EP2934590A1 - Magnesium hydroxide carbonate as excipient in pharmaceutical preparations, having improved release of active ingredient - Google Patents
Magnesium hydroxide carbonate as excipient in pharmaceutical preparations, having improved release of active ingredientInfo
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- EP2934590A1 EP2934590A1 EP13798577.6A EP13798577A EP2934590A1 EP 2934590 A1 EP2934590 A1 EP 2934590A1 EP 13798577 A EP13798577 A EP 13798577A EP 2934590 A1 EP2934590 A1 EP 2934590A1
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- magnesium hydroxide
- hydroxide carbonate
- release
- fenofibrate
- active ingredient
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- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
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- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Definitions
- the present invention relates to pharmaceutical formulations of drugs poorly soluble in aqueous solutions with improved
- Drug release as well as a process for their preparation.
- Active ingredients (APIs) for use in pharmaceutical preparations must have useful processing properties for the pharmaceutical practice so that a patient-appropriate dosage form can be formulated at all.
- the active ingredients in the body must be released from these formulations again to their
- Formulations are not or only insufficiently quickly soluble, and thus in the body are not sufficiently absorbed to their
- Solution-speeding additive or by the skillful choice of a drug carrier can accelerate the drug release of such poorly soluble problem drugs.
- the object is a stable connection between a physiologically acceptable, porous IVIagnesiumhydroxidcarbonat in a mold
- the subject of the present invention are in particular
- Accelerated release formulations containing high surface area porous magnesium hydroxide carbonate as carrier material and at least one active ingredient.
- active ingredients at least one pharmaceutical active ingredient is preferably contained in the formulation according to the invention.
- Bioavailability is at least one sparingly soluble component of BCS
- the improved release of the sparingly soluble active ingredients is achieved by applying it or by applying it from a solution to the porous magnesium hydroxide carbonate as a carrier material.
- the better drug release is achieved satisfactorily when, as
- Support material magnesium hydroxide carbonate having a BET surface area of at least 20 m 2 / g, preferably of at least 30 m 2 / g and particularly preferably of at least 40 m 2 / g, is used and from it
- formulations of the invention can be prepared according to the invention in a simple process, wherein in a first step, the active ingredient or in a suitable solvent or
- Solvent mixture is (are) dissolved, wherein the porous
- the removal of the Solvent or mixtures can be made using various convection and contact drying methods.
- a particularly good connection between the magnesium hydroxide carbonate and the sparingly soluble in aqueous solutions or active ingredient (s) is obtained when the process is carried out using a fluidized bed drying, and the active ingredient solution at low temperature to a submitted in the fluidized bed porous magnesium hydroxide by spraying in intimate contact and dried.
- it has also been shown that a good connection between the carrier and the one or more sparingly soluble in aqueous solutions drug (s) is obtained when the porous magnesium hydroxide in the active ingredient-containing
- Freeze-drying process is dried. Detailed description
- Problem drug is the primary goal to increase the rate of dissolution to release an adequate amount of drug in the body and to provide for absorption. This is the only way to achieve a sufficiently high concentration of active substance at the desired site of action in the body.
- solubilizing additives because such additives often show negative physiological interactions with the body tissues.
- Magnesium hydroxide carbonates with a particularly large BET Surface and a high pore volume are particularly suitable for this, since they are considered physiologically largely harmless.
- Release medium or the physiological fluids increased. This can be done by preparing a simple physical mixture of the crystalline API with the particular magnesium hydroxide carbonate. This is for a good connection between the
- Magnesiumhydroxidcarbonattec and the crystalline APIs are important to present the latter preferably in the form of very small particles, so that by a corresponding physical interaction a
- Solvent are dissolved and this solution is then brought into intimate contact with the porous magnesium hydroxide, so that the surface and the pores of the carrier can be covered or filled with the drug solution. Subsequently, the solvent is removed. This can be achieved by drying the
- a magnesium hydroxide carbonate with a special particle morphology is particularly suitable, in particular that in WO 2011/095269 A1
- magnesium hydroxide carbonate It is characterized by a suitable particle morphology, combined with a particularly large BET surface area and a high pore volume.
- the magnesium hydroxide carbonate described herein is easily soluble in an acidic and aqueous environment such as gastric juice due to its porous structure and releases CO2 gas. Depending on the size of one out of this
- Magnesium hydroxide carbonate manufactured tablet can this
- Magnesium hydroxide carbonate as a carrier material or filler in
- Medicament preparations are used, which disintegrate rapidly after oral intake or for the production of medicated effervescent drinks.
- Magnesiumhydroxidcarbonate receives the formulator in the pharmaceutical industry, the ability to bring even problematic drugs in a fast drug release form.
- Particularly interesting is the possibility of influencing the dissolution rate and the solubility (also as supersaturation) and, consequently, influencing the bioavailability of poorly soluble and / or poorly absorbable APIs. It is particularly advantageous that it is at
- Magnesium hydroxide carbonate as a carrier is a substance listed in all pharmacopoeias, so that no problems can arise from the registration for the approval of the drugs.
- Test systems diagnostics, for the release of agricultural active substances, in veterinary medicine or in body implants.
- a sparingly soluble API such as fenofibrate
- a suitable solvent such as fenofibrate
- Magnesium hydroxide is not or only slightly soluble.
- This solution is intimately mixed with a magnesium hydroxide carbonate having a particularly large BET surface area and a large pore volume. Thereafter, the solvent is removed, for example, by evaporation in vacuo, optionally with gentle heating or by freeze-drying.
- the resulting drug-magnesium hydroxide carbonate conglomerate has, as the further studies have shown, an improved in vitro release behavior, especially when it is further processed into formulations in tablet form.
- This type of formulation of poorly soluble active ingredients is particularly advantageous when particularly low-dose preparations of the active ingredient have to be prepared. Due to the firm binding of the active ingredient to the surface of the carrier material, a free-flowing powder is obtained, which, if desired, can be compressed into tablets in which a consistent active ingredient concentration can be reliably guaranteed. The same applies, however, to active substances which are to be administered in low doses and administered in powder form. Since the drug is firmly attached to the carrier, no separation of powdered carrier and drug can take place.
- Nutritional supplements but also cosmetics,
- Plant treatment agents such as herbicides or fungicides, reagents, diagnostics and feed and also as dyes, minerals or catalysts are suitable. These include, for example, tablets of any shape, capsules, pellets or granules and powder mixtures.
- auxiliaries may be present in the active substance-containing solid formulations in addition to the active ingredient and the porous magnesium hydroxide carbonate as carrier according to the invention. These may include, but are not limited to flavor enhancers, tableting aids such as lubricants, and the like. Possible additives are, for example, thermoplastic polymers, lipids, sugar alcohols,
- thermoplastic polymers are, for example
- Polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone and
- Crotonic acid partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol,
- Methylcellulose and ethylcellulose Hydroxyalkylcetlured, in particular hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyalkyl-alkylcelluloses, in particular hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose esters such
- Cellulose phthalates in particular cellulose acetate phthalate,
- HPMCAS Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
- sugars such as sucrose, glucose, maltose, xylose, fructose,
- Ribose arabinose, galactose, trehalose, but also sugar alcohols.
- Suitable sugar alcohols are sorbitol, xylitol, mannitol, maltitol; a suitable one
- Sugar alcohol derivative is also isomalt. Also suitable may be urea, nicotinamide, amino acids or cyclodextrins. These additives can be obtained commercially in various grades under different trade names.
- Suitable lipids are fatty acids, such as stearic acid; Fatty alcohols, such as cetyl or stearyl alcohol; Fats, such as animal or vegetable fats; Waxes, such as carnauba wax; or mono- and / or diglycerides or phosphatides, especially lecithin.
- the fats preferably have a melting point of at least 50 ° C.
- Preferred are triglycerides of the Ci 2 , C 4 , Cie and C-is fatty acids.
- galenic adjuvants whose total amount may be up to 20% by weight, preferably less than 10% by weight, in particular less than 5% by weight, based on the dosage form, can be used. Which includes:
- Extenders or fillers such as lactose, cellulose, silicates, phosphates or silica;
- Lubricants such as magnesium and calcium stearate, sodium stearyl fumarate; plasticizers;
- Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin
- Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide killers, radical scavengers, preservatives and microbial attack stabilizers;
- active substances are to be understood as meaning all substances having a desired physiological action on the human or animal body or plants. These are in particular pharmaceutical active ingredients. The amount of active ingredient per dose can vary within wide limits. It is usually chosen so that it is sufficient to achieve the desired effect. Also drug combinations can be used. Active substances within the meaning of the invention are also vitamins and minerals as well as peptide therapeutics and proteins.
- sparingly soluble substances in the context of the invention are substances whose saturation solubility at room temperature (20 ° C) in at least one of the following media is less than 1 wt .-%: water, 0.1 molar aqueous hydrochloric acid, aqueous phosphate buffer pH 7, 2, 0.9% by weight aqueous sodium chloride solution.
- the sparingly soluble substances are a large number of active substances and effect substances, in particular pharmaceutical or cosmetic active ingredients, active ingredients for dietary supplements or dietary agents or food additives.
- Sparingly soluble substances according to the invention are, for example: piroxicam, clotrimazole, carbamazepine, 17-beta-estradiol, sulfathiazole, fenofibrate, benzocaine, lidocaine, dimethindene, biperiden, bisacodyl,
- Refocoxib Oxaprozin, Leflunomide, Diclofenac, Nabumetone, Flurbiprofen, Tetrahydrocannabinol, Capsaicin, Ketorolac, Albendazole, Ivermectin,
- Amiodarone zileuton, zafirlukast, albuterol, montelukast, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, dirithromycin, rifabutin, rifapentin,
- Trovafloxacin ritanovir, saquinavir, nelfinavir, efavirenz,
- Paroxetine sertraline, venlafaxine, bupropion, clomipramine, miglitol,
- Repaglinide glimepiride, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, glyburide, glipizide, glibenclamide, fosphenytione, tiagabine, topiramate, lamotrigine, vigabatrin, amphotericin B, butenafine, terbinafine, itraconazole, flucanazole,
- mice Miconazole, ketoconazole, metronidazole, griseofulvin, nitrofurantoin, lisinopril, benezepril, nifedipine, nisolidipine, telmisartan, irbesartan, eposartan,
- Valsartan candesartan, minoxidil, terazosin, halofantrine, mefloquine, dihydroergotamine, ergotamine, frovatriptan, pizotifen, sumatriptan,
- Tacrolimus sirolimus, tamoxifen, camptothecan, topotecan, nilutamide, bicalutanide, toremifene, atovaquone, metronidazole, furazolidone, paricalcitol, benzonatate, midazolam, zolpidem, gabapentin, zopiclone, digoxin,
- Fenofibrate probucol, gemfibrozil, cerivistatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, tizanidine, dantrolene, isosorbide dinitrate,
- Dihydrotachysterol essential fatty acids, codeine, fentanyl, methadone, nalbuphine, pentazocine, clomiphene, danazol, dihydroepiandrosterone,
- Medroxyprogesterone progesterone, rimexolone, megestrol acetate, oestradiol, finasteride, mefepristone, L-thyroxine, tamsulosin, methoxsalen, tacrine, donepezil, raloxifene, vertoporfin, sibutramine, pyridostigmine, and theirs Isomers, derivatives, salts or mixtures or other active substances which fulfill the abovementioned definition.
- the magnesium hydroxide carbonate of sample A differs from the other investigated magnesium hydroxide carbonate grades (samples B and C), in particular in the BET surface area.
- the magnesium hydroxide carbonate of the sample B shows a BET surface area of only about 11.5 m 2 / g, that of the sample C at least about 31.6 m 2 / g, but the invention
- Magnesium hydroxide carbonate of sample A has a BET surface area of 44 ) has 4m 2 / g.
- the 31.6m 2 / g BET surface area of sample C does not appear to be sufficient for a significant improvement in drug release. The data show that such formulations have a faster and more
- Dispersant R1 1,330; Pump Speed: 2000 rpm; Stirrer Speed: 2000 rpm;
- Ultrasonic Duration 1 sec; Ultrasonic Level: 100%; Tray Type: General Purpose; Background Time: 7500 msec; Measure Time: 7500 msec; Obscuration limits: 10.0-20.0%;
- composition (% by weight) of the release medium with 0.5% SDS:
- composition (in% by weight) of the release medium with 1% SDS:
- Sample B NutriMag MC DC magnesium carbonate heavy, pharm., Gran.
- Fenofibrate> 99% powder, Sigma Aldrich, Buchs (Switzerland), Pcode 101050968, F6020, LOT BCBG3328V
- Acetone used to dissolve the fenofibrate acetone suitable for use as excipient EMPROVE exp Ph Eur, BP, NF, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No .: 100013, lot: K42947013
- Hydrochloric acid c (HCI) 1 mol / l (1N) TitriPUR, Merck KGaA, Darmstadt
- Hard capsules used Capsugel Gr.OO, Product CD: X01E0009, Capsugel Order no. 2159658-1-1, Lot no. 33045581
- Aim The aim of the experiments is to differentiate the in vitro release behavior of poorly soluble drugs, such as To elucidate fenofibrate from formulations based on different types of magnesium hydroxide carbonate. For this purpose, three different free-flowing and
- Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C are mixed with 5.0g fenofibrate, mixed and then each 500mg +/- 2mg of these mixtures by hand in hard capsules filled (each 12 capsules per
- Fig. 1 It is the Fenofibratzysprofile the mechanical
- Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C are mixed with 50.0g of fenofibrate (dissolved in acetone), intimately mixed, the solvent removed and then each 500mg +/- 2mg of these conglomerates by hand in hard capsules filled (12 capsules per production). Each 6 of these capsules are tested in the paddle apparatus of Erweka in both media (with 1% SDS or with 0.5% SDS) on the rate and extent of fenofibrate release.
- the measurements in the two release media with different amounts of SDS detergent serve to better discriminate the different fenofibrate release behavior based on the three different magnesium hydroxide carbonates.
- FIG. 3 The release profiles of fenofibrate [% by weight] in FIG.
- Table 10 Results of fenofibrate release from the hard capsules in the release medium with 0.5% SDS / sodium dodecyl sulfate (In% by weight of the amount of fenofibrate released relative to a total expected amount of 50 mg fenofibrate / capsule, measurement of 6 capsules per example)
- FIG. 4 The release profiles of fenofibrate [% by weight] in FIG.
- Magnesium hydroxide carbonate sample A according to Example 4 exhibits significantly faster and greater drug release both in speed and in extent (after 120 minutes) than the fenofibrate grown on the magnesium hydroxide carbonate samples B and C (Examples 5 and 6).
- Fig. 5 The release profiles of fenofibrate after being grown on different magnesium hydroxide carbonates compared to the profiles of the mechanical mixtures in the presence of 1% SDS are shown;
- Example 4 In the release medium with 1% SDS as detergent, the fenofibrate formulation of Example 4 (fenofibrate grown on the magnesium hydroxide carbonate sample A) shows the fastest as well as the most quantitative release of the active ingredient. Examples 5 and 6
- Fig. 6 The release profiles of fenofibrate after mounting on various magnesium hydroxide carbonates compared to the profiles of the mechanical mixtures in the presence of 0.5% SDS are shown; Examples 4-6 compared with Examples 1-3.
- the fenofibrate formulation of Example 4 (fenofibrate grown on the magnesium hydroxide carbonate sample A) also shows the fastest as well as the most quantitative release of the active ingredient.
- Magnesium hydroxide carbonate carrier is superior to a simple mechanical mixture of the components in terms of release rate and release amount of the drug.
- Pattern A differs from Patterns B and C especially in the BET surface area; Pattern C shows a BET surface area of only about 1; 5 m 2 / g, pattern B of at least about 31, 6m 2 / g and of sample A 44,4m 2 / g.
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Abstract
The invention relates to pharmaceutical formulations of active ingredients that are not readily soluble in aqueous solutions, having improved release of active ingredient, and to a method for the production thereof. The invention in particular relates to pharmaceutical preparations in which magnesium hydroxide carbonate is used as excipient.
Description
IVIagnesiumhydroxidcarbonat als Träger in pharmazeutischen Zubereitungen mit verbesserter Wirkstofffreisetzung IV magnesium hydroxide carbonate as a carrier in pharmaceutical compositions with improved drug release
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen von in wässrigen Lösungen schwer löslichen Wirkstoffen mit verbesserter The present invention relates to pharmaceutical formulations of drugs poorly soluble in aqueous solutions with improved
Wirkstofffreisetzung , sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Drug release, as well as a process for their preparation.
Insbesondere handelt es sich dabei um pharmazeutische Zubereitungen, worin IVIagnesiumhydroxidcarbonat als Träger dient. Stand der Technik In particular, these are pharmaceutical preparations in which IVIagnesiumhydroxidcarbonat serves as a carrier. State of the art
Wirkstoffe (APIs) zur Verwendung in pharmazeutischen Präparaten müssen für die pharmazeutische Praxis brauchbare Verarbeitungseigenschaften besitzen damit überhaupt eine patientengerechte Darreichungsform formuliert werden kann. Andererseits müssen die Wirkstoffe im Körper aus diesen Formulierungen auch wieder freigesetzt werden, um ihre Active ingredients (APIs) for use in pharmaceutical preparations must have useful processing properties for the pharmaceutical practice so that a patient-appropriate dosage form can be formulated at all. On the other hand, the active ingredients in the body must be released from these formulations again to their
physiologische Wirkung zu entfalten. Insbesondere schwerlösliche to develop physiological action. In particular sparingly soluble
Wirkstoffe bereiten hier Probleme, da sie per se und auch aus ihren Active ingredients cause problems here, as they are per se and also from their own
Formulierungen heraus nicht oder nur unzureichend schnell löslich sind, und somit im Körper nicht ausreichend resorbiert werden, um ihren Formulations are not or only insufficiently quickly soluble, and thus in the body are not sufficiently absorbed to their
medizinischen Zweck zu erfüllen. Durch chemische oder physikalische Manipulationen am API, durch Verwendung eines die to fulfill medical purpose. Through chemical or physical manipulation of the API, by using a
Lösungsgeschwindigkeit verbessernden Zusatzes oder durch die geschickte Wahl eines Arzneistoffträgers kann man die Wirkstofffreisetzung solcher schwerlöslichen Problemarzneistoffe beschleunigen. Solution-speeding additive or by the skillful choice of a drug carrier can accelerate the drug release of such poorly soluble problem drugs.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung Object of the present invention
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Formulierungen und Verfahren zur Verfügung zu stellen, wodurch schwer lösliche Wirkstoffe in eine Form gebracht werden, in der sie nach Verabreichung an den Patienten leichter bioverfügbar gemacht werden können. Insbesondere besteht die Aufgabe darin, eine stabile Verbindung zwischen einem physiologisch verträglichen, porösen IVIagnesiumhydroxidcarbonat in einer Form It is therefore an object of the present invention to provide formulations and methods whereby sparingly soluble active substances are brought into a form in which they can be made more readily bioavailable after administration to the patient. In particular, the object is a stable connection between a physiologically acceptable, porous IVIagnesiumhydroxidcarbonat in a mold
herzustellen, durch welche die Löslichkeitsgeschwindigkeit des by which the solubility rate of the
schwerlöslichen Wirkstoffs verbessert und seine Freisetzung aus
Arzneiformen beschleunigt ist, so dass die Voraussetzungen für eine verbesserte Resorption und Bioverfügbarkeit gegeben sind. poorly soluble drug improves and releases it Drug forms is accelerated, so that the conditions for improved absorption and bioavailability are given.
Kurze Beschreibung der Erfindung Brief description of the invention
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere The subject of the present invention are in particular
Formulierungen mit beschleunigter Wirkstofffreisetzung, welche poröses Magnesiumhydroxidcarbonat mit großer Oberfläche als Trägermaterial enthalten und mindestens einen aktiven Inhaltsstoff. Als aktive Inhaltsstoffe sind in der erfindungsgemäßen Formulierung bevorzugt mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff enthalten. In entsprechenden Accelerated release formulations containing high surface area porous magnesium hydroxide carbonate as carrier material and at least one active ingredient. As active ingredients, at least one pharmaceutical active ingredient is preferably contained in the formulation according to the invention. In appropriate
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit besserer inventive pharmaceutical formulations with better
Bioverfügbarkeit ist mindestens ein schwer löslicher Wirkstoff der BCS Bioavailability is at least one sparingly soluble component of BCS
Klassen II und IV enthalten. Classes II and IV included.
Überraschender Weise wird die verbesserte Freisetzung des oder der schwerlöslichen Wirkstoffe erzielt, indem er oder sie durch Aufziehen aus einer Lösung auf das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial aufgebracht wird (werden). In diesem Zusammenhang wird die bessere Wirkstofffreisetzung in zufriedenstellender Weise erzielt, wenn als Surprisingly, the improved release of the sparingly soluble active ingredients is achieved by applying it or by applying it from a solution to the porous magnesium hydroxide carbonate as a carrier material. In this context, the better drug release is achieved satisfactorily when, as
Trägermaterial Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer BET-Oberfläche von mindestens 20 m2/g, bevorzugt von mindestens 30 m2/g und insbesondere bevorzugt von mindestens 40 m2/g, eingesetzt wird und daraus Support material magnesium hydroxide carbonate having a BET surface area of at least 20 m 2 / g, preferably of at least 30 m 2 / g and particularly preferably of at least 40 m 2 / g, is used and from it
entsprechende pharmazeutische Formulierungen hergestellt werden. corresponding pharmaceutical formulations are produced.
Besonders gute Eigenschaften zeigen in diesem Zusammenhang Particularly good properties show in this context
Formulierungen, in denen poröses Magnesiumhydroxidcarbonat mit einem BET-Porenvolumen von mind. 0,1cm3/g als Trägermaterial enthalten ist. Formulations in which porous magnesium hydroxide carbonate with a BET pore volume of at least 0.1 cm 3 / g is contained as a carrier material.
Diese erfindungsgemäßen Formulierungen lassen sich erfindungsgemäß in einem einfachen Verfahren herstellen, worin in einem ersten Schritt der oder die Wirkstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel oder These formulations of the invention can be prepared according to the invention in a simple process, wherein in a first step, the active ingredient or in a suitable solvent or
Lösungsmittelgemisch gelöst wird (werden), worin das poröse Solvent mixture is (are) dissolved, wherein the porous
Magnesiumhydroxidcarbonat nicht löslich ist. Im folgenden Verfahrensschritt wird die erhaltene Lösung innig mit dem porösen Magnesium hydroxide carbonate is not soluble. In the following process step, the solution obtained is intimately with the porous
Magnesiumhydroxidcarbonat vermischt und anschließend das Lösungsmittel oder -gemisch nach dem Vermischen wieder entfernt. Die Entfernung des
Lösungmittels oder -gemisches kann mit Hilfe verschiedenster Konvektions- und Kontakttrocknungsverfahren erfolgen. Eine besonders gute Verbindung zwischen dem Magnesiumhydroxidcarbonat und dem oder den in wässrigen Lösungen schwerlöslichen Wirkstoff(en) wird erhalten, wenn das Verfahren unter Einsatz einer Wirbelschichttrocknung durchgeführt wird, und die wirkstoffhaltige Lösung bei niedriger Temperatur auf ein in der Wirbelschicht vorgelegtes poröses Magnesiumhydroxidcarbonat durch Aufsprühen in innigen Kontakt gebracht und getrocknet wird. Es hat sich aber auch gezeigt, dass ebenfalls eine gute Verbindung zwischen dem Träger und dem oder den in wässrigen Lösungen schwerlöslichen Wirkstoff(en) erhalten wird, wenn das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat in der wirkstoffhaltigen Magnesium hydroxide mixed and then removed the solvent or mixture after mixing again. The removal of the Solvent or mixtures can be made using various convection and contact drying methods. A particularly good connection between the magnesium hydroxide carbonate and the sparingly soluble in aqueous solutions or active ingredient (s) is obtained when the process is carried out using a fluidized bed drying, and the active ingredient solution at low temperature to a submitted in the fluidized bed porous magnesium hydroxide by spraying in intimate contact and dried. However, it has also been shown that a good connection between the carrier and the one or more sparingly soluble in aqueous solutions drug (s) is obtained when the porous magnesium hydroxide in the active ingredient-containing
Lösung suspendiert und anschließend in einem Sprüh- oder Suspended solution and then in a spray or
Gefriertrocknungsprozess getrocknet wird. Detailierte Beschreibung Freeze-drying process is dried. Detailed description
In wässrigen Lösungen schwerlösliche aktive pharmazeutische Wirkstoffe sind in der Regel auch schlecht bioverfügbar. (Im Folgenden werden aktive pharmazeutische Wirkstoffe als APIs bezeichnet.) Daher ist es bei solchenIn aqueous solutions sparingly soluble active pharmaceutical active ingredients are generally poorly bioavailable. (In the following, active pharmaceutical agents are referred to as APIs.) Therefore, it is in such
Problemarzneistoffen das primäre Ziel die Lösungsgeschwindigkeit zu erhöhen, um eine im Körper ausreichende Menge an Wirkstoff freizusetzen und zur Resorption zur Verfügung zu stellen. Nur so kann eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration am gewünschten Wirkort im Körper erreicht werden. Problem drug is the primary goal to increase the rate of dissolution to release an adequate amount of drug in the body and to provide for absorption. This is the only way to achieve a sufficiently high concentration of active substance at the desired site of action in the body.
Die zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit häufig angewandten chemischen und physikalischen Manipulationen am API bereiten oft toxikologische und technische Probleme; ebenso der Einsatz von The chemical and physical manipulations often used to increase the rate of dissolution often present toxicological and technical problems; as well the use of
lösungsvermittelnden Zusätzen, weil solche Zusätze häufig negative physiologische Wechselwirkungen mit den Körpergeweben zeigen. solubilizing additives because such additives often show negative physiological interactions with the body tissues.
Diese Probleme können dadurch gelöst werden, indem man den These problems can be solved by using the
Problemarzneistoff auf einen physiologisch unbedenklichen porösen Träger aufzieht. Magnesiumhydroxidcarbonate mit einer besonders großen BET-
Oberfläche und einem hohen Porenvolumen sind hierfür besonders geeignet, da sie physiologisch als weitgehend unbedenklich gelten. Problem drug rears on a physiologically acceptable porous carrier. Magnesium hydroxide carbonates with a particularly large BET Surface and a high pore volume are particularly suitable for this, since they are considered physiologically largely harmless.
Durch die große Oberfläche und das hohe Porenvolumen des verwendeten Magnesiumhydroxidcarbonats besteht die Möglichkeit, den Due to the large surface area and the high pore volume of the magnesium hydroxide carbonate used, it is possible to use the
Problemarzneistoff auf dieser Oberfläche und in den Poren gleichmäßig zu verteilen. Gleichzeitig wird dadurch die zur Verfügung stehende Distribute problem drug evenly on this surface and in the pores. At the same time, this will make the available
Kontaktfläche für eine mögliche Wechselwirkung mit dem Contact surface for a possible interaction with the
Freisetzungsmedium oder den physiologischen Flüssigkeiten erhöht. Dies kann dadurch erfolgen, indem man eine einfache physikalische Mischung des kristallinen APIs mit dem speziellen Magnesiumhydroxidcarbonat herstellt. Hierbei ist für eine gute Verbindung zwischen dem Release medium or the physiological fluids increased. This can be done by preparing a simple physical mixture of the crystalline API with the particular magnesium hydroxide carbonate. This is for a good connection between the
Magnesiumhydroxidcarbonatträger und den kristallinen APIs jedoch wichtig letztere bevorzugt in Form besonders kleiner Partikel vorzulegen, so dass sich durch eine entsprechende physikalische Wechselwirkung eine Magnesiumhydroxidcarbonatträger and the crystalline APIs, however, important to present the latter preferably in the form of very small particles, so that by a corresponding physical interaction a
Verbindung zwischen Träger und API ausbilden kann. Link between carrier and API can form.
Durch Versuche wurde nun gefunden, dass eine bessere Verbindung zwischen dem Magnesiumhydroxidcarbonatträger und den schwerlöslichen Arzneistoffen erzeugt werden kann, wenn letztere in einem geeignetenIt has now been found through experimentation that a better connection between the magnesium hydroxide carbonate carrier and the sparingly soluble drugs can be produced when the latter are in a suitable state
Lösungsmittel aufgelöst werden und diese Lösung dann mit dem porösen Magnesiumhydroxidcarbonat in einen innigen Kontakt gebracht wird, so dass die Oberfläche und die Poren des Trägers mit der Wirkstofflösung bedeckt bzw. ausgefüllt werden können. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Auf diese Weise kann sich durch das Abtrocknen des Solvent are dissolved and this solution is then brought into intimate contact with the porous magnesium hydroxide, so that the surface and the pores of the carrier can be covered or filled with the drug solution. Subsequently, the solvent is removed. This can be achieved by drying the
Lösungsmittels ein Arzneistoff-Magnesiumhydroxidcarbonat-Konglomerat ausbilden. Solvent a drug magnesium hydroxide carbonate conglomerate form.
Durch die dabei erfolgte Vergrößerung der kontaktfähigen Due to the enlargement of the contactable
Arzneistoffoberfläche und ggf. auch aufgrund der sich bildenden amorphen Strukturen wird, insbesondere bei in wässriger Lösung schlecht löslichen APIs, deren Freisetzungsgeschwindigkeit deutlich erhöht. Damit ist auch eine wesentliche Voraussetzung für eine verbesserte Bioverfügbarkeit des problematischen Arzneistoffes gegeben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist besonders ein Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer speziellen Partikelmorphologie geeignet, und zwar insbesondere das in der WO 2011/095269 A1 Drug surface and possibly also due to the forming amorphous structures, especially in the case of poorly soluble in aqueous solution APIs, their rate of release significantly increased. This also provides an essential prerequisite for improved bioavailability of the problematic drug substance. For the preparation of the preparations according to the invention, a magnesium hydroxide carbonate with a special particle morphology is particularly suitable, in particular that in WO 2011/095269 A1
beschriebene Magnesiumhydroxidcarbonat. Es zeichnet sich durch eine geeignete Partikelmorphologie aus, verbunden mit einer besonders großen BET-Oberfläche und einem hohen Porenvolumen. described magnesium hydroxide carbonate. It is characterized by a suitable particle morphology, combined with a particularly large BET surface area and a high pore volume.
Das hier beschriebene Magnesiumhydroxidcarbonat ist aufgrund seiner porösen Struktur in einer sauren und wässrigen Umgebung, wie Magensaft, leicht löslich und setzt CO2-Gas frei. Je nach Größe einer aus diesem The magnesium hydroxide carbonate described herein is easily soluble in an acidic and aqueous environment such as gastric juice due to its porous structure and releases CO2 gas. Depending on the size of one out of this
Magnesiumhydroxidcarbonat hergestellten Tablette kann dieses Magnesium hydroxide carbonate manufactured tablet can this
Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial oder Füllstoff in Magnesium hydroxide carbonate as a carrier material or filler in
Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden, die nach oraler Aufnahme schnell zerfallen oder zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Brausegetränken. Medicament preparations are used, which disintegrate rapidly after oral intake or for the production of medicated effervescent drinks.
Durch die speziellen Eigenschaften der in WO 201 1/095269 A1 Due to the special properties of the in WO 201 1/095269 A1
beschriebenen Magnesiumhydroxidcarbonate erhält der Formulierer in der pharmazeutischen Industrie die Möglichkeit auch problematische Wirkstoffe in eine schnell wirkstofffreisetzende Form zu bringen. Besonders interessant ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der Lösungsgeschwindigkeit sowie der Löslichkeit (auch als Übersättigung) und damit einhergehend einer Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen und/oder schlecht resorbierbaren APIs. Besonders vorteilhaft ist, dass es sich bei described Magnesiumhydroxidcarbonate receives the formulator in the pharmaceutical industry, the ability to bring even problematic drugs in a fast drug release form. Particularly interesting is the possibility of influencing the dissolution rate and the solubility (also as supersaturation) and, consequently, influencing the bioavailability of poorly soluble and / or poorly absorbable APIs. It is particularly advantageous that it is at
Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger um eine in allen Pharmakopoen gelistete Substanz handelt, so dass auch seitens der Registrierung zur Zulassung der Arzneimittel keine Probleme entstehen können. Magnesium hydroxide carbonate as a carrier is a substance listed in all pharmacopoeias, so that no problems can arise from the registration for the approval of the drugs.
Doch nicht nur in der Pharmazie sondern auch in anderen Anwendungen, die mit entsprechenden Freisetzungsproblemen von Wirkstoffen konfrontiert sind, kann dieses Prinzip vorteilhaft sein, wie z.B. in analytischen However, not only in the pharmaceutical industry but also in other applications which are confronted with corresponding release problems of active ingredients, this principle may be advantageous, such as e.g. in analytical
Testsystemen, Diagnostica, zur Freisetzung von landwirtschaftlich genutzten Wirkstoffen, in der Tiermedizin oder in Körperimplantaten. Test systems, diagnostics, for the release of agricultural active substances, in veterinary medicine or in body implants.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird ein schwer lösliches API, wie z.B. Fenofibrat, in einem geeigneten Lösungsmittel vollständig aufgelöst. Zur Herstellung dieser Lösung wird ein Lösungsmittel
oder ein Lösungsmittelgemisch eingesetzt, worin To prepare the preparations of the invention, a sparingly soluble API, such as fenofibrate, is completely dissolved in a suitable solvent. To prepare this solution becomes a solvent or a solvent mixture used, wherein
Magnesiumhydroxidcarbonat nicht oder nur sehr gering löslich ist. Magnesium hydroxide is not or only slightly soluble.
Diese Lösung wird mit einem Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer besonders großer BET-Oberfläche und einem großem Porenvolumen innig vermischt. Danach wird das Lösungsmittel beispielsweise durch Abzug im Vakuum, ggf. unter leichter Erwärmung oder durch Gefriertrocknung, entfernt. Das resultierende Wirkstoff-Magnesiumhydroxidcarbonat- Konglomerat weist, wie die weiteren Untersuchungen gezeigt haben, ein verbessertes in-vitro Freisetzungsverhalten auf, insbesondere auch wenn es zu Formulierungen in Tablettenform weiterverarbeitet ist. This solution is intimately mixed with a magnesium hydroxide carbonate having a particularly large BET surface area and a large pore volume. Thereafter, the solvent is removed, for example, by evaporation in vacuo, optionally with gentle heating or by freeze-drying. The resulting drug-magnesium hydroxide carbonate conglomerate has, as the further studies have shown, an improved in vitro release behavior, especially when it is further processed into formulations in tablet form.
Besonders vorteilhaft ist diese Art der Formulierung von schwer löslichen Wirkstoffen, wenn besonders niedrig dosierte Zubereitungen des Wirkstoffs hergestellt werden müssen. Durch die feste Bindung des Wirkstoffs auf die Oberfläche des Trägermaterials wird ein rieselfähiges Pulver erhalten, das, wenn gewünscht, zu Tabletten komprimiert werden kann, in denen zuverlässig eine gleichbleibende Wirkstoffkonzentration garantiert werden kann. Gleiches gilt aber auch für Wirkstoffe, die niedrig dosiert, pulverförmig verabreicht werden sollen. Da der Wirkstoff fest mit dem Träger verbunden ist, kann keine Entmischung von pulverförmigem Träger und Wirkstoff erfolgen. This type of formulation of poorly soluble active ingredients is particularly advantageous when particularly low-dose preparations of the active ingredient have to be prepared. Due to the firm binding of the active ingredient to the surface of the carrier material, a free-flowing powder is obtained, which, if desired, can be compressed into tablets in which a consistent active ingredient concentration can be reliably guaranteed. The same applies, however, to active substances which are to be administered in low doses and administered in powder form. Since the drug is firmly attached to the carrier, no separation of powdered carrier and drug can take place.
Überraschender Weise wurde aber auch gefunden, dass die vorteilhaften Eigenschaften des Aufziehens auf den porösen Träger erhalten bleiben, wenn der schwer lösliche Wirkstoff in relativ hoher Konzentration auf das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger aus der Lösung aufgebracht wird. Selbst unter diesen Bedingungen weist der Wirkstoff eine verbesserte Wirkstofffreisetzung auf, obwohl aufgrund der erhöhten Konzentration in der Lösung während der Entfernung des verwendeten Lösungsmittels Surprisingly, however, it has also been found that the advantageous properties of being applied to the porous support are retained if the sparingly soluble active compound is applied in relatively high concentration to the porous magnesium hydroxide carbonate as carrier from the solution. Even under these conditions, the drug has improved drug release, although due to the increased concentration in the solution during the removal of the solvent used
anzunehmen wäre, dass die ursprünglichen physikalischen und chemischen Eigenschaften des schwerlöslichen Wirkstoffs überwiegen und zum Tragen kommen. It would be assumed that the original physical and chemical properties of the sparingly soluble active substance outweigh and take effect.
Insbesondere in Formulierungen, in denen der Wirkstoff sehr gering dosiert verabreicht werden muss, kommt die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs vorteilhaft zum Tragen, weil durch die feste Bindung an den Träger
Schwankungen im Gewicht der Formulierung zu kleineren Schwankungen bei der Dosierung führen als wenn die funktionelle Komponente in Form von separaten Partikeln vorliegen würde. Unter Dosierungsformen sind alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur oralen Verabreichung, sowie als In particular, in formulations in which the active ingredient must be administered very low doses, the uniform distribution of the active ingredient is advantageous to bear, because by the firm bond to the carrier Variations in the weight of the formulation lead to smaller variations in dosage than if the functional component were in the form of separate particles. Dosage forms are to be understood as meaning all forms which are suitable for use as medicaments, in particular for oral administration, as well as
Nahrungsergänzungsmittel aber auch Kosmetika, Nutritional supplements but also cosmetics,
Pflanzenbehandlungsmittel, wie Herbizide oder Fungizide, Reagenzien, Diagnostika und Futtermittel und auch als Farbstoffe, Mineralstoffe oder Katalysatoren geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Kapseln, Pellets oder Granulate und Pulvermischungen. Plant treatment agents such as herbicides or fungicides, reagents, diagnostics and feed and also as dyes, minerals or catalysts are suitable. These include, for example, tablets of any shape, capsules, pellets or granules and powder mixtures.
Obwohl das erfindungsgemäß eingesetzte Magnesiumhydroxidcarbonat direkt tablettierbar ist, können in den wirkstoffhaltigen festen Formulierungen neben dem Wirkstoff und dem porösen Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger erfindungsgemäß Hilfsstoffe enthalten sein. Hierbei kann es sich unter anderem um Geschmacksverbesserer, Tablettierhilfen, wie Gleit- und Schmiermittel, und dergleichen handeln kann. Mögliche Zusätze sind beispielsweise thermoplastischen Polymere, Lipide, Zuckeralkohole, Although the magnesium hydroxide carbonate used according to the invention can be directly tabletted, auxiliaries may be present in the active substance-containing solid formulations in addition to the active ingredient and the porous magnesium hydroxide carbonate as carrier according to the invention. These may include, but are not limited to flavor enhancers, tableting aids such as lubricants, and the like. Possible additives are, for example, thermoplastic polymers, lipids, sugar alcohols,
Zuckeralkoholderivate, Solubilisatoren, Gleit- und Schmiermittel und andere. Sugar alcohol derivatives, solubilizers, lubricants, and others.
Geeignete thermoplastische Polymere sind beispielsweise Suitable thermoplastic polymers are, for example
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon und Polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone and
Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vinylacetat und Vinyl acetate or vinyl propionate, copolymers of vinyl acetate and
Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol,
Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyethylenglykole, Alkylcellulosen, insbesondere Polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates and polymethacrylates (Eudragit types), copolymers of methyl methacrylate and acrylic acid, polyethylene glycols, alkyl celluloses, in particular
Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcetlulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Celluloseester wie Methylcellulose and ethylcellulose, Hydroxyalkylcetlulosen, in particular hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyalkyl-alkylcelluloses, in particular hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose esters such
Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat, Cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Hydroxypropylmethylcellulose phthalate and
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS). Dem Fachmann sind solche thermoplastische Polymere bekannt. Er kann je nach
gewünschten Eigenschaften der herzustellenden Tabletten zwischen den für diesen Zweck im Handel erhältlichen thermoplastischen Polymeren wählen. Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS). The skilled worker is familiar with such thermoplastic polymers. He can depending on select desired properties of the tablets to be produced between the commercially available for this purpose thermoplastic polymers.
Aber auch niedermolekulare Substanzen können als zusätzliche Träger- und Füllstoffe in den wirkstoffhaltigen Formulierungen enthalten sein. Dieses können Zucker wie Saccharose, Glucose, Maltose, Xylose, Fructose,But even low molecular weight substances may be included as additional carriers and fillers in the active ingredient-containing formulations. These can be sugars such as sucrose, glucose, maltose, xylose, fructose,
Ribose, Arabinose, Galactose, Trehalose sein, aber auch Zuckeralkohole.Ribose, arabinose, galactose, trehalose, but also sugar alcohols.
Geeignete Zuckeralkohole sind Sorbit, Xylit, Mannit, Maltitol; ein geeignetesSuitable sugar alcohols are sorbitol, xylitol, mannitol, maltitol; a suitable one
Zuckeralkoholderivat ist auch Isomalt. Geeignet können auch Harnstoff, Nicotinamid, Aminosäuren oder Cyclodextrine sein. Diese Zusätze können im Handel in verschiedenen Qualitäten unter verschiedenen Handelsnamen erhalten werden. Sugar alcohol derivative is also isomalt. Also suitable may be urea, nicotinamide, amino acids or cyclodextrins. These additives can be obtained commercially in various grades under different trade names.
Geeignete Lipide sind Fettsäuren, wie Stearinsäure; Fettalkohole, wie Cetyl- oder Stearylalkohol; Fette, wie tierische oder pflanzliche Fette; Wachse, wie Carnaubawachs; oder Mono- und/oder Diglyceride oder Phosphatide, insbesondere Lecithin. Die Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von wenigstens 50°C. Bevorzugt sind Triglyceride der Ci2-, C 4-, Cie- und C-is-Fettsäuren. Suitable lipids are fatty acids, such as stearic acid; Fatty alcohols, such as cetyl or stearyl alcohol; Fats, such as animal or vegetable fats; Waxes, such as carnauba wax; or mono- and / or diglycerides or phosphatides, especially lecithin. The fats preferably have a melting point of at least 50 ° C. Preferred are triglycerides of the Ci 2 , C 4 , Cie and C-is fatty acids.
Daneben können übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 20 Gew.-% vorzugsweise weniger als 10 Gew.-%, insbesondere weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die Dosierungsform, betragen kann, mitverwendet werden. Hierzu zählen: In addition, conventional galenic adjuvants whose total amount may be up to 20% by weight, preferably less than 10% by weight, in particular less than 5% by weight, based on the dosage form, can be used. Which includes:
Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Laktose, Cellulose, Silikate, Phosphate oder Kieselsäure; Extenders or fillers, such as lactose, cellulose, silicates, phosphates or silica;
Schmiermittel, wie Magnesium- und Calciumstearat, Natriumstearylfumarat; Weichmacher; Lubricants, such as magnesium and calcium stearate, sodium stearyl fumarate; plasticizers;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft; Dyes, such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin;
Stabilisatoren, wie Antioxidantien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid- Vernichter, Radikalfänger, Konservierungsmittel und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall; Stabilizers, such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide killers, radical scavengers, preservatives and microbial attack stabilizers;
Aromen und Geruchsstoffe;
Antiklebemittel; Flavors and odors; Anti adhesive;
zerfallsfördernde Hilfsstoffe (Sprengmittel) disintegrating auxiliaries (disintegrants)
und Retardierungsmittel. and retarding agents.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer erwünschten physiologischen Wirkung auf den menschlichen oder tierischen Körper oder Pflanzen zu verstehen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe. Die Wirkstoffmenge pro Dosis kann in weiten Grenzen variieren. Sie wird in der Regel so gewählt, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreicht. Auch Wirkstoff -Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind außerdem auch Vitamine und Mineralstoffe sowie Peptidtherapeutika und Proteine. For the purposes of the invention, active substances are to be understood as meaning all substances having a desired physiological action on the human or animal body or plants. These are in particular pharmaceutical active ingredients. The amount of active ingredient per dose can vary within wide limits. It is usually chosen so that it is sufficient to achieve the desired effect. Also drug combinations can be used. Active substances within the meaning of the invention are also vitamins and minerals as well as peptide therapeutics and proteins.
Als schwerlösliche Substanzen im Sinne der Erfindung sind Stoffe zu verstehen, deren Sättigungslöslichkeit bei Raumtemperatur (20°C) in mindestens einem der folgenden Medien kleiner als 1 Gew.-% ist: Wasser, 0,1 molare wässrige Salzsäure, wässriger Phosphatpuffer pH 7,2, 0,9 Gew.- %ige wässrige Kochsalzlösung. As sparingly soluble substances in the context of the invention are substances whose saturation solubility at room temperature (20 ° C) in at least one of the following media is less than 1 wt .-%: water, 0.1 molar aqueous hydrochloric acid, aqueous phosphate buffer pH 7, 2, 0.9% by weight aqueous sodium chloride solution.
Als schwerlösliche Substanzen kommen erfindungsgemäß eine Vielzahl von Wirk- und Effektstoffen in Betracht, insbesondere pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe, Wirkstoffe für Nahrungsergänzungsmittel oder dietätische Mittel oder Lebensmittelzusätze. According to the invention, the sparingly soluble substances are a large number of active substances and effect substances, in particular pharmaceutical or cosmetic active ingredients, active ingredients for dietary supplements or dietary agents or food additives.
Schwerlösliche Substanzen im Sinne der Erfindung sind beispielsweise: Piroxicam, Clotrimazol, Carbamazepin, 17-Beta-Estradiol, Sulfathiazol, Fenofibrat, Benzocain, Lidocain, Dimethinden, Biperiden, Bisacodyl, Sparingly soluble substances according to the invention are, for example: piroxicam, clotrimazole, carbamazepine, 17-beta-estradiol, sulfathiazole, fenofibrate, benzocaine, lidocaine, dimethindene, biperiden, bisacodyl,
Clioquinol, Droperidol, Haloperidol, Nifedipin, Nitrendipin, Tetracyclin, Phenytoin, Glafenin, Floctafenin, Indometacin, Ketoprofen, Ibuprofen, Dipyridamol, Mefenaminsäure, Amiodaron, Felodipin, Itraconazol, Clioquinol, droperidol, haloperidol, nifedipine, nitrendipine, tetracycline, phenytoin, glafenin, floctafenine, indomethacin, ketoprofen, ibuprofen, dipyridamole, mefenamic acid, amiodarone, felodipine, itraconazole,
Ketoconazol, Danazol, Furosemid, Tolbutamid, Ritonavir, Lopinavir, Ketoconazole, danazol, furosemide, tolbutamide, ritonavir, lopinavir,
Naproxen, Spironolacton, Propafenon, Progesteron, Paclitaxel, Docetaxel, Theophyllin, Hydrocortison, Betacarotin, Vitamin A, Tocopherolacetat, Riboflavin, Vitamin Q 10, Vitamin D, Vitamin K, Disulfiram, Nimodipin, Chlorthiazid, Chlorpropamid, Dicoumarol, Chloramphenicol, Digoxin, Naproxen, spironolactone, propafenone, progesterone, paclitaxel, docetaxel, theophylline, hydrocortisone, beta carotene, vitamin A, tocopherol acetate, riboflavin, vitamin Q10, vitamin D, vitamin K, disulfiram, nimodipine, chlorothiazide, chlorpropamide, dicoumarol, chloramphenicol, digoxin,
Lonidamine, Pizotifen, Atovaquone, Amprenavir, Bexaroten, Calcitrol,
Clofazimin, Doxercalciferol, Dronabinol, Durasteride, Etoposid, Loratadin, Risperidon, Saquinavir, Sirolimus, Valproinsäure, Amphotericin, Alprostadil, Carmustin, Chlordiazepoxid, Fenoldopam, Melphalan, Methocarbamol, Oxytetracyclin, Docetaxel, Fulvestrant, Propofol, Voriconazol, Ziprasidon, Leuprolidacetat, Viadur, Valrubicin, Tramadol, Celecoxib, Etodolac, Lonidamine, Pizotifen, Atovaquone, Amprenavir, Bexaroten, Calcitrol, Clofazimine, Doxercalciferol, Dronabinol, Durasteride, Etoposide, Loratadine, Risperidone, Saquinavir, Sirolimus, Valproic Acid, Amphotericin, Alprostadil, Carmustine, Chlordiazepoxide, Fenoldopam, Melphalan, Methocarbamol, Oxytetracycline, Docetaxel, Fulvestrant, Propofol, Voriconazole, Ziprasidone, Leuprolide Acetate, Viadur, Valrubicin, tramadol, celecoxib, etodolac,
Refocoxib, Oxaprozin, Leflunomide, Diclofenac, Nabumetone, , Flurbiprofen, Tetrahydrocannabinol, Capsaicin, Ketorolac, Albendazol, Ivermectin, Refocoxib, Oxaprozin, Leflunomide, Diclofenac, Nabumetone,, Flurbiprofen, Tetrahydrocannabinol, Capsaicin, Ketorolac, Albendazole, Ivermectin,
Amiodaron, Zileuton, Zafirlukast, Albuterol, Montelukast, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Dirithromycin, Rifabutin, Rifapentin, Amiodarone, zileuton, zafirlukast, albuterol, montelukast, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, dirithromycin, rifabutin, rifapentin,
Trovafloxacin, Baclofen, Ritanovir, Saquinavir, Nelfinavir, Efavirenz, Trovafloxacin, baclofen, ritanovir, saquinavir, nelfinavir, efavirenz,
Dicoumarol, Tirofiban, Cilostazol, Ticlidopin, Clopidrogel, Oprevelkin, Dicoumarol, Tirofiban, Cilostazol, Ticlidopine, Clopidrogel, Oprevelkin,
Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Bupropion, Clomipramin, Miglitol, Paroxetine, sertraline, venlafaxine, bupropion, clomipramine, miglitol,
Repaglinid, Glimepirid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon, Glyburid, Glipizid, Glibenclamid, Fosphenytion, Tiagabin, Topiramat, Lamotrigin, Vigabatrin, Amphotericin B, Butenafin, Terbinafin, Itraconazol, Flucanazol,Repaglinide, glimepiride, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, glyburide, glipizide, glibenclamide, fosphenytione, tiagabine, topiramate, lamotrigine, vigabatrin, amphotericin B, butenafine, terbinafine, itraconazole, flucanazole,
Miconazol, Ketoconazol, Metronidazol, Griseofulvin, Nitrofurantoin, Lisinopril, Benezepril, Nifedipin, Nisolidipin, Telmisartan, Irbesartan, Eposartan, Miconazole, ketoconazole, metronidazole, griseofulvin, nitrofurantoin, lisinopril, benezepril, nifedipine, nisolidipine, telmisartan, irbesartan, eposartan,
Valsartan, Candesartan, Minoxidil, Terazosin, Halofantrine, Mefloquin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Frovatriptan, Pizotifen, Sumatriptan, Valsartan, candesartan, minoxidil, terazosin, halofantrine, mefloquine, dihydroergotamine, ergotamine, frovatriptan, pizotifen, sumatriptan,
Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Aminoglutethimid, Busulphan, Zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, aminoglutethimide, busulphan,
Cyclosporin, Mitoxantron, Irinotecan, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel, Cyclosporin, mitoxantrone, irinotecan, etoposide, teniposide, paclitaxel,
Tacrolimus, Sirolimus, Tamoxifen, Camptothecan, Topotecan, Nilutamid, Bicalutanid, Toremifen, Atovaquon, Metronidazol, Furazolidon, Paricalcitol, Benzonatat, Midazolam, Zolpidem, Gabapentin, Zopiclon, Digoxin, Tacrolimus, sirolimus, tamoxifen, camptothecan, topotecan, nilutamide, bicalutanide, toremifene, atovaquone, metronidazole, furazolidone, paricalcitol, benzonatate, midazolam, zolpidem, gabapentin, zopiclone, digoxin,
Beclometason, Budesonide, Betamethason, Prednisolon, Cisapride, Beclomethasone, budesonide, betamethasone, prednisolone, cisapride,
Cimetidin, Loperamid, Famotidin, Lansoprazol, Rabeprazol, Nizatidin, Omeprazol, Cetirizin, Cinnarizin, Dexchlorpheniramin, Loratadine, Cimetidine, loperamide, famotidine, lansoprazole, rabeprazole, nizatidine, omeprazole, cetirizine, cinnarizine, dexchlorpheniramine, loratadine,
Clemastine, Fexofenadine, Chlorpheniramine, Acutretin, Tazaroten, Clemastine, Fexofenadine, Chlorpheniramine, Acutretin, Tazarotene,
Calciprotein, Calcitriol, Targretin, Isotretinoin, Tretinoin, Calcifediol, Calciprotein, calcitriol, targretin, isotretinoin, tretinoin, calcifediol,
Fenofibrat, Probucol, Gemfibrozil, Cerivistatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Tizanidin, Dantrolen, Isosorbiddinitrat, Fenofibrate, probucol, gemfibrozil, cerivistatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, tizanidine, dantrolene, isosorbide dinitrate,
Dihydrotachysterol, essentielle Fettsäuren, Codein, Fentanyl, Methadon, Nalbuphin, Pentazocin, Clomiphen, Danazol, Dihydroepiandrosteron, Dihydrotachysterol, essential fatty acids, codeine, fentanyl, methadone, nalbuphine, pentazocine, clomiphene, danazol, dihydroepiandrosterone,
Medroxyprogesteron, Progesteron, Rimexolon, Megestrolacetate, Oestradiol, Finasterid, Mefepriston, L-Thyroxine, Tamsulosin, Methoxsalen, Tacrin, Donepezil, Raloxifen, Vertoporfin, Sibutramin, Pyridostigmin, sowie deren
Isomere, Derivate, Salze oder Mischungen oder andere Wirkstoffe, welche die oben genannte Definition erfüllen. Medroxyprogesterone, progesterone, rimexolone, megestrol acetate, oestradiol, finasteride, mefepristone, L-thyroxine, tamsulosin, methoxsalen, tacrine, donepezil, raloxifene, vertoporfin, sibutramine, pyridostigmine, and theirs Isomers, derivatives, salts or mixtures or other active substances which fulfill the abovementioned definition.
Vergleicht man in Freisetzungsversuchen die Freisetzung von Fenofibrat als Modellwirkstoff aus einer Kapsel, wobei der Wirkstoff aus einer acetonischen Lösung auf einem erfindungsgemäßen Magnesiumhydroxidcarbonat (Muster A) aufgezogen ist (Beispiel 4), so stellt man fest, dass diese Formulierung zu einer erheblich verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs führt im Vergleich zu Formulierungen, die aus einer mechanischen Mischung des Wirkstoffs und des Magnesiumhydroxidcarbonats bestehen. Die Freisetzung aus dieser Formulierung ist darüber hinaus auch noch günstiger als aus If the release of fenofibrate as a model active substance from a capsule is compared in release experiments, the active ingredient being prepared from an acetone solution on a magnesium hydroxide carbonate according to the invention (sample A) (example 4), it is found that this formulation leads to a significantly improved release of the In comparison to formulations which consist of a mechanical mixture of the active ingredient and the magnesium hydroxide carbonate. The release from this formulation is also more favorable than out
entsprechenden Formulierungen, in denen das Magnesiumhydroxidcarbonat in anderer Weise als in WO 20 1/095269 A1 beschrieben hergestellt worden ist und dementsprechend eine geringere Porosität und niedrigere Oberfläche aufweist (Beipiele 5 und 6, Fenofibrat aufgezogen auf die corresponding formulations in which the magnesium hydroxide carbonate has been prepared in a manner other than described in WO 20 1/095269 A1 and accordingly has a lower porosity and lower surface area (Examples 5 and 6, fenofibrate based on the
Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C). Magnesium hydroxide carbonate samples B and C).
Zusammenfassend ist aus den durchgeführten Versuchen zu entnehmen, dass das Aufziehen eines schwer löslichen Wirkstoffs aus einer Lösung auf Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägerstoff einer einfachen mechanischen Mischung der Komponenten bzgl. Freisetzungsgeschwindigkeit und In summary, it can be seen from the experiments carried out that the application of a sparingly soluble active substance from a solution to magnesium hydroxide carbonate as a carrier for a simple mechanical mixture of the components with respect. Release rate and
Freisetzungsmenge des Wirkstoffs überlegen ist. Release amount of the drug is superior.
Überraschenderweise zeigt jedoch ein Muster des mit Fenofibrat (aus einer Lösung heraus) beladenen Magnesiumhydroxidcarbonats ein hinsichtlich Geschwindigkeit und Ausmaß der Wirkstofffreisetzung deutlich verbessertes Verhalten (Muster A im Beispiel 4, Magnesiumhydroxidcarbonat hergestellt nach dem in WO 2011/095269 A1 beschriebenen Verfahren). Dieses herausragende Freisetzungsverhalten des Musters A (Beispiel 4) findet man sowohl in dem Freisetzungsmedium, welches mit 1%SDS als auch mit 0,5%SDS versetzt ist. Surprisingly, however, a pattern of the magnesium hydroxide carbonate loaded with fenofibrate (out of solution) shows a significantly improved behavior in terms of rate and extent of drug release (Sample A in Example 4, magnesium hydroxide carbonate prepared according to the process described in WO 2011/095269 A1). This outstanding release behavior of the sample A (Example 4) is found both in the release medium which has been mixed with 1% SDS and with 0.5% SDS.
Das Magnesiumhydroxidcarbonat des Musters A unterscheidet sich von den übrigen untersuchten Magnesiumhydroxidcarbonat-Qualttäten (Muster B und C) insbes. in der BET-Oberfläche. Das Magnesiumhydroxidcarbonat des Musters B zeigt eine BET-Oberfläche von nur ca. 11 ,5m2/g, das des Musters C immerhin ca. 31 ,6m2/g, jedoch das erfindungsgemäße The magnesium hydroxide carbonate of sample A differs from the other investigated magnesium hydroxide carbonate grades (samples B and C), in particular in the BET surface area. The magnesium hydroxide carbonate of the sample B shows a BET surface area of only about 11.5 m 2 / g, that of the sample C at least about 31.6 m 2 / g, but the invention
Magnesiumhydroxidcarbonat des Musters A eine BET-Oberfläche von
44)4m2/g aufweist. Die 31 ,6m2/g BET-Oberfläche des Musters C reicht offensichtlich noch nicht für eine deutliche Verbesserung der Freisetzung des Wirkstoffs aus. Die Daten zeigen, dass solche Formulierungen eine schnellere und Magnesium hydroxide carbonate of sample A has a BET surface area of 44 ) has 4m 2 / g. The 31.6m 2 / g BET surface area of sample C does not appear to be sufficient for a significant improvement in drug release. The data show that such formulations have a faster and more
umfassendere Wirkstofffreisetzung als vergleichbare mechanische more extensive drug release than comparable mechanical
Mischungen der Komponenten aufweisen. Have mixtures of the components.
Die vorliegende Beschreibung ermöglicht es dem Fachmann die Erfindung umfassend anzuwenden. Auch ohne weitere Ausführungen wird daher davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann. The present description enables one skilled in the art to fully embrace the invention. Without further explanation, it is therefore assumed that a person skilled in the art can make the most of the above description.
Bei etwaigen Unklarheiten versteht es sich von selbst, die zitierten Any ambiguity goes without saying, the quoted
Veröffentlichungen und Patentliteratur heranzuziehen. Dementsprechend gelten diese Dokumente als Teil der Offenbarung der vorliegenden Publications and patent literature. Accordingly, these documents are considered part of the disclosure of the present application
Beschreibung. Dieses gilt insbesondere für die Offenbarung der Anmeldung WO 2011/095269, worin die Herstellung des verwendeten Description. This applies in particular to the disclosure of the application WO 2011/095269, wherein the preparation of the used
Magnesiumhydroxidcarbonats beschrieben ist und die hiermit Teil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung ist. Magnesiumhydroxidcarbonats is described and which is herewith part of the disclosure of the present invention.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im Folgenden Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen. Diese Beispiele dienen auch zur For a better understanding and clarification of the invention, examples are given below which are within the scope of the present invention. These examples are also used for
Veranschaulichung möglicher Varianten. Aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips sind die Beispiele jedoch nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese zu reduzieren. Weiterhin versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass sich sowohl in den gegebenen Beispielen als auch in der übrigen Beschreibung die in den Zusammensetzungen enthaltenen Komponentenmengen in der Summe immer nur zu 100 Gew.-, mol- oder vol.-% bezogen auf die Illustration of possible variants. Due to the general validity of the described principle of the invention, however, the examples are not suitable for reducing the scope of protection of the present application only to these. Furthermore, it is self-evident to the person skilled in the art that both in the given examples and in the remainder of the description, the amounts of components contained in the compositions amount in the sum to only 100% by weight, molar or vol
Gesamtzusammensetzung aufaddieren und nicht darüber hinausgehen können, auch wenn sich aus den angegebenen Prozentbereichen höhere
Werte ergeben könnten. Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten daher %-Angaben als Gew.-, mol- oder vol.-%. Aggregate composition and can not exceed it, even if the percentage ranges indicated are higher Could yield values. Unless otherwise stated, therefore,% data are in terms of weight, mol or vol.%.
Die in den Beispielen und der Beschreibung sowie in den Ansprüchen gegebenen Temperaturen gelten immer in °C. The temperatures given in the examples and the description as well as in the claims are always in ° C.
Beispiele Examples
Zur Durchführung der folgenden Beispiele wurden folgende Materialien, Geräte und Messmethoden verwendet: The following materials, equipment and measurement methods were used to carry out the following examples:
Geräte und Verfahren zur Charakterisierung der Stoffeigenschaften Apparatus and method for characterizing the properties of the material
1. Schüttdichte: gemäß DIN EN ISO 60: 1999 (Deutsche Fassung) 1. Bulk density: according to DIN EN ISO 60: 1999 (German version)
- Angabe in„g/mr - indication in "g / mr
2. Stampfdichte: gemäß DIN EN ISO 787-11: 1995 (Deutsche Fassung) - Angabe in„g/ml" 2nd tamped density: according to DIN EN ISO 787-11: 1995 (German version) - in "g / ml"
3. Oberfläche bestimmt gemäß BET: Auswertung und Durchführung gemäß Literatur„BET Surface Area by Nitrogen Absorption" von S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) Gerät: ASAP 2420 3. Surface area determined according to BET: Evaluation and performance according to literature "BET Surface Area by Nitrogen Absorption" by S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) Device: ASAP 2420
Fa. Micromeritics Instrument Corporation (USA); Stickstoff; Einwaage: ca. 3,0000g; Ausheizung: 50°C (5 h); Heizrate 3K/min; Angabe des Micromeritics Instrument Corporation (USA); Nitrogen; Weighing: approx. 3,0000g; Heating: 50 ° C (5 h); Heating rate 3K / min; Indication of the
arithmetischen Mittelwertes aus drei Bestimmungen arithmetic mean of three determinations
4. Partikelqrößenbestimmung über Laserbeugung mit Trockendisperqierung: 4. Particle Size Determination by Laser Diffraction with Dry Dispersion:
Mastersizer 2000 mit Dispergiereinheit Scirocco 2000 (Fa. Malvern Mastersizer 2000 with dispersing unit Scirocco 2000 (Malvern
Instruments Ltd. UK), Bestimmungen bei 1 und 2 bar Gegendruck; Instruments Ltd. UK), determinations at 1 and 2 bar counter pressure;
Auswertung Fraunhofer; Dispersant Rl: 1.000, Obscuration Limits: 0.0- 10.0%, Tray Type: General Purpose, Background Time: 7500 msec, Measurment Time: 7500 msec, Durchführung gemäß ISO 3320-1 sowie den Angaben des technischen Handbuchs und den Spezifikationen des Evaluation Fraunhofer; Dispersant Rl: 1.000, Obscuration Limits: 0.0- 10.0%, Tray Type: General Purpose, Background Time: 7500 msec, Measurment Time: 7500 msec, Execution according to ISO 3320-1 and the specifications of the technical manual and specifications of the
Geräteherstellers; Angaben in Vol% Equipment manufacturer; Data in Vol%
5. Partikelgrößenbestimmung über Laserbeugung mit Naßdisperqierunq: Mastersizer 2000 mit Naßdispergiereinheit Hydro 2000S (Fa. Malvern Instruments Ltd. UK); Dispersionsmedium vollentsalztes Wasser; 5. Particle size determination by laser diffraction with wet dispersion: Mastersizer 2000 with wet dispersion unit Hydro 2000S (Malvern Instruments Ltd. UK); Dispersion medium demineralized water;
Dispersant Rl: 1.330; Pump Speed: 2000 rpm; Stirrer Speed: 2000 rpm; Dispersant R1: 1,330; Pump Speed: 2000 rpm; Stirrer Speed: 2000 rpm;
Ultrasonic Duration: 1 sec; Ultrasonic Level: 100%; Tray Type: General
Purpose; Background Time: 7500 msec; Measurment Time: 7500 msec; Obscuration Limits: 10.0-20.0%; Ultrasonic Duration: 1 sec; Ultrasonic Level: 100%; Tray Type: General Purpose; Background Time: 7500 msec; Measure Time: 7500 msec; Obscuration limits: 10.0-20.0%;
Durchführung gemäß ISO 13320-1 sowie gemäß der Angaben des technischen Handbuchs und der Spezifikationen des Geräteherstellers; Angaben in Vol% Performance in accordance with ISO 13320-1 and in accordance with the specifications of the technical manual and the specifications of the equipment manufacturer; Data in Vol%
. Partikelgrößenbestimmung durch Trockensiebun über einen Siebturm: Retsch AS 200 control, Fa.Retsch (Deutschland); Substanzmenge: ca. 110,00g; Siebzeit: 30 Minuten; Amplitudenintensität: 1 mm; Intervall: 5 Sekunden; Analysensiebe mit Metalldrahtgewebe gemäß DIN ISO 3310; Siebweiten (in Mm): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75, , Particle size determination by dry sieving over a sieving tower: Retsch AS 200 control, Fa.Retsch (Germany); Substance quantity: approx. 110.00g; Sieving time: 30 minutes; Amplitude intensity: 1 mm; Interval: 5 seconds; Test sieves with metal wire mesh according to DIN ISO 3310; Screen widths (in mm): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75,
50, 32; Angabe der Mengenverteilung pro Siebfraktion in den Tabellen als „Gew.% der Einwaage" 50, 32; Indication of the quantity distribution per sieve fraction in the tables as "wt.% Of the initial weight"
7. Freisetzungsprüfung: Die in einer Hartkapsel abgefüllten Proben werden in einer in-vitro Freisetzungsapparatur der Firma ERWEKA 7. Release test: The samples are filled in a hard capsule in an in-vitro release device from ERWEKA
(Heusenstamm, Deutschland) mit dem in der USP 35 unter <711> beschriebenen„Appartus 2 (Paddle Apparatus)" und unter den dort beschriebenen Bedingungen für„Immediate-release dosage forms" vermessen (USP=United States Pharmacopoeia). Damit die Kapseln nicht aufschwimmen werden sie mit einem sogenannten„Sinker" (siehe USP35 unter <711> Apparatus 2) beschwert. Die Probenziehung erfolgt automatisch über ein Schlauchpumpensystem mit anschl. Vermessung in einem Photometer Lambda 35, Perkin Elmer (USA) in einer (Heusenstamm, Germany) with the "Appartus 2 (Paddle Apparatus)" described in the USP 35 under <711> and under the conditions described there for "Immediate-release dosage forms" (USP = United States Pharmacopoeia). So that the capsules do not float, they are weighted with a so-called "sinker" (see USP35 under <711> Apparatus 2.) The sampling takes place automatically via a peristaltic pump system with subsequent measurement in a photometer Lambda 35, Perkin Elmer (USA) in one
Durchflussküvette. Die gemittelten Werte ergeben sich aus 6 Messungen. Messapparaturen und Messparameter: Thru Cell. The averaged values result from 6 measurements. Measuring equipment and measuring parameters:
- Freisetzungsapparatur ERWEKA DT70 ausgestattet mit Apparatus 2 Release device ERWEKA DT70 equipped with Apparatus 2
(Paddle Apparatus gemäß USP 35) Paddle Apparatus according to USP 35
- Temperatur: 37°C +/- 0,5°C - Temperature: 37 ° C +/- 0.5 ° C
- Drehzahl der Paddle: 75 Upm - Speed of the paddle: 75 rpm
- Volumen Freisetzungsmedium je Messgefäß: 1000 ml - Volume of release medium per measuring vessel: 1000 ml
- Probeneinwaage je Kapsel: 500 mg Substanz - Sample weight per capsule: 500 mg substance
- Gesamtlaufzeit der Messung: 120 min. (mit Probenziehung nach 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90 und 120 min.) - total running time of the measurement: 120 min. (with sampling at 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90 and 120 min.)
- Schlauchpumpe zur Probenziehung: Ismatec IPC, Typ ISM 931 ; App. Nr. - Tube pump for sampling: Ismatec IPC, type ISM 931; App. No.
12369-00031 12369-00031
- Photometer Lambda 35 (Perkin Elmer)
- Messung bei 290 nm in einer 2mm Durchflußmesszelle - Photometer Lambda 35 (Perkin Elmer) - Measurement at 290 nm in a 2mm flow cell
- Auswertung über Dissolution Lab Software Version 1.1., Fa. Perkin Elmer Inc. (USA) Evaluation via Dissolution Lab Software Version 1.1., Perkin Elmer Inc. (USA)
- Zusammensetzung (in Gew.%) des Freisetzungsmedium mit 0,5% SDS: Composition (% by weight) of the release medium with 0.5% SDS:
Natriumchlorid 0,2% Sodium chloride 0.2%
Salzäure l M 8,1% Hydrochloric acid l M 8.1%
SDS (Natriumdodecylsulfat) 0,5% SDS (sodium dodecyl sulfate) 0.5%
Vollentsalztes Wasser 91 ,2% Demineralized water 91, 2%
- Zusammensetzung (in Gew.%) des Freisetzungsmedium mit 1 % SDS: Composition (in% by weight) of the release medium with 1% SDS:
Natriumchlorid 0,2% Sodium chloride 0.2%
Salzsäure 1M 8,1% Hydrochloric acid 1M 8.1%
SDS (Natriumdodecylsulfat) 1,0% SDS (sodium dodecyl sulfate) 1.0%
Vollentsalztes Wasser 90,7% 8. Gehaltsbestimmung Fenofibrat in den mechanischen Mischungen bzw. in den Fenofibrat/Magnesiumhydroxidcarbonat-Konglomeraten durch HPLC über eine LiChrospher 100 RP-18e 125-4 Säule Art.Nr. 150828 Merck, Darmstadt (Deutschland); Vorsäule: LiChrospher 100 RP-18e 4-4 Art.Nr. 50962; Eluent: 69,93 Vol% Acetonitril Art.Nr. 100030 Merck KGaA, Darmstadt, 29,97 Vol% Wasser LiChrosolv Art.Nr. 1 5333 Merck KGaA, Demineralized water 90.7% 8. Content Determination Fenofibrate in the mechanical mixtures or in the fenofibrate / magnesium hydroxide carbonate conglomerates by HPLC over a LiChrospher 100 RP-18e 125-4 column 150828 Merck, Darmstadt (Germany); Guard column: LiChrospher 100 RP-18e 4-4 Art.No. 50962; Eluent: 69.93% by volume acetonitrile 100030 Merck KGaA, Darmstadt, 29.97 Vol% Water LiChrosolv ItemNo. 1 5333 Merck KGaA,
Darmstadt und 0,10 Vol% Trifluoressigsäure Art.Nr. 108262 Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), pH ca.1 ,5; Fluß: 2ml/min.; Druck: ca. 65 bar; Temperatur: 50°C; Detektion: 286 nm Charakterisierung der verwendeten Materialien Darmstadt and 0,10 Vol% trifluoroacetic acid Art.No. 108262 Merck KGaA, Darmstadt (Germany), pH ca.1, 5; Flow: 2ml / min .; Pressure: approx. 65 bar; Temperature: 50 ° C; Detection: 286 nm characterization of the materials used
Verwendete Maqnesiumhvdroxidcarbonate: Magnesium hydroxide used:
Muster A: Parteck Mg DC Magnesiumhydroxidcarbonat schwer Ph Eur, BP, USP, E 504, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr. 102440, Charge: K0076840 Sample A: Parteck Mg DC magnesium hydroxide carbonate heavy Ph Eur, BP, USP, E 504, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No. 102440, Batch: K0076840
Muster B: NutriMag MC DC Magnesiumcarbonat schwer, pharm., gran. Sample B: NutriMag MC DC magnesium carbonate heavy, pharm., Gran.
i.d.Reinh. BP, USP, Ph Eur; CALMAGS GmbH, Lüneburg (Deutschland); Charge: 308075060
Muster C: Pharmagnesia MC Type A Granulat Magnesiumcarbonat schwer Ph Eur, E 504, Lehmann & Voss & Co, Hamburg (Deutschland), Charge: 0805-089, Liefercharge: 4500068169 Zusätzliche Charakterisierung der Muster A, B und C hinsichtlich idReinh. BP, USP, Ph Eur; CALMAGS GmbH, Lüneburg (Germany); Batch: 308075060 Sample C: Pharmagnesia MC Type A granules magnesium carbonate heavy Ph Eur, E 504, Lehmann & Voss & Co, Hamburg (Germany), Batch: 0805-089, Delivery Lot: 4500068169 Additional characterization of samples A, B and C with respect to
Schüttdichte, Stampfdichte, BET-Oberfläche, BET-Porenvolumen, Bulk density, tamped density, BET surface area, BET pore volume,
Partikelverteilung über Laserbeugung mit Nassdispergierung (in Wasser) und über Turmsiebung: Particle distribution by laser diffraction with wet dispersion (in water) and tower sieving:
Tabelle 1 : Schüttdichte, Stampfdichte, BET-Oberfläche, BET-Porenvolu (Details zu den Messverfahren siehe unter Methoden) Table 1: Bulk density, tamped density, BET surface area, BET pore volume (for details on the measuring methods, see Methods)
Tabelle 2: Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Table 2: Particle distribution determined by laser diffraction with
Naßdispergierung in Wasser Wet dispersion in water
Angaben in μιη (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden) Data in μιη (for details on the measuring method see Methods)
Tabelle 3: Partikelverteilung bestimmt über Turmsiebung Table 3: Particle distribution determined by tower sieving
Angaben in Gew.% (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden) Data in% by weight (for details on the measuring method see Methods)
Probe <32μηι 32-50 50-75 75- 100- 150- 200- μιη Mm ΙΟΟμιτι 150μηι 200μΐΎΐ 250μηηSample <32μηι 32-50 50-75 75- 100- 150- 200- μιη Mm ΙΟΟμιτι 150μηι 200μΐΎΐ 250μηη
Muster A 12,2 53,4 27,2 6,1 0,2 0,2 0,1Sample A 12.2 53.4 27.2 6.1 0.2 0.2 0.1
Muster B 0,1 0,3 0,4 1 ,1 5,2 10,9 12,4Sample B 0.1 0.3 0.4 1, 1 5.2 10.9 12.4
Muster C 0,0 0,0 0,2 0,9 3,7 12,8 16,5
Probe 250- 300- 355- 400- 500- 600- > 710 mSample C 0.0 0.0 0.2 0.9 3.7 12.8 16.5 Sample 250- 300- 355- 400- 500- 600-> 710 m
300μΓη 355μηι 400μπι δθθμιη 600μηη 710μ(300μΓη 355μηι 400μπι δθθμιη 600μηη 710μ (
Muster A 0,1 0,1 0,1 ο,ο 0,1 0,2 0,0Sample A 0.1 0.1 0.1 ο, ο 0.1 0.2 0.0
Muster B 11 ,8 12,5 7,5 21,1 15,3 1 ,4 0,0Sample B 11, 8 12.5 7.5 21.1 15.3 1, 4 0.0
Muster C 17,8 14,9 13,0 17,8 2,4 0,0 ο,ο Sample C 17.8 14.9 13.0 17.8 2.4 0.0 ο, ο
Verwendeter Modellwirkstoff Fenofibrat: Used Modeling Agent Fenofibrate:
Fenofibrate >=99% powder, Sigma Aldrich, Buchs (Schweiz), Pcode 101050968, F6020, LOT BCBG3328V Fenofibrate> = 99% powder, Sigma Aldrich, Buchs (Switzerland), Pcode 101050968, F6020, LOT BCBG3328V
Tabelle 4: Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Table 4: Particle distribution determined by laser diffraction with
Trockendispergierung (verschiedene Druckbedingungen) Dry dispersion (different pressure conditions)
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden) Details in μιτι (for details on the measuring method see Methods)
Verwendetes Lösungsmittel Aceton zum Lösen des Fenofibrats: Aceton geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE exp Ph Eur, BP, NF, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr.: 100013, Charge: K42947013 Acetone used to dissolve the fenofibrate: acetone suitable for use as excipient EMPROVE exp Ph Eur, BP, NF, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No .: 100013, lot: K42947013
Verwendete Chemikalien zur Herstellung der Freisetzungmedien: Chemicals used to prepare the release media:
Natriumdodecylsulfat Ph Eur, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr.: 817034, Charge: K42572034 (als Kurzbezeichnung für Sodium dodecyl sulfate Ph Eur, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Item No .: 817034, Lot: K42572034 (as a short name for
Natriumdodecylsulfat wird im Text und in den Tabellen„SDS" verwendet) Natriumchlorid geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE exp PH Eur, BP, USP, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr.: 106400, Charge: K93205800 Sodium dodecylsulfate is used in text and tables "SDS") Sodium chloride suitable for use as excipient EMPROVE exp pH Eur, BP, USP, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No .: 106400, Batch: K93205800
Salzsäure c(HCI)=1 mol/l (1 N) TitriPUR, Merck KGaA, Darmstadt Hydrochloric acid c (HCI) = 1 mol / l (1N) TitriPUR, Merck KGaA, Darmstadt
(Deutschland); Art. Nr.: 109057, Charge: HC247274
Vollentsalztes Wasser (Kurzbezeichnung :„VE-Wasser") (Germany); Item No .: 109057, Batch: HC247274 Demineralised water (short name: "demineralised water")
Verwendete Hartgetatinekapsein: Capsugel Gr.OO, Product CD: X01E0009, Capsugel Order No. 2159658-1-1 , Lot No. 33045581
Hard capsules used: Capsugel Gr.OO, Product CD: X01E0009, Capsugel Order no. 2159658-1-1, Lot no. 33045581
Magnesiumhydroxidcarbonat zur Wirkstofffreisetzung Magnesium hydroxide carbonate for drug release
Ziel: Ziel der Versuche ist es Unterschiede im in-vitro Freisetzungsverhalten schwerlöslicher Wirkstoffe wie z.B. Fenofibrat aus Formulierungen basierend auf verschiedenen Typen von Magnesiumhydroxidcarbonat zu eruieren. Dazu werden zum einen drei verschiedene freifließende und Aim: The aim of the experiments is to differentiate the in vitro release behavior of poorly soluble drugs, such as To elucidate fenofibrate from formulations based on different types of magnesium hydroxide carbonate. For this purpose, three different free-flowing and
direktverpressbare Magnesiumhydroxidcarbonate (insbes. mit directly compressible magnesium hydroxide carbonates (especially with
unterschiedlichen BET-Oberflächen und Porenvolumen) verglichen als auch unterschiedliche Einarbeitungsverfahren des Wirkstoffs auf den Träger: a) einfache mechanische Mischungen aus Wirkstoff und Träger different BET surface areas and pore volume) as well as different incorporation methods of the active ingredient on the carrier: a) simple mechanical mixtures of active ingredient and carrier
gegenüber across from
b) Wirkstoff aus Lösung aufgezogen auf den Träger. Versuchsergebnisse b) Active substance applied from solution to the carrier. test results
A) Beispiele 1-3: Hersteilung der mechanischen Mischungen aus Fenofibrat und den Magnesiumhydroxidcarbonatmustern A-C sowie Messung der Fenofibratfreisetzung aus Kapseln befüllt mit diesen Mischungen A) Examples 1-3: Preparation of the mechanical mixtures of fenofibrate and magnesium hydroxide carbonate samples A-C and measurement of fenofibrate release from capsules filled with these mixtures
Prinzip: Principle:
Je 45,0g der Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C werden mit je 5,0g Fenofibrat versetzt, gemischt und anschließend je 500mg +/- 2mg dieser Mischungen per Hand in Hartkapseln verfüllt (jeweils 12 Kapseln pro Per 45.0g of Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C are mixed with 5.0g fenofibrate, mixed and then each 500mg +/- 2mg of these mixtures by hand in hard capsules filled (each 12 capsules per
Mischung). Je 6 dieser Kapseln werden in der Paddle-Apparatur der Firma Erweka in den beiden Medien (mit 1% SDS bzw. 0,5% SDS ) auf Mixture). 6 of these capsules are in the paddle apparatus of the company Erweka in the two media (with 1% SDS or 0.5% SDS) on
Geschwindigkeit und Ausmaß der Fenofibratfreisetzung geprüft. Speed and extent of fenofibrate release tested.
Die Messungen in den beiden Freisetzungsmedien mit unterschiedlichen Mengen an SDS-Detergens dienen zur besseren Diskriminierung des unterschiedlichen Fenofibratfreisetzungsverhaltens auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate.
Mischbedinqunqen: The measurements in the two release media with different amounts of SDS detergent serve to better discriminate the different fenofibrate release behavior based on the three different magnesium hydroxide carbonates. Mischbedinqunqen:
Mischgefäß: 250ml Weithalsklarglasflasche, Best. Nr. 215-1805, VWR, Deutschland) Mixing vessel: 250ml wide-necked glass bottle, order no. 215-1805, VWR, Germany)
Mischertyp: Labor-Taumelmischer TurbulaT2A (Fa. Willy A.Bachofen, Schweiz) Mixer type: Laboratory tumble mixer TurbulaT2A (Willy A.Bachofen, Switzerland)
Tabelle 5: Table 5:
Mischung: Nach 5 min. Mischzeit wird das Material durch ein 1mm Handsieb (Durchmesser 20mm; Firma Retsch, Haan, Deutschland) abgelegt und eventuell vorhandene Verklumpungen leicht mit einem Kunststoffspatel per Hand durch das Sieb gedrückt: Danach wird nochmals für 5 min. gemischt. Mixture: After 5 min. Mixing the material by a 1mm hand screen (diameter 20mm, Retsch, Haan, Germany) filed and any clumps easily with a plastic spatula by hand through the sieve pressed: Then again for 5 min. mixed.
Gehalt und Homogenität der Mischungen werden bestimmt: Bestimmung des Fenofibrats per HPLC aus jeweils 6 Proben einer Herstellung wobei die rel. Standardabweichung nicht größer als 10% sein darf. Content and homogeneity of the mixtures are determined: Determination of the fenofibrate by HPLC from in each case 6 samples of a production whereby the rel. Standard deviation may not be greater than 10%.
Danach Abfüllung in Hartkapseln und Messung des Freisetzungsverhaltens. Then filling in hard capsules and measuring the release behavior.
Tabelle 6: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 1% SDS/Natriumdodecylsulfat Table 6: Results of fenofibrate release from the hard capsules in the release medium with 1% SDS / sodium dodecyl sulfate
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel; Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel)
(In% by weight of the amount of fenofibrate released relative to a total expected quantity of 50 mg fenofibrate / capsule, measurement of 6 capsules per example)
Fig. 1 : Es sind die Fenofibratfreisetzungsprofile der mechanischen Fig. 1: It is the Fenofibratfreisetzungsprofile the mechanical
Mischungen auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate in Gegenwart von 1 % SDS dargestellt (Beispiele 1 ,2 und 3); Menge freigesetztes Fenofibrat [Gew.-%] in Abhängigkeit von der Zeit [min].
Tabelle 7: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 0,5% SDS/Natriumdodecylsulfat Mixtures based on the three different magnesium hydroxide in the presence of 1% SDS shown (Examples 1, 2 and 3); Amount of fenofibrate released [wt%] as a function of time [min]. Table 7: Results of fenofibrate release from the hard capsules in the release medium with 0.5% SDS / sodium dodecyl sulfate
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel; Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel) (In% by weight of the amount of fenofibrate released relative to a total expected quantity of 50 mg fenofibrate / capsule, measurement of 6 capsules per example)
Fig. 2: Es sind die Fenofibratfreisetzungsprofile der mechanischen Fig. 2: It is the Fenofibratfreisetzungsprofile the mechanical
Mischungen auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate in Gegenwart von 0,5 % SDS dargestellt (Beispiele 1,2 und 3); Menge freigesetztes Fenofibrat [Gew.-%] in Abhängigkeit von der Zeit [min]. Mixtures based on the three different Magnesiumhydroxidcarbonate in the presence of 0.5% SDS shown (Examples 1, 2 and 3); Amount of fenofibrate released [wt%] as a function of time [min].
Ergebnis der Freisetzungsversuche von Fenofibrat aus physikalischen Mischungen mit verschiedenen Typen Magnesiumhydroxidcarbonat:Result of the release tests of fenofibrate from physical mixtures with different types of magnesium hydroxide carbonate:
Die Formulierungen der Beispiele 1-3 unterscheiden sich in ihrem The formulations of Examples 1-3 differ in theirs
Freisetzungsverhalten sowohl in Gegenwart von 1%SDS als auch in Release behavior both in the presence of 1% SDS and in
Gegenwart von 0,5%SDS untereinander nur geringfügig. Das Ausmaß der Freisetzung nach 120 Minuten ist -wie zu erwarten- bei der größeren Menge SDS im Freisetzungsmedium (1%) gegenüber der niedrigeren Menge (0,5%) tendenziell höher. Ein diskriminierender Einfluss der verwendeten Presence of 0.5% SDS with each other only slightly. The extent of release after 120 minutes, as expected, tends to be higher for the larger amount of SDS in the release medium (1%) over the lower level (0.5%). A discriminatory influence of the used
Magnesiumhydroxidcarbonate ist nicht erkennbar.
B) Beispiele 4-6: Herstellung der Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C versetzt mit gelöstem Fenofibrat, Entfernung des Lösungsmittels sowie Messung der Fenofibratfreisetzung aus Kapseln befüllt mit diesen Fenofibrat/ Magnesiumhydroxidcarbonat-Konglomeraten Magnesium hydroxide carbonates is not recognizable. B) Examples 4-6: Preparation of magnesium hydroxide carbonate samples AC added with dissolved fenofibrate, removal of the solvent and measurement of fenofibrate release from capsules filled with these fenofibrate / magnesium hydroxide carbonate conglomerates
Prinzip: Principle:
Je 450,0g der Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C werden mit je 50,0g Fenofibrat (gelöst in Aceton) versetzt, innig gemischt, das Lösungsmittel entfernt und anschließend je 500mg +/- 2mg dieser Konglomerate per Hand in Hartkapseln verfüllt (jeweils 12 Kapseln pro Herstellung). Je 6 dieser Kapseln werden in der Paddle-Apparatur der Firma Erweka in den beiden Medien (mit 1% SDS bzw. mit 0,5% SDS) auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Fenofibratfreisetzung geprüft. Per 450.0 g of Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C are mixed with 50.0g of fenofibrate (dissolved in acetone), intimately mixed, the solvent removed and then each 500mg +/- 2mg of these conglomerates by hand in hard capsules filled (12 capsules per production). Each 6 of these capsules are tested in the paddle apparatus of Erweka in both media (with 1% SDS or with 0.5% SDS) on the rate and extent of fenofibrate release.
Die Messungen in den beiden Freisetzungsmedien mit unterschiedlichen Mengen an SDS-Detergens dienen zur besseren Diskriminierung des unterschiedlichen Fenofibratfreisetzungsverhaltens auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate. The measurements in the two release media with different amounts of SDS detergent serve to better discriminate the different fenofibrate release behavior based on the three different magnesium hydroxide carbonates.
Herstellung: production:
Jeweils 450,0g Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C werden in einem Hobart Mischer N-50 mit Flachrührer Leichtmetall (Hobart Canada, North York, Ontario, Canada) vorgelegt und 2 min. vermischt. Danach wird die klare, farblose Fenofibratlösung (50,0g Fenofibrat in 250g Aceton klar gelöst) schnellstmöglich innerhalb von ca. 10 sec. zugegeben. Each 450.0 g Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C are placed in a Hobart mixer N-50 with flat stirrer light metal (Hobart Canada, North York, Ontario, Canada) and 2 min. mixed. Thereafter, the clear, colorless fenofibrate solution (50.0 g of fenofibrate dissolved in 250 g of acetone) is added as quickly as possible within about 10 seconds.
Tabelle 8: Table 8:
Es wird nochmals für 2 min. gemischt - dabei das Mischgefäß abdecken um eine Verdunstung des Acetons möglichst zu vermeiden - anschließend den
Mischer abstellen, das Mischgefäß mit einem Glas abdecken und 15 It is again for 2 min. mixed - cover the mixing vessel to avoid evaporation of the acetone as far as possible - then the Switch off the mixer, cover the mixing vessel with a glass and 15
Minuten stehen lassen. Danach wird das Aceton wird im Let stand for minutes. After that, the acetone gets in
Vakuumtrockenschrank Heraeus VT 5050 EK entfernt (23 Stunden bei 50°C; Vakuum: ca. 180 mbar), das Produkt über ein 1mm Sieb abgelegt und eine Gehalts und Homogenitätsprüfung durchgeführt: Bestimmung des Vacuum drying oven Heraeus VT 5050 EK removed (23 hours at 50 ° C, vacuum: 180 mbar), the product is placed on a 1mm sieve and a content and homogeneity test is carried out: Determination of the
Fenofibrats per HPLC aus jeweils 5 Proben einer Herstellung wobei die rel. Standardabweichung nicht größer als 10% sein darf. Fenofibrats by HPLC from in each case 5 samples of a production whereby the rel. Standard deviation may not be greater than 10%.
Danach Abfüllung in Hartkapseln und Messung des Freisetzungsverhaltens. Then filling in hard capsules and measuring the release behavior.
Tabelle 9: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 1% SDS/Natriumdodecylsulfat Table 9: Results of fenofibrate release from the hard capsules in the release medium with 1% SDS / sodium dodecyl sulfate
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel, Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel) (In% by weight of the amount of fenofibrate released relative to a total expected amount of 50 mg fenofibrate / capsule, measurement of 6 capsules per example)
Fig. 3: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat [Gew.-%] in FIG. 3: The release profiles of fenofibrate [% by weight] in FIG
Abhängigkeit von der Zeit [min] nach dem Aufziehen auf verschiedene Dependence on time [min] after mounting on different
Magnesiumhydroxidcarbonate im Medium mit 1 % SDS dargestellt (Beispiele 4, 5 und 6). Magnesium hydroxide carbonate in the medium with 1% SDS shown (Examples 4, 5 and 6).
Tabelle 10: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 0,5% SDS/Natriumdodecylsulfat
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel, Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel) Table 10: Results of fenofibrate release from the hard capsules in the release medium with 0.5% SDS / sodium dodecyl sulfate (In% by weight of the amount of fenofibrate released relative to a total expected amount of 50 mg fenofibrate / capsule, measurement of 6 capsules per example)
Fig. 4: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat [Gew.-%] in FIG. 4: The release profiles of fenofibrate [% by weight] in FIG
Abhängigkeit von der Zeit [min] nach dem Aufziehen auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate im Medium mit 0,5 % SDS dargestellt Dependent on time [min] after mounting on various magnesium hydroxide carbonates in the medium with 0.5% SDS
(Beispiele 4, 5 und 6). (Examples 4, 5 and 6).
Ergebnis der Freisetzungsversuche von Fenofibrat aufgezogen auf verschiedene Typen Magnesiumhydroxidcarbonat: Sowohl in dem Result of the release tests of fenofibrate grown on different types of magnesium hydroxide carbonate: Both in the
Freisetzungsmedium mit 1%SDS als auch mit nur 0,5%SDS gibt es eine deutliche Differenzierung im Freisetzungsverhalten zwischen den 3 Release medium with 1% SDS as well as with only 0.5% SDS, there is a clear differentiation in the release behavior between the 3
Beispielen 4 - 6. Fenofibrat aufgezogen auf das Examples 4-6. Fenofibrate grown on the
Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A gemäß Beispiel 4 zeigt sowohl in Geschwindigkeit als auch im Ausmaß (nach 120 Minuten) eine deutlich schnellere und größere Wirkstofffreisetzung als das Fenofibrat aufgezogen auf die Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C (Beispiele 5 und 6). Magnesium hydroxide carbonate sample A according to Example 4 exhibits significantly faster and greater drug release both in speed and in extent (after 120 minutes) than the fenofibrate grown on the magnesium hydroxide carbonate samples B and C (Examples 5 and 6).
C) Vergleichende Darstellung des unterschiedlichen C) Comparative presentation of the different
Freisetzungsverhaltens von Fenofibrat aus mechanischen Mischungen (Beispiele 1-3) und aus Konglomeraten Release behavior of fenofibrate from mechanical mixtures (Examples 1-3) and from conglomerates
(gewonnen durch Aufziehen von gelöstem Fenofibrat auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate (Beispiele 4-6); Freisetzung in einem Medium mit Zusatz von 1% SDS)
Fig. 5: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat nach dem Aufziehen auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate im Vergleich zu den Profilen der mechanischen Mischungen in Gegenwart von 1 % SDS dargestellt; (recovered by raising dissolved fenofibrate to various magnesium hydroxide carbonates (Examples 4-6), releasing in a medium supplemented with 1% SDS) Fig. 5: The release profiles of fenofibrate after being grown on different magnesium hydroxide carbonates compared to the profiles of the mechanical mixtures in the presence of 1% SDS are shown;
Beispiele 4-6 im Vergleich mit den Beispielen 1-3. Examples 4-6 compared with Examples 1-3.
Ergebnis: In dem Freisetzungsmedium mit 1%SDS als Detergens zeigt die Fenofibratformulierung aus Beispiel 4 (Fenofibrat aufgezogen auf dem Magnesiumhydroxidcarbonat Muster A) die sowohl schnellste als auch in der Menge umfassenste Freisetzung des Wirkstoffs. Die Beipiele 5 und 6 Result: In the release medium with 1% SDS as detergent, the fenofibrate formulation of Example 4 (fenofibrate grown on the magnesium hydroxide carbonate sample A) shows the fastest as well as the most quantitative release of the active ingredient. Examples 5 and 6
(Fenofibrat aufgezogen auf die Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C) zeigen eine deutlich verlangsamte und auch im Ausmaß reduzierte (Fenofibrate grown on the Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B and C) show a significantly slowed down and reduced in extent
Freisetzung des Fenofibrats. Die mechanischen Mischungen dagegen sind in ihrem Fenofibratfreisetzungsverhalten deutlich ungünstiger und zeigen auch keine Diskriminierung zwischen den 3 verwendeten Release of fenofibrate. In contrast, the mechanical mixtures are significantly less favorable in their fenofibrate release behavior and also show no discrimination between the 3 used
Magensiumhydroxidcarbonatmustem. Magensiumhydroxidcarbonatmustem.
D) Vergleichende Darstellung des unterschiedlichen D) Comparative presentation of the different
Freisetzungsverhaltens von Fenofibrat aus mechanischen Mischungen (Beispiele 1-3) und aus Konglomeraten Release behavior of fenofibrate from mechanical mixtures (Examples 1-3) and from conglomerates
(gewonnen durch Aufziehen von gelöstem Fenofibrat auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate (Beispiele 4-6); Freisetzung in einem (recovered by raising dissolved fenofibrate to various magnesium hydroxide carbonates (Examples 4-6); release in one
Medium mit Zusatz von 0,5% SDS) Medium with addition of 0.5% SDS)
Fig. 6: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat nach dem Aufziehen auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate im Vergleich zu den Profilen der mechanischen Mischungen in Gegenwart von 0,5 % SDS dargestellt; Beispiele 4-6 im Vergleich mit den Beispielen 1-3. Fig. 6: The release profiles of fenofibrate after mounting on various magnesium hydroxide carbonates compared to the profiles of the mechanical mixtures in the presence of 0.5% SDS are shown; Examples 4-6 compared with Examples 1-3.
Ergebnis: In dem Freisetzungsmedium mit nur 0,5%SDS als Detergens zeigt die Fenofibratformulierung aus Beispiel 4 (Fenofibrat aufgezogen auf dem Magnesiumhydroxidcarbonat Muster A) ebenfalls die sowohl schnellste als auch in der Menge umfassenste Freisetzung des Wirkstoffs. Die Result: In the release medium with only 0.5% SDS as detergent, the fenofibrate formulation of Example 4 (fenofibrate grown on the magnesium hydroxide carbonate sample A) also shows the fastest as well as the most quantitative release of the active ingredient. The
Beispiele 5 und 6 (Fenofibrat aufgezogen auf die Examples 5 and 6 (fenofibrate grown on the
Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C) zeigen eine deutlich Magnesium hydroxide carbonate samples B and C) show a clear
verlangsamte und auch im Ausmaß reduzierte Freisetzung des Fenofibrats. Die mechanischen Mischungen dagegen sind in ihrem
Fenofibratfreisetzungsverhalten deutlich ungünstiger und zeigen auch keine Diskriminierung zwischen den 3 verwendeten slowed and also to the extent reduced release of fenofibrate. In contrast, the mechanical mixtures are in their Fenofibrate release behavior significantly less favorable and also show no discrimination between the 3 used
Magensiumhydroxidcarbonatmustern. E) Fazit aus den Versuchen Magensiumhydroxidcarbonatmustern. E) Conclusion from the experiments
1. Das Aufziehen von Fenofibrat aus einer Lösung auf die 1. Obtaining fenofibrate from a solution on the
Magnesiumhydroxidcarbonatträger ist einer einfachen mechanischen Mischung der Komponenten bzgl. Freisetzungsgeschwindigkeit und Freisetzungsmenge des Wirkstoffs überlegen. Magnesium hydroxide carbonate carrier is superior to a simple mechanical mixture of the components in terms of release rate and release amount of the drug.
2. Mechanische Mischungen zeigen keine Freisetzungsdifferenzierung zwischen den geprüften Magensiumhydroxidcarbonattypen. 2. Mechanical mixtures do not show release differentiation between the tested types of magnesium hydroxide carbonate.
3. Überraschenderweise zeigt jedoch ein Muster der mit Fenofibrat (aus einer Lösung heraus) beladenen Magnesiumhydroxidcarbonate ein hinsichtlich Geschwindigkeit und Ausmaß der Wirkstofffreisetzung deutlich verbessertes Verhalten (Muster A im Beispiel 4). Dieses herausragende 3. Surprisingly, however, a pattern of magnesium hydroxide carbonates loaded with fenofibrate (out of solution) shows a significantly improved behavior in terms of rate and extent of drug release (Sample A in Example 4). This outstanding
Freisetzungsverhalten des Musters A (Beispiel 4) findet man sowohl in dem Freisetzungsmedium mit 1%SDS als auch mit 0,5%SDS. Release behavior of Sample A (Example 4) is found in both the release medium with 1% SDS and with 0.5% SDS.
4. Muster A unterscheidet sich von den Mustern B und C insbes. in der BET- Oberfläche; Muster C zeigt eine BET-Oberfläche von nur ca. 1 ,5m2/g, Muster B von immerhin ca. 31 ,6m2/g und Muster A von 44,4m2/g. Die4. Pattern A differs from Patterns B and C especially in the BET surface area; Pattern C shows a BET surface area of only about 1; 5 m 2 / g, pattern B of at least about 31, 6m 2 / g and of sample A 44,4m 2 / g. The
31 ,6m2/g BET-Oberfläche des Musters C reicht offensichtlich noch nicht für eine deutliche Freisetzungsverbesserung aus. 31, 6m 2 / g BET surface area of sample C does not appear to be sufficient for a significant release improvement.
Die Daten zeigen, dass erfindungsgemäße Formulierungen eine schnellere und umfassendere Wirkstofffreisetzung aufweisen als vergleichbare mechanische Mischungen der Komponenten. Weiterhin wird gezeigt, dass durch Auswahl eines Magnesiumhydroxidcarbonats mit besonders großer Oberfläche und hohem Porenvolumen eine zusätzliche Verbesserung des in- vitro Freisetzungsverhaltens eines schlecht wasserlöslichen Wirkstoffes erreicht werden kann.
The data show that formulations according to the invention have a faster and more extensive release of active ingredient than comparable mechanical mixtures of the components. Furthermore, it is shown that by selecting a Magnesiumhydroxidcarbonats with a particularly large surface area and high pore volume, an additional improvement of the in vitro release behavior of a poorly water-soluble drug can be achieved.
Claims
P A T E N T A N S P R Ü C H E P A T E N T A N S P R E C H E
1. Formulierungen mit beschleunigter Wirkstofffreisetzung, enthaltend 1. Formulations with accelerated release of active ingredient, containing
poröses Magnesiumhydroxidcarbonat mit großer Oberfläche als porous magnesium hydroxide carbonate with a high surface area
Trägermaterial und mindestens einen aktiven Inhaltsstoff. Carrier material and at least one active ingredient.
Formulierung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es eine pharmazeutische Formulierung ist, die mindestens einen A formulation according to claim 1, characterized in that it is a pharmaceutical formulation containing at least one
pharmazeutischen Wirkstoff enthält. contains pharmaceutical agent.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, enthaltend mindestens einen schwer löslichen Wirkstoff der BCS Klassen II und IV. A formulation according to claim 1 or 2, comprising at least one sparingly soluble active substance of BCS classes II and IV.
Formulierungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2, oder 3 erhältlich durch Aufziehen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe aus einer Lösung heraus auf das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial. Formulations according to one of claims 1, 2, or 3 obtainable by applying the active substance or the active ingredients from a solution to the porous magnesium hydroxide carbonate as carrier material.
Formulierungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer BET-Oberfläche von mindestens 20 m2/g, bevorzugt von mindestens 30 m2/g und Formulations according to one or more of claims 1 to 4, comprising magnesium hydroxide carbonate having a BET surface area of at least 20 m 2 / g, preferably of at least 30 m 2 / g and
insbesondere bevorzugt von mindestens 40 m2/g. more preferably at least 40 m 2 / g.
Formulierungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend poröses Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer BET- Porenvolumen von mind. 0,1cm3/g als Trägermaterial. Formulations according to one or more of claims 1 to 5, comprising porous magnesium hydroxide carbonate having a BET pore volume of at least 0.1 cm 3 / g as support material.
Verfahren zur Herstellung der Formulierungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel oder A process for the preparation of the formulations according to one or more of claims 1 to 6, characterized in that the active substance or substances in a suitable solvent or
Lösungsmittelgemisch gelöst wird (werden), worin das poröse Solvent mixture is (are) dissolved, wherein the porous
Magnesiumhydroxidcarbonat nicht löslich ist, und die erhaltene Lösung innig mit dem Magnesiumhydroxidcarbonat vermischt wird und das Lösungsmittel oder -gemisch nach dem Vermischen wieder entfernt wird. Magnesium hydroxide carbonate is not soluble, and the resulting solution is intimately mixed with the magnesium hydroxide carbonate and the solvent or mixture is removed again after mixing.
Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Lösung bei niedriger Temperatur auf ein in der
Wirbelschicht vorgelegtes poröses Magnesiumhydroxidcarbonat durch Aufsprühen in innigen Kontakt gebracht und getrocknet wird. A method according to claim 7, characterized in that the active substance-containing solution at low temperature to a in the Fluidized porous magnesium hydroxide carbonate is brought into intimate contact by spraying and dried.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat in der wirkstoffhaltigen Lösung suspendiert und anschließend in einem Sprüh- oder 9. The method according to claim 7, characterized in that the porous magnesium hydroxide carbonate suspended in the active substance-containing solution and then in a spray or
Gefriertrocknungsprozess getrocknet wird.
Freeze-drying process is dried.
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EP1475351B1 (en) * | 2002-02-13 | 2018-05-23 | Nittetsu Mining Co., Ltd. | Basic magnesium carbonate, process for producing the same and utilization thereof |
JP3910495B2 (en) * | 2002-02-13 | 2007-04-25 | 日鉄鉱業株式会社 | Basic magnesium carbonate and method for producing the same, and composition or structure containing the basic magnesium carbonate |
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US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
WO2006085217A2 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Pfizer Products Inc. | Solid adsorbates of hydrophobic drugs |
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G. AHUJA: "Porous Carriers for Controlled/Modulated Drug Delivery", INDIAN J. PHAM. SCI., vol. 71, no. 6, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 599 - 607, XP055156183, DOI: 10.4103/0250-474X.59540 * |
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