EP2646008A1 - Transdermales therapeutisches system (tts) enthaltend rotigotin - Google Patents

Transdermales therapeutisches system (tts) enthaltend rotigotin

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Publication number
EP2646008A1
EP2646008A1 EP11790776.6A EP11790776A EP2646008A1 EP 2646008 A1 EP2646008 A1 EP 2646008A1 EP 11790776 A EP11790776 A EP 11790776A EP 2646008 A1 EP2646008 A1 EP 2646008A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
rotigotine
tts
tts according
active ingredient
matrix layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11790776.6A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Drescher
Christian Janssen
Ulrich Becker
Armin Breitenbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Priority to EP11790776.6A priority Critical patent/EP2646008A1/de
Publication of EP2646008A1 publication Critical patent/EP2646008A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • TTS Transdermal Therapeutic System
  • the present invention relates to a rotigotine-containing patch for the transdermal delivery of the pharmaceutical active substance rotigotine, comprising a carrier layer (1), a matrix layer containing the active substance (2), a removable before application to the skin, peelable protective film ( 4), characterized in that between the matrix layer (2) and the peelable protective film (4) an additional intermediate layer (3) is applied over the entire area.
  • Rotigotine (-) - 5,6,7,8-Tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol] is a pharmaceutically active substance useful in the treatment of among others Crohn's
  • Parkinson is used.
  • Drug is a transdermal therapeutic system (TTS).
  • TTS transdermal therapeutic system
  • Neupro from UCB contains the active substance embedded in a polymer matrix, in an amount above the saturation concentration.
  • Supersaturated active substance / polymer systems are known to be metastable, ie under unfavorable conditions, the active substance may crystallize: For example, a recall campaign for NEUPRO had to be started because active ingredients crystallized out of the plasmas (see FIG Crystallized drug can cause a variety of problems: For example, less active ingredient is
  • Crystallized active ingredient may also adversely affect the adhesive properties (adhesion or cohesion) of the adhesive matrix. Even today a cold chain is required for transport and storage of NEUPRO® and it is recommended to keep NEUPRO in the refrigerator.
  • self-adhesive polymers often contain free functional groups, such as hydroxyl (OH) or carboxyl (COOH) groups, which interact with the active ingredient and can thereby adversely affect its crystallization and release behavior.
  • free functional groups such as hydroxyl (OH) or carboxyl (COOH) groups
  • the object is to provide a rotigotine TTS, which allows the independent optimization of the adhesive properties and the release behavior.
  • This object has been achieved by providing a drug containing the active ingredient rotigotine transdermal therapeutic system (TTS) with a drug-impermeable carrier layer (1), containing the active ingredient
  • Matrix layer (2) and a peelable protective film (4) to be removed before application to the skin, characterized in that between the
  • the adhesive properties of the TTS are determined by suitable choice of the intermediate layer (3). Due to the inventive structure of the TTS so the release properties for the drug and the
  • Adhesive properties of the patch are modulated independently.
  • Non-self-adhesive polymers in the context of this invention are those whose
  • Adhesive strength is insufficient, so that a TTS invention over the entire Administration period on the human skin -without further aids-adheres.
  • non-self-adhesive polymers are polymers with longer aliphatic chains and / or those without functional groups.
  • Functional groups such as carboxyl groups, which are usually responsible for the adhesive properties of a polymer, may interact in an undesirable manner with basic drugs such as rotigotine, e.g. through salt formation.
  • polymers without these functional groups may have preferred dissolution and release properties for the active ingredient.
  • a preferred embodiment of the invention therefore relates to a TTS with an active substance-impermeable support layer (1), a matrix layer containing the active substance (2), to be removed before application to the skin,
  • the matrix layer (2) consists of a non-self-adhesive polymer.
  • Another advantage of the invention is that for the intermediate layer (3), such polymers are used, due to a very low
  • Solubility for rotigotine as a material for the stock (2) are not readily considered.
  • FIG. 2 shows the schematic structure of a TTS of a self-adhesive matrix layer containing
  • Fig. 3 shows the schematic structure of a TTS with non-adhesive matrix layer containing An active substance-impermeable support layer (1)
  • a second intermediate layer (5) which is applied in a covering manner between the matrix layer (2) and the carrier layer (1)
  • Intermediate layer (3) also has the additional advantage of avoiding direct contact of the reservoir with the cut edges of the peelable protective film (4) to be removed before applying to the skin, which obviously led to crystal formation in the marketed product Neupro® (see FIG. 1 ).
  • the active substance-impermeable support layer (1) of the plaster according to the invention is impermeable to the active ingredient and the compounds contained in the active substance-containing layer and inert, i. E. there is also no migration into the carrier layer.
  • the active substance-impermeable carrier layer can be permeable to air and water, but is preferably occlusive. On the one hand, it has to have a certain rigidity so that it sufficiently stabilizes the active substance-containing matrix layer (2) so that the TTS can be handled, but on the other hand it must also have a certain sufficient flexibility so that even larger TTS patches can still adapt to the skin to ensure sufficient comfort.
  • the active substance impermeable carrier layer (1) consists of polymers such as polyesters (for example PET), polyolefins (for example PE), polycarbonates, polyethylene oxides, polyurethanes, polystyrenes, polyamides, polyvinyl acetates and polyvinyl chlorides. Preference is given to an aluminum-vapor-deposited PE / PET carrier layer (for example Scotchpak 1 109, 3M).
  • film-forming polymers such as e.g. Polyacrylates, ethylene / ethyl acrylate
  • Poliisobutylene (PIB) Poliisobutylene
  • polysiloxanes Preference is given to acrylate Copolymers, for example those of the Eudragit® type.
  • the rotigotine is preferably used in the form of the free rotigotine base.
  • the active ingredient-containing matrix layer (2) may contain excipients such as antioxidants, plasticizers, permeation promoters, solubilizers, crosslinkers, emulsifiers, preservatives and / or thickeners in addition to the pharmaceutical active ingredient rotigotine.
  • the active ingredient may be dissolved in the matrix layer (2) and / or dispersed. Preferably, the active ingredient is completely in dissolved form.
  • the solubility of the matrix layer (2) for the active ingredient rotigotine is between 4 and 30 wt .-%, preferably between 6 and 20 wt .-%, even more preferably between 8 and 15 wt .-%.
  • the active ingredient content of rotigotine in the matrix layer (2) is 4 to 30 wt .-%, preferably 6 to 20 wt .-%, more preferably 8 to 15 wt .-%, based on the total weight of the matrix layer ,
  • intermediate layer (3) are polymers based on
  • Silicones polyacrylates, polyvinyl ethers, polyisobutylenes (PIB), styrene-isoprene or butadiene-styrene copolymers, polyolefins, polyvinyl acetates, polyamides and / or ethylene-vinyl acetate copolymers.
  • PIB polyisobutylenes
  • styrene-isoprene or butadiene-styrene copolymers polyolefins
  • polyvinyl acetates polyamides and / or ethylene-vinyl acetate copolymers.
  • the intermediate layer (3) is preferably self-adhesive and preferably consists of a pressure-sensitive polymer adhesive ("pressure sensitive adhesive"), preferably of an amine-resistant silicone adhesive such as BIO-PSA Q7-4301 or BIO-PSA Q7-4201 (Dow Corning) ,
  • the intermediate layer (3) may optionally include adjuvants such as
  • Plasticizers for molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding, molding aids, and the like.
  • the thickness of the intermediate layer (3) is between 4 and 25 pm, preferably between 8 and 20 pm and particularly preferably between 10 and 15 pm.
  • the intermediate layer can optionally also serve simultaneously as a control membrane for the active substance flow.
  • the permeation of the active ingredient is reduced by not more than 20%, preferably not more than 10%.
  • the intermediate layer should, in addition to its primary function, namely the
  • the solubility of the intermediate layer for the active ingredient is therefore preferably only 5% to 15% of the solubility of the matrix layer, preferably 5% to 10%.
  • the ratio of the thickness of the matrix layer to the thickness of the intermediate layer is between 20: 1 and 3: 1, preferably between 10: 1 and 5: 1.
  • the peelable protective film (4) to be removed before application to the skin consists of polyethylene, polypropylene, polyesters (PET), polysiloxanes,
  • Paper fibers and is preferably silicone, fluorosilicone or fluorocarbon polymer coated. Preferred is fluoropolymer-coated PET liner
  • the same materials as for the first intermediate layer (3) are suitable for the second intermediate layer (5).
  • both are made of the same material.
  • the TTS preferably has a structure as shown in Fig. 1 or Fig. 2.
  • the TTS may additionally have an adhesive film ("overtape") with which the TTS is fixed on the skin.
  • the TTS has a size of 5 to 100 cm 2 , preferably 10 to 50 cm 2 .
  • the basis weight of the TTS (without the peelable protective film) is 20 to 150 g / cm 2 , preferably 30 to 100 g / cm 2 , particularly preferably 40 to 70 g / cm 2 .
  • the TTS has a bond strength of between 5 N / 25 mm 2 and 100 N / 25 mm 2 , preferably between 10 N / 25 mm 2 and 50 N / 25 mm 2 .
  • the determination of the bond strength is carried out by means of known standard methods (eg ASTM D 1000-99).
  • the patch according to the invention is suitable for transdermal
  • rotigotine over 12 hours to 3 days, that is, the wearing period of a patch extends over this period.
  • Preferred is a carrying period of 24h to 48h.
  • Preferred release rates are in the range of 0.05 g / h to 1 g / h, preferably 0.1 to 0.5 pg / h, for a substantial portion of the administration period.
  • the TTS calls in a preferred embodiment, an average maximum Plasma concentration (c max ) of rotigotine from 0.1 to 150 ng / mL, preferably 0.5 to 100 ng / mL, forth.
  • c max average maximum Plasma concentration
  • the TTS after repeated single applications, the TTS generates an AUC of 4.0 to 30 ng * h / ml_,
  • the preparation of the patch according to the invention is carried out according to known production methods.
  • the production of rotigotine TTS in the context of this invention comprises, for example, the following steps:
  • the carrier film (1) is first coated with a suitable polymer solution before the application of the matrix layer (process step c) and then dried.
  • One aspect of the present invention relates to a transdermal
  • TTS therapeutic system
  • active ingredient rotigotine in the form of the free base, comprising a drug-impermeable carrier layer (1), a matrix layer containing the active substance (2), a peelable, polymer-coated protective film (4) to be removed before application to the skin a surface-mounted between the matrix layer (2) and the peelable protective film (4)
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the matrix layer (2) consists of a pressure-sensitive polymer adhesive in which the active ingredient is completely dissolved.
  • An embodiment of this aspect of the invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) containing the active ingredient rotigotine in the form of the free base, comprising a drug-impermeable carrier layer (1), a matrix layer containing the active substance (2), one before application to the Skin removable, peelable, polymer coated protective film (4) and a between the matrix layer (2) and the peelable protective film (4) surface-mounted intermediate layer (3), characterized in that the matrix layer (2) consists of a pressure-sensitive polyacrylate adhesive and between 8 and 15 wt .-% completely dissolved active ingredient.
  • Basis weight of the TTS between 30 g / cm and 100 g / cm and the ratio of the thickness of the matrix layer (2) to the thickness of the intermediate layer (3) is between 10: 1 and 5: 1.
  • the transdermal therapeutic system is characterized in that between the matrix layer (2) and the carrier layer (1), a second intermediate layer (5) is applied across the surface.
  • rotigotine can also be used as ionic liquid for the preparation of the TTS according to the invention.
  • ionic liquid refers to salts (i.e.
  • compositions comprising organic cations and organic anions) having a melting point below 40 ° C, preferably below 32 ° C.
  • Such an ionic liquid comprises at least one rotigotine cation and at least one type of counterion obtainable from an organic compound, or at least one rotigotine anion and at least one kind of counterion obtainable from an organic compound.
  • rotigotine as a cation or as an anion with organic compounds can form ionic liquids which can be readily prepared with a variety of pharmaceutically acceptable organic compounds.
  • These ionic rotigotine fluids exhibit high thermal stability and, in particular, do not cause any problems due to crystallization, such as exist for the free base and the other salts known in the art.
  • they have the advantage that there are no problems associated with the existence of polymorphic forms of the crystalline compound. Agents that exist in several polymorphic forms are often unstable when stored in the form of pharmaceutical preparations. Since changes in the crystal form can have far-reaching effects on the physicochemical parameters of a substance, it is advantageous to be able to circumvent the solid state.
  • the ionic liquids are composed of at least one rotigotine cation and at least one kind of anion, or alternatively of at least one rotigotine anion and at least one kind of cation. It will be understood by those skilled in the art that the disclosed ionic liquids may contain a rotigotine cation with more than one type of anion (eg, 2, 3, or more different types of anions). However, an anion is preferred. It will also be understood by those skilled in the art that the disclosed ionic liquids may contain a rotigotine anion having more than one type of cation (e.g., 2, 3, or more different types of cations). However, a cation is preferred.
  • the ions are preferably pharmaceutically acceptable.
  • the stoichiometry of the rotigotine ion to the counterion in the ionic liquid is between 1: 3 and 1: 1, preferably 1: 2 or 1: 1, and most preferably close to 1: 1.
  • the ionic liquid comprises a rotigotine cation and at least 50% anions of an organic acid.
  • compositions comprising rotigotine salts having various anions of organic and inorganic acids, such as HCl, of the invention are also included when at least 50% of the anions are from one
  • the organic compound from which the counterion is derived has a lipophilic character which is characterized by a value of
  • Distribution coefficient log P of more than 0 is defined. It is preferred that said lipophilic compound has a log P of> 1, more preferably of more than 2, more preferably more than 3, and most preferably more than 4.
  • the counterion as the organic compound has the following properties:
  • the invention relates to the
  • compositions comprising a rotigotine salt in the transdermal therapeutic systems (TTS) according to the invention, wherein at least 1%, preferably at least 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% or even 50% of the Salt is an ionic liquid.
  • a composition may also include rotigotine salts, such as solid salts, having various anions other than ionic liquids.
  • the ionic liquid content of rotigotine is therefore at least 1%, preferably at least 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% or even 50% of the total content of rotigotine salt in this composition.
  • a liquid of rotigotine a rotigotine anion and a cationic counterion selected from the group of cations defined below.
  • Quaternary Ammonium Compounds Specific examples of cations which may be present in the ionic liquid are compounds containing a nitrogen atom. Nitrogen atoms can exist as positively charged quaternary ammonium species or be transformed into such, for example by alkylation or protonation of the nitrogen atom. Accordingly, compounds that are a quaternary
  • Contain nitrogen atom typically cations.
  • Any compound containing a quaternary nitrogen atom or a nitrogen atom that can be transformed into a quaternary nitrogen atom may be a cation of the invention for the disclosed ionic liquids.
  • the ionic liquid comprises a rotigotine anion and at least one quaternary amine of the formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 may each independently be H, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl or alkenyl, optionally substituted C 6 -C 10 cycloalkyl, optionally substituted C 6 -C 12 aryl, optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl, or wherein R 1 and R 2 taken together represent an optionally substituted C 4 -C 10 alkylene group and thereby form a 5-membered heterocyclic ring with the nitrogen atom of the formula (I), and wherein the term "optionally substituted” means that the group in question with a or more radicals, preferably between 0 and 6 radicals, selected from OH, SH, SR 5 , Cl, Br, F, I, NH 2 , CN, NO 2 , COOR 5 CHO, COR 5 and OR 5 , wherein R 5 is a C1-C10 alkyl or
  • Cycloalkyl group is substituted or unsubstituted.
  • R 1 is a C 1 -C 5 alkyl or alkenyl radical. Tetraalkyl ammonium
  • the cationic counterion is a tetraalkylammonium cation.
  • a tetraalkylammonium cation may be a long chain alkyl group (eg, having a length of 10 or more
  • Carbon atoms and three short chain alkyl groups (eg, having a length of less than 10 carbon atoms).
  • the ionic liquids may also contain an aliphatic benzylalkyl ammonium cation.
  • An aliphatic benzylalkylammonium cation is a cation comprising an aliphatic group bonded to the nitrogen atom of a benzylalkylamine.
  • the aliphatic group may be as described herein.
  • the benzylalkylamine group may be a benzylamine, wherein the amine is attached to an alkyl or cycloalkyl group as described herein.
  • One or more types of aliphatic benzylalkylammonium cations may be used in the ionic liquids are used.
  • the aliphatic benzylalkylammonium cation is represented by the formula given below:
  • R 10 represents an aliphatic group as described above, and R 11 and R 12 independently represent alkyl or cycloalkyl groups as described herein.
  • one or more of the "R" substituents may be a long chain alkyl group (ie, having 10 or more
  • one or more of the "R" substituents may be a short chain alkyl group (ie, having fewer than 10 carbon atoms). In other embodiments, one of the "R” substituents may be one long chain alkyl group and the other two “R” substituents be short chain alkyl groups.
  • Benzylalkylammonium cation have each of the alkyl groups described herein bonded to each benzylalkylamine group described herein.
  • R 10 in the formula of the aliphatic benzylalkylammonium cation may be an aliphatic group of from 10 to 40 carbon atoms, e.g. A decyl-docecyl (lauryl), tetradecyl (myristyl), hexadecyl (palmityl or cetyl),
  • R 11 and R 12 may each independently be a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl group.
  • the aliphatic benzylalkylammonium cation may include, but is not limited to, alkyldimethylbenzylammonium cations.
  • alkyldimethylbenzylammonium cations include cetyldimethylbenzylammonium,
  • the aliphatic benzylalkylammonium cation may include, but is not limited to, alkylethylmethylbenzylammonium cations.
  • alkylethylmethylbenzylammonium cations include cetylethylmethylbenzylammonium,
  • dialiphatic dialkylammonium cation is a compound comprising two aliphatic groups and two alkyl groups bonded to the nitrogen atom.
  • the aliphatic groups may be identical or different and may include any aliphatic group as described above.
  • the alkyl groups may be identical or different and may include any alkyl group as described above.
  • the dialkyl dialkyl ammonium cations disclosed the two aliphatic groups may contain ten or more carbon atoms and the two alkyl groups may contain less than ten carbon atoms.
  • the two aliphatic groups may contain less than ten carbon atoms and the two alkyl groups may contain ten or more carbon atoms.
  • One or more types of dialkyl dialkylammonium cations can be used in the ionic liquids.
  • the dialiphatic dialkylammonium cation may be didodecyldimethylammonium, ditetradecyldimethylammonium, dihexadecyldimethylammonium, and the like, including combinations thereof.
  • choline esters e.g., acetylcholine
  • Choline esters can pass through
  • choline esters are bethanechol, carbachol, citocolin,
  • choline can be used as a counterion.
  • preferred cations are (2-hydroxyethyl) - dimethylundecyl-oxymethyl-ammonium, (2-acetoxyethyl) -heptyloxymethyldimethyl-ammonium, (2-acetoxyethyl) -dodecyloxymethyldimethyl-ammonium and mepenzolate.
  • the cationic counterions are derived from an arylamine, which is preferably ethyleneamine or piperazine.
  • the cationic counterions are derived from an alkylamine containing hydroxy groups, which is preferably diethanolamine, triethanolamine, tromethamine or N-methylglucamine.
  • ionic liquids based on amine bases of high lipophilicity such as benzathine, 4-phenylcyclohexylamine, benethamine and hydrabamine, are used.
  • an organic acid is used for the preparation of the ionic liquid.
  • This organic acid preferably has the formula R-COOH, where R is a saturated or monounsaturated, branched or unbranched C 3 -C 16 -hydrocarbon radical.
  • This hydrocarbon radical has 3 to 16, more preferably 5 to 16
  • R preferably represents a saturated, monounsaturated or polyunsaturated, unbranched C 3 -C 16 -hydrocarbon radical, more preferably a C 5 -C 6 -hydrocarbon radical.
  • Examples of preferred acids of the formula R-COOH are propionic, butyric, pentanoic, hexanoic, heptanoic, octanoic, nonanoic, decanoic, undecanoic, lauric, tridecanoic, myristic,
  • Pentadecanoic acid and palmitic acid.
  • Octanoic acid is particularly preferred.
  • the organic acid has the formula R'- COOH, where R 'represents a polyunsaturated, branched or unbranched C 1-8-C22 hydrocarbon radical.
  • Examples of preferred acids of the formula R'-COOH are linoleic acid, alpha-linoleic acid, arachidonic acid, eicosapentic acid and docosahexenoic acid. Linoleic acid is particularly preferred. Other suitable anions may be long chain
  • Alkyl sulfonic acids for example, lauryl sulfonic acid
  • saccharin for example, saccharin or acesulfame
  • the anionic counterion is derived from a lipophilic monovalent acid.
  • the anionic counterion of a lipophilic monovalent acid represents at least 50% of the anions within the ionic liquid.
  • the lipophilic monovalent acid is preferably octanoic acid.
  • Solvent with optional heating may therefore serve to produce ionic liquids.
  • the ionic liquid of rotigotine and an organic acid as the The anion-forming reagent can be prepared by mixing rotigotine and acid and recovering the ionic liquid.
  • the mixing step is carried out in the absence of any solvent. This has the advantage that it is not necessary to remove the solvent after the formation of the ionic liquid, and also the process
  • Another advantage of the absence of solvent is that the resulting ionic liquid contains no solvent residues.
  • rotigotine and organic acid may also be mixed in the presence of one or more solvents.
  • solvents either the
  • Solvents are suspended or dissolved before the mixing step takes place.
  • the rotigotine can be dissolved in a solvent, and the acid can then be added to this solution.
  • Suitable solvents are, for example, water, alcohols, ethers, ketones, chlorinated
  • Solvents and mixtures thereof.
  • Preferred solvents are the ethers and the ketones.
  • the ionic liquid of rotigotine and an amine as the cation-forming reagent can be prepared by mixing rotigotine or a suitable acid addition salt of rotigotine and the corresponding amine and optionally an additional base in the presence of one or more solvents.
  • the rotigotine, the amine and / or the additional base may be suspended or dissolved in the same or different solvents before the mixing step.
  • rotigotine may be dissolved in the solvent and the amine and optional additional base subsequently added to this solution.
  • Suitable solvents include, for example, water, alcohols, ethers, ketones, chlorinated solvents, and mixtures thereof. Preferred solvents are alcohols.
  • additional base is a strong base, such as hydroxides or hydrides.
  • Preferred optional additional bases are sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Example 1 Ionic liquid containing a rotigotine cation and an octanoate anion
  • Example 1 a 1 equivalent of octanoic acid is added to a solution of rotigotine (1 equivalent) in diisopropyl ether (5 times the volume) under nitrogen. After stirring (1 h), the solvent is removed in vacuo at 30 ° C. Drying under high vacuum for 2 h gives an oil in quantitative yield.
  • Example 1 b Rotigotine (1 equivalent) is added in a glass ampoule to one equivalent of octanoic acid. The mixture is shaken for 1 h, forming a homogeneous oil.
  • Example 2 Ionic liquid containing a rotigotine anion and a choline cation
  • Example 2a Rotigotine (1 equivalent) is dissolved in a round bottom flask in methanol (5 volumes). Potassium hydroxide (1 equivalent) and choline chloride (1 equivalent) are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 h.
  • Example 2b Rotigotinhydrochlond (1 equivalent) is dissolved in a round bottom flask in methanol (5 volumes). Potassium hydroxide (2 equivalents) and choline chloride (1 equivalent) are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. Acetone (5 volumes) is added and the solution filtered through a fine filter. The filtrate is concentrated in vacuo at room temperature and dried under high vacuum. As the product, an oily residue is obtained in quantitative yield.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein den Wirkstoff Rotigotin enthaltendes Pflaster zur transdermalen Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs Rotigotin, umfassend eine Trägerschicht (1), eine den Wirkstoff enthaltenden Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare Schutzfolie (4), dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) eine zusätzliche Zwischenschicht (3) flächendeckend angebracht ist.

Description

Titel der Erfindung
„Transdermales Therapeutisches System (TTS) enthaltend Rotigotin"
Gebiet der Erfindung
[0001 ] Die vorliegende Erfindung betrifft ein den Wirkstoff Rotigotin enthaltendes Pflaster zur transdermalen Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs Rotigotin, umfassend eine Trägerschicht (1 ), eine den Wirkstoff enthaltenden Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare Schutzfolie (4), dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) eine zusätzliche Zwischenschicht (3) flächendeckend angebracht ist. Beschreibung
[0002] Rotigotin [(-)-5, 6,7, 8-Tetrahydro-6-[propyl [2-(2-thienyl) ethyl] amino]-1 - naphtol] ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, der in der Behandlung von u.a. Morbus
Parkinson eingesetzt wird. Das einzige zur Zeit am Markt befindliche rotigotinhaltige
Arzneimittel ist ein transdermales therapeutisches System (TTS). Neupro von der Firma UCB enthält den Wirkstoff eingebettet in eine Polymermatrix, und zwar in einer Menge oberhalb der Sättigungskonzentration. Damit stellt es ein sog.„übersättigtes" System dar. Übersättigte Wirkstoff/Polymer-Systeme sind bekanntermaßen metastabil, d.h. unter ungünstigen Bedingungen kann Wirkstoff auskristallisieren: So musste durch eine Rückrufaktion für NEUPRO gestartet werden, weil aus den Plastern Wirkstoff auskristallisierte (vgl. Fig. 1 ) . Auskristallisierter Wirkstoff kann eine Vielzahl von Problemen verursachen: Zum Beispiel ist weniger Wirkstoff zur
Absorption durch die Haut verfügbar, wodurch die beabsichtigte Verabreichungsrate nicht mehr gewährleistet werden kann. Auch kann auskristallisierter Wirkstoff die Klebeeigenschaften (Adhäsion bzw. Kohäsion) der Klebematrix negativ beeinflussen. Noch heute ist für Transport und Lagerung für NEUPRO® eine Kühlkette erforderlich und es wird empfohlen, NEUPRO im Kühlschrank aufzubewahren.
[0003] Im Stand der Technik, z.B. WO 99/49852 oder WO 2004/058247 werden für die Herstellung von Rotigotin-Pflastern sog. Matrix-Systeme vorgeschlagen, bei denen der Wirkstoff in eine Matrix aus druckempfindlichem Polymerklebstoff („pressure sensitive adhesive") eingearbeitet wird. Bei der Auswahl der zu
verwendenden Polymer-Haftkleber muss dabei stets ein Komprom iss eingegangen werden, da der Kleber eine ausreichende Löslichkeit für den Wirkstoff und
gleichzeitig zufrieden stellende Klebeeigenschaften aufweisen muss. Noch verkompliziert wird die Entwicklung eines geeigneten TTS dadurch, dass Wirkstoffe in höheren Konzentrationen (Neupro® beispielsweise enthält Rotigotin-Base in einem Anteil von rund 9 Gew. %) die Klebeeigenschaften von Polymer-Matrizes erheblich beeinflussen können - so kann es zu Problemen mit der Adhäsion, der Kohäsion sowie zum Auftreten des Phänomens des„kalten Flusses" kommen.
Selbstklebende Polymere enthalten darüber hinaus oft freie funktionelle Gruppen wie Hydroxyl-(OH-) oder Carboxyl-(COOH-) Gruppen, welche mit dem Wirkstoff wechselwirken und dadurch dessen Kristallisations- sowie Freisetzungsverhalten ungünstig beeinflussen können.
[0004] Ausgehend vom Stand der Technik stellt sich die Aufgabe, ein Rotigotin-TTS bereitzustellen, welches die unabhängige Optimierung der Klebeeigenschaften sowie des Freisetzungsverhaltens ermöglicht.
[0005] Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung eines den Wirkstoff Rotigotin enthaltendes transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit einer wirkstoffundurchlässigen Trägerschicht (1 ), einer den Wirkstoff enthaltenden
Matrixschicht (2), und einer vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4), dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der
Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) eine Zwischenschicht (3) flächendeckend angebracht ist.
[0006] Während die Matrixschicht (2) die Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff bestimmt, werden die Klebeeigenschaften des TTS durch geeignete Wahl der Zwischenschicht (3) determiniert. Durch den erfindungsgemäßen Aufbau des TTS können so die Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff sowie die
Klebeeigenschaften des Pflasters unabhängig voneinander moduliert werden.
[0007] Da bei einem solchen System für die Matrixschicht (2) auch nicht- selbstklebende Polymere verwendet werden können, sind zudem die
Auswahlmöglichkeiten der für den Vorrat verwendbaren Polymere deutlich erhöht. Nicht-selbstklebende Polymere im Sinne dieser Erfindung sind solche, deren
Klebkraft nicht ausreicht, so dass ein erfindungsgemäßes TTS über den gesamten Verabreichungszeitraum an der menschlichen Haut -ohne weitere Hilfsmittel -haften bleibt. Beispiele für nicht-selbstklebende Polymere sind Polymere mit längeren aliphatischen Ketten und/oder solche ohne funktionelle Gruppen.
[0008] Funktionelle Gruppen wie beispielsweise Carboxylgruppen, welche in der Regel für die klebenden Eigenschaften eines Polymers verantwortlich sind, können mit basischen Wirkstoffen wie dem Rotigotin auf ungewünschte Art und Weise interagieren, z.B. durch Salzbildung. Hingegen können Polymere ohne diese funktionelle Gruppen bevorzugte Lösungs- sowie Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff aufweisen.
[0009] Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein TTS mit einer wirkstoffundurchlässigen Trägerschicht (1 ), einer den Wirkstoff enthaltenden Matrixschicht (2), einer vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden,
abziehbaren Schutzfolie (4) und einer zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) flächendeckend angebrachten Zwischenschicht (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) aus einem nicht selbstklebenden Polymer besteht.
[0010] Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist es, dass für die Zwischenschicht (3) auch solche Polymere verwendet werden, die aufgrund einer sehr geringen
Löslichkeit für Rotigotin als Material für den Vorrat (2) nicht ohne Weiteres in Betracht kommen.
[001 1 ] Fig. 2 zeigt den schematischen Aufbau eines TTS einer selbstklebenden Matrixschicht, enthaltend
Eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 )
Eine Rotigotin enthaltende, selbstklebende Matrixschicht (2)
- Eine zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4)
flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (3)
Mindestens eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4)
[0012] Fig. 3 zeigt den schematischen Aufbau eines TTS mit nicht-klebender Matrixschicht, enthaltend Eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 )
Eine Rotigotin enthaltende Matrixschicht, nicht klebend (2)
Eine erste, zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie
(4) flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (3)
- Mindestens eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden,
abziehbaren Schutzfolie (4)
-Eine zweite, zwischen der Matrixschicht (2) und der Trägerschicht (1 ) flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (5)
[0013] Die flächendeckende Abschirmung der Matrixschicht (2) durch die
Zwischenschicht (3) hat zudem den zusätzlichen Vorteil, dass ein direkter Kontakt des Reservoirs mit den Schnittkanten der vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4) vermieden wird, was beim Marktprodukt Neupro® offensichtlich zur Kristallbildung führte (siehe Fig. 1 ).
[0014] Die wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ) des erfindungsgemäßen Pflasters ist für den Wirkstoff sowie die in der wirkstoffhaltigen Schicht enthaltenen Verbindungen undurchlässig und inert, d.h. es findet auch keine Migration in die Trägerschicht statt. Die wirkstoffundurchlässige Trägerschicht kann Luft- und wasserdurchlässig sein, ist allerdings vorzugsweise okklusiv. Sie muss einerseits eine gewisse Steifigkeit aufweisen, damit sie die wirkstoffhaltige Matrixschicht (2) ausreichend stabilisiert, so dass das TTS handhabbar ist, muss andererseits aber auch eine gewisse ausreichende Flexibilität aufweisen, damit sich auch größere TTS Pflaster noch der Haut anpassen können, um einen ausreichenden Tragekomfort zu gewährleisten.
[0015] Die wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ) besteht aus Polymeren wie Polyestern (beispielsweise PET), Polyolefinen (beispielsweise PE), Polycarbonaten, Polyethylenoxiden, Polyurethanen, Polystyrolen, Polyamiden, Polyvinylacetaten sowie Polyvinylchloriden. Bevorzugt ist eine mit Aluminium bedampfte PE/PET- Trägerschicht (beispielsweise Scotchpak 1 109, 3M).
[0016] Als Materialien für die Rotigotin enthaltende Matrixschicht (2) werden filmbildende Polymere verwendet wie z.B. Polyacrylate, Ethylen/Ethylacrylat
Copolymere, Poliisobutylene (PIB), sowie Polysiloxane. Bevorzugt sind Acrylat- Copolymere, beispielsweise solche vom Typ Eudragit®.
[0017] In einer Ausführungsform wird das Rotigotin bevorzugt in Form der freien Rotigotin-Base eingesetzt.
[0018] Die wirkstoffhaltige Matrixschicht (2) kann außer dem pharmazeutischen Wirkstoff Rotigotin noch Hilfsstoffe wie Antioxidantien, Weichmacher, Permeations- förderer, Lösungsvermittler, Vernetzer, Emulgatoren, Konservierungsmittel und/oder Verdickungsmittel enthalten.
[0019] Der Wirkstoff kann in der Matrixschicht (2) gelöst und/oder dispergiert vorliegen. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff komplett in gelöster Form vor.
[0020] Die Löslichkeit der Matrixschicht (2) für den Wirkstoff Rotigotin liegt zwischen 4 und 30 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 6 und 20 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zwischen 8 und 15 Gew.-%.
[0021 ] Der Wirkstoffgehalt an Rotigotin in der Matrixschicht (2) liegt bei 4 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 6 bis 20 Gew.-%, noch weiter bevorzugt bei 8 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht.
[0022] Für die Zwischenschicht (3) eignen sich Polymere auf der Basis von
Silikonen, Polyacrylaten, Polyvinylethern, Polyisobutylenen (PIB), Styrol-lsopren-oder Butadien-Styrol-Copolymeren, Polyolefinen, Polyvinylacetaten, Polyamiden und/oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren.
[0023] Die Zwischenschicht (3) ist vorzugsweise selbstklebend und besteht bevorzugt aus einem druckempfindlichen Polymerklebstoff („pressure sensitive adhesive"), bevorzugt aus einem aminresistenten Silikonkleber wie z.B. BIO-PSA Q7-4301 oder BIO-PSA Q7-4201 (Dow Corning).
[0024] Die Zwischenschicht (3) kann optional zusätzlich Hilfsstoffe wie
Weichmacher, Füllstoffe, Vernetzer, Konservierungsmittel und/oder Lösungsmittel sowie Antioxidantien enthalten.
[0025] Die Dicke der Zwischenschicht (3) beträgt zwischen 4 und 25 pm, bevorzugt zwischen 8 und 20 pm und besonders bevorzugt zwischen 10 und 15 pm.
[0026] Die Zwischenschicht kann optional auch gleichzeitig als Kontrollmembran für den Wirkstofffluss dienen. Dabei wird die Permeation des Wirkstoffes um nicht mehr als 20%, vorzugsweise nicht mehr als 10%, reduziert. [0027] Die Zwischenschicht soll außer ihrer primären Funktion, nämlich die
Regulierung der Klebkraft, möglichst wenig mit dem Wirkstoff interagieren. Die Löslichkeit der Zwischenschicht für den Wirkstoff beträgt deshalb vorzugsweise nur 5% bis 15% der Löslichkeit der Matrixschicht, bevorzugt 5% bis 10%. Das Verhältnis der Dicke der Matrixschicht zu der Dicke der Zwischenschicht beträgt zwischen 20: 1 und 3: 1 , bevorzugt zwischen 10: 1 und 5: 1 .
[0028] Die vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare Schutzfolie (4) besteht aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern (PET), Polysiloxanen,
Polyvinyl-chlorid oder Polyurethan oder gegebenenfalls aus behandelten
Papierfasern und ist bevorzugterweise Silikon-, fluorsilikon-oder fluorcarbon- polymerbeschichtet. Bevorzugt ist fluorpolymerbeschichteter PET-Liner
(Beispielsweise Scotchpak 1022, 3M).
[0029] Für die zweite Zwischenschicht (5) eignen sich prinzipiell die gleichen Materialien wie für die erste Zwischenschicht (3). Vorzugsweise bestehen beide aus dem selben Material.
[0030] Das TTS weist vorzugsweise einen Aufbau auf wie in Fig. 1 oder Fig. 2 dargestellt. Das TTS kann aber zusätzlich eine klebende Folie („Overtape") aufweisen, mit welchem das TTS auf der Haut fixiert wird.
[0031 ] Das TTS hat eine Größe von 5 bis 100 cm2, bevorzugt 10 bis 50 cm2. Das Flächengewicht des TTS (ohne die abziehbare Schutzfolie) beträgt 20 bis 150 g/cm2, bevorzugt 30 bis 100 g/cm2, besonders bevorzugt 40 bis 70 g/cm2.
[0032] In einer bevorzugten Ausführungsform hat das TTS eine Klebkraft von zwischen 5 N/25 mm2 und 100 N/25 mm2, bevorzugt zwischen 10 N/25 mm2 und 50 N/25 mm2. Die Bestimmung der Klebkraft erfolgt mittels bekannter Standardverfahren (z.B. ASTM D 1000-99).
[0033] Das erfindungsgemäße Pflaster eignet sich für die transdermale
Verabreichung von Rotigotin über 12h bis zu 3 Tagen, das heißt der Tragezeitraum eines Pflasters erstreckt sich über diesen Zeitraum. Bevorzugt ist ein Tragezeitraum von 24h bis 48h. Bevorzugte Freisetzungsraten liegen über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums im Bereich von 0,05 g/h bis 1 g/h, bevorzugt 0, 1 bis 0,5 pg/h.
[0034] Das TTS ruft in einer bevorzugten Ausführungsform eine mittlere maximale Plasmakonzentration (cmax) von Rotigotin von 0, 1 bis 150 ng/mL, bevorzugt 0,5 bis 100 ng/mL, hervor. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform erzeugt das TTS nach wiederholten Einzelapplikationen eine AUC von 4,0 bis 30 ng*h/ml_,
insbesondere 5,0 bis 20 ng*h/ml_.
[0035] Die Herstellung des erfindungsgemäßen Pflasters erfolgt nach bekannten Herstellungsverfahren. Die Herstellung von Rotigotin-TTS im Sinne dieser Erfindung umfasst beispielsweise folgende Schritte:
a. Lösen oder Suspendieren von Rotigotin-Base in einem geeigneten
Lösemittel
b. Zugeben der Lösung/Suspension zu einer Polymerlösung unter Rühren c. Beschichten einer geeigneten Trägerfolie (1 ) mit der wirkstoffhaltigen Polymerlösung
d. Trocknung unter Entfernung des Lösemittels, wobei ein erstes Laminat aus Trägerfolie und rotigotin-haltiger Matrixschicht (2) resultiert
e. Beschichten einer geeigneten Schutzfolie (4) mit einer geeigneten
Polymerlösung
f. Trocknen unter Entfernung des Lösemittels, wobei ein zweites Laminat aus Schutzfolie (4) und wirkstofffreier Zwischenschicht (3) resultiert
g. Zusammenfügen der beiden Laminate, so dass die Matrixschicht (2) und die Trennschicht (3) aufeinander zu liegen kommen (siehe Abbildungen) h. Ausstanzen von Pflastern geeigneter Größe aus dem Gesamtlaminat i. Verpacken der einzelnen TTS in geeignete Behältnisse
[0036] Für TTS mit nicht-selbstklebender Matrixschicht wird die Trägerfolie (1 ) vor dem Aufbringen der Matrixschicht (Verfahrensschritt c) zunächst mit einer geeigneten Polymerlösung beschichtet und anschließend getrocknet.
[0037] Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein transdermales
therapeutisches System (TTS) enthaltend den Wirkstoff Rotigotin in Form der freien Base, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ), eine den Wirkstoff enthaltende Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare, polymerbeschichtete Schutzfolie (4) und eine zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) flächendeckend angebrachte
Zwischenschicht (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) aus einem druckempfindlichen Polymerklebstoff besteht, in dem der Wirkstoff komplett gelöst vorliegt. [0038] Eine Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) enthaltend den Wirkstoff Rotigotin in Form der freien Base, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ), eine den Wirkstoff enthaltende Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare, polymerbeschichtete Schutzfolie (4) und eine zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) aus einem druckempfindlichen Polyacrylatklebstoff besteht und zwischen 8 und 15 Gew.-% komplett gelösten Wirkstoff enthält.
[0039] In bestimmten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung liegt das
Flächengewicht des TTS zwischen 30 g/cm und 100 g/cm und das Verhältnis der Dicke der Matrixschicht (2) zu der Dicke der Zwischenschicht (3) beträgt zwischen 10: 1 und 5: 1 .
[0040] In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist das transdermale therapeutische System (TTS) dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Matrixschicht (2) und der Trägerschicht (1 ) eine zweite Zwischenschicht (5) flächendeckend angebracht ist.
[0041 ] Alternativ zu der Verwendung von Rotigotin als freier Base kann Rotigotin für die Herstellung der erfindungsgemäßen TTS auch als ionische Flüssigkeit eingesetzt werden. Der Begriff„ionische Flüssigkeit" bezieht sich hierin auf Salze (d.h.,
Zusammensetzungen umfassend organische Kationen und organische Anionen), welche einen Schmelzpunkt von unter 40 °C, bevorzugt von unter 32 °C, aufweisen. Eine derartige ionische Flüssigkeit umfasst zumindest ein Rotigotin-Kation und zumindest eine Art von Gegenionen, erhältlich aus einer organischen Verbindung, oder zumindest ein Rotigotin-Anion und zumindest eine Art von Gegenion, welches aus einer organischen Verbindung erhältlich ist.
[0042] Es wurde gefunden, dass Rotigotin als Kation oder als Anion mit organischen Verbindungen ionische Flüssigkeiten bilden kann, die mit einer Vielzahl von pharmazeutisch akzeptablen organischen Verbindungen leicht hergestellt werden können. Diese ionischen Rotigotin-Flüssigkeiten zeigen hohe thermale Stabilität und verursachen insbesondere keine Probleme aufgrund von Kristallisation, wie sie für die freie Base und die übrigen im Stand der Technik bekannten Salze gegeben sind. Weiterhin haben sie den Vorteil, dass keine Probleme im Zusammenhang mit der Existenz polymorpher Formen der kristallinen Verbindung auftreten. Wirkstoffe, die in mehreren polymorphen Formen existieren, sind häufig instabil, wenn sie in Form von pharmazeutischen Präparaten aufbewahrt werden. Da Änderungen der Kristallform weitgehende Auswirkungen auf die physikalisch-chemischen Parameter eines Stoffes haben können, ist es vorteilhaft, den festen Zustand umgehen zu können.
[0043] Die ionischen Flüssigkeiten sind aus zumindest einem Rotigotin-Kation und zumindest einer Art von Anion, oder alternativ aus zumindest einem Rotigotin-Anion und zumindest einer Art von Kation zusammengesetzt. Es ist für den Fachmann verständlich, dass die offenbarten ionischen Flüssigkeiten ein Rotigotin-Kation mit mehr als einer Art von Anion (z. B. 2, 3 oder mehr verschiedene Arten von Anionen) enthalten können. Ein Anion ist allerdings bevorzugt. Der Fachmann versteht ebenso, dass die offenbarten ionischen Flüssigkeiten ein Rotigotin-Anion mit mehr als einer Art von Kation (z. B., 2, 3 oder mehr verschiedene Arten von Kationen) enthalten können. Ein Kation ist allerdings bevorzugt. Die Ionen sind bevorzugt pharmazeutisch verträglich. Die Verwendung sämtlicher weiter unten definierten Anionen bzw. Kationen bzw. die mit diesen Gegenionen gebildeten Rotigotin-Salze in den oben definierten TTS sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sofern der Schmelzpunkt dieser Rotigotin-Salze unter 40 °C, bevorzugt unter 32 °C, liegt (d.h., flüssige Rotigotin-Salze).
[0044] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Stöchiometrie des Rotigotin- lons zum Gegenion in der ionischen Flüssigkeit zwischen 1 :3 und 1 : 1 , bevorzugt 1 :2 oder 1 : 1 , und meist bevorzugt nahe 1 : 1 .
[0045] In einer anderen Ausführungsform umfasst die ionische Flüssigkeit ein Rotigotin-Kation und mindestens 50% Anionen einer organischen Säure.
Dementsprechend sind auch Zusammensetzungen umfassend Rotigotin-Salze mit verschiedenen Anionen von organischen und anorganischen Säuren, wie etwa HCl, von der Erfindung umfasst, wenn mindestens 50% der Anionen von einer
organischen Säure abgeleitet sind.
[0046] In einer weiteren Ausführungsform hat die organische Verbindung, von der das Gegenion stammt, einen lipophilen Charakter, der durch einen Wert des
Verteilungskoeffizienten log P von mehr als 0 definiert wird. Es ist bevorzugt, dass die genannte lipophile Verbindung einen log P-Wert von >1 , mehr bevorzugt von mehr als 2, noch mehr bevorzugt von mehr als 3, und meistbevorzugt von mehr als 4 aufweist.
[0047] In bestimmten Ausführungsformen weist das Gegenion als organische Verbindung die folgenden Eigenschaften auf:
1 . einen Verteilungskoeffizienten log P in einem Bereich zwischen 0 und 6;
2. ein Molekulargewicht von 100 bis 500;
3. Anzahl der Atome von 20 bis 70.
[0048] In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die
Verwendung von Zusammensetzungen, die ein Rotigotin-Salz umfassen, in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen (TTS), wobei mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% oder sogar 50% des Salzes eine ionische Flüssigkeit sind. Dementsprechend kann eine solche Zusammensetzung zusätzlich zu der ionischen Flüssigkeit von Rotigotin auch Rotigotin-Salze, etwa feste Salze, mit verschiedenen Anionen umfassen, die keine ionischen Flüssigkeiten sind. In derartigen Zusammensetzungen beträgt der Gehalt an ionischer Flüssigkeit von Rotigotin daher mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% oder sogar 50% des Gesamtgehalts an Rotigotin-Salz in dieser Zusammensetzung. Kationen als Gegenionen
[0049] In bestimmten Auführungsformen der Erfindung enthält die ionische
Flüssigkeit von Rotigotin ein Rotigotin-Anion und ein kationisches Gegenion, welches ausgewählt ist aus der nachfolgend definierten Gruppe von Kationen.
Quaternäre Ammonium- Verbindungen [0050] Spezielle Beispiele von Kationen, die in der ionischen Flüssigkeit anwesend sein können, sind Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten. Stickstoffatome können als positiv geladene quaternäre Ammonium-Spezies existieren bzw. in solche transformiert werden, beispielsweise durch Alkylierung oder Protonierung des Stickstoffatoms. Dementsprechend sind Verbindungen, die ein quaternäres
Stickstoffatom enthalten (bekannt als quaternäre Ammoniumverbindungen (QACs)) typischerweise Kationen. Jede Verbindung, die ein quaternäres Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom, welches in ein quaternäres Stickstoffatom transformiert werden kann, enthält, kann ein erfindungsgemäßes Kation für die offenbarten ionischen Flüssigkeiten sein.
[0051 ] Erfindungsgemäß umfasst die ionische Flüssigkeit ein Rotigotin-Anion und mindestens ein quaternäres Amin der Formel (I)
R1R2R3R N+ (I)
wobei R1, R2, R3, und R4 jeweils unabhängig H, gegebenenfalls substituiertes C1-C5 Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C12 Aryl, gegebenenfalls substituiertes C7-C12 Aralkyl sein können, oder worin R1 und R2 zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte C4-C10 Alkylengruppe darstellen und dabei mit dem Stickstoffatom der Formel (I) einen 5- H gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und wobei der Begriff„gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die fragliche Gruppe mit einem oder mehreren Resten, bevorzugt zwischen 0 und 6 Resten, ausgewählt aus OH, SH, SR5, Cl, Br, F, I, NH2, CN, NO2, COOR5 CHO, COR5 und OR5, wobei R5 eine C1 -C10 Alkyl oder
Cycloalkylgruppe darstellt, substituiert oder nicht substituiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 ein C1 -C5 Alkyl oder Alkenyl-Rest. Tetraalkyl Ammonium
[0052] In anderen Ausführungsformen der Erfindung ist das kationische Gegenion ein Tetraalkylammonium-Kation. Beispielhaft kann ein Tetraalkylammonium-Kation eine langkettige Alkylgruppe (z. B. mit einer Länge von 10 oder mehr
Kohlenstoffatomen) und drei kurzkettigen Alkylgruppen (z. B. mit einer Länge weniger als 10 Kohlenstoffatomen) darstellen.
[0053] Die ionischen Flüssigkeiten können ebenso ein aliphatisches Benzylalkyl- ammonium-Kation enthalten. Ein aliphatisches Benzylalkylammonium-Kation ist ein Kation, welches eine aliphatische Gruppe umfasst, die an das Stickstoffatom eines Benzylalkylamins gebunden ist. Die aliphatische Gruppe kann wie hierin beschrieben sein. Die Benzylalkylamin-Gruppe kann ein Benzylamin sein, wobei das Amin an eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie hierin beschrieben, gebunden ist. Eine oder mehrere Arten von aliphatischen Benzylalkylammonium-Kationen können in den ionischen Flüssigkeiten verwendet werden.
[0054] In bestimmten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung wird das aliphatische Benzylalkylammonium-Kation durch die nachfolgend wiedergegebene Formel repräsentiert:
wobei R10 eine aliphatische Gruppe wie oben beschrieben darstellt, und R11 und R12 unabhängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylgruppen wie hier beschrieben darstellen. In einigen Ausführungsbeispielen kann einer oder können mehrere der „R"-Substituenten eine langkettige Alkylgruppe (d. h. mit 10 oder mehr
Kohlenstoffatomen) sein. In anderen Ausführungsbeispielen kann einer oder können mehrere der„R"-Substituenten eine kurzkettige Alkylgruppe (d. h. mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen) sein. In anderen Asuführungsbeispielen kann einer der„R"- Substituenten eine langkettige Alkylgruppe und die zwei anderen„R"-Substituenten kurzkettige Alkylgruppen sein.
[0055] In einer weiteren Ausführungsform kann das aliphatische
Benzylalkylammonium-Kation jede der hier beschriebenen Alkylgruppen an jeder hier beschriebenen Benzylalkylamin-Gruppe gebunden aufweisen. In speziellen
Beispielen kann R10 in der Formel des aliphatische Benzylalkylammonium-Kations eine aliphatische Gruppe mit von 10 bis 40 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Decyl- Docecyl- (Lauryl-), Tetradecyl- (Myristyl-), Hexadecyl- (Palmityl- oder Cetyl-),
Octadecyl- (Stearyl-), oder Eicosyl- (Arachidyl-)Gruppe, und R11 und R12 können jedes unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, oder Hexyl-Gruppe sein.
[0056] In anderen Ausführungsformen kann das aliphatische Benzylalkylammonium- Kation Alkyldimethyl-benzylammonium-Kationen umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Spezielle, nicht beschränkende Beispiele von Alkyldimethylbenzyl- ammonium-Kationen schließen Cetyldimethylbenzylammonium,
Lauryldimethylbenzyl-ammonium, Myristyldimethylbenzylammonium,
Stearyldimethyl-benzylammonium und Arachidyldimethylbenzylammonium ein. [0057] In anderen Ausführungsformen kann das aliphatische Benzylalkylammonium- Kation Alkylethylmethylbenzylammonium-Kationen umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Spezielle, nicht beschränkende Beispiele von Alkylethylmethyl- benzylammonium-Kationen schließen Cetylethylmethylbenzylammonium,
Laurylethyl-methylbenzylammonium, Myristylethylmethylbenzylammonium,
Stearylethylmethyl-benzylammonium und Arachidylethylmethylbenzylammonium ein.
Dialiphatisches Dialkyl Ammonium
[0058] Weitere Beispiele von QACs, die für die ionischen Flüssigkeiten verwendet werden können, sind die dialiphatischen Dialkylammonium-Kationen. Ein
dialiphatisches Dialkylammonium-Kation ist eine Verbindung, die zwei aliphatische Gruppen und zwei Alkylgruppen umfasst, welche an das Stickstoffatom gebunden sind. Die aliphatischen Gruppen können identisch oder verschieden sein und können jede aliphatische Gruppe wie oben beschrieben umfassen. Die Alkylgruppen können identisch oder verschieden sein und können jede Alkylgruppe wie oben beschrieben umfassen. In den offenbarten dialiphatischen Dialkylammonium-Kationen können die beiden aliphatischen Gruppen zehn oder mehr Kohlenstoffatome enthalten und die beiden Alkylgruppen weniger als zehn Kohlenstoffatome enthalten. Alternativ können die beiden aliphatischen Gruppen weniger als zehn Kohlenstoffatome enthalten und die beiden Alkylgruppen zehn oder mehr Kohlenstoffatome enthalten. Eine oder mehrere Arten von dialiphatischen Dialkylammonium-Kationen können in den ionischen Flüssigkeiten verwendet werden.
[0059] In speziellen Ausführungsformen kann das dialiphatische Dialkylammonium- Kation Didodecyldimethylammonium, Ditetradecyldimethylammonium, Dihexadecyl- dimethylammonium, und dergleichen, einschließlich Kombinationen davon, sein.
Andere Kationen
[0060] In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung können Cholinester (z. B. Acetylcholin) als Gegenion verwendet werden. Cholinester können durch
Veresterung einer Verbindung mit einer Carboxylgruppe oder durch Umesterung einer Verbindung mit einer Estergruppe mit einer Cholin-Einheit hergestellt werden. Weitere Beispiele von Cholinestern sind Bethanechol, Carbachol, Citocolin,
Methacholin, Succinylmonocholin, Suxamethoniumchlorid. In einer speziellen Ausführungsform kann Cholin als Gegenion verwendet werden.
[0061 ] Weitere Beispiele bevorzugter Kationen sind (2-Hydroxyethyl)- dimethylundecyl-oxymethyl-ammonium, (2-Acetoxyethyl)-heptyloxymethyldimethyl- ammonium, (2-Acetoxyethyl)-dodecyloxymethyldimethyl-ammonium und Mepenzolat.
[0062] In einer weiteren Ausführungsform sind die kationischen Gegenionen von einem Arylamin abgeleitet, welches bevorzugt Ethylenamin oder Piperazin ist.
[0063] In einer weiteren Ausführungsform sind die kationischen Gegenionen von einem Alkylamin, welches Hydroxygruppen enthält, abgeleitet, welches bevorzugt Diethanol-amin, Triethanolamin, Tromethamin oder N-Methylglucamin ist.
[0064] In einer bevorzugten Ausführungsform werden ionische Flüssigkeiten auf der Basis von Aminbasen hoher Lipophilie, wie Benzathin, 4-Phenylcyclohexylamin, Benethamin und Hydrabamin, verwendet.
[0065] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die ionische
Flüssigkeit ein Rotigotin-Anion und ein Ν,Ν,Ν-Trimethylethanolammonium-Kation (Cholin).
Anionen als Gegenionen
[0066] In anderen Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung wird eine organische Säure für die Darstellung der ionischen Flüssigkeit verwendet. Bevorzugt hat diese organische Säure die Formel R-COOH, wobei R einen gesättigten oder einfach ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten C3-Ci 6-Kohlenwasserstoffrest darstellt. Dieser Kohlenwasserstoff rest hat 3 bis 16, mehr bevorzugt 5 bis 16
Kohlenstoffatome. In einer weiteren Ausführungsform stellt R bevorzugt einen gesättigten, einfach ungesättigten oder mehrfach ungesättigten, unverzweigten C3- Ci6-Kohlenwasserstoff-rest, mehr bevorzugt einen C5-Ci 6-Kohlenwasserstoffrest, dar.
[0067] Beispiele für bevorzugte Säuren der Formel R-COOH sind Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure,
Pentadecansäure, und Palmitinsäure. Octansäure ist besonders bevorzugt.
[0068] In einer weiteren Ausführungsform hat die organische Säure die Formel R'- COOH, wobei R' einen mehrfach ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Ci 8-C22-Kohlenwasserstoffrest darstellt.
[0069] Beispiele für bevorzugte Säuren der Formel R'-COOH sind Linolsäure, alpha- Linolsäure, Arachidonsäure, Eicosapentensäure und Docosahexensäure. Linolsäure ist besonders bevorzugt. Weitere geeignete Anionen können von langkettigen
Alkylsulfonsäuren (beispielsweise Laurylsulfonsäure), Saccharin oder Acesulfam erhalten werden.
[0070] In bestimmten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung ist das anionische Gegenion von einer lipophilen monovalenten Säure abgeleitet. Bevorzugt stellt das anionische Gegenion einer lipophilen monovalenten Säure mindestens 50% der Anionen innerhalb der ionischen Flüssigkeit dar. Die lipophile monovalente Säure ist bevorzugt Octansäure.
Verfahren zur Herstellung ionischer Flüssigkeiten
[0071 ] Es gibt grundsätzlich drei Verfahren zur Herstellung einer ionischen
Flüssigkeit:
(1 ) Metathese eines Salzes des gewünschten Kations (beispielsweise einem Halogenidsalz) mit einem Salz des gewünschten Anions (beispielsweise einem Übergangsmetall(wie Silber)salz, Salzen der Gruppen I oder II, oder einem Ammoniumsalz. Derartige Reaktionen können mit vielen Arten von
Salzen durchgeführt werden.
(2) Eine Säure-Base-Neutralisierungsreaktion.
(3) Austausch des relevanten Ions durch Zugabe einer stärkeren Säure oder Base. [0072] Die Kombination von Rotigotin mit einem Gegen-Kation in einem
Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen kann daher zur Herstellung ionischer Flüssigkeiten dienen.
Herstellung einer ionischen Flüssigkeit von Rotigotin unter Verwendung einer organischen Säure:
[0073] Die ionische Flüssigkeit aus Rotigotin und einer organischen Säure als dem das Anion bildende Reagenz kann durch Mischen von Rotigotin und Säure und der Gewinnung der ionischen Flüssigkeit dargestellt werden. In einer Ausführungsform wird der Mischungsschritt in Abwesenheit jedes Lösungsmittels durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass es nicht notwendig ist, das Lösungsmittel nach der Bildung der ionischen Flüssigkeit zu entfernen, und außerdem ist das Verfahren
umweltfreundlich. Ein weiterer Vorteil der Abwesenheit von Lösungsmittel besteht darin, dass die erhaltene ionische Flüssigkeit keine Rückstände von Lösungsmitteln enthält.
[0074] Alternativ können Rotigotin und organische Säure auch in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel gemischt werden. In diesem Fall kann entweder das
Rotigotin oder das Rotigotin und die Säure in demselben oder verschiedenen
Lösungsmitteln suspendiert oder gelöst werden, bevor der Mischungsschritt erfolgt.
Beispielsweise kann erst das Rotigotin in einem Lösungsmittel gelöst werden, und die Säure kann anschließend zu dieser Lösung hinzugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, chlorierte
Lösungsmittel, und Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind die Ether und die Ketone.
Herstellung einer ionischen Flüssigkeit von Rotigotin unter Verwendung eines Amins:
[0075] Die ionische Flüssigkeit aus Rotigotin und einem Amin als dem Kationbildenden Reagenz kann durch Mischen von Rotigotin oder einem geeigneten Säureadditionssalz von Rotigotin und dem entsprechenden Amin und gegebenenfalls einer zusätzlichen Base in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel dargestellt werden. In diesem Fall können das Rotigotin, das Amin und/oder die zusätzliche Base in demselben oder verschiedenen Lösungsmitteln suspendiert oder gelöst werden, bevor der Mischungsschritt erfolgt. Beispielsweise kann Rotigotin in dem Lösungsmittel gelöst werden, und das Amin und die optionale zusätzliche Base anschließend zu dieser Lösung hinzugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, chlorierte Lösungsmittel, und Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole. Die optionale
zusätzliche Base ist eine starke Base, wie etwa Hydroxide oder Hydride. Bevorzugte optionale zusätzliche Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Beispiel 1 : Ionische Flüssigkeit, enthaltend ein Rotigotin-Kation und ein Octanoat-Anion
[0076] Beispiel 1 a: Zu einer Lösung von Rotigotin (1 Äquivalent) in Diisopropylether (5faches Volumen) wird unter Stickstoff 1 Äquivalent Octansäure zugegeben. Nach Rühren (1 h) wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 °C entfernt. Trocknen im Hochvakuum für 2 h ergibt ein Öl in quantitativer Ausbeute.
[0077] Beispiel 1 b: Rotigotin (1 Äquivalent) wird in einer Glasampulle zu einem Äquivalent Octansäure gegeben. Die Mischung wird für 1 h geschüttelt, wobei sich ein homogenes Öl bildet.
Beispiel 2: Ionische Flüssigkeit, enthaltend ein Rotigotin-Anion und ein Cholin- Kation
[0078] Beispiel 2a: Rotigotin (1 Äquivalent) wird in einem Rundkolben in Methanol (5 Volumen) gelöst. Kaliumhydroxid (1 Äquivalent) und Cholinchlorid (1 Äquivalent) werden zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt.
Aceton (5 Volumen) wird zugegeben, und die Lösung durch ein feines Filter filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Als Produkt wird ein öliger Rückstand in quantitativer Ausbeute erhalten.
[0079] Beispiel 2b: Rotigotinhydrochlond (1 Äquivalent) wird in einem Rundkolben in Methanol (5 Volumen) gelöst. Kaliumhydroxid (2 Äquivalente) und Cholinchlorid (1 Äquivalent) werden zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Aceton (5 Volumen) wird zugegeben, und die Lösung durch ein feines Filter filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Als Produkt wird ein öliger Rückstand in quantitativer Ausbeute erhalten.

Claims

Ansprüche
1 . Transdermales Therapeutisches System (TTS) enthaltend den Wirkstoff Rotigotin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einer
wirkstoffundurchlässigen Trägerschicht (1 ), einer den Wirkstoff enthaltenden
Matrixschicht (2) und einer vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4), dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der
Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) eine erste Zwischenschicht (3) flächendeckend angebracht ist.
2. TTS gemäß Anspruch 1 , wobei die erste Zwischenschicht (3) aus einem druckempfindlichen Polymerklebstoff besteht.
3. TTS gemäß Anspruch 1 , wobei die Matrixschicht (2) aus nicht-klebenden Polymeren mit längeren aliphatischen Ketten, bevorzugt Polyacrylat-Estern mit 4 bis 8 C-Atomen besteht und eine zweite Zwischenschicht (5) aufweist, die aus dem selben Material wie die erste Zwischenschicht (3) besteht.
4. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dicke der Zwischenschicht bzw. Zwischenschichten jeweils zwischen 4 m und 25 m, bevorzugt zwischen 8 m und 20 m und besonders bevorzugt zwischen 10 m und 15 pm liegt.
5. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Wirkstoff um die freie Rotigotin-Base handelt.
6. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 -4, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Rotigotin in Form einer ionischen Flüssigkeit handelt, wobei die ionische Flüssigkeit (a) zumindest ein Rotigotin-Kation und zumindest eine Art von Gegenionen, erhältlich aus einer organischen Verbindung, oder
(b) zumindest ein Rotigotin-Anion und zumindest eine Art von Gegenionen, erhältlich aus einer organischen Verbindung, umfasst.
7. TTS gemäß Anspruch 6, wobei die ionische Flüssigkeit zumindest ein Rotigotin-Kation und zumindest eine Art von Gegenionen umfasst, wobei das
Gegenion ein Anion einer organischen Säure ist.
8. TTS gemäß Anspruch 7, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus: (i) einer Verbindung der Formel R-COOH, wobei R einen gesättigten oder einfach ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten C3-Ci6-Kohlenwasserstoffrest darstellt, oder
(ii) einer Verbindung der Formel R'-COOH, wobei R' einen mehrfach ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Ci8-C22-Kohlenwasserstoffrest darstellt.
9. TTS gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die organische Säure augewählt ist aus Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure,
Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, sowie ungesättigten Analoga davon.
10. TTS gemäß einem der Ansprüche 7-9, wobei die organische Säure
Octansäure ist.
1 1 . TTS gemäß Anspruch 6, wobei die ionische Flüssigkeit zumindest ein Rotigotin-Anion und zumindest eine Art von Gegenionen umfasst, wobei das
Gegenion ein von einem Amin abgeleitetes Kation ist.
12. TTS gemäß Anspruch 1 1 , wobei das genannte Amin-Anion ausgewählt ist aus:
(i) einem Amin der Formel (I)
R1R2R3R N+ (I)
wobei R1, R2, R3, und R4 jeweils unabhängig H, gegebenenfalls substituiertes C1-C5 Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C12 Aryl, gegebenenfalls substituiertes C7-C12 Aralkyl sein können, oder worin R1 und R2 zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte C4-C10 Alkylengruppe darstellen und dabei mit dem Stickstoffatom der Formel (I) einen 5- H gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und wobei der Begriff„gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die fragliche Gruppe mit einem oder mehreren Resten, bevorzugt zwischen 0 und 6 Resten, ausgewählt aus OH, SH, SR5, Cl, Br, F, I, NH2, CN, NO2, COOR5 CHO, COR5 und OR5, wobei R5 eine C1 -C10 Alkyl oder
Cycloalkylgruppe darstellt, substituiert oder nicht substituiert ist;
(ii) einem Tetraalkylammonium-Ion;
(iii) einem aliphatischen Heteroarylammonium-Ion;
(iv) einem dialiphatischen Dialkyl-Ammonium-Kation.
13. TTS gemäß Anspruch 12, wobei das genannte Amin-Anion aus einem Amin der Formel (I), ausgewählt ist, wobei R1 ein C1 -C5 Alkyl oder Alkenyl ist.
14. TTS gemäß Anspruch 1 1 , wobei das Amin ausgewählt ist aus Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylenamin, Trimethamin, N-Methylglucamin, Piperazin, Benzathin, 4-Phenylcyclohexylamin, Benethamin und Hydrabamin.
15. TTS gemäß Anspruch 1 1 , wobei das Gegenion ein Ν,Ν,Ν-Trimethylethanol- ammonium-Kation ist.
16. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 -4, umfassend ein Rotigotin-Salz, wobei mindestens 1 Gewichts-%, bevorzugt mindestens 2 Gewichts-%, und mehr bevorzugt mindestens 5, 10, 20, 30, 40, oder 50 Gewichts-% des Salzes eine ionische
Flüssigkeit, wie in einem der Ansprüche 6-15 definiert, darstellen.
17. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff komplett in der Matrixschicht (2) gelöst vorliegt.
18. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Löslichkeit der Zwischenschicht für den Wirkstoff zwischen 4 und 30 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 6 und 20 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zwischen 8 und 15 Gew.-% beträgt.
19. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der
Wirkstoffgehalt an Rotigotin, bezogen auf die freie Base, in der Matrixschicht (2) zwischen 4 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 6 bis 20 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 8 bis 15 Gew.-% liegt.
20. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Löslichkeit der Zwischenschicht bzw. Zwischenschichten für den Wirkstoff 5% bis 15%, bevorzugt 5% bis 10%, der Löslichkeit der Matrixschicht für den Wirkstoff beträgt.
21 . TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Dicke der Matrixschicht (2) zu der Dicke der ersten Zwischenschicht (3) zwischen 20: 1 und 3: 1 , bevorzugt zwischen 10: 1 und 5:1 liegt.
22. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das TTS eine Größe von 5 cm2 bis 100 cm2, bevorzugt 10 cm2 bis 50 cm2 aufweist.
23. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das TTS eine Klebkraft von zwischen 5 N/25 mm2 und 100 N/25 mm2, bevorzugt zwischen 10 N/25 mm2 und 50 N/25 mm2 aufweist.
24. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das TTS für eine Verabreichung von Rotigotin über 12 h bis 3 Tage, bevorzugt über 24 h bis 48 h geeignet ist.
25. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Freisetzungsrate einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums im Bereich von 0,05 g/h bis 1 g/h, bevorzugt 0,1 g/h bis 0,5 g/h liegt.
26. TTS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das TTS über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums eine mittlere maximale Plasmakonzentration (cmax) von Rotigotin von 0, 1 ng/mL bis 150 ng/mL, bevorzugt 0,5 ng/mL bis 100 ng/mL erzeugt.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015000049A (es) * 2012-07-05 2015-04-08 Sk Chemicals Co Ltd Preparacion absorbible transdermicamente que contiene rotigotina.
US20160199316A1 (en) * 2013-06-14 2016-07-14 Tesa Labtec Gmbh Three-layer transdermal therapy system (tts)
WO2014198422A1 (de) * 2013-06-14 2014-12-18 Tesa Labtec Gmbh Transdermales therapiesystem (tts) mit rotigotin
DE102014000200A1 (de) * 2014-01-03 2015-07-09 Michael Horstmann Transdermales Therapeutisches System
WO2018199015A1 (ja) * 2017-04-26 2018-11-01 ニプロ株式会社 経皮吸収型製剤およびその製造方法
ES2966170T3 (es) 2020-01-24 2024-04-18 Luye Pharma Switzerland Ag Sistema terapéutico transdérmico que comprende rotigotina y al menos un adhesivo de silicona no resistente a las aminas
ES2876401B2 (es) * 2020-05-11 2024-04-05 Bioinicia S L Parches auto-adhesivos de fibras para la liberación controlada de bioactivos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE102005010255A1 (de) * 2005-03-07 2006-09-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2009063171A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Pliva Hrvatska D.O.O. Novel rotigotine salts
AU2009302853B2 (en) * 2008-10-06 2014-09-11 Mylan Technologies, Inc. Amorphous rotigotine transdermal system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2012072650A1 *

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WO2012072650A1 (de) 2012-06-07
EA201300648A1 (ru) 2013-12-30
US20130281944A1 (en) 2013-10-24

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