mmol, 1 eq) in 5 mL of DMF was added dropwise. The reaction medium was left for 3h at -10 ° C. After addition of water and AcOEt, the organic phase was washed with a solution of sodium bicarbonate and water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 175 mg of the title compound as a yellow liquid.
Rdt : 27%. Yield: 27%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.66 (dt, 7=12.7, 7.8 Hz ,1 H) 2.97 (ddd, 7=12.6, 7.4, 4.9 Hz, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.25 (d, 7=9.2 Hz, 1 H) 4.68 (d, 7=9.2 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.85 (d, 7=8.3 Hz, 1 H). Préparation 193 : r3-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1tétrahvdrofuran-3- yllméthanamine X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.66 (dt, 7 = 12.7, 7.8 Hz, 1 H) 2.97 (ddd, 7 = 12.6, 7.4, 4.9 Hz, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 1H) 4.15 - 4.22 (m, 1H) 4.25 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H) 4.68 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H) 7.49 - 7.55 (m, 1H) 7.59 (d, 7) = 1.7 Hz, 1H) 7.85 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H). Preparation 193: R3-R2-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyltetrahydrofuran-3-ylmethanamine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit pour le [l-[2-bromo-5- (trifluorométhyl)phényl]cyclopentyl]méthanamine (préparation 189), à partir du 3-[2- bromo-5-(trifluorométhyl)phényl]tétrahydrofuran-3-carbonitrile de méthyle (préparation 192) pour donner 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described for [1- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopentyl] methanamine (Preparation 189), from 3- [2- bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl tetrahydrofuran-3-carbonitrile (Preparation 192) to give 300 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 1H) 3.90 - 4.03 (m, 2 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.67 (d, 7=9.1 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.85 (d, 7=8.3 Hz, 1 H). Préparation 194 : 5-(trifluorométhyl)spirorindoline-3,3'-tétrahvdrofurane1 X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 1H) 3.90 - 4.03 (m, 2H) 4.21 - 4.27 (m, 1H) 4.67 (d, 7 = 9.1 Hz, 1H) 7.49 - 7.54 (m, 1H) 7.59 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 7.85 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H). Preparation 194: 5- (trifluoromethyl) spirorindoline-3,3'-tetrahydrofuran
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 190, à partir de [3- [2-bromo-5 -(trifluorométhyl)phényl] tétrahydrofuran-3-yl] méthanamine (préparation 193) pour donner après purification par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 33%, 140 mg du composé du titre sous forme d'un sirop jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 190, starting from [3- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] tetrahydrofuran-3-yl] methanamine (Preparation 193) to give after purification by flash chromatography. on silica, using a cyclohexane / 0% to 33% ethyl acetate gradient, 140 mg of the title compound as a yellow syrup.
Rdt : 62%. Yield: 62%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.34(m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.9 (m, 3 H) 4.0 (d, 7=12 Hz, 1 H) 7.5 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 7.85 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 9.86 (s, NH). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 1H) 3.9 (m, 3H) 4.0 (d, 7 = 12 Hz, 1H) 7.5 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 7.6 (s, 1H) 7.85 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) H) 9.86 (s, NH).
Préparation 195 : l-r3-r5-(trifluorométhyl)spirorindoline-3,3'-tétrahvdrofuran1-l- yllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 195: Methyl 1-r3-r5- (trifluoromethyl) spirorindoline-3,3'-tetrahydrofuran-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à partir de 5- (trifluorométhyl) spiro[indoline-3,3'-tetrahydrofuran] (préparation 194) pour donner 28 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 191, from 5- (trifluoromethyl) spiro [indoline-3,3'-tetrahydrofuran] (Preparation 194) to give 28 mg of the title compound in the form of a yellow syrup.
Rdt : 15%. Yield: 15%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 3.87 - 4.18 (m, 9 H) 6.19 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, IH) 6.29 (t, 7=2.1 Hz, IH) 6.65 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, IH) 7.12 (d, 7=8.8 Hz, IH) 7.22 (t, 7=8.0 Hz, IH) 7.33 - 7.39 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 1H) 3.87 - 4.18 (m, 9H) 6.19 (dd, 7 = 8.0, 2.1Hz, 1H) 6.29 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.65 (dd, 7 = 8.0, 2.1Hz) , 7.12 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.33 - 7.39 (m, 2H).
Exemple 140 : acide l-r3-r5-(trifluorométhyl) spirorindoline-3,3'-tétrahydrofuran1- l-vUphényll azétidine-3-carboxylique Example 140: 1- (3-r) - (5- (trifluoromethyl) spirorindoline-3,3'-tetrahydrofuran-1-yl) phenyl azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, en faisant réagir le 1- [3-[5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,3'-tetrahydrofuran]-l-yl]phényl] azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 195) avec 3 éq de LiOH pour donner 18 mg du composé du titre du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4, by reacting 1- [3- [5- (trifluoromethyl) spiro [indoline-3,3'-tetrahydrofuran] -1-yl] phenyl] azetidine. 3- methyl carboxylate (Preparation 195) with 3 eq LiOH to give 18 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 76%. Préparation 196 : 4-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1tétrahvdropyran-4- carbonitrile Yield: 76%. Preparation 196: 4- (2-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl) tetrahydropyran-4-carbonitrile
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 192, à partir de 2- bromo-5-(trifluorométhyl)phényl acétonitrile et de 4-(bromométhyl)tétrahydropyrane pour donner 765mg du composé du titre sous la forme d'huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 192, from 2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl acetonitrile and 4- (bromomethyl) tetrahydropyran to give 765 mg of the title compound as a colorless oil. .
Rdt : 91%. Yield: 91%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.05-2.21 (m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 7.50 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.85 (d, 7=8.3 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.05-2.21 (m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 2H) 7.50 (dd, δ = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.85 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H).
Préparation 197 : r3-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1tétrahvdropyran-3- yllméthanamine Preparation 197: R3-R2-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyltetrahydropyran-3-ylmethanamine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 189, à partir du 4- [2-bromo-5 -(trifluorométhyl)phényl] tétrahydropyran-4-carbonitrile (préparation 196) pour donner 244 mg du composé du titre sous la forme d'huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 189, from 4- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] tetrahydropyran-4-carbonitrile (Preparation 196) to give 244 mg of the title compound under yellow oil form.
Rdt : 32%. Yield: 32%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.37 - 2.52 (m, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.49 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 7.36 (dd, 7=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.77 (d, 7=8.3 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.37 - 2.52 (m, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.49 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 2H) 7.36 (dd, 7 = 8.2, 1.9 Hz, 1H) 7.50 - 7.58 (m, 1H) 7.77 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 338. LC-MS: m / z (M + H) + : 338.
Préparation 198 : 5-(trifluorométhyl)spirorindoline-3,4'-tétrahvdropyrane1 Preparation 198: 5- (trifluoromethyl) spirorindoline-3,4'-tetrahydropyran
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 190, à partir de [3- [2-bromo-5 -(trifluorométhyl)phényl] tétr ahydropyran-3 -yl] méthanamine (préparation 197) pour donner après purification par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 33%, 74 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 190, from [3- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] tetrahydropyran-3-yl] methanamine (Preparation 197) to give after purification by chromatography. flash on silica, using a cyclohexane / 0% to 33% ethyl acetate gradient, 74 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 40%. Yield: 40%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.67 (dd, 7=13.6, 2.2 Hz, 2 H) 1.98 (ddd, 7=13.7, 12.1, 4.6 Hz, 2 H) 3.55 (td, 7=12.0, 2.4 Hz, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 2 H) 3.98 (ddd, 7=12.0, 4.5, 2.3 Hz, 2 H) 6.61 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.67 (dd, 7 = 13.6, 2.2 Hz, 2 H) 1.98 (ddd, 7 = 13.7, 12.1, 4.6 Hz, 2 H) 3.55 (td, 7 = 12.0, 2.4 Hz, 2H) 3.60 - 3.64 (m, 2H) 3.98 (ddd, 7 = 12.0, 4.5, 2.3 Hz, 2H) 6.61 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.25 - 7.33 (m) , 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258. Préparation 199 : l-r3-r5-(trifluorométhyl)spirorindoline-3,4'-tétrahvdropyran1-l- yllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 258. Preparation 199: Methyl-1,3-r5- (trifluoromethyl) spirorindoline-3,4'-tetrahydropyran-1-yllphenyl azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à partir de 5- (trifluorométhyl)spiro[indoline-3,4'-tetrahydropyrane] (préparation 198) pour donner 141 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 191, from 5- (trifluoromethyl) spiro [indoline-3,4'-tetrahydropyran] (Preparation 198) to give 141 mg of the title compound in the form of a yellow paste.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 2 H) 4.03 - 4.15 (m, 4 H) 6.19 (dd, 7=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, 7=7.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.22 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 3H) 3.76 (s, 3H) 3.96 ( s, 2H) 3.97 - 4.03 (m, 2H) 4.03 - 4.15 (m, 4H) 6.19 (dd, 7 = 7.7, 1.9Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.66 (d, 7 = 7.0 Hz, 1H) 7.11 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.22 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.30 - 7.38 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447. LC-MS: m / z (M + H) + : 447.
Exemple 141 : acide l-r3-r5-(trifluorométhyl)spirorindoline-3,4'-tétrahvdropyran1-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 141: 1- [3- [5- (trifluoromethyl) spirorindoline-3,4'-tetrahydropyran-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, en faisant réagir le 1- [3-[5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,4'-tétrahydropyran]-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 199) avec 1.5 éq de LiOH pour donner 124 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4, by reacting 1- [3- [5- (trifluoromethyl) spiro [indoline-3,4'-tetrahydropyran] -1-yl] phenyl] azetidine. 3- methyl carboxylate (Preparation 199) with 1.5 eq LiOH to give 124 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
Préparation 200 : 5'-(trifluorométhyl) spirorcvclopentane-l,3'-indoline1-2'-one Preparation 200: 5 '- (trifluoromethyl) spirorcyclopentane-1,3'-indoline-2'-one
Dans un réacteur pour micro-ondes de 10 mL à fond conique, ont été introduits : 504 mg de l-[2-bromo-5-(trifluorométhyl) phényl]cyclopentanecarbonitrile (préparation 188 ; 1,58 mmol ; 1 éq ); 11 mg de N-acétylglycine (0,01 mmol ; 0,06 éq), 3 mg de Kl (0,02 mmol ; 0,01éq); 9 mg de Cul (0,05 mmol ; 0,03 éq) puis 4 mL de tert-butanol et enfin 190 mg de soude (4,75 mmol ; 3éq). Le milieu a été mis sous argon. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis irradié aux micro-ondes 3h30 à 140°C. Le milieu réactionnel a été dilué avec HC1 IN jusqu'à pH 6. Il a ensuite été extrait par de AcOEt, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle) de 0% à 10%, pour donner 146 mg du composé titre sous la forme d'un solide blanc. In a 10 mL microwave reactor with a conical bottom were introduced: 504 mg of 1- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopentanecarbonitrile (Preparation 188, 1.58 mmol, 1 eq); 11 mg of N-acetylglycine (0.01 mmol, 0.06 eq), 3 mg of KI (0.02 mmol, 0.01 eq); 9 mg of Cul (0.05 mmol, 0.03 eq) then 4 ml of tert-butanol and finally 190 mg of sodium hydroxide (4.75 mmol, 3 eq). The medium was put under argon. The reactor was sealed and the soluble reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves for 3 hours at 140 ° C. The reaction medium was diluted with 1N HCl to pH 6. It was then extracted with AcOEt and washed with brine. The organic phase was dried over MgSO 4 , then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / (cyclohexane / ethyl acetate) gradient to give 146 mg of the title compound as a solid. White.
Rdt : 36%. XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.15 (m, 4 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 6.96 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 8.30 (se, 1 H). Préparation 201 : l-r3-r2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spirorcvclopentane-l,3'-indoline1- -yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 36%. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.15 (m, 4 H) 2.15 - 2.27 (m, 2H) 6.96 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.38 - 7.41 (m, 1H) 7.45 - 7.50 (m, 1H) 8.30 (se, 1H). Preparation 201: Methyl 1-r3-r2'-oxo-5 '- (trifluoromethyl) spirorcyclopentane-1,3'-indoline-l-phenylphenazinidine-3-carboxylate
Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 140 mg de 5'- (trifluorométhyl)spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-2'-one (préparation 200; 0,55 mmol; 1 éq), 163 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 0,6 mmol ; 1,1 éq) et 4 mL d' acétonitrile. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. Ensuite 11 mg de Cul (0,05 mmol; 0,1 éq) et 100 mg de K2C03 (0,73 mmol ; 1,33 éq) broyés et 10 mg de N,N'-diméthyléthane-l,2- diamine (0,11 mmol ; 0,2 éq) ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 90°C pendant 20h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle) de 0% à 10 pour donner 106 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte blanche. In a QTube reactor of 12 ml were added 140 mg of 5'- (trifluoromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'indoline] -2'-one (preparation 200, 0.55 mmol, 1 eq), 163 mg. Methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10, 0.6 mmol; eq) and 4 mL of acetonitrile. The medium was purged under vacuum and under argon. Then 11 mg of Cul (0.05 mmol, 0.1 eq) and 100 mg of crushed K 2 CO 3 (0.73 mmol, 1.33 eq) and 10 mg of N, N'-dimethylethane-1,2 - diamine (0.11 mmol, 0.2 eq) were added, then the reactor was sealed and heated at 90 ° C for 20h. The reaction medium was then filtered, rinsed with DCM and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using a cyclohexane / (cyclohexane / ethyl acetate) gradient of 0% to 10 to give 106 mg of the title compound as a white paste.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.91 - 2.10 (m, 4 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 6.43 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.50 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.91 - 2.10 (m, 4 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 3.51 - 3.64 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.02 - 4.17 (m, 4H) 6.43 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.50 (dd, 7 = 8.2, 2.3Hz, 1H) 6.75 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.41 - 7.48 (m, 2H).
Exemple 142 : acide l-r3-r2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spirorcyclopentane-1,3'- indolinel -1 ' -yllphényll azétidine-3-carboxylique Example 142: 1- (3-r'-oxo-5 '- (trifluoromethyl) spirorcyclopentane-1,3'-indolinel-1 -ylphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, en faisant réagir le 1- [3-[2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-l'-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 201) avec 3 éq de LiOH pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4, by reacting 1- [3- [2'-oxo-5 '- (trifluoromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'indoline] -l' Methyl -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 201) with 3 eq LiOH to give 100 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
Préparation 202 : l-(3-bromophényl)-5-(trifluorométhyl)indole Preparation 202: 1- (3-Bromophenyl) -5- (trifluoromethyl) indole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 185, en faisant réagir 1 éq de 5-(trifluorométhyl)-lH-indole avec 2 éq de 1,3-dibromobenzène pendant 48h à 120°C pour donner 2,54 g d'huile noire. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % pour donner 543 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 185, by reacting 1 eq of 5- (trifluoromethyl) -1H-indole with 2 eq of 1,3-dibromobenzene for 1 hour. 48h at 120 ° C to give 2.54 g of black oil. This residue was purified by flash chromatography on silica using a 0-10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 543 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 39%. Yield: 39%.
*H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 6.90 (d, 7=3.4 Hz, 1 H) 7.52 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.86 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 6.90 (d, 7 = 3.4 Hz, 1H) 7.52 (dd, 7 = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.54 - 7.61 (m, 1H) 7.64 - 7.70 (m, 2H) 7.73 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.86 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.90 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H) 8.07 - 8.11 (m, 1H) ).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 340. LC-MS: m / z (M + H) + : 340.
Pf : 81-84°C. Mp 81-84 ° C.
Préparation 203 : 2-(3-bromophényl)-5-(trifluorométhyl)-la,6b-dihvdro-lH- cycloproparblindole Preparation 203: 2- (3-Bromophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1α, 6b-dihydro-1H-cycloproparbindole
Dans un ballon de 100 mL sous argon, 7,80 mL de diéthylzinc dans l'hexane (1,00 mol/1 ; 7,80 mmol ; 5 éq) ont été mis en solution dans 10 mL de DCM. La solution a été refroidie à -5°C et 580 μΐ de TFA (7,81 mmol ; 5 éq) en solution dans 2,50 mL de DCM ont été additionnés goutte à goutte en 15 min. Le milieu réactionnel a été agité 20 min à -5°C. 630 μΐ de diiodométhane (7,81 mmol ; 5 éq) ont ensuite été additionnés goutte à goutte en 5 min. Le milieu réactionnel a été agité 30 min supplémentaires à -5°C. 531 mg de l-(3- bromophényl)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 202 ; 1,56 mmol ; 1 éq) en solution dans 5 mL de DCM ont été additionnés goutte à goutte à -5 °C en 15 min. Le bain froid a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 24h. Il a été dilué dans 150 ml d'HCl (IN) aq. et extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 0,95 g d'une huile noire. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 5 % pour donner 284 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. In a 100 mL flask under argon, 7.80 mL of diethylzinc in hexane (1.00 mol / l, 7.80 mmol, 5 eq) was dissolved in 10 mL of DCM. The solution was cooled to -5 ° C. and 580 μl of TFA (7.81 mmol, 5 eq) in solution in 2.50 ml of DCM was added dropwise over 15 min. The reaction medium was stirred for 20 min at -5 ° C. 630 μl of diiodomethane (7.81 mmol, 5 eq) were then added dropwise over 5 min. The reaction medium was stirred an additional 30 min at -5 ° C. 531 mg of 1- (3-bromophenyl) -5- (trifluoromethyl) indole (preparation 202, 1.56 mmol, 1 eq) in solution in 5 ml of DCM were added dropwise at -5 ° C. in 15 minutes. . The cold bath was removed and the reaction mixture was stirred at RT for 24 hours. It was diluted in 150 ml of 1 N HCl (IN). and extracted twice at DCM. The combined organic phases were washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 0.95 g of a black oil. This residue was purified by flash chromatography on silica using a 0-5% cyclohexane / AcOEt eluent to give 284 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 51%. Yield: 51%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.02 - 0.06 (m, 1 H) 1.11 - 1.25 (m, 1 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 7.17 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=1.8 Hz, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 0.02 - 0.06 (m, 1 H) 1.11 - 1.25 (m, 1 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 1H) 7.17 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.28 - 7.33 (m, 1H) 7.37 - 7.46 (m, 2H) 7.47 - 7.53 (m, 1H) 7.60 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 354. Préparation 204 : l-r3-r5-(trifluorométhyl)-la,6b-dihvdro-lH-cvcloproparb1indol-2- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: mz (M + H) + : 354. Preparation 204: Methyl 1-r3-r5- (trifluoromethyl) -1α, 6b-dihydro-1H-cyclopropylbindol-2-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de 2-(3-bromophényl)-5-(trifluorométhyl)-la,6b-dihydro-lH-cyclopropa[b]indole (préparation 203) avec 1,20 éq de chlorydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle, 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de XantPhos pendant 24h à 120°C pour donner 420 mg de pâte marron. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% pour donner 157 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 93, by reacting 1 eq of 2- (3-bromophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1α, 6b-dihydro-1H-cyclopropa [b] indole (Preparation 203). ) with 1.20 eq of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride, 4 eq of cesium carbonate, 0.05 eq of Pd 2 (dba) 3 and 0.10 eq of XantPhos for 24 hours at 120 ° C. for give 420 mg of brown paste. This residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 0 to 20% to give 157 mg of the title compound as a yellow paste.
Rdt : 51%. Yield: 51%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm -0.08 - -0.01 (m, 1 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 4 H) 3.88 - 3.97 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 3 H) 6.24 (dd, =8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.47 (t, =2.1 Hz, 1 H) 6.81 (dd, =7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, =8.6 Hz, 1 H) 7.24 (t, =8.0 Hz, 1 H) 7.38 (dd, =8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, 7=1.8 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 389. X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm -0.08 - -0.01 (m, 1 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 4H ) 3.88 - 3.97 (m, 2H) 4.02 - 4.14 (m, 3H) 6.24 (dd, = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.47 (t, = 2.1 Hz, 1H) 6.81 (dd, = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 7.11 (d, = 8.6 Hz, 1H) 7.24 (t, = 8.0 Hz, 1H) 7.38 (dd, = 8.6, 2.0 Hz, 1H) 7.64 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 389.
Exemple 143 : acide l-r3-r5-(trifluorométhyl)-la,6b-dihvdro-lH-cvcloproparb1indol- 2-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 143: 1- (3-R) - (Trifluoromethyl) -1α, 6β-dihydro-1H-cyclopropan-1-yl) -2-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[5-(trifluorométhyl)-la,6b-dihydro-lH-cyclopropa[b]indol-2-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 204) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant lh30 à TA pour donner 114 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 78% Préparation 205 : 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,9-tetrahvdro-lH-carbazole  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [5- (trifluoromethyl) -1α, 6β-dihydro-1H-cyclopropa [b] indol-2-yl] phenyl ] azetidine-3-carboxylic acid methyl ester (preparation 204) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 1 hour at RT to give 114 mg of the title compound as a white solid. Yield: 78% Preparation 205: 6- (trifluoromethyl) -2,3,4,9-tetrahedro-1H-carbazole
Le composé a été préparé selon le protocole décrit dans Tetrahedron Letters 52 (2011) 4417-4420.  The compound was prepared according to the protocol described in Tetrahedron Letters 52 (2011) 4417-4420.
Préparation 206 : 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahvdro-lH-carbazole Preparation 206: 6- (trifluoromethyl) -2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-carbazole
Dans un ballon de 50 mL, 700 mg de 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-carbazole (préparation 205 ; 2,93 mmol ; 1 éq) a été mis en solution dans 5 mL d'acide acétique et le mélange a été agité à 40°C pendant 5 min. 367 mg de NaBH3CN (5,85 mmol; 2 éq) ont été additionnés rapidement à 40°C et le mélange a été agité à 40°C pendant lOh. Le milieu réactionnel a été dilué dans 2 mL d'un mélange glace -eau et basifié avec de la soude aqueuse (IN) puis de la soude aqueuse concentrée jusqu'à pH 10. La phase aqueuse a été extraite 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner une pâte marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 705 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. In a 50 mL flask, 700 mg of 6- (trifluoromethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole (preparation 205, 2.93 mmol, 1 eq) was dissolved in 5 mL of Acetic acid and the mixture was stirred at 40 ° C for 5 minutes. 367 mg of NaBH 3 CN (5.85 mmol, 2 eq) were added rapidly at 40 ° C and the mixture was stirred at 40 ° C for 10 h. The reaction medium was diluted in 2 ml of an ice-water mixture and basified with aqueous sodium hydroxide (IN) and then concentrated aqueous sodium hydroxide to pH 10. The aqueous phase was extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give a brown paste. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 705 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 79%. Yield: 79%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.26 - 1.46 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 3.12 (d, 7=6.8 Hz, 1 H) 3.79 (d, 7=5.3 Hz, 1 H) 3.91 (se, 1 H) 6.64 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.26 - 1.46 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 2H) 3.12 (d, 7 = 6.8 Hz, 1H) 3.79 (d, 7 = 5.3 Hz, 1H) 3.91 (se, 1H) 6.64 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.24 - 7.31 (m, 2) H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 240. LC-MS: m / z (M + H) + : 240.
Préparation 207 : l-r3-r6-(trifluoromethyl)-l,2,3,4,4a,9a-hexahvdrocarbazol-9- yllphenyllazetidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 207: methyl 1-r3-r6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrocarbazol-9-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à partir de 6- (trifluorométhyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-carbazole (préparation 206) pour donner après purification par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) 582 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 191, starting from 6- (trifluoromethyl) -2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-carbazole (Preparation 206) to give after LC purification. -MS-prep (LUNA C18 column, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); mobile phase H 2 O / acetonitrile) 582 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.28 - 1.55 (m, 4 H) 1.63 - 1.78 (m, 3 H) 1.83 (dd, 7=6.9, 3.6 Hz, 1 H) 3.20-3.30 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 5 H) 6.27 (dd, 7=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 6.77 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 3 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.28 - 1.55 (m, 4H) 1.63 - 1.78 (m, 3H) 1.83 (dd, 7 = 6.9, 3.6 Hz, 1H) 3.20-3.30 ( m, 1H) 3.50 - 3.63 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.99 - 4.17 (m, 5H) 6.27 (dd, 7 = 8.0, 2.0Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.63 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 6.77 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.18 - 7.33 (m, 3H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431. LC-MS: m / z (M + H) + : 431.
Exemple 144 : acide l-r3-r6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4,4a,9a-hexahvdrocarbazol-9- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 144: 1- (3-R6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrocarbazol-9-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[6-(trifluoromethyl)-l,2,3,4,4a,9a-hexahydrocarbazol-9-yl]phenyl]azetidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 207) avec 3 éq de lithine pour donner 151 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrocarbazol-9-yl] phenyl Azetidine-3-carboxylic acid methyl ester (Preparation 207) with 3 eq of lithium to give 151 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 28%. Préparation 208 : N-r(4,4-diméthylcvclohexylidène)amino1-4-(trifluorométhyl)- aniline Yield: 28%. Preparation 208: Nr (4,4-dimethylcyclohexylidene) amino1-4- (trifluoromethyl) aniline
Dans un ballon de 50 mL, une solution de 757 mg de 4,4-diméthylcyclohexanone (6 mmol ; 1 éq) solubilisé avec 2 mL d'EtOH a été additionnée en goutte à goutte rapide à 1,056 g de 4-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (6 mmol ; 1 éq). Le milieu réactionnel a été porté au reflux. Après 2h, le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite pour donner 795 mg du composé du titre sous la forme d'un solide rouge.  In a 50 mL flask, a solution of 757 mg of 4,4-dimethylcyclohexanone (6 mmol, 1 eq) solubilized with 2 mL of EtOH was added dropwise to 1.056 g of 4- (trifluoromethyl) phenylhydrazine. (6 mmol, 1 eq). The reaction medium was brought to reflux. After 2h, the reaction medium was concentrated under reduced pressure to give 795 mg of the title compound in the form of a red solid.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.51 (dt, J=9.0, 6.5 Hz, 4 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 7.05 (d, 7=8.4 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=8.4 Hz, 2 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.02 (s, 6H) 1.51 (dt, J = 9.0, 6.5 Hz, 4 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2H) 7.05 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H) 7.19 (s, 1H) 7.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H).
Préparation 209 : 3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-l,2,4,9-tétrahvdrocarbazole Preparation 209: 3,3-Dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1,2,4,9-tetrahydrocarbazole
Dans un ballon de 50 mL, 1171 mg de N-[(4,4-diméthylcyclohexylidène)amino]-4- (trifluorométhyl)aniline (préparation 208; 6 mmol; 1 éq) ont été solubilisés dans 4 g de réactif de Eaton (10% P2O5 dans l'acide méthanesulfonique). Le milieu réactionnel a été chauffé à 80°C pendant 6h puis neutralisé à froid avec du bicarbonate de soude et de l'eau jusqu'à pH=8. Après extraction à l'éther éthylique, la phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 36%, pour donner 795 mg du composé du titre sous la forme d'un solide rouge. In a 50 mL flask, 1171 mg of N - [(4,4-dimethylcyclohexylidene) amino] -4- (trifluoromethyl) aniline (Preparation 208, 6 mmol, 1 eq) were solubilized in 4 g of Eaton's reagent ( 10% P 2 O 5 in methanesulfonic acid). The reaction medium was heated at 80 ° C for 6 h and then neutralized with cold sodium bicarbonate and water to pH = 8. After extraction with ethyl ether, the organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 36% cyclohexane / ethyl acetate gradient to give 795 mg of the title compound as a red solid.
Rdt : 50%. Yield: 50%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 1.69 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 2.51 (s, 2 H) 2.74 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.89 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.06 (s, 6H) 1.69 (t, 7 = 6.4 Hz, 2H) 2.51 (s, 2H) 2.74 (t, 7 = 6.4 Hz, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.89 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 268. LC-MS: m / z (M + H) + : 268.
Préparation 210j 3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-l,2,4,4a,9,9a- hexahydrocarbazole Preparation 210j 3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1,2,4,4a, 9,9a-hexahydrocarbazole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 206, à partir de 3,3- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-l,2,4,9-tetrahydrocarbazole (préparation 209) pour donner 440 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 206, from 3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1,2,4,9-tetrahydrocarbazole (Preparation 209) to give 440 mg of the title compound in the form of a yellow oil.
Rdt : 56%. XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.87 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 2 H) 1.40 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 - 1.91 (m, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 3.80 - 3.95 (m, 1 H) 6.63 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H). Yield: 56%. X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.87 (s, 3H) 0.97 (s, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 2 H) 1.40 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 - 1.91 ( m, 2H) 3.02 - 3.14 (m, 1H) 3.80 - 3.95 (m, 1H) 6.63 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.23 - 7.29 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270. LC-MS: m / z (M + H) + : 270.
Préparation 211 : l-r3-r3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahvdro-lH- carbazol-9-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 211: Methyl 1-r3-r3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à partir de 3,3 - diméthyl-6-(trilluorométhyl)-l,2,4,4a,9,9a-hexahydrocarbazole (préparation 210) pour donner 421 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 191, from 3,3-dimethyl-6- (trilluoromethyl) -1,2,4,4a, 9,9a-hexahydrocarbazole (Preparation 210) to give 421 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
XH RMN (500 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.90 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 1 H) 1.31 (dd, 7=13.5, 11.4 Hz, 1 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 4.04 (td, 7=6.7, 3.6 Hz, 2 H) 4.09 (ddd, 7=8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3 H) 6.27 - 6.30 (m, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 1 H) 6.57 - 6.63 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H). X H NMR (500 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.90 (s, 3H) 1.00 (s, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 1 H) 1.31 (dd, 7 = 13.5, 11.4 Hz, 1H ) 1.35 - 1.42 (m, 1H) 1.47 - 1.57 (m, 1H) 1.70 - 1.80 (m, 1H) 1.81 - 1.90 (m, 1H) 3.17 - 3.27 (m, 1H) 3.51 - 3.63 ( m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.04 (td, 7 = 6.7, 3.6 Hz, 2H) 4.09 (ddd, 7 = 8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3H) 6.27 - 6.30 (m, 1H) 6.30 - 6.34 (m, 1H) 6.57 - 6.63 (m, 2H) 7.20 - 7.27 (m, 2H) 7.28 - 7.32 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459. LC-MS: m / z (M + H) + : 459.
Exemple 145 : acide l-r3-r3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahvdro-lH- carbazol-9-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 145: 1- (3-R) -3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir du l-[3-[3,3- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-lH-carbazol-9-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 211) et 3 éq LiOH pour donner 378 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 starting from 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9 Methyl -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 211) and 3 eq LiOH to give 378 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
Séparation des deux énantiomères : Separation of the two enantiomers:
250 mg de l-[3-[3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-lH-carbazol-9- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 211 ; 0.56 mmol) ont été séparés par SFC sur Chiralpak AD 20 x 250mm 5um (éluant methanol 7%, débit 50 mL/min ). Deux isomères ont été obtenus :  250 mg of methyl 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 211, 0.56 mmol) were separated by SFC on Chiralpak AD 20 x 250mm 5um (7% methanol eluent, flow rate 50 mL / min). Two isomers were obtained:
Préparation 211-1 Preparation 211-1
115 mg de l'isomère 1 avec un ee: 97,9% et une pureté de 93,6% XH RMN (500 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.90 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 (dd, 7=13.4, 11.4 Hz, 1 H) 1.38 (td, 7=12.6, 4.1 Hz, 1 H) 1.47 - 1.52 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 3.22 (dt, 7=11.5, 6.5 Hz, 1 H) 3.57 (tt, 7=8.4, 6.2 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 (td, 7=6.7, 3.6 Hz, 2 H) 4.09 (ddd, 7=8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3 H) 6.28 - 6.30 (m, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H). 115 mg of isomer 1 with ee: 97.9% and purity of 93.6% X H NMR (500 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.90 (s, 3H) 1.00 (s, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 (dd, 7 = 13.4, 11.4 Hz, 1H ) 1.38 (td, 7 = 12.6, 4.1 Hz, 1H) 1.47 - 1.52 (m, 1H) 1.70 - 1.79 (m, 1H) 1.81 - 1.89 (m, 1H) 3.22 (dt, 7 = 11.5, 6.5 Hz, 1H) 3.57 (tt, 7 = 8.4, 6.2 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.04 (td, 7 = 6.7, 3.6 Hz, 2H) 4.09 (ddd, 7 = 8.4, 7.2 , 3.6 Hz, 3H) 6.28 - 6.30 (m, 1H) 6.30 - 6.34 (m, 1H) 6.58 - 6.63 (m, 2H) 7.20 - 7.28 (m, 2H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 458. LC-MS: m / z (M + H) + : 458.
Préparation 211-2 Preparation 211-2
108 mg de l'isomère 2 avec un ee de 98,1% et une pureté de 99,7% 108 mg of isomer 2 with an ee of 98.1% and a purity of 99.7%
XH RMN (500 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.90 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 (dd, 7=13.4, 11.4 Hz, 1 H) 1.38 (td, 7=12.6, 4.1 Hz, 1 H) 1.47 - 1.52 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 3.22 (dt, 7=11.5, 6.5 Hz, 1 H) 3.57 (tt, 7=8.4, 6.2 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 (td, 7=6.7, 3.6 Hz, 2 H) 4.09 (ddd, 7=8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3 H) 6.28 - 6.30 (m, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H). X H NMR (500 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.90 (s, 3H) 1.00 (s, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 (dd, 7 = 13.4, 11.4 Hz, 1H ) 1.38 (td, 7 = 12.6, 4.1 Hz, 1H) 1.47 - 1.52 (m, 1H) 1.70 - 1.79 (m, 1H) 1.81 - 1.89 (m, 1H) 3.22 (dt, 7 = 11.5, 6.5 Hz, 1H) 3.57 (tt, 7 = 8.4, 6.2 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.04 (td, 7 = 6.7, 3.6 Hz, 2H) 4.09 (ddd, 7 = 8.4, 7.2 , 3.6 Hz, 3H) 6.28 - 6.30 (m, 1H) 6.30 - 6.34 (m, 1H) 6.58 - 6.63 (m, 2H) 7.20 - 7.28 (m, 2H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 458. LC-MS: m / z (M + H) + : 458.
Les deux énantiomères ont été engagés dans l'étape suivante de saponification. Both enantiomers were involved in the next saponification step.
Exemple 145-1 : acide l-r3-r3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahvdro- lH-carbazol-9-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique (isomère 1) Example 145-1: 1- (3-R) -3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid (isomer 1)
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir du l-[3-[3,3- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-lH-carbazol-9-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 211-01, isomère 1) et 3 éq LiOH pour donner 98 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 starting from 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9 Methyl -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 211-01, isomer 1) and 3 eq LiOH to give 98 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
Exemple 145-2 : acide l-r3-r3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahvdro- lH-carbazol-9-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique (isomère 2) Example 145-2: 1- (3-R) -3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid (Isomer 2)
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir du l-[3-[3,3- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-lH-carbazol-9-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 211-02, isomère 2) et 3 éq LiOH pour donner 91 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 89%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 4 starting from 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9 Methyl -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 211-02, isomer 2) and 3 eq LiOH to give 91 mg of the title compound as a white solid. Yield: 89%.
Préparation 212 : 7-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahvdrocvclopentarb1indole Preparation 212: 7- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopentarbindole
551 mg de 4-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (3,13 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 350 μΐ d'AcOEt. 277 μΐ de cyclopentanone (3,13 mmol ; 1 éq) puis 2,49 mL d'anhydride propylphosphonique (500 g/1 ; 3,91 mmol ; 1,25 éq) ont ensuite été additionnés et le réacteur micro-onde a été scellé. Le milieu réactionnel a été agité sous irradiation micro-ondes 40 min à 130°C. Le milieu a été filtré sur gel de silice avec un éluant cyclohexane-AcOEt (1-1) puis avec de l'AcOEt pur pour donner une huile brune. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 197 mg du composé du titre sous la forme d'un solide rouge.  551 mg of 4- (trifluoromethyl) phenylhydrazine (3.13 mmol, 1 eq) were dissolved in 350 μl of AcOEt. 277 μl of cyclopentanone (3.13 mmol, 1 eq) and then 2.49 ml of propylphosphonic anhydride (500 g / l, 3.91 mmol, 1.25 eq) were then added and the microwave reactor was sealed. The reaction medium was stirred under microwave irradiation for 40 min at 130 ° C. The medium was filtered on silica gel with a cyclohexane-AcOEt eluent (1-1) and then with pure AcOEt to give a brown oil. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 197 mg of the title compound as a red solid.
Rdt : 33% Yield: 33%
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.63 - 1.86 (m, 1 H) 2.23 - 2.44 (m, 1 H) 2.73 - 2.91 (m, 4 H) 7.26 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 11.30 (se, 1 H). LC-MS : m z (M-H)" : 224. X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.63 - 1.86 (m, 1 H) 2.23 - 2.44 (m, 1 H) 2.73 - 2.91 (m, 4H) 7.26 (d, 7 = 8.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 11.30 (se, 1H). LC-MS: mz (MH) ': 224.
Préparation 213 : 7-(trifluorométhyl)-l,2,3,3a,4,8b-héxahvdrocvclopentarb1indolePreparation 213: 7- (trifluoromethyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroocyclopentarbindole
Dans un ballon de 10 mL, 197 mg de 7-(trifluorométhyl)-l, 2,3,4- tétrahydrocyclopenta[b]indole (préparation 212 ; 0,87 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 2 mL d'acide acétique et le mélange a été agité à 40°C pendant 5 min. 110 mg de NaBH3CN (1,75 mmol ; 2 éq) ont été additionnés rapidement à 40°C en ouvrant le montage et le milieu réactionnel a été agité à 40°C pendant 2h puis à TA pendant une nuit. Il a été dilué dans 2 mL d'un mélange glace-eau et basifié avec de la soude aqueuse (IN) puis de la soude aqueuse concentrée jusqu'à pH 10. La phase aqueuse a été extraite 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner 167 mg d'une huile marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. In a 10 ml flask, 197 mg of 7- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta [b] indole (preparation 212, 0.87 mmol, 1 eq) were dissolved in 2 ml of water. Acetic acid and the mixture was stirred at 40 ° C for 5 minutes. 110 mg of NaBH 3 CN (1.75 mmol, 2 eq) were rapidly added at 40 ° C. by opening the assembly and the reaction medium was stirred at 40 ° C. for 2 h and then at RT overnight. It was diluted in 2 ml of an ice-water mixture and basified with aqueous sodium hydroxide (IN) and then concentrated aqueous sodium hydroxide to pH 10. The aqueous phase was extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 167 mg of a brown oil. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 85 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.27 - 1.42 (m, 1 H) 1.54 - 1.72 (m, 4 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 6.33 - 6.42 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.27 - 1.42 (m, 1 H) 1.54 - 1.72 (m, 4 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1H) 4.30 4.40 (m, 1H) 6.33 - 6.42 (m, 2H) 7.12 - 7.20 (m, 2H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 228. Préparation 214j l-r3-r7-(trifluorométhyl)-2.3.3a.8b-tétrahvdro-lH- cvclopentarb1indol-4-yl1phényl1 azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: mz (M + H) + : 228. Preparation of methyl 214-methyl-3- (3-trifluoromethyl) -2,3,3a,8b -tetrahydro-1H-cyclopentarbindol-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, en faisant réagir le 7-(trifluorométhyl)-l,2,3,3a,4,8b-héxahydrocyclopenta[b]indole (préparation 213) avec au total, 1,20 éq de l-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), 0,04 éq de Pd(OAc)2, 0,08 éq de XantPhos, 0,10 éq d'acide phénylboronique et 1,2 éq de carbonate de césium pendant 48h à 120°C. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant eau / acétonitrile de 50% à 90% pour donner 29 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore. Rdt : 19%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, by reacting 7- (trifluoromethyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indole (Preparation 213) with a total of 1 20 eq of methyl 1- (3-bromophenylazetidine-3-carboxylate (preparation 3), 0.04 eq of Pd (OAc) 2 , 0.08 eq of XantPhos, 0.10 eq of phenylboronic acid and 1.2 eq of cesium carbonate for 48 h at 120 ° C. The residue was purified by RP18 silica flash chromatography using a 50% to 90% water / acetonitrile eluent to give 29 mg of the title in the form of a colorless paste, yield: 19%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 1 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.78 - 3.93 (m, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 6.20 (d, 7=8.1, 1 H) 6.35 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=8.0, 1 H) 6.88 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.19 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H). X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 1 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1H) 3.57 3.66 (s, 3H) 3.78 - 3.93 (m, 3H) 4.00-4.08 (m, 2H) 1H) 6.35 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.67 (d, 7 = 8.0, 1H) 6.88 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.19 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.30 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 417. LC-MS: m / z (M + H) + : 417.
Exemple 146 : acide l-r3-r7-(trifluorométhyl)-2,3,3a,8b-tétrahvdro-lH- cvclopentarb1indol-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 146: 1- (3-r7- (trifluoromethyl) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopentarbindol-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1- [3-[7-(trifluorométhyl)-2,3,3a,8b-tétrahydro-lH-cyclopenta[b]indol-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 214) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 17 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, by reacting 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] indol-4 Methyl yl] phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 214) with 1.5 eq of lithium monohydrate for 2h at RT to give 17 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
Préparation 215 : 2-benzyl-l-(3-tert-butylphényl)sulfonyl-5-(trifluorométhyl)indolePreparation 215: 2-Benzyl-1- (3-tert-butylphenyl) sulfonyl-5- (trifluoromethyl) indole
Dans un réacteur micro-ondes de 20 mL, on été introduits 500 mg de 2-(bromométhyl)-l- (3-tert-butylphényl)sulfonyl-5-(trifluorométhyl)indole (WO 2011030068 Al) (1,05 mmol ; 1 éq), 154 mg d'acide phénylboronique (1,26 mmol ; 1,2 éq), 86 mg de Pd(dppf)Cl2,CH2Ci2 (0,11 mmol ; 0,1 éq), 437 mg de K2C03 (3,16 mmol ; 3 éq), 10 mL de 1,4-dioxane et 2,5 mL d'EtOH. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 20 min à 120°C. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et repris dans l'eau. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 50% pour donner 317 mg du composé du titre sous la forme d'une résine blanche. Rdt : 63% In a 20 mL microwave reactor, 500 mg of 2- (bromomethyl) -1- (3-tert-butylphenyl) sulfonyl-5- (trifluoromethyl) indole (WO 2011030068 A1) (1.05 mmol; 1 eq), 154 mg of phenylboronic acid (1.26 mmol, 1.2 eq), 86 mg of Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.11 mmol, 0.1 eq), 437 mg K 2 CO 3 (3.16 mmol, 3 eq), 10 mL of 1,4-dioxane and 2.5 mL of EtOH. The reactor was sealed and the reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves for 20 minutes at 120 ° C. The environment The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and taken up in water. The aqueous phase was extracted 3 times with DCM. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 50% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 317 mg of the title compound as a white resin. Yield: 63%
LC-MS : m/z (M+H)+ : 472  LC-MS: m / z (M + H) +: 472
Préparation 216 : Synthèse de 2-benzyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole Preparation 216: Synthesis of 2-benzyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole
Dans un réacteur micro-ondes de 5 mL, ont été introduits 310 mg de 2-benzyl-l-(3-tert- butylphényl)sulfonyl-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 215 ; 0,66 mmol ; 1 éq), 0,72 mL de TBAF 1M dans THF (0,72 mmol ; 1,1 éq) et 3 mL de THF. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 10 min à 110°C. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et repris dans AcOEt. La phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis avec une solution d'HCl IN puis avec de l'eau. La phase organique a ensuite été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 20% pour donner 94 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange In a 5 ml microwave reactor, 310 mg of 2-benzyl-1- (3-tert-butylphenyl) sulfonyl-5- (trifluoromethyl) indole (preparation 215, 0.66 mmol, 1 eq) were introduced, 0.72 mL of 1M TBAF in THF (0.72 mmol, 1.1 eq) and 3 mL of THF. The reactor was sealed and the reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves for 10 min at 110 ° C. The reaction medium was concentrated under reduced pressure and taken up in AcOEt. The organic phase was washed with saturated NaHCO 3 solution , then with 1N HCl solution and then with water. The organic phase was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using cyclohexane / ethyl acetate 0% to 20% eluent to give 94 mg of the title compound as an orange solid.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 4.15 (s, 2 H) 6.42 (dd, 7=2.1, 0.9 Hz, 1 H) 7.21 - 7.39 (m, 7 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 7.95 (se, 1H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 4.15 (s, 2H) 6.42 (dd, 7 = 2.1, 0.9 Hz, 1 H) 7.21 - 7.39 (m, 7 H) 7.80 - 7.84 (m, 1H) 7.95 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 276. Préparation 217 : 2-benzyl-5-(trifluorométhyl)indoline LC-MS: m / z (M + H) + : 276. Preparation 217: 2-Benzyl-5- (trifluoromethyl) indoline
Dans un ballon de 5 mL, 89 mg de 2-benzyl-5-(trifluorométhyl)-lH-indole (préparation 216 ; 0,32 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 1 mL d'acide acétique. 41 mg de NaBH3CN (0,65mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 5h puis a été refroidi et dilué avec de l'eau. Une solution aqueuse de NaOH IN a été ajoutée jusqu'à pH = 10 puis la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 74 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Rdt : 83%. In a 5 mL flask, 89 mg of 2-benzyl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole (preparation 216, 0.32 mmol, 1 eq) were solubilized in 1 mL of acetic acid. 41 mg of NaBH 3 CN (0.65 mmol, 2 eq) were added. The reaction medium was stirred at rt for 5 h and was then cooled and diluted with water. An aqueous solution of 1N NaOH was added until pH = 10 and then the aqueous phase was extracted 3 times with DCM. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 74 mg of the title compound as a yellow oil. Yield: 83%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.74 - 2.98 (m, 3 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.94 - 4.11 (m, 1 H) 4.11 - 4.27 (m, 1 H) 6.52 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 7 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.74 - 2.98 (m, 3 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.94 - 4.11 (m, 1 H) 4.11 - 4.27 (m, 1H) 6.52 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.17 - 7.39 (m, 7H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 278. LC-MS: m / z (M + H) + : 278.
Préparation 218 : l-r3-r2-benzyl-5-(trifluorométhyl)indolin-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 218 Methyl 1-r3-r2-benzyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à partir de 2- benzyl-5-(trifluorométhyl)indoline (préparation 217) et uniquement du carbonate de césium (1,2 éq) pour donner 40 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 23%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 191, from 2-benzyl-5- (trifluoromethyl) indoline (Preparation 217) and only cesium carbonate (1.2 eq) to give 40 mg of the title in the form of an orange oil. Yield: 23%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.71 (dd, 7=13.5, 9.7 Hz, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.03 - 3.24 (m, 2 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.00 - 4.17 (m, 4 H) 4.50 - 4.63 (m, 1 H) 6.29 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.38 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 2 H) 7.12 - 7.34 (m, 8 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.71 (dd, 7 = 13.5, 9.7 Hz, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.03 - 3.24 (m, 2 H) 3.57 - 3.61 ( m, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.00 - 4.17 (m, 4H) 4.50 - 4.63 (m, 1H) 6.29 (dd, 7 = 8.1, 2.3Hz, 1H) 6.38 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.71 - 6.82 (m, 2H) 7.12 - 7.34 (m, 8H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 467.  LC-MS: m / z (M + H) +: 467.
Exemple 147 : acide de l-r3-r2-benzyl-5-(trifluorométhyl)indolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 147: 1- (3-R) -benzyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir l-[3-[2- benzyl-5-(trifluorométhyl)indolin-l -yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 218) pour donner, après extraction au DCM, 60 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, from methyl 1- [3- [2-benzyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 218). ) to give, after DCM extraction, 60 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
Préparation 219 : N-(3-bromophényl)-2-nitro-4-(trifluorométhyl)aniline Preparation 219: N- (3-bromophenyl) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) aniline
Dans un réacteur micro-ondes de 5 mL, ont été introduits 0,67 mL de 4-fluoro-3- nitrobenzotrifluoride (4,78 mmol ; 1 éq), 0,52 mL de 3-bromoaniline (4,78 mmol ; 1 éq) et 1,32 g de K2C03 (9,56 mmol ; 2 éq). Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 2h à 150°C. Le milieu réactionnel a été dilué avec une solution d'HCl IN et il a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 5% pour donner 0,88 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange. In a 5 mL microwave reactor, 0.67 mL of 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoride (4.78 mmol, 1 eq), 0.52 mL of 3-bromoaniline (4.78 mmol; eq) and 1.32 g of K 2 CO 3 (9.56 mmol, 2 eq). The reactor was sealed and the reaction mixture was vortexed and then irradiated with microwaves for 2 h at 150 ° C. The reaction medium was diluted with 1N HCl solution and was extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were combined, washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Flash chromatography on silica using 0% to 5% cyclohexane / ethyl acetate eluent to afford 0.88 g of the title compound as an orange solid.
Rdt : 51%. Yield: 51%.
lU RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.33 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.59 (dd, 7=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 8.49 - 8.56 (m, 1 H) 9.64 (se, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 - rf) δ ppm 7.20 - 7.28 (m, 2H) 7.33 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.41 - 7.49 (m, 2H) 7.59 (dd, 7 = 9.0 , 1.7 Hz, 1H) 8.49 - 8.56 (m, 1H) 9.64 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 359. LC-MS: m / z (MH) ": 359.
Préparation 220 : Nl-(3-bromophényl)-4-(trifluorométhyl)benzène-l,2-diaminePreparation 220: N- (3-bromophenyl) -4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine
Dans un ballon de 50 mL, 635 mg de N-(3-bromophényl)-2-nitro-4- (trifluorométhyl)aniline (préparation 219 ; 1,76 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 19 mL de THF. 982 mg de fer (17,58 mmol ; 10 éq), 146 d'HCl concentré (1,76 mmol ; 1 éq) et 752 mg de NH4C1 (14,07 mmol ; 8 éq) solubilisés dans 3 mL d'eau ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 80°C pendant 7h et a été laissé refroidir pendant une nuit. Le milieu réactionnel a été filtré sur célite et les insolubles ont été lavés avec de l'AcOEt. Le filtrat a été lavé avec une solution saturée de NaCl puis la phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 15% pour donner 356 mg du composé du titre sous la forme d'un solide gris. In a 50 mL flask, 635 mg of N- (3-bromophenyl) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) aniline (Preparation 219, 1.76 mmol, 1 eq) were solubilized in 19 mL of THF. 982 mg of iron (17.58 mmol, 10 eq), 146 of concentrated HCl (1.76 mmol, 1 eq) and 752 mg of NH 4 Cl (14.07 mmol, 8 eq) solubilized in 3 ml of water were added. The reaction medium was stirred at 80 ° C for 7h and allowed to cool overnight. The reaction medium was filtered on celite and the insolubles were washed with AcOEt. The filtrate was washed with saturated NaCl solution and the organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 15% cyclohexane / ethyl acetate eluent to give 356 mg of the title compound as a gray solid.
Rdt : 61%. Yield: 61%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.85 (se, 2 H) 5.32 (se, 1 H) 6.73 (dd, 7=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.96 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 3 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.19 X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.85 (sc, 2H) 5.32 (sc, 1 H) 6.73 (dd, 7 = 8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.96 (t, 7 = 2.1 Hz , 1H) 6.98 - 7.05 (m, 3H) 7.06 - 7.13 (m, 1H) 7.19
(d, 7=7.9 Hz, 1 H). (d, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 331. LC-MS: m / z (M + H) + : 331.
Préparation 221 : 3-(3-bromophényl)-6-(trifluorométhyl)-3a,7a-dihvdro-lH- benzimidazol-2-one Preparation 221 3- (3-bromophenyl) -6- (trifluoromethyl) -3a, 7a-dihydro-1H-benzimidazol-2-one
Dans un ballon de 50 mL, 307 mg de Nl-(3-bromophényl)-4-(trifluorométhyl)benzène- 1,2-diamine (préparation 220; 0,93 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 6 mL de THF. 301 mg de Ι,Γ-carbonyldiimidazole (1,85 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant lh à 70°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été repris dans l'AcOEt puis la phase organique a été lavée avec une solution d'HCl IN, séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner 325 mg du composé du titre sous la forme d'un solide vert. Rdt : 98%. In a 50 mL flask, 307 mg of N- (3-bromophenyl) -4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine (preparation 220, 0.93 mmol, 1 eq) were solubilized in 6 mL of THF. . 301 mg of Ι, Γ-carbonyldiimidazole (1.85 mmol, 2 eq) were added. The reaction mixture was stirred for 1 h at 70 ° C. and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in AcOEt then the organic phase was washed with 1N HCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 325 mg of the title compound in the form of a solid. green. Yield: 98%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 7.13 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 (dt, 7=7.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.73 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 9.67 (se, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 7.13 (d, 7 = 7.9 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2H) 7.62 (dt, δ = 7.5, 1.7 Hz, 1H) 7.73 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 9.67 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 357. LC-MS: m / z (M + H) + : 357.
Préparation 222 : l-(3-bromophényl)-3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)-3a,7a- dihydrobenzimidazol-2-one Preparation 222: 1- (3-Bromophenyl) -3-isobutyl-5- (trifluoromethyl) -3a, 7-dihydrobenzimidazol-2-one
Dans un ballon de 25 mL, ont été introduits 21 mg de NaH 60% dans l'huile (0,88 mmol ; 2,1 éq) et 3 mL de DMF. 150 mg de 3-(3-bromophényl)-6-(trifluorométhyl)-3a,7a- dihydro-lH-benzimidazol-2-one (préparation 221 ; 0,42 mmol ; 1 éq) solubilisés dans 1 mL de DMF ont été additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 10min. 228 de l-bromo-2-méthylpropane (2,1 mmol ; 5 éq) ont été additionnés goutte à goutte et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 18h. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau et a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir 167 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron. In a 25 mL flask, 21 mg of 60% NaH in oil (0.88 mmol, 2.1 eq) and 3 mL of DMF were added. 150 mg of 3- (3-bromophenyl) -6- (trifluoromethyl) -3a, 7-dihydro-1H-benzimidazol-2-one (preparation 221, 0.42 mmol, 1 eq) solubilized in 1 mL of DMF were added dropwise. The reaction medium was stirred at RT for 10 min. 228 1-bromo-2-methylpropane (2.1 mmol, 5 eq) were added dropwise and the reaction mixture was stirred at RT for 18h. The reaction medium was diluted with water and extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were combined, dried over MgS0 4, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 167 mg of the title compound as a brown solid.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.03 (d, 7=6.6 Hz, 6 H) 2.27 (hept, 7=6.7 Hz, 1 H) 3.78 (d, 7=7.6 Hz, 2 H) 7.16 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.34 - 7.52 (m, 3 H) 7.57 (dt, 7=7.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.71 - 7.73 (m, 1 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.03 (d, 7 = 6.6 Hz, 6 H) 2.27 (hept, 7 = 6.7 Hz, 1 H) 3.78 (d, 7 = 7.6 Hz, 2 H) 7.16 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.34 - 7.52 (m, 3H) 7.57 (dt, 7 = 7.8, 1.6Hz, 1H) 7.71 - 7.73 (m, 1H) ).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 413. Préparation 223 : l-r3-r3-isobutyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 413. Preparation 223: Methyl 1-r3-r3-isobutyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 1- (3-bromophenyl)-3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)-3a,7a-dihydrobenzimidazol-2-one (préparation 222) pour donner 123 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 1- (3-bromophenyl) -3-isobutyl-5- (trifluoromethyl) -3a, 7a-dihydrobenzimidazol-2-one (Preparation 222) to give 123 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 71%.  Yield: 71%.
*Η RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.03 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 2.27 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 5 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 6.50 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.56 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.15 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.23 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H). * Η NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.03 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 2.27 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 3.56 - 3.63 (m, 1H) 3.74 - 3.80 (m, 5H) 4.04 - 4.17 (m, 4H) 6.50 (dd, 7 = 8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.56 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.86 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 7.15 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.23 - 7.25 (m, 1H) 7.30 7.40 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 448. Exemple 148 : acide l-r3-r3-isobutyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 448. EXAMPLE 148 1-R3-R3-Isobutyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- isobutyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 223) pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [3-isobutyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (Preparation 223) to give 116 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
Préparation 224 : l-(3-bromophényl)-3-(cvclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)- benzimidazol-2-one Preparation 224: 1- (3-Bromophenyl) -3- (cyclohexylmethyl) -5- (trifluoromethyl) benzimidazol-2-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 222, à partir de 3- (3 -bromophényl) -6 -(trifluorométhyl) -3 a,7a-dihydro- 1 H-benzimidazol-2-one (préparation 221) et de (bromométhyl)cyclopentane pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10%, 129 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 222, starting from 3- (3-bromophenyl) -6- (trifluoromethyl) -3?, 7? -Dihydro-1H-benzimidazol-2-one (Preparation 221) and (bromomethyl) cyclopentane to give, after purification by flash chromatography on silica using 0% to 10% cyclohexane / ethyl acetate eluent, 129 mg of the title compound as a colorless oil. .
Rdt : 47%. Yield: 47%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.30 - 1.47 (m, 2 H) 1.56 - 1.86 (m, 6 H) 2.40 - 2.57 (m, 1 H) 3.90 (d, 7=7.8 Hz, 2 H) 7.16 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 3 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.30 - 1.47 (m, 2 H) 1.56 - 1.86 (m, 6 H) 2.40 - 2.57 (m, 1 H) 3.90 (d, 7 = 7.8 Hz, 2H) 7.16 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.33 - 7.52 (m, 3H) 7.54 - 7.60 (m, 1H) 7.70 - 7.74 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 439. LC-MS: m / z (M + H) + : 439.
Préparation 225 : l-r3-r3-(cvclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)- benzimidazol-l-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 225: methyl 1-r3-r3- (cyclopentylmethyl) -2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 1- (3 -bromophényl) -3 -(cyclopentylméthyl) -5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-2-one  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 1- (3-bromophenyl) -3- (cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) benzimidazol-2-one
(préparation 224) pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. (Preparation 224) to give 100 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
XH RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.55 - 1.84 (m, 6 H) 2.49 (m, 1 H) 3.54 -3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.90 (d, 7=7.8 Hz, 2 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 6.50 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 6.56 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 7.15 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 3 H). X H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.55 - 1.84 (m, 6 H) 2.49 (m, 1 H) 3.54 -3.64 (m, 1 H) 3.76 ( s, 3H) 3.90 (d, 7 = 7.8 Hz, 2H) 4.04 - 4.17 (m, 4H) 6.50 (dd, 7 = 8.1, 2.1 Hz, 1H) 6.56 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.83 - 6.89 (m, 1H) 7.15 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.24 - 7.40 (m, 3) H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 474. Exemple 149 : acide l-r3-r3-(cvclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)- benzimidazol-l-yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 474. EXAMPLE 149 1-R3-R3- (Cyclopentylmethyl) -2-oxo-5- (trifluoromethyl) -benzimidazol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de l-[3-[3- (cyclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 225) pour donner 89 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 61, starting from 1- [3- [3- (cyclopentylmethyl) -2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3 - Methyl carboxylate (Preparation 225) to give 89 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 92%. Yield: 92%.
Exemple 150 : N-méthylsulfonyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 150: N-methylsulfonyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenylazinidine-3-carboxamide
Dans un ballon de 100 mL, 300 mg d'acide l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 41; 0,80 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 15 mL de DCM. 154 mg d'EDCI (0,80 mmol ; 1 éq) et 98 mg de DMAP (0,80 mmol ; 1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 15 min. 152 mg de méthanesulfonamide (1,60 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA. 154 mg d'EDCI (0,80 mmol ; 1 éq) et 98 mg de DMAP (0,80 mmol ; 1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 15 min. 152 mg de méthanesulfonamide (1,60 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité 24h supplémentaires à TA. Il a été dilué dans du DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et évaporée pour donner 518 mg d'une huile orange. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 10 à 100% pour donner 98 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. 100 mg of 1 - [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (example 41, 0.80 mmol; eq) were dissolved in 15 mL of DCM. 154 mg of EDCI (0.80 mmol, 1 eq) and 98 mg of DMAP (0.80 mmol, 1 eq) were added. The reaction medium was stirred at RT for 15 min. 152 mg of methanesulfonamide (1.60 mmol, 2 eq) were added. The reaction medium was stirred overnight at RT. 154 mg of EDCI (0.80 mmol, 1 eq) and 98 mg of DMAP (0.80 mmol, 1 eq) were added. The reaction medium was stirred at RT for 15 min. 152 mg of methanesulfonamide (1.60 mmol, 2 eq) were added. The reaction medium was stirred for 24 hours at RT. It was diluted in DCM and washed with water. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 518 mg of an orange oil. This residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 10 to 100% to give 98 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 27%. Exemple 151 j l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yllphényll-N-Yield: 27%. Example 151 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl-N-
(trifluorométhylsulfonyl)azétidine-3-carboxamide (Trifluoromethylsulfonyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 150, en faisant réagir l'acide l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 41) avec 4 éq de trifluorométhanesulfonamide pendant 24h à TA pour donner 517 mg d'un solide jaune. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur RP18 à l'aide d'un éluant eau / acétonitrile de 10 à 50% puis par filtration sur silice à l'aide de l'éluant dichlorométhane / méthanol 10% pour donner 61 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 150, by reacting 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid ( Example 41) with 4 eq of trifluoromethanesulfonamide for 24h at RT to give 517 mg of a yellow solid. This residue was purified by flash chromatography on RP18 using a water / acetonitrile eluent of 10 to 50% and then by filtration on silica using the eluent dichloromethane / methanol 10% to give 61 mg of the compound title in the form of a brown solid.
Rdt : 15%. Yield: 15%.
Exemple 152 : N-isopropyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 152: N-Isopropyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxamide
Dans un tube USP 16*100, 14 mg d'isopropylamine (0,235 mmol, 1,1 éq) ont été introduits. Une solution de 80 mg d'acide décrit à l'exemple 41 (0,214 mmol, 1,0 éq), 24 mg de NMM (0,24 mmol, 1,1 éq) et 89 mg d'HATU (0,24 mmol, 1,1 éq) dissous dans 1 mL de DMF a été préparée. Cette solution a été agitée à TA pendant 20 min, puis ajoutée dans le réacteur. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA sur block Bohdan. 600 de LiOH IN ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité lh30 à TA. Le solvant a été évaporé au Genevac, puis le résidu a été dilué par 2mL d'eau et extrait par 2 mL d'AcOEt. Le solvant a été évaporé au Genevac. Les bruts ont été dissous dans 2 mL de DCM et 85 mg de résine NCO (isocyanate Argonaut 1,53 mmol/g, 0,13 mmol, 0,6 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été agité 6h à TA puis il a été filtré sur membrane hydrophobe et rincé par 2 mL de DCM. Le solvant a été évaporé au Genevac et le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne X-BRIDGE C18, 19 x 150mm 5μιη (WATERS); Phase mobile H20 avec 0.1% NH3 / acétonitrile) pour donner 59 mg du composé du titre. Rdt : 66%. In a USP 16 * 100 tube, 14 mg of isopropylamine (0.235 mmol, 1.1 eq) were introduced. A solution of 80 mg of acid described in Example 41 (0.214 mmol, 1.0 eq), 24 mg of NMM (0.24 mmol, 1.1 eq) and 89 mg of HATU (0.24 mmol) 1.1 eq) dissolved in 1 mL of DMF was prepared. This solution was stirred at RT for 20 minutes and then added to the reactor. The reaction medium was stirred overnight at RT on Bohdan block. 600 N LiOH were added and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The solvent was evaporated with Genevac, then the residue was diluted with 2 mL of water and extracted with 2 mL of AcOEt. The solvent was evaporated at Genevac. Crudes were dissolved in 2 mL of DCM and 85 mg NCO resin (Argonaut isocyanate 1.53 mmol / g, 0.13 mmol, 0.6 eq) was added. The mixture was stirred for 6 h at RT then it was filtered on a hydrophobic membrane and rinsed with 2 ml of DCM. The solvent was evaporated with Genevac and the residue was purified by LC-MS-prep (Column X-BRIDGE C18, 19 × 150 mm 5μιη (WATERS), mobile phase H 2 0 with 0.1% NH 3 / acetonitrile) to give 59 mg of the title compound. Yield: 66%.
Exemple 153 : N-(2-diméthylaminoéthyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 153: N- (2-dimethylaminoethyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la Ν,Ν-diméthyléthylène diamine pour donner 53 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with Ν, Ν-dimethylethylenediamine to give 53 mg of the title compound.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
Exemple 154 : N-(3-hvdroxypropyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 154: N- (3-hydroxypropyl) -1-r'-r'-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 3-amino-l-propanol pour donner 49 mg du composé du titre. Rdt : 53%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with 3-amino-1-propanol to give 49 mg of the title compound. Yield: 53%.
Exemple 155j N-r2-(lH-imidazol-4-vnéthyll-l-r3-r3-méthyl-5-Example 155: N- [2- (1H-imidazol-4-methyl-1-r -3-methyl-5-
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide (Trifluoromethyl) indol-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le dichlorhydrate d'histamine et en ajoutant 2 éq de NMM, pour donner 36 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with histamine dihydrochloride and adding 2 eq of NMM to give 36 mg of the title compound.
Rdt : 36%. Exemple 156 : N-(4-hvdroxybutyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Yield: 36%. Example 156: N- (4-hydroxybutyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le 4-amino 1-butanol, pour donner 61 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 4-amino-1-butanol, to give 61 mg of the title compound.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
Exemple 157 : N-(2,3-dihvdroxypropyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide Example 157: N- (2,3-Dihydroxypropyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le (+,-)-3-amino-l,2-propanediol, pour donner 33 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with (+, -) - 3-amino-1,2-propanediol to give 33 mg of the title compound.
Rdt : 34%.  Yield: 34%.
Exemple 158 : N-r2-(2-hvdroxyéthoxy)éthyll-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhvn- indol-l-yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 158: N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le 2-(2aminoéthoxy)éthanol, pour donner 48 mg du composé du titre. Rdt : 49%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 2- (2-aminoethoxy) ethanol to give 48 mg of the title compound. Yield: 49%.
Exemple 159 : N-(2-cvanoéthyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 159: N- (2-Cycloethyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le 3-aminopropionitrile pour donner 48 mg du composé du titre. Rdt : 53%. Exemple 160 : N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 3-aminopropionitrile to give 48 mg of the title compound. Yield: 53%. Example 160: N- (3-Imidazol-1-ylpropyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le N-(3-aminopropyle)imidazole, pour donner 56 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with N- (3-aminopropyl) imidazole, to give 56 mg of the title compound.
Rdt : 54%.  Yield: 54%.
Exemple 161 : N-r2-hvdroxy-l-(hvdroxyméthyl)éthvn-l-r3-r3-méthyl-5-Example 161: N-α-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl-1-r3-r3-methyl-5-
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide (Trifluoromethyl) indol-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 2-amino-l,3-propanediol, pour donner 46 mg du composé du titre. Rdt : 48%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with 2-amino-1,3-propanediol, to give 46 mg of the title compound. Yield: 48%.
Exemple 162 : N-(l-méthyl-4-pipéridyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl1phényl1azétidine-3-carboxamide Example 162: N- (1-methyl-4-piperidyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 4-amino-l-méthylpipéridine, pour donner 12 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with 4-amino-1-methylpiperidine to give 12 mg of the title compound.
Rdt : 12%.  Yield: 12%.
Exemple 163 : l-r3-r3-méhyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1-N-(oxétan-3- yl)azétidine-3-carboxamide Example 163: 1- (3-R) -methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (oxetan-3-yl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 3-oxétanamine, pour donner 45 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with 3-oxetanamine, to give 45 mg of the title compound.
Rdt : 49%. Yield: 49%.
Exemple 164 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1-N-(3-pipérazin- l-ylpropyl)azétidine-3-carboxamide Example 164: 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (3-piperazin-1-ylpropyl) azetidine-3-carboxamide
Dans un tube USP 16*100, 57 mg de 4-(3-aminopropyle)-pipérazine-l-carboxylate de terbutyle (0,235 mmol ; 1,1 éq) ont été introduits. Une solution de 80 mg d'acide décrit à l'exemple 41 (0,214 mmol ; 1 éq), 24 mg de NMM (0,24 mmol, 1,1 éq) et 89 mg d'HATU (0,24 mmol, 1,1 éq) dissous dans 1 mL de DMF a été préparée. Cette solution a été agitée à TA pendant 20 min, puis ajoutée dans le réacteur. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA sur block Bohdan. 600 de LiOH IN ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité lh30 à TA. Le solvant a été évaporé au Genevac, puis le résidu a été dilué par 2 mL d'eau et extrait par 2 mL d' AcOEt. Le solvant a été évaporé au Genevac. Les bruts ont été dissous dans 2 mL de DCM et 85 mg de résine NCO (isocyanate Argonaut 1,53 mmol/g ; 0,13 mmol ; 0,6 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été agité 6h à TA puis il a été filtré sur membrane hydrophobe et rincé par 2 mL de DCM. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le brut est dissout dans 3,5 mL de TFA/DCM/eau 35/60/5 et agité lh30 à TA. Les solvants sont évaporés au Genevac et le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne X-BRIDGE C18, 19 x 150mm 5μιη (WATERS); Phase mobile H20 avec 0.1% NH3 / acétonitrile) pour donner 45 mg du composé du titre. In a USP tube 16 * 100, 57 mg of terbutyl 4- (3-aminopropyl) -piperazine-1-carboxylate (0.235 mmol, 1.1 eq) were introduced. A solution of 80 mg of acid described in Example 41 (0.214 mmol, 1 eq), 24 mg of NMM (0.24 mmol, 1.1 eq) and 89 mg of HATU (0.24 mmol, 1 1 eq) dissolved in 1 mL of DMF was prepared. This solution was stirred at RT for 20 minutes and then added to the reactor. The reaction medium was stirred overnight at RT on Bohdan block. 600 N LiOH were added and the mixture The reaction mixture was stirred for 1 hour at RT. The solvent was evaporated with Genevac, then the residue was diluted with 2 mL of water and extracted with 2 mL of AcOEt. The solvent was evaporated at Genevac. Crudes were dissolved in 2 mL of DCM and 85 mg of NCO resin (Argonaut isocyanate 1.53 mmol / g, 0.13 mmol, 0.6 eq) was added. The mixture was stirred for 6 h at RT then it was filtered on a hydrophobic membrane and rinsed with 2 ml of DCM. The solvent was evaporated under a stream of nitrogen, then the crude is dissolved in 3.5 mL of TFA / DCM / water 35/60/5 and stirred for 1 hour at RT. The solvents are evaporated with Genevac and the residue was purified by LC-MS-prep (Column X-BRIDGE C18, 19 × 150 mm 5 μιη (WATERS), mobile phase H 2 0 with 0.1% NH 3 / acetonitrile) to give 45 mg of the title compound.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
Exemple 165 : N,N-diméthyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 165: N, N-dimethyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la diméthylamine, pour donner 33 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with dimethylamine to give 33 mg of the title compound.
Rdt : 39%. Yield: 39%.
Exemple 166 : N-cvclopentyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl1phényl1azétidine-3-carboxamide Example 166: N-Cyclopentyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la cyclopentylamine, pour donner 34 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with cyclopentylamine to give 34 mg of the title compound.
Rdt : 36%. Exemple 167 : N-isobutyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Yield: 36%. Example 167: N-Isobutyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par l'isobutylamine, pour donner 32 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with isobutylamine to give 32 mg of the title compound.
Rdt : 35%. Yield: 35%.
Exemple 168 : N-(2-hvdroxyéthyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 168: N- (2-hydroxyethyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par l'éthanolamine, pour donner 49 mg du composé du titre. Rdt : 55%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with ethanolamine to give 49 mg of the title compound. Yield: 55%.
Exemple 169j N-butyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhvnindol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide Example 169 N -butyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethylindol-1-yl) phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la butylamine, pour donner 37 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine by butylamine, to give 37 mg of the title compound.
Rdt : 40%. Yield: 40%.
Exemple 170 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yllphényll-N-(2- morpholinoéthyl)azétidine-3-carboxamide Example 170: 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl-N- (2-morpholinoethyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 4-(2-aminoéthyl)morpholine, pour donner 56 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with 4- (2-aminoethyl) morpholine to give 56 mg of the title compound.
Rdt : 54%.  Yield: 54%.
Exemple 171 : N-tert-butyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhvnindol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide Example 171: N-tert-butyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethylindol-1-yl) phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la tert-butylamine, pour donner 53 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with tert-butylamine to give 53 mg of the title compound.
Rdt : 58%. Yield: 58%.
Exemple 172 : N-(3-méthoxypropyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide Example 172: N- (3-Methoxypropyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la méthoxy-propylamine, pour donner 54 mg du composé du titre. Rdt : 57%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with methoxy-propylamine to give 54 mg of the title compound. Yield: 57%.
Exemple 173 : N-(2-méthoxyéthyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 173: N- (2-methoxyethyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la méthoxy-éthylamine, pour donner 53 mg du composé du titre. Rdt : 58%. Exemple 174 : N-r3-(diméthylamino)propyl1-l-r3-r3-méthyl-5-The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing the isopropylamine with methoxy-ethylamine to give 53 mg of the title compound. Yield: 58%. Example 174: N-R3- (dimethylamino) propyl-1-r3-r3-methyl-5-
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide (Trifluoromethyl) indol-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la 3-diméthylaminopropylamine, pour donner 53 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 3-dimethylaminopropylamine to give 53 mg of the title compound.
Rdt : 54%.  Yield: 54%.
Exemple 175 : N-r4-(diméthylamino)butyl1-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol- l-yllphenyllazétidine-3-carboxamide Example 175: N- [4- (dimethylamino) butyl] -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la 4-diméthylaminobutylamine, pour donner 31 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 4-dimethylaminobutylamine to give 31 mg of the title compound.
Rdt : 30%. Exemple 176 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhvnindol-l-yllphényll-N-r2-(2- oxoimidazolidin-l-yl)éthvHazétidine-3-carboxamide  Yield: 30%. Example 176: 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethylindol-1-yl] phenyl] -N- [2- (2-oxoimidazolidin-1-yl) ethyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la l-(bêta-aminoéthyl)-2-imidazolidone, pour donner 46 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 1- (beta-aminoethyl) -2-imidazolidone to give 46 mg of the title compound.
Rdt : 45%. Yield: 45%.
Exemple 177 : N-(cvclopropylméthyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 177: N- (Cyclopropylmethyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la cyclopropaneméthylamine, pour donner 52 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with cyclopropanemethylamine to give 52 mg of the title compound.
Rdt : 57%.  Yield: 57%.
Exemple 178 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yllphényll-N-(2,2,2- trifluoroéthyl)azétidine-3-carboxamide Example 178: 1- (3-Methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la 2,2,2-trifluoroéthylamine, pour donner 23 mg du composé du titre. Rdt : 24%. Exemple 179 : N-cvclobutyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 2,2,2-trifluoroethylamine to give 23 mg of the title compound. Yield: 24%. Example 179: N-Cyclobutyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la cyclobutylamine, pour donner 52 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with cyclobutylamine to give 52 mg of the title compound.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
Exemple 180 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yllphényll-N- tétrahydropyran-4-yl-azétidine-3-carboxamide Example 180: 1- (3-R) -methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl-N-tetrahydropyran-4-ylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le 4-aminotétrahydropyrane, pour donner 21 mg du composé du titre. Rdt : 21%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 4-aminotetrahydropyran, to give 21 mg of the title compound. Yield: 21%.
Exemple 181 : N- r2-(4-méthylpipérazin- 1- vDéthyll -1- r3-r3-méthyl-5-Example 181: N- [2- (4-methylpiperazin-1-dimethyl) -1-r3-r3-methyl-5-
(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide (Trifluoromethyl) indol-yl1phényl1azétidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par la 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthanamine, pour donner 36 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine to give 36 mg of the title compound.
Rdt : 34%. Exemple 182 : N-(3-acétamidopropyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Yield: 34%. Example 182: N- (3-Acetamidopropyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le N-(3-aminopropyl)acétamide, pour donner 58 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with N- (3-aminopropyl) acetamide to give 58 mg of the title compound.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
Exemple 183 : N-(4,4-difluorocvclohexyl)-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphényllazétidine-3-carboxamide Example 183: N- (4,4-difluorocyclohexyl) -1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant isopropylamine par le chlorhydrate de 4,4-difluorocyclohexylamine, pour donner 30 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 152, replacing isopropylamine with 4,4-difluorocyclohexylamine hydrochloride to give 30 mg of the title compound.
Rdt : 28%. Exemple 184 : N-cvclopropyl-l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yllphénvHazétidine-3-carboxamide Yield: 28%. Example 184: N-Cyclopropyl-1-r3-r3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yllphenyl) azetidine-3-carboxamide
Dans un ballon de 100 mL, 600 mg de d'acide décrit à l'exemple 41 (1,60 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 24 mL de DCM. 369 mg d'EDCI (1,92 mmol ; 1,20 éq) et 260 mg d'HOBt (1,92 mmol ; 1,20 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA puis 220 μΐ de cyclopropylamine (3,16 mmol ; 1,97 éq) et 270 μΐ de Et3N (1,94 mmol ; 1,21 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA. Il a été dilué dans le DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et évaporée pour donner 585 mg de mousse blanche. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / AcOEt de 5 à 60% pour donner 350 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a 100 mL flask, 600 mg of the acid described in Example 41 (1.60 mmol, 1 eq) were dissolved in 24 mL of DCM. 369 mg of EDCI (1.92 mmol, 1.20 eq) and 260 mg of HOBt (1.92 mmol, 1.20 eq) were added. The reaction medium was stirred at RT then 220 μl of cyclopropylamine (3.16 mmol, 1.97 eq) and 270 μl of Et 3 N (1.94 mmol, 1.21 eq) were added. The reaction medium was stirred overnight at RT. It was diluted in DCM and washed with water. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 585 mg of white foam. This residue was purified by flash chromatography on silica using a dichloromethane / AcOEt eluent of 5 to 60% to give 350 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
Exemple 185 : l-r3-r3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl1phényl1azétidine-3- carboxamide Example 185: 1-R3-R3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenylazetidine-3-carboxamide
Dans un ballon de 250 mL, 600 mg d'acide décrit à l'exemple 41 (1,60 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans un mélange de 24 mL de DCM et 10 mL de DMF. 3,62 g de PS- carbodiimide (1,33 mmol/g, 4,81 mmol ; 3 éq) et 238 mg d'HOBt (1,76 mmol ; 1,10 éq) ont été additionnés puis le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 20 min. 192 μΐ d'ammoniac aqueux concentré (3,21 mmol ; 2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant une nuit. Il a été filtré et la résine a été lavée au DCM et au MeOH alternativement 3 fois de suite. Le filtrat a été évaporé. Le résidu a été repris dans l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et évaporée pour donner 600 mg d'une huile jaune. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / AcOEt de 5 à 60% pour donner 445 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. In a 250 mL flask, 600 mg of acid described in Example 41 (1.60 mmol, 1 eq) was dissolved in a mixture of 24 mL of DCM and 10 mL of DMF. 3.62 g of PS-carbodiimide (1.33 mmol / g, 4.81 mmol, 3 eq) and 238 mg of HOBt (1.76 mmol, 1.10 eq) were added and the reaction medium was then added. stirred at RT for 20 min. 192 μl concentrated aqueous ammonia (3.21 mmol, 2 eq) were added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. It was filtered and the resin was washed with DCM and MeOH alternately 3 times in succession. The filtrate was evaporated. The residue was taken up in AcOEt and washed with water. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give 600 mg of a yellow oil. This residue was purified by flash chromatography on silica using a dichloromethane / AcOEt eluent of 5 to 60% to give 445 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 74%. Yield: 74%.
Préparation 226 : l-r2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy1butan-2-one Preparation 226: 1- (2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxy) butan-2-one
Dans un ballon sous azote, 212 mg de NaH à 60% dans l'huile (5,31 mmol; 1,1 éq.) ont été dissous dans 15 mL de DMF. 641 μΐ de 2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénol (4,83 mmol; 1,0 éq) ont été additionnés au goutte à goutte. La réaction a été agitée à TA pendant 20 min, puis 542 μΐ de l-Bromo-2-butanone (5,31 mmol; 1,1 éq) ont été additionnés lentement. Le milieu a été agité pendant lh30 à TA, puis 250 μΐ de l-Bromo-2-butanone (2,41 mmol; 0,5 éq) ont été additionnés lentement et le milieu a été agité 20h à TA. Le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau, et le pH a été ajusté à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'HCl IN. La phase aqueuse a été extraite par l'AcOEt, et la phase organique obtenue a été lavée par de la saumure puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 1% à 10% pour donner 1,3 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. In a flask under nitrogen, 212 mg of 60% NaH in oil (5.31 mmol, 1.1 eq) was dissolved in 15 mL of DMF. 641 μl of 2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenol (4.83 mmol, 1.0 eq) were added dropwise. The reaction was stirred at RT for 20 min, then 542 μl of 1-Bromo-2-butanone (5.31 mmol, 1.1 eq) was added slowly. The medium was stirred for 1 hr at RT, then 250 μl of 1-bromo-2-butanone (2.41 mmol, 0.5 eq) were added slowly and the medium was stirred for 20 h at RT. The reaction medium was poured into water, and the pH was adjusted to 4 by adding an aqueous solution of 1N HCl. The aqueous phase was extracted with AcOEt, and the organic phase obtained was washed with brine then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 1% cyclohexane / AcOEt eluent to give 1.3 g of the title compound as a white powder.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.14 (t, 7=7.2 Hz, 3 H) 2.72 (q, 7=7.2 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=9.1, 1 H) 7.98 (d, 7=9.1 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.14 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H) 2.72 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H) 4.72 (s, 2H) 7.18 (s, 1H) ) 7.39 (d, 7 = 9.1, 1H) 7.98 (d, 7 = 9.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)" : 277. LC-MS: m / z (MH) ": 277.
Préparation 227 : 3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine Preparation 227: 3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 148, à partir de 1- [2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]butan-2-one (préparation 226) pour donner 1,04 g du composé du titre sous la forme d'une huile violette.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 148, from 1- [2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxy] butan-2-one (Preparation 226) to give 1.04 g of the title compound in the form of a violet oil.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.90 - 1.02 (m, 3 H) 1.39 - 1.53 (m, 2 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.78 (dd, 7=10.6, 6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 6.58 (s, NH) 6.70 (d, 7=8.4, 1 H) 6.90 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (dd, 7=8.4, 7=2.1 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.90 - 1.02 (m, 3H) 1.39 - 1.53 (m, 2H) 3.19 - 3.31 (m, 1H) 3.78 (dd, 7 = 10.6, 6.6Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 4.12 - 4.22 (m, 1H) 6.58 (s, NH) 6.70 (d, 7 = 8.4, 1H) 6.90 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.96 - 7.03 (dd, 7 = 8.4, 7 = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232. LC-MS: m / z (M + H) + : 232.
Préparation 228 : 5-bromo-3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3.4-dihvdro-2H-1.4- benzoxazine Preparation 228: 5-Bromo-3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 3- éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 227) pour donner 271 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 227) to give 271 mg of the compound title in the form of an orange oil.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.93 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 1.39 - 1.71 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.98 (dd, 7=10.7, 4.8 Hz, 1 H) 4.11 (dd, 7=10.7, 2.7 Hz, 1 H) 6.17 (d, 7=2.7 Hz, NH) 7.00 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.33 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 0.93 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 1.39 - 1.71 (m, 2H) 3.35 - 3.47 (m, 1H) 3.98 (dd, 7 = 10.7, 4.8 Hz, 1H) 4.11 (dd, 7 = 10.7, 2.7 Hz, 1H) 6.17 (d, 7 = 2.7 Hz, NH) 7.00 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.33 (d, 7) = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310 Préparation 229: l-r3-r3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazin-5- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 310 Preparation 229: Methyl 1-r3-r3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de 5- bromo-3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazine (préparation 228) pour donner 122 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76, starting with 5-bromo-3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 228) to give 122 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.82 - 0.93 (m, 3 H) 1.40 - 1.57 (m, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.88 - 4.16 (m, 6 H) 5.50 (d, 7=2.6 Hz, NH) 6.45 - 6.53 (m, 2 H) 6.75 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 7.29 (dd, 7=8.8, 7.7 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.82 - 0.93 (m, 3H) 1.40 - 1.57 (m, 2H) 3.25 - 3.35 (m, 1H) 3.60 - 3.71 (m, 4H) 3.88 - 4.16 (m, 6H) 5.50 (d, 7 = 2.6 Hz, NH) 6.45 - 6.53 (m, 2H) 6.75 (d, 7 = 7.7 Hz, 1H) 6.86 - 6.97 (m, 2H) 7.29 (dd , 7 = 8.8, 7.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 186 : acide l-r3-r3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 186: 1-R3-R3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3- éthyl-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 229) pour donner 93 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-one. Methyl yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 229) to give 93 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 82%. Préparation 230 : 2-(5-tert-butyl-2-nitro-phenoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyleYield: 82%. Preparation 230: Methyl 2- (5-tert-butyl-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate
3 g de 5-tert-butyl-2-nitro-phénol (15,37 mmol; 1,0 éq) ont été dissous dans 42 mL de DMF. 15 g de carbonate de césium (46,10 mmol; 3,0 éq) et 5,97 mL de 2-bromo-2- méthyl-propanoate de méthyle (46,10 mmol; 3,0 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 110°C pendant lh. Après refroidissement, le milieu a été dilué dans de l'eau et la phase aqueuse a été extraite trois fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide pour donner 5,11 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. 3 g of 5-tert-butyl-2-nitro-phenol (15.37 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 42 mL of DMF. 15 g of cesium carbonate (46.10 mmol, 3.0 eq) and 5.97 ml of methyl 2-bromo-2-methyl-propanoate (46.10 mmol, 3.0 eq) were added and The reaction medium was stirred at 110 ° C. for one hour. After cooling, the medium was diluted with water and the aqueous phase was extracted three times with AcOEt. The organics were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 5.11 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.26 (s, 9 H) 1.57 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 6.87 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.82 (d, 7=8.5 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.26 (s, 9H) 1.57 (s, 6H) 3.73 (s, 3H) 6.87 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.23 (dd, 7) = 8.5, 1.8 Hz, 1H) 7.82 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 296. Préparation 231 : 7-tert-butyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one LC-MS: m / z (M + H) + : 296. Preparation 231: 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à partir de 2-(5- tert-butyl-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 230) pour donner 3,43 g du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69, from methyl 2- (5-tert-butyl-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate (Preparation 230) to give 3.43 g. of the title compound as a beige powder.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 1.38 (s, 6 H) 6.79 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 10.50 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (s, 9H) 1.38 (s, 6H) 6.79 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.89 - 6.92 (m, 1H) 6.93 - 6.97 (m, 1H) 10.50 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234. Préparation 232 : 7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 234. Preparation 232: 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 231) pour donner 2,24 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 231) to give 2.24 g. of the title compound as a white powder.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 1.22 (s, 6 H) 2.92 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.58 (se, 1 H) 6.50 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.60 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.18 (s, 9H) 1.22 (s, 6H) 2.92 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 5.58 (se, 1H) 6.50 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.60 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.65 (dd, 7 = 8.1, 2.1 Hz 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220. Préparation 233 : 5-bromo-7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazineLC-MS: m / z (M + H) + : 220. Preparation 233: 5-Bromo-7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 232) pour donner 285 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 232) to give 285 mg of the compound title in the form of a white solid.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.23 (s, 6 H) 3.02 (d, 7=3.0 Hz, 2 H) 5.43 (se, 1 H) 6.67 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.19 (s, 9H) 1.23 (s, 6H) 3.02 (d, 7 = 3.0 Hz, 2H) 5.43 (se, 1H) 6.67 (d , 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.92 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298. LC-MS: m / z (M + H) + : 298.
Préparation 234 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 234: Methyl-1- (3,7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 233), pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme violette.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 233), for give 116 mg of the title compound as a violet gum.
Rdt : 61%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.25 (s, 6 H) 2.91 (d, 7=2.6 Hz, 2 H) 3.56 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 4.82 (s, NH) 6.40 - 6.48 (m, 2 H) 6.58 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.64 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.76 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H). Yield: 61%. H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.21 (s, 9H) 1.25 (s, 6H) 2.91 (d, 7 = 2.6 Hz, 2H) 3.56 - 3.71 (m, 4H) 3.86 - 3.96 ( m, 2H) 4.00 - 4.11 (m, 2H) 4.82 (s, NH) 6.40 - 6.48 (m, 2H) 6.58 (d, 7 = 2.2Hz, 1H) 6.64 (d, 7 = 2.2Hz, m.p. 1H) 6.76 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.18 - 7.28 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. LC-MS: m / z (M + H) + : 409.
Exemple 187 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 187: Sodium 1- (3-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
102 mg de l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 234) (0,25 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 1 mL de THF, une solution de 12 mg de NaOH (0,3 mmol; 1,2 éq) dans 0,51 mL d'eau a été ajouté. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 3h. Le THF a été éliminé par concentration du milieu réactionnel sous vide, puis 10 mL d'eau ont été ajoutés. La phase aqueuse a été extraite à l'éther éthylique pour éliminer l'ester résiduel puis la phase aqueuse a été lyophilisée pour donner 101 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.  102 mg of methyl 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 234) (0.25 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 1 mL of THF, a solution of 12 mg NaOH (0.3 mmol, 1.2 eq) in 0.51 mL of water was added. The reaction medium was stirred at RT for 3h. THF was removed by concentration of the reaction medium under vacuum, then 10 mL of water was added. The aqueous phase was extracted with ethyl ether to remove the residual ester and then the aqueous phase was lyophilized to give 101 mg of the title compound as an off-white powder.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
Préparation 235 : 2-bromo-N-r2-hvdroxy-4-(trifluorométhoxy)phényl1-2-méthyl- propanamide Preparation 235: 2-Bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethoxy) phenyl-2-methylpropanamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, à partir de 2- amino-5-(trifluorométhoxy)phénol pour donner 2,4 g du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 63, from 2-amino-5- (trifluoromethoxy) phenol to give 2.4 g of the title compound as an orange powder.
Rdt : 45%. Yield: 45%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.99 (s, 6 H) 6.75 - 6.88 (m, 2 H) 7.82 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 9.08 (s, OH) 10.68 (se, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.99 (s, 6H) 6.75 - 6.88 (m, 2H) 7.82 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 9.08 (s, OH) 10.68 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 342. LC-MS: m / z (M + H) + : 342.
Préparation 236 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 236: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-N- [2-hydroxy-4-(trifluorométhoxy)phényl] -2-méthyl -propanamide (préparation 235) pour donner 1,25 g du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle. Rdt : 63%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 64, from 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-methylpropanamide (Preparation 235) to give 1.25. g of the title compound as a pale yellow powder. Yield: 63%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 6.95 - 7.02 (m, 3 H) 10.79 (s, 1 H). LC-MS : m/z (M-H)" : 260. 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.41 (s, 6H) 6.95-7.02 (m, 3H) 10.79 (s, 1H). LC-MS: m / z (MH) - : 260.
Préparation 237 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazinePreparation 237: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 236) pour donner 660 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 236) to give 660 mg of the compound title in the form of an orange powder.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 2.99 (d, =2.6 Hz, 2 H) 6.09 (se, 1 H) 6.57 - 6.65 (m, 3 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.24 (s, 6H) 2.99 (d, = 2.6 Hz, 2H) 6.09 (se, 1H) 6.57 - 6.65 (m, 3H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 248. LC-MS: m / z (M + H) + : 248.
Préparation 238 : 5-bromo-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-l,4- benzoxazine Preparation 238: 5-Bromo-2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 237) pour donner 341 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 75, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 237) to give 341 mg of the compound title in the form of an orange oil.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 3.08 (d, =3.0 Hz, 2 H) 5.91 (se, 1 H) 6.72 (d, =2.1 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (d, =2.1 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.25 (s, 6H) 3.08 (d, = 3.0 Hz, 2H) 5.91 (se, 1H) 6.72 (d, = 2.1 Hz, 1H) 7.02 - 7.07 (d, = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 326. LC-MS: m / z (M + H) + : 326.
Préparation 239 : l-r3-r2.2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3.4-dihvdro-1.4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 239 Methyl-1-r3-r2.2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de 5- bromo-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 238) pour donner 164 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76, starting with 5-bromo-2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 238) to give 164 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 36%. Yield: 36%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 2.97 (d, =2.9 Hz, 2 H) 3.59 - 3.70 (m, 4 H) 3.92 (dd, =7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, =8.6, 7.4 Hz, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 6.44 - 6.50 (m, 2 H) 6.55 - 6.59 (m, 1 H) 6.64 (d, =2.6 Hz, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H).  1 H NMR (400 MHz, DMSO 3) δ ppm 1.27 (s, 6H) 2.97 (d, = 2.9 Hz, 2H) 3.59 - 3.70 (m, 4H) 3.92 (dd, = 7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 5.28 (s, 1H) 6.44 - 6.50 (m, 2H) 6.55 - 6.59 (m, 1H) 6.64 (d, = 2.6 Hz, 1H) ) 6.75 - 6.80 (m, 1H) 7.23 - 7.30 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 437. Exemple 188 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluoromethoxy)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 437. Example 188: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 239) pour donner 95 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5- Methyl yl] phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 239) to give 95 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 89%. Yield: 89%.
Préparation 240 : 2-bromo-N-(4-chloro-2-hvdroxy-phényl)-2-méthyl-propanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, à partir de 2- amino-5-chlorophénol pour donner 2 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron. Preparation 240: 2-Bromo-N- (4-chloro-2-hydroxyphenyl) -2-methyl-propanamide The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 63, from 2-amino-5-chlorophenol to give 2 g of the title compound as a brown solid.
Rdt : 98%. Yield: 98%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.99 (s, 6 H) 6.87 (dd, =8.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (d, =2.4 Hz, 1 H) 7.77 (d, =8.6 Hz, 1 H) 9.04 (s, OH) 10.55 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.99 (s, 6H) 6.87 (dd, = 8.6, 2.4 Hz, 1H) 6.92 (d, = 2.4 Hz, 1H) 7.77 (d, = 8.6 Hz , 1H) 9.04 (s, OH) 10.55 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 292. LC-MS: m / z (M + H) + : 292.
Préparation 241 : 7-chloro-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 241: 7-chloro-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-N-(4-chloro-2-hydroxy-phényl)-2-méthyl-propanamide (préparation 240) pour donner 1,22 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, from 2-bromo-N- (4-chloro-2-hydroxy-phenyl) -2-methyl-propanamide (Preparation 240) to give 1.22 g of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 85%. Yield: 85%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.40 (s, 6 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.00 (d, =2.1 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.40 (s, 6H) 6.84 - 6.92 (m, 2H) 7.00 (d, = 2.1 Hz, 1H) 10.74 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 212. LC-MS: m / z (M + H) + : 212.
Préparation 242 : 7-chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 242: 7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- chloro-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 241) pour donner 565 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting from 7-chloro-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 241) to give 565 mg of the title compound in the form of a brown solid.
Rdt : 61 %. Yield: 61%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.98 (d, =2.6 Hz, 2 H) 6.02 (se, 1 H) 6.56 (d, =8.3 Hz, 1 H) 6.63 (d, =2.4 Hz, 1 H) 6.67 (dd, 7=8.3, 2.4 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.23 (s, 6H) 2.98 (d, = 2.6 Hz, 2H) 6.02 (se, 1H) 6.56 (d, = 8.3 Hz, 1H) 6.63 (d, = 2.4 Hz, 1H) 6.67 (dd, 7 = 8.3, 2.4 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 198. Préparation 243 : 5-bromo-7-chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 198. Preparation 243: 5-Bromo-7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 7- chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 242) pour donner 192 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 242) to give 192 mg of the title compound in the form of an off-white powder.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 3.07 (d, 7=3.0 Hz, 2 H) 5.84 (se, 1 H) 6.73 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 7.05 (d, 7=2.3 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.24 (s, 6H) 3.07 (d, 7 = 3.0 Hz, 2H) 5.84 (se, 1H) 6.73 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 7.05 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 276. LC-MS: m / z (M + H) + : 276.
Préparation 244 : l-r3-(7-chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 244: Methyl 1- (3- (7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 243) pour donner 86 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, from 5-bromo-7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 243) to give 86 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 31%. Yield: 31%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 2.96 (d, 7=2.6 Hz, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 3.87 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 5.21 (se, 1 H) 6.41 - 6.50 (m, 2 H) 6.61 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 6.76 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.26 (t, 7=7.7 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 387. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.25 (s, 6H) 2.96 (d, 7 = 2.6 Hz, 2H) 3.57 - 3.71 (m, 4H) 3.87 - 3.96 (m, 2H) 4.00 - 4.11 (m, 2H) 5.21 (se, 1H) 6.41 - 6.50 (m, 2H) 6.61 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 6.67 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 6.76 (d , 7 = 7.7 Hz, 1H) 7.26 (t, 7 = 7.7 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 387.
Exemple 189 : acide l-r3-(7-chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 189: 1- [3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l ,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 244) pour donner 74 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 244) to give 74 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 93%. Préparation 245 : 2-méthyl-2-(5-méthyl-2-nitro-phenoxy)propanoate de méthyleYield: 93%. Preparation 245: Methyl 2-methyl-2- (5-methyl-2-nitro-phenoxy) propanoate
2 g de 5-méthyl-2-nitrophénol (13,06 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 24 mL de DMF. 17 g de carbonate de césium (52,17 mmol; 4,00 éq) et 5 mL de 2-bromo-2-méthyl- propanoate de méthyle (38,64 mmol; 2,96 éq) ont été additionnés et le milieu a été agité à 110°C pendant lh45. Le milieu a été dilué dans 200 mL d'eau et extrait 3 fois par 100 niL d'AcOEt. Les phases organiques ont été séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% pour donner 2,62 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune. 2 g of 5-methyl-2-nitrophenol (13.06 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 24 mL of DMF. 17 g of cesium carbonate (52.17 mmol, 4.00 eq) and 5 ml of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate (38.64 mmol, 2.96 eq) were added and the medium It was stirred at 110 ° C. for 45 minutes. The medium was diluted in 200 mL of water and extracted 3x100 times. No AcOEt. The organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 2.62 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 79%. Yield: 79%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.76 (d, 7=8.3 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.56 (s, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 6.77 (s, 1H) 6.98 - 7.04 (m, 1H) 7.76 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : not detected. Préparation 246 : 2,2,7-triméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one LC-MS: m / z (M + H) + : not detected. Preparation 246: 2,2,7-Trimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à partir de 2- méthyl-2-(5-méthyl-2-nitro-phénoxy)propanoate de méthyle (préparation 245) pour donner 1,80 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69 from methyl 2-methyl-2- (5-methyl-2-nitro-phenoxy) propanoate (Preparation 245) to give 1.80 g of the title compound in the form of a white powder.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.37 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 6.72 - 6.77 (m, 3 H) 10.48 (se, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.37 (s, 6H) 2.21 (s, 3H) 6.72 - 6.77 (m, 3H) 10.48 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 192. LC-MS: m / z (M + H) + : 192.
Préparation 247 : 2,2,7-triméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 247: 2,2,7-Trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 2,2,7- triméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 246) pour donner 1,34 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 2,2,7-trimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 246) to give 1.34 g of the title compound in the form of a colorless oil.
Rdt : 96 %. Yield: 96%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 2.92 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.56 (se, 1 H) 6.39 - 6.43 (m, 1 H) 6.43 - 6.47 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.21 (s, 6H) 2.10 (s, 3H) 2.92 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 5.56 (se, 1H) 6.39 - 6.43 (m, 1H) 6.43 - 6.47 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 178. LC-MS: m / z (M + H) + : 178.
Préparation 248 : 5-bromo-2,2,7-triméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 248: 5-bromo-2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 2,2,7- triméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 247) pour donner 193 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 75, from 2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 247) to give 193 mg of the title compound under form of a colorless oil.
Rdt : 29%. Yield: 29%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 3.02 (d, 7=3.1 Hz, 2 H) 5.40 (se, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.79 (d, 7=1.8, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 256. 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.22 (s, 6H) 2.11 (s, 3H) 3.02 (d, 7 = 3.1 Hz, 2H) 5.40 (se, 1H) 6.45 - 6.50 (m) , 1H) 6.79 (d, 7 = 1.8, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 256.
Préparation 249 : 1 - Γ3- (2,2,7-triméthyl-3,4-dihydr o- 1 ,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 249: Methyl-1,3- (2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de 5- bromo-2,2,7-triméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 248) pour donner 109 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76, from 5-bromo-2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 248) to give 109 mg of the compound of the title in the form of a colorless resin.
Rdt : 40%. Yield: 40%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.14 (s, 3 H) 2.91 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 4.02 (dd, 7=8.4, 7.6 Hz, 2 H) 4.80 (s, NH) 6.38 - 6.48 (m, 4 H) 6.76 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=8.6, 7.5 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (s, 6H) 2.14 (s, 3H) 2.91 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 3.58 - 3.71 (m, 4H) 3.86 - 3.95 (m, 2H) 4.02 (dd, 7 = 8.4, 7.6 Hz, 2H) 4.80 (s, NH) 6.38 - 6.48 (m, 4H) 6.76 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.23 (dd , 7 = 8.6, 7.5 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367. LC-MS: m / z (M + H) + : 367.
Exemple 190 : acide l-r3-(2,2,7-triméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 190: 1- [3- (2,2,7-Trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3- (2,2,7-triméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 249) pour donner 64 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 249) to give 64 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
Préparation 250 : 2-(5-isopropyl-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthylePreparation 250: Methyl 2- (5-isopropyl-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à partir de 5- isopropyl-2-nitrophénol et de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle pour donner 2,74 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 245, from 5-isopropyl-2-nitrophenol and methyl 2-bromo-2-methyl-propanoate to give 2.74 g of the title compound in the form of of a brown oil.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.18 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.57 (s, 6 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 6.76 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.81 (d, 7=8.4 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.18 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.57 (s, 6H) 2.90 - 3.02 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 6.76 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 7.09 (dd, 7 = 8.4, 1.7 Hz, 1H) 7.81 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282. Préparation 251 : 7-isopropyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one LC-MS: m / z (M + H) + : 282. Preparation 251: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à partir de 2-(5- isopropyl-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 250) pour donner 1,6 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69 from methyl 2- (5-isopropyl-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate (Preparation 250) to give 1.6 g of the title in the form of a brown solid.
Rdt : 76%. Yield: 76%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.15 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 3 H) 10.49 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.15 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.38 (s, 6H) 2.75 - 2.85 (m, 1H) 6.78 - 6.81 (m, 3H) 10.49 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220. Préparation 252 : 7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 220. Preparation 252: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- isopropyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 251) pour donner 469 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-isopropyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 251) to give 469 mg of the title compound in the form of an oil.
Rdt : 95 %. Yield: 95%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.11 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 2.68 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 2.92 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.57 (se, NH) 6.44 - 6.52 (m, 3 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.11 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.22 (s, 6H) 2.68 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 2.92 (d, 7 = 2.8 Hz , 2H) 5.57 (se, NH) 6.44 - 6.52 (m, 3H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206. LC-MS: m / z (M + H) + : 206.
Préparation 253 : 5-bromo-7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 7- isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 252) pour donner 192 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Preparation 253: 5-bromo-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 7-isopropyl-2 2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 252) to give 192 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 33%. Yield: 33%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.14 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 2.69 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 3.01 (s, 2 H) 5.41 (se, NH) 6.54 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.82 (d, 7=1.9 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 284. 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.14 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.22 (s, 6H) 2.69 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 3.01 (s, 2 H) 5.41 (se, NH) 6.54 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.82 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 284.
Préparation 254 : l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 254: Methyl 1-r3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 253) pour donner 67 mg du composé du titre sous la forme d'un solide incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, from 5-bromo-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 253) to give 67 mg of the title compound as a colorless solid.
Rdt : 54%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.14 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 2.91 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.4, 7.4 Hz, 2 H) 4.81 (s, NH) 6.40 - 6.47 (m, 3 H) 6.51 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.76 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H). Yield: 54%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.14 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.24 (s, 6H) 2.65 - 2.77 (m, 1H) 2.91 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) ) 3.60 - 3.70 (m, 4H) 3.87 - 3.95 (m, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.4, 7.4 Hz, 2H) 4.81 (s, NH) 6.40 - 6.47 (m, 3H) 6.51 ( d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.76 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395. LC-MS: m / z (M + H) + : 395.
Exemple 191 : acide l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényllazétidine-3-carboxylique Example 191: 1- (3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- isopropyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 254) pour donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 254) to give 55 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 89%. Préparation 255 : 2-(5-bromo-2-nitrophénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyleYield: 89%. Preparation 255: Methyl 2- (5-bromo-2-nitrophenoxy) -2-methyl-propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à partir de 5- bromo-2-nitrophénol et 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle pour donner 6,5 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 245, from methyl 5-bromo-2-nitrophenol and 2-bromo-2-methyl-propanoate to give 6.5 g of the title compound as the title compound. a yellow oil.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.58 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 7.21 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.46(dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=8.1, 1H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.58 (s, 6H) 3.73 (s, 3H) 7.21 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.46 (dd, 7 = 8.1, 2.1 Hz, 1H) ) 7.86 (d, 7 = 8.1, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 318. LC-MS: m / z (M + H) + : 318.
Préparation 256 : 7-bromo-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 256: 7-Bromo-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à partir de 2-(5- bromo-2-nitro-phenoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 255) pour donner 4,43 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69 from methyl 2- (5-bromo-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate (Preparation 255) to give 4.43 g of the title compound. title in the form of a white powder.
Rdt : 85%. Yield: 85%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 6.81-6.84 (m, 1 H) 7.12-7.16 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.41 (s, 6H) 6.81-6.84 (m, 1H) 7.12-7.16 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256. Préparation 257 : 7-cvclopropyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one LC-MS: m / z (M + H) + : 256. Preparation 257: 7-Cyclopropyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
300 mg de 7-bromo-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 256) (1,17 mmol; 1,00 éq) et 260 mg de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (1,76 mmol; 1,50 éq) ont été dissous dans 5,4 mL de toluène et 0,6 mL d'eau. Le milieu a été dégazé par bullage d'Argon pendant 15 min. 746 mg de phosphate de potassium, tribasique (3,51 mmol; 3,00 éq), 32 mg d'acétate de palladium (0,14 mmol; 0,12 éq) et 115 mg de 2- dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-l,l'-biphényl (0,28 mmol; 0,24 éq) ont été additionnés. Le milieu a été agité sous Argon à 110°C pendant une nuit. Après refroidissement de milieu, 260 mg de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (1,76 mmol; 1,50 éq), 746 mg de phosphate de potassium, tribasique (3,51 mmol; 3,00 éq), 32 mg d'acétate de palladium (0,14 mmol; 0,12 éq) et 115 mg de 2-dicyclohexylphosphino- 2',6'-diméthoxy-l,l'-biphényl (0,28 mmol; 0,24 éq) ont été additionnés et le milieu a été chauffé 7h à 110°C. Le milieu a été dilué dans 50 mL d'eau et extrait par 2 fois 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques ont été séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 20% pour donner 211 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche. 300 mg of 7-bromo-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 256) (1.17 mmol, 1.00 eq) and 260 mg of potassium cyclopropyltrifluoroborate (1.76 mmol, 1.50 eq) were dissolved in 5.4 mL of toluene and 0.6 mL of water. The medium was degassed by bubbling Argon for 15 min. 746 mg of tribasic potassium phosphate (3.51 mmol, 3.00 eq), 32 mg of palladium acetate (0.14 mmol, 0.12 eq) and 115 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6 1-dimethoxy-1,1'-biphenyl (0.28 mmol, 0.24 eq) were added. The medium was stirred under Argon at 110 ° C overnight. After cooling the medium, 260 mg of potassium cyclopropyltrifluoroborate (1.76 mmol, 1.50 eq), 746 mg of potassium phosphate, tribasic (3.51 mmol, 3.00 eq), 32 mg of palladium acetate (0.14 mmol, 0.12 eq) and 115 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl (0.28 mmol, 0.24 eq) were added and the medium was heated for 7h at 110 ° C. The medium was diluted in 50 ml of water and extracted twice with 50 ml of AcOEt. The organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 20% cyclohexane / AcOEt eluent to give 211 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 69%. Yield: 69%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.56-0.60 (m, 2 H) 0.84-0.90 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 1.77-1.86 (m, 1 H) 6.61 -6.67 (m, 2 H) 6.74 (d, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.56-0.60 (m, 2H) 0.84-0.90 (m, 2H) 1.38 (s, 6H) 1.77-1.86 (m, 1H) 6.61 -6.67 (m) , 2H) 6.74 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218. LC-MS: m / z (M + H) + : 218.
Préparation 258 : 7-cvclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 258: 7-Cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- cyclopropyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 257), pour donner 109 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 257), to give 109 mg of the compound of title in the form of a yellow oil.
Rdt : 54 %. Yield: 54%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 0.73 - 0.81 (m, 2 H) 1.20 (s, 6 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 2.92 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.57 (se, NH) 6.30 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.40 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.46 (d, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.44 - 0.51 (m, 2H) 0.73 - 0.81 (m, 2H) 1.20 (s, 6H) 1.64 - 1.75 (m, 1H) 2.92 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 5.57 (se, NH) 6.30 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.40 (dd, 7 = 8.0, 1.9 Hz, 1H) 6.46 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204. Préparation 259 : 5-bromo-7-cvclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazineLC-MS: m / z (M + H) + : 204. Preparation 259: 5-Bromo-7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 7- cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 258), pour donner 32 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 258), to give 32 mg of the compound of title in the form of a colorless oil.
Rdt : 20%. Yield: 20%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.48 - 0.55 (m, 2 H) 0.75 - 0.84 (m, 2 H) 1.21 (s, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 3.01 (d, 7=3.1 Hz, 2 H) 5.40 (se, NH) 6.36 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.73 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.48 - 0.55 (m, 2H) 0.75 - 0.84 (m, 2H) 1.21 (s, 6H) 1.67 - 1.77 (m, 1H) 3.01 (d, 7 = 3.1 Hz, 2H) 5.40 (se, NH) 6.36 (d, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.73 (d, 7 = 2.0Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282. LC-MS: m / z (M + H) + : 282.
Préparation 260 : l-r3-(7-cvclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 260: Methyl-3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 259) pour donner 21 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 259) to give 21 mg of the title compound as a yellow resin.
Rdt : 50%. Yield: 50%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.45 - 0.57 (m, 2 H) 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 1.23 (s, 6 H) 1.65 - 1.80 (m, 1 H) 2.90 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 3.55 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 4.80 (s, NH) 6.31 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.37 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.39 - 6.48 (m, 2 H) 6.75 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.45 - 0.57 (m, 2H) 0.74 - 0.84 (m, 2H) 1.23 (s, 6H) 1.65 - 1.80 (m, 1H) 2.90 (d, 7) = 2.8 Hz, 2H) 3.55 - 3.71 (m, 4H) 3.86 - 3.95 (m, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.6, 7.3 Hz, 2H) 4.80 (s, NH) 6.31 (d, 7) = 2.0 Hz, 1H) 6.37 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.39 - 6.48 (m, 2H) 6.75 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.17 - 7.27 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393. LC-MS: m / z (M + H) + : 393.
Exemple 192 : acide l-r3-(7-cvclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 192: 1- [3- (7-Cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 260) pour donner 15 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, from 1- [3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 260) to give 15 mg of the title compound as a yellow powder.
Rdt : 78%. Yield: 78%.
Préparation 261 : 2-(5-méthoxy-2-nitrophénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthylePreparation 261: Methyl 2- (5-methoxy-2-nitrophenoxy) -2-methyl-propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à partir de 5- méthoxy-2-nitrophénol et de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle pour donner 4,18 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Rdt : 97%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 245, from 5-methoxy-2-nitrophenol and methyl 2-bromo-2-methyl-propanoate to give 4.18 g of the title compound in the form of of a yellow oil. Yield: 97%.
H RMN (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 1.58 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 6.38 (d, =2.5 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=9A, 2.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, =9.1 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 1.58 (s, 6H) 3.73 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 6.38 (d, = 2.5 Hz, 1H) 6.78 (dd, J = 9A, 2.5 Hz, 1H) 7.94 (d, = 9.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270. LC-MS: m / z (M + H) + : 270.
Préparation 262 : 7-méthoxy-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 262: 7-Methoxy-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à partir de 2-(5- méthoxy-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 261) pour donner 2,85 g du composé du titre sous la forme d'une poudre marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69 from methyl 2- (5-methoxy-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate (Preparation 261) to give 2.85 g of the title in the form of a brown powder.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 3.68 (s, 3 H) 6.49 - 6.57 (m, 2 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 10.42 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.38 (s, 6H) 3.68 (s, 3H) 6.49 - 6.57 (m, 2H) 6.75 - 6.82 (m, 1H) 10.42 (s, NH) .
LC-MS : m/z (M+H)+ : 208. Préparation 263 : 7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 208. Preparation 263: 7-Methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- méthoxy-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 262) pour donner 2,09 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-methoxy-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 262) to give 2.09 g of the compound of the title in the form of a brown oil.
Rdt : 91 %. Yield: 91%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 2.90 (d, 7=3.1 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 5.31 - 5.38 (m, 1 H) 6.23 - 6.30 (m, 2 H) 6.48 - 6.53 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.22 (s, 6H) 2.90 (d, 7 = 3.1 Hz, 2H) 3.32 (s, 3H) 5.31 - 5.38 (m, 1H) 6.23 6.30 (m, 2H) 6.48 - 6.53 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : pas de LC/MS. LC-MS: m / z (M + H) + : no LC / MS.
Préparation 264 : 5-bromo-7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine 500 mg de 7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 263) (2,59 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 25 mL de DCM. 910 mg de pyridinium bromure perbromure (2,85 mmol; 1,10 éq) ont été additionnés et le milieu a été agité 2 h à TA. Le milieu réactionnel a été quenché par addition d'une solution saturée de Na2S03 saturée. La phase aqueuse a été extraite deux fois par du DCM. Les phases organiques ont été lavées par de l'eau, puis séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 5% à 10% pour donner 335 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore. Rdt : 41%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.99 (d, 7=3.4 Hz, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 5.17 (t, 7=3.4 Hz, 1 H) 6.34 (d, 7=2.7 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=2.7 Hz, 1 H). Preparation 264: 5-Bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine 500 mg of 7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4 Benzoxazine (Preparation 263) (2.59 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 25 mL of DCM. 910 mg of pyridinium bromide perbromide (2.85 mmol, 1.10 eq) were added and the medium was stirred for 2 hours at RT. The reaction medium was quenched by the addition of a saturated solution of saturated Na 2 SO 3 . The aqueous phase was extracted twice with DCM. The organic phases were washed with water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 5% to 10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 335 mg of the title compound as a colorless oil. Yield: 41%. H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.23 (s, 6H) 2.99 (d, 7 = 3.4 Hz, 2H) 3.63 (s, 3H) 5.17 (t, 7 = 3.4 Hz, 1H) 6.34 (d, 7 = 2.7 Hz, 1H) 6.61 (d, 7 = 2.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 272. Préparation 265 : l-r3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 272. Preparation 265: 1- [3- (7-Methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) Methyl phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 264) pour donner 205 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme jaune et utilisé directement dans l'étape suivante sans purification.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 264) to give 205 mg. of the title compound as a yellow gum and used directly in the next step without purification.
Rdt : 73%. Yield: 73%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 383. LC-MS: m / z (M + H) + : 383.
Exemple 193 : l-r3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 193: Sodium 1-r3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
200 mg de l-[3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 265) (0,52 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 2 mL de THF, une solution de 18 mg de NaOH (0,47 mmol; 0,90 éq) dans 1 mL d'eau a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 2h. Le THF a été éliminé par concentration du milieu réactionnel sous vide, puis de l'eau a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite à l'éther éthylique pour éliminer l'ester résiduel puis la phase aqueuse a été lyophilisée pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  200 mg of methyl 1- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 265) (0) 52 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 2 mL of THF, a solution of 18 mg NaOH (0.47 mmol, 0.90 eq) in 1 mL of water was added. The reaction medium was stirred at RT for 2 h. THF was removed by concentrating the reaction medium under vacuum, and then water was added. The aqueous phase was extracted with ethyl ether to remove the residual ester and then the aqueous phase was lyophilized to give 120 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
Préparation 266 : propanoate de 3-isopropylphényle Preparation 266: 3-isopropylphenylpropanoate
1 g de 3-isopropylphénol (7,34 mmol; 1,00 éq) a été dissous dans 5 mL de CHC13 et 2,43 mL de DIPEA (0,01 mol; 2,00 éq). 0,96 mL de chlorure de propionyle (11 mmol; 1,50 éq) ont été ajoutés lentement et le mélange a été agité à TA pendant 2h. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et extrait par du DCM. La phase organique a été lavée par une solution d'HCl IN, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant 100% cyclohexane pour donner 990 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. 1 g of 3-isopropyl phenol (7.34 mmol; 1.00 equiv) was dissolved in 5 mL of CHC1 3 and 2.43 mL of DIPEA (0.01 mol; 2.00 eq). 0.96 mL of propionyl chloride (11 mmol, 1.50 eq) was added slowly and the mixture was stirred at RT for 2h. The reaction medium was diluted with water and extracted with DCM. The organic phase was washed with 1N HCl solution, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 100% cyclohexane eluent to give 990 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 70%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.13 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.19 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.58 (q, 7=7.4 Hz, 2 H) 2.90 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.92 (ddd, 7=7.8, 2.2, 1.0 Hz, 1 H) 6.98 (t, 7=2.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). Yield: 70%. H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.13 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.19 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.58 (q, 7 = 7.4 Hz, 2H) 2.90 (hept , 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.92 (ddd, 7 = 7.8, 2.2, 1.0 Hz, 1H) 6.98 (t, 7 = 2.2 Hz, 1H) 7.10 - 7.17 (m, 1H) 7.31 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : non détecté. LC-MS: m / z (M + H) + : not detected.
Préparation 267 : l-(2-hvdroxy-4-isopropyl-phényl)propan-l-one Preparation 267: 1- (2-Hydroxy-4-isopropyl-phenyl) propan-1-one
A 659 mg d'AlCl3 (4,94 mmol; 0,97 éq) dans 5 mL d'o-dichlorobenzène ont été additionnés lentement 980 mg de (3-isopropylphényl) propanoate (préparation 266) (5,10 mmol; 1,00 éq) dans 3 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange a été chauffé à 100°C pendant 15h. Après refroidissement, le milieu a été versé sur une solution d'HCl IN, puis extrait deux fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure puis séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant 100% cyclohexane pour donner 720 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore. To 659 mg of AlCl 3 (4.94 mmol, 0.97 eq) in 5 mL of o-dichlorobenzene was slowly added 980 mg of (3-isopropylphenyl) propanoate (preparation 266) (5.10 mmol; , 00 eq) in 3 mL of o-dichlorobenzene. The mixture was heated at 100 ° C for 15h. After cooling, the medium was poured into 1N HCl solution and then extracted twice with diethyl ether. The organic phases were washed with brine then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 100% cyclohexane eluent to give 720 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.09 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.19 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.88 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.08 (q, 7=7.4 Hz, 2 H) 6.81 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=8.5 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.09 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.19 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.88 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.08 (q , 7 = 7.4 Hz, 2H) 6.81 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 8.5, 1.8 Hz, 1H) 7.84 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 193. LC-MS: m / z (M + H) + : 193.
Préparation 268 : 5-isopropyl-2-propyl-phenol Preparation 268: 5-Isopropyl-2-propyl-phenol
0,62 g de l-(2-hydroxy-4-isopropyl-phényl)propan-l-one (préparation 267) (3,22 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 10 mL de DCM et 2,4 mL d'acide trifluoroacétique (32,25 mmol; 10,00 éq). 1,55 mL d'Et3SiH (9,67 mmol; 3,00 éq) ont été additionnés lentement et le mélange a été agité 2h à TA puis 2h au reflux. 1,55 mL supplémentaires d'Et3SiH (9,67 mmol; 3,00 éq) ont été ajoutés et le milieu a été chauffé au reflux pendant une nuit. La réaction n'évoluant pas, le milieu a été concentré sous vide puis dissous dans 3 mL d'acide trifluoroacétique, 3 mL d'Et3SiH (19,34 mmol ; 6,00 éq.) ont été additionnés et le milieu a été chauffé à 80°C pendant 3h. Le milieu a été dilué dans du DCM et neutralisé par ajout d'une solution de NaHC03 jusqu'à pH basique. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% pour donner 430 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore. 0.62 g of 1- (2-hydroxy-4-isopropyl-phenyl) propan-1-one (preparation 267) (3.22 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 10 mL of DCM and 2.4 mL of trifluoroacetic acid (32.25 mmol, 10.00 eq). 1.55 ml of Et 3 SiH (9.67 mmol, 3.00 eq) were added slowly and the mixture was stirred for 2 h at RT and then 2 h at reflux. An additional 1.55 mL of Et 3 SiH (9.67 mmol, 3.00 eq) was added and the medium was refluxed overnight. As the reaction did not evolve, the medium was concentrated under vacuum and then dissolved in 3 ml of trifluoroacetic acid, 3 ml of Et 3 SiH (19.34 mmol, 6.00 eq) were added and the medium heated at 80 ° C for 3h. The medium was diluted in DCM and neutralized by addition of a solution of NaHCO 3 to basic pH. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 430 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 75% H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.88 (t, 7=8.1 Hz,3 H) 1.14 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.42 - 1.58 (m, 2 H) 2.36- - 2.44 (m, 2 H) 2.73 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 6.57 (dd, 7=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 9.00 (se, 1 H). Yield: 75% 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.88 (t, 7 = 8.1 Hz, 3H) 1.14 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.42 - 1.58 (m, 2H) 2.36 - - 2.44 (m , 2H) 2.73 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 6.57 (dd, 7 = 7.6, 1.8 Hz, 1H) 6.63 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.92 (d, 7 = 7.6 Hz , 1H) 9.00 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 179. LC-MS: m / z (M + H) + : 179.
Préparation 269 : (5-isopropyl-2-propyl-phényl) trifluorométhanesulfonate Preparation 269: (5-Isopropyl-2-propyl-phenyl) trifluoromethanesulfonate
430 mg de 5-isopropyl-2-propyl-phenol (préparation 268) (2,41 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 3 mL de DCM et 0,39 mL de pyridine (4,82 mmol; 2,00 éq). Le mélange a été refroidi à 0°C et 0,48 mL d'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique (2,89 mmol; 1,20 éq) en solution dans 2 mL de DCM ont été additionnés au goutte à goutte. Le milieu a été agité 3h à 0°C. Après dilution au DCM, la phase organique a été lavée par une solution d'HCl IN jusqu'à pH acide, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 630 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. 430 mg of 5-isopropyl-2-propyl-phenol (Preparation 268) (2.41 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 3 mL of DCM and 0.39 mL of pyridine (4.82 mmol; 00 eq). The mixture was cooled to 0 ° C and 0.48 mL of trifluoromethanesulfonic acid anhydride (2.89 mmol, 1.20 eq) dissolved in 2 mL of DCM was added dropwise. The medium was stirred for 3 h at 0 ° C. After dilution with DCM, the organic phase was washed with a solution of HCl until acidic pH, and then dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo to give 630 mg of the title compound as an oil yellow.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.71 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 0.99 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 2 H) 2.75 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.96 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=7.9, 1.7 Hz, 1 H) 7.20 (d, 7=7.9 Hz, 1 H). H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.71 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 0.99 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.31 - 1.47 (m, 2H) 2.35 - 2.44 (m, 2H) 2.75 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.96 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 7.13 (dd, 7 = 7.9, 1.7 Hz, 1H) 7.20 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H).
Préparation 270 : l-r3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 270: methyl 1-r3- (5-isopropyl-2-propyl-phenyl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de (5- isopropyl-2-propyl-phényl) trifluorométhanesulfonate (préparation 269) pour donner 130 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76, from (5-isopropyl-2-propyl-phenyl) trifluoromethanesulfonate (Preparation 269) to give 130 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 38%. Yield: 38%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.77 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.20 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 4 H) 3.89 (dd, 7=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.04 (dd, 7=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.29 - 6.34 (m, 1 H) 6.44 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.60 (dt, 7=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.77 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.20 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.35 - 1.50 (m, 2H) 2.41 - 2.48 (m , 2H) 2.80 - 2.92 (m, 1H) 3.57 - 3.70 (m, 4H) 3.89 (dd, 7 = 7.5, 5.9 Hz, 2H) 4.04 (dd, 7 = 8.4, 7.5 Hz, 2H) 6.29 - 6.34 (m, 1H) 6.44 (dd, 7 = 8.1, 2.3 Hz, 1H) 6.60 (dt, 7 = 7.6, 1.1 Hz, 1H) 6.97 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.14 (dd, 7 = 7.9, 1.8 Hz, 1H) 7.17 - 7.25 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 352. Exemple 194 : acide l-r3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl1azétidine-3- carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 352. Example 194: 1- [3- (5-Isopropyl-2-propyl-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(5- isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 270) pour donner 108 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [3- (5-isopropyl-2-propyl-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 270) to give 108 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
Exemple 195 : l-r3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl1azétidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium Example 195: 1- [3- (5-Isopropyl-2-propyl-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium
108 mg d'acide l-[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 194) (0,32 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 3 mL de THF. 41 mg de pipérazine (0,48 mmol; 1,50 éq) ont été ajoutés et le mélange a été agité 3 h à TA. Le THF a été éliminé sous vide et le résidu a été trituré dans 5 mL d'éther isopropylique. Le précipité formé a été filtré sur Whatman et lavé par deux fois par 3 mL d'éther isopropylique. Après séchage sous vide, 100 mg du composé du titre ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche. 108 mg of 1- [3- (5-isopropyl-2-propyl-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Example 194) (0.32 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 3 mL of THF. 41 mg of piperazine (0.48 mmol, 1.50 eq) was added and the mixture was stirred for 3 h at RT. THF was removed in vacuo and the residue was triturated in 5 mL of isopropyl ether. The precipitate formed was filtered on Whatman and washed twice with 3 ml of isopropyl ether. After drying under vacuum, 100 mg of the title compound was obtained as a white powder.
Rdt : 74 %. Yield: 74%.
Préparation 271 : l-(5-isopropyl-2-nitro-phénoxy)cvclobutanecarboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à partir de 5- isopropyl-2-nitrophénol et de 1-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle pour donner 1,65 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Preparation 271: Ethyl 1- (5-isopropyl-2-nitro-phenoxy) cyclobutanecarboxylate The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 245, starting with 5-isopropyl-2-nitrophenol and 1-bromocyclobutanecarboxylate. ethyl to give 1.65 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 47%. Yield: 47%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.08 (t, 7=7.1 Hz, 3 H) 1.15 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 2.92 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 4.16 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.41 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (dd, 7=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=8.4 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.08 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H) 1.15 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.86 - 2.05 (m, 2H) 2.36 - 2.48 (m , 2H) 2.66 - 2.81 (m, 2H) 2.92 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 4.16 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H) 6.41 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 7.03 (dd, 7 = 8.4, 1.7 Hz, 1H) 7.86 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 308. Préparation 272 : 7-isopropylspiror4H-l,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane1-3-oneLC-MS: m / z (M + H) + : 308. Preparation 272: 7-Isopropylspiror4H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à partir de l-(5- isopropyl-2-nitro-phenoxy)cyclobutanecarboxylate d'éthyle (préparation 271) pour donner 1,05 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 69 from ethyl 1- (5-isopropyl-2-nitro-phenoxy) cyclobutanecarboxylate (Preparation 271) to give 1.05 g of the title compound in the form of a white powder.
Rdt : 85%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.16 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.66 - 2.02 (m, 2 H) 2.11Yield: 85%. H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.16 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.66 - 2.02 (m, 2H) 2.11
- 2.27 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 6.73 - 6.89 (m, 3 H) 10.50 (se, NH). 2.27 (m, 2H) 2.40 - 2.48 (m, 2H) 2.80 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 6.73 - 6.89 (m, 3H) 10.50 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232. LC-MS: m / z (M + H) + : 232.
Préparation 273 : 7-isopropylspiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane1Preparation 273: 7-Isopropylspiror3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- isopropylspiro[4H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-3-one (préparation 272) pour donner 897 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-isopropylspiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -3-one (Preparation 272) to give 897 mg of the compound of the title in the form of a colorless oil.
Rdt : 91 %. Yield: 91%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.11 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.58 - 1.73 (m, 1 H) 1.74 H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.11 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.58 - 1.73 (m, 1H) 1.74
- 1.90 (m, 1 H) 1.93 - 2.15 (m, 4 H) 2.67 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.10 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.58 (se, NH) 6.44 - 6.49 (m, 1 H) 6.49 - 6.55 (m, 2 H). - 1.90 (m, 1H) 1.93 - 2.15 (m, 4H) 2.67 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.10 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 5.58 (se, NH) 6.44 - 6.49 (m, 1H) 6.49 - 6.55 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218. LC-MS: m / z (M + H) + : 218.
Préparation 274 : 5-bromo-7-isopropyl-spiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutanel Preparation 274: 5-Bromo-7-isopropyl-spiror-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 7- isopropylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine -2,1 '-cyclobutane] (préparation 273) pour donner 304 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 7-isopropylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine -2,1'-cyclobutane] (Preparation 273) to give 304 mg of the compound of the title in the form of a brown oil.
Rdt : 45%. Yield: 45%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.11 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 1.761H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.11 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.60 - 1.75 (m, 1H) 1.76
- 1.91 (m, 1 H) 1.93 - 2.18 (m, 4 H) 2.70 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.19 (d, 7=3.3 Hz, 2 H) 5.41 (se, NH) 6.58 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, 7=1.9 Hz, 1 H). - 1.91 (m, 1H) 1.93 - 2.18 (m, 4H) 2.70 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.19 (d, 7 = 3.3 Hz, 2H) 5.41 (se, NH) 6.58 (d , 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.83 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 296. LC-MS: m / z (M + H) + : 296.
Préparation 275 : l-r3-(7-isopropylspiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutane1-5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 275: Methyl 1-r3- (7-isopropylspiror3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-isopropyl-spiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane] (préparation 274) pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-isopropyl-spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] (Preparation 274). to give 170 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 60%. Yield: 60%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.14 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.56 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.14 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.56 - 1.73 (m, 1H) 1.73
- 1.89 (m, 1 H) 1.95 - 2.19 (m, 4 H) 2.71 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.09 (d, 7=3.1 Hz, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3H) 3.91 (dd, 7=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 4.85 (se, NH) 6.39 - 6.48 (m, 3 H) 6.55 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.75 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H). - 1.89 (m, 1H) 1.95 - 2.19 (m, 4H) 2.71 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.09 (d, 7 = 3.1 Hz, 2H) 3.56 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.91 (dd, 7 = 7.4, 6.0 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 4.85 (se, NH) 6.39 - 6.48 (m, 3H) 6.55 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.75 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.18 - 7.27 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407. LC-MS: m / z (M + H) + : 407.
Exemple 196 : l-r3-(7-isopropylspiror3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane1- 5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 196: Sodium 1-r3- (7-isopropylspiror3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- isopropylspiro[3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 -yl)phényl] azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 275) pour donner 119 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-isopropylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] -5- Methyl yl) phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 275) to give 119 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
Préparation 276 : 3-méthyl-3-r2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy1butan-2-one Preparation 276: 3-methyl-3-rn-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxybutan-2-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 226, à partir de 2- nitro-5-(trifluorométhyl)phénol et de 3-bromo-3-méthyl-2-butanone pour donner 386 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 226, from 2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenol and 3-bromo-3-methyl-2-butanone to give 386 mg of the title compound under form of an orange oil.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.52 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 7.20 (d, 7=1.2 Hz, 1 H) 7.63 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, 7=8.4, 1.2 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.52 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 7.20 (d, 7 = 1.2Hz, 1H) 7.63 (d, 7 = 8.4Hz, 1H) 8.12 (dd, 7 = 8.4, 1.2 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 292. LC-MS: m / z (M + H) + : 292.
Préparation 277 : 2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazinePreparation 277: 2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 148, à partir de 3- méthyl-3-[2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]butan-2-one (préparation 276) pour donner 284 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 148, from 3-methyl-3- [2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenoxy] butan-2-one (preparation 276) to give 284 mg of the compound of the title in the form of a colorless oil.
Rdt : 89%. Yield: 89%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.07 (s, 3 H) 1.09 (d, 7=6.5 Hz, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 3.15 (q, 7=6.5 Hz, 1 H) 6.53 (s, NH) 6.67 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=1.6 Hz, 1 H) 6.97 (dd, 7=8.2, 1.6 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.07 (s, 3H) 1.09 (d, 7 = 6.5 Hz, 3H) 1.27 (s, 3H) 3.15 (q, 7 = 6.5 Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 6.53 (s, NH) 6.67 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H) 6.97 (dd, 7 = 8.2, 1.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246. Préparation 278 : 5-bromo-2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 246. Preparation 278: 5-Bromo-2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 2,2,3- triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 277) pour donner 345 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 2,2,3-trimethyl-7- (trilluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 277) to give 345 mg. of the title compound as an orange oil.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.14 (s, 3H) 1.15 (d, 7=6.9 Hz, 3H) 1.27 (s, 3 H) 3.27 (qd, 7=6.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.06 (se, 1 H) 6.95 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.14 (s, 3H) 1.15 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H) 1.27 (s, 3H) 3.27 (qd, 7 = 6.9, 2.1 Hz, 1H) 6.06 (se, 1H) 6.95 (d, 7 = 2.0Hz, 1H) 7.31 (d, 7 = 2.0Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Préparation 279 : l-r3-r2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 279: Methyl 1-r3-r2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de 5- bromo-2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 278) pour donner 198 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76, from 5-bromo-2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 278) to give 198 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 44%. Yield: 44%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.05 (d, 7=6.4 Hz, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 5.41 (se, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 2 H) 6.79 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 6.85 - 6.88 (m, 1 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 7.28 (dd, 7=8.8, 7.7 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.05 (d, 7 = 6.4 Hz, 3H) 1.17 (s, 3H) 1.28 (s, 3H) 3.11 - 3.22 (m, 1H) 3.57 - 3.71 ( m, 4H) 3.89 - 3.98 (m, 2H) 4.02 - 4.12 (m, 2H) 5.41 (se, 1H) 6.44 - 6.52 (m, 2H) 6.79 (d, 7 = 7.7 Hz, 1H) 6.85 - 6.88 (m, 1H) 6.89 - 6.92 (m, 1H) 7.28 (dd, 7 = 8.8, 7.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 197 : acide l-r3-r2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 197: 1-R3-R2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3- [2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 279) pour donner 124 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin). Methyl 5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 279) to give 124 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 85%. Préparation 280 : 2-bromo-N-r2-hvdroxy-4-(trifluorométhyl)phényl1-3-méthyl- butanamide Yield: 85%. Preparation 280: 2-bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl-3-methylbutanamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 82, à partir de 2- hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et du chlorure de l' acide 2-bromo-3-méthyl- butanoïque pour donner 2,71 g du composé du titre sous la forme d'une poudre beige. Rdt : 78%.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 82, from 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline and 2-bromo-3-methyl-butanoic acid chloride to give 2.71 g of composed of the title in the form of a beige powder. Yield: 78%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.19 (m, 1 H) 4.83 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.14-7.17 (m, 2 H) 8.19 (d, 7=9.0 Hz, 1 H) 9.72 (s, OH) 10.76 (se, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 2.19 (m, 1H) 4.83 (d, 7 = 8.4) Hz, 1H) 7.14-7.17 (m, 2H) 8.19 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H) 9.72 (s, OH) 10.76 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 340. LC-MS: m / z (M + H) + : 340.
Préparation 281 : 2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 281: 2-Isopropyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 68 à 80°C pendant 2h, à partir de 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl]-3-méthyl-butanamide (préparation 280) pour donner 1 ,9 g du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 68 at 80 ° C for 2h, from 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-methylbutanamide (Preparation 280). ) to give 1.9 g of the title compound as a beige powder.
Rdt : 85%. Yield: 85%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.94 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.03 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 4.49 (d, 7=5.3 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 11.03 (se, NH).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.94 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.03 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 2.12 - 2.27 (m, 1H) 4.49 (d, 7 = 5.3 Hz, 1H) 6.99 - 7.07 (m, 1H) 7.25 - 7.34 (m, 2H) 11.03 (se, NH).
LC-MS : m/z (M-H)" : 258. LC-MS: m / z (MH) ": 258.
Préparation 282 : 2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazinePreparation 282: 2-Isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 2- isopropyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 281) pour donner 1 ,72 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 281) to give 1.72 g of the compound title in the form of a pale yellow oil.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.95 (d, 7=6.9 Hz, 3 H) 1.02 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.75 - 1.92 (m, 1 H) 3.07 (dd, 7=12.1 , 8.3 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.66 (td, 7=7.6, 2.5 Hz, 1 H) 6.51 (d, 7=3.0 Hz, NH) 6.66 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 0.95 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H) 1.02 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.75 - 1.92 (m, 1H) 3.07 (dd , 7 = 12.1, 8.3 Hz, 1H) 3.35 - 3.42 (m, 1H) 3.66 (td, 7 = 7.6, 2.5 Hz, 1H) 6.51 (d, 7 = 3.0 Hz, NH) 6.66 (d, 7) = 8.3 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.94 - 7.01 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246. Préparation 283 : 5-bromo-2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4- benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 246. Preparation 283: 5-bromo-2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 2- isopropyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 282) pour donner 597 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 2-isopropyl-7- (trilluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 282) to give 597 mg of the compound title in the form of a pale yellow oil.
Rdt : 82%. Yield: 82%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.96 (d, 7=6.9 Hz, 3 H) 1.02 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.77 - 1.93 (m, 1 H) 3.13 (dd, 7=12.4, 8.6 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, 7=12.4, 4.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 6.31 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.31 (dd, 7=2.1, 0.7 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.96 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H) 1.02 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.77 - 1.93 (m, 1H) 3.13 (dd, 7) = 12.4, 8.6 Hz, 1H) 3.48 (ddd, 7 = 12.4, 4.0, 2.6 Hz, 1H) 3.63 - 3.73 (m, 1H) 6.31 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H) 6.98 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.31 (dd, 7 = 2.1, 0.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Préparation 284 : l-r3-r2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 284: Methyl 1-r3-r2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de 5- bromo-2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 283) pour donner 509 mg du composé du titre sous la forme d'une résine orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 76, from 5-bromo-2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 283) to give 509 mg of the title compound as an orange resin.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.94 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.03 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 3.02 (dd, 7=12.1, 8.7 Hz, 1 H) 3.30 - 3.42 (m, 1 H) 3.58 - 3.75 (m, 5 H) 3.88 - 3.97 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 5.65 (d, 7=2.8 Hz, NH) 6.43 - 6.51 (m, 2 H) 6.73 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 6.93 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.27 (t, 7=7.8 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.94 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.03 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.77 - 1.91 (m, 1H) 3.02 (dd, 7 = 12.1, 8.7 Hz, 1H) 3.30 - 3.42 (m, 1H) 3.58 - 3.75 (m, 5H) 3.88 - 3.97 (m, 2H) 4.02 - 4.11 (m, 2H) 5.65 (d, 7 = 2.8 Hz, NH) 6.43 - 6.51 (m, 2H) 6.73 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 6.83 - 6.87 (m, 1H) 6.93 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.27 (t , 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 198 : acide l-r3-r2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-l,4- benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 198: 1-R3-R2-Isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 284) pour donner 146 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5- Methyl yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 284) to give 146 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 70%. Préparation 285 : 8-bromo-6-isopropyl-l,2,3,4-tétrahvdroquinoline Yield: 70%. Preparation 285: 8-Bromo-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 6- isopropyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 136 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline to give 136 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 47%. Yield: 47%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.16 (d, 7=7.4 Hz, 6 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.65 - 2.81 (m, 3 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 4.29 (se, NH) 6.76 (d, 7=1.2 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.16 (d, 7 = 7.4 Hz, 6H) 1.86 - 1.98 (m, 2H) 2.65 - 2.81 (m, 3H) 3.31 - 3.40 (m, 2H) H) 4.29 (se, NH) 6.76 (d, 7 = 1.2 Hz, 1H) 7.08 - 7.12 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 254. LC-MS: m / z (M + H) + : 254.
Préparation 286 : l-r3-(6-isopropyl-l,2,3,4-tetrahvdroquinolin-8- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 286: methyl 1-r3- (6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahyroquinolin-8-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 8- bromo-6-isopropyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoline (préparation 285) pour donner 114 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune pâle.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 89, starting from 8-bromo-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Preparation 285) to give 114 mg of the title compound as the title compound. a pale yellow resin.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.22 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.71 - 2.87 (m, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.48 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.01 - 4.17 (m, 4 H) 6.44 (dd, 7=8.1, 2.4Hz, 1 H) 6.52 (t, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.22 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.88 - 2.01 (m, 2H) 2.71 - 2.87 (m, 3H) 3.17 - 3.26 (m, 2H) H) 3.48 - 3.62 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.01 - 4.17 (m, 4H) 6.44 (dd, 7 = 8.1, 2.4Hz, 1H) 6.52 (t, 7 = 1.8 Hz, m.p. 1H) 6.77 - 6.86 (m, 3H) 7.23 - 7.31 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 365. LC-MS: m / z (M + H) + : 365.
Exemple 199 : acide l-r3-(6-isopropyl-l,2,3,4-tétrahvdroquinolin-8- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 199: 1- (3- (6-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(6- isopropyl-l,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 286) pour donner 34 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 32%. Préparation 287 : 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (Preparation 286) to give 34 mg of the title compound as a white solid. Yield: 32%. Preparation 287: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one
5 mL de 3-isopropylphénol (36,53 mmol; 1,00 éq) et 3,66 g d'acide 3,3- diméthylacrylique (36,56 mmol; 1,00 éq) dans 35 g d'acide polyphosphorique ont été agités à 90°C pendant 24h. Le milieu a été dilué dans 150 mL d'eau et agité à 50°C pendant 2h. Après refroidissement, le milieu a été extrait par 150 mL d'AcOEt. La phase organique a été lavée par 150 mL d'une solution de NaOH IN, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / DCM 50% pour donner 2.53 g du composé du titre sous forme de cristaux jaunes. 5 ml of 3-isopropylphenol (36.53 mmol, 1.00 eq) and 3.66 g of 3,3-dimethylacrylic acid (36.56 mmol, 1.00 eq) in 35 g of polyphosphoric acid were stirred at 90 ° C for 24 hours. The medium was diluted in 150 mL of water and stirred at 50 ° C for 2h. After cooling, the medium was extracted with 150 mL of AcOEt. The sentence The organic layer was washed with 150 ml of 1 N NaOH solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 50% cyclohexane / DCM eluent to give 2.53 g of the title compound as yellow crystals.
Rdt : 30%. Yield: 30%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (d, 7=7.0 Hz, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 2.74 (s, 2 H) 2.88 (hept, 7=7.0 Hz, 1 H) 6.83 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 6.91 (dd, 7=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 7.64 (d, 7=8.1 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.19 (d, 7 = 7.0 Hz, 6H) 1.38 (s, 6H) 2.74 (s, 2H) 2.88 (hept, 7 = 7.0 Hz, 1H) 6.83 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 6.91 (dd, 7 = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 7.64 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 219. LC-MS: m / z (M + H) + : 219.
Pf : 40-42°C. Mp: 40-42 ° C.
Préparation 288: 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime Preparation 288: 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one oxime
836 mg de 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one (préparation 287) (3,83 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 10 mL d'EtOH. 1,06 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (15,25 mmol; 3,98 éq) ont été additionnés et le milieu a été chauffé au reflux pendant 4h. Le mélange a été filtré et le solide a été lavé trois fois à l'EtOH. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 518 mg du composé du titre (mélange cis /trans) sous forme d'une poudre jaune.  836 mg of 7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one (Preparation 287) (3.83 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 10 mL of EtOH. 1.06 g of hydroxylamine hydrochloride (15.25 mmol, 3.98 eq) was added and the mixture was refluxed for 4h. The mixture was filtered and the solid was washed three times with EtOH. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0-10% cyclohexane / AcOEt eluent to give 518 mg of the title compound (cis / trans mixture) as a yellow powder.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.17 (d, 7=7.6 Hz, 6 H) 1.29 (s, 6 H) 2.74 (s, 2 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 6.69 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 6.79 (dd, 7=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.65 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 11.06 (se, 1H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.17 (d, 7 = 7.6 Hz, 6H) 1.29 (s, 6H) 2.74 (s, 2H) 2.76 - 2.87 (m, 1H) 6.69 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 6.79 (dd, 7 = 8.2, 1.7 Hz, 1H) 7.65 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 11.06 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234. LC-MS: m / z (M + H) + : 234.
Préparation 289 : 8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepine Preparation 289: 8-Isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine
513 mg de 7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime (préparation 288) (2,20 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 5 mL de DCM sous argon et la solution a été refroidie à 0°C. 10,5 mL d'une solution de DIBAL dans le toluène (1,20 mol/1; 12,60 mmol; 5,73 éq) a été ajoutée au goutte à goutte pendant 20 min et le milieu a été agité à 0°C pendant 3h. Le milieu réactionnel a été quenché à 0°C par addition lente de 2,6 mL de MeOH. 2,6 mL d'eau et 10 mL d'H2S04 aqueux à 20% ont été ajoutés et l'agitation poursuivie à TA pendant 20 min. Une solution aqueuse concentrée de NaOH a été ajoutée jusqu'à pH 9 puis le milieu a été dilué dans 50 mL d'eau. Ce mélange a été extrait par 2 fois 50 mL d' AcOEt. Les phase organiques ont été séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 293 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. 513 mg of 7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one oxime (Preparation 288) (2.20 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 5 mL of DCM under argon and the solution was cooled. at 0 ° C. 10.5 ml of a solution of DIBAL in toluene (1.20 mol / l, 12.60 mmol, 5.73 eq) was added dropwise for 20 min and the medium was stirred at 0 °. C for 3h. The reaction medium was quenched at 0 ° C. by slow addition of 2.6 ml of MeOH. 2.6 mL of water and 10 mL of 20% aqueous H 2 SO 4 were added and stirring continued at RT for 20 min. A concentrated aqueous solution of NaOH was added until pH 9 and then the medium was diluted with 50 mL of water. This mixture was extracted twice with 50 mL of AcOEt. The organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / AcOEt eluent of 0 to 10% to give 293 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 60%. Yield: 60%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.23 (s, 6 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 2.69 (hept, =6.9 Hz, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 5.10 (t, =4.0 Hz, NH) 6.55 (d, =2.0 Hz, 1 H) 6.58 (d, =7.9 Hz, 1 H) 6.65 (dd, =7.9, 2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 1.23 (s, 6H) 1.75 - 1.84 (m, 2H) 2.69 (hept, = 6.9 Hz, 1H ) 3.04 - 3.14 (m, 2H) 5.10 (t, = 4.0 Hz, NH) 6.55 (d, = 2.0 Hz, 1H) 6.58 (d, = 7.9 Hz, 1H) 6.65 (dd, = 7.9, 2.0) Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220. LC-MS: m / z (M + H) + : 220.
Préparation 290 : 6-bromo-8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5- benzoxazepine Preparation 290: 6-Bromo-8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 8- isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine (préparation 289) pour donner 87 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 75, starting from 8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (Preparation 289) to give 87 mg of the compound of the title in the form of a brown oil.
Rdt : 24%. Yield: 24%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.11 (d, =6.9 Hz, 6 H) 1.26 (s, 6 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 2.70 (hept, =7.0 Hz, 1 H) 3.33 - 3.37 (m, 2 H) 4.80 (t, =4.3 Hz, NH) 6.59 (d, =2.1 Hz, 1 H) 7.00 (d, =2.1 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.11 (d, = 6.9 Hz, 6H) 1.26 (s, 6H) 1.81 - 1.89 (m, 2H) 2.70 (hept, = 7.0 Hz, 1H) 3.33 - 3.37 (m, 2H) 4.80 (t, = 4.3 Hz, NH) 6.59 (d, = 2.1 Hz, 1H) 7.00 (d, = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298. LC-MS: m / z (M + H) + : 298.
Préparation 291 : l-r3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepin- 6-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 291: Methyl 1- (3-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 6- bromo-8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine (préparation 290) pour donner 65 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 6-bromo-8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (Preparation 290) to give 65 mg of the title compound as a yellow resin.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.14 (d, =6.9 Hz, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 2.73 (hept, =6.9 Hz, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 4 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 4.11 (t, =3.9 Hz, 1 H) 6.32 - 6.38 (m, 1 H) 6.45 (dd, =8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.58 - 6.68 (m, 3 H) 7.25 (t, =8.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.14 (d, = 6.9 Hz, 6H) 1.27 (s, 6H) 1.76 - 1.85 (m, 2H) 2.73 (hept, = 6.9 Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 3.08 - 3.17 (m, 2H) 3.57 - 3.70 (m, 4H) 3.87 - 3.95 (m, 2H) 4.01 - 4.09 (m, 2H) 4.11 (t, = 3.9 Hz, 1H) 6.32 - 6.38 (m, 1H) 6.45 (dd, = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 6.58 - 6.68 (m, 3H) 7.25 (t, = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. Exemple 200 : acide l-r3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5- benzoxazepin-6-yl)phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 409. Example 200: 1- (3- (8-Isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(8- isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 291) pour donner 34 mg du composé du titre sous la forme d'un solide amorphe blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6- Methyl yl) phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 291) to give 34 mg of the title compound as a white amorphous solid.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
Préparation 292 : 8-bromo-6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahvdroquinoline Preparation 292: 8-Bromo-6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 6- (trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 227 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline to give 227 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 82%. Yield: 82%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.79 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 4.78 (se, NH) 7.12 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.85 - 2.00 (m, 2H) 2.79 (t, 7 = 6.4 Hz, 2H) 3.38 - 3.49 (m, 2H) 4.78 (se, NH) 7.12 (s, 1H) 7.47 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 280. LC-MS: m / z (M + H) + : 280.
Préparation 293 : l-r3-r6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahvdroquinolin-8- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 293: methyl 1-r3-r6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 8- bromo-6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tetrahydroquinoline (préparation 292) pour donner 163 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting from 8-bromo-6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Preparation 292) to give 163 mg of the title compound under form of a colorless resin.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.18 (m, 4 H) 4.45 (se, NH) 6.40 - 6.50 (m, 2 H) 6.77 (dt, 7=7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 391. H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.87 - 1.99 (m, 2H) 2.77 - 2.87 (m, 2H) 3.23 - 3.32 (m, 2H) 3.50 - 3.64 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.01 - 4.18 (m, 4H) 4.45 (se, NH) 6.40 - 6.50 (m, 2H) 6.77 (dt, 7 = 7.4, 1.2Hz, 1H) 7.10 - 7.18 (m, m.p. 2H) 7.24 - 7.33 (m, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 391.
Exemple 201 : acide l-r3-r6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahvdroquinolin-8- yllphénvHazétidine-3-carboxylique Example 201: 1- (3-R6- (Trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[6- (trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 293) pour donner 142 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 92%. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl] phenyl] azetidine-3- Methyl carboxylate (Preparation 293) to give 142 mg of the title compound as a yellow solid. Yield: 92%.
Préparation 294 : 2-amino-6-bromo-4-(trifluorométhyl)phénol Preparation 294: 2-amino-6-bromo-4- (trifluoromethyl) phenol
1,2 g de 2-bromo-6-nitro-4-(trifluorométhyl)phénol (4,20 mmol; 1,00 éq) et 4,73 g de SnCl2.H20 ont été dissous dans 120 mL de THF et 120 mL d'eau. Le milieu a été chauffé lh à 80°C. Après refroidissement, une solution saturée de NaHC03 et de l'AcOEt ont été ajoutés. Le mélange a été filtré. Le filtrat a été décanté et la phase organique a été lavée à l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 1 g du composé du titre sous la forme d'une huile. Ce composé est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. 1.2 g of 2-bromo-6-nitro-4- (trifluoromethyl) phenol (4.20 mmol, 1.00 eq) and 4.73 g of SnCl 2 .H 2 O were dissolved in 120 mL of THF. and 120 mL of water. The medium was heated at 80 ° C. After cooling, a saturated solution of NaHCO 3 and AcOEt were added. The mixture was filtered. The filtrate was decanted and the organic layer was washed with water, dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo to give 1 g of the title compound as an oil. This compound is used in the next step without further purification.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256 LC-MS: m / z (M + H) + : 256
Préparation 295 : 2-bromo-N-r3-bromo-2-hvdroxy-5-(trifluorométhyl)phényl1-2- méthyl-propanamide Preparation 295: 2-Bromo-N-r3-bromo-2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl-2-methyl-propanamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 82, à partir de 2- amino-6-bromo-4-(trifluorométhyl)phénol (préparation 294) et de bromure de l'acide 2- bromo-2-méthyl-propanoïque pour donner 960 mg d'un mélange contenant 35% du composé du titre. Le mélange a été engagé directement dans l'étape suivante.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 82, starting with 2-amino-6-bromo-4- (trifluoromethyl) phenol (Preparation 294) and 2-Bromo-2-methyl-bromide. propanoic to give 960 mg of a mixture containing 35% of the title compound. The mixture was engaged directly in the next step.
Préparation 296 : 8-bromo-3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-2- one Preparation 296: 8-Bromo-3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-2-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-N-[3-bromo-2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényl]-2-méthyl-propanamide (préparation 295) pour donner 175 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, from 2-bromo-N- [3-bromo-2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methyl-propanamide (Preparation 295) to give 175 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 24%. Yield: 24%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 7.17 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.61 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 11.06 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.47 (s, 6H) 7.17 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.61 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 11.06 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. Préparation 297 : 8-bromo-3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihvdro-l,4- benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 324. Preparation 297: 8-bromo-3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 8- bromo-3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-2-one (préparation 296) pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting from 8-bromo-3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-2-one (Preparation 296) to give 100 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 3.09 (d, 7=2.6 Hz, 2 H) 6.64 (se, NH) 6.88 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.02 (d, 7=2.1 Hz, 1 H).  1H NMR (300MHz, DMSO-1) δ ppm 1.28 (s, 6H) 3.09 (d, 7 = 2.6Hz, 2H) 6.64 (se, NH) 6.88 (d, 7 = 2.1Hz, 1H) 7.02 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310. LC-MS: m / z (M + H) + : 310.
Préparation 298 : l-r3-r2,2-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-l,4- benzoxazin-8-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 298: Methyl-1- (3-r 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 8- bromo-3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 297) pour donner 48 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 89, starting from 8-bromo-3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 297) to give 48 mg of the title compound as an oil.
Rdt : 33%. Yield: 33%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.08 (d, 7=2.3 Hz, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 4 H) 3.84 - 3.94 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=8.6, 7.6 Hz, 2 H) 6.39 - 6.47 (m, 2 H) 6.59 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.77 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.82 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.87 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.26 (s, 6H) 3.08 (d, 7 = 2.3 Hz, 2H) 3.59 - 3.71 (m, 4H) 3.84 - 3.94 (m, 2H) 4.06 ( dd, 7 = 8.6, 7.6 Hz, 2H) 6.39 - 6.47 (m, 2H) 6.59 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.77 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.82 (d, 7) = 7.9 Hz, 1H) 6.87 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.21 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 202 : acide l-r3-r2.2-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-3.4-dihvdro-1.4- benzoxazin-8-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 202: 1- [3- [2,2-Dimethyl-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-8-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 298) pour donner 28 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8- Methyl yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 298) to give 28 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
Préparation 299 : 4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spirori,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutanel -3- one Preparation 299: 4-methyl-7- (trifluoromethyl) spirori, 4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutanel-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à partir de (trifluorométhyl)spiro[4H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -3 -one (préparation 69) , utilisant 7,4 éq. de iodure de méthyle, pour donner 125 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 73, starting from (trifluoromethyl) spiro [4H-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] -3 -one (preparation 69), using 7.4 eq. methyl iodide, to give 125 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 69%. Yield: 69%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.69 - 2.03 (m, 3 H) 2.19 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 - 2.58 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 7.33 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.45 (dd, 7=8.4, 1.8 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.69 - 2.03 (m, 3H) 2.19 - 2.34 (m, 2H) 2.44 - 2.58 (m, 1H) 3.33 (s, 3H) 7.33 (d, 7) = 8.4 Hz, 1H) 7.39 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.45 (dd, 7 = 8.4, 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 272. LC-MS: m / z (M + H) + : 272.
Préparation 300 : 4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutanel Preparation 300: 4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiror-3H-1,4-benzoxazin-2-cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 4- méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-3-one (préparation 299) pour donner 66 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiro [1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutan] -3-one (Preparation 299) to give 66 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.61 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 2.15 (m, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.21 (s, 2 H) 6.62 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.00 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.07 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.61 - 1.80 (m, 1H) 1.87 - 2.15 (m, 3H) 2.21 - 2.37 (m, 2H) 2.97 (s, 3H) 3.21 (s , 2H) 6.62 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.00 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.07 (dd, 7 = 8.3, 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258. Préparation 301 : 5-bromo-4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiror3H-l,4-benzoxazine- 2,1 '-cyclobutanel LC-MS: m / z (M + H) + : 258. Preparation 301: 5-Bromo-4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiror-3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 4- méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane] (préparation 300) pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] (Preparation 300) to give 60 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 1 H) 1.92 - 2.08 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 3.28 (s, 2 H) 7.03 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.33 (d, 7=1.9 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 336. Préparation 302 : l-r3-r4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutane1-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 1H) 1.92 - 2.08 (m, 1H) 2.20 - 2.31 (m, 4H) 3.24 (s, 3H) 3.28 (s) , 2H) 7.03 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.33 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 336. Preparation 302: 1- (3-r4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiror-3H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane-5-yl] phenylazetidine Methyl-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à partir de 5- bromo-4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] (préparation 301) pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 76, starting with 5-bromo-4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] (Preparation 301) to give 60 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 75%.  Yield: 75%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.64 - 1.83 (m, 1 H) 1.88 - 2.04 (m, 1 H) 2.10 - 2.37 (m, 4 H) 2.52 (s, 3 H) 3.26 (s, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 4 H) 6.42 (dd, 7=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.84 (dt, 7=7.6, 1.2 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.64 - 1.83 (m, 1H) 1.88 - 2.04 (m, 1H) 2.10 - 2.37 (m, 4H) 2.52 (s, 3H) 3.26 (s) , 2H) 3.50 - 3.63 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.01 - 4.16 (m, 4H) 6.42 (dd, 7 = 8.1, 2.3Hz, 1H) 6.51 (t, 7 = 1.9) Hz, 1H) 6.84 (dt, 7 = 7.6, 1.2 Hz, 1H) 6.96 - 7.03 (m, 2H) 7.18 - 7.27 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447. Exemple 203 : l-r3-r4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiror3H-l,4-benzoxazine-2J'- cyclobutane1-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium LC-MS: m / z (M + H) + : 447. Example 203: 1- (3-R) -methyl-7- (trifluoromethyl) spiror-3H-1,4-benzoxazine-2H-cyclobutane-5-yl] phenylazetidine-3 sodium carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-[4- méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 302) pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- [4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2, 1-cyclobutane] Methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 302) to give 41 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
Préparation 303 : 6 tert-butyl-3,3-diméthyl-l,4-dihvdroquinolin-2-one Preparation 303: 6 tert-Butyl-3,3-dimethyl-1,4-dihydroquinolin-2-one
Le composé a été synthétisé selon le mode opératoire décrit par J.-H. Yan et coll. dans Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4945-4949.  The compound was synthesized according to the procedure described by J.-H. Yan et al. in Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4945-4949.
Préparation 304 : 6-tert-butyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-quinoline Preparation 304: 6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 6 tert- butyl-3,3-diméthyl-l,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 303), pour donner 36 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 6 tert-butyl-3,3-dimethyl-1,4-dihydroquinolin-2-one (Preparation 303), to give 36 mg of the title compound in the form of a white powder.
Rdt : 23%. Yield: 23%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 1.17 (s, 9 H) 2.38 (s, 2 H) 2.76 (d, 7=2.3 Hz, 2 H) 5.50 (se, NH) 6.38 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.81 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.87 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.93 (s, 6H) 1.17 (s, 9H) 2.38 (s, 2H) 2.76 (d, 7 = 2.3 Hz, 2H) 5.50 (se, NH) 6.38 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 6.81 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.87 (dd, 7 = 8.3, 2.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218. Préparation 305 : 8-bromo-6-tert-butyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-guinoline LC-MS: m / z (M + H) + : 218. Preparation 305: 8-bromo-6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-guinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 6- tert-butyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 304), pour donner 18 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 264, from 6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 304), to give 18 mg of the compound of title in the form of a white powder.
Rdt : 47%. Yield: 47%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.92 (s, 6 H) 1.19 (s, 9 H) 2.45 (s, 2 H) 2.88 (d, =2.6 Hz, 2 H) 5.28 (se, NH) 6.88 (d, =2.1 Hz, 1 H) 7.14 (d, =2.1 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.92 (s, 6H) 1.19 (s, 9H) 2.45 (s, 2H) 2.88 (d, = 2.6 Hz, 2H) 5.28 (se, NH) 6.88 (d, = 2.1 Hz, 1H) 7.14 (d, = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 296. Préparation 306 : l-r3-(6-tert-butyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-quinolin-8- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 296. Preparation 306: 1- (3- (6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) Methyl phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 8- bromo-6-tert-butyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 301), pour donner 12 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 89, starting from 8-bromo-6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 301), to give 12 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 58%. Yield: 58%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 1.22 (s, 9 H) 2.46 (s, 2 H) 2.78 (s, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 4.63 (s, NH) 6.38 - 6.46 (m, 2 H) 6.71 (d, =7.8 Hz, 1 H) 6.77 (d, =2.5 Hz, 1 H) 6.85 (d, =2.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, =7.6 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.93 (s, 6H) 1.22 (s, 9H) 2.46 (s, 2H) 2.78 (s, 2H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 2H) s, 3H) 3.86 - 3.97 (m, 2H) 3.99 - 4.09 (m, 2H) 4.63 (s, NH) 6.38 - 6.46 (m, 2H) 6.71 (d, = 7.8 Hz, 1H) 6.77 (d, = 2.5Hz, 1H) 6.85 (d, = 2.0Hz, 1H) 7.23 (t, = 7.6Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407. LC-MS: m / z (M + H) + : 407.
Exemple 204 : l-r3-(6-tert-butyl-3.3-diméthyl-2.4-dihvdro-lH-quinolin-8- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 204: Sodium 1-r3- (6-tert-butyl-3.3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(6- tert-butyl-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydro- 1 H-quinolin-8 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 306), pour donner 8 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 306) to give 8 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 69%. Préparation 307 : l-(5-tert-butyl-2-nitro-phenoxy)cvclobutanecarboxylate d'éthyleYield: 69%. Preparation 307: ethyl 1- (5-tert-butyl-2-nitro-phenoxy) cyclobutanecarboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 68, pour donner 1,84 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 68, to give 1.84 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 56%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.07 (t, 7=7.1 Hz, 3 H) 1.23 (s, 9 H) 1.87 - 2.05 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 4.16 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.52 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.18 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.88 (d, 7=8.5 Hz, 1 H). Yield: 56%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.07 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H) 1.23 (s, 9H) 1.87 - 2.05 (m, 2H) 2.37 - 2.48 (m, 2H) 2.66 - 2.79 (m, 2H) 4.16 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H) 6.52 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.18 (dd, 7 = 8.5, 1.8 Hz, 1H) 7.88 (d, 7) = 8.5 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 322. LC-MS: m / z (M + H) + : 322.
Préparation 308 : 7-tert-butylspiror4H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane1-3-onePreparation 308: 7-tert-butylspiror4H-1,4-benzoxazine-2α-cyclobutane-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à partir de l-(5- tert-butyl-2-nitro-phenoxy)cyclobutanecarboxylate d'éthyle (préparation 307) pour donner 1,24 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 69, from ethyl 1- (5-tert-butyl-2-nitro-phenoxy) cyclobutanecarboxylate (Preparation 307) to give 1.24 g of the title compound in the form of a yellow oil.
Rdt : 98% Yield: 98%
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 1.68 - 1.95 (m, 2 H) 2.11 - 2.27 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 6.79 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 2 H) 10.50 (s, NH) LC-MS : m/z (M+H)+ : 246 Préparation 309 : 7-tert-butylspiror3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane11H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (s, 9H) 1.68 - 1.95 (m, 2H) 2.11 - 2.27 (m, 2H) 2.40 - 2.48 (m, 2H) 6.79 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 6.93 - 7.01 (m, 2H) 10.50 (s, NH) LC-MS: m / z (M + H) + : 246 Preparation 309: 7-tert-butylspiror3,4-dihydro -l, 4-benzoxazine-2,-cvclobutane1
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- tert-butylspiro[4H-l,4-benzoxazine-2,l '-cyclobutane] -3-one (préparation 308), pour donner 1,24 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-tert-butylspiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -3-one (Preparation 308), to give 1 24 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 1.61 - 1.89 (m, 2 H) 1.93 - 2.17 (m, 4 H) 3.10 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.59 (se, NH) 6.48 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.61 - 6.69 (m, 2 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 232. 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.18 (s, 9H) 1.61 - 1.89 (m, 2H) 1.93 - 2.17 (m, 4H) 3.10 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 5.59 (se, NH) 6.48 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 6.61 - 6.69 (m, 2H). LC-MS: m / z (M + H) + : 232.
Préparation 310 : 5-bromo-7-tert-butyl-spiror3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutanel Preparation 310: 5-Bromo-7-tert-butyl-spiror-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2α-cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 7- tert-butylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane] (préparation 309), pour donner 445 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 7-tert-butylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] (Preparation 309), to give 445. mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 81 %. Yield: 81%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.63 - 1.91 (m, 2 H) 1.94 - 2.18 (m, 4 H) 3.19 (d, 7=3.1 Hz, 2 H) 5.43 (se, NH) 6.71 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=2.1 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.19 (s, 9H) 1.63 - 1.91 (m, 2H) 1.94 - 2.18 (m, 4H) 3.19 (d, 7 = 3.1 Hz, 2H) 5.43 (se, NH) 6.71 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.92 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310. Préparation 311 : 1- r3-(7-tert-butylspiror3,4-dihvdro- l,4-benzoxazine-2,l ' - cvclobutane1-5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 310. Preparation of Methyl 311: 1- [3- (Methyl-7-tert-butyl-spiro-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2,1-cyclobutane-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-tert-butyl-spiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l '-cyclobutane] (préparation 310), pour donner 200 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-tert-butyl-spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] (preparation 310), to give 200 mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 74%. Yield: 74%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.56 - 1.88 (m, 2 H) 1.99 - 2.20 (m, 4 H) 3.09 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.96 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 4.86 (se, NH) 6.40 - 6.47 (m, 2 H) 6.58 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.75 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.24 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.21 (s, 9H) 1.56 - 1.88 (m, 2H) 1.99 - 2.20 (m, 4H) 3.09 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 3.56 - 3.67 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.87 - 3.96 (m, 2H) 3.98 - 4.10 (m, 2H) 4.86 (se, NH) 6.40 - 6.47 (m, 2H) 6.58 ( d, 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.67 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.75 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.24 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 205 : l-r3-(7-tert-butylspiror3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutane1-5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 205: Sodium 1-r3- (7-tert-butylspiror3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- tert-butylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 311), pour donner 123 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-tert-butylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2, 1-cyclobutane] - Methyl 5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 311) to give 123 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
Préparation 312 : 2-nitro-5-vinyl-phénol Preparation 312: 2-Nitro-5-vinylphenol
912 mg de 5-bromo-2-nitrophénol (4,18 mmol; 1,00 éq) et 97 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,08 mmol; 0,02 éq) ont été dissous dans 15 mL d'éthylène glycol diméthyl éther. Le mélange a été agité à TA pendant 20 min sous azote puis 578 mg de K2C03 (4,18 mmol; 1,00 éq) dans 3 mL d'eau ont été ajoutés suivi de 604 mg de complexe anhydride vinylboronique / pyridine (2,51 mmol; 0,60 éq). Le milieu a été chauffé 20h au reflux. Le milieu a été quenché par addition d'une solution d'HCl IN et le mélange a été filtré sur un lit de célite et lavé à l'AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 8% pour donner 508 mg du composé du titre sous forme d'un sirop jaune. 912 mg of 5-bromo-2-nitrophenol (4.18 mmol, 1.00 eq) and 97 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.08 mmol, 0.02 eq) were dissolved in 15 mL ethylene glycol dimethyl ether. The mixture was stirred at RT for 20 min under nitrogen then 578 mg of K 2 CO 3 (4.18 mmol, 1.00 eq) in 3 mL of water was added followed by 604 mg of vinylboronic anhydride / pyridine complex. (2.51 mmol, 0.60 eq). The medium was heated at reflux for 20 hours. The medium was quenched by addition of 1N HCl solution and the mixture was filtered through a bed of celite and washed with AcOEt. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 8% cyclohexane / AcOEt eluent to give 508 mg of the title compound as a yellow syrup.
Rdt : 74%. H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 5.53 (d, 7=10.9 Hz, 1 H) 5.94 (d, 7=17.5 Hz, 1 H) 6.69 (dd, 7=17.5, 10.9 Hz, 1 H) 7.04 (dd, 7=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 8.06 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 10.65 (s, OH) Préparation 313 : 2-méthyl-2-(2-nitro-5-vinyl-phenoxy)propanoate de méthyle Yield: 74%. 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 5.53 (d, 7 = 10.9 Hz, 1H) 5.94 (d, 7 = 17.5 Hz, 1H) 6.69 (dd, 7 = 17.5, 10.9 Hz, 1H) ) 7.04 (dd, 7 = 8.8, 1.9 Hz, 1H) 7.13 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 8.06 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 10.65 (s, OH) Preparation 313: 2- Methyl methyl 2- (2-nitro-5-vinyl-phenoxy) propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à partir de 2- nitro-5-vinyl -phénol (préparation 312), pour donner 890 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 245, from 2-nitro-5-vinylphenol (Preparation 312), to give 890 mg of the title compound as an orange syrup.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.66 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H) 5.43 (d, 7=10.9 Hz, 1 H) 5.78 (d, 7=17.5 Hz, 1 H) 6.65 (dd, 7=17.5, 10.9 Hz, 1 H) 6.95 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.76 (d, 7=8.4 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.66 (s, 6H) 3.80 (s, 3H) 5.43 (d, 7 = 10.9 Hz, 1H) 5.78 (d, 7 = 17.5 Hz, 1H) ) 6.65 (dd, 7 = 17.5, 10.9 Hz, 1H) 6.95 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 7.12 (dd, 7 = 8.4, 1.7 Hz, 1H) 7.76 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
Préparation 314 : 7-éthyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 314: 7-ethyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 148, à partir de 2- méthyl-2-(2-nitro-5-vinyl-phénoxy)propanoate de méthyle (préparation 313) pour donner 430 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 148, from methyl 2-methyl-2- (2-nitro-5-vinyl-phenoxy) propanoate (Preparation 313) to give 430 mg of the title compound under the shape of an orange solid.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.21 (t, 7=7.7 Hz, 3 H) 1.53 (s, 6 H) 2.58 (q, 7=7.7 Hz, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 1 H) 6.73 - 6.82 (m, 2 H) 8.37 (se, NH). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 - rf) δ ppm 1.21 (t, 7 = 7.7 Hz, 3H) 1.53 (s, 6H) 2.58 (q, 7 = 7.7 Hz, 2H) 6.66 - 6.73 (m, 1H) 6.73 - 6.82 (m, 2H) 8.37 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206. LC-MS: m / z (M + H) + : 206.
Préparation 315 : 7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 315: 7-Ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- éthyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 314) pour donner 362 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-ethyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 314) to give 362 mg of the title compound in the form of a colorless oil.
Rdt : 97,1%. Yield: 97.1%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.18 (t, 7=7.6 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.51 (q, 7=7.6 Hz, 2 H) 3.06 (s, 2 H) 6.53 - 6.57 (m, 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.18 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H) 1.34 (s, 6H) 2.51 (q, 7 = 7.6 Hz, 2H) 3.06 (s, 2H) ) 6.53 - 6.57 (m, 1H) 6.58 - 6.65 (m, 2H).
Préparation 316 : 5-bromo-7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 316: 5-Bromo-7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 7- éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 315), pour donner 646 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 87%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 315), to give 646 mg of the compound of title in the form of a colorless oil. Yield: 87%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.17 (t, 7=7.6 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.49 (q, 7=7.6 Hz, 2 H) 3.13 (d, 7=2.3 Hz, 2 H) 4.18 (se, NH) 6.59 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.17 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H) 1.34 (s, 6H) 2.49 (q, 7 = 7.6 Hz, 2H) 3.13 (d, 7 = 2.3 Hz, 2H) 4.18 (se, NH) 6.59 (d, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 2.0Hz, 1H).
Préparation 317 : l-r3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 317 Methyl 1-r3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 316), pour donner 198 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 316), to give 198 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 44%. Yield: 44%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.20 (t, 7=7.6 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.54 (q, 7=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (s, 2 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (se, NH) 4.01 - 4.13 (m, 4 H) 6.43 (dd, 7=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 6.50 - 6.55 (m, 1 H) 6.58 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.64 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.20 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H) 1.34 (s, 6H) 2.54 (q, 7 = 7.6 Hz, 2H) 2.98 (s, 2H) ) 3.47 - 3.62 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.99 (se, NH) 4.01 - 4.13 (m, 4H) 6.43 (dd, 7 = 7.8, 2.1 Hz, 1H) 6.50 - 6.55 ( m, 1H) 6.58 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.64 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (t, 7 = 7.8 Hz, m.p. 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381. LC-MS: m / z (M + H) + : 381.
Exemple 206 : acide l-r3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 206: 1- (3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l-[3-(7- éthyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 317), pour donner 182 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, from 1- [3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 317), to give 182 mg of the title compound as an off-white powder.
Rdt : 98%. Yield: 98%.
Exemple 207 : l-r3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Example 207: tert-Butylammonium 1-r3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 232, à partir de l'acide 1 - [3 -(7-éthyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3- carboxylique (exemple 206), pour donner 179 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 232, starting from 1 - [3 - (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Example 206), to give 179 mg of the title compound as an off-white powder.
Rdt : 8%. Préparation 318 : N-(2-bromo-4-isopropyl-phényl)-2,2-diméthyl-propanamide Yield: 8%. Preparation 318: N- (2-bromo-4-isopropyl-phenyl) -2,2-dimethyl-propanamide
3 g de 2-bromo-4-isopropylaniline (14,01 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 30mL de DCM. 1,95 mL de Et3N (13,99 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés et le milieu a été refroidi à 0°C. 2.59 mL de chlorure d'acide pivalique (21,05 mmol; 1,50 éq.) ont été ajoutés à 0°C, puis après 5 min à cette température, la réaction a été agitée 2 jours à TA. Le mélange a été dilué dans 100 mL de DCM et la phase organique a été lavée par de l'eau puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 4,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron. 3 g of 2-bromo-4-isopropylaniline (14.01 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 30 mL of DCM. 1.95 mL of Et 3 N (13.99 mmol, 1.00 eq) was added and the medium was cooled to 0 ° C. 2.59 mL of pivalic acid chloride (21.05 mmol, 1.50 eq.) Was added at 0 ° C and then after 5 min at this temperature, the reaction was stirred 2 days at RT. The mixture was diluted in 100 mL of DCM and the organic phase was washed with water then dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo to give 4.2 g of the title compound as an oil Brown.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.23 (s, 9 H) 2.90 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 7.24 (dd, 7=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 8.89 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 1.23 (s, 9H) 2.90 (hept, J = 6.9 Hz, 1H) 7.24 (dd, 7 = 8.3) , 2.0 Hz, 1H) 7.35 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.51 (d, 7 = 2.0Hz, 1H) 8.89 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298. Préparation 319 : 6-isopropyl-3,3-diméthyl-l,4-dihvdroauinolin-2-one LC-MS: m / z (M + H) + : 298. Preparation 319: 6-Isopropyl-3,3-dimethyl-1,4-dihydro-1-lanolin-2-one
100 mg de N-(2-bromo-4-isopropyl-phényl)-2,2-diméthyl-propanamide (préparation 318) (0,34 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 3.4 mL de NMP. 7.5 mg d'acétate de palladium (0,03 mmol; 0,10 éq.), 20 mg de tri-o-tolylphosphine (0,07 mmol; 0,20 éq.), 10 mg d'acide pivalique (0,10 mmol; 0,30 éq.) et 219 mg de carbonate de césium (28,17 mmol; 2,00 éq.) ont été additionnés. Le mélange a été chauffé en réacteur Q-tube sous air à 140°C pendant 48h. Le milieu a ensuite été dilué dans 100 mL d'eau et extrait par 3 fois 100 mL de DCM. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été repris dans 100 mL d'éther diéthylique et lavé par 3 fois 50 mL d'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 20% pour donner 19 mg du composé du titre sous forme d'une poudre marron. 100 mg of N- (2-bromo-4-isopropyl-phenyl) -2,2-dimethyl-propanamide (preparation 318) (0.34 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 3.4 mL of NMP. 7.5 mg of palladium acetate (0.03 mmol, 0.10 eq), 20 mg of tri-o-tolylphosphine (0.07 mmol, 0.20 eq.), 10 mg of pivalic acid (0, 10 mmol, 0.30 eq.) And 219 mg of cesium carbonate (28.17 mmol, 2.00 eq.) Were added. The mixture was heated in Q-tube reactor under air at 140 ° C for 48h. The medium was then diluted in 100 ml of water and extracted with 3 times 100 ml of DCM. The organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 100 mL of diethyl ether and washed with 3 times 50 mL of water. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 20% cyclohexane / AcOEt eluent to give 19 mg of the title compound as a brown powder.
Rdt : 26%. Yield: 26%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 1.17 (d, 7=7.0 Hz, 6 H) 2.71 (s, 2 H) 2.80 (hept, 7=7.0 Hz, 1 H) 6.76 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 9.90 (s, NH). LC-MS : m/z (M+H)+ : 218. Préparation 320 : 6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-auinoline 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.04 (s, 6H) 1.17 (d, 7 = 7.0 Hz, 6H) 2.71 (s, 2H) 2.80 (hept, 7 = 7.0 Hz, 1H) 6.76 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 6.95 - 7.06 (m, 2H) 9.90 (s, NH). LC-MS: m / z (M + H) + : 218. Preparation 320: 6-Isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-auinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 6- isopropyl-3,3-diméthyl-l,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 319), pour donner 46 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 6-isopropyl-3,3-dimethyl-1,4-dihydroquinolin-2-one (Preparation 319), to give 46 mg of the title compound under the shape of a pale yellow oil.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.91 (s, 6 H) 1.11 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.37 (s, 2 H) 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.91 (s, 6H) 1.11 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.37 (s, 2H)
2.66 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 2.76 (d, 7=2.6 Hz, 2 H) 5.50 (se, NH) 6.37 (d, 7=8.2 Hz, 1 H)2.66 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 2.76 (d, 7 = 2.6 Hz, 2H) 5.50 (se, NH) 6.37 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H)
6.67 (s, 1 H) 6.72 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1 H). 6.77 (s, 1H) 6.72 (dd, 7 = 8.2, 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204. LC-MS: m / z (M + H) + : 204.
Préparation 321 : 8-bromo-6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-quinoline Preparation 321: 8-bromo-6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 6- isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 320), pour donner 30 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 320), to give 30 mg of the title compound under the form of a colorless oil.
Rdt : 32%. Yield: 32%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.91 (s, 6 H) 1.12 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.43 (s, 2 H) 2.69 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 2.88 (d, 7=2.8 Hz, 2 H) 5.26 (se, NH) 6.71 - 6.77 (m, 1 H) 7.04 (d, 7=1.7 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.91 (s, 6H) 1.12 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.43 (s, 2H) 2.69 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 2.88 (d, 7 = 2.8 Hz, 2H) 5.26 (se, NH) 6.71 - 6.77 (m, 1H) 7.04 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282. LC-MS: m / z (M + H) + : 282.
Préparation 322 : l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-auinolin-8- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 322 Methyl 1-r3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-auinolin-8-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir 8- bromo-6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 321), pour donner 23 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, from 8-bromo-6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 321), to give 23 mg of the compound of the title in the form of a colorless resin.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 1.14 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.45 (s, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.84 - 3.96 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 4.62 (se, NH) 6.36 - 6.46 (m, 2 H) 6.64 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 2 H) 7.23 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 0.93 (s, 6H) 1.14 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.45 (s, 2H) 2.65 - 2.74 (m, 1H) 2.76 - 2.82 (m, 2H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.84 - 3.96 (m, 2H) 3.99 - 4.11 (m, 2H) 4.62 (se, NH) 6.36 - 6.46 (m, 2H) 6.64 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.67 - 6.75 (m, 2H) 7.23 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393. Exemple 208 : l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-auinolin-8- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium LC-MS: m / z (M + H) + : 393. Example 208: Sodium 1-r3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-auinolin-8-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir l-[3-(6- isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 322), pour donner 14 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, from 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenyl] azetidine Methyl-3-carboxylate (preparation 322), to give 14 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
Préparation 323 : 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 2-r(2-bromo-2-méthyl- propanovDaminol -3-iodo-phényle Preparation 323: 2-r (2-Bromo-2-methylpropanovinaminol-3-iodophenyl) 2-bromo-2-methyl-propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, en utilisant du THF comme solvant, pour donner 1,4 g du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 63, using THF as the solvent, to give 1.4 g of the title compound as an orange powder.
Rdt : 62%. Yield: 62%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.00 (s, 6 H) 2.01 (s, 6H) 7.19 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.26 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.85 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 9.76 (s, NH).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.00 (s, 6H) 2.01 (s, 6H) 7.19 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.26 (dd, 7 = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 7.85 (dd, 7 = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 9.76 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 533. LC-MS: m / z (M + H) + : 533.
Préparation 324 2 : 5-iodo-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 324 2: 5-iodo-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-2-méthyl-propanoate de 2-[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-3-iodo-phényle (préparation 323), pour donner 540 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, from 2 - [(2-bromo-2-methyl-propanoyl) amino] -3-iodo-phenyl-2-bromo-2-methyl-propanoate ( preparation 323) to give 540 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 6.76 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 6.98 (dd, 7=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.45 (dd, 7=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 9.55 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.38 (s, 6H) 6.76 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 6.98 (dd, 7 = 8.0, 1.3 Hz, 1H) 7.45 (dd, 7) = 8.0, 1.3 Hz, 1H) 9.55 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 304. LC-MS: m / z (M + H) + : 304.
Préparation 325 : 5-iodo-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 325: 5-iodo-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 5- iodo-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 324), pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile qui a été engagée directement dans l'étape suivante. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, starting with 5-iodo-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 324), to give 250 mg of the compound of title in the form of an oil that has been engaged directly in the next step.
Rdt : 48%. Préparation 326 : 1 - Γ3- (2,2- diméthyl-3,4- dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 48%. Preparation 326: Methyl-1,3- (2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- iodo-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 325), pour donner 25 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-iodo-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 325), to give 25 mg of the compound of title in the form of a colorless resin.
Rdt : 8 %. Yield: 8%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 2.95 (d, 7=2.9 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, 7=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 5.01 (s, NH) 6.40 - 6.47 (m, 2 H) 6.52 - 6.57 (m, 1 H) 6.59 (dd, 7=7.5, 2.0 Hz, 1 H) 6.62 (dd, 7=7.5, 2.0 Hz, 1 H) 6.77 (dt, 7=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.24 (dd, 7=8.6, 7.5 Hz, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.25 (s, 6H) 2.95 (d, 7 = 2.9 Hz, 2H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.91 (dd , 7 = 7.4, 5.9 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.5, 7.4 Hz, 2H) 5.01 (s, NH) 6.40 - 6.47 (m, 2H) 6.52 - 6.57 (m, 1H) 6.59 (dd, 7 = 7.5, 2.0 Hz, 1H) 6.62 (dd, 7 = 7.5, 2.0Hz, 1H) 6.77 (dt, 7 = 7.5, 1.2Hz, 1H) 7.24 (dd, 7 = 8.6, 7.5) Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353. LC-MS: m / z (M + H) + : 353.
Préparation 327 : 2,2,7-triméthylchroman-4-one oxime Preparation 327: 2,2,7-trimethylchroman-4-one oxime
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 288, à partir de 2,2,7-triméthylchroman-4-one, pour donner 2 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 288, from 2,2,7-trimethylchroman-4-one, to give 2 g of the title compound as a white powder.
Rdt : 59%. Yield: 59%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.74 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 11.06 (s, OH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.29 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.74 (s, 2H) 6.65 (s, 1H) 6.71 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.62 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 11.06 (s, OH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206. LC-MS: m / z (M + H) + : 206.
Préparation 328 : 2,2,8-triméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepine Preparation 328: 2,2,8-Trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 289, à partir de 2,2,7-triméthylchroman-4-one oxime (préparation 327), pour donner 1 ,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 289, from 2,2,7-trimethylchroman-4-one oxime (Preparation 327), to give 1.2 g of the title compound as a pale yellow oil.
Rdt : 66%. Yield: 66%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 5.08 (se, NH) 6.51 (s, 1 H) 6.57 (s, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.22 (s, 6H) 1.75 - 1.85 (m, 2H) 2.11 (s, 3H) 3.03 - 3.12 (m, 2H) 5.08 (se, NH) 6.51 (s, 1H) 6.57 (s, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 192. Préparation 329 : 6-bromo-2,2,8-triméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepine LC-MS: m / z (M + H) + : 192. Preparation 329: 6-Bromo-2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 2,2,8-triméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine (préparation 328), pour donner 1,43 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (Preparation 328), to give 1.43 g of composed of the title in the form of a yellow oil.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.24 - 3.38 (m, 2 H) 4.77 (t, 7=4.4 Hz, NH) 6.55 (d, 7=1.7 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 270. Préparation 330 : l-r3-(2,2,8-triméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepin-6- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.25 (s, 6H) 1.79 - 1.88 (m, 2H) 2.11 (s, 3H) 3.24 - 3.38 (m, 2H) 4.77 (t, 7 = 4.4 Hz, NH) 6.55 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H) 6.94 - 7.00 (m, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 270. Preparation 330: 1- (3- (2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) Methyl phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 6- bromo-2,2,8-triméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine (préparation 329), pour donner 321 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 6-bromo-2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (Preparation 329), to give 321 mg of the title compound as a yellow powder.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.07 - 3.15 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3H) 3.91 (dd, 7=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 6.30 - 6.36 (m, 1 H) 6.44 (dd, 7=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.57 (d, 7=0.7 Hz, 2 H) 6.63 (dt, 7=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.24 (t, 7=7.8 Hz, 1 H).  1 H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 1.26 (s, 6H) 1.76 - 1.86 (m, 2H) 2.15 (s, 3H) 3.07 - 3.15 (m, 2H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) H) 3.67 (s, 3H) 3.91 (dd, 7 = 7.4, 6.1 Hz, 2H) 4.01 - 4.11 (m, 3H) 6.30 - 6.36 (m, 1H) 6.44 (dd, 7 = 8.1, 2.4 Hz , 1H) 6.57 (d, 7 = 0.7Hz, 2H) 6.63 (dt, 7 = 7.8, 1.2Hz, 1H) 7.24 (t, 7 = 7.8Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381. LC-MS: m / z (M + H) + : 381.
Exemple 209 : l-r3-(2,2,8-triméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepin-6- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 209: Sodium 1-r3- (2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3- (2,2,8-triméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 330), pour donner 105 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 330), to give 105 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 92%. Préparation 331 : 7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime Yield: 92%. Preparation 331: 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one oxime
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 288, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one, pour donner 1,77 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 288, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one, to give 1.77 g of the title compound in the form of a white powder.
Rdt : 62%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 1.30 (s, 6 H) 2.74 (s, 2 H) 6.79 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.95 (dd, 7=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.65 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 11.08 (s, OH). Yield: 62%. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.24 (s, 9H) 1.30 (s, 6H) 2.74 (s, 2H) 6.79 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.95 (dd, 7 = 8.3, 1.9 Hz, 1H) 7.65 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 11.08 (s, OH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 248. Préparation 332 : 8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine LC-MS: m / z (M + H) + : 248. Preparation 332: 8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 289, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime (préparation 331), pour donner 970 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 289, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one oxime (Preparation 331), to give 970 mg of the title compound under form of a yellow oil.
Rdt : 58%. Yield: 58%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.23 (s, 6 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 5.11 (t, 7=3.9 Hz, NH) 6.59 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 6.68 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.19 (s, 9H) 1.23 (s, 6H) 1.76 - 1.86 (m, 2H) 3.04 - 3.15 (m, 2H) 5.11 (t, 7 = 3.9 Hz, NH) 6.59 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 6.68 (d, 7 = 2.3Hz, 1H) 6.78 (dd, 7 = 8.2, 2.3Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234. Préparation 333 : 6-bromo-8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5- benzoxazepine LC-MS: m / z (M + H) + : 234. Preparation 333: 6-Bromo-8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 8- tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine (préparation 332), pour donner 633 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (Preparation 332), to give 633 mg of the title compound as a pale yellow powder.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.26 (s, 6 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 4.82 (t, 7=4.4 Hz, NH) 6.71 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 7.08 (d, 7=2.3 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.19 (s, 9H) 1.26 (s, 6H) 1.78 - 1.88 (m, 2H) 3.32 - 3.38 (m, 2H) 4.82 (t, 7 = 4.4 Hz, NH) 6.71 (d, 7 = 2.3Hz, 1H) 7.08 (d, 7 = 2.3Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 312. LC-MS: m / z (M + H) + : 312.
Préparation 334 : l-r3-(8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepin- 6-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 334: Methyl 1- (3-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 6- bromo-8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l ,5-benzoxazepine (préparation 333), pour donner 292 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 89, starting with 6-bromo-8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (preparation 333). to give 292 mg of the title compound as a yellow powder.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 1.27 (s, 6 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=8.4, 7.4 Hz, 2 H) 4.13 (t, 7=4.0 Hz, NH) 6.33 - 6.38 (m, 1 H) 6.45 (dd, 7=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.65 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 6.70 - 6.76 (m, 2 H) 7.25 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.22 (s, 9H) 1.27 (s, 6H) 1.77 - 1.86 (m, 2H) 3.09 - 3.18 (m, 2H) 3.57 - 3.67 (m, 1H NMR (CDCl3)? 1H) 3.68 (s, 3H) 3.87 - 3.95 (m, 2H) 4.06 (dd, 7 = 8.4, 7.4 Hz, 2H) 4.13 (t, 7 = 4.0 Hz, NH) 6.33 - 6.38 (m, 1H) 6.45 (dd, 7 = 8.0, 1.7 Hz, 1H) 6.65 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) 6.70 - 6.76 (m, 2H) 7.25 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423. Exemple 210 : l-r3-(8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihvdro-3H-l,5-benzoxazepin-6- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium LC-MS: m / z (M + H) + : 423. Example 210: 1- (3- (8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine) 6-yl) sodium phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(8- tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 334), pour donner 260 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine). Methyl 6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 334), to give 260 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
Préparation 335 : 7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 335: 7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 231), pour donner 452 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 73, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 231), to give 452 mg of composed of the title in the form of an orange oil.
Rdt : 99%. Yield: 99%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 1.51 (s, 6 H) 3.34 (s, 3 H) 6.85 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.99 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.03 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.30 (s, 9H) 1.51 (s, 6H) 3.34 (s, 3H) 6.85 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 6.99 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.03 (dd, 7 = 8.3, 2.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 248. LC-MS: m / z (M + H) + : 248.
Préparation 336 : 7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazine Preparation 336: 7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- tert-butyl-2,2,4-triméthyl-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 335), pour donner 276 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 335), to give 276 mg of composed of the title in the form of an off-white solid.
Rdt : 64%. Yield: 64%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.35 (s, 6 H) 2.88 (s, 3 H) 2.91 (s, 2 H) 6.63 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.82 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 7=8.4, 2.2 Hz, 1 H). Préparation 337 : 5-bromo-7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazine 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 - rf) δ ppm 1.27 (s, 9H) 1.35 (s, 6H) 2.88 (s, 3H) 2.91 (s, 2H) 6.63 (d, 7 = 8.4 Hz, m.p. 1H) 6.82 (d, 7 = 2.2Hz, 1H) 6.86 (dd, 7 = 8.4, 2.2Hz, 1H). Preparation 337: 5-Bromo-7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à partir de 7- tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazine (préparation 336), pour donner 181 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 75, from 7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazine (Preparation 336), to give 181 mg of the compound of title in the form of a yellow oil.
Rdt : 50%. H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 1.35 (s, 6 H) 3.06 (s, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 6.78 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 7.10 (d, 7=2.2 Hz, 1 H). Yield: 50%. 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.25 (s, 9H) 1.35 (s, 6H) 3.06 (s, 2H) 3.22 (s, 3H) 6.78 (d, 7 = 2.2 Hz, m.p. 1H) 7.10 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 312. Préparation 338 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 312. Preparation 338: 1- (3- (7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl) Methyl phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazine (préparation 337), pour donner 135 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazine (Preparation 337), to give 135 mg of the title compound as a yellow resin.
Rdt : 58%. Yield: 58%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.36 (s, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 3.00 (s, 2 H) 3.48 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.17 (m, 4 H) 6.41 (dd, 7=7.9, 2.3 Hz, 1 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 6.76 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.81 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.27 (s, 9H) 1.36 (s, 6H) 2.48 (s, 3H) 3.00 (s, 2H) 3.48 - 3.65 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.01 - 4.17 (m, 4H) 6.41 (dd, 7 = 7.9, 2.3Hz, 1H) 6.58 - 6.64 (m, 1H) 6.76 (d, 7 = 2.3Hz, 1H) 6.81 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 6.92 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H) 7.19 - 7.28 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423. LC-MS: m / z (M + H) + : 423.
Exemple 211 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 211: Sodium 1-r3- (7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l ,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 338), pour donner 132 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl azetidine-3-carboxylic acid methyl ester (preparation 338), to give 132 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 99%. Préparation 339 : 7-tert-butyl-4-méthyl-spirori,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane1-3- one Yield: 99%. Preparation 339: 7-tert-butyl-4-methyl-spirori, 4-benzoxazine-2, 1-cyclobutane-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à partir de 7- tert-butylspiro[4H-l,4-benzoxazine-2,l '-cyclobutane] -3-one (préparation 308), pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 73, from 7-tert-butylspiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutan] -3-one (Preparation 308), to give 250. mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.26 (s, 9 H) 1.68 - 2.00 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 7.01 - 7.05 (m, 2 H) 7.08 (dd, 7=8.6, 1.8 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 260. Préparation 340 : 7-tert-butyl-4-méthyl-spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cvclobutane11H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.26 (s, 9H) 1.68 - 2.00 (m, 2H) 2.13 - 2.28 (m, 2H) 2.41 - 2.48 (m, 2H) 3.27 ( s, 3H) 7.01 - 7.05 (m, 2H) 7.08 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H) LC-MS: m / z (M + H) + : 260. Preparation 340: 7-tert-butyl-4-methyl-spiror-3H-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- tert-butyl-4-méthyl-spiro[l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-3-one (préparation 339), pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 7-tert-butyl-4-methyl-spiro [1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -3-one (Preparation 339). to give 190 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 80%. Yield: 80%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.63 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.21 (m, 4 H) 2.82 (s, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 6.58 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, 7=8.4, 2.3 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.19 (s, 9H) 1.63 - 1.92 (m, 2H) 1.97 - 2.21 (m, 4H) 2.82 (s, 3H) 3.08 (s, 2H) ) 6.58 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.67 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 6.75 (dd, 7 = 8.4, 2.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246. LC-MS: m / z (M + H) + : 246.
Préparation 341 : 5-bromo-7-tert-butyl-4-méthyl-spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutanel Preparation 341: 5-Bromo-7-tert-butyl-4-methyl-spiror-3H-1,4-benzoxazine-2, cyclobutanel
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 7- tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H-l,4-benzoxazine -2,1 '-cyclobutane] (préparation 340), pour donner 227 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine -2,1'-cyclobutane] (Preparation 340), for give 227 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 90%. Yield: 90%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.71 - 1.98 (m, 2 H) 2.06 - 2.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 6.80 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=2.2 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.21 (s, 9H) 1.71 - 1.98 (m, 2H) 2.06 - 2.22 (m, 2H) 2.23 - 2.37 (m, 2H) 3.07 (s, 3) H) 3.20 (s, 2H) 6.80 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H) 7.04 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324. LC-MS: m / z (M + H) + : 324.
Préparation 342 : l-r3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutane1-5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 342 Methyl 1-r3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiror-3H-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] (préparation 341), pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'une résine marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 89, starting with 5-bromo-7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] (preparation 341), to give 100 mg of the title compound as a brown resin.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 1.67 - 1.92 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 3.18 (s, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 2 H) 6.39 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.63 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.20 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.22 (s, 9H) 1.67 - 1.92 (m, 2H) 2.05 - 2.20 (m, 4H) 2.39 (s, 3H) 3.18 (s, 2H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.83 - 3.93 (m, 2H) 3.97 - 4.09 (m, 2H) 6.39 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) ) 6.48 (s, 1H) 6.63 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 6.72 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 6.78 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.20 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. Exemple 212 : acide l-r3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cvclobutane1-5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 435. Example 212: 1- (3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiror-3H-1,4-benzoxazine-2,-cyclobutane-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de méthyle (préparation 342), pour donner 87 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2, 1'-cyclobutane] ] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate methyl (preparation 342) to give 87 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
Exemple 213 : l-r3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiror3H-l,4-benzoxazine-2,l'- cyclobutane1-5-yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Example 213: tert-Butylammonium 1-r3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiror-3H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231 , à partir de l' acide 1 -[3 -(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 - yl)phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 212), pour donner 93 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1 - [3 - (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2, 1 5-Cyclobutane-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Example 212) to give 93 mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
Préparation 343 : 2.2-diméthyl-4-(2.2.2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-1.4- benzoxazin-3-one Preparation 343: 2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à partir de 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 64), pour donner 285 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 73, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 64), to give 285 mg of composed of the title in the form of a yellow oil.
Rdt : 71 %. Yield: 71%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.46 (s, 6 H) 4.96 (q, J=9.1 Hz, 2 H) 7.39 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.60 (d, 7=8.6 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.46 (s, 6H) 4.96 (q, J = 9.1 Hz, 2H) 7.39 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.44 - 7.52 (m, 1H) 7.60 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 328. LC-MS: m / z (M + H) + : 328.
Préparation 344 : 2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4- benzoxazine Preparation 344: 2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 2,2- diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 343), pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, from 2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one. (Preparation 343), to give 170 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 63%. Yield: 63%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.30 (s, 2 H) 4.33 (q, 7=9.6 Hz, 2 H) 6.96 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.05 (d, 7=8.7 Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=8.7, 2.0 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 314. H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.26 (s, 6H) 3.30 (s, 2H) 4.33 (q, 7 = 9.6 Hz, 2H) 6.96 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.05 (d, 7 = 8.7 Hz, 1H) 7.11 (dd, 7 = 8.7, 2.0 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 314.
Préparation 345 : 5-bromo-2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)- 3H- 1,4-benzoxazine Preparation 345: 5-Bromo-2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à partir de 2,2- diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazine (préparation 344), pour donner 68 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 264, from 2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine (preparation 344) to give 68 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 32%. Yield: 32%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 3.30 (s, 2 H) 4.41 (q, 7=8.9 Hz, 2 H) 7.11 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=2.2 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.33 (s, 6H) 3.30 (s, 2H) 4.41 (q, 7 = 8.9 Hz, 2H) 7.11 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H) 7.46 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392. LC-MS: m / z (M + H) + : 392.
Préparation 346 : l-r3-r2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H- l,4-benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 346: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à partir de 5- bromo-2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazine (préparation 345), pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 89, starting with 5-bromo-2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4 benzoxazine (preparation 345), to give 50 mg of the title compound as a beige oil.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.29 - 3.34 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 3.67 (s, 3H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.51 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 7.01 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.28 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.34 (s, 6H) 3.29 - 3.34 (m, 3H) 3.56 - 3.66 (m, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.81 - 3.94 (m) , 2H) 3.98 - 4.10 (m, 2H) 6.40 (s, 1H) 6.51 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 6.67 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 7.01 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.28 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 503. LC-MS: m / z (M + H) + : 503.
Exemple 214 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)- 3H-l,4-benzoxazin-5-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 214: 1- [3- [2,2-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l-[3- [2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 346), pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige qui a été engagé directement dans l'étape suivante.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H- Methyl 1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 346) to give 41 mg of the title compound as a beige oil which was directly employed in the next step .
Rdt : 94%. Exemple 215 : l-r3-r2.2-diméthyl-4-(2.2.2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1.4- benzoxazin-5-yl1phényl1 azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Yield: 94%. Example 215: tert-Butylammonium 1-r3-r2.2-dimethyl-4- (2.2.2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 375, à partir de l' acide l-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trilluoroéthyl)-7-(triiluorométhyl)-3H-l ,4- benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 214), pour donner 35 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 375, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-4- (2,2,2-trilluoroethyl) -7- (triiluoromethyl) - 3H-1,4-Benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Example 214) to give 35 mg of the title compound as a beige oil.
Rdt : 76%. Yield: 76%.
Préparation 347 : l-r3-r2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 347 Methyl 1-r3-r2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4- dihydro-l ,4-benzoxazine (préparation 277), pour donner 58 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127 with a toluene / water mixture as a solvent, from 2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 277), to give 58 mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 18%. Yield: 18%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 3.56 - 3.74 (m, 5 H) 3.84 - 3.93 (m, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 6.26 - 6.35 (m, 2 H) 6.59 - 6.67 (m, 1 H) 6.81 (d, =8.3 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.26 (s, 3H) 1.34 (s, 3H) 3.56 - 3.74 (m, 5H) 3.84 - 3.93 ( m, 2H) 3.98 - 4.09 (m, 2H) 6.26 - 6.35 (m, 2H) 6.59 - 6.67 (m, 1H) 6.81 (d, = 8.3 Hz, 1H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 216 : acide l-r3-r2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 216: 1- (3-R, 2,2-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3- [2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l ,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 347), pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 347) to give 41 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 82%. Yield: 82%.
Préparation 348 : l-r3-r3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 348 Methyl 1-r3-r3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro- 2H-l ,4-benzoxazine (préparation 227), pour donner 265 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 69%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127 with a toluene / water mixture as a solvent, starting from 3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (preparation 227), to give 265 mg of the title compound as an orange oil. Yield: 69%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.91 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.44 - 1.64 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 2 H) 3.98 - 4.12 (m, 3 H) 4.32 (dd, 7=11.1, 2.6 Hz, 1 H) 6.30 - 6.37 (m, 2 H) 6.61 (dt, 7=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.08 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=8.6, 7.9 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 421. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.91 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.44 - 1.64 (m, 2H) 3.56 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.68 - 3.75 (m, 1H) 3.83 - 3.92 (m, 2H) 3.98 - 4.12 (m, 3H) 4.32 (dd, 7 = 11.1, 2.6Hz, 1H) 6.30 - 6.37 (m, 2H) 6.61 ( dt, 7 = 7.6, 1.1 Hz, 1H) 6.67 - 6.74 (m, 1H) 6.98 - 7.04 (m, 1H) 7.08 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.23 (dd, 7 = 8.6, 7.9 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 421.
Exemple 217 : acide l-r3-r3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 217: 1- (3-R3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3- éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 348), pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 348), to give 190 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 76%. Yield: 76%.
Préparation 349 : 2-bromo-N-r2-hvdroxy-4-(trifluorométhyl)phényl1butanamidePreparation 349: 2-Bromo-N-r 2 -hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenylbutanamide
A une solution de 2,5 g de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline (14,1 mmol; 1,00 éq) dans 25 mL de DCM a été ajouté, sous azote, 1.96 mL de Et3N (14,1 mmol; 1,00 éq). La solution a été refroidie à 0°C et 1,72 mL de bromure de l'acide 2-bromobutanoïque (14,1 mmol; 1,00 éq) ont été additionnés au goutte à goutte. La solution a été agitée pendant 3h à 0°C. Le milieu a été quenché par addition d'une solution d'HCl IN et la phase aqueuse a été extraite par du DCM. La phase organique a ensuite été lavée par une solution de NaHC03 saturée et par de l'eau. La phase organique a été lavée par de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été dissous dans 25 mL de THF et 169 mg de LiOH (7,05 mol; 0,50 éq) dans 5 mL d'eau ont été additionnés. La solution a été agitée une nuit à TA, puis neutralisée par ajout d'une solution d'HCl IN. La phase aqueuse a été extraite par du DCM. La phase organique a ensuite été lavée par une solution de saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 4,02 g du composé du titre à 36% sous forme d'une poudre beige en mélange avec le produit cyclisé. Ce brut a été engagé directement dans l'étape suivante. To a solution of 2.5 g of 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) aniline (14.1 mmol, 1.00 eq) in 25 mL of DCM was added, under nitrogen, 1.96 mL of Et 3 N (14 1 mmol, 1.00 eq). The solution was cooled to 0 ° C and 1.72 mL of 2-bromobutanoic acid bromide (14.1 mmol, 1.00 eq) was added dropwise. The solution was stirred for 3h at 0 ° C. The medium was quenched by addition of 1N HCl solution and the aqueous phase was extracted with DCM. The organic phase was then washed with saturated NaHCO 3 solution and water. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 25 mL of THF and 169 mg of LiOH (7.05 mol, 0.50 eq) in 5 mL of water was added. The solution was stirred overnight at RT, then neutralized by addition of 1N HCl solution. The aqueous phase was extracted with DCM. The organic phase was then washed with brine solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 4.02 g of the 36% title compound as a beige powder as a mixture with the cyclized product. This crude was engaged directly in the next step.
Préparation 350 : 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 350: 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one
A une solution de 4,02 g de 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)- phényl]butanamide (préparation 349) (12,3 mmol; 1,00 éq) dans 20 mL de DMF, ont été additionnés 3,41 g de K2C03 (24,6 mmol; 2,00 éq) sous azote. La solution a été chauffée à 80°C pendant lh30. Après refroidissement, le milieu a été filtré sur Whatman et le solide a été lavé par de l'AcOEt. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été dilué dans 5 mL d' AcOEt et 25 mL d'eau, et la phase aqueuse a été extraite 3 fois à AcOEt. La phase organique a ensuite été lavée par de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 10% à 20% pour donner 2.54 g du composé du titre sous forme d'une poudre jaune. To a solution of 4.02 g of 2-bromo-N- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] butanamide (preparation 349) (12.3 mmol, 1.00 eq) in 20 mL of DMF, have been added 3.41 g of K 2 CO 3 (24.6 mmol, 2.00 eq) under nitrogen. The solution was heated at 80 ° C for 1h30. After cooling, the medium was filtered through Whatman and the solid was washed with AcOEt. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted in 5 mL of AcOEt and 25 mL of water, and the aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt. The organic phase was then washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 10% to 20% cyclohexane / AcOEt eluent to give 2.54 g of the title compound as a yellow powder.
Rdt : 71%. Yield: 71%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.00 (t, 7=7.3 Hz, 3 H) 1.67 - 1.94 (m, 2 H) 4.64 (dd, 7=7.5, 4.7 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 11.02 (se, NH). LC-MS : m/z (M+H)+ : 246. 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.00 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) 1.67 - 1.94 (m, 2H) 4.64 (dd, 7 = 7.5, 4.7 Hz, 1H) 7.04 (d , 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.26 - 7.36 (m, 2H) 11.02 (se, NH). LC-MS: m / z (M + H) + : 246.
Préparation 351 : 4-(3-bromophényl)-2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3- one Preparation 351 4- (3-bromophenyl) -2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
A une solution de 2,51 g de 2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 350) (10,24 mmol; 1,00 éq) dans 38 mL de 1,2-dichloroéthane, 4,11 g d'acide 3-bromophénylboronique (20,49 mmol; 2,00 éq), 10,24 g de Cu(OAc)2, H20 (25,6 mmol; 2,5 éq) et 5,7 mL de Et3N (41 mmol; 4,00 éq) ont été additionnés en trois fois (t=0, t 24h et t 48h) et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 72h. Le mélange a été filtré sur Whatman et le solide a été lavé par du DCM. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 5% pour donner 1.24 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune. To a solution of 2.51 g of 2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 350) (10.24 mmol, 1.00 eq) in 38 mL of 1 2-dichloroethane, 4.11 g of 3-bromophenylboronic acid (20.49 mmol, 2.00 eq), 10.24 g of Cu (OAc) 2 , H 2 O (25.6 mmol; eq) and 5.7 mL of Et 3 N (41 mmol, 4.00 eq) were added in three times (t = 0, t 24h and t 48h) and the reaction mixture was stirred at RT for 72h. The mixture was filtered through Whatman and the solid was washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 5% cyclohexane / AcOEt eluent to give 1.24 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 20%. Yield: 20%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.06 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.83 - 2.03 (m, 2 H) 4.85 (dd, 7=7.8, 4.8 Hz, 1 H) 6.49 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.42 (dd, 7=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.56 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.71 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.06 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.83 - 2.03 (m, 2H) 4.85 (dd, 7 = 7.8, 4.8 Hz, 1H) 6.49 (d , 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.26 - 7.32 (m, 1H) 7.42 (dd, 7 = 7.9, 1.8 Hz, 1H) 7.46 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.56 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.71 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.73 - 7.78 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400. Préparation 352 : 4-(3-bromophényl)-2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-l,4- benzoxazin-3-one LC-MS: m / z (M + H) + : 400. Preparation 352: 4- (3-bromophenyl) -2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
1,24 g de 4-(3-bromophényl)-2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 351) ont été dissous dans 31 mL de THF. La solution a été refroidie à 0°C et 3,72 mL de LiHMDS (1,00 mol/1; 3,72 mmol; 1,20 éq) ont été additionnés, sous argon, au goutte à goutte suivi de 297 μΐ de iodoéthane stabilisé au cuivre (3,72 mmol; 1,20 éq). La solution a été agitée à 0°C pendant 15 min, puis à TA pendant 2h30. Le milieu a été quenché par addition d'eau froide, puis le pH a été ajusté à 2 par une solution aqueuse d'HCl IN. Le milieu a été extrait 3 fois par de AcOEt et la phase organique a ensuite été lavée par de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 1% à 5% pour donner 857 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore. 1.24 g of 4- (3-bromophenyl) -2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 351) was dissolved in 31 mL of THF. The solution was cooled to 0 ° C. and 3.72 ml of LiHMDS (1.00 mol / l; 3.72 mmol; 1.20 eq) were added, under argon, dropwise followed by 297 μl of copper stabilized iodoethane (3.72 mmol, 1.20 eq). The solution was stirred at 0 ° C for 15 min, then at RT for 2.5 h. The medium was quenched by the addition of cold water, and then the pH was adjusted to 2 with 1N aqueous HCl. The medium was extracted 3 times with AcOEt and the organic phase was then washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 1% to 5% cyclohexane / AcOEt eluent to give 857 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 30%. Yield: 30%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.97 (t, 7=7.3 Hz, 6 H) 1.75 - 2.06 (m, 4 H) 6.44 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.69 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 0.97 (t, 7 = 7.3 Hz, 6H) 1.75 - 2.06 (m, 4H) 6.44 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.23 - 7.29 (m, 1H) 7.37 - 7.44 (m, 2H) 7.53 - 7.60 (m, 1H) 7.69 (t, 7 = 1.9Hz, 1H) 7.73 - 7.79 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 428. LC-MS: m / z (M + H) + : 428.
Préparation 353 : 4-(3-bromophényl)-2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4- benzoxazine Preparation 353: 4- (3-Bromophenyl) -2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 4-(3- bromophényl)-2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)- 1 ,4-benzoxazin-3-one (préparation 352) pour donner 246 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, starting from 4- (3-bromophenyl) -2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (preparation 352). to give 246 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 0.85 (t, 7=7.4 Hz, 6 H) 1.50 - 1.75 (m, 4 H) 3.56 (s, 2 H) 6.96 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.10 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 3 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 0.85 (t, 7 = 7.4 Hz, 6H) 1.50 - 1.75 (m, 4H) 3.56 (s, 2H) 6.96 (d, 7 = 8.8 Hz , 1H) 7.01 - 7.08 (m, 1H) 7.10 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.31 - 7.39 (m, 3H) 7.51 - 7.56 (m, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 414. Préparation 354 : l-r3-r2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: mz (M + H) + : 414. Preparation 354: Methyl-1-r3-r2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l ,4-benzoxazine (préparation 353) pour donner 225 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. Rdt : 45%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine (Preparation 353) to give 225 mg of the title compound as an orange oil. Yield: 45%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.86 (t, 7=7.9 Hz, 6 H) 1.49 - 1.78 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.55 - 3.72 (m, 4 H) 3.82 - 3.94 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 6.29 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.37 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, 7=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.96 - 7.07 (m, 2 H) 7.22 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.86 (t, 7 = 7.9 Hz, 6H) 1.49 - 1.78 (m, 4H) 3.50 (s, 2H) 3.55 - 3.72 (m, 4H) 3.82 - 3.94 (m, 2H) 3.97 - 4.08 (m, 2H) 6.29 (dd, 7 = 8.0, 1.6Hz, 1H) 6.37 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.65 (dd, 7 = 7.8, 1.2 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.96 - 7.07 (m, 2H) 7.22 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449. LC-MS: m / z (M + H) + : 449.
Exemple 218 : acide l-r3-r2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 218: 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diéthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 354) pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 354) to give 120 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 54%. Yield: 54%.
Préparation 355 : 3-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1-2,2-diméthyl- propanenitrile Preparation 355: 3- [2-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanenitrile
848 de diisopropylamine (6,00 mmol; 1,20 éq) ont été dilués dans 15 mL de THF et refroidis à -70°C, une solution de 3,9 mL de n-butyllithium dans l'hexane (1,60 mol/L; 6,25 mmol; 1,25 éq) a été additionnée à -70°C et la température de la réaction a été remontée à -30°C pendant 20 min. 455 μΐ d'isobutyronitrile (5,00 mmol; 1,00 éq) ont été additionnés à -70°C et le mélange a été agité lh à -70°C. Une solution de 1,748 g de bromure de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)benzyle (5,50 mmol; 1,10 éq) dans 8 mL de THF a été ajoutée via une canule et le milieu a été agité lh à -70°C. Le bain refroidissant a été enlevé et le milieu a été agité 2h à TA. La réaction a été quenchée par addition de 10 mL d'une solution aqueuse saturée de NH4C1 et 20 mL d'AcOEt. La phase organique a été lavée par 100 mL d'HCl 0,5N, puis 50 mL de saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 6,6% pour donner 1,32 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune. 848 of diisopropylamine (6.00 mmol, 1.20 eq) were diluted in 15 mL of THF and cooled to -70 ° C, a solution of 3.9 mL of n-butyllithium in hexane (1.60 mol). / L, 6.25 mmol, 1.25 eq) was added at -70 ° C and the reaction temperature was raised to -30 ° C for 20 min. 455 μl of isobutyronitrile (5.00 mmol, 1.00 eq) was added at -70 ° C and the mixture was stirred at -70 ° C. A solution of 1.748 g of 2-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl bromide (5.50 mmol, 1.10 eq) in 8 mL of THF was added via a cannula and the medium was stirred at -70 hr. ° C. The cooling bath was removed and the medium was stirred for 2 hours at RT. The reaction was quenched by the addition of 10 ml of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and 20 ml of AcOEt. The organic phase was washed with 100 mL of 0.5N HCl, then 50 mL of brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 0.6% cyclohexane / AcOEt eluent to give 1.32 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.45 (s, 6 H) 3.13 (s, 2 H) 7.42 (dd, 7=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H). Préparation 356 : 3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-l,4-dihvdroguinolin-2-one 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.45 (s, 6H) 3.13 (s, 2H) 7.42 (dd, 7 = 8.6, 2.0Hz, 1H) 7.71 - 7.77 (m, 2H) . Preparation 356: 3,3-Dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1,4-dihydroquinolin-2-one
Dans un tube micro-ondes, ont été placés 602 mg de 3-[2-bromo-5- (trifluorométhyl)phényl]-2,2-diméthyl-propanenitrile (préparation 355) (1,97 mmol; 1,00 éq), 13,8 mg d'acide acétylamino-acétique (0,12 mmol; 0,06 éq), 11,2 mg de Cul (0,06 mmol; 0,03 éq), 3,2 mg de Kl (0,02 mmol; 0,01 éq), 236 mg de NaOH (5,90 mmol; 3,00 éq) et 4 mL de tert-butanol. Le tube a été irradié pendant 2h30 à 142°C. Le milieu a été dilué dans le DCM et filtré sur Whatman. Le filtrat a été lavé par HC1 0,5N, puis la phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant DCM/AcOEt 0% à 36% pour donner 205 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc. In a microwave tube, 602 mg of 3- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanenitrile (Preparation 355) (1.97 mmol, 1.00 eq) were placed. , 13.8 mg of acetylaminoacetic acid (0.12 mmol, 0.06 eq), 11.2 mg of Cul (0.06 mmol, 0.03 eq), 3.2 mg of KI (0, 02 mmol, 0.01 eq), 236 mg of NaOH (5.90 mmol, 3.00 eq) and 4 ml of tert-butanol. The tube was irradiated for 2 h 30 min at 142 ° C. The medium was diluted in DCM and filtered through Whatman. The filtrate was washed with 0.5N HCl, then the organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 36% DCM / AcOEt eluent to give 205 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.85 (s, 2 H) 6.84 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 8.34 (se, NH). Préparation 357 : 3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihvdro-lH-quinoline 1 H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.23 (s, 6H) 2.85 (s, 2H) 6.84 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.44 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 8.34 (se, NH). Preparation 357: 3,3-Dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydro-1H-quinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 3,3- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-l,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 356) pour donner 141 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1,4-dihydroquinolin-2-one (Preparation 356) to give 141 mg of the title compound in the form of a colorless liquid.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 2.49 (s, 2 H) 2.94 (s, 2 H) 6.45 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.00 (s, 6H) 2.49 (s, 2H) 2.94 (s, 2H) 6.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.16 - 7.21 (m, 1H).
Préparation 358 : l-r3-r3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihvdroquinolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 358 Methyl 1-r3-r3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydroquinolin-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en réaction dans un Q-tube, à partir de 3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 357) pour donner 130 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127 by reaction in a Q-tube, from 3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 357) to give 130 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 2.62 (s, 2 H) 3.28 (s, 2 H) 3.50 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 4 H) 6.27 - 6.35 (m, 2 H) 6.59 - 6.62 (m, 1 H) 6.63 - 6.65 (m, 1 H) 7.11 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.06 (s, 6H) 2.62 (s, 2H) 3.28 (s, 2H) 3.50 - 3.66 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.98 - 4.12 (m, 4H) 6.27 - 6.35 (m, 2H) 6.59 - 6.62 (m, 1H) 6.63 - 6.65 (m, 1H) 7.11 (dd, 7 = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 419. Exemple 219 : acide l-r3-r3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihvdroguinolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 419. Example 219: 1- (3-R) -3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydroquinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3,3- diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 358) pour donner 122 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -2,4-dihydroquinolin-1-yl] phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 358) to give 122 mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 99 %. Yield: 99%.
Préparation 359 : l-r3-r6-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-quinolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 359 Methyl 1-r3-r6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 6- (trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 315 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline to give 315 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 81%. Yield: 81%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.89 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.00 - 4.16 (m, 4 H) 6.30 - 6.37 (m, 2 H) 6.60 - 6.67 (m, 2 H) 7.12 (dd, 7=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2H) 2.89 (t, 7 = 6.4 Hz, 2H) 3.52 - 3.67 (m, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.00 - 4.16 (m, 4H) 6.30 - 6.37 (m, 2H) 6.60 - 6.67 (m, 2H) 7.12 (dd, 7 = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 7.24 - 7.29 (m, 2H) .
LC-MS : m/z (M+H)+ : 391. Exemple 220 : acide l-r3-r6-(trifluorométhyl)-3.4-dihvdro-2H-quinolin-l- yl1phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 391. Example 220: 1- (3-r6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[6- (trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 359) pour donner 79 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3 - methyl carboxylate (Preparation 359) to give 79 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 33%. Yield: 33%.
Préparation 360 : l-r3-(6-isopropyl-3,4-dihvdro-2H-quinolin-l-yl)phényl1azétidine- 3-carboxylate de méthyle Preparation 360: methyl 1-r3- (6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 6- isopropyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline to give 250 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 57%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.14 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 2.66 - 2.79 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.84 (dd, 7=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 3.99 (dd, 7=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.16 (dd, 7=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 6.24 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.52 (dd, 7=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 6.59 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.76 (dd, 7=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 6.87 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, 7=7.9 Hz, 1 H). Yield: 57%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.14 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.84 - 1.96 (m, 2H) 2.66 - 2.79 (m, 3H) 3.46 - 3.54 (m, 2H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.84 (dd, 7 = 7.3, 6.0 Hz, 2H) 3.99 (dd, 7 = 8.4, 7.3 Hz, 2H) 6.16 (dd, 7 = 7.8, 1.8 Hz, 1H) 6.24 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.52 (dd, 7 = 7.8, 1.4 Hz, 1H) 6.59 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.76 (dd, 7 = 8.4, 2.1 Hz, 1H) 6.87 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 365. LC-MS: m / z (M + H) + : 365.
Exemple 221 : l-r3-(6-isopropyl-3,4-dihvdro-2H-quinolin-l-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de sodium Example 221: Sodium 1-r3- (6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(6- isopropyl-3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 360) pour donner 183 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (Preparation 360) to give 183 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
Préparation 361 : 2-(5-bromo-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthylePreparation 361: Methyl 2- (5-bromo-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à partir de 5- bromo-2-nitrophénol pour donner 6,5 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 245, from 5-bromo-2-nitrophenol to give 6.5 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 97%. Yield: 97%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.58 (s, 6 H) 3.74 (s, 3 H) 7.20 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.46 (dd, 7=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=8.6 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.58 (s, 6H) 3.74 (s, 3H) 7.20 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.46 (dd, 7 = 8.6, 1.9 Hz, 1H) ) 7.86 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H).
Préparation 362 :7-bromo-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 362: 7-Bromo-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à partir de 2-(5- bromo-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 361) pour donner 4,43 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69, from methyl 2- (5-bromo-2-nitro-phenoxy) -2-methyl-propanoate (Preparation 361) to give 4.43 g of the compound of the title in the form of a white powder.
Rdt : 85%. Yield: 85%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.40 (s, 6 H) 6.83 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.40 (s, 6H) 6.83 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 7.10 - 7.16 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256. Préparation 363 : 7-bromo-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 256. Preparation 363: 7-Bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- bromo-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 362) pour donner 455 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting from 7-bromo-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 362) to give 455 mg of the title compound in the form of a beige powder.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 2.98 (d, 7=2.6 Hz, 2 H) 6.05 (se, NH) 6.53 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.74 (d, 7=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (dd, 7=8.4, 2.3 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.22 (s, 6H) 2.98 (d, 7 = 2.6 Hz, 2H) 6.05 (se, NH) 6.53 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.74 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H) 6.78 (dd, 7 = 8.4, 2.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 242. Préparation 364 : l-r3-(7-bromo-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 242. Preparation 364: 1- [3- (7-Bromo-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3 methyl carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 7- bromo-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 363) pour donner 79 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 7-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 363) to give 79 mg of the title compound in the form of a yellow oil.
Rdt : 12%. Yield: 12%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (dd, 7=7.2, 6.0 Hz, 2 H) 4.02 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.21 (dd, 7=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.29 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.60 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.80 (d, 7=8.7 Hz, 1 H) 6.84 (dd, 7=8.7, 2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.16 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.28 (s, 6H) 3.45 (s, 2H) 3.56 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.86 (dd, 7 = 7.2, 6.0 Hz, 2H) 4.02 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 6.21 (dd, 7 = 7.8, 1.7 Hz, 1H) 6.29 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.60 (dd, 7) = 7.9, 1.5 Hz, 1H) 6.80 (d, 7 = 8.7 Hz, 1H) 6.84 (dd, 7 = 8.7, 2.1 Hz, 1H) 6.92 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.16 (t , 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431. LC-MS: m / z (M + H) + : 431.
Exemple 222 : l-r3-(7-bromo-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine- 3-carboxylate de sodium Example 222: Sodium 1-r3- (7-bromo-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- bromo-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 364) pour donner 39 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-bromo-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 364) to give 39 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 91%. Préparation 365 : l-r3-r2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-Yield: 91%. Preparation 365: 1- (3-R) -Isopropyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin
4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Methyl 4-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4- dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 282), pour donner 766 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune pâle. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127 with a toluene / water mixture as solvent, from 2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazine (preparation 282) to give 766 mg of the title compound as a pale yellow resin.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.95 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.04 (d, 7=6.8 Hz, 3 H) 1.91 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 5 H) 3.83 - 3.98 (m, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 6.31 (dd, 7=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 6.37 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.64 (dd, 7=7.9, 1.6 Hz, 1 H) 6.81 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.00 (dd, 7=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.06 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.23 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.95 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.04 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 1.91 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 3.49 - 3.59 (m, 1H) 3.59 - 3.73 (m, 5H) 3.83 - 3.98 (m, 3H) 3.99 - 4.08 (m, 2H) 6.31 (dd, 7 = 7.9, 1.9Hz, 1H) 6.37 (t , 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.64 (dd, 7 = 7.9, 1.6 Hz, 1H) 6.81 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H) 7.00 (dd, 7 = 8.5, 2.1 Hz, 1H) 7.06 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.23 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 223 : acide l-r3-r2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdro-l,4- benzoxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylique Example 223: 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- isopropyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 365), pour donner 204 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 365), to give 204 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
Préparation 366 : l-r3-(7-chloro-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 366: Methyl 1-r3- (7-chloro-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 à partir de 7- chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 242), pour donner 419 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127 from 7-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 242), to give 419 mg of the title compound in the form of an orange paste.
Rdt : 63%. Yield: 63%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 3.87 (dd, 7=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 4.02 (dd, 7=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.20 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 6.60 (dd, 7=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.72 (dd, 7=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.81 (d, 7=2.4 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.16 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (400MHz, DMSO-1) δ ppm 1.28 (s, 6H) 3.45 (s, 2H) 3.57 - 3.71 (m, 4H) 3.87 (dd, 7 = 7.3, 6.1Hz, 2H) 4.02 (dd, δ = 8.4, 7.3 Hz, 2H) 6.20 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) 6.29 (s, 1H) 6.60 (dd, 7 = 7.9, 1.3 Hz, 1H) 6.72 (dd, 7 = 8.6, 2.4 Hz, 1H) 6.81 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H) 6.86 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.16 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 387. LC-MS: m / z (M + H) + : 387.
Exemple 224 : acide l-r3-(7-chloro-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 224: 1- (3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- chloro-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 366), pour donner 325 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-chloro-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. 3-Methylcarboxylate (Preparation 366) to give 325 mg of the title compound as an off-white powder.
Rdt : 96%. Préparation 367 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 96%. Preparation 367 Methyl 1-r3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 232), pour donner 280 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127 from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 232) to give 280 mg of the compound title in the form of a beige powder.
Rdt : 50%. Yield: 50%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.25 (s, 6 H) 3.42 (s, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (dd, 7=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.01 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.12 (dd, 7=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.26 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.58 (dd, 7=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.71 (dd, 7=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 6.76 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.11 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.21 (s, 9H) 1.25 (s, 6H) 3.42 (s, 2H) 3.55 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.86 (dd, 7 = 7.4, 6.0 Hz, 2H) 4.01 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 6.12 (dd, 7 = 8.0, 1.5 Hz, 1H) 6.26 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.58 (dd, 7 = 8.0, 1.5 Hz, 1H) 6.71 (dd, 7 = 8.5, 2.1 Hz, 1H) 6.76 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 8.5) Hz, 1H) 7.11 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. LC-MS: m / z (M + H) + : 409.
Pf : 131°C. Mp: 131 ° C.
Exemple 225 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 225: Sodium 1-r3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- tert-butyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 367), pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 367), to give 85 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
Préparation 368 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 368 Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3H-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3,4- dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 237), pour donner 285 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127 with a toluene / water mixture as solvent, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 237), to give 285 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 53%. H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 3.46 (s, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.87 (dd, 7=7.4, 6.2 Hz, 2 H) 4.03 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.22 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.31 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.62 (dd, 7=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.66 - 6.72 (m, 1 H) 6.76 (d, 7=2.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, 7=9.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). Yield: 53%. H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 1.30 (s, 6H) 3.46 (s, 2H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.87 (dd, 7 = 7.4, 6.2 Hz, 2H) 4.03 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 6.22 (dd, 7 = 7.9, 1.5Hz, 1H) 6.31 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.62 (dd, 7) = 7.9, 1.3 Hz, 1H) 6.66 - 6.72 (m, 1H) 6.76 (d, 7 = 2.9 Hz, 1H) 6.90 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H) 7.17 (t, 7 = 8.0 Hz , 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 437. LC-MS: m / z (M + H) + : 437.
Exemple 226 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 226: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 368), pour donner 191 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethoxy) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine -3-methyl carboxylate (preparation 368), to give 191 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 77.%. Préparation 369 : l-r3-(2,2J-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Yield: 77%. Preparation 369: methyl 1-r3- (2,2-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 à partir de 2,2,7-triméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 247), pour donner 504 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127 from 2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 247), to give 504 mg of the title compound under form of a pale yellow oil.
Rdt : 81%. Yield: 81%.
H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.42 (s, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 (dd, 7=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 4.00 (dd, 7=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.11 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.25 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.51 (dd, 7=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.55 - 6.61 (m, 2 H) 6.85 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.11 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 1.24 (s, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.42 (s, 2H) 3.56 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.85 ( dd, 7 = 7.3, 6.1 Hz, 2H) 4.00 (dd, 7 = 8.6, 7.3 Hz, 2H) 6.11 (dd, 7 = 8.0, 2.2Hz, 1H) 6.25 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) H) 6.51 (dd, 7 = 8.0, 2.0 Hz, 1H) 6.55 - 6.61 (m, 2H) 6.85 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.11 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367. LC-MS: m / z (M + H) + : 367.
Exemple 227 : acide l-r3-(2,2,7-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine- 3-carboxylique Example 227: 1- (3- (2,2,7-Trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3- (2,2,7-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 369), pour donner 374 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3 - methyl carboxylate (preparation 369) to give 374 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 94%. Préparation 370 : 1-Γ3- (7-isopr opyl-2,2- diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 94%. Preparation 370: Methyl 1-Γ3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en Q-tube, à partir de 7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 252), pour donner 344 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in preparation Q-tube 127, from 7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 252), to give 344 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 89%. Yield: 89%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.21 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.34 (s, 6 H) 2.79 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.55 (tt, 7=8.5, 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.96 - 4.10 (m, 4 H) 6.16 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 2 H) 6.74 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.99 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.16 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.21 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.34 (s, 6H) 2.79 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.41 (s, 2H) ) 3.55 (tt, 7 = 8.5, 6.3 Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.96 - 4.10 (m, 4H) 6.16 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.32 (t, 7) = 2.1 Hz, 1H) 6.56 - 6.66 (m, 2H) 6.74 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.99 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.16 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395. LC-MS: m / z (M + H) + : 395.
Exemple 228 : acide l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 228: 1- (3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- isopropyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 370), pour donner 223 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 370), to give 223 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 82%. Yield: 82%.
Préparation 371 : 7-cvclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 371: 7-Cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
1,2 g de 7-bromo-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 363) (4,96 mmol ; 1,00 éq.), 1,1 g de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (7,43 mmol; 1,50 éq) ont été dissous dans 22 mL de toluène et 2,5 mL d'eau. Le milieu a été dégazé par bullage d'argon. 3,16 g de phosphate de potassium, tribasique (14,89 mmol; 3,00 éq), 134 mg d'acétate de palladium (0,60 mmol; 0,12 éq) et 488 mg de 2-dicyclohexylphosphino- 2',6'-dimethoxy-l,l'-biphényl (1,19 mmol; 0,24 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été agité pendant une nuit à 110°C. 1,1 g de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (7,43 mmol; 1,50 éq), 3,16 g de phosphate de potassium, tribasique (14,89 mmol; 3,00 éq), 134 mg d'acétate de palladium (0,60 mmol; 0,12 éq) et 488 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'- dimethoxy-l,l'-biphényl (488,00 mg; 1,19 mmol; 0,24 éq) ont été ajoutés de nouveau et le milieu a été chauffé 24h supplémentaires. Après refroidissement, 100 mL d'eau ont été ajoutés et le milieu a été extrait par 2 fois 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées à la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% puis par LC-MS préparative (Colonne SUNFIRE 19*100ιηιη*5μιη) à l'aide d'un gradient H20/acétonitrile avec 0,1% d'acide formique de 10 à 90% pour donner 82 mg du composé du titre sous forme d'une huile marron. 1.2 g of 7-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 363) (4.96 mmol, 1.00 eq.), 1.1 g of cyclopropyl trifluoroborate, Potassium (7.43 mmol, 1.50 eq) was dissolved in 22 mL of toluene and 2.5 mL of water. The medium was degassed by argon bubbling. 3.16 g of tribasic potassium phosphate (14.89 mmol, 3.00 eq), 134 mg of palladium acetate (0.60 mmol, 0.12 eq) and 488 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 '. 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl (1.19 mmol, 0.24 eq) was added. The mixture was stirred overnight at 110 ° C. 1.1 g of potassium cyclopropyltrifluoroborate (7.43 mmol, 1.50 eq), 3.16 g of potassium phosphate, tribasic (14.89 mmol, 3.00 eq), 134 mg of palladium acetate ( 0.60 mmol, 0.12 eq) and 488 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl (488.00 mg, 1.19 mmol, 0.24 eq) were added. added again and the medium was heated 24h extra. After cooling, 100 mL of water was added and the medium was extracted with twice 100 mL of AcOEt. The organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0% to 10% cyclohexane / AcOEt eluent and then preparative LC-MS (SUNFIRE 19 * 100ιηιη * 5μιη column) using a gradient H 2 0 / acetonitrile with 0.1% formic acid 10-90% to give 82 mg of the title compound as a brown oil.
Rdt : 8%. Yield: 8%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 0.72 - 0.81 (m, 2 H) 1.20 (s, 6 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 2.92 (d, =2.6 Hz, 2 H) 5.56 (se, NH) 6.30 (d, =2.0 Hz, 1 H) 6.40 (dd, =8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.46 (d, =8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.44 - 0.51 (m, 2H) 0.72 - 0.81 (m, 2H) 1.20 (s, 6H) 1.63 - 1.76 (m, 1H) 2.92 (d, = 2.6 Hz, 2H) 5.56 (se, NH) 6.30 (d, = 2.0 Hz, 1H) 6.40 (dd, = 8.0, 2.0 Hz, 1H) 6.46 (d, = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204. LC-MS: m / z (M + H) + : 204.
Préparation 372 : l-r3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 372 Methyl 1-r3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 7- cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 371), pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 371), to give 63 mg of the compound of title in the form of a colorless resin.
Rdt : 41 %. Yield: 41%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.48 - 0.59 (m, 2 H) 0.77 - 0.87 (m, 2 H) 1.24 (s, 6 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 (dd, =8.4, 7.4 Hz, 2 H) 6.11 (dd, =8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.24 (t, =2.1 Hz, 1 H) 6.42 - 6.49 (m, 2 H) 6.56 (dd, =8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.84 (d, =8.9 Hz, 1 H) 7.11 (t, =8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.48 - 0.59 (m, 2H) 0.77 - 0.87 (m, 2H) 1.24 (s, 6H) 1.69 - 1.81 (m, 1H) 3.41 (s, 2H) H) 3.57 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.80 - 3.88 (m, 2H) 4.01 (dd, = 8.4, 7.4 Hz, 2H) 6.11 (dd, = 8.0, 1.6 Hz, m.p. 1H) 6.24 (t, = 2.1 Hz, 1H) 6.42 - 6.49 (m, 2H) 6.56 (dd, = 8.0, 1.3Hz, 1H) 6.84 (d, = 8.9Hz, 1H) 7.11 (t , = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393. LC-MS: m / z (M + H) + : 393.
Exemple 229 : acide l-r3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 229: 1- (3- (7-Cyclopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- cyclopropyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 372), pour donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 372), to give 55 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
Préparation 373 : 7-isobutyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine Preparation 373: 7-isobutyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
300 mg de 7-bromo-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 363) (1,17 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 2,22 mL de THF puis 4,69 mL d'une solution de bromure de 2-méthylpropylzinc dans le THF (0,50 mol/L; 2,34 mmol; 2,00 éq) ont été additionnés lentement à TA sous argon. 143 mg de Pd(dppi)Cl2,CH2Cl2 (0,18 mmol; 0,15 éq) ont été ajoutés et le milieu a été chauffé à 70°C pendant 3h. 0,5 mL supplémentaires de bromure de 2-méthylpropylzinc dans le THF (0,50 mol/L; 0,25 mmol; 0,21 éq) ont été ajoutés et la réaction a été chauffée lh à 70°C, puis une nuit à TA. Le milieu a été quenché par addition d'eau puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué dans l'AcOEt, filtré sur un lit de célite pour donner 208 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange. 300 mg of 7-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 363) (1.17 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 2.22 mL of THF then 4.69 mL of a solution of 2-methylpropylzinc bromide in THF (0.50 mol / L, 2.34 mmol, 2.00 eq) were added slowly at RT under argon. 143 mg of Pd (dppi) Cl 2 , CH 2 Cl 2 (0.18 mmol, 0.15 eq) were added and the medium was heated at 70 ° C for 3h. A further 0.5 mL of 2-methylpropylzinc bromide in THF (0.50 mol / L, 0.25 mmol, 0.21 eq) was added and the reaction was heated at 70 ° C for 1 hour. at TA. The medium was quenched by adding water and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted in AcOEt, filtered through a bed of celite to give 208 mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 76%. Yield: 76%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.82 (s, 3 H) 0.85 (s, 3 H) 1.37 (s, 6 H) 1.69 - 1.86 (m, 1 H) 2.35 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 6.68 - 6.74 (m, 2 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 10.50 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.82 (s, 3H) 0.85 (s, 3H) 1.37 (s, 6H) 1.69 - 1.86 (m, 1H) 2.35 (d, 7 = 7.3 Hz , 2H) 6.68 - 6.74 (m, 2H) 6.75 - 6.80 (m, 1H) 10.50 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234. Préparation 374 : 7-isobutyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,4-benzoxazine LC-MS: m / z (M + H) + : 234. Preparation 374: 7-isobutyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- isobutyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 373), pour donner 160 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting from 7-isobutyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 373), to give 160 mg of the compound of title in the form of a colorless oil.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.80 (s, 3 H) 0.82 (s, 3 H) 1.26 (s, 6 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 2.26 (d, 7=7.1 Hz, 2 H) 3.00 (s, 2 H) 6.46 - 6.48 (m, 2 H) 6.51 (s, 1 H). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.80 (s, 3H) 0.82 (s, 3H) 1.26 (s, 6H) 1.64 - 1.79 (m, 1H) 2.26 (d, 7 = 7.1) Hz, 2H) 3.00 (s, 2H) 6.46 - 6.48 (m, 2H) 6.51 (s, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 220. LC-MS: mz (M + H) + : 220.
Préparation 375 : l-r3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 375: Methyl 1-r3- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en Q-tube, à partir de 7-isobutyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 374), pour donner 125 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in preparation Q-tube 127, from 7-isobutyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (preparation 374), to give 125 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 43%. Yield: 43%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.83 (d, 7=6.6 Hz,6 H) 1.26 (s, 6 H) 1.65 - 1.83 (m, 1 H) 2.28 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.42 - 3.55 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.04 (m, 4 H) 6.08 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.25 (t, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.44 (dd, 7=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) 6.89 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.83 (d, 7 = 6.6 Hz, 6H) 1.26 (s, 6H) 1.65 - 1.83 (m, 1H) 2.28 (d, 7 = 7.3 Hz, 2H) 3.35 (s, 2H) 3.42 - 3.55 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.90 - 4.04 (m, 4H) 6.08 (dd, 7 = 8.0, 2.2Hz, 1H) 6.25 (t, 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.44 (dd, 7 = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.53 - 6.61 (m, 2H) 6.89 (d, 7 = 8.1Hz, 1H) 7.08 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. Exemple 230 : Acide l-r3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 409. Example 230: 1- [3- (7-Isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
124 mg de l-[3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 375) (0,3 mmol ; 1,00 éq.) ont été dissous dans 5mL de THF et 61 mg de NaOH (1,18 mmol ; 4,00 éq.) dans 2 mL d'eau ont été additionnés et le milieu a été agité à 35 °C pendant 24h. Le THF a été concentrée sous vide et le résidu a été repris à l'eau et acidifié par une solution d'acide acétique 10% jusqu'à pH 4 et apparition d'un solide. Le précipité a été filtré, lavé trois fois à l'eau puis séché sous vide dans un dessiccateur pour donner 115 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  124 mg of methyl 1- [3- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 375) (0.3 mmol; 1.00 eq.) Were dissolved in 5 mL THF and 61 mg NaOH (1.18 mmol, 4.00 eq.) In 2 mL water was added and the medium was stirred at 35 for 24. The THF was concentrated in vacuo and the residue was taken up in water and acidified with 10% acetic acid solution to pH 4 and the appearance of a solid. The precipitate was filtered, washed three times with water and dried under vacuum in a desiccator to give 115 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
Exemple 231 : l-r3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Example 231: tert-Butylammonium 1-r- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
50 mg d'acide l-[3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique (exemple 231) (0,13 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 2 mL de THF et 40 μΐ de tertbutylamine (0,38 mmol; 3,00 éq) ont été additionnés. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le milieu a été concentré sous vide et le résidu a été repris dans 4 mL d'éther isopropylique, et le milieu a été chauffé puis refroidi, avec apparition d'un solide. Le solide a été filtré et séché sous vide pour donner 38 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  50 mg of 1- [3- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Example 231) (0.13 mmol; 1.00 eq) were dissolved in 2 mL of THF and 40 μL of tertbutylamine (0.38 mmol, 3.00 eq) were added. The medium was stirred overnight at RT. The medium was concentrated in vacuo and the residue was taken up in 4 mL of isopropyl ether, and the medium was heated and cooled, with the appearance of a solid. The solid was filtered and dried under vacuum to give 38 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 64%. Préparation 376 : 7-isopropenyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Yield: 64%. Preparation 376: 7-Isopropenyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
500 mg de 7-bromo-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-one (2,19 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 10 mL de DMA, puis 0,54 mL d'ester d'acide isopropénylboronique du pinacol (2,85 mmol; 1,30 éq). 253 mg de Pd(PPh3)4 (0,22 mmol; 0,10 éq) et 931 mg de K3P04 (4,39 mmol; 2,00 éq) dissous dans 1,7 mL d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été dégazé par bullage d'argon pendant 15 min, puis le milieu réactionnel a été chauffé à 150°C sous irradiation micro-ondes. Le mélange a été filtré sur un lit de célite et lavé par de l'AcOEt. Le filtrat a été lavé par une solution d'HCl IN, puis par de l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 10% à 30% pour donner 342 mg du composé du titre sous forme d'une huile. 500 mg of 7-bromo-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (2.19 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 10 mL of DMA, followed by 0.54 mL of d-ester. isopropenylboronic acid pinacol (2.85 mmol, 1.30 eq). 253 mg of Pd (PPh 3 ) 4 (0.22 mmol, 0.10 eq) and 931 mg of K 3 PO 4 (4.39 mmol, 2.00 eq) dissolved in 1.7 ml of water were added. The medium was degassed by bubbling argon for 15 min, then the reaction medium was heated to 150 ° C under microwave irradiation. The mixture was filtered through a bed of celite and washed with AcOEt. The filtrate was washed with 1N HCl solution and then with water. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by Flash chromatography on silica using cyclohexane / 10% to 30% AcOEt eluent to give 342 mg of the title compound as an oil.
Rdt : 82.4%. Yield: 82.4%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 5.02 (t, 7=1.5 Hz, 1 H) 5.35 - 5.36 (m, 1 H) 6.86 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.07 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.10 (dd, 7=8.1, 1.9 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.05 (s, 3H) 4.56 (s, 2H) 5.02 (t, 7 = 1.5 Hz, 1H) 5.35 - 5.36 (m, 1H) 6.86 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.07 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.10 (dd, 7 = 8.1, 1.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 190. LC-MS: m / z (M + H) + : 190.
Préparation 377 : 7-isopropyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 377: 7-Isopropyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Dans un réacteur Parr, 343 mg de 7-isopropényl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 376) (1,81 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 24 mL de MeOH. 193 mg de Pd/C 10% (0,18 mmol; 0,10 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité sous 65 psi d'hydrogène pendant 4h. La solution a été filtrée sur Whatman et le filtrat concentré. Le filtrat a été dilué dans 24 mL de MeOH. 193 mg de Pd/C 10% (0,18 mmol; 0,10 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité sous 65 psi d'hydrogène pendant 4h. La solution a été filtrée sur Whatman et le filtrat concentré pour donner 260 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. In a Parr reactor, 343 mg of 7-isopropenyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 376) (1.81 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 24 mL of MeOH. 193 mg Pd / C 10% (0.18 mmol, 0.10 eq) was added and the medium was stirred under 65 psi hydrogen for 4h. The solution was filtered on Whatman and the filtrate concentrated. The filtrate was diluted in 24 mL of MeOH. 193 mg Pd / C 10% (0.18 mmol, 0.10 eq) was added and the medium was stirred under 65 psi hydrogen for 4h. The solution was filtered through Whatman and the filtrate concentrated to give 260 mg of the title compound as an oil.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.15 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 2.79 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 6.79 - 6.83 (m, 3 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.15 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 2.79 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 4.52 (s, 2H) 6.79 - 6.83 (m, 3H) ).
LC-MS : m z (M+H)+ : 192. LC-MS: mz (M + H) + : 192.
Préparation 378 : 7-isopropyl-3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine Preparation 378: 7-Isopropyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- isopropyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 377), pour donner 212 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting from 7-isopropyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 377), to give 212 mg of the title compound in the form of an oil.
Rdt : 88%. Yield: 88%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.11 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.67 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 4.08 (dd, 7=4.7, 3.9 Hz, 2 H) 5.49 (se, NH) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.48 - 6.54 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.11 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.67 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 3.19 - 3.25 (m, 2H) 4.08 (dd , 7 = 4.7, 3.9 Hz, 2H) 5.49 (se, NH) 6.43 - 6.48 (m, 1H) 6.48 - 6.54 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 178. Préparation 379 : l-r3-(7-isopropyl-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 178. Preparation 379 Methyl 1-r3- (7-isopropyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en utilisant le toluène/eau comme solvant, à partir de 7-isopropyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine (préparation 378), pour donner 112 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. Rdt : 51%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127 using toluene / water as a solvent, from 7-isopropyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (Preparation 378), to give 112 mg of the title compound as an oil. Yield: 51%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.14 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 2.74 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 (dd, 7=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 4.00 (dd, 7=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 4.15 - 4.21 (m, 2 H) 6.16 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.26 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.53 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.58 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.78 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.13 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.14 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 2.74 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 3.56 - 3.66 (m, 3H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 (dd, 7 = 7.3, 6.1 Hz, 2H) 4.00 (dd, 7 = 8.6, 7.3 Hz, 2H) 4.15 - 4.21 (m, 2H) 6.16 (dd, 7 = 8.0, 2.2Hz, 1H) 6.26 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.53 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.58 (dd, 7 = 8.5, 1.8 Hz, 1H) 6.67 (d, 7 = 2.2) Hz, 1H) 6.78 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H) 7.13 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367. LC-MS: m / z (M + H) + : 367.
Exemple 232 : acide l-r3-(7-isopropyl-2,3-dihvdro-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 232: 1- [3- (7-Isopropyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- isopropyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 279), pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-isopropyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3- methyl carboxylate (preparation 279), to give 60 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 72%. Yield: 72%.
Préparation 380 1 : l-r3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 380 Methyl 1- (3-methyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 7- méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 263), pour donner 560 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme marron.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, starting from 7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 263), to give 560 mg of the compound of title in the form of a brown gum.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.00 (dd, 7=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.07 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.21 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.35 (dd, 7=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 6.40 (d, 7=2.8 Hz, 1 H) 6.54 (dd, 7=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.08 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 383. Exemple 233 : acide l-r3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (s, 6H) 3.43 (s, 2H) 3.56 - 3.65 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.80 - 3.88 (m, 2H) 4.00 (dd, 7 = 8.4, 7.3 Hz, 2H) 6.07 (dd, 7 = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 6.21 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.35 ( dd, 7 = 8.8, 2.8 Hz, 1H) 6.40 (d, 7 = 2.8 Hz, 1H) 6.54 (dd, 7 = 8.0, 1.7 Hz, 1H) 6.91 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.08 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 383. Example 233: 1- (3- (7-Methoxy-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- méthoxy-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 380), pour donner 360 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre rose.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 380), to give 360 mg of the title compound as a pink powder.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
Préparation 381 : l-r3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,5-benzoxazepin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 381: Methyl 1- (3-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 8- isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepine (préparation 289), pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, starting from 8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (Preparation 289), to give 170 mg of composed of the title in the form of a brown oil.
Rdt : 65%. Yield: 65%.
H RMN (500 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.20 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 2.85 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.78 (dd, 7=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 3.93 (dd, 7=8.4, 7.2 Hz, 2 H) 5.78 - 5.81 (m, 1 H) 5.82 (dd, 7=7.7, 1.6 Hz, 1 H) 6.02 (dd, 7=8.1, 1.9 Hz, 1 H) 6.85 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.89 (t, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.94 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=8.1 Hz, 1 H).  1H NMR (500 MHz, DMSO-) δ ppm 1.20 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.24 (s, 6H) 1.73 - 1.80 (m, 2H) 2.85 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H ) 3.53 - 3.61 (m, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.78 (dd, 7 = 7.2, 6.1 Hz, 2H) 3.93 (dd, 7 = 8.4, 7.2 Hz, 2H) 5.78 - 5.81 (m) , 1H) 5.82 (dd, 7 = 7.7, 1.6 Hz, 1H) 6.02 (dd, 7 = 8.1, 1.9 Hz, 1H) 6.85 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.89 (t, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.94 (dd, 7 = 8.1, 2.1 Hz, 1H) 7.03 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. LC-MS: m / z (M + H) + : 409.
Exemple 234 : acide l-r3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihvdro-l,5-benzoxazépin-5- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 234: 1- [3- (8-Isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(8- isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,5-benzoxazépin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 381), pour donner 96 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre grise.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl) methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 381), to give 96 mg of the title compound as a gray powder.
Rdt : 98 %. Préparation 382j l-r3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 98%. Preparation of Methyl 3-methyl-3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 7- éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 315) pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Rdt : 61%. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 315) to give 250 mg of the title compound in the form of a yellow oil. Yield: 61%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.20 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 2.54 (q, 7=7.5 Hz, 2 H) 3.41 (s, 2 H) 3.48 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.96 - 4.12 (m, 4 H) 6.15 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.57 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.72 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 7.16 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 381. 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.20 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 1.33 (s, 6H) 2.54 (q, 7 = 7.5 Hz, 2H) 3.41 (s, 2H) ) 3.48 - 3.62 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.96 - 4.12 (m, 4H) 6.15 (dd, 7 = 8.0, 2.2Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) H) 6.57 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.63 (dd, 7 = 8.2, 2.1 Hz, 1H) 6.72 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.98 (d, 7 = 8.2 Hz , 1H) 7.16 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 381.
Exemple 235 : l-r3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de sodium Example 235: Sodium 1-r3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- éthyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 382), pour donner 205 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (preparation 382) to give 205 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 91%. Yield: 91%.
Préparation 383 : 4-(3-bromo-5-méthoxy-phényl)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)- 3H- 1,4-benzoxazine Preparation 383: 4- (3-Bromo-5-methoxy-phenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir du 1,3- dibromo-5-méthoxy-benzène et du 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4- benzoxazine (préparation 65), pour donner 317 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, starting from 1,3-dibromo-5-methoxy-benzene and 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1, 4-Benzoxazine (Preparation 65), to give 317 mg of the title compound as a brown oil.
Rdt : 35%. Yield: 35%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 3.36 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 6.64 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.75 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 4 H) H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.29 (s, 6H) 3.36 (s, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.64 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.75 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.87 - 7.00 (m, 4H)
LC-MS : m/z (M+H)+ : pas de LC-MS LC-MS: m / z (M + H) + : no LC-MS
Préparation 384 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1-5- méthoxy-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 384: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methoxyphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir 4-(3- bromo-5-méthoxy-phényl)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazine The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, from 4- (3-bromo-5-methoxy-phenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
(préparation 383), pour donner 59 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre. Rdt : 17%. (Preparation 383), to give 59 mg of the title compound as a powder. Yield: 17%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 3.35 (s, 2 H) 3.48 (tt, 7=8.5, 6.2 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.89 - 4.04 (m, 4 H) 5.72 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 5.85 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.13 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.87 (dd, 7=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, 7=8.6 Hz, 1 H)1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.28 (s, 6H) 3.35 (s, 2H) 3.48 (tt, 7 = 8.5, 6.2 Hz, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.68 ( s, 3H) 3.89 - 4.04 (m, 4H) 5.72 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 5.85 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.13 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.87 (dd, 7 = 8.6, 2.0Hz, 1H) 6.93 (d, 7 = 8.6Hz, 1H)
7.00 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). 7.00 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 451. Exemple 236 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1- 5-m6thoxy-phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 451. EXAMPLE 236 1-R3-R2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-acid m6thoxy-phényl1azétidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-5-méthoxy-phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 384), pour donner 49 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5 methyl methoxy-phenyl azetidine-3-carboxylate (preparation 384) to give 49 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
Préparation 385 1 : l-(3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthylePreparation 385 1: Methyl 1- (3-bromo-4-methyl-phenyl) azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 2- bromo-4-iodotoluène, pour donner 498 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 2, from 2-bromo-4-iodotoluene, to give 498 mg of the title compound as a brown oil.
Rdt : 47%. Yield: 47%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.84 (dd, 7=7.3, 5.9 Hz, 2 H) 4.00 (dd, 7=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.39 (dd, 7=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 7.13 (d, 7=8.3 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.21 (s, 3H) 3.54 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.84 (dd, 7 = 7.3, 5.9 Hz, 2H) 4.00 ( dd, 7 = 8.6, 7.3 Hz, 2H) 6.39 (dd, 7 = 8.3, 2.5Hz, 1H) 6.65 (d, 7 = 2.5Hz, 1H) 7.13 (d, 7 = 8.3Hz, 1H) .
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284. LC-MS: m / z (M + H) + : 284.
Préparation 386 : l-r3-r2.2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1.4-benzoxazin-4-yll-4- méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Methyl 386: 1-r3-r2.2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yll-4-methyl-phenyllazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 1- (3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 385) et de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 65), pour donner 88 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, starting from methyl 1- (3-bromo-4-methyl-phenyl) azetidine-3-carboxylate (preparation 385) and 2,2-dimethyl-7 - (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 65), to give 88 mg of the title compound as a yellow resin.
Rdt : 19%. Yield: 19%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.37 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.31 - 3.37 (m, 1 H) 3.53 (d, 7=11.9 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 6.14 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d, 7=2.4 Hz, 1 H) 6.41 (dd, 7=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.17 (d, 7=8.1 Hz, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.37 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 2.05 (s, 3H) 3.31 - 3.37 (m, 1H) 3.53 (d, 7 = 11.9 Hz) , 1H) 3.57 - 3.65 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.78 - 3.87 (m, 2H) 3.94 - 4.04 (m, 2H) 6.14 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.36 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H) 6.41 (dd, 7 = 8.4, 2.4 Hz, 1H) 6.95 - 7.01 (m, 2H) 7.17 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. Exemple 237 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1- 4-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 435. Example 237: 1-R3-R2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -4-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-4-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 386), pour donner 61 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -4 Methyl methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 386) to give 61 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 98%. Préparation 387 : l-(3-bromo-2-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyleYield: 98%. Preparation 387 Methyl 1- (3-bromo-2-methyl-phenyl) azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 1,3- dibromo-2-méthyl-benzène, pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 2, from 1,3-dibromo-2-methyl-benzene, to give 190 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 32%. Yield: 32%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.93 (dd, 7=7.5, 6.4 Hz, 2 H) 4.09 (dd, 7=8.5, 7.5 Hz, 2 H) 6.54 (dd, 7=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.99 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.06 (dd, 7=7.9, 1.3 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 2.20 (s, 3H) 3.49 - 3.62 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.93 (dd, 7 = 7.5, 6.4 Hz, 2H) 4.09 ( dd, δ = 8.5, 7.5 Hz, 2H) 6.54 (dd, 7 = 7.9, 1.3 Hz, 1H) 6.99 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.06 (dd, 7 = 7.9, 1.3 Hz, 1) H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284. Préparation 388 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1-2- méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 284. Preparation 388: 1-R3-R2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methyl Methylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 1- (3-bromo-2-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 387) et de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazine (préparation 65), pour donner 64 mg du composé du titre sous la forme d'une résine marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 127, starting from methyl 1- (3-bromo-2-methyl-phenyl) azetidine-3-carboxylate (preparation 387) and 2,2-dimethyl-7 - (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (Preparation 65), to give 64 mg of the title compound as a brown resin.
Rdt : 24%. Yield: 24%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.37 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 3.36 (d, 7=11.9 Hz, 1 H) 3.47 (d, 7=11.9 Hz, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 6.21 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 6.53 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 6.75 (d, 7=7.3 Hz, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 7.19 (t, 7=8.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.37 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 1.97 (s, 3H) 3.36 (d, 7 = 11.9 Hz, 1H) 3.47 (d, 7) = 11.9 Hz, 1H) 3.52 - 3.65 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.90 - 4.02 (m, 2H) 4.06 - 4.19 (m, 2H) 6.21 (d, 7 = 8.0 Hz, m.p. 1H) 6.53 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) 6.75 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H) 6.93 - 7.02 (m, 2H) 7.19 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. Exemple 238 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1- 2-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 435. Example 238: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-2-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 388), pour donner 31 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2 Methyl methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 388) to give 31 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
Préparation 389 : 4-(3-bromo-4-méthyl-phényl)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)- l,4-benzoxazin-3-one Preparation 389: 4- (3-Bromo-4-methyl-phenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir d'acide (3-bromo-4-méthyl-phényl)boronique et de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4- benzoxazin-3-one (préparation 64), pour donner 145 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, starting from (3-bromo-4-methyl-phenyl) boronic acid and 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4 benzoxazin-3-one (preparation 64) to give 145 mg of the title compound as a yellow syrup.
Rdt : 26%. Yield: 26%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.52 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 6.38 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.18 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.52 (s, 6H) 2.36 (s, 3H) 6.38 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.96 - 7.03 (m, 2H) 7.18 ( d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.27 - 7.36 (m, 2H).
Préparation 390 : 4-(3-bromo-4-méthyl-phényl)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)- 3H- 1,4-benzoxazine Preparation 390: 4- (3-Bromo-4-methyl-phenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 4-(3- bromo-4-méthyl-phényl)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, starting from 4- (3-bromo-4-methyl-phenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3 -one
(préparation 389), pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop blanc. (Preparation 389), to give 100 mg of the title compound as a white syrup.
Rdt : 71%. Yield: 71%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 3.35 (s, 2 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.20 (m, 3 H) 7.35 (d, 7=2.3 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.30 (s, 6H) 2.33 (s, 3H) 3.35 (s, 2H) 6.78 - 6.83 (m, 1H) 6.85 - 6.92 (m, 1H) H) 6.99 - 7.20 (m, 3H) 7.35 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H).
Préparation 391 : l-r5-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1-2- méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 391: Methyl 1-r5-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methyl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 en Q-tube, à partir de 4-(3-bromo-4-méthyl-phényl)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazine (préparation 390) et de chlorhydrate d'azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 1), pour donner 35 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 32%. The compound was synthesized according to the protocol described in preparation 2 in Q-tube, from 4- (3-bromo-4-methyl-phenyl) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1 4-benzoxazine (preparation 390) and methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (preparation 1) to give 35 mg of the title compound as a colorless oil. Yield: 32%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.40 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 3.45 (s, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.05 - 4.20 (m, 4 H) 6.36 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (dd, 7=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.05 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, 7=2.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.40 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.45 (s, 2H) 3.49 - 3.61 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 4.05 - 4.20 (m, 4H) 6.36 (d, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.67 (dd, 7 = 7.9, 2.1Hz, 1H) 6.84 - 6.90 (m, 1H) 6.92 - 6.99 (m, m.p. 1H) 7.05 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.10 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435. LC-MS: m / z (M + H) + : 435.
Exemple 239 : acide l-r5-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl1- 2-méthyl-phényl1azétidine-3-carboxylique Example 239: 1- (5R) -2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methyl-phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[5-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-2-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 391), pour donner 15 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting with 1- [5- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2 Methyl methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 391) to give 15 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 44%. Yield: 44%.
Préparation 392 : 2-rr5-nitro-2-(trifluorométhyl)-4-pyridyl1oxy1acétate de méthylePreparation 392: Methyl 2-rr5-nitro-2- (trifluoromethyl) -4-pyridylloxyacetate
500 mg de 5-nitro-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol (2,02 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 4,2 mL de THF. 480 de DIAD (2,42 mmol; 1,20 éq.) ont été additionnés et le milieu a été agité 5 min à TA sous atmosphère d'azote. 635 mg de PPh3 (2,42 mmol; 1,20 éq.) et 184 de méthylglycolate (2,42 mmol; 1,20 éq.) ont ensuite été ajoutés et le milieu a été agité 2h. La réaction étant incomplète, 480 de DIAD (2,42 mmol; 1,20 éq.), 635 mg de PPh3 (2,42 mmol; 1,20 éq.) et 184 de méthylglycolate (2,42 mmol; 1,20 éq.) supplémentaires ont été ajoutés et le milieu a été agité 2h. Le milieu a ensuite été dilué à l'eau et extrait 3 fois à AcOEt. Les phases organiques ont été lavées à la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 10% pour donner 265 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaune pale. 500 mg of 5-nitro-2- (trifluoromethyl) pyridin-4-ol (2.02 mmol, 1.00 eq.) Was dissolved in 4.2 mL of THF. 480 DIAD (2.42 mmol, 1.20 eq.) Were added and the medium was stirred for 5 min at RT under a nitrogen atmosphere. 635 mg of PPh 3 (2.42 mmol, 1.20 eq.) And 184 of methylglycolate (2.42 mmol, 1.20 eq.) Were then added and the medium was stirred for 2h. The reaction being incomplete, 480 of DIAD (2.42 mmol, 1.20 eq.), 635 mg of PPh 3 (2.42 mmol, 1.20 eq.) And 184 of methylglycolate (2.42 mmol; 20 eq.) Additional were added and the medium was stirred 2h. The medium was then diluted with water and extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a cyclohexane / 10% EtOAc eluent to give 265 mg of the title compound as a pale yellow powder.
Rdt : 47%. Yield: 47%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H). Préparation 393 : 7-(trifluorométhyl)-4H-pyridor4,3-biri,41oxazin-3-one 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 3.73 (s, 3H) 5.34 (s, 2H) 8.04 (s, 1H) 9.20 (s, 1H). Preparation 393: 7- (trifluoromethyl) -4H-pyridor4,3-bIlI, 41oxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à partir de 2-[[5- nitro-2-(trifluorométhyl)-4-pyridyl]oxy]acétate de méthyle (préparation 392), pour donner 214 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 69, from methyl 2 - [[5-nitro-2- (trifluoromethyl) -4-pyridyl] oxy] acetate (Preparation 392), to give 214 mg of composed of the title in the form of a white powder.
Rdt : 95%. Yield: 95%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 4.82 (s, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 11.23 (se, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 4.82 (s, 2H) 7.49 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 11.23 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 219. Préparation 394 : 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdro-2H-pyridor4,3-biri,41oxazineLC-MS: m / z (M + H) + : 219. Preparation 394: 7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-pyridor-4,3-bIl, 41oxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 7- (trifluorométhyl)-4H-pyrido[4,3-b][l,4]oxazin-3-one (préparation 393), pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 7- (trifluoromethyl) -4H-pyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-3-one (Preparation 393), to give 170 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 3.27 - 3.41 (m, 2 H) 4.20 - 4.28 (m, 2 H) 6.67 (se, NH) 7.09 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 3.27 - 3.41 (m, 2H) 4.20 - 4.28 (m, 2H) 6.67 (se, NH) 7.09 (s, 1H) 7.92 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 205. LC-MS: m / z (M + H) + : 205.
Préparation 395 : l-r3-r7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdropyridor4,3-biri,41oxazin-4- vHphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 395: Methyl-1H-3- (trifluoromethyl) -2,3-dihydropyridor4,3-blyl, 41oxazin-4-methylphenazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 7- (trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b] [l,4]oxazine (préparation 394), pour donner 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-pyrido [4,3-b] [1,4] oxazine (Preparation 394), to give 300 mg of the title compound as a brown oil.
Rdt : 92%. Yield: 92%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.75 (t, 7=4.2 Hz, 2 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 4.41 (t, 7=4.2 Hz, 2 H) 6.33 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 6.67 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 3.57 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.75 (t, 7 = 4.2 Hz, 2H) 3.83 - 3.93 (m, 2H) ) 3.98 - 4.11 (m, 2H) 4.41 (t, 7 = 4.2 Hz, 2H) 6.33 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 6.41 (s, 1H) 6.67 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.19 - 7.26 (m, 1H) 7.28 (s, 1H) 8.03 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394. LC-MS: m / z (M + H) + : 394.
Exemple 240 : l-r3-r7-(trifluorométhyl)-2,3-dihvdropyridor4,3-biri,41oxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Example 240: sodium 1-r3-r7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydropyridor4,3-b1I, 41oxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-[7- (trifluorométhyl)-2,3-dihydropyrido[4,3-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 395), pour donner 205 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydropyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-4 yl] phenyl] azetidine-3- Methyl carboxylate (Preparation 395), to give 205 mg of the title compound as a pale yellow powder.
Rdt : 79%. Préparation 396 : 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 2-IT2-bromo-2-méthyl- propanoyl)aminol-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyle Yield: 79%. Preparation 396: 2-IT2-bromo-2-methyl-propanoyl) amino-5- (trifluoromethyl) -3-pyridyl 2-bromo-2-methyl-propanoate
2 g de 2-amino-3-hydroxy-5-(trifluorométhyl)pyridine (11,23 mmol; 1,00 éq.) ont été dilués dans 20 mL de THF. 3,13 mL de Et3N (22,46 mmol; 2,00 éq.) ont été additionnés à 0°C puis après quelques minutes 3 mL de bromure d'alpha bromoisobutyryle (24,27 mmol; 2,16 éq.) ont été ajoutés au goutte à goutte et le milieu a été agité 1 h à TA. La réaction a été diluée dans l'eau et extraite 2 fois par de l'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le brut a été utilisé directement dans l'étape suivante. Préparation 397 : 2.2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-pyridor3.2-biri.41oxazin-3- one 2 g of 2-amino-3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) pyridine (11.23 mmol, 1.00 eq) was diluted in 20 mL of THF. 3.13 ml of Et 3 N (22.46 mmol, 2.00 eq.) Were added at 0 ° C. and after a few minutes 3 ml of alpha bromoisobutyryl bromide (24.27 mmol, 2.16 eq. ) were added dropwise and the medium was stirred for 1 h at RT. The reaction was diluted in water and extracted twice with AcOEt. The organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude was used directly in the next step. Preparation 397: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-pyridor3.2-bicyclooxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-2-méthyl-propanoate de 2-[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-5- The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, starting from 2 - [(2-bromo-2-methyl-propanoyl) amino] -2-bromo-2-methyl-propanoate.
(trifluorométhyl)-3-pyridyle (préparation 396), pour donner 2,25 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. (trifluoromethyl) -3-pyridyl (Preparation 396) to give 2.25 g of the title compound as a white powder.
Rdt : 85%. Yield: 85%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.46 (s, 6 H) 7.74 (d, =2.0 Hz, 1 H) 8.31 (d, =2.0 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.46 (s, 6H) 7.74 (d, = 2.0Hz, 1H) 8.31 (d, = 2.0Hz, 1H) 11.69 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 247. LC-MS: m / z (M + H) + : 247.
Préparation 398 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdropyridor3,2- bïïl,41oxazine Preparation 398: 2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydropyridor3,2-bIll, 41oxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-3-one (préparation 397), pour donner 65 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one ( preparation 397), to give 65 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 69%. Yield: 69%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 3.22 (d, =2.6 Hz, 2 H) 7.13 (d, =2.0 Hz, 1 H) 7.63 (se, NH) 7.84 - 7.94 (m, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.27 (s, 6H) 3.22 (d, = 2.6 Hz, 2H) 7.13 (d, = 2.0Hz, 1H) 7.63 (se, NH) 7.84 - 7.94 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 233. Préparation 399 : l-r3-r2.2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyridor3.2- biri,41oxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 233. Preparation 399: Methyl-1-r3-r2.2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyridor3.2-biri, 41oxazin-4-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-b] [l ,4]oxazine (préparation 398), pour donner 80 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydropyrido [3,2-b] [1,4] oxazine (Preparation 398). ), to give 80 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 37%. Yield: 37%.
H RMN (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 6.31 (dd, 7=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.46 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.72 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.19 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.32 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.94 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 1.36 (s, 6H) 3.59 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.70 (s, 2H) 3.81 - 3.91 (m, 2H) ) 3.97 - 4.08 (m, 2H) 6.31 (dd, 7 = 8.0, 2.0 Hz, 1H) 6.46 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 6.72 (dd, 7 = 7.8, 2.0Hz, 1H) 7.19 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.32 (d, 7 = 2.0Hz, 1H) 7.94 (d, 7 = 2.0Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 422. LC-MS: m / z (M + H) + : 422.
Exemple 241 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyridor3,2-biri,41oxazin-4- vHphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Example 241: sodium 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyridor3,2-b1I, 41oxazin-4-phenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir l-[3-[2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[3,2-b] [l ,4]oxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 399), pour donner 70 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyrido [3,2-b] [1,4] Methyl oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 399), to give 70 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 86 % . Yield: 86%.
Préparation 400 : 5-amino-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol Preparation 400: 5-amino-2- (trifluoromethyl) pyridin-4-ol
300 mg de 5-nitro-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol (1 ,44 mmol; 1 ,00 éq.) ont été dilués dans 3 mL d'EtOH. 35 mg d'oxyde de platine hydraté (0, 14 mmol; 0,10 éq.) ont été additionnés sous azote, puis le milieu réactionnel a été agité à TA sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant lh30. La suspension a été filtrée sur célite et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l' aide d'un éluant DCM / EtOH de 0 à 5% pour donner 230 mg du composé du titre sous forme d'une huile violette.  300 mg of 5-nitro-2- (trifluoromethyl) pyridin-4-ol (1.44 mmol, 1.00 eq.) Was diluted in 3 mL of EtOH. 35 mg of hydrated platinum oxide (0.14 mmol, 0.10 eq) were added under nitrogen, and then the reaction medium was stirred at RT under atmospheric pressure of hydrogen for 1 h 30 min. The suspension was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 0-5% DCM / EtOH eluent to give 230 mg of the title compound as a violet oil.
Rdt : 70 % . Yield: 70%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 6.99 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 6.99 (s, 1H) 7.89 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 178. Préparation 401 : 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 5-IT2-bromo-2-méthyl- propanoyl)amino1-2-(trifluorométhyl)-4-pyridyle LC-MS: m / z (M + H) + : 178. Preparation 401: 5-IT2-bromo-2-methyl-propanoyl) amino1-2- (trifluoromethyl) -4-pyridyl 2-bromo-2-methyl-propanoate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 396, à partir de 5- amino-2-(trilluorométhyl)pyridin-4-ol (préparation 400), pour donner un brut qui a été directement utilisé dans l'étape suivante.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 396, from 5-amino-2- (trilluoromethyl) pyridin-4-ol (Preparation 400), to give a crude which was directly used in the next step .
Préparation 402 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-pyridor4,3-biri,41oxazin-3- one Preparation 402: 2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-pyridor4,3-blyl, 41oxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-2-méthyl-propanoate de 5-[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-2- The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, from 5 - [(2-bromo-2-methyl-propanoyl) amino] -2-bromo-2-methyl-propanoate
(triiluorométhyl)-4-pyridyle (préparation 401), pour donner 189 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. (triiluoromethyl) -4-pyridyl (preparation 401), to give 189 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.49 (s, 6 H) 7.50 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 11.20 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.49 (s, 6H) 7.50 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 11.20 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 247. LC-MS: m / z (M + H) + : 247.
Préparation 403 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihvdropyridor4,3- bïïl,41oxazine Preparation 403: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydropyridor-4,3-b, 41oxazine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[4,3-b][l,4]oxazin-3-one (préparation 402), pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 65, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -4H-pyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-3-one (preparation 402) to give 140 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 79%. Yield: 79%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 3.11 (d, =2.6 Hz, 2 H) 6.77 (se, NH) 7.06 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.28 (s, 6H) 3.11 (d, = 2.6 Hz, 2H) 6.77 (se, NH) 7.06 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) .
LC-MS : m/z (M+H)+ : 233. LC-MS: m / z (M + H) + : 233.
Préparation 404 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyridor4,3- biri,41oxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 404: Methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyridor4,3-biri, 41oxazin-4-yl-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 2,2- diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydropyrido[4,3-b] [1 ,4]oxazine (préparation 403), pour donner 187 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydropyrido [4,3-b] [1,4] oxazine (Preparation 403). ), to give 187 mg of the title compound as an orange oil.
Rdt : 74%. H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 3.56 (s, 2 H) 3.61 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.31 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.41 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.70 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H). Yield: 74%. H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 1.35 (s, 6H) 3.56 (s, 2H) 3.61 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.90 (dd, 7 = 7.4, 6.1 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.5, 7.4 Hz, 2H) 6.31 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.41 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.70 (dd, 7) = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 7.20 - 7.27 (m, 2H) 8.11 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 422. LC-MS: m / z (M + H) + : 422.
Exemple 242 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyridor4,3-biri,41oxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Example 242: sodium 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyridor4,3-b1I, 41oxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3- [2,2-diméthyl-7-(triiluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 404), pour donner 145 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (triiluoromethyl) -3H-pyrido [4,3-b] [1,4] Methyl oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 404), to give 145 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 92%. Préparation 405 : 6-chloro-3,3-diméthyl-l,4-dihvdroquinolin-2-one Yield: 92%. Preparation 405: 6-Chloro-3,3-dimethyl-1,4-dihydroquinolin-2-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit par J.-H. Yan et coll. dans Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4945-4949  The compound was synthesized according to the protocol described by J.-H. Yan et al. in Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4945-4949
Préparation 406 : 6-chloro-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-quinoline Preparation 406: 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 6- chloro-3,3-diméthyl-l,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 405), pour donner 59 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting with 6-chloro-3,3-dimethyl-1,4-dihydroquinolin-2-one (Preparation 405), to give 59 mg of the title compound under the shape of a white powder.
Rdt : 63%. Yield: 63%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.91 (s, 6 H) 2.38 (s, 2 H) 2.80 (d, 7=2.5 Hz, 2 H) 5.95 (se, NH) 6.40 - 6.47 (m, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.91 (s, 6H) 2.38 (s, 2H) 2.80 (d, 7 = 2.5Hz, 2H) 5.95 (se, NH) 6.40 - 6.47 (m, 1H) 6.81 - 6.88 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 196. LC-MS: m / z (M + H) + : 196.
Préparation 407 : 1-Γ3- (6-chloro-3,3- diméthyl-2,4-dihydroq uinolin- 1- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 407: methyl 1-β- (6-chloro-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 6- chloro-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 406), pour donner 73 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, starting with 6-chloro-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 406), to give 73 mg of the title compound under the shape of a white powder.
Rdt : 69%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.98 (s, 6 H) 2.56 (s, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 6.22 - 6.29 (m, 2 H) 6.51 - 6.59 (m, 2 H) 6.89 (dd, 7=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H). Yield: 69%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.98 (s, 6H) 2.56 (s, 2H) 3.23 (s, 2H) 3.56 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.81 - 3.90 (m, 2H) 3.97 - 4.06 (m, 2H) 6.22 - 6.29 (m, 2H) 6.51 - 6.59 (m, 2H) 6.89 (dd, 7 = 8.9, 2.5Hz, 1H) 7.01 ( d, 7 = 2.5Hz, 1H) 7.14 - 7.23 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 385. LC-MS: m / z (M + H) + : 385.
Exemple 243 : l-r3-(6-chloro-3,3-diméthyl-2,4-dihvdroquinolin-l-yl)phényl1- azétidine-3-carboxylate de sodium Example 243: Sodium 1-r3- (6-chloro-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(6- chloro-3,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin-l-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 407), pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (6-chloro-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3- methyl carboxylate (preparation 407), to give 50 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 67%. Préparation 408 : l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdroauinolin-l- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 67%. Preparation 408: methyl 1-r3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroolin-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 6- isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinoline (préparation 320), pour donner 27 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinoline (Preparation 320), to give 27 mg of the title compound under the form of a colorless resin.
Rdt : 32%. Yield: 32%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.14 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 2.53 (s, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 3.21 (s, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 6.18 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.25 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.55 (dd, 7=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 6.75 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.83 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.13 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.97 (s, 6H) 1.14 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 2.53 (s, 2H) 2.65 - 2.78 (m, 1H) 3.21 (s, 2H) 3.55 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.80 - 3.89 (m, 2H) 3.95 - 4.05 (m, 2H) 6.18 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) ) 6.25 (dd, 7 = 7.8, 1.4 Hz, 1H) 6.61 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 6.75 (dd, 7 = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.83 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.13 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393. LC-MS: m / z (M + H) + : 393.
Exemple 244 : acide l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdroquinolin-l- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 244: 1- [3- (6-Isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l-[3-(6- isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin-l-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 408), pour donner 19 mg du composé du titre sous la forme d'une résine marron. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3- methyl carboxylate (preparation 408), to give 19 mg of the title compound as a brown resin.
Rdt : 70%. Exemple 245 : l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdroauinolin-l- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Yield: 70%. Example 245: tert-Butylammonium 1-r3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1-lanolin-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231 , à partir de l' acide 1 - [3 -(6-isopropyl-3 ,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylique (exemple 244), pour donner 16 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1 - [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine Carboxylic acid (Example 244), to give 16 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 73%. Préparation 409 : 4-(3-bromophényl)-2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin- 3-one Yield: 73%. Preparation 409 4- (3-bromophenyl) -2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 2- isobutyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 134), pour donner 291 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 134), to give 291 mg of the compound of title in the form of a colorless oil.
Rdt : 37%. Yield: 37%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.93 - 1.03 (m, 6 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 1 H) 4.94 (dd, J=9.1 , 4.6 Hz, 1 H) 6.49 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.93 - 1.03 (m, 6H) 1.69 - 1.86 (m, 2H) 1.88 - 2.04 (m, 1H) 4.94 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 6.49 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.24 - 7.34 (m, 1H) 7.38 - 7.47 (m, 2H) 7.56 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.68 - 7.80 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 428. LC-MS: m / z (M + H) + : 428.
Préparation 410 : l-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 410: methyl 1-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141 , à partir de 4- (3-bromophényl)-2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 409), pour donner 171 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 409), for give 171 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 55%. Yield: 55%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.94 - 1.01 (m, 6 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 3.60 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 4.92 (dd, 7=9.5, 4.4 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.50 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.58 (dd, 7=8.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.62 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.29 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.37 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (400MHz, DMSO-1) δ ppm 0.94 - 1.01 (m, 6H) 1.68 - 1.84 (m, 2H) 1.88 - 1.95 (m, 1H) 3.60 - 3.66 (m, 1H) 3.67 ( s, 3H) 3.90 (dd, 7 = 7.5, 5.9 Hz, 2H) 4.01 - 4.09 (m, 2H) 4.92 (dd, 7 = 9.5, 4.4 Hz, 1H) 6.42 (s, 1H) 6.50 (d, 7 = 8.4Hz, 1H) 6.58 (dd, 7 = 8.0, 2.4Hz, 1H) 6.62 (d, 7 = 8.0Hz, 1H) 7.29 (dd, 7 = 8.4, 2.0Hz, 1H) 7.37 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.40 (d, 7 = 2.0Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 463. LC-MS: m / z (M + H) + : 463.
Pf : 50-61 °C. Exemple 246 : : acide l-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Mp: 50-61 ° C. Example 246: 1-R3-R2-Isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 122, à partir de l-[3-[2- isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 410), pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 122, from 1- [3- [2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 410), to give 60 mg of the title compound as a yellow solid.
Rdt : 53%. Yield: 53%.
Préparation 411 : séparation des isomères du l-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl1phényl1azétidine-3-carboxylate de méthylePreparation 411: Isomer separation of methyl 1-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
400 mg de l-[3-[2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 410) (0,86 mmol) ont été séparés par SFC chiralpak AD-H 250mm x 20mm (éluant heptane 93% / isopropanol 7%, débit 10 mL/min). Deux isomères ont été obtenus : 400 mg of methyl 1- [3- [2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 410) (0.86 mmol) were separated by SFC chiralpak AD-H 250mm x 20mm (eluent heptane 93% / isopropanol 7%, flow rate 10 mL / min). Two isomers were obtained:
124 mg de l'isomère 1 avec un ee = 99,9%.124 mg of isomer 1 with ee = 99.9%.
H RMN: idem préparation 410.  H NMR: same preparation 410.
132 mg de l'isomère 2 avec un ee = 97,7%.132 mg of isomer 2 with ee = 97.7%.
H RMN: idem préparation 410.  H NMR: same preparation 410.
Les deux isomères ont été engagés dans l'étape suivante.  Both isomers were engaged in the next step.
Exemple 246-1 : acide l-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique, isomère 1 Example 246-1: 1-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylic acid, isomer 1
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle isomère 1 pour donner 105 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] methyl phenyl azetidine-3-carboxylate isomer 1 to give 105 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 88% Yield: 88%
ee : 99% ee: 99%
*H RMN idem exemple 246.  * H NMR idem example 246.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449. LC-MS: m / z (M + H) + : 449.
Pf : 68-74°C. M.p .: 68-74 ° C.
[a]D=-32.9 (C=0,22 ; MeOH) à 24.5°C. Exemple 246-2 : acide l-r3-r2-isobutyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique, isomère 2 [?] D = -32.9 (C = 0.22, MeOH) at 24.5 ° C. Example 246-2: 1-R3-R2-Isobutyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylic acid, Isomer 2
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de méthyle isomère 2 pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] methyl phenyl azetidine-3-carboxylate isomer 2 to give 116 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 89% Yield: 89%
ee : 99% Préparation 412 : l-r3-r2,2-diéthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle ee: 99% Preparation 412: methyl 1-r3-r2,2-diethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-l ,4-benzoxazin-3-one (préparation 352), pour donner 134 mg du composé du titre sous la forme d'une huile rouge.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (preparation 352). to give 134 mg of the title compound as a red oil.
Rdt : 54%. Yield: 54%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.96 (t, 7=7.3 Hz, 6 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 6.37 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.44 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.56 - 6.63 (m, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.96 (t, 7 = 7.3 Hz, 6H) 1.73 - 1.89 (m, 2H) 1.90 - 2.04 (m, 2H) 3.59 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.90 (dd, 7 = 7.4, 5.9 Hz, 2H) 3.98 - 4.11 (m, 2H) 6.37 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.44 (d, 7 = 8.1 Hz) , 1H) 6.56 - 6.63 (m, 2H) 7.21 - 7.29 (m, 1H) 7.33 - 7.42 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 463. LC-MS: m / z (M + H) + : 463.
Exemple 247 : acide l-r3-r2,2-diéthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 247: 1-R3-R2,2-diethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2,2- diéthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 412), pour donner 108 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [2,2-diethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] Methyl phenyl azetidine-3-carboxylate (Preparation 412), to give 108 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 78%. Préparation 413 : 4- (3-bromophényl) -2-isopr opyl-7-(trifluor ométhyl) - 1 ,4- benzoxazin-3-one Yield: 78%. Preparation 413: 4- (3-bromophenyl) -2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 2- isopropyl-7-(trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 281), pour donner 324 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 35%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 281), to give 324 mg of the title in the form of a colorless oil. Yield: 35%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.03 (d, 7=6.6 Hz, 3 H) 1.08 (d, 7=6.9 Hz, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 4.68 (d, 7=5.8 Hz, 1 H) 6.48 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.27 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.56 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.70 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.76 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.03 (d, 7 = 6.6 Hz, 3H) 1.08 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H) 2.22 - 2.38 (m, 1H) 4.68 (d, 7 = 5.8 Hz, 1H) 6.48 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.27 (dd, 7 = 8.4, 2.0Hz, 1H) 7.41 (dd, 7 = 8.0, 1.9Hz, 1H) 7.46 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.56 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.70 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.76 (dd, 7 = 8.1, 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 414. LC-MS: m / z (M + H) + : 414.
Préparation 414 : l-r3-r2-isopropyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 414: methyl 1-r3-r2-isopropyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 413), pour donner 226 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 413), for give 226 mg of the title compound as an orange powder.
Rdt : 63%. Yield: 63%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.02 (d, 7=6.6 Hz, 3 H) 1.07 (d, 7=6.9 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 4.67 (d, 7=5.9 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.48 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.58-6.63 (m, 2 H) 7.27 (dd, 7=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.38 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.02 (d, 7 = 6.6 Hz, 3H) 1.07 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H) 2.20 - 2.35 (m, 1H) 3.59 - 3.66 (m) , 1H) 3.67 (s, 3H) 3.86 - 3.94 (m, 2H) 4.01 - 4.11 (m, 2H) 4.67 (d, 7 = 5.9 Hz, 1H) 6.40 (s, 1H) 6.48 (b) d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.58-6.63 (m, 2H) 7.27 (dd, 7 = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 7.38 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.43 (d, 7) = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449. Exemple 248 : acide l-r3-r2-isopropyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 449. EXAMPLE 248 1-R3-R2-Isopropyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenyl-azetidine-3- acid carboxylic
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 122, à partir de l-[3-[2- isopropyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 414), pour donner 111 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 122, from 1- [3- [2-isopropyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 414), to give 111 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 68%. Yield: 68%.
Préparation 415 : 4-(3-bromophényl)-2,2,7-triméthyl-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 415: 4- (3-bromophenyl) -2,2,7-trimethyl-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 2,2,7-triméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 246), pour donner 165 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 2,2,7-trimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 246), to give 165 mg of the title compound under the form of a colorless oil.
Rdt : 29%. H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.49 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 6.18 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 7.33 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.53 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.60 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H). Yield: 29%. H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.49 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 6.18 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.72 (dd, 7 = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 6.88 (d, 7 = 1.5 Hz, 1H) 7.33 (dd, 7 = 8.0, 1.9 Hz, 1H) 7.53 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.60 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) ) 7.71 (dd, 7 = 8.0, 1.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 346. LC-MS: m / z (M + H) + : 346.
Préparation 416 : l-r3-(2,2,7-triméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl1azétidine- 3-carboxylate de méthyle Preparation 416: methyl 1-r3- (2,2,7-trimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-2,2,7-triméthyl-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 415), pour donner 99 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -2,2,7-trimethyl-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 415), to give 99 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 56%. Yield: 56%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.48 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 3.59 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.89 (dd, 7=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.19 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.54 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.56 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 6.85 (d, 7=1.6 Hz, 1 H) 7.34 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.48 (s, 6H) 2.22 (s, 3H) 3.59 - 3.65 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.89 (dd, 7 = 7.5, 5.9 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.4, 7.5 Hz, 2H) 6.19 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.54 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.56 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.67 - 6.73 (m, 1H) 6.85 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H) 7.34 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) ).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381. LC-MS: m / z (M + H) + : 381.
Exemple 249 : acide l-r3-(2,2,7-triméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 249: 1- (3- (2,2,7-Trimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3- (2,2,7-triméthyl-3-oxo-l ,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 416), pour donner 84 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 416), to give 84 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 94%. Yield: 94%.
Préparation 417 : 4-(3-bromophényl)-7-tert-butyl-2,2-diméthyl-l,4-benzoxazin-3- one Preparation 417 4- (3-bromophenyl) -7-tert-butyl-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 231), pour donner 355 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 231), to give 355 mg of composed of the title in the form of a beige solid.
Rdt : 24%. Yield: 24%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 1.51 (s, 6 H) 6.20 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, 7=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.53 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.62 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.72 (dd, 7=8.0, 2.0 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 388. 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.23 (s, 9H) 1.51 (s, 6H) 6.20 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.92 (dd, 7 = 8.3, 2.2 Hz , 1H) 7.04 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H) 7.35 (dd, 7 = 8.0, 1.9 Hz, 1H) 7.53 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.62 (t, 7 = 1.9 Hz , 1H) 7.72 (dd, 7 = 8.0, 2.0 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 388.
Préparation 418 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 418: Methyl 1- (3-tert-butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-7-tert-butyl-2,2-diméthyl-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 417), pour donner 185 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -7-tert-butyl-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one (preparation 417). to give 185 mg of the title compound as a yellow foam.
Rdt : 49%. Yield: 49%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 1.49 (s, 6 H) 3.60 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 - 3.92 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 6.22 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.32 - 6.37 (m, 1 H) 6.53 - 6.59 (m, 2 H) 6.90 (dd, 7=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.01 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.34 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.23 (s, 9H) 1.49 (s, 6H) 3.60 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.86 - 3.92 (m, 2H) ) 4.02 - 4.09 (m, 2H) 6.22 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 6.32 - 6.37 (m, 1H) 6.53 - 6.59 (m, 2H) 6.90 (dd, 7 = 8.4, 2.1 Hz) , 1H) 7.01 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.34 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423. Exemple 250 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium (DFBT0051) LC-MS: m / z (M + H) + : 423. Example 250: 1- (3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) sodium phenylazetidine-3-carboxylate (DFBT0051)
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- tert-butyl-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 418), pour donner 103 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, from 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl azetidine-3-carboxylic acid methyl ester (preparation 418), to give 103 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 76%. Yield: 76%.
Préparation 419 : 4-(3-bromophényl)-7-isopropyl-2,2-diméthyl-l,4-benzoxazin-3-onePreparation 419 4- (3-bromophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 7- isopropyl-2,2-diméthyl-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 251), pour donner 92 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 7-isopropyl-2,2-dimethyl-4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 251), to give 92 mg of the compound of title in the form of a colorless oil.
Rdt : 34%. Yield: 34%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î/6) δ ppm 1.16 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.50 (s, 6 H) 2.81 (hept, 7=6.8 Hz, 1 H) 6.20 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.78 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.35 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.53 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-1/ 6 ) δ ppm 1.16 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.50 (s, 6H) 2.81 (hept, 7 = 6.8 Hz, 1H) 6.20 (d, 7) = 8.4 Hz, 1H) 6.78 (dd, 7 = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 6.93 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.35 (dd, 7 = 7.9, 2.0Hz, 1H) 7.53 (t , 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.62 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.71 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 374. Préparation 420 : l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 374. Preparation 420 Methyl 1- (3-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-7-isopropyl-2,2-diméthyl-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 419), pour donner 47 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 419), for give 47 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 48%. Yield: 48%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.15 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 1.49 (s, 6 H) 2.73 - 2.88 (m, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.89 (dd, 7=7.5, 6.0 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.21 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.34 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.52 - 6.59 (m, 2 H) 6.76 (dd, 7=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, 7=1.9 Hz, 1 H) 7.34 (t, 7=7.9 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.15 (d, 7 = 6.8 Hz, 6H) 1.49 (s, 6H) 2.73 - 2.88 (m, 1H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.89 (dd, 7 = 7.5, 6.0 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.4, 7.5Hz, 2H) 6.21 (d, 7 = 8.3Hz, 1H) 6.34 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.52 - 6.59 (m, 2H) 6.76 (dd, 7 = 8.3, 1.9 Hz, 1H) 6.90 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H) 7.34 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. LC-MS: m / z (M + H) + : 409.
Exemple 251 : acide l-r3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 251: 1- (3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- isopropyl-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 420), pour donner 36 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 420), to give 36 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 80%. Yield: 80%.
Préparation 421 : 4-(3-bromophényl)-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one Preparation 421 4- (3-bromophenyl) -7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de 7- (trifluorométhyl)-4H-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 79), pour donner 248 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, from 7- (trifluoromethyl) -4H-1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 79), to give 248 mg of the title compound in the form of of a white solid.
Rdt : 48%. Yield: 48%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 4.82 (s, 2 H) 6.53 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.65 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H). Préparation 422 : l-r3-r3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 4.82 (s, 2H) 6.53 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.15 (dd, 7 = 8.4, 2.0Hz, 1H) 7.21 - 7.28 ( m, 1H) 7.31 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.40 - 7.49 (m, 2H) 7.65 (dd, 7 = 8.1, 2.0 Hz, 1H). Preparation 422 Methyl 1-r3-r3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 4- (3-bromophényl)-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-3-one (préparation 421), pour donner 162 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. Rdt : 61%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting from 4- (3-bromophenyl) -7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-3-one (Preparation 421), to give 162 mg of compound of the title in the form of a colorless resin. Yield: 61%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.17 (m, 4 H) 4.81 (s, 2 H) 6.29 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 2 H) 6.63 (dt, 7=7.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.26-7.28 (m, 1 H) 7.38 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 3.50 - 3.64 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.01 - 4.17 (m, 4H) 4.81 (s, 2H) 6.29 (t, 7) = 2.0 Hz, 1H) 6.51 - 6.60 (m, 2H) 6.63 (dt, 7 = 7.8, 1.0 Hz, 1H) 7.07 - 7.14 (m, 1H) 7.26-7.28 (m, 1H) 7.38 ( t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407. LC-MS: m / z (M + H) + : 407.
Exemple 252 : acide 1 - Γ3- Γ3-οχο-7- (trifluorométhyl) - 1 ,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 252: 1 - Γ3-Γ3-οχο-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3- oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 422), pour donner 28 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3- methyl carboxylate (Preparation 422), to give 28 mg of the title compound as a pale yellow powder.
Rdt : 19%. Préparation 423 : 2-bromo-N-r2-(l-bromo-l-méthyl-éthoxy)-4-cvano-phényl1-2- méthyl-propanamide Yield: 19%. Preparation 423: 2-Bromo-N-r 2 - (1-bromo-1-methyl-ethoxy) -4-cyano-phenyl-2-methyl-propanamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, à partir de 4- amino-3-hydroxy-benzonitrile pour donner 2,4 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron qui sera utilisée directement dans l'étape suivante.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 63, starting with 4-amino-3-hydroxy-benzonitrile to give 2.4 g of the title compound as a brown oil which will be used directly in the preparation. 'next step.
Rdt : 100%. Yield: 100%.
Préparation 424 : 2,2-diméthyl-3-oxo-4H-l,4-benzoxazine-7-carbonitrile Preparation 424: 2,2-Dimethyl-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-7-carbonitrile
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à partir de 2- bromo-N- [2-( 1 -bromo- 1 -méthyl-ethoxy)-4-cyano-phényl] -2-méthyl-propanamide (préparation 423), pour donner 780 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 64, from 2-bromo-N- [2- (1-bromo-1-methyl-ethoxy) -4-cyano-phenyl] -2-methyl-propanamide (Preparation 423) to give 780 mg of the title compound as a brown solid.
Rdt : 67%. Yield: 67%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.42 (s, 6 H) 7.01 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 11.08 (s, NH).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.42 (s, 6H) 7.01 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.39-7.47 (m, 2H) 11.08 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 203. LC-MS: m / z (M + H) + : 203.
Préparation 425 : acide r3-(3-méthoxycarbonylazetidin-l-yl)phényl1boronique Preparation 425: r3- (3-methoxycarbonylazetidin-1-yl) phenylboronic acid
2 g de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) (6,31 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 80 mL d'acétone. 4,05 g de NaI04 (18,94 mmol; 3,00 éq.), 1 ,07 g d' acétate d'ammonium pur cristallisé (13,88 mmol; 2,20 éq.) et 80 mL d'eau ont été additionnés. Le mélange a été agité une nuit à TA. Le mélange a été filtré, lavé par de l' acétone et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été dilué dans 50 mL d'eau et extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre noire. 2 g of methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10) (6.31 mmol; 1.00 eq.) Were dissolved in 80 mL of acetone. 4.05 g of NaI0 4 (18.94 mmol, 3.00 eq.), 1.07 g of crystallized pure ammonium acetate (13.88 mmol, 2.20 eq.) And 80 mL of water were added. summed. The mixture was stirred overnight at RT. The mixture was filtered, washed with acetone and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was diluted in 50 mL of water and extracted 3 times with AcOEt. The organic phases were dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a black powder.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
H RMN (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.79 - 3.94 (m, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 6.45 - 6.54 (m, 1 H) 6.92 (dd, 7=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.12 - 7.28 (m, 2 H).  H NMR (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 3.56 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.79 - 3.94 (m, 2H) 3.97 - 4.14 (m, 2H) 6.45 - 6.54 ( m, 1H) 6.92 (dd, 7 = 12.4, 2.3 Hz, 1H) 7.12 - 7.28 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 236. LC-MS: m / z (M + H) + : 236.
Préparation 426 : l-r3-(7-cvano-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 426: Methyl 1-r3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à partir de l'acide [3-(3-méthoxycarbonylazetidin-l -yl)phényl]boronique (préparation 425) et de 2,2- diméthyl-3-oxo-4H-l ,4-benzoxazine-7-carbonitrile (préparation 424), pour donner 251 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 140, starting from [3- (3-methoxycarbonylazetidin-1-yl) phenyl] boronic acid (preparation 425) and 2,2-dimethyl-3-oxo 4H-1,4-benzoxazine-7-carbonitrile (Preparation 424) to give 251 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 62%. Yield: 62%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.70 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.39 - 6.46 (m, 2 H) 6.56 - 6.64 (m, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.56 (d, 7=1.8 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.53 (s, 6H) 3.58 - 3.70 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.90 (dd, 7 = 7.4, 5.9 Hz, 2H) 4.01 - 4.10 (m, 2H) 6.39 - 6.46 (m, 2H) 6.56 - 6.64 (m, 2H) 7.33 - 7.42 (m, 2H) 7.56 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392. Exemple 253 : acide l-r3-(7-cvano-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 392. Example 253: 1- (3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine -3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(7- cyano-2,2-diméthyl-3-oxo-l ,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 426), pour donner 194 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 426), to give 194 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 80%. Exemple 254 : l-r3-(7-cvano-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Yield: 80%. Example 254: tert-Butylammonium 1-r3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l'acide 1 - [3 -(7-cyano-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique (exemple 253), pour donner 194 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1 - [3 - (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) ) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid (Example 253), to give 194 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
Préparation 427 : 2-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1-2-éthyl-butanenitrile Preparation 427: 2-R 2 -bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl-2-ethyl-butanenitrile
A une suspension de 700 mg de NaH (60% dans l'huile) (17,50 mmol; 2,10 éq) dans 22 mL de DMF à -10°C sous azote, 2,2 g de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)phénylacetonitrile (8,33 mmol; 1,00 éq) ont été additionnés par portions lentement. La réaction a été agitée 10 min à -10°C et 3,11 mL de bromoéthane (41,66 mmol; 5,00 éq) ont été additionnés au goutte à goutte. Le bain froid a été enlevé et le milieu a été agité une nuit à TA. Le milieu a été quenché par addition d'eau et le milieu a été extrait à AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 7% à 30% pour donner 2,36 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune. To a suspension of 700 mg of NaH (60% in oil) (17.50 mmol, 2.10 eq) in 22 mL of DMF at -10 ° C under nitrogen, 2.2 g of 2-bromo-5 - (trifluoromethyl) phenylacetonitrile (8.33 mmol, 1.00 eq) were added in portions slowly. The reaction was stirred for 10 min at -10 ° C and 3.11 mL of bromoethane (41.66 mmol, 5.00 eq) was added dropwise. The cold bath was removed and the medium was stirred overnight at RT. The medium was quenched by addition of water and the medium was extracted with AcOEt. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using cyclohexane / 7% to 30% AcOEt eluent to give 2.36 g of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 88 %. Yield: 88%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.86 (t, 7=7.3 Hz, 6 H) 2.06 - 2.23 (m, 2 H) 2.40 - 2.57 (m, 2 H) 7.72 (dd, 7=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.86 (t, 7 = 7.3 Hz, 6H) 2.06 - 2.23 (m, 2H) 2.40 - 2.57 (m, 2H) 7.72 (dd, 7 = 8.3, 1.8 Hz, 1H) 7.78 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.98 - 8.05 (m, 1H).
Préparation 428 : 2-r2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl1-2-éthyl-butan-l-aminePreparation 428: 2- (2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2-ethyl-butan-1-amine
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 189, à partir de 2- [2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl]-2-éthyl-butanenitrile (préparation 427), pour donner 730 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle qui sera engagée directement dans l'étape suivante. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 189, from 2- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2-ethylbutanenitrile (Preparation 427), to give 730 mg of the title compound in the form of a pale yellow oil that will be directly engaged in the next step.
Rdt : 50%. Préparation 429 : 3,3-diéthyl-5-(trifluorométhyl)indoline Yield: 50%. Preparation 429: 3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indoline
730 mg de 2-[2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl]-2-éthyl-butan-l-amine (préparation 428) (2,25 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 11 mL de DMF, 21 mg de Cul (0,11 mmol ; 0,05 éq), 60 de 2-acétylcyclohexanone (0,45 mmol ; 0,2 éq), et 1,47 g de carbonate de césium (4,5 mmol ; 2,00 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA. Après addition d'eau et d' AcOEt, la phase aqueuse a été extraite 3 fois à AcOEt, puis les phases organiques ont été séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt 7% à 15%, pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide marron. 730 mg of 2- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2-ethyl-butan-1-amine (Preparation 428) (2.25 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 11 mL of DMF. 21 mg of Cul (0.11 mmol, 0.05 eq), 60 of 2-acetylcyclohexanone (0.45 mmol, 0.2 eq), and 1.47 g of cesium carbonate (4.5 mmol; , 00 eq) were added. The reaction medium was stirred one night at TA. After addition of water and AcOEt, the aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt, then the organic phases were dried over MgS0 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 7% to 15% cyclohexane / AcOEt gradient to give 140 mg of the title compound as a brown liquid.
Rdt : 19%. Yield: 19%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.73 (t, 7=7.4 Hz, 6 H) 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 3.31 (d, 7=1.3 Hz, 2 H) 6.18 (s, NH) 6.49 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, 7=8.3, 1.0 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.73 (t, 7 = 7.4 Hz, 6H) 1.47 - 1.67 (m, 4H) 3.31 (d, 7 = 1.3 Hz, 2H) 6.18 (s, NH) ) 6.49 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 7.09 - 7.14 (m, 1H) 7.22 (dd, 7 = 8.3, 1.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 244. LC-MS: m / z (M + H) + : 244.
Préparation 430 : l-r3-r3,3-diéthyl-5-(trifluorométhyl)indolin-l-yl1phényl1azétidine- 3-carboxylate de méthyle Preparation 430: Methyl 1-r3-r3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 3,3- diéthyl-5-(trifluorométhyl)indoline (préparation 429), pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indoline (Preparation 429), to give 120 mg of the title compound as a white powder. .
Rdt : 48%. Yield: 48%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.76 (d, 7=7.3 Hz, 6 H) 1.58 - 1.79 (m, 4 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 3.90 (dd, 7=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.15 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.31 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (dd, 7=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.10 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.17 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.38 (dd, 7=8.4, 1.2 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.76 (d, 7 = 7.3 Hz, 6H) 1.58 - 1.79 (m, 4H) 3.57 - 3.67 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.79 ( s, 2H) 3.90 (dd, 7 = 7.4, 6.0 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 6.15 (dd, 7 = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 6.31 (t , 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.67 (dd, 7 = 8.1, 1.5 Hz, 1H) 7.10 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.17 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.31 (d , 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.38 (dd, 7 = 8.4, 1.2 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433. Exemple 255 : acide l-r3-r3,3-diéthyl-5-(trifluorométhyl)indolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique LC-MS: m / z (M + H) + : 433. EXAMPLE 255 1- (3R) -3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3,3- diéthyl-5-(trifluorométhyl)indolin-l -yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 430), pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [3- [3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 430) to give 50 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 45%. Préparation 431 : l-bromo-2-(bromométhyl)-4-chloro-benzène Yield: 45%. Preparation 431: 1-bromo-2- (bromomethyl) -4-chlorobenzene
Le composé a été préparé selon la procédure décrite dans Organic and Biomolecular Chemistry, 10(31), 6404-6409 ; 2012. Préparation 432 : l-(2-bromo-5-chloro-phényl)cvclopentanecarbonitrile  The compound was prepared according to the procedure described in Organic and Biomolecular Chemistry, (31), 6404-6409; 2012. Preparation 432: 1- (2-bromo-5-chlorophenyl) cyclopentanecarbonitrile
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 188, à partir de 1- bromo-2-(bromométhyl)-4-chloro-benzène, pour donner 540 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 188, from 1-bromo-2- (bromomethyl) -4-chlorobenzene, to give 540 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 77%. Yield: 77%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.76 - 2.16 (m, 6 H) 2.61 - 2.76 (m, 2 H) 7.11 (dd, 7=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (d, 7=8.4 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.76 - 2.16 (m, 6H) 2.61 - 2.76 (m, 2H) 7.11 (dd, 7 = 8.4, 2.5Hz, 1H) 7.31 (d, 7) = 2.5 Hz, 1H) 7.53 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
Préparation 433 : 5'-chlorospirorcyclopentane-l,3'-indoline1-2'-one Preparation 433: 5'-Chlorospirorcyclopentane-1,3'-indoline-2'-one
Dans un tube micro-ondes, 460 mg de l-(2-bromo-5-chloro-phényl)cyclopentane- carbonitrile (préparation 432) (1,62 mmol; 1,00 éq), 19 mg de N-acétylglycine (0,16 mmol; 0,10 éq), 18 mg de Cul (0,10 mmol; 0,06 éq), 3 mg de Kl (0,02 mmol; 0,01 éq) et 193 mg de NaOH (4,85 mmol; 3,00 éq) ont été dissous dans 4 mL de tert-butanol. Le milieu a été irradié 4h à 142°C. Le milieu a ensuite été dilué dans le DCM, filtré sur Whatman et le filtrat a été lavé par une solution aqueuse d'HCl 0.5N. La phase organique a ensuite été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 358 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé. In a microwave tube, 460 mg of 1- (2-bromo-5-chloro-phenyl) cyclopentanecarbonitrile (preparation 432) (1.62 mmol, 1.00 eq), 19 mg of N-acetylglycine (0. 16 mmol, 0.10 eq), 18 mg of Cul (0.10 mmol, 0.06 eq), 3 mg of KI (0.02 mmol, 0.01 eq) and 193 mg of NaOH (4.85). mmol; 3.00 eq) were dissolved in 4 mL of tert-butanol. The medium was irradiated for 4 hours at 142 ° C. The medium was then diluted in DCM, filtered through Whatman and the filtrate was washed with 0.5N aqueous HCl solution. The organic phase was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 358 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 100 %. Yield: 100%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.84 - 2.27 (m, 8 H) 6.84 (d, 7=8.9 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 8.46 (se, NH). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 - rf) δ ppm 1.84 - 2.27 (m, 8H) 6.84 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H) 7.13 - 7.22 (m, 2H) 8.46 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 222. LC-MS: m / z (M + H) + : 222.
Préparation 434 : 5'-chlorospirorcyclopentane-l,3'-indoline1 Preparation 434: 5'-Chlorospirorcyclopentane-1,3'-indoline
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à partir de 5'- chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-2'-one (préparation 433), pour donner 80 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 65, starting with 5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -2'-one (Preparation 433), to give 80 mg of the title compound under the shape of an off-white solid.
Rdt : 57%. Yield: 57%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.57 - 1.82 (m, 8 H) 3.30 (s, 2 H) 6.46 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H). Préparation 435 : l-r3-(5'-chlorospirorcvclopentane-l,3'-indoline1-l'- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.57 - 1.82 (m, 8H) 3.30 (s, 2H) 6.46 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 6.86 - 6.92 (m, 2H) . Preparation 435: Methyl 1-r3- (5'-chlorospirorcyclopentane-1,3'-indoline-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à partir de 5'- chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline] (préparation 434), pour donner 69 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre rose.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 127, from 5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'indoline] (Preparation 434), to give 69 mg of the title compound as a pink powder.
Rdt : 27%. Yield: 27%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.72 - 1.95 (m, 8 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 6.14 (dd, 7=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.28 (t, 7=2.2 Hz, 1 H) 6.64 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 3 H) 7.21 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.72 - 1.95 (m, 8H) 3.54 - 3.66 (m, 1H) 3.75 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 4.04 - 4.17 (m) , 4H) 6.14 (dd, 7 = 8.0, 2.2 Hz, 1H) 6.28 (t, 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.64 (dd, 7 = 8.1, 2.1 Hz, 1H) 7.00 - 7.10 (m, H) 7.21 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H).
Exemple 256 : acide l-r3-(5'-chlorospirorcyclopentane-l,3'-indoline1-l'- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Example 256: 1- [3- (5'-Chlorospirorcyclopentane-1,3'-indoline-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l-[3-(5'- chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-l'-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 435), pour donner 57 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre grise.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1- [3- (5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -l'-yl) phenyl] azetidine-3- methyl carboxylate (Preparation 435), to give 57 mg of the title compound as a gray powder.
Rdt : 86%.  Yield: 86%.
Exemple 257 : 1 - Γ3-(5' -chlorospir olcvclopentane- 1 ,3 ' -indolinel - 1 ' - yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Example 257: 1 - Γ3- (5'-Chlorospirolecyclopentane-1,3'-indolinel-1'-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid tert-butylammonium ester
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l'acide l-[3-(5'-chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]- -yl)phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 256), pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige. Rdt : 93%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1- [3- (5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -yl) phenyl] azetidine-3 acid. Carboxylic acid (Example 256) to give 63 mg of the title compound as a beige powder. Yield: 93%.
Préparation 436 : 3,3-diéthyl-5-(trifluorométhyl)indolin-2-one Preparation 436: 3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-2-one
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 433, à partir de 2- [2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl]-2-éthyl-butanenitrile (préparation 427), pour donner 144 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 433, from 2- [2-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2-ethylbutanenitrile (Preparation 427), to give 144 mg of the title compound in the form of a white solid.
Rdt : 40 %. Yield: 40%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 0.65 (t, 7=7.4 Hz, 6 H) 1.73 - 2.07 (m, 4 H) 6.97 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.35 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 7.51 (dd, 7=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 8.08 (se, NH). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 0.65 (t, 7 = 7.4 Hz, 6H) 1.73 - 2.07 (m, 4H) 6.97 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H) 7.35 (d, 7 = 1.5 Hz, 1H) 7.51 (dd, 7 = 8.1, 1.5Hz, 1H) 8.08 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258. Préparation 437 : l-r3-r3,3-diéthyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)indolin-l- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle LC-MS: m / z (M + H) + : 258. Preparation 437: Methyl 1-r3-r3,3-diethyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 146, à partir de 3,3- diéthyl-5-(trifluorométhyl)indolin-2-one (préparation 436), pour donner 146 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 146, from 3,3-diethyl-5- (trifluoromethyl) indolin-2-one (Preparation 436), to give 146 mg of the title compound as the title compound. a yellow solid.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.58 (t, 7=7.4 Hz, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 (dd, 7=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.08 (dd, 7=8.6, 7.5 Hz, 2 H) 6.38 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.57 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.65 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 7.37 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.61 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.77 (d, 7=2.0 Hz, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.58 (t, 7 = 7.4 Hz, 6H) 1.81 - 1.92 (m, 2H) 1.93 - 2.05 (m, 2H) 3.60 - 3.67 (m, 1H) ) 3.68 (s, 3H) 3.92 (dd, 7 = 7.5, 5.9 Hz, 2H) 4.08 (dd, 7 = 8.6, 7.5 Hz, 2H) 6.38 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.57 ( dd, δ = 8.3, 2.3 Hz, 1H) 6.65 (dd, 7 = 8.0, 1.9 Hz, 1H) 6.90 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 7.37 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.61 (dd, δ = 8.2, 2.0 Hz, 1H) 7.77 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447. LC-MS: m / z (M + H) + : 447.
Pf : 105-106°C. Exemple 258 : acide l-r3-r3,3-diéthyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)indolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique Mp: 105-106 ° C. Example 258: 1- (3-R) -3,3-diethyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3,3- diéthyl-2-oxo-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 437), pour donner 99 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3,3-diethyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3 methylcarboxylate (preparation 437), to give 99 mg of the title compound as a pale yellow solid.
Rdt : 82%.  Yield: 82%.
Préparation 438 : l-r3-r3,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-quinolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 438: Methyl 1-r3-r3,3-dimethyl-2-oxo-6- (trifluoromethyl) -4H-quinolin-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 146, à partir de 3,3 - diméthyl-6-(trifluorométhyl)-l,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 356), pour donner 90 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 146, from 3,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1,4-dihydroquinolin-2-one (Preparation 356), to give 90 mg of the compound of title in the form of a colorless resin.
Rdt : 26%. Yield: 26%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 2.95 (s, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.00 - 4.15 (m, 4 H) 6.21 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 6.44 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 6.48 - 6.57 (m, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H). Exemple 259 : acide l-r3-r3,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-guinolin-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.28 (s, 6H) 2.95 (s, 2H) 3.49 - 3.62 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.00 - 4.15 (m, 4H) H) 6.21 (t, 7 = 2.0 Hz, 1H) 6.44 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 6.48 - 6.57 (m, 2H) 7.25 - 7.38 (m, 2H) 7.42 (s, 1H) ). Example 259: 1- [3- [3,3-Dimethyl-2-oxo-6- (trifluoromethyl) -4H-guinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[3,3- diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-quinolin-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 438), pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- [3,3-dimethyl-2-oxo-6- (trifluoromethyl) -4H-quinolin-1-yl] phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 438), to give 120 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 87%. Yield: 87%.
Préparation 439 : 6-isopropyl-3,3-diméthyl-l,2,4,9-tétrahvdrocarbazole Preparation 439: 6-Isopropyl-3,3-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydrocarbazole
Dans un tube micro-ondes, 750 mg de 4-isopropylphénylhydrazine (5,00 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 0,69 mL d'AcOEt et 631 mg de 4,4-diméthylcyclohexanone (5,00 mmol; 1,00 éq) puis 3,98 g d'anhydride propylphosphonique (6,25 mmol; 1,25 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été agité 30 min à 130°C sous irradiation micro-ondes. La solution a alors été diluée dans l'AcOEt et la phase organique a été lavée par une solution aqueuse de NaOH IN, puis par une solution saturée de NaHC03. La phase organique a alors été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 1,154 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron. In a microwave tube, 750 mg of 4-isopropylphenylhydrazine (5.00 mmol, 1.00 eq) was dissolved in 0.69 mL of AcOEt and 631 mg of 4,4-dimethylcyclohexanone (5.00 mmol; 1.00 eq) and then 3.98 g of propylphosphonic anhydride (6.25 mmol, 1.25 eq) were added. The mixture was stirred for 30 min at 130 ° C. under microwave irradiation. The solution was then diluted in AcOEt and the organic phase was washed with an aqueous solution of 1 N NaOH and then with a saturated solution of NaHCO 3 . The organic phase was then dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo to give 1.154 g of the title compound as a brown solid.
Rdt : 96%. Yield: 96%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.30 (d, 7=6.9 Hz, 6 H) 1.65 (t, 7=6.4 Hz, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.64 - 2.75 (m, 2 H) 2.99 (hept, 7=6.9 Hz, 1 H) 7.00 (dd, 7=8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.27 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 7.58 (se, NH). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.05 (s, 6H) 1.30 (d, 7 = 6.9 Hz, 6H) 1.65 (t, 7 = 6.4 Hz, 2H) 2.50 (s, 2H) ) 2.64 - 2.75 (m, 2H) 2.99 (hept, 7 = 6.9 Hz, 1H) 7.00 (dd, 7 = 8.4, 1.5 Hz, 1H) 7.19 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.27 ( d, 7 = 1.5 Hz, 1H) 7.58 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 242. LC-MS: m / z (M + H) + : 242.
Préparation 440 : l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-carbazol-9- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 440 Methyl 1-r3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 146, à partir de 6- isopropyl-3,3-diméthyl-l,2,4,9-tétrahydrocarbazole (préparation 439), pour donner 35 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the procedure described in Preparation 146, from 6-isopropyl-3,3-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydrocarbazole (Preparation 439), to give 35 mg of the title compound under the form of a colorless oil.
Rdt : 7 %. Yield: 7%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.30 (d, 7=7.0 Hz, 6 H) 1.62 (t, 7=6.3 Hz, 2 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 3.01 (hept, 7=7.0 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.14 (m, 4 H) 6.41 - 6.48 (m, 2 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.99 (dd, 7=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H). Exemple 260 : acide l-r3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihvdro-lH-carbazol-9- yl)phényl1azétidine-3-carboxylique 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 - rf) δ ppm 1.08 (s, 6H) 1.30 (d, 7 = 7.0 Hz, 6H) 1.62 (t, 7 = 6.3 Hz, 2H) 2.53 - 2.63 (m, 4H) 3.01 (hept, 7 = 7.0 Hz, 1H) 3.50 - 3.63 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.01 - 4.14 (m, 4H) 6.41 - 6.48 (m, 2H) 6.69 6.76 (m, 1H) 6.99 (dd, 7 = 8.4, 1.8 Hz, 1H) 7.19 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.27 - 7.34 (m, 2H). Example 260: 1- (3- (6-Isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl) phenylazetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-(6- isopropyl-3 ,3-diméthyl-2,4-dihydro- 1 H-carbazol-9-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 440), pour donner 29 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl) phenyl] azetidine-3-methyl carboxylate (preparation 440), to give 29 mg of the title compound as a white solid.
Rdt : 97 %. Yield: 97%.
Préparation 441 : 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocvclopentarb1indole Preparation 441: 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopentarbindole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 439, à partir de 4- chlorophénylhydrazine, pour donner 590 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 439, from 4-chlorophenylhydrazine, to give 590 mg of the title compound as a beige solid.
Rdt : 51%. Yield: 51%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 2.44 - 2.59 (m, 2 H) 2.71 - 2.90 (m, 4 H) 7.03 (dd, 7=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.18 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.84 (se, NH). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 2.44 - 2.59 (m, 2H) 2.71 - 2.90 (m, 4H) 7.03 (dd, 7 = 8.6, 2.1 Hz, 1H) 7.18 (d, 7) = 8.6 Hz, 1H) 7.39 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H) 7.84 (se, NH).
Préparation 442 : 7-chloro-l,2,3,3a,4,8b-hexahydrocvclopentarb1indole (DLMN1471)Preparation 442: 7-chloro-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopentarbindole (DLMN1471)
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 206, à partir de 7- chloro-l,2,3,4-tétrahydrocyclopenta[b]indole (préparation 441), pour donner 420 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 206, from 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta [b] indole (Preparation 441), to give 420 mg of the title compound in the form of an off-white solid.
Rdt : 70%. Yield: 70%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-if) δ ppm 1.45 - 1.83 (m, 5 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.37 (ddd, 7=8.6, 6.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.40 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 6.91 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, 7=2.1 Hz, 1 H). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -if) δ ppm 1.45 - 1.83 (m, 5H) 1.87 - 2.02 (m, 1H) 3.68 - 3.80 (m, 1H) 4.37 (ddd, 7 = 8.6, 6.1, 2.3 Hz, 1H) 6.40 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) 6.91 (dd, 7 = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.97 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H).
Préparation 443 : l-r3-(7-chloro-2,3,3a,8b-tétrahydro-lH-cvclopentarb1indol-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 443: methyl 1,3-chloro-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopentarb-indol-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 7- chloro-l,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole (préparation 442), pour donner 130 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, from 7-chloro-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indole (Preparation 442), to give 130 mg of the compound of title in the form of a white solid.
Rdt : 16%. Yield: 16%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.41 - 1.72 (m, 2 H) 1.73 - 2.10 (m, 4 H) 3.56 (tt, 7=8.5, 6.2 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.98 - 4.14 (m, 4 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 6.12 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.64 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 6.96 (dd, 7=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.03 (dd, 7=2.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, 7=8.0 Hz, 1 H). H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.41 - 1.72 (m, 2H) 1.73 - 2.10 (m, 4H) 3.56 (tt, 7 = 8.5, 6.2 Hz, 1H) 3.75 (s, 3 H) 3.76 - 3.83 (m, 1H) 3.98 - 4.14 (m, 4H) 4.68 - 4.77 (m, 1H) 6.12 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1) Hz, 1H) 6.64 (dd, 7 = 8.1, 2.0Hz, 1H) 6.88 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H) 6.96 (dd, 7 = 8.5, 2.1 Hz, 1H) 7.03 (dd, 7 = 2.1, 1.0 Hz, 1H) 7.17 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) H).
Exemple 261 : l-r3-(7-chloro-2,3,3a,8b-tétrahydro-lH-cvclopentarb1indol-4- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 261: Sodium 1-r3- (7-chloro-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopentarb-indol-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- chloro-2,3 ,3a,8b-tétrahydro- 1 H-cyclopenta[b] indol-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 443), pour donner 118 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, from 1- [3- (7-chloro-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] indol-4-yl). Methyl phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 443), to give 118 mg of the title compound as an off-white solid.
Rdt : 92%. Yield: 92%.
Préparation 444 : l-(3-bromophényl)-2-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzimidazolePreparation 444: 1- (3-Bromophenyl) -2-methyl-5- (trifluoromethyl) benzimidazole
Dans un tube micro-ondes, 540 mg de N-l-(3-bromophényl)-4-(trifluorométhyl)benzène- 1,2-diamine (préparation 120) (1,63 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 2,67 mL d'AcOH et 230 d'anhydride acétique (2,45 mmol ; 1,5 éq.). Le milieu a été chauffé sous irradiation pendant lh30 à 120°C. Le mélange a ensuite été dilué à l'AcOEt et la phase organique a été lavée par une solution aqueuse de NaHC03, puis par de la saumure. La phase organique a alors été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner 574 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop rose. In a microwave tube, 540 mg of N- (3-bromophenyl) -4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine (Preparation 120) (1.63 mmol, 1.00 eq) were dissolved in 2 67 mL of AcOH and 230 of acetic anhydride (2.45 mmol, 1.5 eq). The medium was heated under irradiation for 1 h 30 min at 120 ° C. The mixture was then diluted with AcOEt and the organic phase was washed with an aqueous solution of NaHCO 3 and then with brine. The organic phase was then dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo to give 574 mg of the title compound as a pink syrup.
Rdt : 99 %. Yield: 99%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 7.20 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.33 (dd, 7=8.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.56 (t, 7=2.0 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.56 (s, 3H) 7.20 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) 7.33 (dd, 7 = 8.0, 1.8 Hz, 1H) 7.44 - 7.54 ( m, 2H) 7.56 (t, 7 = 2.0Hz, 1H) 7.72 (d, 7 = 8.0Hz, 1H) 8.03 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 355. LC-MS: m / z (M + H) + : 355.
Préparation 445 : 1 - Γ3- r2-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzimidazol- 1 - yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 445: methyl 1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à partir de 1- (3-bromophényl)-2-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzimidazole (préparation 444), pour donner 99 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 141, starting with 1- (3-bromophenyl) -2-methyl-5- (trifluoromethyl) benzimidazole (Preparation 444), to give 99 mg of the title compound under form of a yellow syrup.
Rdt : 51 %. Yield: 51%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 3.62 (tt, 7=8.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.04 - 4.19 (m, 4 H) 6.36 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.60 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.70 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H). Exemple 262 : acide l-r3-r2-méthyl-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l- yllphényllazétidine-3-carboxylique 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 2.53 (s, 3H) 3.62 (tt, 7 = 8.5, 6.1 Hz, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.04 - 4.19 (m, 4H) 6.36 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.60 (dd, 7 = 8.3, 2.3 Hz, 1H) 6.70 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 7.23 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H) H) 7.36 - 7.47 (m, 2H) 7.99 (s, 1H). Example 262: 1- (3-R) -methyl-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de l-[3-[2- méthyl-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 445), pour donner 19 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 21 %.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 9, starting from methyl 1- [3- [2-methyl-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 445) to give 19 mg of the title compound as a white solid. Yield: 21%.
Préparation 446 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one Preparation 446: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-one
Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans WO 2010/045401 (exemple 33A). This compound was synthesized according to the procedure described in WO 2010/045401 (Example 33A).
Préparation 447 : r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl1 trifluorométhanesulfonate Preparation 447: r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl1 trifluoromethanesulfonate
A une solution de 1,8 g de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one (préparation 446) (7,37 mmol; 1,00 éq) dans 15 mL de THF à - 78°C sous azote, ont été ajoutés au goutte à goutte 8,84 mL de LiHMDS (1,00 mol/L; 8,84 mmol; 1,20 éq). Le mélange a été agité lh à -78°C puis une solution de 3,16 g de N-phényltrifluorométhanesulfonimide (8,84 mmol; 1,20 éq) dans 6 mL de THF a été ajoutée lentement. Le mélange, sous agitation, a été ramené lentement à TA pendant lh puis il a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / DCM 5% à 15%, pour donner 2,47 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. To a solution of 1.8 g of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-one (preparation 446) (7.37 mmol, 1.00 eq) in 15 mL of THF at -78 ° C. under nitrogen, 8.84 ml of LiHMDS (1.00 mol / L, 8.84 mmol, 1.20 eq) were added dropwise. The mixture was stirred at -78 ° C and then a solution of 3.16 g of N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (8.84 mmol, 1.20 eq) in 6 mL of THF was slowly added. The mixture, with stirring, was slowly brought back to RT for 1 h and then concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 5% to 15% cyclohexane / DCM gradient to give 2.47 g of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 82%. Yield: 82%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.52 (s, 6 H) 6.34 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.52 (s, 6H) 6.34 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.39-7.42 (m, 2H).
Préparation 448 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 448: methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
A une solution de 500 mg de [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl] trifluorométhanesulfonate (préparation 447) (1,33 mmol; 1,00 éq) et 77 mg de Pd(PPh3)4 (0,07 mmol; 0,05 éq) dans un mélange de ImL de toluène et 1 mL d'EtOH sous azote, a été additionnée une solution de 463 mg de l-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) (1,46 mmol; 1,10 éq) et 422 mg de Na2C03 (4 mmol; 3,00 éq) dans un mélange de lmL de toluène et 1 mL d'EtOH. Le mélange a alors été chauffé 1 h à 65°C puis le milieu a été dilué à l'AcOEt et la phase organique a été lavée par de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / DCM 10% à 100%, pour donner 233 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. To a solution of 500 mg of [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] trifluoromethanesulfonate (preparation 447) (1.33 mmol, 1.00 eq) and 77 mg of Pd (PPh 3 ) 4 (0.07 mmol, 0.05 eq) in a mixture of ImL of toluene and 1 mL of EtOH under nitrogen, was added a solution of 463 mg of 1- [3- (4,4,5,5 methyl tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 10) (1.46 mmol, 1.10 eq) and 422 mg of Na 2 CO 3 (4 mmol, 3.00 eq) in a mixture of 1 mL of toluene and 1 mL of EtOH. The mixture was then heated for 1 h at 65 ° C., the medium was then diluted with AcOEt and the organic phase was washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using a 10% to 100% cyclohexane / DCM gradient to give 233 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.46 (s, 6 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 7=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.37 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.50 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.65 (d, 7=7.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 4 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.46 (s, 6H) 3.57 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.90 (dd, 7 = 7.3, 6.0 Hz, 2H) 4.06 (dd, δ = 8.4, 7.3 Hz, 2H) 5.91 (s, 1H) 6.37 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.50 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 6.65 (d, 7 = 7.4 Hz, 1H) 7.12 - 7.29 (m, 4H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 418. LC-MS: m / z (M + H) + : 418.
Exemple 263 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-vnphényl1azétidine- 3-carboxylate de sodium Example 263: sodium 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 448), pour donner 122 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from methyl 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 448) to give 122 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 51%. Yield: 51%.
Préparation 449 : 2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one Preparation 449: 2,2-Diethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-one
Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans WO 2010/045401 (exemple 49 A). Préparation 450 : r2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl1 trifluorométhanesulfonate  This compound was synthesized according to the procedure described in WO 2010/045401 (Example 49 A). Preparation 450: r2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl1 trifluoromethanesulfonate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à partir de 2,2- diéthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one (préparation 449), pour donner 240 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 447, from 2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-one (Preparation 449), to give 240 mg of the title compound in the form of a colorless oil.
Rdt : 52%. Yield: 52%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 6 H) 1.67 - 1.86 (m, 4 H) 6.23 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H). Préparation 451 : 1 - Γ3- r2,2-diéthyl-7- (trifluorométhyl)chromén-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle 1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.86-0.97 (m, 6H) 1.67-1.86 (m, 4H) 6.23 (s, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.33-7.37 (m, 6H) 2H). Preparation 451: methyl 1,3-di-methyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à partir de [2,2- diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl] trifluorométhanesulfonate (préparation 450), pour donner 195 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 448, from [2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] trifluoromethanesulfonate (Preparation 450), to give 195 mg of the title compound under the form of a colorless oil.
Rdt : 75%. Yield: 75%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.87 - 0.97 (m, 6 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 7=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 6.35 - 6.39 (m, 1 H) 6.51 (dd, 7=8.1 , 2.4 Hz, 1 H) 6.64 - 6.69 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.26 (t, 7=7.8 Hz, 1 H).  1H NMR (400MHz, DMSO-1) δ ppm 0.87-0.97 (m, 6H) 1.64-1.82 (m, 4H) 3.59-3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.90 (dd, 7 = 7.4, 6.1 Hz, 2H) 4.06 (dd, 7 = 8.6, 7.4 Hz, 2H) 5.77 (s, 1H) 6.35 - 6.39 (m, 1H) 6.51 (dd, 7 = 8.1, 2.4 Hz , 1H) 6.64 - 6.69 (m, 1H) 7.08 - 7.17 (m, 3H) 7.26 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446. LC-MS: m / z (M + H) + : 446.
Exemple 264 : acide 1 - Γ3- r2,2-diéthyl-7- (trifluorométhyl)chromén-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 264: 1 - Γ3- [2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 230, à partir de l-[3- [2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 451), pour donner 78 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 230, from methyl 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 451) to give 78 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 62%. Yield: 62%.
Exemple 265 : l-r3-r2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl1phényl1azétidine-3- carboxylate de tert-butylammonium Example 265: tert-Butylammonium 1-r3-r2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de l'acide l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 264), pour donner 40 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3- acid. carboxylic acid (Example 264), to give 40 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 45%. Yield: 45%.
Préparation 452 : 2-éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one Preparation 452: 2-ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-one
500 mg de l-(2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl)éthanone (2,45 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous sous azote dans 7,5 mL de MeOH. 443 de pyrrolidine (5,39 mmol; 2,20 éq.) and 526 de méthyléthylcétone (5,88 mmol; 2,40 éq.) ont été additionnés. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 5% pour donner 522 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. 500 mg of 1- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanone (2.45 mmol, 1.00 eq.) Was dissolved under nitrogen in 7.5 mL of MeOH. 443 of pyrrolidine (5.39 mmol, 2.20 eq) and 526 of methyl ethyl ketone (5.88 mmol, 2.40 eq.) Were added. The medium was stirred overnight at RT. The residue was purified by flash chromatography on silica with 0% to 5% cyclohexane / AcOEt eluent to give 522 mg of the title compound as a yellow oil.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.93 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.60 - 1.86 (m, 2 H) 2.82 (d, 7=16.7 Hz, 1 H) 2.95 (d, 7=16.7 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.92 (d, 7=8.1 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.93 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.35 (s, 3H) 1.60 - 1.86 (m, 2H) 2.82 (d, 7 = 16.7 Hz, 1H) ) 2.95 (d, 7 = 16.7 Hz, 1H) 7.31 - 7.41 (m, 2H) 7.92 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 259. LC-MS: m / z (M + H) + : 259.
Préparation 453 : r2-éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-vn trifluorométhanesulfonate Preparation 453: r 2 -ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl trifluoromethanesulfonate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à partir de 2- éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one (préparation 452), pour donner 514 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 447, from 2-ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-one (Preparation 452), to give 514 mg of the title compound under form of a colorless oil.
Rdt : 67%. Yield: 67%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.93 (t, 7=7.4 Hz, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.81 (q, 7=7.4 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 0.93 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 1.46 (s, 3H) 1.81 (q, 7 = 7.4 Hz, 2H) 6.29 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.37 - 7.41 (m, 2H).
Préparation 454 : l-r3-r2-éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 454: methyl 1-r3-r2-ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yllphenyl-azetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à partir de [2- éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl] trifluorométhanesulfonate (préparation 453), pour donner 446 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 448, from [2-ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] trifluoromethanesulfonate (Preparation 453), to give 446 mg of the title in the form of a colorless resin.
Rdt : 79%. Yield: 79%.
H RMN (400 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 0.94 (t, 7=7.5 Hz, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.76 (q, 7=7.5 Hz, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.35 - 6.40 (m, 1 H) 6.50 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.66 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.25 (t, 7=7.8 Hz, 1 H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-1) δ ppm 0.94 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H) 1.40 (s, 3H) 1.76 (q, 7 = 7.5 Hz, 2H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3H) 3.87 - 3.94 (m, 2H) 4.06 (dd, 7 = 8.6, 7.3 Hz, 2H) 5.85 (s, 1H) 6.35 - 6.40 (m, 1H) 6.50 ( dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 6.66 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 7.10 - 7.15 (m, 2H) 7.16 - 7.20 (m, 1H) 7.25 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432. Exemple 266 : l-r3-r2-éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium LC-MS: m / z (M + H) + : 432. Example 266: sodium 1-r3-r2-ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-[2- éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 454), pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- [2-ethyl-2-methyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. of methyl (Preparation 454), to give 190 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 48%. Préparation 455 : 7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one Yield: 48%. Preparation 455: 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one
Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans US 2006/0128689 (exemple 80A ).  This compound was synthesized according to the procedure described in US 2006/0128689 (Example 80A).
Préparation 456 : (7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chromén-4-yl) trifluorométhane- sulfonate Preparation 456: (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) trifluoromethanesulfonate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à partir de 7- tert-butyl-2,2-diméthyl-chroman-4-one (préparation 455), pour donner 643 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 447, from 7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one (Preparation 455), to give 643 mg of the title compound in the form of of a yellow oil.
Rdt : 80%. Yield: 80%.
H RMN (300 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 1.47 (s, 6 H) 6.01 (s, 1 H) 6.90 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.06 (dd, 7=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, 7=8.1 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, DMSO-) δ ppm 1.25 (s, 9H) 1.47 (s, 6H) 6.01 (s, 1H) 6.90 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H) 7.06 (dd, 7 = 8.1, 1.8 Hz, 1H) 7.11 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 365. LC-MS: mz (M + H) + : 365.
Préparation 457 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chromén-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de méthyle Preparation 457 Methyl 1-r3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à partir de (7- tert-butyl-2,2-diméthyl-chromén-4-yl) trifluorométhanesulfonate (préparation 456), pour donner 530 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 448, from (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) trifluoromethanesulfonate (Preparation 456), to give 530 mg of the title compound in the form of a colorless oil.
Rdt : 74%. Yield: 74%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 1.41 (s, 6 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.4, 7.6 Hz, 2 H) 5.64 (s, 1 H) 6.35 (t, 7=1.8 Hz, 1 H) 6.47 (dd, 7=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.22 (t, 7=7.8 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.24 (s, 9H) 1.41 (s, 6H) 3.56 - 3.66 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.85 - 3.92 (m, 2H) ) 4.05 (dd, 7 = 8.4, 7.6 Hz, 2H) 5.64 (s, 1H) 6.35 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H) 6.47 (dd, 7 = 7.8, 1.8 Hz, 1H) 6.63 ( d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 6.82 - 6.91 (m, 3H) 7.22 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 406. LC-MS: mz (M + H) + : 406.
Exemple 267 : l-r3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chromén-4-yl)phényl1azétidine-3- carboxylate de sodium Example 267: sodium 1-r3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(7- tert-butyl-2,2-diméthyl-chromén-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 457), pour donner 401 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate. methyl (Preparation 457) to give 401 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 84%. Préparation 458 : 7-(trifluorométhyl)spirorchromane-2,l'-cvclobutane1-4-one  Yield: 84%. Preparation 458: 7- (trifluoromethyl) spirorchroman-2, 1-cyclobutane-4-one
Ce composé a été préparé selon la procédure décrite dans US 2010/0016285 (étape 2 de l'exemple 316).  This compound was prepared according to the procedure described in US 2010/0016285 (step 2 of Example 316).
Préparation 459 : r7-(trifluorométhyl)spirorchromèn-2,l'-cvclobutane1-4-yl1 trifluorométhanesulfonate Preparation 459: R7- (trifluoromethyl) spirorchroman-2, 1-cyclobutane-4-yl1 trifluoromethanesulfonate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à partir de 7- (trifluorométhyl)spiro[chromane-2,l '-cyclobutane] -4-one (préparation 458), pour donner 227 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 447, from 7- (trifluoromethyl) spiro [2-chran-1, 1'-cyclobutan] -4-one (Preparation 458), to give 227 mg of the title compound in the form of a colorless oil.
Rdt : 46%. Yield: 46%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.72 - 1.93 (m, 2 H) 2.25 - 2.55 (m, 4 H) 6.73 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.72 - 1.93 (m, 2H) 2.25 - 2.55 (m, 4H) 6.73 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.35 - 7.46 (m, 1H) 2H).
Préparation 460 : l-r3-r7-(trifluorométhyl)spirorchromène-2,l'-cvclobutane1-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 460: methyl 1-r3-r7- (trifluoromethyl) spirorchromene-2, methyl-4-ylphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à partir de [7- (trifluorométhyl)spiro[chromène-2, 1 '-cyclobutane] -4-yl] trifluorométhanesulfonate (préparation 459), pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 448, from [7- (trifluoromethyl) spiro [chromene-2,1'-cyclobutane] -4-yl] trifluoromethanesulfonate (Preparation 459), to give 116 mg of compound of the title in the form of a colorless resin.
Rdt : 47%. Yield: 47%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 1.71 - 1.91 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, 7=7.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 7=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 6.42 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.51 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.69 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 (t, 7=7.8 Hz, 1 H).  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 1.71 - 1.91 (m, 2H) 2.23 - 2.36 (m, 2H) 2.37 - 2.47 (m, 2H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (b.p. s, 3H) 3.91 (dd, 7 = 7.5, 6.1 Hz, 2H) 4.06 (dd, 7 = 8.4, 7.5Hz, 2H) 6.29 (s, 1H) 6.42 (t, 7 = 1.9Hz, 1H) H) 6.51 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 6.69 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.10 - 7.23 (m, 3H) 7.26 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m z (M+H)+ : 430. LC-MS: mz (M + H) + : 430.
Exemple 268 : l-r3-r7-(trifluorométhyl)spirorchromene-2,l'-cvclobutane1-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Example 268: sodium 1-r3-r7- (trifluoromethyl) spirorchromene-2-cyanobutane-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-[7- (trifluorométhyl)spiro[chromene-2,l'-cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 460), pour donner 73 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- [7- (trifluoromethyl) spiro [chromene-2, 1'-cyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3 carboxylate methyl (Preparation 460), to give 73 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 64%. Préparation 461 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Yield: 64%. Preparation 461: methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
115 mg (0,28 mmol; 1,00 éq.) de l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 448) ont été introduits dans un réacteur PARR et dissous dans 12 mL de MeOH. Le réacteur a été dégazé, placé sous azote et 30 mg de Pd/C 10% (0,28 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés. Le réacteur a été chauffé à 37°C sous 68 PSI d'hydrogène pendant 6h. Le milieu a ensuite été filtré sur célite et lavé par du DCM. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 8% pour donner 84 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  115 mg (0.28 mmol, 1.00 eq) of methyl 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate (Preparation 448) ) were introduced into a PARR reactor and dissolved in 12 mL of MeOH. The reactor was degassed, placed under nitrogen and 30 mg of 10% Pd / C (0.28 mmol, 1.00 eq) were added. The reactor was heated at 37 ° C under 68 PSI hydrogen for 6h. The medium was then filtered on celite and washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 8% cyclohexane / AcOEt eluent to give 84 mg of the title compound as a colorless oil.
Rdt : 83%. Yield: 83%.
H RMN (300 MHz, CHCl3-rf) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.92 - 2.09 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.95 - 4.11 (m, 5 H) 6.26 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.37 (dd, 7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.58 (d, 7=7.8 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) 6.95 (dd, 7=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 (t, 7=7.8 Hz, 1 H). 1H NMR (300 MHz, CHCl 3 -rf) δ ppm 1.35 (s, 3H) 1.45 (s, 3H) 1.92 - 2.09 (m, 2H) 3.50 - 3.58 (m, 1H) 3.73 (s, 3) H) 3.95 - 4.11 (m, 5 H) 6.26 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.37 (dd, 7 = 7.8, 1.9 Hz, 1H) 6.58 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H) 6.95 (dd, 7 = 8.2, 1.6 Hz, 1H) 7.05 - 7.11 (m, 1H) 7.17 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 420. LC-MS: m / z (M + H) + : 420.
Exemple 269 : acide l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4- yllphényllazétidine-3-carboxylique Example 269: 1-R3-R2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yllphenylazinidine-3-carboxylic acid
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 230, à partir de l-[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 461), pour donner 69 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 230, starting from methyl 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate. (Preparation 461), to give 69 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 90%. Exemple 270 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-vnphényl1azétidine- 3-carboxylate de tert-butylammonium Yield: 90%. Example 270: tert-Butylammonium 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à partir de acide 1- [3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 269), pour donner 72 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 231, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid. (Example 269), to give 72 mg of the title compound as a pale yellow powder.
Rdt : 88%. Préparation 462 : 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,3-benzoxazin-4-one  Yield: 88%. Preparation 462: 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,3-benzoxazin-4-one
Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans US 2010/016285 (étape 2 de l'exemple 313).  This compound was synthesized according to the procedure described in US 2010/016285 (step 2 of Example 313).
Préparation 463 : r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,3-benzoxazin-4-yl1 trifluoro- méthanesulfonate Preparation 463: 2,2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yl] trifluoromethanesulfonate
500 mg de 2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,3-benzoxazin-4-one (préparation 462) (2,04 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 5 mL de DCM sous argon et la solution a été refroidie à -10°C. 507 d'anhydride d'acide méthanesulfonique (3,06 mmol; 1,50 éq.) dans 1,5 mL de DCM ont été additionnés au goutte à goutte, puis 356 de 2,6-lutidine (3,06 mmol; 1,50 éq.) et le mélange a été agité 2h à -10°C. Le milieu a été versé dans de la glace et extrait à AcOEt. La phase organique a été lavée par une solution de Na2S205, par du bicarbonate de soude puis par de la saumure. Elle a ensuite été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 5% pour donner 445 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune qui a été engagé directement dans l'étape suivante. Rdt : 58% 500 mg of 2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,3-benzoxazin-4-one (Preparation 462) (2.04 mmol, 1.00 eq.) Was dissolved in 5 mL of DCM. under argon and the solution was cooled to -10 ° C. 507 of methanesulfonic acid anhydride (3.06 mmol, 1.50 eq.) In 1.5 mL of DCM were added dropwise, followed by 356 of 2,6-lutidine (3.06 mmol; 50 eq.) And the mixture was stirred for 2h at -10 ° C. The medium was poured into ice and extracted with AcOEt. The organic phase was washed with a solution of Na 2 S 2 O 5 , with sodium bicarbonate and then with brine. It was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica using 0% to 5% cyclohexane / AcOEt eluent to give 445 mg of the title compound as a yellow oil which was directly loaded into the residue. next step. Yield: 58%
Préparation 464 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,3-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 464: methyl 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
400 mg de [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,3-benzoxazin-4-yl] trifluoro- méthanesulfonate (préparation 463) (pureté 17% ; 0,18 mmol; 1,00 éq.) et 57 mg de l-[3- (4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) (57,17 mg; 0,18 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 4,1 mL de DME. Le mélange a été dégazé sous argon et 100 mg de K2C03 (0,72 mmol; 4,00 éq.), 25 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 mmol; 0,20 éq.) et 70 d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été chauffé une nuit à 80°C. Après dilution dans 400 mg of [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yl] trifluoromethanesulfonate (preparation 463) (purity 17%, 0.18 mmol, 1.00 eq.) And 57 mg of methyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate (preparation 10) (57.17 mg; 0.18 mmol, 1.00 eq.) Were dissolved in 4.1 mL of DME. The mixture was degassed under argon and 100 mg K 2 CO 3 (0.72 mmol, 4.00 eq), 25 mg Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.04 mmol, 0.20 eq. ) and 70 of water were added. The medium was heated overnight at 80 ° C. After dilution in
AcOEt, la phase organique a été lavée à l'eau, à la saumure, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par LC-MS (Colonne LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Phase mobile H20/ACN) pour donner 75 mg du composé du titre sous forme d'une gomme jaune. AcOEt, the organic phase was washed with water, with brine, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by LC-MS (column LUNA Cl 8, 50 x 250mm ΙΟμιη (Phenomenex); Mobile phase H 2 0 / ACN) to give 75 mg of the title compound as a yellow gum.
Rdt : 86%. Yield: 86%.
H RMN (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 1.59 (s, 6 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.08 (dd, 7=8.4, 7.6 Hz, 2 H) 6.56 (t, 7=1.9 Hz, 1 H) 6.63 (dd, 7=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.39 (d, 7=8.1 Hz, 1 H).  H NMR (300 MHz, OMSO-ek) δ ppm 1.59 (s, 6H) 3.58 - 3.66 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.87 - 3.95 (m, 2H) 4.08 (dd, 7 = 8.4, 7.6 Hz, 2H) 6.56 (t, 7 = 1.9 Hz, 1H) 6.63 (dd, 7 = 7.7, 1.9 Hz, 1H) 6.83 (d, 7 = 7.7 Hz, 1H) 7.26 - 7.35 ( m, 3H) 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 419. LC-MS: m / z (M + H) + : 419.
Exemple 271 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,3-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Example 271: sodium 1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l ,3-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 464), pour donner 71 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine. Methyl 3-carboxylate (Preparation 464), to give 71 mg of the title compound as a yellow powder.
Rdt : 93%. Yield: 93%.
Exemple 272 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphénvHazétidine-3-carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle Example 272: 2-Dimethylaminoethyl-1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yllphenylazetidine-3-carboxylate
A une solution de 0,38 mL de diméthylaminoéthanol (3,7 mmol; 5,00 éq) dans 9 mL de DCM ont été ajoutés 300 mg de l' acide décrit dans l'exemple 112 (0,74 mmol; 1 ,00 éq) and 90 mg de DMAP (0,74 mmol; 1 ,00 éq). La réaction a été refroidie à 0°C et 424 mg d'EDCI (2,22 mmol; 3,00 éq) ont été additionnés et la réaction a été agitée lh à 0°C, puis 3 jours à TA. Le milieu a été concentré sous vide, puis dilué dans de l'eau et de l'AcOEt. La phase aqueuse a été extraite 3 fois par de AcOEt et les phases organiques réunies ont été séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient DCM/EtOH + 0.01 % NH3 0% à 1 %, pour donner 242 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. To a solution of 0.38 mL of dimethylaminoethanol (3.7 mmol, 5.00 eq) in 9 mL of DCM was added 300 mg of the acid described in Example 112 (0.74 mmol; eq) and 90 mg of DMAP (0.74 mmol, 1.00 eq). The reaction was cooled to 0 ° C and 424 mg of EDCI (2.22 mmol, 3.00 eq) was added and the reaction was stirred at 0 ° C, then 3 days at RT. The medium was concentrated under vacuum and then diluted with water and AcOEt. The aqueous phase was extracted 3 times with AcOEt and the combined organic phases were dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica, using a DCM / EtOH gradient + 0.01% NH 3 0% at 1%, to give 242 mg of the title compound as a colorless resin.
Rdt : 64%. Exemple 273 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényllazétidine-3-carboxamide Yield: 64%. Example 273: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide
1, 1 g de PS-carbodiimide (1 ,48 mmol; 3,00 éq) a été gonflé dans 8 mL de DCM, puis 200 mg d'acide décrit à l'exemple 112 (0,49 mmol, 1 ,0 éq) dans 1 ,2 mL de DMF ont été ajoutés suivi de 73 mg de HOBt (0,54 mmol; 1 ,10 éq). Le milieu réactionnel a été agité 15 min à TA puis 88 μL· d'ammoniaque (1,48 mmol; 3,00 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité 1 nuit à TA. La résine a été filtrée, lavée au DCM et le filtrat a été concentré sous vide. Ce filtrat a été dissous dans l'AcOEt et la phase organique a été lavée 3 fois par de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt, pour donner 66 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. 1.1 g of PS-carbodiimide (1.48 mmol, 3.00 eq) was swollen in 8 ml of DCM and then 200 mg of acid described in Example 112 (0.49 mmol, 1.0 eq. ) in 1.2 mL of DMF was added followed by 73 mg of HOBt (0.54 mmol, 1.10 eq). The reaction medium was stirred 15 min at RT then 88 μl · ammonia (1.48 mmol, 3.00 eq) were added and the medium was stirred overnight at RT. The resin was filtered, washed with DCM and the filtrate concentrated in vacuo. This filtrate was dissolved in AcOEt and the organic phase was washed 3 times with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica, using a cyclohexane / AcOEt gradient, to give 66 mg of the title compound as a white powder.
Rdt : 33%. Yield: 33%.
Exemple 274 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yllphényll-N-méthyl-azétidine-3-carboxamide Example 274: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N-methyl-azetidine-3-carboxamide
Dans un tube USP 16*100, 200 mg d'acide décrit à l'exemple 112 (0,49 mmol, 1,0 éq), ont été dissous dans 2.4 mL de DMF. 109 de DIPEA (0,59 mmol ; 1,2 éq.) et 224 mg de HATU (0,59 mmol, 1.2 éq.) ont été ajoutés et le milieu a été agité 10 min à TA puis 73 de méthylamine à 33% dans l'EtOH (0,59 mmol ; 1,2 éq.) ont été ajoutés et le milieu a été agité une heure à TA. Le mélange a été dilué à l'AcOEt, et la phase organique a été lavée 3 fois par de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / DCM, pour donner 87 mg du composé du titre. In a USP 16 * 100 tube, 200 mg of acid described in Example 112 (0.49 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 2.4 mL of DMF. DIPEA (0.59 mmol, 1.2 eq) and 224 mg HATU (0.59 mmol, 1.2 eq) were added and the medium was stirred for 10 min at RT then 73 for 33% methylamine. in EtOH (0.59 mmol, 1.2 eq) was added and the medium was stirred for one hour at RT. The mixture was diluted with EtOAc, and the organic phase was washed 3 times with water, dried over MgS0 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica, using a cyclohexane / DCM gradient, to give 87 mg of the title compound.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
Exemple 275 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yl1phényl1-N-(2-hvdroxyéthyl)azétidine-3-carboxamide Example 275: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (2-hydroxyethyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par le 2-aminoéthanol, pour donner 92 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 274, substituting 2-aminoethanol for methylamine to give 92 mg of the title compound.
Rdt : 42%. Yield: 42%.
Exemple 276 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yll phényll -N- r2-hydr oxy- 1 - (hydroxyméthyl)éthyll azétidine-3-carboxamide Example 276: 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par le 2-amino-l,3-propanediol, pour donner 111 mg du composé du titre. Rdt : 47%. Exemple 277 : N-(2.3-dihvdroxypropyl)-l-r3-r2.2-diméthyl-7-(trifluorométhvn-3H- l,4-benzoxazin-4-yllphényl1azétidine-3-carboxamide The compound was synthesized according to the protocol described in Example 274, substituting 2-amino-1,3-propanediol for methylamine to give 111 mg of the title compound. Yield: 47%. Example 277: N- (2,3-dihydroxypropyl) -1-r3-r2.2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par le 3-amino-l,2-propanediol, pour donner 70 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanc cassé.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 274, substituting 3-amino-1,2-propanediol for methylamine, to give 70 mg of the title compound as an off-white powder.
Rdt : 29%. Yield: 29%.
Exemple 278 : l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yl1phényl1-N-(3-hvdroxypropyl)azétidine-3-carboxamide Example 278 1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (3-hydroxypropyl) azetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 275, en remplaçant la méthylamine par le 3-amino-l-propanol, pour donner 90 mg du composé du titre. The compound was synthesized according to the protocol described in Example 275, replacing the methylamine with 3-amino-1-propanol, to give 90 mg of the title compound.
Rdt : 40%. Yield: 40%.
Exemple 279 : N-(2-diméthylaminoéthyl)-l-r3-r2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- l,4-benzoxazin-4-yllphényl1azétidine-3-carboxamide Example 279: N- (2-dimethylaminoethyl) -1-r3-r2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenylazetidine-3-carboxamide
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par la Ν,Ν-diméthyléthylènediamine, pour donner 54 mg du composé du titre.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 274, replacing the methylamine by Ν, Ν-dimethylethylenediamine, to give 54 mg of the title compound.
Rdt : 23%.  Yield: 23%.
Préparation 465 : l-(3-bromophényl)-5-chloro-indole Preparation 465: 1- (3-Bromophenyl) -5-chloroindole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 185, à partir de 5- chloroindole, pour donner 830 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rdt : 37%.  The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 185, from 5-chloroindole, to give 830 mg of the title compound as a colorless oil. Yield: 37%.
H RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm 6.72 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 7.22 (dd, 7=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.73 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=3.3 Hz, 1 H) 7.81 (t, 7=2.0 Hz, 1 H)  1H NMR (300 MHz, DMSO-1) δ ppm 6.72 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H) 7.22 (dd, 7 = 8.8, 2.1 Hz, 1H) 7.50 - 7.59 (m, 2H) 7.60 - 7.67 (m, 2H) 7.73 (d, 7 = 2.1Hz, 1H) 7.79 (d, 7 = 3.3Hz, 1H) 7.81 (t, 7 = 2.0Hz, 1H)
LC-MS : m/z (M+H)+ : 306. Préparation 466 : 2-(3-bromophényl)-5-chloro-la,6b-dihydro-lH- cycloproparblindole LC-MS: m / z (M + H) + : 306. Preparation 466: 2- (3-bromophenyl) -5-chloro-1α, 6b-dihydro-1H-cycloproparblindole
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 203 à partir du l-(3- bromophényl)-5-chloro-indole (préparation 465) pour donner 278 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore utilisée directement dans l'étape suivante. Rdt : 20%. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 203 from 1- (3-bromophenyl) -5-chloroindole (Preparation 465) to give 278 mg of the title compound as a colorless oil used directly in the next step. Yield: 20%.
Préparation 467 : l-r3-(5-chloro-la,6b-dihydro-lH-cvcloproparb1indol-2- yl)phényl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Preparation 467: Methyl 1-r3- (5-chloro-1α, 6β-dihydro-1H-cyclopropyl-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93 à partir du 2-(3- bromophényl)-5-chloro-la,6b-dihydro-lH-cyclopropa[b]indole (préparation 466) pour donner 100 mg de composé du titre sous la forme d'une huile jaune. The compound was synthesized according to the protocol described in Preparation 93 from 2- (3-bromophenyl) -5-chloro-1α, 6b-dihydro-1H-cyclopropa [b] indole (Preparation 466) to give 100 mg of composed of the title in the form of a yellow oil.
Rdt : 29%. Yield: 29%.
XH RMN (300 MHz, DMSO-Î ) δ ppm -0.05 - -0.03 (m, 1 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 2.78 - 2.87 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 4.03 - 4.18 (m, 3 H) 6.25 (dd, 7=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.48 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.83 (dd, 7=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.09 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.27 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, 7=2.1 Hz, 1 H) X H NMR (300 MHz, DMSO-Î) δ ppm -0.05 - -0.03 (m, 1 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 2.78 - 2.87 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1H ) 3.76 (s, 3H) 3.94 - 4.02 (m, 2H) 4.03 - 4.18 (m, 3H) 6.25 (dd, 7 = 7.9, 2.1Hz, 1H) 6.48 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) H) 6.83 (dd, 7 = 8.0, 2.1 Hz, 1H) 7.09 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.14 (dd, 7 = 8.6, 2.1 Hz, 1H) 7.27 (t, 7 = 8.0 Hz , 1H) 7.44 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H)
LC-MS : m/z (M+H)+: 355. LC-MS: m / z (M + H) + : 355.
Exemple 280 : l-r3-(5-chloro-la,6b-dihydro-lH-cvcloproparb1indol-2- yl)phenyl1azétidine-3-carboxylate de sodium Example 280: Sodium 1-r3- (5-chloro-1α, 6b-dihydro-1H-cyclopropylbenzol-2-yl) phenylazetidine-3-carboxylate
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à partir de l-[3-(5- chloro- 1 a,6b-dihydro- 1 H-cyclopropa[b] indol-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 467) pour donner 75 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  The compound was synthesized according to the protocol described in Example 193, starting from 1- [3- (5-chloro-1α, 6β-dihydro-1H-cyclopropa [b] indol-2-yl) phenyl] methyl azetidine-3-carboxylate (preparation 467) to give 75 mg of the title compound as a beige powder.
Rdt : 84%. Yield: 84%.
H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm -0.1 - -0.07 (m, 1 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 6.10 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.07 (dd, 7=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.15 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, 7=2.3 Hz, 1 H)  H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm -0.1 - -0.07 (m, 1H) 1.05 - 1.14 (m, 1H) 2.69 - 2.78 (m, 1H) 3.00 - 3.11 (m, 1H) 3.72 - 3.83 (m, 2H) 3.83 - 3.91 (m, 2H) 3.95 - 4.02 (m, 1H) 6.10 (dd, 7 = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1 Hz, 1) H) 6.65 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.00 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.07 (dd, 7 = 8.6, 2.3 Hz, 1H) 7.15 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) H) 7.36 (d, 7 = 2.3 Hz, 1H)
LC-MS : m/z (M+H)+ : 341. LC-MS: m / z (M + H) + : 341.
Pf : 62-69°C. Mp: 62-69 ° C.
Les exemples de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant. Tableau 1 The examples of the invention are summarized in the following table. Table 1
¾ RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.28 (s, 3 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 2.28 (s, 3
H) 2.96 (s, 6 H) 3.46-3.53 (m, 1 H) 3.88 (dd, 7=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.70 (dd, 7=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.82-6.88 (m, 2 H) 7.21 (t, 7=8.1 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+: 311. H) 2.96 (s, 6H) 3.46-3.53 (m, 1H) 3.88 (dd, 7 = 7.2, 6.1 Hz, 2H) 3.98 - 4.06 (m, 2H) 6.25 (s, 1H) 6.42 ( 6.70 (sd, 1H) 6.82-6.88 (m, 2H) 7.21 (t, 7 = 8.1 Hz, 1H). LC-MS: m / z (M + H) + : 311.
26  26
1 1
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.90 (dd, 7=7.3, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, 7=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.39 (dd, 7=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 7.45 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H). J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.90 (dd, 7 = 7.3, 5.9 Hz, 2H) 4.05 (dd, 7 = 8.5, 7.4 Hz, 2H) 6.31 (s, 1H) 6.50 (s, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.39 (dd, 7 = 7.9, 2.1 Hz, 1H) 7.45 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H) 7.59 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H).
27 LC-MS : m/z (M+H)+: 302. LC-MS: m / z (M + H) + : 302.
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 - 4.04 (m, 2 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 1 H) 8.01 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H). J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 - 4.04 (m, 2 H) 4.12 - 4.18 (m, 2H) 6.60 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.45 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H) 7.94 - 7.97 (m, 1H) 8.01 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
28 LC-MS : m/z (M+H)+: 443. LC-MS: m / z (M + H) + : 443.
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 4.07 - 4.12 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1H) 8.00 - 8.04 (m, 2 H) 12.55 (s, 1 H). J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 4.07 - 4.12 (m, 2H) 6.41 (s, 1H) 6.63 (s, 1H) 6.98 (s, 1H) 7.44 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.00 - 8.04 (m, 2H) 12.55 (s, 1H) ).
LC-MS : m/z (M+H)+: 408. LC-MS: m / z (M + H) + : 408.
29  29
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 6.46 (d, 7=8 Hz, 1 H) 6.71 (t, 7=4 Hz, 1 H) 7.06 (d, 7=8 Hz, 1 H) 7.32 (t, 7=8 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.99 (d, 7=8.8 Hz, 1 H). J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.11 - 4.20 (m, 4H) 6.46 (d, 7 = 8 Hz, 1H) 6.71 (t, 7 = 4Hz, 1H) 7.06 (d, 7 = 8Hz, 1H) 7.32 (t, 7 = 8Hz, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.41 (d, 7 = 8.8 Hz , 1H) 7.63 (s, 1H) 7.99 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H).
30 LC-MS : m/z (M+H)+: 375. 2.27 (s, 3 LC-MS: m / z (M + H) + : 375. 2.27 (s, 3
(s, 3 H) H) 6.22 (s, 1 6.81 (dd, 1 H) 7.35 (s,  (s, 3H) H) 6.22 (s, 1 6.81 (dd, 1H) 7.35 (s,
2.32 (s, 3 - 3.97 (m, 6.38 (t, Hz, 1 H) - 7.99 (m, 2.32 (s, 3 - 3.97 (m, 6.38 (t, Hz, 1H) - 7.99 (m,
2.33 (s, 3 2 H) 4.03 - Hz, 1 H) (d, 7=8.8 (d, 7=3.3 Hz, 2.33 (s, 3H) 4.03-Hz, 1H) (d, 7 = 8.8 (d, 7 = 3.3 Hz,
2.36 (s, 3 (m, 2 H) 1 H) 6.18 (t, 7.47 (d, Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 (m, 2H) 1H) 6.18 (t, 7.47 (d, Hz, 1H)
2.36 (s, 3 2.36 (s, 3
2 H) 4.09 - Hz, 1 H) 1 H) 7.66 (s,l  2H) 4.09 - Hz, 1H) 1H) 7.66 (s, l
1.24 (d, (m, 1 H) H) 4.04 - Hz, 1 H) 1.8 Hz, 1 Hz, 1 H) 1.24 (d, (m, 1H) H) 4.04 - Hz, 1H) 1.8 Hz, 1 Hz, 1H)
1.28 (d, (m, 1 H) H) 4.67 (hept, 6.14 (t, 7.48 (dd, (d, 7=8.8 Hz, 1.28 (d, (m, 1H) H) 4.67 (hept, 6.14 (t, 7.48 (dd, (d, 7 = 8.8 Hz,
1.53 (s, 3 7=7.3 Hz, 2 6.37 (t, 7=8.7, 1.9 1 H) 7.95 1.53 (s, 7.3 = 7.3 Hz, 2 6.37 (t, 7 = 8.7, 1.9 1 H) 7.95
1.21 - 1.33 1.21 - 1.33
(m, 1 H) 2 H) 3.50 - - 3.99 (m, 2 1.9 Hz, 1 1.3 Hz, 7=8.8, 1.8 1 H) 8.01 2.22 (s, 6 - 3.99 (m, Hz, 1 H) (t, 7=7.9 - 7.76 (m, 2  (m, 1H) 2H) 3.50 - - 3.99 (m, 2 1.9 Hz, 1 1.3 Hz, 7 = 8.8, 1.8 1 H) 8.01 2.22 (s, 6 - 3.99 (m, Hz, 1H) (t , 7 = 7.9 - 7.76 (m, 2
3.16 (se, 6 2 H) 4.05 - 1 H) 6.68 (t, 1 H) 7.41 7.72 (d, H). 3.16 (se, 6H) 4.05-1H) 6.68 (t, 1H) 7.41 7.72 (d, H).
2.43 (s, 4 4 H) 3.73 (s, 2 H) 6.50 Hz, 1 H) 7=8.0 Hz, 1 - 7.75 (m, 2 2.43 (s, 4 4 H) 3.73 (s, 2H) 6.50 Hz, 1H) 7 = 8.0 Hz, 1 - 7.75 (m, 2)
2.82 (t, (m, 3 H) H) 6.48 (dd, 1 H) 6.84 - 7.48 (dd, 1 H) 7.76 (s, 2.82 (t, (m, 3H) H) 6.48 (dd, 1H) 6.84 - 7.48 (dd, 1H) 7.76 (s,
1.07 (d, (m, 1 H) - 3.98 (m, 2 1 H) 6.59 (s, Hz, 1 H) 2 H) 8.14 (s, Ή RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 1.35 - 1.49 (m, 4 H) 2.37 (s, 3 H) 3.05 - 3.12 (m, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 2 H) 4.36 (t, 7=5.2 Hz, 1 H) 6.46 (dd, 7=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 446. 1.07 (d, (m, 1H) - 3.98 (m, 2H) 6.59 (s, Hz, 1H) 2H) 8.14 (s, ¹ NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 1.35 - 1.49 (m, 4H) 2.37 (s, 3H) 3.05 - 3.12 (m, 2H) 3.35 - 3.42 (m, 2H) 3.43 - 3.52 ( m, 1H) 3.86 - 3.90 (m, 2H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 4.36 (t, 7 = 5.2 Hz, 1H) 6.46 (dd, 7 = 8.3, 2.2Hz, 1H) 6.54 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.95 - 8.00 (m, 2H) LC-MS: m / z (M + H) + : 446 .
0 JH RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 2.37 (s, 3 J 0 H NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 2.37 (s, 3
H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 3 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1H) 3.21 - 3.30 (m, 3H) 3.46 - 3.59 (m, 2H) 3.86 - 3.90 (m, 2H) 3.98 - 4.06 (m, 2
/ N-' H O H H) 4.51 (t, 7=5.7 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=4.8 Hz, 1 H) / N H OHH) 4.51 (t, 7 = 5.7 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7 = 4.8 Hz, 1H)
6.47 (dd, 7=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.52 - 6.57 (m, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2 H).  6.47 (dd, 7 = 7.8, 1.7 Hz, 1H) 6.52 - 6.57 (m, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.9, 1.1 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.47 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.95-8.00 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 448. LC-MS: m / z (M + H) + : 448.
0 Ή RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 2.37 (d, 0 Ή NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 2.37 (d,
7=1.1 Hz, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.46 (m, 4 H) 3.46 - 3.53 (m, 3 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 2 H) 4.55 (t, 7=5.4 Hz, 1 H) 6.47 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H) 8.06 (t, 7=5.6 Hz, 1 H).  7 = 1.1 Hz, 3H) 3.20 - 3.30 (m, 2H) 3.40 - 3.46 (m, 4H) 3.46 - 3.53 (m, 3H) 3.86 - 3.90 (m, 2H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 4.55 (t, 7 = 5.4 Hz, 1H) 6.47 (dd, 7 = 8.2, 2.3 Hz, 1H) 6.54 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.7, 1.9Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 1.1Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.8) Hz, 1H) 7.94 - 7.98 (m, 1H) 8.06 (t, 7 = 5.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 462. LC-MS: m / z (M + H) + : 462.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 2.37 (d, 7=1.1 Hz, 3 H) 2.67 (t, 7=6.5 Hz, 2 H) 3.32 - 3.37 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.47 (dd, 7=8.1, 2.2 Hz, 1 H) ¹ NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 2.37 (d, 7 = 1.1 Hz, 3H) 2.67 (t, 7 = 6.5 Hz, 2H) 3.32 - 3.37 (m, 2H) 3.46 - 3.57 (m , 1H) 3.86 - 3.95 (m, 2H) 4.01 - 4.10 (m, 2H) 6.47 (dd, 7 = 8.1, 2.2 Hz, 1H)
Çf 6.55 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 7=7.8, 2.1 Hz, 1 6.55 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.86 (dd, 7 = 7.8, 2.1 Hz, 1
H) 7.36 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.40 (t, 7=5.6 Hz, 1 H).  H) 7.36 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.96 (s) , 1H) 8.40 (t, 7 = 5.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 427. LC-MS: m / z (M + H) + : 427.
0 JH RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 1.85 (quin, J 0 H NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 1.85 (quin,
7=6.9 Hz, 2 H) 2.37 (d, 7=0.9 Hz, 3 H) 3.00 - 3.10 (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.88 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 6.47 (dd, 7=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.55 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 2 H) 7.17 (t, 7=1.2 Hz, 1 H) 7.36 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.9, 1.7 Hz, 1 H) 7.61 (d, 7=3.7 Hz, 2 H) 7.69 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (t, 7=5.6 Hz, 1 H).  7 = 6.9 Hz, 2H) 2.37 (d, 7 = 0.9 Hz, 3H) 3.00 - 3.10 (m, 2H) 3.42 - 3.53 (m, 1H) 3.88 - 3.91 (m, 2H) 3.97 (t , 7 = 6.8 Hz, 2H) 4.00 - 4.07 (m, 2H) 6.47 (dd, 7 = 8.1, 2.2Hz, 1H) 6.55 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.84 - 6.89 (m, H) 7.17 (t, 7 = 1.2 Hz, 1H) 7.36 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.9, 1.7 Hz, 1H) 7.61 (d, 7 = 3.7 Hz, m.p. 2H) 7.69 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (t, 7 = 5.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 482. LC-MS: m / z (M + H) + : 482.
JH RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 2.37 (d, 7=1.1 Hz, 3 H) 3.40 - 3.43 (m, 4 H) 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.88 (t, 7=6.8 Hz, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.61 (t, 7=5.2 Hz, 2 H) 6.47 (dd, 7=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 - 7.99 (s, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 448. J H NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 2.37 (d, 7 = 1.1 Hz, 3 H) 3.40 - 3.43 (m, 4 H) 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.88 (t, 7 = 6.8 Hz, 2H) 3.98 - 4.05 (m, 2H) 4.61 (t, 7 = 5.2 Hz, 2H) 6.47 (dd, 7 = 8.1, 2.2Hz, 1H) 6.54 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.9, 2.0Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 7.9Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.7, 1.9Hz, 1H) 7.60-7.75 (m, 2H) 7.94-7.99 (s, 1H) LC-MS: m / z (M + H) + : 448.
1 Ή RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 2.37 (d, 1 Ή NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 2.37 (d,
7=1.1 Hz, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 5 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.86 -3.89 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 6.47 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 7 = 1.1 Hz, 3H) 3.22 - 3.29 (m, 5H) 3.33 - 3.39 (m, 2H) 3.47 - 3.54 (m, 1H) 3.86 -3.89 (m, 2H) 3.98 - 4.05 (m, 2H) 6.47 (dd, 7 = 8.2, 2.3 Hz, 1H) 6.54 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 7.35
173 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 173 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.7, 1.9 Hz, 1H)
7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.09 (t, 7=5.6 Hz, 1 H).  7.60 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.09 (t, 7 = 5.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432. LC-MS: m / z (M + H) + : 432.
JH RMN (400 MHz, DMSO-<¾ δ ppm 1.54 (quin, 7=7.1 Hz, 2 H) 2.11 (s, 6 H) 2.21 (t, 7=7.2 Hz, 2 H) 2.37 (d, 7=1.1 Hz, 3 H) 3.06 - 3.13 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.86 - 3.89 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 6.47 (dd, 7=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 J H NMR (400 MHz, DMSO- <¾ δ ppm 1.54 (quin, 7 = 7.1 Hz, 2H) 2.11 (s, 6H) 2.21 (t, 7 = 7.2 Hz, 2H) 2.37 (d, 7 = 1.1 Hz, 3H) 3.06 - 3.13 (m, 2H) 3.41 - 3.52 (m, 1H) 3.86 - 3.89 (m, 2H) 3.98 - 4.05 (m, 2H) 6.47 (dd, 7 = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 6.54 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0
174 174
Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 2 H).  Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.95 - 8.03 (m, 2) H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459. LC-MS: m / z (M + H) + : 459.
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 4 H) 2.12 (s, 6 H) 2.20 (t, 7=6.5 Hz, 2 H) 2.37 (d, 7=1.1 Hz, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.86 -3.89 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.46 (dd, 7=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7= 7.9 J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 4H) 2.12 (s, 6H) 2.20 (t, 7 = 6.5 Hz, 2H) 2.37 (d, 7 = 1.1 Hz, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 2H) 3.42 - 3.51 (m, 1H) 3.86 -3.89 (m, 2H) 3.97 - 4.05 (m, 2H) 6.46 (dd, 7 = 8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 7.9
175 Hz , 1 H) 7.47 (dd, 7=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, 175 Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.7, 1.9 Hz, 1H) 7.60 (d,
7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 2 H).  7 = 1.1 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H) 7.95 - 8.02 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 473. LC-MS: m / z (M + H) + : 473.
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 2.37 (d, H 7=1.1 Hz, 3 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 4 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.87 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 6.53 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, 7=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 2.37 (d, H 7 = 1.1 Hz, 3 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 4 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 1H) 3.87 - 3.91 (m, 2H) 3.97 - 4.05 (m, 2H) 6.25 (s, 1H) 6.43 - 6.49 (m, 1H) 6.53 (t, 7) = 2.1 Hz, 1H) 6.85 (dd, 7 = 7.8, 2.1 Hz, 1H) 7.35 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H)
176 176
7.47 (dd, 7=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (t, 7=5.8 Hz, 1 H).  7.47 (dd, 7 = 8.7, 1.9 Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (t, 7) = 5.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 486. LC-MS: m / z (M + H) + : 486.
JH RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 0.12 - 0.18 J H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 0.12 - 0.18
0 V (m, 2 H) 0.38 - 0.44 (m, 2 H) 0.83 - 0.96 (m, 1 H) 0 V (m, 2H) 0.38 - 0.44 (m, 2H) 0.83 - 0.96 (m, 1H)
2.37 (d, 7=1.1 Hz, 3 H) 2.98 (dd, 7=6.8, 5.7 Hz, 2 H) 3.47 - 3.53 (m, 1 H) 3.87 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 6.47 (dd, 7=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, 2.37 (dd, 7 = 6.8, 5.7 Hz, 2H) 3.47 - 3.53 (m, 1H) 3.87 - 3.90 (m, 2H) 3.99 - 4.06 (m, m.p. 2H) 6.47 (dd, 7 = 8.1, 2.2Hz, 1H) 6.54 (t,
177 7=2.2 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 7=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 177 7 = 2.2 Hz, 1H) 6.86 (dd, 7 = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 7.35
(t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.09 (t, 7=5.6 Hz, 1 H).  (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.60 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H) 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.09 (t, 7 = 5.6 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 428. (s, 6 LC-MS: m / z (M + H) + : 428. (s, 6
(m, 1 H) 7=8.6, 7.4 2 H) 6.61 (d, 6.75 (dt, 1 H) 12.59 (s, 6 3.46 - 3.57 4.02 (dd, - 6.48 (m, 4 (dd, 7=8.7, 7.6  (m, 1H) δ = 8.6, 7.4 2 H) 6.61 (d, 6.75 (dt, 1H) 12.59 (s, 6 3.46 - 3.57 4.02 (dd, - 6.48 (m, 4 (dd, 7 = 8.7, 7.6
1.14 (d, (m, 1 H) - 3.93 (m, 2 6.39 - 6.49 (d, 7=7.6 Hz, 1.14 (d, (m, 1H) - 3.93 (m, 2 6.39 - 6.49 (d, 7 = 7.6 Hz,
0.45 -0.55 6 H) 1.67 - (m, 1 H) H) 4.80 (se, 6.74 (d, 0.45 -0.55 6H) 1.67 - (m, 1H) H) 4.80 (se, 6.74 (d,
(s, 6 (m, 1 H) (dd, 7=8.1, (d, 7=2.9 - 6.38 (m, 2 7.22 (m, 1 0.77 (t, 1.34 - 1.51 (m, 1 H) 6.0 Hz, 2 H) Hz, 1 - 6.62 (m, 1 (m, 3 H). 0.77 (t, 1.37 - 1.50 8 H) 2.81 - - 3.84 (m, 2 (t, 7=1.6 Hz, (d, 7=7.7 (dd, 7=7.9, 1.18 (s, 9 (s, 6 (m, 1H) (dd, 7 = 8.1, (d, 7 = 2.9 - 6.38 (m, 2 7.22 (m, 1 0.77 (t, 1.34 - 1.51 (m, 1H)) 6.0 Hz, 2H) Hz, 1 - 6.62 (m, 1 (m, 3H) 0.77 (t, 1.37 - 1.50 8H) 2.81 - - 3.84 (m, 2 (t, 7 = 1.6 Hz, (d, 7 = 7.7 (dd, 7 = 7.9, 1.18 (s, 9
(q, 7=9.6 (m, 2 H) 1 H) 6.59 (d, 7.00 (d,  (q, 7 = 9.6 (m, 2H) 1H) 6.59 (d, 7.00 (d,
1.11 (d, H) 3.45 - 3.81 - 3.91 (m, 2 H) Hz, 1 H) 1 H). 1.11 (d, H) 3.45 - 3.81 - 3.91 (m, 2H) Hz, 1H) 1H).
0.91 (t, - 3.55 (m, 2 H) 3.94 - 1 H) 4.32 2 H) 6.56 - 6.97 - 7.05 (t, 7=8.3 Hz, 0.91 (t, - 3.55 (m, 2H) 3.94 - 1H) 4.32 2H) 6.56 - 6.97 - 7.05 (t, 7 = 8.3 Hz,
0.86 (t, - 3.56 (m, 2 H) 6.29 Hz, 1 H) 1 H) 6.97 - 7.21 (t, 7=8.0 0.86 (t, - 3.56 (m, 2H) 6.29 Hz, 1H) 1H) 6.97 - 7.21 (t, 7 = 8.0
1.01 (s, 6 (m, 1 H) H) 6.26 - 6.57 (d, 7=8.2 - 7.30 (m, 2 1.30 (s, 6 1.01 (s, 6 (m, 1H) H) 6.26 - 6.57 (d, 7 = 8.2 - 7.30 (m, 2 1.30 (s, 6
- 3.89 (m, (dd, 7=8.0, (dd, Hz, 1 H) Hz, 1 H) (s, 6 7=8.6, 6.1 3.98 (dd, Hz, 1 H) 2.0 Hz, 1 (d, 7=2.0 Hz, Hz, 1 1.14 (d, 7=6.8 Hz, 1 - 3.86 7=8.0, 1.9 6.59 (m, 2 Hz, 1 H) - 0.58 6 H) 1.71 - (m, 1 H) Hz, 2 H) Hz, 1 1.5 Hz, 1 Hz, 1 H). 0.84 (d, (m, 1 H) - 3.57 (m, (m, 2 H) 6.12 Hz, 1 H) (m, 2 H) Hz, 1 H). 0.83 (d, H) 1.25 (s, 6 Hz, 2 H) (t, 7=6.5 Hz, Hz, 1 H) (s, 1 H) 6.85 H). 1.14 (d, H) 3.45 - - 3.86 (m, 2 2 H) 6.15 6.52 (d, 7=8.0 6.67 (d, 7.12 (t, 1.28 - 1.42 - 3.89 (m, (dd, 7 = 8.0, (dd, Hz, 1H) Hz, 1H) (s, δ = 8.6, 6.1 3.98 (dd, Hz, 1H) 2.0 Hz, 1 (d, 7 = 2.0 Hz, Hz, 1.14 (d, 7 = 6.8 Hz, 1 - 3.86 7 = 8.0, 1.9 6.59 (m, 2 Hz, 1 H) - 0.58 6 H) 1.71 - (m, 1 H) Hz, 2 H) Hz, 1 1.5 Hz, 1 Hz, 1 H) 0.84 (d, (m, 1 H) - 3.57 (m, (m, 2 H) 6.12 Hz, 1 H) (m, 2 H) Hz , 1H) 0.83 (d, H) 1.25 (s, 6 Hz, 2H) (t, 7 = 6.5 Hz, Hz, 1H) (s, 1H) 6.85 H). 1.14 (d, H) 3.45 - - 3.86 (m, 2 2 H) 6.15 6.52 (d, 7 = 8.0 6.67 (d, 7.12 (t, 1.28 - 1.42
1.70 - 1.84 (m, 1 H) Hz, 2 H) Hz, 1 H) 2.0 Hz, 1 1.2 Hz,  1.70 - 1.84 (m, 1H) Hz, 2H) Hz, 1H) 2.0 Hz, 1 1.2 Hz,
(s, 3 5.9 Hz, 2 1 H) 6.64 7.33 (d, 7.51 (dd, (s, 35.9 Hz, 21H) 6.64 7.33 (d, 7.51 (dd,
1.46 (s, 6 2 H) 3.82 - H) 6.41 (dd, 1 H) 7.10 - 1.46 (s, 6 2 H) 3.82 - H) 6.41 (dd, 1H) 7.10 -
0.87 - 0.97 (m, 1 H) H) 5.77 (s, 1 2.0 Hz, 1 (m, 3 H) 0.87 - 0.97 (m, 1H) H) 5.77 (s, 1 2.0 Hz, 1 (m, 3H)
0.88 - 0.96 4 H) 3.14 - (dd, 7=8.6, Hz, 1 H) 7=7.9 Hz, 1 Hz, 1 H). 0.88 - 0.96 4H) 3.14 - (dd, 7 = 8.6, Hz, 1H) 7 = 7.9 Hz, 1 Hz, 1H).
0.94 (t, Hz, 2 H) H) 3.86 (dd, (t, 7=1.9 Hz, (d, 7=7.9 1.24 (s, 9 0.94 (t, Hz, 2H) H) 3.86 (dd, (t, 7 = 1.9 Hz, (d, 7 = 7.9 1.24 (s, 9
- 3.79 (m, (s, 1 H) 1.8 Hz, 1 (m, 3 H)  - 3.79 (m, (s, 1H) 1.8 Hz, 1 (m, 3H)
1.71 - 1.91 (m, 2 H) H) 3.87 (dd, - 6.34 (m, 1 (d, 7=7.9 Hz, 1.71 - 1.91 (m, 2H) H) 3.87 (dd, - 6.34 (m, 1 (d, 7 = 7.9 Hz, m.p.
1.35 (s, 3 H) - 3.64 (m, 1 Hz, 1 H) 6.35 6.87 (d, 7.05 - 7.10 1.35 (s, 3 H) - 3.64 (m, 1 Hz, 1 H) 6.35 6.87 (d, 7.05 - 7.10
1.19 (s, 9 (m, 1 H) (m, 1 H) H) 4.10 (dd, H) 6.45 (d, (s, 1 H) 1 H). 1.59 (s, 6 2 H) 3.87 Hz, 1 H) 1 H) 7.25 (t, (d, 7=7.9 1.19 (s, 9 (m, 1H) (m, 1H) H) 4.10 (dd, H) 6.45 (d, (s, 1H) 1H). 1.59 (s, 6 2 H) 3.87 Hz, 1H) 1H) 7.25 (t, (d, 7 = 7.9
(s, 6 (s, 2 H) 7=7.4, 6.0 Hz, 2 (t, 7=2.1 Hz, (d, 7=8.1 Hz, 1 1 H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 1.32 (s, 6 (s, 6 (s, 2H) 7 = 7.4, 6.0 Hz, 2 (t, 7 = 2.1 Hz, (d, 7 = 8.1 Hz, 1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm 1.32 (s, 6
H) 2.14 (s, 6 H) 2.28 (t, 7=6.6 Hz, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H) 3.75 - H) 2.14 (s, 6H) 2.28 (t, 7 = 6.6 Hz, 2H) 3.12 - 3.20 (m, 2H) 3.42 - 3.49 (m, 1H) 3.50 (s, 2H) 3.75 -
N 3.83 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 6.27 (dd, 7=8.0, N 3.83 (m, 2H) 3.91 - 3.99 (m, 2H) 6.27 (dd, 7 = 8.0,
1.4 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, 1.4 Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H) 6.63 (dd,
7=8.0, 1.2 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=9.0 Hz, 1 H) 6.97 -7 = 8.0, 1.2 Hz, 1H) 6.89 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H) 6.97 -
279 279
ÇT 7.05 (m, 2 H) 7.21 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.92 (t, 7=5.6  Ct 7.05 (m, 2H) 7.21 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.92 (t, 7 = 5.6
Hz, NH).  Hz, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 477. LC-MS: m / z (M + H) + : 477.
F r F r
0 H RMN (400 MHz, DMSO- ) δ ppm -0.1 - -0.07 0 H NMR (400 MHz, DMSO-) δ ppm -0.1 - -0.07
1 (m, 1 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 1 (m, 1H) 1.05 - 1.14 (m, 1H) 2.69 - 2.78 (m, 1H)
3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 3.83 - 3.00 - 3.11 (m, 1H) 3.72 - 3.83 (m, 2H) 3.83 -
3.91 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 6.10 (dd, 7=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.32 (t, 7=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (d, 7=7.93.91 (m, 2H) 3.95 - 4.02 (m, 1H) 6.10 (dd, 7 = 8.1, 2.0Hz, 1H) 6.32 (t, 7 = 2.1Hz, 1H) 6.65 (d, 7 = 7.9
280 Hz, 1 H) 7.00 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.07 (dd, 7=8.6, 280 Hz, 1H) 7.00 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H) 7.07 (dd, 7 = 8.6,
2.3 Hz, 1 H) 7.15 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, 7=2.3 2.3 Hz, 1H) 7.15 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H) 7.36 (d, 7 = 2.3)
Hz, 1 H) Hz, 1H)
LC-MS : m/z (M+H)+ : 341. LC-MS: m / z (M + H) + : 341.
Pf : 62-69°C.  Mp: 62-69 ° C.
Cl Cl
Activité pharmacologique Pharmacological activity
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives.  The compounds of the invention have been subjected to biological tests so as to evaluate their potential to treat or prevent certain neurodegenerative pathologies.
On a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR-1 et les récepteurs nucléaires RXR. The ability of the compounds according to the invention to act as an activator of the heterodimers formed by the nuclear receptor NURR-1 and the nuclear receptors RXR was measured by an in vitro test.
Un test de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1 -Gal4, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRoc ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI).  A transactivation test was used as a primary screening test. Cos-7 cells were co-transfected with a plasmid expressing a human NURR-1-Gal4 receptor chimera, a plasmid expressing the human RXR receptor (RXRoc receptor or RXRy) and a 5Gal4pGL3-TK-Luc reporter plasmid. Transfections were performed using a chemical agent (Jet PEI).
Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques de 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures. The transfected cells were dispensed into 384-well plates and allowed to stand for 24 hours.
Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10"4 et 3.10"10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). At 24 hour time the culture medium was changed. The test products were added (final concentration of between 10 "4 and 3.10" 10 M) in the culture medium. After a night of incubation, luciferase expression was measured after addition of "SteadyGlo" according to the manufacturer's instructions (Promega).
L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinyl]amino]-benzoïque (nommé XCTO 135908, décrit par Wallen-Mackenzie et al. 2003, Gènes & Development 17 : 3036-3047) à 2.10"5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence. 4 - [[6-methyl-2-phenyl-5- (2-propenyl) -4-pyrimidinyl] amino] -benzoic acid (named XCTO 135908, described by Wallen-Mackenzie et al., 2003, Genes & Development 17 : 3036-3047) to 2.10 "5 M (RXR agonist) was used as reference.
Les niveaux d'induction (Emax) ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 ). Induction levels (Emax) were calculated based on the basal activity of each heterodimer. The results were expressed as a percentage of the induction level relative to the induction level obtained with the reference (the induction level of the reference is arbitrarily equal to 100).
A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908): Tableau 2 By way of example, among the compounds according to the invention, the following results expressed as a percentage with respect to a reference compound activator NURR-1 / RXR (XCT0135908) are obtained: Table 2
hNurrl_RXRaFL hNurrl_RXRgFL hNurrl_RXRaFL hNurrl_RXRgFL
Exemple EC50 (nM) Emax (%) EC50 (nM) Emax (%)Example EC 50 (nM) Emax (%) EC 50 (nM) Emax (%)
1 41 122 69 1081 41 122 69 108
2 19 119 32 1192 19 119 32 119
3 13 101 16 973 13 101 16 97
4 38 96 28 1004 38 96 28 100
5 47 124 93 1155 47 124 93 115
6 186 111 461 1016 186 111 461 101
7 4 100 6 977 4 100 6 97
8 5 107 12 1078 5 107 12 107
9 7 82 16 869 7 82 16 86
10 8 84 24 8510 8 84 24 85
11 11 105 14 10011 11 105 14 100
12 46 122 48 12912 46 122 48 129
13 32 105 116 10213 32 105 116 102
14 53 99 114 10614 53 99 114 106
15 22 95 43 8515 22 95 43 85
16 2 119 4 10316 2 119 4 103
17 53 99 119 9417 53 99 119 94
18 67 95 157 9318 67 95 157 93
19 1433 97 1768 7119 1433 97 1768 71
20 2088 87 >5000 6920 2088 87> 5000 69
21 13 102 4 10121 13 102 4 101
22 9 91 13 8722 9 91 13 87
23 13 111 30 10723 13 111 30 107
24 3 114 13 10424 3 114 13 104
25 19 99 50 10925 19 99 50 109
26 124 108 314 11626 124 108 314 116
27 165 119 232 11427,165 119,232,114
28 45 76 70 5828 45 76 70 58
29 14 78 19 8529 14 78 19 85
30 14 102 42 9730 14 102 42 97
31 153 62 401 5931 153 62 401 59
32 >5000 71 >5000 6232> 5000 71> 5000 62
33 >5000 119 >5000 7133> 5000 119> 5000 71
34 >5000 69 >5000 6434> 5000 69> 5000 64
35 >5000 45 >5000 4435> 5000 45> 5000 44
36 449 140 1002 12136 449 140 1002 121
37 >5000 62 3821 9937> 5000 62 3821 99
38 >5000 75 >5000 3338> 5000 75> 5000 33
39 208 104 472 110 40 557 80 880 6239,208 104,472,110 110 40,557 80,880 62
41 0.5 134 0.7 12241 0.5 134 0.7 122
42 5 81 >5000 6742 5 81> 5000 67
43 6 84 9 9043 6 84 9 90
44 7 108 8 10844 7 108 8 108
45 2 96 3 10745 2 96 3 107
46 19 104 31 13046 19 104 31 130
47 368 91 542 9547,368 91,542 95
48 37 96 123 12948 37 96 123 129
49 1 99 1 11449 1 99 1 114
50 2 95 5 10250 2 95 5 102
51 17 91 29 10651 17 91 29 106
52 83 86 117 11752 83 86 117 117
53 141 83 212 7653 141 83 212 76
54 1396 76 2245 10054 1396 76 2245 100
55 189 80 218 7355 189 80 218 73
56 >5000 46 1082 3856> 5000 46 1082 38
57 1 126 2 11457 1,126 2,114
58 7 118 13 10258 7 118 13 102
59 1376 68 3576 3959 1376 68 3576 39
60 898 40 1705 2460 898 40 1705 24
61 8 91 15 10761 8 91 15 107
62 4 97 7 10762 4 97 7 107
63 2 86 5 8263 2 86 5 82
64 4 99 4 10964 4 99 4 109
65 10 99 nd nd65 10 99 n / a n / a
66 8 98 25 9566 8 98 25 95
67 25 67 28 8267 25 67 28 82
68 9 127 12 14368 9 127 12 143
69 146 63 142 5769 146 63 142 57
70 9 104 12 12070 9 104 12 120
71 326 96 435 10171 326 96 435 101
72 7 97 40 11272 7 97 40 112
74 185 121 223 8674 185 121 223 86
75 57 106 40 8575 57 106 40 85
76 741 71 2561 5176,741 71 2561 51
77 423 67 1205 10577 423 67 1205 105
78 207 93 339 9878 207 93 339 98
79 177 115 543 8879,177 115,543 88
80 316 104 335 8980 316 104 335 89
81 50 108 112 10781 50 108 112 107
82 31 110 72 99 83 282 67 596 6882 31 110 72 99 83,282 67,596 68
84 44 112 82 12084 44 112 82 120
85 19 112 49 11685 19 112 49 116
86 6 107 16 9786 6 107 16 97
87 >5000 69 >5000 3887> 5000 69> 5000 38
88 60 69 73 8088 60 69 73 80
89 23 61 21 6489 23 61 21 64
90 6 67 7 5790 6 67 7 57
91 278 43 282 7791,278 43,282 77
92 29 59 93 3692 29 59 93 36
93 33 58 31 4293 33 58 31 42
94 18 48 nd nd94 18 48 n / a N / A
95 20 46 nd nd95 20 46 n / a n / a
96 7 117 10 9696 7 117 10 96
97 12 49 13 3897 12 49 13 38
98 5 51 7 4298 5 51 7 42
99 17 56 19 5199 17 56 19 51
100 14 63 24 63100 14 63 24 63
101 118 55 60 41101 118 55 60 41
102 159 97 125 94102 159 97 125 94
103 16 62 17 58103 16 62 17 58
104 50 40 43 42104 50 40 43 42
105 10 56 19 55105 10 56 19 55
106 13 40 13 36106 13 40 13 36
107 19 48 30 48107 19 48 30 48
108 82 53 112 54108 82 53 112 54
109 39 86 67 112109 39 86 67 112
110 1509 49 1717 32110 1509 49 1717 32
111 8 94 15 94111 8 94 15 94
112 3 125 9 136112 3 125 9 136
113 3 140 4 139113 3 140 4 139
114 9 139 11 150114 9 139 11 150
115 58 114 22 129115 58 114 22 129
116 2 111 1 115116 2 111 1 115
117 9 103 4 125117 9 103 4 125
118 31 83 47 80118 31 83 47 80
119 238 101 512 94119,238 101,512 94
120 20 108 34 112120 20 108 34 112
121 12 122 13 133121 12 122 13 133
122 13 93 14 95122 13 93 14 95
123 121 90 37 77123 121 90 37 77
124 19 137 29 139 124-1 118 107 211 101124 19 137 29 139 124-1 118 107 211 101
124-2 10 107 17 95124-2 10 107 17 95
125 4 152 2 162125 4 152 2 162
126 1 128 3 116126 1,128 3,116
127 4 117 3 113127 4 117 3 113
128 3 110 6 105128 3 110 6 105
129 7 90 10 88129 7 90 10 88
130 246 113 513 109130 246 113 513 109
131 2916 55 nd nd131 2916 55 n / a n / a
132 61 97 133 132132 61 97 133 132
133 1020 93 1976 61133 1020 93 1976 61
134 227 89 664 108134 227 89 664 108
135 34 77 65 83135 34 77 65 83
136 22 128 55 121136 22 128 55 121
137 995 82 2094 85137,995 82 2094 85
138 134 116 nd nd138 134 116 n / a n / a
139 7 115 10 122139 7 115 10 122
140 40 108 30 97140 40 108 30 97
141 140 92 199 113141 140 92 199 113
142 11 130 22 148142 11 130 22 148
143 18 97 45 110143 18 97 45 110
144 20 97 24 105144 20 97 24 105
145 4 98 6 96145 4 98 6 96
145-1 37 82 103 90145-1 37 82 103 90
145-2 2 86 <1 99145-2 2 86 <1 99
146 10 96 17 107146 10 96 17 107
147 44 68 87 50147 44 68 87 50
148 31 122 56 130148 31 122 56 130
149 8 99 19 97149 8 99 19 97
150 4 89 4 79150 4 89 4 79
151 4 95 7 73151 4 95 7 73
152 10 116 10 116152 10 116 10 116
153 181 87 455 111153,181 87,455,111
154 <1 111 3 104154 <1 111 3 104
155 4 123 5 116155 4 123 5 116
156 3 105 4 117156 3 105 4 117
157 3 120 6 114157 3 120 6 114
158 2 92 4 125158 2 92 4 125
159 3 115 6 110159 3 115 6 110
160 15 115 31 124160 15 115 31 124
161 9 113 23 103161 9 113 23 103
162 823 100 1382 93 163 7 123 9 125162 823 100 1382 93 163 7 123 9 125
164 723 85 1645 88164 723 85 1645 88
165 15 103 20 108165 15 103 20 108
166 25 104 41 113166 25 104 41 113
167 25 109 41 131167 25 109 41 131
168 <1 102 <1 106168 <1,102 <1,106
169 13 109 26 149169 13 109 26 149
170 27 100 32 90170 27 100 32 90
171 73 111 335 114171 73 111 335 114
172 <1 104 5 114172 <1,104 5,114
173 <1 103 5 102173 <1,103 5,102
174 341 91 620 95174,341 91,620.95
175 647 77 1261 84175 647 77 1261 84
176 12 113 28 130176 12 113 28 130
177 7 104 10 109177 7 104 10 109
178 14 115 146 133178 14 115 146 133
179 8 119 12 144179 8 119 12 144
180 54 103 86 110180 54 103 86 110
181 168 103 293 96181 168 103 293 96
182 7 98 14 111182 7 98 14 111
183 92 108 316 127183 92 108 316 127
184 5 90 7 91184 5 90 7 91
185 5 95 7 90185 5 95 7 90
186 3 102 11 94186 3 102 11 94
187 5 91 23 80187 5 91 23 80
188 7 100 9 98188 7 100 9 98
189 13 110 475 119189 13 110 475 119
190 18 110 36 109190 18 110 36 109
191 31 90 47 91191 31 90 47 91
192 40 92 102 89192 40 92 102 89
193 1166 109 799 85193 1166 109 799 85
195 7 105 116 107195 7 105 116 107
196 11 98 42 86196 11 98 42 86
197 14 55 34 50197 14 55 34 50
198 14 71 38 59198 14 71 38 59
199 24 103 95 117199 24 103 95 117
200 127 95 244 78200 127 95 244 78
201 284 99 760 65201 284 99 760 65
202 309 55 303 51202 309 55 303 51
203 0,69 80 4 63203 0.69 80 4 63
204 3 87 3 84204 3 87 3 84
205 4 115 nd nd 207 15 112 16 103205 4 115 n / a n / a 207 15 112 16 103
208 11 109 nd nd208 11 109 n / a n / a
209 212 95 nd nd209 212 95 n / a n / a
210 75 88 nd nd210 75 88 n / a n / a
211 0,91 94 nd nd211 0.91 94 n / a n / a
213 0,79 77 nd nd213 0.79 77 n / a n / a
215 1 61 nd nd215 1 61 n / a n / a
216 8 98 13 115216 8 98 13 115
217 14 109 46 125217 14 109 46 125
218 5 72 14 73218 5 72 14 73
219 5 105 32 110219 5 105 32 110
220 6 92 14 90220 6 92 14 90
221 68 97 228 92221 68 97 228 92
222 19 115 27 94222 19 115 27 94
223 25 80 48 81223 25 80 48 81
224 38 110 65 93224 38 110 65 93
225 79 113 173 122225 79 113 173 122
226 71 103 156 106226 71 103 156 106
227 78 104 181 93227 78 104 181 93
228 97 111 147 112228 97 111 147 112
229 243 104 420 104229 243 104 420 104
230 535 62 1000 85230 535 62 1000 85
231 318 58 792 66231 318 58 792 66
232 386 97 465 99232,386 97,465 99
233 1570 97 1498 52233 1570 97 1498 52
234 1714 95 2258 81234 1714 95 2258 81
235 92 102 174 107235 92 102 174 107
236 21 93 63 98236 21 93 63 98
237 57 82 257 77237 57 82 257 77
238 103 86 154 82238 103 86 154 82
239 234 118 6107 102239 234 118 6107 102
240 1833 98 3255 83240 1833 98 3255 83
241 110 100 194 107241 110 100 194 107
242 227 84 299 76242 227 84 299 76
243 58 83 34 89243 58 83 34 89
245 114 89 nd nd245 114 89 n / a n / a
246 13 96 53 94246 13 96 53 94
246-1 7 97 50 95246-1 7 97 50 95
246-2 73 58 126 46246-2 73 58 126 46
247 19 100 43 92247 19 100 43 92
248 22 105 213 92248 22 105 213 92
249 245 95 548 83 250 289 98 288 83 249,245 95,548 83 250,289 98,288 83
251 514 93 766 88  251 514 93 766 88
252 719 105 2090 96  252 719 105 2090 96
254 2954 70 nd nd  254 2954 70 n / a n / a
255 18 104 44 103 255 18 104 44 103
257 23 103 59 89 257 23 103 59 89
258 236 102 755 107 258 236 102 755 107
259 101 95 349 98 259 101 95 349 98
260 255 56 351 56  260 255 56 351 56
261 31 78 304 95  261 31 78 304 95
262 1701 81 2833 98  262 1701 81 2833 98
263 0,81 113 2 99  263 0.81 113 2 99
265 3 79 8 79  265 3 79 8 79
266 1 112 ~1 113 266 to 1,112 ~ 1,113
267 13 115 nd nd 267 13 115 n / a n / a
268 ~1 107 nd nd  268 ~ 1,107 n / a n / a
270 5 99 nd nd  270 5 99 n / a n / a
271 26 114 nd nd  271 26 114 n / a n / a
272 4 117 4 124 272 4,117 4,124
273 6 110 12 123273 6 110 12 123
274 6 110 8 110274 6 110 8 110
275 8 109 44 98 275 8 109 44 98
276 15 105 150 92  276 15 105 150 92
277 19 103 52 97  277 19 103 52 97
278 29 110 74 117 278 29 110 74 117
279 375 95 nd 79 279 375 95 n / a 79
280 82 95 148 77  280 82 95 148 77
nd : non c éterminé  na: not determined
Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 152 % (NURRl/RXRoc) et 162 % (NURRl/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à 0,5 nM (NURRl/RXRoc) et 1 nM (NURRl/RXRy). The compounds according to the invention have an induction level of up to 152% (NURR1 / RXRoc) and 162% (NURR1 / RXRγ) and EC 50 up to 0.5 nM (NURR1 / RXRoc) and 1 nM (NURR1 / RXRy).
Un autre test in vitro a été pratiqué avec les composés selon l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur in vitro attendu.  Another in vitro test has been performed with the compounds according to the invention, in order to verify that the molecules have the expected neuroprotective effect in vitro.
Les composés ont été testés dans un modèle de culture primaire de mésencéphale d'embryon de rat traité par le l-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+), le métabolite actif de la l-méthyl-4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Le MPP+ pénètre dans les neurones dopaminergiques via le transporteur de la dopamine et entraîne la mort de ces neurones dopaminergiques. Le protocole suivant a été utilisé. Des rates gestantes (15 jours de gestation) ont été euthanasiées et les embryons de rat ont été prélevés. Les mésencéphales ont été prélevés. Le tissue a ensuite été dissocié mécaniquement et par utilisation de la trypsine. Les cellules recueillies après centrifugation sont distribuées dans des plaques de 96 puits et laissées au repos pendant 5 jours. Les conditions de culture permettent d'obtenir un tapis cellulaire composé de neurones (dopaminergiques et autres) et d'astrocytes. Le 6ème jour les cellules ont été traitées ou non avec le MPP+ en présence ou non de composé à tester. Après 2 jours d'incubation, les cellules ontr été fixées et différents marquages cellulaires réalisés : coloration des noyaux par le marqueur fluorescent Hoechst et immuno-marquage de la Tyrosine Hydroxylase. Les cellules exprimant la Tyrosine Hydroxylase ont été comptées en utilisant un analyseur d'image couplé à un microscope optique. The compounds were tested in a primary rat-embryo mesencephalon culture model treated with 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +), the active metabolite of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3 6-Tetrahydropyridine (MPTP). MPP + enters dopaminergic neurons via the dopamine transporter and causes death of these dopaminergic neurons. The following protocol was used. Pregnant rats (15 days gestation) were euthanized and the rat embryos were removed. Mesencephales were removed. The tissue was then dissociated mechanically and using trypsin. Cells collected after centrifugation are dispensed into 96-well plates and allowed to stand for 5 days. The culture conditions make it possible to obtain a cellular mat consisting of neurons (dopaminergic and others) and astrocytes. On the 6th day the cells were treated or not with MPP + in the presence or absence of test compound. After 2 days of incubation, the cells were fixed and various cellular markings were made: staining of the nuclei by the Hoechst fluorescent marker and immuno-labeling of Tyrosine Hydroxylase. Cells expressing Tyrosine Hydroxylase were counted using an image analyzer coupled to an optical microscope.
Le facteur trophique BDNF humain recombinant (10 ng/mL) a été utilisé comme référence. Les activités des composés sont données en pourcentage d' activité par rapport à la référence BDNF, dont l'activité est arbitrairement définie comme étant égale à 100%.  The recombinant human BDNF trophic factor (10 ng / mL) was used as a reference. The activities of the compounds are given in percentage of activity relative to the reference BDNF, whose activity is arbitrarily defined as being equal to 100%.
Tableau 3 Table 3
Exemple 10μΜ ΙμΜ  Example 10μΜ ΙμΜ
7 72 61  7 72 61
10 74 44  10 74 44
11 88 78  11 88 78
12 74 64  12 74 64
22 103 79  22 103 79
50 91 74  50 91 74
58 79 80  58 79 80
61 106 85  61 106 85
64 92 81  64 92 81
98 132 86  98 132 86
100 106 100  100 106 100
104 - 109  104 - 109
109 147 145  109 147 145
110 102 74  110 102 74
113 80 90 114 89 101 113 80 90 114 89 101
115 77 103  115 77 103
117 84 75  117 84 75
118 61 81  118 61 81
122 39 92  122 39 92
125 107 86  125 107 86
130 103 57  130 103 57
136 86 39  136 86 39
147 104 53  147 104 53
154 103 67  154 103 67
155 94 49  155 94 49
158 77 54  158 77 54
159 101 73  159 101 73
160 79 54  160 79 54
173 72 18  173 72 18
Trois séries de tests in vivo ont été pratiqués avec des composés représentatifs de l'invention, dans le but de déterminer leur profil pharmacocinétique plasmatique et leur pénétration cérébrale. Three series of in vivo tests were performed with representative compounds of the invention, in order to determine their plasma pharmacokinetic profile and their cerebral penetration.
Les protocoles suivant ont été utilisés. The following protocols were used.
1. Etude de la pharmacocinétique plasmatique chez la souris après administration orale.  1. Study of plasma pharmacokinetics in mice after oral administration.
Des souris maies C57B16 (25-30 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St- Isle, France ont été utilisées pour cette étude (9 souris par dose). Les animaux ont été nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, St. Louis, MO), placés dans des cages et soumis à des cycles lumière/obscurité de 12h/12h, la température de la pièce étant maintenue à 22± 2°C et le taux d'humidité à 55+10 %.  C57B16 male mice (25-30 g) from January establishments, Genest-St-Isle, France were used for this study (9 mice per dose). The animals were fed standard rodent feed (Purina Mills, St. Louis, MO), placed in cages, and subjected to 12h / 12h light / dark cycles, with room temperature maintained at 22 ± 2 ° C and the humidity level at 55 + 10%.
Les souris n'ont pas été mises à jeun avant l'administration. L'eau a été fournie à volonté durant toute l'étude. Le composé à tester a été administré par voie orale à 10 mg/kg. Pour l'administration orale à 10 mg/kg, les animaux ont été gavés avec 10 mL/kg d'une suspension du composé à tester, préparée dans de la Méthyl cellulose 400 cps 1% / Poloxamer 188 0.1% / eau. Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie aux temps 15 min, 30 min, 1 h, 3 h et 7 h après gavage. A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été collecté. 0,5 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 LWmL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 200 μL de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 70 minimum qui ont été conservés à -20°C jusqu'à leur traitement par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé. Mice were not fasted prior to administration. Water was provided at will throughout the study. The test compound was administered orally at 10 mg / kg. For oral administration at 10 mg / kg, the animals were gavaged with 10 mL / kg of a suspension of the test compound prepared in Methylcellulose 400 cps 1% / Poloxamer 188 0.1% / water. The animals were sacrificed under anesthesia at 15 min, 30 min, 1 h, 3 h and 7 h after gavage. At each time, and on every sacrificed animal, the blood was collected. 0.5 mL of blood collected in 1.5 mL tubes containing evaporated anticoagulant (1000 LWmL sodium heparin solution) was centrifuged at 4500 g for 3 min to obtain about 200 μL of plasma. The plasma was divided into 2 aliquots of 70 minimum which were stored at -20 ° C until their treatment by protein precipitation and analysis by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS / MS) for quantification of the test compound.
Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques chez la souris après administration orale ont été déterminés à partir d'une approche non-compartimentale avec le logiciel PhoenixWinNonLin. L'aire sous la courbe (AUC0-t) a été déterminée par la méthode trapézoïdale log-linéaire. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant. Plasma pharmacokinetic parameters in mice after oral administration were determined from a non-compartmental approach with PhoenixWinNonLin software. The area under the curve (AUC 0 - t ) was determined by the trapezoidal log-linear method. The results are collated in the following table.
Tableau 4 Table 4
Exemple Cmax plasma AUCplasma  Example Cmax Plasma AUCplasma
7 12757 48625  7 12757 48625
10 8758 25695  10 8758 25695
11 10278 52038  11 10278 52038
22 18638 72230  22 18638 72230
50 11363 24289  50 11363 24289
100 11165 56636  100 11165 56636
110 8713 40137  110 8713 40137
113 2289 3340  113 2289 3340
115 24358 51554  115 24358 51554
118 4596 9824  118 4596 9824
122 7845 34072  122 7845 34072
130 13831 22983  130 13831 22983
147 32979 142655  147 32979 142655
186 6416 12081  186 6416 12081
187 2744 5192  187 2744 5192
196 14072 34102  196 14072 34102
199 17483 19012  199 17483 19012
200 3802 2922 217 10214 30283 200 3802 2922 217 10214 30283
225 6427 13676  225 6427 13676
228 6971 15491  228 6971 15491
246-1 15224 48188  246-1 15224 48188
263 7560 33671  263 7560 33671
273 584 372  273 584 372
274 252 576  274 252 576
2. Etude de la pénétration cérébrale chez le rat après administration par voie intraveineuse. 2. Study of cerebral penetration in rats after intravenous administration.
Des rats maies Wistar (250-300 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St- Isle, France ont été utilisés pour cette étude (4 rats par étude). Les animaux ont été nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, St. Louis, MO), placés dans des cages et soumis à des cycles lumière/obscurité de 12h/12h, la température de pièce étant maintenue à 22± 2°C et le taux d'humidité à 55+10 %. Les rats n'ont pas été mis à jeun avant l'administration. L'eau a été fournie à volonté durant toute l'étude.  Wistar male rats (250-300 g) from January establishments, Genest-St-Isle, France were used for this study (4 rats per study). The animals were fed standard rodent feed (Purina Mills, St. Louis, MO), placed in cages and subjected to 12h / 12h light / dark cycles, with room temperature maintained at 22 ± 2 ° C and the humidity level at 55 + 10%. Rats were not fasted before administration. Water was provided at will throughout the study.
Le composé à tester a été administré par voie intraveineuse à 4 mg/kg par une perfusion dans la veine jugulaire pendant 4 heures. Pour l'administration intraveineuse, les animaux ont été perfusés par 12 mL/kg d'une solution du composé à tester, préparée dans du Cremophor EL 2% / NaCl 0.9%. The test compound was administered intravenously at 4 mg / kg by infusion into the jugular vein for 4 hours. For intravenous administration, the animals were perfused with 12 mL / kg of a solution of the test compound, prepared in Cremophor EL 2% / NaCl 0.9%.
Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie après 4 heures de perfusion. Sur chaque animal sacrifié, le sang et le cerveau ont été collectés. 0,5 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 UI/mL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 200 de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 70 minimum qui ont été conservés à -20°C jusqu'à leur traitement par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé.  The animals were sacrificed under anesthesia after 4 hours of infusion. On each sacrificed animal, blood and brain were collected. 0.5 mL of blood collected in 1.5 mL tubes containing evaporated anticoagulant (1000 IU / mL sodium heparin solution) was centrifuged at 4500 xg for 3 min to obtain about 200 plasma. Plasma was divided into 2 aliquots of 70 minimum which were stored at -20 ° C until treated by protein precipitation and analyzed by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-MS / MS) for quantification of the test compound.
Les cerveaux ont été plongés dans l'azote liquide directement après le prélèvement, puis conservés à -20°C pour analyse. Les cerveaux ont ensuite été broyés en présence de mélange aqueux/solvant organique afin d'obtenir un homogénat. Ces homogénats ont ensuite été centrifugés et le composé testé a été extrait à partir du surnageant obtenu, par une extraction liquide-liquide, puis quantifié par LC-MS/MS. La pénétration cérébrale chez le rat est représentée par le Kp, coefficient de partage entre le cerveau et le plasma. Il est calculé par le ratio des concentrations mesurées dans le cerveau (Cmax cerveau) et le plasma (Cmax plasma) après les 4 heures de perfusion. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant. The brains were immersed in liquid nitrogen immediately after collection and stored at -20 ° C for analysis. The brains were then milled in the presence of aqueous mixture / organic solvent to obtain a homogenate. These homogenates were then centrifuged and the test compound was extracted from the resulting supernatant by liquid-liquid extraction and quantified by LC-MS / MS. The brain penetration in the rat is represented by the Kp, partition coefficient between the brain and the plasma. It is calculated by the ratio of the concentrations measured in the brain (Cmax brain) and plasma (Cmax plasma) after 4 hours of infusion. The results are collated in the following table.
Tableau 5 Table 5
Exemple Cmax cerveau Cmax plasma Kp  Example Cmax brain Cmax plasma Kp
7 5100 6752 0,76 7 5100 6752 0.76
10 5480 4297 1,2810 5480 4297 1.28
11 5040 4139 1,2211 5040 4139 1.22
22 1375 9896 0,1422 1375 9896 0.14
50 938 4924 0,1950 938 4924 0.19
100 4549 6067 0,75100 4549 6067 0.75
110 2011 10097 0,2110 2011 10097 0.2
113 4104 3433 1,2113 4104 3433 1.2
115 2302 10567 0,22115 2302 10567 0.22
118 1215 3481 0,35118 1215 3481 0.35
122 4410 3859 1,14122 4410 3859 1.14
130 1187 9010 0,13130 1187 9010 0.13
147 948 7910 0,12147,948 7910 0.12
186 150 932 0,15186 150 932 0.15
187 1731 1357 1,27187 1731 1357 1.27
196 839 1915 0,44196 839 1915 0.44
199 1334 4916 0,28199 1334 4916 0.28
200 192 1012 0,19200,192 1012 0.19
225 1379 3264 0,42225 1379 3264 0.42
228 628 2163 0,29228 628 2163 0.29
246-1 761 5795 0,13246-1 761 5795 0.13
263 2688 7658 0,36263 2688 7658 0.36
273 177 98 1,81273 177 98 1.81
274 110 337 3,06 3. Etude de l'activité fonctionnelle dans un modèle de souris. 274 110 337 3.06 3. Study of functional activity in a mouse model.
Une troisième série de tests in vivo a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur attendu. Les composés des exemples 10 et 118 ont été testés sur un modèle de souris traitées par la l-méthyl-4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) afin de confirmer leur activité potentielle. La MPTP est une neurotoxine qui provoque les symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant les neurones dopaminergiques dans la substance noire. Le protocole suivant a été utilisé.  A third series of tests in vivo has been performed with the compounds according to the invention, in order to verify that the molecules have the expected neuroprotective effect. The compounds of Examples 10 and 118 were tested on a mouse model treated with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in order to confirm their potential activity. MPTP is a neurotoxin that causes the permanent symptoms of Parkinson's disease by destroying dopaminergic neurons in the substantia nigra. The following protocol was used.
Des souris mâles C57BL6/J âgées de 10-12 semaines au début des études, ont été réparties par groupe de 12 animaux. Les composés ont été administrés par voie orale, 2 fois par jour pendant 11 jours au total. L'administration a commencé 3 jours avant le traitement avec la toxine MPTP à 20 mg/kg. La MPTP a été administrée une fois par jour par injection intra-péritonéale pendant 5 jours. L'administration des composés a été poursuivie pendant les 5 jours de traitement à la MPTP puis encore 3 jours après le traitement à la MPTP. Un groupe de souris a reçu par voie orale le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 1%, poloxamer 0,1%). Les animaux ont été euthanasiés après le dernier gavage et le striatum et la substance noire ont été prélevés. La dopamine a été extraite du striatum et la quantité de dopamine (DA) exprimée en ng par g de striatum (moyenne ± ETM) a été mesurée par chromatographie liquide haute performance (CLHP) avec détection électrochimique. Les ARN messagers ont été isolés à partir de la substance noire, et le niveau d'expression des ARNm codant pour la Tyrosine Hydroxlase (TH) a été mesuré par PCR quantitative.  Male C57BL6 / J mice aged 10-12 weeks at baseline were divided into groups of 12 animals. The compounds were administered orally, twice daily for a total of 11 days. Administration started 3 days before treatment with MPTP toxin at 20 mg / kg. MPTP was administered once daily by intraperitoneal injection for 5 days. The administration of the compounds was continued during the 5 days of MPTP treatment and another 3 days after the MPTP treatment. One group of mice received the vehicle alone (1% methylcellulose solution, 0.1% poloxamer). The animals were euthanized after the last gavage and the striatum and the black substance were removed. Dopamine was extracted from the striatum and the amount of dopamine (DA) expressed in ng per g of striatum (mean ± SEM) was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) with electrochemical detection. Messenger RNAs were isolated from the substantia nigra, and the level of expression of mRNAs encoding Tyrosine Hydroxlase (TH) was measured by quantitative PCR.
Les résultats obtenus ont été reportés aux figures 1 à 2 annexées.  The results obtained have been reported in Figures 1 to 2 attached.
Ces résultats montrent que l'administration de la MPTP provoque une diminution caractéristique du niveau de dopamine dans le striatum et du niveau d'expression de la TH dans la substance noire et que les composés selon les exemples 10 et 118 diminuent de manière dose dépendante l'action de la MPTP.  These results show that the administration of MPTP causes a characteristic decrease in dopamine level in the striatum and the level of TH expression in the substantia nigra and that the compounds of Examples 10 and 118 decrease in a dose-dependent manner. action of the MPTP.
On observe ainsi un effet significatif aux doses de 20 et 100 mg/kg pour les exemples 10 et 118. Les composés de l'invention, administrés par voie orale, sont donc capables de rétablir activité dopaminergique inhibée par la MPTP au niveau du cerveau ; le composé de l'exemple 118 est de plus capable de rétablir le niveau d'expression de tyrosine hydroxylase au niveau du cerveau.  A significant effect is thus observed at doses of 20 and 100 mg / kg for Examples 10 and 118. The compounds of the invention, administered orally, are therefore able to restore dopaminergic activity inhibited by MPTP in the brain; the compound of Example 118 is further capable of restoring the expression level of tyrosine hydroxylase in the brain.
De tels composés, qui traversent la barrière hématoencéphalique et possèdent un effet favorable à la survie des neurones et l'expression de l'enzyme TH impliquée dans la synthèse des catécholamines, peuvent avantageusement être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement de nombreuses pathologies du système nerveux central dans lesquelles une déficience en catécholamines est observée, telles que notamment la maladie de Parkinson, la maladie des jambes sans repos, la paralysie progressive supranucléaire, l'amyotrophie spinale latérale, le syndrome de Rett, la schizophrénie, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression, les troubles cognitifs et la schizophrénie. Such compounds, which cross the blood-brain barrier and have a favorable effect on the survival of neurons and the expression of the TH enzyme involved in the synthesis of catecholamines, can advantageously be used as active principle of a medicament for the treatment of numerous pathologies of the central nervous system in which a catecholamine deficiency is observed, such as in particular Parkinson's disease, restless leg disease , supranuclear progressive paralysis, lateral spinal muscular atrophy, Rett's syndrome, schizophrenia, bipolar disorder, manic behavior, depression, cognitive disorders and schizophrenia.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.  The invention also relates to a pharmaceutical composition containing, as active principle, at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.  The pharmaceutical compositions in accordance with the invention may be prepared conventionally using pharmaceutically acceptable excipients in order to obtain parenterally or, preferably, orally administrable forms, for example tablets or capsules. .
Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (I) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (I) et une base non toxique pharmaceutiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisât du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient. In the case of injectable forms, the compounds of formula (I) will advantageously be used in the form of soluble salts in an aqueous medium. As indicated above, the salts are preferably formed between a compound of formula (I) and a non-toxic pharmaceutically acceptable base. The formulation may be either a solution of the compound in an isotonic aqueous medium in the presence of soluble excipients, or a lyophilizate of the compound to which the dilution solvent is extemporaneously added. These preparations can be injected as an infusion or bolus depending on the needs of the patient.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.  In practice, in case of parenteral administration of the compound, the daily dosage in humans will preferably be between 2 and 250 mg.
Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium. The orally administrable preparations will preferably be presented in the form of a capsule or a tablet containing the compound of the invention milled finely or better, micronized, and mixed with excipients known to those skilled in the art, such as for example, lactose, pregelatinized starch and magnesium stearate.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) : 1. Compound of formula (I):
dans laquelle : in which :
R représente un hydroxy ou un groupe -NRaRb ; R is hydroxy or a group -NR a R b ;
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R a represents hydrogen or (Ci-C 4) alkyl;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (d- C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NRcRd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -S02(Ci-C )alkyle dans lequel alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque Rb représente un (d- C )alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d'oxygène ; R b represents hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: hydroxy, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkoxy, heterocycle having 5 to 7 ring members optionally substituted by oxo or a (d-C 4 ) alkyl, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or a group -NR c R d ; a (C 3 -C 6) cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a group -S0 2 (C 1 -C) alkyl in which alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a 4- to 7-membered heterocycle optionally substituted with an oxo; and when R b represents a (d-C) alkyl substituted with 1 to 3 hydroxy, the alkyl chain can be interrupted by an oxygen atom;
Rc représente l'hydrogène ou un (Ci-C )alkyle ; R c represents hydrogen or a (C 1 -C) alkyl;
Rd représente l'hydrogène, un (Ci-C )alkyle ou un (C2-C )acyle ; R d represents hydrogen, a (C 1 -C) alkyl or a (C 2 -C) acyl;
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un hydroxy ; un nitro ; un cyano ; un carboxy ; ou un halogène ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (CC 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a hydroxy; a nitro; a cyano; a carboxy; or a halogen;
R2 représente l'hydrogène ou un (C1-C4) alkyle ; R 2 represents hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
A est absent ou représente un groupe -S02- ; Cy représente : A is absent or represents a group -S0 2 -; Cy represents:
(i) un groupe  (i) a group
dans lequel : in which :
R3, R4, R5, R et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (d- C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (d- C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (Ci-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (Ci-C4)alkyle et un (d- C4)alcoxy ; un groupe-NR8R9 ; un hydroxy ; un nitro ; un cyano ; un carboxy ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 (C C4)alkyle(s) ; R 3 , R 4 , R 5, R and R 7 each independently represent hydrogen; a (d-C 4 ) alkyl optionally substituted with a hydroxy or 1 to 3 halogen (s); a (d-C 8 ) alkoxy optionally substituted with: 1 to 3 halogen (s), a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with a (Ci-C 4) alkyl, or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, (Ci-C 4) alkyl and (d- C4) alkoxy; a group -NR 8 R 9 ; a hydroxy; a nitro; a cyano; a carboxy; a halogen; or a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with 1 to 3 (CC 4 ) alkyl (s);
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2) - ou -O-CH2-O- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C )alkyle ou par un atome de fluor ; R 4 and R 5 may also together form a - (CH 2 ) - or -O-CH 2 -O- chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (C 1 -C) alkyl or by a fluorine atom ;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C )alkyle ; R 5 and R 6 may also together form a chain - (CH 2) 4 - in which each hydrogen atom may be replaced by a (Ci-C) alkyl;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C )alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; ou R 8 and R 9 each independently represent hydrogen or (C 1 -C) alkyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle; or
(ii) un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (Ci-C )alkyle éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe -NRi0Rn ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe - NRi2Ri3 ; un groupe -CONRi2Ri3 ; un groupe -S02Ri4 ; et un oxo ; Rio et Ru représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un (Ci-C4)alcoxy ; (ii) a heterocycle having 5 to 15 members optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from: a (C 1 -C) alkyl optionally substituted with: 1 to 3 halogen (s), a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a 5- to 7-membered heterocycle, a phenyl or a group -NRi 0 Rn; a (Ci-C 4) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; phenyl; a halogen; a group - NR i2 Ri 3 ; a group -CONRi 2 R 3; a -S0 2 R i4; and an oxo; Rio and Ru are each independently hydrogen or (Ci-C 4) alkyl optionally substituted by (Ci-C 4) alkoxy;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle R14 représente un (Ci-C4)alkyle, un phényle ou un groupe -NR12R13 ; et n = 0, 1 ou 2 ; R12 and R13 each independently represents hydrogen or (Ci-C 4) alkyl R14 is (Ci-C 4) alkyl, phenyl or a group -NR12R13; and n = 0, 1 or 2;
étant entendu que : Being heard that :
• lorsque n = 0, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole N-méthyl substitué ;  When n = 0, A is absent and Cy represents a heterocycle having 5 to 15 members, the latter is not an N-methyl substituted benzimidazole;
• lorsque n = 1 , Ri est un halogène, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole ;  When n = 1, R 1 is halogen, A is absent and C e is a 5- to 15-membered heterocyclic ring, the latter is not a benzimidazole;
• le composé n'est pas l'acide l-[3-(4-iluorophényl)phényl]azétidine-3- carboxylique ;  The compound is not 1- [3- (4-fluorophenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule (I). or a pharmaceutically acceptable salt of said compound of formula (I).
2. Composé selon la revendication 1 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R2 est l'hydrogène. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is hydrogen.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel A est absent. A compound according to claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is absent.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule II) : 4. Compound according to one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of formula II):
dans laquelle : in which :
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s);
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (Ci-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (Ci-C4)alkyle et un (Ci-C4)alcoxy ; un groupe -NR8R9 ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 (Ci-C4)alkyle(s) ; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represent hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with hydroxy or 1 to 3 halogen (s); a (Ci-C 8 ) alkoxy optionally substituted with: 1 to 3 halogen (s), a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 3 -C 6) cycloalkyl, a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with a (C 1 -C 4 ) alkyl, or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, (Ci-C 4) alkyl and (Ci-C 4) alkoxy; a group -NR 8 R 9 ; a halogen; or a 5- to 7-membered heterocycle optionally substituted with 1 to 3 (C 1 -C 4 ) alkyl (s);
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2) - ou -0-CH2-0- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (C C4)alkyle ou par un atome de fluor ; R 4 and R 5 may also together form a - (CH 2 ) - or -O-CH 2 -O- chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (CC 4 ) alkyl or by a fluorine atom;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne -(CH2) - dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ; R 5 and R 6 may also together form a - (CH 2 ) - chain in which each hydrogen atom may be replaced by a (C 1 -C 4 ) alkyl;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; et R 8 and R 9 each independently represent hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle having from 5 to 7 members ; and
n = 0, 1 ou 2. n = 0, 1 or 2.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule (III) : 5. Compound according to one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of formula (III):
dans laquelle : in which :
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (CC 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a halogen;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe -NRi0Rn ; un (Ci-C )alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe -NR12R13 ; un groupe -CONR12R13 ; un groupe -S02Ri4 ; et un oxo ; Rio et Ru représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un (Ci-C4)alcoxy ; Het represents a heterocycle having from 5 to 15 members optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from: a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s), a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a 5- to 7-membered heterocycle, a phenyl or a group -NRi 0 Rn; a (C1-C) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); (C 3 -C 6) cycloalkyl; phenyl; a halogen; a group -NR12R13; a group -CONR12R13; a group -S0 2 Ri 4 ; and an oxo; Rio and Ru are each independently hydrogen or (Ci-C 4) alkyl optionally substituted by (Ci-C 4) alkoxy;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R14 représente un (C1-C4) alkyle, un phényle ou un groupe -NR12R13 ; et R12 and R13 each independently represents hydrogen or (Ci-C 4) alkyl; R14 is (C1-C4) alkyl, phenyl or -NR12R13; and
n = 0, 1 ou 2. n = 0, 1 or 2.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule IV) : 6. Compound according to one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of formula IV):
dans laquelle : in which :
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R a represents hydrogen or (Ci-C 4) alkyl;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C )alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (d- C )alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NRcRd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -S02(Ci-C )alkyle dans lequel alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque Rb représente un (d- C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d'oxygène ; R b represents hydrogen; a (Ci-C 4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: hydroxy, halogen, cyano, (Ci-C) alkoxy, heterocycle having 5 to 7-membered ring optionally substituted with oxo or (d-C) alkyl, a (C 3 -C 6) cycloalkyl, or a group -NR c Rd; a (C 3 -C 6) cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a group -S0 2 (C 1 -C) alkyl in which alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a 4- to 7-membered heterocycle optionally substituted with an oxo; and when R b represents a (d-C 4 ) alkyl substituted with 1 to 3 hydroxy, the alkyl chain can be interrupted by an oxygen atom;
Rc représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; R c represents hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
Rd représente l'hydrogène, un (Ci-C4)alkyle ou un (C2-C4)acyle ; R d represents hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 2 -C 4 ) acyl;
Ri représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (d- C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ; R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (d-C 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); or a halogen;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un (Ci-C )alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C )alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3- Ce)cycloalkyle ; un phényle ; et un halogène ; et n = 0, 1 ou 2. Het represents a 5- to 10-membered heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: a (C 1 -C) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); a (C1-C) alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen (s); (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; phenyl; and a halogen; and n = 0, 1 or 2.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel n = 0 ou 1. The compound according to one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n = 0 or 1.
8. Composé selon la revendication 1, qui est choisi parmi les composés suivants : acide l-[3-méthyl-5-[3-(triiluorométhoxy)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 - [3 -(diméthylamino) -5 -(triiluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 - carboxylique ; A compound according to claim 1, which is selected from the following compounds: 1- [3-methyl-5- [3- (triiloromethoxy) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3- (dimethylamino) -5- (triiloromethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-isopropylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-isopropylphenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- (3-pyrrolidin-1-ylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(difluorométhoxy)phényl]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-méthyl-5-(3-morpholinophényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-methyl-5- (3-morpholinophenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3,5-ditert-butylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique acide 1 - [3 - [3 -iluoro-5 -(triiluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (3,5-ditert-butylphenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid 1 - [3 - [3-fluoro-5 - (triiloromethyl) phenyl] -5-methyl-1 phenyl azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-méthyl-5-( 1 , 1 ,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide 1 -[5-(l , 1 ,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [5- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3,5-ditert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3,5-ditert-butylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique acide 1 - [3 - [3 -iluoro-5 -(triiluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (triiloromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid 1 - [3 - [3-fluoro-5 (triiloromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid ;
acide l-[3-[3-(triiluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (triiloromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[2-méthyl-3-(triiluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [2-methyl-3- (triiloromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-chloro-5-(triiluorométhyl)phéyl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-chloro-5- (triiloromethyl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[3-(l-pipéridyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [3- (1-piperidyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-chloro-5-fluoro-phenyl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(4,4-diméthyl-5H-oxazol-2-yl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (4,4-dimethyl-5H-oxazol-2-yl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(l -hydroxy- 1 -méthyl-éthyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[2-(triiluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[4-chloro-3-(trilluorométhyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azetidine-3- carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [2- (triiloromethyl) -4-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [4-chloro-3- (trilluoromethyl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2-fluoro-3 -(trilluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-chloro-5-(trilluorométhyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-chloro-5- (trilluoromethyl) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-yl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(diméthylamino)phényl]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylamino) phenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-chlorophényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-chlorophenyl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[l-méthyl-6-(trilluorométhyl)indol-3-yl]-5-(triiluorométhyl)phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [1-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] -5- (triiloromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -chloro-5 - [ 1 -méthyl-6 -(trilluorométhyl)indol-3 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-chloro-5- [1-methyl-6- (trilluoromethyl) indol-3-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[l-méthyl-6-(trilluorométhyl)indol-3-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; chlorure de 2-tert-butyl-6-[3-(3-carboxy-azétidin-l-yl)-phényl]-pyridinium ; 1- [3- [1-methyl-6- (trifluoromethyl) indol-3-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 2-tert-butyl-6- [3- (3-carboxyazetidin-1-yl) -phenyl] -pyridinium chloride;
acide l-[3-[2-(trilluoromethyl)-4-pyridyl]phenyl]azetidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2- (trilluoromethyl) -4-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(4-méthyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-(trilluorométhyl)-3-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5,6-diméthyl-2-(trifluorométhyl)pyrirnidin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [5,6-dimethyl-2- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(4-chloro-l-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (4-chloro-1-isoquinolyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-( 1 -chloro-3 -isoquinolyl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (1-chloro-3-isoquinolyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(trilluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-méthyl-2-phényl-pyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-phényl-2-pyridyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (6-phenyl-2-pyridyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -chloro-5 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-chloro-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]-5-(triiluorométhyl)phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (triiluoromethyl) indol-1-yl] -5- (triiloromethyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(5-chloro-3-méthyl-indol- 1 -yl)-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-(5-cyclopropyl-3-méthyl-indol-l-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 -[3-(5-méthoxyindol- 1 -yl)-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (5-chloro-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (5-cyclopropyl-3-methylindol-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (5-methoxyindol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(5-méthoxy-3-méthyl-indol- 1 -yl)-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (5-methoxy-3-methyl-indol-1-yl) -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-méthoxy-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3-methoxy-5- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] -5 -(trilluorométhoxy)phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5- (trilluoromethoxy) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -isopropyl-5 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3-isopropyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-isopropoxy-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-isopropoxy-5- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 3-méthyl-l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 3-methyl-1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-tert-butyl-5-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3-tert-butyl-5- [3-methyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3- [3 -chloro-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] -5-méthyl -phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-l- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trilluoromethyl) pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -méthyl-5- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3- carboxylique; 1- [3-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] sulfonyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) spiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2,1'-cyclobutane] -5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2,2,4-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-dimethyl-7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl]-5-methyl- phenyl] azetidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-5 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-5 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-propyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-isopropyl-2-(propylamino)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5-isopropyl-2- (propylamino) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-isopropylphényl)-4-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-isopropylphenyl) -4-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-éthyl-6-isopropyl-l,2-benzoxazol-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[6-chloro-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -(3 -tert-butyl-5 -fluoro-phenyl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (3-ethyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-chloro-6-(trifluorométhyl)-4-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-(diméthylamino)-6-(trilluorométhyl)pyrimidin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [5-chloro-6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [6-chloro-5- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-chloro-6- (trifluoromethyl) -4-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- (dimethylamino) -6- (trilluoromethyl) pyrimidin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(diméthylamino)-4-(trilluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (dimethylamino) -4- (trilluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[6-(trilluorométhoxy)-8-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7-chloro-2- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [6- (truoromethoxy) -8-quinolyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(3-tert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (3-tert-butylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényl] azétidine-3 -carboxylique ; 1- [3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-éthyl-l,l,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 3-méthyl-l-[3-(l,l,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (7-ethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 3-methyl-1- [3- (1,1,4,4,7-pentamethyltetralin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-propoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-butoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-propoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-butoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-benzyloxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phenyl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-(tétrahydrofuran-3-ylméthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; acide l-[3-[2-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2-Benzyloxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- (tetrahydrofuran-3-ylmethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2 - [(3-methoxyphenyl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-phenethyloxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]azetidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-isobutoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3- [2-[ 1 -(2-méthoxyphényl)éthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] -phényl] azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2-phenethyloxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-isobutoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- [1- (2-methoxyphenyl) ethoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-(2-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [2- (2-Thienylmethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2- [(2-chlorophényl)méthoxy ] -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] -azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3 - [2 - [(2-chlorophenyl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(l -phényléthoxy) -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [2- (1-phenylethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(4-lluorophényl)méthoxy]-5-(triiluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2 - [(4-fluorophenyl) methoxy] -5- (triiluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[2-(2-thiényl)éthoxy]-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- [2- (2-thienyl) ethoxy] -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(l-isopropyl-2-méthyl-propoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2- (1-Isopropyl-2-methyl-propoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[2-(2-méthoxyéthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (2-methoxyethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(2-éthylbutoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (2-ethylbutoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-(cyclohexylméthoxy)-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2- (cyclohexylmethoxy) -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-sec-butoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 - [2- [(3 ,5 -diméthylphényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-sec-butoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3 - [2 - [(3,5-dimethylphenyl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-[(l-méthylpyrazol-3-yl)méthoxy]-5-(triiluorométhyl)phényl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2 - [(1-methylpyrazol-3-yl) methoxy] -5- (triiloromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-éthoxy-5-(trilluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-ethoxy-5- (trilluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2- [(5 -méthyl- 1 , 3 ,4-oxadiazol-2-yl)méthoxy ] -5 -(trifluorométhyl)phényl] - phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-(3-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3 - [2 - [(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2- (3-Thienylmethoxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -4- yl]phenyl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-ethyl-7-(trifluoromethyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phenyl] - azetidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-ethyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(triiluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-5-méthyl- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (triiloromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-propyl-7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phenyl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-propyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-isobutyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2,2-diméthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2,2-dimethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-oxo-7-(triiluorométhyl)spiro[l,4-benzoxazine-2, -cyclobutane]-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-oxo-7- (triiloromethyl) spiro [1,4-benzoxazine-2, -cyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-oxo-2-propyl-7-(triiluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-oxo-2-propyl-7- (triiloromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2-éthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-ethyl-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-isobutyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 -[3-[3-(cyclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-isobutyl-5- (trilluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3- (Cyclobutylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(cyclopentylméthyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (cyclopentylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[3-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -5- (triiluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[3-(diméthylaminométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylaminomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(diméthylcarbamoyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylcarbamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(morpholinométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (morpholinomethyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[3-[(2-méthoxyéthylamino)méthyl] -5-(trifluorométhyl)indol- 1 - yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3 - [(2-methoxyethylamino) methyl] -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 - [ [isopropyl(méthyl) amino] méthyl] -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] - azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3 - [[isopropyl (methyl) amino] methyl] -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(benzènesulfonyl)-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (benzenesulfonyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(diméthylsulf amoyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3- (dimethylsulfamoyl) -5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-(méthylsulfamoyl)-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3- (methylsulfamoyl) -5- (triiluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-éthylsulfonyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-ethylsulfonyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5'-(triiluorométhyl)spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]- -yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [5 '- (triiloromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'indoline] -yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3- [5 -(trilluorométhyl) spiro[indoline-3 ,3 '-tetrahydrofuran] - 1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5 - (trilluoromethyl) spiro [indol-3, 3'-tetrahydrofuran] -1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,4'-tetrahydropyran]-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) spiro [indoline-3,4'-tetrahydropyran] -1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-l'- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2'-oxo-5 '- (trifluoromethyl) spiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -1'-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[5-(trifluorométhyl)- 1 a,6b-dihydro- lH-cyclopropa[b]indol-2- yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [5- (trifluoromethyl) -1?, 6? -dihydro-1H-cyclopropa [b] indol-2-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(trilluorométhyl)-l,2,3,4,4a,9a-hexahydrocarbazol-9-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrocarbazol-9-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3,3-diméthyl-6-(trilluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-lH-carbazol-9- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -[7-(trifluorométhyl)-2,3 ,3a, 8b-tétrahydro- 1 H-cyclopenta[b] indol-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3,3-dimethyl-6- (truuromethyl) -2,4,4a, 9a-tetrahydro-1H-carbazol-9-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [7- (trifluoromethyl) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] indol-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3- [2-benzyl-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ; acide l-[3-[3-isobutyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-Benzyl-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [3-Isobutyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [3 -(cyclopentylméthyl) -2-oxo-5 -(triiluorométhyl)benzimidazol- 1 - yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3- (cyclopentylmethyl) -2-oxo-5- (triiluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
N-méthylsulfonyl- 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-methylsulfonyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] -N-(trifluorométhylsulfonyl)- azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (trifluoromethylsulfonyl) azetidine-3-carboxamide;
N-isopropyl-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N-isopropyl-1- [3- [3-methyl-5- (truilomethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(triiluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxamide ;  N- (2-dimethylaminoethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (triiloromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3 -hydroxypropyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N- (3-hydroxypropyl) -1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [2-( 1 H-imidazol-4-yl)éthyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 - (trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(4-hydroxybutyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; N- (4-hydroxybutyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxamide ;  N- (2,3-dihydroxypropyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-cyanoéthyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (2-cyanoethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truilomethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3 -imidazol- 1 -ylpropyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- (3-imidazol-1-ylpropyl) -1- [3 - [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [2-hydroxy- 1 -(hydroxyméthyl)éthyl] - 1 - [3- [3 -méthyl-5-(trilluorométhyl)indol- 1 - yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ; N- [2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(l-méthyl-4-pipéridyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxamide ; l-[3-[3-méhyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-(oxétan-3-yl)azétidine-3- carboxamide ; N- (1-methyl-4-piperidyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (oxetan-3-yl) azetidine-3-carboxamide;
1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] -N-(3 -pipérazin- 1 - ylpropyl)azétidine-3-carboxamide ;  1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (3-piperazin-1-ylpropyl) azetidine-3-carboxamide;
N,N-diméthyl-l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; N, N-dimethyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-cyclopentyl- 1 -[3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-cyclopentyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-isobutyl- 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-isobutyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-hydroxyéthyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N- (2-hydroxyethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-butyl- 1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxamide ; 1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] -N-(2-morpholinoéthyl)azétidine-3- carboxamide ;  N-butyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) azetidine-3-carboxamide;
N-tert-butyl- 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-tert-butyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3-méthoxypropyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ;  N- (3-methoxypropyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(2-méthoxyéthyl)-l -[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l -yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; N- (2-methoxyethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truilomethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [3 -(diméthylamino)propyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- [3- (dimethylamino) propyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N- [4-(diméthylamino)butyl] - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phenyl] - azétidine-3-carboxamide ;  N- [4- (dimethylamino) butyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-[2-(2-oxoimidazolidin-l- yl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- [2- (2-oxoimidazolidin-1-yl) ethyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(cyclopropylméthyl) - 1 - [3 - [3 -méthyl-5 -(trilluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N- (cyclopropylmethyl) -1- [3- [3-methyl-5- (truuromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)azétidine-3- carboxamide ; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidine-3-carboxamide;
N-cyclobutyl-l-[3-[3-méthyl-5-(trilluorométhyl)indol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; 1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] -N-tétrahydropyran-4-yl-azétidine- 3-carboxamide ; N-cyclobutyl-1- [3- [3-methyl-5- (truilomethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide; 1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] -N-tetrahydropyran-4-ylazetidine-3-carboxamide;
N-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthyl]-l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l- yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ;  N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(3-acétamidopropyl)-l -[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l -yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; N- (3-acetamidopropyl) -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-(4,4-difluorocyclohexyl)-l-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-l-yl]phényl]- azétidine-3-carboxamide ;  N- (4,4-difluorocyclohexyl) -1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
N-cyclopropyl- 1 -[3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxamide ;  N-cyclopropyl-1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
1 - [3 -[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ;  1- [3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) indol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
acide l-[3-[3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-ethyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3- carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(triiluoromethoxy)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (triiloromethoxy) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-chloro-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(2,2,7-triméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 -[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (5-isopropyl-2-propyl-phenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium ; l-[3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; l- [3- (5-isopropyl-2-propylphenyl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; piperazin-1-ium; sodium 1- [3- (7-isopropylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2,3-triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-[2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2,3-trimethyl-7- (truilomethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide l-[3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6- yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[6-(trifluorométhyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-8- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [4-methyl-7- (trifluoromethyl) spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1-cyclobutane] -5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 -[3 -(6-tert-butyl-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydro- 1 H-quinolin-8 -yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (6-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 -[3 -(7-tert-butylspiro[3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 - yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3 - (7-tert-butylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutan] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 -[3 -(7-éthyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3- carboxylate de tert-butylammonium ;  Tert-butylammonium 1 - [3 - (7-ethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 - [3 -(2,2, 8-triméthyl-4,5 -dihydro-3H- 1 ,5 -benzoxazepin-6-yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (2,2,8-trimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-l,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine- 3 -carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (8-tert-butyl-2,2-dimethyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2,4-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H-l,4-benzoxazine-2,l'-cyclobutane]-5- yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H- 1 ,4-benzoxazine-2, 1 '-cyclobutane] -5 - yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; Tert-butylammonium 1 - [3 - (7-tert-butyl-4-methyl-spiro [3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-triiluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin- 5-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; l-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-5- yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid ; 1- [3- [2,2-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate; tert-butylammonium;
acide l-[3-[2,2 -triméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-trimethyl-7- (truilomethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-éthyl-7-(trilluorométhyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [3-ethyl-7- (trilluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3 -diméthyl-6-(trilluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin-l-yl]phényl]azétidine- 3-carboxylique ; 1- [3- [3-dimethyl-6- (truuromethyl) -2,4-dihydroquinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 -[3-[6-(trilluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [6- (truilomethyl) -3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(6-isopropyl-3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 - [3 -(7-bromo-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium ; Sodium 1 - [3 - (7-bromo-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 - [2-isopropyl-7 -(trifluorométhyl) -2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -(7-chloro-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-chloro-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluoromethoxy)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trilluoromethoxy) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(2,2,7-triméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; acide l-[3-(7-isopropyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; Tert-butylammonium 1 - [3 - (7-isobutyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; 1- [3- (7-isopropyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-methoxy-2,2-diméthyl-3H-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3-(8 -isopropyl-2,2-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 ,5 -benzoxazepin-5 - yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- (8-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-éthyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3 - (7-ethyl-2,2-dimethyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-5-methoxy- phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -5-methoxyphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-4-méthyl- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -4-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-2-méthyl- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[5-[2,2-diméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]-2-méthyl- phényl] azétidine-3-carboxylique ; 1- [5- [2,2-dimethyl-7- (truilomethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] -2-methylphenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[7-(trilluorométhyl)-2,3-dihydropyrido[4,3-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [7- (trilluoromethyl) -2,3-dihydropyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b][l,4]oxazin-4-yl]phényl]- azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-pyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
1 - [3 -(6-chloro-3 ,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;  Sodium 1 - [3- (6-chloro-3, 3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin-l-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(6-isopropyl-3 ,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;  Tert-butylammonium 1 - [3 - (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydroquinolin-1-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2-isobutyl-3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-Isobutyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-3-oxo-7-(trilluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine- 3 -carboxylique ; 1- [3- [2,2-diethyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 - [2-isopropyl-3 -oxo-7 -(trilluorométhyl) - 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine- 3 -carboxylique ; acide l-[3-(2,2,7-triméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ; 1 - [3 -(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3-oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 - carboxylate de sodium ; 1- [3- [2-isopropyl-3-oxo-7- (trilluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (2,2,7-trimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; Sodium 1 - [3 - (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-Isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-[3-oxo-7-(trifluorométhyl)-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3-oxo-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(7-cyano-2,2-diméthyl-3-oxo-l,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -(7-cyano-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ; Tert-butylammonium 1 - [3 - (7-cyano-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 - [3 , 3 -diéthyl-5 -(triiluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ; acide l-[3-(5'-chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]-l'-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [3,3-diethyl-5- (triiloromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; 1- [3- (5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -1'-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(5'-chlorospiro[cyclopentane-l,3'-indoline]- -yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ; tert-butylammonium 1- [3- (5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline] -yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide 1 - [3 -[3 ,3-diéthyl-2-oxo-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3,3-diethyl-2-oxo-5- (trifluoromethyl) indolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide 1 - [3 -[3 ,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-quinolin- 1 -yljphényl] azétidine-3 - carboxylique ; 1- [3- [3,3-dimethyl-2-oxo-6- (trifluoromethyl) -4H-quinolin-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
acide l-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-lH-carbazol-9-yl)phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- (6-isopropyl-3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-(7-chloro-2,3,3a,8b-tétrahydro-lH-cyclopenta[b]indol-4-yl)phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-chloro-2,3,3a, 8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] indol-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2-méthyl-5-(trilluorométhyl)benzimidazol-l-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2-methyl-5- (trilluoromethyl) benzimidazol-1-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ; l-[3-[2,2-diéthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert- butylammonium ; 1- [3- [2,2-diethyl-7- (truilomethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid; tert-butylammonium 1- [3- [2,2-diethyl-7- (trilluromethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2-éthyl-2-méthyl-7-(trilluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2-ethyl-2-methyl-7- (truilomethyl) chromen-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-chromen-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ; l-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[chromene-2,l'-cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- (7-tert-butyl-2,2-dimethyl-chromen-4-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate; sodium 1- [3- [7- (trifluoromethyl) spiro [chromene-2, 1-cyclobutane] -4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
acide l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylique ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylic acid;
1 - [3 -[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ; Tert-butylammonium 1 - [3 - [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) chroman-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-l,3-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de sodium ; sodium 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -1,3-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle ; 2- dimethylaminoethyl 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxylate;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3- carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-méthyl- azétidine-3-carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N-methylazetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(2- hydroxyéthyl)azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (2-hydroxyethyl) azetidine-3-carboxamide;
1 - [3 -[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] -N- [2-hydroxy- 1 - (hydroxyméthyl)éthyl] azétidine-3 -carboxamide ;  1- [3- [2,2-Dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] azetidine-3 carboxamide;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;  N - (2,3-dihydroxypropyl) -1- [3- [2,2-dimethyl-7- (truilomethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(3- hydroxypropyl)azétidine-3 -carboxamide ; 1- [3- [2,2-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] -N- (3-hydroxypropyl) azetidine-3-carboxamide;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-l-[3-[2,2-diméthyl-7-(trilluorométhyl)-3H-l,4-benzoxazin-4- yl]phényl] azétidine-3-carboxamide ;  N- (2-dimethylaminoethyl) -1- [3- [2,2-dimethyl-7- (truilomethyl) -3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3-carboxamide;
l-[3-(5-chloro-la,6b-dihydro-lH-cyclopropa[b]indol-2-yl)phenyl]azétidine-3-carboxylate de sodium; sodium 1- [3- (5-chloro-1α, 6α-dihydro-1H-cyclopropa [b] indol-2-yl) phenyl] azetidine-3-carboxylate;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation comme médicament. 9. A compound according to one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des maladies neurodégénératives. 10. A compound according to one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for its use in the prevention or treatment of neurodegenerative diseases.
11. Composé selon la revendication 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie de Parkinson. The compound of claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of Parkinson's disease.
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des tauopathies, des maladies du système nerveux central, de la maladie des jambes sans repos, de la paralysie progressive supranucléaire, de l'amyotrophie spinale latérale, du syndrome de Rett, de la schizophrénie, du trouble bipolaire, des comportements maniaques, de la dépression et des troubles cognitifs, des maladies inflammatoires, ou des maladie auto-immunes. 12. Compound according to one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for its use in the prevention or treatment of tauopathies, diseases of the central nervous system, restless leg disease, progressive supranuclear palsy, lateral spinal muscular atrophy, Rett's syndrome, schizophrenia, bipolar disorder, manic behavior, depression and cognitive disorders, inflammatory diseases, or autoimmune diseases.
13. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que substance active, un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. A pharmaceutical composition comprising as active substance a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
14. Méthode de traitement d'une maladie neurodégénérative, qui comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité théarapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. A method of treating a neurodegenerative disease, which comprises administering to a subject in need of a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. this one.
15. Méthode selon la revendication 14, pour le traitement de la maladie de Parkinson. 15. The method of claim 14 for the treatment of Parkinson's disease.
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