EP2513827A1 - Procede et dispositif de determination d' un risque de rejet - Google Patents

Procede et dispositif de determination d' un risque de rejet

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EP2513827A1
EP2513827A1 EP10798295A EP10798295A EP2513827A1 EP 2513827 A1 EP2513827 A1 EP 2513827A1 EP 10798295 A EP10798295 A EP 10798295A EP 10798295 A EP10798295 A EP 10798295A EP 2513827 A1 EP2513827 A1 EP 2513827A1
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EP
European Patent Office
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recipient
transplantation
determining
range
threshold value
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10798295A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Yohann Foucher
Magali Giral
Jean-Paul Soulillou
Pascal Daguin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHU NANTES
Nantes Université
Original Assignee
Universite de Nantes
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite de Nantes, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Universite de Nantes
Publication of EP2513827A1 publication Critical patent/EP2513827A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H40/00—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
    • G16H40/60—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices
    • G16H40/63—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices for local operation
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16Z—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G16Z99/00—Subject matter not provided for in other main groups of this subclass

Definitions

  • the invention is in the field of transplantations (or transplant) of a patient, in the field of kidney transplants.
  • the invention is in the field of the management of a patient who has undergone kidney transplantation. More particularly, the invention lies in the field of estimation (or determination) of the risk of definitive rejection of a graft, including renal.
  • biopsy analyzes it has been proposed to use biopsy analyzes to obtain a criterion for assessing the risk of rejection of a graft in the long term. Although such a procedure has some efficiency of determination, it remains a dangerous and expensive invasive method.
  • non-invasive biomarkers collected via urine or blood
  • have been proposed for the determination of the risk of rejection such as perforin, granzyme B, CD30 or specific donor antibodies.
  • biomarkers require subsequent validations on large patient populations, and often appear too late to be surrogate markers (sometimes in a period of 15 to 20 months).
  • Creatinine estimated at 6 and / or 12 months after transplantation is considered a marker with a good correlation with graft survival.
  • critics have been issued, denouncing creatinine as a poorly predictive marker.
  • An object of the present invention is to provide an early method (in the first year after the transplant) and an associated device for determining the risk of permanent rejection of a graft in the long term.
  • Another object of the present invention is to provide a method for evaluating a risk of definitive rejection, this method being simple to implement and non-invasive.
  • Another object of the present invention is to provide a more reliable method than the methods of determining the risk of definitive rejection proposed by the state of the art.
  • the invention relates to a method for determining a risk of definitive rejection of a graft after transplantation on a recipient, characterized in that it comprises the following steps:
  • a creatinine level of the recipient measured at two at least one determined moment after the transplantation, a level of proteinuria of the recipient measured at a given moment after the transplantation,
  • Levels of creatinine of the graft donor at the time of collection will be understood to mean the creatinine level of the donor before removal of the graft for said transplantation.
  • Such a method makes it possible to offer, after one year following the transplant (or transplantation), a score associated with the definitive rejection of the renal graft in the long term, typically eight years following the transplantation.
  • the term "recipient” will be understood to mean the subject who receives the graft during a transplantation and by "donor” that from which said graft is taken.
  • the invention comprises at least one of the following characteristics:
  • the characteristics include two levels of creatinine in the recipient measured at two specific times after transplantation
  • the step of determining the parameters comprises the determination of a Boolean parameter by comparing the creatinine level of the donor at the time of sampling with a threshold value
  • the step of determining the parameters comprises the determination of a Boolean parameter by comparing the the age of the recipient with a threshold value
  • step of determining the parameters comprises determining a Boolean parameter by comparing the number of previous renal transplants of the recipient with a threshold value
  • the step of determining the parameters comprises the determination of a numerical parameter of each creatinine level expressed in a predetermined unit
  • the step of determining the parameters comprises determining at least one numerical parameter of the proteinuria level expressed in a predetermined unit
  • the step of determining the parameters comprises determining a Boolean parameter as a function of the existence or not of an acute rejection episode declared in the first year of the transplantation,
  • the combination is a weighted sum
  • KTFS Ki * Cr_D + K 2 * Age_R + K 3 * Ntrans + K4 * AR + K 5 * Cr_3m + K6 * V (Cr_12m) + K 7 * Gender + Ks * Pr_12m + K 9 * (Pr_12m) A 2 + Ki 0 * Gender * Pr_12m + Kn * Gender * (Pr_12m) A 2, where KTFS is the risk score,
  • Cr_D is equal to 1 if the creatinine level of the donor at the time of sampling is greater than a threshold value and 0 otherwise
  • Age_R is equal to 1 if the age of the recipient is greater than a threshold value and 0 in the opposite case
  • Ntrans is equal to 1 if the number of previous renal transplants of the recipient is greater than a threshold value and 0 otherwise, AR is 1 if at least one acute rejection episode was reported in the first year of transplantation recipient and 0 otherwise, Cr_3m is the creatinine level of the recipient measured at a first moment after transplantation,
  • Cr_12m is the creatinine level of the recipient measured at a second moment after transplantation
  • Pr_12m is the rate of proteinuria of the recipient measured at a given time after transplantation
  • Gender is 1 if the catcher is a man and 0 if the catcher is a woman
  • Ki to Ki i are coefficients.
  • the threshold value for the creatinine level of the donor is 190 ⁇ / L
  • the creatine levels of the recipient are expressed in ⁇ / L
  • the first and second given moments are respectively 3 months and 12 months
  • the proteinuria level is expressed in g / day
  • the time given for the proteinuria rate is 12 months
  • Ki is chosen in a range from -1, 04 to -0.41,
  • K 2 is chosen in a range from -1.10 to -0.92
  • K 3 is chosen in a range from 0.89 to 1, 26,
  • K 4 is chosen in a range from 0.20 to 0.33
  • K 5 is selected in a range of -0.03 to 0.03,
  • K ⁇ is selected in a range from 0.34 to 0.48
  • K 7 is selected in a range of -0.94 -0.76,
  • Kg is chosen in a range from 0.50 to 0.69
  • K 9 is selected in the range of -0.08 to 0.13
  • K 10 is chosen in a range from 0.38 to 0.60
  • K 1 1 is chosen in a range from -0.25 to 0.15
  • Ki 1 -0.0508
  • the analysis of the risk score includes a step of comparing said score with a threshold value, a score greater than the threshold value meaning that the recipient is considered to be at risk of returning to dialysis,
  • the invention also relates to a product / computer program containing a set of instructions specific to the implementation of the method according to the invention.
  • the invention also relates to a processing system comprising a computing unit and an input interface, characterized in that it comprises means for implementing the method according to the invention.
  • FIG. 1 is a schematic representation of a processing system according to a particular embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a functional graph showing a method according to a particular embodiment of the present invention
  • Figure 3 is a survival probability graph of a graft.
  • a device 1 comprises a computing unit 10 capable of following computer instructions and data processing.
  • a calculation unit preferably comprises a microprocessor 110 which can be of any type known from the state of the art.
  • the computing unit 10 also has a storage unit 100 able to receive a computer program comprising a set of instructions specific to the implementation of the method, and to store data.
  • the device 1 also comprises an input interface 12 connected to the computing unit 10 allowing a user O of the device 1 to enter data to be processed.
  • Such an input interface 12 includes any element allowing input of such data to the computing unit 10 as a keyboard element optionally associated with a mouse element.
  • the calculation unit furthermore comprises an output interface 14 such as a screen that allows the user to check the integrity of the data entered but also allows the computing unit 10 to be able to dialogue with the user O.
  • the device 1 can be integrated in the same system as a computer or a smart mobile phone ("smartphone" in English) or any other known system of the state of the art to put in the process according to the invention.
  • User O may be of any qualification and may or may not have medical qualifications.
  • the data entered by the user O are sent via a network (for example the Internet) preferably in a secure manner to a remote server comprising a calculation unit capable of implementing the method according to the invention and thus to process the data received by the server.
  • a remote server comprising a calculation unit capable of implementing the method according to the invention and thus to process the data received by the server.
  • the server returns the result of the analysis to the user via the same network or another.
  • the server stores the data and / or the result of the analysis on a means of recording.
  • such a device 1 makes it possible to implement the method according to the invention, that is to say that it allows the implementation of the following steps: introducing physiological / clinical characteristics using the input interface 12 in a computing unit 10 (step 22), said features comprising:
  • the creatinine level of the recipient measured at at least two moments determined after the transplantation
  • analyzing said risk score to determine a risk of definitive rejection of a graft (step 25).
  • the calculated score allows the determination of the risk of long-term rejection of a graft after renal transplantation for a recipient. It is based on a synthesis of a plurality of clinical risk factors.
  • the method according to the invention can be implemented not only by the clinical or hospital staff but also by all the stakeholders in clinical research (pharmaceutical industry, scientists, doctors, etc.).
  • the score resulting from the method of the invention is more precisely based on the weighted sum of clinical characteristics. Weights were statistically determined by using the linear predictor of the Cox model corrected by maximizing the area under the time-dependent ROC curve at 8 years after transplantation. The time studied is the delay between the transplant and the return to dialysis. 3040 patients from the observational cohort DIVAT (Computerized Data and Transplantation Ideas) were included for the estimation of this model.
  • the model advantageously takes into account the characteristics include two levels of creatinine of the recipient measured at two specific times after transplantation. Indeed, it has been noticed that the taking into account of these characteristics was relevant. Specifically, the two determined times are approximately 3 months and 12 months after transplantation.
  • this model established the relevance of measuring proteinuria after 12 months after transplantation. Indeed, taking into account such a characteristic was relevant.
  • An important point of the model is the determination of the parameters related to the characteristics. In particular, several types of parameter determination are provided:
  • the determined model is advantageously a combination of these parameters and more specifically a weighted sum.
  • the score is based on a formula of the following type:
  • KTFS Ki * Cr_D + K 2 * Age_R + K 3 * Ntrans + ICi * AR +
  • Cr_D is equal to 1 if the creatinine level of the donor at the time of transplantation is greater than a threshold value and 0 in the opposite case
  • Age_R is equal to 1 if the age of the recipient is greater than a threshold value and 0 otherwise
  • Ntrans is equal to 1 if the number of previous transplants of the recipient is greater than a threshold value and 0 otherwise, 0 AR is equal to 1 if at least one definitive rejection episode was reported in the first year after the previous transplantation and 0 if not,
  • Cr_3m and Cr_12m are the creatinine level of the recipient measured at at least two determined moments after transplantation
  • Pr_12m is the rate of proteinuria of the recipient measured at a given time after transplantation
  • Gender is 1 if the catcher is a man and 0 if the catcher is a woman
  • Ki to Ki i are weighting coefficients.
  • Age R 1 if the recipient's age at transplant is greater than 25 years and 0 otherwise
  • Ntrans 1 if the number of previous transplants of the recipient is greater than 2 and 0 otherwise
  • Pr_12m Proteinuria of the recipient measured at 1 year after the transplant in g / day A 1 if a definitive rejection episode was declared for the recipient in the first of a previous transplant and 0 otherwise
  • Ki to 3 ⁇ 4i are advantageously chosen in the following ranges:
  • Ki is chosen in a range from -1.04 to -0.41,
  • K 2 is chosen in a range from -1.10 to -0.92,
  • K 3 is chosen in a range from 0.89 to 1.26
  • K 4 is chosen in a range from 0.20 to 0.33
  • K 5 is selected in a range of -0.03 to 0.03,
  • e is selected in a range from 0.34 to 0.48
  • 0 K 7 is selected in a range of -0.94 -0.76,
  • Kg is chosen in a range from 0.50 to 0.69
  • K 9 is selected in the range of -0.08 to 0.13
  • K 10 is chosen in a range from 0.38 to 0.60
  • K 1 1 is chosen in a range from -0.25 to 0.15.
  • the parameters Ki to Ki 1 have the following values:
  • KTFS -0.72649 * Cr_D - l, 01017 * Age_R + 1, 07482 * Ntrans + 0.26395 * AR + 0.00114 * Cr_3m + 0.41084 * V (Cr_12m) - 0.85292 * Gender + 0, 59253 * Pr_12m + 0.02298 * (Pr_12m) A 2 + 0.48762 * Gender * Pr_12m - 0.05078 * Gender * (Pr_12m) A 2
  • the determination and the combination of parameters derived from said characteristics makes it possible to offer a method for determining the risk of definitive rejection of a graft having an increased reliability compared with the state of the art.
  • the use of parameters makes it possible to construct a predictive score without necessarily seeking to directly interpret the characteristics entered, as is the case in evaluation procedures. of the state of the art. It is notably this division between the clinical characteristics and their interpretation via the elaboration of parameters which allows an improved determination of the risk of definitive rejection signifying a return to dialysis.
  • such a method allows the improvement of the care with a follow-up of a patient adapted to its risk of definitive rejection and it allows an optimization of the resources towards the most fragile patients.
  • the method according to the invention makes it possible to shorten certain studies, in particular industrial protocols, and thus to make it possible to reduce costs and improve the benefit / risk balance for the benefit of patients.
  • FIG. 3 which illustrates kidney transplant survival in the first eight years of transplantation based on the score calculated one year after transplantation
  • the identification of two groups of patients according to the risk of return to dialysis is clear.
  • the x-axis represents the elapsed time (in years) after transplantation and the y-axis the probability of survival of the graft expressed on a scale of 0 to 1.
  • the probability of returning to dialysis before eight years of transplant is about 7%.
  • This probability is of the order of 30% (high risk) in the second group (in broken lines) corresponding to a score greater than 4.04.
  • the method according to the invention was tested and validated on an external sample of 343. patients.
  • the method of the invention is only suitable for renal transplantation.
  • the method according to the invention can advantageously be used as a criterion of determination, whether primary or secondary, in studies or research protocols. Indeed, using this method, it is possible to measure early risk of permanent rejection of a graft and allows shorter studies and therefore less risky for the patient and less expensive for the promoter of the study.
  • the method according to the invention also advantageously comprises a preliminary step of measuring the creatinine of the donor at the time of sampling.
  • one or more other characteristic (s) may be taken into account and therefore introduced ( s) during step (a).

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Abstract

L'invention concerne, un procédé de détermination d'un risque de rejetdéfinitif d'un greffon après transplantation sur un receveur, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) introduire de caractéristiques physiologiques/cliniques du receveur et du donneur à l'aide d'une interface d'entrée dans une unité de calcul, lesdites caractéristiques comprenant: -le genre du receveur, -le taux de créatinine du donneur du greffon au moment du prélèvement, -l'âge du receveur du moment de la transplantation, -le nombre de transplantations rénales antérieures que le receveur a reçues, -un taux de créatinine du receveurmesuré à deux au moins un moment déterminé après la transplantation, -un taux de protéinurie du receveurmesuré à un moment déterminé après la transplantation, -l'existence d'un épisode de rejet définitif lors de la première année de la transplantation, (b) déterminer des paramètres à partir desdites caractéristiques, (c) combiner lesdits paramètres afin d'obtenir un score de risque de rejet définitif du greffon, et (d) analyser le dit score de risque afin de déterminer un risque de rejet définitif d'un greffon.

Description

PROCEDE ET DISPOSITIF DE DETERMINATION
D'UN RISQUE DE REJET
L'invention se situe dans le domaine des transplantations (ou greffe) d'un patient, dans le domaine des transplantations rénales.
Plus particulièrement, l'invention se situe dans le domaine de la prise en charge d'un patient ayant subi une transplantation rénale. Plus particulièrement encore, l'invention se situe dans le domaine de l'estimation (ou détermination) du risque de rejet définitif d'un greffon, notamment rénal.
On entendra par « rejet définitif », un rejet du greffon nécessitant un retour définitif en dialyse.
Dans le passé, les critères d'évaluation conventionnels pour estimer l'efficacité de nouveaux agents étaient mesurés à court terme. C'est le cas par exemple pour la cyclosporine (ou cisclosporine), qui est un agent immunosuppresseur dont l'utilisation thérapeutique a permis un essor considérable dans le domaine de la survie des organes (et à terme des patients).
L'augmentation significative du taux de survie d'une greffe associée à une prise de cyclosporine a conduit à considérer le rejet durant la première année suivant la transplantation comme un critère d'évaluation pour l'efficacité de nouveaux produit comme l'anticorps récepteur anti-IL2, le mycophénolate mofétil ou le tacrolimus. Cependant, la forte diminution du taux de rejet définitif ces dernières années n'a pas été associé au développement de critères d'évaluation de substitution concernant le risque de rejet d'un greffon, notamment sur le long terme.
Il a été proposé d'avoir recours à des analyses de biopsie afin d'obtenir un critère d'évaluation du risque de rejet d'un greffon sur le long terme. Bien qu'une telle procédure présente une certaine efficacité de détermination, elle demeure une méthode invasive dangereuse et coûteuse.
Plus récemment encore, des biomarqueurs non invasifs (collectés via l'urine ou le sang) ont été proposés pour la détermination du risque de rejet comme la perforine, ou le granzyme B, les CD30 ou les anticorps de donneurs spécifiques.
Cependant de tels biomarqueurs nécessitent des validations ultérieures sur de larges populations de patients, et apparaissent souvent trop tard pour être des marqueurs de substitution (parfois dans une période allant de 15 à 20 mois).
La créatinine estimée à 6 et/ou 12 mois après la transplantation est considérée comme un marqueur ayant une bonne corrélation avec la survie d'un greffon. Cependant, malgré cette corrélation, des critiques on été émises, dénonçant la créatinine comme un marqueur peu prédictif.
De la même manière, la fonction rénale, à savoir le dosage de la clairance à la créatinine dans le sang, est couramment utilisée dans la pratique clinique et dans les essais thérapeutiques comme critère d'évaluation ; mais de nombreuses critiques ont émises quant à la fiabilité de ce critère. En conséquence, il n'y a actuellement aucun outil fiable pour permettre la détermination de manière précoce et non invasive du risque de rejet définitif du greffon rénal sur le long terme. Un but de la présente invention est de proposer un procédé précoce (dans la première année après la greffe) et un dispositif associé permettant la détermination du risque de rejet définitif d'un greffon sur le long terme.
Un autre but de la présente invention est d'offrir un procédé permettant l'évaluation d'un risque de rejet définitif, ce procédé étant simple à mettre en œuvre et non invasif.
Un autre but de la présente invention est d'offrir un procédé plus fiable que les procédés de détermination du risque de rejet définitif proposés par l'état de la technique.
A cet effet, l'invention concerne un procédé de détermination d'un risque de rejet définitif d'un greffon après transplantation sur un receveur, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) introduire de caractéristiques physiologiques/cliniques du receveur et du donneur à l'aide d'une interface d'entrée dans une unité de calcul, lesdites caractéristiques comprenant :
- le genre du receveur,
- le taux de créatinine du donneur du greffon au moment du prélèvement,
- l'âge du receveur du moment de la transplantation,
- le nombre de transplantations rénales antérieures que le receveur a reçues,
- un taux de créatinine du receveur mesuré à deux au moins un moment déterminé après la transplantation, - un taux de protéinurie du receveur mesuré à un moment déterminé après la transplantation,
- l'existence d'un épisode de rejet aigu lors de la première année de la transplantation,
(b) déterminer des paramètres à partir desdites caractéristiques,
(c) combiner lesdits paramètres afin d'obtenir un score de risque de rejet définitif du greffon, et
(d) analyser ledit score de risque afin de déterminer un risque de rejet définitif du greffon.
On entendra par « taux de créatinine du donneur du greffon au moment du prélèvement», le taux de créatinine du donneur avant le prélèvement du greffon pour ladite transplantation.
Un tel procédé permet d'offrir après un an suivant la greffe (ou transplantation) un score associé au rejet définitif du greffon rénal à long terme, typiquement huit années suivant la transplantation. On comprendra bien évidemment par « receveur », le sujet qui reçoit le greffon lors d'une transplantation et par « donneur » celui dont ledit greffon est prélevé.
Avantageusement mais facultativement, l'invention comprend au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• les caractéristiques comprennent deux taux de créatinine du receveur mesurés à deux moments déterminés après la transplantation,
• les deux moments déterminés sont 3 mois et 12 mois après la transplantation, le moment de mesure du taux de protéinurie est 12 mois après la transplantation,
l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen par comparaison du taux de créatinine du donneur au moment du prélèvement avec une valeur seuil, l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen par comparaison de l'âge du receveur avec une valeur seuil,
lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen par comparaison du nombre de transplantations rénales antérieures du receveur avec une valeur seuil,
l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre numérique de chaque taux de créatinine exprimé dans une unité prédéterminée,
l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'au moins un paramètre numérique du taux de protéinurie exprimé dans une unité prédéterminée,
l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen en fonction de l'existence ou non d'un épisode de rejet aigu déclaré dans la première année de la transplantation,
la combinaison est une somme pondérée,
ladite combinaison est obtenue par mise en œuvre dans l'unité de calcul de la formule suivante :
KTFS = Ki*Cr_D + K2*Age_R + K3*Ntrans + K4*AR + K5*Cr_3m + K6*V(Cr_12m) + K7*Gender + Ks*Pr_12m + K9*(Pr_12m)A2 + Ki0*Gender*Pr_12m + Kn *Gender*(Pr_12m)A2, où KTFS est le score de risque,
Cr_D est égal à 1 si le taux de créatinine du donneur au moment du prélèvement est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire, Age_R est égal à 1 si l'âge du receveur est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire,
Ntrans est égal à 1 si le nombre de transplantations rénales antérieures du receveur est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire, AR est égal à 1 si au moins un épisode de rejet aigu a été déclaré dans la première année de la transplantation receveur et 0 dans le cas contraire, Cr_3m est le taux de créatinine du receveur mesuré à un premier moment donné après la transplantation,
Cr_12m est le taux de créatinine du receveur mesuré à un deuxième moment donné après la transplantation,
Pr_12m est le taux de protéinurie du receveur mesuré à un moment donné après la transplantation,
Gender est égal à 1 si le receveur est un homme et 0 si le receveur est une femme, et
Ki à Ki i sont des coefficients.
• la valeur seuil pour le taux de créatinine du donneur est de 190 μιηοΙ/L, les taux de créatine du receveur sont exprimés en μιηοΙ/L, les premier et deuxième moments donnés sont respectivement 3 mois et 12 mois, le taux de protéinurie est exprimé en g/jour, le moment donné pour le taux de protéinurie est 12 mois,
• les paramètres Ku Kn sont choisis dans les plages suivantes :
Ki est choisi dans une plage allant de -1 ,04 à -0,41 ,
K2 est choisi dans une plage allant de -1 ,10 à -0,92, K3 est choisi dans une plage allant de 0,89 à 1 ,26,
K4 est choisi dans une plage allant de 0,20 à 0,33,
K5 est choisi dans une plage allant de -0,03 à 0,03,
KÔ est choisi dans une plage allant de 0,34 à 0,48,
K7 est choisi dans une plage allant de -0,94 -0,76,
Kg est choisi dans une plage allant de 0,50 à 0,69,
K9 est choisi dans une plage allant de -0,08 à 0, 13,
K10 est choisi dans une plage allant de 0,38 à 0,60,
K1 1 est choisi dans une plage allant de -0,25 à 0, 15,
« les paramètres Ki à ¾ 1 ont les valeurs suivantes :
Ki = -0,7265,
K2 = -1 ,0102,
K3 = 1 ,0748,
K4 = 0,2639,
K5 = 0,001 1 ,
Ke = 0,4108,
K7 = -0,8529,
K9 = 0,0230,
Kio = 0,4876,
Ki 1 = -0,0508,
• l'analyse du score de risque comprend une étape de comparaison dudit score avec une valeur seuil, un score supérieur à la valeur seuil signifiant que le receveur est considéré comme à risque de retour en dialyse,
• la valeur seuil est 4,04. L'invention concerne également un produit/programme d'ordinateur contenant un ensemble d'instructions propre à la mise en œuvre du procédé selon l'invention.
L'invention concerne également un système de traitement comprenant une unité de calcul et une interface d'entrée, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de mise en œuvre du procédé selon l'invention.
D'autres caractéristiques, buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, au regard des figures annexées données à titre d'exemples non limitatifs et sur lesquelles :
la figure 1 est une représentation schématique d'un système de traitement selon une réalisation particulière de la présente invention, la figure 2 est un graphe fonctionnel représentant un procédé selon une réalisation particulière de la présente invention,
la figure 3 est un graphe de probabilité de survie d'un greffon.
En référence à la figure 1, un dispositif 1 selon un mode de réalisation particulier de la présente invention comprend une unité de calcul 10 capable de suivre des instructions informatiques et le traitement de données. Une telle unité de calcul comprend préférentiellement un microprocesseur 110 qui peut être de tout type connu de l'état de la technique. L'unité de calcul 10 également une unité de stockage 100 apte à recevoir un programme d'ordinateur comprenant un ensemble d'instructions propre à la mise en œuvre du procédé, et à stocker des données.
Le dispositif 1 comprend également une interface d'entrée 12 connectée à l'unité de calcul 10 permettant à un utilisateur O du dispositif 1 d'entrer des données à traiter. Une telle interface d'entrée 12 comprend tout élément permettant d'entrer de telles données à destination de l'unité de calcul 10 comme un élément de clavier facultativement associé à un élément de souris. Préférentiellement l'unité de calcul comprend en outre une interface de sortie 14 tel qu'un écran permettant d'une part à l'utilisateur de pouvoir vérifier l'intégrité des données rentrées mais d'autre part permet à l'unité de calcul 10 de pouvoir dialoguer avec l'utilisateur O. Le dispositif 1 peut être intégré dans un même système comme un ordinateur ou un téléphone portable intelligent (« smartphone » en anglais) ou tout autre système connu de l'état de la technique permettant de mettre en œuvre le procédé selon l'invention. L'utilisateur O peut être de toute qualification et peut donc avoir ou non des qualifications médicales.
Il est notamment prévu selon une réalisation particulière de la présente invention que les données entrées par l'utilisateur O soient envoyées via un réseau (par exemple Internet) préférentiellement de manière sécurisée à un serveur distant comprenant une unité de calcul apte à mettre en œuvre le procédé selon l'invention et donc à traiter les données reçu par le serveur. Facultativement, après ledit traitement, le serveur renvoie le résultat de l'analyse à l'utilisateur via le même réseau ou un autre. Facultativement, le serveur enregistre les données et/ou le résultat de l'analyse sur un moyen d'enregistrement. Bien évidemment il peut être prévu des moyens de garantir l'anonymat des caractéristiques physiologiques/cliniques du donneur et du receveur.
Ainsi un tel dispositif 1 permet de mettre en œuvre le procédé selon l'invention, c'est-à-dire qu'il permet la mise en œuvre des étapes suivantes : introduire des caractéristiques physiologiques/cliniques à l'aide de l'interface d'entrée 12 dans une unité de calcul 10 (étape 22), lesdites caractéristiques comprenant :
- le genre du receveur,
- le taux de créatinine du donneur de la greffe au moment du prélèvement,
- l'âge du receveur au moment de la greffe,
- le nombre de transplantations rénales antérieures que le receveur a reçues,
- le taux de créatinine du receveur mesuré à au moins deux moments déterminé après la transplantation,
- le taux de protéinurie du receveur mesuré à un moment déterminé après la transplantation,
- l'existence d'un épisode de rejet aigu dans la première année suivant la transplantation,
- déterminer des paramètres à partir desdites caractéristiques via un traitement des données par l'unité de calcul 10 (étape 23),
combiner lesdits paramètres afin d'obtenir un score de risque de rejet du greffon via le traitement des données par l'unité de calcul 10 (étape 24), et
analyser ledit score de risque afin de déterminer un risque de rejet définitif d'un greffon (étape 25).
Ainsi, le score calculé permet la détermination le risque de rejet à long terme d'un greffon après transplantation rénale pour un receveur. Il est basé sur une synthèse d'une pluralité de facteurs de risques cliniques.
Un tel procédé possède un double avantage :
il constitue un outil d'aide à la prise de décision médicale en déterminant précocement le risque de retour en dialyse sans aucune intervention invasive et à partir de paramètres cliniques facilement mesurables et donc peu coûteux,
il permet d'évaluer l'évolution d'un patient transplanté à long terme et pourrait donc aussi être utilisé comme critère de jugement dans des études cliniques qui seraient alors écourtées.
Ainsi, le procédé selon l'invention peut être mis en œuvre non seulement par le personnel clinique ou hospitalier mais aussi par tous les intervenants en recherche clinique (industrie pharmaceutique, scientifiques, médecins, etc.).
Le score résultant du procédé de l'invention est plus précisément basé sur la somme pondérée de caractéristiques cliniques. Les poids ont été déterminés statistiquement par l'utilisation du prédicteur linéaire du modèle de Cox corrigés par la maximisation de l'aire sous la courbe ROC dépendante du temps à 8 ans après la transplantation. Le temps étudié est le délai entre la greffe et le retour en dialyse. 3040 patients issus de la cohorte observationnelle DIVAT (Données Informatisées et VAlidées en Transplantation) ont été inclus pour l'estimation de ce modèle.
Le modèle prend en compte avantageusement les caractéristiques comprennent deux taux de créatinine du receveur mesurés à deux moments déterminés après la transplantation. En effet, il a été remarqué que la prise en compte de ces caractéristiques était pertinente. Plus précisément, les deux moments déterminés sont environ 3 mois et 12 mois après la transplantation.
De plus, ce modèle a permis d'établir la pertinence de la mesure de la protéinurie après 12 mois après la transplantation. En effet, la prise en compte d'une telle caractéristique était pertinente. Un point important du modèle est la détermination des paramètres liés aux caractéristiques. Notamment il est prévu plusieurs types de détermination de paramètre :
- la détermination d'un paramètre booléen par comparaison du taux de créatinine du donneur au moment du prélèvement avec une valeur seuil, la détermination d'un paramètre booléen par comparaison de l'âge du receveur au moment de la greffe avec une valeur seuil,
la détermination d'un paramètre booléen par comparaison du nombre de transplantations rénales antérieures que le receveur a reçues avec une valeur seuil,
la détermination d'un paramètre numérique de chaque taux de créatinine exprimé dans une unité prédéterminée,
la détermination d'au moins un paramètre numérique du taux de protéinurie exprimé dans une unité prédéterminée,
la détermination d'un paramètre booléen en fonction de l'existence ou non d'un épisode de rejet aigu déclaré dans la première année suivant la transplantation. Le modèle déterminé est avantageusement une combinaison de ces paramètres et plus précisément une somme pondérée.
Selon une forme de réalisation préférée, le score est basé sur une formule de type suivant :
KTFS = Ki*Cr_D + K2*Age_R + K3*Ntrans + ICi*AR +
K5*Cr_3m + K6*V(Cr_12m) + K7*Gender + Kg*Pr_12m + K9*(Pr_12m)A2 + Ki0*Gender*Pr_12m + K„ *Gender*(Pr_12m)A2, où KTFS est le score de risque de rejet définitif calculé de manière précoce,
Cr_D est égal à 1 si le taux de créatinine du donneur au moment de la transplantation est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas 5 contraire,
Age_R est égal à 1 si l'âge du receveur est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire,
Ntrans est égal à 1 si le nombre de transplantations antérieures du receveur est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire, 0 AR est égal à 1 si au moins un épisode de rejet définitif a été déclaré dans la première année suivant transplantation antérieure et 0 dans le cas contraire,
Cr_3m et Cr_12m sont le taux de créatinine du receveur mesuré à au moins deux moments déterminés après la transplantation,5 Pr_12m est le taux de protéinurie du receveur mesuré à un moment donné après la transplantation,
Gender est égal à 1 si le receveur est un homme et 0 si le receveur est une femme, et
Ki à Ki i sont des coefficients de pondération.
0
Dans le tableau suivant sont résumés les caractéristiques cliniques et la valeur de leur paramètre associé :
Abbréviation Valeur
Gender 1 si homme et 0 si femme (pour le receveur)
Cr_D 1 si la créatinine sanguine du donneur est supérieure à 190 μιηοΙ/L et 0 sinon
Age R 1 si l'âge du receveur lors de la transplantation est supérieur à 25 ans et 0 sinon
Ntrans 1 si le nombre de transplantations précédentes du receveur est supérieur à 2 et 0 sinon
Cr_3m Créatinine sanguine du receveur mesurée à 3 mois après la greffe en μιηοΙ/L
Cr_12m Créatinine sanguine du receveur mesurée à 1 an après la greffe en μιηοΙ/L
Pr_12m Protéinurie du receveur mesurée à 1 an après la greffe en g/jour A 1 si un épisode de rejet définitif a été déclaré pour le receveur dans la première d'une transplantation antérieure et 0 sinon
Les paramètres Ki à ¾i sont avantageusement choisis dans les plages suivantes :
Ki est choisi dans une plage allant de -1,04 à -0,41,
5 K2 est choisi dans une plage allant de -1,10 à -0,92,
K3 est choisi dans une plage allant de 0,89 à 1,26,
K4 est choisi dans une plage allant de 0,20 à 0,33,
K5 est choisi dans une plage allant de -0,03 à 0,03,
e est choisi dans une plage allant de 0,34 à 0,48,
0 K7 est choisi dans une plage allant de -0,94 -0,76,
Kg est choisi dans une plage allant de 0,50 à 0,69,
K9 est choisi dans une plage allant de -0,08 à 0,13,
K10 est choisi dans une plage allant de 0,38 à 0,60,
K1 1 est choisi dans une plage allant de -0,25 à 0,15.
5
Préférentiellement, les paramètres Ki à Ki 1 ont les valeurs suivantes :
Ki = -0,7265,
K2 = -1,0102,
K3 = 1,0748,
0 K4 = 0,2639,
K5 = 0,0011,
K6 = 0,4108, K7 = -0,8529,
K9 = 0,0230,
Κιο = 0,4876,
Κιι = -0,0508.
Ce qui donne la formule suivante :
KTFS = -0,72649*Cr_D - l,01017*Age_R + l,07482*Ntrans + 0,26395*AR + 0,00114*Cr_3m + 0,41084*V(Cr_12m) - 0,85292*Gender + 0,59253*Pr_12m + 0,02298*(Pr_12m)A2 + 0,48762*Gender*Pr_12m - 0,05078*Gender*(Pr_12m)A2
Plus le score final est élevé, plus le risque de retour en dialyse est grand.
A noter toutefois que ce score a été déterminé spécifiquement pour les transplantations rénales et est préférentiellement applicable pour les receveurs étant âgés de plus de 18 ans. Le procédé de l'invention permet d'étudier de manière simultanée des informations apportées par plusieurs caractéristiques cliniques, alors qu'elles ne sont pas pertinentes ou fiables de manière isolée.
En effet, la détermination et la combinaison de paramètres issus desdites caractéristiques permet d'offrir un procédé de détermination du risque de rejet définitif d'un greffon ayant une fiabilité augmentée par rapport à l'état de la technique. L'utilisation de paramètres permet de construire un score prédictif sans chercher forcément à interpréter directement les caractéristiques rentrées comme c'est le cas dans les procédés d'évaluation de l'état de la technique. C'est notamment ce découpage entre les caractéristiques cliniques et leur interprétation via l'élaboration de paramètres qui permet une détermination améliorée du risque de rejet définitif signifiant un retour en dialyse.
En conséquence, un tel procédé permet l'amélioration de la prise en charge avec un suivi d'un patient adapté à son risque de rejet définitif et il permet une optimisation des ressources vers les patients les plus fragiles. De plus, le procédé selon l'invention permet d'écourter certaines études, en particulier les protocoles industriels, et donc de permettre de réduire les coûts et améliorer la balance bénéfice/risque au profit des patients.
Le score résultant du procédé selon l'invention a été validé pour une prédication jusqu'à 8 ans après la greffe.
L'ensemble de l'étude menée a permis de déterminer un seuil pour prendre une décision de pronostic binaire (retour en dialyse ou greffon fonctionnel) : au dessus de 4,04, les patients sont considérés à risque de retour en dialyse dans les huit premières années suivant la transplantation. Bien évidemment tout autre seuil peut être mis en place pour un pronostic binaire selon les besoins et les contraintes de prédiction.
En référence à la figure 3, qui illustre la survie du greffon rénal dans les huit premières années de greffe en fonction du score calculé un an après la transplantation, l'identification de deux groupes de patients selon le risque de retour en dialyse est nette. Sur cette figure, l'axe des abscisses représente le temps écoulé (en année) après la transplantation et l'axe des ordonnées la probabilité de survie du greffon exprimé sur une échelle de 0 à 1. Dans le premier groupe (en trait continu) correspondant à un score inférieur ou égal à 4,04, la probabilité de retourner en dialyse avant huit ans de greffe est d'environ 7%. Cette probabilité est de l'ordre de 30% (risque fort) dans le second groupe (en trait discontinu) correspondant à un score supérieur à 4,04.Le procédé selon l'invention a été testé et validé sur un échantillon externe de 343 patients.
Le procédé de l'invention est uniquement adapté à la transplantation rénale.
Le procédé selon l'invention peut avantageusement être utilisé comme un critère de détermination, qu'il soit principal ou secondaire, dans des études ou des protocoles de recherche. En effet, à l'aide de ce procédé, il est possible de mesurer de manière précoce un risque de rejet définitif d'un greffon et permet des études plus courtes et donc moins risquées pour le patient et moins onéreuses pour le promoteur de l'étude.
La fiabilité de détermination du risque de rejet définitif du procédé dépasse celle de la créatinine ou de la protéinurie, alors même que ces deux marqueurs sont couramment choisis comme critères d'évaluation.
Le procédé selon l'invention comprend également avantageusement une étape préalable de mesure de la créatinine du donneur au moment du prélèvement.
Il est bien évident qu'afin d'améliorer encore la détermination du risque de rejet définitif, une ou plusieurs autre(s) caractéristique(s) peut(peuvent) être prise(s) en compte et soi(en)t donc introduite(s) durant l'étape (a).

Claims

REVENDICATIONS
Procédé de détermination d'un risque de rejet définitif d'un greffon après transplantation sur un receveur, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) introduire de caractéristiques physiologiques/cliniques du receveur et du donneur à l'aide d'une interface d'entrée dans une unité de calcul, lesdites caractéristiques comprenant :
- le genre du receveur,
- le taux de créatinine du donneur du greffon au moment du prélèvement,
- l'âge du receveur du moment de la transplantation,
- le nombre de transplantations rénales antérieures que le receveur a reçues,
- un taux de créatinine du receveur mesuré à deux au moins un moment déterminé après la transplantation,
- un taux de protéinurie du receveur mesuré à un moment déterminé après la transplantation,
- l'existence d'un épisode de rejet définitif lors de la première année de la transplantation,
(b) déterminer des paramètres à partir desdites caractéristiques,
(c) combiner lesdits paramètres afin d'obtenir un score de risque de rejet définitif du greffon, et
(d) analyser ledit score de risque afin de déterminer un risque de rejet définitif d'un greffon.
Procédé selon la revendication 1, dans lequel les caractéristiques comprennent deux taux de créatinine du receveur mesurés à deux moments déterminés après la transplantation. Procédé selon la revendication 2, dans lequel les deux moments déterminés sont 3 mois et 12 mois après la transplantation.
Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le moment de mesure du taux de protéinurie est 12 mois après la transplantation.
Procédé selon la revendication 1 à 4, dans lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen par comparaison du taux de créatinine du donneur au moment du prélèvement avec une valeur seuil.
Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen par comparaison de l'âge du receveur avec une valeur seuil.
Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen par comparaison du nombre de transplantations rénales antérieures du receveur avec une valeur seuil.
Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre numérique de chaque taux de créatinine exprimé dans une unité prédéterminée.
Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'au moins un paramètre numérique du taux de protéinurie exprimé dans une unité prédéterminée. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel l'étape de détermination des paramètres comprend la détermination d'un paramètre booléen en fonction de l'existence ou non d'un épisode de rejet aigu déclaré dans la première année de la transplantation. 1. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, dans lequel ladite combinaison est une somme pondérée.
Procédé selon la revendication 1 1 , dans lequel ladite combinaison est obtenue par mise en œuvre dans l'unité de calcul de la formule suivante :
KTFS = Ki *Cr_D + K2*Age_R + K3*Ntrans + IQ*AR + K5*Cr_3m + K6*V(Cr_12m) + K7*Gender + Kg*Pr_12m + K9*(Pr_12m)A2 + Ki0*Gender*Pr_12m + K„ *Gender*(Pr_12m)A2,
KTFS est le score de risque,
Cr_D est égal à 1 si le taux de créatinine du donneur au moment du prélèvement est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire,
Age_R est égal à 1 si l'âge du receveur est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire,
Ntrans est égal à 1 si le nombre de transplantations rénales antérieures du receveur est supérieur à une valeur seuil et 0 dans le cas contraire, AR est égal à 1 si au moins un épisode de rejet aigu a été déclaré dans la première année de la transplantation receveur et 0 dans le cas contraire,
Cr_3m est le taux de créatinine du receveur mesuré à un premier moment donné après la transplantation,
Cr_12m est le taux de créatinine du receveur mesuré à un deuxième moment donné après la transplantation,
Pr_12m est le taux de protéinurie du receveur mesuré à un moment donné après la transplantation,
Gender est égal à 1 si le receveur est un homme et 0 si le receveur est une femme, et
Ki à Ki i sont des coefficients.
Procédé selon la revendication 12, dans lequel la valeur seuil pour le taux de créatinine du donneur est de 190 μιηοΙ/L, les taux de créatine du receveur sont exprimés en μιηοΙ/L, les premier et deuxième moments donnés sont respectivement 3 mois et 12 mois, le taux de protéinurie est exprimé en g/jour, le moment donné pour le taux de protéinurie est 12 mois.
Procédé selon la revendication 12 ou 13, dans lequel les paramètres Ki à Kn sont choisis dans les plages suivantes :
Ki est choisi dans une plage allant de -1 ,04 à -0,41 ,
K2 est choisi dans une plage allant de -1 ,10 à -0,92,
K3 est choisi dans une plage allant de 0,89 à 1 ,26,
K( est choisi dans une plage allant de 0,20 à 0,33,
K5 est choisi dans une plage allant de -0,03 à 0,03,
Ke est choisi dans une plage allant de 0,34 à 0,48,
K7 est choisi dans une plage allant de -0,94 -0,76,
Kg est choisi dans une plage allant de 0,50 à 0,69, K9 est choisi dans une plage allant de -0,08 à 0,13,
Kio est choisi dans une plage allant de 0,38 à 0,60,
Kn est choisi dans une plage allant de -0,25 à 0,15.
Procédé selon la revendication 14, dans lequel les paramètres Ki ont les valeurs suivantes :
Ki = -0,7265,
K2 = -1,0102,
K3 = 1,0748,
K4 = 0,2639,
K5 = 0,0011,
K7 = -0,8529,
K9 = 0,0230,
Kio = 0,4876,
Kn = -0,0508.
Procédé selon l'une des revendications 12 à 15, dans lequel l'analyse du score de risque comprend une étape de comparaison dudit score avec une valeur seuil, un score supérieur à la valeur seuil signifiant que le receveur est considéré comme à risque de retour en dialyse.
Procédé selon les revendications 14 et 16 prises en combinaison l'une avec l'autre, dans lequel la valeur seuil est 4,04.
18. Produit/programme d'ordinateur contenant un ensemble d'instructions propre à la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 17. Système de traitement comprenant une unité de calcul et une interface d'entrée, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 17.
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