EP2720687A1 - Esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou dérivés sous forme de capsule molle ou de gélule, utiles lors d'un accident nucléaire - Google Patents

Esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou dérivés sous forme de capsule molle ou de gélule, utiles lors d'un accident nucléaire

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EP2720687A1
EP2720687A1 EP12731520.8A EP12731520A EP2720687A1 EP 2720687 A1 EP2720687 A1 EP 2720687A1 EP 12731520 A EP12731520 A EP 12731520A EP 2720687 A1 EP2720687 A1 EP 2720687A1
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EP
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oil
capsule
monoiodostearic
iodine
percent
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EP12731520.8A
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German (de)
English (en)
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Louis Jung
Jean Jung
Christophe Jung
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RIPH
Original Assignee
RIPH
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Publication date
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    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Definitions

  • iodized protector easy to use and not expensive, should be retained to ensure an iodine balance of the thyroid before the latter undergoes the adverse effects of a nuclear accident.
  • AMM Marketing authorization
  • IK potassium iodide
  • the doses required are: - in areas where dietary iodine intake is" normal ": 1 dose higher or equal to 30 mg of iodine;
  • iodine administration must occur as soon as the alert is given, at best before the spread of the radioactive cloud.
  • the degree of protection is 80% after 2 hours and 40% after 8 hours after the start of contamination in iodine-rich regions and respectively
  • the MA specifies for the usual dosages a protocol of administration, in accordance with the recommendations made by the WHO in 1989:
  • the pharmacokinetic information in this MA specifies for the distribution of iodides that "outside the postprandial period and for a food intake of 70 to 100 g (thus orally) the ioduremia is less than 0.20 / 100 ml.
  • the circulating iodide is concentrated by the thyroid and the kidneys.
  • the metabolism information in this MA specifies that "the renal clearance is 35 ml / min; it is independent of iodized intake.
  • the information on the elimination of iodides from this MA specifies that "the iodide is eliminated rapidly, with a renal clearance of 35 ml / min and a half-life of about 6 hours. After 48 to 72 hours, most of unorganized iodine will be eliminated.
  • the drugs already used in humans include the mixture of ethyl esters of iodized fatty acids flaxseed oil, the name of Lipiodol, used for over 20 years, in humans, injection intravenous 10-20 ml as contrast medium in radiology; at the time of his employment the doctors noted the spectacular regression of the goitre of the treated subjects.
  • Lipiodol has also been used in pure form in the treatment of goitre in Africa for several years.
  • the intravenous mode of administration and the quantity administered show, as a first approximation, the non-toxicity of the product.
  • the goal is also to have a product with a very long duration of action.
  • iodized fatty acid esters are either stored in lipid tissues and then gradually released and metabolized, or immediately metabolized in the liver as iodides, fixed in the thyroid gland or eliminated. in the urine.
  • a triiodinated fatty acid ester liberates the 3 iodides
  • the mono-iodine releases 1 iodide for a constant percentage of iodine administered
  • the mono-iodinated fatty acid ester must have a duration of action, in the form of release of iodides, in principle three times longer.
  • a lower limit for mono-iodinated esters has been set: the mixture of iodinated fatty acid esters must contain at least 50 per cent monoiodostearic acid or monoiodostearic acid esters and their derivatives,
  • the iodinated fatty acid esters may be fatty acid esters derived from vegetable oils, such as rapeseed oil, flaxseed oil, soybean oil, safflower oil, peanut oil, Grapes, sunflower oil, linseed oil, corn oil, olive oil, sesame oil, wheat germ oil, coconut oil, palm oil, animal-derived oils possibly enriched with acid oleic or derived when these oils do not initially have the required concentration of 50 per cent oleic acid.
  • vegetable oils such as rapeseed oil, flaxseed oil, soybean oil, safflower oil, peanut oil, Grapes, sunflower oil, linseed oil, corn oil, olive oil, sesame oil, wheat germ oil, coconut oil, palm oil, animal-derived oils possibly enriched with acid oleic or derived when these oils do not initially have the required concentration of 50 per cent oleic acid.
  • the iodinated fatty acids can be iodized fatty acids derived from vegetable oils, such as rapeseed oil, flax oil, soybean oil, safflower oil, peanut oil, grapeseed oil, sunflower oil oil of flax, maize oil, olive oil, sesame oil, wheat germ oil, coconut oil, palm oil and animal-derived oils optionally enriched initially with oleic acid or derivatives when these oils do not initially, the required concentration of 50 per cent of oleic acid.
  • vegetable oils such as rapeseed oil, flax oil, soybean oil, safflower oil, peanut oil, grapeseed oil, sunflower oil oil of flax, maize oil, olive oil, sesame oil, wheat germ oil, coconut oil, palm oil and animal-derived oils optionally enriched initially with oleic acid or derivatives when these oils do not initially, the required concentration of 50 per cent of oleic acid.
  • a mixture of ethyl esters of iodinated fatty acids containing at least 50 percent of monoiodostearic acid ester mention may be made of the case of the Brassiodol selected for its 60 per cent of monoiodostearic acid ethyl esters. diiodostearic acid, triiodostearic acid forming the complement of the mixture.
  • the total iodine concentration of Brassiodol is 30 per cent iodine; a variation of ⁇ 5 per cent of the theoretical value is the analytical quality standard of a drug product, a value of between 28.5 per cent and 31.5 per cent.
  • GUIBET monoiodostearic and 76 per cent diiodostearic acid
  • Brassiodol corresponding to the concentration of 25 mg of 127
  • Brassiodol is made from a mixture (origin: rapeseed oil) of 60% oleic acid (converted to mono-iodinated fatty acid), 22% linoleic acid (di-iodinated fatty acid), 8% of linolenic acid (tri-iodinated fatty acid).
  • Lipiodol is made from a mixture (origin: flaxseed oil) of 30% oleic acid (converted to mono-iodinated fatty acid), 60% linoleic acid (di-iodinated fatty acid), 4 % -linolenic acid (tri-iodinated fatty acid).
  • the baseline levels of iodine on D-1 and D-2 show significant iodine deficiency in both villages. There is then a very important urinary excretion of iodine at Ji and J2, then a progressive decrease of the values up to Js for the 2 groups.
  • the percentage of Brassiodol representing a mixture of iodinated fatty acid ethyl esters containing 60 percent monoiodostearic acid ester, administered orally and eliminated as iodides in the urine is 17.0% the first. day, 25.3% for the first two days, 29.9% for the first three days, and 32.9% for the first five days.
  • the percentage of Lipiodol representing a mixture of ethyl esters of iodinated fatty acids containing 30 percent monoiodostearic acid ester, administered orally and eliminated in the urine is 21.9% on the first day of 33%. 9% for the first two days, 39.9% for the first three days, 43.9% for the first five days.
  • Brassiodol The activity of Brassiodol is several weeks while that of a tablet of IK is only two days.
  • the industrial production is made from a well-defined raw material composition of fatty acids and allows to obtain a mixture of ethyl esters of iodized fatty acids of rapeseed oil with an almost quantitative yield by use of a silylated reagent giving no residual product.
  • This original methodology has been the subject of the patent applicable to all the fatty acids of various vegetable oils and vegetable oils possibly enriched in oleic acid (Jung L., Ingenbleek Y., Iodinated fatty acid esters, iodized fatty acids and their derivatives , obtained by iodohydrination involving alkylsilyl derivatives with alkaline iodides and their pharmacological activities INPI Patent of Paris, National Registration No.
  • Brassiodol has been developed according to the recommended quality specifications for the development of a drug: validated industrial production, quality control of the raw materials involved and the active ingredient according to established procedures, purity assured .
  • Brassiodol soft capsule containing only iodized oil for a period of 10 years at + 25 ° C ⁇ 2 ° C and 60 per cent ⁇ 5 per cent relative humidity has been demonstrated.
  • the iodized oil coming out of the soft capsule has a light yellow coloring; the other parameters (free iodides, total percentage of iodine, chromatography of liquid chromatography of the different ethyl esters of iodized fatty acids) are identical to those obtained at time 0 during manufacture.
  • Brassiodol facilitated iodine supply, prolonged release in humans in a state of need and / or lack.
  • the deficiency state can be severe
  • LIPIOCIS® as a drug also makes it possible to specify certain parameters of bioavailability of the ethyl esters of iodized fatty acids.
  • Ethyl esters of iodinated fatty acids 131, flaxseed oil prepared from LIPIODOL) by labeling were used under the name of
  • LIPIOCIS® (CIS international bio, 91192 G if-sur-Yvette Cedex) in the treatment of hepatocarcinoma with average doses in the form of a slow and direct injection into the catheter: hepatic intra-arterial injection of 2 ml.
  • Information on the bioavailability of LIPIOCIS® can be found in the data of the publication of X. WERENNE (WERENNE X. "How I treat hepatocarcinoma: contribution of interstitial brachytherapy using
  • LIPIOCIS® concentration of LIPIOCIS® is 2.3 to 12 times higher in tumor cells compared to that observed in non-tumoral liver cells. The half-life times are thus 5.5 days in the normal liver and 3.5 days in the non-tumoral liver.
  • the elimination of the product is mainly urinary (30 to 50% of the radioactivity is eliminated in one week with a stable rate of excretion), (http: //sante-az.aufeminin.eom/w/sante/m5586766/medicament ).
  • LIPIOCIS® After hepatic intra-arterial injection.LIPIOCIS® distributes mainly in the liver and lungs. There is no medullary fixation. During the first 24 hours, 75 to 90% of the administered activity is localized in the liver and 10 to 25% in the lungs. In the liver, the tumor activity is very intense with binding ratios of the 24th hour tumor liver / non-tumor liver, between 2.3 and 12.
  • Intra-tumoral fixation is done on the first pass. No recirculation was detected. However, an increase in pulmonary activity can be seen within 2 days after injection, followed by a decrease in this activity with a half-life of 4 to 5 days, which could correspond to a release of LIPIOCIS® fixed in the tumoral liver.
  • the effective half-life is about 5.5 days in the tumor liver and about 3.5 days in the non-tumor liver.
  • the removal is essentially urinary, 30 to 50% of the administered activity is eliminated in one week with a relatively stable excretion rate; fecal elimination is very low (3% in 5 days).
  • the radioactivity measured in the blood samples is always minimal.
  • the Brassiodol contains 60 percent of ethyl ester of * monoiodostéarique acid, stearic acid, physiological fatty acid, for supporting the organified iodine.
  • This monoiodostearic acid ethyl ester is sequestered by various human tissues, mainly the lipids, and gradually metabolized by releasing the iodides which are subsequently organrganized by the thyroid.
  • Brassiodol can be defined as pro-protective, inactive to the thyroid, becoming active only by metabolic transformation.

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Abstract

Esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique du type esters éthyliques d'acides gras provenant de l'huile de colza, ou dérivés, de pureté pharmaceutique, totalement iodés, ne présentant plus de doubles liaisons, stables, pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, de qualité de médicament, soit à l'état pur sous une forme galénique du type capsule molle, de gélule, soit en combinaison avec des excipients sous une forme de capsule molle, de gélule pour l'administration orale, utile lors d'un accident nucléaire, permettant un apport prolongé d'une dose supplémentaire d'iode à la glande thyroïde et dans laquelle la quantité d'iode, administrée suit les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé. Ainsi l'emploi de doses définies pour administration orale, stable durant 5 ans voire 10 ans à 25 °C est recommandée, soit de capsule molle, contenant 351 mg de Brassiodol correspondant à la concentration de 100 mg de ^Ά, pour l'enfant de plus de 12 ans et l'adulte, soit de capsule molle contenant 175 mg de Brassiodol correspondant à la concentration de 50 mg de 127|, pour l'enfant de 36 mois à 12 ans, soit de capsule molle contenant 88 mg de Brassiodol correspondant à la concentration de 25 mg de 127|, pour le nourrisson de 1 à 36 mois. Ces capsules molles de Brassiodol peuvent être utilisées par les populations des régions où il existe une carence relative en iode alimentaire, permettant un complément de couverture préventive de la glande thyroïde durant 6 mois.

Description

Esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou dérivés sous forme de capsule molle ou de gélule, utiles lors d'un accident nucléaire
DESCRIPTION
Lorsqu'un réacteur nucléaire entre en fusion, une explosion peut entraîner une production d'iode radioactif dans l'atmosphère. L'iode radioactif peut alors être inhalé dans les poumons et contaminer les aliments et l'eau, contamination de ' longue durée. Une protection de longue durée doit être recherchée. D'autre part, lors de l'accident nucléaire de Fukushima, de nombreuses personnes de différents pays ont cherché à se procurer des comprimés d' « iode » ou de produits à base d'iode , en particulier par internet ; cet emploi précipité et anarchique devrait être évité. Une politique mondiale et un mode de
supplémentation en iode entraînant un maximum de souplesse, lors d'un accident nucléaire, avec un minimum de risques, à un prix de revient abordable mérite d'être recherché.
Comme pour les vaccins, un type de produit iodé, dit " protecteur iodé" facile à utiliser et non onéreux, devrait être retenu afin de garantir un équilibre iodé de la thyroïde avant que cette dernière subisse les effets néfastes d'un accident nucléaire. L'Autorisation de Mise sur el Marché (AMM) de l'iodure de potassium (IK) de la Pharmacie centrale des armées précise pour la posologie et le mode
d'administration en remarques préliminaires « Pour entraîner une réduction de plus de 90 % de la fixation de l'iode radioactif, les doses nécessaires sont : - dans les régions où l'apport alimentaire en iode est « normal » :1 dose supérieure ou égale à 30 mg d'iode ;
- dans les régions où il existe une carence relative en iode alimentaire (cas de la France) : 50 à 100 mg d'iode.
Pour être pleinement efficace, l'administration d'iode doit avoir lieu dès l'alerte donnée, au mieux avant la propagation du nuage radioactif. Le degré de protection est de 80 % après 2 heures et de 40 % après 8 heures suivant le début de la contamination dans les régions riches en iode et respectivement de
65 % et de 15 % dans les régions carencées en iode.
L'AMM précise pour les posologies usuelles un protocole d'administration, en conformité avec les recommandations faites par l'OMS en 1989 :
- enfant de plus de 12 ans et adulte : dosage unique quelle que soit la région : 130 mg d'iodure de potassium en 1 prise unique, soit 100 mg d'iodure.
- enfant de 36 mois à 12 ans : 1 prise de 65 mg d'iodure de potassium soit 50 mg d'iodure ;
- nourrisson de 1 à 36 mois : 1 prise de 32,5 mg d'iodure de potassium soit 25 mg d'iodure.
Les informations pharmacocinétiques de cette AMM précisent pour la distribution des iodures que « en dehors de la période postprandiale et pour un apport alimentaire de 70 à 100 g (donc par voie orale) l'iodurémie est inférieure à 0,20 /100 ml. L'iodure circulant est concentré par la thyroïde et les reins ».
Les informations du métabolisme de cette AMM précisent que « la clairance rénale est de 35 ml/min ; elle est indépendante de l'apport iodé ».
Les informations sur l'élimination des iodures de cette AMM précisent « que l'iodure est éliminé rapidement, avec une clairance rénale est de 35 ml/mn et une demi-vie de 6 heures environ. Au bout de 48 à 72 heures, la majeure partie de l 'iode non organifiée sera éliminée.
Par ailleurs, une faible partie des 100 mg d'iode serèt fixée par la thyroïde et organifiée, pour suivre, par la suite, le lent métabolisme des hormones thyroïdiennes qui subissent des désiodations séquentielles redonnant des ions iodures. La biôdisponibilité de l'iode du comprimé d'iodure de potassium préconisé actuellement est de 2 jours environ, avec de plus la libération, non souhaitable et inutile, de 30 mg de potassium dans l'organisme de l'homme. La FDA recommande une posologie en cas de risques de contamination par l'iode radioactif. Cependant l'OMS estime que les comprimés de IK en usage préventif dans le cas de retombées nucléaires ne sont pas recommandés pour les adultes de plus de 40 ans car les effets secondaires de IK augmentent avec l'âge et peuvent dépasser ses effets protecteurs. Guidelines for lodine
Prophylaxis following Nuclear Accidentd Update 1999 ; Organisation mondiale de la santé, 1999.
(http://www.who.int/ioizing_radiation/pub_meet/lodine_Prophylaxis_guide.pdf). L'objectif du brevet est d'administrer, par voie orale, à l'organisme humain de l'iode sous forme organifié, non ionique, qui n'est pas rapidement éliminé dans les urines, mais capté et stocké par l'organisme avec une métabolisation progressive en iodures, utile lors d'un accident nucléaire. Parmi les médicaments déjà utilisés chez l'homme on peut citer le mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'oeillette, du nom de Lipiodol, utilisé depuis plus de 20 ans, chez l'homme, en injection intra-veineuse de 10-20 ml comme produit de contraste en radiologie ; lors de son emploi les médecins ont constaté la régression spectaculaire du goitre des sujets traités. De ce fait le Lipiodol a également été utilisé à l'état pur dans le traitement du goitre en Afrique durant plusieurs années. Le mode d'administration par voie intra-veineuse et la quantité administrée montrent, en première approximation, la non toxicité du produit. L' objectif est également d'avoir un produit avec une très longue durée d'action. En effet les esters d'acides gras iodés sont soit stockés dans des tissus lipidiques puis progressivement libérés et métabolisés, soit immédiatement métabolisés dans le foie en iodures, fixés aux niveau de la thyroïde ou éliminés dans les urines. Stocké puis progressivement libéré, un ester d'acide gras tri- iodé libère les 3 iodures, le mono-iodé libère 1 iodure pour un pourcentage constant d'iode administré, l'ester d'acide gras mono-iodé doit avoir une durée d'action, sous forme de libération d'iodures, en principe trois fois plus longue. En augmentant le pourcentage d'esters mono-iodés, la libération des acides gras mono-iodés puis des iodures est prolongé dans lé temps.
Une limite inférieure en esters mono-iodés a été fixée : le mélange d'esters d'acides gras iodés doit contenir au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou d'acide monoiodostéarique et leurs dérivés,
L'utilisation d'un mélange d'esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou mélange d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'acide monoiodostéarique et leurs dérivés, de pureté pharmaceutique, totalement iodés, ne présentant plus de doubles, liaisons, stables, pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, de qualité de médicament, soit à l'état pur par exemple sous forme galénique du type capsule molle, de gélule, soit en combinaison avec des excipients sous une forme galénique du type capsule molle, de gélule pour l'administration orale, utile lors d'un accident nucléaire, permettant un apport prolongé d'une dose supplémentaire d'iode, à la glande thyroïde et dans laquelle la quantité d'iode administrée suit les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé et de la Pharmacie centrale des armées est hautement souhaitable.
Les esters d'acides gras iodés peuvent être des esters d'acides gras provenant d'huiles végétales, tel du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisins, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germes de blé, huile de noix de coco, huile de palme, huiles d'origine animales éventuellement enrichies au départ en acide oléique ou dérivés lorsque ces huiles n'ont pas, au départ, la concentration exigée de 50 pour cent en acide oléique.
Les acides gras iodés peuvent être des acides gras iodés provenant d'huiles végétales, tel du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisins, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germes de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animales éventuellement enrichies au départ en acide oléique ou dérivés lorsque ces huiles n'ont pas, au départ, la concentration exigée de 50 pour cent en acide oléique.
Comme exemple de mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'ester d'acide monoiodostéarique on peut citer le cas du Brassiodol sélectionné pour ses 60 pour cent d'esters éthyliques d'acide monoiodostéarique, l'acide diiodostéarique, l'acide triiodostéarique formant le complément du mélange . La concentration totale en iode du Brassiodol est de 30 pour cent d'iode; une variation de ± 5 pour cent de la valeur théorique est la norme analytique de qualité d'un produit médicamenteux , soit une valeur comprise entre 28, 5 pour et 31 ,5 pour cent.
Comparativement le Lipiodol contient environ 12 pour cent d'acide
monoiodostéarique et 76 pour cent d'acide diiodostéarique (GUERBET, A. GIBAUD, G. TILLY, R.JOUSSOT, V.LOTH et M. GUERBET, Annales pharmaceutiques françaises, 23,1965, N° 11 p. 663-671)
Ainsi l'emploi de doses définies de Brassiodol, par administration orale, stable durant 5 ans voire 10 ans à 25 °C est recommandée, soit en capsule molle , contenant 351 mg de Brassiodol correspondant à la concentration de 100 mg de 127|, pour l'enfant de plus de 12 ans et l'adulte, soit de capsule molle contenant 175 mg de Brassiodol correspondant à la concentration de 50 mg de 127|, pour l'enfant de 36 mois à 12 ans, soit de capsule molle contenant 88 mg de
Brassiodol correspondant à la concentration de 25 mg de 127|, pour le nourrisson de 1 à 36 mois
Une étude comparative de biodisponibilité de l'iode pour le Brassiodol, mélange d'esters éthyliques riche en ester éthylique d'acide monoiodostéarique (60 pour cent) et pour le Lipiodol, mélange d'esters éthyliques pauvre en ester d'acide monoiodostéarique (20 pour cent) a été réalisée dans le cas d'un traitement de sujets goitreux. Les résultats peuvent être transposés pour définir la quantité préconisée utile lors de l'accident nucléaire. Les résultats ont été publiés par Y. Ingenbleek, L. Jung et G. Férard., Brassiodol : a New lodised Oil for Eradication Endémie Goiter. The Journal of Trace Eléments in Expérimental Medicine 13, 85-96 (2000).
Le Brassiodol est fabriqué à partir d'un mélange (origine : huile de colza) de 60 % d'acide oléique (transformé en acide gras mono-iodé), 22 % d'acide linoléique (acide gras di-iodé), 8% d'acide -linolénique (acide gras tri-iodé). Le Lipiodol est fabriqué à partir d'un mélange (origine : huile d'oeillette) de 30 % d'acide oléique (transformé en acide gras mono-iodé), 60 % d'acide linoléique (acide gras di-iodé), 4% d'acide -linolénique (acide gras tri-iodé).
L' étude a été réalisée dans deux villages d'une zone de goitre endémique du Tchad. Dans le village de MBALKABRA , une dose de 2 ml de Brassiodol
(752 mg d'iode) a été administrée par voie orale à 40 adultes (20 hommes et 20 femmes). Comparativement dans le village de BESSEY , une dose de
1 ,5 ml de Lipiodol (731 mg d'iode) a été administrée par voie orale à 40 adultes (20 hommes et 20 femmes). L'iodurie des sujets a été mesurée les 2 jours précédant l'administration de l'huile iodée (J-2 et J-1 ). Les 5 jours suivants cette administration (Ji à J5), puis au bout d'un mois (J30), de 3 mois (J90), de 6 mois (J180) et d'un an (J360). En effet, la mesure quotidienne de l'excrétion urinaire constitue le moyen le plus fiable d'estimer les apports en iode.
Les niveaux de base de l'iodurie à J-1 et J-2 montrent une carence iodée importante dans les deux villages. Il y a ensuite une excrétion urinaire d'iode très importante à Ji et J2, puis une diminution progressive des valeurs jusqu'à Js pour les 2 groupes. Le pourcentage de Brassiodol représentant du mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés contenant 60 pour cent d'ester d'acide monoiodostéarique, administré par voie orale et éliminé sous forme d'iodures dans les urines est de 17,0 % le premier jour, de 25,3 % pour les deux premiers jours, de 29,9 % pour les trois premiers jours, de 32,9 % pour les cinq premiers jours.
Le pourcentage de Lipiodol représentant du mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés contenant 30 pour cent d'ester d'acide monoiodostéarique, administré par voie orale et éliminé dans les urines est de 21 ,9 % le premier jour, de 33,9 % pour les deux premiers jours, de 39,9 % pour les trois premiers jours, de 43,9 % pour les cinq premiers jours.
La proposition de l'OMS de prévoir une administration de 100 mg d'iode peut être envisagée pour des mélanges d'esters éthyliques d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'ester d'acide monoiodostéarique avec de nombreux avantages^Ces résultats révèlent une meilleur fixation d'iode organifié dans le cas du Brassiodol par rapport au Lipiodol. Par ailleurs, les niveaux d'iodurie pour le groupe traité par le Lipiodol indiquent un retour à une légère carence iodée à J90, alors que les sujets traités par le Brassiodol sont toujours iodo-suffisants à J18O, la valeur limite entre la normale et le déficit en iode étant 100 μg/L ou 0,79 μg/L
L'activité de Brassiodol est de plusieurs semaines alors que celle d'un comprimé de IK est seulement de deux jours.
La production industrielle se fait à partir d'une matière première bien définie en composition en acides gras et permet l'obtention d'un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile de colza avec un rendement quasi quantitatif par l'emploi d'un réactif silylé ne donnant aucun produit résiduel. Cette méthodologie originale a fait l'objet du brevet applicable à tous les acides gras de différentes huiles végétales et huiles végétales éventuellement enrichies en acide oléique ( Jung L., Ingenbleek Y., Esters d'acides gras iodés, acides gras iodés et leurs dérives, obtenus par iodhydrination faisant intervenir des dérives alkylsilylés avec des iodures alcalins et leurs activités pharmacologiques. Brevet d'invention INPI Paris, N° d'enregistrement national: 95 08582 (1 1.07.1995) avec extension à de nombreux autres pays). Production et qualité du Brassiodol : le Brassiodol a été développé selon les spécifications de qualitologie recommandées pour l'élaboration d'un médicament : production industrielle validée, contrôle de qualité des matières premières mises en jeu et du principe actif selon des procédures établies, pureté assurée.
La stabilité du Brassiodol substance pure, pour une période de 5 ans à + 25 °C ± 2 °C et 60 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative, de 12 mois à 30 °C ± 2 °C et 65 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative et de 6 mois à 40 °C ± 2 °C et 75 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative a été démontrée, le produit étant présenté en flacon de verre brun, rempli et fermé. Lors de son emploi en Afrique, le Brassiodol substance pure, contenu dans un flacon en verre brun, a été soumis à de fortes chaleurs durant quelques semaines lors du transport; l'analyse des échantillons, non employés au cours du programme, a montré l'absence de produits de dégradation (absence d'iodures libres);
cependant une coloration brune du liquide est apparue.
Le stabilité du Brassiodol sous forme de capsule molle ne contenant que de l'huile iodée, pour une période de 5 ans à + 25 °C ± 2 °C et 60 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative, de 12 mois à 30 °C ± 2 °C et 65 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative et de 6 mois à 40 °C ± 2 °C et 75 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative a été démontrée.
Le stabilité du Brassiodol sous forme de capsule molle ne contenant que de l'huile iodée, pour une période de 10 ans à + 25 °C ± 2 °C et 60 pour cent ± 5 pour cent d'humidité relative a été démontrée. L'huile iodée sortant de la capsule molle présente une coloration jaune claire; les autres paramètres (iodures libres, pourcentage total en iode, chromatogramme de chromatographie liquide des différents esters éthyliques d'acides gras iodés) sont identiques à ceux obtenus au temps 0 lors de la fabrication. Par contre le Brassiodol extrait des capsules molles, de couleur jaune clair puis conservé dans des flacons en verre blanc brunit assez rapidement et devient brun foncé sans présenter de dégradations trop importantes. La conservation sous forme de capsule molle en gélatine peut être considérée comme bonne durant 10 ans. Selon les normes ICH un recontrôle après 5 ans de fabrication doit être réalisé avant administration.. Le concept du traitement du goitre sous forme d'une administration de 2 ml de Brassiodol, substance pure, non présenté sous forme de capsules molles, et fraîchement préparée, dosée à 752 mg d'iode comparativement à une administration de 1 ,5 ml de Lipiodol, substance pure, dosée à 731 mg d'iode a été publié (Ingenbleek Y, Jung L. Férard G, Bordet F., Goncalves A.M., Dechoux L., lodised rapeseed oil for eradication of severe endémie goitre.
Lancet 1997; 350; 1542-1545)..
Intérêt du Brassiodol : apport d'iode facilité, à libération prolongée chez l'homme en état de besoin et/ou de manque. L'état de carence peut être sévère
(plusieurs dizaines de millions d'hommes) ; plusieurs milliards d'hommes souffrent d'une déficience en iode. Nouveau concept : lorsque la thyroïde est en étant de manque, le danger lors d'une contamination radioactive est encore accru. II serait souhaitable, dans un premier temps, d'amener le maximum de population à une concentration physiologique en iode thyroïdien , puis en cas d'accident nucléaire de supplémenter la thyroïde en iode.
L'emploi du LIPIOCIS® comme médicament permet également de préciser certains paramètres de biodisponibilité des esters éthyliques d'acides gras iodés. Des esters éthyliques des acides gras iodés 131 |, de l'huile d'oeillette préparés à partir du LIPIODOL) par marquage ont été utilisés sous le nom de
LIPIOCIS® (CIS bio international, 91192 G if-sur- Yvette Cedex) dans le traitement de l'hépatocarcinome avec des posologies moyennes sous forme d'une injection lente et directe dans le cathéter : injection intra artérielle hépatique de 2 ml. Des inforr^tions sur la biodisponibilité du LIPIOCIS® figurent dans les données de la publication de X. WERENNE ( WERENNE X. « Comment je traite un hépatocarcinome : apport de la curithérapie interstitielle utilisant le
Lipiodol couplé à l'iode 131 , Rev. Med. Liège, 2007, 62, p. 603-606). La distribution se fait essentiellement au niveau du foie (75 à 90 % de l'activité) et des poumons (10 à 25 %). Il n'existe théoriquement pas de fixation
thyroïdienne. La concentration en LIPIOCIS® est de 2,3 à 12 fois supérieur dans les cellules tumorales par rapport à celle observée dans les cellules hépatiques non tumorales.. Les temps de demi-vie sont ainsi de 5,5 jours dans le foie normal et de 3,5 jours dans le foie non tumoral. L 'élimination du produit est essentiellement urinaire (30 à 50 % de la radioactivité est éliminée en une semaine avec un taux d'excrétion stable), (http://sante-az.aufeminin.eom/w/sante/ m5586766/medicament).
Après injection intra-artérielle hépatique.LIPIOCIS® se distribue essentiellement dans le foie et les poumons. Il n'y a pas de fixation médullaire. Durant les 24 premières heures, 75 à 90 % de l'activité administrée est localisée dans le foie et 10 à 25 % dans les poumons. Dans le foie, l'activité tumorale est très intense avec des rapports de fixation de la 24ème heure, foie tumoral/foie non tumoral, compris entre 2,3 et 12.
La fixation intra-tumorale se fait au premier passage. Il n'a pas été décelé de recirculation. On peut cependant constater une augmentation de l'activité pulmonaire dans les 2 jours suivant l'injection, puis une décroissance de cette activité avec une demi-vie de 4 à 5 jours, ce qui pourrait correspondre à un relargage de LIPIOCIS® fixé dans le foie tumoral.
La demi-vie effective est d'environ 5,5 jours dans le foie tumoral et d'environ 3,5 jours dans le foie non tumoral. L'élimination est essentiellement urinaire, 30 à 50 % de l'activité administrée est éliminée en une semaine avec un taux d'excrétion relativement stable ; l'élimination fécale est très faible (3% en 5 jours). La radioactivité mesurée dans les prélèvements sanguins est toujours minime. (Esters éthyliques des acides gras d'huile d'oeillette marqués à l'iode 131 http://www.doctissimo.fr/medicament-LIPIOCIS.htm)
L'utilisation d'un mélange d'esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou d'un mélange d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'acide monoiodostéarique et leurs dérivés lors d'un accident nucléaire précédé d'un premier apport d'esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'acide monoiodostéarique et leurs dérivés, aux populations des régions où il existe une carence relative en iode alimentaire, permet un complément de couverture préventive de la glande thyroïde.
En conclusion il ne s'agit pas d'un traitement thérapeutique avec une posologie mais une protection, selon les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé et de la Pharmacie centrale des armées, par apport d'iode, contre l'un des effets d'accident nucléaire comprenant une atteinte de la glande thyroïde. Le Brassiodol contient 60 pour cent d'ester éthylique 'd* acide monoiodostéarique, acide stéarique, acide gras physiologique, servant de support à l'iode organifié. Cet ester éthylique d' acide monoiodostéarique est séquestré par différents tissus humains, principalement les lipides et progressivement métabolisé en libérant les iodures qui par la suite sont ôrganifiés par la thyroïde. Pour les médicaments on a la notion de pro-drug; le Brassiodol peut être défini comme pro-protecteur, inactif vis-à-vis de la thyroïde, devenant actif que par transformation métabolique.

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un mélange d'esters d'acides gras iodéâ contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou mélange d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'acide monoiodostéarique et leurs dérivés, de pureté pharmaceutique, totalement iodés, ne présentant plus de doubles liaisons, stables, pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, de qualité de médicament, soit à l'état pur par exemple sous une forme galénique du type capsule molle, de gélule, soit en combinaison avec des excipients sous une forme galénique du type capsule molle, de gélule pour l'administration orale, utile lors d'un accident nucléaire, permettant un apport prolongé d'une dose supplémentaire d'iode à la glande thyroïde.
2. Utilisation selon la revendication 1 d'un mélange d'esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique ou d'un mélange d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'acide monoiodostéarique et leurs dérivés lors d'un accident nucléaire, aux popu!lations des régions où il existe une carence relative en iode alimentaire, permettant un complément de couverture préventive de la glande thyroïde.
3. Esters d'acides gras iodés tels que définis par les revendications 1 et 2, provenant d'huiles végétales, tel du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisins, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germes de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animales éventuellement enrichies au départ en acide oléique ou dérivés lorsque ces huiles n'ont pas la concentration exigée de 50 pour cent en acide oléique.
4. Acides gras iodés tels que définis par les revendications 1 et 2, provenant d'huiles végétales, tel du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisins, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germes de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animales, éventuellement enrichies au départ en acide oléique ou dérivés lorsque ces huiles n'ont pas la concentration exigée de 50 pour cent en acide oléique.
5. Esters d'acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodostéarique, tels que définis par les revendications 1 et 2, sont des esters éthyliques d'acides gras provenant de l'huile de colza contenant au départ 60 pour cent d'acide oléique. .
.
6. Capsule molle ou gélule pour l'administration orale, contenant 351 mg d'un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à 60 pour cent d'ester éthylique d'acide monoiodostéarique, pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, utile lors d'un accident nucléaire, correspondant à la concentration de 100 mg de ^Ά, pour l'enfant de plus de 12 ans et l'adulte.
7. Capsule molle ou gélule pour l'administration orale, contenant 175 mg d'un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à 60 pour cent d'ester éthylique d'acide monoiodostéarique, provenant de l'huile de colza, pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, utile lors d'un accident nucléaire, correspondant à la concentration de 50 mg de w\, pour l'enfant de 36 mois à 12 ans.
8. Capsule molle ou gélule pour l'administration orale, contenant 88 mg d'un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à 60 pour cent d'ester éthylique d'acide monoiodostéarique, provenant de l'huile de colza, pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, utile lors d'un accident nucléaire, correspondant à la concentration de 25 mg de ^Ά, pour le nourrisson de 1 à 36 mois
9. Capsule molle ou gélule pour l'administration orale contenant 351 mg d'un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à 60 pour cent d'ester éthylique d'acide monoiodostéarique pour la préparation d'un produit protecteur de l'organisme, utile aux populations des régions où il existe une carence relative en iode alimentaire, permettant un complément de couverture préventive de la glande thyroïde durant 6 mois.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2736549B1 (fr) * 1995-07-11 1997-10-10 Louis Jung Esters d'acides gras iodes, acides gras iodes et leurs derives, obtenus par iodohydrination faisant intervenir des derives alkylsilyles avec des iodures alcalins et leurs activites pharmacologiques

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J. WOLFF: "Physiology and Pharmacology of Iodized Oil in Goiter Prophylaxis", MEDICINE, vol. 80, no. 1, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 20 - 36, XP055407131, Retrieved from the Internet <URL:http://pdfs.journals.lww.com/md-journal/2001/01000/Physiology_and_Pharmacology_of_Iodized_Oil_in.3.pdf?token=method|ExpireAbsolute;source|Journals;ttl|1505475731991;payload|mY8D3u1TCCsNvP5E421JYK6N6XICDamxByyYpaNzk7FKjTaa1Yz22MivkHZqjGP4kdS2v0J76WGAnHACH69s21Csk0OpQi3YbjEMdSoz2UhVybFqQxA7lKwSUlA502z> [retrieved on 20170915] *
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