EP2379490A1 - Monohydrat der 4-({(4-carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure - Google Patents

Monohydrat der 4-({(4-carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure

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Publication number
EP2379490A1
EP2379490A1 EP09774838A EP09774838A EP2379490A1 EP 2379490 A1 EP2379490 A1 EP 2379490A1 EP 09774838 A EP09774838 A EP 09774838A EP 09774838 A EP09774838 A EP 09774838A EP 2379490 A1 EP2379490 A1 EP 2379490A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
carboxybutyl
modification
oxy
benzyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09774838A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alfons Grunenberg
Franz-Josef Mais
Katharina Tenbieg
Birgit Keil
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2379490A1 publication Critical patent/EP2379490A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to novel forms of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid, in particular the monohydrate A, process for their preparation, medicaments containing them and their use in the control of diseases.
  • modification IV has a melting point of 129 ° C and a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum, NIR spectrum and 13 C Festkö ⁇ er NMR spectrum (Table 1 -7, Fig. 1-7 ).
  • modification IV is metastable and therefore not suitable for use in pharmaceutical formulations such as solid and semi-solid preparations.
  • polymorphic forms Surprisingly, four more polymorphic forms and the amorphous form were found.
  • the polymorphic forms have in comparison to the WO 01/019780 known modification TV significantly different melting points of 170 0 C (modification I), 142 ° C (IT modification), 135 ° C (modification IH) and 99 ° C (modification V) and each have a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum, NIR spectrum and 13 C solid-state NMR spectrum (Table 1-7).
  • two polymorphic monohydrates A and B, a semihydrate, a methanol solvate and a methanol-water solvate of the compound of formula (I) have been found.
  • the monohydrates each contain one molecule of water, the semihydrate contains Vi molecule of water, and the methanol solvate contains one molecule of methanol per compound of formula (I).
  • the methanol-water solvate is a mixed form of the isomorphic semihydrate and the methanol solvate.
  • the two polymorphic monohydrates A and B, the semihydrate, the methanol solvate and the methanol-water solvate of the compound of the formula (I) each have a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum, MR spectrum and 13 C solid-state NMR spectrum (Tables 1-7, Fig. 1-7). From the semi-hydrate and the methanol solvate, a crystal structure clarification was performed (Table 8, Fig. 8-9).
  • the present invention relates to the monohydrate of the compound of the formula (I) corresponding to the compound of the formula (II)
  • the compound of formula (H) in the form A thermodynamically stable and stable even after processing over aqueous suspensions. It is therefore particularly suitable for use in pharmaceutical formulations, such. As suspensions or creams, but also in other preparations that are produced via suspended drug, such as in aqueous granulation or wet grinding.
  • the use according to the invention ensures that no changed solubility due to a conversion into another crystal form can occur. This increases the safety for preparations containing the compound of formula (I) and reduces the risk to the patient.
  • the compound of the formula (H) in the form A according to the invention is used in high purity in pharmaceutical formulations. For stability reasons, contains a pharmaceutical
  • the drug contains more as 90 percent by weight, more preferably more than 95 percent by weight of the compound of formula (II) in the form A based on the total amount of the compound of formula (I).
  • Another object of the present invention is the use of the compound of formula (II) in the form A for the preparation of a medicament for the treatment of diseases, in particular for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the compound of the formula (E) in the form A leads to a vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure and to an increase in the coronary blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transient and ischemic attacks , peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, fibrotic diseases such as liver fibrosis or pulmonary fibrosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostatic hypertrophy, erectile Dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence, as well as for the treatment of glaucoma.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias
  • thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardi
  • central nervous system diseases characterized by NO / cGMP disorders.
  • NO / cGMP disorders it is suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and memory performance and for treating Alzheimer's disease.
  • central nervous system disorders such as states of anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction absorption.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compound of formula (IT) in the form A.
  • the compound of the formula (U) in the form A may be suitably applied, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic, vaginal or as an implant or stent.
  • the compound according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compound of the formula (U) in the form A delivering application forms, such as, for example,
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which inhibit the release of the present invention
  • Control compound rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity
  • Films / lyophilisates for example hard or soft gelatin capsules, dragees, granules, pellets, powders, suspensions or aerosols.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of suspensions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • pastes scattering powders, implants or stents.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin).
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • compositions containing at least the compound of formula (H) in the form A, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients such as binders, fillers, etc., as well as their use in the previously mentioned purposes.
  • inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients such as binders, fillers, etc.
  • a single dose contains the active ingredient in amounts of about 1 to about 80, preferably 3 to 30 mg / kg of body weight.
  • the invention further provides a process for preparing the compound of the formula (H) in the form A by reacting the compound of the formula (I), for example in the modification IV, in an aqueous solvent, preferably ethanol / water (1: 1), is suspended and stirred or shaken to reach the desired degree of conversion into the monohydrate A. The resulting crystals are isolated and dried. This gives the compound of formula (H) in the form A.
  • the process is preferably carried out at a temperature of 15 to 80 0 C, more preferably at 20 to 30 0 C.
  • the manufacturing processes are carried out under atmospheric pressure. However, it is also possible to work at an elevated or reduced pressure, for example from 0.5 to 5 bar.
  • the DSC and TGA thermograms were obtained using a differential scanning calorimeter DSC 7 or Pyris-1 and a Thermogravimetric Analyzer TGA 7 from Perkin-Elmer.
  • the X-ray diffractograms were registered in a Stoe transmission diffractometer.
  • the IR, FIR, NIR and Raman spectra were recorded with Fourier IR spectrometers IFS 66v (IR, FIR), IFS 28 / N (NIR) and RFS 100 (Raman) from Bruker.
  • the 13 C solid-state NMR spectra were recorded with a Bruker DRX 400.
  • Example 1.1 Approximately 100 mg of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ -methyl) benzoic acid in modification IV are suspended in 1 ml of ethyl acetate and shaken at 25 ° C. After one week, the suspension is filtered and the residue is dried at room temperature at ambient humidity. It is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound in the modification I.
  • Example 2.5 Approx. 0.3 g of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the modification IV are dissolved in 5 ml Ethanol: water (1: 1) and stirred at 80 0 C at reflux. After 4 days, the suspension is filtered and the residue is dried at room temperature at ambient humidity. It is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound monohydrate A.
  • Example 3 Approx. 0.3 g of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the modification IV are dissolved in 5 ml Ethanol: water (1: 1) and stirred at 80 0 C at reflux.
  • Example 3.1 Approximately 0.4 g of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the modification FV are dissolved in approx. Dissolve 200 ml of acetone while hot and filter. One quarter of the solution is allowed to stand at room temperature until the solvent has evaporated. The residue is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound monohydrate B.
  • Example 4.2 Approximately 100 mg monohydrate of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the form A is added for 5 min annealed at 100 0 C in a drying oven. The active ingredient is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound in the modification II.
  • Example 4.3 Approximately 100 mg monohydrate of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the form A is added for 5 min annealed at 100 0 C in a drying oven. The active ingredient is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound in the modification II.
  • Example 4.3 Approximately 100 mg monohydrate of 4 - (
  • Example 7.1 Approximately 0.6 g of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the modification IV are dissolved in ca. 500 ml of methanol dissolved hot and filtered. The solution is allowed to stand at room temperature until the solvent has evaporated. The residue is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound as methanol-water solvate.
  • Example 8.1 2-3 mg of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the modification IV are added in Heated DSC calorimeter. From the melt of the modification IV crystallizes upon further heating, the modification HI.
  • Example 10.1 Approx. 80 mg of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ - methyl) benzoic acid in the modification IV are applied to the Kofler heating bench blown and cooled quickly to room temperature. The active substance is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound in amorphous form.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Formen der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure, insbesondere das Monohydrat in der Form A, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Monohvdrat der 4-( U 4-Carboxybutyl) f 2-( 2-{ [4-(2-phenylethvQbenzyll oxyIphenvOethyll - aminolmethvObenzoesäure
Die Erfindung betrifft neue Formen der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure, insbesondere das Monohydrat A, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure wird in WO 01/019780 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (T):
Die Herstellung und Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von beispielsweise Herz-Kreislauferkrankungen ist bereits aus der WO 01/019780 bekannt. Auf die dort beschriebene Weise wird die Verbindung der Formel (I) in Form einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation IV bezeichnet wird. Modifikation IV hat einen Schmelzpunkt von 129°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C-Festköφer-NMR-Spektrum (Tab. 1 -7, Abb. 1 -7).
Es wurde nun gefunden, dass Modifikation IV metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist.
Überraschenderweise wurden vier weitere polymorphe Formen und die amorphe Form gefunden. Die polymorphen Formen haben im Vergleich zur aus WO 01/019780 bekannten Modifikation TV deutlich unterschiedliche Schmelzpunkte von 1700C (Modifikation I), 142°C (Modifikation IT), 135°C (Modifikation IH) und 99°C (Modifikation V) und besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1-7). Des weiteren wurden überraschenderweise zwei polymoφhe Monohydrate A und B, ein Semihydrat, ein Methanol-Solvat und ein Methanol-Wasser-Solvat der Verbindung der Formel (I) gefunden. Die Monohydrate enthalten jeweils ein Molekül Wasser, das Semihydrat enthält Vi Molekül Wasser und das Methanol-Solvat enthält 1 Molekül Methanol pro Verbindung der Formel (I). Das Methanol- Wasser-Solvat ist eine Mischform des isomorphen Semi-Hydrats und des Methanol-Solvats. Die zwei polymoφhe Monohydrate A und B, das Semihydrat, das Methanol-Solvat und das Methanol-Wasser- Solvat der Verbindung der Formel (I) besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, MR-Spektrum und 13C Festköφer-NMR-Spektrum (Tab. 1-7, Abb. 1-7). Vom Semi-Hydrat und dem Methanol-Solvat wurde eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt (Tab. 8, Abb. 8-9).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Monohydrat der Verbindung der Formel (I) entsprechend der Verbindung der Formel (II)
in der Form A. Überraschenderweise ist die Verbindung der Formel (H) in der Form A (Monohydrat A) thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über wässrigen Suspensionen lagerstabil. Es eignet sich deshalb besonders für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. Suspensionen oder Cremes, aber auch in anderen Zubereitungen, die über suspendierten Wirkstoff hergestellt werden, wie beispielsweise bei der wässrigen Granulation oder Nassmahlung. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz wird sichergestellt, dass keine geänderte Löslichkeit aufgrund einer Umwandlung in eine andere Kristallform vorkommen kann. Dies erhöht die Sicherheit für Zubereitungen enthaltend die Verbindung der Formel (I), und das Risiko für den Patienten wird verringert.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (H) in der Form A wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische
Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (II) in der Form A und keine größeren
Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (II) in der Form A bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (II) in der Form A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
Die Verbindung der Formel (E) in der Form A führt zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozyten- aggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Es kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.
Es kann auch zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem eingesetzt werden, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignet es sich auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit ein wirkungsvolles Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignet es sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann sie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzt es antiinflammatorische Wirkung und kann daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (IT) in der Form A.
Die Verbindung der Formel (U) in der Form A kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch, vaginal oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (U) in der Form A abgebende Applikationsformen, wie z.B.
Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen
Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten,
Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulver.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäße Verbindung können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (H) in der Form A, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erreichung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den Wirkstoff in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (H) in der Form A, indem man die Verbindung der Formel (I) beispielsweise in der Modifikation IV in einem wässrigen Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol/Wasser (1:1), suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads in das Monohydrat A gerührt oder geschüttelt wird. Das erhaltende Kristallisat wird isoliert und getrocknet. Man erhält so die Verbindung der Formel (H) in der Form A. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 800C, besonders bevorzugt bei 20 bis 300C durchgeführt.
Generell werden die Herstellungsprozesse unter Atmosphärendruck ausgeführt. Jedoch ist es auch möglich bei einem erhöhtem oder erniedrigtem Druck, beispielsweise von 0.5 bis 5 bar, zu arbeiten.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Ausführungsbeispiβle:
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und eines Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin- Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen. Die 13C-Festkörper- NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DRX 400 registriert. Beispiel 1
Herstellung von 4-({("4-Carboxybutyl')[2-(2-([4-(2-phenylethyl)benzylloxy)phenyl)ethyl1amino}- methvDbenzoesäure in der Modifikation I
Beispiel 1.1 Ca. 100 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1 ml Ethylacetat suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
Beispiel 1.2
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Acetonitril suspendiert und bei 500C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
Beispiel 1.3
Ca. 400 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Ethanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
Beispiel 1.4
Ca. 0,3 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Isopropanol suspendiert und bei 800C am Rückfluss gerührt. Nach 4 Tagen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Modifikation I.
Beispiel 2 Herstellung des Monohvdrats der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{r4-(2φhenylethyl)benzyl"loxy)- phenyliethyliaminojmethvDbenzoesäure in der Form A (Monohydrat A)
Beispiel 2.1
Ca. 1 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 40 ml Ethanol: Wasser (1:1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat A. Beispiel 2.2
Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)ben2yl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1 ml Tetrahydrofuran: Wasser (1:3) suspendiert und bei 250C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat A.
Beispiel 2.3
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei 500C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat A.
Beispiel 2.4
Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1,5 ml Isopropanol:Wasser (2:1) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat A.
Beispiel 2.5 Ca. 0,3 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Ethanol: Wasser (1 :1) suspendiert und bei 800C am Rückfluss gerührt. Nach 4 Tagen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat A. Beispiel 3
Herstellung des Monohvdrats der 4-({(4-Carboxybutyl)r2-(2-{r4-(2-phenylethyl)benzyl~|oxy)- phenvDethvI]arnino}methyl)benzoesäure in der Form B (Monohydrat B)
Beispiel 3.1 Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation FV werden in ca. 200 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung Monohydrat B.
Beispiel 3.2
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation FV werden in ca. 200 ml Isopropanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird mit Wasser versetzt, bis der Wirkstoff ausfällt. Der gefällte Wirkstoff wird isoliert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat B.
Beispiel 3.3
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei 5 bis 8°C stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersuch und entspricht der Titel Verbindung Monohydrat B.
Beispiel 3.4
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Acetonitril heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird mit Wasser versetzt, bis der Wirkstoff ausfällt. Der gefällte Wirkstoff wird isoliert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung Monohydrat B.
Beispiel 4
Herstellung von 4-( {(4-Carboxybutyl)[2-('2- {[4-(2-phenylethvDbenzyl]oxy)phenyl)ethyl"|amino} - methvDbenzoesäure in der Modifikation π
Beispiel 4.1
Ca. 100 mg Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]- oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure in der Form A werden 10 min bei 700C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation IL
Beispiel 4.2 Ca. 100 mg Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]- oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure in der Form A werden 5 min bei 1000C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation II. Beispiel 4.3
Ca. 100 mg Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]- oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Form A werden 2 Tage über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur gelagert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation DL Beispiel 5
Herstellung des Semihvdrats der 4-(((4-Carboxybutyl)r2-(2-([4-(2-phenylethyl)benzyl1oxy)- phenvDethyllaminolmethvDbenzoesäure
Beispiel 5.1
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation II werden in ca. 200 ml Methanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei ca. -200C stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Vom Rückstand wird eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt. Er entspricht der Titelverbindung als Semihydrat.
Beispiel 6 Herstellung des Methanol-Solvats der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{r4-(2-phenylethyl)benzyl"|oxy}- phenvDethyllaminolmethvDbenzoesäure
Beispiel 6.1
4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1,5 1 Methanol heiß gelöst und filtriert. Die Lösungen werden gefünftelt, bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist und zu einer Probe vereinigt. Vom Rückstand wird eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt. Er entspricht der Titelverbindung als Methanol-Solvat.
Beispiel 7
Herstellung des Methanol-Wasser-Solvats der 4-d(4-Carboxybutyl)|"2-(2-(r4-(2-phenylethyiy benzyl]oxy)phenyl')ethyllamino)methyl')benzoesäure
Beispiel 7.1 Ca. 0,6 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 500 ml Methanol heiß gelöst und filtriert. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Methanol-Wasser-Solvat.
Beispiel 8
Herstellung von 4-( {(4-Carboxybutyl")[2-(2- {[4-(2-phenylethyl)benzyl1oxy)phenyDethyl1amino} - methvDbenzoesäure in der Modifikation HI
Beispiel 8.1 2-3 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden im DSC-Kalorimeter aufgeheizt. Aus der Schmelze der Modifikation IV kristallisiert beim weiteren Aufheizen die Modifikation HI.
Beispiel 9
Herstellung von 4-( (f 4-CarboxybutvD[2-(2- {[4-(2-phenylemvDbenzylloxy)phenvDethyl1ainino} - methvDbenzoesäure in der Modifikation V
Beispiel 9.1
Ca. 100 mg des Methanol-Wasser-Solvat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)-benzoesäure werden 3 h bei 700C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation V.
Beispiel 9.2
Ca. 70 mg des Methanol-Wasser-Solvat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)-benzoesäure werden 2 Tage über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur gelagert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation V.
Beispiel 10
Herstellung der amorphen Modifikation von 4-({(4-CarboxybutyP|'2-(2-(|"4-(2-phenylethvD- benzylloxy|phenvDethyllamino}methvDbenzoesäure
Beispiel 10.1 Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden auf der Kofler-Heizbank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form.
Beispiel 10.2
Ca. 100 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden 10 min bei 1800C im Trockenschrank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form.
Tab. 1 : Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
Tab. 2: Röntgendiffraktometrie
Modifikation I Modifikation Modifikation Modifikation Mono- Mono- Methanol- π IV V hydrat A hydrat B Wasser Solvat
24,3 24,7 25,6 25,9 26,5 27,5 28,1 28,8 29,4 30,5 31,1 31,8 32,4 32,8 34,2 34,8 36,8
Tab. 3: IR-Spektroskopie
Tab.4: Raman-Spektroskopie
Tab. 5: FIR- Spektroskopie
Tab. 6: NIR- Spektroskopie
Tab. 7: 13C-Festkörper-NMR-Spektroskopie
Tab. 8: Kristallstrukturdaten

Claims

Patentansprüche :
1. Verbindung der Formel (E)
in der Form A.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung ein Signalmaximum des 2 Theta Winkels bei 5,1 zeigt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung ein Signale des 2 Theta Winkels bei 5,1, 10,1 und 20,6 zeigt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektrum der Verbindung eine Bande bei 1237 cm 1 zeigt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektrum der Verbindung Banden bei 1237, 3061 und 1050 cm"1 zeigt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das NIR-Spektrum der Verbindung Banden bei 5974, 5032 und 4378 cm"1 zeigt.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I)
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in mehr als 90 Gewichtsprozente bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, indem man die Verbindung der Formel (I)
in der Modifikation IV in einem wässrigen Lösungsmittel suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads in das Monohydrat A gerührt oder geschüttelt wird.
11. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
12. Methode zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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