EP2393793A1 - Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met - Google Patents

Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met

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EP2393793A1
EP2393793A1 EP10708280A EP10708280A EP2393793A1 EP 2393793 A1 EP2393793 A1 EP 2393793A1 EP 10708280 A EP10708280 A EP 10708280A EP 10708280 A EP10708280 A EP 10708280A EP 2393793 A1 EP2393793 A1 EP 2393793A1
Authority
EP
European Patent Office
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radical
optionally substituted
formula
products
radicals
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10708280A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Conception Nemecek
Antonio Ugolini
Eric Bacque
Sylvie Wentzler
Dominique Damour
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel 6- (6-substituted-triazolopyridazin-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazole and 5-fluorobenzimidazole derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, compositions containing them and the new use of such 6- (6-substituted-triazolopyhdazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles and 5-fluorobenzimidazoles derivatives.
  • the present invention relates more particularly to novel derivatives of 6- (6-substituted-triazolopyhdazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles and 5-fluorobenzimidazoles exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular proteins. kinases.
  • Protein kinase is a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues.
  • protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, proliferation cell adhesion and motility, cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development and completion of cell cycle events.
  • some processes represent attractive targets for treating certain diseases. Examples include angiogenesis and cell cycle control as well as cell proliferation, in which protein kinases can play a critical role.
  • inhibitory molecules of such kinases are able to limit unwanted cell proliferations such as those observed in cancers, and may intervene in the prevention, control and treatment of cancer. regulation or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or neuronal apoptosis.
  • the present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • the products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired MET as well as MET protein mutants are preferred.
  • the present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • one of the objects of the present invention is to provide compositions having anticancer activity, acting in particular vis-à-vis kinases.
  • MET is preferred.
  • the products of the present application thus inhibit, in particular, the autophosphorylation activity of MET and the proliferation of cells whose growth depends on MET. or its mutant forms.
  • MET or Hepatocyte Growth Factor Receptor, is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells.
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
  • MET like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
  • the present invention thus relates in particular to new inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-proliferative and anti-metastatic treatment, especially in oncology.
  • the present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology.
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; an alkoxy radical optionally substituted with a chlorine atom, a hydroxyl radical or a heterocycloalkyl radical which is itself optionally substituted; a radical -O-cycloalkyl, -O-heterocycloalkyl; -NH-cycloalkyl and -NH- heterocycloalkyl all optionally substituted; an optionally substituted heteroaryl radical; an optionally substituted phenyl radical; an NHCOalkyl or NHCOcycloalkyl radical; or an NR1 radical R2 as defined below;
  • X is S, SO or SO 2
  • A is NH or S
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical; containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or a phenyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl
  • F represents a fluorine atom.
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) in which Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; an alkoxy radical optionally substituted with a heterocycloalkyl radical which is itself optionally substituted; an optionally substituted heteroaryl radical; an optionally substituted phenyl radical; an optionally substituted cycloalkyl radical; O-heterocycloalkyl optionally substituted; -NH-cycloalkyl optionally substituted; -NH-heterocycloalkyl optionally substituted; an -NHCOalkyl or -NHCOcycloalkyl radical; or a radical NR1 R2 as defined above or hereinafter. the other substituents of said products of formula (I) having any of the meanings indicated above or below.
  • Ra represents an alkoxy radical optionally substituted with a chlorine atom, a hydroxyl radical or a heterocycloalkyl radical which is itself optionally substituted; a -O-cycloalkyl radical; a radical -NHCOaIk; or a radical -NR 1 aR 2 a; as R1a and R2a represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from radicals hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4 and optionally substituted phenyl; and W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • alkoxy radical optionally substituted by NR 3 R 4, alkoxy, hydroxy or by heterocycloalkyl; an O-phenyl radical or a radical
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical; containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or a phenyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl
  • Ra represents an alkoxy radical optionally substituted with a heterocycloalkyl radical which is itself optionally substituted; an NHCOaIk radical or an NR1 aR2a radical; such that R1a and R2a represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4 and optionally substituted phenyl radicals; and W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10-membered ring and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or a phenyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals;
  • this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that can form R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHaIk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl, heteroaryl, CO-phenyl and S-heteroaryl radicals; , such that, in the latter radicals, the alkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl,
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; an alkoxy radical optionally substituted with a heterocycloalkyl radical which is itself optionally substituted; an optionally substituted heteroaryl radical; an optionally substituted phenyl radical; an NHCOalkyl or NHCOcycloalkyl radical; or an NR1 radical R2 as defined below;
  • X is S, SO or SO 2
  • A is NH or S
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by an NR 3 R 4, alkoxy, hydroxy, phenyl, heteroaryl or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted;
  • alkoxy radical optionally substituted by NR 3 R 4, alkoxy, hydroxy or by heterocycloalkyl; an O-phenyl radical or a radical
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical; containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted, with R3 and R4, identical or different , represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heterocycloalkyl radical, a heteroaryl radical or a phenyl radical, all optionally substituted with one or more radicals
  • products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention which therefore relates to the products of formula (I) as defined above in which represents a single or double bond, therefore relates precisely to the products of formula (I 1 ) which represent the products of formula (I) in which zzz ⁇ represents a single bond and the products of formula (I ") which represent the products of formula (I) in which represents a double bond, thus all the products of formula (I) as defined above or below. especially represent products of formula (T) in which represents a single bond.
  • the present invention relates to the products of formula (I) as defined above or below in which zzz ⁇ , Ra and X have the values defined above or below and:
  • A represents NH or S
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted by alkoxy or heterocycloalkyl; or the radical COR in which R represents:
  • R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with NR 3 R 4 or by alkoxy, or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 ring members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with NR3R4, such that R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and, if appropriate, one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains
  • the subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above in which zz ⁇ , Ra, X, A and W have any of the values defined above or below, and the radical NR1 R2 is such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by NR3R4 or by alkoxy, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including 1 any NH it contains being optionally substituted; all other substituents having the definitions indicated above; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • Ra represents a hydrogen atom or a halogen atom or an optionally substituted phenyl radical
  • X is S, SO or SO2 A is NH or S; W represents a hydrogen atom or the COR radical in which R represents:
  • O- (CH2) n-NR3R4 an O-phenyl radical or an O- (CH 2) n-phenyl radical with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 4;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of
  • R1 and R2 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 form with the atom nitrogen to which they are attached a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or an optionally substituted phenyl radical or else R3 and R4 form with the nitrogen atom to which they are bonded a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above heterocyclo
  • A represents NH or S
  • W represents a hydrogen atom or an alkyl radical or the COR radical in which R represents:
  • alkyl radical optionally substituted with OCH 3 or NR 3 R 4; a cycloalkyl radical
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents an optionally alkyl radical; substituted by NR3R4, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the any NH that it contains being optionally substituted; with NR3R4, such that R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the phenyl radicals as well as the cyclic radicals that can be formed by
  • A represents NH or S
  • W represents a hydrogen atom or the COR radical in which R represents: an alkyl radical optionally substituted with NR3R4; an alkoxy radical optionally substituted with NR 3 R 4, ie an O- (CH 2) n -NR 3 R 4 radical, an O-phenyl or O- (CH 2) n -phenyl radical, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 2; or the radical NR1 R2, wherein R1 and R2 are such that one of R1 and
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents an alkyl radical optionally substituted with NR3R4, or else R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with NR3R4, such that R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the phenyl radicals as well as the cyclic radicals that can be formed by R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are bonded, defined above, being optionally substituted
  • Rb represents a halogen atom or an S-heteroaryl radical optionally substituted by a radical chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHaIk and N (alk ) 2, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I) .
  • these radicals optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with 1 any possible S possibly being in SO or SO2 form; these radicals, including any NH they contain, may therefore be optionally substituted, in particular with a radical chosen from alkyl, alkoxy, cycloalkyl or heterocycloalkyl, themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; alkyl, alkoxy, NH 2, NHAIk or N (Alk) 2; In the products of formula (I) and in the following:
  • alkyl radical denotes the radicals, linear and, if appropriate, branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl as well as their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly the alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred.
  • alkoxy radical denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list; the term “halogen atom” denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
  • cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals;
  • heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, oxodihydropyridazinyl, or oxetanyl or thietanyl radicals, all of which radicals are optionally substituted; it may be noted that these heterocycloalkyl radicals may comprise a bridge formed from two links to form, for example, an oxa-5-azabicyclo [
  • aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
  • aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical.
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical;
  • heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyhdyl, 3-pyhdyl and 4-pyhdyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl such as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazoly
  • heteroaryl or bicyclic radicals there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl
  • the addition salts with the mineral or organic acids of the products of formula (I) may be, for example, the salts formed with the hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic acids, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulphonic acid, alpha, beta-ethanedisulphonic acid, arylmonosulphonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the cyclic radicals that R 1 and R 2 can form on the one hand with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R 3 and R 4 with the nitrogen atom to which they are bonded, are optionally substituted with one or several radicals chosen from those indicated above for the possible substituents of heterocycloalkyl radicals, ie one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy and NH 2 radicals; NHaIk, N (alk) 2, and the radicals alkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl, heteroaryl, and CO-phenyl, such that in these latter radicals the alkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms,
  • the cyclic radicals that can be formed on the one hand R 1 and R 2 with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R 3 and R 4 with the nitrogen atom to which they are bonded, are in particular optionally substituted by a or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, CH 2 -pyrrolidinyl, CH 2 -phenyl, heteroaryl and phenyl radicals, in which the alkyl, pyrrolidinyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, oxo and alkoxy radicals.
  • heterocycloalkyl radicals as defined above represent, in particular, the azepanyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals themselves optionally substituted, as defined above or hereinafter.
  • NR 1 R 2 or NR 3 R 4 forms a ring as defined above
  • such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholino or piperazinyl radicals, these radicals themselves being optionally substituted as indicated above.
  • the NR 1 R 2 or NR 3 R 4 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl and morpholino radicals optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl or or CH 2 -phenyl radical, -Same optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) in which A represents NH, the substituents Ra, X and W being chosen from all the values defined for these radicals above or below, said products of formula ( I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) in which A represents S, the substituents Ra, X and W being chosen from all the values defined for these radicals above or below, said products of formula ( I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention relates to the products of formula (I) corresponding to formula (Ia) or (Ib):
  • Ra and W are selected from any of the meanings given above or below, said products of formula (Ia) and (Ib) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (la ) and (Ib).
  • the present invention therefore particularly relates to products of formula
  • the present invention therefore particularly relates to products of formula
  • the present invention therefore particularly relates to products of formula
  • Ra and W are selected from any of the meanings given above or hereafter, said products of formula (a) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (a).
  • the present invention therefore particularly relates to products of formula
  • Ra and W are selected from any of the meanings given above or hereafter, said products of formula (I “a) being in any isomeric possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I "a).
  • the present invention therefore particularly relates to products of formula
  • Ra and W are selected from any of the meanings indicated above or hereafter, said products of formula (b) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with the inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (b).
  • the present invention therefore particularly relates to products of formula
  • Ra represents the radical:
  • Rb is in particular in para position.
  • Rb defined above represents a halogen atom
  • Rb especially represents fluorine
  • the subject of the present invention is also any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above
  • the subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents NH.
  • the subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents S.
  • the products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry.
  • Schemes 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 and 6 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, it can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.
  • the products of formula (I) as defined above according to the present invention can thus be prepared in particular according to the processes described in Schemes 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 and 6 below.
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2bis as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 3 as defined below
  • the subject of the present invention is therefore also the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 4 as defined below.
  • the subject of the present invention is therefore also the process for the preparation of products of formula (I) according to schema 5 as defined below
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 6 as defined below
  • the products of formula (V) which represent the products of formula (I) in which represents a bond are defined simple and the products of formula (I ") which represent the products of formula (I) in which zzz ⁇ represents a double bond, likewise for synthetic intermediates as defined below of formulas (a), (b) (c), (d), (e) and (f) wherein zzz ⁇ represents a single or double bond, the compounds of formulas (a 1 ), (b 1 ), (c 1 ), (d 1 ), (e 1 ) and (f) in which zzz ⁇ represents a single bond, and compounds of formulas (a "), (b"), (c “), (d"), (e ") and (f) wherein - represents a double bond.
  • COR6 and COR7 which constitute W, can take the values of W as defined above for the products of formula (I 1 ) and (I "), when W ⁇ H
  • the benzimidazoles of the general formula (1a “), (1b"), (1c “), (1d") and (1e ") and their reduced analogues of the general formula ( 1a 1 ), (1b 1 ), (1c '), (1cT) and (1e 1 ) can be prepared from 3,6-dichloro [1,2,4] triazolo [4,3- b] Commercial pyridazine of formula (S).
  • the compounds (G) can be obtained, for example, by reaction of 2-fluoro-4-nitro-5-amino-benzenethiol of formula (F) with the compounds of formula (E).
  • the compound of formula (F) can be obtained by introducing the thiol function on the 2-nitro-4,5-difluoroaniline derivative (Q) (commercial compound), for example, in the presence of potassium thioacetate in a solvent such as N, N-dimethylformamide, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds (H ") as represented by a double bond can be obtained, for example, by reduction with iron (O) of compounds of formula (G), in a solvent such as methanol, in the presence of acetic acid, with a temperature close to 70 ° C.
  • the compounds (H ') as represent a single bond can be obtained, for example, by reduction with zinc (0) compounds of formula (G), in the presence of acetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the carbamates of general formula (1 to 1 ) and (1a ") can be prepared in particular as described in patent WO03028721A2, but from respectively a 2-fluoro-4,5-diamino phenyl sulfide of formula ( H ') and (H ") and a pseudothiourea of formula (J), in the presence of acetic acid and in a protic solvent such as methanol, at a temperature of 80 0 C.
  • the benzimidazoles of general formula (1b ') and (1b ") can be prepared respectively by reaction of an amine NHR1 R2 of formula (R) (with R1 and R2 as defined above) on a carbamate of formula (1 to 1 ) and (1 a "), for example in the presence of an aprotic solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone.
  • the reaction is carried out, for example, a temperature close to 120 ° C., in a tube sealed under microwaves.
  • the 2-amino benzimidazoles of general formula (1c ') and (1c ") can be prepared, for example, by reaction of cyanogen bromide with a compound of formula (H') and (H") respectively, in presence of a protic solvent such as ethanol. The reaction is carried out at a temperature in the region of 80 ° C.
  • the carboxamides (1 ') and (1 e ") can be obtained respectively from the amines of general formula (1c') and (1c")
  • the substituent Ra has the meanings given above for the products of formula (I 1 ) and (I ") and the groups CONR 1 R 2, COR 6 and COR 7, which constitute W, can take the values of W as defined above for the products of formula (I 1 ) and (I "), when W ⁇ H.
  • yl (K) in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the carboxamides (L3) can be obtained by acylation of the amine (K)
  • the carboxamides (2c ') and (2c ") can be obtained respectively from the amines (2d') and (2d" ).
  • the glycidic acids (P ') can be prepared from bromoacetic acid and amines HNR3R4 under conditions similar to those described by D. T. Witiak et.al .; J. Med. Chem. 1985, 28, 1228.
  • the amines (2d ') and (2d ") can be treated with chloroacetyl chloride in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine, in a solvent such as dichloromethane at a temperature in the region of 0.degree. C at 20 ° C.
  • a base such as pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine
  • dichloromethane a solvent
  • the alpha-chloroacetamides (2e '/ 2e ") thus formed can react with amines of HNR3R4 type, as defined above, in a solvent such as pyridine at a temperature in the region of 20 ° C. to give the derivatives (2c '/ 2c ") as defined in Scheme 2a above.
  • the compounds of general formula (M1), (M2) and (M3) can be obtained, for example, by reduction of compounds of general formula (L1), (L2), (L3) with DL-dithiotreitol, in the presence of sodium dihydrogen carbonate in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C.
  • the compound of general formula (N) can be prepared in situ by reduction of the compound of formula (K), for example with sodium borohydride in a solvent such as N, N-dimethylformanide, in the presence of a base such as thylamine and at a temperature in the region of 95 ° C or between 20 ° C and 95 ° C, or, alternatively, for example with DL- dithiotreitol, in the presence of sodium dihydrogen carbonate, in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C.
  • a chlorocarbonate of formula (O) (X Cl)
  • benzothiazoles of general formula (2a "), (2b"), (2c ") and (2d") as well as their reduced analogues of general formula (2a '), (2b'), (2c ') and (2d ') can be prepared for example: 1) by coupling a compound of formula (E) with derivatives (M1),
  • the substituents Ra, R 1 and R 2 have the meanings indicated above for the products of formula (I 1 ) and (I ").
  • the substituent R 7 represents an alkyl or cycloalkyl radical. represent : or an alkyl radical optionally substituted with a chlorine atom, a hydroxyl radical or a heterocycloalkyl radical which is itself optionally substituted,
  • the compounds of formula (E) in which Ra represents an OR8 radical can be obtained by treatment of 3,6-dichloro [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazine (S) at a temperature of temperature close to 80 0 C and in a solvent such as N, N-dimethylformamide with an alkoxide of formula (U), itself obtained by treatment of the corresponding alcohol with a base such as sodium hydride at a similar temperature 0 0 C to 20 0 C.
  • the compounds of formula (E) wherein Ra represents a radical NRiR 2 can be obtained by the treatment of 3,6-dichloro [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyhdazine (S) with an amine of formula (R), at a temperature of 20 ° C and in a solvent such as N 1 N -dimethylformamide or, in the case NR1 R2 is NH2, with aqueous ammonia, in a solvent such as dioxane in a sealed tube at a temperature between 70 0 C and 90 ° C.
  • the benzothiazoles of general formula (2e 1 ) and (2e ") can be prepared respectively from the compounds of formulas (2a 1 ) and (2a").
  • the substituent OR6 is preferably O-t-butyl.
  • the substituent R 9 represents an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by an alkoxy, heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical (R 3 and R 4 as defined above).
  • the compounds of general formula (2e 1 ) and (2e ") can be obtained respectively by treatment of compounds (T) and (T") isolated, for example, with trifluoroacetic acid, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature of 20 0 C
  • the compounds of general formula (2e ") can be obtained directly by reaction of the compounds of formula (L4) and (E), via the compound (T") formed in situ for example, in the presence of DL-dithiotreitol and sodium dihydrogen carbonate, in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C., optionally followed by an in situ treatment with trifluoroacetic acid at 20 ° C. if necessary.
  • the carbamates of general formula (L4) can be obtained by reaction of carbamates of general formula (L1), for example with alkyl halides of formula (W), in a solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence sodium hydride at a temperature between 20 and 90 ° C.
  • the benzothiazoles of the general formula (2e ") can be prepared from the compounds of formulas (L6) and (E), for example, in the presence of DL-dithiotreitol and sodium dihydrogen carbonate in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C.
  • the benzothiazoles of general formula (2e 1 ) can be prepared from compounds of formula (2e "), according to the methods described below for the preparation of compounds (I 1 ) from compounds (I").
  • the compounds of formulas (L6) can be prepared from the 2-bromo benzothiazole derivative (L5) by treatment with an NH 2 R 9 derivative, for example, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the R 9 substituent represents an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical (R3 and R4 as defined above).
  • the compounds of formulas (L5) can be prepared from 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (K), for example, by treatment with an alkyl nitrite and bromide. cuprous in a solvent such as acetonitrile, at a temperature of 0-20 ° C, according to the method described by Jagabandhu Das et. al. in J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
  • the benzothiazoles of general formula (I 1 ) can also be prepared from the compounds of formula (I ") by reduction, for example with sodium borohydride, in a solvent such as ethanol, at a temperature in the region of 80 ° C. or by reduction with zinc (0) in the presence of acetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds (V) can also be prepared from compounds of formula (E ') by coupling with compounds of type M1, M2, M3 or N, obtained as intermediates by reduction of compounds L1, L2, L3 or K in situ, as described above in Scheme 2.
  • the M1, M2 or M3 compounds can also be isolated and used for coupling with (E ').
  • the compounds (E ') can be obtained from the compounds of formula (E) by reduction, for example, by reduction with zinc (O) in the presence of acetic acid, at a temperature of 20 ° C.
  • the compounds (I ') can also be prepared from other compounds (I') by transformation of the group W into a group W of the same nature as defined above for W and according to the type of reactions defined in scheme 2: the transformations of 2d '/ 2d "into 2a' / 2a" and into 2c '/ 2c ", the transformations from 2a' / 2a" into 2d '/ 2d "and into 2b' / 2b".
  • the sulfur S can be oxidized to SO 2 or SO 2 sulfone by methods known to those skilled in the art and, if necessary, protecting the optionally reactive groups with the appropriate protecting groups.
  • B, D, J, K, O, P, P ', Q, R, S, U, V, W are known and can be obtained either commercially or according to the usual known methods. those skilled in the art, for example from commercial products.
  • hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, thmethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • alkyl radicals such as tert-butyl, thmethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • the products of formula (I) as defined above and their addition salts with acids have interesting pharmacological properties, in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: 1- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.
  • compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
  • These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders the proliferation of blood vessels, disorders fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, diseases of the nervous system, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung cancers
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast, melanoma
  • lymphoid or myeloid hematopoietic tumors sarcomas
  • brain larynx
  • lymphatic system bone and pancreas.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpuhne called olomucine.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas M1, M2, M3 and N as defined above and recalled hereinafter:
  • N, N "- [disulfanediylbis (5-fluoro-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)] bis ⁇ 3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea ⁇ can be prepared in the following manner: to 322 mg of phenyl (5-fluoro-6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 10 cm 3 of tetrahydrofuran at 20 ° C., 0.24 cm 3 is added of 2- (morpholin-1-yl) ethanamine and 0.39 cm 3 of triethylamine The reaction medium is heated at 60 ° C.
  • the brown suspension is stirred for 22 h while gradually returning to 20 ° C.
  • the reaction mixture is poured into ice water and the mixture is extracted with ethyl acetate. After concentrating the organic phase to dryness under vacuum, a brown oil is obtained.
  • the oily residue is chromatographed on Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A, 32-63 ⁇ M) eluting with a cyclohexane / ethyl acetate gradient of 95/5 to 65/35.
  • reaction mixture is poured into water, the dichloromethane is decanted and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated under reduced pressure. The yellow solid residue is washed with ether and dried under vacuum.
  • 5-Fluoro-6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine may be prepared in the following manner: to a mixture of 157 mg of (5-fluoro-6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] 2-methylpropan-2-yl sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 5 cm 3 of dichloromethane at 20 ° C., 0.9 cm 3 of trifluoroacetic acid (at 10%) are added gradually.
  • Example 4 (5-Fluoro-6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2- yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea a) 1- (5-Fluoro-6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea can be prepared in the following manner: solution of 217 mg of N, N "- [disulfanediylbis (5-fluoro-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)] bis (3- [2- (morph
  • the resulting solution is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness in vacuo.
  • the brown residue is purified on SPOT II by chromatography on a silica cartridge (SVF D26 Si60, 15-40 ⁇ M, 25 g) eluting with a gradient of 97.4: 2.6 to 90:10 of dichloromethane / methanol.
  • N- (6 - ⁇ [6- (Cyclobutyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide can be prepared in a manner similar to Example 2a but from 266 mg.
  • N- ⁇ 6 - [(6-ethoxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl ⁇ -5- Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide may be prepared in a manner similar to Example 2a but from 353 mg of 2 - ⁇ [(4-ethylpiperazin-1-yl) acetyl] amino ⁇ -5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate ( 9b
  • Example 10 N- (6 - ⁇ [6- (cyclobutyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide a) N- (6 - ⁇ [6- (Cyclobutyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl 5-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetannide can be prepared in a manner similar to Example 2a but from 355 mg of 2 - ⁇ [(4-ethylpiperazin-1-yl) acetyl] amino ⁇ -5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl
  • MASS SPECTRUM Waters UPLC-SQD: [M + H] +: m / z 557; [M + 2H] 2 +: m / z 279 (base peak); [MH] -: m / z 555 b) 3-Chloro-6- (oxetan-3-yloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyhdazine can be prepared in a manner similar to Example 1e but starting from 1, 96g of oxetan-3-ol, 634mg of sodium hydride at 60% in oil and 2g of 3,6-dichloro [1,2,4] triazolo [4.3-b] pyridazine (commercial) in 20cm 3 of tetrahydrofuran.
  • Example 12 Rac-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- (5-fluoro-6 - ⁇ [6- (tetrahydrofuran-3-yloxy) [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide a) Rac-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- (5-fluoro-6 - [[ 6
  • Examples 1 and ⁇ are taken as examples of pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products examples in the present application.
  • the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C.
  • the cell pellets are resuspended in the lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref 1873580 ), stirred at 4 ° C until homogeneous, then mechanically lysed using a "Dounce" type apparatus.
  • buffer A 50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP
  • the lysing supernatant is incubated for 2 hours at 4 ° C with Nickel Chelate resin (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a column, and the proteins are eluted by a gradient of buffer B (TpA + 290 mM imidazole).
  • the fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis are pooled, concentrated by ultrafiltration (cut-off 1OkDa) and injected on an exclusion chromatography column (Superdex TM 200, GE HealthCare) balanced. in buffer A. After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is reinjected onto a new IMAC Nickel Chelate chromatography column (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) equilibrated in Buffer A. The fractions eluted by a buffer B gradient and containing the protein after electrophoresis (SDS PAGE), are finally collected and stored at -80 ° C.
  • the preceding fractions are incubated for 1 h at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and Na 3 VO 4. 4 mM.
  • the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated with 4mM A + Na3VO4 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C.
  • the phosphorylation level is verified by mass spectrometry (LC-MS), and by peptide mapping.
  • Test A HTRF MET assay in 96-well format
  • final 5 nM MET is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 ⁇ M, final DMSO 3%) in MOPS 1 OmM buffer pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%.
  • the reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml, 10 ⁇ M ATP and 5mM MgCl 2.
  • the reaction is stopped by a 30 ⁇ l mix to obtain a final solution of 50 mM Hepes pH 7.5, 50 mM potassium fluoride, 0.1% BSA and 133 mM EDTA in the presence of 80 ng Streptavidin. 61 SAXLB Cis-Bio Int. and 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate per well. After 2 incubation hours at room temperature, the reading is made at 2 wavelengths 620 nm and 665 nm on a reader for the TRACE / HTRF technique and the% inhibition is calculated according to the 665/620 ratios.
  • Test B Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230,1234,1235) a) Cell lysates: Inoculate MKN45 cells in 96-well plate (CeII coat BD polylysine) at 20,000 cells / well under 200 ⁇ l in RPMI + medium
  • the cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 h. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO. Dilution of the products: Stock at 1 ⁇ M in pure DMSO - Range of 1 ⁇ M at 30 ⁇ M with a step of 3 in pure DMSO - Dilutions intermediate to 1/50 in culture medium then 10 ⁇ l sample directly added to the cells (200 ⁇ l) : final range of 10000 to 3OnM.
  • Lysis buffer 1 OmM Tris, pH 7.4 HCl, 10 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM mM PMSF and anti protease cocktail.
  • the 10 ⁇ l of lysates are transferred into a V-bottom polypropylene plate and the ELISA is carried out immediately or the plate is frozen at -80 ° C.
  • kit plate b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281
  • kit dilution buffer + 30 ⁇ l of cell lysate or 30 ⁇ l of lysis buffer for the blanks. Incubate for 2h with gentle shaking at room temperature.
  • kit wash buffer Incubate with 10 ⁇ l of anti-phospho MET antibody for 1h at room temperature.
  • kit wash buffer Put 100 ⁇ l of chromogen and incubate 30 minutes in the dark at room temperature.
  • Test C Measurement of Cell Proliferation Using 14 C-Thymidine Cells are inoculated in 96-well Cytostar plates at 180 ⁇ l for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine and MKN45 cells at 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine. After these 4 hours of incubation, the products are added under 10 ⁇ l in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA. The products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000OnM to 0.3nM with a pitch of 3.
  • results obtained for the exemplary products in the experimental part are given in the table of pharmacological results below, as follows: for test A, the sign + corresponds to less than 50 nm and the sign ++ corresponds to less than 100 nm. . for test B the sign + corresponds to less than 50OnM and the sign ++ corresponds to less than 10OnM. for the C test the + sign corresponds to less than 10 microM and the sign ++ corresponds to less than I microM.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle (II) représente une liaison simple ou double; F représente un atome de fluor, Ra représente H, HaI, alcoxy, O-cycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle; -NH-cycloalkyle, -NH-hétérocycloalkyle, hétéroaryle,phényle, NHCOaIk, NHCOcycloalk ou NR1 R2; X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S; W représente H, alkyle ou COR avec R représente cycloalkyle; alkyle éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle; alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, càd un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n= 1 à 4; ou le radical NR1 R2; R1 représente H ou al k et R2 représente H, cycloalkyle ou alkyle; R3 et R4 représentent H, alk, cycloalkyle, hétéroaryle ou phényle; R1, R2 et/ou R3,R4 forment avec N un cycle renfermant éventuellement O, S, N et/ou NH; tous hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle et cycliques étant éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

DERIVES DE 6-(6-SUBSTITUE-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL) 5-FLUORO-
BENZOTHIAZOLES ET 5-FLUORO-BENZIMIDAZOLES : PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS
DE MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-(6-substitue- triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro- benzimidazoles, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6- (6-substitue-triazolopyhdazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro- benzimidazoles.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-(6-substitue-triazolopyhdazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro- benzimidazoles présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyle de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée. Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes. MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse. MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
dans laquelle
représente une liaison simple ou double
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical alcoxy éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical hydroxyle ou un radical hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué ; un radical -O-cycloalkyle, -O-hétérocycloalkyle; -NH-cycloalkyle et -NH- hétérocycloalkyle tous éventuellement substitués; un radical hétéroaryle éventuellement substitué; un radical phényle éventuellement substitué ; un radical NHCOalkyle ou NHCOcycloalkyle; ou un radical NR1 R2 tel que défini ci-après ;
X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(AI k)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former
R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I), F représente un atome de fluor. La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle lui- même éventuellement substitué ; un radical hétéroaryle éventuellement substitué; un radical phényl éventuellement substitué ; un radical -O- cycloalkyle éventuellement substitué; O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué; -NH-cycloalkyle éventuellement substitué; -NH-heterocycloalkyle éventuellement substitué; un radical -NHCOalkyle ou -NHCOcycloalkyle; ou un radical NR1 R2 tel que défini ci-dessus ou ci-après. les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , X et A ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après,
Ra représente un radical alcoxy éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical hydroxyle ou un radical hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué ; un radical -O-cycloalkyle; un radical -NHCOaIk; ou un radical -NR1 aR2a; tel que R1a et R2a représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitué ; et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical
O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , X et A ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après ;
Ra représente un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué ; un radical NHCOaIk ou un radical NR1 aR2a; tel que R1 a et R2a représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitué ; et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle ou NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
représente une liaison simple ou double
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué ; un radical hétéroaryle éventuellement substitué; un radical phényl éventuellement substitué ; un radical NHCOalkyle ou NHCOcycloalkyle; ou un radical NR1 R2 tel que défini ci-après ;
X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical
O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle , CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention qui concerne donc les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle représente une liaison simple ou double, concerne donc précisément les produits de formule (I1) qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle zzz^ représente une liaison simple et les produits de formule (I") qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison double. Ainsi tous les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après représentent particulièrement des produits de formule (T) dans laquelle représente une liaison simple.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après représentent également des produits de formule (I") dans laquelle zzz^ représente une liaison double.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ , Ra et X ont les valeurs définies ci- dessus ou ci-après et :
A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy ou hétérocycloalkyle ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 ou par alcoxy , ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle zzz^ , Ra, X, A et W ont l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus ou ci-après, et le radical NR1 R2 est tel que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 ou par alcoxy , ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les autres substituants ayant les définitions indiquées ci-dessus ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle
représente une liaison simple ou double Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène ou bien un radical phényl éventuellement substitué,
X représente S, SO ou SO2 A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, càd un radical
O-(CH2)n-NR3R4 ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S- hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies ci-dessus ou ci-après et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou le radical COR dans lequel R représente :
-un radical alkyle éventuellement substitué par OCH3 ou NR3R4 ; -un radical cycloalkyle
-un radical alcoxy éventuellement substitué par OCH3 ou NR3R4, càd un radical O-(CH2)n- OCH3 ou un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O- phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, CH2-hétérocycloalkyle, , CH2-phényle, , CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle zzz^ , Ra et X ont l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus ou ci-après,
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente : un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 ; un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, càd un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 ; ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, , CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle , X, A et W ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de chlore ou bien le radical :
avec Rb représente un atome d'halogène ou un radical S-hétéroaryle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Concernant les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ces radicaux y compris l'éventuel NH qu'ils contiennent peuvent donc être éventuellement substitués notamment par un radical choisi parmi alkyle, alcoxy, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement susbtitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(Alk)2; Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle (ou AIk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle ou thiétannyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut noter que ces radicaux hétérocycloalkyles peuvent comporter un pont formé à partir de deux chainons pour former par exemple un radical oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes. - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyhdyle, 3-pyhdyle et 4-pyhdyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2,
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2- phényle, hétéroaryle, et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy .
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci- dessus ou ci-après.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy .
Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle A représente NH , les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle A représente S, les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment la présente invention concerne les produits de formule (I) répondant à la formule (la) ou (Ib) :
dans lesquelles , Ra et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).
La présente invention concerne donc particulièrement les produits de formule
(I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison simple répondant aux produits de formule (V) :
les substituants Ra, X, A et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (V) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (V).
La présente invention concerne donc particulièrement les produits de formule
(I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") :
dans laquelle les substituants Ra, X, A et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I") étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I").
La présente invention concerne donc particulièrement les produits de formule
(la) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison simple répondant aux produits de formule (Ia') :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (l'a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'a). La présente invention concerne donc particulièrement les produits de formule
(la) tels que définis tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"a) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (l"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"a). La présente invention concerne donc particulièrement les produits de formule
(Ib) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison simple répondant aux produits de formule (l'b) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (l'b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'b).
La présente invention concerne donc particulièrement les produits de formule
(Ib) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"b) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (l"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"b).
Lorsque dans les produits de formule (I), Ra représente le radical :
Rb est notamment en position para.
Lorsque Rb défini ci-dessus représente un atome d'halogène, Rb représente notamment fluor.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle - 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine
- 1 -(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide
N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide
- N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide
2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tétrahydrofuran-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S .
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 , 2, 2bis, 3, 4, 5 et 6 ci- dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 , 2, 2bis, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2bis tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 5 tel que défini ci-après
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 6 tel que défini ci-après
De même que, parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les produits de formule (V) qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison simple et les produits de formule (I") qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle zzz^ représente une liaison double, de même pour les intermédiaires de synthèse tels que définis ci-après de formules (a), (b), (c), (d), (e) et (f) dans laquelle zzz^ représente une liaison simple ou double, on définit les composés de formules (a1), (b1), (c1), (d1), (e1) et (f) dans laquelle zzz^ représente une liaison simple, et les composés de formules (a"), (b"), (c"), (d"), (e") et (f) dans laquelle — représente une liaison double.
Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules (1 a"), (1 b"), (1 "c), (1d"), (1e"), (1 a1), (1 b1), (1 C)1(Id1) et (1e1)
Dans le schéma 1 ci-dessus, le substituant , Ra a les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (V) et (I"), et les groups CONR1 R2,
COR6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"), quand W≠H
Dans le schéma ci-dessus 1 , les benzimidazoles de formule générale (1 a"), (1 b"), (1 c"), (1d") et (1 e") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (1a1), (1 b1), (1 c'),(1cT) et (1 e1) peuvent être préparés à partir de la 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S)..
Les composés (E) peuvent être obtenus par les voies décrites dans le schéma 3, ci-dessous.
Les composés (G) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de 2- fluoro-4-nitro-5-amino-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Le composé de formule (F) peut être obtenu par introduction de la fonction thiol sur le dérivé 2-nitro-4,5-difluoroaniline (Q) (composé commercial), par exemple, en présence de thioacétate de potassium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, à une température voisine de 200C.
Les composés (H") tels que représentent une liaison double peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du fer (0) des composés de formule (G), dans un solvant tel le méthanol, en présence d'acide acétique, à une température voisine de 700C.
Les composés (H') tels que représentent une liaison simple peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du zinc (0) des composés de formule (G), en présence d'acide acétique, à une température voisine de 200C.
Plus particulièrement, les carbamates de formule générale (1 a1) et (1a") peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet WO03028721A2, mais à partir respectivement d'un 2-fluoro-4,5-diamino phényl sulfure de formule (H') et (H") et d'une pseudo thio-urée de formule (J), en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 800C.
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (1 b') et (1 b") peuvent être préparés respectivement par réaction d'une aminé NHR1 R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (1 a1) et (1 a"), par exemple en présence d'un solvant aprotique tel la 1 -méthyl-2-pyrrolidinone. La réaction est effectuée, par exemple, une température voisine de 120°C, dans un tube scellé sous microondes. Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1 c') et (1c") peuvent être préparés par exemple, par réaction du bromure de cyanogène sur un composé de formule respectivement (H') et (H"), en présence d'un solvant protique tel l'éthanol. La réaction est effectuée une température voisine de 800C. Plus particulièrement, les carbamates générale de formule (1d') et (1d") peuvent être obtenus par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=CI) sur un composé de formule générale respectivement (1 c') et (1c"), par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20°C. Plus particulièrement, les carboxamides (1 e') et (1 e") peuvent être obtenus respectivement à partir des aminés de formule générale (1 c') et (1 c")
- par réaction des aminés (1 c1) et (1c") avec un chlorure d'acide de formule (P) (X = Cl), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20°C. -par réaction des aminés (1 c1) et (1c") avec un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C.
- par couplage des aminés (1 c') et (1 c") avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052), en présence de 1- hydroxybenzothazole et de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 400C.
Schéma 2 : Synthèse de dérivés benzothiazoles de formules (2a'), (2b'), (2c1), (2d'), (2a)', (2b1), (2c1), (2d')
Dans le schéma 2 ci-dessus, le substituant Ra a les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I") et les groupes CONR1 R2, COR6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"), quand W≠H.
Dans le schéma 2 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a1), (2b1), (2c1) et (2d') peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2- amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K).
commercial
K Dans le schéma 2 ci-dessus, le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle (K) peut être préparé à partir de la 3-fluoroaniline de la manière décrite par K, Papke et R, Pohloudek-Fabini dans Pharmazie ; GE; 22, 5 1967, P229-233
Les carbamates de formule générale (L1 ) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=CI) sur le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 200C.
Les composés de formule générale (L2) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates de formule (L1 ) où R6=phényle, avec des aminés NHR1 R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus), en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 200C. Les urées (2b1) et (2b") peuvent être obtenues, par exemple, respectivement à partir des carbamates (2a1) et (2a") où R6=phényle, de la même manière que les urées (L2) sont obtenues par réaction d'aminés sur les carbamates de type (L1 ).
Les composés de formule générale (L3) peuvent être obtenus par exemple :
- par réaction d'un chlorure d'acide de formule (P) (X = Cl) sur le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 200C.
-par réaction d'un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7) sur le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C. - par couplage du thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle
(K) avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la théthylamine, à une température voisine de 40°C.
De la même manière que les carboxamides (L3) peuvent être obtenues par acylation de l'aminé (K), les carboxamides (2c') et (2c") peuvent être obtenues respectivement à partir des aminés (2d') et (2d").
Schéma 2bis : Voies de synthèse des dérivés glycinamide (2c') et (2c")
Dans le schéma 2bis ci-dessus le substituant R7 peut prendre la signification d'un groupe aminométhyl. Ces glycinamides (2c72c") peuvent être obtenus par couplage des aminés (2d') et (2d") avec un acide glycidique (P') en utilisant les méthodes décrites ci-dessus pour les acides (P) (X=OH).
Les acides glycidiques (P') peuvent être préparés à partir de l'acide bromoacétique et des aminés HNR3R4 selon des conditions similaires à celles décrites par D. T. Witiak et.al.; J. Med. Chem. 1985,28, 1228.
Alternativement, les aminés (2d') et (2d") peuvent être traitées avec le chlorure de chloroacétyle en présence d'une base telle la pyridine, triéthylamine ou N-méthylmorpholine, dans un solvant tel le dichlorométhane à une température voisine de 00C à 200C. Les alpha-chloroacétamides (2e'/2e") ainsi formés peuvent réagir avec des aminés de type HNR3R4, tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C, pour donner les dérivés (2c'/2c") tels que définis dans le schéma 2bis ci-dessus.
Les composés de formule générale (M1 ), (M2) et (M3) peuvent être obtenus, par exemple, par réduction de composés de formule générale (L1 ), (L2), (L3) avec du DL-dithiotréitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C.
Le composé de formule générale (N) peut être préparé in situ par réduction du composé de formule (K), par exemple avec du borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformannide, en présence d'une base telle la théthylamine et à une température voisine de 95°C ou comprise entre 200C et 95°C, ou, alternativement, par exemple avec du DL-dithiotréitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 800C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2d') et (2d") peuvent être également préparés respectivement à partir de carbamates de formule (2a1) et (2a1) où R6 = t-butyle par réaction, par exemple, avec de l'acide trifluoro acétique dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 200C.
Réciproquement, les benzothiazoles de formule générale (2a1) et (2a") peuvent être également préparés à partir de benzothiazoles de formule respectivement (2d') et (2d"), par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=CI), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20°C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés par exemple : 1 ) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1 ),
(M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1 ), (L2), (L3) et (K) par le borohydrure de sodium, dans un solvant tel la N, N- diméthylformamide et en présence d'une base telle la théthylamine, à une température voisine de 95°C ou bien comprise entre 500C et 95°C. 2) soit par couplage des dérivés (M1 ), (M2) et (M3) isolés et d'un composé de formule (E), en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95°C.
3) soit par couplage des dérivés isolés (M1 ), (M2) et (M3) et d'un composé de formule (E) dans les conditions, par exemple, décrites par U. Schopfer et coll (Tetrahedron, 2001 , 57, 3069) en présence de n-tributyl phosphine, de tert-butylate de potassium, de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) et de bis(2- diphénylphosphinophényl)ether dans un solvant tel le toluène à une température voisine de 1100C
4) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1 ), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1 ), (L2), (L3) et (K) en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 800C.
Les conditions réductrices 1 ) et 2) peuvent donner des produits de formule
(2a), (2b), (2c) et (2d) tels que zzz^ représentent une liaison simple ou double alors que les conditions 3) et 4) donnent des produits de formule (2a),
(2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison double.. Schéma 3 : Voies de synthèse des dérivés triazolopyridazine de formule (E)
NHCOR7
Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"). Le substituant R7 représente un radical alkyle ou cycloalkyle. Le substituant R8 représente : - soit un radical alkyle éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical hydroxyle ou un radicale hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué,
- soit un radical cyclolkyle Les composés de formule (E) peuvent être obtenus, par exemple, comme indiqué dans le schéma 3 ci-dessus, à partir de la 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical OR8 peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine (S) à une température voisine de 800C et dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide avec un alcoolate de formule (U), lui-même obtenu par traitement de l'alcool correspondant par une base telle l'hydrure de sodium à une température voisine de 00C à 200C.
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical NRiR2 peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine (S) avec une aminé de formule (R), à une température voisine de 20°C et dans un solvant tel la N1N- diméthylformamide ou, dans le cas NR1 R2 est NH2, avec de l'ammoniaque aqueux, dans un solvant tel le dioxanne, dans un tube scellé, à une température comprise entre 700C et 90°C .
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical NHCOR7 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (E) avec Ra = NH2 avec un composé de formule (P) comme décrit pour les composés de formule générale (L3), (1e1) et (1 e"). Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical aryle ou hétéroaryle peuvent être obtenus, par exemple :
- à partir des acides boroniques de formule (B), en présence d'hydroxyde de barium octahydrate et de (1 ,1 '-bis (diphénylphosphino)ferrocène) di-chloropalladium (II) dans un solvant tel, par exemple, la N,N-diméthylefornnannide, à une température voisine de 800C.
- ou alternativement, à partir des esters boroniques de formule (V), en présence de dichloro bis (triphénylphosphine) de palladium dans un solvant tel, par exemple, le 1 ,2-diméthoxyéthane, en présence d'une base telle la soude 1 N, à une température voisine de 800C .
Schéma 4 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e1) et (2e")
conditions réductrices
Selon le schéma 4 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e1) et (2e") peuvent être préparés respectivement à partir des composés de formule (2a1) et (2a").
Dans le schéma 4 ci-dessus, le substituant OR6 représente préférentiellement O-t-Butyl. Le substituant R9 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).
Les carbamates de formule générale (T') et (T") peuvent être obtenus respectivement par réaction de carbamates de formule générale (2a1) et (2a") avec R6=tBu préférentiellement, par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylfornnannide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 900C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e1) et (2e") peuvent également être préparés à partir des composés de formule (L1 ), avec de préférence R6=tBu, via les composés de formule (T) et (T").
Plus particulièrement, les composés de formule générale (2e1) et (2e") peuvent être obtenus respectivement par traitement des composés (T) et (T") isolés, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 200C, Alternativement, les composés de formule générale (2e") peuvent être obtenus directement par réaction des composés de formule (L4) et (E), via le composé (T") formé in situ, par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C, suivi éventuellement d'un traitement in situ à l'acide trifluoroacétique à 200C si nécessaire.
L4
Les carbamates de formule générale (L4) peuvent être obtenus par réaction de carbamates de formule générale (L1 ), par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90°C.
Schéma 5 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e")
Alternativement, selon le schéma 5 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e") peuvent être préparés à partir des composés de formules (L6) et (E), par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 800C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e1) peuvent être préparés à partir des composés de formule (2e"), selon les méthodes décrites ci-dessous pour la préparation des composés (I1) à partir des composés (I"). Les composés de formules (L6) peuvent être préparés à partir du dérivé 2- bromo benzothiazole (L5) par traitement avec un dérivé NH2R9, par exemple, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 200C. Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).
Les composés de formules (L5) peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), par exemple, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel l'acétonitrile, à une température voisine de 0-20°C, selon la méthode décrite par Jagabandhu Das et. al. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
Schéma 6 Autres voies de synthèses de dérivés réduits de formules (T)
Selon le schéma 6 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (I1) peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (I"), par réduction, par exemple, avec du borohydrure de sodium, dans un solvant tel l'éthanol, à une température voisine de 800C ou bien par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 200C.
Alternativement les composés (V) peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (E') par couplage avec les composés de type M1 , M2, M3 ou N, obtenus en tant qu'intermédiaires par réduction des composés L1 , L2, L3 ou K in situ, comme décrit ci-dessus au schéma 2. Les composés de type M1 , M2 ou M3 peuvent aussi être isolés et utilisés pour le couplage avec (E'). Les composés (E') peuvent être obtenus à partir des composés de formule (E) par réduction, par exemple, par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20°C.
Alternativement les composé (I') peuvent également être préparés à partir d'autres composés (I') par transformation du groupement W en groupement W de même nature que défini ci-dessus pour W et selon le type de réactions défini au schéma 2 : les transformations de 2d'/2d " en 2a'/2a" et en 2c'/2c", les transformation de 2a'/2a" en 2d'/2d" et en 2b'/2b".
Dans les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, on peut oxyder le soufre S en sulfoxyde SO ou sulfone SO2 selon les méthodes connues de l'homme du métier et en protégeant, si nécessaire, les groupements éventuellement réactifs par les groupements protecteurs appropriés.
Parmi les produits de départs de formule, B, D, J, K, O, P, P', Q, R, S, U, V, W certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, thméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle - 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine
- 1 -(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétannide
N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétannide
- N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide
2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide
2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tétrahydrofuran-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpuhne appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules M1 , M2, M3 et N tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
dans lesquels les groupes CONR1 R2, COR6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définies ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"), quand W≠H.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 11.0.
Four micro-onde utilisé :
Biotage, lnitiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de
303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ ) - LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Platform II Waters Micromass)
- UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm
ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35°C ;nebulisation pressure=3,7 bars
Exemple 1 :
1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de la manière suivante : à travers un mélange de 230mg de N,N"-[disulfanediylbis(5-fluoro-1 ,3- benzothiazole-6,2-diyl)]bis{3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée} dans 15cm3 d'éthanol, on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 3mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, 310mg de DL-dithiothréitol et 170mg de 3-chloro-6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine (1 e). Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 44h, puis concentré à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié sur silice par dépôt solide en éluant avec un gradient dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) de 95/5 à 75/25. On obtient ainsi 253mg de 1 -(6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHZ, DMSO-cfe) δ ppm 1.12 - 1.31 (m, 3 H) 1.32 - 1.44 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 6 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.59 (t, J=4.4 Hz, 4 H) 4.57 - 4.77 (m, 1 H) 6.75 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 10.99 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=573+ ; MH- =571 - b) Le N,N"-[disulfanediylbis(5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)]bis{3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée} peut être préparé de manière suivante : à 322mg de (5-fluoro-6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 10cm3 de tétrahydrofurane à 200C, on ajoute 0,24 cm3 de 2- (morpholin-i-yl)éthanamine et 0,39cm3 de triethylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 600C pendant 5h. La solution brune limpide obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur Biotage Isolera Four 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) de 99/1 à 75/25. On obtient ainsi 231 mg de N,N"-[disulfanediylbis(5-fluoro- 1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)]bis{3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée}, sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=711 + ; MH- =709- c) le (5-fluoro-6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle peut être préparé de manière suivante : à 451 mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 5cm3 de pyridine, on ajoute à 20°C, 0,75cm3 de chlorocarbonate de phényle. Après 5,5h, la suspension jaune est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 90/10. On obtient ainsi 570mg de (5-fluoro-6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=346+ d) le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière décrite par K. Papke, et R. Pohloudek-Fabini dans Pharmazie ; GE; 22, 5 1967, p229-233 e) Le 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,18g de cyclohexanol dans 30cm3 de tétrahydrofurane, à 00C sous argon, sont ajoutés 762mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Après 15min d'agitation, on ajoute 3g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (commercial). On agite la suspension marron pendant 22h en laissant revenir progressivement à 200C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration, de la phase organique, à sec sous vide, on obtient une huile brune. Le résidu huileux est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP- SIL, 60A ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient de cyclohexane /acétate d'éthyle de 95/5 à 65/35. On obtient ainsi 2,7g de 3-chloro-6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine sous forme de poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD: MH+ = 253+
Exemple 2:
(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a) Le (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 131 mg de (5-fluoro-6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2- méthylpropan-2-yle, de 10cm3 d'éthanol dégazé, de 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau, de 186mg de DL- dithiothréitol et de 100mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1 ,2,4-triazolo[4,3- b]pyridazine, après 42h à 800C. On obtient ainsi 33mg de (5-fluoro-6-{[6-(4- fluorophényl)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=IA Hz, 1 H) 8.50 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 11.97 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=513+ ; MH- =511 - b) Le (5-fluoro-6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2- méthylpropan-2-yle peut être préparé d'une manière de la manière suivante : à 300mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 5cm3 de dichlorométhane et 0,45cm3 de triethylamine à 200C, sont ajoutés 41 mg de diméthylamino pyridine et 348mg de Di-tert-butyl dicarbonate. Après 3h à 200C, on coule le mélange réactionnel sur de l'eau, on décante le dichlorométhane et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les phases organiques réunies sous pression réduite. Le résidu solide jaune est lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient ainsi 343mg de (5-fluoro-6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan- 2-yle, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD: MH+ = 324+ c) Le 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 4,16g d'acide 4-fluorophényle boronique, 9,37g d'hydroxyde de barium octahydrate, 2,20g de [1 ,1 '-bis (diphénylphosphino)ferrocène]di- chloropalladium (II) en complexe avec du dichlorométhane (1 :1 ) et 5,1g de
3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine commerciale dans 40cm3 de N, N- diméthylformamide contenant 10cm3 d'eau est chauffé dans un bain à 80°C, pendant 1 ,5h. La suspension marron-beige obtenue est refroidie à 200C puis versée sur environ 200cm3 d'eau. L'insoluble est essoré et lavé successivement à l'eau et, à l'éther puis séché sous vide à 20°C. Le solide beige résultant est empâté dans du dichlorométhane, essoré et séché sous vide à 200C. On obtient ainsi 1 ,24g de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1 ,2,4- triazolo[4,3-b]pyridazine. Aux liqueurs mères combinées sont ajoutés 30g de silice et le mélange est évaporé à sec sous vide. Ce résidu est déposé sur un lit de 10g de silice dans un filtre à verre frite et on élue au dichlorométhane. On récupère ainsi 1 ,60g additionnel de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1 ,2,4- triazolo[4,3-b]pyhdazine, dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=249+
Exemple 3:
5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine
Le 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 157mg de (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan- 2-yle dans 5 cm3 de dichlorométhane à 200C, on rajoute progressivement 0,9cm3 d'acide trifluoro-acétique (à 10% d'anisole) sur 24h, jusqu'à disparition du produit de départ. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 6OA; 32-63μm) en éluant avec un gradient de 100:0 à 50:50 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). On obtient ainsi 67mg de 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.26 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.84 (s, 2 H) 7.94 - 8.06 (m, 2 H) 8.11 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 8.48 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=413+ ; MH- =411 -
Exemple 4: 1-(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de la manière suivante : à travers une solution de 217mg de N,N"-[disulfanediylbis(5-fluoro-1 ,3- benzothiazole-6,2-diyl)]bis{3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée} (1b) dans 10cm3 d'éthanol, on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 3mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, 282mg de DL-dithiothréitol et 152mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1 ,2,4- triazolo[4,3-b]pyhdazine . Le milieu réactionnel est chauffé à 800C pendant 40hpuis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur silice par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à 75/25 dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2). On obtient ainsi 104mg de 1 -(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2.28 - 2.47 (m, 6 H) 3.30 (m masqué, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 4 H) 6.76 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=569+ ; MH- =567-
Exemple 5:
1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1 a mais à partir de 203mg de N,N"-[disulfanediylbis(5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)]bis{3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée} (1b) dans 5cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,5cm3 d'eau, de 265mg de DL- dithiothréitol et de 120mg de 3-chloro-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-amine, après 18h à 800C. Le milieu réactionnel est refroidi à 200C et le précipité est essoré puis lavé avec de l'éthanol. On obtient ainsi 198mg de 1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0.32 - 0.45 (m, 2 H) 0.59 - 0.73 (m, 2 H) 2.51 - 2.56 (m masqué, 1 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.19 - 3.29 (m masqué, 2 H) 3.43 - 3.62 (m, 4 H) 3.64 - 3.81 (m, 2 H) 3.98 (m, J=10.5 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.55 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 10.12 (br. s., 1 H) 11.39 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=530+ ; MH- =528- b) Le 3-chloro-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1e mais à partir de 1 cm3 de cyclopropylamine et de 2g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial) dans 20cm3 de N,N-diméthylformamide contenant 2,5cm3 de triéthylamine, à 20°C pendant 18h. On obtient ainsi 1 ,83g de 3-chloro-N- cyclopropyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : Temps de rétention Tr (min) = 2,66 ; MH+ m/z=210+ ; MH- =208-
Exemple 6:
1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1 a mais à partir de 226mg de N,N"-[disulfanediylbis(5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)]bis{3-[2-
(morpholin-4-yl)éthyl]urée} (1b) dans 5cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,5cm3 d'eau, de 265mg de DL- dithiothréitol et de 160mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-amine, après 18h à 80°C. Le milieu réactionnel est refroidi à 200C et le précipité est essoré puis lavé avec de l'éthanol. On obtient ainsi 189mg de 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.00 - 1.32 (m, 5 H)
1.47 - 1.69 (m, 3 H) 1.79 (d, J= 11.5 Hz, 2 H) 2.36 - 2.46 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 3.59 (t, J=4.4 Hz, 4 H) 6.75 (br. s., 1 H) 6.78 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 10.97 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=572+ ; MH- =570- b) Le 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1e mais à partir de 3,4cm3 de cyclohexylamine et de 5g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial) dans 50cm3 de N,N-diméthylformamide contenant 11 ,2cm3 de triéthylamine, à 20°C pendant 18h puis 4h à 500C. On obtient ainsi 4,45g de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; MH+ m/z=252+ ; MH- =250-
Exemple 7:
2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-éthoxy[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide a) Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 189mg de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle (7b), de 5cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 222mg de DL- dithiothréitol et de 96mg de 3-chloro-6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine (7c), après 21 , 5h à 900C. On obtient ainsi 114mg de 2-(4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1 ,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,42 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ; 8,22 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 529 ; [M-H]- : m/z 527 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 1 ,34g du sel de potassium de l'acide (4-cyclopropylpipérazin- 1 -yl)acétique (7d) dans 10cm3 d'un solution 2N de chlorure d'hydrogène dans l'éther est agité pendant 1 h à 200C. La suspension résultante est évaporée à sec sous vide. Au résidu blanc obtenu sont ajoutés, à 20°C, 15cm3 de pyridine, 226mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (1d) et 1 ,92g de chlorhydrate de N-(3-dimethylaminopropyl)N'- éthylcarbodiimide. Après 2,5h, le milieu réactionnel marron est évaporé à sec. Le résidu huileux est repris dans de l'eau. Le précipité formé est filtré, puis le filtrat aqueux est extrait avec un mélange 90 :10 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Le précipité filtré est repris dans l'acétate d'éthyle puis combiné avec la phase organique. La solution résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporé à sec sous vide. Le résidu marron est purifié sur SPOT II par chromatographie sur cartouche de silice (SVF D26 Si60 ; 15- 40 μM ; 25g) en éluant avec un gradient de 97,4 : 2,6 à 90 :10 de dichlorométhane / méthanol. On obtient ainsi 191 mg de thiocyanate de 2-{[(4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : Temps de rétention Tr (min) = 2,75 ; [IvRH]+ : m/z 392 ; [M-H]- : m/z 390 c) Le 3-chloro-6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1e mais à partir de 19,7g d'une solution d'éthylate de sodium à 21 % dans l'éthanol et de 10g de 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine (commercial) dans 100cm3 de dioxane, après reflux pendant 7h. On obtient ainsi 9,6g de 3-chloro-6- éthoxy[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : Temps de rétention Tr (min) = 2,89 ; [M+H]+ : m/z 199 d) Le sel de potassium de l'acide (4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétique peut être préparé d'une manière similaire aux conditions décrites par D. T. Witiak et.al.; J. Med. Chem. 1985,28, 1228, mais avec 1g d'acide bromoacétique et 3g de chlorhydrate de 4-cyclopropylpipérazine. On obtient ainsi 2,66g du sel de potassium de l'acide (4-cyclopropylpipérazin-1 - yl)acétique sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,10 ; [M+H]+ : m/z 185
Exemple 8:
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 266mg de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle (7b) de 5cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 315mg de DL- dithiothréitol et de 153mg de 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (8b), après 24h à 900C. On obtient ainsi 180mg de N-(6-{[6- (cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,22 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,44 (m, 2 H) ; 1 ,52 à 1 ,65 (m, 2 H) ; 1 ,69 à 1 ,81 (m, 1 H) ; 1 ,95 à 2,11 (m, 2 H) ; 2,19 à 2,30 (m, 2 H) ; 2,43 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 4,86 (m, 1 H) ; 7,05 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,15 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ; 10,15 à 14,69 (m très étalé, 1
H) SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : [M+H]+ : m/z 555 ; [M-H]- : m/z 553 b) Le 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1e mais à partir de 10,4cm3 de cyclobutanol, de 3,17g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 10g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine (commercial) dans 100cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 9g de 3-chloro-6- (cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,63 à 1 ,96 (m, 2 H) ; 2,07 à 2,24 (m, 2 H) ; 2,41 à 2,52 (m partiellement masqué, 2 H) ; 4,95 à 5,34 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H)
Exemple 9:
N-{6-[(6-éthoxy[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide a) Le N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 353mg de thiocyanate de 2-{[(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (9b), de 10cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 430mg de DL-dithiothréitol et de 185mg de 3-chloro-6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (7c), après 21 h à 900C. On obtient ainsi 259mg de N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide, sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,98 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ;
1.27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,31 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 2,35 à 2,44 (m, 4 H) ; 2,48 à 2,58 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,23 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ;
8.28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,16 (m étalé, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 517 ; [M+2H]2+ : m/z 259 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 515 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-éthylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 7b mais à partir de 4,6g d'acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique (commercial ou bien le sel de potassium de l'acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique peut aussi être préparé de manière similaire aux conditions décrites par D. T. Witiak et al. à l'exemple 7d), de 1g de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle (1d) et de 8,51g de chlorhydrate de N-(3- dimethylaminopropyl)N'-éthylcarbodiimide dans 50cm3 de pyridine. On obtient ainsi 714mg de thiocyanate de 2-{[(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;[M+H]+ : m/z 380 ; [M-H]- : m/z 378
Exemple 10: N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétannide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 355mg de (5- fluoro-6-thiocyanato thiocyanate de 2-{[(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (9b), de 10cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 430mg de DL- dithiothréitol et de 210mg de 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (8b), après 21 h à 900C. On obtient ainsi 232mg de N-(6-{[6- (cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,98 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1 ,51 à 1 ,66 (m, 1 H) ; 1 ,74 (m, 1 H) ; 1 ,95 à 2,10 (m, 2 H) ; 2,19 à 2,27 (m, 2 H) ; 2,31 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 2,39 (m, 4 H) ; 2,54 (m, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 4,86 (m, 1 H) ; 7,05 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,15 (d, J=7,2 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,20 (m étalé, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 543 ; [M+2H]2+ : m/z 272 (pic de base); [M-H]- : m/z 541
Exemple 11 :
2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxétan-3- yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2- yl)acétamide a) Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 346mg de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1- yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (7b), de 10cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 407mg de DL-dithiothréitol et de 200mg de 3-chloro-6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (11b), après 22h à 900C. On obtient ainsi 238mg de 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,22 à 0,29 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,42 (m, 2 H) ; 1 ,60 (m, 1 H) ; 2,43 à 2,60 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 4,48 (m, 2 H) ; 4,71 (m, 2 H) ; 5,36 à 5,46 (m, 1 H) ; 7,20 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,06 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 557 ; [M+2H]2+ : m/z 279 (pic de base); [M-H]- : m/z 555 b) Le 3-chloro-6-(oxétan-3-yloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1e mais à partir de 1 ,96g d'oxétan-3-ol , de 634mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 2g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial) dans 20cm3 de tétrahydrofurane. On obtient ainsi 2,04g de 3-chloro-6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,41 ; [M+H]+ : m/z 227
Exemple 12: Rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tétrahydrofuran-3- yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2- yl)acétamide a) Le rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-
(tétrahydrofuran-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 325mg de thiocyanate de 2-{[(4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle (7b), de 10cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 385mg de DL-dithiothréitol et de 200mg de rac-3- chloro-6-(tétrahydrofuran-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (12b), après 18h à 900C. On obtient ainsi 206mg de rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N- (5-fluoro-6-{[6-(tétrahydrofuran-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,19 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,43 (m, 2 H) ; 1 ,60 (m, 1 H) ; 1 ,91 à 2,02 (m, 1 H) ; 2,07 à 2,22 (m, 1 H) ; 2,42 à 2,60 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,60 à 3,84 (m, 4 H) ; 5,27 (m, 1 H) ; 7,08 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 571 ; [M-H]- : m/z 569 b) Le rac-3-chloro-6-(tétrahydrofuran-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1e mais à partir de 2,33g de rac-tétrahydrofuran-3-ol, de 634mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 2g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial) dans 20cm3 de tétrahydrofurane. On obtient ainsi 2,09g de rac- 3-chloro-6-(tétrahydrofuran-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ; [M+H]+ : m/z 241
Exemple 13 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1τ 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 14 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 6 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 1 et β sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux
I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique
Expression en Baculovirus: L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -800C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex ™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A . Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -800C. Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -800C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.
II) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits
Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1 OmM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1 % et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 50OnM et notamment à 10OnM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI +
10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1 h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale. Dilution des produits : Stock à 1 OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1 OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 10Oμl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1 OmM Tris,HCI pH7.4, 10OmM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1 % SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases. Les 10Oμl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -800C.
b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μl_ de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 10Oμl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μl_ de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 10Oμl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à 0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 10microM et notamment à i microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test B le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++ correspond à inférieur e I microM.
Tableau de résultats pharmacologiques :

Claims

REVENDICATIONS
1 - Produits de formule (I):
dans laquelle
représente une liaison simple ou double
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical alcoxy éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical hydroxyle ou un radical hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué ; un radical -O-cycloalkyle, -O-hétérocycloalkyle; -NH-cycloalkyle et -NH- hétérocycloalkyle tous éventuellement substitués; un radical hétéroaryle éventuellement substitué; un radical phényle éventuellement substitué ; un radical NHCOalkyle ou NHCOcycloalkyle; ou un radical NR1 R2 tel que défini ci-après ; X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ; - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(AI k)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , X et A ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, Ra représente un radical alcoxy éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical hydroxyle ou un radical hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué ; un radical O-cycloalkyle; un radical NHCOaIk; ou un radical NR1 aR2a tel que R1 a et R2a représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitué ; et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical
O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(AI k)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy ou hétérocycloalkyle ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 ou par alcoxy , ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel
NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :
représente une liaison simple ou double
Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène ou bien un radical phényl éventuellement substitué ;
X représente S, SO ou SO2; A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, càd un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S- hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou le radical COR dans lequel R représente :
-un radical alkyle éventuellement substitué par OCH3 ou NR3R4 ; -un radical cycloalkyle
-un radical alcoxy éventuellement substitué par OCH3 ou NR3R4, càd un radical O-(CH2)n- OCH3 ou un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O- phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 ; - ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, CH2-hétérocycloalkyle, , CH2-phényle, , CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente :
-un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 ; -un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, càd un radical un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, CH2-hétérocycloalkyle, , CH2-phényle, , CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , X, A et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de chlore ou bien le radical : avec Rb représente un atome d'halogène ou un radical S-hétéroaryle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 8 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente NH , les substituants , Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente S, les substituants , Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
10 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (la) ou (Ib) : dans lesquelles , Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).
11 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I1) :
les substituants Ra, X, A et W ayant les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 12 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") :
dans laquelle les substituants Ra, X, A et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des autre revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13 - Produits de formule (la) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (Ia') :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l'a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'a). 14 - Produits de formule (la) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"a) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"a).
15 - Produits de formule (Ib) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (l'b) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l'b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'b). 16 - Produits de formule (Ib) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"b) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"b).
17 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes :
- 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle
5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine
- 1 -(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorophényl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide
- N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétannide - N-{6-[(6-éthoxy[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétannide
- N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide
2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxétan-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide
2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tétrahydrofuran-3- yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
18 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications.
19 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.
20 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.
21 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 17, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
22 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 17, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
23 - Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 17 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
24 - Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 17, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes
25 - Utilisation telle que définie à la revendication 24, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
26 - Utilisation telle que définie à la revendication 24 ou 25 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
27 - Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
28 - Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
29 - Utilisation selon la revendication 28 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides. 30 - Utilisation selon la revendication 28 ou 29 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
31 - Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 28 à 30 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
32 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 17, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
33 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 17, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
34 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 17 comme inhibiteurs de kinases.
35 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 17 comme inhibiteurs de MET.
36 - A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules M1 , M2, M3 et N:
dans lesquels R6 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un groupe NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxy, hydroxy, hétérocycloalkyke, phényle, -(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini ci-dessus ; R7 représente un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy ou un radical phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle, eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué à la revendication 1 ; et Ra, R1 , R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1.
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