EP2854766A1 - Mélange gazeux no/azote à teneur élevée en no pour traiter les détresses respiratoires hypoxémiantes sévères - Google Patents

Mélange gazeux no/azote à teneur élevée en no pour traiter les détresses respiratoires hypoxémiantes sévères

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EP2854766A1
EP2854766A1 EP13744585.4A EP13744585A EP2854766A1 EP 2854766 A1 EP2854766 A1 EP 2854766A1 EP 13744585 A EP13744585 A EP 13744585A EP 2854766 A1 EP2854766 A1 EP 2854766A1
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EP
European Patent Office
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oxygen
medicament according
gaseous mixture
ppmv
volume
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP13744585.4A
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German (de)
English (en)
Inventor
Pierre de Villemeur
Laurent Lecourt
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Air Liquide Sante International SA
Original Assignee
Air Liquide Sante International SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Air Liquide Sante International SA filed Critical Air Liquide Sante International SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy

Definitions

  • NO nitric oxide
  • HPPN persistent pulmonary hypertension of the newborn
  • Hypoxemia is the medical term used to describe the decrease in the amount of oxygen in the blood. Hypoxemia may be the result of certain respiratory conditions, such as Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) or Primary Neonatal Pulmonary Hypertension (HPPN).
  • ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
  • HPPN Primary Neonatal Pulmonary Hypertension
  • ARDS is a critical condition that is life-threatening for the person affected, in which pulmonary compliance and gas exchange capacity drop dramatically, resulting in alveolar-capillary membrane involvement leading to pulmonary edema.
  • ARDS The most commonly used definition of ARDS is that of the following document: The American-European Consensus Conference on ARDS, Am J Respir Crit Care Med. 1994 Mar; 149 (3 Pt 1): 818-24. According to this document, an ARDS is characterized by:
  • HPPN is a form of pulmonary hypertension observed in neonates whose cause is a persistence of vasospasm of the pulmonary arteries after birth.
  • the fetal lungs are not used for gas exchange, oxygen entry and CO 2 release, and the fetal circulation sends most of the blood away from the lungs through special connections in the lungs. heart and large blood vessels.
  • the newborn begins to breathe air.
  • the resulting change in pressure in the lungs then normally helps to bridge the neonate's connections and redirect blood flow, that is, blood is pumped to the lungs to aid gas exchange.
  • blood flow continues to be as before birth, ie the blood is directed far into the lungs but in this case, the pressure of the lungs remains high.
  • Babies with HPPN therefore have low blood oxygen levels, which can be dramatic as all of the body's organs are dependent on oxygen-rich blood and, therefore, if insufficient blood supply is available, they can be damaged by lack of oxygen.
  • hypoxemic respiratory distress related to pulmonary vasoconstriction that is, vasoconstriction of the blood vessels of the lungs resulting in lung-deficient gas exchange and poor blood supply. lungs.
  • a known treatment to treat this type of diseases consists of an administration by inhalation of gaseous NO to the patient.
  • Kinox TM is a gaseous drug consisting of a mixture of NO (225 or 450 ppm by volume) and nitrogen indicated in combination with assisted ventilation and conventional treatment for treatment of gestational age infants. at least 34 weeks, with hypoxemic respiratory distress associated with clinical or echocardiographic signs of pulmonary arterial hypertension, with the aim of improving oxygenation and avoiding the use of extracorporeal circulation oxygenation.
  • the dosage is determined by the clinical condition of the patient but the maximum recommended dose is 20 ppm by volume.
  • EP-560928, EP-A-1516639 and EP-A-786264 recommend the use of gaseous NO / N 2 mixtures containing up to 800 ppm by volume of NO
  • the mixture NO / N 2 was diluted with a gas containing at least 21% oxygen, such as air, air enriched with 0 2 or N 2/0 2, so to make the mixture thus obtained non-hypoxic.
  • a gas containing at least 21% oxygen such as air, air enriched with 0 2 or N 2/0 2
  • This dilution makes it possible to decrease the concentration of NO in the gas administered to less than 40 ppmv, that is to say up to the desired dosage for the patient in question. This is usually done in the patient circuit of a ventilator.
  • the resulting mixture containing NO and oxygen can not be stored for long and must be administered immediately after mixing. This is conventionally done in the ventilatory circuit of a ventilation device, that is to say a respirator. It follows that with the known NO / N 2 mixtures containing 225, 450 or 800 ppmv, the mixture with air or a gas rich in oxygen, not only causes a dilution of the NO but also inevitably of the oxygen which will cause a reduction in the concentration of 0 2 in the mixture administered to the patient.
  • a NO / N 2 mixture at 800 ppmv NO mixes with air (O 2 content of 21% in vol.)
  • air O 2 content of 21% in vol.
  • a dilution of 20 times ie 1 volume of NO / N 2 for 19 volumes of air.
  • the air will then also undergo a dilution (dilution factor of 19/20) and the final O 2 content will be less than 20%, therefore less than the content in the ambient air.
  • the problem is to propose an inhalable gaseous drug based on NO for which the dilutive effect would be less than with existing mixtures.
  • the present invention aims not to lower F1O 2 provided to the patient because of a significant dilution of oxygen with the NO-containing gas, while ensuring an effective treatment of vasoconstrictions related to hypoxemic respiratory distress PPHN type, ARDS or others.
  • the solution of the invention is then a gaseous drug comprising a mixture of nitrogen monoxide (NO) and nitrogen (N 2 ) for use by inhalation to treat a hypoxemic respiratory distress related to pulmonary vasoconstriction in humans said gaseous mixture containing between 1200 and 4500 ppm by volume (ppmv) of nitrogen monoxide (NO) and said hypoxemic respiratory distress being selected from acute respiratory distress syndrome (ARDS) or persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN).
  • a gaseous drug comprising a mixture of nitrogen monoxide (NO) and nitrogen (N 2 ) for use by inhalation to treat a hypoxemic respiratory distress related to pulmonary vasoconstriction in humans said gaseous mixture containing between 1200 and 4500 ppm by volume (ppmv) of nitrogen monoxide (NO) and said hypoxemic respiratory distress being selected from acute respiratory distress syndrome (ARDS) or persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN).
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • the medicament of the invention may comprise one or more of the following technical characteristics:
  • the NO / N 2 mixture is mixed, before its inhalation, with an additional gas containing at least 21% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 25% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 30% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 40% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 50% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 60% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 70% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains at least 80% by volume of oxygen.
  • the additional gas contains from 90 to 100% by volume of oxygen.
  • the additional gas is chosen from oxygen, air, air / oxygen mixtures, that is to say air supplemented with oxygen or an oxygen-containing gas, or mixtures nitrogen / oxygen.
  • the gaseous mixture NO / N 2 contains at least 1300 ppmv of NO and nitrogen (N 2 ) for the remainder, preferably at least 1400 ppmv of NO.
  • the gaseous mixture NO / N 2 contains at least 1500 ppm of NO and nitrogen (N 2 ) for the remainder.
  • the gaseous mixture NO / N 2 contains less than 3500 ppmv of NO.
  • the gaseous mixture NO / N 2 contains between 1500 and 4500 ppmv of NO.
  • the gaseous mixture NO / N 2 contains from 1500 to 2500 ppmv of NO.
  • the gas mixture NO / N 2 is contained in a container of internal volume less than or equal to 12 liters (water equivalent).
  • the vessel containing the gaseous mixture NO / N 2 is of cylindrical shape and comprises, at one end, a bottom and, at the other end, a neck with an outlet orifice at the level of which is fixed a device for controlling the passage gas and / or pressure reduction.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is contained in a gas cylinder.
  • the container containing the NO / N 2 gas mixture comprises a neck with an outlet orifice at the level of which is fixed an integrated pressure reducing valve.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is stored in a vessel at a pressure of 100 to 500 bar absolute, preferably between 140 and 350 bar absolute.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is stored in a container equipped with a tap or an integrated pressure-reducing valve.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is stored in a cylindrical container having a diameter of between 5 and 40 cm and a height of between 10 and 80 cm.
  • the treated human is an adult, a child or a newborn.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is diluted with an oxygen-containing gas in a ventilatory circuit of a respirator or a medical ventilator.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is delivered continuously in the ventilator circuit of the ventilator.
  • the gaseous mixture NO / N 2 is delivered in a pulsed manner into the ventilator circuit of the ventilator.
  • NO distribution facility that can be used to administer a high concentration NO and nitrogen gas mixture, ie 1200 ppm or more, of preferably between 1500 and 4500 ppm, to a patient P with hypoxemic respiratory distress with Fi0 2 around 100%, for example an adult suffering from ARDS or a newborn suffering from persistent pulmonary hypertension
  • This installation comprises a fan 1 comprising a breathing circuit or patient circuit 2 with two branches, that is to say with an inspiratory branch 3 and an expiratory branch 4.
  • the inspiratory branch 3 is designed to convey breathing gas from the ventilator 1 to the patient P
  • the exhalation branch 4 is designed to route the exhaled gas by the patient P to the ventilator 1.
  • the administration of the gas is done by means of a patient interface 11, for example a respiratory mask, a cannula or a tracheal tube.
  • the fan 1 is supplied via a first connection line 10 with air (content 0 2 of 21% by volume) coming from an air source 7 and via a second connection line 10 'with air oxygen from an oxygen source 7 ', such as an oxygen cylinder or a pipe conveying oxygen from an oxygen production unit, such as a pressure-modulated unit (PSA), or an oxygen storage unit, such as a buffer or storage tank.
  • an oxygen source 7 ' such as an oxygen cylinder or a pipe conveying oxygen from an oxygen production unit, such as a pressure-modulated unit (PSA), or an oxygen storage unit, such as a buffer or storage tank.
  • PSA pressure-modulated unit
  • an oxygen storage unit such as a buffer or storage tank.
  • the oxygen-rich gas is delivered by the ventilator 1 into the inspiratory branch 3 of the patient circuit 2.
  • an NO delivery device 5 is fluidly connected to said inspiratory branch 3 of the patient circuit 2 to deliver, via a feed line 12, a NO / N 2 mixture with a high NO concentration, that is, that is, at least 1200 ppm by volume, according to the present invention.
  • the NO delivery device 5 is itself supplied with a NO / N 2 mixture, via a gas supply line 9, by a source of NO 6, such as a gas cylinder equipped with a tap or a built-in pressure reducer valve 8, preferably protected by a shock-proof cover.
  • a source of NO 6 such as a gas cylinder equipped with a tap or a built-in pressure reducer valve 8, preferably protected by a shock-proof cover.
  • the NO delivery device 5 makes it possible in particular to control the amount of NO / N 2 released in the inspiratory branch 3, as well as the mode of release of this mixture, that is to say continuously or pulsed, by example only during the inspiratory phases of patient P.
  • the dilution is a function of the content of the initial NO / N 2 mixture but also of the concentration of gas to be administered to the patient.
  • the gaseous mixture NO / N 2 according to the invention is therefore an inhalable drug which can be used in combination with assisted ventilation 1 for treatment in particular of newborns of gestational age of at least 34 weeks, presenting a hypoxemic respiratory distress associated with clinical or echocardiographic signs of hypertension pulmonary artery, with the aim of improving oxygenation and avoiding the use of extracorporeal circulation oxygenation.
  • Tables 1 and 2 show the advantage of using high concentrations of NO in the initial mixture, all the more so since the NO target doses are high (eg non-responder patients requiring higher dosages than 20 ppmv) and that the F1O 2 required are also high, that is to say of the order of 90 to 100%.
  • the invention also relates to a therapeutic treatment method, in which a gaseous drug comprising a mixture of nitrogen monoxide (NO) and nitrogen (N 2 ) is administered by inhalation to a patient suffering from hypoxemic respiratory distress related to pulmonary vasoconstriction, such as ARDS or HPPN, said gas mixture containing at least 1200 ppm by volume (ppmv) of nitrogen monoxide (NO), and said patient being an adult, a child or a new born.
  • a gaseous drug comprising a mixture of nitrogen monoxide (NO) and nitrogen (N 2 ) is administered by inhalation to a patient suffering from hypoxemic respiratory distress related to pulmonary vasoconstriction, such as ARDS or HPPN, said gas mixture containing at least 1200 ppm by volume (ppmv) of nitrogen monoxide (NO), and said patient being an adult, a child or a new born.
  • the mixture of nitrogen monoxide (NO) and nitrogen (N 2 ) is diluted with an oxygen-containing gas, preferably this dilution is performed in the ventilator circuit of a ventilator medical or similar.
  • Table 1 shows the volumes (in ml) of NO / N 2 administered in the inspiratory branch 3 of the patient circuit 2 of the ventilator 1 for a volume per minute of 10 1 / min of the ventilator (ie of air / 0 2 ), to obtain NO concentrations between 5 and 40 ppmv, as a function of the concentration of NO in the bottle containing the NO / N 2 mixture, that is to say ranging from 100 to 3500 ppmv.
  • the administered volumes of NO for 5 ppmv dosages are 556 ml for a concentration of 100 ppmv NO and 14 ml for a concentration of 3500 ppmv, respectively.
  • the volumes are 4444 ml for a concentration of 100 ppmv of NO and 114 ml for a NO concentration of 3500 ppmv.
  • Table 2 illustrates the percentages (%) of dilution obtained for the NO concentrations of 100 to 3500 ppmv to obtain doses ranging from 5 to 40 ppmv, under the same conditions of administration as those of Table 1 (ie ventilation of 10 1 / min).
  • the dilution becomes negligible for significant NO concentrations, that is to say at least 1200 ppmv, and therefore no longer influences the parameters and the ventilatory instructions. .
  • the lower the volume of NO the less it will modify the ventilation instructions and thwart the beneficial effects of the treatment, in particular the Fi0 2 .
  • a gaseous mixture containing at least 1200 ppm by volume (ppmv) of nitrogen monoxide (NO), typically containing from 1200 to 4500 ppmv.
  • NO nitrogen monoxide
  • Tables 3 to 5 below show the impact of the dilutions on the desired FiO 2 for initial NO concentrations in the 225, 450 and 2000 ppmv bottle.
  • Fi0 2 is a very important parameter in the context of the pathologies treated with NO (refractory hypoxemia of the newborn, ARDS, etc.) since for these, FiO 2 of the order of 100% may be necessary.
  • the losses of Fi0 2 generated by the dilution can represent approximately 20 to 30% of the Fi0 2 desired (ie the target Fi0 2 ), which becomes detrimental to NO treatment because a low Fi0 2 counteracts the positive effects of NO.

Abstract

L'invention porte sur un médicament gazeux comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N 2 ) pour une utilisation par inhalation pour traiter une détresse respiratoire hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, ledit mélange gazeux contenant entre 1200 et 4500 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO) et ladite détresse respiratoire hypoxémiante étant choisie parmi le syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN).

Description

Mélange gazeux NO/azote à teneur élevée en NO pour traiter les détresses
respiratoires hypoxémiantes sévères
L'invention porte sur un médicament gazeux à base de monoxyde d'azote (NO) et entre 1200 et 4500 ppm en volume de monoxyde d'azote (NO), utilisé par inhalation pour traiter les détresses respiratoires hypoxémiantes liées à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, tel le SDRA ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN).
L'hypoxémie est le terme médical utilisé pour décrire la diminution de la quantité d'oxygène contenue dans le sang. Une hypoxémie peut être le résultat de certaines pathologies respiratoires, tel que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire primitive du nouveau-né (HPPN).
Le SDRA est un état critique engageant le pronostic vital de la personne qui en est atteinte, dans lequel la compliance pulmonaire et la capacité d'échanges gazeux chutent radicalement, ce qui se traduit une atteinte de la membrane alvéolo-capillaire induisant un œdème pulmonaire.
La définition d'un SDRA la plus utilisée est celle du document suivant: The American-European Consensus Conférence on ARDS, Am J Respir Crit Care Med. 1994 Mar; 149(3 Pt l):818-24. Selon ce document, un SDRA se caractérise par :
- un état clinique du patient avec détresse respiratoire d'installation aiguë,
- des gaz du sang perturbés avec rapport Pa02/Fi02 < 200,
- une radiographie de poumon avec infiltrât bilatéral,
- une absence d'étiologie cardiaque à l'œdème pulmonaire (PAPO < 18 mm Hg), et
- une bonne fonction cardiaque à l'échographie ou une absence de signes cliniques d'insuffisance cardiaque.
Par ailleurs, la HPPN est une forme d'hypertension pulmonaire observée chez les nouveau-nés dont la cause est une persistance du vasospasme des artères pulmonaires après la naissance. En fait, pendant la grossesse, les poumons du fœtus ne sont pas utilisés pour les échanges gazeux, i.e. entrée d'oxygène et sortie de C02, et la circulation fœtale envoie la majorité du sang loin des poumons grâce à des connexions spéciales dans le cœur et les gros vaisseaux sanguins.
A la naissance, le nouveau-né commence à respirer de l'air. Le changement de pression dans les poumons qui en résulte aide alors normalement à combler les connexions du nouveau-né et à rediriger le flux sanguin, c'est-à-dire que le sang est pompé vers les poumons pour aider aux échanges gazeux. Toutefois, lorsque le nouveau-né présente un niveau d'oxygène faible ou des difficultés respiratoires à la naissance, ces changements ne peuvent se produire et la circulation sanguine continue à se faire comme avant la naissance, c'est-à-dire que le sang est dirigé loin dans les poumons mais, dans ce cas, la pression des poumons reste élevé.
Or, si le sang est envoyé loin des poumons, ceux-ci ne peuvent assurer les échanges gazeux, c'est-à-dire le captage de l'oxygène et l'élimination du dioxyde de carbone, et ce, même si le nouveau-né est alimenté avec 100 % en volume d'oxygène.
Les bébés souffrant de HPPN ont donc de faibles taux d'oxygène sanguin, ce qui peut être dramatique dans la mesure où tous les organes du corps dépendent de sang riche en oxygène et, dès lors, en cas d'irrigation sanguine insuffisante, ils peuvent être endommagés par manque d'oxygène.
Dans un cas comme dans l'autre, le patient subit une détresse respiratoire hypoxémiante liées à une vasoconstriction pulmonaire, c'est-à-dire à une vasoconstriction des vaisseaux sanguins des poumons engendrant des échanges gazeux déficients au niveau pulmonaire et une mauvaise alimentation sanguine des poumons.
Actuellement, un traitement connu pour soigner ce type de pathologies consiste en une administration par inhalation de NO gazeux au patient.
Ainsi, Kinox™ est un médicament gazeux formé d'un mélange de NO (225 ou 450 ppm en volume) et d'azote indiqué en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel d'au moins 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et d'éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle. La posologie est déterminée par l'état clinique du patient mais la dose maximale recommandée est de 20 ppm en volume.
Par ailleurs, les documents EP-560928, EP-A-1516639 et EP-A-786264 préconisent d'utiliser des mélanges gazeux NO/N2 contenant jusqu'à 800 ppm en volume de NO
Juste avant son administration, le mélange NO/N2 est dilué avec un gaz contenant au moins 21% d'oxygène, tel de l'air, de l'air enrichi en 02 ou un mélange N2/02, de manière à rendre le mélange ainsi obtenu non-hypoxique. Cette dilution permet de faire décroître la concentration en NO dans le gaz administré jusqu'à moins de 40 ppmv, c'est-à-dire jusqu'à la posologie souhaitée pour le patient considéré. Ceci est généralement opéré dans le circuit patient d'un ventilateur.
Cependant, afin de minimiser la formation de N02 toxique par réaction du NO avec l'oxygène, le mélange obtenu contenant du NO et de l'oxygène ne peut être conservé longtemps et doit être administré immédiatement après avoir été mélangé. Ceci se fait classiquement dans le circuit ventilatoire d'un appareil de ventilation, c'est-à-dire un respirateur. Il s'ensuit qu'avec les mélanges NO/N2 connus contenant 225, 450 ou 800 ppmv, le mélange avec de l'air ou un gaz riche en oxygène, engendre non seulement une dilution du NO mais aussi inévitablement de l'oxygène qui va engendrer une réduction la concentration en 02 dans le mélange administré au patient.
A titre d'exemple, un mélange NO/N2 à 800 ppmv de NO mélange à de l'air (teneur en O2 de 21% en vol.) devant être administré par inhalation à un patient à une concentration finale de 40 ppmv en NO, va devoir subir une dilution de 20 fois, soit 1 volume de NO/N2 pour 19 volumes d'air. L'air va alors aussi subir une dilution (facteur de dilution de 19/20) et la teneur en O2 finale sera inférieure à 20%, donc inférieure à la teneur dans l'air ambiant.
Or, les patients souffrant de détresses respiratoires hypoxémiantes ont déjà une teneur sanguine en oxygène insuffisante.
Dès lors, on comprend que la dilution de l'oxygène avec le mélange NO/N2 peut être problématique pour le patient.
Au vu de cela, le problème qui se pose est de proposer un médicament gazeux inhalable à base de NO pour lequel l'effet dilutif serait moindre qu'avec les mélanges existants.
En d'autres termes, la présente invention vise à ne pas baisser F1O2 apportée au patient du fait d'une dilution importante de l'oxygène avec le gaz contenant le NO, tout en garantissant un traitement efficace des vasoconstrictions liées aux détresses respiratoires hypoxémiantes de type PPHN, SDRA ou autres.
La solution de l'invention est alors un médicament gazeux comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) pour une utilisation par inhalation pour traiter une détresse respiratoire hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, ledit mélange gazeux contenant entre 1200 et 4500 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO) et ladite détresse respiratoire hypoxémiante étant choisie parmi le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN).
Selon le cas, le médicament de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes :
- le mélange NO/N2 est mélangé, avant son inhalation, avec un gaz additionnel contenant au moins 21% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 25% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 30% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 40% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 50% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 60% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 70% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel contient au moins 80% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel contient de 90 à 100% en volume d'oxygène.
- le gaz additionnel est choisi parmi l'oxygène, l'air, les mélanges air/oxygène, c'est-à-dire de l'air additionné d'oxygène ou d'un gaz contenant de l'oxygène, ou les mélanges azote/oxygène.
- le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 1300 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste, de préférence au moins 1400 ppmv de NO.
- le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 1500 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste.
- le mélange gazeux NO/N2 contient moins de 3500 ppmv de NO.
- le mélange gazeux NO/N2 contient entre 1500 et 4500 ppmv de NO.
- le mélange gazeux NO/N2 contient de 1500 à 2500 ppmv de NO.
- le mélange gazeux NO/N2 est contenu dans un récipient de volume interne inférieur ou égal à 12 litres (équivalent en eau).
- le récipient contenant le mélange gazeux NO/N2 est de forme cylindrique et comprend, à une extrémité, un fond et, à l'autre extrémité, un col avec un orifice de sortie au niveau duquel est fixé un dispositif de contrôle du passage de gaz et/ou de réduction de pression.
- le mélange gazeux NO/N2 est contenu dans une bouteille de gaz.
- le récipient contenant le mélange gazeux NO/N2 comprend un col avec un orifice de sortie au niveau duquel est fixé un robinet à détendeur intégré.
- le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient à une pression de 100 à 500 bar absolu, de préférence entre 140 et 350 bar absolu.
- le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient équipé d'un robinet ou d'un robinet à détendeur intégré.
- le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient de forme cylindrique ayant un diamètre compris entre 5 et 40 cm, et une hauteur comprise entre 10 et 80 cm.
- l'humain traité est un adulte, un enfant ou un nouveau-né.
- le mélange gazeux NO/N2 est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un circuit ventilatoire d'un respirateur ou d'un ventilateur médical.
- le mélange gazeux NO/N2 est délivré de manière continue dans le circuit ventilatoire du respirateur.
- de façon alternative, le mélange gazeux NO/N2 est délivré de manière puisée dans le circuit ventilatoire du respirateur.
La présente invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description donnée ci-après en référence à la Figure ci-jointe représentant un mode de réalisation d'une installation de distribution de NO utilisable dans le cadre de la présente invention.
On y voit une installation de distribution de NO utilisable pour administrer un mélange gazeux de NO et d'azote à concentration élevée, c'est-à-dire 1200 ppm ou plus, de préférence entre 1500 et 4500 ppm, à un patient P avec détresses respiratoires hypoxémiantes avec Fi02 autour de 100%, par exemple un adulte atteint du SDRA ou un nouveau-né souffrant d'hypertension pulmonaire persistante
Cette installation comprend un ventilateur 1 comprenant un circuit respiratoire ou circuit patient 2 à deux branches, c'est-à-dire avec une branche inspiratoire 3 et une branche expiratoire 4. La branche inspiratoire 3 est conçue pour acheminer du gaz respiratoire du ventilateur 1 jusqu'au patient P, alors que la branche expiratoire 4 est conçue pour acheminer le gaz expiré par le patient P jusqu'au ventilateur 1.
Au niveau du patient P, l'administration du gaz se fait au moyen d'une interface patient 11 , par exemple un masque respiratoire, une canule ou une sonde trachéale.
Le ventilateur 1 est alimenté, via une première ligne de liaison 10 avec de l'air (teneur en 02 de 21% en volume) issu d'une source d'air 7 et via une seconde ligne de liaison 10' avec de l'oxygène issu d'une source d'oxygène 7', telle une bouteille d'oxygène ou une canalisation véhiculant de l'oxygène provenant d'une unité de production d'oxygène, telle une unité à pression modulée (PSA), ou d'une unité de stockage d'oxygène, telle un réservoir tampon ou de stockage.
Le gaz riche en oxygène est délivré par le ventilateur 1 dans la branche inspiratoire 3 du circuit patient 2.
Par ailleurs, un dispositif 5 de distribution de NO est relié fluidiquement à ladite branche inspiratoire 3 du circuit patient 2 pour y délivrer, via une ligne d'alimentation 12, un mélange NO/N2 à concentration élevée en NO, c'est-à-dire au moins 1200 ppm en volume, selon la présente invention.
Le dispositif 5 de distribution de NO est lui-même alimenté en mélange NO/N2, via une ligne d'amenée de gaz 9, par une source de NO 6, telle une bouteille de gaz équipée d'un robinet ou d'un robinet à détendeur intégré 8, de préférence protégé par un capotage de protection contre les chocs.
Le dispositif 5 de distribution de NO permet notamment de contrôler la quantité de NO/N2 libérée dans la branche inspiratoire 3, ainsi que le mode de libération de ce mélange, c'est-à-dire en continu ou de façon puisée, par exemple uniquement pendant les phases inspiratoires du patient P.
Il s'opère donc dans la branche inspiratoire 3, une dilution du mélange NO/N2 avec le gaz riche en 02 distribué par le ventilateur 1.
La dilution est fonction de la teneur du mélange NO/N2 initial mais aussi de la concentration de gaz à administrer au patient.
Le mélange gazeux NO/N2 selon l'invention est donc un médicament inhalable qui peut être utilisé en association à une ventilation assistée 1 pour traitement notamment des nouveau-nés d'âge gestationnel d'au moins 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou écho-cardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.
Il peut être aussi utilisé pour soigner des adultes ou des enfants atteints de SDRA.
Les exemples ci-dessous donnent des exemples de mélanges utilisables chez des patients atteints de SDRA ou de HPPN.
Exemple 1 : Adulte atteint de SDRA
On voit dans les Tableaux 1 et 2, l'intérêt d'utiliser de fortes concentrations de NO dans le mélange initial et ce, d'autant plus que les posologies cibles de NO sont élevées (e.g. patient non-répondeur nécessitant des posologies supérieures à 20 ppmv) et que les F1O2 requises sont également élevées, c'est-à-dire de l'ordre de 90 à 100%.
En effet, de telles valeurs de F1O2 élevées ne peuvent pas être maintenues pour des concentrations initiales trop faibles, c'est-à-dire inférieures à 1000 ppmv environ, et dans ce cas, les effets positifs du NO sont contrebalancés par les effets délétères de la dilution sur la F1O2. De façon générale, l'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle on administre par inhalation, un médicament gazeux comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) à un patient souffrant d'une détresse respiratoire hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire, tel un SDRA ou une HPPN, ledit mélange gazeux contenant au moins 1200 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO), et ledit patient étant un adulte, un enfant ou un nouveau-né.
Préalablement à son administration au patient, le mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène, de préférence cette dilution est opérée dans le circuit ventilatoire d'un ventilateur médical ou analogue.
De façon générale, le Tableau 1 suivant montre les volumes (en ml) de NO/N2 administrés dans la branche inspiratoire 3 du circuit patient 2 du ventilateur 1 pour un volume par minute de 10 1/min du ventilateur (i.e. d'air/02), pour obtenir des concentrations de NO entre 5 et 40 ppmv, en fonction de la concentration de NO dans la bouteille renfermant le mélange NO/N2, c'est-à-dire allant de 100 à 3500 ppmv.
Tableau 1
Comme on le voit dans le Tableau 1, les volumes administrés de NO pour obtenir les posologies de 5 ppmv sont respectivement de 556 ml pour une concentration de 100 ppmv de NO et de 14 ml pour une concentration de 3500 ppmv. De même, pour des posologies de 40 ppmv, les volumes sont de 4444 ml pour une concentration de 100 ppmv de NO et de 114 ml pour une concentration de NO de 3500 ppmv.
Ceci démontre clairement l'intérêt qu'il y a à utiliser des concentrations importantes de NO, c'est-à-dire d'au moins 1200 ppmv, pour diminuer l'impact du volume de NO administré et de la dilution associée sur les paramètres ventilatoires (voir Tableau 2) puisque plus la concentration est élevée, moins le volume de NO nécessaire est important.
Par ailleurs, le Tableau 2 illustre les pourcentages (%) de dilution obtenus pour les concentrations de NO de 100 à 3500 ppmv pour obtenir des posologies allant de 5 à 40 ppmv, dans les mêmes conditions d'administration que celles du Tableau 1 (i.e. ventilation de 10 1/min). Tableau 2
Tableau 2 (suite)
Comme on le voit, pour une même consigne de traitement, la dilution devient négligeable pour des concentrations en NO importantes, c'est-à-dire d'au moins 1200 ppmv, et dès lors n'influence plus les paramètres et les consignes ventilatoires. En effet, plus le volume de NO est faible, moins il va modifier les consignes de ventilation et contrecarrer les effets bénéfiques du traitement, en particulier la Fi02.
Selon l'invention, on préconise donc l'utilisation d'un mélange gazeux contenant au moins 1200 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO), typiquement contenant de 1200 à 4500 ppmv.
Enfin, les Tableaux 3 à 5 ci-après montrent l'impact des dilutions sur les Fi02 souhaitées pour des concentrations de NO initiales dans la bouteille de 225, 450 et 2000 ppmv.
La Fi02 est un paramètre très important dans le cadre des pathologies traitées par le NO (hypoxémie réfractaire du nouveau-né, SDRA...) étant donné que pour celles-ci des Fi02 de l'ordre de 100% peuvent être nécessaires.
Ceci implique que la dilution doit être aussi faible que possible pour conserver une Fi02 aussi élevée que possible et donc l'effet bénéfique du traitement par NO inhalé. FiQ2 souhaitée (%)
Comme on le voit dans les Tableaux 3 et 4 concernant des teneurs initiales de NO faibles, à savoir de 225 et 450 ppmv de NO (reste azote), les baisses de Fi02 engendrées par la dilution peuvent représenter environ 20 à 30% de la Fi02 souhaitée (i.e. la Fi02 de consigne), ce qui devient préjudiciable au traitement par NO car une Fi02 basse contrebalance les effets positifs du NO.
A l'inverse, comme montré dans le Tableau 5, utiliser une forte concentration de NO (ici 2000 ppm de NO dans de l'azote) ne modifie pas ou alors de manière négligeable (i.e. environ <1%) les consignes de Fi02 permettant ainsi de traiter les patients avec des teneurs en 02 de quasi- 100% sur de courtes périodes, pour passer certaines situations extrêmes. Si, une augmentation de concentration de NO dans les bouteilles peut paraître simple à première vue, elle n'est pas sans poser de problèmes liés à la toxicité potentielle des fortes teneurs en NO (> 800 ppmv), puisque tout surdosage, du fait d'une mauvaise dilution par exemple, peut conduire à l'administration d'une dose toxique au patient et que, par ailleurs, plus la concentration en NO est élevée plus le risque de formation de composés toxiques augmente, tel le N02 toxique qui se forme par oxydation de NO en présence d'oxygène.
En d'autres termes, la solution proposée par l'invention va à l'encontre de certains préjugés existants dans le domaine concerné, qui considèrent que l'usage de NO à fortes doses, c'est-à-dire plus de 1200 ppmv, est dangereux et déconseillé.

Claims

Revendications
1. Médicament gazeux comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) pour une utilisation par inhalation pour traiter une détresse respiratoire hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, ledit mélange gazeux contenant entre 1200 et 4500 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO) et ladite détresse respiratoire hypoxémiante étant choisie parmi le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN).
2. Médicament selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 1300 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste.
3. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient moins de 3500 ppmv de NO.
4. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange NO/N2 est mélangé, avant son inhalation, avec un gaz additionnel contenant au moins 21% en volume d'oxygène.
5. Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le gaz additionnel contient au moins 50% en volume d'oxygène.
6. Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le gaz additionnel contient au moins 80%> en volume d'oxygène, de préférence de 90 à 100% en volume d'oxygène.
7. Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le gaz additionnel est choisi parmi l'oxygène, l'air, les mélanges air/oxygène ou les mélanges azote/oxygène.
8. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 14300 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste.
9. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient de 1500 à 2500 ppmv de NO.
10. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 est contenu dans un récipient de volume interne inférieur ou égal à 12 litres (équivalent en eau), de préférence le récipient est une bouteille de gaz.
11. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient à une pression de 100 à 500 bar, de préférence entre 140 et 350 bar.
12. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient équipé d'un robinet ou d'un robinet à détendeur intégré.
13. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient de forme cylindrique ayant un diamètre compris entre 5 et 40 cm, et une hauteur comprise entre 10 et 80 cm.
14. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'humain traité est un adulte, un enfant ou un nouveau-né.
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