EP2300423A1 - Substituted 7-sulfanylmethyl, 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl indoles and use thereof - Google Patents

Substituted 7-sulfanylmethyl, 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl indoles and use thereof

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EP2300423A1
EP2300423A1 EP09768921A EP09768921A EP2300423A1 EP 2300423 A1 EP2300423 A1 EP 2300423A1 EP 09768921 A EP09768921 A EP 09768921A EP 09768921 A EP09768921 A EP 09768921A EP 2300423 A1 EP2300423 A1 EP 2300423A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cyano
fluorine
hydrogen
formula
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09768921A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Peter Kolkhof
Astrid BRÜNS
Kai Thede
Karl-Heinz Schlemmer
Alexander Hillisch
Dieter Lang
Michael Gerisch
Andreas GÖLLER
Rolf Grosser
Carsten Schmeck
Elisabeth Woltering
Olaf Prien
Holger Paulsen
Armin Kern
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present application relates to novel 7-sulfanylmethyl, 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl-indole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for Treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • Aldosterone plays a key role in the maintenance of fluid and electrolyte homeostasis by promoting sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, thereby helping to maintain extracellular volume and thus regulate blood pressure.
  • aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
  • Aldosterone is a steroid hormone that is produced in the adrenal cortex. Its production is indirectly regulated quite significantly depending on the kidney perfusion. Each decrease in renal blood flow in the kidney leads to a release of the enzyme renin into the bloodstream. This in turn activates the formation of angiotensin JJ, which on the one hand narrows the arterial blood vessels, but on the other hand also stimulates the formation of aldosterone in the adrenal cortex.
  • the kidney acts as a blood pressure and thus indirect volume sensor in the bloodstream and counteracts via the renin-angiotensin-aldosterone system critical volume losses, on the one hand the blood pressure is increased (angiotensin JJ effect), on the other hand by increased reabsorption of sodium and Water in the kidney of the filling state of the vascular system is compensated again (aldosterone effect).
  • This control system can be disturbed in many ways pathologically.
  • a chronic hypoperfusion of the kidneys eg as a result of cardiac insufficiency and the congestion of blood in the venous system caused thereby
  • a chronically inflated release of aldosterone leads to an expansion of the blood volume and hereby strengthens the heart failure by a volume oversupply to the heart.
  • Stagnation of blood in the lungs with shortness of breath and edema in the extremities as well as ascites and pleural effusions may result; Kidney circulation continues to drop.
  • the exaggerated aldosterone effect leads to a reduction in the potassium concentration in the blood and in the extracellular fluid.
  • falling below a critical minimum can be fatal cause terminal cardiac arrhythmias. This is likely to be one of the main causes of sudden cardiac death, which is common in patients with heart failure.
  • aldosterone is also blamed for a number of cardiac muscle remodeling processes typically seen in cardiac insufficiency.
  • hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of cardiac insufficiency originally caused by differential damage, such as cardiac arrest.
  • a heart attack myocarditis or high blood pressure can be triggered.
  • This assumption is corroborated by the fact that extensive mortality has been significantly reduced in extensive clinical studies in patient collectives with chronic heart failure or after acute myocardial infarction by the use of aldo- sterone antagonists [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. This could be achieved inter alia by lowering the incidence of sudden cardiac death.
  • hyperaldosteronism Much rarer than the forms of hyperaldosteronism listed above are those diseases in which the disorder is found either in the hormone-producing cells of the adrenal gland itself or their number or mass is increased by hyperplasia or proliferation.
  • Adenoma or diffuse hyperplasia of the adrenal cortex is the most common cause of the also called Conn syndrome primary hyperaldosteronism, whose guiding symptoms are hypertension and hypokalemic alkalosis.
  • medical therapy with aldosterone antagonists is also of primary importance [H.A. kuhn and J. Schirmeister (ed.), Internal Medicine, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982].
  • aldosterone concentration Another condition typically associated with elevation of plasma aldosterone concentration is advanced cirrhosis of the liver.
  • the cause of the increase in aldosterone is mainly due to the impaired degradation of the liver due to the hepatic dysfunction - -
  • Aldosterone Volume overload, edema and hypokalaemia are the typical consequences that can be successfully alleviated in clinical practice by aldosterone antagonists.
  • the effects of aldosterone are mediated by the mineralocorticoid receptor located intracellularly in the target cells.
  • a receptor closely related to the mineralocorticoid receptor is the glucocorticoid receptor through which the glucocorticoids (e.g., cortisone, cortisol or corticosterone) mediate their efficacy.
  • the mineralocorticoid receptor also binds the body's own glucocorticoids [Funder JW. Hypertension. 47, 634-635 (2006)]. This interaction of the mineralocorticoid receptor with glucocorticoids also appears to play an important but largely misunderstood role in the pathophysiology of heart disease.
  • the object of the present invention is therefore to provide novel compounds which act as potent and against the androgen (testosterone) and progesterone receptor selective mineralocorticoid receptor antagonists, as well as having an improved side effect profile compared to the compounds known from the prior art, and can be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • Indole-3-yl (phenyl) acetic acid derivatives as endothelin receptor antagonists are disclosed in WO 97/43260 and ⁇ -amino (indol-3-yl) acetic acid derivatives having anti-diabetic activity are disclosed in WO 90/05721.
  • WO 2004/067529, WO 2005/092854 and MG Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 disclose various indole derivatives substituted in the 3-position as - -
  • WO 2007/062994 and WO 2005/118539 3- (3-amino-1-arylpropyl) -indoles are claimed for the treatment of depression and anxiety.
  • WO 2007/040166 claims fused pyrrole derivatives as glucocorticoid receptor modulators which have anti-inflammatory and anti-diabetic activity.
  • WO 2007/070892 and WO 2008/019357 describe substituted indoles for the treatment of anxiety, pain, inflammatory diseases and cognitive disorders.
  • WO 2008/157740 describes variously substituted indoles, inter alia, for the treatment of pain and inflammatory diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R is a group of the formula
  • D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano,
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • R 7 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4) alkoxy,
  • R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Substituents independently selected from the group halogen, cyano, (C r C4) alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C r C 4) - alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio may be substituted,
  • R 10 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (Q-C 1-4 -alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Q-C 1-4 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio),
  • R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyclopropyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of formula (I) mentioned below and salts thereof, solvates and solvates of the salts and those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 or 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy. - -
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring Carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • heterocycle heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, Indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [l, 2-a] pyridinyl and pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine and chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is a group of the formula
  • D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • R 7 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4) alkoxy,
  • R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio can be substituted
  • R 10 is (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or phenyl, In which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
  • R 1 ' is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 11 is hydrogen
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
  • Trifluoromethyl may be substituted
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1 Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2 -methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy -l-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • D is -CH 2 - or -CH 2 -O-
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1 Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2 -methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy - 1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy - - - -
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is methyl or ethyl
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula - -
  • D is -CH 2 - or -CH 2 -O-
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
  • Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is methyl or ethyl
  • A is -S (O) 2 -
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula - -
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is cyclopropyl
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent
  • R 11 is methyl, - - and their salts, solvates and solvates of salts.
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is cycloproyl
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent
  • R 11 is methyl
  • A is -S (O) 2 -
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 6 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 8 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine, - -
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
  • R 1 ' is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is a group of the formula
  • R 16 is fluorine or chlorine
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is phenyl
  • phenyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine and chlorine,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula - -
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is cyclopropyl
  • cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine, - -
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is a group of the formula
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is a group of the formula
  • R 1 ' is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
  • R 1 ' is hydrogen.
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
  • Trifluoromethyl may be substituted
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is hydrogen.
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl, in which phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 11 is methyl
  • R 10 is cyclopropyl
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine.
  • R 10 is a group of the formula
  • R 10 is phenyl
  • phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, cyano and methyl may be substituted.
  • R 10 is a group of the formula
  • R 16 is fluorine or chlorine.
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
  • Trifluoromethyl may be substituted. - -
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above
  • Suitable solvents for the reactions (I-1) ⁇ (1-2) or (1-3) and (II) ⁇ (H-2) or (II-3) are all organic solvents which are under the reaction conditions are inert. These include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, esters such as ethyl acetate or vinegar - acid butyl esters, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide
  • Suitable oxidizing agents for the reactions (I-1) ⁇ (1-2) or (1-3) and (II) ⁇ (II-2) or (II-3) are organic oxidizing agents such as tert-butyl peroxide, meta-chloroperbenzoic acid, as well as inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide, OXO ⁇ E (CAS-R ⁇ 37222-66-5) or tetrabutylammonium perruthenate in combination with ⁇ -methylmorpholine oxide (TPAP / ⁇ MO).
  • weta-chloroperbenzoic acid is used.
  • the oxidizing agent may be used in an amount of 1 to 1.2 mol, preferably 1 to 1.05 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (I-1) or (E), are used.
  • the oxidizing agent in an amount of 2 to 4 mol, preferably from 2 to 2.2 mol, based on 1 mol of the Compound of formula (I-1) or (IT) can be used.
  • the reactions (1-1) ⁇ (1-2) or (1-3) and (II) ⁇ (II-2) or (II-3) are generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 50 0 C, preferably in the range of -20 0 C to +50 0 C, in particular at 0 0 C to +30 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for the process steps (II-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (II-3) + (XI) ⁇ (1-3) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran and dioxane, primary alcohols such as methanol, ethanol, / j-propanol and n-butanol, hydrocarbons such as benzene, toluene , Xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF),
  • Methylpyrrolidinone NMP
  • acetonitrile acetonitrile
  • dichloromethane 1, 2-dichloroethane and toluene are used.
  • Suitable acids for process step (H-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (II-3) + (XI) ⁇ (1-3) are acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, Methanesulfonic acid or hydrochloric acid.
  • trifluoroacetic acid is used.
  • the acid may be used in an amount of 0.9 to 2.0 mol, preferably 1 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (H).
  • Suitable Lewis acids for process step (ü-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (II-3) + (XI) ⁇ (1-3) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (H) chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium ( ⁇ i) chloride or indium (i ⁇ ) bromide.
  • indium (H [) chloride is used.
  • the Lewis acid can be used in an amount of 0.2 to 2.0 mol, preferably 0.7 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II).
  • the reactions (II-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (H-3) + (XI) ⁇ (1-3) may optionally also be carried out using a mixture of acid and Lewis acid, preferably are here trifluoroacetic acid and indium (HI) chloride.
  • the acid and Lewis acid may be used in a ratio of 1: 99 to 99: 1, preferably 2: 1 to 4: 3.
  • the reaction is carried out with the use of acids in general in a temperature range of 0 -4o C to +40 0 C, preferably from 0 0 C to +30 0 C, and the use of Lewis acids in general in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C.
  • the reactions (II-2) ⁇ (1-2) and (ü-3) ⁇ (1-3) can also be prepared using an acetate (XI-A).
  • R is a group of the formula
  • T 1 and T 2 are identical or different and are (C 1 -C 4 ) -alkyl or both together form a> C (CH 3 ) 2 bridge, to a compound of formula (V)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
  • T 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is a group of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
  • X is a suitable leaving group, such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triftene,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above,
  • the process step (II) + (DI) + (IV) -> (V) can be carried out in one stage as a 3-component reaction or in two stages, by first reacting the aldehyde of the formula (HI) with the malonic ester of the formula ( IV) according to standard methods to give a compound of the formula (VDT)
  • the single-stage process variant (II) + (HI) + (IV) -> (V) and - in two-stage reaction - the condensation (HT) + (IV) - (VHI) are preferably in the presence of an acid / base Catalyst, such as D, L-proline or piperidinium acetate performed.
  • the reaction (VHI) + (H) -> (V) may optionally take place advantageously with the aid of an amine base such as triethylamine or a Lewis acid such as copper (II) or ytterbium trifluoromethanesulfonate.
  • Suitable solvents for process steps (II) + (JS) + (IV) ⁇ (V) and (VTH) + (S) ⁇ (V) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, acetonitrile is
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +120 0 C, preferably from 0 0 C to +60 0 C.
  • the reactions can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example in the range of 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • a reducing agent in process step (VI) -> (I-IA) is particularly suitable lithium aluminum hydride or lithium borohydride.
  • the reactions are preferably carried out as the inert solvent in a temperature range of 0 0 C to +80 0 C in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, or dipolar aprotic solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, are particularly suitable for process steps (VII) ⁇ (I-IB) (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile, as inert solvents. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using dimethylformamide.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C. - -
  • the indoles of the formula (II) can be prepared by reacting a 6-nitrobenzylbromide derivative of the formula (IX) - -
  • Ak + represents an alkali ion, preferably sodium
  • Suitable solvents for process step (EX) + (X) -> (XI) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran or DMF.
  • acyclic and cyclic ethers
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of -20 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +60 0 C.
  • the reactions can be at atmospheric, elevated or reduced pressure is performed (for example in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for the Grignard reaction (XI) -> (JI) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • acyclic and cyclic ethers such as die
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -100 0 C to + 50 0 C, preferably at -78 ° C to + 25 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (IX) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • indoles of the formula (E) in which R 2 , R 3 and R 4 are H can be prepared starting from 7-methylindole, as illustrated by way of example in the synthesis scheme below:
  • R 5 is a group of the formula
  • T 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is a group of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
  • X is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • the hydrolysis of the nitriles (I-IB) to the carboxylic acids (XH) is preferably carried out with aqueous solutions of alkali or alkaline earth hydroxides such as lithium, sodium, potassium, calcium or barium hydroxide.
  • Suitable cosolvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, other solvents such as acetone, dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), or mixtures of these solvents.
  • the hydrolysis takes place in Generally in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +100 0 C.
  • R 5 is a group of the formula - -
  • R 10 is (C 4 -C 6 ) -alkyl
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-2,2 -dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2 , 3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
  • Cyano-1-methylprop-3-yl 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl or 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl,
  • R 11 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is (C 1 -C 6) -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
  • R 1 ' is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • the process step (II) + (XI) ⁇ (I-1) is carried out under the reaction steps (II-2) + (XI) -> (1-2) and ( ⁇ -3) + (XI) ⁇ (1 -3) conditions.
  • R 5 is a group of the formula where #, R 9 and R 11 are each as defined above, can also be prepared by reacting a compound of the formula (XIV) - -
  • T 4 represents (C r C4) alkyl or benzyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , R 11 and T 4 each have the abovementioned conditions
  • Suitable inert solvents for the process steps (XVII) ⁇ (I-IA), (XVII-2) ⁇ (I-2A), (XVH-3) ⁇ (I-3A) and (XVI) ⁇ (XVHI) in this case, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, or other solvents such as dimethylformamide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • Suitable reducing agents for the process steps (XVE) ⁇ (MA), (XVH-2) ⁇ (I-2A), (XV ⁇ -3) ⁇ (I-3A) and (XVI) ⁇ (XVJH) borohydrides, such as Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex.
  • borohydrides such as Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex.
  • the reaction (IV-C) -> (VC) is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +60 0 C, preferably from 0 0 C to +40 0 C.
  • further compounds according to the invention can also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds of the formula (I) listed for A, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above processes.
  • transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic, electrophilic or transition metal-catalyzed substitution reactions, oxidation, reduction, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, - -
  • the compounds according to the invention are potent and selective against the androgen (testosterone) and progesterone receptor antagonists of mineralocorticoid receptor and are characterized by an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and an advantageous CYP inhibition profile over the compounds known from the prior art , They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes.
  • diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes.
  • diseases include: idiopathic primary hyperaldosteronism, hyperaldosteronism in adrenal hyperplasia, adrenal adenomas and / or adrenal carcinomas, hyperaldosteronism in cirrhosis, hyperaldosteronism in heart failure and (relative) hyperaldosteronism in essential hypertension.
  • the compounds of the present invention are also useful for the prophylaxis of sudden cardiac death in patients at increased risk of dying from sudden cardiac death.
  • patients e.g. suffer from any of the following conditions: primary and secondary hypertension, hypertensive heart disease with or without congestive heart failure, treatment-resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, dilated cardiomyopathies, congenital primary cardiomyopathies, e.g.
  • Brugada syndrome cardiomyopathies caused by Chagas' disease, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial occlusive diseases such as intermittent claudication, asymptomatic left ventricular Dysfunction, myocarditis, hypertrophic changes of the heart, pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders and vasculitis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of edema formation, such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenosis, such as after thrombolytic therapy, percutaneous.
  • edema formation such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenosis, such as after thrombolytic therapy, percutaneous.
  • edema formation such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema
  • restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous.
  • PTA transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as a potassium-sparing diuretic and for electrolyte disorders such as hypercalcaemia, hypernatremia or hypokalemia, including genetically determined forms such as the Gitelman or Barrter syndrome.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of renal diseases, such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, atherosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal failure and cystic kidney disease, for the prevention of kidney damage, for example by immunosuppressants such as cyclosporin A can be caused by organ transplants, as well as kidney cancer.
  • renal diseases such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, atherosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal failure and cystic kidney disease
  • immunosuppressants such as cyclosporin A can be caused by organ transplants, as well as kidney cancer.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diabetes mellitus and diabetic sequelae such. Neuropathy, nephropathy and cardiomyopathy.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of ocular diseases, in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
  • ocular diseases in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the prophylaxis and / or treatment of microalbuminuria, for example due to diabetes mellitus or hypertension, as well as proteinuria.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • Examples include adrenal function disorders leading to the overproduction of glucocorticoids (Cushing's syndrome), adrenocortical
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of obesity, metabolic syndrome and obstructive sleep apnea.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria, as well as by inflammatory diseases of unknown aetiology, such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • inflammatory diseases e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria
  • inflammatory diseases of unknown aetiology such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of central nervous disorders such as depression, anxiety and chronic pain, in particular migraine, as well as in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome.
  • the compounds of the invention are also useful for the prophylaxis and / or treatment of vascular damage, e.g. after interventions such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), implantation of stents, coronary angioscopy, reocclusion or restenosis after bypass surgery, as well as endothelial dysfunction, Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome ,
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • stents e.g. after interventions such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), implantation of stents, coronary angioscopy, reocclusion or restenosis after bypass surgery, as well as endothelial dysfunction, Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome ,
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, cirrhosis, renal insufficiency and stroke. - -
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers and rho-kinase Inhibitors;
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP
  • Inhibitors MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists;
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDEs Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil, as well as PDE 3 inhibitors such as amrinones and milrinones;
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan; - 9 -
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular cinaciguat, and the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat, and the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • adenosine receptors in particular adenosine Al antagonists, such as KW-3902, SLV-320 or BG-9928 (Adentri);
  • Vasopressin receptor antagonists such as conivaptan (vaprisol), tolvaptan, satavaptan, lixivaptan, relcovaptan, RWJ-339489 or RWJ-351647.
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlo ⁇ henamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethi
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Rho-kinase inhibitors and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. - 7 -
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. - 7 -
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • a renin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. - -
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, Tirof ⁇ ban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds of the invention in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or fins / wafers rapidly breaking down in the oral cavity
  • films / lyophilisates capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules films / wafers or capsules
  • suppositories lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • vaginal capsules aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams eg
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry aq. aqueous, aqueous solution - -
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device Type HPLC Agilent 1100 Series
  • UV DAD Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • a ⁇ 4.0 min 10% 10% A ⁇ 4.1 min 100% flow: 2.5 ml / min, oven: 55 ° C
  • UV detection 210nm.

Abstract

The present application relates to novel 7-sulfanylmethyl, 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl indole derivates, to a method for the production thereof, to the individual use or the use in combination for the treatment and/or prevention of diseases, and to the use thereof for producing pharmaceuticals for the treatment and/or prevention of diseases, particularly for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases.

Description

Substituierte 7-SuIfanylmethyl-. 7-SuIfinyImethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung Substituted 7-sulfanylmethyl-. 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl-indoles and their use
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7- Sulfonylmethyl-Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.The present application relates to novel 7-sulfanylmethyl, 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl-indole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for Treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fördert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].Aldosterone plays a key role in the maintenance of fluid and electrolyte homeostasis by promoting sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, thereby helping to maintain extracellular volume and thus regulate blood pressure. In addition, aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin JJ, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin JJ- Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron- Wirkung).Aldosterone is a steroid hormone that is produced in the adrenal cortex. Its production is indirectly regulated quite significantly depending on the kidney perfusion. Each decrease in renal blood flow in the kidney leads to a release of the enzyme renin into the bloodstream. This in turn activates the formation of angiotensin JJ, which on the one hand narrows the arterial blood vessels, but on the other hand also stimulates the formation of aldosterone in the adrenal cortex. Thus, the kidney acts as a blood pressure and thus indirect volume sensor in the bloodstream and counteracts via the renin-angiotensin-aldosterone system critical volume losses, on the one hand the blood pressure is increased (angiotensin JJ effect), on the other hand by increased reabsorption of sodium and Water in the kidney of the filling state of the vascular system is compensated again (aldosterone effect).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron- Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohnehin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein.This control system can be disturbed in many ways pathologically. For example, a chronic hypoperfusion of the kidneys (eg as a result of cardiac insufficiency and the congestion of blood in the venous system caused thereby) leads to a chronically inflated release of aldosterone. This in turn leads to an expansion of the blood volume and hereby strengthens the heart failure by a volume oversupply to the heart. Stagnation of blood in the lungs with shortness of breath and edema in the extremities as well as ascites and pleural effusions may result; Kidney circulation continues to drop. Moreover, the exaggerated aldosterone effect leads to a reduction in the potassium concentration in the blood and in the extracellular fluid. In already-damaged heart muscles, falling below a critical minimum can be fatal cause terminal cardiac arrhythmias. This is likely to be one of the main causes of sudden cardiac death, which is common in patients with heart failure.
Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffizienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldo- steronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldo- steron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.In addition, aldosterone is also blamed for a number of cardiac muscle remodeling processes typically seen in cardiac insufficiency. Thus, hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of cardiac insufficiency originally caused by differential damage, such as cardiac arrest. a heart attack, myocarditis or high blood pressure can be triggered. This assumption is corroborated by the fact that extensive mortality has been significantly reduced in extensive clinical studies in patient collectives with chronic heart failure or after acute myocardial infarction by the use of aldo- sterone antagonists [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. This could be achieved inter alia by lowering the incidence of sudden cardiac death.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine sogenannte normokaliämische Variante des primären Hyperaldosteronismus [Prävalenz bis 11% aller Hypertoniker: L. Seiler und M. Reincke, Der Aldos teron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Als beste Diagnostikmethode dient beim normokaliämischen Hyperaldosteronismus der Aldosteron/Renin- Quotient der entsprechenden Plasmakonzentrationen, so dass auch relative Aldosteron-Erhöhungen in Bezug auf die Renin-Plasmakonzentrationen diagnostizierbar und letztlich therapierbar werden. Deshalb ist ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldosteronismus ein Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie.Recent studies have found that a significant proportion of patients with essential hypertension also have a so-called normokalemic variant of primary hyperaldosteronism [prevalence up to 11% of all hypertensives: L. Seiler and M. Reincke, Aldos teron-Renin. Quotient in secondary hypertension, Herz 28, 686-691 (2003)]. The best diagnostic method used in normokalemic hyperaldosteronism is the aldosterone / renin quotient of the corresponding plasma concentrations, so that relative increases in aldosterone in relation to renin plasma concentrations can be diagnosed and finally treated. Therefore, a hyperaldosteronism diagnosed in the context of essential hypertension is a starting point for a causal and prophylactically meaningful therapy.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus, dessen Leitsymptome Hypertonie und hypokaliämische Alkalose sind. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vor- dergrund [H.A. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].Much rarer than the forms of hyperaldosteronism listed above are those diseases in which the disorder is found either in the hormone-producing cells of the adrenal gland itself or their number or mass is increased by hyperplasia or proliferation. Adenoma or diffuse hyperplasia of the adrenal cortex is the most common cause of the also called Conn syndrome primary hyperaldosteronism, whose guiding symptoms are hypertension and hypokalemic alkalosis. In addition to the surgical removal of the diseased tissue, medical therapy with aldosterone antagonists is also of primary importance [H.A. Kühn and J. Schirmeister (ed.), Internal Medicine, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteron- erhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des - -Another condition typically associated with elevation of plasma aldosterone concentration is advanced cirrhosis of the liver. The cause of the increase in aldosterone is mainly due to the impaired degradation of the liver due to the hepatic dysfunction - -
Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können.Aldosterone. Volume overload, edema and hypokalaemia are the typical consequences that can be successfully alleviated in clinical practice by aldosterone antagonists.
Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Ein dem Mineralokorticoid-Rezeptor nahe verwandter Rezeptor ist der Glukocorticoid-Rezeptor, über den die Glukocorticoide (z.B. Cortison, Cortisol oder Corticosteron) ihre Wirksamkeit vermitteln. Der Mineralokorticoid-Rezeptor bindet außer Aldosteron ebenfalls körpereigene Glukocorticoide [Funder JW. Hypertension. 47, 634-635 (2006)]. Diese Interaktion des Mineralokorticoid-Rezeptors mit Glukocorticoiden scheint ebenfalls bei der Pathophysiolgie von Herzerkrankungen eine wichtige, aber größtenteils unverstandene Rolle zu spielen. Darüber hinaus wird eine Interaktion zwischen Mineralokorticoid- und Glukocorticoid-Rezeptoren, z.B. in Form von Heterodimerbildung, diskutiert, die an der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sein könnten [Liu W, Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sei USA. 92, 12480-12484 (1995)].The effects of aldosterone are mediated by the mineralocorticoid receptor located intracellularly in the target cells. A receptor closely related to the mineralocorticoid receptor is the glucocorticoid receptor through which the glucocorticoids (e.g., cortisone, cortisol or corticosterone) mediate their efficacy. In addition to aldosterone, the mineralocorticoid receptor also binds the body's own glucocorticoids [Funder JW. Hypertension. 47, 634-635 (2006)]. This interaction of the mineralocorticoid receptor with glucocorticoids also appears to play an important but largely misunderstood role in the pathophysiology of heart disease. In addition, an interaction between mineralocorticoid and glucocorticoid receptors, e.g. in the form of heterodimer formation, which might be involved in the development of cardiovascular diseases [Liu W, Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sei USA. 92, 12480-12484 (1995)].
Die bislang verfügbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid- Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroidhormone, insbesondere von Testosteron und Progesteron, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie fuhren [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. DrugDisc. \, 621-636 (2002)].The aldosterone antagonists available so far, like aldosterone, have a basic steroid structure. The applicability of such steroidal antagonists is limited by their interactions with the receptors of other steroid hormones, in particular of testosterone and progesterone, which sometimes lead to considerable side effects such as gynaecomastia and impotence and to the discontinuation of therapy [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. DrugDisc. \, 621-636 (2002)].
Die Identifizierung wirkstarker, nicht-steroidaler Mineralokorticoid-Rezeptor Antagonisten, die insbesondere gegenüber dem Androgen- (Testosteron) und Progesteron-Rezeptor eine verbesserte Selektivität aufweisen, eröffnet die Möglichkeit, einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen [vgl. MJ. Meyers und X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents H iX), 17-23 (2007)].The identification of potent, non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists, which have an improved selectivity especially against the androgen (testosterone) and progesterone receptor, opens up the possibility of achieving a clear therapeutic advantage [cf. MJ. Meyers and X. Hu, Expert Opinion. Ther. Patents H iX), 17-23 (2007)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und gegenüber dem Androgen- (Testosteron) und Progesteron-Rezeptor selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten wirken, sowie ein verbessertes Nebenwirkungsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, und so für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.The object of the present invention is therefore to provide novel compounds which act as potent and against the androgen (testosterone) and progesterone receptor selective mineralocorticoid receptor antagonists, as well as having an improved side effect profile compared to the compounds known from the prior art, and can be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
Indol-3-yl(phenyl)essigsäure-Derivate als Endothelin-Rezeptorantagonisten werden in WO 97/43260 und α-Amino(indol-3-yl)essigsäure-Derivate mit anti-diabetischer Wirkung werden in WO 90/05721 offenbart. In WO 2004/067529, WO 2005/092854 und M. G. Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 werden verschiedene in 3-Position substituierte Indol-Derivate als - -Indole-3-yl (phenyl) acetic acid derivatives as endothelin receptor antagonists are disclosed in WO 97/43260 and α-amino (indol-3-yl) acetic acid derivatives having anti-diabetic activity are disclosed in WO 90/05721. WO 2004/067529, WO 2005/092854 and MG Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 disclose various indole derivatives substituted in the 3-position as - -
Modulatoren von Steroidhormon-Rezeptoren beschrieben. In WO 2007/062994 und WO 2005/118539 werden 3-(3-Amino-l-arylpropyl)-Indole zur Behandlung von Depression und Angstzuständen beansprucht. WO 2007/040166 beansprucht annelierte Pyrrol-Derivate als Glucocorticoid-Rezeptor Modulatoren, die anti-inflammatorisch und anti-diabetisch wirken. In WO 2007/070892 und WO 2008/019357 werden substituierte Indole zur Behandlung von Angst, Schmerz, Entzündungserkrankungen und kognitiven Störungen beschrieben. WO 2008/157740 beschreibt verschiedenartig substituierte Indole unter anderem zur Behandlung von Schmerz und entzündlichen Erkrankungen. 3-(Indol-3-yl)-3-phenylpropionitril-Derivate sind unter anderem in US 2 752 358, US 2 765 320 und US 2 778 819 beschrieben. Die Herstellung von 2- unsubstituierten Indolen wird in WO 98/06725 und US 5,808,064 offenbart. Über die Herstellung von 2-(Indol-3-yl)-2-phenylethanol-Derivaten wird unter anderem in M.L. Kantam et al., Tetrahedron LeU. 2006, 47 (35), 6213-6216 berichtet.Modulators of steroid hormone receptors described. In WO 2007/062994 and WO 2005/118539 3- (3-amino-1-arylpropyl) -indoles are claimed for the treatment of depression and anxiety. WO 2007/040166 claims fused pyrrole derivatives as glucocorticoid receptor modulators which have anti-inflammatory and anti-diabetic activity. WO 2007/070892 and WO 2008/019357 describe substituted indoles for the treatment of anxiety, pain, inflammatory diseases and cognitive disorders. WO 2008/157740 describes variously substituted indoles, inter alia, for the treatment of pain and inflammatory diseases. 3- (Indol-3-yl) -3-phenylpropionitrile derivatives are described inter alia in US 2,752,358, US 2,765,320 and US 2,778,819. The preparation of 2-unsubstituted indoles is disclosed in WO 98/06725 and US 5,808,064. The preparation of 2- (indol-3-yl) -2-phenylethanol derivatives is described, inter alia, in M.L. Kantam et al., Tetrahedron LeU. 2006, 47 (35), 6213-6216.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcherin which
A für -S-, -S(=O)- oder -S(O)2- steht,A represents -S-, -S (= O) - or -S (O) 2 -,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 4 is hydrogen or fluorine,
R für eine Gruppe der FormelR is a group of the formula
- - steht, wobei - - stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano,
undand
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,R 7 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4) alkoxy,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3wherein phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,Substituents independently selected from the group halogen, cyano, (C r C4) alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C r C 4) - alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio may be substituted,
oderor
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,wherein two substituents bonded to adjacent carbon atoms of a phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O form - or -O-CF 2 -CF 2 -O-,
R10 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,R 10 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl,
worin (Ci-CβJ-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, - - undin which (C 1 -C 3 -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy and cyano, - - and
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
undand
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Q-C^-Alkyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Q-C^-Alkoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,in which phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (Q-C 1-4 -alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Q-C 1-4 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio),
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyclopropyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formehl und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of formula (I) mentioned below and salts thereof, solvates and solvates of the salts and those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifiuor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt .Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, /j-Butyl, wo-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, w-Pentyl und «-Hexyl.In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, w-pentyl and -hexyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 or 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy. - -Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy. - -
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[l,2-a]pyridinyl und Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl.Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring Carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, Indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [l, 2-a] pyridinyl and pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine and chlorine.
In den Formeln der Gruppe, für die R5, R9, R10 bzw. R11 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen #, *, ## bzw. ### steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R5, R9, R10 bzw. R1 ' gebunden sind.In the formulas of the group for which R 5 , R 9 , R 10 and R 11 respectively can stand, the end point of the line on which a symbol #, *, ## or ### stands, does not represent a carbon atom or a CH 2 group, but is part of the bond to the respective designated atom to which R 5 , R 9 , R 10 and R 1 'are bonded.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which
A für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,A is -S-, -S (= O) - or -S (= O) 2 -,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 4 is hydrogen or fluorine,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
worin (CrC4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C r C 4) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano may be substituted,
undand
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,R 7 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4) alkoxy,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,wherein phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio can be substituted
oderor
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,wherein two on adjacent carbon atoms of a phenyl ring bonded substituents together form a group of the formula -0-CH 2 -O-, -0-CHF-O-, -0-CF 2 -O-, -0-CH 2 -CH 2 -O form - or -O-CF 2 -CF 2 -O-,
R10 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, - 1 - worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,R 10 is (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or phenyl, In which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano,
undand
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
undand
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,in which phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
R1 ' für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,R 1 'is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,A is -S (= O) - or -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,# represents the point of attachment to the indole, and R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,wherein phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
oderor
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -0-CF2-O- bilden,wherein two substituents bonded to adjacent carbon atoms of a phenyl ring together form a group of formula -O-CH 2 -O- or -O-CF 2 -O-,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyanocycloprop-2-yl, 1-hydroxycycloprop-2-yl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oderwherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano 3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth -2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1 -methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyanocycloprop 2-yl and 1-hydroxycycloprop-2-yl with 1 or
2 Substituenten Fluor substituiert sein können,2 substituents may be substituted fluorine,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R11 für Wasserstoff steht,R 11 is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherand their salts, solvates and solvates of the salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)- oder -SC=O)2- steht,A is -S (= O) - or -SC = O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 1 is methyl or ethyl, R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl undwherein phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
Trifluormethyl substituiert sein können,Trifluoromethyl may be substituted,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht, worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, 1 -Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1 Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2 -methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy -l-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1 Cyanocycloprop-2-yl, 1-hydroxycycloprop-2-yl or phenyl, wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano 3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth -2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1 -methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyano cyclopropane 2-yl and 1-hydroxycycloprop-2-yl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
A für -S(O)- oder -S(=0)2- steht,A is -S (O) - or -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an das Indol steht, - - undwhere # is the point of attachment to the indole, - - and
D für -CH2- oder -CH2-O- steht,D is -CH 2 - or -CH 2 -O-,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,in which (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl can be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin (CpGO-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (CpGO-alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
undand
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppewherein (C 3 -C 6 ) cycloalkyl having one substituent selected from the group
Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,Hydroxy and cyano may be substituted,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,wherein phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
oderor
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -0-CF2-O- bilden,wherein two substituents bonded to adjacent carbon atoms of a phenyl ring together form a group of formula -O-CH 2 -O- or -O-CF 2 -O-,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano- 1 -methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-3 -methylprop-3 - yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 -Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy- l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, 1 -Hydroxy- l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- - -R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1 Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2 -methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy - 1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy - -
2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy 1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2 yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy
2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,Substituted 2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl with 1 or 2 substituents fluorine could be,
undand
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht,R 1 'is methyl or ethyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)- oder -S(O)2- steht,A is -S (= O) - or -S (O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel - -R 5 is a group of the formula - -
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
D für -CH2- oder -CH2-O- steht,D is -CH 2 - or -CH 2 -O-,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
worin (CrC4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,wherein (C r C 4) -alkyl and (C 3 -C 6) cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 fluorine substituents,
undand
worin (Ci -C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
undand
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,wherein phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- 1 -methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
Cyano-l ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy- l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy- l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2- dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro,
undand
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht,R 1 'is methyl or ethyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(O)2- steht,A is -S (O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel - - R 5 is a group of the formula - -
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für Cyclopropyl steht,R 10 is cyclopropyl,
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent,
R11 für Methyl steht, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.R 11 is methyl, - - and their salts, solvates and solvates of salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl or benzothienyl,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,in which phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R10 für Cycloproyl steht,R 10 is cycloproyl,
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent,
R11 für Methyl steht,R 11 is methyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. - -and their salts, solvates and solvates of the salts. - -
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(O)2- steht,A is -S (O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
D für -CH2- steht,D is -CH 2 -,
R6 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,R 6 is methyl, ethyl or cyclopropyl,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 8 is hydrogen, fluorine or chlorine,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -St=O)2- steht,A is -St = O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, - -R 2 is hydrogen or fluorine, - -
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.R 1 'is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und# represents the point of attachment to the indole, and
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R11 steht, und* represents the attachment site to -CR 10 R 11 , and
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht, R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl, R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für eine Gruppe der FormelR 10 is a group of the formula
steht, worinstands in which
## für die Anknüpfstelle an -CR9R11 steht,## is the link to -CR 9 R 11 ,
undand
R16 für Fluor oder Chlor steht,R 16 is fluorine or chlorine,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl or benzothienyl,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,in which phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R10 für Phenyl steht,R 10 is phenyl,
worin Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine and chlorine,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
Rl V R10 Rl VR 10
ΛR11 - - steht, wobei11R 11 - - stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl or benzothienyl,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,in which phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und# represents the point of attachment to the indole, and
R9 für eine Gruppe der Formel - -R 9 is a group of the formula - -
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für Cyclopropyl steht,R 10 is cyclopropyl,
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent,
oderor
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, - -R 3 is hydrogen or fluorine, - -
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R11 steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 11 ,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 fürwith the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is for
Wasserstoff steht,Hydrogen stands,
R10 für eine Gruppe der FormelR 10 is a group of the formula
- - steht, worin - - stands, in which
### für die Anknüpfstelle an -CR9R11 steht.### stands for the attachment site to -CR 9 R 11 .
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und R9 für eine Gruppe der Formelwhere # is the point of attachment to the indole, and R 9 is a group of the formula
steht, worin - -stands in which - -
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für eine Gruppe der FormelR 10 is a group of the formula
steht, worinstands in which
### für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ' steht.### stands for the attachment site to -CR 9 R 1 '.
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S-, -S(=O>- oder -S(=O)2- steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which A is -S-, -S (= O) - or -S (= O) 2 -.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S(=O>- steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which A represents -S (= O> -.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S(=O)2- steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which A represents -S (= O) 2 -.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R für eine Gruppe der FormelR is a group of the formula
- - steht, wobei - - stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3wherein phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,Substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
R1 ' für Wasserstoff steht.R 1 'is hydrogen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl undwherein phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
Trifluormethyl substituiert sein können,Trifluoromethyl may be substituted,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- - - yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl - - yl, l-hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-hydroxy-l, 2-dimethyl-eth-2-yl, l-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l Hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyanocycloprop-2-yl, 1-hydroxycycloprop-2-yl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, 1 -Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano 3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth -2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1 -methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyano cyclopropane 2-yl and 1-hydroxycycloprop-2-yl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R1 ' für Wasserstoff steht.R 1 'is hydrogen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht, - - worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl, in which phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 -Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 - Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyanocycloprop-2-yl, 1-hydroxycycloprop-2-yl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, 1 -Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano- l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oderwherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-l, 2-dimethyl-eth-2-yl, l -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano 3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth -2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1 -methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyanocycloprop 2-yl and 1-hydroxycycloprop-2-yl with 1 or
2 Substituenten Fluor substituiert sein können,2 substituents may be substituted fluorine,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R11 für Methyl steht.R 11 is methyl.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 ' für Wasserstoff steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 'is hydrogen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R11 für Methyl steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 11 is methyl.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 ' für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R10 für Cyclopropyl steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 'is methyl, ethyl or cyclopropyl. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 10 is cyclopropyl.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R10 für Cyclopropyl steht,R 10 is cyclopropyl,
wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,where cyclopropyl may be substituted by a cyano substituent,
oderor
wobei Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann.wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R10 für eine Gruppe der FormelR 10 is a group of the formula
steht, worinstands in which
### für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ' steht.### stands for the attachment site to -CR 9 R 1 '.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R10 für Phenyl steht,R 10 is phenyl,
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann.wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, cyano and methyl may be substituted.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R10 für eine Gruppe der FormelR 10 is a group of the formula
- - steht, worin - - stands, in which
## für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ' steht,## represents the attachment site to -CR 9 R 1 ',
R16 für Fluor oder Chlor steht.R 16 is fluorine or chlorine.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht.with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl undwherein phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
Trifluormethyl substituiert sein können. - -Trifluoromethyl may be substituted. - -
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcherIn the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl or benzothienyl,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können.wherein phenyl and benzothienyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass manAnother object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that
[A] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1)[A] an indole derivative of the formula (I-1)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise mefa-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-2)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably mefa-chloroperbenzoic acid, to give a compound of formula (1-2)
- - in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
umsetzt,implements,
oderor
[B] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1 )[B] an indole derivative of the formula (I-1)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise raeta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-3)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably raeta-chloroperbenzoic acid, to give a compound of formula (1-3)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above
umsetzt,implements,
oderor
[C] ein Indol-Derivat der Formel (II) - - [C] an indole derivative of the formula (II) - -
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R and R each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-2)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably meta-chloroperbenzoic acid, to give a compound of formula (II-2)
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given above,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)oxidized, this then in an inert solvent in the presence of a suitable acid and / or Lewis acid with a compound of formula (XI)
R 0H (XI), R 0H (XI),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 5 has the meaning indicated above,
zu einer Verbindung der Formel (1-2) umsetzt,converts to a compound of formula (1-2),
oderor
[D] ein Indol-Derivat der Formel (ET) - 3 -[D] an indole derivative of the formula (ET) - 3 -
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R and R each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise weta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-3)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably wet-chloroperbenzoic acid, to give a compound of the formula (II-3)
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R and R each have the meanings given above,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)oxidized, this then in an inert solvent in the presence of a suitable acid and / or Lewis acid with a compound of formula (XI)
R-OHRAW
(XI),(XI)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 5 has the meaning indicated above,
zu einer Verbindung der Formel (1-3) umsetzt,converts to a compound of formula (1-3),
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (1-2) bzw. (1-3) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.and optionally the resulting compounds of formula (1-2) or (1-3) according to methods known in the art into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or Acids converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die Verbindungen der Formeln (I- 1), (1-2) und (1-3) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). - -The compounds of the formulas (I-1), (1-2) and (1-3) together form the group of the compounds of the formula (I) according to the invention. - -
AIs Lösungsmittel für die Reaktionen (I- 1) → (1-2) bzw. (1-3) und (II) → (H-2) bzw. (II-3) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-terJ.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und terf.-Butanol, Ester wie Essigsäureethylester oder Essig- säurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dichlormethan verwendet.Suitable solvents for the reactions (I-1) → (1-2) or (1-3) and (II) → (H-2) or (II-3) are all organic solvents which are under the reaction conditions are inert. These include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, esters such as ethyl acetate or vinegar - acid butyl esters, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (ΝMP), acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferably, dichloromethane is used.
Als Oxidationsmittel für die Reaktionen (I- 1) → (1-2) bzw. (1-3) und (II) → (II-2) bzw. (II-3) eignen sich organische Oxidationsmittel wie tert.-Butylperoxid, meta-Chlorperbenzoesäure, sowie anorganische Oxiationsmittel wie Wasserstoffperoxid, OXOΝE (CAS-RΝ 37222-66-5) oder Tetrabutylammonium-perruthenat in Verbindung mit Ν-Methylmorpholinoxid (TPAP/ΝMO). Bevorzugt wird /weta-Chlorperbenzoesäure verwendet.Suitable oxidizing agents for the reactions (I-1) → (1-2) or (1-3) and (II) → (II-2) or (II-3) are organic oxidizing agents such as tert-butyl peroxide, meta-chloroperbenzoic acid, as well as inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide, OXOΝE (CAS-RΝ 37222-66-5) or tetrabutylammonium perruthenate in combination with Ν-methylmorpholine oxide (TPAP / ΝMO). Preferably, weta-chloroperbenzoic acid is used.
Für die Umsetzung (I- 1) — » (1-2) und (II) → (II-2) kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 1.2 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.05 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I- 1) bzw. (E), eingesetzt werden.For the reaction (I-1) - »(1-2) and (II) → (II-2), the oxidizing agent may be used in an amount of 1 to 1.2 mol, preferably 1 to 1.05 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (I-1) or (E), are used.
Für die Umsetzungen (I- 1) — > (1-3) und (II) — » (ü-3) kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 2 bis 4 Mol, bevorzugt von 2 bis 2.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I- 1) bzw. (IT), eingesetzt werden.For the reactions (I-1) -> (1-3) and (II) - »(U-3), the oxidizing agent in an amount of 2 to 4 mol, preferably from 2 to 2.2 mol, based on 1 mol of the Compound of formula (I-1) or (IT) can be used.
Die Reaktionen (1-1) → (1-2) bzw. (1-3) und (II) → (II-2) bzw. (II-3) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +500C, bevorzugt im Bereich von -200C bis +500C, insbesondere bei 00C bis +300C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions (1-1) → (1-2) or (1-3) and (II) → (II-2) or (II-3) are generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 50 0 C, preferably in the range of -20 0 C to +50 0 C, in particular at 0 0 C to +30 0 C. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II-2) + (XI) → (1-2) und (II-3) + (XI) → (1-3) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-ter/.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, primäre Alkohole wie Methanol, Ethanol, /j-Propanol und n- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N- - -Suitable solvents for the process steps (II-2) + (XI) → (1-2) and (II-3) + (XI) → (1-3) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran and dioxane, primary alcohols such as methanol, ethanol, / j-propanol and n-butanol, hydrocarbons such as benzene, toluene , Xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N- - -
Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Toluol verwendet.Methylpyrrolidinone (NMP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and toluene are used.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (H-2) + (XI) → (1-2) und (II-3) + (XI) → (1-3) eignen sich Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure oder Salzsäure. Vorzugsweise wird Trifluoressigsäure eingesetzt. Bei dieser Umsetzung kann die Säure in einer Menge von 0.9 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (H), eingesetzt werden.Suitable acids for process step (H-2) + (XI) → (1-2) and (II-3) + (XI) → (1-3) are acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, Methanesulfonic acid or hydrochloric acid. Preferably, trifluoroacetic acid is used. In this reaction, the acid may be used in an amount of 0.9 to 2.0 mol, preferably 1 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (H).
Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (ü-2) + (XI) → (1-2) und (II-3) + (XI) → (1-3) eignen sich Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(H)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(πi)chlorid oder Indium(iπ)bromid. Bevorzugt wird Indium(H[)chlorid verwendet. Bei dieser Umsetzung kann die Lewis-Säure in einer Menge von 0.2 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 0.7 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden.Suitable Lewis acids for process step (ü-2) + (XI) → (1-2) and (II-3) + (XI) → (1-3) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (H) chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium (πi) chloride or indium (iπ) bromide. Preferably indium (H [) chloride is used. In this reaction, the Lewis acid can be used in an amount of 0.2 to 2.0 mol, preferably 0.7 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II).
Die Umsetzungen (II-2) + (XI) → (1-2) und (H-3) + (XI) → (1-3) kann gegebenenfalls auch unter Verwendung eines Gemisches aus Säure und Lewis-Säure durchgeführt werden, bevorzugt sind hierbei Trifluoressigsäure und Indium(HI)chlorid. Die Säure und Lewis-Säure können in einem Verhältnis von 1 :99 bis 99:1, vorzugsweise 2:1 bis 4:3, eingesetzt werden.The reactions (II-2) + (XI) → (1-2) and (H-3) + (XI) → (1-3) may optionally also be carried out using a mixture of acid and Lewis acid, preferably are here trifluoroacetic acid and indium (HI) chloride. The acid and Lewis acid may be used in a ratio of 1: 99 to 99: 1, preferably 2: 1 to 4: 3.
Die Reaktion erfolgt beim Einsatz von Säuren im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -4O0C bis +400C, bevorzugt bei 00C bis +300C, und beim Einsatz von Lewis-Säuren im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +400C bis +1000C.The reaction is carried out with the use of acids in general in a temperature range of 0 -4o C to +40 0 C, preferably from 0 0 C to +30 0 C, and the use of Lewis acids in general in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C.
Das beschriebene Verfahren wird anhand der folgenden Schemata verdeutlicht: The method described is illustrated by the following schemes:
- - Schema 1- - Scheme 1
a) b)a) b)
[a): 1 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, 00C — > RT, CH2Cl2; b): 2.2 eq. meto-Chlorperbenzoesäure, 00C → RT, CH2Cl2].[a): 1 eq. meta-chloroperbenzoic acid, 0 0 C -> RT, CH 2 Cl 2 ; b): 2.2 eq. meto-chloroperbenzoic acid, 0 0 C → RT, CH 2 Cl 2 ].
Schema 12Scheme 12
[a): 2 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, 0 0C -> RT; b): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT]. Schema 13[a): 2 eq. meta-chloroperbenzoic acid, CH 2 Cl 2 , 0 0 C ->RT; b): trifluoroacetic acid, CH 2 Cl 2 , RT]. Scheme 13
[a): 1 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, O 0C -) RT; b): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT].[a): 1 eq. meta-chloroperbenzoic acid, CH 2 Cl 2 , O 0 C -) RT; b): trifluoroacetic acid, CH 2 Cl 2 , RT].
Alternativ können die Umsetzungen (II-2) → (1-2) und (ü-3) — > (1-3) auch unter Verwendung eines Acetats (XI-A)Alternatively, the reactions (II-2) → (1-2) and (ü-3) → (1-3) can also be prepared using an acetate (XI-A).
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 5 has the meaning indicated above,
durchgeführt werden (siehe Schema 14).be carried out (see Scheme 14).
Schema 14Scheme 14
[a): In(IE)Cl3, ClCH2CH2Cl, Rückfluss].[a): (IE) Cl 3, ClCH 2 CH 2 Cl, reflux].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher - 4 -The compounds of the formula (I-1) according to the invention, in which - 4 -
R für eine Gruppe der FormelR is a group of the formula
steht,stands,
wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,where # and R 9 each have the meanings given above,
können hergestellt werden, indem man zunächst ein Indol-Derivat der Formel (II)can be prepared by first preparing an indole derivative of the formula (II)
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und/oder Base, mit einer Verbindung der Formel (IH)in an inert solvent, optionally in the presence of an acid and / or base, with a compound of the formula (IH)
in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 9 has the abovementioned meaning,
und einem Malonsäureester der Formel (IV)and a malonic acid ester of the formula (IV)
in welcherin which
T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für (Ci-C4)-Alkyl stehen oder beide gemeinsam eine >C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V)T 1 and T 2 are identical or different and are (C 1 -C 4 ) -alkyl or both together form a> C (CH 3 ) 2 bridge, to a compound of formula (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, R9, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , T 1 and T 2 each have the meanings given above,
kondensiert, anschließend den Diester unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (VI)condensed, then the diester with decarboxylation to give a compound of formula (VI)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
undand
T3 für Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alkyl steht,T 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
spaltet und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I- IA)cleaves and then these in an inert solvent with a suitable reducing agent, such as lithium aluminum hydride, in a compound of the formula (I-IA) according to the invention
(I-1A), - - in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,(I-1A) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above,
überführt.transferred.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcherCompounds of the formula (I-1) according to the invention in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht,stands,
wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,where # and R 9 each have the meanings given above,
können ausgehend von einer Verbindung der Formel (I- IA) durch Umsetzung nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (VII)can be prepared starting from a compound of the formula (I-IA) by reaction according to standard methods to give a compound of the formula (VII)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
undand
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triftet steht,X is a suitable leaving group, such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triftene,
und anschließende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I- IB) and subsequent substitution reaction with an alkali metal cyanide to give a compound of the formula (I-IB) according to the invention
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above,
hergestellt werden.getting produced.
Der Verfahrensschritt (II) + (DI) + (IV) — > (V) kann einstufig als 3 -Komponenten-Reaktion durch- geführt werden oder auch zweistufig, indem man zunächst den Aldehyd der Formel (HI) mit dem Malonsäureester der Formel (IV) nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (VDT)The process step (II) + (DI) + (IV) -> (V) can be carried out in one stage as a 3-component reaction or in two stages, by first reacting the aldehyde of the formula (HI) with the malonic ester of the formula ( IV) according to standard methods to give a compound of the formula (VDT)
in welcher R9, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 9 , T 1 and T 2 each have the meanings given above,
kondensiert und diese dann in einem separaten Reaktionsschritt mit einem Indol der Formel (H) umsetzt.condensed and then reacted in a separate reaction step with an indole of formula (H).
Bei der einstufigen Reaktionsführung (II) + (EDT) + (IV) — » (V) wird als Malonester-Komponente (FV) bevorzugt Meldrum-Säure (cycl.-Isopropylidenmalonat) verwendet. Das hierbei resultierende Produkt der Formel (Va)In the single-stage reaction procedure (II) + (EDT) + (IV) - »(V), Meldrum acid (cyclic isopropylidene malonate) is preferably used as the malonic ester component (FV). The resulting product of formula (Va)
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird anschließend durch Solvolyse mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Pyridin und Kupfer-Pulver in einen Ester der Formel (VI) [T3 = Methyl bzw. Ethyl] überführt [vgl. Y. Oikawa et al., Tetrahedron Lett., 1759-1762 (1978)].in which R, R, R, R and R each have the meanings given above, is then converted by solvolysis with methanol or ethanol in the presence of pyridine and copper powder in an ester of formula (VI) [T 3 = methyl or ethyl] [see. Y. Oikawa et al., Tetrahedron Lett., 1759-1762 (1978)].
Die einstufige Verfahrensvariante (II) + (HI) + (IV) — > (V) sowie - bei zweistufiger Reaktions- führung - die Kondensation (HT) + (IV) -» (VHI) werden bevorzugt in Gegenwart eines Säure/Base-Katalysators, wie beispielsweise D,L-Prolin oder Piperidiniumacetat, durchgeführt. Die Umsetzung (VHI) + (H) — > (V) kann gegebenenfalls vorteilhaft mit Hilfe einer Aminbase wie Triethylamin oder einer Lewis-Säure wie Kupfer(II)- oder Ytterbium-trifluormethansulfonat erfolgen.The single-stage process variant (II) + (HI) + (IV) -> (V) and - in two-stage reaction - the condensation (HT) + (IV) - (VHI) are preferably in the presence of an acid / base Catalyst, such as D, L-proline or piperidinium acetate performed. The reaction (VHI) + (H) -> (V) may optionally take place advantageously with the aid of an amine base such as triethylamine or a Lewis acid such as copper (II) or ytterbium trifluoromethanesulfonate.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (JS) + (IV) → (V) und (VTH) + (S) → (V) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.Suitable solvents for process steps (II) + (JS) + (IV) → (V) and (VTH) + (S) → (V) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (ΝMP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, acetonitrile is used.
Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +120 0 C, preferably from 0 0 C to +60 0 C. The reactions can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example in the range of 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
Als Reduktionsmittel im Verfahrensschritt (VI) — > (I- IA) ist insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid geeignet. Im Falle der Carbonsäure (VI) [T3 = H] können alternativ auch Diboran oder Boran-Komplexe verwendet werden. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran als inertem Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 00C bis +800C durchgeführt.As a reducing agent in process step (VI) -> (I-IA) is particularly suitable lithium aluminum hydride or lithium borohydride. In the case of the carboxylic acid (VI) [T 3 = H], alternatively, diborane or borane complexes can also be used. The reactions are preferably carried out as the inert solvent in a temperature range of 0 0 C to +80 0 C in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
Für die Verfahrensschritte (VII) → (I- IB) eignen sich insbesondere Ether, wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril, als inerte Lösungsmittel. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +400C bis +1000C. - -Ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, or dipolar aprotic solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, are particularly suitable for process steps (VII) → (I-IB) (DMSO), N-methylpyrrolidinone (ΝMP) and acetonitrile, as inert solvents. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using dimethylformamide. The reactions are generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C. - -
Die Verbindungen der Formeln (HI) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formulas (HI) and (IV) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Synthesesschema veranschaulicht:The method described above is illustrated by the following synthesis scheme:
Schema 2Scheme 2
[a): cat. D,L-Prolin, Acetonitril, RT; b): cat. Cu-Pulver, EtOH/Pyridin, Rückfluss; c): LiAlH4, Et2O, 00C → RT; d): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; e): KCN, DMF, 800C].[a): cat. D, L-proline, acetonitrile, RT; b): cat. Cu powder, EtOH / pyridine, reflux; c): LiAlH 4 , Et 2 O, 0 0 C → RT; d): MsCl, Et 3 N, DMAP, CH 2 Cl 2 , RT; e): KCN, DMF, 80 ° C.].
Die Indole der Formel (II) können hergestellt werden, indem man ein 6-Nitrobenzylbromid-Derivat der Formel (IX) - -The indoles of the formula (II) can be prepared by reacting a 6-nitrobenzylbromide derivative of the formula (IX) - -
in welcher R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,in which R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalialkylthiolat (X)in an inert solvent with an alkali alkylthiolate (X)
R— S Ak+ R- S Ak +
(X),(X)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hatin which R 1 has the meaning given above
undand
Ak+ für ein Alkaliion, vorzugweise Natrium, steht,Ak + represents an alkali ion, preferably sodium,
zu einer Verbindung der Formel (XI)to a compound of formula (XI)
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given above,
umsetzt und diese anschliessend in einer Bartoli-Reaktion mit Vinylmagnesiumbromid in ein Indol der Fomel (II)then reacting them in a Bartoli reaction with vinylmagnesium bromide in an indole of the Fomel (II)
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben, - - überführt.in which R, R, R and R each have the meanings given above, - - transferred.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (EX) + (X) -> (XI) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder DMF verwendet.Suitable solvents for process step (EX) + (X) -> (XI) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (ΝMP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran or DMF.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +600C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range of -20 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +60 0 C. The reactions can be at atmospheric, elevated or reduced pressure is performed (for example in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Als Lösungsmittel für die Grignard-Reaktion (XI) — > (JI) eignen sich alle organischen Lösungs- mittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-terΛ-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.Suitable solvents for the Grignard reaction (XI) -> (JI) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (ΝMP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -1000C bis +500C, bevorzugt bei -78°C bis +25°C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range from -100 0 C to + 50 0 C, preferably at -78 ° C to + 25 ° C. The reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die Verbindungen der Formeln (IX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formula (IX) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht: - -The method described above is illustrated by the following synthesis scheme: - -
Schema 3Scheme 3
[a): NaSMe, THF, RT; b): Vinylmagnesiumbromid, -78 0C].[a): NaSMe, THF, RT; b): vinyl magnesium bromide, -78 0 C].
Alternativ können Indole der Formel (E), in welcher R2, R3 und R4 für H stehen, ausgehend von 7- Methylindol, wie im nachfolgenden Syntheseschema beispielhaft verdeutlicht hergestellt werden:Alternatively, indoles of the formula (E) in which R 2 , R 3 and R 4 are H can be prepared starting from 7-methylindole, as illustrated by way of example in the synthesis scheme below:
Schema 4Scheme 4
[a): NaH, THF, 00C → RT; Di-tert.-butyldicarbonat, RT; b): N-Bromsuccinimid, CCl4, h v, Rück- fluss; c): NaSMe, DMF, RT; d): NaOMe, MeOH, RT].[a): NaH, THF, 0 ° C → RT; Di-tert-butyldicarbonate, RT; b): N-bromosuccinimide, CCl 4 , hv, reflux; c): NaSMe, DMF, RT; d): NaOMe, MeOH, RT].
Weitere erfϊndungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcherFurther erfϊndungsgemäße connections of the formula (I-1), in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,stands, where # and R 9 each have the meanings given above,
können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I- IB) zu einer Verbindung der Formel (XU)may be prepared by hydrolysis of a compound of formula (I-IB) to a compound of formula (XU)
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben undin which R, R, R, R and R each have the meanings given above, and
T4 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl steht,T 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
und anschließender Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I- IC)and subsequent reaction in an inert solvent with a suitable reducing agent, such as, for example, lithium aluminum hydride, to give a compound of the formula (I-IC) according to the invention.
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R, R and R each have the meanings given above,
hergestellt werden.getting produced.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcherFurther compounds according to the invention of the formula (I-1) in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht. wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,stands. where # and R 9 each have the meanings given above,
können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I- IC) wiederum nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (X1H)can be prepared by reacting a compound of the formula (I-IC) in turn according to standard methods via a compound of the formula (X1H)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
undand
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Tri- flat steht,X is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zu einer erfindungsgemäßen Ver- bindung der Formel (I- 1 D)and subsequent substitution reaction with an alkali metal cyanide to give a compound of the formula (I-1 D) according to the invention
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R, R and R each have the meanings given above,
umsetzt.implements.
Die Hydrolyse der Nitrile (I- IB) zu den Carbonsäuren (XH) wird bevorzugt mit wässrigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkali-Hydroxiden wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid durchgeführt. Als Kosolventien eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Hydrolyse erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1000C.The hydrolysis of the nitriles (I-IB) to the carboxylic acids (XH) is preferably carried out with aqueous solutions of alkali or alkaline earth hydroxides such as lithium, sodium, potassium, calcium or barium hydroxide. Suitable cosolvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, other solvents such as acetone, dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), or mixtures of these solvents. The hydrolysis takes place in Generally in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +100 0 C.
Für die Synthesesequenz (I-1C) — > (XII) — > (I-1D) werden unter den für die Sequenz (I-1A) — > (VII) → (I- IB) genannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.For the synthetic sequence (I-1C) -> (XII) -> (I-1D) are carried out under the reaction conditions mentioned for the sequence (I-1A) → (VII) → (I-IB).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:The preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis schemes:
Schema 5Scheme 5
[a): wässr. KOH, EtOH, 800C; b): LiAlH4, THF, 600C; c): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; d): KCN, DMF, 800C].[a): aq. KOH, EtOH, 80 0 C; b) LiAlH4, THF, 60 0 C; c): MsCl, Et 3 N, DMAP, CH 2 Cl 2 , RT; d): KCN, DMF, 80 ° C.].
Das zuvor beschriebene Verfahren (II) — > (I- IA) — > (I- IB) → (I- IC) → (I- ID) kann alternativ auch ausgehend von Verbindungen der Formel (II-2) bzw. (II-3) zur Darstellung der analogen Verbindungen der Formel (I-2A), (I-3A), (I-2B), (I-3B) etc. durchgeführt werden, wie beispielhaft im nachfolgenden Syntheseschema gezeigt: - -The process (II) -> (I-IA) -> (I-IB) → (I-IC) → (I-ID) described above can alternatively also be carried out starting from compounds of the formula (II-2) or (II -3) for the preparation of the analogous compounds of the formula (I-2A), (I-3A), (I-2B), (I-3B), etc., as shown by way of example in the following synthesis scheme: - -
Schema 15Scheme 15
[a): 2 eq. /n-CPBA, CH2Cl2, 00C → RT; b): cat. D,L-Prolin, Acetonitril, RT; c): cat. Cu-Pulver, EtOH/Pyridin, Rückfluss; d): LiAlH4, Et2O, 00C → RT; e): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; f): KCN, DMF, 800C].[a): 2 eq. / n-CPBA, CH 2 Cl 2 , 0 0 C → RT; b): cat. D, L-proline, acetonitrile, RT; c): cat. Cu powder, EtOH / pyridine, reflux; d): LiAlH 4 , Et 2 O, 0 0 C → RT; e): MsCl, Et 3 N, DMAP, CH 2 Cl 2 , RT; f): KCN, DMF, 80 ° C].
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcherFurther compounds according to the invention of the formula (I-1) in which
R5 für eine Gruppe der Formel - - R 5 is a group of the formula - -
steht,stands,
wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben undwherein # and R 9 are each as defined above, and
R10 für (C4-C6)-Alkyl steht,R 10 is (C 4 -C 6 ) -alkyl,
worin (C4-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert ist,wherein (C 4 -C 6 ) -alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
undand
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
können ausgehend von einer Verbindung der Formel (I- ID) durch Wiederholung der Verfahrensschritte (I-1B) → (XH) → (MC) → (XIH) → (I-1D) hergestellt werden.can be prepared from a compound of the formula (I-ID) by repeating the process steps (I-1B) → (XH) → (MC) → (XIH) → (I-1D).
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worinCompounds of the invention of the formula (I) wherein
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,where # and R 9 are each as defined above,
undand
R10 für 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1 -Cyano- 1 ,2-dimethyl- eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2- methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1- Hydroxy- 1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy- 1 ,2-dimethyl- eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy- l-methylprop-3-yl, 1-R 10 is 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-2,2 -dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2 , 3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1
Hydroxy-2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl oder l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl steht,Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl or 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl,
R1 ' für Wasserstoff steht, können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur α-Methylierung bzw. α-Dimethylierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI) bzw. (XS) hergestellt werden [vgl. z.B. Schema 6].R 1 'is hydrogen, can be prepared by the skilled person known methods for α-methylation or α-dimethylation of carbonyl compounds starting from the compounds of formulas (VI) or (XS) described above [see. eg Scheme 6].
Schema 6Scheme 6
- - - -
[a): Di-terf-butyldicarbonat, DMAP, THF, 50 0C; b): LDA, THF, -78 0C; dann MeI, -78 0C → RT; c): TFA, CH2Cl2, RT; d): LiAlH4, THF, 60 0C; e): MsCl, NEt3, DMAP, CH2Cl2, RT; f): KCN, DMSO, 80 0C; g): 2 eq. /neta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, 0 0C → RT].[a): Di-tert-butyl dicarbonate, DMAP, THF, 50 0 C; b) LDA, THF, -78 0 C; then MeI, -78 0 C → RT; c): TFA, CH 2 Cl 2 , RT; d) LiAlH 4, THF, 60 0 C; e): MsCl, NEt 3 , DMAP, CH 2 Cl 2 , RT; f): KCN, DMSO, 80 ° C; g): 2 eq. / neta-chloroperbenzoic acid, CH 2 Cl 2 , 0 0 C → RT].
Erfϊndungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worinCompounds of the formula (I) according to the invention, in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,where # and R 9 are each as defined above,
undand
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl oder l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl steht,Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl or 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano- 1 -methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-3 -methylprop-3 - yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 -Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl und l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sind,wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano 3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth -2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1 -methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl and 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl with 1 or 2 substituents fluorine are substituted
R11 für Wasserstoff steht,R 11 is hydrogen,
können nach bekannten Methoden zur Fluorierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI), (Xu), (I- IB) oder (I- ID) hergestellt werden [vgl. z.B. Z. Xu et al., J. Fluorine Chem. 1992, 58(1), 71-79; W. H. Bunnelle, J. Org. Chem. 1990,can be prepared by known methods for the fluorination of carbonyl compounds starting from the above-described compounds of formulas (VI), (Xu), (I-IB) or (I-ID) [cf. e.g. Z. Xu et al., J. Fluorine Chem. 1992, 58 (1), 71-79; W.H. Bunnelle, J. Org. Chem. 1990,
55, 768-770]. - -55, 768-770]. - -
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcherCompounds of the formula (I-1) according to the invention in which
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht,stands,
wobei #, D, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,where #, D, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each as defined above,
undand
R10 für (C1-Ce)-AIlCyI, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,R 10 is (C 1 -C 6) -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
undand
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,in which phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
R1 ' für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,R 1 'is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl,
können hergestellt werden, indem man ein Indol der Formel (H) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure bzw. Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)can be prepared by reacting an indole of the formula (H) in an inert solvent in the presence of a suitable acid or Lewis acid with a compound of the formula (XI)
R OH (χi) ROH (χi)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 5 has the meaning indicated above,
umsetzt.implements.
Der Verfahrensschritt (II) + (XI) → (I- 1) wird unter den für die Reaktionsschritte (II-2) + (XI) -> (1-2) und (π-3) + (XI) → (1-3) genannten Bedingungen durchgeführt.The process step (II) + (XI) → (I-1) is carried out under the reaction steps (II-2) + (XI) -> (1-2) and (π-3) + (XI) → (1 -3) conditions.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch die Syntheseschemata 7 und 8 beispielhaft erläutert: - - Schema 7The method described above is exemplified by Synthetic Schemes 7 and 8: - - Scheme 7
[a): Indium(m)chlorid, Toluol, 80 °C][a): indium (m) chloride, toluene, 80 ° C]
Schema 8Scheme 8
[a): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT][a): trifluoroacetic acid, CH 2 Cl 2 , RT]
Alternativ können Verbindungen der Formel (I), in welcherAlternatively, compounds of formula (I) in which
R5 für eine Gruppe der Formel steht, wobei #, R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XIV) - -R 5 is a group of the formula where #, R 9 and R 11 are each as defined above, can also be prepared by reacting a compound of the formula (XIV) - -
in welcher R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 9 and R 11 each have the meanings given above,
nach den dem Fachmann bekannten Methoden mit einer Verbindung der Formel (XV)according to the methods known to the person skilled in the art with a compound of the formula (XV)
in welcherin which
T4 für (CrC4)-Alkyl oder Benzyl steht,T 4 represents (C r C4) alkyl or benzyl,
zu einer Verbindung der Formel (XVI)to a compound of the formula (XVI)
in welcher R9, R11 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 9 , R 11 and T 4 each have the meanings given above,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure bzw. Säure mit einer Verbindung der Formel (H), (ü-2) bzw. (II-3) zu einer Verbindung der Formeland then this in an inert solvent in the presence of a Lewis acid or acid with a compound of formula (H), (ü-2) or (II-3) to give a compound of formula
(xvπ), (xvπ-2) bzw. (xvπ-3)(xvπ), (xvπ-2) or (xvπ-3)
in welcher R1, R2, R3, R4, R9, R11 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedingungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , R 11 and T 4 each have the abovementioned conditions,
reagiert, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel (I- IA), (I-2A) bzw. (1-3 A) reduziert, - - oder alternativ eine Verbindung der Formel (XVI) in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel (XVHI)reacts, and then reduced in an inert solvent with a suitable reducing agent to give a compound of formula (I-IA), (I-2A) or (1-3 A), or alternatively a compound of the formula (XVI) in an inert solvent with a suitable reducing agent to give a compound of the formula (XVIII)
in welcher R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 9 and R 11 each have the meanings given above,
reduziert, und diese anschliessend unter den oben genannten Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (II), (II-2) bzw. (II-3) zu einer Verbindung der Formel (I- IA), (I-2A) bzw. (1-3 A) umsetzt.and then these under the abovementioned conditions with a compound of the formula (II), (II-2) or (II-3) to give a compound of the formula (I-IA), (I-2A) or ( 1-3 A).
Als inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (XVII) → (I- IA), (XVII-2) → (I-2A), (XVH-3) — > (I-3A) und (XVI) — > (XVHI) eignen sich hierbei Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycoldimethylether oder Diethylenglycoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1 ,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.Suitable inert solvents for the process steps (XVII) → (I-IA), (XVII-2) → (I-2A), (XVH-3) → (I-3A) and (XVI) → (XVHI) in this case, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, or other solvents such as dimethylformamide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
Als Reduktionsmittel eignen sich für die Verfahrensschritte (XVE) → (MA), (XVH-2) → (I-2A), (XVπ-3) → (I-3A) und (XVI) → (XVJH) Borhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumhydride wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Diisobutyllaluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex.Suitable reducing agents for the process steps (XVE) → (MA), (XVH-2) → (I-2A), (XVπ-3) → (I-3A) and (XVI) → (XVJH) borohydrides, such as Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex.
Die Umsetzung (FV-C) -» (V-C) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +600C, bevorzugt von 00C bis +400C.The reaction (IV-C) -> (VC) is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +60 0 C, preferably from 0 0 C to +40 0 C.
Die Verbindungen der Formeln (XI), (XI-A), (XTV) und (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, wie die folgenden Syntheseschemata beispielhaft verdeutlichen:The compounds of the formulas (XI), (XI-A), (XTV) and (XV) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature, as the following synthesis schemes illustrate by way of example:
Schema 9Scheme 9
- - - -
[a): THFfEt2O, 0 0C → RT].[a): THFfEt 2 O, 0 0 C → RT].
Schema 10Scheme 10
[a): THF/Et2O, 0 0C → RT].[a): THF / Et 2 O, 0 0 C → RT].
Schema 11Scheme 11
[a): n-Butyllithium (1.6N in Hexan), THF, -78 0C; dann p-Chlorbenzaldehyd, -78 0C → RT].[a): n-butyllithium (1.6N in hexane), THF, -78 0 C; then p-chlorobenzaldehyde, -78 0 C → RT].
Schema 16Scheme 16
[a): LiHMDS, THF, -78 0C; dann Essigsäureethylester, -78 0C; b): Diisobutylaluminiumhydrid (IN in CH2Cl2), THF, RT; c): Indium(m)chlorid, Toluol, 80 0C]. - -[a) LiHMDS, THF, -78 0 C; then ethyl acetate, -78 0 C; b): diisobutylaluminum hydride (IN in CH 2 Cl 2 ), THF, RT; c): Indium (m) chloride, toluene, 80 0 C]. - -
Schema 17Scheme 17
[a): Vinylmagnesiumbromid in THF, Et2O, RT - Rückfluss; b): MnO2, CH2Cl2, Rückfluss, dann H2SO4, K2Cr2O7, 15-200C; c): Trimethylsilyl-2,2-difluor-2-(fluorosulfonyl)acetat, NaF, 1100C; d): NaBH4, EtOH, Essigsäureethylester, 400C; e): (CH3CO)2O, Pyridin, RT].[a): vinylmagnesium bromide in THF, Et 2 O, RT reflux; b) MnO 2, CH 2 Cl 2, reflux, then H 2 SO 4, K 2 Cr 2 O 7, 15-20 0 C; c): trimethylsilyl-2,2-difluoro-2-acetate (fluorosulfonyl) NaF, 110 0 C; d): NaBH 4 , EtOH, ethyl acetate, 40 0 C; e): (CH 3 CO) 2 O, pyridine, RT].
Schema 18Scheme 18
[a): Benzyltriethylammoniumchlorid, K2CO3, DMF, RT; b): Natronlauge, MeOH, RT; Salzsäure; SOCl2; N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid, Et3N, CH2Cl2, RT; c): Chlorphenylmagnesium- bromid in Et2O, THF, RT - Rückfluss; d): NaBH4, EtOH, Essigsäureethylester, 400C].[a): benzyltriethylammonium chloride, K 2 CO 3 , DMF, RT; b): caustic soda, MeOH, RT; Hydrochloric acid; SOCl 2 ; N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, Et 3 N, CH 2 Cl 2 , RT; c): Chlorophenylmagnesium bromide in Et 2 O, THF, RT - reflux; d): NaBH 4 , EtOH, ethyl acetate, 40 0 C].
Weitere erfϊndungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den zu A, R7, R8, R9, R10 und R11 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile, elektrophile oder Übergangsmetall-katalysierte Substitutionsreaktionen, Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, - -If appropriate, further compounds according to the invention can also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds of the formula (I) listed for A, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above processes. , These transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic, electrophilic or transition metal-catalyzed substitution reactions, oxidation, reduction, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, - -
Bildung von Carbonamiden und Sulfonamiden, sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.Formation of carbonamides and sulfonamides, as well as the introduction and removal of temporary protecting groups.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind potente und gegenüber dem Androgen- (Testosteron) und Progesteron-Rezeptor selektive Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeichnen sich durch ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum sowie ein vorteilhaftes CYP-Inhibitionsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aus. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.The compounds according to the invention are potent and selective against the androgen (testosterone) and progesterone receptor antagonists of mineralocorticoid receptor and are characterized by an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and an advantageous CYP inhibition profile over the compounds known from the prior art , They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin-Plasmakonzentration gekennzeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.The compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes. Examples include: idiopathic primary hyperaldosteronism, hyperaldosteronism in adrenal hyperplasia, adrenal adenomas and / or adrenal carcinomas, hyperaldosteronism in cirrhosis, hyperaldosteronism in heart failure and (relative) hyperaldosteronism in essential hypertension.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: primäre und sekundäre Hypertonie, hypertensive Herzkrankheit mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz, therapieresistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathien, angeborene primäre Kardiomyopathien wie z.B. Brugada-Syndrom, durch die Chagas-Erkrankung hervorgerufene Kardiomyopathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle Verschlusskrankheiten wie Claudi- catio intermittens, asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, hypertrophe Ver- änderungen des Herzens, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.The compounds of the present invention, because of their mechanism of action, are also useful for the prophylaxis of sudden cardiac death in patients at increased risk of dying from sudden cardiac death. These are in particular patients, e.g. suffer from any of the following conditions: primary and secondary hypertension, hypertensive heart disease with or without congestive heart failure, treatment-resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, dilated cardiomyopathies, congenital primary cardiomyopathies, e.g. Brugada syndrome, cardiomyopathies caused by Chagas' disease, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial occlusive diseases such as intermittent claudication, asymptomatic left ventricular Dysfunction, myocarditis, hypertrophic changes of the heart, pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders and vasculitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung, wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen, wie nach Thrombolysetherapien, percutan- - - transluminalen Angioplastien (PTA) und Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen sowie Bypass-Operationen.The compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of edema formation, such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenosis, such as after thrombolytic therapy, percutaneous. - - transluminal angioplasties (PTA) and coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass surgery.
Außerdem können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von erektiler Dysfunktion.In addition, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of erectile dysfunction.
Weiterhin eignen sich die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als kaliumsparendes Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie, Hypernatriämie oder Hypokaliämie, einschliesslich genetisch bedingter Formen wie das Gitelman oder Barrter Syndrom.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for use as a potassium-sparing diuretic and for electrolyte disorders such as hypercalcaemia, hypernatremia or hypokalemia, including genetically determined forms such as the Gitelman or Barrter syndrome.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso zur Behandlung von Nierenerkrankun- gen, wie akutem und chronischem Nierenversagen, hypertensiver Nierenkrankheit, arteriosklerotischer Nephritis (chronisch und interstitiell), Nephrosklerose, chronischer Niereninsuffϊzienz und zystischen Nierenerkrankungen, zur Verhinderung von Nierenschäden, die zum Beispiel durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Organtransplantationen hervorgerufen werden können, sowie bei Nierenkrebs.The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of renal diseases, such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, atherosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal failure and cystic kidney disease, for the prevention of kidney damage, for example by immunosuppressants such as cyclosporin A can be caused by organ transplants, as well as kidney cancer.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie, Nephropathie und Cardiomyopathie.In addition, the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diabetes mellitus and diabetic sequelae such. Neuropathy, nephropathy and cardiomyopathy.
Weiterhin können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere auf Angiogenese und Neovaskularisierung beruhende Formen wie z.B. Neugeborenenretinopathie, diabetischer Retinopathie, sowie altersbedingter Maculadegeneration und Glaukom eingesetzt werden.Furthermore, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of ocular diseases, in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Mikroalbuminurie, zum Beispiel bedingt durch Diabetes mellitus oder Bluthochdruck, sowie der Proteinurie.The compounds according to the invention can furthermore be used for the prophylaxis and / or treatment of microalbuminuria, for example due to diabetes mellitus or hypertension, as well as proteinuria.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Konzentration im Plasma oder mit einer lokalen Konzentrationserhöhung von Glukokortikoiden im Gewebe (z.B. des Herzens) einhergehen. Beispielsweise seien genannt: Funktionsstörungen der Nebenniere, die zur Überproduktion von Glukokortikoiden führen (Cushing-Syndrom), Nebennierenrindentumore mit resultierender Überproduktion von Glukokortikoiden sowie Hypophysentumore, die autonom ACTH (adrenokortikotropes Hormon) produzieren und dadurch zu Nebennierenhyperplasien mit resultierendem Morbus Cushing führen. - -The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart). Examples include adrenal function disorders leading to the overproduction of glucocorticoids (Cushing's syndrome), adrenocortical tumors resulting in the overproduction of glucocorticoids, and pituitary tumors that autonomously produce ACTH (adrenocorticotropic hormone) leading to adrenal hyperplasia resulting in Cushing's disease. - -
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas, des metabolischen Syndroms und der obstruktiven Schlaf- Apnoe eingesetzt werden.In addition, the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of obesity, metabolic syndrome and obstructive sleep apnea.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die z.B. durch Viren, Spirochäten, Pilze, Bak- terien oder Mykobakterien hervorgerufen werden, sowie von entzündlichen Erkrankungen unbekannter Ätiologie, wie der Polyarthritis, dem Lupus erythematodes, der Peri- oder Polyarteriitis, der Dermatomyositis, der Sklerodermie und der Sarkoidose.The compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria, as well as by inflammatory diseases of unknown aetiology, such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
Weiterhin können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen und chronischen Schmer- zen, insbesondere Migräne, sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer'schen Krankheit und dem Parkinson-Syndrom.Furthermore, the compounds of the invention can be used for the treatment of central nervous disorders such as depression, anxiety and chronic pain, in particular migraine, as well as in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von vaskulären Schäden, z.B. nach Interventionen wie percutan-transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA), Implantationen von Stents, koronarer Angioskopie, Reokklusion oder Restenose nach Bypass-Operationen, sowie bei endothelialer Dysfunktion, bei Morbus Raynaud, bei der Thrombangiitis obliterans (Buerger-Syndrom) und beim Tinnitus-Syndrom.The compounds of the invention are also useful for the prophylaxis and / or treatment of vascular damage, e.g. after interventions such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), implantation of stents, coronary angioscopy, reocclusion or restenosis after bypass surgery, as well as endothelial dysfunction, Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von gynaekologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe.The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the erfϊndungsgemäßen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag. - -Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, cirrhosis, renal insufficiency and stroke. - -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned disorders. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibi- toren;Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers and rho-kinase Inhibitors;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;• Diuretics, especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP
Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;Inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I , sowie inhalatives NO;• organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren derCompounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of
Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;Phosphodiesterases (PDEs) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil, as well as PDE 3 inhibitors such as amrinones and milrinones;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;Natriuretic peptides, e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan; - 9 -Calcium sensitizers, such as by way of example and preferably levosimendan; - 9 -
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Cinaciguat sowie die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators, in particular cinaciguat, and the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators, in particular riociguat, and the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
• Modulatoren der Adenosin Rezeptoren, inbesondere Adenosin Al Antagonisten, wie KW- 3902, SLV-320 oder BG-9928 (Adentri);• Modulators of adenosine receptors, in particular adenosine Al antagonists, such as KW-3902, SLV-320 or BG-9928 (Adentri);
• Vasopressin Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise Conivaptan (Vaprisol), Tolvaptan, Satavaptan, Lixivaptan, Relcovaptan, RWJ-339489 oder RWJ-351647.Vasopressin receptor antagonists such as conivaptan (vaprisol), tolvaptan, satavaptan, lixivaptan, relcovaptan, RWJ-339489 or RWJ-351647.
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);Inhibitors of human neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat or DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oderThe signal transduction cascade inhibiting compounds, such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.• the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichloφhenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichloφhenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Rho-kinase inhibitors and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. - 7 -In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. - 7 -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrino- lytischen Substanzen verstanden.Antithrombotic agents (antithrombotics) are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. - -In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. - -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofϊban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, Tirofϊban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-I), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. - -In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, for example, and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfϊn- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Finne/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are according to the prior art functioning, the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or fins / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. - -For other routes of administration are, for example inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents. - -
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral and intravenous administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. BeispieleThe percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. A. Examples
Abkürzungen und Akronyme:Abbreviations and acronyms:
Ac AcetylAc acetyl
Bn BenzylBn benzyl
Bu Butyl cat. katalytischBu butyl cat. catalytic
CI chemische Ionisation (bei MS)CI chemical ionization (in MS)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid dd Dublett vom Dublett (bei NMR) ddd Dublett vom Dublett vom Dublett (bei NMR)DAST diethylaminosulphur trifluoride dd doublet of doublet (in NMR) ddd doublet of doublet of doublet (by NMR)
DMAP 4-N,N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent(e)EI electron impact ionization (in MS) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
Et EthylEt ethyl
EtOAc Ethylacetat h Stunde(n)EtOAc ethyl acetate h hour (s)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
Me Methyl min Minute(n)Me Methyl min minute (s)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)Ms methanesulfonyl (mesyl)
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
NMR KernresonanzspektrometrieNMR nuclear magnetic resonance spectrometry
Ph PhenylPh phenyl
RT RaumtemperaturRT room temperature
R, Retentionszeit (bei HPLC)R, retention time (by HPLC)
SFC Superfluid chromatographySFC superfluid chromatography
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie wässr. wässrig, wässrige Lösung - -UV ultraviolet spectrometry aq. aqueous, aqueous solution - -
LC-MS- und HPLC-Methoden:LC-MS and HPLC methods:
Methode 1 (HPhC):Method 1 (HPhC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 2 (HPLC):Method 2 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):Method 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):Method 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):Method 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MSVDevice type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm. Method 6 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml) → 5.0 min 100% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device Type MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Device type HPLC: Agilent 1100 series; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml) → 5.0 min 100% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS):Method 7 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min → 310 0 C (3 min hold).
Methode 8 (LC-MS):Method 8 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0min 10%A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Fluss: 2.5 ml/min, Ofen: 55°C; Fluss 2 ml/ml;UV- Detektion:210nm.Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% flow: 2.5 ml / min, oven: 55 ° C; Flow 2 ml / ml; UV detection: 210nm.
Methode 9 (LC-MS):Method 9 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 500C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C .; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
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Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:
Beispiel IAExample IA
2-(Brommethyl)-4-fluor- 1 -nitrobenzol2- (bromomethyl) -4-fluoro-1-nitrobenzene
574 g (3.70 mol) 5-Fluor-2-nitrotoluol und 659 g (3.70 mol) N-Bromsuccinimid wurden in 3.7 1 Chloroform vorgelegt, mit 30.0 g (183 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril versetzt und 18 h unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen sog man ab, engte das Filtrat ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, sog ab und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Dichlormethan und Petrolether und reinigte mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 92.0 g (10% d. Th.) der Titelverbindung.574 g (3.70 mol) of 5-fluoro-2-nitrotoluene and 659 g (3.70 mol) of N-bromosuccinimide were initially charged in 3.7 l of chloroform, admixed with 30.0 g (183 mmol) of 2,2'-azobis-2-methylpropanenitrile and 18 h heated under irradiation with a UV lamp under reflux. After cooling, the mixture was suctioned off, the filtrate was concentrated, the residue was taken up in diethyl ether, and the mixture was concentrated and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane and petroleum ether and purified by flash chromatography (eluent: petroleum ether / ethyl acetate gradient) to give 92.0 g (10% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.83 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, IH), 7.32 (dd, IH), 8.14 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 4.83 (s, 2H), 7:14 to 7:21 (m, IH), 7:32 (dd, IH), 8.14 (dd, IH).
Beispiel 2AExample 2A
l-Fluor-2-[(methylsulfanyl)methyl]-3-nitrobenzoll-fluoro-2 - [(methylsulfanyl) methyl] -3-nitrobenzene
16.36 g (69.9 mmol) 2-Fluor-6-nitrobenzylbromid wurden in 410 ml THF vorgelegt, portionsweise mit 5.88 g (83.9 mmol) Natriummethanthiolat versetzt und 24 h bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10/1) und man erhielt 11.43 g (81 % d. Th.) der Titelverbindung.16.36 g (69.9 mmol) of 2-fluoro-6-nitrobenzyl bromide were initially charged in 410 ml of THF, admixed in portions with 5.88 g (83.9 mmol) of sodium methanethiolate and stirred at RT for 24 h. The solid was filtered off and the filtrate was freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue was purified by flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10/1) to give 11.43 g (81% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.02 (d, 3H), 3.40 (d, 2H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.89 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.02 (d, 3H), 3.40 (d, 2H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.89 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.14 min; MS (EIpos): m/z = 201 [M]+. - -GC-MS (method 7): R, = 5.14 min; MS (EIpos): m / z = 201 [M] + . - -
Beispiel 3AExample 3A
l-[(Ethylsulfanyl)methyl]-2-nitrobenzoll - [(ethylsulfanyl) methyl] -2-nitrobenzene
10.0 g (46.3 mmol) 2-Nitrobenzylbromid wurden in 100 ml DMF bei 0 0C vorgelegt, portionsweise mit 3.89 g (46.3 mmol) Natriumethanthiolat versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 7.40 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.10.0 g (46.3 mmol) of 2-nitrobenzyl bromide were placed in 100 ml DMF at 0 0 C, treated portionwise with 3.89 g (46.3 mmol) of sodium ethanethiolate and stirred for 4 h at RT. It was diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9/1) to give 7.40 g (81% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.12 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, IH), 7.57-7.61 (m, IH), 7.68 (dt, IH), 7.99 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.12 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, IH), 7.57-7.61 (m , IH), 7.68 (dt, IH), 7.99 (dd, IH).
Beispiel 4AExample 4A
4-Fluor-2-[(methylsulfanyl)methyl]-l-nitrobenzol4-fluoro-2 - [(methylsulfanyl) methyl] -l-nitrobenzene
10.0 g (42.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA wurden in 100 ml Tetrahydrofuran bei RT vorgelegt, mit 3.29 g (47.0 mmol) Natriummethanthiolat versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man sog über Kieselgur ab, wusch mit Tetrahydrofuran, engte das Filtrat ein und erhielt 9.00 g (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.10.0 g (42.7 mmol) of the compound from Example IA were initially charged at RT in 100 ml of tetrahydrofuran, admixed with 3.29 g (47.0 mmol) of sodium methanethiolate and stirred at RT for 4 h. The mixture was filtered off with diatomaceous earth, washed with tetrahydrofuran, and the filtrate was concentrated to give 9.00 g (100% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.97 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.40 (ddd, IH), 7.51 (dd, IH), 8.15 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.40 (ddd, IH), 7.51 (dd, IH), 8.15 (dd, IH ).
Beispiel 5AExample 5A
1 -tert. -Butoxycarbonyl-7-methyl- 1 H-indol - - 1 -tert. Butoxycarbonyl-7-methyl-1H-indole - -
22.8 g (174 mmol) 7-Methyl-lH-indol wurden in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0 0C vorgelegt, mit 7.30 g (183 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 15 min bei RT gerührt. Man gab 39.8 g (183 mmol) Di-terf.-butyldicarbo- nat hinzu und rührte 1 h bei RT. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 27.0 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.22.8 g (174 mmol) of 7-methyl-lH-indol absolute tetrahydrofuran under argon were introduced at 0 0 C in 800 ml, with 7.30 g (183 mmol) of a 60% suspension of sodium hydride in mineral oil and stirred for 15 min at RT , 39.8 g (183 mmol) of di-tert-butyldicarbonate were added and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, water was added and concentrated. The residue was taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 27.0 g (67% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.53 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 6.66 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.15 (t, IH), 7.44 (d, IH), 7.63 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 6.66 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.15 (t, IH), 7.44 (d, IH), 7.63 (d, IH).
Beispiel 6AExample 6A
7-(Brommethyl)- 1 -tert. -butoxycarbonyl- lH-indol7- (bromomethyl) -1 -tert. -butoxycarbonyl-1H-indole
200 mg (865 μmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A wurden in 10 ml Tetrachlormethan vorgelegt, mit 169 mg (951 μmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 4 h unter Bestrahlung mit einer Tageslichtlampe unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 168 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.200 mg (865 .mu.mol) of the compound from Example 5 A were initially charged in 10 ml of tetrachloromethane, admixed with 169 mg (951 .mu.mol) of N-bromosuccinimide and refluxed for 4 hours under irradiation with a daylight lamp. The mixture was concentrated, the residue was purified by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 168 mg (63% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.64 (s, 9H), 5.28 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 7.23 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.73 (d, IH). - - 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.64 (s, 9H), 5.28 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 7.23 (t, IH), 7.40 (d, IH ), 7.66 (d, IH), 7.73 (d, IH). - -
Beispiel 7AExample 7A
1 -tert. -Butoxycarbonyl-7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol1 -tert. Butoxycarbonyl-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
160 mg (516 μmmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 36.2 mg (516 μmol) Natriummethan- thiolat wurden in 5 ml Dimethylformamid drei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 64 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.160 mg (516 μmol) of the compound from Example 6A and 36.2 mg (516 μmol) of sodium methanothiolate were stirred in 5 ml of dimethylformamide at RT for three days. Then, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 64 mg (45% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Q6): δ = 1.61 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.70 (d, IH), 7.15- 7.18 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, IH), 7.66 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Q 6 ): δ = 1.61 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.70 (d, IH), 7.15- 7.18 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, IH), 7.66 (d, IH).
MS (EIpos): m/z = 277 [M]+.MS (EIpos): m / z = 277 [M] + .
Beispiel 8AExample 8A
7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
1.16 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 23 ml Methanol vorgelegt, mit 26 ml (113 mmol) einer 25%igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Eiswasser hinzugesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester-Gradient) und erhielt 549 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung. - -1.16 g (4.18 mmol) of the compound from Example 7A were initially charged in 23 ml of methanol, admixed with 26 ml (113 mmol) of a 25% strength methanolic sodium methoxide solution and stirred at RT overnight. Subsequently, ice-water was added and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 549 mg (74% of theory) of the title compound. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 1.95 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.44 (dd, IH), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.34 (t, IH), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 1.95 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.44 (dd, IH), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.34 (t, IH), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 178 [M + H] + .
Beispiel 9AExample 9A
6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
284 ml (283.7 mmol) einer 0.7N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Argon bei -78 0C vorgelegt, eine Lösung aus 11.42 g (56.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 127 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft und die Lösung anschließend 2 h bei -78 0C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, etwas Essigsäureethylester hinzugefügt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rückstandes mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Toluol/Dichlormethan 10/10/1) ergab 6.31 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.284 ml (283.7 mmol) of a 0.7N solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran were introduced under argon at -78 0 C, a solution of 11:42 g (56.7 mmol) was added dropwise the compound of Example 2A in 127 ml of tetrahydrofuran slowly and the solution followed by 2 h stirred at -78 0 C. The reaction mixture was added to an ice-cold, saturated aqueous ammonium chloride solution, a little ethyl acetate added, the phases separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. After washing the combined organic phases with saturated aqueous sodium chloride solution was dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed in vacuo. Purification of the residue by flash chromatography (eluent: cyclohexane / toluene / dichloromethane 10/10/1) gave 6.31 g (57% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.43-6.46 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.34-7.37 (m, IH), 7.43 (dd, IH), 11.26 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.99 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.43-6.46 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.34-7.37 (m, IH), 7.43 (dd, IH), 11.26 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M-H]".HPLC (Method 2): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m / z = 194 [MH] " .
Beispiel IQAExample IQA
7-[(Ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol
- - - -
Man legte 134 ml (93.8 mmol) einer 0.7N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran unter Argon bei -78 0C vor, tropfte eine Lösung aus 7.40 g (37.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 195 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührte 2 h bei -78 0C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung langsam auf eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 4.98 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.One put 134 ml (93.8 mmol) of a 0.7N solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran under argon at -78 0 C before a solution of 7:40 g (37.5 mmol) of the compound from Example 3A dripped in 195 ml of tetrahydrofuran are added and stirred for 2 h at -78 0 C. the reaction mixture was slowly added to an ice-cooled, saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9/1) to give 4.98 g (69% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.44 (dd, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.16 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.44 (dd, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m / z = 192 [M + H] + .
Beispiel IIAExample IIA
5-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Man legte eine Lösung aus 9.00 g (44.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 A in 100 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei —40 0C vor, tropfte 180 ml (180 mmol) einer IN Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu und rührte 3 h bei —40 0C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit tert.- Butylmethylether extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethyl- ester 9/1) und erhielt 5.00 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 9.00 g (44.7 mmol) of the compound from Example 4 A in 100 ml of tetrahydrofuran under argon at -40 0 C, added dropwise 180 ml (180 mmol) of an IN solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran and stirred for 3 h at -40 0 C. then the reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 9/1) to give 5.00 g (57% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.43 (dd, IH), 6.86 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.41 (t, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.43 (dd, IH), 6.86 (dd, IH), 7.20 (dd, IH ), 7.41 (t, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+. - -LC-MS (Method 6): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m / z = 196 [M + H] + . - -
Beispiel 12AExample 12A
2,2-Dimethyl-5-({7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)- 1 ,3-dioxan-4,6-dion2,2-Dimethyl-5 - ({7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl) -1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 260 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 12 ml Acetonitril wurden 268 mg (1.54 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd, 222 mg (1.54 mmol) Meldrum-Säure und 8.4 mg (0.07 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 504 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 260 mg (1.47 mmol) of the compound of Example 8A in 12 ml of acetonitrile was added 268 mg (1.54 mmol) of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde, 222 mg (1.54 mmol) of Meldrum's acid and 8.4 mg (0.07 mmol). D, given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated and the crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 504 mg (72% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, IH), 5.47 (d, IH), 6.87 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, IH) , 5.47 (d, IH), 6.87 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.59-7.64 (m , 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.91 min; MS (ESIpos): m / z = 478 [M + H] + .
Beispiel 13AExample 13A
5-[(4-Chloφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan- 4,6-dion - 5 -5 - [(4-Chlorophenyl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione - 5 -
Zu einer Lösung von 420 mg (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Acetonitril wurden 350 mg (2.49 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 359 mg (2.49 mmol) Meldrum-Säure und 13.6 mg (0.12 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 650 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 420 mg (2.40 mmol) of the compound from Example 8A in 20 mL acetonitrile was added 350 mg (2.49 mmol) 4-chlorobenzaldehyde, 359 mg (2.49 mmol) Meldrum's acid and 13.6 mg (0.12 mmol) D, L- Given proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The crude product was concentrated, purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid), and 650 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 2H), 5.29 (d, IH), 5.38 (d, IH), 6.86 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.27-7.35 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 2H), 5.29 (d, IH) , 5.38 (d, IH), 6.86 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.27-7.35 (m, 4H), 11.1 (s, IH ).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 443 [MH] " .
Beispiel 14AExample 14A
5-[(4-Chlorphenyl){7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6- dion5 - [(4-Chlorophenyl) {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 1.30 g (6.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA in 57 ml Acetonitril wurden 1.00 g (7.14 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 1.03 g (7.14 mmol) Meldrum-Säure und 39.1 mg (0.34 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, rührte das Rohprodukt in Diethylether, filtrierte, trocknete den Niederschlag im Hochvakuum und erhielt 1.38 g (44% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.30 g (6.80 mmol) of the compound of Example 10A in 57 ml of acetonitrile were added 1.00 g (7.14 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde, 1.03 g (7.14 mmol) of Meldrum's acid and 39.1 mg (0.34 mmol) D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated, the crude product was stirred in diethyl ether, filtered, and the precipitate was dried under high vacuum to give 1.38 g (44% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.90 min; MS (ESIpos): m / z = 458 [M + H] + .
Beispiel 15AExample 15A
5-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion5 - [(4-Chloro-2-fluoro-phenyl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.48 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure undTo a solution of 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A in 70 ml of acetonitrile was added 1.48 g (9.31 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde, 1.34 g (9.31 mmol) of Meldrum's acid and
48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Add 48.7 mg (0.42 mmol) D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride.
Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.60 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.Solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 3.60 g of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.43 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.43 min; MS (ES Ineg): m / z = 460 [MH] " .
Beispiel 16AExample 16A
5-[(4-Chlor-2-fluorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxan-4,6-dion - -5 - [(4-Chloro-2-fluorophenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4 , 6-dione - -
Zu einer Lösung von 1.00 g mit 82%iger Reinheit (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 35 ml Acetonitril wurden 0.70 g (4.41 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.20 g mit 71%iger Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To a solution of 1.00 g with 82% purity (4.20 mmol) of the compound of Example IA in 35 ml of acetonitrile were 0.70 g (4.41 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum's acid and Added 24 mg (0.21 mmol) D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 2.20 g of 71% purity (78% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.94 min; MS (ESIpos): m / z = 480 [M + H] + .
Beispiel 17AExample 17A
5-[(2,4-Dichloφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion5 - [(2,4-Dichloro-phenyl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.63 g (9.31 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- - -To a solution of 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A in 70 ml of acetonitrile were added 1.63 g (9.31 mmol) of 2,4-dichlorobenzaldehyde, 1.34 g (9.31 mmol) of Meldrum's acid and 48.7 mg (0.42 mmol) of D, Given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride. - -
Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.99 g (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.Solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 3.99 g (98% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m / z = 478 [M + H] + .
Beispiel 18AExample 18A
5-[(2,4-Dichloφhenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion5 - [(2,4-Dichloro-phenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6 -dione
Zu einer Lösung von 0.95 g (4.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 36 ml Acetonitril wurden 0.81 g (4.60 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 0.66 g (4.60 mmol) Meldrum-Säure und 25 mg (0.22 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 3.10 g (97% d.Th.) der Titelverbindung mit 68%iger Reinheit, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To a solution of 0.95 g (4.38 mmol) of the compound of Example IA in 36 ml of acetonitrile were added 0.81 g (4.60 mmol) 2,4-dichlorobenzaldehyde, 0.66 g (4.60 mmol) Meldrum's acid and 25 mg (0.22 mmol) D Given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated to give 3.10 g (97% of theory) of the title compound of 68% purity, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 6): R4 = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+Η]+.LC-MS (Method 6): R 4 = 2.75 min; MS (ESIpos): m / z = 496 [M + Η] + .
Beispie! 19AStep Example! 19A
5-[(4-Chlorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan~4,6-dion - -5 - [(4-Chlorophenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione - -
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 34 ml Acetonitril wurden 0.62 g (4.41 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 2.21 g (73% d.Th.) der Titelverbindung mit 64%iger Reinheit, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To a solution of 1.00 g (4.20 mmol) of the compound of Example IA in 34 ml of acetonitrile were added 0.62 g (4.41 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde, 0.64 g (4.41 mmol) of Meldrum's acid and 24 mg (0.21 mmol) of D, L Given proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated to give 2.21 g (73% of theory) of the title compound with 64% purity, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m / z = 462 [M + H] + .
Beispiel 2OAExample 2OA
2,2-Dimethyl-5-[{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}(naphthalen-2-yl)methyl]-l,3-dioxan- 4,6-dion2,2-Dimethyl-5 - [{7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} (naphthalen-2-yl) methyl] -1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 35 ml Acetonitril wurden 694 mg (4.44 mmol) Naphthalin-2-carbaldehyd, 640 mg (4.44 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend setzte man weitere 35 ml Acetonitril hinzu und rührte zwei Tage bei RT. Man engte ein, rührte den Rückstand in Wasser, sog den Niederschlag ab und trocknete 1 h im Vakuum bei 50 0C. Man rührte das Rohprodukt in Acetonitril, sog den Niederschlag ab, trocknete im Hochvakuum - - und erhielt 882 mg (45% d.Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To a solution of 750 mg (4.23 mmol) of the compound of Example 8A in 35 mL of acetonitrile was added 694 mg (4.44 mmol) of naphthalene-2-carbaldehyde, 640 mg (4.44 mmol) of Meldrum's acid and 24 mg (0.21 mmol) of D, Given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. Subsequently, another 35 ml of acetonitrile were added and stirred for two days at RT. It was concentrated, the residue was stirred into water, the precipitate was filtered off and dried for 1 h in vacuo at 50 ° C. The crude product was stirred in acetonitrile, the precipitate was filtered off and dried under high vacuum - - And 882 mg (45% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m / z = 460 [M + H] + .
Beispiel 21 AExample 21A
5-[(4-Chlorphenyl) {6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl- 1 ,3- dioxan-4,6-dion5 - [(4-Chlorophenyl) {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 2.00 g (10.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 15 ml Acetonitril wurden 1.44 g (10.24 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 1.48 g (10.24 mmol) Meldrum-Säure und 0.06 g (0.51 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.32 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 2.00 g (10.24 mmol) of the compound from Example 9A in 15 ml of acetonitrile were added 1.44 g (10.24 mmol) 4-chlorobenzaldehyde, 1.48 g (10.24 mmol) Meldrum acid and 0.06 g (0.51 mmol) D, L- Given proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 3.32 g (67% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.28- 5.38 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 7.19-7.34 (m, 5H), 11.24 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H) , 6.78 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 7.19-7.34 (m, 5H), 11.24 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]" .HPLC (Method 1): R, = 4.91 min; MS (ES Ineg): m / z = 460 [MH] " .
Beispiel 22AExample 22A
2,2-Dimethyl-5-({6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[4- (trifluormethyl)phenyl]methyl)-l,3-dioxan-4,6-dion - -2,2-Dimethyl-5 - ({6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -1,3-dioxan-4, 6-dione - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.00 g (10.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 1.78 g (10.24 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 21A. Man erhielt 3.83 g (75% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound is prepared starting from 2.00 g (10.24 mmol) of the compound from Example 9A and 1.78 g (10.24 mmol) of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 21A. 3.83 g (75% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.37- 5.47 (m, 2H), 6.79 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.28 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.37- 5.47 (m, 2H), 6.79 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.28 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.96 min; MS (ESIneg): m/z = 494 [M-H]" .HPLC (Method 1): R, = 4.96 min; MS (ES Ineg): m / z = 494 [MH] " .
Beispiel 23AExample 23A
5-[(l-Benzthiophen-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion5 - [(1-Benzothiophene-5-yl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 1.00 g (5.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 8 ml Acetonitril wurden 1.02 g (5.66 mmol) l-Benzthiophen-5-carbaldehyd, 0.82 g (5.66 mmol) Meldrum-Säure und 0.03 g (0.28 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient) erhielt man 1.73 g (71% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.00 g (5.66 mmol) of the compound from Example 8A in 8 ml of acetonitrile were added 1.02 g (5.66 mmol) of 1-benzthiophene-5-carbaldehyde, 0.82 g (5.66 mmol) of Meldrum's acid and 0.03 g (0.28 mmol ) Given D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight and then the solvent was removed in vacuo. After cleaning the The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 1.73 g (71% purity, 47% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.55 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.96 (dd, 2H), 5.31 (d, IH), 5.53-5.56 (m, IH), 6.82 (dd, IH), 6.94 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.37 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 7.77 (s, IH), 7.85 (d, IH), 11.08 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.55 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.96 (dd, 2H), 5.31 (d, IH), 5.53 -5.56 (m, IH), 6.82 (dd, IH), 6.94 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.37 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 7.77 (s, IH), 7.85 (d, IH), 11.08 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.84 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]" .HPLC (Method 1): R, = 4.84 min; MS (ES Ineg): m / z = 464 [MH] " .
Beispiel 24AExample 24A
5-[(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion5 - [(2-Bromo-1,3-thiazol-5-yl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane -4,6-dione
Zu einer Lösung von 1.30 g (6.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 50 ml Acetonitril wurden nacheinander 1.02 g (7.08 mmol) Meldrum-Säure, 0.04 g (0.34 mmol) D,L-Prolin und 1.36 g (7.08 mmol) 2-Brom-5-formylthiazol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) erhielt man 3.58 g (81% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.30 g (6.75 mmol) of the compound from Example 8A in 50 ml of acetonitrile were successively 1.02 g (7.08 mmol) of Meldrum's acid, 0.04 g (0.34 mmol) of D, L-proline and 1.36 g (7.08 mmol) 2 -Bromo-5-formylthiazole given. The reaction mixture was stirred at RT overnight and then the solvent was removed in vacuo. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 95/5) gave 3.58 g (81% purity, 87% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+Η]+.LC-MS (Method 5): R, = 3.01 min; MS (ESIpos): m / z = 495 [M + Η] + .
Beispiel 25AExample 25A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester - -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propanoate - -
Zu 504 mg (1.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 8 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurden 0.7 mg (0.01 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fiuss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 241 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.To 504 mg (1.06 mmol) of the compound from Example 12A in 8 ml of pyridine and 2 ml of ethanol was added 0.7 mg (0.01 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 1 h. The crude product was concentrated, purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 241 mg (54% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.13 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.73 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.13 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.73 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.93 min; MS (ESIpos): m / z = 422 [M + H] + .
Beispiel 26AExample 26A
fer/.-Butyl-3-{3-ethoxy-3-oxo-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol- 1 -carboxylatfer-.-butyl-3- {3-ethoxy-3-oxo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -H-indole-1-carboxylate
3.20 g (7.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A, 1.99 g (9.11 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat sowie 0.09 g (0.76 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 h bei 50 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfϊltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.91 g (96% d. Th.) der Titelverbindung. 3.20 g (7.59 mmol) of the compound from Example 25A, 1.99 g (9.11 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 0.09 g (0.76 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine were dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 2 h at 50 0 C stirred. The reaction solution was mixed with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed in vacuo. 3.91 g (96% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.73 (t, IH), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.61-7.68 (m, 4H), 7.75 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.06 (t, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.92-4.06 ( m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.73 (t, IH), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.61-7.68 (m, 4H), 7.75 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 5): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m / z = 522 [M + H] + .
Beispiel 27AExample 27A
tert. -Butyl-3 - {3 -ethoxy-2-methyl-3 -oxo- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl } -7- [(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol- 1 -carboxylattert. Butyl-3 - {3-ethoxy-2-methyl-3-oxo-1 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -7- [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole-1-carboxylate
Bei -78 0C wurden 1.60 g (3.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A in Tetrahydrofuran gelöst und langsam 3.2 ml (6.44 mmol) einer 2N Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/«-Ηeptan hinzu getropft. Nach 5 min erfolgte die Zugabe von 0.40 ml (6.44 mmol) Iodmethan und es wurde für 2 h bei -78 0C gerührt und anschließend innerhalb weiterer 2 h auf RT aufgewärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfϊltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril- - -At -78 0 C 1.60 g (3:07 mmol) of the compound from Example 26A was dissolved in tetrahydrofuran and slowly 3.2 ml (6:44 mmol) of a 2N solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran / "- Ηeptan added dropwise. After 5 min, the addition of 0.40 ml (6.44 mmol) of iodomethane and it was stirred for 2 h at -78 0 C and then warmed to RT within a further 2 h. The reaction solution was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile). - -
Wasser Gradient) und man erhielt 1.20 g (73% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.Water gradient) to give 1.20 g (73% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOKI6): δ = 0.82-1.08 (m, 4H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 12H), 3.40-4.04 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.48-7.79 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOKI 6 ): δ = 0.82-1.08 (m, 4H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 12H), 3.40-4.04 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.48-7.79 (m, 6H).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.26 min.LC-MS (Method 5): R, = 3.26 min.
Beispiel 28AExample 28A
2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4- (trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester2-Methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propanoic acid, ethyl ester
2.52 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 70 ml Dichlormethan gelöst und mit 14.5 ml (188.56 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfϊltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhielt man 1.01 g (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.2.52 g (4.71 mmol) of the compound from Example 27A were dissolved in 70 ml of dichloromethane and admixed with 14.5 ml (188.56 mmol) of trifluoroacetic acid. After stirring at RT for 3 h, water was added to the reaction solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed in vacuo. Purification of the crude product by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 95/5) and preparative HPLC (eluent: acetonitrile-water gradient) gave 1.01 g (48% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82-1.20 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.39-3.58 (m, IH), 3.77-3.95 (m, 4H), 4.35-4.47 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.37-7.70 (m, 6H), 10.95-11.10 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.82-1.20 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.39-3.58 (m, IH), 3.77-3.95 (m, 4H ), 4.35-4.47 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.37-7.70 (m, 6H), 10.95-11.10 (m, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. - -LC-MS (Method 6): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m / z = 436 [M + H] + . - -
Beispiel 29AExample 29A
3-(4-Chlorphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylesterEthyl 3- (4-chlorophenyl) -3 - {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Zu 12.2 g (27.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 200 ml Pyridin und 55 ml Ethanol wurden 18 mg (0.28 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch mit Wasser, INTo 12.2 g (27.5 mmol) of the compound of Example 13A in 200 ml of pyridine and 55 ml of ethanol were added 18 mg (0.28 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 4 h. The mixture was concentrated, the residue taken up in dichloromethane, washed with water, IN
Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigtHydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel
(Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 6.68 g (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.(Mobile phase: toluene / ethyl acetate gradient). There were obtained 6.68 g (56% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.63 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.92 -3.99 (m, 2H), 4.63 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s , IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m / z = 388 [M + H] + .
Beispiel 3OAExample 3OA
terf.-Butyl-3-[l-(4-chloφhenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-l- carboxylat - 7 -tert-Butyl 3- [1- (4-chloro-phenyl) -3-ethoxy-3-oxopropyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -H-indole-1-carboxylate - 7 -
3.13 g (8.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A, 2.11 g (9.68 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat sowie 0.10 g (0.81 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 h bei 50 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufini ttel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 4.10 g (91% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung.3.13 g (8:07 mmol) of the compound from Example 29A 2.11 g (9.68 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 0.10g (0.81 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine were dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 2 h at 50 0 C stirred. The reaction solution was mixed with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile-water gradient) to give 4.10 g (91% purity, 95% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.10 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.62 (t, IH), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7 '.46 (m, 5H), 7.70 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.10 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.62 (t, IH), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7 '.46 (m, 5H), 7.70 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 5): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m / z = 488 [M + H] + .
Beispiel 31AExample 31A
terf.-Butyl-3-[l-(4-chloφhenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol- 1 -carboxylattert-Butyl 3- [1- (4-chloro-phenyl) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl] -7 - [(methylsulfanyl) -methyl] -H-indole-1-carboxylate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.62 g (91% Reinheit, 3.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 27A. Es wurden 0.89 g (59% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. The preparation of the title compound was carried out starting from 1.62 g (91% purity, 3.01 mmol) of the compound from Example 30A analogously to the synthesis of the compound from Example 27A. There were obtained 0.89 g (59% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.89-1.19 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 12H), 3.33-3.62 (m, IH), 3.81-4.37 (m, 5H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.43-7.60 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.89-1.19 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 12H), 3.33-3.62 (m, IH), 3.81-4.37 (m, 5H) , 7.06-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.43-7.60 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.31 min.LC-MS (Method 5): R, = 3.31 min.
Beispiel 32AExample 32A
3-(4-Chloφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (4-Chloφhenyl) -2-methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
0.85 g (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 2.61 ml (33.86 mmol) Trifiuoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand zweimal mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Es wurden 0.42 g (61% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch erhalten.0.85 g (1.69 mmol) of the compound from Example 31A were dissolved in 10 ml of dichloromethane and admixed with 2.61 ml (33.86 mmol) of trifluoroacetic acid. After stirring for 2 h at RT, the reaction solution was concentrated and the residue was purified twice by preparative HPLC (eluent: acetonitrile-water gradient). There were obtained 0.42 g (61% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.87-1.18 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.31-3.51 (m, IH), 3.80-3.95 (m, 4H), 4.25-4.36 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 6H), 10.90-11.05 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.87-1.18 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.31-3.51 (m, IH), 3.80-3.95 (m, 4H), 4.25-4.36 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 6H), 10.90-11.05 (m, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.77 / 2.82 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]" .LC-MS (Method 6): R, = 2.77 / 2.82 min; MS (ES Ineg): m / z = 400 [MH] " .
Beispiel 33AExample 33A
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester 3- (4-Chloφhenyl) -3- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu 1.38 g (3.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 15 ml Pyridin und 5 ml Ethanol wurden 2 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Es wurden 1.13 g mit 84%iger Reinheit (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 1.38 g (3.00 mmol) of the compound from Example 14A in 15 ml of pyridine and 5 ml of ethanol was added 2 mg (0.03 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 1 h. The mixture was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel and concentrated. There were obtained 1.13 g with 84% purity (78% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 3.05 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.62 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 3.05 (dd, IH), 3.16 (dd, IH) , 3.90-4.00 (m, 4H), 4.62 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m / z = 402 [M + H] + .
Beispiel 34AExample 34A
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } propansäureethylesterEthyl 3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3 - {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Zu 3.60 g (7.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 56 ml Pyridin und 14 ml Ethanol wurden 5.0 mg (0.08 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit INTo 3.60 g (7.79 mmol) of the compound from Example 15A in 56 ml of pyridine and 14 ml of ethanol was added 5.0 mg (0.08 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 1 h. The mixture was concentrated, and the residue was taken up in ethyl acetate, washed with IN
Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte - - das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.23 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.Hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel and concentrated. One cleaned The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 2.23 g (70% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.89 (t, IH), 6.88 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41 (t, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.89 (t, IH), 6.88 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41 (t, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m / z = 406 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule mit chiralen Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid), 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 82:18; Fluss: 45 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):By preparative HPLC on a chiral phase [column with chiral selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 10 μm, 250 mm × 30 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 82:18; Flow: 45 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 260 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid):
Enantiomer 34A- 1 :Enantiomer 34A-1:
R1 = 4.37 min [Säule mit chiralen Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-leucin- dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4: 1; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm];R 1 = 4.37 min [column with chiral selector poly (N-methacryloyl-L-leucinedicyclopropylmethylamide), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 4: 1; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 260 nm];
Enantiomer 34A-2:Enantiomer 34A-2:
Rt = 5.62 min [Säule mit chiralen Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-leucin- dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:1; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm].R t = 5.62 min [column with chiral selector poly (N-methacryloyl-L-leucinedicyclopropylmethylamide), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 4: 1; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 260 nm].
Beispiel 35AExample 35A
tert. -Butyl-3-[ 1 -(4-chlor-2-fluoφhenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol- 1 -carboxylat - - tert. Butyl 3- [1- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -3-ethoxy-3-oxo-propyl] -7 - [(methylsulfanyl) -methyl] -H-indole-1-carboxylate - -
5.00 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0 0C vorgelegt, mit 0.52 g (12.9 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 15 min bei RT gerührt. Man gab 2.82 g (12.9 mmol) Di- terf.-butyldicarbonat hinzu und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 6.1 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.5.00 g (12.3 mmol) of the compound from Example 34A were placed in 50 ml of absolute tetrahydrofuran under argon at 0 0 C, treated with 0.52 g (12.9 mmol) of a 60% suspension of sodium hydride in mineral oil and stirred for 15 min at RT. 2.82 g (12.9 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added and the mixture was stirred at RT overnight. Then, water was added, extracted with dichloromethane, the organic phase dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 6.1 g (98% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.85 (t, IH), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.33 (dd, IH), 7.40 (dd, IH), 7.46 (t, IH), 7.69 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.85 (t, IH), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.33 (dd, IH), 7.40 (dd, IH), 7.46 (t, IH), 7.69 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R t = 3.26 min; MS (ESIpos): m / z = 506 [M + H] + .
Beispiel 36AExample 36A
tert. -Butyl-3-[ 1 -(4-chlor-2-fluoφhenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl]-7- [(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol- 1 -carboxylattert. Butyl 3- [1- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxo-propyl] -7- [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole-1-carboxylate
3.55 ml (7.10 mmol) einer 2N Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wurden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -78 0C vorgelegt, mit einer Lösung aus 3.00 g (5.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1 h gerührt. Man gab bei -78 0C 1.01 g (7.11 mmol) Methyliodid hinzu und erwärmte das Reaktionsgemisch auf RT. Anschließend verdünnte man mit Dichlormethan, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.45 g (80% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung. 3:55 ml (10.7 mmol) of a 2N solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran absolute tetrahydrofuran were initially charged at -78 0 C in 40 mL, a solution of 3:00 g (5.93 mmol) of the compound from Example 35A in 20 ml of tetrahydrofuran and stirred for 1 h , Was added, at -78 0 C 1.01g (7.11 mmol) of methyl iodide and heated the reaction mixture to RT. It was then diluted with dichloromethane, the phases were separated, the organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 2.45 g (80% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.93 (t, 1.5H), 0.97-1.04 (m, 3H), 1.18 (d, 1.5H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 1.5H), 1.67 (s, 1.5H), 3.41-3.51 (m, 0.5H), 3.63-3.73 (m, 0.5H), 3.88 (q, IH), 3.92-4.06 (m, IH), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.56 (d, 0.5H), 4.60 (d, 0.5H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, IH), 7.42- 7.47 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, IH), 7.63 (t, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.93 (t, 1.5H), 0.97-1.04 (m, 3H), 1.18 (d, 1.5H), 1.63 (s, 9H), 1.67 ( s, 1.5H), 1.67 (s, 1.5H), 3.41-3.51 (m, 0.5H), 3.63-3.73 (m, 0.5H), 3.88 (q, IH), 3.92-4.06 (m, IH), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.56 (d, 0.5H), 4.60 (d, 0.5H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, IH), 7.42-7.47 (m, 0.5 H), 7.50-7.57 (m, IH), 7.63 (t, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.80 und 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.80 and 1.82 min; MS (ESIpos): m / z = 520 [M + H] + .
Beispiel 37AExample 37A
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propansäureethylesterEthyl 3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Zu 2.20 g mit 71%iger Reinheit (3.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 25 ml Pyridin und 6.7 ml Ethanol wurden 1.9 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.22 g (88% d. Th.) der Zielverbindung. - 1 -1.9 mg (0.03 mmol) of copper powder were added to 2.20 g with 71% purity (3.26 mmol) of the compound from Example 16A in 25 ml of pyridine and 6.7 ml of ethanol. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 1.22 g (88% of theory) of the target compound. - 1 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.83 (t, IH), 6.84 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.40- 7.48 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.93-4.00 ( m, 2H), 4.83 (t, IH), 6.84 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.40-7.48 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.92 min; MS (ESIpos): m / z = 424 [M + H] + .
Beispiel 38AExample 38A
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (2,4-Dichloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu 3.99 g (8.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 59 ml Pyridin und 15 ml Ethanol wurden 5.3 mg (0.08 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.34 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.To 3.99 g (8.34 mmol) of the compound from Example 17A in 59 ml of pyridine and 15 ml of ethanol was added 5.3 mg (0.08 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 1 h. The mixture was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 2.34 g (67% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.06 (dd, IH), 3.17 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.09 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.06 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.06 (dd, IH), 3.17 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.09 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m / z = 422 [M + H] + .
Beispiel 39AExample 39A
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester 3- (2,4-Dichloφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu 3.10 g mit 68%iger Reinheit (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 34 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurden 2.8 mg (0.05 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.52 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.To 3.10 g of 68% purity (4.23 mmol) of the compound from Example 18A in 34 ml of pyridine and 8 ml of ethanol was added 2.8 mg (0.05 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The crude product was concentrated and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 1.52 g (82% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.08 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.02 (t, IH), 6.85 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.08 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 3.91 (s, 2H) , 3.97 (q, 2H), 5.02 (t, IH), 6.85 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m / z = 440 [M + H] + .
Beispiel 40AExample 40A
3 -(4-Chlorphenyl)-3 - { 5 -fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylesterEthyl 3 - (4-chlorophenyl) -3 - {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Zu 2.21 g (3.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A mit 64%iger Reinheit in 23 ml Pyridin und 6 ml Ethanol wurden 2.0 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer - -To 2.21 g (3.08 mmol) of the compound of Example 19A with 64% purity in 23 ml of pyridine and 6 ml of ethanol was added 2.0 mg (0.03 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The mixture was concentrated and the crude product purified by preparative - -
HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.29 g (82% d. Th.) der Titelverbindung mit 79%iger Reinheit.HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 1.29 g (82% of theory) of the title compound of 79% purity.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m / z = 406 [M + H] + .
Beispiel 41AExample 41A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu einer Lösung von 1.00 g (5.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 44 ml Acetonitril wurden 849 mg (5.49 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 791 mg (5.49 mmol) Meldrum-Säure und 30.1 mg (0.26 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, trennte einen Niederschlag ab und verwarf diesen. Man engte ein und erhielt 2.70 g eines Rohprodukts, von dem man 2.40 g in 9.5 ml Pyridin und 2.5 ml Ethanol vorlegte und mit 0.9 mg (14 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man erhielt 950 mg eines Rohprodukts, das man in 14.2 ml Pyridin und 3.7 ml Ethanol vorlegte und mit 1.3 mg (21 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 620 mg der Titelverbindung.To a solution of 1.00 g (5.23 mmol) of the compound of Example 10A in 44 mL of acetonitrile was added 849 mg (5.49 mmol) of 4-chloro-2-methylbenzaldehyde, 791 mg (5.49 mmol) of Meldrum's acid and 30.1 mg (0.26 mmol). D, given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in diethyl ether, a precipitate was separated and discarded. It was concentrated to give 2.70 g of a crude product, of which 2.40 g in 9.5 ml of pyridine and 2.5 ml of ethanol submitted and mixed with 0.9 mg (14 .mu.mol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The mixture was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel and concentrated. 950 mg of a crude product were obtained, which were initially charged in 14.2 ml of pyridine and 3.7 ml of ethanol and admixed with 1.3 mg (21 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The mixture was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 620 mg of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.81 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.04 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, IH) , 3.11 (dd, IH), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.81 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. - -LC-MS (Method 3): R, = 2.73 min; MS (ESIpos): m / z = 416 [M + H] + . - -
Beispiel 42AExample 42A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.44 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.43 g eines Rohprodukts, das man in 53 ml Pyridin und 14 ml Ethanol vorlegte und mit 4.8 mg (75 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels prä- parativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.68 g (49% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A in 70 ml of acetonitrile were added 1.44 g (9.31 mmol) of 4-chloro-2-methylbenzaldehyde, 1.34 g (9.31 mmol) of Meldrum's acid and 48.7 mg (0.42 mmol). D, given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 3.43 g of a crude product which was initially charged in 53 ml of pyridine and 14 ml of ethanol and admixed with 4.8 mg (75 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The mixture was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 1.68 g (49% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.87-4.00 (m, 4H), 4.81 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, IH), 3.11 (dd, IH ), 3.87-4.00 (m, 4H), 4.81 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m / z = 402 [M + H] + .
Beispiel 43AExample 43A
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3 - {7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylester Ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3 - {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Zu einer Lösung von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 35 ml Acetonitril wurden 614 mg (4.44 mmol) 4-Fluor-2-methylbenzaldehyd, 640 mg (4.44 mmol) Meldrum-Säure und 24.4 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man setzte weitere 35 ml Acetonitril hinzu und rührte bei RT für zwei Tage. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 860 mg eines Produkts, das man in 15 ml Pyridin und 5.2 ml Ethanol vorlegte und mit 1.2 mg (19 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 607 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 750 mg (4.23 mmol) of the compound of Example 8A in 35 mL of acetonitrile was added 614 mg (4.44 mmol) of 4-fluoro-2-methylbenzaldehyde, 640 mg (4.44 mmol) of Meldrum's acid and 24.4 mg (0.21 mmol). D, given L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. An additional 35 ml of acetonitrile was added and stirred at RT for two days. It was concentrated and the crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). This gave 860 mg of a product, which was presented in 15 ml of pyridine and 5.2 ml of ethanol and treated with 1.2 mg (19 .mu.mol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 2 h. It was concentrated and the crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 607 mg (37% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.98 (dd, IH), 3.10 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.81 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.88 (dd, IH), 6.92 (d, IH), 7.00 (dd, IH), 7.16 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.98 (dd, IH), 3.10 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.81 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.88 (dd, IH), 6.92 (d, IH), 7.00 (dd, IH), 7.16 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m / z = 386 [M + H] + .
Beispiel 44AExample 44A
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propansäureethylester Ethyl 3- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Zu einer Lösung von 1.50 g (7.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 62 ml Acetonitril wurden 1.54 g (8.00 mmol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd, 1.15 g (8.00 mmol) Meldrum- Säure und 44 mg (0.38 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 4.47 g eines Rohprodukts, das man in 48 ml Pyridin und 12 ml Ethanol vorlegte und mit 4 mg (63 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.74 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.50 g (7.62 mmol) of the compound of Example 8A in 62 mL of acetonitrile was added 1.54 g (8.00 mmol) of 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde, 1.15 g (8.00 mmol) of Meldrum's acid and 44 mg (0.38 mmol) D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated to give 4.47 g of a crude product, which was initially charged in 48 ml of pyridine and 12 ml of ethanol and admixed with 4 mg (63 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The crude product was concentrated, purified by preparative HPLC (RPl 8 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 2.74 g (82% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.99 (t, IH), 6.88 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.58- 7.68 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H) , 4.99 (t, IH), 6.88 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.58-7.68 (m, 2H ), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.89 min; MS (ESIpos): m / z = 440 [M + H] + .
Beispiel 45AExample 45A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propansäureethylester3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- (naphthalen-2-yl) propanoate
- - - -
Zu 882 mg (1.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA in 15 ml Pyridin und 5 ml Ethanol wurden 1.2 mg (0.02 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparative HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 635 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.To 882 mg (1.92 mmol) of the compound of Example 2OA in 15 ml of pyridine and 5 ml of ethanol was added 1.2 mg (0.02 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 2 h. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) and preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 635 mg (82% of theory). the title link.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.17 (dd, IH), 3.26 (dd, IH), 3.88- 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.80 (t, IH), 6.80 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.75-7.87 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.17 (dd, IH), 3.26 (dd, IH), 3.88- 3.99 (m, 2H ), 3.90 (s, 2H), 4.80 (t, IH), 6.80 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.75-7.87 ( m, 3H), 7.90 (s, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m / z = 404 [M + H] + .
Beispiel 46AExample 46A
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butansäureethylester4- (4-Chlθφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanoate
Zu 1.00 g (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 in 25 ml Ethanol wurden 1.75 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 0.45 g (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 1.00 g (2.82 mmol) of the compound of Example 36 in 25 ml of ethanol was added 1.75 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture was heated at reflux for 24 h. After cooling, the reaction mixture was added to saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient with the addition of 0.1% formic acid). 0.45 g (39% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.17-2.44 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.13-4.19 (m, IH)5 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.36 (m, 5H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.15 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.17-2.44 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (q, 2H) , 4.13-4.19 (m, IH) 5 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.36 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. - -LC-MS (method 5): R 1 = 2.93 min; MS (ESIpos): m / z = 402 [M + H] + . - -
Beispiel 47 AExample 47A
3-(4-Chlorphenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (4-chlorophenyl) -3- {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu 3.31 g (7.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A in 13 ml Pyridin und 3 ml Ethanol wurden 23 mg (0.36 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rück- fluss erhitzt und anschließend das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde inTo 3.31 g (7.16 mmol) of the compound from Example 21A in 13 ml of pyridine and 3 ml of ethanol were added 23 mg (0.36 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 4 h and then the pyridine was removed in vacuo. The residue was in
Essigsäureethylester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und das Gemisch eingeengt. DasAcetic acid ethyl ester, mixed with silica gel and the mixture was concentrated. The
Rohprodukt-Kieselgelgemisch wurde zunächst mittels Flash-Chromatographie vorgereinigtCrude product-silica gel mixture was first prepurified by flash chromatography
(Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäueethylester 5/1 → 3/1) und das Produkt erneut mittels präpa- rativer HPLC nachgereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 2.38 g (82% d. Th.) der(Eluent: cyclohexane / acetic acid ethyl ester 5/1 → 3/1) and the product is again purified by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient). This gave 2.38 g (82% of theory) of the
Titelverbindung.Title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.04 (dd, IH), 3.15 (dd, IH), 3.92- 4.00 (m, 4H), 4.62 (t, IH), 6.76 (dd, IH), 7.24 (dd, IH), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 11.13 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.04 (dd, IH), 3.15 (dd, IH), 3.92- 4.00 (m, 4H), 4.62 (t, IH), 6.76 (dd, IH), 7.24 (dd, IH), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 11.13 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 5.06 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]" .HPLC (Method 2): R t = 5.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 404 [MH] " .
Beispiel 48AExample 48A
3- {6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl} -3-[4- (trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester - -Ethyl 3- {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propanoate - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.82 g (7.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 47A. Man erhielt 3.05 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 3.82 g (7.71 mmol) of the compound from Example 22A analogously to the synthesis of the compound from Example 47A. 3.05 g (90% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.72 (t, IH), 6.77 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.42 (s, IH), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.17 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.03 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.72 ( t, IH), 6.77 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.42 (s, IH), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.17 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 5.11 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]" .HPLC (Method 2): R t = 5.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 438 [MH] " .
Beispiel 49AExample 49A
3 -( 1 -Benzthiophen-5 -yl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylesterEthyl 3 - (1-benzthiophene-5-yl) -3 - {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole-3-yl} propanoate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.73 g (71% Reinheit, 3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 47A. Man erhielt 1.23 g (81% d. Th.) der Titelverbindung. - 11 -The title compound was prepared starting from 1.73 g (71% purity, 3.72 mmol) of the compound from Example 23A analogously to the synthesis of the compound from Example 47A. 1.23 g (81% of theory) of the title compound were obtained. - 11 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.03 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.11 (dd, IH), 3.22 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.75 (t, IH), 6.81 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.69 (d, IH), 7.82-7.86 (m, 2H), 10.96 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.03 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.11 (dd, IH), 3.22 (dd, IH), 3.90 (s, 2H ), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.75 (t, IH), 6.81 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.69 ( d, IH), 7.82-7.86 (m, 2H), 10.96 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 5.02 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 5.02 min; MS (ESIpos): m / z = 410 [M + H] + .
Beispiel 5OAExample 5OA
3-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (2-bromo-l, 3-thiazol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu 3.57 g (81% Reinheit, 5.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A in 15 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurden 19 mg (0.29 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend das Kupfer über Kieselgur abfϊltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Diethylether/Dichlormethan verrührt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.24 g (46% d. Th.) der Titelverbindung.To 3.57 g (81% purity, 5.87 mmol) of the compound of Example 24A in 15 mL of pyridine and 8 mL of ethanol was added 19 mg (0.29 mmol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 5 h and then the copper was filtered through kieselguhr. The filtrate was concentrated, the residue was stirred with diethyl ether / dichloromethane and the precipitated solid was filtered off. The filtrate was concentrated and purified by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient). 1.24 g (46% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.08 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.97 (t, IH), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.61 (s, IH), 11.09 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.08 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.97 (t, IH), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.61 (s, IH), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m / z = 439 [M + H] + .
Beispiel 51AExample 51A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propykαethansulfonat 3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propykαethansulfonat
Zu 101 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 5.5 ml Dichlormethan wurden 0.06 ml (0.45 mmol) Triethylamin und 3.3 mg (0.03 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.03 ml (0.40 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 101 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.To 101 mg (0.27 mmol) of the compound from Example 1 in 5.5 ml of dichloromethane were added 0.06 ml (0.45 mmol) of triethylamine and 3.3 mg (0.03 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.03 ml (0.40 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h and then diluted with dichloromethane, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile-water gradient with the addition of 0.1% formic acid) gave 101 mg (83% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, IH), 2.55-2.69 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.58-7.66 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, IH), 2.55-2.69 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.92 ( s, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.58 -7.66 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m / z = 458 [M + H] + .
Beispiel 52AExample 52A
3-(4-Chlorphenyl)-3- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (4-chlorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 5.93 g (17.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 345 ml Dichlormethan wurden 4.06 ml (29.1 mmol) Triethylamin und 209 mg (1.71 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 2.0 ml (25.7 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 6.90 g (95% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden. To 5.93 g (17.1 mmol) of the compound from Example 2 in 345 ml of dichloromethane were added 4.06 ml (29.1 mmol) of triethylamine and 209 mg (1.71 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 2.0 ml (25.7 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h and then diluted with dichloromethane, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 6.90 g (95% of theory) of the title compound, which were reacted further without purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, IH), 2.50-2.62 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.33 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.30- 7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, IH), 2.50-2.62 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.91 ( s, 2H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.33 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.30-7.34 (m, 2H) , 7.36-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m / z = 424 [M + H] + .
Beispiel 53AExample 53A
3 -(4-Chlorphenyl)-3 - {7-[(ethylsulfanyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } propylmethansulfonat3 - (4-Chlorophenyl) -3 - {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -1H-indole-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 415 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 23 ml Dichlormethan wurden 0.27 ml (1.96 mmol) Triethylamin und 14.1 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.13 ml (1.73 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 520 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.To 415 mg (1.15 mmol) of the compound from Example 3 in 23 ml of dichloromethane were added 0.27 ml (1.96 mmol) of triethylamine and 14.1 mg (0.12 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 15 min at RT and then 0.13 ml (1.73 mmol) of methanesulfonyl chloride was added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile-water gradient with the addition of 0.1% formic acid) gave 520 mg (100% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. - -LC-MS (Method 3): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m / z = 438 [M + H] + . - -
Beispiel 54AExample 54A
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 1.66 g (4.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 93 ml Dichlormethan wurden 1.1 ml (7.77 mmol) Triethylamin und 55.8 mg (0.46 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.5 ml (6.85 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.94 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.To 1.66 g (4.57 mmol) of the compound from Example 4 in 93 ml of dichloromethane were added 1.1 ml (7.77 mmol) of triethylamine and 55.8 mg (0.46 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.5 ml (6.85 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 1.94 g (96% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+Η]+.LC-MS (Method 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m / z = 442 [M + Η] + .
Enantiomer 54A- 1 :Enantiomer 54A-1:
1.48 g (4.07 mmol) des Enantiomers 4-1 wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A umgesetzt. Man erhielt 1.88 g (100% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Aufreinigung umgesetzt wurde.1.48 g (4.07 mmol) of enantiomer 4-1 were reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 54A. 1.88 g (100% of theory) of the corresponding enantiomer of the title compound were obtained as crude product, which was reacted without purification.
Beispiel 55AExample 55A
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propylmethansulfonat - -3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -2-methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate - -
Zu 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 4 ml Dichlormethan wurden 0.04 ml (0.27 mmol) Triethylamin und 1.9 mg (0.02 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.02 ml (0.24 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 70 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To 60 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 5 in 4 ml of dichloromethane was added 0.04 ml (0.27 mmol) of triethylamine and 1.9 mg (0.02 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.02 ml (0.24 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred at RT overnight and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 70 mg (97% of theory) of the title compound as a diastereomeric mixture, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.73 und 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.73 and 2.81 min; MS (ESIpos): m / z = 456 [M + H] + .
Beispiel 56AExample 56A
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propylmethansulfonat3- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -propylmethanesulfonate
Zu 570 mg (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 40 ml Dichlormethan wurden 0.35 ml (2.54 mmol) Triethylamin und 18.2 mg (0.15 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.17 ml (2.24 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 670 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.To 570 mg (1.49 mmol) of the compound from Example 6 in 40 ml of dichloromethane were added 0.35 ml (2.54 mmol) of triethylamine and 18.2 mg (0.15 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.17 ml (2.24 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred at RT overnight and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, over Dried magnesium sulfate, filtered and concentrated. 670 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.37 min; MS (ESIpos): m / z = 460 [M + H] + .
Beispiel 57AExample 57A
3-(2,4-Dichlθφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (2,4-Dichlθφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 1.77 g (4.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 95 ml Dichlormethan wurden 1.1 ml (7.93 mmol) Triethylamin und 57.0 mg (0.47 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.5 ml (7.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.98 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.To 1.77 g (4.66 mmol) of the compound from Example 7 in 95 ml of dichloromethane were added 1.1 ml (7.93 mmol) of triethylamine and 57.0 mg (0.47 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.5 ml (7.00 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by means of preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid), giving 1.98 g (93% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+Η]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m / z = 458 [M + Η] + .
Beispiel 58AExample 58A
3-(2,4-Dichlorphenyl)-3 - { 5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propylmethansulfonat - -3- (2,4-dichlorophenyl) -3 - {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate - -
Zu 1.05 g (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 53 ml Dichlormethan wurden 0.6 ml (4.48 mmol) Triethylamin und 32.2 mg (0.26 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.3 ml (3.95 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.36 g (97% d.Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To 1.05 g (2.64 mmol) of the compound from Example 8 in 53 ml of dichloromethane were added 0.6 ml (4.48 mmol) of triethylamine and 32.2 mg (0.26 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.3 ml (3.95 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.36 g (97% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R t = 1.47 min; MS (ESIpos): m / z = 476 [M + H] + .
Beispiel 59AExample 59A
3 -(4-Chlorphenyl)-3- {5 -fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propylmethansulfonat3 - (4-Chlorophenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 488 mg (1.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 27 ml Dichlormethan wurden 0.3 ml (2.28 mmol) Triethylamin und 16.4 mg (0.13 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.16 ml (2.01 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 445 mg (71% d.Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To 488 mg (1.34 mmol) of the compound from Example 9 in 27 ml of dichloromethane were added 0.3 ml (2.28 mmol) of triethylamine and 16.4 mg (0.13 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 15 min at RT and then 0.16 ml (2.01 mmol) of methanesulfonyl chloride was added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, over Dried magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 445 mg (71% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.59 min; MS (ESIpos): m / z = 442 [M + H] + .
Beispiel 6OAExample 6OA
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 250 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A. Man erhielt 308 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 250 mg (0.67 mmol) of the compound from Example 10 analogously to the synthesis of the compound from Example 54A. 308 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.23-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s , 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.23-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m / z = 452 [M + H] + .
Beispiel 61AExample 61A
3 -(4-Chlor-2-methylphenyl)-3- { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3-yl } propylmethansulfonat 3 - (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.24 g (3.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A. Man erhielt 1.41 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.24 g (3.46 mmol) of the compound from Example 11 analogously to the synthesis of the compound from Example 54A. 1.41 g (93% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 438 [M + H] + .
Beispiel 62AExample 62A
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propyhnethansulfonat3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3yl} propyhnethansulfonat
Zu 250 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 in 15 ml Dichlormethan wurden 0.17 ml (1.24 mmol) Triethylamin und 8.9 mg (0.07 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.09 ml (1.09 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. DieTo 250 mg (0.73 mmol) of the compound from Example 12 in 15 ml of dichloromethane was added 0.17 ml (1.24 mmol) of triethylamine and 8.9 mg (0.07 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.09 ml (1.09 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The
Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit INThe reaction mixture was stirred for 2 h at RT and then diluted with dichloromethane, with IN
Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 294 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.Hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 294 mg (96% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+Η]+. Beispiel 63ALC-MS (Method 3): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m / z = 422 [M + Η] + . Example 63A
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propylmethansulfonat3- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 2.20 g (5.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 in 112 ml Dichlormethan wurden 1.3 ml (9.41 mmol) Triethylamin und 67.6 mg (0.55 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.64 ml (8.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.66 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.To 2.20 g (5.54 mmol) of the compound from Example 13 in 112 ml of dichloromethane were added 1.3 ml (9.41 mmol) of triethylamine and 67.6 mg (0.55 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 15 min at RT and then 0.64 ml (8.30 mmol) of methanesulfonyl chloride was added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 2.66 g (94% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+Η]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m / z = 476 [M + Η] +.
Beispiel 64AExample 64A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propyhnethansulfonat3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyhnethansulfonat -3- (naphthalen-2-yl)
Zu 250 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 in 15 ml Dichlormethan wurden 0.16 ml (1.18 mmol) Triethylamin und 8.5 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.08 ml (1.04 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 302 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung. To 250 mg (0.69 mmol) of the compound from Example 14 in 15 ml of dichloromethane was added 0.16 ml (1.18 mmol) of triethylamine and 8.5 mg (0.07 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.08 ml (1.04 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with IN hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 302 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m / z = 440 [M + H] + .
Beispiel 65AExample 65A
4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butyhnethansulfonat4- (4-chlorophenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butyhnethansulfonat
Zu 212 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 in 12 ml Dichlormethan wurden 0.14 ml (1.00 mmol) Triethylamin und 7.2 mg (0.06 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.07 ml (0.88 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 255 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.To 212 mg (0.59 mmol) of the compound from Example 15 in 12 ml of dichloromethane were added 0.14 ml (1.00 mmol) of triethylamine and 7.2 mg (0.06 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred at RT for 15 min and then 0.07 ml (0.88 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 255 mg (98% of theory) of the title compound were obtained, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+Η]+.LC-MS (method 5): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m / z = 438 [M + Η] + .
Beispiel 66AExample 66A
3-(4-Chloφhenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat 3- (4-Chloφhenyl) -3- {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 1.27 g (3.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 in 43 ml Dichlormethan wurden 0.63 ml (4.53 mmol) Triethylamin, 0.04 g (0.35 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.3 ml (3.83 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.55 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.To 1.27 g (3.48 mmol) of the compound from Example 16 in 43 ml of dichloromethane were added 0.63 ml (4.53 mmol) of triethylamine, 0.04 g (0.35 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.3 ml (3.83 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h and then diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.55 g of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R 4 = 1.41 min; MS (ESIpos): m / z = 442 [M + H] + .
Beispiel 67 A 3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl- methansulfonatExample 67 A 3- {6-Fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propyl methanesulfonate
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 1.81 g (4.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 66A. Es wurden 2.20 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.The preparation of the title compound was carried out starting from 1.81 g (4.55 mmol) of the compound from Example 17 analogously to the synthesis of the compound from Example 66A. There were obtained 2.20 g of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. - 1 -LC-MS (Method 4): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m / z = 476 [M + H] + . - 1 -
Beispiel 68AExample 68A
3-(l-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (l-benzothiophene-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] indole-3--lH-yl} propyl methanesulfonate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 640 mg (1.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 66A. Es wurden 768 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.The title compound was prepared starting from 640 mg (1.74 mmol) of the compound from Example 18 analogously to the synthesis of the compound from Example 66A. There were obtained 768 mg of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m / z = 446 [M + H] + .
Beispiel 69AExample 69A
3-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (2-bromo-l, 3-thiazol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 470 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 20 ml Dichlormethan wurden 0.25 ml (1.77 mmol) Triethylamin, 15 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.1 ml (1.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels - - präparativer HPLC gereinigt (Laufinittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 512 mg (91% d. Th.) der Titel Verbindung.To 470 mg (1.18 mmol) of the compound from Example 19 in 20 ml of dichloromethane were added 0.25 ml (1.77 mmol) of triethylamine, 15 mg (0.12 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.1 ml (1.30 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h and then diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was by means of Purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile-water gradient) to give 512 mg (91% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.95 (s, 3H), 2.44-2.64 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13-4.23 (m, 2H), 4.69 (t, IH), 6.92 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 11.13 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.95 (s, 3H), 2.44-2.64 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13-4.23 (m , 2H), 4.69 (t, IH), 6.92 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 11.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 475 [M + H] + .
Beispiel 7OAExample 7OA
2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl- methansulfonat2-Methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propyl methanesulfonate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 566 mg (1.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 69A. Es wurden 622 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 566 mg (1.44 mmol) of the compound from Example 20 analogously to the synthesis of the compound from Example 69A. This gave 622 mg (92% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.64 / 2.69 min; MS (ESIneg): m/z = 470 [M-H]" .LC-MS (Method 6): R, = 2.64 / 2.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 470 [MH] " .
Beispiel 71AExample 71A
3-(4-Chloφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat 3- (4-Chloφhenyl) -2-methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 202 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 69A. Es wurden 221 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 202 mg (0.56 mmol) of the compound from Example 21 analogously to the synthesis of the compound from Example 69A. 221 mg (90% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 / 2.43 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]" .LC-MS (Method 3): R, = 2.37 / 2.43 min; MS (ES Ineg): m / z = 436 [MH] " .
Beispiel 72AExample 72A
2-Cyancyclopropancarbonsäureethylester [racemisches trans-Isomer]2-Cyancyclopropanecarboxylic acid ethyl ester [racemic trans isomer]
40.2 g (291 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 89 ml DMF bei RT vorgelegt, mit 9.6 ml (146 mmol) Acrylsäurenitril, 15.5 ml (146 mmol) Chloressigsäureethylester und 1.96 g (8.61 mmol)40.2 g (291 mmol) of potassium carbonate were initially charged at RT in 89 ml of DMF, with 9.6 ml (146 mmol) of acrylonitrile, 15.5 ml (146 mmol) of ethyl chloroacetate and 1.96 g (8.61 mmol).
Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Man gab Wasser hinzu, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Vakuumdestillation. Man erhielt 6.50 gBenzyltriethylammoniumchlorid added and stirred for 3 days at RT. Water was added, extracted with diethyl ether, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by vacuum distillation. This gave 6.50 g
(30% d. Th.) der Titelverbindung (Siedebereich: 63-66 °C/0.9 mbar) und 1.41 g (7%) des entsprechenden c/s-Isomers (Siedebereich: 85-89 °C/0.9 mbar).(30% of theory) of the title compound (boiling range: 63-66 ° C / 0.9 mbar) and 1.41 g (7%) of the corresponding c / s isomer (boiling range: 85-89 ° C / 0.9 mbar).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 1.39 (ddd, IH), 1.57 (ddd, IH), 2.20 (ddd, IH), 2.41 (ddd, IH), 4.11 (q, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 1.39 (ddd, IH), 1.57 (ddd, IH), 2.20 (ddd, IH), 2.41 (ddd, IH), 4.11 (q, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.00 min; MS (EIpos): m/z = 139 [M]+.GC-MS (Method 7): R, = 3.00 min; MS (EIpos): m / z = 139 [M] + .
Beispiel 73AExample 73A
2-Cyan-N-methoxy-N-methylcyclopropancarboxamid [racemisches trans-Isomer] 2-cyano-N-methoxy-N-methylcyclopropanecarboxamide [racemic trans isomer]
6.50 g (46.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A wurden in 20 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 46.7 ml (46.7 mmol) einer IN wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend gab man konzentrierte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 hinzu, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 8.5 ml (117 mmol) Thionylchlorid aufgenommen und 4 h bei 65 0C gerührt. Nach dem Abkühlen engte man ein, nahm den Rückstand zweimal in Diethylether auf und engte jeweils erneut ein. Man legte den Rückstand in 17 ml Dichlormethan vor, gab 3.43 g (35.1 mmol) NO-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 9.8 ml (70.3 mmol) Triethylamin hinzu und rührte über Nacht bei RT. Man versetzte mit Wasser, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1) und erhielt 1.72 g (24% d. Th.) der Titelverbindung.6.50 g (46.7 mmol) of the compound from Example 72A were initially charged in 20 ml of methanol at RT, admixed with 46.7 ml (46.7 mmol) of an aqueous sodium hydroxide solution and stirred at RT for 2 h. Concentrated hydrochloric acid was then added to a pH of 2, extracted with diethyl ether, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in 8.5 ml (117 mmol) of thionyl chloride and stirred at 65 ° C. for 4 h. After cooling, the mixture was concentrated, the residue was taken up twice in diethyl ether and concentrated each time again. The residue was introduced into 17 ml of dichloromethane, 3.43 g (35.1 mmol) of NO-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 9.8 ml (70.3 mmol) of triethylamine were added and the mixture was stirred at RT overnight. Water was added, the phases were separated, extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 9/1) to give 1.72 g (24% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (ddd, IH), 1.46-1.53 (m, IH), 1.93 (ddd, IH), 2.75-2.82 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 4.78 (s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 1:43 (ddd, IH), 1:46 to 1:53 (m, IH), 1.93 (ddd, IH), 2.75-2.82 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 4.78 (s, 2H).
Beispiel 74AExample 74A
2-[(4-Chlorphenyl)carbonyl]cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2 - [(4-chlorophenyl) carbonyl] cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
3.5 ml (3.50 mmol) einer IN Lösung von Chlorphenylmagnesiumbromid in Diethylether wurden in 5 ml THF bei RT unter Argon vorgelegt, mit einer Lösung aus 490 mg (3.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, extrahierte zweimal mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 714 mg mit 54%iger Reinheit (59% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.3.5 ml (3.50 mmol) of an IN solution of Chlorphenylmagnesiumbromid in diethyl ether were placed in 5 ml of THF at RT under argon, treated with a solution of 490 mg (3.18 mmol) of the compound of Example 73A in 5 ml of tetrahydrofuran and heated under reflux for 2 h , Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, extracted twice with diethyl ether, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated one. 714 mg of 54% purity (59% of theory) of the title compound were obtained, which were reacted without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.52 (ddd, IH), 1.68 (ddd, IH), 2.34 (ddd, IH), 3.71 (ddd, IH), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d *): δ = 1.52 (ddd, IH), 1.68 (ddd, IH), 2.34 (ddd, IH), 3.71 (ddd, IH), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R1 = 6.16 min; MS (EIpos): m/z = 205 [M]+.GC-MS (method 7): R 1 = 6.16 min; MS (EIpos): m / z = 205 [M] + .
Beispiel 75AExample 75A
2-[ 1 -(4-Chlorphenyl)-l -hydroxyethyljcyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (4-Chlorophenyl) -l-hydroxyethyl-cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
714 mg mit 54%iger Reinheit (1.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A wurden in 7 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 0.94 ml (2.83 mmol) einer 3N Lösung von714 mg of 54% pure (1.89 mmol) of the compound from Example 74A were initially charged in 7 ml of diethyl ether at RT, with 0.94 ml (2.83 mmol) of a 3N solution of
Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab dasMethylmagnesiumbromid added in diethyl ether and stirred overnight at RT. You gave that
Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte dieReaction mixture on a saturated, ice-cooled aqueous ammonium chloride solution, separated the
Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischenPhases, extracted the aqueous phase with dichloromethane, dried the combined organic
Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule: Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und erhielt 257 mgPhases over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column: eluent: acetonitrile-water gradient) to give 257 mg
(55% d. Th.) der Titelverbindung.(55% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.96-1.07 (m, IH), 1.13-1.20 (m, 0.4H), 1.21-1.27 (m, 0.6H), 1.44 (s, 1.2H), 1.50-1.56 (m, 0.4H), 1.52 (s, 1.8H), 1.67-1.73 (m, 0.6H), 1.97-2.04 (ddd, IH), 5.21 (s, 0.6H), 5.23 (s, 0.4H), 7.35-7.43 (m, 2.4H), 7.49-7.55 (m, 1.6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.96-1.07 (m, IH), 1.13-1.20 (m, 0.4H), 1.21-1.27 (m, 0.6H), 1.44 (s, 1.2 H), 1.50-1.56 (m, 0.4H), 1.52 (s, 1.8H), 1.67-1.73 (m, 0.6H), 1.97-2.04 (ddd, IH), 5.21 (s, 0.6H), 5.23 ( s, 0.4H), 7.35-7.43 (m, 2.4H), 7.49-7.55 (m, 1.6H).
Beispiel 76AExample 76A
1 -Cyclopropyl-5 -fluor-2,3 -dihydro- 1 H-inden- 1 -ol 1-Cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol
2.00 g (13.3 mmol) 5-Fluor-l-indanon wurden in 50 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 40 ml (20.0 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.22 g (87% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.2.00 g (13.3 mmol) of 5-fluoro-1-indanone were initially charged at RT in 50 ml of diethyl ether, admixed with 40 ml (20.0 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran and stirred at RT overnight. The reaction mixture was added to a saturated, ice-cooled aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 2.22 g (87% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.24-0.36 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, IH), 1.97-2.05 (m, IH), 2.08-2.16 (m, IH), 2.70-2.80 (m, IH), 2.83-2.92 (m, IH), 4.79 (s, IH), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.28 (dd, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.24-0.36 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, IH), 1.97-2.05 (m, IH), 2.08-2.16 (m, IH), 2.70-2.80 (m, IH), 2.83-2.92 (m, IH), 4.79 (s, IH), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.28 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 175 [M-OH]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m / z = 175 [M-OH] + .
Beispiel 77AExample 77A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-fluorphenyl)ethanol1-Cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) ethanol
Bei 0 0C wurden 0.50 g (5.94 mmol) Acetylcyclopropan in 5 ml Diethylether gelöst und langsam 8.9 ml (8.91 mmol) einer IN Lösung von 4-Fluoφhenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt und die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) und man erhielt 0.99 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.15-0.25 (m, IH), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.39-0.47 (m, IH), 1.10-1.18 (m, IH), 1.40 (s, 3H), 4.72 (s, IH), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H).At 0 0 C 0.50 g (5.94 mmol) of acetylcyclopropane were dissolved in 5 ml of diethyl ether and slowly added dropwise 8.9 ml (8.91 mmol) of an IN solution of 4-Fluoφhenylmagnesiumbromid in tetrahydrofuran added. After 1 h stirring at 0 0 C was warmed to RT and the reaction solution with water and ethyl acetate and the phases were separated. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10/1) to give 0.99 g (93% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.15-0.25 (m, IH), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.39-0.47 (m, IH), 1.10-1.18 (m, IH ), 1.40 (s, 3H), 4.72 (s, IH), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.96 min.GC-MS (Method 7): R, = 3.96 min.
Beispiel 78AExample 78A
1 -Cyclopropyl- 1 -(2,4-difluorphenyl)ethanol1-cyclopropyl-1 - (2,4-difluorophenyl) ethanol
Bei 0 0C wurden 1.50 g (9.61 mmol) 2',4'-Difluoracetophenon in 8 ml Diethylether gelöst und langsam 38.4 ml (19.21 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 0.63 g (33% d. Th.) der Titelverbindung.At 0 0 C were 1.50g (9.61 mmol) of 2 ', 4'-difluoroacetophenone dissolved in 8 ml of diethyl ether and slowly 38.4 ml (19:21 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran was added dropwise. After 1 h stirring at 0 0 C was warmed to RT, the reaction solution with water and ethyl acetate and the phases were separated. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile-water gradient) to give 0.63 g (33% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.34 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 1.26-1.35 (m, IH), 1.51 (s, 3H), 4.93 (s, IH), 6.98-7.05 (m, IH), 7.05-7.17 (m, IH), 7.55-7.64 (m, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.34 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 1.26-1.35 (m, IH), 1.51 (s, 3H), 4.93 (s, IH), 6.98-7.05 (m, IH), 7.05-7.17 (m, IH), 7.55-7.64 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.61 min.GC-MS (method 7): R, = 3.61 min.
Beispiel 79AExample 79A
1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)- 1 -cyclopropylethanol1 - (4-chloro-2-fluorophenyl) -1-cyclopropylethanol
Bei 0 0C wurden 114.6 ml (57.31 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in 23 ml Diethylether aufgenommen und langsam mit 4.95 g (28.65 mmol) 4'- - -At 0 0 C 114.6 ml (57.31 mmol) was added a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran in 23 ml of diethyl ether and slowly treated with 4.95 g (28.65 mmol) of 4'- - -
Chlor-2'-fluoracetophenon gelöst in 5 ml Diethylether hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Acetonitril, Wasser sowie etwas Kieselgur versetzt und das Gemisch über Kieselgur filtriert. Vom Filtrat wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 4.30 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.Chloro-2'-fluoroacetophenone dissolved in 5 ml of diethyl ether added dropwise. After 1 h of stirring at 0 0 C was warmed to RT, the reaction solution with acetonitrile, water and a little diatomaceous earth and the mixture was filtered through kieselguhr. From the filtrate, the phases were separated and the aqueous phase extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile-water gradient) to give 4.30 g (70% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.21-0.37 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, IH), 1.26-1.35 (m, IH), 1.51 (d, 3H), 4.97 (s, IH), 7.24 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.58 (t, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.21-0.37 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, IH), 1.26-1.35 (m, IH ), 1.51 (d, 3H), 4.97 (s, IH), 7.24 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.58 (t, IH).
MS (ESIpos): m/z = 197 [M-OH]+.MS (ESIpos): m / z = 197 [M-OH] + .
Beispiel 8OAExample 8OA
(4-Fluoφhenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanol(4-Fluoφhenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol
1.00 g (5.71 mmol) 4-Bromfluorbenzol wurden bei -78 0C in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 2.2 ml (6.86 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 1.26 g (6.86 mmol) Trifluor-p-tolualdehyd gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei -78 0C und anschließend 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Man erhielt 1.02 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.1.00g (5.71 mmol) 4-bromofluorobenzene were dissolved at -78 0 C in 10 ml of tetrahydrofuran. After the addition of 2.2 ml (6.86 mmol) of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane, the mixture was stirred for 15 minutes and then 1.26 g (6.86 mmol) of trifluoro-p-tolualdehyde dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. It was for 1 h at -78 0 C and then stirred for 1 h at RT. The reaction solution was added with water and dichloromethane and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile-water gradient). 1.02 g (66% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 5.82 (d, IH), 6.15 (d, IH), 7.14 (t, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.67 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 5.82 (d, IH), 6.15 (d, IH), 7.14 (t, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H ), 7.67 (d, 2H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+. Beispiel 81ALC-MS (method 5): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m / z = 271 [M + H] + . Example 81A
(4-Chloφhenyl)(4-fluorphenyl)methanol(4-Chloφhenyl) (4-fluorophenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 6.00 g (34.29 mmol) A- Bromfluorbenzol und 5.78 g (41.14 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 7.14 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 6.00 g (34.29 mmol) of A-bromofluorobenzene and 5.78 g (41.14 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 80A. There was obtained 7.14 g (88% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.72 (d, IH), 6.03 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 5.72 (d, IH), 6.03 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 6H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M-OH]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m / z = 219 [M-OH] + .
Beispiel 82AExample 82A
(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl]methanol(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl] methanol
1.00 g (5.29 mmol) 2-Brom-5-fluortoluol wurden bei -78 0C in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 4.0 ml (6.35 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 0.79 g (6.35 mmol) /?-Fluorbenzaldehyd gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Man erhielt 0.56 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.1.00g (5.29 mmol) were dissolved at -78 0 C in 10 ml of tetrahydrofuran, 2-bromo-5-fluorotoluene. After the addition of 4.0 ml (6.35 mmol) of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane, the mixture was stirred for 15 minutes and then 0.79 g (6.35 mmol) /? -Fluorobenzaldehyde dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. It was warmed to RT and stirred for 1 h. The reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The solvents were removed in vacuo and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile-water gradient). 0.56 g (43% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.19 (s, 3H), 5.81 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.43 (dd, IH). LC-MS (Methode 3): R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M-OH]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.19 (s, 3H), 5.81 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.43 (dd, IH). LC-MS (Method 3): R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m / z = 217 [M-OH] + .
Beispiel 83AExample 83A
(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl]methanol(4-chloro-2-methylphenyl) (4-fluorophenyl] methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (4.87 mmol) 2-Brom-5- chlortoluol und 0.72 g (5.84 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8OA. Es wurden 0.64 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 1.00 g (4.87 mmol) of 2-bromo-5-chlorotoluene and 0.72 g (5.84 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 8OA. 0.64 g (52% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.17 (s, 3H), 5.81 (d, IH), 5.91 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.17 (s, 3H), 5.81 (d, IH), 5.91 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M-OH]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.15 min; MS (ESIpos): m / z = 233 [M-OH] + .
Beispiel 84AExample 84A
(2,4-Difluorphenyl)(4-fluoφhenyl]methanol(2,4-difluorophenyl) (4-fluoφhenyl] methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.71 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 0.97 g (6.86 mmol) 2,4-Difluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8OA. Es wurden 0.53 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 1.00 g (5.71 mmol) of 4-bromofluorobenzene and 0.97 g (6.86 mmol) of 2,4-difluorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 8OA. There was obtained 0.53 g (38% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 5.90 (d, IH), 6.10 (d, IH), 7.05-7.19 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 5.90 (d, IH), 6.10 (d, IH), 7.05-7.19 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.53 -7.60 (m, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 221 [M-OH] + .
Beispiel 85AExample 85A
(4-Chlor-2-fluorphenyiχ4-fluorphenyl]methanol (4-chloro-2-fluorphenyiχ4-fluorophenyl] methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4.60 g (26.28 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 5.00 g (31.53 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 4.45 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 4.60 g (26.28 mmol) of 4-bromofluorobenzene and 5.00 g (31.53 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 80A. There were obtained 4.45 g (66% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 5.90 (d, IH), 6.15 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.57 (t, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ö ): δ = 5.90 (d, IH), 6.15 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.57 ( t, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-OH]+.LC-MS (method 5): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m / z = 237 [M-OH] + .
Beispiel 86AExample 86A
7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
12.0 g (67.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 800 ml Tetrahydrofuran bei 0 0C mit 36.7 g (149 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 min bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfϊt-Lösung wurde mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 11.0 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung.12.0 g (67.7 mmol) of the compound from Example 8A were dissolved in 800 ml of tetrahydrofuran at 0 0 C and 36.7 g (149 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred for 15 min at RT. After addition of 100 ml of a saturated aqueous sodium sulfϊt solution was extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed five times with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 11.0 g (75% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 11.2 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6) δ = 11.2 (s, 1 H), 7:57 (d, 1 H), 7:41 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7:03 (t , 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 210 [M + H] + .
Beispiel 87AExample 87A
5-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - - 5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - -
14.0 g (71.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA wurden in 700 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C mit 35.4 g (143 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure in 5 Portionen versetzt und 30 min bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung, extrahierte die wässrige Phase viermal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 15.7 g (84 % d. Th.) der Titelverbindung.14.0 g (71.7 mmol) of the compound from Example 1 IA were mixed in 700 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C with 35.4 g (143 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid in 5 portions and stirred for 30 min at RT. The reaction mixture was added to saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the aqueous phase extracted four times with dichloromethane, the combined organic phases were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 15.7 g (84% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 11.3 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.91 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 11.3 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.48 (dd , 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.91 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 226 [M-H]".LC-MS (Method 6): R, = 1.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 226 [MH] " .
Beispiel 88AExample 88A
Ethyl-3 -hydroxy-3 -[4-(trifluormethyl)phenyl]butanoatEthyl 3-hydroxy-3 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoate
Zu einer Lösung von 6.7 ml (31.89 mmol) Hexamethyldisilazan in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0C 19.9 ml (31.89 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, 15 min gerührt und dann auf -78 0C heruntergekühlt. Es wurden 3.12 ml (31.89 mmol) Essigsäureethyl- ester zugegeben, 1 h gerührt und nach Zugabe von 5.00 g (26.57 mmol) 4-Trifiuormethyl- acetophenon, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, für eine weitere Stunde bei -78 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit IN Salzsäure versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 8/2) und man erhielt 7.14 g (97 % d. Th.) der Titelverbindung. - -To a solution of 6.7 ml (31.89 mmol) of hexamethyldisilazane in 50 ml of tetrahydrofuran were added (31.89 mmol) was added dropwise at 0 0 C 19.9 ml of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane, stirred for 15 min and then cooled down to -78 0 C. There were 3.12 ml (31.89 mmol) Essigsäureethyl- ester added, stirred for 1 h and, after addition of 5.00 g (26.57 mmol) of 4-Trifiuormethyl- acetophenone dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, stirred for a further hour at -78 0C. The reaction solution was treated with 1 N hydrochloric acid and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8/2) to give 7.14 g (97% of theory) of the title compound. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.62-7.70 (m, 4H), 5.49 (s, IH), 3.90 (q, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.00 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.62-7.70 (m, 4H), 5.49 (s, IH), 3.90 (q, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.55 (s, 3H ), 1.00 (t, 3H).
Beispiel 89AExample 89A
3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]butan-l,3-diol3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butan-l, 3-diol
Zu 76.0 ml (76.0 mmol) einer IN Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan in 250 ml Tetrahydrofiiran wurden 7.00 g (25.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A, gelöst in 150 ml Tetrahydrofiiran, getropft und die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von IN Salzsäure wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient) und man erhielt 5.55 g (91 %ige Reinheit, 85 % d. Th.) der Titelverbindung.To 76.0 ml (76.0 mmol) of an IN solution of diisobutylaluminum hydride in dichloromethane in 250 ml of tetrahydrofiirane was added dropwise 7.00 g (25.34 mmol) of the compound from Example 88A dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After the addition of 1N hydrochloric acid, the phases were separated, the aqueous phase extracted with dichloromethane and the combined organic phases washed with saturated aqueous sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol gradient) to give 5.55 g (91% pure, 85% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.61-7.69 (m, 4H), 5.22 (s, IH), 4.36-4.41 (m, IH), 3.37-3.47 (m, IH), 3.17-3.26 (m, IH), 1.93 (t, 2H), 1.44 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.61-7.69 (m, 4H), 5.22 (s, IH), 4.36-4.41 (m, IH), 3.37-3.47 (m, IH), 3.17 -3.26 (m, IH), 1.93 (t, 2H), 1.44 (s, 3H).
Beispiel 9OAExample 9OA
Ethyl-3-(4-chlθφhenyl)-3-cyclopropyl-3-hydroxypropanoatEthyl-3- (4-chlθφhenyl) -3-cyclopropyl-3-hydroxypropanoate
Zu einer Lösung von 4.7 ml (22.14 mmol) Hexamethyldisilazan in 17 ml Tetrahydrofiiran wurden bei -20 0C 13.8 ml (22.14 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan zugetropft, 30 min bei 0 0C gerührt und dann wieder auf -78°C heruntergekühlt. Es wurden 2.17 ml (22.14 mmol) Essigsäureethylester zugegeben, 30 min gerührt und nach Zugabe von 2.00 g (11.07 mmol) 4-Chlorphenylcyclopropylketon, gelöst in 17 ml Tetrahydrofuran, für eine weitere Stunde bei -78 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit IN Salzsäure und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.5N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.54 g (99 % d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 4.7 ml (22:14 mmol) hexamethyldisilazane in 17 ml Tetrahydrofiiran were C 13.8 ml (22:14 mmol) of a 1.6N solution of "butyllithium added dropwise at -20 0 in hexane, stirred for 30 min at 0 0 C and then back to Cooled down to -78 ° C. 2.17 ml (22.14 mmol) of ethyl acetate were added, the mixture was stirred for 30 minutes and after adding 2.00 g (11.07 mmol) 4-Chlorphenylcyclopropylketon, dissolved in 17 ml of tetrahydrofuran, stirred for a further hour at -78 0 C. The reaction solution was treated with 1 N hydrochloric acid and ethyl acetate and the phases were separated. The organic phase was washed successively with 0.5N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the crude product by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient), the acetonitrile was removed on a rotary evaporator and the aqueous phase extracted several times with diethyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 2.54 g (99% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.50 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.90 (s, IH), 3.88 (q, 2H), 2.92 (d, IH), 2.78 (d, IH), 1.34-1.43 (m, IH), 1.00 (t, 3H), 0.48-0.56 (m, IH), 0.13-0.39 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.50 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.90 (s, IH), 3.88 (q, 2H), 2.92 (d, IH), 2.78 (d, IH), 1.34-1.43 (m, IH), 1.00 (t, 3H), 0.48-0.56 (m, IH), 0.13-0.39 (m, 3H).
Beispiel 91AExample 91A
Ethyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-3-hydroxybutanoatEthyl-3- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) -3-hydroxybutanoate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.00 g (11.22 mmol) 1,4- Benzodioxan-6-ylmethylketon und 4.74 ml (22.45 mmol) Essigsäureethylester analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 9OA. Man erhielt 2.52 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 2.00 g (11.22 mmol) of 1,4-benzodioxan-6-ylmethylketone and 4.74 ml (22.45 mmol) of ethyl acetate analogously to the synthesis of the compound from Example 9OA. 2.52 g (84% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 6.91 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 6.74 (d, IH), 5.12 (s, IH), 4.20 (s, 4H), 3.94 (q, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 6.91 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 6.74 (d, IH), 5.12 (s, IH), 4.20 (s, 4H), 3.94 (q, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
Beispiel 92AExample 92A
5-[(4-Chlor-2-methylphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxan-4,6-dion 5 - [(4-Chloro-2-methylphenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4 , 6-dione
Zu einer Lösung von 1.00 g mit 82%iger Reinheit (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 35 ml Acetonitril wurden 0.68 g (4.41 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrumsäure und 24.0 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.40 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To a solution of 1.00 g with 82% purity (4.20 mmol) of the compound of Example IA in 35 ml of acetonitrile were added 0.68 g (4.41 mmol) of 4-chloro-2-methylbenzaldehyde, 0.64 g (4.41 mmol) of Meldrum's acid and 24.0 mg (0.21 mmol) D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 2.40 g of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.03 min; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]".LC-MS (method 5): R, = 3.03 min; MS (ES Ineg): m / z = 474 [MH] " .
Beispiel 93AExample 93A
5-([2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] {7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl)-2,2- dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion5 - ([2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4, 6-dione
Zu einer Lösung von 1.21 g (6.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 57 ml Acetonitril wurden 1.50 g (7.19 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd, 1.04 g (7.19 mmol)To a solution of 1.21 g (6.85 mmol) of the compound from Example 8A in 57 ml of acetonitrile was added 1.50 g (7.19 mmol) of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde, 1.04 g (7.19 mmol).
Meldrumsäure und 39.4 mg (0.34 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde überMeldrum's acid and 39.4 mg (0.34 mmol) of D, L-proline. The reaction mixture was over
Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf und engte erneut - - ein. Man erhielt 3.64 g (75% d. Th., 72%ige Reinheit) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.Stirred overnight at RT. It was concentrated, the residue taken up in diethyl ether and concentrated again - - one. This gave 3.64 g (75% of theory, 72% purity) of the title compound, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.50 min; MS (ESIneg): m/z = 510 [M-HV".LC-MS (Method 4): R, = 1.50 min; MS (ESIneg): m / z = 510 [M-HV ".
Beispiel 94AExample 94A
2,2-Dimethyl-5-[(4-methylphenyl) {7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-l ,3-dioxan- 4,6-dion2,2-Dimethyl-5 - [(4-methylphenyl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -1,3-dioxane-4,6-dione
Zu einer Lösung von 2.00 g (10.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 80 ml Acetonitril wurden 1.28 g (10.7 mmol) 4-Methylbenzaldehyd, 1.54 g (10.7 mmol) Meldrumsäure und 58.0 mg (0.51 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 4.34 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.To a solution of 2.00 g (10.2 mmol) of the compound from Example 8A in 80 ml of acetonitrile were added 1.28 g (10.7 mmol) of 4-methylbenzaldehyde, 1.54 g (10.7 mmol) of Meldrum's acid and 58.0 mg (0.51 mmol) of D, L-proline , The reaction mixture was stirred at RT overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 4.34 g of the title compound were obtained, which were reacted without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-HT".LC-MS (Method 5): R, = 2.70 min; MS (ES Ineg): m / z = 422 [M-HT " .
Beispiel 95AExample 95A
5-[(4-Chlor-3-fluorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion - -5 - [(4-chloro-3-fluorophenyl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione - -
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 12 ml Acetonitril wurden 1.34 g (8.46 mmol) 4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum-Säure und 0.05 g (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.42 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A in 12 mL acetonitrile were added 1.34 g (8.46 mmol) 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum's acid and 0.05 g (0.42 mmol ) Given D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 2.42 g (98% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.31- 5.42 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 7.45 (t, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.31-5.42 (m, 2H) , 6.88 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 7.45 (t, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.99 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".HPLC (Method 2): R, = 4.99 min; MS (ES Ineg): m / z = 460 [MH] " .
Beispiel 96AExample 96A
5-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion5 - [(4-Chloro-2,6-difluorophenyl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6 -dione
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Acetonitril wurden 1.64 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2,4-difluorbenzaldehyd, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum-Säure und 0.05 g (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 1.61 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A in 12 ml of acetonitrile were added 1.64 g (9.31 mmol) of 4-chloro-2,4-difluorobenzaldehyde, 1.22 g (8.46 mmol) of Meldrum's acid and 0.05 g (0.42 g mmol) D, L-proline. The reaction mixture was at RT overnight touched. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 1.61 g (36% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.71 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.03 (d, IH), 5.33 (d, IH), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.71 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.03 (d, IH ), 5.33 (d, IH), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.77 min; MS (ESIneg): m/z = 478 [M-H]".HPLC (Method 2): R, = 4.77 min; MS (ES Ineg): m / z = 478 [MH] " .
Beispiel 97AExample 97A
5-[(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2- dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion5 - [(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] -2,2-dimethyl-1,3 dioxan-4,6-dione
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Acetonitril wurden 1.57 g (8.46 mmol) 2,2-Difiuor-l,3-benzodioxol-5-carbaldehyd, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum-Säure und 0.05 g (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.67 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A in 12 ml of acetonitrile was added 1.57 g (8.46 mmol) of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde, 1.22 g (8.46 mmol) of Meldrum. Acid and 0.05 g (0.42 mmol) of D, L-proline. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. This gave 2.67 g (91% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.29 (d, IH), 5.39-5.44 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.11-7.35 (m, 5H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.29 (d, IH) , 5.39-5.44 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.11-7.35 (m, 5H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.99 min; MS (ESIneg): m/z = 488 [M-H]".HPLC (Method 1): R, = 4.99 min; MS (ESIneg): m / z = 488 [MH] ".
Beispiel 98AExample 98A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl}propansäureethylester Ethyl 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Eine Lösung von 2.48 g der Verbindung aus Beispiel 92A in 28 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurde mit 2.1 mg (34 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 0.69 g der Titelverbindung.A solution of 2.48 g of the compound from Example 92A in 28 ml of pyridine and 8 ml of ethanol was mixed with 2.1 mg (34 .mu.mol) of copper powder. The reaction mixture was heated under reflux for 1 h. The crude product was concentrated by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 0.69 g of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 11.1 (s, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 3.96 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 11.1 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 6.80 - 6.89 (m, 2H) , 4.75 (t, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.11 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.65 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 418 [MH] " .
Beispiel 99AExample 99A
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propansäureethylesterEthyl 3- [2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Eine Lösung von 3.64 g (ca. 5.12 mmol, 72%ige Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 93 A in 41 ml Pyridin und 10 ml Ethanol wurde mit 2.8 mg (45 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.34 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 3.64 g (about 5.12 mmol, 72% purity) of the compound from Example 93 A in 41 ml of pyridine and 10 ml of ethanol was admixed with 2.8 mg (45 μmol) of copper powder. The Reaction mixture was refluxed overnight. The crude product was concentrated, purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 1.34 g (57% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 11.1 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 11.1 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.21 (dd , 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.62 min; MS (ESIpos): m / z = 456 [M + H] + .
Beispiel IQOAExample IQOA
3-(4-Methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester3- (4-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Eine Lösung von 4.34 g der Verbindung aus Beispiel 94A in 75 ml Pyridin und 20 ml Ethanol wurde mit 6.5 mg (102 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.55 g der Titel- Verbindung.A solution of 4.34 g of the compound from Example 94A in 75 ml of pyridine and 20 ml of ethanol was admixed with 6.5 mg (102 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h. The crude product was concentrated by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 2.55 g of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 10.9 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 4.57 (t, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO ^ 6) δ = 10.9 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7:19 to 7:27 (m, 3 H), 7:01 to 7:06 (m, 2 H) , 6.90 (d, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.13 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]-.LC-MS (Method 3): R, = 2.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 366 [M-H] -.
Beispiel 101 AExample 101A
Ethyl-3-(4-chlor-3-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propanoat Ethyl-3- (4-chloro-3-fluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Eine Lösung von 2.42 g (5.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A in 10 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurde mit 17 mg (262 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.82 g (85% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 2.42 g (5.24 mmol) of the compound from Example 95A in 10 ml of pyridine and 2 ml of ethanol was admixed with 17 mg (262 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 4 h. The mixture was concentrated and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 1.82 g (85% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.66 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.36-7.46 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.66 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.36-7.46 (m, 3H), 11.0 (s , IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.11 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.HPLC (method 1): R 1 = 5.11 min; MS (ESIpos): m / z = 406 [M + H] + .
Beispiel 102AExample 102A
Ethyl-3-(4-chlor-2,6-difluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propanoatEthyl-3- (4-chloro-2,6-difluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Eine Lösung von 1.60 g (3.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A in 6 ml Pyridin und 1.3 ml Ethanol wurde mit 11 mg (166 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt erst mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1) und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.15 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.60 g (3.33 mmol) of the compound from Example 96A in 6 ml of pyridine and 1.3 ml of ethanol was admixed with 11 mg (166 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 4 h. It was concentrated, and the crude product was first purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5/1) and then by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 1.15 g (81% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.06 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.97 (t, IH), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.06 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (q, 2H ), 4.97 (t, IH), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.97 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ .HPLC (Method 1): R, = 4.97 min; MS (ESIpos): m / z = 424 [M + H] + .
Beispiel 103 AExample 103A
Ethyl-3-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl}propanoatEthyl 3- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propanoate
Eine Lösung von 2.66 g (5.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A in 10 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurde mit 17 mg (271 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt erst mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und anschließend mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.73 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 2.66 g (5.43 mmol) of the compound from Example 97A in 10 ml of pyridine and 2 ml of ethanol was admixed with 17 mg (271 μmol) of copper powder. The reaction mixture was heated at reflux for 4 h. It was concentrated, and the crude product was first purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) and then by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). This gave 1.73 g (74% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.67 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.67 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.09 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ .HPLC (Method 1): R, = 5.09 min; MS (ESIpos): m / z = 434 [M + H] + .
Beispiel 104 AExample 104A
Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanoat - -Ethyl-3- (4-chlorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanoate - -
Zu 2.50 g (14.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 100 ml Toluol wurden 3.42 g (14.10 mmol) Ethyl-3-(4-chloφhenyl)-3-hydroxybutanoat (Herstellung analog zur Synthese von Beispiel 88A ausgehend von 4-Chloracetophenon und Essigsäureethylester) sowie 3.12 g (14.10 mmol) Indium(iπ)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.98 g (17% d. Th.) der Titelverbindung.To 2.50 g (14.10 mmol) of the compound from Example 8A in 100 ml of toluene were added 3.42 g (14.10 mmol) of ethyl 3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxybutanoate (prepared analogously to the synthesis of Example 88A starting from 4-chloroacetophenone and Ethyl acetate) and 3.12 g (14.10 mmol) of indium (iπ) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 h. After cooling to RT, the reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the solid was filtered off. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the crude product by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 95/5) and then by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) gave 0.98 g (17% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.84 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.26-7.31 (m, 5H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.84 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H ), 3.91 (s, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.26-7.31 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m / z = 400 [MH] " .
Beispiel 105 AExample 105A
Ethyl-3-(4-chlθφhenyl)-3-cyclopropyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propanoatEthyl-3- (4-chlθφhenyl) -3-cyclopropyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propanoate
Zu 462 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 11 ml Toluol wurden 700 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9OA sowie 576 mg (2.61 mmol) Indium(πi)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Feststoff über Kieselgel abfiltriert und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 69 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung. To 462 mg (2.61 mmol) of the compound from Example 8A in 11 ml of toluene, 700 mg (2.61 mmol) of the compound from Example 9OA and 576 mg (2.61 mmol) of indium (πi) chloride were added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 h. After cooling to RT, the solid was filtered through silica gel and the solvents were removed on a rotary evaporator. After purification of the crude product by means of preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient), 69 mg (6% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.16- -0.10 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, 2H), 0.78 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, IH), 3.19 (m, IH), 3.28-3.33 (m, IH), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 6.37 (d, IH), 6.61 (t, IH), 6.82 (d, IH), 7.27-7.41 (m, 5H), 11.0 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = -0.16-0.10 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, 2H), 0.78 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01- 2.10 (m, IH), 3.19 (m, IH), 3.28-3.33 (m, IH), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 6.37 (d, IH), 6.61 (t, IH), 6.82 (d, IH), 7.27-7.41 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.11 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ .HPLC (Method 1): R, = 5.11 min; MS (ESIpos): m / z = 428 [M + H] + .
Beispiel 106AExample 106A
Ethyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanoatEthyl-3- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanoate
Zu 399 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A sowie 0.21 ml (2.70 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 576 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.To 399 mg (2.25 mmol) of the compound from Example 8A in 4 ml of dichloromethane were added 600 mg (2.25 mmol) of the compound from Example 91A and 0.21 ml (2.70 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min. Purification of the crude product by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gave 576 mg (60% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.83 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 309 (q, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 6.67-6.74 (m, 4H), 6.82 (d, IH), 6.87 (d,lH), 7.24 (d, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.83 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 309 (q, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 6.67-6.74 (m, 4H), 6.82 (d, IH), 6.87 (d, 1H), 7.24 (d, IH), 10.9 (s , IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.69 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ . Beispiel 107AHPLC (method 2): R t = 4.69 min; MS (ESIpos): m / z = 426 [M + H] + . Example 107A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propyl- methansulfonat3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
512 mg (1.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132 in 25 ml Dichlormethan wurden mit 0.32 ml (2.30 mmol) Triethylamin und 16.6 mg (0.13 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gab man 0.16 ml (2.03 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu und rührte 4 h bei RT. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 608 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden.512 mg (1.36 mmol) of the compound from Example 132 in 25 ml of dichloromethane were admixed with 0.32 ml (2.30 mmol) of triethylamine and 16.6 mg (0.13 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and stirred at RT for 15 min. Subsequently, 0.16 ml (2.03 mmol) of methanesulfonyl chloride were added and the mixture was stirred at RT for 4 h. It was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 608 mg (98% of theory) of the title compound, which were reacted directly without further purification.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+Η]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m / z = 456 [M + Η] + .
Beispiel 108 AExample 108A
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propymiethan- sulfonat3- [2-Chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propylmethane sulfonate
560 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133 in 22 ml Dichlormethan wurden mit 0.32 ml (2.30 mmol) Triethylamin und 16.5 mg (0.14 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gab man 0.16 ml (2.03 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu und rührte 4 h bei RT. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättiger wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 664 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden. 560 mg (1.35 mmol) of the compound from Example 133 in 22 ml of dichloromethane were admixed with 0.32 ml (2.30 mmol) of triethylamine and 16.5 mg (0.14 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and stirred at RT for 15 min. Subsequently, 0.16 ml (2.03 mmol) of methanesulfonyl chloride were added and the mixture was stirred at RT for 4 h. It was diluted with dichloromethane, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 664 mg (100% of theory) of the title compound, which were reacted directly without further purification.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.84 min; MS (ESIpos): m / z = 492 [M + H] + .
Beispiel 109AExample 109A
3-(4-Methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (4-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
1.77 g (5.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134 in 100 ml Dichlormethan wurden mit 1.3 ml (9.25 mmol) Triethylamin und 66.4 mg (0.54 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gab man 0.63 ml (8.16 mmol) Methansulfonsäurechlorid hin- zu und rührte 4 h bei RT. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.08 g (95% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden.1.77 g (5.44 mmol) of the compound from Example 134 in 100 ml of dichloromethane were admixed with 1.3 ml (9.25 mmol) of triethylamine and 66.4 mg (0.54 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and stirred at RT for 15 min. Subsequently, 0.63 ml (8.16 mmol) of methanesulfonyl chloride were added and the mixture was stirred at RT for 4 h. It was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 2.08 g (95% of theory) of the title compound were obtained, which were reacted further without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 11.0 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 4.26 (t, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.48 - 2.60 (m, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ = 11.0 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 3.91 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+. Beispiel 110 ALC-MS (Method 3): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m / z = 404 [M + H] + . Example 110A
3 -(4-Chlor-3 -fluorphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } propylmethansulfonat3 - (4-chloro-3-fluorophenyl) -3 - {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 1.03 g (2.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135 in 35 ml Dichlormethan wurden 0.52 ml (3.70 mmol) Triethylamin, 0.04 g (0.28 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.24 ml (3.13 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.30 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.To 1.03 g (2.84 mmol) of the compound from Example 135 in 35 ml of dichloromethane were added 0.52 ml (3.70 mmol) of triethylamine, 0.04 g (0.28 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.24 ml (3.13 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h and then diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.30 g of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.68 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]".LC-MS (Method 5): R 1 = 2.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 440 [MH] " .
Beispiel HlAExample HIA
3-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat3- (4-chloro-2,6-difluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 0.85 g (2.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136 in 28 ml Dichlormethan wurden 0.40 ml (2.89 mmol) Triethylamin, 0.03 g (0.22 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.194 ml (2.45 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.05 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.To 0.85 g (2.23 mmol) of the compound from Example 136 in 28 ml of dichloromethane were added 0.40 ml (2.89 mmol) of triethylamine, 0.03 g (0.22 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.194 ml (2.45 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and then diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.05 g of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.24 min; MS (ES Ineg): m / z = 458 [MH] " .
Beispiel 112 AExample 112 A
3-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propyhnethansulfonat3- (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propylmethanesulfonate
Zu 1.06 g (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137 in 33 ml Dichlormethan wurden 0.49 ml (3.52 mmol) Triethylamin, 0.03 g (0.27 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.23 ml (2.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.35 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.To 1.06 g (2.71 mmol) of the compound from Example 137 in 33 ml of dichloromethane was added 0.49 ml (3.52 mmol) of triethylamine, 0.03 g (0.27 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.23 ml (2.98 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h and then diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.35 g of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 3): R. = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]".LC-MS (Method 3): R. = 2.38 min; MS (ES Ineg): m / z = 468 [MH] " .
Beispiel 113AExample 113A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]butyhnethansulfonat 3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butyhnethansulfonat
Zu 135 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138 in 10 ml Dichlormethan wurden 0.07 ml (0.52 mmol) Triethylamin, 4 mg (0.03 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.03 ml (0.38 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 118 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.To 135 mg (0.34 mmol) of the compound from Example 138 in 10 ml of dichloromethane were added 0.07 ml (0.52 mmol) of triethylamine, 4 mg (0.03 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.03 ml (0.38 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h, water was added and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 118 mg (73% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 470 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.48 min; MS (ES Ineg): m / z = 470 [MH] " .
Beispiel 114AExample 114A
3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butylmethansulfonat3- (4-chlorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butyl methanesulfonate
Zu 395 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139 in 30 ml Dichlormethan wurden 0.23 ml (1.65 mmol) Triethylamin, 13 mg (0.11 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.09 ml (1.21 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser Gradient) und man erhielt 439 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.70 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.50-2.72 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.88-4.08 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.0 (s, IH).To 395 mg (1.10 mmol) of the compound from Example 139 in 30 ml of dichloromethane was added 0.23 ml (1.65 mmol) of triethylamine, 13 mg (0.11 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.09 ml (1.21 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h, water was added and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 439 mg (73% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.70 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.50-2.72 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.88-4.08 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 436 [MH] " .
Beispiel 115AExample 115A
3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentylmethansulfonat3- (4-chlorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentyl
Zu 700 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 in 50 ml Dichlormethan wurden 0.39 ml (2.81 mmol) Triethylamin, 23 mg (0.23 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.16 ml (2.06 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 782 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.To 700 mg (1.10 mmol) of the compound from Example 140 in 50 ml of dichloromethane was added 0.39 ml (2.81 mmol) of triethylamine, 23 mg (0.23 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.16 ml (2.06 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h, water was added and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 782 mg (92% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.63 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04-2.17 (m, IH), 2.18-2.30 (m, IH), 2.46-2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, IH), 3.91-4.02 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 2H), 6.87 (d, IH), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.63 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04-2.17 (m, IH), 2.18-2.30 (m, IH), 2.46-2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, IH), 3.91-4.02 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 2H), 6.87 (i.e. , IH), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 450 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 450 [MH] " .
Beispiel 116AExample 116A
3-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl} propylmethansulfonat 3- (4-chlorophenyl) -3-cyclopropyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propyl methanesulfonate
Zu 47 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141 in 1.5 ml Dichlormethan wurden 0.02 ml (0.02 mmol) Triethylamin, 2 mg (0.01 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.01 ml (0.14 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 57 mg der Titel Verbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.To 47 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 141 in 1.5 ml of dichloromethane were added 0.02 ml (0.02 mmol) of triethylamine, 2 mg (0.01 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.01 ml (0.14 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h and then diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 57 mg of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.32 min; MS (ES Ineg): m / z = 462 [MH] " .
Beispiel 117AExample 117A
3-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl}butylmethansulfonat3- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butyl methanesulfonate
Zu 443 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142 in 14 ml Dichlormethan wurden 0.21 mlTo 443 mg (1.15 mmol) of the compound from Example 142 in 14 ml of dichloromethane was added 0.21 ml
(1.50 mmol) Triethylamin, 14 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.10 ml (1.27 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 532 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.Added (1.50 mmol) triethylamine, 14 mg (0.12 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 0.10 ml (1.27 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and then diluted with ethyl acetate, with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 532 mg of the title compound as a crude product, which were reacted further without purification.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.37 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".LC-MS (Method 6): R, = 2.37 min; MS (ES Ineg): m / z = 460 [MH] " .
Beispiel 118AExample 118A
S-Chlor-l-cyclopropyl^^-dihydro-lH-inden-l-olS-chloro-l-cyclopropyl ^^ - dihydro-lH-inden-l-ol
2.50 g (15.0 mmol) einer Mischung aus 5-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-on und 6-Chlor-2,3- dihydro-lH-inden-1-on in 56 ml Diethylether wurden bei RT mit 45 ml (22.5 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser Gradient) und erhielt 71.0 mg (2% d. Th.) eines Gemisches aus 5-Chlor-l- cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-ol und 6-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-ol.2.50 g (15.0 mmol) of a mixture of 5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one and 6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one in 56 ml of diethyl ether were added at RT with 45 ml (22.5 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran and stirred overnight at RT. The reaction mixture was poured onto ice-water, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) and preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 71.0 mg (2% of theory) of a mixture of 5-chloro-1 - cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol and 6-chloro-1-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6) δ = 7.20 - 7.30 (m, 3H), 4.91 (s, 0.3H), 4.86 (s, 0.7H), 2.81 - 2.93 (m, IH), 2.69 - 2.81 (m, IH), 2.07 - 2.15 (m, IH), 1.95 - 2.05 (m, IH), 1.00 - 1.10 (m, IH), 0.23 - 0.44 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-(I 6) δ = 7:20 to 7:30 (m, 3H), 4.91 (s, 0.3H), 4.86 (s, 0.7H), 2.81 - 2.93 (m, IH), 2.69 - 2.81 (m, IH), 2.07 - 2.15 (m, IH), 1.95 - 2.05 (m, IH), 1.00 - 1.10 (m, IH), 0.23 - 0.44 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 191 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 191 [M-OH] + .
Beispiel 119AExample 119A
ό-Chlor-l-cyclopropyl^^-dihydro-lH-inden-l-olό-chloro-l-cyclopropyl ^^ - dihydro-lH-inden-l-ol
- 15 - - 15 -
2.50 g (15.0 mmol) einer Mischung aus 5-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-on und 6-Chlor-2,3- dihydro-lH-inden-1-on in 56 ml Diethylether wurden bei RT mit 45 ml (22.5 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser Gradient) und erhielt 152 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.2.50 g (15.0 mmol) of a mixture of 5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one and 6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one in 56 ml of diethyl ether were added at RT with 45 ml (22.5 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran and stirred overnight at RT. The reaction mixture was poured onto ice-water, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) and preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 152 mg (5% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 7.21 - 7.27 (m, 3H), 4.91 (s, IH), 2.81 - 2.91 (m, IH), 2.69 - 2.79 (m, IH), 2.07 - 2.16 (m, IH), 1.96 - 2.05 (m, IH), 1.00 - 1.10 (m, IH), 0.26 - 0.43 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 7.21-2.27 (m, 3H), 4.91 (s, IH), 2.81-2.91 (m, IH), 2.69-2.79 (m, IH), 2.07 - 2.16 (m, IH), 1.96 - 2.05 (m, IH), 1.00 - 1.10 (m, IH), 0.26 - 0.43 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 191 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R 4 = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 191 [M-OH] + .
Beispiel 120AExample 120A
2,2-Difluor-N-methoxy-N-methylcyclopropancarboxamid2,2-difluoro-N-methoxy-N-methylcyclopropanecarboxamide
7.00 g (49.8 mmol) 2,2-Difluorcyclopropancarbonylchlorid (beschrieben im Journal of Fluorine Chemistry 1990, 49, 127-139) in 100 ml Dichlormethan wurden mit 6.32 g (64.8 mmol) NO- Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 18.1 ml (130 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 5.73 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.7.00 g (49.8 mmol) of 2,2-difluorocyclopropanecarbonyl chloride (described in Journal of Fluorine Chemistry 1990, 49, 127-139) in 100 ml of dichloromethane were treated with 6.32 g (64.8 mmol) of NO-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 18.1 ml (130 mmol). Triethylamine and stirred overnight at RT. The reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. There were obtained 5.73 g (70% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-4) δ = 3.72 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ = 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 2.32 min; MS (EIpos): m/z = 165 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 2.32 min; MS (EIpos): m / z = 165 [M] + .
Beispiel 121 AExample 121 A
2-Chlor-N-methoxy-N,4-dimethylbenzamid 2-chloro-N-methoxy-N, 4-dimethylbenzamide
1.25 g (6.61 mmol) 2-Chlor-4-methylbenzoylchlorid in 4 ml Dichlormethan wurden mit 0.84 g (8.60 mmol) NO-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 2.4 ml (17.2 mmol) Triethylamin versetzt und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und IN Salzsäure versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.10 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.1.25 g (6.61 mmol) of 2-chloro-4-methylbenzoyl chloride in 4 ml of dichloromethane were admixed with 0.84 g (8.60 mmol) of NO-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 2.4 ml (17.2 mmol) of triethylamine and stirred for 24 h. The reaction mixture was treated with water and 1N hydrochloric acid, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 1.10 g (78% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ = 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, OMSO-d 6 ) δ = 7.35-7.41 (m, 1H), 7.22-2.28 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H) , 2.31 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 214 [M + H] + .
Beispiel 122AExample 122A
2-[4-(Trifluormethyl)benzoyl]cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- [4- (Trifluoromethyl) benzoyl] cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Unter Argon wurden 375 mg (15.4 mmol) Magnesium in 40 ml trockenem Diethylether mit einigen Tropfen Dibromethan und einer Lösung aus 4.00 g (14.7 mmol) l-Iod-4- (trifluormethyl)benzol in 10 ml trockenem Diethylether versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Reaktionslösung unter Argon zu 2.00 g (13.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 50 ml THF getropft und bei RT über Nacht gerührt. Anschließend gab man die Reaktionslösung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) wurden 1.42 g (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 375 mg (15.4 mmol) of magnesium in 40 ml of dry diethyl ether were mixed with a few drops of dibromoethane and a solution of 4.00 g (14.7 mmol) of l-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene in 10 ml of dry diethyl ether and refluxed for 2 h heated. After cooling, the supernatant reaction solution was added dropwise under argon to 2.00 g (13.0 mmol) of the compound from Example 73A in 50 ml of THF and stirred at RT overnight. Subsequently, the reaction solution was added to saturated aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. To Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) gave 1.42 g (46% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6) δ = 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 3.76 (ddd, 1 H), 2.39 (ddd, 1 H), 1.73 (ddd, 1 H), 1.57 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6 ) δ = 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 3.76 (ddd, 1 H), 2.39 (ddd, 1 H) , 1.73 (ddd, 1H), 1.57 (ddd, 1H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.08 min; MS (EIpos): m/z = 239 [M]+.GC-MS (Method 7): R, = 5.08 min; MS (EIpos): m / z = 239 [M] + .
Beispiel 123AExample 123A
2-(2,4-Difluorbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- (2,4-difluorobenzoyl) cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Unter Argon wurden 661 mg (27.2 mmol) Magnesium in 100 ml trockenem Diethylether mit einigen Tropfen Dibromethan und anschließend 5.00 g (25.9 mmol) 2,4-Difluorbrombenzol, gelöst in 50 ml Diethylether, versetzt. Es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Reaktionslösung unter Argon zu einer Lösung aus 3.63 g (23.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 80 ml THF getropft und bei RT über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufrnittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) wurden 2.15 g (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Argon was admixed with 661 mg (27.2 mmol) of magnesium in 100 ml of dry diethyl ether with a few drops of dibromoethane and then 5.00 g (25.9 mmol) of 2,4-difluorobromobenzene dissolved in 50 ml of diethyl ether. It was heated under reflux for 2 h. After cooling, the supernatant reaction solution was added dropwise under argon to a solution of 3.63 g (23.5 mmol) of the compound from Example 73A in 80 ml of THF and stirred at RT overnight. Thereafter, the reaction solution was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) gave 2.15 g (44% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.95 (dt, 1 H), 7.50 (ddd, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 1 H), 2.37 (ddd, 1 H), 1.72 (ddd, 1 H), 1.55 - 1.63 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.95 (dt, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.28 (dt, 1H), 3.30- 3.39 (m, 1H), 2.37 (ddd, 1H), 1.72 (ddd, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 208 [M + H] + .
Beispiel 124AExample 124A
(4-Chloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanon (4-Chloφhenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) -methanone
Unter Argon wurden 2.87 g (13.3 mmol) einer IN Chloφhenylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether in 20 ml THF bei RT mit einer Lösung aus 2.00 g (12.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120A in 20 ml THF versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte zweimal mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engte ein. Es wurden 2.47 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.Under argon, 2.87 g (13.3 mmol) of an IN Chloφhenylmagnesiumbromid solution in diethyl ether in 20 ml of THF at RT with a solution of 2.00 g (12.1 mmol) of the compound from Example 120A in 20 ml of THF and heated under reflux for 2 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted twice with diethyl ether, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated. There were obtained 2.47 g (94% of theory) of the title compound, which were reacted without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 4.03 (ddd, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 8.06-8.10 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 4.03 (ddd, 1H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.41 min; MS (EIpos): m/z = 216 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 4.41 min; MS (EIpos): m / z = 216 [M] + .
Beispiel 125AExample 125A
(2-Chlor-4-methylphenyl)(cyclopropyl)methanon(2-chloro-4-methylphenyl) (cyclopropyl) methanone
1.09 g (5.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 A in 19 ml Diethylether wurden mit 7.7 ml (7.65 mmol) einer IN Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Es wurden weitere 7.7 ml (7.65 mmol) einer IN Cyclopropylmagnesiumbromid- Lösung in THF hinzugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte, engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 326 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 2.44 - 2.50 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 4 H).1.09 g (5.10 mmol) of the compound from Example 121 A in 19 ml of diethyl ether were admixed with 7.7 ml (7.65 mmol) of an IN cyclopropylmagnesium bromide solution in THF and stirred at RT overnight. Another 7.7 ml (7.65 mmol) of an IN cyclopropylmagnesium bromide solution in THF was added and stirred at RT overnight. The reaction mixture was poured onto ice water, extracted with dichloromethane, the organic phase dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated, the crude product purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 326 mg (33% of theory) Th.) Of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.39-7.45 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 3H) , 1.05 - 1.15 (m, 4H).
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R 4 = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 195 [M + H] + .
Beispiel 126AExample 126A
2-(4-Methylbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- (4-methylbenzoyl) cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Unter Argon wurden 29 ml (28.5 mmol) einer lN/7αrα-Toluolmagnesiumbromid-Lösung in THF in 70 ml THF bei RT mit einer Lösung aus 4.00 g (26.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 10 ml THF versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) gereinigt. Es wurden 2.60 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 29 ml (28.5 mmol) of a 1N / 7αrα-toluene magnesium bromide solution in THF in 70 ml of THF were added at RT to a solution of 4.00 g (26.0 mmol) of the compound from Example 73A in 10 ml of THF and refluxed for 2 h heated. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 95/5). 2.60 g (54% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 8.00 - 8.05 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 3.68 (ddd, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.30 (ddd, 1 H), 1.65 (ddd, 1 H), 1.50 (d, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ = 8.00-8.05 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 3.68 (ddd, 1H), 2.41 (s, 3H) , 2.30 (ddd, 1H), 1.65 (ddd, 1H), 1.50 (d, 1H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.84 min; MS (EIpos): m/z = 185 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 5.84 min; MS (EIpos): m / z = 185 [M] + .
Beispiel 127AExample 127A
2-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- (2-chloro-4-fluorobenzoyl) cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Zu 2.92 g (120 mmol) Magnesiumspänen in 780 ml Diethylether, aktiviert durch Zusatz von einigen Tropfen Dibromethan, wurde eine Lösung von 24.0 g (115 mmol) 2-Chlor-4- fluorbrombenzol in 20 ml Diethylether getropft und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter Argon zu einer Lösung von 17.7 g (68.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 300 ml THF getropft und das Reaktionsgemisch zunächst bei RT über Nacht und anschließend 8 h unter Rückfluss gerührt. Man engte ein, nahm in Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 2.20 g (14 % d. Th.) der Titelverbindung. To 2.92 g (120 mmol) of magnesium turnings in 780 ml of diethyl ether, activated by the addition of a few drops of dibromoethane, was added dropwise a solution of 24.0 g (115 mmol) of 2-chloro-4-fluorobromobenzene in 20 ml of diethyl ether and the reaction mixture was refluxed overnight heated. The reaction solution was added dropwise under argon to a solution of 17.7 g (68.8 mmol) of the compound from Example 73A in 300 ml of THF and the reaction mixture initially stirred at RT overnight and then for 8 h under reflux. It was concentrated, taken up in ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 2.20 g (14% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ = 7.86 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.42 (dt, 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H), 2.40 (ddd, 1 H), 1.76 (ddd, 1 H), 1.60 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ = 7.86 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (dt, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 2.40 ( ddd, 1H), 1.76 (ddd, 1H), 1.60 (ddd, 1H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.68 min; MS (EIpos): m/z = 223 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 5.68 min; MS (EIpos): m / z = 223 [M] + .
Beispiel 128AExample 128A
2-(4-Chlor-2-methoxybenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- (4-chloro-2-methoxybenzoyl) cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Zu 57.6 mg (2.37 mmol) Magnesiumspänen in 10 ml Diethylether, aktiviert durch Zusatz von einigen Tropfen Dibromethan, wurde eine Lösung von 500 mg (2.26 mmol) 2-Brom-4-chloranisol in 5 ml Diethylether getropft und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter Argon zu einer Lösung von 316 mg (2.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A in 10 ml THF getropft und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Toluol/Essigsäureethylester 9/1) gereinigt und man erhielt 278 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.55 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.35 (ddd, 1 H), 2.26 (ddd, 1 H), 1.66 (ddd, 1 H), 1.56 (ddd, 1 H).To 57.6 mg (2.37 mmol) of magnesium turnings in 10 ml of diethyl ether, activated by the addition of a few drops of dibromoethane, a solution of 500 mg (2.26 mmol) of 2-bromo-4-chloroanisole in 5 ml of diethyl ether was added dropwise and the reaction mixture overnight under reflux heated. The reaction solution was added dropwise under argon to a solution of 316 mg (2.05 mmol) of the compound from Example 73 A in 10 ml of THF, and the reaction mixture was heated under reflux for 2 h. It was diluted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 9/1) to give 278 mg (58% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 2.26 (ddd , 1 H), 1.66 (ddd, 1 H), 1.56 (ddd, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 6.73 min; MS (EIpos): m/z = 235 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 6.73 min; MS (EIpos): m / z = 235 [M] + .
Beispiel 129AExample 129A
2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzoyl]cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.12 mmol) l-Brom-2-fluor-4-(trifluormethyl)benzol in 8 ml THF wurden bei -78 0C 2.6 ml (4.12 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan getropft und 0.5 h gerührt. Anschließend gab man bei -78 0C eine Lösung aus 423 mg (2.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A in 2 ml THF hinzu, ließ auf RT erwärmen und rührte 2 h bei RT. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 206 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung.To a solution of 1.00 g (12.4 mmol) benzene l-Bromo-2-fluoro-4- (trifluoromethyl) in 8 ml THF was added at -78 0 C 2.6 ml (12.4 mmol) of a 1.6N solution of "butyllithium in hexane dropped and stirred for 0.5 h. Were then added at -78 0 C, add a solution of 423 mg (2.74 mmol) of the compound from Example 73 A in 2 ml THF, allowed to warm to RT and stirred for 2 h at RT. It was diluted with dichloromethane, the organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 206 mg (29% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 8.02 (t, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 2.43 (ddd, 1 H), 1.78 (ddd, 1 H), 1.64 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 8.02 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.36- 3.43 (m, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 1.78 (ddd, 1H), 1.64 (ddd, 1H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.66 min; MS (EIpos): m/z = 257 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 4.66 min; MS (EIpos): m / z = 257 [M] + .
Beispiel 130AExample 130A
2-(4-Chlor-2-fluorbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer] 2- (4-chloro-2-fluorobenzoyl) cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Zu 6.50 g (268 mmol) Magnesiumspänen in 30 ml THF wurden 5.67 g (134 mmol) Lithiumchlorid und 0.7 ml einer 0.1N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in THF gegeben. Man rührte fünf Minuten, kühlte auf 0 0C, setzte 22.4 g (107 mmol) l-Brom-4-chlor-2-fluorbenzol hinzu, ließ auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei RT. Die Reaktionslösung wurde unter Argon zu einer Lösung von 15.0 g (97.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A in 10 ml THF getropft und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) gereinigt und man erhielt 5.40 g (25 % d. Th.) der Titelverbindung.To 6.50 g (268 mmol) of magnesium turnings in 30 ml of THF were added 5.67 g (134 mmol) of lithium chloride and 0.7 ml of a 0.1N solution of diisobutylaluminum hydride in THF. The mixture was stirred for five minutes, cooled to 0 ° C., 22.4 g (107 mmol) of 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene were added, the mixture was allowed to warm to RT and stirred at RT overnight. The reaction solution was added dropwise under argon to a solution of 15.0 g (97.3 mmol) of the compound from Example 73 A in 10 ml of THF and the reaction mixture was heated under reflux for 2 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with dichloromethane, the organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 95/5) to give 5.40 g (25% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.86 (t, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 2.38 (ddd, 1 H), 1.73 (ddd, 1 H), 1.60 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.86 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 2.38 (ddd, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.60 (ddd, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 222 [MH].LC-MS (Method 9): R, = 1.01 min; MS (ES Ineg): m / z = 222 [MH].
Beispiel 13 IAExample 13 IA
2-(2-Fluor-4-methylbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]2- (2-Fluoro-4-methylbenzoyl) cyclopropanecarbonitrile [racemic trans isomer]
Zu einer Lösung von 5.00 g (26.5 mmol) 4-Brom-3-fluor-toluol in 40 ml THF wurden bei -78 0CTo a solution of 5.00 g (26.5 mmol) of 4-bromo-3-fluoro-toluene in 40 ml of THF were at -78 0 C.
16.5 ml (26.5 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft und 0.5 h gerührt. Anschließend gab man bei -78 °C eine Lösung aus 2.72 g (17.6 mmol) der Verbindung aus16.5 ml (26.5 mmol) of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane were added dropwise and the mixture was stirred for 0.5 h. Subsequently, at -78 ° C., a solution of 2.72 g (17.6 mmol) of the compound was precipitated
Beispiel 73 A in 10 ml THF hinzu, ließ auf RT erwärmen und rührte 2 h bei RT. Man gab Wasser hinzu, engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 300 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung.Example 73 A in 10 ml of THF, allowed to warm to RT and stirred for 2 h at RT. They gave water concentrated and purified the crude product by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). 300 mg (9% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6) δ = 7.40 (t, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (ddd, IH), 1.70 (ddd, 1 H), 1.57 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6) δ = 7.40 (t, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3:29 to 3:37 (m, 1 H), 2:40 (s, 3H), 2.35 (ddd, IH), 1.70 (ddd, 1H), 1.57 (ddd, 1H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.68 min; MS (EIpos): m/z = 203 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 5.68 min; MS (EIpos): m / z = 203 [M] + .
Beispiel 132AExample 132A
2- { 1 -Hydroxy-1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerenge- misch]2- {1-Hydroxy-1 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
1.45 g (6.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 122A in 25 ml Diethylether wurden bei RT mit 3.0 ml (9.09 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 1.40 g (90% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomeren der Titelverbindung.1.45 g (6.06 mmol) of the compound from Example 122A in 25 ml of diethyl ether were admixed at RT with 3.0 ml (9.09 mmol) of a 3N solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether and stirred at RT overnight. The reaction mixture was added to a saturated, ice-cooled aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 1.40 g (90% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6) δ = 7.67 - 7.77 (m, 4 H), 5.37 (s, 0.4 H), 5.35 (s, 0.6 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.75 (dt, 0.6 H), 1.57 (s, 1.8 H), 1.52 - 1.59 (m, 0.4 H), 1.48 (s, 1.2 H) 1.28 (ddd, 0.4 H), 1.19 (dt, 0.4 H), 1.05 (ddd, 0.6 H), 1.00 (dt, 0.6 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSCwZ 6 ) δ = 7.67-7.77 (m, 4H), 5.37 (s, 0.4H), 5.35 (s, 0.6H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.75 (dt, 0.6H), 1.57 (s, 1.8H), 1.52 - 1.59 (m, 0.4H), 1.48 (s, 1.2H) 1.28 (ddd, 0.4H), 1.19 (dt, 0.4H), 1.05 ( ddd, 0.6 H), 1.00 (dt, 0.6 H).
Beispiel 133AExample 133A
2-[ 1 -(2,4-Difluorphenyl)- 1 -hydroxyethyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diasteroemerengemisch] 2- [1- (2,4-Difluorophenyl) -1-hydroxyethyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomer mixture]
2.15 g (10.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123 A in 50 ml Diethylether wurden bei RT mit 5.2 ml (15.6 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt, und man erhielt 2.16 g (93% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.2.15 g (10.4 mmol) of the compound from Example 123 A in 50 ml of diethyl ether were admixed at RT with 5.2 ml (15.6 mmol) of a 3N solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether and stirred at RT overnight. The reaction mixture was added to a saturated, ice-cooled aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 2.16 g (93% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 5.48 (s, 0.5 H), 5.47 (s, 0.5 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 0.5 H), 1.59 (s, 1.5 H), 1.51 (s, 1.5 H), 1.46 - 1.53 (m, 0.5 H), 1.16 - 1.31 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 1H), 7.02 - 7.13 (m, 1H), 5.48 (s, 0.5 H), 5.47 (s, 0.5 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 0.5 H), 1.59 (s, 1.5 H), 1.51 (s, 1.5 H), 1.46 - 1.53 (m, 0.5H), 1.16 - 1.31 (m, 1H), 0.96 - 1.05 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.92, 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 222 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 0.92, 0.93 min; MS (ES Ineg): m / z = 222 [MH] " .
Beispiel 134AExample 134A
1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -(2,2-difluorcyclopropyl)ethanol1 - (4-chlorophenyl) -1- (2,2-difluorocyclopropyl) ethanol
2.47 g (11.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124A wurden in 40 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 5.7 ml (17.1 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt, und man erhielt 2.09 g (78% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.2.47 g (11.4 mmol) of the compound from Example 124A were initially charged in 40 ml of diethyl ether at RT, admixed with 5.7 ml (17.1 mmol) of a 3N solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether and stirred at RT overnight. The reaction mixture was added to a saturated, ice-cooled aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and narrowed. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: toluene / ethyl acetate gradient) to give 2.09 g (78% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1.8 H), 7.11 - 7.28 (m, 0.2 H), 5.38 (s, 0.1 H), 5.36 (s, 0.9 H), 2.14 (ddd, 0.9 H), 2.01 (ddd, 0.1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.43 - 1.56 (m, 4 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 7.49-7.56 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1.8H), 7.11-7.28 (m, 0.2H), 5.38 (s, 0.1 H), 5.36 (s, 0.9 H), 2.14 (ddd, 0.9 H), 2.01 (ddd, 0.1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.43 - 1.56 (m, 4 H).
Beispiel 135AExample 135A
1 -Ethyl-5-fluorindan- 1 -ol1-ethyl-5-fluoroindan-1-ol
5.00 g (33.3 mmol) 5-Fluorindan-l-on wurden in 150 ml Diethylether bei RT mit 292 ml (876 mmol) einer 3N Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 5.70 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung.5.00 g (33.3 mmol) of 5-fluoroindan-1-one were added in 150 ml of diethyl ether at RT with 292 ml (876 mmol) of a 3N solution of ethylmagnesium bromide in diethyl ether and stirred at RT overnight. The reaction mixture was added to a saturated, ice-cooled aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 5.70 g (94% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.24 (dd, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.54 - 1.64 (m, I H), 0.82 (t, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 7.24 (dd, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H ), 2.66 - 2.76 (m, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 2.02 (m, 1H), 1.67 - 1.78 (m, 1H), 1.54 - 1.64 (m, IH) , 0.82 (t, 3H).
Beispiel 136AExample 136A
1 -Cyclopropyl- 1 -[2-fluor-4-(trifluorrnethyl)phenyl] ethanol 1-Cyclopropyl-1 - [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol
Unter Argon wurden 1.33 g (54.7 mmol) Magnesium in 90 ml trockenem Diethylether mit einigen Tropfen Dibromethan und anschließend 6.30 g (52.1 mmol) Cyclopropylbromid, gelöst in 20 ml Diethylether, versetzt. Es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 21 ml (9.94 mmol) der überstehenden Reaktionslösung unter Argon zu einer Lösung aus 850 mg (4.12 mmol) l-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]ethanon in 17 ml Diethylether getropft und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient unter Zusatz von 0.1% Triethylamin) gereinigt, und man erhielt 157 mg (15% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Argon was treated with 1.33 g (54.7 mmol) of magnesium in 90 ml of dry diethyl ether with a few drops of dibromoethane and then 6.30 g (52.1 mmol) of cyclopropyl bromide dissolved in 20 ml of diethyl ether. It was heated under reflux for 2 h. After cooling, 21 ml (9.94 mmol) of the supernatant reaction solution were added dropwise under argon to a solution of 850 mg (4.12 mmol) of 1- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone in 17 ml of diethyl ether and overnight at RT touched. The reaction mixture was poured onto ice-water, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient with the addition of 0.1% triethylamine) to give 157 mg (15% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ = 7.80 (t, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 1.55 (s, 1.5 H), 1.54 (s, 1.5 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 0.51 - 0.59 (m, 1 H), 0.32 - 0.40 (m, 1 H), 0.23 - 0.31 (m, I H), 0.11 - 0.20 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-c 6?) Δ = 7.80 (t, 1 H), 7:53 - 7.61 (m, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 1:55 (s, 1.5 H), 1.54 (s, 1.5 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 0.51 - 0.59 (m, 1 H), 0.32 - 0.40 (m, 1 H), 0.23 - 0.31 (m, IH), 0.11 - 0.20 (m, IH).
Beispiel 137AExample 137A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-methylphenyl)ethanol1-Cyclopropyl-1 - (4-methylphenyl) ethanol
3.00 g (22.4 mmol) l-(4-Methylphenyl)ethanon wurden in 60 ml Diethylether bei RT mit 27 ml (26.8 mmol) IN Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend setzte man weitere 11 ml (11.2 mmol) IN Cyclopropylmagnesiumbromid- Lösung in THF hinzu und rührte über Nacht bei RT. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester- Gradient unter Zusatz von 0.1% Triethylamin) gereinigt, und man erhielt 491 mg (13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.3.00 g (22.4 mmol) of 1- (4-methylphenyl) ethanone were added in 60 ml of diethyl ether at RT with 27 ml (26.8 mmol) of IN cyclopropylmagnesium bromide solution in THF and stirred at RT overnight. Subsequently, 11 ml (11.2 mmol) of IN cyclopropylmagnesium bromide were added. Solution in THF and stirred overnight at RT. The reaction mixture was poured onto ice-water, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient with the addition of 0.1% triethylamine) to give 491 mg (13% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.07 - 1.16 (m, 1 H), 0.36 - 0.44 (m, 1 H), 0.26 - 0.33 (m, 2 H), 0.14 - 0.22 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.33-7.38 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 2.26 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 1H), 0.36 - 0.44 (m, 1H), 0.26 - 0.33 (m, 2H), 0.14 - 0.22 (m, 1H).
Beispiel 138AExample 138A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-chlorphenyl)ethanol1-Cyclopropyl-1 - (4-chlorophenyl) ethanol
Bei 0 0C wurden 1.50 g (9.70 mmol) 4-Chloracetophenon in 8 ml Diethylether gelöst und langsam 38.8 ml (19.41 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Acetonitril versetzt und die Mischung über Kieselgur filtriert. Die organischen Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde zweimal mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den vereinigten Produktphasen wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abermals mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.37 g (72% d. Th.) der Titelverbindung.At 0 0 C were 1.50g (9.70 mmol) of 4-chloroacetophenone dissolved in 8 ml of diethyl ether and slowly 38.8 ml (19:41 mmol) was added dropwise a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran. After 1 h stirring at 0 ° C was warmed to RT, the reaction solution with water and acetonitrile and the mixture filtered through kieselguhr. The organic solvents were removed on a rotary evaporator and the aqueous phase extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). From the combined product phases, the acetonitrile was removed on a rotary evaporator and the aqueous phase extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed again with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were removed in vacuo. 1.37 g (72% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.15-0.25 (m, IH), 0.27-0.39 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, IH), 1.08-1.18 (m, IH), 1.39 (s, 3H), 4.78 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.50 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.15-0.25 (m, IH), 0.27-0.39 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, IH), 1.08-1.18 (m, IH), 1.39 (s, 3H), 4.78 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.96 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 179 [M-H2O+H]+. Beispiel 139AGC-MS (method 7): R, = 4.96 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 179 [MH 2 O + H] + . Example 139A
1 -Cyclopropyl- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]ethanol1-Cyclopropyl-1 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (7.97 mmol) 4'- (Trifluormethyl)acetophenon und 31.9 ml (15.95 mmol) einer 0.5N Lösung vonThe title compound was prepared starting from 1.50 g (7.97 mmol) of 4'- (trifluoromethyl) acetophenone and 31.9 ml (15.95 mmol) of a 0.5N solution of
Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.27 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.Cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogous to the synthesis of the compound of Example 138A. 1.27 g (69% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.16-0.25 (m, IH), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 1.13-1.22 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 4.91 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.71 (d, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.16-0.25 (m, IH), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 1.13-1.22 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 4.91 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.88 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 213 [M-H2(HH]+.GC-MS (method 7): R, = 3.88 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 213 [MH 2 (HH) + .
Beispiel 140AExample 140A
1 -Cyclopropyl- 1 -(3 -fluor-4-methoxyphenyl)ethanol1-Cyclopropyl-1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.92 mmol) 3-Fluor-4- methoxyacetophenon und 35.7 ml (17.8 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.38 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.50 g (8.92 mmol) of 3-fluoro-4-methoxyacetophenone and 35.7 ml (17.8 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 138A. 1.38 g (74% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.15-0.24 (m, IH), 0.26-0.37 (m, 2H), 0.37-0.46 (m, IH), 1.07-1.17 (m, IH), 1.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.69 (s, IH), 7.07 (t, IH), 7.19-7.29 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.15-0.24 (m, IH), 0.26-0.37 (m, 2H), 0.37-0.46 (m, IH), 1.07-1.17 (m, IH), 1.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.69 (s, IH), 7.07 (t, IH), 7.19-7.29 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.27 min; MS (EIpos): m/z = 210 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 5.27 min; MS (EIpos): m / z = 210 [M] + .
Beispiel 141 AExample 141 A
1 -( 1 -Benzothiophen-5-yl)- 1 -cyclopropyl ethanol 1 - (1-benzothiophene-5-yl) -1-cyclopropyl ethanol
0.60 g (24.64 mmol) Magnesiumspäne wurden unter Argon ausgeheizt und nach dem Abkühlen auf RT mit 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Zur Mischung wurden 5.00 g (23.46 mmol) 5-Brom-l- benzthiophen in 30 ml Tetrahydrofuran sowie Spuren von Iod hinzugegeben und 30 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 2.17 g (25.81 mmol) Acetylcyclopropan in 30 ml Tetrahydrofuran wurde 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser sowie Acetonitril versetzt und die Mischung über Kieselgur filtriert. Die organischen Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den vereinigten Produktphasen wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abermals mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.39 g (46% d. Th.) der Titelverbindung.0.60 g (24.64 mmol) of magnesium turnings were heated under argon, and after cooling to RT, 30 ml of tetrahydrofuran were added. 5.00 g (23.46 mmol) of 5-bromo-1-benzthiophene in 30 ml of tetrahydrofuran and traces of iodine were added to the mixture and the mixture was stirred at RT for 30 min. After the addition of 2.17 g (25.81 mmol) of acetylcyclopropane in 30 ml of tetrahydrofuran was stirred for 2 h. The reaction solution was treated with water and acetonitrile and the mixture was filtered through kieselguhr. The organic solvents were removed on a rotary evaporator and the aqueous phase extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). From the combined product phases, the acetonitrile was removed on a rotary evaporator and the aqueous phase extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed again with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were removed in vacuo. This gave 2.39 g (46% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.15-0.26 (m, IH), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.43-0.52 (m, IH), 1.17-1.27 (m, IH), 1.47 (s, 3H), 4.75 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.98 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.15-0.26 (m, IH), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.43-0.52 (m, IH), 1.17-1.27 (m, IH), 1.47 (s, 3H), 4.75 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.98 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 6.64 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 201 [M-H2CHH]+.GC-MS (Method 7): R, = 6.64 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 201 [MH 2 CHH] + .
Beispiel 142AExample 142A
1 -Cyclopropyl- 1 -(2,3 -dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)ethanol1-Cyclopropyl-1 - (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.42 mmol) 1 ,4-Benzodioxan- 6-ylmethylketon und 33.7 ml (16.84 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.12 g (59% d. Th.) der Titelverbindung. The title compound was prepared starting from 1.50 g (8.42 mmol) of 1,4-benzodioxan-6-ylmethylketone and 33.7 ml (16.84 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 138A. 1.12 g (59% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.13-0.23 (m, IH), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, IH), 1.05-1.14 (m, IH), 1.34 (s, 3H), 4.20 (s, 4H), 4.53 (s, IH), 6.75 (d, IH), 6.89-6.96 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.13-0.23 (m, IH), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, IH), 1.05-1.14 (m, IH), 1.34 (s, 3H), 4.20 (s, 4H), 4.53 (s, IH), 6.75 (d, IH), 6.89-6.96 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 6.46 min; MS (EIpos): m/z = 220 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 6.46 min; MS (EIpos): m / z = 220 [M] + .
Beispiel 143AExample 143A
1 -( 1 ,3 -Benzodioxol-5 -yl)- 1 -cyclopropylethanol1 - (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-cyclopropylethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (9.14 mmol) 3,4- (Methylendioxy)acetophenon und 36.5 ml (18.28 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138 A. Man erhielt 1.32 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.50 g (9.14 mmol) of 3,4- (methylenedioxy) acetophenone and 36.5 ml (18.28 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 138 A. This gave 1.32 g (70% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.14-0.23 (m, IH), 0.27-0.36 (m, 2H), 0.36-0.45 (m, IH), 1.07-1.15 (m, IH), 1.36 (s, 3H), 4.60 (s, IH), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 6.98 (dd, IH), 7.02 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.14-0.23 (m, IH), 0.27-0.36 (m, 2H), 0.36-0.45 (m, IH), 1.07-1.15 (m, IH), 1.36 (s, 3H), 4.60 (s, IH), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 6.98 (dd, IH), 7.02 (d, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 3.84 min.HPLC (Method 1): R, = 3.84 min.
Beispiel 144AExample 144A
1 -Cyclopropyl- 1 -(2,2-difluor- 1 ,3-benzodioxol-5-yl)ethanol 1-Cyclopropyl-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 0.75 g (3.75 mmol) 1 -(2,2-Difiuor- l,3-benzodioxol-5-yl)ethanon und 15.0 ml (7.50 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 0.67 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 0.75 g (3.75 mmol) of 1- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) ethanone and 15.0 ml (7.50 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to Synthesis of the compound of Example 138A. 0.67 g (74% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.15-0.24 (m, IH), 0.28-0.40 (m, 2H), 0.42-0.50 (m, IH), 1.11-1.20 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 4.86 (s, IH), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.47 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.15-0.24 (m, IH), 0.28-0.40 (m, 2H), 0.42-0.50 (m, IH), 1.11-1.20 (m, IH) , 1.41 (s, 3H), 4.86 (s, IH), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.47 (d, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.50 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 225 [M-OH]+.HPLC (Method 1): R, = 4.50 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 225 [M-OH] + .
Beispiel 145AExample 145A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-chlorphenyl)propanol1-Cyclopropyl-1- (4-chlorophenyl) propanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.90 mmol) l-(4- Chlorphenyl)propan-l-on und 35.6 ml (17.79 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.42 g (76% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.50 g (8.90 mmol) of 1- (4-chlorophenyl) propane-1-one and 35.6 ml (17.79 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 138A. 1.42 g (76% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.08-0.24 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, IH), 0.45-0.53 (m, IH), 0.67 (t, 3H), 1.16-1.25 (m, IH), 1.69-1.88 (m, 2H), 4.43 (s, IH), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.08-0.24 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, IH), 0.45-0.53 (m, IH), 0.67 (t, 3H), 1.16-1.25 (m, IH), 1.69-1.88 (m, 2H), 4.43 (s, IH), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.24 min; MS (EIpos): m/z = 210 [M]+.GC-MS (Method 7): R, = 5.24 min; MS (EIpos): m / z = 210 [M] + .
Beispiel 146AExample 146A
3-(4-Chlor-2-fiuorphenyl)pentan-3-ol 3- (4-chloro-2-fiuorphenyl) pentan-3-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.00 g (10.61 mmol) Methyl-4-chlor- 2-fluorbenzoat und 31.8 ml (31.82 mmol) einer IN Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.27 g (55% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 2.00 g (10.61 mmol) of methyl 4-chloro-2-fluorobenzoate and 31.8 ml (31.82 mmol) of an IN solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 138A. 1.27 g (55% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.64 (t, 6H), 1.65-1.75 (m, IH), 1.81-1.93 (m, IH), 4.85 (s, IH), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.58 (t, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.64 (t, 6H), 1.65-1.75 (m, IH), 1.81-1.93 (m, IH), 4.85 (s, IH), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.58 (t, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.72 min; DCI-MS (EIpos): m/z = 210 [MfNHJ+.HPLC (Method 1): R, = 4.72 min; DCI-MS (EIpos): m / z = 210 [MfNHJ + .
Beispiel 147AExample 147A
Cyclopropyl(2,4-dichlorphenyl)methanolCyclopropyl (2,4-dichlorophenyl) methanol
1.00 g (5.71 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd in 20 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 17 ml (8.57 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser) und erhielt 925 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung.1.00g (5.71 mmol) 2,4-dichlorobenzaldehyde in 20 ml of diethyl ether was added at 0 0 C and 17 ml (8:57 mmol) of 0.5N cyclopropylmagnesium bromide solution in THF, warmed to RT and stirred overnight at RT. The reaction mixture was added to water and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water) to give 925 mg (74% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 5.41 (d, 1 H), 4.57 - 4.63 (m, 1 H), 1.04 - 1.14 (m, 1 H), 0.33 - 0.41 (m, 4 H). Beispiel 148A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 1.04 - 1.14 (m, 1H), 0.33 - 0.41 (m, 4H). Example 148A
Cyclopropyl[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methanolCyclopropyl [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol
2.00 g (10.4 mmol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd in 40 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 31 ml (15.6 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und2.00g (10.4 mmol) benzaldehyde 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) in 40 ml diethyl ether (15.6 mmol) 0.5N were added cyclopropylmagnesium bromide solution in THF, warmed to RT and stirred at RT overnight at 0 0 C with 31 ml , The reaction mixture was added to water and
Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mitEthyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase extracted twice with
Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässrigerEthyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated aqueous
Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/EssigsäureethylesterSodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate
95/5) und erhielt 1.68 g (69 % d. Th.) der Titelverbindung.95/5) to give 1.68 g (69% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.77 (t, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 5.52 (d, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 1.05 - 1.15 (m, 1 H), 0.29 - 0.50 (m, 4 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.77 (t, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 5.52 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 1.05 - 1.15 (m, 1H), 0.29 - 0.50 (m, 4H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.53 min; MS (EIpos): m/z = 234 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 3.53 min; MS (EIpos): m / z = 234 [M] + .
Beispiel 149AExample 149A
Cyclopropyl[4-(trifluormethyl)phenyl]methanolCyclopropyl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol
2.00 g (11.5 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd in 44 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 34 ml (17.2 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) und erhielt 1.77 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung. 2.00g (11.5 mmol) of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde in 44 ml of diethyl ether (17.2 mmol) 0.5N were added cyclopropylmagnesium bromide solution in THF, warmed to RT and stirred at RT overnight at 0 0 C and 34 ml. The reaction mixture was added to water and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 95/5) to give 1.77 g (71% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 5.38 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H), 0.36 - 0.50 (m, 4 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ) δ = 7.65-7.70 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 0.97 - 1.07 (m, 1H), 0.36 - 0.50 (m, 4H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.87 min; MS (EIpos): m/z = 216 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 3.87 min; MS (EIpos): m / z = 216 [M] + .
Beispiel 150AExample 150A
[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl](cyclopropyl)methanol[2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] (cyclopropyl) methanol
5.83 g (30.0 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd in 117 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 84 ml (41.9 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufrnittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) und erhielt 5.00 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.5.83 g (30.0 mmol) of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde in 117 ml diethyl ether (41.9 mmol) 0.5N were added cyclopropylmagnesium bromide solution in THF, warmed to RT and stirred at RT overnight at 0 0 C with 84 ml , The reaction mixture was added to water and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 95/5) to give 5.00 g (61% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.81 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H), 0.36 - 0.50 (m, 4 H). Beispiel 151A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.81 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.09 (dd , 1H), 0.97 - 1.07 (m, 1H), 0.36 - 0.50 (m, 4H). Example 151A
(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methanol(4-chloro-2-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methanol
1.00 g (6.31 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd wurden in 20 ml Diethylether bei 0 0C vorgelegt, mit 19 ml (9.46 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromidlösung in THF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer1.00g (31.6 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde were introduced in 20 ml of diethyl ether at 0 0 C, with 19 ml (9:46 mmol) of 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromidlösung in THF and stirred overnight at RT. The reaction mixture was added to water, the phases were separated, the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative
HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser) und erhielt 730 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung.HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water) to give 730 mg (58% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ = 7.55 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 1.03 - 1.13 (m, 1 H), 0.24 - 0.49 (m, 4 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-c? 6 ) δ = 7.55 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.31 ( dd, 1H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 0.24 - 0.49 (m, 4H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M-OH]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m / z = 183 [M-OH] + .
Beispiel 152 AExample 152 A
(2-Chlor-4-methylphenyl)(cyclopropyl)methanol(2-chloro-4-methylphenyl) (cyclopropyl) methanol
Unter Argon wurden 320 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 125 A in 5 ml Ethanol undUnder argon, 320 mg (1.23 mmol) of the compound from Example 125 A in 5 ml of ethanol and
1 ml Essigsäureethylester mit 51.3 mg (1.36 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Anschließend wurden weitere 46.6 mg (1.23 mmol) Natriumborhydrid hinzugegeben und bei 40 0C über Nacht gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 307 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.1 ml of ethyl acetate with 51.3 mg (1.36 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 2 h. Subsequently, another 46.6 mg (1.23 mmol) of sodium borohydride were added and stirred at 40 0 C overnight. The reaction mixture was poured onto saturated aqueous Ammonium chloride solution and diethyl ether, separated the phases, extracted the aqueous phase twice with diethyl ether, washed the combined organic phases with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. There were obtained 307 mg of the title compound, which were reacted without further purification.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.39 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 4.58 (dd, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 1 H), 0.30 - 0.40 (m, 4 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.58 (dd , 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 - 1.15 (m, 1H), 0.30 - 0.40 (m, 4H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 179 [M-OH]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 179 [M-OH] + .
Beispiel 153 AExample 153 A
Cyclopropyl-(4-chlorphenyl)methanolCyclopropyl- (4-chlorophenyl) methanol
Bei 0 0C wurden 1.50 g (10.67 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd in 20 ml Diethylether gelöst und langsam 32.0 ml (16.00 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 1.21 g (62% d. Th.) der Titelverbindung.At 0 0 C were 1.50g (10.67 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde dissolved in 20 ml of diethyl ether and slowly 32.0 ml (16.00 mmol) was added dropwise a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran. After 1 h stirring at 0 0 C was warmed to RT, the reaction solution with water and ethyl acetate and the phases were separated. The organic phase was dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 1.21 g (62% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.29-0.49 (m, 4H), 0.94-1.04 (m, IH), 3.97 (dd, IH), 5.25 (d, IH), 7.36 (d, 2H), 7.40 (d, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.29-0.49 (m, 4H), 0.94-1.04 (m, IH), 3.97 (dd, IH), 5.25 (d, IH), 7.36 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M-OH]+.LC-MS (Method 9): R, = 0.95 min; MS (ESIpos): m / z = 165 [M-OH] + .
Beispiel 154AExample 154A
Cyclopropyl-(2,4-difluorphenyl)methanol Cyclopropyl- (2,4-difluorophenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (10.55 mmol) 2,4- Difiuorbenzaldehyd und 31.7 ml (15.83 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 153A. Man erhielt 0.33 g (17% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.50 g (10.55 mmol) of 2,4-difluorobenzaldehyde and 31.7 ml (15.83 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 153A. 0.33 g (17% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.22-0.49 (m, 4H), 1.03-1.14 (m, IH), 4.29 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 7.03-7.18 (m, 2H), 7.56 (dd, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.22-0.49 (m, 4H), 1.03-1.14 (m, IH), 4.29 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 7.03-7.18 ( m, 2H), 7.56 (dd, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M-OH]+.LC-MS (Method 9): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 167 [M-OH] + .
Beispiel 155AExample 155A
Cyclopropyl-(2-chlor-4-fluoφhenyl)methanolCyclopropyl- (2-chloro-4-fluoφhenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (9.46 mmol) 2-Chlor-4- fluorbenzaldehyd und 28.4 ml (14.19 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 153 A. Man erhielt 1.51 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.50 g (9.46 mmol) of 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde and 28.4 ml (14.19 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 153 A. This gave 1.51 g ( 80% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.33-0.40 (m, 4H), 1.05-1.15 (m, IH), 4.59 (t, IH), 5.36 (d, IH), 7.23 (dt, IH), 7.35 (dd, IH), 7.61 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.33-0.40 (m, 4H), 1.05-1.15 (m, IH), 4.59 (t, IH), 5.36 (d, IH), 7.23 ( dt, IH), 7.35 (dd, IH), 7.61 (dd, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M-OH]+.LC-MS (Method 9): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 183 [M-OH] + .
Beispiel 156AExample 156A
(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methanol (4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (cyclopropyl) methanol
Bei 0 °C wurden 2.00 g (11.33 mmol) 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd in 15 ml Diethylether gelöst und langsam 34.0 ml (16.99 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit IN Salzsäure sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.20 g (48% d. Th.) der Titelverbindung.At 0 ° C., 2.00 g (11.33 mmol) of 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehyde were dissolved in 15 ml of diethyl ether and 34.0 ml (16.99 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran were added dropwise. After stirring for 2 h at RT, the reaction solution was treated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with diethyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 1.20 g (48% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.04-0.12 (m, IH), 0.33-0.48 (m, 2H), 0.53-0.62 (m, IH), 1.31-1.42 (m, IH), 4.06 (dd, IH), 5.51 (d, IH), 7.27-7.34 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.04-0.12 (m, IH), 0.33-0.48 (m, 2H), 0.53-0.62 (m, IH), 1.31-1.42 (m, IH), 4.06 (dd, IH), 5.51 (d, IH), 7.27-7.34 (m, 2H).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 201 [M-OH]+.LC-MS (Method 6): R t = 1.97 min; MS (ESIpos): m / z = 201 [M-OH] + .
Beispiel 157AExample 157A
Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methanolCyclopropyl (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.50 g (18.81 mmol) 2,2-Difluor-5- formylbenzodioxolan und 56.4 ml (28.21 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 156A. Man erhielt 1.59 (37% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 3.50 g (18.81 mmol) of 2,2-difluoro-5-formylbenzodioxolane and 56.4 ml (28.21 mmol) of a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran analogously to the synthesis of the compound from Example 156A. This gave 1.59 (37% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.31-0.49 (m, 4H), 3.99 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.38 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.31-0.49 (m, 4H), 3.99 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.32 (d, IH) , 7.38 (d, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M-OH]+. Beispiel 158ALC-MS (Method 9): R, = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 211 [M-OH] + . Example 158A
2-[Hydroxy(4-methylphenyl)methyl]cyclopropancarbonitrü [trans-Diastereomerengemisch]2- [hydroxy (4-methylphenyl) methyl] cyclopropanecarbonitri [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 2.70 g (14.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 126A in 60 ml Ethanol und 16 ml Essigsäureethylester mit 607 mg (16.0 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.56 g (94 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 2.70 g (14.6 mmol) of the compound from Example 126A in 60 ml of ethanol and 16 ml of ethyl acetate were mixed with 607 mg (16.0 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 2 h. The reaction mixture was added to water, extracted with dichloromethane, the organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 2.56 g (94% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 5.48 (d, 0.5 H), 5.43 (d, 0.5 H), 4.37 (t, 0.5 H), 4.18 (t, 0.5 H), 2.29 (s, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.24-2.29 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 5.48 (d, 0.5H), 5.43 (d, 0.5H) , 4.37 (t, 0.5 H), 4.18 (t, 0.5 H), 2.29 (s, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H).
Beispiel 159AExample 159A
(4-Chloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanol(4-Chloφhenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) methanol
Unter Argon wurden 1.75 g (8.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124A in 33 ml Ethanol und 9 ml Essigsäureethylester mit 336 mg (8.89 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 1.44 g (82 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung erhalten.Under argon, 1.75 g (8.08 mmol) of the compound from Example 124A in 33 ml of ethanol and 9 ml of ethyl acetate with 336 mg (8.89 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 1 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and diethyl ether, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with diethyl ether, the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 1.44 g (82% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 5.75 (d, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.44-7.49 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H) , 1.90 - 2.03 (m, 1H), 1.33 - 1.54 (m, 2H).
Beispiel 160AExample 160A
2- {Hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} cyclopropancarbonitril [trans- Diastereomerenge- misch]2- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 1.71 g (7.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 122A in 30 ml Ethanol und 7 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 298 mg (7.88 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid- Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.64 g (95 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 1.71 g (7.17 mmol) of the compound from Example 122A in 30 ml of ethanol and 7 ml of ethyl acetate were added, mixed with 298 mg (7.88 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 1 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 1.64 g (95% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-e?6) δ = 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 5.79 (d, 0.5 H), 5.74 (d, 0.5 H), 4.54 (t, 0.5 H), 4.34 (t, 0.5 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.13 - 1.26 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-e? 6 ) δ = 7.70-7.75 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 5.79 (d, 0.5H), 5.74 (d, 0.5H ), 4.54 (t, 0.5 H), 4.34 (t, 0.5 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.13 - 1.26 (m, 2 H).
Beispiel 161AExample 161A
2-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch] 2 - [(2-Chloro-4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 2.20 g (9.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 127A in 180 ml Ethanol und 60 ml Essigsäureethylester mit 409 mg (10.8 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Dichlormethan, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.52 g (69 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 2.20 g (9.84 mmol) of the compound from Example 127A in 180 ml of ethanol and 60 ml of ethyl acetate with 409 mg (10.8 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 2 h. The reaction mixture was added to dichloromethane, the phases were separated, the organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) to give 1.52 g (69% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.65 (d, 0.5 H), 7.57 (d, 0.5 H), 7.44 (t, 0.5 H), 7.41 (t, 0.5 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 5.80 (d, 0.5 H), 5.76 (d, 0.5 H), 4.96 (t, 0.5 H), 4.73 (t, 0.5 H), 1.77 - 1.88 (m, 1.5 H), 1.66 - 1.73 (m, 0.5 H), 1.08 - 1.23 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.65 (d, 0.5 H), 7.57 (d, 0.5 H), 7.44 (t, 0.5 H), 7.41 (t, 0.5 H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 5.80 (d, 0.5H), 5.76 (d, 0.5H), 4.96 (t, 0.5H), 4.73 (t, 0.5H), 1.77 - 1.88 (m, 1.5H), 1.66 - 1.73 (m, 0.5H), 1.08 - 1.23 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 208 [M-OH] + .
Beispiel 162AExample 162A
2-[(2,4-Difluorphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(2,4-Difluorophenyl) (hydroxy) methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 1.70 g (8.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123A in 35 ml Ethanol und 15 ml Essigsäureethylester mit 342 mg (9.03 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 1.50 g (87% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 1.70 g (8.21 mmol) of the compound from Example 123A in 35 ml of ethanol and 15 ml of ethyl acetate with 342 mg (9.03 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 1 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (Eluent: toluene / ethyl acetate 9/1) to give 1.50 g (87% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 5.75 (d, 0.5 H), 5.70 (d, 0.5 H), 4.71 (t, 0.5 H), 4.48 (t, 0.5 H), 1.77 - 1.87 (m, 1.5 H), 1.62 - 1.69 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.22 (m, 1.5 H), 1.04 - 1.11 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ) δ = 7.49 - 7.61 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 5.75 (d, 0.5 H) , 5.70 (d, 0.5 H), 4.71 (t, 0.5 H), 4.48 (t, 0.5 H), 1.77 - 1.87 (m, 1.5 H), 1.62 - 1.69 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.22 (m , 1.5 H), 1.04 - 1.11 (m, 0.5 H).
Beispiel 163 AExample 163 A
2-[(4-Chlor-2-methoxyphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomeren- gemisch]2 - [(4-Chloro-2-methoxyphenyl) (hydroxy) methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 278 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A in 23 ml Ethanol und 10 ml Essigsäureethylester mit 49.1 mg (1.30 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 190 mg (68% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 278 mg (1.18 mmol) of the compound from Example 128A in 23 ml of ethanol and 10 ml of ethyl acetate with 49.1 mg (1.30 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 1 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 190 mg (68% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.40 (d, 0.5 H), 7.35 (d, 0.5 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 5.48 (d, 0.5 H), 5.45 (d, 0.5 H), 4.85 (t, 0.5 H), 4.65 (t, 0.5 H), 3.84 (s, 1.5 H), 3.82 (s, 1.5 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 1.08 - 1.17 (m, 1 H), 1.01 - 1.07 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ = 7.40 (d, 0.5 H), 7.35 (d, 0.5 H), 6.99-7.08 (m, 2 H), 5.48 (d, 0.5 H), 5.45 (d, 0.5 H), 4.85 (t, 0.5 H), 4.65 (t, 0.5 H), 3.84 (s, 1.5 H), 3.82 (s, 1.5 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.08 - 1.17 (m, 1H), 1.01 - 1.07 (m, 1H).
Beispiel 164 AExample 164 A
2- { [2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] (hydroxy)methyl } cyclopropancarbonitril [trans-Diastereo- merengemisch] 2- {[2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] (hydroxy) methyl} cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomer mixture]
Unter Argon wurden 2.17 g (8.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 129A in 38 ml Ethanol und 16 ml Essigsäureethylester mit 351 mg (9.28 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 1.59 g (73% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 2.17 g (8.44 mmol) of the compound from Example 129A in 38 ml of ethanol and 16 ml of ethyl acetate with 351 mg (9.28 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 1 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 9/1) to give 1.59 g (73% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 7.70 - 7.81 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 5.93 (d, 0.5 H), 5.88 (d, 0.5 H), 4.83 (t, 0.5 H), 4.60 (t, 0.5 H), 1.80 - 1.90 (m, 1.5 H), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.10 - 1.26 (m, 2 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSCW 6 ) δ = 7.70-7.81 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 5.93 (d, 0.5H), 5.88 (d, 0.5H), 4.83 (t, 0.5 H), 4.60 (t, 0.5 H), 1.80 - 1.90 (m, 1.5 H), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.10 - 1.26 (m, 2 H).
Beispiel 165 AExample 165 A
2-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(4-Chloro-2-fluoro-phenyl) (hydroxy) -methyl] -cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 5.40 g (24.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 130A in 99 ml Ethanol und 25 ml Essigsäureethylester mit 1.01 g (26.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 45 Minuten gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid- Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 5.25 g (96% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung erhalten.Under argon, 5.40 g (24.1 mmol) of the compound from Example 130A in 99 ml of ethanol and 25 ml of ethyl acetate were mixed with 1.01 g (26.6 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 45 minutes. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and diethyl ether, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with diethyl ether, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride. Solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. There were obtained 5.25 g (96% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.56 (t, 0.5 H), 7.51 (t, 0.5 H), 7.43 (dd, 0.5 H), 7.40 (dd, 0.5 H), 7.33 (dd, 0.5 H), 7.31 (dd, 0.5 H), 5.80 (d, 0.5 H), 5.74 (d, 0.5 H), 4.73 (t, 0.5 H), 4.50 (t, 0.5 H), 1.76 - 1.87 (m, 1.5 H), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 H), 1.05 - 1.22 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.56 (t, 0.5 H), 7.51 (t, 0.5 H), 7.43 (dd, 0.5 H), 7.40 (dd, 0.5 H), 7.33 (dd , 0.5 H), 7.31 (dd, 0.5 H), 5.80 (d, 0.5 H), 5.74 (d, 0.5 H), 4.73 (t, 0.5 H), 4.50 (t, 0.5 H), 1.76 - 1.87 (m , 1.5 H), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 H), 1.05 - 1.22 (m, 2 H).
Beispiel 166AExample 166A
2-[(2-Fluor-4-methylphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerenge- misch]2 - [(2-Fluoro-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 300 mg (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 131 A in 30 ml Ethanol und 13 ml Essigsäureethylester mit 61.0 mg (1.62 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 280 mg (92% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 300 mg (1.48 mmol) of the compound from Example 131 A in 30 ml of ethanol and 13 ml of ethyl acetate with 61.0 mg (1.62 mmol) of sodium borohydride were added and stirred at 40 0 C for 1 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 280 mg (92% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.40 (t, 0.5 H), 7.36 (t, 0.5 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 5.62 (d, 0.5 H), 5.58 (d, 0.5 H), 4.70 (t, 0.5 H), 4.48 (t, 0.5 H), 1.74 - 1.84 (m, 1.5 H), 1.58 - 1.65 (m, 0.5 H), 1.10 - 1.20 (m, 1.5 H), 1.03 - 1.10 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 7.40 (t, 0.5 H), 7.36 (t, 0.5 H), 6.96-7.05 (m, 2 H), 5.62 (d, 0.5 H), 5.58 (d, 0.5 H), 4.70 (t, 0.5 H), 4.48 (t, 0.5 H), 1.74 - 1.84 (m, 1.5 H), 1.58 - 1.65 (m, 0.5 H), 1.10 - 1.20 (m, 1.5 H), 1.03 - 1.10 (m, 0.5 H).
Beispiel 167AExample 167A
2-[(4-Chlθφhenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch] 2 - [(4-Chloro-phenyl) (hydroxy) methyl] -cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
Unter Argon wurden 4.85 g (17.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A in 73 ml Ethanol und 18 ml Essigsäureethylester mit 736 mg (19.5 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Ethanol 9/1) und erhielt 2.79 g (76% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.Under argon, 4.85 g (17.7 mmol) of the compound from Example 74A in 73 ml of ethanol and 18 ml of ethyl acetate with 736 mg (19.5 mmol) of sodium borohydride were added and stirred at 40 0 C for 2 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and diethyl ether, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with diethyl ether, the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethanol 9/1) to give 2.79 g (76% of theory) of a mixture of the diastereomers of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.38 - 7.44 (m, 4 H), 5.66 (d, 0.5 H), 5.61 (d, 0.5 H), 4.43 (t, 0.5 H), 4.23 (t, 0.5 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ) δ = 7.38-7.44 (m, 4H), 5.66 (d, 0.5H), 5.61 (d, 0.5H), 4.43 (t, 0.5H), 4.23 (t, 0.5H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.10 - 1.20 (m, 2H).
Beispiel 168AExample 168A
3 -(3 ,5 -Difiuorphenoxy)propan- 1 -ol3 - (3,5-difluorophenoxy) propane-1-ol
2.77 g (69.18 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) wurden in 80 ml DMF gelöst. Bei 0 0C wurden 7.50 g (57.65 mmol) 3,5-Difluorphenol in 15 ml DMF zugetropft und nach Abklingen der Gasentwicklung 30 min bei RT gerührt. Die Lösung wurde auf 0 0C gekühlt, 5.45 g (57.65 mmol) 3-Chlor-l-propanol in 15 ml DMF hinzugefügt und anschließend 2 h bei 60 0C und 16 h bei 75 0C gerührt. Die ausgefallenen Salze wurden abfiltriert und DMF am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal gegen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser, IN wässriger Natriumhydroxid- Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester- Gradient) und man erhielt 8.15 g (75% d. Th.) der Titelverbindung.2.77 g (69.18 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) were dissolved in 80 ml of DMF. At 0 0 C 7.50 g (57.65 mmol) of 3,5-difluorophenol were added dropwise in 15 ml of DMF and stirred for 30 min at RT after the evolution of gas had subsided. The solution was cooled to 0 0 C, added to 5:45 g (57.65 mmol) of 3-chloro-l-propanol in 15 ml of DMF, and then stirred for 2 h at 60 0 C and 16 h at 75 0 C. The precipitated salts were filtered off and DMF removed on a rotary evaporator. The residue was taken up in water and extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were washed successively with water, IN aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were removed in vacuo. The crude product was by means of Column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient) to give 8.15 g (75% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.84 (quint, 2H), 3.54 (dd, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.57 (t, IH), 6.66-6.79 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.84 (quint, 2H), 3.54 (dd, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.57 (t, IH), 6.66-6.79 (m, 3H) ,
LC-MS (Methode 4): R, = 0.98 min.LC-MS (Method 4): R, = 0.98 min.
Beispiel 169AExample 169A
3 -(3 ,5 -Difluorphenoxy)propansäure3 - (3, 5-difluorophenoxy) propanoic acid
Bei ca. -20 0C wurden 17.22 g (172.18 mmol) Chrom(VI)oxid in 1.2 1 Aceton sowie 38 ml Wasser aufgenommen und die Mischung langsam mit 19 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Es wurde 10 min gerührt und dann 8.10 g (43.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 168 A in 400 ml Aceton innerhalb 1 h hinzugetropft. Es wurde 1.5 h bei 0 0C gerührt. Nach Zugabe von 90 ml Propan-2-ol wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, die Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum entfernt und der Rückstand in 500 ml Diethylether aufgenommen. Die Lösung wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dieAt about -20 0 C 17.22 g (172.18 mmol) of chromium (VI) oxide in 1.2 1 acetone and 38 ml of water were added and the mixture slowly with 19 ml of conc. Sulfuric acid added. The mixture was stirred for 10 min and then added dropwise 8.10 g (43.05 mmol) of the compound of Example 168 A in 400 ml of acetone within 1 h. It was stirred at 0 0 C for 1.5 h. After addition of 90 ml of propan-2-ol, the reaction mixture was filtered through kieselguhr, the solvent of the filtrate was removed in vacuo and the residue taken up in 500 ml of diethyl ether. The solution was washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 11.36 g der Titelverbindung, welche ohne weitereSolvent removed in vacuo. This gave 11.36 g of the title compound, which without further
Reinigung in der nächsten Stufe weiter umgesetzt wurde.Cleaning in the next stage was further implemented.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.69 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.68-6.81 (m, 3H), 12.4 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 2.69 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.68-6.81 (m, 3H), 12.4 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.76 min; MS (ESIneg): m/z = 201 [M-OH]+.LC-MS (Method 6): R, = 1.76 min; MS (ES Ineg): m / z = 201 [M-OH] + .
Beispiel 170AExample 170A
5,7-Difluor-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on5,7-difluoro-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 11.36 g (42.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 169A in 400 ml Dichlormethan wurden bei RT langsam 0.5 ml DMF sowie 7.35 ml (84.29 mmol) Oxalylchlorid getropft. Nach 3 h Rühren bei RT wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand erneut in 200 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde portionsweise mit 6.74 g (50.57 mmol) Aluminiumtrichlorid versetzt und 1 h gerührt. Es wurden 150 ml 2N Salzsäure sowie 200 ml Dichlormethan hinzugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal gegen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Man erhielt 6.46 g (80% d. Th.) der Titelverbindung. 0.5 ml of DMF and 7.35 ml (84.29 mmol) of oxalyl chloride were slowly added dropwise at RT to a solution of 11.36 g (42.15 mmol) of the compound from Example 169A in 400 ml of dichloromethane. After 3 h of stirring at RT, the solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was taken up again in 200 ml of dichloromethane. The reaction mixture was added in portions with 6.74 g (50.57 mmol) of aluminum trichloride and stirred for 1 h. 150 ml of 2N hydrochloric acid and 200 ml of dichloromethane were added, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice against dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). This gave 6.46 g (80% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.77 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.81-6.95 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.77 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.81-6.95 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.45 min; MS (EIpos): m/z = 184 [M]+.GC-MS (Method 7): R, = 4.45 min; MS (EIpos): m / z = 184 [M] + .
Beispiel 171AExample 171A
5 ,7-Difiuor-4-methyl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-4-ol5,7-Difluoro-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol
Bei 0 0C wurden 2.00 g (10.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 170A in 40 ml Diethylether gelöst und langsam 5.4 ml (16.29 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Diethylether versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Man erhielt 2.03 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.At 0 0 C 2:00 g (10.86 mmol) of the compound from Example 170A in 40 mL of diethyl ether and slowly 5.4 ml (16:29 mmol) was added dropwise a 3N solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether. After 1 h stirring at 0 0 C was warmed to RT, the reaction solution with water and diethyl ether and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with diethyl ether and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). 2.03 g (93% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.56 (d, 3H), 1.92-1.96 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 5.25 (s, IH), 6.51 (dt, IH), 6.64-6.72 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.56 (d, 3H), 1.92-1.96 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 5.25 (s, IH), 6.51 ( dt, IH), 6.64-6.72 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.88 min; MS (EIpos): m/z = 200 [M]+. Beispiel 172AGC-MS (method 7): R, = 3.88 min; MS (EIpos): m / z = 200 [M] + . Example 172A
4-Cyclopropyl-5 ,7-difluor-3 ,4-dihydro-2H-chromen-4-ol4-Cyclopropyl-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol
Bei 0 0C wurden 2.00 g (10.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 170A in 40 ml Diethylether gelöst und langsam 32.6 ml (16.29 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Diethylether versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den vereinigten Produktphasen wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 0.66 g (27% d. Th.) der Titelverbindung.At 0 0 C 2:00 g (10.86 mmol) of the compound from Example 170A in 40 mL of diethyl ether and slowly 32.6 ml (16:29 mmol) was added dropwise a 0.5N solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran. After 1 h stirring at 0 0 C was warmed to RT, the reaction solution with water and diethyl ether and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with diethyl ether and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). From the combined product phases, the acetonitrile was removed on a rotary evaporator and the aqueous phase extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed in vacuo. 0.66 g (27% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.24-0.33 (m, 2H), 0.45-0.51 (m, IH), 0.74-0.84 (m, IH), 1.15-1.25 (m, IH), 1.82-1.95 (m, 2H), 4.14-4.29 (m, 2H), 5.02 (s, IH), 6.51 (d, IH), 6.62-6.70 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.24-0.33 (m, 2H), 0.45-0.51 (m, IH), 0.74-0.84 (m, IH), 1.15-1.25 (m, IH), 1.82-1.95 (m, 2H), 4.14-4.29 (m, 2H), 5.02 (s, IH), 6.51 (d, IH), 6.62-6.70 (m, IH).
Beispiel 173 AExample 173 A
4-[(4-Fluoφhenyl)(hydroxy)methyl]benzonitril4 - [(4-Fluoφhenyl) (hydroxy) methyl] benzonitrile
5.00 g (28.57 mmol) 4-Fluorbrombenzol wurden bei -78 0C in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 21.4 ml (34.29 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 4.50 g (34.29 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -78 0C gerührt, auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Feststoff filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 2.37 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.5.00g (28.57 mmol) of 4-fluorobromobenzene was dissolved at -78 0 C in 100 ml of tetrahydrofuran. After the addition of 21.4 ml (34.29 mmol) of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane, the mixture was stirred for 15 minutes and then 4.50 g (34.29 mmol) of 4-cyanobenzaldehyde dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. The mixture was stirred for 1 h at -78 0 C, warmed to RT and stirred for 1 h. The reaction solution was treated with water and ethyl acetate and the Phases separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solid was filtered. The solvents were removed in vacuo and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). Acetonitrile was removed from the product-containing fractions on a rotary evaporator and the aqueous residue was extracted against dichloromethane. After removal of the solvent, 2.37 g (36% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.81 (d, IH), 6.19 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 5.81 (d, IH), 6.19 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M-OH]+.LC-MS (Method 9): R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 210 [M-OH] + .
Beispiel 174AExample 174A
4-[(4-Chloφhenyl)(hydroxy)methyl]benzonitril4 - [(4-Chloφhenyl) (hydroxy) methyl] benzonitrile
0.67 g (27.42 mmol) Magnesiumspäne wurden unter Argon ausgeheizt und nach dem Abkühlen auf RT mit 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dibromethan versetzt. Bei 0 0C wurden zur Mischung0.67 g (27.42 mmol) of magnesium turnings were heated under argon and, after cooling to RT, treated with 30 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of dibromoethane. At 0 0 C were to the mixture
5.00 g (26.12 mmol) 4-Chlorbrombenzol in 30 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugegeben und 30 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 3.77 g (28.73 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd in 30 ml5.00 g (26.12 mmol) of 4-chlorobromobenzene in 30 ml of tetrahydrofuran are slowly added and stirred at RT for 30 min. After the addition of 3.77 g (28.73 mmol) of 4-cyanobenzaldehyde in 30 ml
Tetrahydrofuran wurde 3 h gerührt. Von der Reaktionslösung wurde das THF amTetrahydrofuran was stirred for 3 h. From the reaction solution, the THF was added to the
Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wurde mit IN Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel imRemoved rotary evaporator and the residue taken up in dichloromethane. It was washed with 1N hydrochloric acid, dried over sodium sulphate, filtered and the solvents in
Vakuum entfernt. Der aus dem öligen Rückstand ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mitVacuum removed. The precipitated from the oily residue precipitate was filtered off, with
Diethylether gewaschen und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel:Washed diethyl ether and then purified by preparative HPLC (eluent:
Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde Acetonitril amAcetonitrile / water gradient). Of the product-containing fractions, acetonitrile was on
Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1.43 g (23% d. Th.) der Titelverbindung.Removed rotary evaporator and the aqueous residue extracted against dichloromethane. After removal of the solvent, 1.43 g (23% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.81 (d, IH), 6.23 (d, IH), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 5.81 (d, IH), 6.23 (d, IH), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H) ,
LC-MS (Methode 5): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M-OH]+. Beispiel 175ALC-MS (method 5): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m / z = 226 [M-OH] + . Example 175A
(4-Chlorphenyl)(4-methoxyphenyl)methanol(4-chlorophenyl) (4-methoxyphenyl) methanol
5.00 g (26.12 mmol) 4-Chlorbrombenzol wurden bei -78 0C in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 19.6 ml (31.34 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 4.27 g (31.34 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -78 0C gerührt, auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Feststoff filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 4.20 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.5.00g (26.12 mmol) of 4-chlorobromobenzene was dissolved at -78 0 C in 100 ml of tetrahydrofuran. After the addition of 19.6 ml (31.34 mmol) of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane, the mixture was stirred for 15 minutes and then 4.27 g (31.34 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. The mixture was stirred for 1 h at -78 0 C, warmed to RT and stirred for 1 h. The reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solid was filtered. The solvents were removed in vacuo and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). Acetonitrile was removed from the product-containing fractions on a rotary evaporator and the aqueous residue was extracted against dichloromethane. After removal of the solvent, 4.20 g (65% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 3.71 (s, 3H), 5.64 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35 (s, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 3.71 (s, 3H), 5.64 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m , 2H), 7.35 (s, 4H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 231 [M-OH]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m / z = 231 [M-OH] + .
Beispiel 176 AExample 176 A
(4-Chlor-3-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methanol(4-chloro-3-fluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (28.57 mmol) 4- Fluorbrombenzol und 5.44 g (34.29 mmol) 3-Fluor-4-chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Man erhielt 5.01 g (69% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.74 (s, IH), 6.16 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20 (dd, IH), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.51 (t, IH).The title compound was prepared starting from 5.00 g (28.57 mmol) of 4-fluorobromobenzene and 5.44 g (34.29 mmol) of 3-fluoro-4-chlorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 175 A. This gave 5.01 g (69% of theory) of th .) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 5.74 (s, IH), 6.16 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20 (dd, IH), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.51 (t, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 237 [M-H2CH-H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.11 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 237 [MH 2 CH-H] + .
Beispiel 177AExample 177A
(3-Chlor-4-fluoφhenyl)(4-chloφhenyl)methanol(3-chloro-4-fluoφhenyl) (4-chloφhenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (26.12 mmol) 4- Chlorbrombenzol und 4.97 g (31.34 mmol) 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Man erhielt 5.57 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung.The title compound was prepared starting from 5.00 g (26.12 mmol) of 4-chlorobromobenzene and 4.97 g (31.34 mmol) of 4-fluoro-3-chlorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 175 A. This gave 5.57 g (77% of theory) of th .) the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.74 (d, IH), 6.17 (d, IH), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.55 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 5.74 (d, IH), 6.17 (d, IH), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.55 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m / z = 253 [M-OH] + .
Beispiel 178AExample 178A
(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methanol(4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methanol
5.00 g (21.98 mmol) 2-Brom-5-chlor-l,3-dibrombenzol wurden bei -78 0C in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 16.5 ml (26.38 mmol) einer 1.6N Lösung von n- Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 3.27 g (26.38 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -78 0C gerührt, auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Feststoff filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt zweimal mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) sowie einmal mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4/1) gereinigt. Von den produkthaltigen Fraktionen wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 0.80 g (13% d. Th.) der Titelverbindung.5.00 g (21.98 mmol) of 2-bromo-5-chloro-l, 3-dibromobenzene were dissolved at -78 0 C in 100 ml of tetrahydrofuran. After the addition of 16.5 ml (26.38 mmol) of a 1.6N solution of n-butyllithium in hexane, the mixture was stirred for 15 minutes and then 3.27 g (26.38 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. The mixture was stirred for 1 h at -78 0 C, warmed to RT and stirred for 1 h. The reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solid was filtered. The solvents were removed in vacuo and the crude product was purified twice by preparative HPLC (mobile phase: Acetonitrile / water gradient) and once by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4/1). From the product-containing fractions, the solvent was removed on a rotary evaporator and the aqueous residue was extracted against dichloromethane. Removal of the solvent gave 0.80 g (13% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.03 (d, IH), 6.28 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 6.03 (d, IH), 6.28 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 255 [M-OH] + .
Beispiel 179AExample 179A
Bis(4-chlor-2-fluorphenyl)methanolBis (4-chloro-2-fluorophenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (23.87 mmol) 4-Chlor-2- fluorbrombenzol und 4.54 g (28.65 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Abweichend wurde vor der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC eine Vortrennung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) durchgeführt. Man erhielt 1.79 g (26% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 5.00 g (23.87 mmol) of 4-chloro-2-fluorobromobenzene and 4.54 g (28.65 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 175 A. Crude product by preparative HPLC, a pre-separation by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient) performed. This gave 1.79 g (26% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.09 (s, IH), 6.31 (d, IH), 7.30 (dd, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 6.09 (s, IH), 6.31 (d, IH), 7.30 (dd, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m / z = 271 [M-OH] + .
Beispiel 180AExample 180A
(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methanol(4-chloro-2-fluorophenyl) (4-fluoro-2-methylphenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (26.45 mmol) 2-Brom-5- fluortoluol und 5.03 g (31.74 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Abweichend wurde das Rohprodukt zweimal mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 4.84 g (65% d. Th.) der Titelverbindung. The preparation of the title compound was carried out starting from 5.00 g (26.45 mmol) of 2-bromo-5-fluorotoluene and 5.03 g (31.74 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 175 A. The crude product was mixed twice by means of purified by preparative HPLC. 4.84 g (65% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 251 [M-OH] +.
Beispiel 18 IAExample 18 IA
(4-Chlor-2-fluorphenyl)(2,4-difluoφhenyl)methanol(4-chloro-2-fluorophenyl) (2,4-difluoφhenyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (25.91 mmol) 2,4- Difluorbrombenzol und 4.93 g (31.09 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Man erhielt 3.34 g (47% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 5.00 g (25.91 mmol) of 2,4-difluorobromobenzene and 4.93 g (31.09 mmol) of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde analogously to the synthesis of the compound from Example 175 A. The result was 3.34 g (47% of theory) Th.) Of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 6.19 (d, IH), 6.38 (d, IH), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.82 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 6.19 (d, IH), 6.38 (d, IH), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.33-7.42 ( m, 2H), 7.82 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 255 [M-OH] + .
Beispiel 182AExample 182A
1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -(4-fiuorphenyi)ethanol1- (4-chlorophenyl) -1- (4-fluorophenyl) ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (28.57 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 4.86 g (31.43 mmol) 4-Chloracetophenon analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 176A. Abweichend wurde vor der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC eine Vortrennung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) durchgeführt. Man erhielt 5.23 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 5.00 g (28.57 mmol) of 4-bromofluorobenzene and 4.86 g (31.43 mmol) of 4-chloroacetophenone analogously to the synthesis of the compound from Example 176A. By way of derogation, preliminary purification by means of column chromatography on silica gel (mobile phase: Cyclohexane / ethyl acetate 9/1). 5.23 g (73% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.81 (s, 3H), 5.86 (s, IH), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.81 (s, 3H), 5.86 (s, IH), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 4H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M-OH]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m / z = 233 [M-OH] + .
Beispiel 183AExample 183A
1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)- 1 -(4-fluorphenyl)ethanol1 - (4-chloro-2-fluorophenyl) -1- (4-fluorophenyl) ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4.22 g (24.14 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 5.00 g (28.97 mmol) 4-Chlor-2-fluoracetophenon analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 176A. Abweichend erfolgte die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1). Man erhielt 5.23 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 4.22 g (24.14 mmol) of 4-bromofluorobenzene and 5.00 g (28.97 mmol) of 4-chloro-2-fluoroacetophenone analogously to the synthesis of the compound from Example 176A. Notwithstanding, the crude product was purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9/1). 5.23 g (73% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.84 (s, 3H), 5.98 (s, IH), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.77 (t, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.84 (s, 3H), 5.98 (s, IH), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.77 (t, IH).
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M-OH]+.LC-MS (Method 4): R 4 = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 251 [M-OH] + .
Beispiel 184AExample 184A
1 -[4-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-en- 1 -ol1 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] prop-2-en-1-ol
Bei RT unter Argon wurde eine Lösung von 75.0 g (431 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd in 750 ml Diethylether langsam zu 517 ml (517 mmol) einer IN Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wurde die - -At RT under argon, a solution of 75.0 g (431 mmol) of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde in 750 ml of diethyl ether was slowly added dropwise to 517 ml (517 mmol) of an IN solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran. After refluxing for 1 h, the - -
Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit tert.- Butyl-methylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 9/1) gereinigt und man erhielt 87.0 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.Added reaction mixture to saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic phase was dried, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 9/1) to give 87.0 g (100% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.67 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 5.95 (ddd, IH), 5.74 (d, IH), 5.30 (d, IH), 5.18 (t, IH), 5.10 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 7.67-7.71 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 5.95 (ddd, IH), 5.74 (d, IH), 5.30 ( d, IH), 5.18 (t, IH), 5.10 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.10 min; MS (EIpos): m/z = 202 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 3.10 min; MS (EIPOS): m / z = 202 [M] +.
Beispiel 185AExample 185A
1 -(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-en- 1 -ol1 - (2,4-dichlorophenyl) prop-2-en-1-ol
Bei RT unter Argon wurde eine Lösung von 20.0 g (114 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd in 200 ml Diethylether langsam zu 137 ml (137 mmol) einer IN Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran getropft. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Diethylether und Wasser verdünnt. Man trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1) gereinigt und man erhielt 18.8 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.At RT under argon, a solution of 20.0 g (114 mmol) of 2,4-dichlorobenzaldehyde in 200 ml of diethyl ether was slowly added dropwise to 137 ml (137 mmol) of an IN solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran. After refluxing for 1 h, the reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution and diluted with diethyl ether and water. The phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5/1) to give 18.8 g (81% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 5.91 (ddd, IH), 5.80 (d, IH), 5.37 (t, IH), 5.24 (dt, IH), 5.10 (dt, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.52-7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 5.91 (ddd, IH), 5.80 (d, IH), 5.37 (t, IH), 5.24 (dt, IH), 5.10 (dt, IH).
Beispiel 186AExample 186A
1 -[4-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-en- 1 -on 1 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] prop-2-en-1-one
Bei RT wurde eine Lösung von 18.0 g (89.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184A in 360 ml Dichlormethan zu einer Lösung aus 45.3 g (107 mmol) l,l,l-Triacetoxy-l,l-dihydro-l,2- benziodoxol-3(lH)-on in 360 ml Dichlormethan hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumthiosulfat gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 17.5 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.At RT, a solution of 18.0 g (89.0 mmol) of the compound from Example 184A in 360 ml of dichloromethane was added to a solution of 45.3 g (107 mmol) of 1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxole -3 (lH) -one in 360 ml of dichloromethane is added dropwise. After 1 h stirring at RT, the reaction mixture was added to a mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and sodium thiosulfate and extracted three times with dichloromethane. The organic phase was dried, filtered and concentrated. 17.5 g (98% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.16 - 8.20 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 7.40 (dd, IH), 6.40 (dd, IH), 6.10 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.16-8.20 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.40 (dd, IH), 6.40 (dd, IH), 6.10 (dd, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 2.88 min; MS (EIpos): m/z = 200 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 2.88 min; MS (EIpos): m / z = 200 [M] + .
Beispiel 187AExample 187A
1 -(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-en- 1 -on1 - (2,4-dichlorophenyl) prop-2-en-1-one
73.5 g (362 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185A in 2.2 1 Dichlormethan wurden mit 105 g (1.21 mol) aktiviertem Mangandioxid versetzt und 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 und 4 h wurden jeweils weitere 105 g (1.21 mol) aktiviertes Mangandioxid hinzugegeben. Man saugte über Kieselgur ab, wusch mit Dichlormethan, engte ein und erhielt 57.0 g einer Mischung der Titelverbindung und der Verbindung aus Beispiel 185A. 47.0 g dieser Mischung in 329 ml 10%iger Schwefelsäure wurden unter zeitweiser Kühlung bei 15 - 20 0C mit 47.7 g (162 mmol) Kaliumdichromat versetzt und 1.5 h gerührt. Anschließend gab man 400 ml Essigsäureethylester hinzu, neutralisierte durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat, filtrierte über Kieselgur, wusch mit Essigsäureethylester, trennte die Phasen, trocknete die organische Phase und engte ein. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 6/1) gereinigt und man erhielt 17.8 g (55 %) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.77 (d, IH), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 6.75 (dd, IH), 6.23 (d, IH), 6.06 (d, IH).73.5 g (362 mmol) of the compound from Example 185A in 2.2 l of dichloromethane were admixed with 105 g (1.21 mol) of activated manganese dioxide and heated under reflux for 20 h. After 2 and 4 h each additional 105 g (1.21 mol) of activated manganese dioxide were added. It was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and concentrated to give 57.0 g of a mixture of the title compound and the compound of Example 185A. 47.0 g of this mixture in 329 ml of 10% sulfuric acid were added under temporary cooling at 15 - 20 0 C with 47.7 g (162 mmol) of potassium dichromate and stirred for 1.5 h. Then, 400 ml of ethyl acetate were added, neutralized by addition of sodium bicarbonate, filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate, the phases were separated, the organic phase was dried and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 6/1) to give 17.8 g (55%) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 7.77 (d, IH), 7.52-7.59 (m, 2H), 6.75 (dd, IH), 6.23 (d, IH), 6.06 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.55 min; MS (EIpos): m/z = 200 [M]+.GC-MS (Method 7): R, = 4.55 min; MS (EIpos): m / z = 200 [M] + .
Beispiel 188AExample 188A
2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanon2,2-difluorocyclopropyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone
10.0 g (50.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 186A wurden 5 Minuten mit 210 mg (5.00 mmol) Natriumfluorid bei 110 0C unter Argon gerührt, langsam in kleinen Portionen mit 25.0 g (99.9 mmol) Trimethylsilyl-2,2-difluor-2-(fluorosulfonyl)acetat versetzt und 20 Minuten bei 110 0C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4/1) gereinigt und man erhielt 6.80 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.10.0 g (50.0 mmol) of the compound from Example 186A were (5.00 mmol) sodium fluoride stirred for 5 minutes with 210 mg at 110 0 C under argon slowly in small portions with 25.0 g (99.9 mmol) of trimethylsilyl-2,2-difluoro-2 - (Fluorosulfonyl) acetate and stirred at 110 0 C for 20 minutes. Then, the reaction mixture was treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate, the phases were separated, the organic phase was dried and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4/1) to give 6.80 g (54% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.22 - 8.27 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 4.08 (ddd, IH), 2.24 - 2.34 (m, IH), 2.07 - 2.18 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.22 - 8.27 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 4.08 (ddd, IH), 2.24 - 2.34 (m, IH), 2.07 - 2.18 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.15 min; MS (EIpos): m/z = 250 [M]+.GC-MS (Method 7): R, = 3.15 min; MS (EIpos): m / z = 250 [M] + .
Beispiel 189AExample 189A
(2,4-Dichlθφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanonmethanone (2,4-Dichlθφhenyl) (2,2-difluorocyclopropyl)
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 20.0 g (99.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 187A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 188A. Man erhielt 13.4 g (54% d. Th.) der Titelverbindung. The title compound was prepared starting from 20.0 g (99.5 mmol) of the compound from Example 187A analogously to the synthesis of the compound from Example 188A. 13.4 g (54% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.81 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 3.70 (ddd, IH), 2.24 - 2.34 (m, IH), 2.08 - 2.19 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 7.81 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 3.70 (ddd, IH), 2.24 - 2.34 (m, IH), 2.08 - 2.19 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R1 = 4.83 min; MS (EIpos): m/z = 250 [M]+.GC-MS (method 7): R 1 = 4.83 min; MS (EIpos): m / z = 250 [M] + .
Beispiel 190AExample 190A
(2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanol(2,2-difluorocyclopropyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol
Eine Lösung aus 6.80 g (27.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 188A in 111 ml Ethanol und 29 ml Essigsäureethylester wurde unter Argon mit 1.13 g (29.9 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 1 h bei 40 0C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Essigsäureethylester und gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und 10 Minuten gerührt. Man trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete und engte ein. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4/1) gereinigt und man erhielt 2.50 g (37% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.A solution of 6.80 g (27.2 mmol) of the compound from Example 188A in 111 ml of ethanol and 29 ml of ethyl acetate was treated under argon with 1.13 g (29.9 mmol) of sodium borohydride and stirred at 40 0 C for 1 h. Subsequently, the reaction mixture was added to ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution and stirred for 10 minutes. The phases were separated, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 4/1) to give 2.50 g (37% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.65 - 7.74 (m, 3.4H), 7.61 - 7.65 (m, 0.3H), 7.50 - 7.54 (m, 0.3H), 5.89 (d, 0.85H), 5.55 (d, 0.15H), 4.55 (dd, 0.15H), 4.39 (dd, 0.85H), 1.96 - 2.06 (m, IH), 1.43 - 1.55 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.65-7.74 (m, 3.4H), 7.61-7.65 (m, 0.3H), 7.50-7.54 (m, 0.3H), 5.89 (i.e. , 0.85H), 5.55 (d, 0.15H), 4.55 (dd, 0.15H), 4.39 (dd, 0.85H), 1.96 - 2.06 (m, IH), 1.43 - 1.55 (m, 2H).
Beispiel 191AExample 191A
(2,4-Dichloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanol(2,4-Dichloφhenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 9.00 g (35.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 189A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 190A. Man erhielt 7.30 g (80% d. Th.) von Diastereomer 1 und 1.10 g (12% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung. The title compound was prepared starting from 9.00 g (35.8 mmol) of the compound from Example 189A analogously to the synthesis of the compound from Example 190A. This gave 7.30 g (80% of theory) of diastereomer 1 and 1.10 g (12% of theory) of diastereomer 2 of the title compound.
Diastereomer 191 A-I:Diastereomer 191 A-I:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.69 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 5.95 (d, IH), 4.74 (dd, IH), 2.07 - 2.19 (m, IH), 1.48 - 1.58 (m, IH), 1.28 - 1.38 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 7.69 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 5.95 (d, IH), 4.74 (dd, IH) , 2.07 - 2.19 (m, IH), 1.48 - 1.58 (m, IH), 1.28 - 1.38 (m, IH).
Diastereomer 191 A-2:Diastereomer 191 A-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.65 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 5.83 (d, IH), 4.74 - 4.80 (m, IH), 2.04 - 2.16 (m, IH), 1.61 - 1.71 (m, IH), 1.50 - 1.60 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 7.65 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 5.83 (d, IH), 4.74-4.80 (m, IH), 2.04 - 2.16 (m, IH), 1.61 - 1.71 (m, IH), 1.50 - 1.60 (m, IH).
Beispiel 192AExample 192A
(2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methylacetat(2,2-difluorocyclopropyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl acetate
Zu 2.40 g (9.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 190A und 1.94 g (19.0 mmol) Essigsäureanhydrid wurden 0.23 ml (2.86 mmol) Pyridin getropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Essigsäureethylester und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Man trennte die Phasen, engte die organische Phase ein und reinigte das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 6/1). Man erhielt 2.66 g (95% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.To 2.40 g (9.52 mmol) of the compound from Example 190A and 1.94 g (19.0 mmol) of acetic anhydride were added dropwise 0.23 ml (2.86 mmol) of pyridine and stirred at RT overnight. Subsequently, the reaction mixture was added to ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution. The phases were separated, the organic phase was concentrated and the crude product was purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 6/1). This gave 2.66 g (95% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 1.8H), 7.57 - 7.61 (m, 0.2H), 5.57 (d, 0.1H), 5.53 (d, 0.9H), 2.33 - 2.46 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 1.74 - 1.84 (m, IH), 1.60 - 1.71 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 1.8H), 7.57 - 7.61 (m, 0.2H), 5.57 (d, 0.1H) , 5.53 (d, 0.9H), 2.33 - 2.46 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 1.74 - 1.84 (m, IH), 1.60 - 1.71 (m, IH).
Beispiel 193AExample 193A
(2,4-Dichlorphenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methylacetat (2,4-dichlorophenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) methyl acetate
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 8.20 g (32.4 mmol) einer Mischung der beiden Diastereomere der Verbindung aus Beispiel 191 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 192A. Man erhielt 7.70 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 8.20 g (32.4 mmol) of a mixture of the two diastereomers of the compound from Example 191 A analogously to the synthesis of the compound from Example 192A. This gave 7.70 g (81% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, IH), 5.75 (d, IH), 2.41 - 2.50 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.67 - 1.79 (m, IH), 1.47 - 1.57 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 7.64-7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, IH), 5.75 (d, IH), 2.41-2.50 (m, IH), 2.07 ( s, 3H), 1.67 - 1.79 (m, IH), 1.47 - 1.57 (m, IH).
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Beispiel 1example 1
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propan-l-ol
Zu 1.8 ml (1.80 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 215 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A hinzugetropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und erhielt 169 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 215 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 25A was added dropwise at RT to 1.8 ml (1.80 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran under argon in 10 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid while cooling with ice. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile-water gradient) gave 169 mg (87% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.28-2.38 (m, IH), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.43 (t, IH), 4.50 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.28-2.38 (m, IH), 3.30-3.42 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H), 4.43 (t, IH), 4.50 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 380 [M + H] + .
Beispiel 2Example 2
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (4-Chloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 60 ml (60 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 300 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 6.68 g (17.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 5.93 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.A solution of 6.68 g (17.2 mmol) of the compound from Example 29A in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT to 60 ml (60 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran under argon in 300 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid while cooling with ice. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient). 5.93 g (99% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.31 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.31 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H ), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. Beispiel 3LC-MS (Method 5): R t = 2.48 min; MS (ESIpos): m / z = 346 [M + H] + . Example 3
3-(4-Chlθφhenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-Chlθφhenyl) -3- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 9.1 ml (9.1 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 1.05 g mit 84%iger Reinheit (2.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.95 g (94% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 1.05 g of 84% purity (2.19 mmol) of the compound from Example 33 A in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT to 9.1 ml (9.1 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran under argon in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid while cooling with ice. It was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 0.95 g (94% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.04-2.14 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.38 (q, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.31 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.23-7.36 (m, 6H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.15 (t, 3H), 2.04-2.14 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.38 (q, 2H), 3.29- 3.42 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.31 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.23-7.36 (m, 6H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 4LC-MS (Method 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + . Example 4
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 19.2 ml (19.2 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.23 g (5.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.89 g (95% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.26-2.35 (m, IH), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.61 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7,17 (dd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 11.0 (s, IH).A solution of 2.23 g (5.49 mmol) of the compound from Example 34A in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 19.2 ml (19.2 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 1.89 g (95% of theory) of the title compound. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.26-2.35 (m, IH), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.61 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m / z = 364 [M + H] + .
Enantiomer 4-1:Enantiomer 4-1:
2.20 g mit 90%iger Reinheit (4.88 mmol) des Enantiomers 34A-2 wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1.50 g (85% d. Th.) des Enantiomers der Titelverbindung.2.20 g with 90% purity (4.88 mmol) of the enantiomer 34A-2 were reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 4. 1.50 g (85% of theory) of the enantiomer of the title compound were obtained.
[α]D 20 = + 53.0°, c = 0.204, Chloroform[α] D 20 = + 53.0 °, c = 0.204, chloroform
Beispiel 5Example 5
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -2-methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 1.2 ml (1.2 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 2 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 200 mg mit 90%iger Reinheit (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 66 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.To 1.2 ml (1.2 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 2 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon a solution of 200 mg with 90% purity (0.35 mmol) of the compound of Example 36A in 4 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 66 mg (51% of theory) of the title compound as diastereomer mixture.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 0.83 (d, 1.8 H), 0.97 (d, 1.2H), 1.94 (s, 3H), 2.46-2.60 (m, IH), 3.06-3.14 (m, 0.4H), 3.22-3.28 (m, 0.6H), 3.28-3.35 (m, 0.4H), 3.45-3.51 (m, 0.6H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, IH), 4.42-4.47 (m, IH), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, IH), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.46 (t, 0.6H), 7.52 (t, 0.4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d *): δ = 0.83 (d, 1.8H), 0.97 (d, 1.2H), 1.94 (s, 3H), 2.46-2.60 (m, IH), 3.06- 3.14 (m, 0.4H), 3.22-3.28 (m, 0.6H), 3.28-3.35 (m, 0.4H), 3.45-3.51 (m, 0.6H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, IH), 4.42-4.47 (m, IH), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, IH), 7.26-7.40 (m, 3H). , 7.46 (t, 0.6H), 7.52 (t, 0.4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.21 und 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.21 and 2.28 min; MS (ESIpos): m / z = 378 [M + H] + .
Beispiel 6Example 6
3 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3- {5 -fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propan- 1 -ol3 - (4-chloro-2-fluorophenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propan-1-ol
Zu 9.0 ml (9.0 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.1 g (2.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 715 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.1 g (2.57 mmol) of the compound from Example 37A in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 9.0 ml (9.0 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 715 mg (73% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.55 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31- 7.37 (m, 2H), 7.41 (t, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 3.33-3.42 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.55 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31-7.37 (m, 2H ), 7.41 (t, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m / z = 382 [M + H] + .
Beispiel 7Example 7
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (2,4-Dichloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 19.4 ml (19.4 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.34 g (5.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.00 g (95% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 2.34 g (5.54 mmol) of the compound from Example 38A in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 19.4 ml (19.4 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 2.00 g (95% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, IH), 2.23-2.35 (m, IH), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.50 (t, IH), 4.76 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.28- 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 7.55 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, IH), 2.23-2.35 (m, IH), 3.34-3.46 (m, 2H) , 3.87-3.96 (m, 2H), 4.50 (t, IH), 4.76 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.28-7.32 (m , 2H), 7.36 (d, IH), 7.55 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m / z = 380 [M + H] + .
Beispiel 8Example 8
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (2,4-Dichloφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 11.8 ml (11.8 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.48 g (3.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.32 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.To 11.8 ml (11.8 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 50 ml of tetrahydrofuran was added at RT under argon, a solution of 1.48 g (3.36 mmol) of Added dropwise from Example 39A in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 1.32 g (99% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.71 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.95 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.56 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.71 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.95 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.56 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m / z = 398 [M + H] + .
Beispiel 9Example 9
3-(4-Chloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-Chloφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 11.1 ml (11.1 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 70 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.29 g mit 79%iger Reinheit (2.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA in 30 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.68 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.To 11.1 ml (11.1 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 70 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon a solution of 1.29 g with 79% purity (2.52 mmol) of the compound from Example 4OA in 30 ml of tetrahydrofuran added. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 0.68 g (74% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.27 (t, IH), 4.47 (t, IH), 6.81 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.38 (d, IH), l l.l (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.91 ( s, 2H), 4.27 (t, IH), 4.47 (t, IH), 6.81 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.38 (d, IH), l ll (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Beispiel 10LC-MS (Method 6): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 364 [M + H] + . Example 10
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 5.7 ml (5.7 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.23 g (5.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organischeTo 5.7 ml (5.7 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon a solution of 2.23 g (5.49 mmol) of the compound from Example 41A in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid. It was extracted with dichloromethane, the organic dried
Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Amei- sensäure) und erhielt 458 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.Phase over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 458 mg (76% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.15 (t, 3H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.11 (dd, IH) , 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. Beispiel 11LC-MS (Method 5): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m / z = 374 [M + H] + . Example 11
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.62 g (4.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4. Man erhielt 1.4 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 1.62 g (4.03 mmol) of the compound from Example 42A analogously to the synthesis of the compound from Example 4. 1.4 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 3.30 -3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 12Example 12
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 5.3 ml (5.31 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 585 mg (1.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 369 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 585 mg (1.52 mmol) of the compound from Example 43A in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 5.3 ml (5.31 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 30 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 15 min and then treated with 1N hydrochloric acid while cooling with ice. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. You cleaned that Crude product by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 369 mg (71% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.07 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 3.29-3.46 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.86 (dd, IH), 6.91 (d, IH), 6.97 (dd, IH), 7.17-7.23 (m, 3H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.07 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 3.29- 3.46 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.86 (dd, IH), 6.91 (d, IH), 6.97 (dd, IH), 7.17-7.23 (m, 3H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 344 [M + H] + .
Beispiel 13Example 13
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 21.5 ml (21.5 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.74 g (6.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT, versetzte anschließend mit IN Salzsäure, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.47 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 2.74 g (6.13 mmol) of the compound from Example 44A in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 21.5 ml (21.5 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 15 min at RT, then treated with 1N hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 2.47 g (99% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, IH), 4.72 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.56-7.63 (m, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, IH), 4.72 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.34 (d, IH) , 7.47 (d, IH), 7.56-7.63 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m / z = 398 [M + H] + .
Beispiel 14Example 14
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propan-l-ol 3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- (naphthalen-2-yl) propan-l-ol
Zu 5.2 ml (5.2 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 600 mg (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 A in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT, versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 486 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.To 5.2 ml (5.2 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon a solution of 600 mg (1.49 mmol) of the compound from Example 45 A in 15 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 15 min at RT, then added under cooling with ice IN hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 486 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.92 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, IH), 2.33-2.44 (m, IH), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H), 6.79 (t, IH), 6.88 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 4H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.92 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, IH), 2.33-2.44 (m, IH), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.87- 3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H), 6.79 (t, IH), 6.88 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 4H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m / z = 362 [M + H] + .
Beispiel 15Example 15
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butan-l-ol
Zu 3.7 ml (3.7 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 420 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 243 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.A solution of 420 mg (1.05 mmol) of the compound from Example 46A in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT to 3.7 ml (3.7 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran under argon in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 15 min at RT and then added under ice-cooling with 1N hydrochloric acid. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RPl 8 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). 243 mg (65% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, IH), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.12 (t, IH), 4.36 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.25- 7.31 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, IH), 3.38- 3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.12 (t, IH), 4.36 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.25-7.31 (m, 4H) , 7.32-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 16Example 16
3 -(4-Chlorphenyl)-3 - { 6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } propan- 1 -ol3 - (4-chlorophenyl) -3 - {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propan-1-ol
Zu 20.1 ml (60.1 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 2.33 g (5.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A in 18 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei 60 0C gerührt, Acetonitril hinzugegeben und die Lösung unter Eiskühlung mit Wasser versetzte. Von der Suspension wurde der Feststoff abgesog, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.72 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 2.33 g (5.7 mmol) of the compound from Example 47A in 18 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT to 20.1 ml (60.1 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran and 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 1 h at 60 0 C, added acetonitrile and the solution added under ice cooling with water. From the suspension, the solid was removed by suction, the filtrate was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). This gave 1.72 g (82% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.02-2.13 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.30 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.75 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.09 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.02-2.13 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.30 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.75 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.09 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 3): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Beispiel 17LC-MS (Method 3): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m / z = 364 [M + H] + . Example 17
3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol3- {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.98 g (6.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16. Man erhielt 2.47 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.The title compound was prepared starting from 2.98 g (6.78 mmol) of the compound from Example 48A analogously to the synthesis of the compound from Example 16. This gave 2.47 g (92% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, IH), 2.26-2.38 (m, IH), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.42 (t, IH), 4.51 (t, IH), 6.76 (t, IH), 7.24 (dd, IH), 7.37 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.13 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, IH), 2.26-2.38 (m, IH), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.95 ( s, 2H), 4.42 (t, IH), 4.51 (t, IH), 6.76 (t, IH), 7.24 (dd, IH), 7.37 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.61 (i.e. , 2H), 11.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 18LC-MS (Method 3): R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m / z = 398 [M + H] + . Example 18
3-(l-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (l-benzothiophene-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.17 g (2.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16. Man erhielt 0.93 g (88% d. Th.) der Titelverbindung. The title compound was prepared starting from 1.17 g (2.87 mmol) of the compound from Example 49A analogously to the synthesis of the compound from Example 16. 0.93 g (88% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.39-4.49 (m, 2H), 6.80 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.68 (d, IH), 7.80-7.86 (m, 2H), 10.91 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.93 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.91 ( s, 2H), 4.39-4.49 (m, 2H), 6.80 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.68 (d, IH), 7.80-7.86 (m, 2H), 10.91 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+. Beispiel 19LC-MS (Method 4): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 368 [M + H] + . Example 19
3-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (2-bromo-l, 3-thiazol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 8.13 ml (8.13 mmol) einer IN Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Ηeptan/Tetrahydrofuran und 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 1.19 g (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5OA in 25 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei RT gerührt und die Lösung mit Essigsäureethylester, Wasser und IN Salzsäure versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum vom Rohprodukt entfernt. Nach der Reinigung des Rückstandes mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.73 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.To 8.13 ml (8.13 mmol) of an IN solution of diisobutylaluminum hydride in Ηeptan / tetrahydrofuran and 25 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT a solution of 1.19 g (2.71 mmol) of the compound from Example 5OA in 25 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at RT for 1 h and the solution was combined with ethyl acetate, water and 1N hydrochloric acid. The phases were separated, the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases washed with saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed in vacuo from the crude product. After purification of the residue by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient), 0.73 g (68% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.12-2.35 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.57 (t, IH), 4.68 (t, IH), 6.90 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.59 (s, IH), 11.05 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.12-2.35 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.57 (t, IH), 4.68 (t, IH), 6.90 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.59 (s, IH), 11.05 ( s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+. Beispiel 20LC-MS (method 5): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m / z = 397 [M + H] + . Example 20
2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluoπnethyl)phenyl]propan-l-ol2-Methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoπnethyl) phenyl] propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 0.97 g (2.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. Man erhielt 0.66 g (75% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.The title compound was prepared starting from 0.97 g (2.23 mmol) of the compound from Example 28A analogously to the synthesis of the compound from Example 19. 0.66 g (75% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 0.76-1.01 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, IH), 3.01-3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, IH), 4.40-4.49 (m, IH), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 4H), 10.97 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 0.76-1.01 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, IH), 3.01-3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, IH), 4.40-4.49 (m, IH), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 4H ), 10.97 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.37 / 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. Beispiel 21LC-MS (Method 4): R, = 1.37 / 1.39 min; MS (ESIpos): m / z = 394 [M + H] + . Example 21
3-(4-Chloφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-Chloφhenyl) -2-methyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 395 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. Man erhielt 222 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. The title compound was prepared starting from 395 mg (0.98 mmol) of the compound from Example 32A analogously to the synthesis of the compound from Example 19. 222 mg (63% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.40-3.48 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, IH), 4.37-4.46 (m, IH), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H), 10.93 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.40-3.48 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 -4.06 (m, IH), 4.37-4.46 (m, IH), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H), 10.93 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.40 / 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.40 / 2.45 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 22Example 22
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 79.4 mg (0.32 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 27 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.60 mg (0:16 mmol) of the compound from Example 6 were placed in 2 ml dichloromethane at 0 0 C, with 79.4 mg (0:32 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 27 mg (42% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.10-2.20 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.57 (t, IH), 4.70-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.10-2.20 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.57 (t, IH), 4.70-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.34 (dd, IH) , 7.39-7.45 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R 1 = 1.78 min; MS (ESIpos): m / z = 414 [M + H] + .
Beispiel 23Example 23
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (2,4-Dichloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 130 mg (0.53 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über100 mg (0:26 mmol) of the compound from Example 7 dichloromethane were introduced at 0 0 C in 15 ml, with 130 mg (0:53 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid was added and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLCMagnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 50 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.(RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 50 mg (46% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.05-2.15 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.78 (t, IH), 6.95 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.30 (dd, IH), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.05-2.15 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.51 ( t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.78 (t, IH), 6.95 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.30 (dd, IH), 7.33-7.40 (m, 3H) , 7.56 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m / z = 412 [M + H] + .
Beispiel 24Example 24
3-(2,4-Dichlθφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (2,4-Dichlθφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
100 mg (0.25 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 8 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 124 mg (0.50 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 51 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.100 mg (0.25 mmol) of the Verbindimg from Example 8 were placed in 15 ml dichloromethane at 0 0 C, treated with 124 mg (0.50 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 51 mg (47% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.16 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.52 (t, IH), 4.69-4.79 (m, 3H), 6.99 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.57 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.05-2.16 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.52 (t, IH), 4.69-4.79 (m, 3H), 6.99 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.46 (s, IH) , 7.57 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.89 min; MS (ESIpos): m / z = 430 [M + H] + .
Beispiel 25Example 25
3-(4-Chloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-Chloφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
75.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 102 mg (0.41 mmol) 70%iger raeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 42 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.75.0 mg (0:21 mmol) of the compound from Example 9 were initially charged in 12 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 102 mg (0:41 mmol) of 70% raeta-chloroperbenzoic acid and overnight stirred at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 42 mg (52% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.04-2.14 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.29 (t, IH), 4.48 (t, IH), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.97 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.47 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.04-2.14 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H) , 4.29 (t, IH), 4.48 (t, IH), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.97 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.47 (i.e. , IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m / z = 396 [M + H] + .
Beispiel 26Example 26
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 137 mg (0.56 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.100 mg (0:28 mmol) of the compound from Example 11 were introduced into 15 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 137 mg (0:56 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 40 mg (37% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.31 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.28-3.46 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 6.93 (t, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.31 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.28-3.46 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 6.93 (t, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.26 -7.30 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+. Beispiel 27LC-MS (method 5): R, = 2.13 min; MS (ESIpos): m / z = 392 [M + H] + . Example 27
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butan-l-ol
40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 7 ml Dichlormethan bei 0 0C vorge- legt, mit 54.8 mg (0.22 mmol) 70%iger wzeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-40 mg (0:11 mmol) of the compound from Example 15 in 7 ml of dichloromethane, places superiors at 0 0 C, with 54.8 mg (0:22 mmol) was added 70% wzeta-chloroperbenzoic acid and then stirred overnight at RT and 15 minutes under reflux , 2 ml of methanol were added and the mixture was concentrated, and the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate.
Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässrigerSolution, separated the phases, washed the organic phase twice with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte denSodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. You cleaned that
Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unterResidue by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient under
Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 20 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.Addition of 0.1% formic acid) to give 20 mg (46% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 2.08-2.19 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 4.14 (t, IH), 4.36 (s, IH), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 2.08-2.19 (m, IH), 2.87 (s, 3H) , 3.41 (t, 2H), 4.14 (t, IH), 4.36 (s, IH), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.27-7.31 (m , 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.09 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".LC-MS (Method 8): R, = 2.09 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " .
Beispiel 28Example 28
3-(l-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (l-benzothiophene-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 wurden in 19 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 134 mg (0.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels dreimaliger präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 23 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.100 mg (0:27 mmol) of the compound from Example 18 were introduced into 19 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 134 mg (0:54 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and then the solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by three times preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 23 mg (21% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.13-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 2.86 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.89 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.69 (d, IH), 7.81-7.86 (m, 2H), 11.01 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.13-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 2.86 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.40 -4.50 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.89 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.69 (d, IH), 7.81-7.86 (m , 2H), 11.01 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.16 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.16 min; MS (ESIpos): m / z = 400 [M + H] + .
Beispiel 29Example 29
3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3- {7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol-3-yl}propan-l -ol3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propan-1-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 57 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 28. Man erhielt 46 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. The title compound was prepared starting from 57 mg (0.15 mmol) of the compound from Example 21 analogously to the synthesis of the compound from Example 28. This gave 46 mg (77% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 2.40-3.46 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, IH), 4.37-4.47 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.95 (t, IH), 7.09 (d, IH), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 4H), 11.02 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 2.40-3.46 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, IH), 4.37 -4.47 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.95 (t, IH), 7.09 (d, IH), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 4H), 11.02 (s , IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.10 / 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.10 / 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 392 [M + H] + .
Beispiel 30Example 30
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 40.7 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.60 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 6 were initially charged in 2 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 40.7 mg (0.17 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 29 mg (46% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.09-2.20 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.52-2.54 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.33-4.39 (m, IH), 4.51 (t, IH), 4.56 (t, IH), 6.89 (dd, IH), 7.07 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.38-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.09-2.20 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.52-2.54 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H ), 4.18-4.25 (m, IH), 4.33-4.39 (m, IH), 4.51 (t, IH), 4.56 (t, IH), 6.89 (dd, IH), 7.07 (d, IH), 7.20 ( dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.38-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m / z = 398 [M + H] + .
Beispiel 31Example 31
3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (2,4-dichlorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
75.9 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 11 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 49.2 mg (0.20 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über75.9 mg (0:20 mmol) of the compound from Example 7 were placed in 11 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 49.2 mg (0:20 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLCMagnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 50 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.(RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and gave 50 mg (63% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04-2.15 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.31-4.38 (m, IH), 4.51 (t, IH), 4.77 (t, IH), 6.91 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.27-7.39 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.04-2.15 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.31-4.38 (m, IH), 4.51 (t, IH), 4.77 (t, IH), 6.91 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.27-7.39 ( m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R t = 2.06 min; MS (ESIpos): m / z = 396 [M + H] + .
Beispiel 32Example 32
3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (2,4-dichlorophenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 61.9 mg (0.25 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 91 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.100 mg (0:25 mmol) of the compound from Example 8 dichloromethane were introduced at 0 0 C in 15 ml, with 61.9 mg (0:25 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The residue was concentrated by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 91 mg (88% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.05-2.15 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.53-2.54 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, IH), 4.33-4.40 (m, IH), 4.52 (t, IH), 4.72 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 7.44 (s, IH), 7.56 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.05-2.15 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.53-2.54 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H) , 4.18-4.26 (m, IH), 4.33-4.40 (m, IH), 4.52 (t, IH), 4.72 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.33 (dd , IH), 7.39 (d, IH), 7.44 (s, IH), 7.56 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m / z = 414 [M + H] + .
Beispiel 33Example 33
3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chlorophenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
75.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 50.8 mg (0.21 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 25 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung, die mit meta-Chlorbenzoesäure verunreinigt sind. Man nahm in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte, engte ein und erhielt 23 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.75.0 mg (0:21 mmol) of the compound from Example 9 were initially charged in 12 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 50.8 mg (0:21 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and overnight stirred at RT. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 25 mg (30% of theory) of the title compound, which was contaminated with meta-chlorobenzoic acid are. It was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and 23 mg (29% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 2.03-2.14 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 2.52-2.53 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.28 (t, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.49 (s, IH), 6.86 (dd, IH), 7.05-7.09 (m, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 2.03-2.14 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 2.52-2.53 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H ), 4.18-4.25 (m, IH), 4.28 (t, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.49 (s, IH), 6.86 (dd, IH), 7.05-7.09 (m, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.61 min; MS (ESIpos): m / z = 380 [M + H] + .
Beispiel 34Example 34
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butan-l-ol
40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 7 ml Dichlormethan bei 0 0C vorge- legt, mit 27.4 mg (0.11 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC40 mg (0:11 mmol) of the compound from Example 15 were placed into 7 ml of dichloromethane at 0 0 C superiors, with 27.4 mg (0:11 mmol) was added 70% weto-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 2.09-2.19 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 4.14 (t, IH), 4.19-4.24 (m, IH), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 11.1 (s, IH).(RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) and obtained 33 mg (79% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 2.09-2.19 (m, IH), 2.51 (s, 3H) , 3.38-3.44 (m, 2H), 4.14 (t, IH), 4.19-4.24 (m, IH), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.25 -7.31 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 1.97 min; MS (ESIpos): m / z = 376 [M + H] + .
Beispiel 35Example 35
4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
Zu 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 5 ml DMF wurden 28.5 g (0.44 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 °C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 77 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.To 100 mg (0.22 mmol) of the compound from Example 51A in 5 ml of DMF was added 28.5 g (0.44 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 2 h at 80 ° C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile-water gradient with the addition of 0.1% formic acid) gave 77 mg (91% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, IH), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 4.35 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, IH), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, IH), 3.92 ( s, 2H), 4.35 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62 -7.65 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + .
Beispiel 36Example 36
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-Chlθφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 6.90 g (16.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A in 345 ml DMF wurden 2.12 g (32.5 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 5.05 g (87% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 6.90 g (16.3 mmol) of the compound of Example 52A in 345 ml of DMF was added 2.12 g (32.5 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 4 h at 80 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient). There were obtained 5.05 g (87% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.94 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.94 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, IH ).
LC-MS (Methode 3): R4 = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R 4 = 2.31 min; MS (ESIpos): m / z = 355 [M + H] + .
Beispiel 37Example 37
4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chlorophenyl) -4- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 510 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 7 ml DMF wurden 152 mg (2.33 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, setzte nach dem Abkühlen Wasser hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 222 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 510 mg (1.16 mmol) of the compound of Example 53A in 7 mL of DMF was added 152 mg (2.33 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred at 80 ° C. for 2 h, water was added after cooling, extracted with ethyl acetate, washed the combined organic phases with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). 222 mg (52% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.34 (m, IH), 2.35-2.48 (m, 5H), 3.96 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, IH), 6.85 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.34 (m, IH), 2.35-2.48 (m, 5H), 3.96 (s, 2H), 4.20 -4.26 (m, IH), 6.85 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 11.0 (s , IH).
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R 1 = 1.48 min; MS (ESIpos): m / z = 369 [M + H] + .
Beispiel 38Example 38
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4- { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } butanonitril4- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
Zu 1.94 g (4.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 26 ml DMF wurden 572 mg (8.78 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.30 g (79% d. Th.) der Titelverbindung.To 1.94 g (4.39 mmol) of the compound from Example 54A in 26 mL of DMF was added 572 mg (8.78 mmol) of potassium cyanide. (79% of theory..) To give 30.1 g:; The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, purified the crude product by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid Laufrnittel RP18 column) the title link.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.51-4.57 (m, IH), 6.89 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.36-7.43 (m, 3H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.51- 4.57 (m, IH), 6.89 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.36-7.43 (m, 3H), 11.1 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m / z = 373 [M + H] + .
Enantiomer 38-1 :Enantiomer 38-1:
Zu 1.88 g (4.25 mmol) des Enantiomers 54A-1 in 95 ml DMF wurden 554 mg (8.51 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 727 mg (46% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung erhalten.To 1.88 g (4.25 mmol) of enantiomer 54A-1 in 95 mL of DMF was added 554 mg (8.51 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, took the residue in Ethyl acetate on, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). There were obtained 727 mg (46% of theory) of the corresponding enantiomer of the title compound.
Beispiel 39Example 39
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3-methyl-4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 70 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in 3 ml DMSO wurden 16.2 mg (0.25 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Man erhielt 33.4 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.To 70 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 55A in 3 ml of DMSO was added 16.2 mg (0.25 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 4 h at 80 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). 33.4 mg (69% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.97 (d, 1.8H), 1.09 (d, 1.2H), 1.93-1.95 (m, 3H), 2.31 (dd, 0.4H), 2.46-2.55 (m, IH), 2.65 (dd, 0.6H), 2.86-2.97 (m, IH), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, IH), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, IH), 7.32-7.37 (m, IH), 7.39-7.45 (m, 1.4H), 7.50-7.63 (m, 1.6H), 11.0 (s, 0.4H), 11.0 (s, 0.6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.97 (d, 1.8H), 1.09 (d, 1.2H), 1.93-1.95 (m, 3H), 2.31 (dd, 0.4H), 2.46 -2.55 (m, IH), 2.65 (dd, 0.6H), 2.86-2.97 (m, IH), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, IH), 6.89-6.97 (m, 2H ), 7.18-7.24 (m, IH), 7.32-7.37 (m, IH), 7.39-7.45 (m, 1.4H), 7.50-7.63 (m, 1.6H), 11.0 (s, 0.4H), 11.0 ( s, 0.6H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.46 und 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.46 and 2.51 min; MS (ESIpos): m / z = 387 [M + H] + .
[α]D 2° = + 48.0°, c = 0.196, Chloroform[α] D 2 ° = + 48.0 °, c = 0.196, chloroform
Beispiel 40Example 40
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 670 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 40 ml DMSO wurden 190 mg (2.91 mmol) Kaliumcyanid und 8.9 mg (0.07 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 522 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.To 670 mg (1.46 mmol) of the compound of Example 56A in 40 mL of DMSO was added 190 mg (2.91 mmol) of potassium cyanide and 8.9 mg (0.07 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 522 mg (92% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.41-7.47 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.41-7.47 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m / z = 391 [M + H] + .
Beispiel 41Example 41
4-(2,4-Dichloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (2,4-Dichloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 1.98 g (4.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 26 ml DMF wurden 563 mg (8.64 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.42 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.To 1.98 g (4.32 mmol) of the compound from Example 57A in 26 ml of DMF was added 563 mg (8.64 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, cleaned the Crude product by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 1.42 g (84% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 1.95 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, IH), 2.41-2.58 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, IH), 6.88 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 7.42 (s, IH), 7.60 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ö ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, IH), 2.41-2.58 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, IH), 6.88 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 7.42 (s, IH) , 7.60 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + .
Beispiel 42Example 42
4-(2,4-Dichloφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (2,4-Dichloφhenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
1.36 g (2.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 372 mg (5.71 mmol) Kaliumcyanid wurden in 65 ml DMSO gelöst und über Nacht bei 120 0C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 790 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.1:36 g (2.86 mmol) of the compound from Example 58A and 372 mg (5.71 mmol) of potassium cyanide were dissolved in 65 ml of DMSO and stirred overnight at 120 0 C. The mixture was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 790 mg (68% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, IH), 2.41-2.53 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.66 (t, IH), 6.86 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.43 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, IH), 2.41-2.53 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.66 (t, IH), 6.86 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.43 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.2 ( s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m / z = 407 [M + H] + .
Beispiel 43Example 43
4-(4-Chloφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-Chloφhenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
445 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A und 131 mg (2.01 mmol) Kaliumcyanid wurden in 23 ml DMF gelöst und drei Tage bei 80 0C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 102 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. Daneben erhielt man 180 mg (0.47 mmol) 3-[3-Chlor-l-(4- chloφhenyl)propyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol.445 mg (1.01 mmol) of the compound from Example 59A and 131 mg (2.01 mmol) of potassium cyanide were dissolved in 23 ml of DMF and stirred at 80 ° C. for three days. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 102 mg (27% of theory) of the title compound. In addition, 180 mg (0.47 mmol) of 3- [3-chloro-1- (4-chlorophenyl) propyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole were obtained.
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+Η]+.LC-MS (Method 4): R 1 = 1.59 min; MS (ESIpos): m / z = 382 [M + Η] + .
180 mg (0.47 mmol) 3-[3-Chlor-l-(4-chlorphenyl)propyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol und 61.3 mg (0.94 mmol) Kaliumcyanid wurden in 11 ml DMSO gelöst und über Nacht bei 120 0C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure), erhielt weitere 140 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung und damit eine Gesamtausbeute der Titelverbindung von 242 mg (64% d. Th.).180 mg (0.47 mmol) of 3- [3-chloro-1- (4-chlorophenyl) propyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole and 61.3 mg (0.94 mmol) of potassium cyanide were used in 11 Dissolved DMSO and stirred at 120 0 C overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give a further 140 mg (80% of theory) of the title compound and thus a total yield of the title compound of 242 mg (64% of theory).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 7.04 (dd, IH), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.48 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 7.04 (dd, IH), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.48 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m / z = 373 [M + H] + .
Beispiel 44Example 44
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(ethylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 300 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6OA in 4 ml DMF wurden 86.4 mg (1.33 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, gab anschließend Wasser hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 207 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.To 300 mg (0.66 mmol) of the compound from Example 6OA in 4 ml of DMF was added 86.4 mg (1.33 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then added water, extracted with ethyl acetate, washed the combined organic phases with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 207 mg (81% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.14-2.27 (m, IH), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.20- 7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.16 (t, 3H), 2.14-2.27 (m, IH), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.20- 7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m / z = 383 [M + H] + .
Beispiel 45Example 45
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 1.41 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A in 20 ml DMF wurden 419 mg (6.44 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 987 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung. To 1.41 g (3.22 mmol) of the compound from Example 61A in 20 mL of DMF was added 419 mg (6.44 mmol) of potassium cyanide. (Th 83% d..) To give 987 mg:; The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, purified the crude product by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid mobile phase RP18 column) the title link.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, IH), 2.36-2.52 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.21-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, IH), 2.36-2.52 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88 -3.96 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.21-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH ).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m / z = 369 [M + H] + .
Beispiel 46Example 46
4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 294 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 15 ml DMF wurden 90.8 mg (1.40 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 188 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.To 294 mg (0.70 mmol) of the compound of Example 62A in 15 ml of DMF was added 90.8 mg (1.40 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 4 h at 80 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 188 mg (77% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, IH), 2.36-2.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.01 (dd, IH), 7.22- 7.30 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, IH), 2.36-2.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 ( m, 2H), 4.41-4.46 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.01 (dd, IH), 7.22-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+. - -LC-MS (Method 4): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m / z = 353 [M + H] + . - -
Beispiel 47Example 47
4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 2.65 g (5.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A in 128 ml DMF wurden 726 mg (11.1 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.46 g mit 85%iger Reinheit (55% d. Th.) der Titelverbindung.To 2.65 g (5.57 mmol) of the compound from Example 63A in 128 ml of DMF was added 726 mg (11.1 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.46 g of 85% purity (55% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, IH), 2.43-2.60 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, IH), 6.90 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.60- 7.66 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, IH), 2.43-2.60 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61- 4.67 (m, IH), 6.90 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.60-7.66 (m, 2H) , 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m / z = 407 [M + H] + .
Beispiel 48Example 48
4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-(naphthalen-2-yl)butanonitril4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- (naphthalen-2-yl) butanonitril
Zu 329 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 15 ml DMF wurden 97.5 mg (1.50 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 181 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. To 329 mg (0.75 mmol) of the compound of Example 64A in 15 ml of DMF was added 97.5 mg (1.50 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 4 h at 80 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 181 mg (65% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.92 (s, 3H), 2.39-2.59 (m, 4H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, IH), 6.82 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, IH), 7.92 (s, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.92 (s, 3H), 2.39-2.59 (m, 4H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, IH), 6.82 ( t, IH), 6.91 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, IH), 7.92 (s, IH) , 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m / z = 371 [M + H] + .
Beispiel 49Example 49
5-(4-Chloφhenyl)-5-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril5- (4-Chloφhenyl) -5- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentanonitrile
Zu 309 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A in 5 ml DMF wurden 91.9 mg (1.41 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Zur Entfernung von DMF nahm man das Rohprodukt in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 134 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 309 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 65A in 5 ml of DMF was added 91.9 mg (1.41 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 2 h at 80 0 C, then concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18-column; eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid). To remove DMF, the crude product was taken up in dichloromethane, washed twice with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. There were obtained 134 mg (52% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.27 (m, IH), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.0 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R, = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.27 (m, IH) , 2.50-2.56 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.0 (s, IH). LC-MS (method 5): R, = 2.78 min; MS (ESIpos): m / z = 369 [M + H] + .
Beispiel 50Example 50
4-(4-Chlorphenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chlorophenyl) -4- {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 1.55 g (3.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 32 ml DMF wurden 0.46 g (7.01 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzt die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 1.00 g (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 1.55 g (3.50 mmol) of the compound from Example 66A in 32 ml of DMF was added 0.46 g (7.01 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 3 h at 80 0 C, the reaction solution is mixed with ethyl acetate and the mixture was washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). There were obtained 1.00 g (77% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.21-2.49 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.19-4.25 (m, IH), 6.78 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.46 (m, 5H), 11.19 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.21-2.49 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.19-4.25 (m, IH), 6.78 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.46 (m, 5H), 11.19 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.03 min; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H]" .HPLC (Method 1): R 1 = 5.03 min; MS (ES Ineg): m / z = 371 [MH] " .
Beispiel 51Example 51
4-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril 4- {6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.20 g (4.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 50. Es wurden 1.66 g (88% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 2.20 g (4.62 mmol) of the compound from Example 67A analogously to the synthesis of the compound from Example 50. 1.66 g (88% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.28-2.48 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.33 (t, IH), 6.78 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.48 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.23 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.28-2.48 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.33 (t, IH), 6.78 (dd, IH) , 7.28 (dd, IH), 7.48 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.23 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.06 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]" .HPLC (Method 1): R, = 5.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 405 [MH] " .
Beispiel 52Example 52
4-( 1 -Benzthiophen-5-yl)-4- { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } butanonitril4- (1-benzthiophene-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole-3-yl} butanonitrile
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 768 mg (1.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 50. Es wurden 494 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 768 mg (1.72 mmol) of the compound from Example 68A analogously to the synthesis of the compound from Example 50. 494 mg (76% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.32-2.56 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.34 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.28-7.44 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 7.85-7.90 (m, 2H), 11.02 (s, IH). - - 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.93 (s, 3H), 2.32-2.56 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.34 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.28-7.44 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 7.85-7.90 (m, 2H), 11.02 (s, IH). - -
HPLC (Methode 1): R, = 4.97 min; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]" .HPLC (Method 1): R, = 4.97 min; MS (ES Ineg): m / z = 375 [MH] " .
Beispiel 53Example 53
4-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (2-bromo-l, 3-thiazol-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 50 mg (0.11 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 69A in 1 ml DMF wurden 14 mg (0.21 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 5 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 38 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 50 mg (0.11 mmol) of the compound of Example 69A in 1 ml of DMF was added 14 mg (0.21 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 5 h at 80 0 C, the reaction solution was added with water and the aqueous phase extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, the solid was filtered off and the solvents were removed. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). There were obtained 38 mg (89% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.32-2.53 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.60 (t, IH), 6.92 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 11.15 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 2.32-2.53 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.60 (t, IH), 6.92 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 11.15 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Beispiel 54LC-MS (Method 5): R 1 = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 406 [M + H] + . Example 54
3-Methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril - -3-methyl-4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 620 mg (1.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7OA analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 53, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Es wurden 492 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 620 mg (1.32 mmol) of the compound from Example 7OA analogously to the synthesis of the compound from Example 53, but with dimethyl sulfoxide as the solvent. 492 mg (93% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.17-2.70 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 4.06-4.12 (m, IH), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.44-7.70 (m, 6H), 11.04-11.11 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.17-2.70 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, IH), 3.90 ( s, 2H), 4.06-4.12 (m, IH), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.44-7.70 (m, 6H), 11.04-11.11 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Beispiel 55LC-MS (Method 6): R, = 2.68 min; MS (ESIpos): m / z = 403 [M + H] + . Example 55
4-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chlorophenyl) -3-methyl-4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 215 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 53, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Es wurden 177 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.16-2.69 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.95-4.01 (m, IH), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 11.00-11.07 (s, IH).The title compound was prepared starting from 215 mg (0.49 mmol) of the compound from Example 71A analogously to the synthesis of the compound from Example 53, but with dimethyl sulfoxide as solvent. 177 mg (98% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.16-2.69 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, IH) , 3.90 (s, 2H), 3.95-4.01 (m, IH), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 11.00-11.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 / 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.44 / 1.46 min; MS (ES Ineg): m / z = 367 [MH] " .
Beispiel 56Example 56
4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butanonitril4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 159 mg (0.64 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 51 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.100 mg (0:26 mmol) of the compound from example 35 were introduced in 20 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 159 mg (0.64 mmol) of 70% / offset weta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 51 mg (47% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.72 (s, 2H), 6.96 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.72 (s, 2H), 6.96 (t, IH) , 7.11 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 421 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 22 0C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure): Enantiomer 56-1 :By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 6: 4; Flow: 20 ml / min; Temperature: 22 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid): Enantiomer 56-1:
R4 = 6.86 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 6:4; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 23 0C; UV-Detektion: 230 nm];R 4 = 6.86 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 6: 4; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 23 ° C .; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 7.1 mgYield: 7.1 mg
Enantiomer 56-2:Enantiomer 56-2:
R, = 7.71 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 6:4; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 22 0C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 7.71 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 6: 4; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 22 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 9.6 mgYield: 9.6 mg
Beispiel 57Example 57
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
3.00 g (8.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 wurden in 600 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 2.08 g (8.45 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 20 ml Methanol hinzu, extrahierte mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 205 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung.3.00 g (8.45 mmol) of the compound from Example 36 were initially charged at 0 ° C. in 600 ml of dichloromethane, admixed with 2.08 g (8.45 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. 20 ml of methanol were added, extracted with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 205 mg (6% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25-2.35 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, IH), 4.71 (s, 2H), 6.95 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.25-2.35 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, IH) , 4.71 (s, 2H), 6.95 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s , IH). LC-MS (Method 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 387 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 26 0C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP 18 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 3: 7; Flow: 25 ml / min; Temperature: 26 0 C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid):
Enantiomer 57-1 :Enantiomer 57-1:
Rt = 6.93 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1: 1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];R t = 6.93 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 50 mgYield: 50 mg
Enantiomer 57-2:Enantiomer 57-2:
Rt = 7.82 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R t = 7.82 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 54 mgYield: 54 mg
Beispiel 58Example 58
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(ethylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
83.0 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37 wurden in 13 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 111 mg (0.45 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RPl 8- Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 43.5 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.83.0 mg (0:23 mmol) of the compound from Example 37 of dichloromethane were introduced at 0 0 C in 13 ml, with 111 mg (0.45 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid was added and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RPI 8). Pillar; Laufinittel: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and received 43.5 mg (48% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.25-2.35 (m, IH), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.22-4.28 (m, IH), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.19 (t, 3H), 2.25-2.35 (m, IH), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.22- 4.28 (m, IH), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.47 ( d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m / z = 401 [M + H] + .
Beispiel 59Example 59
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
660 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 wurden in 99 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 873 mg (3.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 20 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 620 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.660 mg (1.77 mmol) of the compound from Example 38 were introduced into 99 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 873 mg (3:54 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 20 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane, washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 620 mg (87% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25-2.39 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.25-2.39 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, IH) , 4.72 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, IH), 11.2 (s , IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m / z = 405 [M + H] + .
Enantiomer 59-1 : 600 mg (1.61 mmol) des Enantiomers 38-1 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 813 mg (3.30 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 450 mg (69% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung.Enantiomer 59-1: 600 mg (1.61 mmol) of the enantiomer 38-1 were initially charged in 20 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 813 mg (3.30 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 450 mg (69% of theory) of the corresponding enantiomer of the title compound.
[α]D 2° = + 45.9°, c = 0.505, Chloroform[α] D 2 ° = + 45.9 °, c = 0.505, chloroform
Beispiel 60Example 60
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3-methyl-4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
30.0 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39 wurden in 2 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt, mit 39.2 mg (0.16 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 1 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 9 mg (28% d. Th.) von Diastereomer 60-1 und 16.1 mg (50% d. Th.) von Diastereomer 60-2 der Titelverbindung.30.0 mg (0.08 mmol) of the compound from Example 39 were initially charged in 2 ml of dichloromethane at RT, combined with 39.2 mg (0.16 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. 1 ml of methanol was added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 9 mg (28% of theory) of diastereomer 60 -1 and 16.1 mg (50% of theory) of diastereomer 60-2 of the title compound.
Diastereomer 60-1 :Diastereomer 60-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.08 (d, 3H), 2.32 (dd, IH), 2.48-2.55 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, IH), 4.29 (d, IH), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.60 (t, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.08 (d, 3H), 2.32 (dd, IH), 2.48-2.55 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 2.86-2.98 ( m, IH), 4.29 (d, IH), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.60 (t, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m / z = 419 [M + H] + .
Diastereomer 60-2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.97 (d, 3H), 2.45-2.54 (m, IH), 2.64 (dd, IH), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, IH), 4.31 (d, IH), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.50-7.60 (m, 3H), 11.2 (s, IH).Diastereomer 60-2: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.97 (d, 3H), 2.45-2.54 (m, IH), 2.64 (dd, IH), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.95 ( m, IH), 4.31 (d, IH), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.50-7.60 (m, 3H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.10 min; MS (ESIpos): m / z = 419 [M + H] + .
Beispiel 61Example 61
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanomtril4- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanomtril
80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 103 mg (0.42 mmol) 70%iger »zeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 46 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.80.0 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 40 were initially charged at 0 ° C. in 5 ml of dichloromethane, admixed with 103 mg (0.42 mmol) of 70% strength zeta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. Methanol was added, concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 46 mg (53% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26-2.38 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.45-4.51 (m, IH), 4.75 (s, 2H), 7.01 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.45 (t, IH), 7.54 (d, IH), 11.3 (s, lH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.26-2.38 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.45-4.51 (m, IH), 4.75 ( s, 2H), 7.01 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.45 (t, IH), 7.54 (d, IH), 11.3 (s , lH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.38 min; MS (ESIpos): m / z = 423 [M + H] + .
Beispiel 62Example 62
4-(2,4-Dichlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (2,4-Dichlθφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 253 mg (1.03 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf und trennte die Phasen. Man wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung,200 mg (0:51 mmol) of the compound from Example 41 were introduced into 30 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 253 mg (1:03 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added and the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution,
Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase überWater and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLCMagnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 136 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.(RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 136 mg (63% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.20-2.32 (m, IH), 2.41-2.56 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 3H), 6.98 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.50 (s, IH), 7.61 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.20-2.32 (m, IH), 2.41-2.56 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 3H), 6.98 ( t, IH), 7.13 (d, IH), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.50 (s, IH), 7.61 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 421 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 7: 3; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid):
Enantiomer 62-1 :Enantiomer 62-1:
R, = 18.55 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]; Enantiomer 62-2:R, = 18.55 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 4: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm]; Enantiomer 62-2:
R4 = 20.07 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R 4 = 20.07 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 4: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Beispiel 63Example 63
4-(2,4-Dichlθφhenyl)-4- { 5 -fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } butanonitril4- (2,4-dichloro-phenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
590 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden in 85 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 714 mg (2.90 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 520 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.590 mg (1:45 mmol) of the compound from Example 42 were introduced into 85 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 714 mg (2.90 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 520 mg (82% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.22-2.35 (m, IH), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.67 (t, IH), 4.71-4.80 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.3 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.22-2.35 (m, IH), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.67 (t, IH), 4.71-4.80 ( m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.3 (s , IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m / z = 439 [M + H] + .
Beispiel 64Example 64
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-Chlθφhenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
140 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 wurden in 22 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 185 mg (0.75 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 122 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.140 mg (0:38 mmol) of the compound from Example 43 were introduced into 22 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 185 mg (0.75 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 122 mg (80% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.24-2.35 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.21 (t, IH), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, IH), 11.3 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.24-2.35 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.21 (t, IH), 4.69- 4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m / z = 405 [M + H] + .
Beispiel 65Example 65
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(ethylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
73.0 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 wurden in 11 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 94.0 mg (0.38 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 38.0 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.73.0 mg (0:19 mmol) of the compound from Example 44 were introduced into 11 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 94.0 mg (0:38 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. Methanol was added, concentrated, and the residue purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 38.0 mg (48% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.19 (t, 3H), 2.15-2.27 (m, IH), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.45 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.96 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.32-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d *): δ = 1.19 (t, 3H), 2.15-2.27 (m, IH), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.02 ( q, 2H), 4.45 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.96 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.32-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m / z = 415 [M + H] + .
Beispiel 66Example 66
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 267 mg (1.08 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 87 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.200 mg (0:54 mmol) of the compound from Example 45 were introduced into 30 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 267 mg (1:08 mmol) was added 70% weto-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 87 mg (40% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.15-2.28 (m, IH), 2.39-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.45 (t, IH), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.15-2.28 (m, IH), 2.39-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.45 (t, IH), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4: 1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):LC-MS (Method 4): R 1 = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 401 [M + H] + . By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 4: 1; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid):
Enantiomer 66-1:Enantiomer 66-1:
R1 = 6.92 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];R 1 = 6.92 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 3: 2; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm];
Enantiomer 66-2:Enantiomer 66-2:
R1 = 7.52 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R 1 = 7.52 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 3: 2; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Beispiel 67Example 67
4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 69.9 mg (0.28 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf und trennte die Phasen. Man wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.6 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.16-2.28 (m, IH), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.42-4.48 (m, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH).50 mg (0:14 mmol) of the compound from Example 46 were introduced into 10 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 69.9 mg (0:28 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and 4 h RT and then stirred for 15 minutes under reflux. 2 ml of methanol were added and the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 24.6 mg (45% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 2.16-2.28 (m, IH), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.42- 4.48 (m, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 7.33-7.37 ( m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m / z = 385 [M + H] + .
Beispiel 68Example 68
4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] -A- { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } butanonitril4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -A- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
100 mg mit 85%iger Reinheit (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 118 mg (0.48 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 65 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.100 mg of 85% purity (0:21 mmol) of the compound from Example 47 of dichloromethane were introduced at 0 0 C in 14 ml, with 118 mg (0:48 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 65 mg (71% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 6.99 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, IH) , 4.73 (s, 2H), 6.99 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 11.2 (s , IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 439 [M + H] + .
Beispiel 69Example 69
4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-(naphthalen-2-yl)butanonitril 4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- (naphthalen-2-yl) butanonitril
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 66.5 mg (0.27 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger50 mg (0:14 mmol) of the compound from Example 48 were introduced into 10 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 66.5 mg (0:27 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and 4 h RT and then stirred for 15 minutes under reflux. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated and the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, and the organic phase was washed twice with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte denSodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. You cleaned that
Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.Residue by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 30 mg (55% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.40-2.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.38-4.44 (m, IH), 4.67-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.09 (d, IH), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, IH), 7.93 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.40-2.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.38-4.44 (m, IH), 4.67-4.75 (m, 2H), 6.92 ( t, IH), 7.09 (d, IH), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, IH), 7.93 (s, IH), 11.1 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R t = 2.34 min; MS (ESIpos): m / z = 403 [M + H] + .
Beispiel 70Example 70
5-(4-Chlθφhenyl)-5-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril 5- (4-Chlθφhenyl) -5- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentanonitrile
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 wurden in 9 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 66.8 mg (0.27 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.50 mg (0:14 mmol) of the compound from Example 49 were placed in 9 ml dichloromethane at 0 0 C, with 66.8 mg (0:27 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and then stirred overnight at RT and 15 minutes under reflux. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 30 mg (55% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.26 (m, IH), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 4.22 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.84 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.29- 7.34 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.26 (m, IH), 2.50-2.57 (m, 2H ), 2.87 (s, 3H), 4.22 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.84 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.34- 7.41 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.36 min; MS (ESIpos): m / z = 401 [M + H] + .
Beispiel 71Example 71
4-(4-Chloφhenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-Chloφhenyl) -4- {6-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
0.66 g (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 wurden in 120 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.09 g (4.43 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 3 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum vom Rückstand entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash- Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/2). Man erhielt 317 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.0.66 g (1.77 mmol) of the compound from Example 50 were introduced into 120 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 1.09g (4:43 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 3 h at RT. 2 ml of methanol were added and extracted with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The phases were separated, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered and the solvents removed from the residue in vacuo. The crude product was purified first by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) and then by flash chromatography of the slightly contaminated product obtained on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 3/2). 317 mg (44% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21-2.49 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 6.86 (dd, IH), 7.31-42 (m, 5H), 7.41 (m, IH), 11.24 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.21-2.49 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 6.86 ( dd, IH), 7.31-42 (m, 5H), 7.41 (m, IH), 11.24 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.52 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]".HPLC (Method 2): R, = 4.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 422 [MH] " .
Beispiel 72Example 72
4- {6-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol-3-yl } -4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril 4- {6-Fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitrile
- -- -
0.95 g (2.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden in 160 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.45 g (5.88 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung0.95 g (2.35 mmol) of the compound from Example 51 were initially introduced into 160 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 1.45 g (5.88 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and the mixture
3 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert.Stirred for 3 h at RT. 2 ml of methanol were added and extracted with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution.
Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLCThe phases were separated and the solvents were removed from the organic phase in vacuo. The purification of the crude product was initially carried out by preparative HPLC
(Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1). Man erhielt 483 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.(Eluent: acetonitrile / water gradient) and then by flash chromatography of the resulting, slightly contaminated product on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 1/1). 483 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.73 (s, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.55 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 11.29 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.73 (s, 2H), 6.87 (dd, IH) , 7.42 (dd, IH), 7.55 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 11.29 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.58 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.58 min; MS (ESIpos): m / z = 439 [M + H] + .
Beispiel 73Example 73
4-(l-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (l-benzothiophene-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 284 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 72. Es wurden 409 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 284 mg (0.75 mmol) of the compound from Example 52 analogously to the synthesis of the compound from Example 72. 409 mg (54% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d^: δ = 2.23-2.52 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 6.92 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, IH), 7.72 (d, IH), 7.85-7.91 (m, 2H), 11.11 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ^: δ = 2.23-2.52 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 6.92 (dd, IH ), 7.09 (d, IH), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, IH), 7.72 (d, IH), 7.85-7.91 (m, 2H), 11.11 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.46 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.46 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 409 [M + H] + .
Beispiel 74Example 74
4-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (2-bromo-l, 3-thiazol-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
125 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 152 mg (0.62 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1) gereinigt. Man erhielt 119 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.125 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 53 were initially charged at 0 ° C. in 15 ml of dichloromethane, admixed with 152 mg (0.62 mmol) of 70% strength weto-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the The residue was first purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) and then by flash chromatography of the slightly contaminated product obtained on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1/1). 119 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.31-2.53 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 4.62 (t, IH), 4.74 (s, 2H), 7.02 (t, IH), 7.16 (d, IH), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 11.24 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.31-2.53 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 4.62 (t, IH), 4.74 (s, 2H), 7.02 (t, IH) , 7.16 (d, IH), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 11.24 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [MH]. Beispiel 75LC-MS (Method 3): R, = 1.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 436 [MH]. Example 75
3-Methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril3-methyl-4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
335 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 410 mg (1.67 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in etwas Acetonitril aufgenommen. Der produkthaltige Feststoff wurde abfϊltriert und das Filtrat über präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren des Feststoffes und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 336 mg (93% d. Th.) der Titel- Verbindung als Diastereomerengemisch.335 mg (0.83 mmol) of the compound from Example 54 were introduced into 40 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 410 mg (1.67 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in a little acetonitrile. The product-containing solid was filtered off and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). The product-containing fractions were combined, taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate, filtering off the solid and removing the solvent, 336 mg (93% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.69 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.99 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.57-7.70 (m, 6H), 11.14-11.20 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 / 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. Beispiel 76 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.69 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H) , 4.08-4.15 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.99 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.57-7.70 (m, 6H), 11.14-11.20 (s, IH). LC-MS (Method 4): R, = 1.26 / 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 435 [M + H] + . Example 76
4-(4-Chlorphenyl)-3 -methyl-4- { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl} butanonitril4- (4-Chlorophenyl) -3-methyl-4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 160 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 74. Es wurden 160 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 160 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 55 analogously to the synthesis of the compound from Example 74. 160 mg (92% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 2.17-2.68 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 11.10-11.16 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 2.17-2.68 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, IH) , 4.70 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 11.10-11.16 (s , IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.33 / 2.40 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 2.33 / 2.40 min; MS (ES Ineg): m / z = 399 [MH] " .
Beispiel 77Example 77
4-{7-[(Methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
25 mg (64 μmol) der Verbindung aus Beispiel 35 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 16 mg (64 μmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 25 mg (64 .mu.mol) of the compound from Example 35 were initially charged at 0 ° C. in 5 ml of dichloromethane, admixed with 16 mg (64 .mu.mol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The residue was concentrated by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile-water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 24 mg (92% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 2.30-2.40 (m, IH), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, IH), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.35-7.40 (m, IH), 7.51 (s, IH), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 2.30-2.40 (m, IH), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, IH), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.35-7.40 (m, IH), 7.51 (s, IH), 7.56- 7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 405 [M + H] + .
Beispiel 78Example 78
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 85.0 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 77. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 86 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.The title compound was prepared starting from 85.0 mg (0.24 mmol) of the compound from Example 36 analogously to the synthesis of the compound from Example 77. Purification by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile-water gradient with the addition of 0.1% formic acid). to give 86 mg (97% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25-2.35 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.34 (dd, IH), 6.91 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.46 (s, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.25-2.35 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H) , 4.34 (dd, IH), 6.91 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.46 (s, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m / z = 371 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm] wurden die Diastereomere getrennt: Diastereomer 78-1:By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm], the diastereomers were separated: Diastereomer 78-1:
R1 = 14.17 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];R 1 = 14.17 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C; UV detection: 220 nm];
Diastereomer 78-2:Diastereomer 78-2:
R, = 15.40 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 am];R, = 15.40 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 am];
Diastereomer 78-3:Diastereomer 78-3:
R1 = 16.85 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 : 1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm];R 1 = 16.85 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm];
Diastereomer 78-4:Diastereomer 78-4:
R, = 20.10 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm].R, = 20.10 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm].
Beispiel 79Example 79
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 132 mg (0.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 107 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.200 mg (0:54 mmol) of the compound from Example 38 were introduced into 30 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 132 mg (0:54 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) and 107 mg (51% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 2.25-2.37 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.51-4.57 (m, IH), 6.94 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.20 (d, IH), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.45 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 2.25-2.37 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.51-4.57 (m, IH), 6.94 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.20 (d, IH), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.45 ( d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + .
Beispiel 80Example 80
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 53.0 mg (0.22 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 58.8 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.80.0 mg (0:21 mmol) of the compound from Example 40 were introduced into 5 ml dichloromethane at 0 0 C, with 53.0 mg (0:22 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. Methanol was added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 58.8 mg (71% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.25-2.39 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 4.19-4.25 (m, IH), 4.34-4.40 (m, IH), 4.45-4.51 (m, IH), 6.91 (dd, IH), 7.10 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.41-7.47 (m, IH), 7.51-7.54 (m, IH), 11.3 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 2.25-2.39 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 4.19-4.25 (m, IH ), 4.34-4.40 (m, IH), 4.45-4.51 (m, IH), 6.91 (dd, IH), 7.10 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.41- 7.47 (m, IH), 7.51-7.54 (m, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m / z = 407 [M + H] + .
Beispiel 81Example 81
4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (2,4-dichlorophenyl) -4- {7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 127 mg (0.51 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 99 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.200 mg (0:51 mmol) of the compound from Example 41 were introduced into 30 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 127 mg (0:51 mmol) was added 70% weto-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 99 mg (48% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.20-2.32 (m, IH), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.69-4.76 (m, IH), 6.94 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.35- 7.39 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.60 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.20-2.32 (m, IH), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.32 -4.39 (m, IH), 4.69-4.76 (m, IH), 6.94 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.60 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m / z = 405 [M + H] + .
Beispiel 82Example 82
4-(2,4-Dichlorphenyl)-4- { 5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } butanonitril 4- (2,4-dichlorophenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 60.5 mg (0.25 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.100 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 42 were initially charged at 0 ° C. in 14 ml of dichloromethane, admixed with 60.5 mg (0.25 mmol) of 70% strength weto-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 80 mg (76% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.21-2.34 (m, IH), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.34-4.40 (m, IH), 4.66 (t, IH), 6.91 (dd, IH), 7.03-7.08 (m, IH), 7.36 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.3 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.21-2.34 (m, IH), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.34-4.40 (m, IH), 4.66 (t, IH), 6.91 (dd, IH), 7.03-7.08 (m, IH), 7.36 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m / z = 423 [M + H] + .
Beispiel 83Example 83
4-(4-Chloφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
64.0 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 42.3 mg (0.17 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 54 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.64.0 mg (0:17 mmol) of the compound from Example 43 of dichloromethane were introduced at 0 0 C in 10 ml, with 42.3 mg (0:17 mmol) was added 70% weta-chloroperbenzoic acid and overnight stirred at RT. The residue was concentrated by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 54 mg (79% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.24-2.34 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, IH), 6.88 (dd, IH), 7.10-7.15 (m, IH), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.3 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.24-2.34 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, IH), 6.88 (dd, IH), 7.10-7.15 (m, IH), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.22 min; MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + .
Beispiel 84Example 84
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 79. Man erhielt 146 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.The title compound was prepared starting from 200 mg (0.54 mmol) of the compound from Example 45 analogously to the synthesis of the compound from Example 79. 146 mg (70% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.15-2.27 (m, IH), 2.38-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.31-4.39 (m, IH), 4.45 (t, IH), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30 (d, IH), 7.33-7.36 (m, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.15-2.27 (m, IH), 2.38-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 ( m, IH), 4.31-4.39 (m, IH), 4.45 (t, IH), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.23-7.27 (m, 2H) , 7.30 (d, IH), 7.33-7.36 (m, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 385 [M + H] + .
Beispiel 85Example 85
4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfϊnyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfϊnyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 wurden in 10 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt, mit 35.0 mg (0.14 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über50 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 46 were initially charged at RT in 10 ml of dichloromethane, admixed with 35.0 mg (0.14 mmol) of 70% meto-chloroperbenzoic acid and stirred at RT for 4 h. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLCMagnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.6 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.(RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and 24.6 mg (47% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.25 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.18-4.26 (m, IH), 4.31-4.38 (m, IH), 4.44 (t, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.15-2.25 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.18- 4.26 (m, IH), 4.31-4.38 (m, IH), 4.44 (t, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R t = 1.76 min; MS (ESIpos): m / z = 369 [M + H] + .
Beispiel 86Example 86
4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
100 mg mit 85%iger Reinheit (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 59.1 mg (0.24 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 62 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.100 mg of 85% purity (0:21 mmol) of the compound from Example 47 in 14 ml of dichloromethane, placed at 0 0 C, with 59.1 mg (0:24 mmol) of 70% / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 62 mg (71% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.43-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, IH), 4.32-4.38 (m, IH), 4.62-4.67 (m, IH), 6.95 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.43-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, IH), 4.32-4.38 (m, IH), 4.62-4.67 (m, IH), 6.95 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59- 7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 423 [M + H] + .
Beispiel 87Example 87
5 -(4-Chlorphenyl)-5 - { 7-[(methylsulfϊnyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } pentanonitril5 - (4-Chlorophenyl) -5 - {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} pentanonitrile
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 wurden in 9 ml Dichlormethan unter Eiskühlung vorgelegt, mit 33.4 mg (0.14 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 50 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 49 were initially charged in 9 ml of dichloromethane with ice cooling, admixed with 33.4 mg (0.14 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. 2 ml of methanol were added, the mixture was concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried Phase over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 33 mg (63% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.26 (m, IH), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, IH), 6.89 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.26 (m, IH), 2.50-2.56 (m, 2H ), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, IH), 6.89 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m / z = 385 [M + H] + .
Beispiel 88Example 88
4-(4-Chloφhenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {6-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
300 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.80 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufinittel: Essigsäureethylester). Man erhielt 197 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.300 mg (0.80 mmol) of the compound from Example 50 were introduced into 55 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 198 mg (0.80 mmol) of 70% weta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and extracted with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The phases were separated and the solvents were removed from the organic phase in vacuo. The crude product was purified first by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) and then by flash chromatography of slightly contaminated product on silica gel (Laufinittel: Essigsäureethylester). 197 mg (63% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.21-2.48 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 3H), 6.84 (dd, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.47 (s, IH), 11.28 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.21-2.48 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 3H), 6.84 (dd, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.47 (s, IH), 11.28 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.52 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.52 min; MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + .
Beispiel 89Example 89
4-{6-Fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril4- {6-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 557 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 88. Es wurden 412 mg (71% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 557 mg (1.37 mmol) of the compound from Example 51 analogously to the synthesis of the compound from Example 88. 412 mg (71% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.28-2.49 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 6.85 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.53 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.32 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.28-2.49 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 6.85 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.53 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.32 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.47 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.HPLC (method 2): R, = 4.47 min; MS (ESIpos): m / z = 423 [M + H] + .
Beispiel 90Example 90
4-(l-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (l-benzothiophene-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
157 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 wurden in 28 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 102 mg (0.42 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol und etwas Essigsäureethylester hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 141 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.157 mg (0:42 mmol) of the compound from Example 52 were introduced into 28 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 102 mg (0:42 mmol) was added 70% weta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol and a little ethyl acetate were added and extracted with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The phases were separated and the solvents were removed from the organic phase in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 141 mg (86% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.31-2.53 (m, 7H), 4.19-4.26 (dd, IH), 4.30-4.39 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.49 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.84-7.91 (m, 2H), 11.14 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.31-2.53 (m, 7H), 4.19-4.26 (dd, IH), 4.30-4.39 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.49 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.84-7.91 (m, 2H), 11.14 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.32 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.32 min; MS (ESIpos): m / z = 393 [M + H] + .
Beispiel 91Example 91
3-Methyl-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril 3-methyl-4- {7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanonitril
150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 92 mg (0.37 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 150 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.150 mg (0:37 mmol) of the compound from example 54 were introduced in 20 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 92 mg (0:37 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 150 mg (96% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.70 (m, 5H), 2.86-2.98 (m, IH), 4.08-4.14 (m, IH), 4.18-4.38 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.53-7.69 (m, 6H), 11.16-11.23 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.70 (m, 5H), 2.86-2.98 (m, IH), 4.08-4.14 (m, IH), 4.18-4.38 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.53-7.69 (m, 6H), 11.16-11.23 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 / 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.21 / 1.24 min; MS (ESIpos): m / z = 419 [M + H] + .
Beispiel 92Example 92
2-[l-(4-Chloφhenyl)-l-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}ethyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (4-chloro-phenyl) -l- {7 - [(methylsulfanyl) -methyl] -1H-indol-3-yl} -ethyl] -cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
150 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A und 120 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 4 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 157 mg (0.71 mmol) Indium(III)chlorid versetzt und 1 h bei RT und 0.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen gab man 0.05 ml (0.68 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührte 5 min unter Rückfluss. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 117 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.150 mg (0.68 mmol) of the compound from Example 75A and 120 mg (0.68 mmol) of the compound from Example 8A dichloromethane were introduced at 0 0 C in 4 ml, with 157 mg (0.71 mmol) Indium (III) chloride and stirred for 1 h at RT and 0.5 h under reflux. After cooling, 0.05 ml (0.68 mmol) of trifluoroacetic acid were added and the mixture was stirred under reflux for 5 min. It was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 117 mg (45% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): 0.84 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.26-1.36 (m, IH), 1.37-1.43 (m, 0.4H), 1.49-1.56 (m, 0.6H), 1.54 (s, 1.2H), 1.55 (s, 1.8H), 1.97 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 2.28- 2.36 (m, IH), 3.88-3.99 (m, 2H), 6.53 (d, 0.6H), 6.60 (d, 0.4H), 6.65-6.73 (m, IH), 6.85-6.91 (m, IH), 7.25-7.39 (m, 5H), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): 0.84 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.26-1.36 (m, IH), 1.37-1.43 (m, 0.4H), 1.49-1.56 (m, 0.6H), 1.54 (s, 1.2H), 1.55 (s, 1.8H), 1.97 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 2.28- 2.36 (m, IH), 3.88- 3.99 (m, 2H), 6.53 (d, 0.6H), 6.60 (d, 0.4H), 6.65-6.73 (m, IH), 6.85-6.91 (m, IH), 7.25-7.39 (m, 5H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 379 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 379 [MH] " .
Beispiel 93Example 93
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- (l-cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
200 mg (0.78 mmol) mit 75%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 76A und 152 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A wurden in 3.8 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 0.07 ml (0.94 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 175 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.09 (m, IH), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, IH), 1.96 (s, 3H), 2.14 (ddd, IH), 2.54-2.62 (m, IH), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 6.67-6.74 (m, 3H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 10.9 (s, IH).200 mg (0.78 mmol) with 75% purity of the compound from Example 76A and 152 mg (0.86 mmol) of the compound from Example 8 A were placed in 3.8 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 0.07 ml (0.94 mmol) of trifluoroacetic acid and Stirred at 0 0 C for 4 h. It was diluted with dichloromethane, added to saturated aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase extracted with dichloromethane, the combined organic phases dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 175 mg (64% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.09 (m, IH), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.55 ( m, IH), 1.96 (s, 3H), 2.14 (ddd, IH), 2.54-2.62 (m, IH), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 6.67-6.74 ( m, 3H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 350 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 350 [MH] " .
Beispiel 94Example 94
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- (l-cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
633 mg (2.47 mmol) mit 75%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 76A und 530 mg (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 0.23 ml (2.96 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 570 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.633 mg (2.47 mmol) with 75% purity of the compound from Example 76A and 530 mg (2.71 mmol) of the compound from Example 1 IA were initially charged in 12 ml dichloromethane at 0 0 C, treated with 0.23 ml (2.96 mmol) trifluoroacetic acid and Stirred at 0 0 C for 4 h. It was diluted with dichloromethane, added to saturated aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase extracted with dichloromethane, the combined organic phases dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 570 mg (63% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), 0.00-0.06 (m, IH), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, IH), 2.42-2.54 (m, IH), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.88- 3.97 (m, 2H), 6.30 (dd, IH), 6.71 (dd, IH), 6.78 (dd, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 7.13 (dd, IH), 7.36- 7.38 (m, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), 0.00-0.06 (m, IH), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, IH ), 1.97 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, IH), 2.42-2.54 (m, IH), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 6.30 (dd, IH ), 6.71 (dd, IH), 6.78 (dd, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 7.13 (dd, IH), 7.36-7.38 (m, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.76 min; MS (ES Ineg): m / z = 368 [MH] " .
Beispiel 95Example 95
3-[l-Cyclopropyl-l-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -3 [l-Cyclopropyl-l- (4-fluorophenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol - -
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Dichlormethan wurden 559 mg (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) erhielt man 361 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.To 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8A in 12 ml of dichloromethane were added 559 mg (3.10 mmol) of the compound from Example 77A and 0.26 ml (3.39 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred for 30 min at RT and then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the crude product by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient), 361 mg (38% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.15-0.26 (m, IH), 0.36-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 6.56-6.68 (m, 2H), 6.84 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 10.93 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.15-0.26 (m, IH), 0.36-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 6.56-6.68 (m, 2H), 6.84 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.27- 7.37 (m, 3H), 10.93 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.68 min; MS (ESIneg): m/z = 338 [M-H]". Beispiel 96LC-MS (Method 3): R, = 2.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 338 [MH] " . Example 96
3-[ 1 -Cyclopropyl- 1 -(2,4-difluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol3- [1-Cyclopropyl-1- (2,4-difluorophenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 615 mg (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Es wurden 227 mg (94% Reinheit, 21% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten. The title compound was prepared starting from 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8 and 615 mg (3.10 mmol) of the compound from Example 78 A analogously to the synthesis of the compound from Example 95. 227 mg (94% purity, 21 % d. Th.) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.12-0.19 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.53 (d, IH), 6.64 (t, IH), 6.83 (d, IH), 6.93-7.01 (m, IH), 7.06-7.13 (m, IH), 7.24 (d, IH), 7.75-7.84 (m, IH), 10.91 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.12-0.19 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.53 (d, IH), 6.64 (t, IH), 6.83 (d, IH), 6.93-7.01 (m, IH), 7.06-7.13 (m, IH), 7.24 (d, IH), 7.75-7.84 (m, IH), 10.91 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 5.31 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-Hf.HPLC (Method 2): R, = 5.31 min; MS (ES Ineg): m / z = 356 [M-Hf.
Beispiel 97Example 97
3-[ 1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol3- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) -1-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.00 g (16.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 4.00 g (18.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Abweichend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 1.54 g (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 3.00 g (16.92 mmol) of the compound from Example 8 and 4.00 g (18.62 mmol) of the compound from Example 79A analogously to the synthesis of the compound from Example 95. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h and then warmed to rt. There was obtained 1.54 g (24% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.14-0.19 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.55 (d, IH), 6.65 (t, IH), 6.84 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.31 (dd, IH), 7.78 (t, IH), 10.93 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.14-0.19 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, IH), 1.97 ( s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.55 (d, IH), 6.65 (t, IH), 6.84 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.31 (dd , IH), 7.78 (t, IH), 10.93 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.59 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]".HPLC (Method 1): R, = 5.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 374 [MH] " .
Beispiel 98Example 98
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3- [l- (4-chloro-2-fluorophenyl) -l-cyclopropylethyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 605 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Abweichend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 67 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 500 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 8 and 605 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 79A analogously to the synthesis of the compound from Example 95. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h and then warmed to rt. 67 mg (7% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.09-0.20 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.17 (dd, IH), 6.75 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.80 (t, IH), 11.08 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.09-0.20 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, IH) , 1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.17 (dd, IH), 6.75 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.80 (t, IH ), 11.08 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.48 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".HPLC (method 1): R, = 5.48 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " .
Beispiel 99Example 99
3-{(4-Fluoφhenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - {(4-Fluoφhenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 300 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 15 ml Toluol wurden 503 mg (1.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A sowie 75 mg (0.34 mmol) Indium(IH)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt, weitere 187 mg (0.85 mmol) Indium(iπ)chlorid hinzu gegeben und nochmal 5 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 107 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.To 300 mg (1.69 mmol) of the compound from Example 8 in 15 ml of toluene were added 503 mg (1.86 mmol) of the compound from Example 80A and 75 mg (0.34 mmol) of indium (IH) chloride. The reaction mixture was 5 h at 80 0 C for further 187 mg (0.85 mmol) of indium (iπ) chloride was added and again stirred for 5 h. After cooling to RT The reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the solid was filtered off. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the crude product by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient), 107 mg (15% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, ÜMSO-d*): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.04 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, ÜMSO-d *): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.84 (t, IH) , 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.04 (s , IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.11 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 100LC-MS (method 5): R, = 3.11 min; MS (ESIpos): m / z = 430 [M + H] + . Example 100
3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chlorophenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 2.00 g (11.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 100 ml Toluol wurden 2.94 g (12.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A sowie 2.50 g (11.28 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) erhielt man 0.83 g (19% d. Th.) der Titelverbindung.To 2.00 g (11.28 mmol) of the compound from Example 8 in 100 ml of toluene were added 2.94 g (12.41 mmol) of the compound from Example 81A and 2.50 g (11.28 mmol) of indium (III) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 h. After cooling to RT, the reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the solid was filtered off. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification of the crude product by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gave 0.83 g (19% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.72 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.83 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H), 11.00 (s, IH). - 27 - 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.72 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.83 (t, IH ), 6.95 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H), 11.00 (s, IH). - 27 -
LC-MS (Methode 4): R, = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]". Beispiel 101LC-MS (Method 4): R, = 1.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 394 [MH] " . Example 101
3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 350 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 15 ml Toluol wurden 509 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A sowie 437 mg (1.97 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) erhielt man 174 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.To 350 mg (1.97 mmol) of the compound from Example 8 in 15 ml of toluene were added 509 mg (2.17 mmol) of the compound from Example 82A and 437 mg (1.97 mmol) of indium (III) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 h. After cooling to RT, the reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the solid was filtered off. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification of the crude product by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gave 174 mg (22% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.78 (s, IH), 6.54 (s, IH), 6.80-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 4H), 10.96 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.78 (s, IH), 6.54 (s, IH ), 6.80-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 4H), 10.96 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.06 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]". Beispiel 102LC-MS (Method 5): R t = 3.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 392 [MH] " . Example 102
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-chloro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 380 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 591 mg (2.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 307 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 380 mg (2.14 mmol) of the compound from Example 8 and 591 mg (2.36 mmol) of the compound from Example 83 A analogously to the synthesis of the compound from Example 101. 307 mg (35% of theory) were obtained .) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.79 (s, IH), 6.53- 6.56 (m, IH), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.96 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 10.98 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.79 (s, IH), 6.53-6.56 (m, IH) , 6.80-6.88 (m, 2H), 6.96 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 10.98 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.89 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]" Beispiel 103LC-MS (Method 3): R, = 2.89 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [MH] " Example 103
3-[(2,4-Difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(2,4-Difluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 350 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 470 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 191 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 350 mg (1.97 mmol) of the compound from Example 8 and 470 mg (1.97 mmol) of the compound from Example 84A analogously to the synthesis of the compound from Example 101. 191 mg (24% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.88 (s, IH), 6.69 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.19-7.28 (m, 3H), 11.04 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R, = 3.00 min; MS (ESIneg): m/z = 396 [M-H]". Beispiel 104 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.88 (s, IH), 6.69 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.94 -7.17 (m, 6H), 7.19-7.28 (m, 3H), 11.04 (s, IH). LC-MS (Method 5): R, = 3.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 396 [MH] " . Example 104
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 2.15 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Abweichend wurde jedoch 3h bei 80 0C gerührt. Es wurden 0.66 g (19% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8 and 2.15 g (8.46 mmol) of the compound from Example 85A analogously to the synthesis of the compound from Example 101. However, the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 h. 0.66 g (19% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.89 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.82- 6.88 (m, IH), 6.97 (d, IH), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.04 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d *): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.89 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.82- 6.88 (m, IH), 6.97 (d, IH), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.04 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 6): R, = 2.99 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]". Beispiel 105LC-MS (Method 6): R, = 2.99 min; MS (ES Ineg): m / z = 412 [MH] " . Example 105
3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluorophenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 652 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 197 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. The title compound was prepared starting from 500 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 9 and 652 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 85A analogously to the synthesis of the compound from Example 101. 197 mg (18% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 6.81 (d, IH), 6.85-6.89 (m, IH), 7.05 (t, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.19 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 6.81 (d, IH) , 6.85-6.89 (m, IH), 7.05 (t, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.19 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.85 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]" .LC-MS (Method 3): R, = 2.85 min; MS (ES Ineg): m / z = 430 [MH] " .
Beispiel 106Example 106
2-[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 - { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } ethyljcyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (4-Chlorophenyl) -1- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} ethylcyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
112 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 145 mg (0.59 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 62 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.112 mg (0.29 mmol) of the compound from Example 92 were initially charged at 0 ° C. in 20 ml of dichloromethane, admixed with 145 mg (0.59 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. Methanol was added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 62 mg (51% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): 0.85 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.27-1.42 (m, 1.4H), 1.52- 1.58 (m, 0.6H), 1.55 (s, 1.8H), 1.56 (s, 1.2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.65 (d, 0.6H), 6.71 (d, 0.4H), 6.75-6.83 (m, IH), 7.03-7.08 (m, IH), 7.25-7.29 (m, 0.8H), 7.30- 7.37 (m, 3.2H), 7.45-7.48 (m, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): 0.85 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.27-1.42 (m, 1.4H), 1.52- 1.58 (m, 0.6H) , 1.55 (s, 1.8H), 1.56 (s, 1.2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.65 (d, 0.6H), 6.71 (d, 0.4H), 6.75-6.83 (m, IH), 7.03-7.08 (m, IH), 7.25-7.29 (m, 0.8H), 7.30-7.37 (m, 3.2H), 7.45-7.48 ( m, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 411 [M-H]". Beispiel 107LC-MS (Method 4): R, = 1.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 411 [MH] " . Example 107
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- (l-cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
240 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 354 mg (1.43 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 92 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.240 mg (0.68 mmol) of the compound from Example 93 were introduced into 40 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 354 mg (1:43 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 92 mg (35% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.27- -0.19 (m, IH), 0.00-0.07 (m, IH), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, IH), 2.16 (ddd, IH), 2.55-2.62 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 2.87-3.07 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.70 (dd, IH), 6.77-6.86 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, IH), 7.12 (dd, IH), 7.36-7.38 (m, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = -0.27-0.19 (m, IH), 0.00-0.07 (m, IH), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, IH ), 2.16 (ddd, IH), 2.55-2.62 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 2.87-3.07 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.70 (dd, IH), 6.77-6.86 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, IH), 7.12 (dd, IH), 7.36-7.38 (m, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 382 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.41 min; MS (ES Ineg): m / z = 382 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4: 1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 4: 1; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid):
Enantiomer 107-1:Enantiomer 107-1:
R, = 4.63 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];R, = 4.63 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 3: 2; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 28.7 mg Enantiomer 107-2:Yield: 28.7 mg Enantiomer 107-2:
R, = 4.95 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R, = 4.95 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 3: 2; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 25.0 mgYield: 25.0 mg
Beispiel 108Example 108
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- (l-cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
80.0 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 109 mg (0.44 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 36.1 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.80.0 mg (0:22 mmol) of the compound from Example 94 of dichloromethane were introduced at 0 0 C in 6 ml, with 109 mg (0:44 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid was added and stirred overnight at RT. Methanol was added, concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 36.1 mg (42% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, IH), 2.11-2.19 (m, IH), 2.44-2.54 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.71- 4.80 (m, 2H), 6.42 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 6.94 (dd, IH), 7.14 (dd, IH), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, IH), 2.11-2.19 (m, IH), 2.44-2.54 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.42 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 6.94 (dd, IH), 7.14 (dd, IH), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.36 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.36 min; MS (ES Ineg): m / z = 400 [MH] " .
Beispiel 109Example 109
3-[l-Cyclopropyl-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3- [l-Cyclopropyl-l- (4-fluoφhenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
107 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 wurden in 21 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 155 mg (0.63 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 106 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.107 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 95 were initially charged at 0 ° C. in 21 ml of dichloromethane, admixed with 155 mg (0.63 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was dissolved in acetonitrile and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 106 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.04-0.25 (m, 2H), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.63 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.66-6.79 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, IH), 11.02 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.04-0.25 (m, 2H), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.63 (m, IH), 2.91 ( s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.66-6.79 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, IH), 11.02 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.81 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.81 min; MS (ESIpos): m / z = 372 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Lauftnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 7: 3; Flow: 25 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (eluent: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 109-1:Enantiomer 109-1:
R1 = 4.42 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R 1 = 4.42 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 25.8 mgYield: 25.8 mg
Enantiomer 109-2 :Enantiomer 109-2:
R, = 4.96 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 4.96 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 23.7 mg Beispiel 110Yield: 23.7 mg Example 110
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [l-Cyclopropyl-l- (2,4-difluorophenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 91 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 109. Es wurden 71 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 91 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 96 analogously to the synthesis of the compound from Example 109. 71 mg (72% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.12-0.21 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.64 (d, IH), 6.73 (t, IH), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.12 (dt, IH), 7.34 (s, IH), 7.75-7.84 (m, IH), 11.01 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.12-0.21 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, IH), 2.89 ( s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.64 (d, IH), 6.73 (t, IH), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.12 (dt, IH), 7.34 (s, IH), 7.75 -7.84 (m, IH), 11.01 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R1 = 5.31 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]".HPLC (method 2): R 1 = 5.31 min; MS (ES Ineg): m / z = 388 [MH] " .
Beispiel 111Example 111
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-chloro-2-fluorophenyl) -l-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
1.42 g (3.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 wurden in 260 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.87 g (7.60 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 10 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und es wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) und man erhielt 1.23 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.1.42g (3.80 mmol) of the compound from Example 97 in 260 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, with 1.87 g (7.60 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture Stirred for 2 h at RT. 10 ml of methanol were added and the solvents removed in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 1.23 g (80% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.13-0.21 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.67 (d, IH), 6.75 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.27- 7.37 (m, 2H), 7.78 (t, IH), 11.03 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.13-0.21 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.67 (d, IH), 6.75 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.27-7.37 (m, 2H) , 7.78 (t, IH), 11.03 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.99 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.99 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 406 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 7: 3; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 111-1 :Enantiomer 111-1:
Rt = 5.42 min [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R t = 5.42 min [column: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 540.4 mgYield: 540.4 mg
Enantiomer 111-2 :Enantiomer 111-2:
Rt = 5.90 min [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R t = 5.90 min [column: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 534.7 mgYield: 534.7 mg
Beispiel 112Example 112
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3- [l- (4-chloro-2-fluorophenyl) -l-cyclopropylethyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 58 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 111. Es wurden 57 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 58 mg (0.15 mmol) of the compound from Example 98 analogously to the synthesis of the compound from Example III. 57 mg (86% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.10-0.20 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.31 (dd, IH), 6.91 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.80 (t, IH), 11.18 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.10-0.20 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.31 (dd, IH), 6.91 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.80 (t, IH), 11.18 (s, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 5.00 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]".HPLC (Method 1): R t = 5.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 422 [MH] " .
Beispiel 113Example 113
3-{(4-Fluoφhenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - {(4-Fluoφhenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
52 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 60 mg (0.24 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 38 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.52 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 99 were introduced into 12 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 60 mg (0:24 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 38 mg (68% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.82 (s, IH), 6.94 (t, IH), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 11.13 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.82 (s, IH), 6.94 (t, IH ), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 11.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+. Beispiel 114LC-MS (Method 4): R, = 1.47 min; MS (ESIpos): m / z = 462 [M + H] + . Example 114
3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chlorophenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
0.83 g (2.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden in 150 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.03 g (4.19 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 0.70 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.0.83 g (2.10 mmol) of the compound from Example 100 were introduced into 150 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 1.03g (4.19 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 0.70 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.93 (t, IH), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.09 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.93 (t, IH), 7.09 -7.16 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.39 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.39 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient): - -By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol 7: 3; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient): - -
Enantiomer 114-1:Enantiomer 114-1:
R, = 12.89 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R, = 12.89 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 7: 3; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 217.0 mgYield: 217.0 mg
Enantiomer 114-2 :Enantiomer 114-2:
R, = 13.91 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 13.91 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 7: 3; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 186.0 mgYield: 186.0 mg
Beispiel 115Example 115
3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 wurden in 8 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 81 mg (0.33 mmol) 70%iger wieta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 63 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.65 mg (0:17 mmol) of the compound from Example 101, were placed in 8 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 81 mg (0:33 mmol) was added 70% wieta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 63 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.80 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 6H), 11.05 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.27 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.80 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.82 -6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 6H), 11.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]". Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):LC-MS (Method 3): R, = 2.37 min; MS (ES Ineg): m / z = 424 [MH] " by preparative HPLC on chiral phase [column: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm, eluent: isohexane / ethanol 6: 4, flow: 20 ml / min; temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm] the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 115-1 :Enantiomer 115-1:
R, = 5.09 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R, = 5.09 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 5: 5; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 15 mgYield: 15 mg
Enantiomer 115-2 :Enantiomer 115-2:
R, = 5.62 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 5.62 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 5: 5; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 15 mgYield: 15 mg
Beispiel 116Example 116
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
130 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 156 mg (0.63 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 106 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.130 mg (0:32 mmol) of the compound from Example 102 in 15 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 156 mg (0.63 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 106 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.81 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.10-7.22 (m, 7H), 7.28 (d, IH), 11.07 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.81 (s, IH), 6.64 (s, IH ), 6.85 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.10-7.22 (m, 7H), 7.28 (d, IH), 11.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.50 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]". Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):LC-MS (Method 3): R, = 2.50 min; MS (ES Ineg): m / z = 440 [MH] " . By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol 6: 4; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 116-1 :Enantiomer 116-1:
R, = 5.38 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R, = 5.38 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 5: 5; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 48.0 mgYield: 48.0 mg
Enantiomer 116-2 :Enantiomer 116-2:
R, = 6.15 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 6.15 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 5: 5; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 39.0 mgYield: 39.0 mg
Beispiel 117Example 117
3-[(2,4-Difluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(2,4-difluorophenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 °C vorgelegt, mit 93 mg (0.34 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 49 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.75 mg (0.19 mmol) of the compound from Example 103 were initially charged in 14 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 93 mg (0.34 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 49 mg (60% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.90 (s, IH), 6.77-6.79 (m, IH), 6.94 (t, IH), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.13 (s, IH). LC-MS (Methode 3): R4 = 2.31 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]". Beispiel 118 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.90 (s, IH), 6.77-6.79 (m, IH), 6.94 (t, IH) , 6.97-7.10 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.13 (s, IH). LC-MS (Method 3): R 4 = 2.31 min; MS (ES Ineg): m / z = 428 [MH] " . Example 118
3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluorophenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
335 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0 °C vorgelegt, mit 93 mg (0.34 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 286 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.335 mg (0.81 mmol) of the compound from Example 104 were initially charged in 25 ml of dichloromethane at 0 ° C., treated with 93 mg (0.34 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in acetonitrile, the remaining solid was filtered off and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 286 mg (79% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.95 (t, IH), 7.04 (t, IH), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.14 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.95 (t, IH), 7.04 (t, IH), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.14 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.46 min; MS (ES Ineg): m / z = 444 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol 6: 4; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 118-1 :Enantiomer 118-1:
R, = 6.20 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]; Enantiomer 118-2 :R, = 6.20 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 5: 5; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm]; Enantiomer 118-2:
R, = 6.96 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 6.96 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 5: 5; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Beispiel 119Example 119
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
110 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 126 mg (0.51 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 96 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.110 mg (0:26 mmol) of the compound from Example 105, were placed in 12 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 126 mg (0:51 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 96 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.89 (s, IH), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.27 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.89 (s, IH), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.27 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.82 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 2.82 min; MS (ES Ineg): m / z = 462 [MH] " .
Beispiel 120Example 120
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol 3- (l-cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
62.0 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 43.5 mg (0.18 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.62.0 mg (0:18 mmol) of the compound from Example 93 were introduced into 10 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 43.5 mg (0:18 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 48 mg (74% of theory) of the title compound diastereomeric mixture.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = -0.26- -0.20 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, IH), 2.12-2.19 (m, IH), 2.53-2.54 (m, 3H), 2.52-2.61 (m, IH), 2.88-3.05 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, IH), 4.31-4.39 (m, IH), 6.70 (dd, IH), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, IH), 6.91- 6.96 (m, IH), 7.12 (dd, IH), 7.35-7.37 (m, IH), 11.0-11.1 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = -0.26-0.20 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 ( m, IH), 2.12-2.19 (m, IH), 2.53-2.54 (m, 3H), 2.52-2.61 (m, IH), 2.88-3.05 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, IH), 4.31-4.39 (m, IH), 6.70 (dd, IH), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, IH), 6.91-6.96 (m, IH), 7.12 (dd, IH), 7.35-7.37 (m, IH), 11.0-11.1 (m, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.35 min; MS (ES Ineg): m / z = 366 [MH] " .
Beispiel 121Example 121
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfϊnyl)methyl]-lH-indol3- (l-cyclopropyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -5-fluoro-7 - [(methylsulfϊnyl) methyl] -lH-indol
80.0 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 56.1 mg (0.23 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 43.6 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 80.0 mg (0:22 mmol) of the compound from Example 94 of dichloromethane were introduced at 0 0 C in 6 ml, with 56.1 mg (0:23 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. Methanol was added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 43.6 mg (52% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, IH), 2.10-2.19 (m, IH), 2.44-2.54 (m, IH), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, IH), 4.33-4.42 (m, IH), 6.34-6.39 (m, IH), 6.71 (dd, IH), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, IH), 7.45 (d, IH), 11.1 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.46-1.55 ( m, IH), 2.10-2.19 (m, IH), 2.44-2.54 (m, IH), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, IH), 4.33-4.42 (m, IH), 6.34-6.39 (m, IH), 6.71 (dd, IH), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, IH), 7.45 (d, IH), 11.1 ( d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.36 min; MS (ES Ineg): m / z = 384 [MH] " .
Beispiel 122Example 122
3-[ 1 -Cyclopropyl-1 -(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]- lH-indol3- [1-Cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 273 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 91. Es wurden 213 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten als Diastereomerengemisch.The title compound was prepared starting from 273 mg (0.81 mmol) of the compound from Example 95 analogously to the synthesis of the compound from Example 91. 213 mg (73% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.21 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53 -1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.21 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.67 min; MS (ESIneg): m/z = 354 [M-H]".HPLC (Method 2): R, = 4.67 min; MS (ES Ineg): m / z = 354 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiralen Phasen [1. Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 93:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nml. 2. Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Milli-Q-Wasser/Ethanol 93:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Diastereomere und Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):Preparative HPLC on chiral phases [1. Column: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 93: 7; Flow: 25 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nml. 2nd column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Milli-Q water / ethanol 93: 7; Flow: 25 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the diastereomers and enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Isomer 122-1 :Isomer 122-1:
R, = 9.84 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].R, = 9.84 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 9: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 0.03-0.13 (m, IH), 0.15-0.25 (m, IH), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.34 (d, IH), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 0.03-0.13 (m, IH), 0.15-0.25 (m, IH), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.34 (d, IH), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH).
Isomer 122-2 :Isomer 122-2:
Rt = 8.31 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].R t = 8.31 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 9: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.04 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H) , 1.53-1.62 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH ), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.04 (s, IH).
Isomer 122-3 :Isomer 122-3:
Rt = 8.86 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].R t = 8.86 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 9: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.03-0.13 (m, IH), 0.15-0.25 (m, IH), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.34 (d, IH), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.03-0.13 (m, IH), 0.15-0.25 (m, IH), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53 -1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.34 (d, IH), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.04 (t, 2H ), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH).
Isomer 122-4 :Isomer 122-4:
Rt = 10.30 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].R t = 10.30 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 9: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.04 (s, IH). Beispiel 123 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH) , 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.04 (s, IH). Example 123
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,4-difluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [l-Cyclopropyl-l- (2,4-difluoφhenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 217 mg (94% Reinheit, 0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 91. Es wurden 212 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 217 mg (94% purity, 0.61 mmol) of the compound from Example 96 analogously to the synthesis of the compound from Example 91. 212 mg (99% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.12-0.20 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 4.20 (dd, IH), 4.34 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 6.69 (t, IH), 6.90 (d, IH), 6.93- 7.01 (m, IH), 7.10 (dt, IH), 7.32 (s, IH), 7.76-7.85 (m, IH), 11.04 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.12-0.20 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH) , 2.54 (s, 3H), 4.20 (dd, IH), 4.34 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 6.69 (t, IH), 6.90 (d, IH), 6.93-7.01 (m, IH ), 7.10 (dt, IH), 7.32 (s, IH), 7.76-7.85 (m, IH), 11.04 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.64 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.64 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 374 [M + H] + .
Beispiel 124Example 124
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-chloro-2-fluorophenyl) -l-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 wurden in 18 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 66 mg (0.27 mmol) 70%iger me/α-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 100 mg (0:27 mmol) of the compound from Example 97 in dichloromethane was added 18 ml introduced at 0 0 C, treated with 66 mg (0:27 mmol) of 70% me / α-chloroperbenzoic acid and the mixture
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und es wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) und man erhielt 86 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.Stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solvents were removed in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The solvents were removed in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 86 mg (83% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.13-0.20 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.20 (dd, IH), 4.34 (dd, IH), 6.62 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.16 (dt, IH), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.78 (dt, IH), 11.05 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.13-0.20 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.20 (dd, IH), 4.34 (dd, IH), 6.62 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.16 (dt, IH), 7.29- 7.35 (m, 2H), 7.78 (dt, IH), 11.05 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.85 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-HT •HPLC (method 2): R, = 4.85 min; MS (ES Ineg): m / z = 388 [M-HT •
Beispiel 125Example 125
3 - {(4-Fluorphenyl) [4-(trifluormethyl)phenyl]methyl } -7-[(methylsulfinyl)methyl] - 1 H-indol3 - {(4-Fluorophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -1H-indole
75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 43 mg (0.18 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 65 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.75 mg (0:18 mmol) of the compound from Example 99 in 25 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 43 mg (0:18 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 65 mg (84% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.81 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.15 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R1 = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]". Beispiel 126 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.81 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.15 (s, IH ). LC-MS (Method 4): R 1 = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 444 [MH] " . Example 126
3-[(4-Chloφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chloφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
110 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 68 mg (0.28 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 93 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.110 mg (0:28 mmol) of the compound from Example 100 were initially charged in 20 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 68 mg (0:28 mmol) was added 70% weta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 93 mg (81% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.74 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.11 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.74 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.11 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]". Beispiel 127LC-MS (Method 3): R, = 2.28 min; MS (ES Ineg): m / z = 410 [MH] " . Example 127
3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 wurden in 8 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 41 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 67 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.65 mg (0.17 mmol) of the compound from Example 101 were initially charged in 8 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 41 mg (0.17 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 67 mg (99% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 5.80 (s, IH), 6.62 (s, IH), 6.82-6.94 (m, 3H), 6.98-7.23 (m, 7H), 11.07 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 5.80 (s, IH), 6.62 (s, IH), 6.82-6.94 (m, 3H), 6.98-7.23 (m, 7H), 11.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-Hf. Beispiel 128LC-MS (Method 4): R, = 1.38 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [M-Hf. Example 128
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
130 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 78 mg (0.32 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 129 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.130 mg (0:32 mmol) of the compound from Example 102 in 15 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 78 mg (0:32 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 129 mg (96% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 5.81 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.09 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 5.81 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]". Beispiel 129LC-MS (Method 3): R, = 2.38 min; MS (ES Ineg): m / z = 424 [MH] " . Example 129
3-[(2,4-Difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol3 - [(2,4-Difluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 47 mg (0.19 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 74 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.75 mg (0:19 mmol) of the compound from Example 103 were initially charged in 14 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 47 mg (0:19 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 74 mg (95% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.89 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.90 (t, IH), 6.97-7.17 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.15 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.89 (s, IH), 6.77 (s, IH) , 6.90 (t, IH), 6.97-7.17 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.15 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.17 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [MH]. Beispiel 130LC-MS (Method 3): R, = 2.17 min; MS (ES Ineg): m / z = 412 [MH]. Example 130
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
70 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 42 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 76 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.70 mg (0.17 mmol) of the compound from Example 104 were initially charged in 10 ml of dichloromethane at 0 ° C., 42 mg (0.17 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 76 mg (99% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.90 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.19-7.20 (m, 5H), 7.42 (dd, IH), 11.14 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.90 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.19-7.20 (m, 5H), 7.42 (dd, IH), 11.14 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]". Beispiel 131LC-MS (Method 3): R t = 2.31 min; MS (ES Ineg): m / z = 428 [MH] " . Example 131
3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluorophenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 °C vorgelegt, mit 29 mg (0.12 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 45 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.50 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 105 were initially charged in 6 ml of dichloromethane at 0 ° C., 29 mg (0.12 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 45 mg (87% of theory) of the title compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 5.88 (s, IH), 6.81- 6.95 (m, 3H), 7.04 (dt, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.28 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 5.88 (s, IH), 6.81-6.95 (m , 3H), 7.04 (dt, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.28 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 2.70 min; MS (ES Ineg): m / z = 446 [MH] " .
Beispiel 132Example 132
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 5.8 ml (5.75 mmol) einer IN Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in TΗF unter Argon in 20 ml TΗF wurde eine Lösung von 690 mg (1.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 A in 10 ml TΗF bei RT getropft. Anschließend setzte man IN Salzsäure hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.60 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.To 5.8 ml (5.75 mmol) of an IN lithium aluminum hydride solution in TΗF under argon in 20 ml of TΗF was added dropwise a solution of 690 mg (1.64 mmol) of the compound from Example 98 A in 10 ml of TΗF at RT. Then hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 0.60 g (97% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.50 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 1.06 - 2.05 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 2H), 3.32 - 3.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H ), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.06-2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.59 min; MS (ESIpos): m / z = 378 [M + H] + .
Beispiel 133Example 133
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- [2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 10 ml (9.98 mmol) einer IN Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF unter Argon in 80 ml THF wurde eine Lösung von 1.30 g (2.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A in 20 ml THF bei RT getropft. Anschließend setzte man IN Salzsäure hinzu, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.73 g (61% d. Th.) der Titelverbindung.To 10 ml (9.98 mmol) of an IN lithium aluminum hydride solution in THF under argon in 80 ml THF was added dropwise a solution of 1.30 g (2.85 mmol) of the compound from Example 99A in 20 ml THF at RT. It was then added IN hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 0.73 g (61% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.53 (t, 1 H), 3.88 - 3.96 (s, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.88 - 3.96 (s, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m / z = 414 [M + H] + .
Beispiel 134Example 134
3-(4-Methylphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propan- 1 -ol3- (4-Methylphenyl) -3 - {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} propan-1-ol
Zu 23 ml (23.0 mmol) einer IN Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in TΗF unter Argon in 80 ml TΗF wurde eine Lösung von 2.41 g (6.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A in 20 ml TΗF bei RT getropft. Anschließend setzte man IN Salzsäure hinzu, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.77 g (83% d. Th.) der Titelverbindung.To 23 ml (23.0 mmol) of an IN lithium aluminum hydride solution in TΗF under argon in 80 ml of TΗF, a solution of 2.41 g (6.57 mmol) of the compound from Example 100A in 20 ml of TΗF dropped at RT. It was then added IN hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 1.77 g (83% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 4.23 (t, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, OMSO-d 6 ): δ = 10.9 (s, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 4.23 (t, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 326 [M + H] + .
Beispiel 135Example 135
3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 15.0 ml (15.05 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofüran in 20 ml Tetrahydrofüran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.74 g (4.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101A in 7 ml Tetrahydrofüran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.36 g (87% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.74 g (4.28 mmol) of the compound from Example 101A in 7 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 15.0 ml (15.05 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 1 h at 60 0 C, then added to water and acetonitrile and the suspension was filtered through diatomaceous earth. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 1.36 g (87% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, IH), 2.23-2.34 (m, IH), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.35 (t, IH), 4.49 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.27-7.38 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, IH), 2.23-2.34 (m, IH), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.91 ( s, 2H), 4.35 (t, IH), 4.49 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.27-7.38 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.63 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]" . Beispiel 136HPLC (Method 1): R, = 4.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 462 [MH] " . Example 136
3-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2,6-difluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 9.0 ml (9.0 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 12 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.09 g (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102A in 6 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. DieTo 9.0 ml (9.0 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 12 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon a solution of 1.09 g (2.56 mmol) of the compound from Example 102A in 6 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 1 h at 60 0 C, then added to water and acetonitrile and the suspension was filtered through diatomaceous earth. The
Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativerSolvents were removed on a rotary evaporator and the residue by preparative
ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 0.88 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.ΗPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 0.88 g (90% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.22-2.46 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.53 (t, IH), 4.74 (t, IH), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.93 (s, 3H), 2.22-2.46 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.53 (t, IH), 4.74 (t, IH), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.55 min; MS (ESIneg): m/z = 380 [M-H]" .HPLC (Method 1): R, = 4.55 min; MS (ES Ineg): m / z = 380 [MH] " .
Beispiel 137Example 137
3-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol 3- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
Zu 13.5 ml (13.5 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 16 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.67 g (3.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 A in 8 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.39 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.To 13.5 ml (13.5 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 16 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon a solution of 1.67 g (3.86 mmol) of the compound from Example 103 A in 8 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 1 h at 60 0 C, then added to water and acetonitrile and the suspension was filtered through diatomaceous earth. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 1.39 g (92% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.36 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.36 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.91 ( s, 2H), 4.36 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.36 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.65 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-Hf .HPLC (Method 2): R, = 4.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [M-Hf.
Beispiel 138Example 138
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]butan-l-ol3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butan-l-ol
Zu 1.20 g (6.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 29 ml Toluol wurden 1.59 g (91%ige Reinheit, ca. 6.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A sowie 1.50 g (6.77 mmol) Indium(iπ)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.14 g (5% d. Th.) der Titelverbindung. To 1.20 g (6.77 mmol) of the compound from Example 8A in 29 ml of toluene were added 1.59 g (91% purity, about 6.77 mmol) of the compound from Example 89A and 1.50 g (6.77 mmol) of indium (iπ) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 h. After cooling to RT, the reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the solid was filtered off. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification of the crude product by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) gave 0.14 g (5% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.26-2.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, IH), 3.21-3.29 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 4.33 (t, IH), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.26-2.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, IH), 3.21-3.29 ( m, IH), 3.93 (s, 2H), 4.33 (t, IH), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 392 [M + H] + .
Beispiel 139Example 139
3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol3- (4-chlorophenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butan-l-ol
Zu 5.5 ml (5.5 mmol) einer IN Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 740 mg (1.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 2 h bei RT, versetzte anschließend mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) gereinigt. Man erhielt 437 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. - 1 -A solution of 740 mg (1.84 mmol) of the compound from Example 104A in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 5.5 ml (5.5 mmol) of an IN solution of diisobutylaluminum hydride in dichloromethane in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 2 h at RT, then added with water and dichloromethane and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 437 mg (66% of theory) of the title compound were obtained. - 1 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.30 (t, IH), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.87 (d, IH), 7.23-7.30 (m, 5H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.92 ( s, 2H), 4.30 (t, IH), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.87 (d, IH), 7.23-7.30 (m, 5H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 140Example 140
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentan-l-ol3- (4-Chloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentan-l-ol
Zu 2.50 g (14.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 60 ml Toluol wurden 3.04 g (14.10 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)pentan-l,3-diol (Herstellung analog zur Synthese von Beispiel 88 A und 89A ausgehend von l-(4-Chlorpenyl)propan-l-on und Essigsäureethylester) sowie 3.12 g (14.10 mmol) Indium(iπ)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff über Kieselgur abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 2.13 g (40% d. Th.) der Titelverbindung.3.04 g (14.10 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) pentane-1,3-diol (preparation analogous to the synthesis of Examples 88A and 89A starting from l- (4-chlorophenyl) propan-1-one and ethyl acetate) and 3.12 g (14.10 mmol) of indium (iπ) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 h. After cooling to RT, the reaction solution was combined with water and ethyl acetate and the solid was filtered through kieselguhr. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification of the crude product by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) gave 2.13 g (40% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98-2.38 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, IH), 3.12-3.22 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 4.27 (t, IH), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 7.22-7.34 (m, 5H), 10.9 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.61 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98-2.38 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, IH), 3.12-3.22 ( m, IH), 3.92 (s, 2H), 4.27 (t, IH), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 7.22-7.34 (m, 5H), 10.9 (s, IH) ,
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]" .LC-MS (Method 4): R, = 1.38 min; MS (ES Ineg): m / z = 372 [MH] " .
Beispiel 141Example 141
3-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol - 11 -3- (4-chlorophenyl) -3-cyclopropyl-3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol - 11 -
Zu 0.51 ml (0.51 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 1 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 62 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A in 0.5 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 52 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 62 mg (0.15 mmol) of the compound from Example 105A in 0.5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 0.51 ml (0.51 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 1 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 1 h at 60 0 C, then added to water and acetonitrile and the suspension was filtered through diatomaceous earth. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 52 mg (93% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.20- -0.10 (m, 2H), 0.34-0.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 2.27-2.50 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, IH), 3.23-3.32 (m, IH), 3.94 (q, 2H), 4.30 (t, IH), 6.44 (d, IH), 6.64 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = -0.20- -0.10 (m, 2H), 0.34-0.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 2.27-2.50 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, IH), 3.23-3.32 (m, IH), 3.94 (q, 2H), 4.30 (t, IH), 6.44 (d, IH), 6.64 ( t, IH), 6.85 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]" .LC-MS (Method 4): R, = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 384 [MH] " .
Beispiel 142Example 142
3-(2,3-Dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)-3- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}butan-l -ol3- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -3- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butan-1-ol
Zu 5.14 ml (5.14 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 6 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 625 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A in 3 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 491 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 625 mg (1.47 mmol) of the compound from Example 106A in 3 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at RT under argon to 5.14 ml (5.14 mmol) of an IN solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in 6 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 1 h at 60 0 C, then added to water and acetonitrile and the suspension was filtered through diatomaceous earth. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 491 mg (87% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, IH), 2.29-2.40 (m, IH), 3.09-3.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.25 (t, IH), 6.63-6.73 (m, 4H), 6.83 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.21 (d, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, IH), 2.29-2.40 (m, IH), 3.09 -3.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.25 (t, IH), 6.63-6.73 (m, 4H), 6.83 (d, IH), 6.87 (d, IH ), 7.21 (d, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.28 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 383 [M-H2O+NH4]+ .HPLC (Method 1): R, = 4.28 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 383 [MH 2 O + NH 4 ] + .
Beispiel 143Example 143
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentan-l-ol3- (4-Chloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentan-l-ol
60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 40 mg (0.16 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 62 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.60 mg (0:16 mmol) of the compound from Example 140 in 6 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 40 mg (0:16 mmol) was added 70% meto-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 62 mg (99% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.11-3.22 (m, IH), 4.22 (dd, IH), 4.27 (t, IH), 4.35 (dd, IH), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.91 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.50 ( s, 3H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.11-3.22 (m, IH), 4.22 (dd, IH), 4.27 (t, IH), 4.35 (dd, IH), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.91 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.73 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]" • Beispiel 144LC-MS (Method 3): R, = 1.73 min; MS (ES Ineg): m / z = 388 [MH] " • Example 144
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
40.0 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 wurden in 5 ml Dichlormethan mit 33.2 mg (0.12 mmol) 60%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 16.2 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.40.0 mg (0.11 mmol) of the compound from Example 4 were admixed in 5 ml of dichloromethane with 33.2 mg (0.12 mmol) of 60% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 16.2 mg (37% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.51 (t, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.67 - 4.76 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 2.88 (s, 3H ), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H).
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.LC-MS (method 3): R 1 = 1.73 min; MS (ESIpos): m / z = 396 [M + H] + .
Beispiel 145Example 145
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {7 - [(ethylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 wurden in 12 ml Dichlormethan mit 106 mg (0.43 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 45 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung. 80.0 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 10 were mixed in 12 ml of dichloromethane with 106 mg (0.43 mmol) of 70% / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 45 mg (51% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 2 H), 4.49 - 4.56 (m, 2 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.02 (q, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.21 - 2.32 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.19 (t, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 ( dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.66 - 4.76 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 3.32 - 3.46 (m, 2H ), 3.02 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 1H), 1.96 - 2.07 (m, 1H), 1.19 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.87 min; MS (ESIpos): m / z = 406 [M + H] + .
Beispiel 146Example 146
3-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol3- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol
140 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137 wurden in 24 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 176 mg (0.72 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 43 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 2.07-2.18 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 2H), 4.38 (t, IH), 4.49 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.34-7.46 (m, 3H), 11.0 (s, IH).140 mg (0:36 mmol) of the compound from Example 137 were initially charged in 24 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 176 mg (0.72 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 43 mg (28% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-U 6 ): δ = 2.07-2.18 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 2H), 4.38 (t, IH), 4.49 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.34 -7.46 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.19 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ .HPLC (Method 1): R, = 4.19 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 424 [M + H] + .
Beispiel 147Example 147
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentan-l-ol3- (4-Chloφhenyl) -3- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentan-l-ol
2.12 g (5.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 wurden in 150 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 2.80 g (11.34 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 15 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 1.76 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.2.12 g (5.67 mmol) of the compound from Example 140, were placed in 150 ml dichloromethane at 0 0 C, with 2.80 g (11:34 mmol) was added 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 15 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 1.76 g (77% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.11-3.22 (m, IH), 4.28 (t, IH), 4.72 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.89 ( s, 3H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.11-3.22 (m, IH), 4.28 (t, IH), 4.72 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.86 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]" .LC-MS (Method 3): R, = 1.86 min; MS (ES Ineg): m / z = 404 [MH] " .
Beispiel 148Example 148
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol - - 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} propan-l-ol - -
40.0 mg (0.11 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 132 wurden in 3 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 53.5 mg (0.22 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.0 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.40.0 mg (0:11 mmol) of Verbindimg from Example 132 in 3 mL of dichloromethane at 0 0 C and 53.5 mg (0:22 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 24.0 mg (55% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H ), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 2H), 4.48 (t, 1H), 3.30 - 3.44 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.39 ( s, 3H), 2.17-2.30 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.15 min; MS (ESIpos): m / z = 410 [M + H] + .
Beispiel 149Example 149
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 608 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A in 30 ml DMSO wurden 174 mg (2.67 mmol) Kaliumcyanid und 8.1 mg (0.07 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührteTo 608 mg (1.33 mmol) of the compound of Example 107A in 30 mL of DMSO was added 174 mg (2.67 mmol) of potassium cyanide and 8.1 mg (0.07 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. One stirred
2 h bei 120 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser vmd gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 154 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.2 h at 120 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water vmd saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 154 mg (30% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.34 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 4.38 (t, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H ), 6.95 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.87 - 3.97 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 3H), 2.40 (s, 3 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m / z = 387 [M + H] + .
Beispiel 150Example 150
4-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}butanonitril4- [2-Chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
Zu 664 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A in 29 ml DMSO wurden 176 mg (2.70 mmol) Kaliumcyanid und 8.2 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 1 h bei 120 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 460 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.To 664 mg (1.35 mmol) of the compound of Example 108A in 29 ml of DMSO was added 176 mg (2.70 mmol) of potassium cyanide and 8.2 mg (0.07 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 1 h at 120 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 460 mg (81% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 2.43 - 2.62 (m, 3 H), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 2H), 2.43 - 2.62 (m, 3H ), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Beispiel 151LC-MS (Method 9): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 423 [M + H] + . Example 151
4-(4-Methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 2.08 g (5.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A in 112 ml DMSO wurden 671 mg (10.3 mmol) Kaliumcyanid und 31.5 mg (0.26 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 1 h bei 120 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer EQ1LC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.92 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.To 2.08 g (5.15 mmol) of the compound from Example 109A in 112 ml of DMSO were added 671 mg (10.3 mmol) of potassium cyanide and 31.5 mg (0.26 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 1 h at 120 0 C, then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative EQ 1 LC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 1.92 g (99% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+Η]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m / z = 335 [M + Η] + .
Beispiel 152Example 152
4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 1.30 g (2.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel HOA in 27 ml DMSO wurden 0.38 g (5.90 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufini ttel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 0.95 g (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 1.30 g (2.95 mmol) of the compound from example HOA in 27 ml of DMSO was added 0.38 g (5.90 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred at 80 ° C. for 3 h, and the reaction solution was added Ethyl acetate and the mixture was washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The combined organic phases were freed from the solvent and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile solvent: acetonitrile / water gradient). 0.95 g (86% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.28-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.42 (dt, 2H), 7.47 (t, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.28-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.42 (dt, 2H), 7.47 (t, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+ .HPLC (Method 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 373 [M + H] + .
Beispiel 153Example 153
4-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2,6-difluoφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
Zu 1.05 g (2.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel H lA in 21 ml DMSO wurden 0.30 g (4.57 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 0.74 g (83% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 1.05 g (2.28 mmol) of the compound from Example IIIa in 21 ml of DMSO was added 0.30 g (4.57 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 3 h at 80 0 C, the reaction solution was mixed with ethyl acetate and the mixture was washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The combined organic phases were freed from the solvent and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). There were obtained 0.74 g (83% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.63 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, IH), 6.91 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.28-7.37 (m, 3H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.63 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, IH), 6.91 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.28-7.37 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.78 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ .HPLC (Method 2): R, = 4.78 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 391 [M + H] + .
Beispiel 154Example 154
4-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril - - 4- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril - -
Zu 1.35 g (2.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A in 26 ml DMSO wurden 0.37 g (5.76 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 0.90 g (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 1.35 g (2.88 mmol) of the compound from Example 112A in 26 mL of DMSO was added 0.37 g (5.76 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 3 h at 80 0 C, the reaction solution was mixed with ethyl acetate and the mixture was washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The combined organic phases were freed from the solvent and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 0.90 g (78% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.29-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.31 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (s, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.94 (s, 3H), 2.29-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.31 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (s, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.89 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+ .HPLC (Method 1): R, = 4.89 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 401 [M + H] + .
Beispiel 155Example 155
4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentanonitril4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentanonitrile
Zu 118 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A in 1.5 ml DMSO wurden 33 mg (0.50 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 °C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 62 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. To 118 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 113A in 1.5 ml of DMSO was added 33 mg (0.50 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 4 h at 80 ° C, the reaction solution was combined with water and dichloromethane and the phases were separated. The organic phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were freed from the solvent. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 62 mg (62% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.68 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, IH), 2.20-2.31 (m, IH), 2.47-2.64 (m, 2H), 3.94 (q, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.90 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.49 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.68 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, IH), 2.20-2.31 (m, IH), 2.47 -2.64 (m, 2H), 3.94 (q, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.90 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.49 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]" .LC-MS (Method 9): R, = 1.29 min; MS (ES Ineg): m / z = 401 [MH] " .
Beispiel 156Example 156
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentanonitrile
Zu 430 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 114A in 8 ml DMSO wurden 128 mg (1.96 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 8 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 280 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 430 mg (0.98 mmol) of the compound of Example 114A in 8 mL of DMSO was added 128 mg (1.96 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 8 h at 80 0 C, the reaction solution was combined with water and dichloromethane and the phases were separated. The organic phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were freed from the solvent. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 280 mg (77% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 7.25-7.36 (m, 5H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d *): δ = 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 2H), 3.93 ( q, 2H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 7.25-7.36 (m, 5H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.46 min; MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H]" . Beispiel 157LC-MS (Method 3): R, = 2.46 min; MS (ES Ineg): m / z = 367 [MH] " . Example 157
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}hexanonitril4- (4-Chlθφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} hexanonitril
Zu 775 mg (1.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115A in 12 ml DMSO wurden 223 mg (3.43 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 12 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 551 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 775 mg (1.71 mmol) of the compound of Example 115A in 12 mL of DMSO was added 223 mg (3.43 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 12 h at 80 0 C, the reaction solution was combined with water and dichloromethane and the phases were separated. The organic phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were freed from the solvent. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 551 mg (84% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.59 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96-2.23 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.60 (d, IH), 6.67 (t, IH), 6.87 (d, IH), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.40 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.59 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96-2.23 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.60 (d, IH), 6.67 (t, IH), 6.87 (d, IH), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.40 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 381 [M-H]" .LC-MS (Method 4): R, = 1.51 min; MS (ES Ineg): m / z = 381 [MH] " .
Beispiel 158Example 158
4-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-4- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chlorophenyl) -4-cyclopropyl-4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} butanonitrile
Zu 57 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A in 1 ml DMSO wurden 16 mg (0.25 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 16 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und reinigte das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 29 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. To 57 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 116A in 1 ml of DMSO was added 16 mg (0.25 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred at 80 ° C. for 16 h, water was added to the reaction solution and the crude product was purified directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 29 mg (60% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = -0.20- -0.12 (m, 2H), 0.38-0.51 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.49-2.64 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.40 (d, IH), 6.65 (t, 2H), 6.86 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = -0.20- -0.12 (m, 2H), 0.38-0.51 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, IH), 1.97 (s, 3H) , 2.12-2.34 (m, 2H), 2.49-2.64 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.40 (d, IH), 6.65 (t, 2H), 6.86 (d, IH), 7.25 (i.e. , 2H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.55 min; MS (ESIneg): m/z = 393 [M-H]" .LC-MS (Method 4): R t = 1.55 min; MS (ES Ineg): m / z = 393 [MH] " .
Beispiel 159Example 159
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril4- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) -4- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentanonitrile
Zu 530 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A in 10 ml DMSO wurden 150 mg (2.30 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 16 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 328 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To 530 mg (1.15 mmol) of the compound from Example 117A in 10 mL of DMSO was added 150 mg (2.30 mmol) of potassium cyanide. The mixture was stirred for 16 h at 80 0 C, the reaction solution was mixed with ethyl acetate and the mixture was washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The combined organic phases were freed from the solvent and the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 328 mg (73% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.66-6.75 (m, 4H), 6.82 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.29 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.66-6.75 (m, 4H), 6.82 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.29 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.55 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+ . Beispiel 160HPLC (Method 2): R, = 4.55 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 393 [M + H] + . Example 160
4-(4-Chlor-3-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-3-fluoφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
300 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.81 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung300 mg (0.81 mmol) of the compound from Example 152 in 55 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 198 mg (0.81 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. DerStirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the
Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässrigerThe residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhieltSodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give
266 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.266 mg (85% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.29-2.56 (m, 7H), 4.18-4.39 (m, 3H), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.38-7.52 (m, 4H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.29-2.56 (m, 7H), 4.18-4.39 (m, 3H), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.38-7.52 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.31 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+ .HPLC (method 1): R, = 4.31 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + .
Beispiel 161Example 161
4-(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril - -4- (4-chloro-2,6-difluorophenyl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril - -
231 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.81 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 171 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.231 mg (0.59 mmol) of the compound from Example 153 were initially charged in 40 ml of dichloromethane at 0 ° C., 198 mg (0.81 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 171 mg (71% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40-2.64 (m, 7H), 4.22 (d, IH), 4.35 (d, IH), 4.60-4.67 (m, IH), 6.97 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.32 (d, 3H), 7.43 (s, IH), 11.2 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.40-2.64 (m, 7H), 4.22 (d, IH), 4.35 (d, IH), 4.60-4.67 (m, IH), 6.97 ( t, IH), 7.02 (d, IH), 7.32 (d, 3H), 7.43 (s, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.25 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+ .HPLC (method 1): R, = 4.25 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 407 [M + H] + .
Beispiel 162Example 162
4-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
- 32 -- 32 -
272 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 154 wurden in 46 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 167 mg (0.68 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 236 mg (81% d. Th.) der Titel Verbindung als Diastereomerengemisch.272 mg (0.68 mmol) of the compound from Example 154 in 46 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 167 mg (0.68 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 236 mg (81% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27-2.57 (m, 7H), 4.18-4.38 (m, 3H), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.38-7.50 (m, 3H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.27-2.57 (m, 7H), 4.18-4.38 (m, 3H), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.22 ( d, IH), 7.29 (d, IH), 7.38-7.50 (m, 3H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.44 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ .HPLC (Method 2): R t = 4.44 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 417 [M + H] + .
Beispiel 163Example 163
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}hexanonitril 4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} hexanonitril
120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 77 mg (0.31 mmol) 70%iger /weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 120 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.120 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 157 were initially charged in 12 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 77 mg (0.31 mmol) of 70% / weto-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 120 mg (96% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.59 (t, 3H), 1.96-2.24 (m, 4H), 2.41-2.58 (m, 5H), 4.16-4.25 (m, IH), 4.36 (d, IH), 6.66 (d, IH), 6.72 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.59 (t, 3H), 1.96-2.24 (m, 4H), 2.41-2.58 (m, 5H), 4.16-4.25 (m, IH), 4.36 ( d, IH), 6.66 (d, IH), 6.72 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 11.2 (s , IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]' .LC-MS (Method 4): R, = 1.24 min; MS (ES Ineg): m / z = 397 [MH] ' .
Beispiel 164Example 164
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2-methylphenyl) -4- {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
67.0 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 149 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 87.5 mg (0.36 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 36.6 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.67.0 mg (0:17 mmol) of the compound from Example 149 were dissolved in 5 ml dichloromethane at 0 0 C and 87.5 mg (0:36 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. Methanol was added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 36.6 mg (51% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.39 (t, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.36 - 2.48 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.15 - 2.28 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6 ): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 ( dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.39 (t, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15 - 2.28 (m, 1H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m / z = 419 [M + H] + .
Beispiel 165Example 165
4-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- [2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
348 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 406 mg (1.65 mmol) 70%iger /Meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 200 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.348 mg (0.82 mmol) of the compound from Example 150 were admixed in 6 ml of dichloromethane at 0 ° C. with 406 mg (1.65 mmol) of 70% strength / meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The mixture was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated by evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and 200 mg (53% of theory) were obtained. ) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.44 - 2.60 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6 ): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.44 - 2.60 (m, 3H), 2.26 - 2.38 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. Beispiel 166LC-MS (Method 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 455 [M + H] + . Example 166
4-(4-Methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-methylphenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
200 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 151 wurden in 10 ml Dichlormethan mit 251 mg (1.02 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab200 mg (0.60 mmol) of the compound from Example 151 were mixed in 10 ml of dichloromethane with 251 mg (1.02 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. One gave
2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48.0 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung.2 ml of methanol, concentrated, the residue was taken up in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 48.0 mg (22% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 3 H), 6.94 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.18 (t, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.35 - 2.48 (m, 3 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 367 [M + H] + .
Beispiel 167Example 167
4-(4-Chlor-3-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril 4- (4-chloro-3-fluoφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
300 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.81 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 266 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.300 mg (0.81 mmol) of the compound from Example 152 were initially introduced into 55 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 198 mg (0.81 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 266 mg (85% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.49 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.41-7.52 (m, 4H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.29-2.49 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.41-7.52 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.42 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ .HPLC (method 1): R, = 4.42 min; MS (ESIpos): m / z = 405 [M + H] + .
Beispiel 168Example 168
4-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chloro-2,6-difluoφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
- 1 - - 1 -
461 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 wurden in 80 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 581 mg (2.36 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 342 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.461 mg (1.18 mmol) of the compound from Example 153 were initially charged in 80 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 581 mg (2:36 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and the mixture 2 h at 0 0 C stirred. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 342 mg (68% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.40-2.64 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.61-4.67 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.45 (s, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.40-2.64 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.61-4.67 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 7.01 (t , IH), 7.13 (d, IH), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.45 (s, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.33 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 440 [MfNH4]* .HPLC (Method 1): R, = 4.33 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 440 [MfNH 4 ] *.
Beispiel 169Example 169
4-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
544 mg (1.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 154 wurden in 93 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 670 mg (2.72 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 352 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. - -544 mg (1.36 mmol) of the compound from Example 154 were initially charged in 93 ml of dichloromethane at 0 ° C., 670 mg (2.72 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 352 mg (60% of theory) of the title compound. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.49 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.45-7.51 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.29-2.49 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.45-7.51 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.34 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 450 [M+NH^f .HPLC (Method 2): R, = 4.34 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 450 [M + NH ^ f.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Lauftnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (eluent: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 169-1:Enantiomer 169-1:
Rt = 5.86 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R t = 5.86 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Enantiomer 169-2:Enantiomer 169-2:
R, = 6.85 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R, = 6.85 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Beispiel 170Example 170
4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentanonitril4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentanonitrile
45 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 155 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 55 mg (0.22 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufitnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 43 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.45 mg (0:11 mmol) of the compound from Example 155 were initially charged in 5 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 55 mg (0:22 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The Crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 43 mg (89% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.68 (s, 3H), 2.08-2.35 (m, 2H), 2.46-2.63 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.07 (dd, IH), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.68 (s, 3H), 2.08-2.35 (m, 2H), 2.46-2.63 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.73 ( s, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.07 (dd, IH), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 435 [M + H] + .
Beispiel 171Example 171
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentanonitrile
180 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 241 mg (0.98 mmol) 70%iger jneta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 185 mg (95% d. Th.) der Titel Verbindung.180 mg (0:49 mmol) of the compound from Example 156 were initially charged in 20 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 241 mg (0.98 mmol) of 70% jneta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 185 mg (95% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.64 (s, 3H), 2.06-2.29 (m, 2H), 2.43-2.60 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.07 (dd, IH), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.64 (s, 3H), 2.06-2.29 (m, 2H), 2.43-2.60 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.07 (dd, IH), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.40 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]" .LC-MS (Method 5): R, = 2.40 min; MS (ES Ineg): m / z = 399 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropyhnethylamid), 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:6; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient): Enantiomer 171-1 :By preparative HPLC on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropyhnethylamide), 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 4: 6; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient): Enantiomer 171-1:
R, = 4.06 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm];R, = 4.06 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 3: 7; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm];
Ausbeute: 54.0 mgYield: 54.0 mg
Enantiomer 171-2:Enantiomer 171-2:
R, = 4.83 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].R, = 4.83 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 3: 7; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm].
Ausbeute: 55.0 mgYield: 55.0 mg
Beispiel 172Example 172
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}hexanonitril4- (4-Chloφhenyl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} hexanonitril
380 mg (0.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 489 mg (1.99 mmol) 70%iger Tweta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetohitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 377 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.380 mg (0.99 mmol) of the compound from Example 157 were introduced into 40 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 489 mg (1.99 mmol) of 70% Tweta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetohitrile / water gradient) to give 377 mg (92% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.59 (t, 3H), 1.97-2.24 (m, 4H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.70 (d, IH), 6.76 (t, IH), 7.04 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.50 (d, IH), 11.2 (s, IH). - - 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.59 (t, 3H), 1.97-2.24 (m, 4H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 4.72 ( q, 2H), 6.70 (d, IH), 6.76 (t, IH), 7.04 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.50 (d, IH), 11.2 (s , IH). - -
LC-MS (Methode 4): R, = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]" .LC-MS (Method 4): R, = 1.29 min; MS (ES Ineg): m / z = 413 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:6; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 4: 6; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 172-1 :Enantiomer 172-1:
R, = 3.70 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm];R, = 3.70 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 3: 7; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm];
Ausbeute: 102 mgYield: 102 mg
Enantiomer 172-2:Enantiomer 172-2:
R1 = 4.86 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].R 1 = 4.86 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 3: 7; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm].
Ausbeute: 95 mgYield: 95 mg
Beispiel 173Example 173
4-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril4- (4-chlorophenyl) -4-cyclopropyl-4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} butanonitril
23 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158 wurden in 4 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 29 mg (0.12 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurde 1 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 21 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.23 mg (0.06 mmol) of the compound from Example 158 were initially charged in 4 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 29 mg (0.12 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and the mixture Stirred at 0 0 C for 2 h. 1 ml of methanol was added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 21 mg (82% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.22- -0.12 (m, 2H), 0.38-0.53 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, IH), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.51 (d, IH), 6.74 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.57 (s, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = -0.22- -0.12 (m, 2H), 0.38-0.53 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, IH), 2.12-2.34 (m, 2H ), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.51 (d, IH), 6.74 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.57 (s, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.52 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.52 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 427 [M + H] + .
Beispiel 174Example 174
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril4- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) -4- {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} pentanonitrile
185 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 159 wurden in 32 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 232 mg (0.94 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung185 mg (0:47 mmol) of the compound from Example 159 in 32 ml of dichloromethane were introduced at 0 0 C, treated with 232 mg (0.94 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. DerStirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the
Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässrigerThe residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhieltSodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give
128 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.60 (s, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.82 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.38 (d, IH), l l.l (s, IH).128 mg (64% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.60 (s, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.82 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.38 (d, IH), I ll (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.13 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.HPLC (method 2): R, = 4.13 min; MS (ESIpos): m / z = 425 [M + H] + .
Beispiel 175Example 175
3 -(5-Chlor- 1 -cyclopropyl-2,3 -dihydro- 1 H-inden- 1 -yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol3 - (5-chloro-1-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
70.0 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118A und 65.4 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 1.6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 0.03 ml (0.40 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48.8 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.70.0 mg (0:34 mmol) of the compound from Example 118A and 65.4 mg (0:37 mmol) of the compound from Example 8A were (0.40 mmol) in 1.6 mL of dichloromethane at 0 0 C with 0:03 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 4 h at 0 0 C. It was diluted with dichloromethane, added to saturated aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase extracted with dichloromethane, the combined organic phases dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 48.8 mg (40% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 3 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.88 - 3.04 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 0.41 - 0.53 (m, 2 H), 0.00 - 0.07 (m, 1 H), -0.24 - -0.17 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 10.9 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 ( dd, 1H), 6.68-6.74 (m, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 2.88-3.04 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.08-2.16 ( m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.46 - 1.56 (m, 1H), 0.41 - 0.53 (m, 2H), 0.00 - 0.07 (m, 1H), -0.24 - -0.17 ( m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 366 [MH] " .
Beispiel 176Example 176
3-(6-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -3- (6-chloro-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol - -
70.0 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119A und 65.4 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 1.6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 0.03 ml (0.40 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 52.4 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.70.0 mg (0:34 mmol) of the compound from Example 119A and 65.4 mg (0:37 mmol) of the compound from Example 8A were initially charged in 1.6 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 0:03 ml (0.40 mmol) of trifluoroacetic acid and 4 h at 0 0 C touched. It was diluted with dichloromethane, added to saturated aqueous ammonium chloride solution, the phases were separated, the aqueous phase extracted with dichloromethane, the combined organic phases dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 52.4 mg (42% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 3 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 2.86 - 3.01 (m, 2 H), 2.50 - 2.59 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 0.43 - 0.56 (m, 2 H), 0.03 - 0.11 (m, 1 H), -0.18 - -0.11 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 10.9 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.89 ( dd, 1H), 6.68 - 6.76 (m, 3H), 3.87 - 3.99 (m, 2H), 2.86 - 3.01 (m, 2H), 2.50 - 2.59 (m, 1H), 2.05 - 2.14 ( m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 0.43 - 0.56 (m, 2H), 0.03 - 0.11 (m, 1H), -0.18 - -0.11 ( m, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.68 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 366 [MH] " .
Beispiel 177Example 177
2-(l-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl)cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch] 2- (1- {7 - [(Methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl) cyclopropane carbonitrile [trans diastereomer mixture]
- 3 -- 3 -
50.0 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132A und 69.5 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 2 ml Dichlormethan bei RT mit 0.02 ml (0.24 mmol) Trifluoressigsäure und 43.3 mg (0.20 mmol) Indium(πi)chlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 9.0 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.50.0 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 132A and 69.5 mg (0.39 mmol) of the compound from Example 8A were dissolved in 2 ml dichloromethane at RT with 0.02 ml (0.24 mmol) trifluoroacetic acid and 43.3 mg (0.20 mmol) indium (πi) chloride and heated overnight at reflux. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 9.0 mg (11% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.70 (t, 1 H), 6.67 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 2.31 - 2.44 (m, 0.5 H), 1.92 - 2.00 (m, 3.5 H), 1.52 - 1.62 (m, 3.5 H), 1.44 - 1.52 (m, 0.5 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.00 - 1.07 (m, 0.5 H), 0.85 - 0.95 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.88 - 4.00 ( m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 0.5H), 1.92 - 2.00 (m, 3.5H), 1.52 - 1.62 (m, 3.5H), 1.44 - 1.52 (m, 0.5H), 1.29 - 1.39 ( m, 1H), 1.00 - 1.07 (m, 0.5H), 0.85 - 0.95 (m, 0.5H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.31 min; MS (ES Ineg): m / z = 413 [MH] " .
Beispiel 178Example 178
2-[l-(2,4-Difluoφhenyl)-l-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (2,4-Difluorophenyl) -1- {7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} ethyl] cyclopropane carbonitrile [trans diastereomer mixture]
- - - -
200 mg (0.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A und 318 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 8 ml Dichlormethan bei RT mit 0.08 ml (1.08 mmol) Trifluoressigsäure und 218 mg (0.99 mmol) Indium(III)chlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 128 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.200 mg (0.90 mmol) of the compound from Example 133A and 318 mg (1.79 mmol) of the compound from Example 8A were dissolved in 8 ml of dichloromethane at RT with 0.08 ml (1.08 mmol) of trifluoroacetic acid and 218 mg (0.99 mmol) of indium (III) chloride and heated overnight at reflux. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 128 mg (37% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 0.5 H), 7.58 - 7.66 (m, 0.5 H), 7.32 (d, 0.5 H), 7.27 (d, 0.5 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (m, 1 H), 6.54 (d, 0.5 H), 6.46 (d, 0.5 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 1.97 (s, 1.5 H), 1.96 (s, 1.5 H), 1.65 (s, 1.5 H), 1.60 (s, 1.5 H), 1.38 - 1.50 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 0.91 - 0.98 (m, 0.5 H), 0.78 - 0.85 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 0.5H), 7.58-7.66 (m, 0.5H), 7.32 (d, 0.5H ), 7.27 (d, 0.5H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.54 (d, 0.5 H), 6.46 (d, 0.5 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 1.97 (s, 1.5 H), 1.96 (s, 1.5 H ), 1.65 (s, 1.5 H), 1.60 (s, 1.5 H), 1.38 - 1.50 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 0.91 - 0.98 (m, 0.5 H), 0.78 - 0.85 (m, 0.5H).
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 381 [M-H]".LC-MS (Method 4): R 1 = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 381 [MH] " .
Beispiel 179Example 179
2-[ 1 -(4-Chlorphenyl)-l - {5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3- yl}ethyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (4-Chlorophenyl) -1- (5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} ethyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
350 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A und 308 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden in 9 ml Dichlormethan bei RT mit 367 mg (1.66 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.12 ml (1.58 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 15 min unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 32.5 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 4 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.26 (dd, 0.2 H), 6.17 (dd, 0.8 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 1.99 (s, 0.6 H), 1.98 (s, 2.4 H), 1.50 - 1.57 (m, 3.8 H), 1.27 - 1.43 (m, 1.2 H), 0.95 - 1.03 (m, 0.2 H), 0.78 - 0.86 (m, 0.8 H).350 mg (1.58 mmol) of the compound from Example 75A and 308 mg (1.58 mmol) of the compound from Example IA were dissolved in 9 ml of dichloromethane at RT with 367 mg (1.66 mmol) of indium (iπ) chloride and 0.12 ml (1.58 mmol). Trifluoroacetic acid and heated for 15 min under reflux. It was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and 32.5 mg (5% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers. 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 6.76-6.83 (m, 1H ), 6.26 (dd, 0.2 H), 6.17 (dd, 0.8 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 1.99 (s, 0.6 H), 1.98 (s, 2.4 H), 1.50 - 1.57 (m, 3.8 H), 1.27 - 1.43 (m, 1.2 H), 0.95 - 1.03 (m, 0.2 H), 0.78 - 0.86 (m, 0.8 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.50 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.50 min; MS (ES Ineg): m / z = 397 [MH] " .
Beispiel 180Example 180
3-[l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,2-difluorcyclopropyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-2,3-dihydro-lH- indol3- [1- (4-chlorophenyl) -1- (2,2-difluorocyclopropyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indole
190 mg (0.86 mmol) Indium(iπ)chlorid und 100 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134A in 1 ml Toluol wurden bei RT mit 76.2 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, gelöst in 1ml Toluol, versetzt und 2 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurden weitere 1.90 g (8.60 mmol) Indium(iπ)chlorid hinzugegeben und 1 h bei 80 0C gerührt. Man verdünnte mit Toluol, wusch mit Wasser, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 16.0 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.190 mg (0.86 mmol) of indium (iπ) chloride and 100 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 134A in 1 ml of toluene were treated at RT with 76.2 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 8A, dissolved in 1 ml of toluene, and Stirred at 80 ° C for 2 h. Subsequently, a further 1.90 g (8.60 mmol) of indium (iπ) chloride was added and stirred at 80 0 C for 1 h. It was diluted with toluene, washed with water, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 16.0 mg (10% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.64 - 6.75 (m, 2 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.55 - 1.68 (m, 4 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.89 (d, 1H ), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 3.89 - 3.97 (m, 2H), 2.39 - 2.54 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.55 - 1.68 (m, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.06 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".LC-MS (Method 5): R t = 3.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " .
Beispiel 181Example 181
3-(l-Ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3- (l-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
400 mg (2.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A und 393 mg (2.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 515 mg (2.33 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.17 ml (2.22 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.400 mg (2.22 mmol) of the compound from Example 135A and 393 mg (2.22 mmol) of the compound from Example 8A were dissolved in 12 ml of dichloromethane at 0 ° C. with 515 mg (2.33 mmol) of indium (iπ) chloride and 0.17 ml (2.22 mmol) mmol) trifluoroacetic acid and stirred for 1 h at RT. It was diluted with dichloromethane, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 33 mg (4% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 10.8 (s, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 3 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 6.78 (t, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 0.78 (t, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 10.8 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 6.87-6.95 (m, 2H , 6.78 (t, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 2H), 2.88 - 3.03 (m, 2H), 2.46 - 2.55 (m, 1H), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 2.10 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.78 (t, 3H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 338 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 338 [MH] " .
Beispiel 182Example 182
3- { 1 -Cyclopropyl-1 -[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- {1-Cyclopropyl-1 - [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -H-indole
50.0 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136A und 35.7 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 4 ml Dichlormethan mit 0.02 ml (0.24 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 10.0 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 50.0 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 136A and 35.7 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 8A were mixed in 4 ml of dichloromethane with 0.02 ml (0.24 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 10.0 mg (12% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.0 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 0.46 - 0.50 (m, 2 H), 0.16 - 0.25 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 - 7.30 ( m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.46 - 0.50 (m, 2H), 0.16 - 0.25 (m, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 406 [MH] " .
Beispiel 183Example 183
3-[ 1 -Cyclopropyl- 1 -(4-methylphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol3- [1-Cyclopropyl-1- (4-methylphenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
885 mg (4.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 440 mg (2.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137A wurden in 44 ml Dichlormethan mit 0.23 ml (3.00 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 87.4 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.885 mg (4.99 mmol) of the compound from Example 8A and 440 mg (2.50 mmol) of the compound from Example 137A were mixed in 44 ml of dichloromethane with 0.23 ml (3.00 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred at RT overnight. The reaction mixture was evaporated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 87.4 mg (10% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 2 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 0.43 - 0.51 (m, 1 H), 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 0.14 - 0.21 (m, 1 H), 0.02 - 0.10 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 10.9 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.80 - 6.86 (m, 1H), 6.60 - 6.66 (m, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.51 - 1.60 ( m, 1H), 1.49 (s, 3H), 0.43 - 0.51 (m, 1H), 0.34 - 0.42 (m, 1H), 0.14 - 0.21 (m, 1H), 0.02 - 0.10 (m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 334 [M-H]". Beispiel 184LC-MS (Method 9): R, = 1.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 334 [MH] " . Example 184
3-[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -cydopropylethyl^-KmethylsulfanyOmethyl]- lH-indol3- [1- (4-chlorophenyl) -1-cydopropylethyl ^ -methylsulfanylmethyl] -1H-indole
Zu 541 mg (3.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (3.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138A sowie 0.28 ml (3.66 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend dreimal mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und einmal mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) gereinigt. Man erhielt 441 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.To 541 mg (3.05 mmol) of the compound from Example 8A in 4 ml of dichloromethane were added 600 mg (3.05 mmol) of the compound from Example 138A and 0.28 ml (3.66 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred for 30 min at RT and the crude product was then purified three times by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) and once by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10/1). 441 mg (41% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.05-0.15 (m, IH), 0.17-0.25 (m, IH), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.60 (d, IH), 6.66 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.05-0.15 (m, IH), 0.17-0.25 (m, IH), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52- 1.61 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.60 (d, IH), 6.66 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.26-7.37 (m, 5H) , 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.35 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 5.35 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 356 [M + H] + .
Beispiel 185Example 185
3-{l-Cyclopropyl-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- {l-Cyclopropyl-l- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
- - - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 462 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 600 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 184. Es wurden 273 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 462 mg (2.61 mmol) of the compound from Example 8A and 600 mg (2.61 mmol) of the compound from Example 139A analogously to the synthesis of the compound from Example 184. 273 mg (27% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.11-0.19 (m, IH), 0.22-0.30 (m, IH), 0.41-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.58 (d, IH), 6.65 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.11-0.19 (m, IH), 0.22-0.30 (m, IH), 0.41-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.57 -1.67 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.58 (d, IH), 6.65 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.35 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 5.35 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 390 [M + H] + .
Beispiel 186Example 186
3-[l-Cyclopropyl-l-(3-fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [l-Cyclopropyl-l- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 84 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 2.5 ml Dichlormethan wurden 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140A sowie 0.04 ml (0.57 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend direkt mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 63 mg (361% d. Th.) der Titelverbindung.To 84 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 8A in 2.5 ml of dichloromethane were added 100 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 140A and 0.04 ml (0.57 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred for 30 min at RT and the crude product was then purified directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 63 mg (361% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.16-0.24 (m, IH), 0.36-0.53 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.59 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.16-0.24 (m, IH), 0.36-0.53 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) , 1.51-1.59 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.94 min; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 2.94 min; MS (ES Ineg): m / z = 368 [MH] " .
Beispiel 187Example 187
3-[ 1 -( 1 -Benzothiophen-5-yl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol - - 3- [1- (1-benzothiophene-5-yl) -1-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole - -
Zu 487 mg (2.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141A sowie 0.25 ml (3.30 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend zweimal mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und einmal mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) gereinigt. Man erhielt 404 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung.To 487 mg (2.75 mmol) of the compound from Example 8A in 4 ml of dichloromethane were added 600 mg (2.75 mmol) of the compound from Example 141A and 0.25 ml (3.30 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred for 30 min at RT and the crude product was then purified twice by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) and once by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10/1). 404 mg (39% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.08-0.17 (m, IH), 0.21-0.29 (m, IH), 0.39-0.56 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, IH), 7.24 (dd, IH), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.67 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.91 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.08-0.17 (m, IH), 0.21-0.29 (m, IH), 0.39-0.56 (m, 2H), 1.57 (s, 3H) , 1.61-1.71 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, IH), 7.24 (dd, IH), 7.37 -7.42 (m, 2H), 7.67 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.91 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.76 min; MS (ES Ineg): m / z = 376 [MH] " .
Beispiel 188Example 188
3-[ 1 -Cyclopropyl- 1 -(2,3-dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol3- [1-Cyclopropyl-1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
Zu 322 mg (1.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 3 ml Dichlormethan wurden 400 mg (1.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142A sowie 0.17 ml (2.18 mmol) Trifluoressigsäure - - gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend zweimal mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) sowie durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhielt 184 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.To 322 mg (1.82 mmol) of the compound from Example 8A in 3 ml of dichloromethane were added 400 mg (1.82 mmol) of the compound from Example 142A and 0.17 ml (2.18 mmol) of trifluoroacetic acid - - given. The reaction mixture was stirred for 30 min at RT and the crude product was then purified twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) and by recrystallization from acetonitrile. 184 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.03-0.12 (m, IH), 0.16-0.24 (m, IH), 0.33-0.52 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.57 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.64-6.76 (m, 5H), 6.85 (d, IH), 7.30 (s, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.03-0.12 (m, IH), 0.16-0.24 (m, IH), 0.33-0.52 (m, 2H), 1.45 (s, 3H) , 1.48-1.57 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.64-6.76 (m, 5H), 6.85 (d, IH), 7.30 (s , IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.98 min; MS (EIpos): m/z = 379 [M]+.HPLC (Method 1): R, = 4.98 min; MS (EIpos): m / z = 379 [M] + .
Beispiel 189Example 189
3-[l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [l- (l, 3-benzodioxol-5-yl) -l-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 516 mg (2.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 143A sowie 0.27 ml (3.49 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend zweimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 377 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.To 516 mg (2.91 mmol) of the compound from Example 8A in 4 ml of dichloromethane were added 600 mg (2.91 mmol) of the compound from Example 143A and 0.27 ml (3.49 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred for 30 min at RT and the crude product was then purified twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 377 mg (35% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.17-0.28 (m, IH), 0.34-0.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.49-1.59 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.64-6.87 (m, 6H), 7.31 (d, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.17-0.28 (m, IH), 0.34-0.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.49- 1.59 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.64-6.87 (m, 6H), 7.31 (d, IH), 10.9 (s, IH) ,
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 365 [M + H] + .
Beispiel 190Example 190
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3- [l-Cyclopropyl-l- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 32 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 43 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 144A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 186. Es wurden 38 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 32 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 8A and 43 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 144A analogously to the synthesis of the compound from Example 186. 38 mg (53% of theory) were obtained. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.10-0.18 (m, IH), 0.21-0.30 (m, IH), 0.39-0.55 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.86 (d, IH), 7.14 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.35 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 0.10-0.18 (m, IH), 0.21-0.30 (m, IH), 0.39-0.55 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.86 (d, IH), 7.14 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.35 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.39 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.HPLC (method 1): R, = 5.39 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 402 [M + H] + .
Beispiel 191Example 191
3 -[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -cyclopropylpropyl] -7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol3 - [1- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpropyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 84 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 145A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 186. Es wurden 38 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = -0.22- -0.13 (m, 2H), 0.34-0.47 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.61- 1.71 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.41 (d, IH), 6.61 (t, IH), 6.83 (d, IH), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.37 (d, IH), 11.0 (s, IH).The title compound was prepared starting from 84 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 8A and 100 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 145A analogously to the synthesis of the compound from Example 186. 38 mg (21% of theory) of th. ) of the target compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = -0.22- -0.13 (m, 2H), 0.34-0.47 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.61- 1.71 (m, IH) , 1.97 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.41 (d, IH), 6.61 (t, IH), 6.83 (d, IH), 7.23-7.31 (m , 4H), 7.37 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.54 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.HPLC (method 1): R, = 5.54 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 370 [M + H] + .
Beispiel 192Example 192
3-[3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)pentan-3-yl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [3- (4-chloro-2-fluorophenyl) pentan-3-yl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 446 mg (2.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 15 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146A, 585 mg (2.64 mmol) Indium(H[)chlorid sowie 301 mg (2.64 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan und Kieselgel versetzt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und zweimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 208 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.To 446 mg (2.52 mmol) of the compound from Example 8A in 15 ml of dichloromethane was added 600 mg (2.77 mmol) of the compound from Example 146A, 585 mg (2.64 mmol) of indium (H) chloride and 301 mg (2.64 mmol) of trifluoroacetic acid , The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 1 h. After cooling to RT, the reaction solution was combined with dichloromethane and silica gel and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified twice by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) and twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 208 mg (22% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.59 (t, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.84 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.55 (t, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.59 (t, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 6.62-6.68 (m , 2H), 6.84 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.55 (t, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 5.49 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 5.49 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 376 [M + H] + .
Beispiel 193Example 193
3-(5,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3- (5,7-difluoro-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl) -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Dichlormethan wurden 565 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 171A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) sowie darauffolgender Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 632 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.To 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8A in 20 ml of dichloromethane was added 565 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 171A and 0.26 ml (3.39 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min, the solvent was removed in vacuo, and the crude product was then purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) and subsequent flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). 632 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.82-1.93 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, IH), 3.92 (q, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 6.52-6.60 (m, IH), 6.63-6.68 (m, IH), 6.76 (t, IH), 6.84 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.07 (d, IH), 10.9 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.82-1.93 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, IH), 3.92 (q, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 6.52-6.60 (m, IH), 6.63-6.68 (m, IH), 6.76 (t, IH), 6.84 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.07 (d, IH ), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.32 min; MS (ES Ineg): m / z = 358 [MH] " .
Beispiel 194Example 194
3-(4-Cyclopropyl-5,7-difluor-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- (4-cyclopropyl-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl) -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 450 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 574 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 172A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 193. Es wurden 80 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.09-0.18 (m, IH), 0.44-0.59 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, IH), 1.65-1.75 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, IH), 3.93 (q, 2H), 3.96-4.06 (m, IH), 4.28-4.36 (m, IH), 6.53-6.64 (m, 2H), 6.81 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.09 (d, IH), 10.9 (s, IH).The title compound was prepared starting from 450 mg (2.54 mmol) of the compound from Example 8A and 574 mg (2.54 mmol) of the compound from Example 172A analogously to the synthesis of the compound from Example 193. 80 mg (8% of theory) of th. ) of the target compound. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.09-0.18 (m, IH), 0.44-0.59 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, IH), 1.65-1.75 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, IH), 3.93 (q, 2H), 3.96-4.06 (m, IH), 4.28-4.36 (m, IH), 6.53-6.64 (m, 2H), 6.81 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.09 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.36 min; MS (ES Ineg): m / z = 384 [MH] " .
Beispiel 195Example 195
2-[l-(2,4-Difluorphenyl)-l-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl} ethyljcyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (2,4-Difluorophenyl) -1- (5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} ethylcyclopropanecarbonitrile [trans diastereomeric mixture]
250 mg (1.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 437 mg (2.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A wurden in 44 ml Dichlormethan mit 273 mg (1.23 mmol) Indium(III)chlorid und 0.1 ml (1.34 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 313 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.250 mg (1.12 mmol) of the compound from Example I IA and 437 mg (2.24 mmol) of the compound from Example 133A were mixed in 44 ml of dichloromethane with 273 mg (1.23 mmol) of indium (III) chloride and 0.1 ml (1.34 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred overnight at RT. The reaction mixture was evaporated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 313 mg (69% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 0.6 H), 7.59 - 7.67 (m, 0.4 H), 7.41 (d, 0.6 H), 7.35 (d, 0.4 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 6.19 (d, 0.4 H), 6.08 (d, 0.6 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.98 (s, 1.2 H), 1.97 (s, 1.8 H), 1.63 (s, 1.8 H), 1.57 (s, 1.2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.93 - 1.01 (m, 0.4 H), 0.75 - 0.82 (m, 0.6 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 0.6H), 7.59-7.67 (m, 0.4H), 7.41 (d, 0.6H ), 7.35 (d, 0.4H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.19 (d, 0.4H), 6.08 ( d, 0.6 H), 3.87-3.97 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 1H), 1.98 (s, 1.2H), 1.97 (s, 1.8H), 1.63 (s, 1.8H), 1.57 (s, 1.2H), 1.39 - 1.51 (m, 1H), 1.31 - 1.38 (m, 1H), 0.93 - 1.01 (m, 0.4H), 0.75 - 0.82 (m, 0.6H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 399 [MH] " .
Beispiel 196Example 196
3-[l-(4-Chlorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol 3- [l- (4-chlorophenyl) -l-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
131 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 91 mg (0.37 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 113 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.131 mg (0:37 mmol) of the compound from Example 184 in 25 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 91 mg (0:37 mmol) was added 70% meto-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 113 mg (83% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 2.55 (d, 3H), 4.21 (t, IH), 4.35 (t, IH), 6.65-6.74 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.43 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52- 1.62 (m, IH), 2.55 (d, 3H), 4.21 (t, IH), 4.35 (t, IH), 6.65-6.74 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.43 (s, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.77 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.HPLC (Method 2): R, = 4.77 min; MS (ESIpos): m / z = 372 [M + H] + .
Beispiel 197Example 197
3- { 1 -Cyclopropyl-1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -7-[(methylsulfinyl)methyl]- lH-indol 3- {1-Cyclopropyl-1 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -1H-indole
- - - -
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 76 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Es wurden 42 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 76 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 185 analogously to the synthesis of the compound from Example 196. 42 mg (53% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.22 (t, IH), 4.36 (dd, IH), 6.64 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.47 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H) , 1.57-1.68 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.22 (t, IH), 4.36 (dd, IH), 6.64 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.92 (d, IH ), 7.47 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.79 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]".HPLC (Method 2): R, = 4.79 min; MS (ES Ineg): m / z = 404 [MH] " .
Beispiel 198Example 198
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-cyclopropylpropyl]-7-[(methylsulfϊnyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-Chloφhenyl) -l-cyclopropylpropyl] -7 - [(methylsulfϊnyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 58 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 191 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Es wurden 50 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - 54 -The title compound was prepared starting from 58 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 191 analogously to the synthesis of the compound from Example 196. 50 mg (82% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers. - 54 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = -0.23- -0.13 (m, 2H), 0.35-0.47 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 1.62- 1.71 (m, IH), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.20 (t, IH), 4.34 (dd, IH), 6.47 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = -0.23- -0.13 (m, 2H), 0.35-0.47 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 1.62- 1.71 (m, IH ), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.20 (t, IH), 4.34 (dd, IH), 6.47 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.94 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]".HPLC (Method 1): R, = 4.94 min; MS (ES Ineg): m / z = 384 [MH] " .
Beispiel 199Example 199
3-(5,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- (5,7-difluoro-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl) -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 51 mg (0.21 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt.75 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 193 were initially charged in 10 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 51 mg (0.21 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred at RT for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.81-1.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 4.10-4.26 (m, 3H), 4.35 (dd, IH), 6.51-6.59 (m, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.82 (t, IH), 6.88 (d, IH), 6.96 (dd, IH), 7.16 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.81-1.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 4.10-4.26 (m, 3H), 4.35 ( dd, IH), 6.51-6.59 (m, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.82 (t, IH), 6.88 (d, IH), 6.96 (dd, IH), 7.16 (d, IH) , 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]". Beispiel 200LC-MS (Method 9): R, = 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 374 [MH] " . Example 200
3-[5-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3- [5-chloro-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
46.6 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 175 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 64.0 mg (0.26 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 18 mg (35.5% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.46.6 mg (0.13mmol) of the compound from Example 175 were dissolved in 10 ml of dichloromethane at 0 0 C and 64.0 mg (0:26 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The residue was concentrated by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 18 mg (35.5% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 2 H), 2.92 - 3.08 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 0.42 - 0.54 (m, 2 H), 0.00 - 0.07 (m, 1 H), - 0.24 - -0.17 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2 H), 6.71 (d, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 2H), 2.92 - 3.08 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 0.42 - 0.54 (m, 2H), 0.00 - 0.07 (m, 1H), - 0.24 - -0.17 (m, IH) ,
LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 398 [M-Hf.LC-MS (Method 4): R, = 1.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 398 [M-Hf.
Beispiel 201Example 201
3-(6-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- (6-chloro-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
46.6 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 176 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 °C mit 64.0 mg (0.26 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.0 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.46.6 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 176 were mixed in 10 ml of dichloromethane at 0 ° C with 64.0 mg (0.26 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and overnight at RT touched. The residue was concentrated by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 24.0 mg (47% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 0.44 - 0.58 (m, 2 H), 0.03 - 0.10 (m, I H), -0.18 - -0.10 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCwZ 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1 H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 1.48 - 1.57 (m, 1H), 0.44 - 0.58 (m, 2H), 0.03 - 0.10 (m, IH), - 0.18 - -0.10 (m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 398 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 398 [MH] " .
Beispiel 202Example 202
2-( 1 - { 7-[(Methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } - 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl] ethyl)cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- (1 - {7 - [(Methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl) cyclopropane carbonitrile [trans diastereomer mixture]
7.0 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 177 wurden in 1 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 8.5 mg (0.04 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 4.8 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.7.0 mg (0:02 mmol) of the compound from Example 177 were dissolved in 1 ml of dichloromethane at 0 0 C, with 8.5 mg (0.04 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred for 1 h at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 4.8 mg (64% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 3 H), 7.06 (t, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 6.70 (d, 0.5 H), 6.62 (d, 0.5 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 3.5 H), 1.43 - 1.50 (m, 0.5 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 1.00 - 1.07 (m, 0.5 H), 0.80 - 0.95 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.06 (t, 1H ), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 6.70 (d, 0.5H), 6.62 (d, 0.5H), 4.68 - 4.79 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.34 - 2.45 ( m, 1H), 1.55 - 1.65 (m, 3.5H), 1.43 - 1.50 (m, 0.5H), 1.29 - 1.40 (m, 1H), 1.00 - 1.07 (m, 0.5H), 0.80 - 0.95 ( m, 0.5H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]". - -LC-MS (Method 9): R, = 1.13 min; MS (ES Ineg): m / z = 445 [MH] " . - -
Beispiel 203Example 203
2-[ 1 -(2,4-Difluoφhenyl)-l - {7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl} ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (2,4-Difluoro-phenyl) -l - {7 - [(methylsulfonyl) -methyl] -1H-indol-3-yl} -ethyl] -cyclopropane-carbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 178 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 135 mg (0.55 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80.5 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.100 mg (0:26 mmol) of the compound from Example 178 were Now (0.55 mmol) of 70% weto-chloroperbenzoic acid and stirred for 1 h at RT in 6 ml dichloromethane at 0 0 C and 135 mg. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 80.5 mg (74% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 0.5 H), 7.58 - 7.66 (m, 0.5 H), 7.40 (d, 0.5 H), 7.36 (d, 0.5 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 6.66 (d, 0.5 H), 6.58 (d, 0.5 H), 4.66 - 4.77 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.64 (s, 1.5 H), 1.61 (s, 1.5 H), 1.45 - 1.52 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.91 - 0.99 (m, 0.5 H), 0.79 - 0.87 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 0.5H), 7.58-7.66 (m, 0.5H), 7.40 (d, 0.5H ), 7.36 (d, 0.5H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.73-6.82 (m, 1H), 6.66 (d, 0.5H), 6.58 ( d, 0.5 H), 4.66-4.77 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 1H), 1.64 (s, 1.5H), 1.61 (s, 1.5H), 1.45 - 1.52 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.91 - 0.99 (m, 0.5 H), 0.79 - 0.87 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 9) : R, = 1.06 min; MS (ESIneg) : m/z = 413 [M-H]'.LC-MS (Method 9): R, = 1.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 413 [MH] ' .
In einem analog durchgeführten Ansatz erhielt man weitere 25.0 mg der Titelverbindung als Diastereomerengemisch, die man mit der ersten Fraktion vereinigte.In a similar procedure carried out a further 25.0 mg of the title compound as a mixture of diastereomers, which was combined with the first fraction.
Durch präparative HPLC an chiralen Phasen [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Isopropanol/Methanol (1:1)) 75:25; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Diastereomere und Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) : - -Preparative HPLC on chiral phases [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / (isopropanol / methanol (1: 1)) 75:25; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the diastereomers and enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on an achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient): - -
Enantiomer 203-1 :Enantiomer 203-1:
R, = 14.37 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/Methanol (l:l)/Isohexan 25:75; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion:R, = 14.37 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isopropanol / methanol (1: 1) / isohexane 25:75; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection:
230 nm],230 nm],
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 11.2 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 6.76 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.49 (dt, 1 H), 1.34 (dt, 1 H), 0.79 - 0.87 (m, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSCW 6 ) δ = 11.2 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.66 - 4.76 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.36 - 2.44 (m, 1H) , 1.64 (s, 3H), 1.49 (dt, 1H), 1.34 (dt, 1H), 0.79 - 0.87 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.04 min; MS (ES Ineg): m / z = 413 [MH] " .
Ausbeute: 18.0 mgYield: 18.0 mg
Beispiel 204Example 204
2-[l-(4-Chlorphenyl)-l-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (4-Chlorophenyl) -1- (5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} ethyl] cyclopropane carbonitrile [trans diastereomeric mixture]
200 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 179 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 247 mg (1.00 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 110 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.200 mg (0.50 mmol) of the compound from Example 179 were dissolved in 6 ml dichloromethane at 0 0 C and 247 mg (1.00 mmol) of 70% / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. 2 ml of methanol were added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 110 mg (48% of theory) of the title compound diastereomeric mixture.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 4 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 6.40 (dd, 0.5 H), 6.31 (dd, 0.5 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 1.51 - 1.60 (m, 3.5 H), 1.27 - 1.43 (m, 1.5 H), 0.95 - 1.03 (m, 0.5 H), 0.80 - 0.87 (m, 0.5 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 4H), 6.91-6.99 (m, 1 H), 6.40 (dd, 0.5 H), 6.31 (dd, 0.5 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 1.51 - 1.60 (m, 3.5 H), 1.27 - 1.43 (m, 1.5 H), 0.95 - 1.03 (m, 0.5 H), 0.80 - 0.87 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.47 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]". Beispiel 205LC-MS (Method 5): R, = 2.47 min; MS (ES Ineg): m / z = 429 [MH] " . Example 205
3-[ 1 -(4-Chloφhenyl)- 1 -(2,2-difluorcyclopropyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-2,3-dihydro- 1 H- indol3- [1- (4-chlorophenyl) -1- (2,2-difluorocyclopropyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indole
12.0 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 180 wurden in 1 ml Dichlormethan mit 15.1 mg (0.06 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 6.0 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.12.0 mg (0.03 mmol) of the compound from Example 180 were mixed in 1 ml of dichloromethane with 15.1 mg (0.06 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT for 2 h. Methanol was added and the residue was concentrated by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 6.0 mg (46% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 4.69 - 4.68 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.21 - 2.27 (m, 0.5 H), 2.09 - 2.16 (m, 0.5 H), 1.56 - 1.69 (m, 3.5 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.32 - 1.38 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H ), 7.07 (d, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 4.69 - 4.68 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.21 - 2.27 (m, 0.5H), 2.09 - 2.16 (m, 0.5H), 1.56 - 1.69 (m, 3.5H), 1.43 - 1.55 (m, 1H), 1.32 - 1.38 (m, 0.5H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]".LC-MS (Method 6): R, = 2.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 422 [MH] " .
Beispiel 206Example 206
3-(l-Ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - 3 -3- (l-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - 3 -
27.0 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 181 wurden in 2 ml Dichlormethan mit 27.5 mg (0.16 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 3.6 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.27.0 mg (0.08 mmol) of the compound from Example 181 were admixed in 2 ml of dichloromethane with 27.5 mg (0.16 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. 2 ml of methanol were added, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 3.6 mg (12% of theory) of the title compound diastereomeric mixture.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 4 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 2.91 - 3.02 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 0.79 (t, 3 H). 1 H-NMR (400 MHz, OMSO-d 6 ): δ = 10.9 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 2H), 2.91 - 3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.47 - 2.55 (m, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 2H ), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 0.79 (t, 3H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.67 min; MS (ESIneg): m/z = 370 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 2.67 min; MS (ES Ineg): m / z = 370 [MH] " .
Beispiel 207Example 207
3-{l-Cyclopropyl-l-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- {l-cyclopropyl-l- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
26.0 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 182 wurden in 2 ml Dichlormethan mit 32.3 mg (0.13 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man - - engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 16 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.26.0 mg (0.06 mmol) of the compound from Example 182 were admixed in 2 ml of dichloromethane with 32.3 mg (0.13 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. you The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 16 mg (57% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 0.47 - 0.57 (m, 2 H), 0.16 - 0.26 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, OMSO-d 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 ( d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.47-0.57 (m, 2H), 0.16-0.26 (m, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 438 [MH] " .
Beispiel 208Example 208
3-[l-Cyclopropyl-l-(4-methylphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [l-Cyclopropyl-l- (4-methylphenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 183 wurden in 2 ml Dichlormethan mit 151 mg (0.61 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 52.9 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.100 mg (0.30 mmol) of the compound from Example 183 were admixed in 2 ml of dichloromethane with 151 mg (0.61 mmol) of 70% meto-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. It was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 52.9 mg (48% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 3 H), 6.70 - 6.74 (m, 2 H), 4.66 - 4.77 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 0.44 - 0.52 (m, 1 H), 0.35 - 0.43 (m, 1 H), 0.14 - 0.22 (m, 1 H), 0.02 - 0.10 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCwZ 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 7.06 (m, 3H), 6.70 - 6.74 (m, 2H), 4.66 - 4.77 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (s, 3 H), 0.44-0.52 (m, 1H), 0.35-0.43 (m, 1H), 0.14-0.22 (m, 1H), 0.02-0.10 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]". - 3 -LC-MS (Method 9): R, = 1.23 min; MS (ES Ineg): m / z = 366 [MH] " . - 3 -
Beispiel 209Example 209
3-[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -cyclopropylethylJ^-KmethylsulfonyOmethyl]- lH-indol3- [1- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylethyl] -methylsulfonyimethyl] -1H-indole
261 mg (0.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184 wurden in 50 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 361 mg (1.47 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung261 mg (0.74 mmol) of the compound from Example 184 in 50 ml of dichloromethane placed at 0 0 C, treated with 361 mg (1:47 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. DerStirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. Of the
Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässrigerThe residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhieltSodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give
214 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.214 mg (75% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Q6): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.69-6.79 (m, 2H), 7.03 (d, IH), 7.26- 7.33 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Q 6 ): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.69-6.79 (m, 2H), 7.03 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.44 ( d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.85 min; MS (ESIneg): m/z = 386 [M-H]".HPLC (method 2): R, = 4.85 min; MS (ES Ineg): m / z = 386 [MH] " .
Beispiel 210Example 210
3-{l-Cyclopropyl-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -3- {l-Cyclopropyl-l- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 153 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 63 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 153 mg (0.39 mmol) of the compound from Example 185 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 63 mg (38% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.69 (d, IH), 6.75 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H) , 1.58-1.68 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.69 (d, IH), 6.75 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.49 (d, IH ), 7.52 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.88 min; MS (ESIneg): m/z = 420 [M-H]-.HPLC (Method 2): R, = 4.88 min; MS (ES Ineg): m / z = 420 [M-H] -.
Beispiel 211Example 211
3-[ 1 -Cyclopropyl-1 -(3-fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol3- [1-Cyclopropyl-1 - (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 282 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 186 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 215 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.60 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.99- 7.07 (m, 4H), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).The title compound was prepared starting from 282 mg (0.76 mmol) of the compound from Example 186 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 215 mg (70% of theory) of the target compound were obtained. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) , 1.51-1.60 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 4H), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.58 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 419 [M-NH4]".HPLC (Method 1): R, = 4.58 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 419 [M-NH 4] ".
Beispiel 212Example 212
3-[ 1 -( 1 -Benzothiophen-5-yl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol3- [1- (1-benzothiophene-5-yl) -1-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 237 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 187 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 144 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 237 mg (0.63 mmol) of the compound from Example 187 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 144 mg (56% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.08-0.17 (m, IH), 0.21-0.29 (m, IH), 0.40-0.58 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.00 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.91 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.08-0.17 (m, IH), 0.21-0.29 (m, IH), 0.40-0.58 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.62- 1.71 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.00 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.40 (d, IH) , 7.48 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.91 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.80 min; MS (ESIne): m/z = 408 [M-H]".HPLC (method 2): R, = 4.80 min; MS (ESIne): m / z = 408 [MH] " .
Beispiel 213Example 213
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3- [l-Cyclopropyl-l- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 94 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 188 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 56 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 94 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 188 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 56 mg (55% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.03-0.12 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.33-0.43 (m, IH), 0.43-0.53 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.58 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.72 (q, 2H), 6.67- 6.84 (m, 5H), 7.02 (d, IH), 7.39 (s, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.03-0.12 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.33-0.43 (m, IH), 0.43-0.53 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.58 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.72 (q, 2H), 6.67-6.84 (m, 5H), 7.02 (d, IH), 7.39 (s, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.51 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 429 [M-NH4]".HPLC (Method 1): R, = 4.51 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 429 [M-NH 4] ".
Beispiel 214Example 214
3-[l-(l ,3 -Benzodioxol-5 -yl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-cyclopropylethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 214 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 189 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 162 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.35-0.54 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.50-1.59 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.84 (m, 5H), 7.03 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 11.0 (s, IH).The title compound was prepared starting from 214 mg (0.59 mmol) of the compound from Example 189 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 162 mg (69% of theory) of the target compound were obtained. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.35-0.54 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.50 -1.59 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.84 (m, 5H), 7.03 (dd, IH), 7.40 (d, IH ), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.48 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.48 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 397 [M + H] + .
Beispiel 215Example 215
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [l-Cyclopropyl-l- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 33 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 190 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 27 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 33 mg (0.08 mmol) of the compound from Example 190 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 27 mg (76% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.40-0.57 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.54-1.64 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.73-6.81 (m, 2H), 7.04 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.40-0.57 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.54- 1.64 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.73-6.81 (m, 2H), 7.04 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.25 (d, IH) , 7.29 (d, IH), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 451 [M + H] + .
Beispiel 216Example 216
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-cyclopropylpropyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -3- [l- (4-Chloφhenyl) -l-cyclopropylpropyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 116 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 191 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 98 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 116 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 191 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 98 mg (78% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = -0.23- -0.13 (m, 2H), 0.35-0.48 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.62- 1.72 (m, IH), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, IH), 6.71 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = -0.23- -0.13 (m, 2H), 0.35-0.48 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.62- 1.72 (m, IH), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, IH), 6.71 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.25 (i.e. , 2H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.02 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]".HPLC (Method 1): R, = 5.02 min; MS (ES Ineg): m / z = 400 [MH] " .
Beispiel 217Example 217
3-[3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)pentan-3-yl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [3- (4-chloro-2-fluoφhenyl) pentan-3-yl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 162 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 192 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 164 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. - -The title compound was prepared starting from 162 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 192 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 164 mg (93% of theory) of the target compound were obtained. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.59 (t, 6H), 2.11-2.27 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.02 (t, IH), 7.14 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.56 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.59 (t, 6H), 2.11-2.27 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.75 (i.e. , 2H), 7.02 (t, IH), 7.14 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.56 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.00 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".HPLC (Method 1): R, = 5.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 406 [MH] " .
Beispiel 218Example 218
3-(5,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- (5,7-difluoro-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl) -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
510 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 wurden in 50 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 700 mg (2.84 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 5 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung gegen gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 386 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.510 mg (1.42 mmol) of the compound from Example 193 were initially charged in 50 ml of dichloromethane at 0 ° C., admixed with 700 mg (2.84 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred at RT for 2 h. 5 ml of methanol were added and the solution extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After removal of the solvents on a rotary evaporator, the crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 386 mg (70% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.83-1.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.72 (q, 2H), 6.51-6.59 (m, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.18 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.83-1.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.72 (q, 2H), 6.51-6.59 (m, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.18 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.13 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " .
Beispiel 219Example 219
3-(4-Cyclopropyl-5,7-difluor-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - 3 -3- (4-cyclopropyl-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl) -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - 3 -
65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 194 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 83 mg (0.34 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 48 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.65 mg (12:17 mmol) of the compound from Example 194 were initially charged in 10 ml of dichloromethane at 0 0 C with 83 mg (12:34 mmol) of 70% strength by weight / neta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 48 mg (68% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.09-0.19 (m, IH), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.68-0.79 (m, IH), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, IH), 4.29-4.39 (m, IH), 4.74 (s, 2H), 6.51-6.66 (m, 2H), 6.90 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.09-0.19 (m, IH), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.68-0.79 (m, IH), 1.65-1.78 (m, 2H ), 2.16-2.26 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, IH), 4.29-4.39 (m, IH), 4.74 (s, 2H), 6.51-6.66 (m, 2H ), 6.90 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 416 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.17 min; MS (ES Ineg): m / z = 416 [MH] " .
Beispiel 220Example 220
2-[ 1 -(2,4-Difluorphenyl)-l - {5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl} ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- [1- (2,4-Difluorophenyl) -1- (5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} ethyl] cyclopropane carbonitrile [trans diastereomer mixture]
50.0 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 195 wurden in 5 ml Dichlormethan mit 63.1 mg (0.26 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40.1 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.50.0 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 195 were admixed in 5 ml of dichloromethane with 63.1 mg (0.26 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. you diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 40.1 mg (74% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 0.6 H), 7.59 - 7.67 (m, 0.4 H), 7.50 (d, 0.6 H), 7.45 (d, 0.4 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 6.32 (d, 0.4 H), 6.23 (d, 0.6 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 1.62 (s, 1.8 H), 1.58 (s, 1.2 H), 1.47 - 1.53 (m, 0.6 H), 1.40 - 1.46 (m, 0.4 H), 1.32 - 1.39 (m, 1 H), 0.94 - 1.02 (m, 0.4 H), 0.76 - 0.85 (m, 0.6 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 0.6H), 7.59-7.67 (m, 0.4H), 7.50 (d, 0.6H ), 7.45 (d, 0.4H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.90 - 6.98 (m, 1H), 6.32 (d, 0.4H), 6.23 ( d, 0.6H), 4.69-4.79 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.62 (s, 1.8H), 1.58 (s, 1.2H), 1.47 - 1.53 (m, 0.6 H), 1.40 - 1.46 (m, 0.4 H), 1.32 - 1.39 (m, 1 H), 0.94 - 1.02 (m, 0.4 H), 0.76 - 0.85 (m, 0.6 H).
LC-MS (Methode 9): R. = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]".LC-MS (Method 9): R. = 1.17 min; MS (ES Ineg): m / z = 431 [MH] " .
Beispiel 221Example 221
3-[Cyclopropyl(2,4-dichloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,4-dichloφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
500 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 147A und 408 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 32 ml Dichlormethan mit 0.2 ml (2.76 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 30 min bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 342 mg (35% d. Th.) der Titel Verbindung als Diastereomerengemisch.500 mg (2.30 mmol) of the compound from Example 147A and 408 mg (2.30 mmol) of the compound from Example 8A were mixed in 32 ml of dichloromethane with 0.2 ml (2.76 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred at RT for 30 min. The mixture was concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 342 mg (35% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 0.64 - 0.73 (m, 1 H), 0.45 - 0.53 (m, 1 H), 0.22 - 0.35 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 ( dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.87 - 3.97 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.48 - 1.58 (m, 1H), 0.64-0.73 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 1H), 0.22-0.35 (m, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.60 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]". - -LC-MS (Method 9): R, = 1.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 374 [MH] " . - -
Beispiel 222Example 222
3-{Cyclopropyl[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- {cyclopropyl [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
1.68 g (7.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 148A und 1.27 g (7.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 80 ml Dichlormethan mit 0.66 ml (8.61 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 98/2) und präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80.0 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.1.68 g (7.18 mmol) of the compound from Example 148A and 1.27 g (7.18 mmol) of the compound from Example 8A were mixed in 80 ml of dichloromethane with 0.66 ml (8.61 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred at RT for 2 h. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 98/2) and preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 80.0 mg ( 3% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 2 H), 3.78 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 0.65 - 0.74 (m, 1 H), 0.48 - 0.57 (m, 1 H), 0.31 - 0.38 (m, 1 H), 0.21 - 0.28 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 ( d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 1.95 ( s, 3H), 1.55 - 1.66 (m, 1H), 0.65 - 0.74 (m, 1H), 0.48 - 0.57 (m, 1H), 0.31 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.28 ( m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.43 min; MS (ES Ineg): m / z = 392 [MH] " .
Beispiel 223Example 223
3-{Cyclopropyl[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - - 3- {cyclopropyl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol - -
1.77 g (8.19 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 149A und 1.45 g (8.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 91 ml Dichlormethan mit 0.76 ml (9.82 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Toluol/Essigsäureethylester 98/2) und präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 890 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.1.77 g (8.19 mmol) of the compound from Example 149A and 1.45 g (8.19 mmol) of the compound from Example 8A were admixed with 0.76 ml (9.82 mmol) of trifluoroacetic acid in 91 ml of dichloromethane and stirred at RT for 2 h. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: toluene / ethyl acetate 98/2) and preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to obtain 890 mg (m.p. 29% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(Z6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 3.50 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.57 (m, 1 H), 0.24 - 0.36 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (Z 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, 1 H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 1.95 (s, 3 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.57 (m, 1 H), 0.24 - 0.36 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 374 [MH] " .
Beispiel 224Example 224
3-{[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl](cyclopropyl)methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - {[2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] (cyclopropyl) methyl} -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
- - - -
7.07 g (28.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150A und 5.00 g (28.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 620 ml Dichlormethan mit 2.6 ml (33.8 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 98/2) und präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 960 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung.7.07 g (28.2 mmol) of the compound from Example 150A and 5.00 g (28.2 mmol) of the compound from Example 8A were mixed in 620 ml of dichloromethane with 2.6 ml (33.8 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred at RT for 2 h. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 98/2) and preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 960 mg (m.p. 7% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.59 (m, 1 H), 0.24 - 0.39 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 ( s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 1.95 ( s, 3H), 1.49-1.61 (m, 1H), 0.62-0.71 (m, 1H), 0.49-0.59 (m, 1H), 0.24-0.39 (m, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.45 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [MH] " .
Beispiel 225Example 225
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
256 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 290 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 151A wurden in 20 ml Dichlormethan mit 0.13 ml (1.73 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 273 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.256 mg (1.45 mmol) of the compound from Example 8A and 290 mg (1.45 mmol) of the compound from Example 151A were mixed in 20 ml of dichloromethane with 0.13 ml (1.73 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred at RT for 2 h. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 273 mg (51% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 3 H), 7.19 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.69 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 0.62 - 0.72 (m, 1 H), 0.46 - 0.55 (m, 1 H), 0.27 - 0.35 (m, 1 H), 0.18 - 0.26 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCwZ 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 ( d, 1H), 6.81 (t, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.69 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.49-1.61 (m, 1H), 0.62-0.72 (m, 1H), 0.46-0.55 (m, 1H), 0.27-0.35 (m, 1H), 0.18-0.26 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]". Beispiel 226LC-MS (Method 9): R, = 1.45 min; MS (ES Ineg): m / z = 358 [MH] " . Example 226
3-[Cyclopropyl(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 200 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 13 ml Dichlormethan wurden 188 mg (1.13 mmol) Cyclopropyl(4-fluorphenyl)methanol sowie 0.10 ml (1.35 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 267 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.To 200 mg (1.13 mmol) of the compound from Example 8A in 13 ml of dichloromethane was added 188 mg (1.13 mmol) of cyclopropyl (4-fluorophenyl) methanol and 0.10 ml (1.35 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 15 min, the solvent was removed in vacuo and the crude product was then purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 267 mg (73% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.19-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.58-0.67 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 3H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.19-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.58-0.67 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 9.72 min; MS (EIpos): m/z = 325 [M]+.GC-MS (method 7): R, = 9.72 min; MS (EIpos): m / z = 325 [M] + .
Beispiel 227Example 227
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chloφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 20 ml Dichlormethan wurden 515 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 500 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung. To 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8A in 20 ml of dichloromethane was added 515 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 153A and 0.26 ml (3.39 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min, the solvent was removed in vacuo and the crude product was then purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 500 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.20-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.41-1.53 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.38 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.20-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.41-1.53 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.27-7.36 (m, 4H) , 7.38 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 340 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 340 [MH] " .
Beispiel 228Example 228
3-[Cyclopropyl(2,4-difluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,4-difluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 300 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 312 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 154A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Es wurden 170 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 300 mg (1.69 mmol) of the compound from Example 8A and 312 mg (1.69 mmol) of the compound from Example 154A analogously to the synthesis of the compound from Example 227. 170 mg (29% d. Th.) Of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.17-0.34 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, IH), 0.62-0.71 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.68 (d, IH), 3;92 (s, 2H), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.14 (dt, IH), 7.35-7.45 (m, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.17-0.34 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, IH), 0.62-0.71 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.68 (d, IH), 3 ; 92 (s, 2H), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.14 (dt , IH), 7.35-7.45 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.56 min; MS (ESIneg): m/z = 342 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.56 min; MS (ES Ineg): m / z = 342 [MH] " .
Beispiel 229Example 229
3-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - 7 -3 - [(2-chloro-4-fluorophenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol - 7 -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 566 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 155A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Es wurden 394 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8A and 566 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 155A in analogy to the synthesis of the compound from Example 227. 394 mg (39% of theory) were obtained. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.22-0.34 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 3H), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.12 (dt, IH), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47 (dd, IH), 11.0 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.22-0.34 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH ), 1.95 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 3H), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.12 (dt, IH), 7.34-7.40 ( m, 2H), 7.47 (dd, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]".LC-MS (Method 9): R t = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 358 [MH] " .
Beispiel 230Example 230
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Dichlormethan wurden 617 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 155 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung. - 77 -To 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8A in 20 ml of dichloromethane were added 617 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 156A and 0.26 ml (3.39 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT overnight, the solvent was removed in vacuo and the crude product was then purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 155 mg (14% of theory) of the title compound were obtained. - 77 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.12-0.21 (m, IH), 0.34-0.43 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.71-1.84 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 3.61 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 0.12-0.21 (m, IH), 0.34-0.43 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH ), 1.71-1.84 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 3.61 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.66 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.66 min; MS (ES Ineg): m / z = 376 [MH] " .
Beispiel 231Example 231
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 644 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Abweichend wurden 45 min bei RT gerührt. Es wurden 661 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 500 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 8A and 644 mg (2.82 mmol) of the compound from Example 157A analogously to the synthesis of the compound from Example 227. Alternatively, the mixture was stirred at RT for 45 min. 661 mg (60% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.21-0.35 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.45-1.56 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.80 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.21-0.35 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.45-1.56 (m, IH) , 1.95 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.80 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 386 [M-H]".LC-MS (Method 4): R t = 1.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 386 [MH] " .
Beispiel 232Example 232
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -3 - [(2-chloro-4-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 200 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 206 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Es wurden 247 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 200 mg (1.02 mmol) of the compound from Example 1 IA and 206 mg (1.02 mmol) of the compound from Example 156A analogously to the synthesis of the compound from Example 227. 247 mg (64% of theory) were obtained .) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.19-0.37 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH), 1.96 (s, 3H), 3.68 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.76 (dd, IH), 6.82 (dd, IH), 7.15 (dt, IH), 7.39 (dt, IH), 7.42 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.19-0.37 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH ), 1.96 (s, 3H), 3.68 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.76 (dd, IH), 6.82 (dd, IH), 7.15 (dt, IH), 7.39 (dt, IH) , 7.42 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.41 min; MS (ES Ineg): m / z = 376 [MH] " .
Beispiel 233Example 233
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol3 - [(2-Chloro-4-fluoro-phenyl) (cyclopropyl) -methyl] -6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) -methyl] -H-indole
Zu 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 4 ml Dichlormethan wurden 514 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.24 ml (3.07 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend dreimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und einmal mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) gereinigt. Man erhielt 404 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 0.21-0.35 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, IH), 0.64-0.74 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 3.91 (d, IH), 3.95 (s, 2H), 6.75 (dd, IH), 7.02 (dd, IH), 7.14 (dt, IH), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 11.1 (s, IH).To 500 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 9A in 4 ml of dichloromethane were added 514 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 156A and 0.24 ml (3.07 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min and then the crude product was purified three times by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) and once by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10/1). 404 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 0.21-0.35 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, IH), 0.64-0.74 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH ), 1.99 (s, 3H), 3.91 (d, IH), 3.95 (s, 2H), 6.75 (dd, IH), 7.02 (dd, IH), 7.14 (dt, IH), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.15 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.HPLC (method 1): R 1 = 5.15 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 378 [M + H] + .
Beispiel 234Example 234
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chloφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -6-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 468 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 233. Es wurden 411 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 500 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 9A and 468 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 153 A analogously to the synthesis of the compound from Example 233. 411 mg (44% d. Th.) Of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.20-0.32 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.40-1.50 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 3.39 (d, IH), 3.96 (s, 2H), 6.71 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.41 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.20-0.32 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.40-1.50 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 3.39 (d, IH), 3.96 (s, 2H), 6.71 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.41 (i.e. , IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.09 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 5.09 min; DCI-MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 235Example 235
3-[(4-Chlθφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-Chlθφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
100 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 227 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 72 mg (0.29 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 135 mg der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.100 mg (0:29 mmol) of the compound from Example 227 in 15 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 72 mg (0:29 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 135 mg of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.20-0.34 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 2.47-2.53 (s, 3H), 3.41 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.84 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.20-0.34 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 2.47-2.53 (s, 3H), 3.41 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.84 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.12 (i.e. , IH), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]". Beispiel 236LC-MS (Method 9): R, = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 356 [MH] " . Example 236
3-[Cyclopropyl(2,4-difluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,4-difluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 50 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 228 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 43 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. The title compound was prepared starting from 50 mg (0.15 mmol) of the compound from Example 228 analogously to the synthesis of the compound from Example 235. 43 mg (82% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.18-0.36 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.62-0.72 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.69 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.87 (t, IH), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.18-0.36 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.62-0.72 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH) , 2.52 (s, 3H), 3.69 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.87 (t, IH), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.11-7.19 (m , 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R1 = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-HV\ Beispiel 237LC-MS (Method 9): R 1 = 1.12 min; MS (ES Ineg): m / z = 358 [M-HV \ Example 237
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3 - [(2-chloro-4-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 65 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 229 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 68 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 65 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 229 analogously to the synthesis of the compound from Example 235. 68 mg (100% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.22-0.35 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, IH), 0.63-0.73 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.22 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 3H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.22-0.35 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, IH), 0.63-0.73 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.22 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H) , 7.36-7.49 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-Hf. Beispiel 238LC-MS (Method 9): R, = 1.19 min; MS (ES Ineg): m / z = 374 [M-Hf. Example 238
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol - - 3 - [(4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 230 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 75 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 150 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 230 analogously to the synthesis of the compound from Example 235. 75 mg (77% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.12-0.22 (m, IH), 0.35-0.44 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.71-1.83 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 3.62 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.90 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.12-0.22 (m, IH), 0.35-0.44 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH ), 1.71-1.83 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 3.62 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.90 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]".LC-MS (Method 9): R t = 1.21 min; MS (ES Ineg): m / z = 392 [MH] " .
Beispiel 239Example 239
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 231 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 92 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. The title compound was prepared starting from 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 231 analogously to the synthesis of the compound from Example 235. 92 mg (88% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.21-0.36 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.45-1.55 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 3.44 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.17 (t, 2H), 7.26 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.48 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.21-0.36 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.45-1.55 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 3.44 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.17 (t, 2H ), 7.26 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.48 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 402 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.19 min; MS (ES Ineg): m / z = 402 [MH] " .
Beispiel 240Example 240
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chloφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -6-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 119 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 234 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Abweichend wurde 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 92 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 119 mg (0.33 mmol) of the compound from Example 234 analogously to the synthesis of the compound from Example 196. The mixture was stirred for 2 h at 0 0 C and then warmed to RT. There were obtained 92 mg (74% of theory) of the target compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.39-1.50 (m, IH), 2.58 (d, 3H), 3.40 (d, IH), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.77 (dd, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.44-7.47 (m, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.21-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.39-1.50 (m, IH), 2.58 (d, 3H), 3.40 (d, IH), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.77 (dd, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.44- 7.47 (m, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.61 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.61 min; MS (ESIpos): m / z = 376 [M + H] + .
Beispiel 241Example 241
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol 3 - [(2-chloro-4-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -6-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 115 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 233 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Abweichend wurde 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 85 mg (71% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 115 mg (0.30 mmol) of the compound from Example 233 analogously to the synthesis of the compound from Example 196. Deviating from 2 h at 0 0 C was stirred and then warmed to RT. 85 mg (71% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.36 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, IH), 0.63-0.73 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 2.58 (d, 3H), 3.92 (d, IH), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.81 (dd, IH), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 3H), 11.2 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.21-0.36 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, IH), 0.63-0.73 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 2.58 (d, 3H), 3.92 (d, IH), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.81 (dd, IH), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 3H), 11.2 ( s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.67 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.67 min; MS (ESIpos): m / z = 394 [M + H] + .
Beispiel 242Example 242
3-[Cyclopropyl(2,4-dichlorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,4-dichlorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
290 mg (0.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 221 wurden in 43 ml Dichlormethan mit 361 mg290 mg (0.77 mmol) of the compound from Example 221 were dissolved in 43 ml of 361 mg of dichloromethane
(1.46 mmol) 70%iger /neto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- - 3 5 - nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 205 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.(1.46 mmol) of 70% / neto-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column; - 3 5 - nitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and gave 205 mg (65% of theory) of the title compound.
1H-ISfMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 0.65 - 0.73 (m, 1 H), 0.45 - 0.54 (m, 1 H), 0.22 - 0.37 (m, 2 H). 1 H-ISfMR (400 MHz, DMSO- 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 1H), 0.65 - 0.73 (m, 1H), 0.45 - 0.54 (m, 1H), 0.22 - 0.37 (m, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.37 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.37 min; MS (ES Ineg): m / z = 406 [MH] " .
Beispiel 243Example 243
3-{Cyclopropyl[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- {cyclopropyl [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
45.0 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 222 wurden in 15 ml Dichlormethan mit 53.6 mg (0.22 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 22.0 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.45.0 mg (0.11 mmol) of the compound from Example 222 were mixed in 15 ml of dichloromethane with 53.6 mg (0.22 mmol) of 70% / neta-chloroperbenzoic acid and stirred overnight at RT. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 22.0 mg (45% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.79 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 0.65 - 0.74 (m, 1 H), 0.49 - 0.58 (m, 1 H), 0.32 - 0.40 (m, 1 H), 0.21 - 0.29 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6 ): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.55 - 1.67 (m, 1H), 0.65-0.74 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 1H), 0.32-0.40 (m, 1H), 0.21-0.29 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 424 [MH] " .
Beispiel 244Example 244
3-{Cyclopropyl[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3- {cyclopropyl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
187 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 223 wurden in 50 ml Dichlormethan mit 233 mg (0.95 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 112 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.187 mg (0.50 mmol) of the compound from Example 223 were admixed in 50 ml of dichloromethane with 233 mg (0.95 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 112 mg (55% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-έfc): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 0.63 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.57 (m, 1 H), 0.25 - 0.37 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-έfc): δ = 11.1 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 2.89 (s, 3H) , 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 0.63 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.57 (m, 1 H), 0.25 - 0.37 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.41 min; MS (ES Ineg): m / z = 406 [MH] " .
Beispiel 245Example 245
3-{[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl](cyclopropyl)methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - {[2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] (cyclopropyl) methyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
- - - -
54.1 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 224 wurden in 15 ml Dichlormethan mit 61.8 mg (0.25 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40.0 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.54.1 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 224 were admixed in 15 ml of dichloromethane with 61.8 mg (0.25 mmol) of 70% / neta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 40.0 mg (69% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.03 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 0.67 - 0.76 (m, 1 H), 0.47 - 0.56 (m, 1 H), 0.33 - 0.41 (m, 1 H), 0.25 - 0.33 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 ( d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 2.89 ( s, 3H), 1.53- 1.64 (m, 1H), 0.67-0.76 (m, 1H), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.33-0.41 (m, 1H), 0.25-0.33 ( m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.29 min; MS (ES Ineg): m / z = 440 [MH] " .
Beispiel 246Example 246
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
192 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 225 wurden in 30 ml Dichlormethan mit 250 mg (1.01 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 123 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.192 mg (0.53 mmol) of the compound from Example 225 were admixed in 30 ml of dichloromethane with 250 mg (1.01 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid and stirred at RT overnight. It was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 123 mg (56% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 0.63 - 0.73 (m, 1 H), 0.47 - 0.56 (m, 1 H), 0.28 - 0.36 (m, 1 H), 0.18 - 0.27 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.50-1.61 (m, 1H), 0.63-0.73 (m, 1H), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.28-0.36 (m, 1H), 0.18-0.27 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]". - -LC-MS (Method 9): R, = 1.30 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " . - -
Beispiel 247Example 247
3-[(2-Chlor-4-methylphenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(2-chloro-4-methylphenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
132 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 100 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152A wurden in 5 ml Dichlormethan mit 135 mg (0.61 mmol) Indium(III)chlorid und 0.07 ml (0.92 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29.0 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.132 mg (0.61 mmol) of the compound from Example 86A and 100 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 152A were mixed in 5 ml of dichloromethane with 135 mg (0.61 mmol) of indium (III) chloride and 0.07 ml (0.92 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred overnight at RT. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 29.0 mg (15% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 0.63 - 0.73 (m, 1 H), 0.43 - 0.51 (m, 1 H), 0.23 - 0.34 (m, 2 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.0 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.08 ( d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.20 ( s, 3 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 0.63 - 0.73 (m, 1 H), 0.43 - 0.51 (m, 1 H), 0.23 - 0.34 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 386 [M-H]".LC-MS (Method 4): R t = 1.43 min; MS (ES Ineg): m / z = 386 [MH] " .
Beispiel 248Example 248
3-[Cyclopropyl(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3- [cyclopropyl (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
- -- -
160 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 226 wurden in 33 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 242 mg (0.49 mmol) 70%iger Tweta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung160 mg (0:49 mmol) of the compound from Example 226 were placed in 33 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 242 mg (0:49 mmol) was added 70% Tweta-chloroperbenzoic acid and the mixture
2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufimittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 118 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.Stirred at 0 0 C for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 118 mg (67% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.42-1.53 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.87 (t, IH), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.17 (d, IH), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.21-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.42-1.53 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.87 (t, IH), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.17 (d, IH), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.15 min; MS (ES Ineg): m / z = 356 [MH] " .
Beispiel 249Example 249
3 -[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chlorophenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -H-indole
350 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 227 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 505 mg (1.20 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung350 mg (1.20 mmol) of the compound from Example 227 were introduced into 40 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 505 mg (1.20 mmol) of 70% / neta-chloroperbenzoic acid and the mixture
2 h bei RT gerührt. Es wurden 5 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das - -Stirred for 2 h at RT. 5 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The - -
Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 243 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.Crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 243 mg (63% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.21-0.34 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.72 (s, 2H), 6.88 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.21-0.34 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH) , 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.72 (s, 2H), 6.88 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]".LC-MS (Method 9): R 4 = 1.21 min; MS (ES Ineg): m / z = 372 [MH] " .
Beispiel 250Example 250
3-[Cyclopropyl(2,4-difluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,4-difluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 228 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Es wurden 62 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 80 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 228 analogously to the synthesis of the compound from Example 249. 62 mg (66% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.18-0.35 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.50-1.621 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.69 (d, IH), 4.72 (q, IH), 6.91 (t, IH), 6.98 (dt, IH), 7.09 (d, IH), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.18-0.35 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.50-1.621 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.69 (d, IH), 4.72 (q, IH), 6.91 (t, IH), 6.98 (dt, IH), 7.09 (d, IH), 7.11-7.22 (m , 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.17 min; MS (ES Ineg): m / z = 374 [MH] " .
Beispiel 251Example 251
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - 1 -3 - [(2-chloro-4-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - 1 -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 285 mg (0.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 229 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Abweichend wurde die Reaktionslösung vor der Reinigung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Es wurden 219 mg (71% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 285 mg (0.79 mmol) of the compound from Example 229 analogously to the synthesis of the compound from Example 249. Deviating from the reaction solution was washed before being washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. 219 mg (71% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.22-0.36 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.64-0.73 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.91 (t, IH), 7.06-7.21 (m, 3H), 7.39 (dd, IH), 7.42-7.49 (m, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.22-0.36 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.64-0.73 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH) , 2.89 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.91 (t, IH), 7.06-7.21 (m, 3H), 7.39 (dd, IH), 7.42-7.49 (m , 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.23 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " .
Beispiel 252Example 252
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Zu 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in 4 ml Dichlormethan wurden 104 mgTo 100 mg (0.48 mmol) of the compound of Example 86A in 4 ml of dichloromethane was added 104 mg
(0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.04 ml (0.57 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum - - entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 100 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.(0.48 mmol) of the compound from Example 156A and 0.04 ml (0.57 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred for 45 min at RT, the solvent in vacuo - - Removed and the crude product then purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 100 mg (51% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.13-0.22 (m, IH), 0.36-0.44 (m, IH), 0.48-0.58 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.72-1.83 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 3.62 (d, IH), 4.73 (q, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.13-0.22 (m, IH), 0.36-0.44 (m, IH), 0.48-0.58 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.72-1.83 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 3.62 (d, IH), 4.73 (q, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (i.e. , IH), 7.30 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".LC-MS (Method 9): R 4 = 1.25 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [MH] " .
Beispiel 253Example 253
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [cyclopropyl (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 231 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Abweichend wurde die Reaktionslösung vor der Reinigung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Es wurden 311 mg (57% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.The preparation of the title compound was carried out starting from 500 mg (1.29 mmol) of the compound from Example 231 analogously to the synthesis of the compound from Example 249. Deviating from the reaction solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution prior to purification. 311 mg (57% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.22-0.36 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.61-0.70 (m, IH), 1.45-1.56 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.44 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.89 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.22 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.49 (d, IH), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.22-0.36 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.61-0.70 (m, IH), 1.45-1.56 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.44 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.89 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.22 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.49 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 418 [MH] " .
Beispiel 254Example 254
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-Chloφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Zu 80 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 2.5 ml Dichlormethan wurden 64 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 A sowie 0.03 ml (0.42 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 110 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.To 80 mg (0.35 mmol) of the compound from Example 87A in 2.5 ml of dichloromethane were added 64 mg (0.35 mmol) of the compound from Example 153 A and 0.03 ml (0.42 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 45 min, the solvent was removed in vacuo and the crude product was then purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 110 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.31 (m, 2H), 0.48-0.55 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.42-1.52 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.21-0.31 (m, 2H), 0.48-0.55 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.42-1.52 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.22 min; MS (ES Ineg): m / z = 390 [MH] " .
Beispiel 255Example 255
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(2-chloro-4-fluoφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 180 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 232 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Es wurden 145 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.19-0.28 (m, IH), 0.30-0.38 (m, IH), 0.46-0.54 (m, IH), 0.64-0.72 (m, IH), 1.49-1.60 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.87 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.90 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 7.16 (dt, IH), 7.40 (dd, IH), 7.48-7.54 (m, 2H), 11.2 (s, IH).The title compound was prepared starting from 180 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 232 analogously to the synthesis of the compound from Example 249. 145 mg (74% of theory) of the target compound were obtained. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 0.19-0.28 (m, IH), 0.30-0.38 (m, IH), 0.46-0.54 (m, IH), 0.64-0.72 (m, IH ), 1.49-1.60 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.87 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.90 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 7.16 (dt, IH), 7.40 (dd, IH), 7.48-7.54 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.24 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [MH] " .
Beispiel 256Example 256
3-[(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2,6-difluorophenyl) (cyclopropyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Zu 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 3 ml Dichlormethan wurden 96 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.04 ml (0.53 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 162 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.To 100 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 87A in 3 ml of dichloromethane were added 96 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 156A and 0.04 ml (0.53 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at RT for 45 min, the solvent was removed in vacuo and the crude product was subsequently purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient). 162 mg (86% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.21 (m, IH), 0.38-0.48 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.69-0.79 (m, IH), 1.70-1.83 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.59 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.89 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 7.56 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.12-0.21 (m, IH), 0.38-0.48 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.69-0.79 (m, IH ), 1.70-1.83 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.59 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.89 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 7.56 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.46 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Beispiel 257Example 257
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH- indol 3- [Cyclopropyl (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -H-indole
Zu 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 5 ml Dichlormethan wurden 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157A sowie 0.04 ml (0.53 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Lauftnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 151 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.100 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 157A and 0.04 ml (0.53 mmol) of trifluoroacetic acid were added to 100 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 87A in 5 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred at RT for 45 min, the solvent was removed in vacuo and the crude product was subsequently purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 151 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.34 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.75 (s, 2H), 6.97 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.21-0.34 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.75 (s, 2H), 6.97 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.22 min; MS (ES Ineg): m / z = 436 [MH] " .
Beispiel 258Example 258
3-[(4-Chlθφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chlθφhenyl) (cyclopropyl) methyl] -6-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
- - - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 238 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 234 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 144 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 238 mg (0.66 mmol) of the compound from Example 234 analogously to the synthesis of the compound from Example 209. 144 mg (55% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.22-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.40-1.51 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.41 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 6.79 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.47 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.22-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.40-1.51 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.41 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 6.79 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.47 (i.e. , IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.66 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.HPLC (method 1): R, = 4.66 min; MS (ESIpos): m / z = 392 [M + H] + .
Beispiel 259Example 259
3-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(2-chloro-4-fluorophenyl) (cyclopropyl) methyl] -6-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 230 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 233 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Abweichend wurde 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 166 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 230 mg (0.61 mmol) of the compound from Example 233 analogously to the synthesis of the compound from Example 249. Alternatively, the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h and then warmed to RT. 166 mg (66% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.37 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.64-0.73 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.92 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 6.84 (dd, IH), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.39 (dd, IH), 7.42-7.50 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.21-0.37 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.64-0.73 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.92 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 6.84 (dd, IH), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.39 (dd, IH), 7.42-7.50 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.71 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.HPLC (Method 1): R, = 4.71 min; MS (ESIpos): m / z = 410 [M + H] + .
Beispiel 260Example 260
2-[{5-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}(4-methylphenyl)methyl]cyclopropancarbo- nitril [trans-Diastereomerengemisch] - -2 - [{5-Fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indol-3-yl} (4-methylphenyl) methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans diastereomer mixture] - -
104 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 100 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158A wurden in 6 ml Dichlormethan mit 130 mg (0.59 mmol) Indium(III)chlorid und 0.05 ml (0.64 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 39.6 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.104 mg (0.53 mmol) of the compound from Example IA and 100 mg (0.53 mmol) of the compound from Example 158A were mixed in 6 ml of dichloromethane with 130 mg (0.59 mmol) of indium (III) chloride and 0.05 ml (0.64 mmol) of trifluoroacetic acid and stirred under reflux for 1 h. It was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 39.6 mg (20% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 6.75 - 6.83 (m, 2 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 4 H), 1.95 (s, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 1 H), 1.35 - 1.41 (m, 1 H), 1.00 - 1.06 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.21-2.25 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.75-6.83 (m, 2 H), 3.87 - 3.95 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.63 - 1.69 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 1.00 - 1.06 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 363 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.25 min; MS (ES Ineg): m / z = 363 [MH] " .
Beispiel 261Example 261
3-[(4-Chlθφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chlθφhenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
- - - -
In drei parallelen Ansätzen wurden je 2.54 g (11.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 159A und je 2.92 g (13.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in je 125 ml 1 ,2-Dichlorethan mit je 3.08 g (13.9 mmol) Indium(III)chlorid und je 1.6 ml (20.9 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte jeweils mit Dichloπnethan, vereinigte die drei Ansätze, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgur und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer SFC (Ethylpyridin- Säule; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol-Gradient; 150bar; 350C) und erhielt 995 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.2.54 g (11.6 mmol) of the compound from Example 159A and 2.92 g (13.9 mmol) of the compound from Example 86A in 125 ml of 1,2-dichloroethane each containing 3.08 g (13.9 mmol) of indium (III ) and 1.6 ml (20.9 mmol) of trifluoroacetic acid and heated overnight under reflux. It was diluted in each case with dichloromethane, the three mixtures were combined, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered through diatomaceous earth and concentrated. And received 995 mg of the title compound as a diastereomeric mixture (35 0 C; carbon dioxide / methanol gradient;; 150bar Ethylpyridin- column eluant) The residue was purified by preparative SFC (7% of theory..).
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: linearer Gradient Isohexan/Ethylacetat 9:1 → 2:8 in 27 Minuten ; Fluss: 25.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man erhielt 173 mg von Enantiomer 261-1 und 154 mg von Enantiomer 261-2.By preparative HPLC on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: linear gradient isohexane / ethyl acetate 9: 1 → 2: 8 in 27 minutes; Flow: 25.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm], the enantiomers were separated. 173 mg of enantiomer 261-1 and 154 mg of enantiomer 261-2 were obtained.
Enantiomer 261-1:Enantiomer 261-1:
Rt = 4.32 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 6:4; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].R t = 4.32 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 6: 4; Flow: 2.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm].
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 2 H), 3.94 (d, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.32 - 1.42 (m, 1 H).IH-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 2.90 (s, 3H) , 2.51 - 2.65 (m, 1H), 1.56 - 1.68 (m, 1H), 1.32 - 1.42 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]-.LC-MS (Method 9): Rt = 1.15 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [M-H] -.
Enantiomer 261-2:Enantiomer 261-2:
R, = 5.11 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 2:8; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].R, = 5.11 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / ethyl acetate 2: 8; Flow: 2.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm].
IH-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 4 H), 7.26 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.25 - 1.37 (m, 1 H).IH-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (i.e. , 1H), 6.91 (t, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 1.67 - 1.78 (m, 1H), 1.25 - 1.37 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]". - -LC-MS (Method 9): R, = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [MH] " . - -
Beispiel 262Example 262
3-[(4-Chloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chloφhenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
80.0 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 159A und 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden in 4 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 97.1 mg (0.44 mmol) Indium(III)chlorid und 0.05 ml (0.07 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger80.0 mg (0.37 mmol) of the compound from Example 159A and 100 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 87A were dissolved in 4 ml of 1,2-dichloroethane with 97.1 mg (0.44 mmol) of indium (III) chloride and 0.05 ml (0.07 mmol ) Trifluoroacetic acid and heated under reflux overnight. The mixture was concentrated, and the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 6.0 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.Sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and 6.0 mg (4% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.64 (d, 0.5 H), 7.55 (d, 0.5 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 6.96 - 7.09 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 3.97 (d, 0.5 H), 3.92 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 1.56 - 1.77 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.64 (d, 0.5H), 7.55 (d, 0.5H), 7.32-7.47 (m, 4H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 2H), 3.97 (d, 0.5H), 3.92 (d, 0.5H), 2.93 (s, 3H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 1.56 - 1.77 (m, 1H), 1.26 - 1.38 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.17 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Beispiel 263Example 263
2-[{5-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}(4-methylphenyl)methyl]cyclopropancarbo- nitril [trans-Diastereomerengemisch] - -2 - [{5-Fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} (4-methylphenyl) methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans diastereomer mixture] - -
4.23 g (16.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A und 2.56 g (13.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158A wurden unter Argon in 300 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 3.63 g (16.4 mmol) Indium(III)chlorid und 1.9 ml (24.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 3.16 g (49% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.4.23 g (16.4 mmol) of the compound from Example 87A and 2.56 g (13.7 mmol) of the compound from Example 158A were dissolved under argon in 300 ml of 1,2-dichloroethane with 3.63 g (16.4 mmol) of indium (III) chloride and 1.9 ml ( 24.6 mmol) trifluoroacetic acid and stirred under reflux for 4 h. It was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 3.16 g (49% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.57 (d, 0.5 H), 3.54 (d, 0.5 H), 2.92 (d, 1.5 H), 2.91 (d, 1.5 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.26 (d, 1.5 H), 2.24 (d, 1.5 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.35 - 1.42 (m, 0.5 H), 1.24 - 1.31 (m, 0.5 H), 1.00 - 1.08 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 2H ), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.57 (d, 0.5 H), 3.54 (d, 0.5 H), 2.92 (d, 1.5 H), 2.91 (d, 1.5 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.26 (d, 1.5 H), 2.24 (d, 1.5 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.35 - 1.42 (m, 0.5 H), 1.24 - 1.31 (m, 0.5 H), 1.00 - 1.08 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.06, 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 395 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.06, 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 395 [MH] " .
Beispiel 264Example 264
2-[(4-Methylphenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch] - -2 - [(4-Methylphenyl) {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture] - -
168 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 150 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158A wurden unter Argon in 9 ml Dichlormethan mit 195 mg (0.88 mmol) Indium(III)chlorid und 0.11 ml (1.44 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 100 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.168 mg (0.80 mmol) of the compound from Example 86A and 150 mg (0.80 mmol) of the compound from Example 158A were dissolved under argon in 9 ml dichloromethane with 195 mg (0.88 mmol) indium (III) chloride and 0.11 ml (1.44 mmol) trifluoroacetic acid mixed and heated for 1 h under reflux. It was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 100 mg (33% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.11 (s, 0.5 H), 11.09 (s, 0.5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 7.05 - 7.12 (m, 3 H), 6.89 (t, 0.5 H), 6.88 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.60 (d, 0.5 H), 3.57 (d, 0.5 H), 2.89 (d, 1.5 H), 2.88 (d, 1.5 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, 1.5 H), 2.23 (d, 1.5 H), 1.70 (dt, 0.5 H), 1.64 (dt, 0.5 H), 1.39 (dt, 0.5 H), 1.27 (dt, 0.5 H), 1.01 - 1.10 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.11 (s, 0.5 H), 11.09 (s, 0.5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 7.05 - 7.12 (m, 3 H), 6.89 (t, 0.5 H), 6.88 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.60 (d, 0.5 H), 3.57 (d, 0.5 H ), 2.89 (d, 1.5 H), 2.88 (d, 1.5 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, 1.5 H), 2.23 (d, 1.5 H), 1.70 (dt, 0.5 H ), 1.64 (dt, 0.5 H), 1.39 (dt, 0.5 H), 1.27 (dt, 0.5 H), 1.01 - 1.10 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.04, 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 377 [M-Hf.LC-MS (Method 9): R, = 1.04, 1.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 377 [M-Hf.
Beispiel 265Example 265
2-({7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch] - -2 - ({7 - [(Methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl) cyclopropane carbonitrile [trans diastereomer mixture] - -
954 mg (3.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 160A und 1.02 g (4.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden in 60 ml 1,2-Dichlorethan mit 1.05 g (4.75 mmol) Indium(III)chlorid und 0.55 ml (7.12 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 197 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.954 mg (3.96 mmol) of the compound from Example 160A and 1.02 g (4.75 mmol) of the compound from Example 86A were dissolved in 60 ml of 1,2-dichloroethane with 1.05 g (4.75 mmol) of indium (III) chloride and 0.55 ml (7.12 mmol ) Trifluoroacetic acid and heated under reflux overnight. It was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RPl 8 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 197 mg (12% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.20 (s, 0.5 H), 11.18 (s, 0.5 H), 7.54 - 7.71 (m, 5 H), 7.23 (d, 0.5 H), 7.21 (d, 0.5 H), 7.12 (d, 0.5 H), 7.10 (d, 0.5 H), 6.92 (t, 0.5 H), 6.91 (t, 0.5 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 3.77 (d, 0.5 H), 3.75 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 0.5 H), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.34 (m, 0.5 H), 1.06 - 1.18 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.20 (s, 0.5 H), 11.18 (s, 0.5 H), 7.54-7.71 (m, 5 H), 7.23 (d, 0.5 H), 7.21 (d, 0.5H), 7.12 (d, 0.5H), 7.10 (d, 0.5H), 6.92 (t, 0.5H), 6.91 (t, 0.5H), 4.68 - 4.79 (m, 2H), 3.77 (d, 0.5 H), 3.75 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 0.5 H ), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.34 (m, 0.5 H), 1.06 - 1.18 (m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.09, 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.09, 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 431 [MH] " .
Durch präparative HPLC zunächst an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] und anschließend durch isokratische RP18-Trennung mit Acetonitril/Wasser 1 : 1 wurden die Enantiomere getrennt.By preparative HPLC, first on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm] and then by isocratic RP18 separation with acetonitrile / water 1: 1, the enantiomers were separated.
Enantiomer 265-1:Enantiomer 265-1:
R, = 5.54 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. - -R, = 5.54 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm]. - -
R, = 7.99 min [Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm].R, = 7.99 min [column: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: acetonitrile / water 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 210 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.75 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 1.81 (dt, 1 H), 1.43 (dt, 1 H), 1.10 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCwZ 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.31 - 2.41 (m, 1H), 1.81 (dt, 1H), 1.43 (dt, 1H), 1.10 (ddd, 1H).
Ausbeute: 12.0 mgYield: 12.0 mg
Beispiel 266Example 266
2-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(2-Chloro-4-fluoro-phenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) -methyl] -H-indol-3-yl} -methyl] -cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
1.89 g (6.65 mmol) mit 80%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A und 1.50 g (6.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 IA wurden unter Argon in 75 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 1.62 g (7.31 mmol) Indium(III)chlorid und 0.92 ml (12.0 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer SFC ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.65 g (57% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.1.89 g (6.65 mmol) with 80% purity of the compound from Example 87A and 1.50 g (6.65 mmol) of the compound from Example 16 IA were dissolved under argon in 75 ml of 1,2-dichloroethane with 1.62 g (7.31 mmol) of indium (III ) and 0.92 ml (12.0 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux overnight. It was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative SFC HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 1.65 g (57% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-</6): δ = 11.30 (s, 0.5 H), 11.28 (s, 0.5 H), 7.68 (dd, 0.5 H), 7.61 (dd, 0.5 H), 7.52 (d, 0.5 H), 7.46 (d, 0.5 H), 7.44 (dd, 0.5 H), 7.41 (dd, 0.5 H), 7.26 (dt, 0.5 H), 7.21 (dt, 0.5 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.07 (d, 0.5 H), 4.04 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 0.5 H), 1.54 - 1.60 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.27 - 1.34 (m, 0.5 H), 1.19 - 1.26 (m, 0.5 H), 0.94 - 1.01 (m, 0.5 H). LC-MS (Methode 9): R, = 1.08, 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]". 1 H-NMR (400 MHz, DMSO - </ 6 ): δ = 11.30 (s, 0.5 H), 11.28 (s, 0.5 H), 7.68 (dd, 0.5 H), 7.61 (dd, 0.5 H), 7.52 (d, 0.5 H), 7.46 (d, 0.5 H), 7.44 (dd, 0.5 H), 7.41 (dd, 0.5 H), 7.26 (dt, 0.5 H), 7.21 (dt, 0.5 H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.07 (d, 0.5H), 4.04 (d, 0.5H), 2.93 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 1.88 - 1.94 (m, 0.5H), 1.54 - 1.60 (m, 0.5H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5H), 1.27 - 1.34 (m, 0.5H), 1.19 - 1.26 (m, 0.5H), 0.94 - 1.01 (m, 0.5H). LC-MS (Method 9): R, = 1.08, 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 433 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Stufengradient Isohexan/Ethylacetat 1 :9 (15.7 Minuten) → 0:100 (6 Minuten); Fluss: 80.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm] wurden die Enantiomere getrennt.By preparative HPLC on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Step gradient isohexane / ethyl acetate 1: 9 (15.7 minutes) → 0: 100 (6 minutes); Flow: 80.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm], the enantiomers were separated.
Enantiomer 266-1 :Enantiomer 266-1:
R, = 3.62 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].R, = 3.62 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: ethyl acetate; Flow: 2.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.26 (dt, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.04 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.54 - 1.60 (m, 1 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.19 - 1.26 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-c? 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.54 - 1.60 (m, 1H), 1.38 - 1.45 (m, 1H), 1.19 - 1.26 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.26 min; MS (ES Ineg): m / z = 433 [MH] " .
Ausbeute: 240 mgYield: 240 mg
Beispiel 267Example 267
2-[(2,4-Difluorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(2,4-Difluorophenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans diastereomer mixture]
113 mg (0.40 mmol) mit 80%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A und 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 162A wurden unter Argon in 4 ml Dichlormethan mit 96.9 mg113 mg (0.40 mmol) with 80% purity of the compound from Example 87A and 100 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 162A were added under argon in 4 ml of dichloromethane with 96.9 mg
(0.44 mmol) Indium(HI)chlorid und 0.06 ml (0.72 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter(0.44 mmol) indium (HI) chloride and 0.06 ml (0.72 mmol) of trifluoroacetic acid and 1 h under
Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger - 4 5 -Reflux heated. It was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous - 4 5 -
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 69.0 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.Sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 69.0 mg (41% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.28 (s, 0.5 H), 11.26 (s, 0.5 H), 7.48 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 3 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.88 (d, 0.5 H), 3.85 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.80 - 1.87 (m, 0.5 H), 1.58 - 1.64 (m, 0.5 H), 1.37 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 H), 1.14 - 1.21 (m, 0.5 H), 0.95 - 1.02 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6 ): δ = 11.28 (s, 0.5 H), 11.26 (s, 0.5 H), 7.48 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H ), 6.97 - 7.13 (m, 3 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.88 (d, 0.5 H), 3.85 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.80 - 1.87 (m, 0.5 H), 1.58 - 1.64 (m, 0.5 H), 1.37 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 H), 1.14 - 1.21 (m, 0.5 H), 0.95 - 1.02 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.19, 2.22 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]".LC-MS (Method 6): R, = 2.19, 2.22 min; MS (ES Ineg): m / z = 417 [MH] " .
Beispiel 268Example 268
2-[(4-Chlor-2-methoxyphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(4-Chloro-2-methoxyphenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
93.0 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 163A und 121 mg (0.47 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 104 mg (0.47 mmol) Indium(IH)chlorid und 0.05 ml (0.70 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 35.0 mg (20% d. Th.) von Diastereomer 1 und 31.3 mg (18% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung. - 6 -93.0 mg (0.39 mmol) of the compound from Example 163A and 121 mg (0.47 mmol) with 88% purity of the compound from Example 87A were dissolved under argon in 5 ml of 1,2-dichloroethane with 104 mg (0.47 mmol) of indium (IH). added chloride and 0.05 ml (0.70 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux for 2 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and 35.0 mg (20% of theory) of diastereomer 1 and 31.3 mg (18% of theory) .) of diastereomer 2 of the title compound. - 6 -
Diastereomer 268-1 :Diastereomer 268-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 1.51 (dt, 1 H), 1.36 (dt, 1 H), 1.10 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 3H), 4.69 - 4.79 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.29 - 2.36 (m, 1H ), 1.51 (dt, 1 H), 1.36 (dt, 1 H), 1.10 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.09 min; MS (ES Ineg): m / z = 445 [MH] " .
Diastereomer 268-2:Diastereomer 268-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 3 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 1.75 (dt, 1 H), 1.25 (dt, 1 H), 0.94 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 3H), 4.70 - 4.80 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.29 - 2.36 (m, 1H ), 1.75 (dt, 1 H), 1.25 (dt, 1 H), 0.94 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 445 [MH] " .
Beispiel 269Example 269
2-[(4-Chlor-2-methoxyphenyl) { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3-yl } methyl] cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(4-Chloro-2-methoxyphenyl) {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropane-carbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
93.0 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 163 A und 112 mg (0.47 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 86A wurden unter Argon in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 104 mg (0.47 mmol) Indium(III)chlorid und 0.05 ml (0.70 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30.5 mg (18% d. Th.) von Diastereomer 1 und 28.0 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung. - -93.0 mg (0.39 mmol) of the compound from Example 163 A and 112 mg (0.47 mmol) with 88% purity of the compound from Example 86A were dissolved under argon in 5 ml of 1,2-dichloroethane with 104 mg (0.47 mmol) of indium (III ) and 0.05 ml (0.70 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux for 2 h. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) and 30.5 mg (18% of theory) of diastereomer 1 and 28.0 mg (17% of theory) were obtained .) of diastereomer 2 of the title compound. - -
Diastereomer 269-1 :Diastereomer 269-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.53 (dt, 1 H), 1.38 (dt, 1 H), 1.06 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 1.53 (dt, 1H), 1.38 (dt, 1H), 1.06 (ddd, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.07 min; MS (ES Ineg): m / z = 427 [MH] " .
Diastereomer 269-2:Diastereomer 269-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.03 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.72 (dt, 1 H), 1.25 (dt, 1 H), 0.97 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 ( d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 4.67-4.77 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 1.72 (dt, 1H), 1.25 (dt, 1H), 0.97 (ddd, 1H).
LC-MS (Methode 9) : R, = 1.10 min; MS (ESIneg) : m/z = 445 [M-H]-.LC-MS (Method 9): R, = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 445 [M-H] -.
Beispiel 270Example 270
2-[(2,4-Difluoφhenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(2,4-Difluorophenyl) {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans diastereomer mixture]
100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 120 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 162 A wurden unter Argon in 5 ml Dichlormethan mit 116 mg (0.53 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.07 ml (0.86 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29.0 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. - -100 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 86A and 120 mg (0.57 mmol) of the compound from Example 162A were dissolved under argon in 5 ml of dichloromethane with 116 mg (0.53 mmol) of indium (iπ) chloride and 0.07 ml (0.86 mmol). Trifluoroacetic acid and stirred for 1 h under reflux. It was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 29.0 mg (15% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.17 (s, 0.5 H), 11.15 (s, 0.5 H), 7.43 - 7.57 (m, 2 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 6.95 (t, 0.5 H), 6.94 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.92 (d, 0.5 H), 3.89 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 1.80 - 1.86 (m, 0.5 H), 1.60 - 1.66 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.19 (m, 0.5 H), 0.97 - 1.04 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.17 (s, 0.5 H), 11.15 (s, 0.5 H), 7.43-7.57 (m, 2 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 6.95 (t, 0.5 H), 6.94 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.92 (d, 0.5 H), 3.89 (d, 0.5 H ), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 1.80 - 1.86 (m, 0.5 H), 1.60 - 1.66 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.19 (m, 0.5 H), 0.97 - 1.04 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.18, 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.18, 1.20 min; MS (ES Ineg): m / z = 399 [MH] " .
Beispiel 271Example 271
2-({5-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[2-fluor-4- (trifluormethytypheny^methy^cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - ({5-Fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenylcyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
1.59 g (6.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 164A und 1.90 g (7.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden in 100 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 1.63 g (7.35 mmol) Indium(IH)chlorid und 0.85 ml (11.0 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 763 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.1.59 g (6.13 mmol) of the compound from Example 164A and 1.90 g (7.35 mmol) of the compound from Example 87A were dissolved in 100 ml of 1,2-dichloroethane with 1.63 g (7.35 mmol) of indium (IH) chloride and 0.85 ml (11.0 mmol ) Trifluoroacetic acid and heated under reflux overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 763 mg (27% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.35 (s, 0.5 H), 11.32 (s, 0.5 H), 7.84 (t, 0.5 H), 7.76 (t, 0.5 H), 7.53 - 7.68 (m, 3 H), 7.13 (dd, 0.5 H), 7.09 (dd, 0.5 H), 7.03 (dd, 0.5 H), 7.00 (dd, 0.5 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.99 (d, 0.5 H), 3.97 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 1.86 - 1.93 (m, 0.5 H), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.30 - 1.37 (m, 0.5 H), 1.18 - 1.25 (m, 0.5 H), 0.98 - 1.06 (m, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.35 (s, 0.5 H), 11.32 (s, 0.5 H), 7.84 (t, 0.5 H), 7.76 (t, 0.5 H), 7.53 - 7.68 ( m, 3H), 7.13 (dd, 0.5H), 7.09 (dd, 0.5H), 7.03 (dd, 0.5H), 7.00 (dd, 0.5H), 4.70-4.81 (m, 2H), 3.99 ( d, 0.5 H), 3.97 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 1.86 - 1.93 (m, 0.5 H), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.30 - 1.37 (m, 0.5 H), 1.18 - 1.25 (m, 0.5 H), 0.98 - 1.06 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.41, 2.46 min; MS (ESIneg): m/z = 467 [M-H]". - -LC-MS (Method 6): R, = 2.41, 2.46 min; MS (ES Ineg): m / z = 467 [MH] " . - -
Durch Trennung des Diastereomerengemisches mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) erhielt man 91.9 mg von Diastereomer 1 der Titelverbindung.Separation of the diastereomer mixture by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) gave 91.9 mg of diastereomer 1 of the title compound.
Diastereomer 271-1:Diastereomer 271-1:
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 1.63 - 1.70 (m, 1 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.18 - 1.25 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMS (W 6 ): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.60-7.67 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.70-4.79 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.44-2.53 (m, 1H ), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.38 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.25 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 467 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 467 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Stufengradient Isohexan/Ethylacetat 4:6 (30 Minuten) ->• 3:7 (30 Minuten) → 0: 100 (15 Minuten); Fluss: 80.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm] wurden die Enantiomere getrennt.By preparative HPLC on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Step gradient isohexane / ethyl acetate 4: 6 (30 minutes) -> • 3: 7 (30 minutes) → 0: 100 (15 minutes); Flow: 80.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm], the enantiomers were separated.
Enantiomer 271-1-1:Enantiomer 271-1-1:
Rt = 7.14 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].R t = 7.14 min [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-isoleucine-3-pentylamide), 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: ethyl acetate; Flow: 2.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 265 nm].
Ausbeute: 40.0 mgYield: 40.0 mg
Beispiel 272Example 272
2-( { 5 -Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } [4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2- ({5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1 H -indol-3-yl} [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
- - - -
30.0 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 160A und 41.4 mg (0.15 mmol) mit 82%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 1 ml 1,2-Dichlorethan mit 33.0 mg (0.15 mmol) Indium(πT)chlorid und 0.02 ml (0.22 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 12.6 mg (23% d. Th.) von Diastereomer 1 und 13.2 mg (24% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung.30.0 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 160A and 41.4 mg (0.15 mmol) with 82% purity of the compound from Example 87A were dissolved under argon in 1 ml of 1,2-dichloroethane with 33.0 mg (0.15 mmol) of indium (πT). added chloride and 0.02 ml (0.22 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux for three days. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 12.6 mg (23% of theory) of diastereomer 1 and 13.2 mg (24% of theory) .) of diastereomer 2 of the title compound.
Diastereomer 272-1:Diastereomer 272-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 3 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 2 H), 3.72 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 1.76 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.06 - 1.13 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 2H), 4.70 - 4.79 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.35 - 2.44 (m, 1H), 1.76 (dt, 1H), 1.41 ( dt, 1H), 1.06 - 1.13 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]".LC-MS (Method 9): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 449 [MH] " .
Diastereomer 272-2:Diastereomer 272-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 3 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 2 H), 3.74 (d, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 1.73 (dt, 1 H), 1.31 (dt, I H), 1.06 - 1.14 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H ), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 1.73 (dt, 1H), 1.31 (dt, IH), 1.06 - 1.14 (m, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.12 min; MS (ES Ineg): m / z = 449 [MH] " .
Beispiel 273Example 273
2-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(4-Chloro-2-fluoro-phenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) -methyl] -lH-indol-3-yl} -methyl] -cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
400 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 165A und 483 mg (2.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 18 ml Dichlormethan mit 471 mg (2.13 mmol) Indium(m)chlorid und 0.25 ml (3.19 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und nochmaliger RP18-Trennung mit Acetonitril/Wasser 55:45 und erhielt 131 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 1 und 127 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titel- Verbindung. 400 mg (1.77 mmol) of the compound from Example 165A and 483 mg (2.13 mmol) of the compound from Example 87A were dissolved under argon in 18 ml of dichloromethane with 471 mg (2.13 mmol) of indium (m) chloride and 0.25 ml (3.19 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux for three days. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and repeated RP18 separation with acetonitrile / water 55:45 to give 131 mg (17% of theory). of diastereomer 1 and 127 mg (17% of theory) of diastereomer 2 of the title compound.
Diastereomer 273-1 :Diastereomer 273-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 2 H), 3.87 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 1.62 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.18 (ddd, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.70 - 4.79 (m, 2H), 3.87 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.38 - 2.47 ( m, 1H), 1.62 (dt, 1H), 1.41 (dt, 1H), 1.18 (ddd, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 433 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Isopropanol/Methanol (1 :1)) 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt.By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / (isopropanol / methanol (1: 1)) 6: 4; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated.
Enantiomer 273-1-2:Enantiomer 273-1-2:
Rt = 7.90 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol 1/1) 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R t = 7.90 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / (ethanol / methanol 1/1) 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 44.0 mgYield: 44.0 mg
Diastereomer 273-2:Diastereomer 273-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.88 (d, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 1.85 (dt, 1 H), 1.32 (dt, 1 H), 0.99 (dt, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 4.70 - 4.81 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.32 (dt, 1H), 0.99 (dt, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]". - -LC-MS (Method 9): R, = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 433 [MH] " . - -
Beispiel 274Example 274
2-[(4-Chlor-2-fluorphenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(4-Chloro-2-fluorophenyl) {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropane-carbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
1.50 g (6.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 165A und 1.67 g (7.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden unter Argon in 69 ml Dichlormethan mit 1.76 g (7.98 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.92 ml (12.0 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und nochmaliger isokratischer RP18-Trennung mit Acetonitril/Wasser 1:1 und erhielt 283 mg (10% d. Th.) von Diastereomer 1 und 145 mg (5% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung.1.50 g (6.65 mmol) of the compound from Example 165A and 1.67 g (7.98 mmol) of the compound from Example 86A under argon in 69 ml of dichloromethane with 1.76 g (7.98 mmol) of indium (iπ) chloride and 0.92 ml (12.0 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux for three days. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) and repeated isocratic RP18 separation with acetonitrile / water 1: 1 and 283 mg (10% of theory). ) of diastereomer 1 and 145 mg (5% of theory) of diastereomer 2 of the title compound.
Diastereomer 274-1 :Diastereomer 274-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-fi?6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 1.64 (dt, 1 H), 1.42 (dt, 1 H), 1.17 (dt, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-fi- 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 2.88 (s, 3H) , 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 1.64 (dt, 1 H), 1.42 (dt, 1 H), 1.17 (dt, 1 H).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]".LC-MS (Method 9): R t = 1.09 min; MS (ES Ineg): m / z = 415 [MH] " .
Diastereomer 274-2:Diastereomer 274-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.32 - 7.51 (m, 3 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 1.84 (dt, 1 H), 1.31 (dt, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H). - - 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.20-2.29 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.68 - 4.79 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 1.84 (dt, 1H ), 1.31 (dt, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H). - -
LC-MS (Methode 9): R, = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 433 [MH] " .
Beispiel 275Example 275
2-[(2-Fluor-4-methylphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(2-Fluoro-4-methylphenyl) {5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
268 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 166A und 405 mg (1.57 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 10 ml 1,2-Dichlorethan mit 347 mg (1.57 mmol) Indium(III)chlorid und 0.18 ml (2.35 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 358 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.268 mg (1.31 mmol) of the compound from Example 166A and 405 mg (1.57 mmol) with 88% purity of the compound from Example 87A were dissolved under argon in 10 ml of 1,2-dichloroethane with 347 mg (1.57 mmol) of indium (III). added chloride and 0.18 ml (2.35 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 358 mg (66% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.26 (s, 0.5 H), 11.24 (s, 0.5 H), 7.53 (d, 0.5 H), 7.51 (d, 0.5 H), 7.38 (t, 0.5 H), 7.32 (t, 0.5 H), 6.93 - 7.04 (m, 4 H), 4.69 - 4.81 (m, 2 H), 3.84 (d, 0.5 H), 3.81 (d, 0.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.91 (s, 1.5 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.28 (s, 1.5 H), 2.26 (s, 1.5 H), 1.82 (dt, 0.5 H), 1.57 (dt, 0.5 H), 1.41 (dt, 0.5 H), 1.30 (dt, 0.5 H), 1.16 (ddd, 0.5 H), 0.97 (dt, 0.5 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ): δ = 11.26 (s, 0.5 H), 11.24 (s, 0.5 H), 7.53 (d, 0.5 H), 7.51 (d, 0.5 H), 7.38 ( t, 0.5H), 7.32 (t, 0.5H), 6.93 - 7.04 (m, 4H), 4.69 - 4.81 (m, 2H), 3.84 (d, 0.5H), 3.81 (d, 0.5H), 2.92 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.28 (s, 1.5H), 2.26 (s, 1.5H), 1.82 (dt, 0.5H), 1.57 (dt, 0.5 H), 1.41 (dt, 0.5 H), 1.30 (dt, 0.5 H), 1.16 (ddd, 0.5 H), 0.97 (dt, 0.5 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.09, 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.09, 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 413 [MH] " .
Beispiel 276Example 276
2-[(4-Chloφhenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch] 2 - [(4-Chlorophenyl) {7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indol-3-yl} methyl] cyclopropanecarbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
83.3 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 167A und 100 mg (0.25 mmol) mit 53%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 86A wurden unter Argon in 5 ml Dichlormethan mit 95.7 mg (0.43 mmol) Indium(III)chlorid und 0.04 ml (0.49 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufimittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 41.0 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.83.3 mg (0.40 mmol) of the compound from Example 167A and 100 mg (0.25 mmol) with 53% purity of the compound from Example 86A under argon in 5 ml of dichloromethane with 95.7 mg (0.43 mmol) of indium (III) chloride and 0.04 ml (0.49 mmol) trifluoroacetic acid and heated under reflux for three days. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) to give 41.0 mg (33% of theory) of the title compound as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.16 (s, 0.5 H), 11.15 (s, 0.5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 6.92 (t, 0.5 H), 6.90 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.67 (d, 0.5 H), 3.64 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 0.5 H), 1.64 - 1.71 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.26 - 1.32 (m, 0.5 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.16 (s, 0.5H), 11.15 (s, 0.5H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (t, 0.5H), 6.90 (t, 0.5H), 4.67 - 4.78 (m, 2H), 3.67 (d, 0.5 H), 3.64 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 0.5 H), 1.64 - 1.71 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.26 - 1.32 (m, 0.5 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.05, 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.05, 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 397 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1 :1)) 1 :1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt.By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / (ethanol / methanol (1: 1)) 1: 1; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated.
Enantiomer 276-1:Enantiomer 276-1:
R4 = 11.19 min [Säule: Daicel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1:1)) 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R 4 = 11.19 min [column: Daicel OD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / (ethanol / methanol (1: 1)) 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 4 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.64 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 1.77 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.1 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.24 - 2.34 (m, 1H ), 1.77 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.20 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]". - -LC-MS (Method 6): R, = 2.20 min; MS (ES Ineg): m / z = 397 [MH] " . - -
Ausbeute: 45 mgYield: 45 mg
Beispiel 277Example 277
2-[(4-Chlθφhenyl){5-fluor-7-[(niethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]2 - [(4-Chloro-phenyl) {5-fluoro-7 - [(niethylsulfonyl) -methyl] -1H-indol-3-yl} -methyl] -cyclopropane-carbonitrile [trans-diastereomeric mixture]
100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 167A und 149 mg (0.58 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 128 mg (0.58 mmol) Indium(πi)chlorid und 0.07 ml (0.87 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 130 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.100 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 167A and 149 mg (0.58 mmol) with 88% purity of the compound from Example 87A were dissolved under argon in 5 ml of 1,2-dichloroethane with 128 mg (0.58 mmol) of indium (πi). added chloride and 0.07 ml (0.87 mmol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux overnight. It was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and 130 mg (65% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.29 (s, 0.5 H), 11.27 (s, 0.5 H), 7.60 (d, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 4 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.64 (d, 0.5 H), 3.61 (d, 0.5 H), 2.93 (d, 1.5 H), 2.92 (d, 1.5 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.36 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.26 - 1.33 (m, 0.5 H), 1.03 - 1.11 (m, I H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.29 (s, 0.5 H), 11.27 (s, 0.5 H), 7.60 (d, 1 H), 7.32-7.42 (m, 4 H), 6.94-7.02 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 2H), 3.64 (d, 0.5H), 3.61 (d, 0.5H), 2.93 (d, 1.5H), 2.92 (d, 1.5H ), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 1.65 - 1.76 (m, 1H), 1.36 - 1.44 (m, 0.5H), 1.26 - 1.33 (m, 0.5H), 1.03 - 1.11 (m, IH) ,
LC-MS (Methode 4): R, = 1.24, 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.24, 1.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 415 [MH] " .
Li einem analog durchgeführten Ansatz und durch Trennung des Diastereomerengemisches mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) erhielt man 410 mg von Diastereomer 1 der Titelverbindung.Li by an analogous approach and by separation of the diastereomer mixture by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) gave 410 mg of diastereomer 1 of the title compound.
Diastereomer 277-1 : - -Diastereomer 277-1: - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 4 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 2.92 (d, 3 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.36 - 1.43 (m, 1 H), 1.03 - 1.10 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.3 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35-7.42 (m, 4H), 6.94-7.01 (m, 2H ), 4.70 - 4.81 (m, 2H), 3.61 (d, 1H), 2.92 (d, 3H), 2.27 - 2.36 (m, 1H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 1.36 - 1.43 (m, 1H), 1.03 - 1.10 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 415 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1:1) 1:1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 17.0 mg von Enantiomer 277-1-1.By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / (ethanol / methanol (1: 1) 1: 1, flow: 20 ml / min, temperature: RT, UV detection: 230 nm), the enantiomers were separated and the separated enantiomers were purified again by preparative HPLC achiral phase (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid) and received 17.0 mg of enantiomer 277-1-1.
Enantiomer 277- 1 - 1 :Enantiomer 277-1 - 1:
R, = 13.48 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1:1)) 1: 1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R, = 13.48 min [column: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / (ethanol / methanol (1: 1)) 1: 1; Flow: 1.0 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Beispiel 278Example 278
3-[Bis(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -1H-indole
Zu 1.00 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 30 ml Toluol wurden 1.24 g (5.64 mmol) 4,4'-Difluorbenzhydrol sowie 1.25 g (5.64 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer - -To 1.00 g (5.64 mmol) of the compound from Example 8A in 30 ml of toluene were added 1.24 g (5.64 mmol) of 4,4'-difluorobenzhydrol and 1.25 g (5.64 mmol) of indium (III) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 h. After cooling to RT, ethyl acetate was added to the reaction solution and the solid was filtered off. The filtrate was added with water, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the crude product by preparative - -
HPLC (Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient) erhielt man 0.53 g (25% d. Th.) der Titelverbindung.HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gave 0.53 g (25% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.72 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.82 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d *): δ = 1.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.72 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.82 (t, IH) , 6.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.58 min; MS (ESIneg): m/z = 378 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.58 min; MS (ES Ineg): m / z = 378 [MH] " .
Beispiel 279Example 279
3-[Bis(4-chlθφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-chlθφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 2.14 g (8.46 mmol) 4,4'-Dichlorbenzhydrol analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 0.94 g (27% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 1.50 g (8.46 mmol) of the compound from Example 8A and 2.14 g (8.46 mmol) of 4,4'-dichlorobenzhydrol analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 0.94 g (27% of theory) of th .) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.73 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.83 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.24 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.73 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.83 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.24 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.71 min; MS (ES Ineg): m / z = 410 [MH] " .
Beispiel 280Example 280
4-[(4-Fluorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzonitril - -4 - benzonitrile - [methyl (4-fluorophenyl) {[(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} 7] - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 961 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 173 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 276 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 961 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 173A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 276 mg (17% of theory) were obtained. Th.) Of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), l l.l (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.84 (t, IH ), 6.96 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), II (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 385 [MH] " .
Beispiel 281Example 281
4-[(4-Chloφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzonitril4 - benzonitrile - [methyl (4-Chloφhenyl) {[(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol-3-yl} 7]
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.03 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 174A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 248 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.03 g (4.23 mmol) of the compound from Example 174A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 248 mg (15% of theory) were obtained. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.85 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, IH). - - 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.85 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, IH). - -
LC-MS (Methode 5): R, = 3.00 min; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 3.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 401 [MH] " .
Beispiel 282Example 282
3-[(4-Chlorphenyl)(4-methoxyphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chlorophenyl) (4-methoxyphenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 1.05 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 175 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 262 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.05 g (4.23 mmol) of the compound from Example 175A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 262 mg (15% d. Th.) Of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.63 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.82 (t, IH), 6.86 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.63 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.82 (t, IH), 6.86 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".LC-MS (Method 9): R t = 1.43 min; MS (ES Ineg): m / z = 406 [MH] " .
Beispiel 283Example 283
3-[(4-Chlor-3-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-3-fluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
- - - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 1.08 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 176A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 460 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.08 g (4.23 mmol) of the compound from Example 176A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 460 mg (26% of theory) of th .) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.01-7.17 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.51 (t, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.84 (t, IH ), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.01-7.17 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.51 (t, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.94 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]".LC-MS (Method 6): R, = 2.94 min; MS (ES Ineg): m / z = 412 [MH] " .
Beispiel 284Example 284
3-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)(4-chloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(3-chloro-4-fluoφhenyl) (4-chloφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.15 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 177A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 483 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.15 g (4.23 mmol) of the compound from Example 177A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 483 mg (26% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.71 min; MS (ES Ineg): m / z = 428 [MH] " .
Beispiel 285Example 285
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 490 mg (2.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 753 mg (2.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 178A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 140 mg (12% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 490 mg (2.76 mmol) of the compound from Example 8A and 753 mg (2.76 mmol) of the compound from Example 178A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 140 mg (12% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.98 (s, IH), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.98 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.98 (s, IH), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.98 (d, IH) , 7.04 (d, IH), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.84 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.84 min; MS (ES Ineg): m / z = 430 [MH] " .
Beispiel 286Example 286
3-[Bis(4-chlor-2-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-chloro-2-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.22 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 179A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 97 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.22 g (4.23 mmol) of the compound from Example 179A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 97 mg (5% of theory) were obtained. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.04 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.88 (t, IH), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H), 7.45 (dd, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.04 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.88 (t, IH), 6.96 -7.08 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H), 7.45 (dd, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.75 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]". - -LC-MS (Method 4): R, = 1.75 min; MS (ES Ineg): m / z = 446 [MH] " . - -
Beispiel 287Example 287
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (4-fluoro-2-methylphenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.14 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 180A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 554 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.14 g (4.23 mmol) of the compound from Example 180A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 554 mg (31% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 6.61 (s, IH), 6.85 (t, 2H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.04 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 6.61 (s, IH), 6.85 (t, 2H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.04 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.92 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.92 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Beispiel 288Example 288
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(2,4-difluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (2,4-difluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.15 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 181A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurden nach zwei Tagen Rühren bei 80 0C 0.33 ml - -The preparation of the title compound was prepared starting from 750 mg (4.23 mmol) of the compound from Example 8A and 1.15 g (4.23 mmol) of the compound from Example 181A in analogy to the synthesis of the compound of Example 278. Notwithstanding were after two days of stirring at 80 0 C 12:33 ml - -
(4.23 mmol) Trifluoressigsäure hinzugegeben und für zusätzliche 16 h gerührt. Es wurden 65 mg (75%ige Reinheit, 3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.(4.23 mmol) trifluoroacetic acid and stirred for an additional 16 h. There were obtained 65 mg (75% purity, 3% of theory) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.13 (s, IH), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.97-7.21 (m, 6H), 7.37-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 1.97 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.13 (s, IH), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.97-7.21 ( m, 6H), 7.37-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 430 [MH] " .
Beispiel 289Example 289
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-Chloφhenyl) -l- (4-fluoφhenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.41 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 182A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 1.31 g (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The preparation of the title compound was prepared starting of 1.00 g (5.64 mmol) of the compound from Example 8A and 1:41 g (5.64 mmol) of the compound from Example 182A in analogy to the synthesis of the compound of Example 278. Notwithstanding was stirred for only 4 hours at 80 0 C. 1.31 g (56% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.62 (d, IH), 6.73- 6.79 (m, 2H), 6.92 (dd, IH), 7.06-7.23 (m, 6H), 7.31-7.36 (m, 2H), 11.0 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.62 (d, IH), 6.73-6.79 (m, 2H) , 6.92 (dd, IH), 7.06-7.23 (m, 6H), 7.31-7.36 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.69 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 408 [MH] " .
Beispiel 290Example 290
3-[l-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-l-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol 3- [l- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -l- (4-fluorophenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.52 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 183A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 0.95 g (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 1.00 g (5.64 mmol) of the compound from Example 8A and 1.52 g (5.64 mmol) of the compound from Example 183A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. 0.95 g (39% of theory) of th. ) of the target compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.99 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.65 (d, IH), 6.79 (t, IH), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07-7.24 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 11.0 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 1.99 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.65 (d, IH), 6.79 (t, IH) , 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07-7.24 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.23 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]-.LC-MS (Method 5): R, = 3.23 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [M-H] -.
Beispiel 291Example 291
3-[(4-Chloφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chloφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 667 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 535 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The preparation of the title compound was prepared starting from 500 mg (2:56 mmol) of the compound from Example 1 IA and 667 mg (2:56 mmol) of the compound from Example 81A similar to the synthesis of the compound 278. from Example Notwithstanding only 4 h was stirred at 80 0 C , 535 mg (50% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 1.97 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.71 (s, IH), 6.72 (dd, IH), 6.81 (s, IH), 6.85 (dd, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 11.1 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R1 = 3.14 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]". 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 1.97 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.71 (s, IH), 6.72 (dd, IH), 6.81 (s, IH) , 6.85 (dd, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 11.1 (s, IH). LC-MS (Method 5): R 1 = 3.14 min; MS (ES Ineg): m / z = 412 [MH] " .
Beispiel 292Example 292
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol5-fluoro-3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 733 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 428 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 500 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 1 IA and 733 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 82A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. Deviatingly, the mixture was stirred at 80 ° C. for only 4 h , 428 mg (39% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.76 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.71 (dd, 2H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.76 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.71 (dd, 2H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 410 [MH] " .
Beispiel 293Example 293
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-methylphenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfanyl) methyl] -lH-indol
- 42 - - 42 -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 706 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 616 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 500 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 1 IA and 706 mg (2.56 mmol) of the compound from Example 83A analogously to the synthesis of the compound from Example 278. Deviatingly, the mixture was stirred at 80 ° C. for only 4 h , 616 mg (56% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.77 (s, IH), 6.65 (s, IH), 6.72 (dd, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.28 (dd, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.98 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.77 (s, IH), 6.65 (s, IH) , 6.72 (dd, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.28 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.70 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.70 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Beispiel 294 und Beispiel 295Example 294 and Example 295
294 295294,295
390 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 278 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 507 mg (2.06 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 40 mg (10% d. Th.) des Beispiels 294 als Diastereomerengemisch sowie 309 mg (73% d. Th.) des Beispiels 295.390 mg (1:03 mmol) of the compound from Example 278 were introduced into 40 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 507 mg (2:06 mmol) was added 70% meto-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 40 mg (10% of theory) of Example 294 as diastereomer mixture and 309 mg (73% of theory) of Example 295.
Beispiel 294Example 294
3-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.73 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.88 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.06-7.16 (m, 5H), 7.22-7.28 (m, 3H), 11.1 (s, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.73 (s, IH), 6.76 (d, IH) , 6.88 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.06-7.16 (m, 5H), 7.22-7.28 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]". - -LC-MS (Method 4): R, = 1.32 min; MS (ES Ineg): m / z = 394 [MH] " . - -
Beispiel 295Example 295
3-[Bis(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.74 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.92 (t, IH), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.22-7.28 (m, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.74 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.92 (t, IH) , 7.09-7.16 (m, 6H), 7.22-7.28 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.63 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-Hf.LC-MS (method 5): R, = 2.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 410 [M-Hf.
Beispiel 296Example 296
3-[Bis(4-chlθφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-chlθφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
200 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 279 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 120 mg (0.49 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 134 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.200 mg (0:49 mmol) of the compound from Example 279 were initially charged in 20 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 120 mg (0:49 mmol) of 70% meta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 134 mg (65% of theory) of the title compound as a mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.74 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.23 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.74 (s, IH), 6.79 (d, IH) , 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.23 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 4): R t = 1.47 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Beispiel 297Example 297
4-[(4-Fluorphenyl){7-[(methylsuliinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzomtril - -4 - benzomtril - [methyl (4-fluorophenyl) {[(methylsuliinyl) methyl] -lH-indol-3-yl} 7] - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 280 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 61 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 60 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 280 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 61 mg (98% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.81 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.14 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.81 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.14 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]".LC-MS (Method 4): R t = 1.25 min; MS (ES Ineg): m / z = 401 [MH] " .
Beispiel 298Example 298
4-[(4-Chlorphenyl){7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-mdol-3-yl}methyl]benzonitril4 - benzonitrile - [methyl (4-chlorophenyl) {[(methylsulfinyl) methyl] -lH-mdol-3-yl} 7]
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 60 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 281 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 62 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - 42 -The title compound was prepared starting from 60 mg (0.15 mmol) of the compound from Example 281 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 62 mg (99% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers. - 42 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.82 (d, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.82 (d, IH ), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H) , 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.47 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-.LC-MS (Method 5): R, = 2.47 min; MS (ES Ineg): m / z = 417 [M-H] -.
Beispiel 299Example 299
3-[(4-Chlor-3-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-3-fluorophenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 283 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 76 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 75 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 283 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 76 mg (98% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.37 (d, IH), 5.78 (s, IH), 6.84 (d, IH), 6.90 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.07-7.17 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.37 (d, IH), 5.78 (s, IH), 6.84 (d, IH) , 6.90 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.07-7.17 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.24 min; MS (ES Ineg): m / z = 428 [MH] " .
Beispiel 300Example 300
3-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)(4-chloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol - - 3 - [(3-chloro-4-fluoφhenyl) (4-chloφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 284 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 102 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 100 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 284 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 102 mg (98% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (d, IH), 5.79 (s, IH), 6.83 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (d, IH), 5.79 (s, IH), 6.83 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.47 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.47 min; MS (ES Ineg): m / z = 444 [MH] " .
Beispiel 301Example 301
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2,6-difluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 40 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 285 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 38 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - -The title compound was prepared starting from 40 mg (0.09 mmol) of the compound from Example 285 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 38 mg (92% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.25 (dd, IH), 4.39 (dd, IH), 5.99 (s, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (s, IH), 7.05 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.25 (dd, IH), 4.39 (dd, IH), 5.99 (s, IH), 6.93 (t, IH ), 6.97 (s, IH), 7.05 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.32 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.32 min; MS (ES Ineg): m / z = 446 [MH] " .
Beispiel 302 und Beispiel 303Example 302 and Example 303
302 303302 303
89 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 286 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 86 mg (0.35 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 46 mg (48% d. Th.) des Beispiels 302 als Diastereomerengemisch sowie 31 mg (34% d. Th.) des Beispiels 303.89 mg (0:20 mmol) of the compound from Example 286 in 10 ml of dichloromethane were placed at 0 0 C, treated with 86 mg (0:35 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 2 h at RT. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 46 mg (48% of theory) of Example 302 as mixture of diastereomers and 31 mg (34% of theory) of Example 303.
Beispiel 302Example 302
3-[Bis(4-chlor-2-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-chloro-2-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.25 (d, IH), 4.39 (d, IH), 6.05 (s, IH), 6.85 (s, IH), 6.93 (t, IH), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.13 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.25 (d, IH), 4.39 (d, IH), 6.05 (s, IH), 6.85 (s, IH ), 6.93 (t, IH), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.13 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.47 min; MS (ES Ineg): m / z = 462 [MH] " .
Beispiel 303Example 303
3-[Bis(4-chlor-2-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [bis (4-chloro-2-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.91 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.06 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.97 (t, IH), 7.03 (t, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H), 11.2 (s, IH). - - 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.91 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.06 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.97 (t, IH), 7.03 (t, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H), 11.2 (s, IH). - -
LC-MS (Methode 3): R, = 2.59 min; MS (ESIneg): m/z = 478 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 478 [MH] " .
Beispiel 304Example 304
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (4-fluoro-2-methylphenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 287 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 99 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 100 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 287 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 99 mg (95% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.24 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.94 (s, IH), 6.69 (d, IH), 6.82-6.97 (m, 4H), 7.02-7.14 (m, 3H), 7.22 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.24 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.94 (s, IH), 6.69 (d, IH), 6.82-6.97 (m, 4H), 7.02-7.14 (m, 3H), 7.22 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".LC-MS (Method 5): R, = 2.76 min; MS (ES Ineg): m / z = 442 [MH] " .
Beispiel 305 und Beispiel 306Example 305 and Example 306
- - - -
60 mg (75%ige Reinheit, 0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 288 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 51 mg (0.21 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 40 mg (83% d. Th.) des Beispiels 305 als Diastereomerengemisch sowie 10 mg (63%ige Reinheit, 13% d. Th.) des Beispiels 306.60 mg (75% purity, 0.10 mmol) of the compound from Example 288 were initially charged in 6 ml of dichloromethane at 0 0 C, treated with 51 mg (0.21 mmol) of 70% / weta-chloroperbenzoic acid and the mixture stirred for 2 h at RT , 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) to give 40 mg (83% of theory) of Example 305 as mixture of diastereomers and 10 mg (63% purity, 13% of theory). Example 306.
Beispiel 305Example 305
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(2,4-difluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (2,4-difluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.26 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.14 (s, IH), 6.94 (t, IH), 6.99 (s, IH), 7.01-7.20 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.3 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.26 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.14 (s, IH), 6.94 (t, IH) , 6.99 (s, IH), 7.01-7.20 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.39 min; MS (ES Ineg): m / z = 446 [MH] " .
Beispiel 306Example 306
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(2,4-difluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (2,4-difluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.91 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, IH), 6.94-7.07 (m, 3H), 7.09-7.20 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.91 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, IH), 6.94-7.07 (m, 3H), 7.09-7.20 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-Hf.LC-MS (Method 4): R, = 1.45 min; MS (ES Ineg): m / z = 462 [M-Hf.
Beispiel 307Example 307
3-[l-(4-Chlθφhenyl)-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-Chlθφhenyl) -l- (4-fluoφhenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
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Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 300 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 289 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 193 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 300 mg (0.73 mmol) of the compound from Example 289 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 193 mg (62% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.98 (dd, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.16 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.72 (d, IH ), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.98 (dd, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-HJ".LC-MS (Method 4): R, = 1.45 min; MS (ES Ineg): m / z = 424 [M-HJ " .
Beispiel 308Example 308
3-[ 1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l -(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol3- [1- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -1- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 300 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 290 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 258 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 300 mg (0.70 mmol) of the compound from Example 290 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 258 mg (83% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.23 (s, IH), 4.38 (s, IH), 6.76 (dd, IH), 6.84 (t, IH), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00 (d, IH), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.23 (s, IH), 4.38 (s, IH), 6.76 (dd, IH) , 6.84 (t, IH), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00 (d, IH), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.38 min; MS (ES Ineg): m / z = 442 [MH] " .
Beispiel 309Example 309
3-[(4-Chloφhenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol - -3 - [(4-Chloφhenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol - -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 291 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 102 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 100 mg (0.24 mmol) of the compound from Example 291 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 102 mg (98% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.38 (d, IH), 5.72 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.38 (d, IH), 5.72 (s, IH), 6.81 (dd, IH ), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.66 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]".LC-MS (method 5): R, = 2.66 min; MS (ES Ineg): m / z = 428 [MH] " .
Beispiel 310Example 310
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]- lH-indol5-Fluoro-3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfmyl) methyl] -1H-indole
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 292 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 75 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - -The title compound was prepared starting from 75 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 292 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 75 mg (96% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.78 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.77-6.95 (m, 4H), 7.06 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.78 (s, IH ), 6.72 (s, IH), 6.77-6.95 (m, 4H), 7.06 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.29 min; MS (ES Ineg): m / z = 426 [MH] " .
Beispiel 311Example 311
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol5-fluoro-3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfinyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 120 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 293 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 114 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.The title compound was prepared starting from 120 mg (0.28 mmol) of the compound from Example 293 analogously to the synthesis of the compound from Example 296. 114 mg (92% of theory) of the target compound were obtained as mixture of diastereomers.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.39 (dd, IH), 5.79 (s, IH), 6.74 (d, IH), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.91 (dt, IH), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.39 (dd, IH), 5.79 (s, IH), 6.74 (d, IH), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.91 (dt, IH), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.42 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 442 [MH] " .
Beispiel 312Example 312
3-[Bis(4-chloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - - 3- [bis (4-chloφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol - -
680 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 279 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 813 mg (3.30 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 529 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.680 mg (1.65 mmol) of the compound from Example 279 were initially charged in 40 ml of dichloromethane at 0 ° C., 813 mg (3.30 mmol) of 70% strength meta-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h. 2 ml of methanol were added and the solution was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 529 mg (72% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.76 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.13 (d, 2H), 7.24 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.76 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.13 (d, 2H), 7.24 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.51 min; MS (ES Ineg): m / z = 442 [MH] " .
Beispiel 313Example 313
4-[(4-Fluoφhenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzonitril4 - benzonitrile - [methyl (4-Fluoφhenyl) {[(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol-3-yl} 7]
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 170 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 280 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 155 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. - 43 -The title compound was prepared starting from 170 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 280 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 155 mg (84% of theory) of the target compound were obtained. - 43 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.82 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.82 (d, IH), 6.93 (t, IH) , 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.13 min; MS (ES Ineg): m / z = 417 [MH] " .
Beispiel 314Example 314
3-[(4-Chlθφhenyl)(4-methoxyphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-Chlθφhenyl) (4-methoxyphenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 282 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 130 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 150 mg (0.37 mmol) of the compound from Example 282 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 130 mg (80% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.65 (s, IH), 6.76 (s, IH), 6.84-6.95 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.65 (s, IH), 6.76 (s, IH) , 6.84-6.95 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]".LC-MS (Method 5): R t = 2.70 min; MS (ES Ineg): m / z = 438 [MH] " .
Beispiel 315Example 315
3-[(4-Chlor-3-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-chloro-3-fluoφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 330 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 283 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 323 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 330 mg (0.80 mmol) of the compound from Example 283 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 323 mg (91% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.94 (t, IH), 7.07-7.18 (m, 5H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.94 (t, IH), 7.07 -7.18 (m, 5H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 444 [MH] " .
Beispiel 316Example 316
3-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)(4-chlorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 335 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 284 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 295 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 335 mg (0.78 mmol) of the compound from Example 284 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 295 mg (82% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.84 (s, IH), 6.94 (t, IH), 7.14 (dd, IH), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.1 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]". 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.84 (s, IH), 6.94 (t, IH) , 7.14 (dd, IH), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.1 (s, IH). LC-MS (Method 4): R, = 1.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 460 [MH] " .
Beispiel 317Example 317
3-[(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2,6-difluorophenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 60 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 285 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 58 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 60 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 285 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 58 mg (90% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.00 (s, IH), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.90 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.00 (s, IH), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.44 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 462 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 ran] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol 6: 4; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 ran], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 317-1:Enantiomer 317-1:
R, = 6.25 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R, = 6.25 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 18.0 mgYield: 18.0 mg
Enantiomer 317-2:Enantiomer 317-2:
R1 = 6.98 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 :1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Ausbeute: 18.0 mgR 1 = 6.98 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm]. Yield: 18.0 mg
Beispiel 318Example 318
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-fluoφhenyl) (4- fluoro-2-methylphenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 410 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 287 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 427 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 410 mg (0.96 mmol) of the compound from Example 287 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 427 mg (97% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.94 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.09 (dd, IH), 7.15 (dd, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 2.25 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.94 (s, IH), 6.70 (d, IH ), 6.85 (dd, IH), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.09 (dd, IH), 7.15 (dd, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.89 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".LC-MS (method 5): R, = 2.89 min; MS (ES Ineg): m / z = 458 [MH] " .
Beispiel 319Example 319
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-Chloφhenyl) -l- (4-fluorophenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 900 mg (2.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 289 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 939 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. The title compound was prepared starting from 900 mg (2.20 mmol) of the compound from Example 289 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 939 mg (97% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, IH), 6.82- 6.91 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.16 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, IH), 6.82- 6.91 (m, 2H) , 7.07-7.14 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]".LC-MS (Method 4): R, = 1.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 440 [MH] " .
Beispiel 320Example 320
3-[l-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3- [l- (4-chloro-2-fluoφhenyl) -l- (4-fluoφhenyl) ethyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 600 mg (1.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 290 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 589 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 600 mg (1.40 mmol) of the compound from Example 290 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 589 mg (91% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.21 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 6.85- 6.94 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.99 (d, IH), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.37 (dd, IH), l l.l (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.21 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 6.85-6.94 (m, 2H) , 6.85-6.94 (m, 2H), 6.99 (d, IH), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.37 (dd, IH), II (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 458 [MH] " .
Beispiel 321Example 321
3-[(4-Chlθφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 3 - [(4-Chlθφhenyl) (4-fluoφhenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 380 mg (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 291 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 364 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 380 mg (0.92 mmol) of the compound from Example 291 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 364 mg (89% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.92 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.73 (s, IH), 6.87 (dd, IH), 6.91 (s, IH), 7.01 (dd, IH), 7.14 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.92 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.73 (s, IH), 6.87 (dd, IH), 6.91 (s, IH), 7.01 (dd, IH), 7.14 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.78 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".LC-MS (method 5): R, = 2.78 min; MS (ES Ineg): m / z = 444 [MH] " .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 8:2; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol 8: 2; Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. The separated enantiomers were again purified by preparative HPLC on achiral phase (mobile phase: acetonitrile / water gradient):
Enantiomer 321-1:Enantiomer 321-1:
Rt = 7.14 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];R t = 7.14 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm];
Ausbeute: 107 mgYield: 107 mg
Enantiomer 321-2 :Enantiomer 321-2:
Rt = 7.66 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 : 1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].R t = 7.66 min [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 230 nm].
Ausbeute: 110 mgYield: 110 mg
Beispiel 322Example 322
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol 5-fluoro-3 - [(4-fluoro-2-methylphenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 310 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 292 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 269 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 310 mg (0.75 mmol) of the compound from Example 292 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 269 mg (81% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.01 (dd, IH), 7.06 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.74 (s, IH) , 6.81-6.95 (m, 3H), 7.01 (dd, IH), 7.06 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.42 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".LC-MS (Method 3): R, = 2.42 min; MS (ES Ineg): m / z = 442 [MH] " .
Beispiel 323Example 323
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol3 - [(4-chloro-2-methylphenyl) (4-fluorophenyl) methyl] -5-fluoro-7 - [(methylsulfonyl) methyl] -lH-indol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 440 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 293 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 400 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.The title compound was prepared starting from 440 mg (1.03 mmol) of the compound from Example 293 analogously to the synthesis of the compound from Example 312. 400 mg (85% of theory) of the target compound were obtained.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.75 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.87 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.2 (s, IH). LC-MS (Methode 3): R1 = 2.54 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]". 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.75 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.87 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.2 (s, IH). LC-MS (Method 3): R 1 = 2.54 min; MS (ES Ineg): m / z = 458 [MH] " .
Beispiel 324Example 324
3- {(2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-[(methylsulfonyl)methyl]- 1 H- indol3- {(2,2-Difluorocyclopropyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -1H-indole
2.50 g (8.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 192A und 1.62 g (7.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden in 31 ml 1 ,2-Dichlorethan unter Argon und Rückfluss mit 2.05 g (9.27 mmol) Indium(iπ)chlorid versetzt und 2.5 h unter Rückfluss erhitzt. Man setzte weitere 2.00 g (9.04 mmol) Indium(πi)chlorid hinzu und erhitzt weitere 2 h unter Rückfluss. Anschließend versetzte man mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trennte die Phasen, trocknete die organische Phase und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1) und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 13.0 mg (0.3% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.2.50 g (8.50 mmol) of the compound from Example 192A and 1.62 g (7.72 mmol) of the compound from Example 86A were mixed in 31 ml of 1, 2-dichloroethane under argon and reflux with 2.05 g (9.27 mmol) of indium (iπ) chloride and Heated under reflux for 2.5 h. An additional 2.00 g (9.04 mmol) of indium (.pi.i) chloride was added and refluxed for a further 2 h. It was then treated with ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated, the organic phase was dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 1/1) and by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) to give 13.0 mg (0.3% of theory) of the title compound as diastereomeric mixture.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2.6 H), 7.49 - 7.60 (m, 2.4 H), 7.29 (d, 0.7 H), 7.26 (d, 0.3 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (t, 0.3 H), 6.91 (t, 0.7 H), 4.68 - 4.78 (m, 2 H), 4.09 (d, 0.7 H), 4.06 (d, 0.3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 0.7 H), 1.59 - 1.69 (m, 0.3 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-c? 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2.6H), 7.49-7.60 (m, 2.4H), 7.29 (d, 0.7 H), 7.26 (d, 0.3H), 7.11 (d, 1H), 6.92 (t, 0.3H), 6.91 (t, 0.7H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.09 (d, 0.7 H), 4.06 (d, 0.3H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 0.7H), 1.59-1.69 (m, 0.3H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".LC-MS (Method 9): R, = 1.19 min; MS (ES Ineg): m / z = 442 [MH] " .
Beispiel 325Example 325
3-[(2J4-Dichloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -3 - [(2 J 4-Dichloro-phenyl) (2,2-difluorocyclopropyl) methyl] -7 - [(methylsulfonyl) methyl] -H-indole - -
2.00 g (6.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193A und 1.29 g (6.16 mmol) der Verbindung aus2.00 g (6.78 mmol) of the compound from Example 193A and 1.29 g (6.16 mmol) of the compound from
Beispiel 86A wurden in 20 ml 1 ,2-Dichlorethan unter Argon und Rückfluss mit 1.64 g (7.39 mmol)Example 86A was carried out in 20 ml of 1,2-dichloroethane under argon and refluxing with 1.64 g (7.39 mmol).
Indium(iπ)chlorid versetzt und 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend versetzte man mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trennte dieIndium (iπ) chloride added and heated for 1.5 h under reflux. Subsequently, it was mixed with ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the separated
Phasen, trocknete die organische Phase und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittelsPhases, the organic phase dried and concentrated. The residue was purified by means of
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2/1 und 1/1) und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhieltColumn chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 2/1 and 1/1) and by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient) and received
- 28.0 mg (1% d. Th.) von Diastereomer 1 und 28.0 mg (1% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titel- Verbindung.- 28.0 mg (1% of theory) of diastereomer 1 and 28.0 mg (1% of theory) of diastereomer 2 of the title compound.
Diastereomer 325-1 :Diastereomer 325-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 2 H), 4.42 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- ^ 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 1.62 - 1.73 (m, 1H), 1.21 - 1.31 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 444 [M + H] + .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man erhielt 7.0 mg von Enantiomer 325-1-1 und 7.0 mg von Enantiomer 325-1-2.By preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm], the enantiomers were separated. 7.0 mg of enantiomer 325-1-1 and 7.0 mg of enantiomer 325-1-2 were obtained.
Enantiomer 325-1-1 : - •Enantiomer 325-1-1: •
R, = 7.58 min [Säule: Daicel Chiralpak AS, 10 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 : 1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. - -R, = 7.58 min [column: Daicel Chiralpak AS, 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm]. - -
Enantiomer 325-1-2:Enantiomer 325-1-2:
R, = 9.55 min [Säule: Daicel Chiralpak AS, 10 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].R, = 9.55 min [column: Daicel Chiralpak AS, 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 1: 1; Flow: 1 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 230 nm].
Diastereomer 325-2:Diastereomer 325-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.37 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.65 - 2.80 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCW 6 ): δ = 11.2 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 - 7.43 ( m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.67 - 4.76 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 1.73 - 1.84 (m, 1H), 1.42 - 1.52 (m, 1H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M-H]". LC-MS (Method 9): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 442 [MH] " .
- -- -
B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity
Abkürzungen:Abbreviations:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle MediumDMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DNA Desoxyribo Nucleic AcidDNA Deoxyribo Nucleic Acid
FCS Fetal CaIf SerumFCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazin-ethansulfonsäureHEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine-ethanesulfonic acid
PCR Polymerase Chain ReactionPCR Polymerase Chain Reaction
Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylaminTris tris (hydroxymethyl) methylamine
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:The advantageous pharmacological properties of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:
1. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren1. Cellular in vitro assay for determining inhibitory MR activity and MR selectivity to other steroid hormone receptors
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).The identification of human mineralocorticoid receptor (MR) antagonists and the quantification of the efficacy of the compounds described herein are accomplished by means of a recombinant cell line. The cell is originally derived from a hamster ovary epithelial cell (Chinese hamster ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO Kl -Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfϊziert und stabil exprimiert.In this CHO Kl cell line, an established chimera system is used in which the ligand-binding domains of human steroid hormone receptors are fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4. The resulting GAL4 steroid hormone receptor chimeras are co-transfected in the CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
Klonierungen:Cloning:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifϊ- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-To generate the GAL4 steroid hormone receptor chimeras, the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (from Stratagene) with the PCR-amplified ligand-binding domains of the mineralocorticoid receptor (MR , Amino acids 734-
985), des Progesteron-Rezeptors (PR, Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR,985), the progesterone receptor (PR, amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR,
Aminosäuren 667-919) in den Vektor pERES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase {Photinus pyralis) nach Aktivierung und - 44 -Amino acids 667-919) in the vector pERES2 (Clontech) cloned. The reporter construct containing five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter results in expression of the firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and - 44 -
Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).Binding of the GAL4 steroid hormone receptor chimeras by the specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) and dihydrotestosterone (AR).
Testablauf:Test Procedure:
Die MR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).The MR, PR and AR cells are plated in 96 (or 384 or 1536) well microtiter plates the day before the test in medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM glutamine, 10 mM HEPES) and in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C). On the test day, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium and added to the cells. About 10 to 30 minutes after addition of the test substances, the respective specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation period of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured by means of a video camera. The measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration. The IC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt die IC50-Werte repräsentativer Beispielverbindungen:Table A shows the IC 50 values of representative example compounds:
Tabelle ATable A
-45 - -45 -
- 51 - - 51 -
2. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen2. In vivo test for the detection of cardiovascular effects: Diuresis studies on conscious rats in metabolic cages
Wistar-Ratten (250-350 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des nor- - - malen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D- 59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanz- testungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosis- gruppen bestehen aus jeweils 6 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.Wistar rats (250-350 g body weight) are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water. From about 72 hours before the start of the test, the animals are replaced by the normal - - feeds exclusively cooking salt-reduced feed with a content of 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff special diets GmbH, D-59494 Soest). During the experiment, the animals are kept individually for about 24 hours in suitable metabolic cages for rats of this weight class (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water. At the beginning of the test, the substance to be tested is administered to the animals in a volume of 0.5 ml / kg body weight of a suitable solvent in the stomach by means of a gavage. Control animals receive only solvents. Controls and substance tests are carried out in parallel on the same day. Control groups and substance dose groups each consist of 6 to 8 animals. During the experiment, the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage. The urine volume per unit of time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by means of standard flame photometric methods. From the measured values, the sodium / potassium quotient is calculated as a measure of the substance effect. The measuring intervals are typically the period up to 8 hours after the start of the test (day interval) and the period from 8 to 24 hours after the start of the test (night interval). In a modified experimental setup, the urine is collected and measured every two hours during the day interval. To obtain a sufficient amount of urine, the animals at the beginning of the test and then at intervals of two hours by gavage a defined amount of water supplied.
3. DOCA/Salz-Modell3. DOCA / salt model
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.The administration of desoxycorticosterone acetate (DOCA) in combination with a high-salt diet and unilateral kidney removal induces hypertension in the rat, characterized by relatively low renin levels. As a result of this endocrine hypertension (DOCA is a direct precursor of aldosterone), cardiac hypertrophy and other end organ damage occurs, depending on the DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis. In this rat model test substances can thus be examined for existing antihypertrophic and end organ protective effect.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird. - 45 -About 8 weeks old (body weight between 250 and 300 grams), male Sprague Dawley (SD) rats are left uninephrectomized. For this purpose, the rats are anesthetized with 1.5-2% isoflurane in a mixture of 66% N 2 O and 33% O 2 and the kidney is removed via a flank incision. As a later control animals serve so-called sham-operated animals, which no kidney is removed. - 45 -
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly a subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil, Sigma) injected between the shoulder blades (high dose: 100 mg / kg / week sc, normal dose: 30 mg / kg / week sc).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.The substances that are to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or via the diet (Ssniff). The animals are randomized one day before the start of the experiment and assigned to groups with the same number of animals, usually n = 10. Throughout the experiment, the animals have access to drinking water and food ad libitum. The substances are administered once a day for 4-8 weeks by gavage or by food. The placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.The effect of the test substances is determined by measuring hemodynamic parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and lung Protein excretion and by measuring the gene expression of biomarkers (eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac tissue determined.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.The statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
4. In vtvo-Test zum Nachweis von anti-mineralokortikoider Wirksamkeit an wachen Hunden4. In vtvo test for detection of anti-mineralocorticoid activity in conscious dogs
Primäres Versuchsziel ist die Untersuchung des Einflusses von Testverbindungen mit anti- mineralokortikoider Rezeptorwirksamkeit auf die Aldosteron-induzierte Natrium-Retention. Hierbei wird analog einer publizierten Methode vorgegangen: Rosenthale, M.E., Schneider F., Kassarich, J. & Datko, L. (1965): Determination of antialdosterone activity in normal dogs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 806-809.The primary aim of the study is to investigate the influence of test compounds with anti-mineralocorticoid receptor activity on aldosterone-induced sodium retention. This procedure is analogous to a published method: Rosenthale, M.E., Schneider F., Kassarich, J. & Datko, L. (1965): Determination of antialdosterone activity in normal dogs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 806-809.
Männliche oder weibliche Beagle mit einem Gewicht zwischen 8 und 20 Kilogramm erhalten eine Standarddiät und haben freien Zugang zu Trinkwasser. An den Versuchstagen sind die Hunde nüchtern. Mit Propofol (4-6 mg/kg intravenös; Propofol 1% Parke-Davis®, Gödecke, Deutschland) wird eine Kurzzeitnarkose induziert, um mit einem Blasenkatheter wird ein Aliquot an Urin (als Ausgangswert Tag 1) zu gewinnen. Am Tag 2 erhalten alle Hunde um 16 Uhr 0.3 mg Astonin, ein metabolisch stabiles Aldosteron- derivat (Astonin H, Merck, Deutschland).Male or female beagle weighing between 8 and 20 kilograms receive a standard diet and have free access to drinking water. On the test days, the dogs are sober. With propofol (4-6 mg / kg intravenously, Propofol 1% Parke- Davis® , Gödecke, Germany) is induced a short-term anesthesia, using a bladder catheter will gain an aliquot of urine (as the baseline day 1). On day 2, all dogs will receive, at 4 pm, 0.3 mg of astonine, a metabolically stable aldosterone derivative (Astonin H, Merck, Germany).
Am folgenden Morgen (Tag 3) wird den Hunden die Testsubstanz oral in einer Gelatine-Kapsel verabreicht. 5 Stunden später wird den Hunden Blut zur Bestimmung der Plasmakonzentration der Substanz entnommen. Anschliessend wird erneut in einer Kurzzeitnarkose über einen Blasenkatheter Urin gewonnen.The following morning (day 3) the dogs are administered the test substance orally in a gelatin capsule. 5 hours later, blood is drawn from the dogs to determine the plasma concentration of the substance. Subsequently, urine is again obtained in a short-term anesthetic via a bladder catheter.
Die Behandlung mit den Testsubstanzen führt nach 5 Stunden zu einer Zunahme des Natrium- Kalium-Verhältnisses im Urin (die Natrium- und Kalium-Bestimmung erfolgt flammenphotometrisch). Als Positivkontrolle dient Spironolakton, das ebenso das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin dosisabhängig erhöht, als Negativkontrolle dient die Behandlung mit einer Leerkapsel.The treatment with the test substances leads after 5 hours to an increase in the sodium-potassium ratio in the urine (the sodium and potassium determination is carried out by flame photometry). As a positive control serves spironolactone, which also increases the sodium / potassium ratio in the urine dose-dependent, as a negative control is the treatment with an empty capsule.
Die Auswertung erfolgt über den Vergleich des Natrium/Kaliumverhältnisses im Urin zwischen Tag 1 und 3. Alternativ kann auch das Natrium/Kaliumverhältnisses zwischen Plazebo und Substanz an Tag 3 verglichen werden.The evaluation is made by comparing the sodium / potassium ratio in the urine between day 1 and 3. Alternatively, the sodium / potassium ratio between placebo and substance on day 3 can be compared.
5. Chronisches Mvokardinfarkt-Modell der wachen Ratte5. Wake rat chronic mvocardial infarction model
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g Körpergewicht; Harlan- Winkelmann) werden mit 5% Isoflu- ran im Narkosekäfϊg narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe/min, 7 ml) angeschlossen und mit 2% Isofluran/N2O/θ2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg Temgesic subkutan gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklu- sionsfaden (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG-Messung (Cardioline, Remco, Italien) überwacht. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten mit Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH und die Oberhaut mit Ethibond excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebace- tin®N Sprühverband, Wirkstoff: Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet.Male Wistar rats (280-300 g body weight, Harlan-Winkelmann) are anesthetized with 5% isoflurane in the anesthesia cage, intubated, connected to a ventilation pump (ugo basile 7025 rodent, 50 strokes / min, 7 ml) and treated with 2% Isoflurane / N 2 O / θ 2 ventilated. The body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat. As analgesic, 0.05 mg / kg of Temgesic are given subcutaneously. The thorax is opened laterally between the third and fourth ribs and the heart is exposed. The coronary artery of the left ventricle (LAD) is punctured with an occlusion suture (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) just below its origin (below the left atrium) and permanently tied. The occurrence of myocardial infarction is monitored by ECG measurement (Cardioline, Remco, Italy). The thorax is closed again and the muscle layers are sutured with Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH and the epidermis with Ethibond excel 3/0 6558H. The surgical suture is wetted with a spray plaster (eg Nebatinin ® N spray dressing, active substance: neomycin sulfate) and the anesthesia is then stopped.
Eine Woche nach der Okklusion der LAD wird die Größe des Myokardinfarkts durch Echokardio- graphie (Sequoia 512, Acuson) abgeschätzt. Die Tiere werden randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham" -Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD- Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. - -One week after the LAD occlusion, the size of the myocardial infarction is estimated by echocardiography (Sequoia 512, Acuson). The animals are randomized and divided into individual treatment groups and a control group without substance treatment. As a further control, a "sham" group, in which only the surgical procedure, but not the LAD occlusion was performed, carried along. - -
Die Substanzbehandlung erfolgt über 8 Wochen per Gavage oder durch Zusatz der Testverbindung zum Futter oder Trinkwasser. Die Tiere werden wöchentlich gewogen und der Wasser- bzw. Futterverbrauch alle 14 Tage bestimmt.The substance treatment takes place over 8 weeks by gavage or by adding the test compound to the feed or drinking water. The animals are weighed weekly and the water or feed consumption is determined every 14 days.
Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/N2O/Luft) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (τ) mit Hilfe des Powerlab- Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart 5-Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasmabiomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel mit Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.After 8 weeks of treatment, the animals are anaesthetized again (2% isoflurane / N 2 O / air) and a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) introduced via the carotid artery into the left ventricle. It includes heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt), and relaxation rate (τ) using the Powerlab system (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) and the Chart 5 software (SN 425-0586) recorded and evaluated. Subsequently, a blood sample is taken to determine the substance plasma levels and plasma bioparks and the animals are killed. Heart (ventricles, left ventricle with septum, right ventricle), liver, lung and kidney are removed and weighed.
6. Modell der stroke-prone spontan-hvpertensiven Ratte6. Model of the stroke-prone spontaneous-hvpertensive rat
Die Verabreichung von Kochsalz bei der sogenannten stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte (SP-SHR) führt in diesem Modell paradoxerweise nach wenigen Tagen zu einer Aufhebung der physiologischen salzinduzierten Repression der Renin- und Angiotensin-Freisetzung. Somit ist der Hypertonus in den SP-SHR-Tieren charakterisiert durch einen relativ hohen Reninspiegel. Als Folge des sich entwickelnden Hypertonus kommt es zu ausgeprägten Endorganschäden des Herzens und der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind, sowie zu allgemeinen vaskulären Veränderungen. So können sich vor allem durch cerebrovaskuläre Läsionen im weiteren Verlauf Schlaganfalle bilden ("stroke-prone"), die zu einer hohen Mortalität der unbehandelten Tiere führen. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf Blutdruck-senkende und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.The administration of saline in the so-called stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SP-SHR) paradoxically results in a release of the physiological salt-induced repression of renin and angiotensin release after a few days in this model. Thus, hypertension in the SP-SHR animals is characterized by a relatively high renin level. As a result of the developing hypertonic it comes to pronounced end organ damage of the heart and kidney, which u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis, as well as general vascular changes. As a result, cerebrovascular lesions in the further course of stroke ("stroke-prone"), which lead to high mortality of untreated animals. In this rat model, test substances can thus be tested for blood pressure-lowering and end organ-protective action.
Etwa 10 Wochen alte, männliche SP-SH-Ratten (Körpergewicht zwischen 190 und 220 g) werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 12-14, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren kochsalzhaltiges Trinkwasser (2% NaCl) und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 6-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Im Rahmen einer Mortalitätsstudie wird der Versuch beendet, wenn ca. 50% der Plazebo-behandelten Tiere verstorben sind.About 10-week-old male SP-SH rats (body weight between 190 and 220 g) are randomized one day before the start of the experiment and assigned to groups with the same number of animals, usually n = 12-14. During the entire experiment, the animals are provided with saline drinking water (2% NaCl) and feed ad libitum. The substances are administered once a day for 6-8 weeks by gavage or by food (Ssniff, Germany). The placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance. In a mortality study, the trial is terminated when approximately 50% of the placebo-treated animals have died.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Verlaufsmessungen des systolischen Blutdrucks (über eine Schwanzmanschette) sowie der Proteinausscheidung im Urin verfolgt. Post mortem erfolgen Gewichtsbestimmungen von Herz, Niere und Lunge, sowie histopathologische Analysen von Herz, - -The effect of the test substances is monitored by historical measurements of systolic blood pressure (via a tail cuff) as well as urinary protein excretion. Post mortem weight determinations of heart, kidney and lung, as well as histopathological analyzes of heart, - -
Niere und Gehirn mit semi-quantitativem Scoring der histologischen Veränderungen. Verschiedene Biomarker (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, KIM-I, kidney induced molecule 1, Osteopontin-1) werden mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus Herz- und Nierengewebe bzw. Serum oder Plasma bestimmt.Kidney and brain with semi-quantitative scoring of histological changes. Various biomarkers (eg, ANP, atrial natriuretic peptides, and BNP, brain natriuretic peptides, KIM-I, kidney-induced molecule 1, osteopontin-1) are obtained by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac and renal tissue or serum or Plasma determined.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.The statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
7. CYP-Inhibitionstest7. CYP inhibition test
Inhibitorische Eigenschaften eines Wirkstoffes auf die Cytochrome P450 (CYP) des menschlichen Organismus können massive klinische Auswirkungen (Arzneimittel-Wechselwirkungen) nach sich ziehen, da ein Hauptteil der verschriebenen Medikamente durch diese Enzyme abgebaut (verstoffwechselt) werden. Daran beteiligt sind dabei vor allem die CYP-Isoenzyme der IA- und 2C-Familie, CYP2D6 sowie mit einem Anteil von fast 50 % CYP3A4. Um diese möglichen Arzneimittel-Wechselwirkungen (Drug-Drug Interactions, DDI) auszuschließen bzw. zu minimieren, wird die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, mit Humanlebermikrosomen (Pool aus verschiedenen Individuen) untersucht. Dies geschieht durch Messung von CYP- isoformspezifischen Metaboliten, die sich aus Standardsubstraten, wie zum Beispiel Phenacetin, Amodiaquin, Diclofenac, Dextromethorphan, Midazolam und Testosteron, bilden. Die Inbibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 sowie 50 μM als Höchstkonzentration oder 0.6, 1.3, 2.5, 5, 10 sowie 20 μM als Höchstkonzentration), mit dem Ausmaß der CYP-isoformspezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50-Werte berechnet. CYP-isoformspezifϊsche Standard-Inhibitoren wie zum Beispiel Fluvoxamin, Quercetin, Sulfaphenazol, Fluoxetin und Ketoconazol dienen als Kontrolle der erhaltenen Ergebnisse. Um Hinweise auf mögliche mechanism-based Inhibitioren (MBI) auf CYP3A4 zu erhalten, werden vor der Zugabe von Midazolam oder Testosteron als Standardsubstrate für CYP3A4 die Humanlebermikrosomen 30 Minuten in Gegenwart des zu untersuchenden Inhibitors inkubiert. Eine Verringerung des erhaltenen IC50-Wertes im Vergleich zum Ansatz ohne Vorinkubation dient als Hinweis für eine mechanism-based Inhibition. Als Positivkontrolle dient Mibefradil.Inhibitory properties of an active substance on the cytochrome P450 (CYP) of the human organism can have massive clinical effects (drug interactions), as a major part of the prescribed drugs are degraded (metabolized) by these enzymes. The CYP isoenzymes of the IA and 2C family, CYP2D6, as well as almost 50% CYP3A4, are involved in this process. In order to exclude or minimize these possible drug interactions (Drug Interactions, DDI), the ability of substances to inhibit CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4 in humans, with human liver microsomes (pool of different individuals) is examined , This is done by measuring CYP isoform-specific metabolites formed from standard substrates such as phenacetin, amodiaquine, diclofenac, dextromethorphan, midazolam and testosterone. The inbibition effects are studied at six different concentrations of the test compounds (1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 and 50 μM maximum concentration or 0.6, 1.3, 2.5, 5, 10 and 20 μM maximum concentration) with the extent of CYP isoform-specific metabolite formation the standard substrates in the absence of the test compounds and calculated the corresponding IC50 values. CYP isoform-specific standard inhibitors such as fluvoxamine, quercetin, sulfaphenazole, fluoxetine and ketoconazole serve as controls of the results obtained. In order to obtain evidence of possible mechanism-based inhibitors (MBI) on CYP3A4, prior to the addition of midazolam or testosterone as standard substrates for CYP3A4, the human liver microsomes are incubated for 30 minutes in the presence of the inhibitor under study. A reduction in the IC50 value obtained compared to the batch without preincubation serves as an indication of a mechanism-based inhibition. The positive control is mibefradil.
Durchführung:Execution:
Die Inkubationen der Standardsubstrate mit Humanlebermikrosomen (23-233 μg/mL) in Gegenwart der Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) werden bei 37 0C in 96-Lochplatten auf - - einer Workstation (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland) durchgeführt. Die Inkubationszeiten betragen 15-20 Minuten. Die Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst (1.0 bzw. 2.5 mM Stammlösung). Die 96-Lochplatten werden hergestellt durch sequentielle Zugabe einer Stammlösung von NADP+, EDTA, Glukose-6-phosphat und Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase in Phosphat-Puffer (pH 7.4), der Testverbindung, sowie einer Lösung von Standardsubstrat und Humanlebermikrosomen in Phosphat-Puffer (pH 7.4). Das Gesamtvolumen beträgt 200 μl. Auf der 96-Lochplatte befinden sich außerdem die entsprechenden Kontrollinkubationen mit und ohne Standardinhibitor. Die Inkubationen werden nach der jeweiligen Inkubationszeit durch Zugabe von 100 μl Acetonitril abgestoppt, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt (3000 rpm, 10 Minuten, 10 0C). Die erhaltenen Überstände der jeweiligen Platten werden auf einer Platte vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert. Aus den erhaltenen Messdaten werden die IC50-Werte generiert und zur Bewertung des inhibitorischen Potenzials der Testverbindung herangezogen.The incubations of the standard substrates with human liver microsomes (23-233 μg / ml) in the presence of the test compound (as a potential inhibitor) at 37 0 C in 96-well plates on - - performed a workstation (Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany). The incubation times are 15-20 minutes. The test compounds are preferably dissolved in acetonitrile (1.0 or 2.5 mM stock solution). The 96-well plates are prepared by sequentially adding a stock solution of NADP +, EDTA, glucose-6-phosphate and glucose-6-phosphate dehydrogenase in phosphate buffer (pH 7.4), the test compound, and a solution of standard substrate and human liver microsomes in phosphate Buffer (pH 7.4). The total volume is 200 μl. The 96-well plate also contains the corresponding control incubations with and without standard inhibitor. The incubations are stopped after the respective incubation time by adding 100 μl of acetonitrile, which is a suitable internal standard. Precipitated proteins are separated by centrifugation (3000 rpm, 10 minutes, 10 0 C). The resulting supernatants of the respective plates are combined on a plate and analyzed by LC-MS / MS. From the obtained measurement data, the IC50 values are generated and used to evaluate the inhibitory potential of the test compound.
Tabelle BTable B
8. Assav zur Bewertung der irreversiblen CYP3A4-Inhibition8. Assav for evaluation of irreversible CYP3A4 inhibition
Cytochrom P450 Enzyminhibition, insbesondere irreversible En2yminhibition, auch als mechanism-based Inhibition (MBI) bezeichnet, ist eine unerwünschte metabolische Eigenschaft einer Substanz, welche bei der gleichzeitigen Gabe von anderen Medikamenten zu erheblichenCytochrome P450 enzyme inhibition, in particular irreversible enzyme inhibition, also known as mechanism-based inhibition (MBI), is an undesirable metabolic property of a substance that is too substantial when co-administered with other drugs
Arzneimittelinteraktionen fuhren kann. Kriterien für das Vorliegen einer irreversiblen Inhibition sind eine zeit-, konzentrations- und Cofaktor- (Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat,Drug interactions can lead. Criteria for the presence of irreversible inhibition are a time, concentration and cofactor (nicotinic acid amide adenine dinucleotide phosphate,
NADPH)abhängige Inhibition. Dazu werden die erfϊndungsgemässen Verbindungen in vitro mitNADPH) dependent inhibition. For this purpose, the compounds according to the invention are used in vitro
Humanlebermikrosomen inkubiert, der Einfluß auf die CYP3A4 Aktivität und der metabolische Abbau des neuen Wirkstoffs bestimmt, und daraus die prototypischen Parameter k^t, K1 und dieIncubated, the influence on the CYP3A4 activity and the metabolic degradation of the new active substance determined, and from it the prototypical parameters k ^ t , K 1 and the
Partition Ratio r ermittelt .Partition Ratio r determined.
Durchführung:Execution:
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mit Konzentration von 2-20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Wirkstoffe mit einer Konzentration von 0.2-2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH- generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Nach bestimmten Vorinkubationszeiten von 0 - 50 min werden aus diesen Ansätzen Aliquots entnommen, in eine neue Inkubation 1 :25 verdünnt, und in Anwesenheit von Testosteron und neuem NADPH-generierendem System nochmals 20 min inkubiert. Diese Inkubationsansätze werden mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30% v/v) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -200C gelagert.The compounds according to the invention are incubated at a concentration of 2-20 μM. For this purpose, stock solutions of the active compounds are prepared in a concentration of 0.2-2 mM in acetonitrile and then pipetted with a 1: 100 dilution in the incubation mixture. The liver microsomes are incubated in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 5 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C. After certain pre-incubation times of 0-50 min, aliquots are taken from these batches, in a new incubation 1:25 and, in the presence of testosterone and new NADPH-generating system, incubate for a further 20 min. These incubation mixtures are stopped with acetonitrile (final concentration about 30% v / v) and the protein centrifuged off at about 15,000 × g. The thus-stopped samples are analyzed either directly or stored at -20 0 C until analysis.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit massenspektrometrischer Detektion (LC-MS). Es wird die Bildung von 6ß-Hydroxytestosteron, als Maß für die CYP3A4 Aktivität, und die noch verbleibende Testsubstanz quantifiziert. Die daraus bestimmten Parameter kjnact, Kj und die Partition Ratio r dienen zur Bewertung der neuen Wirkstoffe bezüglich MBI.The analysis is carried out by means of high performance liquid chromatography with mass spectrometric detection (LC-MS). It quantifies the formation of 6β-hydroxytestosterone as a measure of CYP3A4 activity and the remaining test substance. The resulting parameters kj nact , Kj and the partition ratio r are used to evaluate the new active ingredients in terms of MBI.
Tabelle CTable C
- - - -
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the inventive compound, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefugt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

- -Patentansprüche - Patent claims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
in welcherin which
für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,stands for -S-, -S (= O) - or -S (= O) 2 -,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R is hydrogen, fluorine or chlorine,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 4 is hydrogen or fluorine,
R für eine Gruppe der FormelR is a group of the formula
steht, wobeistands, where
für die Anknüpfstelle an das Indol steht,stands for the point of attachment to the indole,
undand
D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, - - undin which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano, - - and
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-R 7 is hydrogen, halogen, (C r C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4 ) -
Alkoxy steht,Alkoxy stands,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppewherein phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group
Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Fluormethoxy, Difiuormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,Halogen, cyano, (Ci-C 4) alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C r C4) alkoxy, fluoromethoxy, Difiuormethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio may be substituted,
oderor
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundenewherein two bonded to adjacent carbon atoms of a phenyl ring
Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,Substituents together form a group of the formula -0-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -0-CF 2 -O-, -0-CH 2 -CH 2 -O- or -0-CF 2 - CF 2 -O- form,
R10 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,R 10 is (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or phenyl,
worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Fluormethyl, Difluormethyl,in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, fluoromethyl, difluoromethyl,
Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,Trifluoromethyl, hydroxy and cyano may be substituted,
undand
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,in which (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
undand
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Fluormethyl, - -in which phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, fluoromethyl, - -
Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluormethoxy, Difluoπnethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,Difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio may be substituted,
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyclopropyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für -S(=O)- oder -SC=O)2- steht,A is -S (= O) - or -SC = O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano,in which phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,Methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy may be substituted,
oder - - worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -O-CF2-O- bilden,or wherein two substituents bonded to adjacent carbon atoms of a phenyl ring together form a group of formula -O-CH 2 -O- or -O-CF 2 -O-,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, l-Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1
Cyanoprop-3-yl, l-Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-yl dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy-1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2- methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1 -Cyanocycloprop-2-yl, 1- Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyano-cycloprop-2-yl, 1-hydroxycycloprop-2-yl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-l -methyleth-2-yl, 1 -Cyano-2-methyleth- 2-yl, l-Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-
Cyanoprop-3-yl, l-Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-yl dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy-1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2- methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl und 1- Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, cyclopropyl, 1-cyanocycloprop-2-yl and 1-hydroxycycloprop-2-yl may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro,
undand
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher3. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht,A is -S (= O) - or -S (= O) 2 -, R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
D für -CH2- oder -CH2-O- steht,D is -CH 2 - or -CH 2 -O-,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,in which (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl can be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin (Ci-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppewherein (Ci-C 4 ) -alkyl having a substituent selected from the group
Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,Hydroxy and cyano may be substituted,
undand
worin (C3-Ce)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C 3 -C 6) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxyl and cyano,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht, - - worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl, in which phenyl, naphthyl and benzothienyl can be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
oderor
5 worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene5 wherein two bonded to adjacent carbon atoms of a phenyl ring
Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -0-CF2-O- bilden,Substituents together form a group of the formula -O-CH 2 -O- or -O-CF 2 -O-,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1 -Cyano- l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-R 10 represents 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-l, 2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1
10 Cyanoprop-3-yl, 1 -Cyano- l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-10-Cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3 -dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy-1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2-Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-yl
15 methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,15 methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth- 2-yl, 1 -Cyano- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Cyanoprop-3-yl, 1 -Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl,wherein 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1, 2-dimethyl-eth-2-yl, l Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl,
20 l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-20 L -cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy- 1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, 1 -Hydroxy- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, 1 -Hydroxy- 1 -methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2- methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-
25 dimethylprop-3-yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,25 dimethylprop-3-yl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,wherein (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
30 und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,30 and wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht,R 1 'is methyl or ethyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher4. A compound of formula (I) according to claim 1 or 3, in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht, R12 für Fluor, Chlor, Methyl und TriΩuormethyl steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ', R 12 is fluorine, chlorine, methyl and tri-methyl-methyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 fürwith the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is for
Wasserstoff steht,Hydrogen stands,
R10 für Cyclopropyl steht,R 10 is cyclopropyl,
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
undand
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent,
R11 für Methyl steht,R 11 is methyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher5. A compound of formula (I) according to claim 1 or 3, in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,R 1 is methyl or ethyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an das Indol steht, undstands, where # represents the point of attachment to the indole, and
D RiT -CH2- steht,D RiT-CH 2 - stands,
R6 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R 6 is methyl, ethyl or cyclopropyl, R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 8 is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher6. A compound of formula (I) according to claim 1 or 3, in which
A für -SC=O)2- steht, R1 für Methyl steht,A is -SC = O) 2 -, R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel steht, wobeiR 2 is hydrogen or fluorine, R 3 is hydrogen or fluorine, R 4 is hydrogen, R 5 is a group of the formula stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und# represents the point of attachment to the indole, and
R9 für eine Gruppe der Formel R 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
R11 für Methyl oder Ethyl steht,R 11 is methyl or ethyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcherA compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
A für -SC=O)2- steht,A is -SC = O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel - 47 - R 5 is a group of the formula - 47 -
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,* represents the point of attachment to -CR 10 R 1 ',
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R10 für eine Gruppe der FormelR 10 is a group of the formula
steht, worinstands in which
## für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ! steht, - -## for the link to -CR 9 R 1! stands, - -
R16 für Fluor oder Chlor steht,R 16 is fluorine or chlorine,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
8. Verbindung der Formel (T) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher8. A compound of the formula (T) according to claim 1 or 2, in which
A für -S(=O)2- steht,A is -S (= O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der FormelR 5 is a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,# stands for the point of attachment to the indole,
undand
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,R 9 is phenyl or benzothienyl,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,in which phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher - -A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which - -
A für -S(O)2- steht,A is -S (O) 2 -,
R1 für Methyl steht,R 1 is methyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or fluorine,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel steht, wobeiR 5 is a group of the formula stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und# represents the point of attachment to the indole, and
R9 für eine Gruppe der FormelR 9 is a group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht, R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,* is the point of attachment to -CR 10 R 1 ', R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine, R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine, R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine, with the proviso that at least one of R 13 , R 14 and R 15 is hydrogen,
R für Cyclopropyl steht,R is cyclopropyl,
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent,
oderor
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man10. A process for the preparation of compounds of the formula (I), which comprises
[A] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1)[A] an indole derivative of the formula (I-1)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given in claims 1 to 9,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise weta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-2)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably wet-chloroperbenzoic acid, to give a compound of formula (1-2)
(1-2), - - in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,(1-2) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given in claims 1 to 9,
umsetzt,implements,
oderor
[B] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1)[B] an indole derivative of the formula (I-1)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given in claims 1 to 9,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-3)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably meta-chloroperbenzoic acid, to give a compound of formula (1-3)
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen habenin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given in claims 1 to 9
umsetzt,implements,
oderor
[C] ein Indol-Derivat der Formel (II) [C] an indole derivative of the formula (II)
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given in claims 1 to 9,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-2)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably meta-chloroperbenzoic acid, to give a compound of formula (II-2)
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given in claims 1 to 9,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)oxidized, this then in an inert solvent in the presence of a suitable acid and / or Lewis acid with a compound of formula (XI)
R OH (XI), R OH (XI),
in welcher R5 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung hat,in which R 5 has the meaning given in claims 1 to 9,
zu einer Verbindung der Formel (1-2) umsetzt,converts to a compound of formula (1-2),
oderor
[D] ein Indol-Derivat der Formel (II) [D] an indole derivative of the formula (II)
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given in claims 1 to 9,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise /weta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-3)in an inert solvent with a suitable oxidizing agent, preferably / weta-chloroperbenzoic acid, to give a compound of the formula (II-3)
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given in claims 1 to 9,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)oxidized, this then in an inert solvent in the presence of a suitable acid and / or Lewis acid with a compound of formula (XI)
R 0H (XI), R 0H (XI),
in welcher R5 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung hat,in which R 5 has the meaning given in claims 1 to 9,
zu einer Verbindung der Formel (1-3) umsetzt,converts to a compound of formula (1-3),
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (1-2) bzw. (1-3) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.and optionally the resulting compounds of formula (1-2) or (1-3) according to methods known in the art into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or Acids converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
11. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. - 47 -11. A compound as defined in any one of claims 1 to 9 for the treatment and / or prophylaxis of diseases. - 47 -
12. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.A compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 9 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, myocardial infarction, liver cirrhosis, renal insufficiency and stroke ,
13. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.13. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 9, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, liver cirrhosis, renal insufficiency and stroke.
14. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.14. A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 9, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
15. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin Ü-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Vasopressin Antagonisten, Adenosin Al Antagonisten, Calcium-15. A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 9, in combination with one or more further active compounds selected from the group consisting of ACE inhibitors, renin inhibitors, angiotensin U receptor antagonists, beta-blockers, Acetylsalicylic acid, Diuretics, Calcium antagonists, Statins, Digitalis (digoxin) derivatives, Vasopressin antagonists, Adenosine Al antagonists, Calcium
Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.Sensitizers, nitrates and antithrombotics.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14 oder 15 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.16. Medicament according to claim 14 or 15 for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, liver cirrhosis, renal insufficiency and stroke.
17. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 14 bis 16 definiert. 17. A method for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, liver cirrhosis, renal insufficiency and stroke in humans and animals using an effective amount of at least one compound as in any one of claims 1 to 9 , or a drug as defined in any one of claims 14 to 16.
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