EP2349290A1 - Use of helium-oxygen gas mixtures for treating pulmonary arterial hypertension - Google Patents

Use of helium-oxygen gas mixtures for treating pulmonary arterial hypertension

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EP2349290A1
EP2349290A1 EP09748704A EP09748704A EP2349290A1 EP 2349290 A1 EP2349290 A1 EP 2349290A1 EP 09748704 A EP09748704 A EP 09748704A EP 09748704 A EP09748704 A EP 09748704A EP 2349290 A1 EP2349290 A1 EP 2349290A1
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EP
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helium
oxygen gas
gas mixtures
combination
treatment
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EP09748704A
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Eva-Maria Becker
Katja SCHÄFER
Jürgen KOHLMEYER
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Abstract

The present application relates to the use of helium-oxygen gas mixtures for treating and/or preventing primary and secondary forms of pulmonary hypertension (PH) and to the combination of pharmaceutical drugs with helium-oxygen gas mixtures, wherein the gas mixtures serve as carrier gases for improving the incorporation of a drug for treating and/or preventing pulmonary hypertension.

Description

Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Use of helium-oxygen gas mixtures for the treatment of pulmonary arterial hypertension
Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung und/oder Prophylaxe primärer und sekundärer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH) sowie die Kombination von Arzneimitteln mit Helium-Sauerstoff-Gasgemischen, wobei die Gasgemische als Trägergase zur Verbesserung der Einbringung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie dienen.The present application relates to the use of helium-oxygen gas mixtures for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of pulmonary hypertension (PH) and the combination of drugs with helium-oxygen gas mixtures, wherein the gas mixtures as carrier gases to improve the introduction of a Medicament for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension serve.
Therapie der primären und sekundären PHTherapy of primary and secondary PH
Die primäre Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Eine zunehmende Verengung der Lungenstrombahn führt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Defmitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von >25 mmHg in Ruhe oder >30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert <20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal -arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH nimmt die Gefäßmuskulatur an Umfang zu, danach folgt ein langsamer Umbau der Muskulatur zu Bindegewebe. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet. Mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung (G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343- 349). Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen.Primary pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis. An increasing constriction of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure. By definition, chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value <20 mmHg). The pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels. In chronic PAH, the vascular musculature increases in size, followed by a slow remodeling of the musculature to connective tissue. This increasing obliteration of the pulmonary circulation leads to a progressive load on the right heart, which leads to a reduced output of the right heart and ultimately ends in right heart failure. With a prevalence of 1-2 per million, PAH is a very rare disease (G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med., 1991, 115, 343-349). The median age of the patients was estimated at 36 years, only 10% of the patents were over 60 years old. Significantly more women than men are affected.
Eine sekundäre PH tritt u.a. als Folge einer Lungenerkrankung auf. Dies kann als charakteristisches Merkmal akut im Rahmen eines „Adult Respiratory Distress Syndromes" (Kollef et al., N Engl J Med. 1995 Jan 5;332(l):27-37) auftreten, die Prognose des ARDS deutlich verschlechtern und spezielle Therapieformen notwendig machen, um das Rechtsherzversagen zu verhindern (Moloney et al., Eur Respir J. 2003 Apr;21(4):720-7). In ähnlicher Weise können auch chronisch verlaufende Lungenerkrankungen sekundär durch das Auftreten einer PH kompliziert und dadurch die Prognose verschlechtert werden (z.B. „chronic obstructive pulmonary disease (COPD); Han et al., Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2992-3005). PH auf dem Boden einer Lungenkrankheit wurde im Rahmen der WHO-PAH-Klassifikation als Gruppe IH zusammengefasst. Ganz allgemein umfasst der Begriff "pulmonale Hypertonie" bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind {Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; Simmenau et al, JAm Coli Cardiol (2004), 43, Suppl 1(12) S5-S12).A secondary PH occurs, inter alia, as a result of lung disease. This can occur as a characteristic feature acutely in the context of an "Adult Respiratory Distress Syndrome" (Kolle et al., N Engl J Med. 1995 Jan 5; 332 (l): 27-37), significantly worsening the prognosis of ARDS and special forms of therapy necessary to prevent right heart failure (Moloney et al., Eur. Respir J. 2003 Apr; 21 (4): 720-7). Similarly, chronic lung disease can be secondarily complicated by the onset of PH and thereby the prognosis Han et al., Circulation, 2007 Dec 18; 116 (25): 2992-3005). PH on the basis of a lung disease has been classified as a WHO PAH classification In general, the term "pulmonary hypertension" includes certain forms of pulmonary hypertension as defined by the World Health Organization (WHO) {Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice, 2003; Simmenau et al, JAm Coli Cardiol (2004), 43, Suppl 1 (12) S5-S12).
Die zur Therapie der akuten PH eingesetzten Standardtherapien (z.B. Prostacyclin- Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebens- qualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302). In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse. Neue Therapien sollten mit den bekannten kombinierbar sein.The standard therapies used to treat acute PH (e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors) are capable of improving the quality of life, exercise tolerance and prognosis of patients. However, the applicability of these drugs is limited by the z.T. restricted serious side effects and / or complex application forms. The period of time during which a patient's clinical situation can be improved or stabilized under specific monotherapy is limited. Finally, there is a therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time. New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary arterial hypertension (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302). In this context, the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest. New therapies should be combinable with the known ones.
Eine weitere Nebenwirkung einer widerstandssenkenden Therapie bei sekundärer PH, die insbesondere bei einer systemischen Therapie einer sekundären PH mit inhomogener Lungenschädigung (z.B. ARDS und COPD) auftreten kann, ist eine Abnahme des arteriellen Sauerstoffgehalts trotz erfolgreicher Therapie des Lungenhochdrucks durch Eröffnung von pulmonalen Kurzschlüssen (Stolz et al., Eur RespirJ. 2008 Sep;32(3):619-28.).Another side effect of a resistance-reducing therapy in secondary PH, which can occur especially in a systemic therapy of a secondary PH with inhomogeneous lung injury (eg ARDS and COPD) is a decrease in arterial oxygen content despite successful treatment of pulmonary hypertension by opening pulmonary shunts (Stolz et al., Eur Respir J. 2008 Sep; 32 (3): 619-28.).
Hinsichtlich der oben aufgeführten Nebenwirkungen bei den bislang bekannten Therapieformen der primären und sekundären PH besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Methoden zur Behandlung der primären und sekundären PH aufzufinden, die die oben dargestellten Nachteile nicht aufweisen.With regard to the above-mentioned side effects in the previously known forms of therapy of the primary and secondary PH, the object of the present invention to find new methods for the treatment of primary and secondary PH, which do not have the disadvantages presented above.
Helium-Sauerstoff-Gemische zur Therapie der PHHelium-oxygen mixtures for the treatment of PH
Die normale Umgebungsluft setzt sich vor allem aus den Elementen Stickstoff (ca. 78 Volumen-%) und Sauerstoff (ca. 21 Volumen-%) zusammen. Ersetzt man den Stickstoffanteil durch das Edelgas Helium, so erhält man Heliox - eine Mischung aus Helium und Sauerstoff.The normal ambient air is composed mainly of the elements nitrogen (about 78% by volume) and oxygen (about 21% by volume). If you replace the nitrogen content by the noble gas helium, you get Heliox - a mixture of helium and oxygen.
Helium hat im Vergleich zu Stickstoff und Sauerstoff einige grundlegende andere Eigenschaften. Das Edelgas Helium (He) zeichnet sich durch Färb-, Geruch- und Geschmacklosigkeit sowie eine geringe Löslichkeit in wässrigen Lösungen und fetthaltigen Substanzen (z.B. nur 30% der Löslichkeit von Sauerstoff oder Stickstoff in einem Öl-Wassergemisch (Brubakk AO, Neumann TS. Bennett & Elliof s Physiology and Medicine of Diving. 5th edition, Saunders Verlag, Edinburgh 2003)) aus. Daher kommt es bei einer hyperbaren Heliumexposition nicht zu narkotisierenden Effekten, wie sie z.B. von Stickstoff oder Xenon bekannt sind. Diese günstigen Eigenschaften finden sich auch in der Mischung von Helium mit Sauerstoff (Heliox) und ermöglichen somit das Tauchen unterhalb von 60m. Beim kommerziellen Tauchen wird der in der Atemluft enthaltene Stickstoff ganz oder teilweise durch Helium ersetzt. Hierdurch kann u.a. auch die Bildung von Gasblasen beim Auftauchen (Dekompressions- oder Caisson-Krankheit) vermindert werden.Helium has some basic other properties compared to nitrogen and oxygen. The noble gas helium (He) is characterized by a lack of color, odor and tastelessness and low solubility in aqueous solutions and fatty substances (eg only 30% of the solubility of oxygen or nitrogen in an oil-water mixture (Brubakk AO, Neumann TS Bennett &Elliof's Physiology and Medicine of Diving, 5th edition, Saunders Verlag, Edinburgh 2003)). Hyperbaric helium exposure therefore does not result in narcotic effects such as those known from nitrogen or xenon. These favorable properties are also found in the mixture of helium with oxygen (Heliox) and thus allow diving below 60m. In commercial diving, the nitrogen contained in the breathing air is completely or partially replaced by helium. As a result, among other things, the formation of gas bubbles during emergence (decompression or caisson disease) can be reduced.
Durch seine gesättigte Elektronenhülle geht Helium kaum Reaktionen mit anderen Stoffen ein. Daher wird es in der Pulmonologie bei der Fremdgasverdünnungsmethode zur Bestimmung des Lungenvolumens eingesetzt.Due to its saturated electron shell, helium hardly reacts with other substances. Therefore, it is used in pulmonology in the Fremdgasverdünnungsmethode for determining the lung volume.
Bereits vor dem 2. Weltkrieg untersuchte A. Barach den medizinische Nutzen des Gasgemisches Heliox und erforschte als die Anwendung bei oberen und unteren Atemwegsobstruktionen (Barach, Proc Soc Exp Biol Med 1934;32:462-464; Barach, Ann Intern Med 1935;9:739-765). Im weiteren Verlauf trat Heliox als Atemwegstherapeutikum in den Hintergrund, da Helium während der Kriegszeit vordringlich in der Militärtechnik Nutzen fand und nach dem 2. Weltkrieg neuere therapeutische Optionen, wie inhalative ß2-Mimetika, entwickelt wurden.Already before the Second World War, A. Barach investigated the medical benefits of the gas mixture Heliox and explored as the application in upper and lower airway obstructions (Barach, Proc Soc Exp Biol Med 1934; 32: 462-464; Barach, Ann Intern Med 1935; 9 : 739-765). In the further course, Heliox took a back seat as an airway therapy, since helium was used primarily in military technology during the war and newer therapeutic options, such as inhaled ß 2 mimetics, were developed after World War II.
Seit den 80er Jahren ist wieder ein zunehmendes Interesse am Einsatz des Gasgemisches Heliox bei schweren oberen und unteren Atemwegsobstruktionen zu verzeichnen.Since the 1980s, there has again been an increasing interest in the use of the gas mixture Heliox in severe upper and lower airway obstructions.
Die Heliox-Wirkung im Atemtrakt hängt u.a von der Lokalisation einer Obstruktion ab. Die Weite der Atemwege wird zur Peripherie hin zwar enger, jedoch ergibt sich durch die wachsende Anzahl von Bronchien in den tieferen Generationen ein größerer Gesamtquerschnitt und damit ein geringerer Gesamtwiderstand. Der wesentliche Anteil des Atemwegswiderstandes ist demnach in den oberen Atemwegen bis zur 5.-6. Bronchiengeneration lokalisiert (West JB. Respiratory Physiology-the essentials. 5* edition, 1995, Williams and Wilkins, Baltimore). Bei zahlreichen pathologischen Zuständen der Lunge (z.B. ARDS, COPD) finden sich auch in den kleinen Atemwegen z.T. erhebliche Engstellungen, die zu einer Veränderung des Strömungsprofils führen können. Der Übergang einer laminaren in eine turbulente Strömung lässt sich hierbei mit der Reynolds-Zahl (RE) abschätzen. RE berechnet sich nach:The Heliox effect in the respiratory tract depends inter alia on the localization of an obstruction. Although the width of the airways becomes narrower towards the periphery, the increasing number of bronchi in the deeper generations results in a larger overall cross-section and thus lower overall resistance. The major part of the airway resistance is therefore in the upper respiratory tract to the 5th-6. Bronchial generation localized (West JB Respiratory Physiology-the essentials, 5 * edition, 1995, Williams and Wilkins, Baltimore). In many pathological conditions of the lung (e.g., ARDS, COPD), even small respiratory tract infections are present in some cases. significant bottlenecks that can lead to a change in the flow profile. The transition from a laminar to a turbulent flow can be estimated using the Reynolds number (RE). RE is calculated according to:
RE = (4*p*V) / π*μ*DRE = (4 * p * V) / π * μ * D
( p: Dichte; V: Volumenstrom; μ: Viskosität; D: Durchmesser der Röhre) - A -(p: density, V: volumetric flow, μ: viscosity, D: diameter of the tube) - A -
Bei der kritischen Reynolds-Zahl von ~2000 geht eine laminare Strömung zunehmend in eine Übergangsströmung und schließlich (Re > 4000) in eine turbulente Strömung über, so dass vermehrt innere Reibung und Scherkräfte auftreten und höhere Druckgradienten (im Vergleich zur laminaren Strömung) zur Bewegung der Gasströmung nötig sind (West JB. Respiratory Physiology-the essentials. 5* edition, 1995, Williams and Wilkins, Baltimore). Da die Dichte von Helium nur ca. 13% der Stickstoff-Dichte beträgt, verringert sich durch Beimischung von Helium zu einem Gasgemisch die Reynolds-Zahl. Dadurch wird ein Übergang von einer turbulenten in eine laminare Strömung begünstigt. Wenn dieser Übergang hin zu einem laminaren Strömungsprofil auftritt, vermindert sich die Atemarbeit, denn laminare Gasströmungen weisen im Vergleich zu turbulenten Strömungen weniger innere Reibung auf und benötigen daher weniger treibende Kräfte (d.h. auch weniger Atemarbeit) (Jolliet et al., Respir Care Clin N Am. 2002; 8:295-307) um in den Atemwegen bewegt zu werden. Zusammenfassend gibt es zwei Mechanismen, die bei Heliumzumischung eine Gasströmung erleichtern: Zum einen wird eine laminare Strömung wahrscheinlicher und zum anderen wird eine durchgehend turbulente Strömung mit weniger Druck bewegt. Beide Effekte vermindern die Atemarbeit, als die Arbeit, die zum Gasaustausch aufgebracht werden muss.At the critical Reynolds number of ~ 2000, a laminar flow increasingly turns into a transitional flow and finally (Re> 4000) into a turbulent flow, causing more internal friction and shear forces and higher pressure gradients (compared to the laminar flow) for movement Gas Flow are required (West JB Respiratory Physiology-the essentials, 5 * edition, 1995, Williams and Wilkins, Baltimore). Since the density of helium is only about 13% of the nitrogen density, the Reynolds number is reduced by adding helium to a gas mixture. This promotes a transition from turbulent to laminar flow. When this transition to a laminar flow profile occurs, the work of breathing decreases because laminar gas flows have less internal friction as compared to turbulent flows, and therefore require less driving force (ie, less work of breathing) (Jolliet et al., Respir Care Clin Am 2002, 8: 295-307) to be moved in the airways. In summary, there are two mechanisms that facilitate gas flow when helium admixed: on the one hand, laminar flow becomes more likely and, on the other hand, a continuous turbulent flow is moved with less pressure. Both effects reduce the work of breathing, as the work that needs to be applied for gas exchange.
Ähnlich wie bei Erkrankungen in den oberen Atemwegen (z.B. Enge im Bereich der Stimmlippen), kann ein Helium-Sauerstoff-Gemisch bei Erkrankungen der unteren Atemwege (z.B. COPD oder Asthma) mit Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zum Einsatz kommen. Üblicherweise steht hier auch die atemerleichternde Wirkung im Vordergrund durch den beschriebenen Effekt einer Überführung einer turbulenten Strömung in einen laminaren Gasflus im Vordergrund. Daneben wird auch der Wirkmechanismus einer effektiveren Deposition von Aerosolpartikeln (z.B. ß2- Mimetika) in weiter peripher gelegene Anteile der Lunge diskutiert (Anderson et al., Am Rev Respir Dis. 1993; 147: 524-8.).Similar to diseases in the upper respiratory tract (eg narrowing in the area of the vocal folds), a helium-oxygen mixture can be used in diseases of the lower respiratory tract (eg COPD or asthma) with helium-oxygen gas mixtures. Usually, the breath-facilitating effect is also the focus here due to the described effect of transferring a turbulent flow into a laminar gas flow in the foreground. In addition, the mechanism of action of a more effective deposition of aerosol particles (eg β 2 mimetics) into more peripheral parts of the lung is also discussed (Anderson et al., Am Rev Respir Dis. 1993; 147: 524-8).
Im Rahmen von Untersuchungen, die eine bessere Deposition von inhalierbaren Wirkstoffen, bei primärer und sekundärer PH unter Nutzung von Helium-Sauerstoff-Gemischen zum Ziel hatten, fand sich der überraschende und unerwartete Befund, dass bereits der Einsatz von Helium- Sauerstoff-Gemischen ohne zusätzlichen weiteren Wirkstoff zur PH-Therapie (z.B. Prostacyclin- Analoga, sGC-Aktivatoren und -Stimulatoren) zu einer deutlichen Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands führt. Darüber hinaus verstärkt sich dieser Effekt, wenn zusätzlich inhalierbare Wirkstoffe mit Helium-Sauerstoff-Gemischen kombiniert werden.Investigations aiming at a better deposition of inhalable active substances in primary and secondary PH using helium-oxygen mixtures revealed the surprising and unexpected finding that the use of helium-oxygen mixtures without additional another active ingredient for PH therapy (eg prostacyclin analogs, sGC activators and stimulators) leads to a significant reduction in pulmonary vascular resistance. In addition, this effect is exacerbated when additionally inhalable active ingredients are combined with helium-oxygen mixtures.
Die erfindungsgemäße experimentelle Befund, dass Helium-Sauerstoff-Gemische auf der Gefäßseite den Widerstand senken können, kann für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie beispielsweise bei akuten (z.B. ARDS) pulmonalen oder kardialen (links- atrialen oder linksventrikulären) Erkrankungen sowie bei Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus eignet sich somit Helium-Sauerstoff-Gemische nicht nur zur Behandlung einer Atemwegsobstruktion, sondern auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Schlaf- apnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.The experimental finding according to the invention that helium-oxygen mixtures on the vessel side can lower the resistance can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension, for example in acute (eg ARDS) pulmonary or cardiac (left-sided) atrial or left ventricular) diseases as well as valvular heart disease. In addition, helium-oxygen mixtures are therefore suitable not only for the treatment of airway obstruction, but also for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and suitable for pulmonary developmental disorders.
Weiterhin eignen sich die Helium-Sauerstoff-Gemische zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet werden.Furthermore, the helium-oxygen mixtures are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism. Furthermore, the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension in conjunction with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary arterial hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
Helium-Sauerstoff-Gemische können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Helium-Sauerstoff-Gemische können in einem Verhältnis von 20 bis 80 % Helium eingesetzt werden. Bevorzugt wird ein Verhältnis mit möglichst hohem Heliumanteil (bis 79%) eingesetzt. Besonders bevorzugt wird ein Verhältnis von von 79% Helium/21% Sauerstoff eingesetzt.Helium-oxygen mixtures can be used alone or in combination with other active ingredients. Helium-oxygen mixtures can be used in a ratio of 20 to 80% helium. Preferably, a ratio with the highest possible helium content (up to 79%) is used. Particular preference is given to using a ratio of 79% helium / 21% oxygen.
Bei Prozentangaben handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung immer um die Angabe von Volumenprozent.Percentages in the present invention are always percentages by volume.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend ein Helium- Sauerstoff-Gemisch und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a helium-oxygen mixture and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
Kinase-Inhibitoren, insbesondere Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sorafenib, Imatinib, Gefitinib oder Erlotinib in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenKinase inhibitors, in particular tyrosine kinase inhibitors, such as by way of example and preferably sorafenib, imatinib, gefitinib or erlotinib in combination with helium-oxygen mixtures
Nitric Oxide (NO) in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenNitric oxides (NO) in combination with helium-oxygen mixtures
NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbe- sondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen in Kombination mit Helium-Sauerstoff-Gemischen Vorzugsweise seien hier die folgenden Verbindungen aufgeführt:NO-independent, but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase, such as in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451 in combination with helium-oxygen mixtures Preferably, the following compounds are listed here:
Methyl-4,6-diammo-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamatMethyl-4,6-diammo-2- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinylcarbamate
Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimi- dinyl(methyl)carbamatMethyl 4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinyl (methyl) carbamate
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenNO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase, such as in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510 in combination with helium -oxygen mixtures
4-[((4Carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]phenethyl}amino)methyl]benzoesäure 4 - benzoic acid [methyl (amino (4Carboxybutyl) - - {[(4-phenethylbenzyl) oxy] phenethyl} 2)]
Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Hoprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenProstacyclin analogs, such as, by way of example and by way of preference, hoprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol in combination with helium-oxygen mixtures
Endothelinrezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenEndothelin receptor antagonists, such as by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan in combination with helium-oxygen mixtures
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafϊl und Tadalafil in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenCompounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafϊl and tadalafil in combination with helium-oxygen mixtures
Antibiotika, wie beispielsweise Glycosid- Antibiotika, Gyrase-Hemmer oder Penicilline in Kombination mit Helium-Sauerstoff-GemischenAntibiotics, such as glycoside antibiotics, gyrase inhibitors or penicillins in combination with helium-oxygen mixtures
Antivirale Substanzen wie beispielsweise Aspirin in Kombination mit Helium-Sauerstoff- GemischenAntiviral substances such as aspirin in combination with helium-oxygen mixtures
Antiproliferative Substanzen bei der Behandlung von Tumoren in Kombination mit Helium- Sauerstoff-GemischenAntiproliferative substances in the treatment of tumors in combination with helium-oxygen mixtures
Allgemein Wirkstoffe, die eine extrapulmonale (systemische) Wirkung in der o.g. Art und Weise entfalten können in Kombination mit Helium-Sauerstoff-Gemischen.Generally active substances which have an extrapulmonary (systemic) effect in the o.g. Fashion can unfold in combination with helium-oxygen mixtures.
Für die Inhalation von Wirkstoffen mittels Heliox wird bevorzugt Helium/SauerstoffMischungsverhältnisse mit möglichst hohem Heliumanteil (bis 79%) eingesetzt. Besonders bevorzugt wird ein Verhältnis von 79% Helium/21% Sauerstoff eingesetzt, wobei bei erhöhtem Sauerstoffbedarf eines Patienten dieser Anteil möglicherweise der Heliumanteil reduziert werden muss . Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Helium-Sauerstoff- Gemischen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der zuvor genannten Kombinationswirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, akuten Lungenkrankheiten (z.B. ARDS), chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie, in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen arteriellen Hypertonie.For the inhalation of active substances by means of heliox, preference is given to using helium / oxygen mixture ratios with as high a proportion of helium as possible (up to 79%). It is particularly preferred to use a ratio of 79% helium / 21% oxygen, although in the case of increased oxygen demand of a patient, this proportion may possibly have to be reduced in the helium fraction. Another object of the present invention is the use of helium-oxygen mixtures alone or in combination with one or more of the aforementioned combination active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases, left-sided heart valve diseases, acute lung diseases (eg ARDS), chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases such as proximal pulmonary thromboembolism, distal pulmonary artery obstruction and pulmonary embolism with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as a pulmonary artery caused by external vascular compression (lymph nodes, tumors, fibrosing mediastinitis) Hypertension.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung von Helium-Sauerstoff-Gemischen oder einer Kombination von Helium-Sauerstoff-Gemischen mit einem oder mehreren der zuvor genannten Kombinationwirkstoffe.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension in humans and animals by administration of helium-oxygen mixtures or a combination of helium-oxygen mixtures with one or more of the aforementioned combination agents.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeig- neten Hilfsstoffen in Kombination mit Helium-Sauerstoff-Gemischen.The medicaments to be prepared according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients in combination with helium-oxygen mixtures.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen in Kombination mit Helium-Sauerstoff-Gemischen.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases in combination with helium-oxygen mixtures.
Bei der Inhalation eines flüssigen, festen oder gasförmigen Wirkstoffes (Inhalat) kann die Anwendung von Heliox zum einen unabhängig vom Wirkstoff den pulmonalen Gefäß-Widerstand beeinflussen und aber auch die Wirkung des inhalierten flüssigen, festen oder gasförmigen Wirkstoffes verstärken. Die Verstärkung gelingt z.B. durch eine höhere Depositionsrate, Deposition distal von Strömungshindernissen oder in schlecht belüfteten Arealen. Für die Herstellung des Inhalates kann Heliox genutzt werden, wobei es auch denkbar ist, dass ein Inhalat mit oder ohne Heliox hergestellt aber mit Heliox in die Lunge verbracht wird. Die Herstellung der Kombination von Heliox und eines flüssigen, festen oder gasförmigen Wirkstoffes kann mit Hilfe im Handel erhältlichen Geräten erfolgen (bspw. 2.4 MHz, Optineb-IR, der Firma Nebu-Tec).When inhaling a liquid, solid or gaseous active ingredient (inhalant), the use of Heliox on the one hand independently of the active ingredient can influence the pulmonary vascular resistance and also increase the effect of the inhaled liquid, solid or gaseous active substance. The reinforcement succeeds, for example, by a higher deposition rate, deposition distal to flow obstacles or in poorly ventilated areas. For the preparation of the inhalant Heliox can be used, and it is also conceivable that an inhalant produced with or without heliox but spent with Heliox in the lungs. The preparation of the combination of heliox and a liquid, solid or gaseous active substance can be carried out by means of commercially available devices (for example 2.4 MHz, Optineb-IR, from Nebu-Tec).
Die Beatmung mit Heliox oder der Kombination aus Heliox und einem Wirkstoff kann mit Hilfe im Handel erhältlichen Beatmungsgeräten erfolgen (bspw. Avea, der Firma Viasys-Healthcare).Ventilation with Heliox or the combination of Heliox and an active ingredient can be carried out using commercially available ventilators (eg Avea, Viasys-Healthcare).
Die parenterale Applikation kann unter Verwendung oder in Kombination mit Helium-Sauerstoff- Gemischen eignet sich der Applikationsweg über die Atemwege, z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays.Parenteral administration may be by use of, or in combination with helium-oxygen mixtures, the route of administration via the respiratory tract, e.g. Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays.
Die Helium-Sauerstoff-Gemische sind kommerziell erhältlich in einem Mischungsverhältnis von zumeist 79% Helium und 21% Sauerstoff. Der Begriff Heliox beschreibt jedoch nicht speziell diese Mischungsverhältnis, sondern lediglich die Mischung von Helium mit Sauerstoff. Jedes dieser Helium / Sauerstoff-Gemische, wobei ein minimaler Sauerstoffanteil von 21% aus physiologischen Gründen notwendig ist, kann in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, phar- mazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. TrägerstoffeThe helium-oxygen mixtures are commercially available in a mixing ratio of mostly 79% helium and 21% oxygen. However, the term Heliox does not specifically describe this mixing ratio, but only the mixture of helium with oxygen. Each of these helium / oxygen mixtures, wherein a minimum oxygen content of 21% is necessary for physiological reasons, can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. excipients
(beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und(For example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example, sodium dodecyl sulfate, Polyoxysorbitanoleat), binders (for example, polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example, albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and
Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.Flavor and / or odor remedies.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei inhalativer Therapie den Helium-Anteil einer Kombination aus Helium und Sauerstoff möglichst groß zu halten, wobei experimentelle Befunde darauf hindeuten, dass der Helium- Anteil zwischen 79% und 25% liegen sollte.In general, it has proven advantageous to keep the helium content of a combination of helium and oxygen as large as possible in inhalative therapy, with experimental findings suggesting that the helium content should be between 79% and 25%.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mischungsverhältnissen zwischen Helium und Sauerstoff abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als 25% Helium auszukommen Experimenteller TeilNevertheless, it may be necessary to deviate from the mentioned mixing ratios between helium and oxygen, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval to which the application takes place. So in some cases it may be sufficient to manage with less than 25% helium Experimental part
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern das Versuchsdesign, welches an einem Modell einer inhomogenen, akuten Lungenschädigung zu dem überraschenden und unerwarteten Befund, dass bereits der Einsatz von Helium-Sauerstoff-Gemischen ohne zusätzlichen weiteren Wirkstoff zur PH-Therapie (z.B. Prostacyclin-Analoga, sGC-Aktivatoren und -Stimulatoren) zu einer deutlichen Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands führt.. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt, denn weiterhin zeigte sich dass sich dieser widerstandssenkende Effekt von Helium-Sauerstoff-Gemischen im pulmonalen Gefäßbett durch die zusätzliche Inhalation von Wirkstoffen verstärken lässt:The following embodiments illustrate the experimental design, which is based on a model of inhomogeneous, acute lung damage to the surprising and unexpected finding that already the use of helium-oxygen mixtures without additional further active ingredient for PH therapy (eg prostacyclin analogs, sGC activators The invention is not limited to the examples, because it was furthermore shown that this resistance-reducing effect of helium-oxygen mixtures in the pulmonary vascular bed can be increased by the additional inhalation of active substances:
Zur Induktion eines schweren Lungenschadens, welcher auch bei Neugeborenen Kindern von erheblicher klinischer Relevanz ist, wird ein ALI/ARDS durch Entfernung des pulmonalen Surfactants mittels Lavage am narkotisierten Ferkel mit anschließender intratrachealer Applikation einer 20%-igen Mekonium-Lösung genutzt. Die Tiere erfahren eine ausgeprägte Gasaustauschstörung mit sekundärerer pulmonaler Hypertonie. Das beschriebene Model entspricht dem sog. Mekonium- Aspirations-Syndrom. Zur Erfassung von Medikamenteneffekten erfolgen Messungen verschiedener physiologischer Parameter (Herzfrequenz, Blutdruck in der Körperschlagader und der Pulmonalarterie, Druckverlauf im linken Ventrikel, Herzzeitvolumen, Blutgasanalyse in arteriellem und venösem Blut) nach einem standardisierten Vorgehen (Geiger et al.,. Intensive Care Med. 2008;34:368-76) im sog. Göttinger Minipig® (Ellegaard, DK) unter adäquater Analgosedierung. For the induction of severe lung damage, which is also of considerable clinical relevance in newborn children, an ALI / ARDS is used by removal of the pulmonary surfactant by lavage on anesthetized piglets with subsequent intratracheal application of a 20% meconium solution. The animals experience a pronounced gas exchange disorder with secondary pulmonary hypertension. The model described corresponds to the so-called meconium aspiration syndrome. Measurements of various physiological parameters (heart rate, blood pressure in the body's aorta and the pulmonary artery, pressure in the left ventricle, cardiac output, blood gas analysis in arterial and venous blood) are performed according to a standardized procedure (Geiger et al., Intensive Care Med ; 34: 368-76) in the so-called Göttinger Minipig® (Ellegaard, DK) under adequate analgesic sedation.

Claims

Patentansprüche claims
1. Helium-Sauerstoff-Gasgemische zur Behandlung von Krankheiten.1. Helium-oxygen gas mixtures for the treatment of diseases.
2. Helium-Sauerstoff-Gasgemische gemäß Anspruch 1 mit einer Zusammensetzung von 20 bis 79% Helium und 80 bis 21% Sauerstoff.2. helium-oxygen gas mixtures according to claim 1 with a composition of 20 to 79% helium and 80 to 21% oxygen.
3. Helium-Sauerstoff-Gasgemische gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung in einem3. helium-oxygen gas mixtures according to claims 1 and 2 for use in one
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe primärer und sekundärer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH).Process for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of pulmonary hypertension (PH).
4. Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe primärer und sekundärer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH).4. Use of helium-oxygen gas mixtures according to claims 1 and 2 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of pulmonary hypertension (PH).
5. Arzneimittel enthaltend Helium-Sauerstoff-Gasgemische gemäß Ansprüchen 1 und 2.5. Medicaments containing helium-oxygen gas mixtures according to claims 1 and 2.
6. Arzneimittel enthaltend Helium-Sauerstoff-Gasgemische gemäß Ansprüchen 1 und 2 in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.6. Medicaments containing helium-oxygen gas mixtures according to claims 1 and 2 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
7. Helium-Sauerstoff-Gasgemische gemäß Ansprüchen 1 und 2 in Kombination mit einem oder mehreren Arzneimitteln ausgewählt aus der Gruppe7. Helium-oxygen gas mixtures according to claims 1 and 2 in combination with one or more drugs selected from the group
• Kinase-Inhibitoren, insbesondere Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sorafenib, Imatinib, Gefitinib oder ErlotinibKinase inhibitors, in particular tyrosine kinase inhibitors, such as by way of example and preferably sorafenib, imatinib, gefitinib or erlotinib
oderor
• Nitric Oxide (NO)Nitric Oxide (NO)
oderor
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase,NO-independent, but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase,
oderor
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase,NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase,
oderor
• Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost,Prostacyclin analogs, such as by way of example and preferably iloprost, beraprost,
Treprostinil oder Epoprostenol, oderTreprostinil or epoprostenol, or
Endothelinrezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan,Endothelin receptor antagonists, such as by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan,
oderor
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafϊl und TadalafilCompounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), for example inhibitors of phosphodiesterases (PDEs) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafϊl and Tadalafil
oderor
• Antibiotika, wie beispielsweise Glycosid-Antibiotika, Gyrase-Hemmer oder• Antibiotics, such as glycoside antibiotics, gyrase inhibitors or
Penicillinepenicillins
oderor
• Antivirale Substanzen wie beispielsweise Aspirin• Antiviral substances such as aspirin
oderor
• Antiproliferative Substanzen bei der Behandlung von Tumoren• Antiproliferative substances in the treatment of tumors
oderor
• Allgemein Wirkstoffe, die eine extrapulmonale (systemische) Wirkung in der o.g. Art und Weise entfalten können.• General agents that have an extra-pulmonary (systemic) effect in the o.g. Can unfold in style.
8. Helium-Sauerstoff-Gasgemische gemäß Ansprüchen 1 und 2 in Kombination mit einem oder mehreren Arzneimitteln ausgewählt aus der Gruppe Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat8. Helium-oxygen gas mixtures according to claims 1 and 2 in combination with one or more drugs selected from the group Methyl-4,6-diamino-2- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinylcarbamate
Methyl-4,6-diamino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -pyrimi- dinyl(methyl)carbamatMethyl 4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinyl (methyl) carbamate
4-[((4Carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]phenethyl}amino)methyl]benzoesäure 4 - benzoic acid [methyl (amino (4Carboxybutyl) - - {[(4-phenethylbenzyl) oxy] phenethyl} 2)]
9. Helium-Sauerstoff-Gasgemische in Kombination mit Arzneimitteln gemäß Ansprüchen 7 und 8 zur Behandlung von Krankheiten.9. Helium-oxygen gas mixtures in combination with medicaments according to claims 7 and 8 for the treatment of diseases.
10. Helium-Sauerstoff-Gasgemische in Kombination mit Arzneimitteln gemäß Ansprüchen 7 und 8 zur Verwendung in Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe primärer und sekundärer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH).10. Helium-oxygen gas mixtures in combination with medicaments according to claims 7 and 8 for use in processes for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of pulmonary hypertension (PH).
11. Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen in Kombination mit Arzneimitteln gemäß Ansprüchen 7 und 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe primärer und sekundärer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH).11. Use of helium-oxygen gas mixtures in combination with medicaments according to claims 7 and 8 for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of pulmonary hypertension (PH).
12. Arzneimittel enthaltend Helium-Sauerstoff-Gasgemischen in Kombination mit Arzneimitteln gemäß Ansprüchen 7 und 8 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 12. Medicaments containing helium-oxygen gas mixtures in combination with medicaments according to claims 7 and 8 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
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