EP2477615A2 - Encapsulation using wax-type substances - Google Patents

Encapsulation using wax-type substances

Info

Publication number
EP2477615A2
EP2477615A2 EP10750146A EP10750146A EP2477615A2 EP 2477615 A2 EP2477615 A2 EP 2477615A2 EP 10750146 A EP10750146 A EP 10750146A EP 10750146 A EP10750146 A EP 10750146A EP 2477615 A2 EP2477615 A2 EP 2477615A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
capsules
substance
substances
encapsulated
waxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10750146A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Holger Egger
Dirk Storch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Priority to EP10750146A priority Critical patent/EP2477615A2/en
Publication of EP2477615A2 publication Critical patent/EP2477615A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the present invention relates to the field of encapsulation of substances.
  • the invention relates to capsules whose core comprises a hydrophobic, waxy substance, and dispersions comprising the capsules according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to the use of capsules according to the invention for the encapsulation of substances, to a method for producing capsules according to the invention, and to the use of hydrophobic, waxy substances for the mechanical and / or chemical stabilization of capsules.
  • a capsule is a solid body that serves to absorb a substance.
  • the mostly homogeneous body of a matrix capsule provides a structure (a matrix) into which a substance can be absorbed.
  • the mostly homogeneous core forms the matrix for absorbing substances and is enclosed by a solid shell.
  • the encapsulation of substances such as drugs plays an important role in the manufacture of medicines.
  • encapsulating agents are brought into a form in which they can be better fed to the body of a living being.
  • a time-delayed release of an active substance in the body of the living being can be achieved.
  • Capsules are often used because of their size, e.g. referred to as micro- or nanocapsules, wherein the transition between micro- and nanocapsules is fluid.
  • core-shell capsules with a polyalkyl cyanoacrylate shell may be mentioned. They can be produced, for example, in the aqueous phase by anionic polymerization of an alkyl cyanoacrylate at low pH in the presence of a steric stabilizer (SJ Douglas et al .: Particle Size and Size Distribution of Poly (butyl) -2-cyanoacrylate) Nanoparticles, Journal of Colloid and Interface Science, Vol. 101, no. 1, 1984, pages 149-158).
  • a steric stabilizer SJ Douglas et al .: Particle Size and Size Distribution of Poly (butyl) -2-cyanoacrylate
  • the uptake of substances in the core of the capsules can, for example, already take place during the polymerization by the substances being dissolved in advance in the polymerization medium.
  • T. Pitaksuteepong et al. describe a synthesis of active ingredient-containing cyanoacrylate capsules by polymerization at the interfaces of a water-in-oil microemulsion.
  • the hydrophilic agents are dissolved in the aqueous phase; by the polymerization at the interface water / oil are the Active agents included in the aqueous droplets (T. Pitaksuteepong et al.: Factors influencing the entrapment oh hydrophilic compounds in nanocapsules prepared by interfacial polymerization of water-in-oil microemulsions, European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals 53 (2002) pages 335-342) ,
  • Capsules prepared in this manner have a solid shell and a liquid core at room temperature (20 ° C). They are very sensitive to mechanical stress; the shell may break easily, resulting in leakage of the capsules.
  • capsules to contain, for example, active ingredients, it is required that the capsules are stable and can be stored and processed without being significantly damaged.
  • EP0526666A1 describes microspheres which consist of a wax or wax mixture in which active substances can be contained. They are prepared by dispersing a molten wax, which may contain an active substance, together with surfactants in an aqueous phase above the melting temperature of the wax to form a microemulsion. After the emulsion has cooled, the emulsion droplets precipitate as solid microspheres.
  • the object of the present invention is therefore the provision of stable capsules.
  • the capsules should be able to absorb lipophilic substances and be storable and processable, without the capsules and / or the ingested substances being significantly damaged.
  • the capsules should in particular be suitable for the absorption of substances which do not dissolve in a wax or only inadequately or which have an increased temperature sensitivity.
  • the capsules should be produced on an industrial scale under economic conditions. Another object is therefore to provide an economical and industrially feasible process for producing stable capsules.
  • core-shell capsules with a hydrophobic liquid core can be mechanically and / or chemically stabilized by the addition of a hydrophobic waxy substance.
  • a first object of the present invention is therefore the use of one or more waxy substances to increase the mechanical and / or chemical stability of capsules and / or encapsulated substances.
  • a waxy substance is understood to mean a substance which is hydrophobic, solid under standard conditions and passes into a molten state below a temperature of 100 ° C. under standard pressure or dissolves below a temperature of 100 ° C. at standard pressure in a liquid, hydrophilic substance ,
  • Suitable waxy substances are, for example, the substances known as waxes. Under a wax is understood according to the definition of Römpp Chemie Lexikon (9th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Volume TZ, page 4972), a substance which kneaded at 20 ° C, solid to brittle hard, coarse to fine crystalline, translucent to opaque , but not vitreous, melting undecomposed at temperatures above 40 ° C, already slightly above the melting point is relatively low viscosity and non-stringy. Furthermore, a wax shows a strong temperature-dependent consistency and solubility and is polishable under light pressure.
  • Waxes differ from similar (synthetic or natural) products (eg resins, plastic masses, metal soaps and others) mainly in that they usually between about 50 ° C and 90 ° C, in exceptional cases up to about 200 ° C, in the molten, low-viscosity state and are virtually free of ash-forming compounds.
  • similar (synthetic or natural) products eg resins, plastic masses, metal soaps and others
  • Waxes differ from similar (synthetic or natural) products (eg resins, plastic masses, metal soaps and others) mainly in that they usually between about 50 ° C and 90 ° C, in exceptional cases up to about 200 ° C, in the molten, low-viscosity state and are virtually free of ash-forming compounds.
  • waxes are esters of fatty acids having long chain (more than 24 carbon atoms), aliphatic, primary alcohols (e.g., spermaceti, beeswax, carnauba wax), earthwaxes (e.g., ozokerite, kenderbai, neftgil) and paraffins.
  • primary alcohols e.g., spermaceti, beeswax, carnauba wax
  • earthwaxes e.g., ozokerite, kenderbai, neftgil
  • paraffins e.g., ozokerite, kenderbai, neftgil
  • the substances to be encapsulated are preferably active substances or detection agents.
  • an active substance is meant a substance that can interact with a biological system and cause a change in or on the biological system.
  • active substances are drugs, herbicides, insecticides or fungicides.
  • a detection means is understood as meaning a substance which shows a characteristic response to an external influence.
  • the detection agents accumulate in an organism at a certain point and are detectable here by chemical or physical methods.
  • fluorescence markers are cited which emit electromagnetic radiation with a characteristic wavelength pattern when irradiated with electromagnetic radiation of specific wavelengths.
  • radionuclides is another example of a detection agent.
  • the substance to be encapsulated is usually required only in small quantities and is therefore usually dissolved or dispersed in a suitable medium. Regardless of whether the substance to be encapsulated is dissolved or dispersed in a medium and whether the substance to be encapsulated is an active substance or a detection agent, the medium containing one or more substances to be encapsulated is referred to below as the active ingredient dispersion.
  • An active ingredient dispersion is usually liquid under standard conditions and is converted into fine droplets according to the prior art for encapsulation, which are provided with a solid shell.
  • the result is known from the prior art core-shell capsules.
  • these core-shell capsules are mechanically and / or chemically stabilized by addition of one or more waxy substances.
  • a waxy substance to the active ingredient dispersion is achieved that this dispersion, which is otherwise liquid under standard conditions, after addition of the waxy substance has an increased viscosity or even solid under standard conditions and thus has an increased stability.
  • the increased viscosity or even strength leads to a mechanically more stable matrix in which the substances to be encapsulated are embedded.
  • the waxy matrix protects the embedded substances from chemical and / or physical damage, for example from oxidation or damage by UV radiation.
  • the stability through the addition of the waxy substance is so high that in some cases it is possible to dispense with a shell.
  • a shell is not required (more) for reasons of stability, but is advantageous for reasons of better adhesion of capsules according to the invention to substrates (see below).
  • the choice of the waxy substance depends on the active ingredient dispersion present.
  • the waxy substance should be homogeneously miscible with the drug dispersion. In this case, the waxy substance should have no negative influence on the solubility / dispersibility of the substance to be encapsulated in the present medium.
  • Good results have been achieved in a number of drug dispersions with paraffins, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, fatty acid ethers, polyethylene waxes, montan waxes, polyether waxes and especially beeswax, cetyl alcohol and Luwax E (montanic acid esters, BASF SE, Germany) as waxy substances. It is also conceivable to use several waxes.
  • the concentration of waxy substance used is in the range of 0.01 to 100 wt .-%, preferably in the range of 1 to 30 wt .-%, particularly preferably in the range of 5 to 15% by weight.
  • the following describes in more detail how capsules with one or more waxy substances can be prepared.
  • This process for producing stable capsules using one or more waxy substances is also an object of the present invention.
  • the method according to the invention comprises at least the following steps:
  • step (D) dispersing the mixture of step (c) in an aqueous solution at a temperature above the melting temperature of the waxy substance using at least one
  • Dispersing aid wherein an emulsion, preferably a microemulsion is formed,
  • step (e) cooling and diluting the emulsion of step (d)
  • steps (a) to (f) are carried out in the order given.
  • the concentration of the encapsulated substance depends on the substance used and the purpose of use. If substances such as deltamethrin, flumethrin, clotrimazole, bifonazole and / or transfluthrin are used as substances, the concentration based on the weight of the capsule is in the range from 0.01 to 50% by weight, preferably in the range from 1 to 30% by weight. -%, more preferably in the range of 5 to 15 wt .-%.
  • steps (a) and (b) are mixed at a temperature above the melting temperature of the waxy substances used before the mixture is dispersed in an aqueous solution.
  • the liquid medium in which a substance to be encapsulated is dissolved or dispersed is a hydrophobic substance which is liquid under standard conditions or a corresponding substance mixture.
  • the choice of liquid medium depends on the substance to be encapsulated and the selected waxy substance. All substances used should be homogeneously miscible with each other. Furthermore, the mixture should be solid under standard conditions.
  • Suitable liquid media are, for example, oils, to which one or more solvents, such as, for example, alcohols, may be added.
  • oils According to the definition of the Rompp Chemie Lexikon (9th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, volume TM-Pk, page 3094), an oil is understood to mean an organic substance which is water-insoluble and liquid at room temperature. Examples are mineral oils derived from petroleum, synthetic oils such as silicone oil, triglycerides of medium saturated or unsaturated fatty acids (vegetable and animal fatty oils).
  • liquid fatty acid esters such as Miglyol 812 (Caesar & Loretz GmbH, Germany), a mixture of decanoyl and octanoyl glycerides, and aliphatic and aromatic hydrocarbons and hydrocarbon mixtures such as Solvesso 200 (CAS No. 64742-94-5, FB Silbermann GmbH & Co KG).
  • step (d) the homogeneous hydrophobic mixture is dispersed in an aqueous solution using one or more dispersing aids at a temperature above the solidification point of the mixture.
  • dispersing agents surfactants are usually used. It is possible to use ionic (cationic, anionic, zwitterionic) and nonionic surfactants as dispersing aids. Amphiphilic block copolymers can also be used.
  • Suitable dispersing aids are alkoxylates, alkylolamides, esters, amine oxides, alkylpolyglucosides, alkylphenols, arylalkylphenols, water-soluble homopolymers, random copolymers, block copolymers, graft polymers, polyethylene oxides, polyvinyl alcohols, copolymers of polyvinyl alcohols and polyvinyl acetates, polyvinylpyrrolidones, cellulose, starch, gelatin, gelatin derivatives, amino acid polymers , Polylysine, polyaspartic acid, poly (meth) acrylates, polyethylene sulfonates, polystyrenesulfonates, condensation products of aromatic sulfonic acids with formaldehyde, naphthalenesulfonates, lignosulfonates, copolymers of acrylic monomers, polyethyleneimines, polyvinylamines, polyallylamines, poly (2-vin
  • dispersing aids can also be used.
  • polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers such as Synperonic F68 (trade name of ICI, UK) and / or a copolymer having pigment affinity groups such as Disperbyk-192 (BYK-Chemie GmbH, Germany) are used.
  • the dispersing aid is preferably dissolved in the aqueous phase before the hydrophobic mixture is added.
  • concentration of the dispersing aid in the aqueous phase is in the range from 0.1 to 50% by weight, preferably in the range from 1 to 30% by weight.
  • the liquid hydrophobic mixture is added to the aqueous phase with stirring. It is conceivable to support the dispersion by the use of Ultra-Turrax or ultrasound. The use of high energy inputs by Ultra-Turrax or ultrasound is not required and for a process on an industrial scale also rather undesirable. By increasing the concentration of dispersing agent, the dispersion also succeeds with customary stirring.
  • step (e) the emulsion is diluted and cooled to a temperature between 0 ° and 30 ° C to avoid coalescence of the hydrophobic droplets and particle growth. Routine tests can be used to determine the temperature at which the emulsion must be cooled and the dilution required to prevent coalescence of the hydrophobic droplets and particle growth.
  • the dilution is preferably carried out in the ratio WassenEmulsion from 1: 1 to 10: 1.
  • the cooling is preferably carried out to a temperature below the solidification point of the mixture which forms the particles.
  • the cooling and / or dilution is preferably carried out quickly, where "fast" means that the dilution and / or cooling takes place without avoidable delay in the shortest time, which is feasible technically and under economic conditions and in view of the required safety regulations.
  • the arithmetically averaged over a plurality of particles maximum diameter is in the range of 20 - 200 nm, preferably in the range of 50 - 120 nm.
  • the determination of the diameter can be done for example on the basis of electron micrographs.
  • the particles form a matrix (capsule) in which the substances to be encapsulated are embedded.
  • the solid waxy matrix is mechanically stable and protects the embedded substances from chemical and / or physical damage, for example from oxidation or damage from UV radiation. It is surprising that the hydrophobic particles with a waxy substance, even without a shell, as they are, for example, in the known from the prior art core-shell capsules having a liquid core, have a high stability and are stable in storage.
  • the capsules obtained by the process according to the invention are likewise an object of the present invention.
  • the capsules according to the invention have a maximum diameter of less than 1 ⁇ , preferably less than 0.5 ⁇ , more preferably less than 0.25 ⁇ on.
  • the capsules according to the invention comprise a core which comprises an active substance or a detection agent and one or more hydrophobic substances which are liquid under standard conditions and which are homogeneously mixed with a waxy substance.
  • the capsules according to the invention may have a shell.
  • the capsules according to the invention are preferably stored in aqueous dispersion.
  • Another object of the present invention is therefore an aqueous dispersion comprising wax-containing capsules according to the invention and one or more dispersing agents.
  • the dispersions are preferably adjusted to a pH of> 7, particularly preferably to a pH of 9-10. This can be achieved, for example, by using suitable buffers.
  • a wrapper may also be advantageous for e.g. to provide a diffusion barrier to the entrapped drug and thus achieve a temporal release profile or to form a barrier to substances (e.g., water or oxygen) that could result in damage to the encapsulated substance.
  • capsules according to the invention have a shell.
  • the capsules according to the invention are preferably provided with a polymer shell, more preferably with a shell of polyalkylcyanoacrylate.
  • the alkyl radical of the polyalkylcyanoacrylate is preferably a C 1 -C 8 -chain.
  • the shell consists of polymethylcyanoacrylate, polyethylcyanoacrylate, polypropylcyanoacrylate, polybutylcyanoacrylate or a copolymer of said polyalkylcyanoacrylates.
  • the method according to the invention for producing stable capsules thus comprises the further step
  • Step (f) is carried out following step (d) or (e).
  • the execution of step (f) is preferably carried out after step (e). It is conceivable to carry out step (f) even after storage of the unencapsulated capsules over a period of hours, days or months.
  • the polymer shell is preferably built up by polymerization in the aqueous dispersion of the capsules at the aqueous solution / capsule interface.
  • those monomers which preferably polymerize at the phase interface.
  • monomer mixtures Preference is given to using n-alkylcyanoacrylates.
  • the monomers are added to the aqueous phase in a suitable solvent.
  • suitable solvents for alkyl cyanoacrylates are, for example, methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, chloroform, isopropanol, tetrahydrofuran.
  • acetone is used.
  • the solvent is preferably "acidified", i.e., added, for example, with an amount of from 0.01 to 10% by weight of hydrochloric acid to prevent premature reaction of the monomer.
  • the concentration of the monomer in the solvent is usually in the range of 0.1 to 10% by weight.
  • the polymerization can be carried out at room temperature (10-30 ° C). It may also be useful to carry out the reaction at lower or higher temperature. A lower temperature can For example, be useful to prevent side reactions. For example, a higher temperature may be useful to speed up the reaction.
  • a catalyst for reaction acceleration and / or for activation.
  • functional groups such as polyethers or hydroxyl functions also contribute to the acceleration of the reaction.
  • electromagnetic radiation to initiate and / or accelerate the polymerization may also be expedient, depending on the monomer used.
  • coated capsules according to the invention exhibit a significantly higher stability and improved adhesion compared to the core-shell capsules with a liquid core known from the prior art.
  • the invention is explained in more detail below by means of examples, without, however, limiting them to them.
  • Example 1 Capsules containing deltamethrin without waxy substance (comparative example)
  • Example 2 Capsules containing deltamethrin with beeswax
  • the particle size was determined by means of transmission electron microscopy (TEM).
  • TEM transmission electron microscopy
  • the dispersion was stored at room temperature for 6 months and at 40 ° C for 4 weeks. During this period, the sample remained stable, i. no agglomeration of the particles, no change in particle size, and no leakage of drug or nuclear matrix was observed.
  • Example 4 Capsules containing flumethrin with beeswax
  • aqueous phase in which 30 wt% Disperbyk 192 were dissolved and adjusted to pH 10 with buffer were heated to about 60-80 ° C. in a hot water bath. Subsequently, it contained 11.2 g of Miglyol 812 in which 10 wt% of flumethrin (alpha-cyano- (4-fluoro-3-phenoxy) -benzyl-3- [2-chloro-2- (4-chlorophenyl) -ethenyl] -2 , 2-dimethyl-cyclopropanecarboxylate) and 10 wt% beeswax were also dissolved in a hot water bath, emulsified with stirring.
  • flumethrin alpha-cyano- (4-fluoro-3-phenoxy
  • the dispersion (buffered and unbuffered) was stored at room temperature and at 40 ° C for 2 weeks. During this period, the buffered sample (at RT and 40 ° C) and the unbuffered (at RT) remained stable, i. no agglomeration of the particles, no change in particle size, and no leakage of drug or nuclear matrix was observed.
  • the dispersion was stored at room temperature, at 40 ° C and at 60 ° C for 4 days. During this period the samples remained at room temperature and stable at 40 ° C, i. no agglomeration of the particles, no change in particle size, and no leakage of drug or nuclear matrix was observed. At 60 ° C small deposits were visible at the edge; however, the majority of the dispersion also remained stable.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The invention relates to the field of substance encapsulation. The object of the invention are capsules having a hydrophobic, wax-type, solid core in which substances, for example active substances or detection agents are embedded, and dispersions comprising the claimed capsules. The invention also relates to the use of the claimed capsules for encapslating substances, to a method for producing the claimed capsules and to the use of hydrophobic, wax-type substances for mechanically and/or chemically stabilising capsules.

Description

Verkapselung unter Verwendung von wachsartigen Substanzen  Encapsulation using waxy substances
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Verkapselung von Substanzen. Gegenstand der Erfindung sind Kapseln, deren Kern eine hydrophobe, wachsartige Substanz umfasst, sowie Dispersionen umfassend die erfindungsgemäßen Kapseln. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung erfindungsgemäßer Kapseln zur Verkapselung von Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Kapseln sowie die Verwendung von hydrophoben, wachsartigen Substanzen zur mechanischen und/oder chemischen Stabilisierung von Kapseln. Eine Kapsel ist ein fester Körper, der zur Aufnahme einer Substanz dient. Der zumeist homogene Körper einer Matrixkapsel stellt ein Gefüge (eine Matrix) bereit, in den eine Substanz aufgenommen werden kann. Bei Kern-Hülle-Kapseln bildet der zumeist homogene Kern die Matrix zur Aufnahme von Substanzen und wird durch eine feste Hülle umschlossen. Die Verkapselung von Substanzen wie beispielsweise Wirkstoffen spielt beispielsweise bei der Herstellung von Arzneimitteln eine wichtige Rolle. Durch die Verkapselung werden Wirkstoffe in eine Form gebracht, in der sie besser dem Körper eines Lebewesens zugeführt werden können. Weiterhin kann durch eine Verkapselung eine zeitversetzte Freisetzung eines Wirkstoffs im Körper des Lebewesens erreicht werden. The present invention relates to the field of encapsulation of substances. The invention relates to capsules whose core comprises a hydrophobic, waxy substance, and dispersions comprising the capsules according to the invention. The present invention furthermore relates to the use of capsules according to the invention for the encapsulation of substances, to a method for producing capsules according to the invention, and to the use of hydrophobic, waxy substances for the mechanical and / or chemical stabilization of capsules. A capsule is a solid body that serves to absorb a substance. The mostly homogeneous body of a matrix capsule provides a structure (a matrix) into which a substance can be absorbed. In core-shell capsules, the mostly homogeneous core forms the matrix for absorbing substances and is enclosed by a solid shell. The encapsulation of substances such as drugs, for example, plays an important role in the manufacture of medicines. By encapsulating agents are brought into a form in which they can be better fed to the body of a living being. Furthermore, by means of an encapsulation, a time-delayed release of an active substance in the body of the living being can be achieved.
Kapseln werden oftmals aufgrund ihrer Größe z.B. als Mikro- oder Nanokapseln bezeichnet, wobei der Übergang zwischen Mikro- und Nanokapseln fließend ist. Capsules are often used because of their size, e.g. referred to as micro- or nanocapsules, wherein the transition between micro- and nanocapsules is fluid.
Die Hülle von Kern-Hülle-Kapseln wird oftmals durch ein Polymer gebildet. Beispielhaft seien Kern- Hülle-Kapseln mit einer Polyalkyl-Cyanacrylat-Hülle genannt. Sie können beispielsweise in wässriger Phase durch anionische Polymerisation eines Alkylcyanacrylats bei niedrigem pH- Wert in Gegenwart eines sterischen Stabilisators erzeugt werden (S. J. Douglas et al.: Particle Size and Size Distribution of Poly(butyl)-2-cyanoacrylate) Nanoparticles, Journal of Colloid and Interface Science, Vol. 101, No. 1, 1984, Seiten 149-158). The shell of core-shell capsules is often formed by a polymer. By way of example, core-shell capsules with a polyalkyl cyanoacrylate shell may be mentioned. They can be produced, for example, in the aqueous phase by anionic polymerization of an alkyl cyanoacrylate at low pH in the presence of a steric stabilizer (SJ Douglas et al .: Particle Size and Size Distribution of Poly (butyl) -2-cyanoacrylate) Nanoparticles, Journal of Colloid and Interface Science, Vol. 101, no. 1, 1984, pages 149-158).
Die Aufnahme von Substanzen in dem Kern der Kapseln kann beispielsweise bereits während der Polymerisation erfolgen, indem die Substanzen vorab in dem Polymerisationsmedium gelöst werden. The uptake of substances in the core of the capsules can, for example, already take place during the polymerization by the substances being dissolved in advance in the polymerization medium.
T. Pitaksuteepong et al. beschreiben eine Synthese von wirkstoffhaltigen Cyanacrylat-Kapseln durch Polymerisation an den Grenzflächen einer Wasser-in-Öl-Mikroemulsion. Die hydrophilen Wirkstoffe sind in der wässrigen Phase gelöst; durch die Polymerisation an der Grenzfläche Wasser/Öl werden die Wirkstoffe in den wässrigen Tröpfchen eingeschlossen (T. Pitaksuteepong et al.: Factors influencing the entrapment oh hydrophilic Compounds in nanocapsules prepared by interfacial polymerisation of water-in-oil microemulsions, European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals 53 (2002) Seiten 335-342). T. Pitaksuteepong et al. describe a synthesis of active ingredient-containing cyanoacrylate capsules by polymerization at the interfaces of a water-in-oil microemulsion. The hydrophilic agents are dissolved in the aqueous phase; by the polymerization at the interface water / oil are the Active agents included in the aqueous droplets (T. Pitaksuteepong et al.: Factors influencing the entrapment oh hydrophilic compounds in nanocapsules prepared by interfacial polymerization of water-in-oil microemulsions, European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals 53 (2002) pages 335-342) ,
Bei hydrophoben Wirkstoffen gelingt eine entsprechende Verkapselung durch Grenzflächenpolymerisation in einer Öl-in- Wasser-Emulsion (siehe z.B. M. Wohlgemuth et al. : Improved preparation and physical studies of polybutylcyanoacrylate nanocapsules, J. Microencapsulation, 2000, Vol. 17, No. 4, Seiten 437-448). In the case of hydrophobic active ingredients, corresponding encapsulation is possible by interfacial polymerization in an oil-in-water emulsion (see, for example, M. Wohlgemuth et al .: Improved preparation and physical studies of polybutylcyanoacrylate nanocapsules, J. Microencapsulation, 2000, Vol. 17, No. 4 , Pages 437-448).
Auf diese Weise hergestellte Kapseln haben bei Raumtemperatur (20°C) eine feste Hülle und einen flüssigen Kern. Sie sind sehr empfindlich gegenüber mechanischer Beanspruchung; die Hülle kann leicht brechen, was ein Auslaufen der Kapseln zur Folge hat. Capsules prepared in this manner have a solid shell and a liquid core at room temperature (20 ° C). They are very sensitive to mechanical stress; the shell may break easily, resulting in leakage of the capsules.
Für die oben genannte Anwendung von Kapseln zur Aufnahme von beispielsweise Wirkstoffen ist es jedoch erforderlich, dass die Kapseln stabil sind und sich lagern und verarbeiten lassen, ohne dass sie nennenswert geschädigt werden. However, for the above-mentioned use of capsules to contain, for example, active ingredients, it is required that the capsules are stable and can be stored and processed without being significantly damaged.
In EP0526666A1 werden Mikrokügelchen beschrieben, die aus einem Wachs oder Wachsgemisch bestehen, in dem aktive Substanzen enthalten sein können. Sie werden hergestellt, in dem ein geschmolzenes Wachs, das eine aktive Substanz enthalten kann, zusammen mit Tensiden in einer wässrigen Phase oberhalb der Schmelztemperatur des Wachses dispergiert und eine Mikroemulsion erzeugt wird. Nach Abkühlung der Emulsion fallen die Emulsionströpfchen als feste Mikrokügelchen an. EP0526666A1 describes microspheres which consist of a wax or wax mixture in which active substances can be contained. They are prepared by dispersing a molten wax, which may contain an active substance, together with surfactants in an aqueous phase above the melting temperature of the wax to form a microemulsion. After the emulsion has cooled, the emulsion droplets precipitate as solid microspheres.
In EP0526666A1 ist nicht offenbart, dass die Mikrokügelchen eine weitere Hülle tragen. Da das Wachs unter den Bedingungen, unter denen die Mikrokügelchen eingesetzt werden, fest ist, bedarf es offensichtlich keiner weiteren Stabilisierung der Kapseln. Die Wachskapseln sind hinreichend stabil.  In EP0526666A1 it is not disclosed that the microspheres carry another shell. Since the wax is solid under the conditions under which the microspheres are used, obviously no further stabilization of the capsules is required. The wax capsules are sufficiently stable.
Es gibt jedoch Substanzen, die verkapselt werden sollen und nicht oder nur unzureichend in einem Wachs löslich sind. Solche Substanzen können dementsprechend nur in Kern- Hülle-Kapseln verkapselt werden, wo die Substanzen in einem geeigneten flüssigen Lösemittel gelöst sind. Wie oben beschrieben, weisen solche Kapseln eine verminderte Stabilität auf. However, there are substances that are to be encapsulated and are not or only insufficiently soluble in a wax. Accordingly, such substances can be encapsulated only in core-shell capsules where the substances are dissolved in a suitable liquid solvent. As described above, such capsules have a reduced stability.
Darüber hinaus gibt es Substanzen, welche eine erhöhte Temperatursensitivität aufweisen. Durch das Lösen oder Dispergieren in heißem aufgeschmolzenem Wachs können solche Substanzen beschädigt werden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von stabilen Kapseln. Die Kapseln sollen lipophile Substanzen aufnehmen können und lagerfähig sowie verarbeitbar sein, ohne dass die Kapseln und/oder die aufgenommenen Substanzen hierbei nennenswert geschädigt werden. Die Kapseln sollen insbesondere zur Aufnahme von Substanzen geeignet sein, die sich in einem Wachs nicht oder nur unzureichend lösen oder die eine erhöhte Temperatursens itivität aufweisen. Weiterhin sollen die Kapseln im industriellen Maßstab unter wirtschaftlichen Bedingungen herstellbar sein. Eine weitere Aufgabe besteht daher in der Bereitstellung eines wirtschaftlichen und im industriellen Maßstab durchführbaren Verfahrens zur Herstellung stabiler Kapseln. Überraschend wurde gefunden, dass sich Kern-Hülle-Kapseln mit einem hydrophoben flüssigen Kern durch Zusatz einer hydrophoben wachsartigen Substanz mechanisch und/oder chemisch stabilisieren lassen. In addition, there are substances which have an increased temperature sensitivity. Dissolving or dispersing in hot molten wax can damage such substances. The object of the present invention is therefore the provision of stable capsules. The capsules should be able to absorb lipophilic substances and be storable and processable, without the capsules and / or the ingested substances being significantly damaged. The capsules should in particular be suitable for the absorption of substances which do not dissolve in a wax or only inadequately or which have an increased temperature sensitivity. Furthermore, the capsules should be produced on an industrial scale under economic conditions. Another object is therefore to provide an economical and industrially feasible process for producing stable capsules. Surprisingly, it has been found that core-shell capsules with a hydrophobic liquid core can be mechanically and / or chemically stabilized by the addition of a hydrophobic waxy substance.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer oder mehrerer wachsartiger Substanzen zur Erhöhung der mechanischen und/oder chemischen Stabilität von Kapseln und/oder verkapselten Substanzen. A first object of the present invention is therefore the use of one or more waxy substances to increase the mechanical and / or chemical stability of capsules and / or encapsulated substances.
Unter einer wachsartigen Substanz wird eine Substanz verstanden, die hydrophob ist, unter Standardbedingungen fest ist und unterhalb einer Temperatur von 100°C bei Standarddruck in den schmelzeflüssigen Zustand übergeht oder sich unterhalb einer Temperatur von 100°C bei Standarddruck in einer flüssigen, hydrophilen Substanz löst. A waxy substance is understood to mean a substance which is hydrophobic, solid under standard conditions and passes into a molten state below a temperature of 100 ° C. under standard pressure or dissolves below a temperature of 100 ° C. at standard pressure in a liquid, hydrophilic substance ,
Wenn im Folgenden von fest oder flüssig die Rede ist, ist stets der Aggregatzustand unter Standardbedingungen zu verstehen. In the following, if solid or liquid is mentioned, the state of aggregation is always to be understood as standard conditions.
Unter Standardbedingungen (englisch NTP = "Normal Temperature and Pressure") werden folgendeUnder standard conditions (English NTP = "Normal Temperature and Pressure") are the following
Bedingungen verstanden: Conditions understood:
Standarddruck p = 1,01325 bar = 101325 Pa  Standard pressure p = 1.01325 bar = 101325 Pa
Standardtemperatur T = 298,15 K und dabei ist die Luftdichte p = 1,184 kg/m3 Standard temperature T = 298.15 K and the air density is p = 1.184 kg / m 3
Als wachsartige Substanzen eignen sich beispielsweise die unter der Bezeichnung Wachse bekannten Substanzen. Unter einem Wachs wird gemäß der Definition des Römpp Chemie Lexikons (9. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Band T-Z, Seite 4972) eine Substanz verstanden, die bei 20°C knetbar, fest bis brüchig hart, grob bis feinkristallin, durchscheinend bis opak, jedoch nicht glasartig, bei Temperaturen oberhalb von 40°C unzersetzt schmelzend, schon wenig oberhalb des Schmelzpunkts verhältnismäßig niedrigviskos und nicht fadenziehend ist. Weiterhin zeigt ein Wachs eine stark temperaturabhängige Konsistenz und Löslichkeit und ist unter leichtem Druck polierbar. Suitable waxy substances are, for example, the substances known as waxes. Under a wax is understood according to the definition of Römpp Chemie Lexikon (9th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Volume TZ, page 4972), a substance which kneaded at 20 ° C, solid to brittle hard, coarse to fine crystalline, translucent to opaque , but not vitreous, melting undecomposed at temperatures above 40 ° C, already slightly above the melting point is relatively low viscosity and non-stringy. Furthermore, a wax shows a strong temperature-dependent consistency and solubility and is polishable under light pressure.
Wachse unterscheiden sich von ähnlichen (synthetischen oder natürlichen) Produkten (z.B. Harzen, plastischen Massen, Metallseifen und anderen) hauptsächlich darin, dass sie in der Regel etwa zwischen 50°C und 90°C, in Ausnahmefällen auch bis zu etwa 200°C, in den schmelzflüssigen, niedrigviskosen Zustand übergehen und praktisch frei von aschebildenden Verbindungen sind. Waxes differ from similar (synthetic or natural) products (eg resins, plastic masses, metal soaps and others) mainly in that they usually between about 50 ° C and 90 ° C, in exceptional cases up to about 200 ° C, in the molten, low-viscosity state and are virtually free of ash-forming compounds.
Im Römpp Chemie Lexikon (s.o.) sind auf Seite 4972 in einer Tabelle verschiedene Vertreter der Wachse beispielhaft aufgeführt. Beispiele für Wachse sind Ester von Fettsäuren mit langkettigen (mehr als 24 Kohlenstoffatome), aliphatischen, primären Alkoholen (z.B . Walrat, Bienenwachs, Carnaubawachs), Erdwachse (z.B. Ozokerit, Kenderbai, Neftgil) und Paraffine. In the Römpp Chemie Lexikon (see above), various representatives of the waxes are listed on page 4972 in a table by way of example. Examples of waxes are esters of fatty acids having long chain (more than 24 carbon atoms), aliphatic, primary alcohols (e.g., spermaceti, beeswax, carnauba wax), earthwaxes (e.g., ozokerite, kenderbai, neftgil) and paraffins.
Die zu verkapselnden Substanzen sind vorzugsweise Wirkstoffe oder Detektionsmittel. Unter einem Wirkstoff wird eine Substanz verstanden, die mit einem biologischen System wechselwirken kann und in oder an dem biologischen System eine Veränderung hervorrufen kann. Beispiele für Wirkstoffe sind Arzneistoffe, Herbizide, Insektizide oder Fungizide. The substances to be encapsulated are preferably active substances or detection agents. By an active substance is meant a substance that can interact with a biological system and cause a change in or on the biological system. Examples of active substances are drugs, herbicides, insecticides or fungicides.
Unter einem Detektionsmittel wird eine Substanz verstanden, die auf einen äußeren Einfluss eine charakteristische Antwort zeigt. Vorzugsweise reichern sich die Detektionsmittel in einem Organismus an einer bestimmten Stelle an und sind hier durch chemische oder physikalische Methoden nachweisbar. Beispielhaft seien Fluoreszenzmarker angeführt, die bei Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung bestimmter Wellenlängen ihrerseits elektromagnetische Strahlung mit einem charakteristischen Wellenlängenmuster aussenden. Ein weiteres Beispiel eines Detektionsmittels sind Radionuklide. A detection means is understood as meaning a substance which shows a characteristic response to an external influence. Preferably, the detection agents accumulate in an organism at a certain point and are detectable here by chemical or physical methods. By way of example, fluorescence markers are cited which emit electromagnetic radiation with a characteristic wavelength pattern when irradiated with electromagnetic radiation of specific wavelengths. Another example of a detection agent is radionuclides.
Die zu verkapselnde Substanz wird üblicherweise nur in geringer Menge benötigt und liegt daher üblicherweise in einem geeigneten Medium gelöst oder dispergiert vor. Unabhängig davon, ob die zu verkapselnde Substanz in einem Medium gelöst oder dispergiert vorliegt und unabhängig davon, ob die zu verkapselnde Substanz ein Wirkstoff oder ein Detektionsmittel ist, wird das Medium enthaltend eine (oder mehrere) zu verkapselnde Substanzen im Folgenden als Wirkstoffdispersion bezeichnet. The substance to be encapsulated is usually required only in small quantities and is therefore usually dissolved or dispersed in a suitable medium. Regardless of whether the substance to be encapsulated is dissolved or dispersed in a medium and whether the substance to be encapsulated is an active substance or a detection agent, the medium containing one or more substances to be encapsulated is referred to below as the active ingredient dispersion.
Eine Wirkstoffdispersion ist üblicherweise unter Standardbedingungen flüssig und wird nach dem Stand der Technik zur Verkapselung in feine Tröpfchen überführt, die mit einer festen Hülle versehen werden. Es resultieren die nach dem Stand der Technik bekannten Kern-Hülle-Kapseln. Erfindungsgemäß werden diese Kern-Hülle-Kapseln mechanisch und/oder chemisch durch Zusatz einer oder mehrerer wachsartiger Substanzen stabilisiert. Durch den Zusatz einer wachsartigen Substanz zu der Wirkstoffdispersion wird erreicht, dass diese Dispersion, die sonst unter Standardbedingungen flüssig ist, nach Zugabe der wachsartigen Substanz eine erhöhte Viskosität aufweist oder unter Standardbedingungen sogar fest wird und somit eine erhöhte Stabilität aufweist. Die erhöhte Viskosität oder gar Festigkeit führt zu einer mechanisch stabileren Matrix, in der die zu verkapselnden Substanzen eingebettet sind. Die wachsartige Matrix schützt die eingebetteten Substanzen darüber hinaus vor chemischer und/oder physikalischer Schädigung, beispielsweise vor Oxidation oder Schädigung durch UV-Strahlung. An active ingredient dispersion is usually liquid under standard conditions and is converted into fine droplets according to the prior art for encapsulation, which are provided with a solid shell. The result is known from the prior art core-shell capsules. According to the invention, these core-shell capsules are mechanically and / or chemically stabilized by addition of one or more waxy substances. By adding a waxy substance to the active ingredient dispersion is achieved that this dispersion, which is otherwise liquid under standard conditions, after addition of the waxy substance has an increased viscosity or even solid under standard conditions and thus has an increased stability. The increased viscosity or even strength leads to a mechanically more stable matrix in which the substances to be encapsulated are embedded. In addition, the waxy matrix protects the embedded substances from chemical and / or physical damage, for example from oxidation or damage by UV radiation.
Überraschenderweise ist die Stabilität durch den Zusatz der wachsartigen Substanz so hoch, dass in einigen Fällen auf eine Hülle verzichtet werden kann. Es gibt jedoch auch Fälle, in denen eine Hülle zwar aus Stabilitätsgründen nicht (mehr) erforderlich ist, jedoch aus Gründen der besseren Anhaftung erfindungsgemäßer Kapseln an Substrate vorteilhaft ist (siehe unten). Surprisingly, the stability through the addition of the waxy substance is so high that in some cases it is possible to dispense with a shell. However, there are cases in which a shell is not required (more) for reasons of stability, but is advantageous for reasons of better adhesion of capsules according to the invention to substrates (see below).
Die Wahl der wachsartigen Substanz richtet sich nach der vorliegenden Wirkstoffdispersion. Die wachsartige Substanz sollte mit der Wirkstoffdispersion homogen mischbar sein. Dabei sollte die wachsartige Substanz keinen negativen Einfluss auf die Löslichkeit/Dispergierbarkeit der zu verkapselnden Substanz in dem vorliegenden Medium haben. Gute Ergebnisse wurden bei einer Reihe von Wirkstoffdispersionen mit Paraffinen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettsäureethern, Polyethylenwachsen, Montanwachsen, Polyetherwachsen und vor allem Bienenwachs, Cetylalkohol und Luwax E (Montansäureester, BASF SE, Deutschland) als wachsartige Substanzen erzielt. Es ist auch denkbar, mehrere Wachse zu verwenden. Bezogen auf die Summe der zur Ausbildung der Kapseln eingesetzten Substanzen liegt die Konzentration der eingesetzten wachsartigen Substanz im Bereich von 0,01 bis 100 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 15 Gew.-%. The choice of the waxy substance depends on the active ingredient dispersion present. The waxy substance should be homogeneously miscible with the drug dispersion. In this case, the waxy substance should have no negative influence on the solubility / dispersibility of the substance to be encapsulated in the present medium. Good results have been achieved in a number of drug dispersions with paraffins, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, fatty acid ethers, polyethylene waxes, montan waxes, polyether waxes and especially beeswax, cetyl alcohol and Luwax E (montanic acid esters, BASF SE, Germany) as waxy substances. It is also conceivable to use several waxes. Based on the sum of the substances used to form the capsules, the concentration of waxy substance used is in the range of 0.01 to 100 wt .-%, preferably in the range of 1 to 30 wt .-%, particularly preferably in the range of 5 to 15% by weight.
Im Folgenden wird näher beschrieben, wie Kapseln mit einer oder mehreren wachsartigen Substanzen hergestellt werden können. Dieses Verfahren zur Herstellung von stabilen Kapseln unter Verwendung einer oder mehrerer wachsartiger Substanzen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst mindestens die folgenden Schritte: The following describes in more detail how capsules with one or more waxy substances can be prepared. This process for producing stable capsules using one or more waxy substances is also an object of the present invention. The method according to the invention comprises at least the following steps:
(a) Bereitstellen einer ersten Komponente mindestens umfassend eine feste wachsartige Substanz, (b) Bereitstellen einer zweiten Komponente mindestens umfassend eine zu verkapselnde Substanz, gelöst oder dispergiert in einem flüssigen Medium, (a) providing a first component comprising at least one solid waxy substance, (b) providing a second component at least comprising a substance to be encapsulated, dissolved or dispersed in a liquid medium,
(c) homogenes Vermischen der ersten und der zweiten Komponente,  (c) homogeneously mixing the first and second components,
(d) Dispergieren der Mischung aus Schritt (c) in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur der wachsartigen Substanz unter Einsatz mindestens eines (D) dispersing the mixture of step (c) in an aqueous solution at a temperature above the melting temperature of the waxy substance using at least one
Dispergierhilfsmittels, wobei eine Emulsion, vorzugsweise eine Mikroemulsion entsteht,Dispersing aid, wherein an emulsion, preferably a microemulsion is formed,
(e) Abkühlen und Verdünnen der Emulsion aus Schritt (d) (e) cooling and diluting the emulsion of step (d)
(f) optional: Umhüllen der emulgierten Partikel mit einer Polymerhülle. Vorzugsweise werden die Schritte (a) bis (f) in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt.  (f) optionally: encasing the emulsified particles with a polymer shell. Preferably, steps (a) to (f) are carried out in the order given.
Die Konzentration der verkapselten Substanz ist abhängig von der verwendeten Substanz und dem Anwendungszweck. Werden als Substanzen Wirkstoffe wie beispielsweise Deltamethrin, Flumethrin, Clotrimazol, Bifonazol und/oder Transfluthrin verwendet, liegt die Konzentration bezogen auf das Gewicht der Kapsel im Bereich von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 15 Gew.-%. The concentration of the encapsulated substance depends on the substance used and the purpose of use. If substances such as deltamethrin, flumethrin, clotrimazole, bifonazole and / or transfluthrin are used as substances, the concentration based on the weight of the capsule is in the range from 0.01 to 50% by weight, preferably in the range from 1 to 30% by weight. -%, more preferably in the range of 5 to 15 wt .-%.
In der Regel werden die Komponenten aus den Schritten (a) und (b) bei einer Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur der verwendeten wachsartigen Substanzen vermischt, bevor die Mischung in einer wässrigen Lösung dispergiert wird. In general, the components of steps (a) and (b) are mixed at a temperature above the melting temperature of the waxy substances used before the mixture is dispersed in an aqueous solution.
Das flüssige Medium, in dem eine zu verkapselnde Substanz gelöst oder dispergiert ist, ist eine hydrophobe, unter Standardbedingungen flüssige Substanz oder ein entsprechendes Substanzgemisch. Die Wahl des flüssigen Mediums richtet sich nach der zu verkapselnden Substanz und der ausgewählten wachsartigen Substanz. Alle verwendeten Substanzen sollten homogen miteinander vermischbar sein. Ferner sollte die Mischung unter Standardbedingungen fest sein. The liquid medium in which a substance to be encapsulated is dissolved or dispersed is a hydrophobic substance which is liquid under standard conditions or a corresponding substance mixture. The choice of liquid medium depends on the substance to be encapsulated and the selected waxy substance. All substances used should be homogeneously miscible with each other. Furthermore, the mixture should be solid under standard conditions.
Als flüssige Medien eignen sich beispielsweise Öle, denen ein oder mehrere Lösemittel wie beispielsweise Alkohole zugesetzt sein können. Gemäß der Definition des Römpp Chemie Lexikons (9. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Band TM-Pk, Seite 3094) wird unter einem Öl eine organische Substanz verstanden, die wasserunlöslich und bei Raumtemperatur flüssig ist. Beispiele sind Mineralöle, die aus Erdöl gewonnen werden, synthetische Öle wie z.B. Silikonöl, Triglyceride mittlerer gesättigter oder ungesättigter Fettsäuren (pflanzliche und tierische fette Öle). Gute Ergebnisse wurden mit flüssigen Fettsäureestern wie beispielsweise Miglyol 812 (Caesar & Loretz GmbH, Deutschland), einem Gemisch aus Decanoyl- und Octanoylglyceriden, sowie aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen und Kohlenwasserstoffgemischen wie beispielsweise Solvesso-200 (CAS-Nr. 64742-94-5, F.B. Silbermann GmbH& Co KG) erzielt. Suitable liquid media are, for example, oils, to which one or more solvents, such as, for example, alcohols, may be added. According to the definition of the Rompp Chemie Lexikon (9th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, volume TM-Pk, page 3094), an oil is understood to mean an organic substance which is water-insoluble and liquid at room temperature. Examples are mineral oils derived from petroleum, synthetic oils such as silicone oil, triglycerides of medium saturated or unsaturated fatty acids (vegetable and animal fatty oils). Good results have been obtained with liquid fatty acid esters such as Miglyol 812 (Caesar & Loretz GmbH, Germany), a mixture of decanoyl and octanoyl glycerides, and aliphatic and aromatic hydrocarbons and hydrocarbon mixtures such as Solvesso 200 (CAS No. 64742-94-5, FB Silbermann GmbH & Co KG).
In Schritt (d) wird die homogene hydrophobe Mischung unter Verwendung eines oder mehrerer Dispergierhilfsmittel bei einer Temperatur oberhalb des Erstarrungspunktes der Mischung in einer wässrigen Lösung dispergiert. Als Dispergierhilfsmittel werden üblicherweise Tenside eingesetzt. Es können ionische (kationische, anionische, zwitterionische) und nichtionische Tenside als Dispergierhilfsmittel verwendet werden. Auch amphiphile Blockcopolymere lassen sich einsetzen. In step (d), the homogeneous hydrophobic mixture is dispersed in an aqueous solution using one or more dispersing aids at a temperature above the solidification point of the mixture. As dispersing agents, surfactants are usually used. It is possible to use ionic (cationic, anionic, zwitterionic) and nonionic surfactants as dispersing aids. Amphiphilic block copolymers can also be used.
Beispiele für geeignete Dispergierhilfsmittel sind Alkoxylate, Alkylolamide, Ester, Aminoxide, Alkylpolyglukoside, Alkylphenole, Arylalkylphenole, wasserlösliche Homopolymere, statistische Copolymere, Blockcopolymere, Pfropfpolymere, Polyethylenoxide, Polyvinylalkohole, Copolymere aus Polyvinylalkoholen und Polyvinylacetaten, Polyvinylpyrrolidone, Cellulose, Stärke, Gelatine, Gelatinederivate, Aminosäurepolymere, Polylysin, Polyasparaginsäure, Poly(meth)acrylate, Polyethylensulfonate, Polystyrolsulfonate, Kondensationsprodukte von aromatischen Sulfonsäuren mit Formaldehyd, Naphthalinsulfonate, Ligninsulfonate, Copolymerisate acrylischer Monomere, Polyethylenimine, Polyvinylamine, Polyallylamine, Poly(2-vinylpyridine) und/oder Polydiallyl- dimethylammoniumchlorid. Auch Mischungen von verschiedenen Dispergierhilfsmitteln können verwendet werden. Vorzugsweise werden Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymere wie beispielsweise Synperonic F68 (Handelsbezeichnung von ICI, Großbritannien) und/oder ein Copolymer mit pigmentaffinen Gruppen wie beispielsweise Disperbyk-192 (BYK-Chemie GmbH, Deutschland) eingesetzt. Das Dispergierhilfsmittel wird vorzugsweise in der wässrigen Phase gelöst, bevor die hydrophobe Mischung hinzugefügt wird. Die Konzentration des Dispergierhilfsmittels in der wässrigen Phase liegt im Bereich von 0,1 - 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 - 30 Gew.-%. Examples of suitable dispersing aids are alkoxylates, alkylolamides, esters, amine oxides, alkylpolyglucosides, alkylphenols, arylalkylphenols, water-soluble homopolymers, random copolymers, block copolymers, graft polymers, polyethylene oxides, polyvinyl alcohols, copolymers of polyvinyl alcohols and polyvinyl acetates, polyvinylpyrrolidones, cellulose, starch, gelatin, gelatin derivatives, amino acid polymers , Polylysine, polyaspartic acid, poly (meth) acrylates, polyethylene sulfonates, polystyrenesulfonates, condensation products of aromatic sulfonic acids with formaldehyde, naphthalenesulfonates, lignosulfonates, copolymers of acrylic monomers, polyethyleneimines, polyvinylamines, polyallylamines, poly (2-vinylpyridines) and / or polydiallyldimethylammonium chloride. Mixtures of different dispersing aids can also be used. Preferably, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers such as Synperonic F68 (trade name of ICI, UK) and / or a copolymer having pigment affinity groups such as Disperbyk-192 (BYK-Chemie GmbH, Germany) are used. The dispersing aid is preferably dissolved in the aqueous phase before the hydrophobic mixture is added. The concentration of the dispersing aid in the aqueous phase is in the range from 0.1 to 50% by weight, preferably in the range from 1 to 30% by weight.
Vorzugsweise wird die flüssige hydrophobe Mischung unter Rühren zur wässrigen Phase gegeben. Es ist denkbar, die Dispergierung durch den Einsatz von Ultra-Turrax oder Ultraschall zu unterstützen. Der Einsatz von hohen Energieeinträgen durch Ultra-Turrax oder Ultraschall ist jedoch nicht erforderlich und für einen Prozess im industriellen Maßstab auch eher unerwünscht. Durch Erhöhung der Konzentration an Dispergierhilfsmittel gelingt die Dispergierung auch unter üblichem Rühren. In Schritt (e) wird die Emulsion verdünnt und auf eine Temperatur zwischen 0° und 30°C abgekühlt, um eine Koaleszenz der hydrophoben Tröpfchen und ein Partikelwachstum zu vermeiden. Durch Routineversuche lässt sich im Einzelfall bestimmen, auf welche Temperatur die Emulsion abgekühlt werden muss und welche Verdünnung erforderlich ist, um eine Koaleszenz der hydrophoben Tröpfchen und ein Partikelwachstum zu vermeiden. Preferably, the liquid hydrophobic mixture is added to the aqueous phase with stirring. It is conceivable to support the dispersion by the use of Ultra-Turrax or ultrasound. The use of high energy inputs by Ultra-Turrax or ultrasound is not required and for a process on an industrial scale also rather undesirable. By increasing the concentration of dispersing agent, the dispersion also succeeds with customary stirring. In step (e), the emulsion is diluted and cooled to a temperature between 0 ° and 30 ° C to avoid coalescence of the hydrophobic droplets and particle growth. Routine tests can be used to determine the temperature at which the emulsion must be cooled and the dilution required to prevent coalescence of the hydrophobic droplets and particle growth.
Die Verdünnung erfolgt vorzugsweise im Verhältnis WassenEmulsion von 1 :1 bis 10:1. Die Abkühlung erfolgt bevorzugt auf eine Temperatur unterhalb des Erstarrungspunkts der Mischung, welche die Partikel bildet. Die Abkühlung und/oder Verdünnung erfolgt vorzugsweise schnell, wobei unter „schnell" verstanden wird, dass die Verdünnung und/oder Abkühlung ohne vermeidbare Verzögerung in der kürzesten Zeit erfolgt, die technisch und unter wirtschaftlichen Bedingungen sowie im Hinblick auf die erforderlichen Sicherheitsbestimmungen realisierbar ist. The dilution is preferably carried out in the ratio WassenEmulsion from 1: 1 to 10: 1. The cooling is preferably carried out to a temperature below the solidification point of the mixture which forms the particles. The cooling and / or dilution is preferably carried out quickly, where "fast" means that the dilution and / or cooling takes place without avoidable delay in the shortest time, which is feasible technically and under economic conditions and in view of the required safety regulations.
Es ist z.B. denkbar, die erhitzte Emulsion unter Rühren in Wasser mit einer Temperatur zwischen 0° und 30°C zu geben, um eine Verdünnung und Abkühlung zu erreichen. Das Ergebnis ist eine wässrige Dispersion von festen, meist sphärischen Partikeln mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 1 μηι, vorzugsweise von weniger als 0,5 μηι, besonders bevorzugt von weniger als 0,25 μηι. Der über eine Vielzahl von Partikel arithmetisch gemittelte maximale Durchmesser liegt im Bereich von 20 - 200 nm, vorzugsweise im Bereich von 50 - 120 nm. Die Bestimmung der Durchmesser kann beispielsweise anhand elektronenmikroskopischer Aufnahmen erfolgen. It is e.g. it is conceivable to add the heated emulsion with stirring in water at a temperature between 0 ° and 30 ° C, in order to achieve a dilution and cooling. The result is an aqueous dispersion of solid, usually spherical particles with a maximum diameter of less than 1 μm, preferably of less than 0.5 μm, more preferably of less than 0.25 μm. The arithmetically averaged over a plurality of particles maximum diameter is in the range of 20 - 200 nm, preferably in the range of 50 - 120 nm. The determination of the diameter can be done for example on the basis of electron micrographs.
Die Partikel bilden eine Matrix (Kapsel), in der die zu verkapselnden Substanzen eingebettet sind. Die feste wachsartige Matrix ist mechanisch stabil und schützt die eingebetteten Substanzen vor chemischer und/ oder physikalischer Schädigung, beispielsweise vor Oxidation oder Schädigung durch UV-Strahlung. Es ist überraschend, dass die hydrophoben Partikel mit einer wachsartigen Substanz auch ohne eine Hülle, wie sie beispielsweise bei den aus dem Stand der Technik bekannten Kern- Hülle-Kapseln mit einem flüssigen Kern vorliegen, eine hohe Stabilität aufweisen und lagerstabil sind. The particles form a matrix (capsule) in which the substances to be encapsulated are embedded. The solid waxy matrix is mechanically stable and protects the embedded substances from chemical and / or physical damage, for example from oxidation or damage from UV radiation. It is surprising that the hydrophobic particles with a waxy substance, even without a shell, as they are, for example, in the known from the prior art core-shell capsules having a liquid core, have a high stability and are stable in storage.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Kapseln sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die erfindungsgemäßen Kapseln weisen einen maximalen Durchmesser von weniger als 1 μηι, vorzugsweise von weniger als 0,5 μιη, besonders bevorzugt von weniger als 0,25 μηι auf. Die erfindungsgemäßen Kapseln umfassen einen Kern, der einen Wirkstoff oder ein Detektionsmittel sowie eine oder mehrere hydrophobe, unter Standardbedingungen flüssige Substanzen umfasst, die mit einer wachsartigen Substanz homogen vermischt sind. The capsules obtained by the process according to the invention are likewise an object of the present invention. The capsules according to the invention have a maximum diameter of less than 1 μηι, preferably less than 0.5 μιη, more preferably less than 0.25 μηι on. The capsules according to the invention comprise a core which comprises an active substance or a detection agent and one or more hydrophobic substances which are liquid under standard conditions and which are homogeneously mixed with a waxy substance.
Die erfindungsgemäßen Kapseln können eine Hülle aufweisen. The capsules according to the invention may have a shell.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Kapseln in wässriger Dispersion aufbewahrt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine wässrige Dispersion umfassend erfindungsgemäße wachshaltige Kapseln sowie ein oder mehrere Dispergierhilfsmittel. The capsules according to the invention are preferably stored in aqueous dispersion. Another object of the present invention is therefore an aqueous dispersion comprising wax-containing capsules according to the invention and one or more dispersing agents.
Es ist denkbar, den pH- Wert der Dispersion gezielt einzustellen, um die Lagerstabilität zu erhöhen. Bevorzugt wird die Dispersionen auf einen pH-Wert > 7, besonders bevorzugt auf pH 9 - 10 eingestellt. Dies kann beispielsweise durch Verwendung geeigneter Puffer erreicht werden. It is conceivable to adjust the pH of the dispersion in a targeted manner in order to increase the storage stability. The dispersions are preferably adjusted to a pH of> 7, particularly preferably to a pH of 9-10. This can be achieved, for example, by using suitable buffers.
Es ist denkbar, das Wasser durch eine andere flüssige Phase zu ersetzen, beispielsweise durch Alkohole, wie Ethanol oder Methanol. Ebenso ist es denkbar, das Wasser durch gängige Verfahren wie beispielsweise Sprühtrocknen zu entfernen und die Kapseln trocken zu lagern. Es ist denkbar, die erfindungsgemäßen Kapseln mit einer Hülle zu umgeben. Eine Hülle ist, wie oben dargestellt, im Hinblick auf eine mechanische Stabilität der Kapseln nicht zwingend erforderlich. Trotzdem kann eine zusätzliche Hülle die Lagerstabilität positiv beeinflussen, in dem mögliche Agglomeration der Partikel weiter reduziert wird. Eine Hülle kann außerdem vorteilhaft sein, um z.B. eine Diffusionsbarriere für den eingeschlossenen Wirkstoff darzustellen und somit ein zeitliches Freisetzungsprofil zu erreichen oder um eine Barriere für Stoffe (z.B. Wasser oder Sauerstoff) zu bilden, die zu einer Schädigung der verkapselten Substanz führen könnten. It is conceivable to replace the water by another liquid phase, for example by alcohols, such as ethanol or methanol. It is also conceivable to remove the water by conventional methods such as spray-drying and to store the capsules dry. It is conceivable to surround the capsules according to the invention with a shell. A shell is, as shown above, with regard to a mechanical stability of the capsules is not mandatory. Nevertheless, an additional shell can positively influence the storage stability, in which possible agglomeration of the particles is further reduced. A wrapper may also be advantageous for e.g. to provide a diffusion barrier to the entrapped drug and thus achieve a temporal release profile or to form a barrier to substances (e.g., water or oxygen) that could result in damage to the encapsulated substance.
Ferner wurde überraschend gefunden, dass eine Hülle die Haftung erfindungsgemäßer Kapseln an bestimmten Substraten erheblich verbessert. Werden polymere Oberflächen mit wässrigen Dispersionen von erfindungsgemäßen Kapseln mit einer polymeren Hülle behandelt, so haften diese Kapseln bevorzugt auf dieser Oberfläche. Beispielsweise zeigen erfindungsgemäße Kapseln mit einer Polymerhülle aus Cyanacrylat eine gute Haftung auf Polyestermaterialien. Es ist somit denkbar, makroskopische Oberflächen mit Wirkstoffpartikeln zu beladen um dort eine Freisetzung des Wirkstoffes über längere Zeit zu erzielen. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Kapseln eine Hülle auf. Furthermore, it was surprisingly found that a shell considerably improves the adhesion of capsules according to the invention to certain substrates. If polymeric surfaces are treated with aqueous dispersions of capsules according to the invention with a polymeric shell, these capsules preferably adhere to this surface. For example, capsules of the invention having a polymer shell of cyanoacrylate show good adhesion to polyester materials. It is thus conceivable to load macroscopic surfaces with active ingredient particles in order to achieve a release of the active ingredient there over a longer period of time. In a preferred embodiment, the capsules according to the invention have a shell.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Kapseln mit einer Polymerhülle versehen, besonders bevorzugt mit einer Hülle aus Polyalkylcyanacrylat. Der Alkylrest des Polyalkylcyanacrylats ist vorzugsweise eine Ci-C8-Kette. Besonders bevorzugt besteht die Hülle aus Polymethylcyanacrylat, Polyethylcyanacrylat, Polypropylcyanacrylat, Polybutylcyanacrylat oder einem Mischpolymer der genannten Polyalkylcyanacrylate. The capsules according to the invention are preferably provided with a polymer shell, more preferably with a shell of polyalkylcyanoacrylate. The alkyl radical of the polyalkylcyanoacrylate is preferably a C 1 -C 8 -chain. Particularly preferably, the shell consists of polymethylcyanoacrylate, polyethylcyanoacrylate, polypropylcyanoacrylate, polybutylcyanoacrylate or a copolymer of said polyalkylcyanoacrylates.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von stabilen Kapseln somit den weiteren Schritt In a preferred embodiment, the method according to the invention for producing stable capsules thus comprises the further step
(f) Umhüllen der Kapseln mit einer Polymerhülle.  (f) wrapping the capsules with a polymer shell.
Schritt (f) wird im Anschluss an Schritt (d) oder (e) ausgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Ausführung des Schritts (f) nach dem Schritt (e). Es ist denkbar, den Schritt (f) auch noch nach einer Lagerung der nicht-umhüllten Kapseln über einen Zeitraum von Stunden, Tagen oder Monaten durchzuführen. Step (f) is carried out following step (d) or (e). The execution of step (f) is preferably carried out after step (e). It is conceivable to carry out step (f) even after storage of the unencapsulated capsules over a period of hours, days or months.
Vorzugsweise wird die Polymerhülle durch Polymerisation in der wässrigen Dispersion der Kapseln an den Phasengrenzflächen wässrige Lösung/Kapseln aufgebaut. Hierzu lassen sich solche Monomere einsetzen, die bevorzugt an der Phasengrenzfläche polymerisieren. Es können auch Monomergemische eingesetzt werden. Bevorzugt werden n- Alkylcyanacrylate eingesetzt. The polymer shell is preferably built up by polymerization in the aqueous dispersion of the capsules at the aqueous solution / capsule interface. For this purpose, it is possible to use those monomers which preferably polymerize at the phase interface. It is also possible to use monomer mixtures. Preference is given to using n-alkylcyanoacrylates.
Vorzugsweise werden die Monomere in einem geeigneten Lösemittel in die wässrige Phase gegeben. Als Lösemittel für Alkylcyanacrylate eignen sich beispielsweise Methanol, Ethanol, Aceton, Dichlormethan, Chloroform, Isopropanol, Tetrahyfrofuran. Vorzugsweise wird Aceton eingesetzt. Preferably, the monomers are added to the aqueous phase in a suitable solvent. Suitable solvents for alkyl cyanoacrylates are, for example, methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, chloroform, isopropanol, tetrahydrofuran. Preferably, acetone is used.
Das Lösemittel wird vorzugsweise„angesäuert", d.h. z.B. mit einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% Salzsäure versetzt, um eine vorzeitige Reaktion des Monomers zu unterbinden. The solvent is preferably "acidified", i.e., added, for example, with an amount of from 0.01 to 10% by weight of hydrochloric acid to prevent premature reaction of the monomer.
Die Konzentration des Monomers in dem Lösemittel liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%. The concentration of the monomer in the solvent is usually in the range of 0.1 to 10% by weight.
Die Polymerisation kann bei Raumtemperatur (10-30°C) erfolgen. Ebenso kann es sinnvoll sein, die Reaktion bei niedrigerer oder höherer Temperatur durchzuführen. Eine niedrigere Temperatur kann z.B. sinnvoll sein, um Nebenreaktionen zu unterbinden. Eine höhere Temperatur kann z.B. sinnvoll sein, um die Reaktion zu beschleunigen. The polymerization can be carried out at room temperature (10-30 ° C). It may also be useful to carry out the reaction at lower or higher temperature. A lower temperature can For example, be useful to prevent side reactions. For example, a higher temperature may be useful to speed up the reaction.
Je nach verwendeten Monomeren kann es sinnvoll sein, zur Reaktionsbeschleunigung und/oder zur Aktivierung einen Katalysator einzusetzen. Zur Reaktionsbeschleunigung tragen auch beispielsweise funktionelle Gruppen wie Polyether oder Hydroxylfunktionen bei. Depending on the monomers used, it may be useful to use a catalyst for reaction acceleration and / or for activation. For example, functional groups such as polyethers or hydroxyl functions also contribute to the acceleration of the reaction.
Auch der Einsatz von elektromagnetischer Strahlung zur Initiierung und/oder Beschleunigung der Polymerisation kann je nach verwendetem Monomer sinnvoll sein. The use of electromagnetic radiation to initiate and / or accelerate the polymerization may also be expedient, depending on the monomer used.
Die erfindungsgemäßen umhüllten Kapseln zeigen gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Kern-Hülle-Kapseln mit einem flüssigen Kern eine deutlich höhere Stabilität und eine verbesserte Haftung. Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. The coated capsules according to the invention exhibit a significantly higher stability and improved adhesion compared to the core-shell capsules with a liquid core known from the prior art. The invention is explained in more detail below by means of examples, without, however, limiting them to them.
Beispiel 1: Kapseln enthaltend Deltamethrin ohne wachsartige Substanz (Vergleichsbeispiel)Example 1: Capsules containing deltamethrin without waxy substance (comparative example)
100 g Solvesso 200, in denen 10 wt% Deltamethrin (3-(2,2-Dibromethenyl-)-2,2-dimethyl- cyclopropan)) gelöst wurden, und 300 g wässrige Phase, in der 1 wt% Synperonic F68 gelöst und mit Puffer auf pH 7 gestellt wurden, wurden zunächst mit einem Ultraturrax zu einer Öl-in- Wasser- Emulsion emulgiert. Anschließend wurde der Ultraturrax durch einen Rührer mit 1000 U/min ersetzt. Unter Rühren wurden 22.5 g einer Mischung aus Ethanol und 1 N HCl (Verhältnis 1000:1) und 1.8 g Ethylcyanacrylat zugetropft und für eine Stunde nachgerührt. 100 g Solvesso 200 in which 10 wt% deltamethrin (3- (2,2-dibromoethenyl) -2,2-dimethyl-cyclopropane)) were dissolved, and 300 g of aqueous phase in which 1 wt% Synperonic F68 dissolved and were adjusted to pH 7 with buffer, were first emulsified with an Ultraturrax to an oil-in-water emulsion. Subsequently, the Ultraturrax was replaced by a stirrer at 1000 rpm. While stirring, 22.5 g of a mixture of ethanol and 1N HCl (ratio 1000: 1) and 1.8 g of ethyl cyanoacrylate were added dropwise and stirred for one hour.
Beispiel 2: Kapseln enthaltend Deltamethrin mit Bienenwachs Example 2: Capsules containing deltamethrin with beeswax
400 g wässrige Phase, in der 0.5 wt% Synperonic F68 gelöst und mit Puffer auf pH 7 gestellt wurden, wurden in einem heißen Wasserbad auf ca. 60 °C erwärmt. Anschließend wurden darin 22.5 g Solvesso 200, in denen 10 wt% Deltamethrin und 10 wt% Bienenwachs ebenfalls im heißen Wasserbad gelöst wurden, mit einem Ultraturrax zu einer Öl-in- Wasser-Emulsion emulgiert. Anschließend wurde der Ultraturrax durch einen Rührer mit 300 U/min ersetzt. Unter Rühren wurden 22.5 g einer Mischung aus Ethanol und 1 N HCl (Verhältnis 1000:1) und 1.8 g Ethylcyanacrylat zugetropft und für dreißig Minuten nachgerührt. Anschließend wurde die Mischung mit einem kalten Wasserbad auf Raumtemperatur abgekühlt. Beispiel 3: Kapseln enthaltend Flumethrin mit Bienenwachs 400 g of aqueous phase in which 0.5% by weight of Synperonic F68 was dissolved and adjusted to pH 7 with buffer were heated to approximately 60 ° C. in a hot water bath. Subsequently, 22.5 g Solvesso 200, in which 10 wt% deltamethrin and 10 wt% beeswax were also dissolved in a hot water bath, were emulsified with an Ultraturrax to form an oil-in-water emulsion. Subsequently, the Ultraturrax was replaced by a stirrer at 300 rpm. While stirring, 22.5 g of a mixture of ethanol and 1N HCl (ratio 1000: 1) and 1.8 g of ethyl cyanoacrylate were added dropwise and stirred for thirty minutes. The mixture was then cooled to room temperature with a cold water bath. Example 3: Capsules containing flumethrin with beeswax
200 g wässrige Phase, in der 2 wt% Disperbyk 192 gelöst und mit Puffer auf pH 7 gestellt wurden, wurden in einem heißen Wasserbad auf ca. 60 - 70 °C erwärmt. Anschließend wurden darin 11.25 g Miglyol 812, in denen 20 wt% Flumethrin und 10 wt% Bienenwachs ebenfalls im heißen Wasserbad gelöst wurden, mit einem Ultraturrax zu einer Öl-in- Wasser-Emulsion emulgiert und dann schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde der Ultraturrax durch einen Rührer mit 300 U/min ersetzt. Unter Rühren wurden 11.25 g einer Mischung aus Ethanol und 1 N HCl (Verhältnis 1000:1) und 1.8 g Ethylcyanacrylat zugetropft und für eine Stunde nachgerührt.  200 g of aqueous phase in which 2 wt% Disperbyk 192 were dissolved and adjusted to pH 7 with buffer were heated to about 60-70 ° C. in a hot water bath. Subsequently, 11.25 g of Miglyol 812, in which 20 wt% of flumethrin and 10 wt% of beeswax were also dissolved in the hot water bath, were emulsified with an Ultraturrax to an oil-in-water emulsion and then rapidly cooled to room temperature. Subsequently, the Ultraturrax was replaced by a stirrer at 300 rpm. While stirring, 11.25 g of a mixture of ethanol and 1N HCl (ratio 1000: 1) and 1.8 g of ethyl cyanoacrylate were added dropwise and stirred for one hour.
Die Partikelgröße wurde mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) ermittelt. Die Durchmesser der Kapseln liegt im Bereich von 80 - 150 nm.  The particle size was determined by means of transmission electron microscopy (TEM). The diameter of the capsules is in the range of 80-150 nm.
Anschließend wurde die Dispersion bei Raumtemperatur für 6 Monate und bei 40 °C für 4 Wochen gelagert. In diesem Zeitraum blieb die Probe stabil, d.h. es wurde keine Agglomeration der Partikel, keine Veränderung der Partikelgröße und kein Austritt von Wirkstoff oder Kernmatrix beobachtet. Subsequently, the dispersion was stored at room temperature for 6 months and at 40 ° C for 4 weeks. During this period, the sample remained stable, i. no agglomeration of the particles, no change in particle size, and no leakage of drug or nuclear matrix was observed.
Beispiel 4: Kapseln enthaltend Flumethrin mit Bienenwachs Example 4: Capsules containing flumethrin with beeswax
100 g wässrige Phase, in der 30 wt% Disperbyk 192 gelöst und mit Puffer auf pH 10 gestellt wurden, wurden in einem heißen Wasserbad auf ca. 60 - 80 °C erwärmt. Anschließend wurden darin 11.2 g Miglyol 812, in denen 10 wt% Flumethrin (Alpha-Cyano-(4-fluoro-3-phenoxy)-benzyl-3-[2-chloro-2- (4-chlorophenyl)-ethenyl]-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylat) und 10 wt% Bienenwachs ebenfalls im heißen Wasserbad gelöst wurden, unter Rühren emulgiert.  100 g of aqueous phase in which 30 wt% Disperbyk 192 were dissolved and adjusted to pH 10 with buffer were heated to about 60-80 ° C. in a hot water bath. Subsequently, it contained 11.2 g of Miglyol 812 in which 10 wt% of flumethrin (alpha-cyano- (4-fluoro-3-phenoxy) -benzyl-3- [2-chloro-2- (4-chlorophenyl) -ethenyl] -2 , 2-dimethyl-cyclopropanecarboxylate) and 10 wt% beeswax were also dissolved in a hot water bath, emulsified with stirring.
10 g dieser Mischung wurde mit der zehnfachen Menge (100 g) auf pH 9 gestelltem Wasser verdünnt und unter starkem Rühren wurden 10 g einer Mischung aus Aceton und 10 gewichtsprozentiger Salzsäure (Verhältnis 500:1) und 0.4 g Ethylcyanacrylat zugetropft. Anschließend wurde bei 40 °C überschüssiges Aceton am Rotationsverdampfer entfernt. Schließlich wurde zur Stabilisierung Puffer 10 borate (Fisher Scientific) zugegeben.  10 g of this mixture was diluted with 10 times the amount (100 g) of water to pH 9 and with vigorous stirring 10 g of a mixture of acetone and 10 weight percent hydrochloric acid (ratio 500: 1) and 0.4 g of ethyl cyanoacrylate were added dropwise. Subsequently, excess acetone was removed on a rotary evaporator at 40 ° C. Finally, buffer 10 borate (Fisher Scientific) was added for stabilization.
Die Partikelgröße wurde mittels TEM in Negativkontrastierung ermittelt. Der Durchmesser der Kapseln liegt im Bereich von 50 - 120 nm. Beispiel 5: Kapseln enthaltend Deltamethrin mit Bienenwachs  The particle size was determined by TEM in negative contrast. The diameter of the capsules is in the range of 50-120 nm. EXAMPLE 5 Capsules containing deltamethrin with beeswax
100 g wässrige Phase, in der 30 wt% Disperbyk 192 gelöst und mit Puffer auf pH 10 gestellt wurden, wurden in einem heißen Wasserbad auf ca. 60 - 80 °C erwärmt. Anschließend wurden darin 11.2 g Miglyol 812, in denen 10 wt% Deltamethrin und 10 wt% Bienenwachs ebenfalls im heißen Wasserbad gelöst wurden, unter Rühren emulgiert. 10 g dieser Mischung wurde mit der zehnfachen Menge (100 g) auf pH 9 gestelltem Wasser verdünnt und unter starkem Rühren wurden 20 g einer Mischung aus Aceton und 10 gewichtsprozentiger Salzsäure (Verhältnis 500:1) und 0.8 g Ethylcyanacrylat zugetropft. Anschließend wurde bei 40 °C überschüssiges Aceton am Rotationsverdampfer entfernt. Schließlich wurde zur Stabilisierung Puffer 10 borate (Fisher Scientific) zugegeben. 100 g of aqueous phase in which 30 wt% Disperbyk 192 were dissolved and adjusted to pH 10 with buffer were heated to about 60-80 ° C. in a hot water bath. Subsequently, 11.2 g Miglyol 812 in which 10 wt% deltamethrin and 10 wt% beeswax were also dissolved in a hot water bath were emulsified with stirring. 10 g of this mixture was diluted with ten times the amount (100 g) of water to pH 9 and with vigorous stirring, 20 g of a mixture of acetone and 10 weight percent hydrochloric acid (ratio 500: 1) and 0.8 g of ethyl cyanoacrylate added dropwise. Subsequently, excess acetone was removed on a rotary evaporator at 40 ° C. Finally, buffer 10 borate (Fisher Scientific) was added for stabilization.
Anschließend wurde die Dispersion (gepuffert und ungepuffert) bei Raumtemperatur und bei 40 °C für 2 Wochen gelagert. In diesem Zeitraum blieb die gepufferte Probe (bei RT und 40 °C) sowie die ungepufferte (bei RT) stabil, d.h. es wurde keine Agglomeration der Partikel, keine Veränderung der Partikelgröße und kein Austritt von Wirkstoff oder Kernmatrix beobachtet.  Subsequently, the dispersion (buffered and unbuffered) was stored at room temperature and at 40 ° C for 2 weeks. During this period, the buffered sample (at RT and 40 ° C) and the unbuffered (at RT) remained stable, i. no agglomeration of the particles, no change in particle size, and no leakage of drug or nuclear matrix was observed.
Die ungepufferte Probe gelagert bei 40 °C zeigte dagegen beginnende Sedimentation der Partikel. The unbuffered sample stored at 40 ° C, however, showed incipient sedimentation of the particles.
Beispiel 6: Kapseln enthaltend Deltamethrin mit Cetylalhohol Example 6: Capsules containing deltamethrin with cetyl alcohol
100 g wässrige Phase, in der 30 wt% Disperbyk 192 gelöst wurden, wurden in einem heißen Wasserbad auf ca. 80 - 90 °C erwärmt. Anschließend wurden darin 14,9 g Miglyol 812, in denen 10 wt% Deltamethrin und 10 wt% Cetylalkohol ebenfalls im heißen Wasserbad gelöst wurden, unter Rühren emulgiert.  100 g of aqueous phase in which 30 wt% Disperbyk 192 were dissolved, were heated in a hot water bath to about 80-90 ° C. Subsequently, 14.9 g Miglyol 812 in which 10 wt% deltamethrin and 10 wt% cetyl alcohol were also dissolved in a hot water bath were emulsified with stirring.
12,8 g dieser Mischung wurde mit 100g Wasser verdünnt und unter starkem Rühren wurden 20 g einer Mischung aus Aceton und 10 gewichtsprozentiger Salzsäure (Verhältnis 500:1) und 0.2 g Ethylcyanacrylat zugetropft. Anschließend wurde bei 40 °C überschüssiges Ac et on am Rotationsverdampfer entfernt.  12.8 g of this mixture was diluted with 100 g of water and with vigorous stirring, 20 g of a mixture of acetone and 10 percent by weight hydrochloric acid (ratio 500: 1) and 0.2 g of ethyl cyanoacrylate were added dropwise. Subsequently, excess Ac et on was removed at 40 ° C on a rotary evaporator.
Anschließend wurde die Dispersion bei Raumtemperatur, bei 40 °C und bei 60 °C für 4 Tage gelagert. In diesem Zeitraum blieben die Proben Raumtemperatur und bei 40 °C stabil, d.h. es wurde keine Agglomeration der Partikel, keine Veränderung der Partikelgröße und kein Austritt von Wirkstoff oder Kernmatrix beobachtet. Bei 60 °C waren geringe Ablagerungen am Rand zu erkennen; der überwiegende Teil der Dispersion blieb aber ebenfalls stabil.  Subsequently, the dispersion was stored at room temperature, at 40 ° C and at 60 ° C for 4 days. During this period the samples remained at room temperature and stable at 40 ° C, i. no agglomeration of the particles, no change in particle size, and no leakage of drug or nuclear matrix was observed. At 60 ° C small deposits were visible at the edge; however, the majority of the dispersion also remained stable.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von stabilen Kapseln, mindestens umfassend die folgenden Schritte: 1. A method for producing stable capsules, comprising at least the following steps:
(a) Bereitstellen einer ersten Komponente mindestens umfassend eine feste wachsartige Substanz,  (a) providing a first component comprising at least one solid waxy substance,
(b) Bereitstellen einer zweiten Komponente mindestens umfassend eine zu verkapselnde Substanz, gelöst oder dispergiert in einem flüssigen Medium,  (b) providing a second component at least comprising a substance to be encapsulated, dissolved or dispersed in a liquid medium,
(c) homogenes Vermischen der ersten und der zweiten Komponente,  (c) homogeneously mixing the first and second components,
(d) Dispergieren der Mischung aus Schritt (c) in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur der wachsartigen Substanz unter Einsatz mindestens eines Dispergierhilfsmittels, wobei eine Emulsion, vorzugsweise eine Mikroemulsion entsteht,  (d) dispersing the mixture from step (c) in an aqueous solution at a temperature above the melting point of the waxy substance using at least one dispersing aid to form an emulsion, preferably a microemulsion,
(e) Abkühlen und Verdünnen der Emulsion aus Schritt (d) (e) cooling and diluting the emulsion of step (d)
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wachsartige Substanz ausgewählt wird aus der Reihe: Paraffin, Fettalkohol, Fettsäure, Fettsäureester, Fettsäureether, Polyethylenwachs, Montanwachs, Polyetherwachs, Bienenwachs, Cetylalkohol und/oder Montansäureester. 2. The method according to claim 1, characterized in that the waxy substance is selected from the series: paraffin, fatty alcohol, fatty acid, fatty acid esters, fatty acid ethers, polyethylene wax, montan wax, polyether wax, beeswax, cetyl alcohol and / or montan acid ester.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als zu verkapselnde Substanz ein Wirkstoff oder ein Detektionsmittel eingesetzt wird. 3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that a substance or a detection means is used as the substance to be encapsulated.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe, unter Standardbedingungen flüssige Substanz ein Fettsäureester oder Fettsäureestergemisch oder ein aliphatisches oder aromatisches Kohlenwasserstoffgemisch ist. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the hydrophobic, liquid under standard conditions, a fatty acid ester or fatty acid ester mixture or an aliphatic or aromatic hydrocarbon mixture.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Dispergierhilfsmittel ein Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymer eingesetzt wird. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer is used as dispersing aid.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend den weiteren Schritt 6. The method according to any one of claims 1 to 5, comprising the further step
(f) Umhüllen der Kapseln mit einer Polymerhülle.  (f) wrapping the capsules with a polymer shell.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerhülle durch Polymerisation in der wässrigen Dispersion der Kapseln an den Phasengrenzflächen wässrige L ösung/Kaps ein aufgebaut wird. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the polymer shell by polymerization in the aqueous dispersion of the capsules at the phase interfaces aqueous solution / cape is built.
8. Kapseln umfassend mindestens eine wachsartige Substanz und eine zu verkapselnde Substanz sowie eine oder mehrere hydrophobe, unter Standardbedingungen flüssige Substanzen, die mit der wachsartigen Substanz homogen vermischt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseln einen maximalen Durchmesser von weniger als 1 μηι, vorzugsweise von weniger als 0,5 μηι, besonders bevorzugt von weniger als 0,25 μηι aufweisen und die zu verkapselnde Substanz ein Wirkstoff oder ein Detektionsmittel ist. 8. Capsules comprising at least one waxy substance and a substance to be encapsulated and one or more hydrophobic, liquid under standard conditions, which are homogeneously mixed with the waxy substance, characterized in that the capsules have a maximum diameter of less than 1 μηι, preferably of less than 0.5 μηι, particularly preferably less than 0.25 μηι and the substance to be encapsulated is an active ingredient or a detection agent.
9. Kapseln nach Anspruch 8, weiterhin umfassend eine Polymerhülle. 9. Capsules according to claim 8, further comprising a polymer shell.
10. Kapseln nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerhülle aus Polyalkylcyanacrylat besteht. 10. Capsules according to claim 9, characterized in that the polymer shell consists of polyalkylcyanoacrylate.
11. Wässrige Dispersion, mindestens umfassend Kapseln gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10 und mindestens ein Dispergierhilfsmittel. 11. Aqueous dispersion, comprising at least capsules according to any one of claims 8 to 10 and at least one dispersing aid.
12. Verwendung von wachsartigen Substanzen zur Erhöhung der mechanischen und/oder chemischen Stabilität von Kapseln und/oder verkapselten Substanzen. 12. Use of waxy substances to increase the mechanical and / or chemical stability of capsules and / or encapsulated substances.
13. Verwendung von Kapseln nach einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Verkapselung einer oder mehrerer Wirkstoffe oder eines oder mehrerer Detektionsmittel. 13. Use of capsules according to one of claims 8 to 10 for the encapsulation of one or more active substances or one or more detection means.
EP10750146A 2009-09-15 2010-09-10 Encapsulation using wax-type substances Withdrawn EP2477615A2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10750146A EP2477615A2 (en) 2009-09-15 2010-09-10 Encapsulation using wax-type substances

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09011748A EP2295044A1 (en) 2009-09-15 2009-09-15 Encapsulation using waxy substances
EP10750146A EP2477615A2 (en) 2009-09-15 2010-09-10 Encapsulation using wax-type substances
PCT/EP2010/063328 WO2011032896A2 (en) 2009-09-15 2010-09-10 Encapsulation using wax-type substances

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2477615A2 true EP2477615A2 (en) 2012-07-25

Family

ID=41545567

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09011748A Withdrawn EP2295044A1 (en) 2009-09-15 2009-09-15 Encapsulation using waxy substances
EP10750146A Withdrawn EP2477615A2 (en) 2009-09-15 2010-09-10 Encapsulation using wax-type substances

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09011748A Withdrawn EP2295044A1 (en) 2009-09-15 2009-09-15 Encapsulation using waxy substances

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20120164204A1 (en)
EP (2) EP2295044A1 (en)
CN (1) CN102481262A (en)
WO (1) WO2011032896A2 (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8744458B2 (en) 2010-11-19 2014-06-03 Nokia Corporation Signaling mixed resource allocations for D2D communications
CN102726383B (en) * 2012-07-05 2015-03-18 常州美胜生物材料有限公司 Slow release type insect pest attractant microcapsule and preparation method thereof
FR2995222B1 (en) * 2012-09-11 2016-05-20 Creathes ALTERNATIVE METHOD OF MICROENCAPSULATION OF ACTIVE PRINCIPLE
US10422206B2 (en) 2015-02-03 2019-09-24 Halliburton Energy Services, Inc. Method of acidizing of subterranean formations in well operations
US20190031935A1 (en) * 2016-01-22 2019-01-31 Natura Cosméticos S.A. Nanoencapsulated temperature regulating agent
US20210244023A1 (en) * 2018-06-08 2021-08-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Compositions containing microencapsulated organic compounds
WO2023187829A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Upl Limited An agrochemical composition
IL301438B2 (en) * 2023-03-16 2024-06-01 Slibio Coating Ltd Self-lubricating compositions and uses thereof; and polymers within said compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4640709A (en) * 1984-06-12 1987-02-03 Monsanto Company High concentration encapsulation by interfacial polycondensation
US4919841A (en) * 1988-06-06 1990-04-24 Lever Brothers Company Wax encapsulated actives and emulsion process for their production
US5250236A (en) * 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
EP2047838A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cognis IP Management GmbH Microcapsules based on waxes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2011032896A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2295044A1 (en) 2011-03-16
WO2011032896A3 (en) 2011-07-21
CN102481262A (en) 2012-05-30
WO2011032896A2 (en) 2011-03-24
US20120164204A1 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2477615A2 (en) Encapsulation using wax-type substances
DE2238162C3 (en)
DE69900977T2 (en) WETABLE MICROCAPSULES HAVING CORES COATED WITH ETHYLCELLULOSE
DE69628394T2 (en) Seamless capsule and its manufacturing process
DE69827777T2 (en) Delayed-release compositions for the treatment of hyperlipidemia
DE2237206A1 (en) METHOD OF MANUFACTURING MICROCAPSULES
DE1233829B (en) Process for the production of microscopic spheres containing lipophilic substances inside by simple coacervation
DE2105039C3 (en) Process for the production of microcapsules
EP0277459A2 (en) Sustained release drug
DE3121983A1 (en) METHOD FOR PRODUCING MICROBALLS
DE1141256B (en) Process for the assembly of capsules containing water-insoluble substances obtained by coacervation
DE1912323B2 (en) METHOD OF MANUFACTURING MICROCAPSULES
WO2002002222A1 (en) Method for producing capsules containing an active ingredient and having an ultra-thin coating
DE60217072T2 (en) METHOD FOR THE PRODUCTION OF MICRO-CAPSULES THAT INCLUDE PHASE MUSCLE
DE2929287A1 (en) METHOD FOR PRODUCING MICROCAPSULES
EP2089468B1 (en) Method for the production of functional molded cellulose articles
DE2753526A1 (en) DRUG PREPARATION AND PHARMACEUTICAL FORM
EP2550863A1 (en) Particles on a polyacrylate basis containing active materials
EP1735006B1 (en) Polymer particles containing active agents
DE69805433T2 (en) SPHEROIDS CONTAINING TIAGABIN, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
DE1619795B2 (en) Process for making microcapsules
DE1467907B2 (en) METHOD FOR MANUFACTURING SOFT GELATINE CAPSULES
DE69737515T2 (en) Micro particles
DE3428640A1 (en) MICROPOROUS, POWDER-SHAPED POLYLACTIDES
DE102009046244A1 (en) Encapsulation of reactive components for 1-component systems using coaxial nozzles

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20120416

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20150401