EP2638039A1 - Crystalline solifenacin succinate - Google Patents

Crystalline solifenacin succinate

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Publication number
EP2638039A1
EP2638039A1 EP11782419.3A EP11782419A EP2638039A1 EP 2638039 A1 EP2638039 A1 EP 2638039A1 EP 11782419 A EP11782419 A EP 11782419A EP 2638039 A1 EP2638039 A1 EP 2638039A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solifenacin succinate
crystalline
length ratio
axial length
crystalline solifenacin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11782419.3A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Max Born
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
Priority to EP11782419.3A priority Critical patent/EP2638039A1/en
Publication of EP2638039A1 publication Critical patent/EP2638039A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • the present invention relates to crystalline solifenacin succinate, its use, a process for the preparation of solifenacin succinate, a solifenacin succinate preparable by the process and its use.
  • Solifenacin is a drug of the pharmacotherapeutic group of urological spasmolytics for the treatment of symptoms of overactive bladder and is described in international patent application WO 96/020194. Solifenacin is used as a solifenacin succinate in pharmaceutical applications, also known as butanedioic acid: (IS) - (3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phenyl-2 (1H) - isoquinolinecarboxylate (1: 1). Solifenacin is approved for the symptomatic treatment of urge incontinence or pollakiuria and imperative urgency, as may occur in patients with overactive bladder syndrome. Solifenacin is a competitive, specific, cholinergic receptor antagonist.
  • solifenacin The mechanism of action of solifenacin is that the bladder is innervated by parasympathetic cholinergic nerves. Acetylcholine causes a smooth muscle contraction of the detrusor muscle via muscarinic receptors, mainly via the M3 subtype. Solifenacin competitively and specifically inhibits the M3 subtype muscarinic receptor because it has little or no affinity for various other receptors and ion channels.
  • Solifenacin succinate is light in water and moderately soluble in organic solvents.
  • the prior art discloses a crystalline modification of solifenacin succinate and amorphous solifenacin succinate.
  • the amorphous substance is chemically unstable and easily forms degradation products.
  • solifenacin succinate crystallizes teterrorism from organic solvents and solvent mixtures.
  • EP 1 832 288 A1 used solvent mixtures such as ethyl acetate / EtOH.
  • solvent mixtures such as ethyl acetate / EtOH.
  • solifenacin succinate crystallizes in the form of long nails.
  • Such acicular solifenacin succinate tends to clump, resulting in a number of technological problems in the preparation of pharmaceutical compositions and formulations.
  • EP 2 088 148 A2 describes processes for the preparation of solifenacin and its salts, such as solifenacin succinate.
  • the resulting solifenacin succinate is crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties.
  • US 2008/0114028 A1 describes processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate wherein the solifenacin succinate is crystallized from solvents and solvent mixtures such as mixtures of methanol and acetone. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties.
  • solifenacin succinate which has better flowability than the acicular crystalline solifenacin succinate known in the art.
  • the objects are achieved in a first aspect by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has a mean axis length ratio of 5: 1 or less, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, particularly preferably a middle Axis length ratio of 1: 1 and having at least one of the following properties:
  • the solifenacin succinate a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably an average axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
  • the solifenacin succinate a) has a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
  • the solifenacin succinate has the following properties: a) a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
  • solifenacin succinate has the following properties:
  • (B) a mean particle size of about 2 to 40 ⁇ , preferably 5 to 30 ⁇ .
  • the objects are achieved by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has a mean axis length ratio of 5: 1 or less, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, particularly preferably a middle one Axial length ratio of 1: 1.
  • a crystalline solifenacin succinate wherein the solifenacin succinate has a mean axis length ratio of 5: 1 or less, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, particularly preferably a middle one Axial length ratio of 1: 1.
  • the objects are achieved in a third aspect by a crystalline solifenacin succinate, the solifenacin succinate having a particle size d 0.9 ⁇ 200 ⁇ m, preferably d 0.9 ⁇ 150 ⁇ m, and particularly preferably d 0.9 ⁇ 100 ⁇ is having.
  • This also represents a first embodiment of the third aspect.
  • the objects in a fourth aspect are achieved by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has an average particle size of about 2 to 40 ⁇ m, preferably 5 to 30 ⁇ m. This also represents a first embodiment of the fourth aspect.
  • the objects in a fifth aspect are achieved by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate peaks in the powder X-ray diffractogram at 3.7; 11.1; 18.6, 21.8 ° 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ . This also represents a first embodiment of the fifth aspect.
  • the particle size is determined or determined by means of laser diffraction.
  • first, second, third, fourth and fifth aspects which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that d 0.9 ⁇ 150 ⁇ and preferably d 0 , 9 ⁇ 100 ⁇ is.
  • the mean grain size is about 5 to 30 ⁇ .
  • the mean grain size is or will be determined by laser diffraction.
  • the powder X-ray diffractogram is determined by means of X-ray diffractometry in Bragg-Brentano Geometry over an angular range of 3 - 45 ° and a copper cathode is created or will.
  • the powder X-ray diffractogram is substantially as shown in FIG shown powder X-ray diffractogram is.
  • the crystalline solifenacin succinate may contain more than 10% by weight. % of solifenacin succinate with a powder X-ray diffractogram, wherein the powder X-ray diffraction shows peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ .
  • the crystalline solifenacin succinate is a micronized solifenacin succinate
  • the crystalline solifenacin succinate of the invention may be provided and / or suitable is for the manufacture of a medicament, wherein in a further embodiment it is provided that the medicament is a solid dosage form. In a more preferred embodiment, it is provided that the solid dosage form is a tablet, preferably a divisible tablet.
  • the medicament may be used in its various embodiments or is suitable for use in the treatment and / or prevention of a disease or condition wherein the disease and / or condition is selected from the group consisting of overactive bladder symptoms, urge incontinence , Pollakisuria and imperative urgency.
  • the solifenacin succinate of the present invention is or will be useful in the manufacture of a medicament, which medicament is or may be a solid dosage form in its various forms as described herein or known to those skilled in the art.
  • the dosage form contains a content of ⁇ 5 mg of solifenacin succinate, preferably of ⁇ 2.5 mg of solifenacin succinate and particularly preferably of ⁇ 1 mg of solifenacin succinate.
  • the solifenacin succinate is used or is suitable for Use in a method of treating a subject, preferably a human, the method comprising administering to the vegetarian a pharmaceutically effective amount of the crystalline solifenacin succinate.
  • the objects in a sixth aspect are solved by the use of the crystalline solifenacin succinate according to the present invention and in particular according to any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects for the preparation of a medicament.
  • This is also a first embodiment of the first aspect.
  • the medicament is suitable or used for the treatment and / or prevention of a disease or a condition, wherein the disease and / or the condition is selected from the group comprising symptoms of overactive bladder, Urge incontinence, pollakisuria and imperative urgency.
  • the objects are achieved in a seventh aspect by a process for the preparation of crystalline solifenacin succinate, wherein it is provided that crystalline solifenacin succinate is used as starting material, wherein the solifenacin succinate used as starting material is a crystalline solifenacin succinate .
  • the starting material is subjected to a crushing step, wherein in the crushing step, the particle size and / or the mean grain size and / or the axial length ratio of the starting material is reduced.
  • This also represents a first embodiment of the seventh aspect.
  • the comminuting step comprises a measure selected from the group consisting of sublimation, grinding, micronizing and wet micronizing.
  • the solifenacin succinate to be prepared is a crystalline solifenacin succinate according to any embodiment of the first, second, third, fourth, fifth and sixth aspect of the present invention.
  • the crystalline solifenacin used as the starting material has peaks in the powder X-ray diffractogram at 3.7; 11.1, 18.6; 21.8 ° 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ .
  • the disintegration step is performed to the extent or until the average axial length ratio of the solifenacin succinate 5 Is 1 or smaller, preferably the average axial length ratio of the solifenacin succinate is from 5: 1 to 1: 1, and more preferably the average axial length ratio is 1: 1.
  • the objects in an eighth aspect are achieved by a crystalline solifenacin succinate obtainable by a process according to the seventh aspect Aspect of the present invention and its various embodiments. This also represents a first embodiment of the eighth aspect.
  • solifenacin succinate is intended or suitable for use as described herein in connection with the first, second, third, Fourth, fifth and sixth aspects of the present invention and their respective embodiments is described.
  • the form of solifenacin succinate described herein, and in particular of crystalline solifenacin succinate, is also referred to herein as solifenacin succinate according to the invention or solifenacin succinate according to the invention.
  • solifenacin succinate which has at least one of the following four properties: a) an average aspect ratio of 5: 1 or less, preferably a center aspect ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
  • solifenacin succinate is also referred to herein as solifenacin succinate according to the invention or solifenacin succinate according to the invention.
  • this new form of solifenacin succinate has a very good flow behavior with the indicated axial ratio and / or small particle size.
  • this property of the solifenacin according to the invention seems to be based on it may be that the needle shape of the solifenacin is less pronounced than in the prior art solifinacin. This property is preferably expressed in a relatively low axial ratio or lower axial ratio compared with the prior art solifenacin.
  • the inventors believe that the advantageous properties of the crystalline solifenacin according to the present invention, and in particular the crystalline solifenacin succinate according to the present invention, are justified by the fact that the axial ratio of the crystalline solifenacin according to the present invention Invention compared to the axial ratio of solifenacin succinate according to the prior art is reduced.
  • Such a reduction in the axial ratio of crystalline solifenacin succinate can be obtained, for example, by sublimation, milling, micronization and wet micronization of a suitable starting material.
  • the starting material used is a crystalline solifenacin succinate whose peaks in the powder X-ray diffractogram correspond to those of the crystalline solifenacin succinate according to the present invention.
  • the peaks in the powder X-ray diffractogram are 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ .
  • the combination of the axial length ratio according to the invention with the particle size according to the invention and / or the grain size according to the invention has a particularly advantageous flow behavior and leads to particularly good processing properties of solifenacin succinate.
  • the solifenacin succinate according to the invention has an axial length ratio, as described herein, and furthermore a particle size distribution of d 0.1> 5 ⁇ m, d 0.5 of ⁇ 150 ⁇ m and d 0.9 ⁇ 200 ⁇ m and / or a mean particle size of> 2 ⁇ , preferably of> 5 ⁇ .
  • solifenacin succinate overcomes the disadvantages of acyclic crystalline solifenacin succinate described in the prior art.
  • the solifenacin succinate according to the present invention is particularly characterized in its handling properties in that it has better flow properties over the acicular crystalline form of solifenacin succinate. Such better flow properties are manifested inter alia in improved aggregative properties and a lower tendency to clump together, as well as a greater fluidity.
  • the solifenacin succinate according to the invention exhibits a higher bulk density.
  • the axial length ratio referred to herein as the mean axial length ratio, is determined by measuring the solifenacin succinate crystals in their axial and longitudinal directions by light microscopic photographs.
  • solifenacin succinate crystals which are randomly selected from a sample, measured by light microscopic images and their extent in the axial direction and determined in the longitudinal direction.
  • the longitudinal extent corresponds to the maximum distance between two opposite points of a solifenacin succinate crystal, the dimension in the axial direction of the minimum distance between two opposite points transverse to the longitudinal direction, measured at the center of the longitudinal axis.
  • the mean axis length ratio is determined from the average of the obtained measurements of at least 10 randomly selected crystals.
  • the solifenacin succinate according to the invention can be used advantageously because of its properties, in particular in the production of tablets and more precisely in the direct compression tablet production, which is one of the most important, economical and elegant methods of tablet production.
  • the flowability of the powder mixtures is a prerequisite for direct compression, also referred to as direct tabletting, since controlled uniform flow of the powders in the tabletting machines is essential for the controlled processing of the tablets in the tablet presses. If, as with the use of solifenacin succinate particles according to the prior art, the mass to be tabletted is stagnated, tablets which are too light can be produced. Furthermore, the components can segregate. Non-uniform mixtures lead to fluctuations in the active substance content.
  • solifenacin succinate according to the invention provides a form of solifenacin succinate which is suitable for use in the preparation of pharmaceutical compositions and which can be used therefor, the pharmaceutical compositions being in particular those containing a small amount of solifenacin succinate containing an amount of solifenacin succinate, the amount being allowed to vary only within narrow tolerances between the individual compositions and in particular the individual tablets, or the uniform distribution of the active ingredient, ie solifenacin succinate, within the individual composition and especially within a single tablet.
  • compositions in which the solifenacin succinate according to the invention can be used in a particularly advantageous manner are divisible tablets and scored tablets known to those skilled in the art and utilizing these in light of the technical teaching herein solifenacin succinate according to the present invention.
  • dosage forms are described, inter alia, in Bauer / Frömming / Guide “Textbook of Pharmaceutical Technology", chapter “tablets”, or the European Pharmacopoeia 6.1 in the chapter “tablets”.
  • the determination of the particle size is known to those skilled in the art and exemplified in the example part herein and in European Pharmacopoeia 6.1, chap. 09/02/31 "Particle size determination by laser light diffraction" described.
  • the particle size determination is typically carried out by laser diffraction in silicone oil.
  • a Malvern Mastersizer 2000 is used for particle size determination.
  • the suspension of solifenacin succinate and silicone oil is treated for one minute in an ultrasonic bath.
  • d (0.5) or d 0.5 is the value at which 50% of the particles are below a subsequently indicated size.
  • the d (0.9) or d 0.9 is the value at which 90% of the particles are below a subsequently specified size.
  • FIG. 2 is a light micrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 1 (10-fold magnification in paraffin oil);
  • FIG. 3 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 2 (40X magnification in paraffin oil); FIG.
  • Fig. 4 is a graph showing the grain size distribution of solifenacin succinate according to Example 2 as measured by laser diffraction;
  • Fig. 5 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 3.
  • Fig. 6 is a graph showing the grain size distribution of solifenacin succinate according to Example 3 as measured by laser diffraction;
  • Fig. 7 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 4.
  • Fig. 8 is a graph showing the grain size distribution of solifenacin succinate according to Example 4 as measured by laser diffraction;
  • Figure 9 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to the teachings of EP 1 714 956 A1;
  • Figure H is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Comparative Example 3 after recrystallization in a mixture of ethyl acetate and acetone.
  • the crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG.
  • the determined axial length ratio is about 2.5: 1.
  • a powder X-ray diffractogram was prepared, which is reproduced as FIG.
  • Example 2 Preparation of solifenacin succinate according to the invention Needle-shaped crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 0 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ was placed in a hand mortar and mortared for about 1 minute using a pestle. The mortared substance had a good flow behavior and did not clump. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. The determined axial length ratio is approximately 1: 1.
  • Crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ was placed in a Retsch vibrating mill type MM 301 and ground for about 2 minutes at 10 Hz in a metal container intended for this device with the aid of a ball.
  • the crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. 5.
  • the determined axial length ratio is approx. 1.5: 1.
  • Crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 was placed in a Retsch vibrating mill type MM 301 and ground for about 10 minutes at 15 Hz in a metal container intended for this device with the aid of a ball.
  • the crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light microscopic image is reproduced as FIG.
  • the determined axial length ratio is approximately 1: 1.
  • solifenacin succinate was dissolved in 2.3 ml of ethyl acetate and 0.45 ml of ethanol and cooled to 0 ° C.
  • the crystals were of poor flow property and strongly agglomerated.
  • the crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. 9.
  • the determined axial length ratio is approximately 6: 1.
  • the crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light microscopic image is reproduced as FIG. 11.
  • the determined axial length ratio is approximately 10: 1.
  • a tablet having an active ingredient content of 5 mg of solifenacin succinate according to the invention was prepared as follows and had the following composition.
  • the powder X-ray diffractograms were carried out on a Panalytical X'Pert Pro series (manufacturer Panalytical).
  • the device settings were as follows:
  • the sample was measured by backloading or on zero-background-holder. It was measured with a Soller gap 0.02 rad using a nickel filter. Particle Size Determination
  • For particle size determination typically 50 mg of substance were moistened in a test tube with 5 drops of silicone oil and suspended on a vortexer. 6 ml of silicone oil were added and resuspended on a vortexer. The suspension was sonicated for 1 minute in an ultrasonic bath. Subsequently, a homogeneous suspension was prepared on the vortexer. By drawing and emptying a pipette in the suspension, the homogenization was quite fast. Subsequently, so much suspension was added with the aid of the pipette into the sample application unit of a Mastersizer until a shading of 10 - 25% was achieved. It was measured without any waiting time.
  • the microscope images were taken on a DMLB transmitted light microscope from Leica. For this purpose, a spatula tip of substance was placed on a microscope slide and drizzled with 1 -2 drops of paraffin oil. A coverslip was used to create a uniform suspension on the slide. Determination of the axial length ratio
  • the mean axial length ratio was determined from the light microscopy images by determining the longitudinal extent and transverse dimension as described herein, the reported value being the average of measured values of at least 10 randomly selected crystals.

Abstract

Crystalline solifenacin succinate, the solifenacin succinate having an average axial ratio of 5:1 or less, preferably an average axial ratio of 5:1 to 1:1, more preferably an average axial ratio of 1:1, and having at least one of the following properties: a) a particle size d 0.9 < 200 μm; b) an average particle size of approximately 2 to 40 μm; and c) peaks in the X‑ray powder diffractogram at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8° 2θ ± 0.2° 2θ.

Description

Kristallines Solifenacin-Succinat  Crystalline solifenacin succinate
Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines Solifenacin-Succinat, dessen Verwendung, ein Verfahren zur Herstellung von Solifenacin-Succinat, ein durch das Verfahren herstell- bares Solifenacin-Succinat sowie dessen Verwendung. The present invention relates to crystalline solifenacin succinate, its use, a process for the preparation of solifenacin succinate, a solifenacin succinate preparable by the process and its use.
Hintergrund der Erfindung Background of the invention
Solifenacin ist ein Arzneistoff der pharmakotherapeutischen Gruppe der urologischen Spasmolytika zur Behandlung von Symptomen der überaktiven Blase und ist in der internationalen Patentanmeldung WO 96/020194 beschrieben. Solifenacin findet als Solifenacin-Succinat pharmazeutische Anwendung, das auch als Butandisäure: (I S)-(3R)-1- Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 3,4-dihydro-l-phenyl-2(lH) - isochinolincarboxylat (1 : 1) bezeichnet wird. Solifenacin ist zur symptomatischen Behandlung der Dranginkontinenz oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase auftreten können, zugelassen. Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer, cholinerger Rezeptorantagonist. Solifenacin is a drug of the pharmacotherapeutic group of urological spasmolytics for the treatment of symptoms of overactive bladder and is described in international patent application WO 96/020194. Solifenacin is used as a solifenacin succinate in pharmaceutical applications, also known as butanedioic acid: (IS) - (3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phenyl-2 (1H) - isoquinolinecarboxylate (1: 1). Solifenacin is approved for the symptomatic treatment of urge incontinence or pollakiuria and imperative urgency, as may occur in patients with overactive bladder syndrome. Solifenacin is a competitive, specific, cholinergic receptor antagonist.
Der Wirlcmechanismus von Solifenacin beruht darauf, dass die Harnblase von parasym- pathischen, cholinergen Nerven innerviert wird. Acetylcholin bewirkt über Muskarinrezeptoren, hauptsächlich über den Subtyp M3, eine Kontraktion der glatten Muskulatur des Musculus detrusor. Solifenacin hemmt den Muskarinrezeptor vom Subtyp M3 kompetitiv und spezifisch, da es nur eine geringe oder keine Affinität zu verschiedenen anderen Rezeptoren und Ionenkanälen aufweist. The mechanism of action of solifenacin is that the bladder is innervated by parasympathetic cholinergic nerves. Acetylcholine causes a smooth muscle contraction of the detrusor muscle via muscarinic receptors, mainly via the M3 subtype. Solifenacin competitively and specifically inhibits the M3 subtype muscarinic receptor because it has little or no affinity for various other receptors and ion channels.
Solifenacin-Succinat ist in Wasser leicht und in organischen Lösungsmitteln mäßig löslich. Im Stand der Technik ist eine kristalline Modifikation von Solifenacin-Succinat sowie amorphes Solifenacin-Succinat bekannt. Die amorphe Substanz ist chemisch instabil und bildet leicht Abbauprodukte. Solifenacin succinate is light in water and moderately soluble in organic solvents. The prior art discloses a crystalline modification of solifenacin succinate and amorphous solifenacin succinate. The amorphous substance is chemically unstable and easily forms degradation products.
Die Icristalline Modifikation von Solifenacin-Succinat wurde erstmals in der europäischen Patentanmeldung EP 1 832 288 AI beschrieben. Solifenacin-Succinat kristallisiert bekann- termaßen aus organischen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen. In EP 1 832 288 AI wurden z.B. Lösungsmittelgemische wie Ethylacetat/EtOH verwendet. In allen veröffentlichten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen wie Ethylace- tat/Ethanol oder Ethylacetat/ Aceton kristallisiert Solifenacin-Succinat in Form langer Na- dein aus. Derartiges nadeiförmiges Solifenacin-Succinat neigt zum Verklumpen, woraus sich eine Reihe von technologischen Problemen bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Formulierungen ergeben. Diese technologischen Probleme sind in den sich letztlich auch aus der Verklumpung ergebenden schlechten Fließeigenschaften des nadelförmig kristallisierten Solifenacin-Succinats begründet. Konkret führt dies bei- spielsweise zu einer Ungleichförmigkeit des Gehaltes an Solifenacin-Succinat in einer pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. Formulierung oder zum Deckeln von derartiges nadeiförmiges Solifenacin-Succinat enthaltenden Tabletten, d.h. zum schichtweisen Aufbrechen derartiger Tabletten. WO 2009/139002 A2 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Solifenacin-Succinat. Das erhaltene Solifenacin-Succinat wird aus Ethylacetat und/oder Aceton auskristallisiert. Hierbei wird jedoch das Produkt in langen Nadeln erhalten, welche jedoch aufgrund der schlechten Fließ- und Verarbeitungseigenschaften nachteilig sind. US 2008/0242697 AI beschreibt Verfahren zur Synthese von Solifenacin-Succinat. Das erhaltene Solifenacin-Succinat wird aus Aceton, Methanol oder einer Mischung von Methanol und Aceton auskristallisiert. Hierbei wird jedoch das Produkt in langen Nadeln erhalten, welche jedoch aufgrund der schlechten Fließ- und Verarbeitungseigenschaften nachteilig sind. The crystalline modification of solifenacin succinate was first described in European patent application EP 1 832 288 A1. Solifenacin succinate crystallizes termaßen from organic solvents and solvent mixtures. For example, EP 1 832 288 A1 used solvent mixtures such as ethyl acetate / EtOH. In all published solvents and solvent mixtures, such as ethyl acetate / ethanol or ethyl acetate / acetone, solifenacin succinate crystallizes in the form of long nails. Such acicular solifenacin succinate tends to clump, resulting in a number of technological problems in the preparation of pharmaceutical compositions and formulations. These technological problems are due to the poor flow properties of the acicular crystallized solifenacin succinate, which ultimately results from the agglomeration. Specifically, this leads, for example, to a non-uniformity of the content of solifenacin succinate in a pharmaceutical composition or formulation or for covering such acicular solifenacin succinate-containing tablets, ie for the layered breaking up of such tablets. WO 2009/139002 A2 describes processes for the preparation of solifenacin succinate. The resulting solifenacin succinate is crystallized from ethyl acetate and / or acetone. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties. US 2008/0242697 Al describes processes for the synthesis of solifenacin succinate. The resulting solifenacin succinate is crystallized from acetone, methanol or a mixture of methanol and acetone. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties.
EP 2 088 148 A2 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Solifenacin und dessen Salzen wie Solifenacin-Succinat. Das erhaltene Solifenacin-Succinat wird aus einer Mischung von Ethanol und Ethylacetat auskristallisiert. Hierbei wird jedoch das Produkt in langen Nadeln erhalten, welche jedoch aufgrund der schlechten Fließ- und Verarbeitungseigenschaften nachteilig sind. US 2008/0114028 AI beschreibt Verfahren zur Herstellung von polymorphen Formen von Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat aus Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen wie Mischungen von Methanol und Aceton auskristallisiert wird. Hierbei wird jedoch das Produkt in langen Nadeln erhalten, welche jedoch aufgrund der schlechten Fließ- und Verarbeitungseigenschaften nachteilig sind. Diesem Problem wird in der US 2008/0114028 AI durch Zugabe von Gleitmitteln wie Silikat, Talk, Stärke oder Kalziumphosphat entgegengewirkt, was jedoch unter anderem aus wirtschaftlichen Gründen nachteilig ist und die Verwendungsmöglichkeiten des Produkts einschränkt. US 2009/0099365 AI beschreibt Verfahren zur Herstellung von Solifenacin-Succinat, welches aus Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen wie Ethylacetat oder Aceton auskristallisiert. Hierbei wird jedoch das Produkt in langen Nadeln erhalten, welche jedoch aufgrund der schlechten Fließ- und Verarbeitungseigenschaften nachteilig sind. Die nach den oben aufgeführten und aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellten Solifenacin-Succinatkristalle werden somit in langen Nadeln erhalten, welche den in Figur 10 und 11 gezeigten Kristallen entsprechen und ein mittleres Achsenlängen- verhältnis von > 10 : 1 aufweisen. Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von Solifenacin-Succinat führen somit zu Produkten, welche die zuvor beschrieben nachteiligen Produkt- und Verarbeitungseigenschaften aufweisen. EP 2 088 148 A2 describes processes for the preparation of solifenacin and its salts, such as solifenacin succinate. The resulting solifenacin succinate is crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties. US 2008/0114028 A1 describes processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate wherein the solifenacin succinate is crystallized from solvents and solvent mixtures such as mixtures of methanol and acetone. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties. This problem is counteracted in US 2008/0114028 AI by adding lubricants such as silicate, talc, starch or calcium phosphate, which, however, is disadvantageous, inter alia, for economic reasons and limits the uses of the product. US 2009/0099365 A1 describes processes for the preparation of solifenacin succinate, which crystallizes out of solvents and solvent mixtures such as ethyl acetate or acetone. In this case, however, the product is obtained in long needles, which are disadvantageous due to the poor flow and processing properties. The solifenacin succinate crystals prepared according to the processes mentioned above and known from the prior art are thus obtained in long needles which correspond to the crystals shown in FIGS. 10 and 11 and have an average axial length ratio of> 10: 1. The processes known from the prior art for the preparation of solifenacin succinate thus lead to products which have the previously described disadvantageous product and processing properties.
Es wird von den Fachleuten auf dem Gebiet anerkannt werden, dass diese technologischen Probleme entweder weitere technische Maßnahmen erforderlich machen können wie bspw. den Zusatz von mikrokristalliner Cellulose zur Vermeidung des Deckeins derartiger Ta- bletten, oder eine Beschränkung der diese Form von Solifenacin-Succinat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen mit sich bringen. Beispielsweise wird eine Beschränkung dahingehend erfolgen, dass keine ein derartiges Solifenacin-Succinat enthaltende pharmazeutische Formulierungen hergestellt werden, bei denen die Einhaltung eines gleichförmigen Gehaltes an Solifenacin-Succinat innerhalb geringer Toleranzen erforder- lieh ist. Aufgabe der Erfindung It will be appreciated by those skilled in the art that these technological problems may require either further technical measures, such as the addition of microcrystalline cellulose to avoid the debris of such tablets, or a limitation of the form containing solifenacin succinate pharmaceutical compositions. For example, there will be a limitation that no pharmaceutical formulations containing such a solifenacin succinate are prepared in which adherence to a uniform solifenacin succinate content is required within narrow tolerances. Object of the invention
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Form von Solifenacin- Succinat bereitzustellen, welche ein besseres Fließverhalten als das im Stand der Technik bekannte nadeiförmige kristalline Solifenacin-Succinat aufweist. It is therefore an object of the present invention to provide a form of solifenacin succinate which has better flowability than the acicular crystalline solifenacin succinate known in the art.
Beschreibung der Erfindung Description of the invention
Diese und weitere Aufgaben werden gelöst durch den Gegenstand der beigefügten unab- hängigen Ansprüche. Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den ebenfalls beigefügten abhängigen Ansprüchen. These and other objects are achieved by the subject of the attached independent claims. Preferred embodiments will become apparent from the dependent claims also attached.
Insbesondere werden diese und weitere Aufgaben auch gelöst durch die im Folgenden beschrieben Aspekte und Ausftlhrungsformen der vorliegenden Erfindung. In particular, these and other objects are also achieved by the following described aspects and embodiments of the present invention.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem ersten Aspekt gelöst durch ein kristallines Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat ein mittleres Achsenlängenver- hältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 und wenigstens eine der folgenden Eigenschaften aufweist: According to the invention, the objects are achieved in a first aspect by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has a mean axis length ratio of 5: 1 or less, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, particularly preferably a middle Axis length ratio of 1: 1 and having at least one of the following properties:
a) eine Partikelgröße d 0,9 < 200 μηι;  a) a particle size d 0.9 <200 μηι;
b) eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μηι; und  b) an average particle size of about 2 to 40 μηι; and
c) Peaks im Pulver-Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ.  c) peaks in powder X-ray diffraction at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des ersten Aspektes dar. This is also a first embodiment of the first aspect.
In einer zweiten Ausführungsform des ersten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten Ausführungsform des ersten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Solifenacin- Succinat ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 ; In a second embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the first aspect, it is provided that the solifenacin succinate a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably an average axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
eine Partikelgröße d 0,9 < 200 μηι; und  a particle size d 0.9 <200 μηι; and
eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μιη aufweist.  has an average particle size of about 2 to 40 μιη.
In einer dritten Ausführungsform des ersten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten Ausführungsform des ersten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Solifenacin- Succinat In a third embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the first aspect, it is provided that the solifenacin succinate
a) ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 ;  a) a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
b) eine Partikelgröße d 0,9 < 200 μηι; und  b) a particle size d 0.9 <200 μηι; and
c) Peaks im Pulver-Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ aufweist.  c) peaks in powder X-ray diffraction at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
In einer vierten Ausführungsform des ersten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten Ausführungsform, des ersten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Solifenacin- Succinat a) ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 ; In a fourth embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the first aspect, it is provided that the solifenacin succinate a) has a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
b) eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μιη; und  b) an average particle size of about 2 to 40 μιη; and
c) Peaks im Pulver- Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1; 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ aufweist.  c) peaks in powder X-ray diffraction at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
In einer fünften Ausführungsform des ersten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten Ausführungsform des ersten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Solifenacin- Succinat die folgenden Eigenschaften aufweist: a) ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 ; In a fifth embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the first aspect, it is provided that the solifenacin succinate has the following properties: a) a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
b) eine Partikelgröße d 0,9 < 200 μηι;  b) a particle size d 0.9 <200 μηι;
c) eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μηι; und  c) an average particle size of about 2 to 40 μηι; and
d) Peaks im Pulver- Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1; 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ.  d) peaks in powder X-ray diffraction at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform des ersten Aspektes, die auch eine Aus- führungsform der ersten Ausführungsform des ersten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Solifenacin-Succinat die folgenden Eigenschaften aufweist: In a further preferred embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the first aspect, it is provided that the solifenacin succinate has the following properties:
(a) mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 und (a) average aspect ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean aspect ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably an average aspect ratio of 1: 1 and
(b) eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μηι, bevorzugt 5 bis 30 μηι.  (B) a mean particle size of about 2 to 40 μηι, preferably 5 to 30 μηι.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem zweiten Aspekt gelöst durch ein kristallines Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat ein mittleres Achsenlängenver- hältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1 aufweist. Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des zweiten Aspektes dar. According to the invention, in a second aspect, the objects are achieved by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has a mean axis length ratio of 5: 1 or less, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, particularly preferably a middle one Axial length ratio of 1: 1. This also represents a first embodiment of the second aspect.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem dritten Aspekt gelöst durch ein kristalli- nes Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat eine Partikelgröße d 0,9 < 200 μηι, bevorzugt d 0,9 < 150 μηι und besonders bevorzugt d 0,9 < 100 μιη ist aufweist. Dies stellt auch eine erste Ausfuhrungsform des dritten Aspektes dar. According to the invention, the objects are achieved in a third aspect by a crystalline solifenacin succinate, the solifenacin succinate having a particle size d 0.9 <200 μm, preferably d 0.9 <150 μm, and particularly preferably d 0.9 <100 μιη is having. This also represents a first embodiment of the third aspect.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem vierten Aspekt gelöst durch ein kristalli- nes Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μιη, bevorzugt 5 bis 30 μηι aufweist. Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des vierten Aspektes dar. Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem fünften Aspekt gelöst durch ein kristallines Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat Peaks im Pulver- Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1 ; 18,6, 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ aufweist. Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des fünften Aspektes dar. According to the invention, the objects in a fourth aspect are achieved by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has an average particle size of about 2 to 40 μm, preferably 5 to 30 μm. This also represents a first embodiment of the fourth aspect. According to the invention, the objects in a fifth aspect are achieved by a crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate peaks in the powder X-ray diffractogram at 3.7; 11.1; 18.6, 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ. This also represents a first embodiment of the fifth aspect.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass die Partikelgröße mittels Laserdiffraktion bestimmt ist oder bestimmt wird. In one embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that the particle size is determined or determined by means of laser diffraction.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass d 0,9 < 150 μπι und bevorzugt d 0,9 < 100 μπι ist. In one embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that d 0.9 <150 μπι and preferably d 0 , 9 <100 μπι is.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass die mittlere Korngröße etwa 5 bis 30 μιη beträgt. In one embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that the mean grain size is about 5 to 30 μιη.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass die mittlere Korngröße mittels Laserdiffraktion bestimmt ist oder wird. In one embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that the mean grain size is or will be determined by laser diffraction.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Pulver-Röntgendiffraktogramm mittels Röntgendiffraktometrie in Bragg-Brentano-Geometrie über einen Winkelbereich von 3 - 45° und einer Kupfer-Kathode erstellt ist oder wird. In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das Pulver-Röntgendiffraktogramm im wesentlichen das in Fig. 1 dargestellte Pulver-Röntgendiffraktogramm ist. In an embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that the powder X-ray diffractogram is determined by means of X-ray diffractometry in Bragg-Brentano Geometry over an angular range of 3 - 45 ° and a copper cathode is created or will. In an embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is provided that the powder X-ray diffractogram is substantially as shown in FIG shown powder X-ray diffractogram is.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das kristalline Solifenacin-Succinat mehr als 10 Gew.-% von Solifenacin-Succinat mit einem Pulver-Röntgendiffraktogramm aufweist, wobei das Pulver-Röntgendiffraktogramm Peaks bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ aufweist. In one embodiment of the first, second, third, fourth, and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth, and fifth aspects, it is contemplated that the crystalline solifenacin succinate may contain more than 10% by weight. % of solifenacin succinate with a powder X-ray diffractogram, wherein the powder X-ray diffraction shows peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das kristalline Solifenacin-Succinat ein mikronisiertes Solifenacin-Succinat ist. In one embodiment of the first, second, third, fourth, and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth, and fifth aspects, it is contemplated that the crystalline solifenacin succinate is a micronized solifenacin succinate ,
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das erfindungsgemäße kristalline Solifenacin-Succinat vorgesehen und/oder geeignet ist zur Herstellung eines Medikamentes, wobei in einer weiteren Ausführungsform vorgesehen ist, dass das Medikament eine feste Arzneiform ist. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform ist vorgesehen, dass die feste Arzneiform eine Tablette ist, bevorzugt eine teilbare Tablette ist. Das Medika- ment kann in seinen verschiedenen Ausführungsformen verwendet werden zur oder ist geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes, wobei die Erkrankung und/oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Symptome der überaktiven Blase, Dranginkontinenz, Pollakisurie und imperativen Harndrang. In one embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is contemplated that the crystalline solifenacin succinate of the invention may be provided and / or suitable is for the manufacture of a medicament, wherein in a further embodiment it is provided that the medicament is a solid dosage form. In a more preferred embodiment, it is provided that the solid dosage form is a tablet, preferably a divisible tablet. The medicament may be used in its various embodiments or is suitable for use in the treatment and / or prevention of a disease or condition wherein the disease and / or condition is selected from the group consisting of overactive bladder symptoms, urge incontinence , Pollakisuria and imperative urgency.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das erfindungsgemäße Solifenacin- Succinat zur Herstellung eines Medikamentes geeignet ist oder verwendet wird, wobei das Medikament eine feste Arzneiform in ihren verschiedenen hierin beschriebenen oder den Fachleuten auf dem Gebiet bekannten Formen ist oder sein kann. In diesen Ausführungs- formen ist wiederum vorgesehen, dass die Arzneiform einen Gehalt von < 5 mg Solifena- cin-Succinat, bevorzugt von < 2,5 mg Solifenacin-Succinat und besonders bevorzugt von < 1 mg Solifenacin-Succinat enthält. In an embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, In the fourth and fifth aspects, it is contemplated that the solifenacin succinate of the present invention is or will be useful in the manufacture of a medicament, which medicament is or may be a solid dosage form in its various forms as described herein or known to those skilled in the art. In these embodiments, it is again provided that the dosage form contains a content of <5 mg of solifenacin succinate, preferably of <2.5 mg of solifenacin succinate and particularly preferably of <1 mg of solifenacin succinate.
In einer Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes, die auch eine Ausführungsform einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das laistalline Solifenacin-Succinat verwendet wird oder geeignet ist zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Lebewesens, bevorzugt eines Menschen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des kristallinen Solifenacin-Succinats an das Le- bewesen umfasst. In one embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, which is also an embodiment of any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects, it is contemplated that the solifenacin succinate is used or is suitable for Use in a method of treating a subject, preferably a human, the method comprising administering to the vegetarian a pharmaceutically effective amount of the crystalline solifenacin succinate.
Erfmdungsgemäß werden die Aufgaben in einem sechsten Aspekt gelöst durch die Verwendung des kristallinen Solifenacin-Succinats gemäß der vorliegenden Erfindung und insbesondere nach einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes zur Flerstellung eines Medikamentes. Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des ersten Aspektes dar. According to the invention, the objects in a sixth aspect are solved by the use of the crystalline solifenacin succinate according to the present invention and in particular according to any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects for the preparation of a medicament. This is also a first embodiment of the first aspect.
In einer zweiten Ausführungsform des sechsten Aspektes ist vorgesehen, dass das Medikament für die Behandlung und/oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes geeignet ist oder verwendet wird, wobei die Erkrankung und/oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Symptome der überaktiven Blase, Dranginkontinenz, Pollakisurie und imperativen Harndrang. In a second embodiment of the sixth aspect, it is provided that the medicament is suitable or used for the treatment and / or prevention of a disease or a condition, wherein the disease and / or the condition is selected from the group comprising symptoms of overactive bladder, Urge incontinence, pollakisuria and imperative urgency.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem siebten Aspekt gelöst durch ein Verfah- ren zur Herstellung von kristallinem Solifenacin-Succinat, wobei vorgesehen ist, dass als Ausgangsmaterial kristallines Solifenacin-Succinat verwendet wird, wobei das als Ausgangsmaterial verwendete Solifenacin-Succinat ein kristallines Solifenacin-Succinat ist, das verschieden ist von dem kristallinen Solifenacin-Succinat nach einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Aspektes der vorliegenden Erfindung ist, und dass das Ausgangsmaterial einem Zerkleinerungsschritt unterzogen wird, wobei bei dem Zerkleinerungsschritt die Partikelgröße und/oder die mittlere Korngröße und/oder das Achsenlängenverhältnis des Ausgangsmaterials verringert wird. Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des siebten Aspektes dar. According to the invention, the objects are achieved in a seventh aspect by a process for the preparation of crystalline solifenacin succinate, wherein it is provided that crystalline solifenacin succinate is used as starting material, wherein the solifenacin succinate used as starting material is a crystalline solifenacin succinate . which is different from the crystalline solifenacin succinate according to any embodiment of the first, second, third, fourth and fifth aspects of the present invention, and that the starting material is subjected to a crushing step, wherein in the crushing step, the particle size and / or the mean grain size and / or the axial length ratio of the starting material is reduced. This also represents a first embodiment of the seventh aspect.
In einer zweiten Ausführungsform des siebten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten Ausführungsform des siebten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass der Zerkleine- rungsschritt eine Maßnahme umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Subli- mieren, Vermählen, Mikronisieren und Feuchtmikronisieren. In a second embodiment of the seventh aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the seventh aspect, it is provided that the comminuting step comprises a measure selected from the group consisting of sublimation, grinding, micronizing and wet micronizing.
In einer dritten Ausführungsform des siebten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten und zweiten Ausführungsform des siebten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das herzustellende Solifenacin-Succinat ein kristallines Solifenacin-Succinat nach einer jeglichen Ausführungsform des ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften und sechsten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist. In a third embodiment of the seventh aspect, which is also an embodiment of the first and second embodiment of the seventh aspect, it is provided that the solifenacin succinate to be prepared is a crystalline solifenacin succinate according to any embodiment of the first, second, third, fourth, fifth and sixth aspect of the present invention.
In einer vierten Ausführungsform des siebten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten, zweiten und dritten Ausführungsform des siebten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das als Ausgangsmaterial verwendete kristalline Solifenacin Peaks im Pulver- Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1, 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ aufweist. In a fourth embodiment of the seventh aspect, which is also an embodiment of the first, second and third embodiments of the seventh aspect, it is provided that the crystalline solifenacin used as the starting material has peaks in the powder X-ray diffractogram at 3.7; 11.1, 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
In einer fünften Ausführungsform des siebten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten, zweiten, dritten und vierten Ausführungsform des siebten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass der Zerldeinerungsschritt in dem Umfang oder so lange durchgeführt wird, bis das mittlere Achsenlängenverhältnis des Solifenacin-Succinats 5 : 1 oder kleiner ist, bevorzugt das mittlere Achsenlängenverhältnis des Solifenacin-Succinats von 5 : 1 bis 1 : 1 ist und besonders bevorzugt das mittlere Achsenlängenverhältnis 1 : 1 ist. In a fifth embodiment of the seventh aspect, which is also an embodiment of the first, second, third and fourth embodiments of the seventh aspect, it is provided that the disintegration step is performed to the extent or until the average axial length ratio of the solifenacin succinate 5 Is 1 or smaller, preferably the average axial length ratio of the solifenacin succinate is from 5: 1 to 1: 1, and more preferably the average axial length ratio is 1: 1.
Erfindungsgemäß werden die Aufgaben in einem achten Aspekt gelöst durch ein kristallines Solifenacin-Succinat, welches erhältlich ist durch ein Verfahren gemäß dem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung und seinen verschiedenen Ausfuhrungsformen. Dies stellt auch eine erste Ausführungsform des achten Aspektes dar. According to the invention, the objects in an eighth aspect are achieved by a crystalline solifenacin succinate obtainable by a process according to the seventh aspect Aspect of the present invention and its various embodiments. This also represents a first embodiment of the eighth aspect.
In einer zweiten Ausführungsform des achten Aspektes, die auch eine Ausführungsform der ersten Ausführungsform des achten Aspektes ist, ist vorgesehen, dass das kristalline Solifenacin-Succinat zu der Verwendung vorgesehen oder geeignet ist, wie sie hierin im Zusammenhang mit dem ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften und sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung und ihren jeweiligen Ausführungsformen beschrieben ist. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebene Form von Solifenacin-Succinat und insbesondere von kristallinem Solifenacin-Succinat wird hierin auch als Solifenacin- Succinat gemäß der Erfindung oder das erfindungsgemäße Solifenacin-Succinat bezeichnet. Der vorliegende Erfinder hat überraschend eine neue Form von Solifenacin-Succinat gefunden, die wenigstens eine der vier folgenden Eigenschaften aufweist: a) ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1; In a second embodiment of the eighth aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the eighth aspect, it is provided that the crystalline solifenacin succinate is intended or suitable for use as described herein in connection with the first, second, third, Fourth, fifth and sixth aspects of the present invention and their respective embodiments is described. The form of solifenacin succinate described herein, and in particular of crystalline solifenacin succinate, is also referred to herein as solifenacin succinate according to the invention or solifenacin succinate according to the invention. The present inventor has surprisingly found a new form of solifenacin succinate which has at least one of the following four properties: a) an average aspect ratio of 5: 1 or less, preferably a center aspect ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1;
b) eine Partikelgröße d 0,9 < 100 μηι;  b) a particle size d 0.9 <100 μηι;
c) eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μιη; und  c) an average particle size of about 2 to 40 μιη; and
d) Peaks im Pulver-Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21 ;8 ° 2 θ ± 0;2° 2Θ.  d) peaks in powder X-ray diffraction at 3.7; 11.1; 18.6; 21, 8 ° 2 θ ± 0, 2 ° 2Θ.
Diese neue Form von Solifenacin-Succinat wird hierin auch als Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung oder das erfindungsgemäße Solifenacin-Succinat bezeichnet. This new form of solifenacin succinate is also referred to herein as solifenacin succinate according to the invention or solifenacin succinate according to the invention.
Weiterhin hat der vorliegende Erfinder überraschend gefunden, dass diese neue Form von Solifenacin-Succinat bei dem angegebenen Achsenverhältnis und/oder kleiner Partikelgröße ein sehr gutes Fließverhalten aufweist. Ohne im Folgenden darauf festgelegt sein zu wollen, scheint diese Eigenschaft des erfindungsgemäßen Solifenacins darin begründet zu sein, dass die Nadelform des Solifenacins weniger stark ausgeprägt ist als bei dem Solife- nacin nach dem Stand der Technik. Bevorzugt äußert sich diese Eigenschaft in einem vergleichsweise geringen bzw. gegenüber dem Solifenacin nach dem Stand der Technik geringeren Achsenverhältnis. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebene techni- sehe Lehre weicht daher von der technischen Lehre des Standes der Technik insoweit diametral ab, und die mit der technischen Lehre der vorliegenden Erfindung erzielte technische Wirkung ist insoweit überraschend, als dass im Stand der Technik der gegenteilige Weg vorgeschlagen und beschritten wurde, um die Fließfähigkeit von Solifenacin-Succinat zu erhöhen. Gemäß Nagakawa S et al. ("The abstract of Lectures at the Memorial Sympo- sium for the Foundation of the Japan Process Chemistry Association (held on July 4 to July 5, 2002), p. 85-86", wie angeführt in EP 1 726 304 AI) kann die Fluidität von Solifenacin- Succinat durch Erhöhung der Partikelgröße und insbesondere auch durch ein vergleichsweise großes Aehsenverhältnis verbessert werden. Gemäß Nagakawa et al. zeigen Kristalle mit einer Größe von 50 - 100 μηι eine schlechte Fluidität; Kristalle mit einer Größe von mehreren Hundert μπι jedoch eine deutlich verbesserte Fluidität. Furthermore, the present inventor has surprisingly found that this new form of solifenacin succinate has a very good flow behavior with the indicated axial ratio and / or small particle size. Without wishing to be bound by it, this property of the solifenacin according to the invention seems to be based on it may be that the needle shape of the solifenacin is less pronounced than in the prior art solifinacin. This property is preferably expressed in a relatively low axial ratio or lower axial ratio compared with the prior art solifenacin. The technical teaching given in the context of the present invention therefore deviates diametrically from the technical teaching of the prior art insofar, and the technical effect achieved with the technical teaching of the present invention is surprising insofar as the opposite way is the case in the prior art was proposed and used to increase the flowability of solifenacin succinate. According to Nagakawa S et al. ("The abstract of Lectures at the Memorial Sympo- sium for the Foundation of the Japan Process Chemistry Association (held on July 4 to July 5, 2002), pp. 85-86" as cited in EP 1 726 304 A1) the fluidity of solifenacin succinate can be improved by increasing the particle size and in particular by a comparatively large Aehsenverhältnis. According to Nagakawa et al. show crystals with a size of 50 - 100 μηι a poor fluidity; Crystals with a size of several hundred μπι but a significantly improved fluidity.
Ohne im Folgenden darauf festgelegt sein zu wollen, gehen die Erfinder davon aus, dass die vorteilhaften Eigenschaften des kristallinen Solifenacins gemäß der vorliegenden Erfindung und insbesondere des kristallinen Solifenacin-Succinats gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch begründet wird, dass das Achsenverhältnis des kristallinen Solifenacins gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Achsenverhältnis von Solifenacin- Succinat nach dem Stand der Technik verringert ist. Eine derartige Verringerung des Achsenverhältnisses von kristallinem Solifenacin-Succinat kann beispielsweise durch Subli- mieren, Vermählen, Mikronisieren und Feuchtmikronisieren eines geeigneten Ausgangs- materials erhalten werden. Bevorzugerweise wird als Ausgangsmaterial ein kristallines Solifenacin-Succinat verwendet, dessen Peaks im Pulver- Röntgendiffraktogramm jenen des kristallinen Solifenacin-Succinats gemäß der vorliegenden Erfindung entsprechen. In einer bevorzugen Ausführungsform sind die Peaks im Pulver- Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21.8 °2 θ ± 0,2° 2Θ. Without wishing to be bound by it, the inventors believe that the advantageous properties of the crystalline solifenacin according to the present invention, and in particular the crystalline solifenacin succinate according to the present invention, are justified by the fact that the axial ratio of the crystalline solifenacin according to the present invention Invention compared to the axial ratio of solifenacin succinate according to the prior art is reduced. Such a reduction in the axial ratio of crystalline solifenacin succinate can be obtained, for example, by sublimation, milling, micronization and wet micronization of a suitable starting material. Preferably, the starting material used is a crystalline solifenacin succinate whose peaks in the powder X-ray diffractogram correspond to those of the crystalline solifenacin succinate according to the present invention. In a preferred embodiment, the peaks in the powder X-ray diffractogram are 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
Es wurde hierbei im Weiteren überraschend festgestellt, dass die Kombination des erfindungsgemäßen Achsenlängenverhältnisses mit der erfindungsgemäßen Partikelgröße und/oder der erfindungsgemäßen Korngröße ein besonders vorteilhaftes Fließverhalten aufweist und zu besonders guten Verarbeitungseigenschaften des Solifenacin-Succinats führt. Eine weitere Verringerung der Partikelgröße des Solifenacin-Succinats auf d 0,9 < 10 μπι und/oder der mittleren Korngröße auf < 5 μπι, insbesondere < 2,um, führte trotz erfindungsgemäßen mittleren Achsenlängenverhältnisses zu einer erneuten Verschlechterung des Fließ Verhaltens. Es ist somit bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Solifenacin- Succinat ein Achsenängenverhältnis aufweißt, wie hierin beschrieben, und ferner eine Korngrößenverteilung von d 0,1 > 5 μπι, d 0,5 von < 150 μιη und d 0,9 < 200 μηι und/oder eine mittlere Korngröße von >2 μιη, bevorzugt von >5 μτη. It has been surprisingly found that the combination of the axial length ratio according to the invention with the particle size according to the invention and / or the grain size according to the invention has a particularly advantageous flow behavior and leads to particularly good processing properties of solifenacin succinate. A further reduction of the particle size of the solifenacin succinate to d 0.9 <10 μm and / or the mean grain size to <5 μm, in particular <2 μm, resulted in a further deterioration of the flow behavior despite the mean axial length ratio according to the invention. It is thus preferred that the solifenacin succinate according to the invention has an axial length ratio, as described herein, and furthermore a particle size distribution of d 0.1> 5 μm, d 0.5 of <150 μm and d 0.9 <200 μm and / or a mean particle size of> 2 μιη, preferably of> 5 μτη.
Diese Form von kristallinem Solifenacin-Succinat überwindet die Nachteile von im Stand der Technik beschriebenen nadeiförmigen kristallinen Solifenacin-Succinat. Das Solifenacin-Succinat gemäß der vorliegenden Erfindung zeichnet sich insbesondere hinsichtlich seiner Handhabungseigenschaften dahingehend aus, dass es gegenüber der nadeiförmigen kristallinen Form von Solifenacin-Succinat bessere Fließeigenschaften aufweist. Derartige bessere Fließeigenschaften äußern sich unter anderem in verbesserten aggregativen Eigenschaften und in einer geringeren Neigung zu verklumpen, sowie einer größeren Fluidität. Des Weiteren zeigt das erfindungsgemäße Solifenacin-Succinat eine höhere Schüttdichte. Das Achsenlängenverhältnis, hierin als mittleres Achsenlängenverhältnis bezeichnet, wird durch die Vermessung der Solifenacin-Succinatkristalle in deren Achs- und Längsrichtung anhand lichtmikroskopischer Aufnahmen bestimmt. Hierzu werden eine größere Anzahl von Solifenacin-Succinatkristallen, welche zufällig aus einer Probe ausgewählt werden, anhand lichtmikroskopischer Aufnahmen vermessen und deren Ausdehnung in Achsrich- tung und in Längsrichtung bestimmt. Die Ausdehnung in Längsrichtung entspricht hierbei der maximalen Entfernung zweier gegenüberliegender Punkte eines Solifenacin- Succinatkristalls, die Ausdehnung in Achsrichtung der minimalen Entfernung zweier gegenüberliegender Punkte quer zur Längsrichtung, gemessen am Mittelpunkt der Längsachse. Um ein aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten, wird das mittlere Achsenlängenverhält- nis anhand des Durchschnitts der erhaltenen Messwerte von mindestens 10 zufällig ausgewählten Kristallen bestimmt. Das Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung kann aufgrund seiner Eigenschaften insbesondere bei der Tablettenherstellung und genauer bei der Tablettenherstellung mittels Direktverpressung in vorteilhafter Weise verwendet werden, die eine der wichtigsten, wirtschaftlichsten und elegantesten Methoden zur Tablettenherstellung darstellt. Die Fließfä- higkeit der Pulvergemische ist Vorraussetzung für eine Direktverpressung, die auch als Direkttablettierung bezeichnet wird, da ein kontrolliertes gleichmäßiges Fließen der Pulver in den Tablettierungsmaschinen für die kontrollierte Verarbeitung der Tabletten in den Tablettenpressen essentiell ist. Wenn, wie bei Verwendung von Solifenacin- Succinatteilchen gemäß des Stands der Technik, die zu Tabletten zu verpressende Masse ins Stocken gerät, können zu leichte Tabletten entstehen. Ferner können sich die Bestandteile entmischen. Uneinheitliche Gemische führen zu Schwankungen im Wirkstoffgehalt. Insoweit wird mit dem Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung eine Form von Solifenacin-Succinat bereitgestellt, welche zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet ist und dazu verwendet werden kann, wobei die pharmazeutischen Zu- sammensetzungen insbesondere solche sind, die eine geringe Menge an Solifenacin- Succinat enthalten, die eine Menge an Solifenacin-Succinat enthalten, wobei die Menge nur innerhalb geringer Toleranzen zwischen den individuellen Zusammensetzungen und insbesondere den einzelnen Tabletten schwanken dürfen, oder die eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes, d.h. des Solifenacin-Succinats innerhalb der individuellen Zu- sammensetzung und insbesondere innerhalb einer einzelnen Tablette aufweisen müssen. This form of crystalline solifenacin succinate overcomes the disadvantages of acyclic crystalline solifenacin succinate described in the prior art. The solifenacin succinate according to the present invention is particularly characterized in its handling properties in that it has better flow properties over the acicular crystalline form of solifenacin succinate. Such better flow properties are manifested inter alia in improved aggregative properties and a lower tendency to clump together, as well as a greater fluidity. Furthermore, the solifenacin succinate according to the invention exhibits a higher bulk density. The axial length ratio, referred to herein as the mean axial length ratio, is determined by measuring the solifenacin succinate crystals in their axial and longitudinal directions by light microscopic photographs. For this purpose, a larger number of solifenacin succinate crystals, which are randomly selected from a sample, measured by light microscopic images and their extent in the axial direction and determined in the longitudinal direction. The longitudinal extent corresponds to the maximum distance between two opposite points of a solifenacin succinate crystal, the dimension in the axial direction of the minimum distance between two opposite points transverse to the longitudinal direction, measured at the center of the longitudinal axis. To obtain a meaningful result, the mean axis length ratio is determined from the average of the obtained measurements of at least 10 randomly selected crystals. The solifenacin succinate according to the invention can be used advantageously because of its properties, in particular in the production of tablets and more precisely in the direct compression tablet production, which is one of the most important, economical and elegant methods of tablet production. The flowability of the powder mixtures is a prerequisite for direct compression, also referred to as direct tabletting, since controlled uniform flow of the powders in the tabletting machines is essential for the controlled processing of the tablets in the tablet presses. If, as with the use of solifenacin succinate particles according to the prior art, the mass to be tabletted is stagnated, tablets which are too light can be produced. Furthermore, the components can segregate. Non-uniform mixtures lead to fluctuations in the active substance content. In that regard, the solifenacin succinate according to the invention provides a form of solifenacin succinate which is suitable for use in the preparation of pharmaceutical compositions and which can be used therefor, the pharmaceutical compositions being in particular those containing a small amount of solifenacin succinate containing an amount of solifenacin succinate, the amount being allowed to vary only within narrow tolerances between the individual compositions and in particular the individual tablets, or the uniform distribution of the active ingredient, ie solifenacin succinate, within the individual composition and especially within a single tablet.
Pharmazeutische Darreichungsformen, bei denen das Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung in besonders vorteilhafter Weise verwendet werden kann, sind teilbare Tabletten und Tabletten mit einer Bruchkerbe, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind und die im Lichte der hierin gegebenen technischen Lehre von diesen unter Verwendung des Solifenacin-Succinats gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können. Derartige Darreichungsformen sind unter anderem beschrieben in Bauer / Frömming / Führer „Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", Kapitel "Tabletten", oder der European Pharmacopoeia 6.1 in dem Kapitel "Tabletten". Pharmaceutical dosage forms in which the solifenacin succinate according to the invention can be used in a particularly advantageous manner are divisible tablets and scored tablets known to those skilled in the art and utilizing these in light of the technical teaching herein solifenacin succinate according to the present invention. Such dosage forms are described, inter alia, in Bauer / Frömming / Guide "Textbook of Pharmaceutical Technology", chapter "tablets", or the European Pharmacopoeia 6.1 in the chapter "tablets".
Die Bestimmung der Partikelgröße ist den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und beispielhaft im Beispielsteil hierin sowie in der European Pharmacopoeia 6.1, Kap. 2.9.31 "Partikelgrößenbestimmung durch Laserlichtdiffraktion" beschrieben. Typischerweise erfolgt die Partikelgrößenbestimmung mittels Laserdiffraktion in Silikonöl. Dabei wird typischerweise ein Malvern Mastersizer 2000 zur Partikelgrößenbestimmung verwendet. Zur Bestimmung der Einzelpartikel und nicht der Agglomerate wird die Suspension aus Solifenacin-Succinat und Silikonöl eine Minute im Ultraschallbad behandelt. The determination of the particle size is known to those skilled in the art and exemplified in the example part herein and in European Pharmacopoeia 6.1, chap. 09/02/31 "Particle size determination by laser light diffraction" described. The particle size determination is typically carried out by laser diffraction in silicone oil. Typically, a Malvern Mastersizer 2000 is used for particle size determination. To determine the individual particles and not the agglomerates, the suspension of solifenacin succinate and silicone oil is treated for one minute in an ultrasonic bath.
Wie von den Fachleuten anerkannt werden wird ist der d(0,5) oder d 0,5 der Wert, bei dem 50% der Partikel unter einer im Anschluss daran angegebenen Größe liegen. Der d(0,9) oder d 0,9 ist der Wert, bei dem 90% der Partikel unter einer im Anschluss daran angege- benen Größe liegen. As will be appreciated by those skilled in the art, d (0.5) or d 0.5 is the value at which 50% of the particles are below a subsequently indicated size. The d (0.9) or d 0.9 is the value at which 90% of the particles are below a subsequently specified size.
Die Bestimmung der mittleren Korngröße ist den Fachleuten bekannt und beispielhaft im Beispielsteil hierin beschrieben. Die Erstellung eines Pulver-Röntgendiffraktogramms ist den Fachleuten bekannt und beispielhaft in European Pharmacopoeia 6.1 Kap. 2.9.33 "Charakterisierung von kristallinen oder teilweise kristallinen Feststoffen durch Pulverröntgendiffraktometrie" sowie im Beispielsteil hierin kurz beschrieben. Es wird von den Fachleuten anerkannt werden, dass die das erfindungsgemäße Solifenacin-Succinat kennzeichnenden Parameter, sofern nicht anders angegeben, bestimmt werden oder bestimmt werden können unter Verwendung der jeweiligen entsprechenden hierin beschriebenen oder offenbarten Verfahren. Beschreibung der Figuren und Beispiele The determination of mean grain size is known to those skilled in the art and exemplified herein by way of example. The preparation of a powder X-ray diffractogram is known to those skilled in the art and exemplified in European Pharmacopoeia 6.1 Chap. 2.9.33 "Characterization of Crystalline or Partially Crystalline Solids by Powder X-ray Diffractometry" and briefly described in the Examples section herein. It will be appreciated by those skilled in the art that the parameters characterizing the solifenacin succinate of the present invention can be determined or determined, unless otherwise indicated, using the respective corresponding methods described or disclosed herein. Description of the figures and examples
Die vorliegende Erfindung wir nun anhand der folgenden Figuren und Beispiele weiter erläutert, aus denen sich weitere Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung ergeben, ohne hierdurch den Gegenstand er vorliegenden Erfindung zu beschränken. Dabei zeigt Fig. 1 das Pulver-Röntgendiffraktogramm des erfindungsgemäßen Solifenacin- Succinats; The present invention will now be further elucidated on the basis of the following figures and examples from which further features, embodiments and advantages of the invention result, without thereby restricting the subject matter of the present invention. It shows 1 shows the powder X-ray diffractogram of the solifenacin succinate according to the invention;
Fig. 2 eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß Beispiel 1 erhalten wurden (10-fach Vergrößerung in Paraf- fmöl);  FIG. 2 is a light micrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 1 (10-fold magnification in paraffin oil);
Fig. 3 eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß Beispiel 2 erhalten wurden (40-fach Vergrößerung in Paraf- fmöl);  FIG. 3 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 2 (40X magnification in paraffin oil); FIG.
Fig. 4 ein Diagramm, das die Korngrößenverteilung von Solifenacin-Succinat gemäß Beispiel 2 darstellt, wie mit Laserdiffraktion gemessen; Fig. 4 is a graph showing the grain size distribution of solifenacin succinate according to Example 2 as measured by laser diffraction;
Fig. 5 eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß Beispiel 3 erhalten wurden; Fig. 5 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 3;
Fig. 6 ein Diagramm, das die Korngrößenverteilung von Solifenacin-Succinat gemäß Beispiel 3 darstellt, wie mit Laserdiffraktion gemessen;  Fig. 6 is a graph showing the grain size distribution of solifenacin succinate according to Example 3 as measured by laser diffraction;
Fig. 7 eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß Beispiel 4 erhalten wurden;  Fig. 7 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Example 4;
Fig. 8 ein Diagramm, das die Korngrößenverteilung von Solifenacin-Succinat gemäß Beispiel 4 darstellt, wie mittels Laserdiffraktion gemessen; Fig. 9 eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß der technischen Lehre von EP 1 714 956 AI erhalten wurden;  Fig. 8 is a graph showing the grain size distribution of solifenacin succinate according to Example 4 as measured by laser diffraction; Figure 9 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to the teachings of EP 1 714 956 A1;
Fig. 10 eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß Vergleichsbeispiel 2 nach Umkristallisation in Ethylacetat erhalten wurden (10-fach Vergrößerung); und  10 is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals obtained according to Comparative Example 2 after recrystallization in ethyl acetate (10-fold magnification); and
Fig. H eine lichtmikroskopische Aufnahme von Solifenacin-Succinat-Kristallen, wie sie gemäß Vergleichsbeispiel 3 nach Umkristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Aceton erhalten wurden.  Figure H is a photomicrograph of solifenacin succinate crystals as obtained according to Comparative Example 3 after recrystallization in a mixture of ethyl acetate and acetone.
Die Ermittlung des Achsenlängenverhältnisses der Solifenacin-Succinatkristalle erfolgte durch Vermessung von 10 zufällig ausgewählten Kristallen anhand der in den Figuren gezeigten mikroskopischen Aufnahmen. Beispiel 1: Herstellung von Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung The determination of the axial length ratio of the solifenacin succinate crystals was carried out by measuring 10 randomly selected crystals on the basis of the microscopic images shown in the figures. Example 1: Preparation of solifenacin succinate according to the invention
0,56 g kristallines Solifenacin-Succinat mit Bragg-Peaks bei 3,7; 11,1; 18,6; 21,8 0 2 θ ± 0,2° 2Θ wurden in einem Rundkolben in 2,3 ml Ethylacetat und 0,8 ml Ethanol gelöst. Danach wurde der Rundkolben mit Lösung schockartig im Eiswasserbad im Gefrierschrank auf 0°C abgekühlt. Es entstand ein fester Kuchen im Rundkolben. Dieser Kuchen wurde im Rundkolben im Vakuumtrockenschrank bei 90°C und 20 mbar evakuiert. Der noch feste Kuchen lies sich gut aus dem Rundkolben herauskratzen. Die Kristalle waren gut fließfähig. 0.56 g of crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 0 2 θ ± 0.2 ° 2Θ were dissolved in 2.3 ml of ethyl acetate and 0.8 ml of ethanol in a round bottom flask. Thereafter, the round bottom flask was quenched with solution in an ice water bath in the freezer to 0 ° C. There was a solid cake in the round bottom flask. This cake was evacuated in a round bottom flask in a vacuum drying oven at 90 ° C. and 20 mbar. The still firm cake read well out of the round-bottomed flask. The crystals were well flowable.
Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikroskopie untersucht; das lichtmikroskopische Bild ist als Fig. 2 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 2,5 : 1. Von dem solchermaßen erhaltenen kristallinen Solifenacin-Succinat wurde ein Pulver- Röntgendiffraktogramm erstellt, das als Fig. 1 wiedergegeben ist. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. The determined axial length ratio is about 2.5: 1. From the crystalline solifenacin succinate thus obtained, a powder X-ray diffractogram was prepared, which is reproduced as FIG.
Beispiel 2: Herstellung von Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung Nadeiförmiges kristallines Solifenacin-Succinat mit Bragg-Peaks bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21,8 0 2 θ ± 0,2° 2Θ wurde in einen Hand-Mörser gegeben und ca. 1 Minuten lang mit Hilfe eines Pistills gemörsert. Die gemörserte Substanz wies ein gutes Fließverhalten auf und klumpte nicht. Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikroskopie untersucht; das lichtmikroskopische Bild ist als Fig. 3 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 1 : 1. Example 2: Preparation of solifenacin succinate according to the invention Needle-shaped crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 0 2 θ ± 0.2 ° 2Θ was placed in a hand mortar and mortared for about 1 minute using a pestle. The mortared substance had a good flow behavior and did not clump. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. The determined axial length ratio is approximately 1: 1.
Die Korngrößenverteilung des solchermaßen erhaltenen kristallinen Solifenacin-Succinats wurde mittels Laserdiffraktion bestimmt. Das Ergebnis ist in Fig. 4 wiedergegeben. Beispiel 3; Herstellung von Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung The particle size distribution of the crystalline solifenacin succinate thus obtained was determined by means of laser diffraction. The result is shown in FIG. Example 3; Preparation of solifenacin succinate according to the invention
Kristallines Solifenacin-Succinat mit Bragg-Peaks bei 3,7; 11,1; 18,6; 21,8 ° 2 θ ± 0,2° 2Θ wurde in eine Retsch Schwingmühle Typ MM 301 gegeben und ca. 2 Minuten lang bei 10 Hz in einem für dieses Gerät vorgesehenen Metallbehälter unter Zuhilfenahme einer Kugel gemahlen. Crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ was placed in a Retsch vibrating mill type MM 301 and ground for about 2 minutes at 10 Hz in a metal container intended for this device with the aid of a ball.
Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikroskopie untersucht; das lichtmikroskopische Bild ist als Fig. 5 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 1,5 : 1. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. 5. The determined axial length ratio is approx. 1.5: 1.
Die Korngrößenverteilung des solchermaßen erhaltenen kristallinen Solifenacin-Succinats wurde mittels Laserdiffraktion bestimmt. Das Ergebnis ist in Fig. 6 wiedergegeben. Beispiel 4: Herstellung von Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung The particle size distribution of the crystalline solifenacin succinate thus obtained was determined by means of laser diffraction. The result is shown in FIG. Example 4: Preparation of solifenacin succinate according to the invention
Kristallines Solifenacin-Succinat mit Bragg-Peaks bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21,8 ° 2 wurde in eine Retsch Schwingmühle Typ MM 301 gegeben und ca. 10 Minuten lang bei 15 Hz in einem für dieses Gerät vorgesehenen Metallbehälter unter Zuhilfenahme einer Kugel ge- mahlen. Crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 was placed in a Retsch vibrating mill type MM 301 and ground for about 10 minutes at 15 Hz in a metal container intended for this device with the aid of a ball.
Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikroskopie untersucht; das lichtmikroskopische Bild ist als Fig. 7 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 1 : 1. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light microscopic image is reproduced as FIG. The determined axial length ratio is approximately 1: 1.
Die Korngrößenverteilung des solchermaßen erhaltenen kristallinen Solifenacin-Succinats wurde mittels Laserdiffraktion bestimmt. Das Ergebnis ist in Fig. 8 wiedergegeben. Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von kristallinem Solifenacin-Succinat gemäß The particle size distribution of the crystalline solifenacin succinate thus obtained was determined by means of laser diffraction. The result is shown in FIG. Comparative Example 1: Preparation of crystalline solifenacin succinate according to
EP 1 714 965 AI  EP 1 714 965 AI
Die Herstellung des kristallinen Solifenacin-Succinats erfolgte gemäß Beispiel 1 von EP 1 714 965 AI, wobei jedoch bedingt durch den Labormaßstab die folgenden, zu den in dem Beispiel angegebenen Mengen proportional verringerten Mengen an Lösungsmitteln im Rahmen der Umkristallisierung verwendet wurden: The preparation of the crystalline solifenacin succinate was carried out according to Example 1 of EP 1 714 965 A1, although, due to the laboratory scale, the following proportionally reduced amounts of solvents were used in the recrystallization process:
0,24 g Solifenacin-Succinat wurden in 2,3 ml Ethylacetat und 0,45 ml Ethanol gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die Kristalle waren von schlechter Fließeigenschaft und agglomerierten stark. 0.24 g of solifenacin succinate was dissolved in 2.3 ml of ethyl acetate and 0.45 ml of ethanol and cooled to 0 ° C. The crystals were of poor flow property and strongly agglomerated.
Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikroskopie untersucht; das lichtmikroskopische Bild ist als Fig. 9 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 6 : 1. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. 9. The determined axial length ratio is approximately 6: 1.
Vergleichsbeispiel 2: Herstellung von kristallinem Solifenacin-Succinat Comparative Example 2 Preparation of Crystalline Solifenacin Succinate
100 mg kristallines Solifenacin-Succinat mit Bragg-Peaks bei 3,7; 11,1; 18,6; 21,8 0 2 θ ± 0,2° 2Θ (Hersteller: Medichem S.A.) wurden in 8 ml Ethylacetat auf Wasserbad unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde im Eiswasserbad schnell abgekühlt und die Kristalle wurden abfütriert. Die Kristalle waren von schlechter Fließeigenschaft und agglomerierten stark. Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikroskopie untersucht; das lichtmikroskopische Bild ist als Fig. 10 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 45 : 1. Vergleichsbeispiel 3: Herstellung von kristallinem Solifenacin-Succinat 100 mg of crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 0 2 θ ± 0.2 ° 2Θ (manufacturer: Medichem SA) were heated under reflux in 8 ml of ethyl acetate on a water bath. The solution was cooled rapidly in the ice-water bath and the crystals were drained off. The crystals were of poor flow property and strongly agglomerated. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light-microscopic image is reproduced as FIG. The determined axial length ratio is approx. 45: 1. Comparative Example 3: Preparation of Crystalline Solifenacin Succinate
250 mg kristallines Solifenacin-Succinat mit Bragg-Peaks bei 3,7; 11,1 ; 18,6; 21,8 ° 2 θ ± 0,2° 2Θ (Hersteller Medichem S.A.) wurden in 8 ml Ethylacetat / Aceton (1 : 1) auf Was- serbad unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Eiswasserbad im Ultraschallbad schnell abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle sind von schlechter Fließeigenschaften. 250 mg of crystalline solifenacin succinate with Bragg peaks at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ (manufacturer Medichem S.A.) were heated under reflux in 8 ml of ethyl acetate / acetone (1: 1) on a water bath. The solution is rapidly cooled in an ice bath in an ultrasonic bath. The crystals were filtered off. The crystals are of poor flow properties.
Das solchermaßen erhaltene kristalline Solifenacin-Succinat wurde mittels Lichtmikrosko- pie untersucht; das lichtmilcroskopische Bild ist als Fig. 11 wiedergegeben. Das ermittelte Achsenlängenverhältnis liegt bei ca. 10 : 1. The crystalline solifenacin succinate thus obtained was examined by light microscopy; the light microscopic image is reproduced as FIG. 11. The determined axial length ratio is approximately 10: 1.
Beispiel 5; Herstellung einer Tablette enthaltend Solifenacin-Succinat gemäß der vorliegenden Erfindung Example 5; Preparation of a tablet containing solifenacin succinate according to the present invention
Eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg Solifenacin-Succinat gemäß der Erfindung wurde wie folgt hergestellt und wies die folgende Zusammensetzung auf. A tablet having an active ingredient content of 5 mg of solifenacin succinate according to the invention was prepared as follows and had the following composition.
Herstellung: production:
2,5 kg Solifenacin-Succinat gemäß der vorliegenden Erfindung wurden mit 7,75 kg Stärke 1500, 25 kg Granulac 230 und 1,25 kg HPMC 606 im Wirbelschichtgranulierer (z.B. Glatt GPCG 30) vorgelegt. 0,625 kg des HPMC wurden in 15 1 Wasser aufgesprüht (2,0%ig). Nach Trocknen des Granulates wurde durch ein 1 mm Sieb gesiebt. Es wurden 375 g Ma- gnesium Stearat durch ein 0,5 mm Sieb zum Granulat gesiebt. Es wurde 10 Minuten bei 10 Upm im Fassmischer gemischt. Die Verpressung der Tablette fand in einer Rundläuferpresse (z.B. Firma Fette) statt. Die Tablette wurde mit einer wässrigen Suspension aus 1,2475 kg Opadry 11 und 2,5 g Eisenoxid gelb in einem Glatt Coater 750 befilmt. (Menge Wasser: 13,75 1) Zusammensetzung der Tabletten: 2.5 kg of solifenacin succinate according to the present invention were initially charged with 7.75 kg of starch 1500, 25 kg of granulac 230 and 1.25 kg of HPMC 606 in the fluidized-bed granulator (eg Glatt GPCG 30). 0.625 kg of HPMC was sprayed in 15 liters of water (2.0%). After drying the granules, sieved through a 1 mm sieve. 375 g of magnesium stearate were sieved through a 0.5 mm sieve to the granules. It was mixed for 10 minutes at 10 rpm in a drum mixer. The compression of the tablet took place in a rotary press (eg company Fette). The tablet was film-coated with an aqueous suspension of 1.2475 kg of Opadry 11 and 2.5 g of yellow iron oxide in a Glatt Coater 750. (Amount of water: 13.75 1) Composition of the tablets:
Solifenacin-Succinat 5,0 mg Solifenacin succinate 5.0 mg
Stärke 1500 15,5 mg  Starch 1500 15.5 mg
Granulac 230 50,0 mg  Granulac 230 50.0 mg
HPMC 606 3,75 mg  HPMC 606 3.75 mg
Mg-Stearat 0,75 mg  Mg stearate 0.75 mg
Opadry 11 2,495 m  Opadry 11 2,495 m
Eisenoxid-gelb 0,005 m  Iron oxide yellow 0.005 m
Beispiel 6: Verfahren zur Charakterisierung von Solifenacin-Succinat Example 6: Method for Characterizing Solifenacin Succinate
Die folgenden Verfahren wurden verwendet, um das Solifenacin-Succinat, wie es Gegenstand der hierin beschriebenen Beispiele und Vergleichsbeispiele ist, zu charakterisieren, sofern keine gegenteiligen Angaben gemacht sind. Diese Verfahren können auch verwendet werden, um die das erfindungsgemäße Solifenacin-Succinat kennzeichnenden Parameter bzw. die entsprechenden Werte zu bestimmen. The following procedures were used to characterize the solifenacin succinate as it was the subject of the Examples and Comparative Examples described herein, unless indicated otherwise. These methods can also be used to determine the parameters characterizing the solifenacin succinate of the invention or the corresponding values.
Erstellen von Pulver-Röntgendiffraktogrammen Create powder X-ray diffractograms
Die Pulver-Röntgendiffraktogramme wurden an einem Panalytical X'Pert Pro Serie (Hersteller Panalytical) durchgeführt. Die Geräteeinstellungen waren wie folgt: The powder X-ray diffractograms were carried out on a Panalytical X'Pert Pro series (manufacturer Panalytical). The device settings were as follows:
Geometrie: Bragg Brentano Geometry: Bragg Brentano
Kupfer-Kathode  Copper cathode
Winkelbereich 3 - 45° 2 Θ.  Angular range 3 - 45 ° 2 Θ.
Die Probenmessung erfolgte mittels backloading Verfahren oder auf zero-background- holder. Es wurde mit einem Soller Spalt 0.02 rad unter Verwendung eines Nickel-Filters gemessen. Partikelgrößenbestimmung The sample was measured by backloading or on zero-background-holder. It was measured with a Soller gap 0.02 rad using a nickel filter. Particle Size Determination
Zur Partikelgrößenbestimmung wurden typischerweise 50 mg Substanz in einem Reagenzglas mit 5 Tropfen Silikonöl angefeuchtet und auf einem Vortexer suspendiert. Es wurden 6 ml Siliconöl zugegeben und abermals auf einem Vortexer suspendiert. Die Suspension wurde für 1 Minuten in einem Ultraschallbad beschallt. Anschließend wurde auf dem Vortexer eine homogene Suspension hergestellt. Durch Aufziehen und Entleeren einer Pipette in der Suspension gelang die Homogenisierung recht schnell. Anschließend wurde so viel Suspension mit Hilfe der Pipette in die Probenaufgabeeinheit eines Mastersizers gegeben, bis eine Abschattung von 10 - 25% erreicht war. Es wurde ohne vorherige Wartezeit vermessen. For particle size determination typically 50 mg of substance were moistened in a test tube with 5 drops of silicone oil and suspended on a vortexer. 6 ml of silicone oil were added and resuspended on a vortexer. The suspension was sonicated for 1 minute in an ultrasonic bath. Subsequently, a homogeneous suspension was prepared on the vortexer. By drawing and emptying a pipette in the suspension, the homogenization was quite fast. Subsequently, so much suspension was added with the aid of the pipette into the sample application unit of a Mastersizer until a shading of 10 - 25% was achieved. It was measured without any waiting time.
Lichtmikroskopie Die Mikroskopaufnahmen wurden an einem DMLB Durchlichtmikroskop der Firma Leica durchgeführt. Hierzu wurde eine Spatelspitze Substanz auf einen Objektträger gegeben und mit 1 -2 Tropfen Paraffinöl beträufelt. Mit Hilfe eines Deckgläschens wurde eine einheitliche Suspension auf dem Objektträger erzeugt. Bestimmung des Achsenlängenverhältnisses Light Microscopy The microscope images were taken on a DMLB transmitted light microscope from Leica. For this purpose, a spatula tip of substance was placed on a microscope slide and drizzled with 1 -2 drops of paraffin oil. A coverslip was used to create a uniform suspension on the slide. Determination of the axial length ratio
Das mittlere Achsenlängenverhältnis wurde anhand der Lichtmilcroskopieaufnahmen durch Ermittlung der Ausdehnung in Längsrichtung sowie der Ausdehnung in Querrichtung, wie hierin beschrieben, ermittelt, wobei der angegebene Wert dem Durchschnitt von Messwer- ten von mindestens 10 zufällig ausgewählten Kristallen entspricht. The mean axial length ratio was determined from the light microscopy images by determining the longitudinal extent and transverse dimension as described herein, the reported value being the average of measured values of at least 10 randomly selected crystals.
Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen sowie den Zeichnungen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesent- lieh sein. The features of the invention disclosed in the foregoing description, the claims and the drawings may be essential both individually and in any combination for the realization of the invention in its various embodiments.

Claims

Ansprüche claims
1. Kristallines Solifenacin-Succinat, wobei das Solifenacin-Succinat ein mittleres Achsenlängenverhältms von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältms von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältms von 1 : 1 und wenigstens eine der folgenden Eigenschaften aufweist: 1. Crystalline solifenacin succinate, wherein the solifenacin succinate has a mean axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably an average axial length ratio of 1: 1 and at least one of the following properties having:
a) eine Partikelgröße d 0,9 < 200 μπι; a) a particle size d 0.9 <200 μπι;
b) eine mittlere Korngröße von etwa 2 bis 40 μπι; und b) an average particle size of about 2 to 40 μπι; and
c) Peaks im Pulver-Röntgendiffraktogramm bei 3,7; 11,1; 18,6; 21,8 °2 θ ± 0,2° 2Θ, c) peaks in powder X-ray diffraction at 3.7; 11.1; 18.6; 21.8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ,
wobei das mittlere Achsenlängenverhältms durch die Vermessung der Solifenacin- Succinatkristalle in deren Achs- und Längsrichtung anhand lichtmikroskopischer Aufnahmen bestimmt wird. the average axial length ratio being determined by measuring the solifenacin succinate crystals in their axial and longitudinal directions by means of light microscopic images.
2. Kristallines Solifenacin-Succinat nach Anspruch 1, wobei d 0,9 < 150 μπι und bevorzugt d 0,9 < 100 μπι. 2. Crystalline solifenacin succinate according to claim 1, wherein d 0.9 <150 μπι and preferably d 0.9 <100 μπι.
3. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die mittlere Korngröße etwa 5 bis 30 μηι beträgt. 3. Crystalline solifenacin succinate according to one of claims 1 to 2, wherein the mean grain size is about 5 to 30 μηι.
4. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das kristalline Solifenacin-Succinat mehr als 10 Gew.-% von Solifenacin-Succinat mit einem Pulver-Röntgendiffraktogramm aufweist, wobei das Pulver- Röntgendiffraktogramm Peaks bei 3,7; 1 1,1; 18,6; 21, 8 °2 θ ± 0,2° 2Θ aufweist. 4. A crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 3, wherein the crystalline solifenacin succinate has greater than 10% by weight of solifenacin succinate with a powder X-ray diffractogram, wherein the powder X-ray diffractogram has peaks at 3.7; 1 1.1; 18.6; 21, 8 ° 2 θ ± 0.2 ° 2Θ.
5. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das kristalline Solifenacin-Succinat ein mikronisiertes Solifenacin-Succinat ist. 5. The crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 4, wherein the crystalline solifenacin succinate is a micronized solifenacin succinate.
6. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Solifenacin-Succinat ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 oder kleiner, bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1, besonders bevorzugt ein mittleres Achsenlängenverhältnis von 1 : 1, und eine mittlere6. A crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 5, wherein the solifenacin succinate has an average axial length ratio of 5: 1 or smaller, preferably a mean axial length ratio of 5: 1 to 1: 1, more preferably a mean axial length ratio of 1: 1, and a middle one
5 Korngröße von etwa 2 bis 40 μιη, bevorzugt 5 bis 30 μπι, aufweist. 5 grain size of about 2 to 40 μιη, preferably 5 to 30 μπι having.
7. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes. 7. Crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament.
10 8. Kristallines Solifenacin-Succinat nach Anspruch 7, wobei das Medikament eine feste Arzneiform ist, bevorzugt eine Tablette ist, besonders bevorzugt eine teilbare Tablette ist. The crystalline solifenacin succinate according to claim 7, wherein the medicament is a solid dosage form, preferably a tablet, more preferably a divisible tablet.
9. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei 15 die Arzneiform einen Gehalt von < 5 mg Solifenacin-Succinat, bevorzugt von < 2,5 mg Solifenacin-Succinat und besonders bevorzugt von < 1 mg Solifenacin-Succinat aufweist. 9. Crystalline solifenacin succinate according to one of claims 7 or 8, wherein the dosage form has a content of <5 mg solifenacin succinate, preferably <2.5 mg solifenacin succinate and particularly preferably <1 mg solifenacin succinate.
10. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur oder 20 geeignet zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Lebewesens, bevorzugt eines Menschen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des kristallinen Solifenacin-Succinats an das Lebewesen umfasst. 10. A crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 6 or 20 suitable for use in a method of treating a subject, preferably a human, the method comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of the crystalline solifenacin succinate.
25 1 1. Verwendung von kristallinem Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes. 25 1. The use of crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament.
12. Kristallines Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 7 bis 10 und Verwendung nach Anspruch 1 1, wobei das Medikament für die Behandlung und/oder 30 Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes ist, wobei die Erkrankung und/oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Symptome der überaktiven Blase, Dranginkontinenz, Pollakisurie und imperativen Harndrang. The crystalline solifenacin succinate of any of claims 7 to 10 and the use of claim 1 1, wherein the medicament is for the treatment and / or prevention of a disease or condition, wherein the disease and / or condition is selected from Group comprising symptoms of overactive bladder, urge incontinence, pollakisuria and imperative urinary urgency.
- 24 - - 24 -
13. «-· Verfahren zur Herstellung von kristallinem Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial kristallines Solifenacin-Succinat verwendet wird, wobei das als Ausgangsmaterial verwendete Solifenacin-Succinat ein kristallines Solifenacin-Succinat ist, das verschieden ist von dem kristallinen Solifenacin-Succinat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, und dass das Ausgangsmaterial einem Zerkleinerungsschritt unterzogen wird, wobei bei dem Zerkleinerungsschritt die Partikelgröße und/oder die mittlere Korngröße und/oder das Achsenlängenverhältnis des Ausgangsmaterials verringert wird. 13. «- Process for the preparation of crystalline solifenacin succinate according to one of claims 1 to 6, characterized in that crystalline solifenacin succinate is used as starting material, wherein the solifenacin succinate used as starting material is a crystalline solifenacin succinate, the is different from the crystalline solifenacin succinate according to any one of claims 1 to 6, and that the starting material is subjected to a crushing step, wherein in the crushing step, the particle size and / or the mean grain size and / or the axial length ratio of the starting material is reduced.
14. Kristallines Solifenacin-Succinat erhältlich durch ein Verfahren nach Anspruch 13. 14. A crystalline solifenacin succinate obtainable by a process according to claim 13.
15. Kristallines Solifenacin-Succinat nach Anspruch 14, zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 7 bis 12 definiert. A crystalline solifenacin succinate according to claim 14 for use as defined in any one of claims 7 to 12.
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