EP2291381A1 - Novel 2-substituted quinoline derivatives, and method for preparing same - Google Patents

Novel 2-substituted quinoline derivatives, and method for preparing same

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Publication number
EP2291381A1
EP2291381A1 EP09761869A EP09761869A EP2291381A1 EP 2291381 A1 EP2291381 A1 EP 2291381A1 EP 09761869 A EP09761869 A EP 09761869A EP 09761869 A EP09761869 A EP 09761869A EP 2291381 A1 EP2291381 A1 EP 2291381A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkenyl
formyl
alkyl
heteroaryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09761869A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Alain Fournet
Bernardin Akagah
Bruno Figadere
Anh Tuan Lormier
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Alpha Chimica
Institut de Recherche pour le Developpement IRD
Original Assignee
Alpha Chimica
Institut de Recherche pour le Developpement IRD
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Filing date
Publication date
Application filed by Alpha Chimica, Institut de Recherche pour le Developpement IRD filed Critical Alpha Chimica
Publication of EP2291381A1 publication Critical patent/EP2291381A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the subject of the invention is novel 2-substituted quinoline derivatives, a process for their preparation and their use for the production of medicaments.
  • Quinolines substituted with various structures have been described for their action on the treatment of protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV. .
  • a strategy sometimes used to discover new active ingredients consists of subjecting them to the action of the biological medium for which they are intended and then to identifying the metabolites formed. These are often very effective active ingredients.
  • this approach has certain drawbacks: in vivo studies in animals pose ethical problems and the identification of metabolites in an organism, in sometimes very small amounts, is difficult. In vitro metabolism studies do not encounter ethical difficulties, but often these studies lead to such small quantities of products that their identification is difficult. The complexity of the reactions due to the presence of microorganisms in the medium does not make it possible to identify all the compounds likely to be of therapeutic interest because some are retransformed directly without being able to be identified.
  • MEPs metallo porphyrins
  • a first object of the invention is a process for producing molecules derived from 2-substituted quinolines, these molecules having in common to be metabolites or analogs of metabolites of 2-substituted quinolines.
  • This process is characterized in that it comprises at least one step during which a molecule corresponding to the general formula (I) is reacted:
  • R represents a group selected from: - a hydrogen atom, an alkyl group C 1 -C 5 alkenyl, C 2 to C 5 alkynyl, C 2 -C 15, a formyl group or a heteroaryl group, C 4 -C 8 the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; a C 1 -C 5 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl, heteroaryl C 4 to C 8, heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl s
  • a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 to C 9 , cyano, C 6 to C 2 aryl, C 4 to C 8 heteroaryl, C 6 to C 2 arylsulfone, C 1 to C 7 alkylsulfone, C 1 to C 7 thioalkyl and C 1 to C 7 aminoalkyl 7 ;
  • R is chosen from:
  • a C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, cyano (CN), amine (NH 2 ) groups;
  • a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl and carboxyl groups.
  • R is chosen from: A C 2 -C 5 alkyl or alkenyl group, optionally carrying one or more functions chosen from: -OH, CN.
  • the oxidizing agent is advantageously chosen from: H 2 O 2 , sodium hypochlorite, iodosylbenzene, chloroperbenzoic acid, tert-butyl hydroperoxide and 2,6-dichloropyridine N-oxide.
  • the oxidizing agent is hydrogen peroxide H 2 O 2 , which is advantageously used at a concentration of 30 to 45% in solution in water.
  • the reaction is carried out in a solvent or a mixture of solvents.
  • the solvent is advantageously chosen from: water, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, as well as their mixtures, and advantageously in a mixture of acetonitrile and dichloromethane.
  • the reaction is carried out in the presence of H 2 O 2 and an imidazole cocatalyst in a solvent or a mixture of solvents composed of dichloromethane and acetonitrile.
  • Other cocatalysts can also be used in place of imidazole to make the reaction more effective.
  • pyridine histidine, triethylamine, 4-methylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (TMDEA), N-methylmorpholine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • the method of the invention provides access to the molecules of formula (II) (molecules (IIa), (Hb) and (IIc)) and (III) below:
  • R ' represents a group chosen from:
  • a C 2 to C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl groups, C 3 to Cg, cyano, C 6 -C 12 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, C 1 -C 7 aminoalkyl C 1 at C 7 ; or a C 2 to C 4 alkenyl or alkynyl group substituted with at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group.
  • R ' chosen from:
  • a C 1 to C 7 alkyl or C 2 to C 6 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, cyano (CN), amine (NH 2 ) groups; a C 2 -C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl and carboxyl groups.
  • R ' is chosen from the following groups: H, C 1 -C 4 alkyls and C 2 -C 4 alkenyls optionally bearing one or more functions chosen from: OH, CN.
  • the molecules thus obtained are obtained with yields much higher than those which could be obtained by the biochemical processes of the prior art. In addition, these processes are easily extrapolated on an industrial scale. These molecules can thus be easily separated using methods well known to those skilled in the art such as liquid-liquid extraction and chromatography. They can therefore be obtained in isolated form.
  • the usable MEPs can be defined by the formula below:
  • M represents a metal atom selected from: Mn, Ni, Fe, Co, Mo. Cu;
  • X represents a halogen atom: Cl, Br, I or an acetate group
  • R 1 , R 2 which are identical or different, are chosen from halogen atoms: F, Cl, Br, I, methyl and methoxy groups.
  • MEPs some are known (Lindsey JS et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4969, Ram Singh and Geetanjali, J. Braz, Chem Soc), in particular the two following MEPs are used preferentially for the implementation of of the invention:
  • a metalloporphyrin chosen from: Fe (TDCPP) Cl, Fe (TPP) Cl, Fe (TPCFP) C1, Mn (TPP) C1.
  • TPP tetraphenyl porphyrin
  • TPCFP tetraphenyl chloro-fluoro porphyrin
  • TDCPP tetra-dichlorophenyl porphyrin
  • CH (CH 3 ) 2 are new and constitute another object of the invention.
  • the molecules of formula (III) may be subjected to a hydrolysis treatment in an acidic medium which makes it possible to access the molecules of formula (V) according to the scheme below:
  • the invention also relates to a process for preparing compounds of formula (V) in which R has the same definition as for formula (I). It also relates to the compounds of formula (V).
  • the molecules of formula (V) may be subjected to an oxidation treatment which provides access to the molecules of formula (VI) and (VII) according to the scheme below:
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of compounds of formula (VI) and (VII) in which R has the same definition as for formula (I). It also relates to compounds of formula (VI) and (VII) in tautomeric equilibrium.
  • the subject of the invention is also any pharmaceutical composition comprising a product of formula (IIa), (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) as defined above, and a pharmaceutical carrier, in particular with one or more non-toxic inert excipients adapted to the pathology, to the population to be treated and to climatic conditions.
  • the invention particularly relates to any pharmaceutical composition comprising a product of formula 3b, 3c, 3d, 4a, 4b, 4c, 6a, 7a or 8a and a pharmaceutical carrier.
  • compositions of the invention mention may be made of those which allow oral, parenteral, nasal administration, tablets (single or coated), sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, injectable preparations, oral suspensions etc.
  • the dosage is adapted according to: the pathology to be treated, the severity of the condition, the age and weight of the patient, the route of administration. It can range from 0.01 to 50 mg per day in one or more doses.
  • the subject of the invention is also a medicinal product comprising a molecule of formula (IIa), (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) as defined above, for use in the prevention or treatment of a disease selected from protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV .
  • a disease selected from protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV .
  • a solution composed of 1 g (5.88 mmol) of n-propyl-2-quinoline 2a, 40 mg (0.58 mmol) of imidazole and 133 mg of Mn (TPCFP) is initially prepared. Cl in a mixture of 20 ml CH 2 Cl 2 / acetonitrile (1/1, v / v). To the stirring mixture, another solution containing 200 mg (2.9 mmol) of imidazole and 3 ml of 35% H 2 O 2 (200 equivalents) in 26.5 ml of water was added dropwise over 1 hr. acetonitrile. The reaction medium is stirred at room temperature for 2 hours.
  • IR 1 2960, 2925, 2855, 1725, 1580, 1275:
  • IR cm- 1 2920, 2215, 1565, 1455, 970;
  • IR cm- 1 2925, 2220, 1745, 1570, 1445, 960
  • a tablet is prepared using the following ingredients:
  • Compound 4a ethyl acetate, corn starch, microcrystalline cellulose, carnauba wax, titanium dioxide, ethanol, 2-ethoxyethanol, starchy sodium glycolate, ammonium hydroxide, hydroxypropylcellulose, hypromellose, shellac, black iron oxide , red iron oxide, polyethylene glycol, propylene glycol and magnesium stearate.

Abstract

The invention relates to 2-substituted quinoline derivatives, to a method for preparing same, and to the use thereof for drug production, particularly for treating infections caused by protozoa, such as leishmaniases, trypanosomiases, toxoplasmoses, and/or infections caused by retroviruses such as, for example, HIV or HTLV.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE QUINOLÉINES 2-SUBSTITUÉES ET UN PROCÉDÉ POUR LEUR PRÉPARATION NOVEL 2-SUBSTITUTED QUINOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de quinoléines 2- substituées, un procédé pour leur préparation et leur utilisation pour la production de médicaments.The subject of the invention is novel 2-substituted quinoline derivatives, a process for their preparation and their use for the production of medicaments.
Des quinoléines substituées de structures variées ont été décrites pour leur action sur le traitement des infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.Quinolines substituted with various structures have been described for their action on the treatment of protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV. .
Certaines molécules parmi les quinoléines, et notamment les quinoléines 2-substituées, ont montré un potentiel intéressant pour le traitement de ces pathologies, toutefois, il subsiste le besoin de molécules encore plus actives susceptibles d'être produites à une échelle industrielle. En effet, pour permettre le développement d'un médicament, une molécule doit à la fois présenter une activité pharmacologique in vivo satisfaisante, une toxicité réduite, mais aussi la possibilité d'être produite industriellement avec des coûts acceptables.Some molecules among the quinolines, and especially the 2-substituted quinolines, have shown an interesting potential for the treatment of these pathologies, however, there remains the need for even more active molecules capable of being produced on an industrial scale. Indeed, to allow the development of a drug, a molecule must both have a satisfactory in vivo pharmacological activity, a reduced toxicity, but also the possibility of being produced industrially with acceptable costs.
Une stratégie parfois employée pour découvrir de nouveaux principes actifs consiste à soumettre ceux-ci à l'action du milieu biologique auquel ils sont destinés puis à identifier les métabolites formés. Ceux-ci constituent souvent des principes actifs très efficaces. Cette approche présente toutefois certains inconvénients : les études in vivo chez l'animal posent des problèmes éthiques et l'identification des métabolites dans un organisme, en quantités parfois très faibles, est difficile. Les études de métabolisme in vitro ne se heurtent pas aux difficultés éthiques mais bien souvent ces études conduisent à de si faibles quantités de produits que leur identification est difficile. La complexité des réactions dues à la présence de microorganismes dans le milieu ne permet pas d'identifier tous les composés susceptibles de présenter un intérêt thérapeutique car certains sont retransformés directement sans pouvoir être identifiés.A strategy sometimes used to discover new active ingredients consists of subjecting them to the action of the biological medium for which they are intended and then to identifying the metabolites formed. These are often very effective active ingredients. However, this approach has certain drawbacks: in vivo studies in animals pose ethical problems and the identification of metabolites in an organism, in sometimes very small amounts, is difficult. In vitro metabolism studies do not encounter ethical difficulties, but often these studies lead to such small quantities of products that their identification is difficult. The complexity of the reactions due to the presence of microorganisms in the medium does not make it possible to identify all the compounds likely to be of therapeutic interest because some are retransformed directly without being able to be identified.
Plusieurs auteurs ont proposé d'utiliser des métallo porphyrines (MEP) pour mimer des réactions produites chez les mammifères par les cytochromes P450 monooxygénases, les principaux enzymes impliqués dans le métabolisme oxydatif de médicaments (WO01/10797 ; Chorgade M.S. et al., Pure Appli. Chem., 1996, 68, 753 ; Mansuy D. et al., EUT. J ; Soc. Biochem. 1989, 184, 267361 ; Komur M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans. I, 1996, 18, 2309 ; Meunier B. Chem. Rev., 1992, 92, 1411). En effet, certaines MEP en présence de donneurs d'oxygène forment une espèce oxo-métallique qui mime le site réactionnel des enzymes au cytochrome (Chauhan S.M.S. et al., Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 1345).Several authors have proposed the use of metallo porphyrins (MEPs) to mimic mammalian responses to cytochromes P450 monooxygenases, the main enzymes involved in the oxidative metabolism of drugs (WO01 / 10797, Chorgade MS et al., Pure Appli Chem., 1996, 68, 753, Mansuy D. et al., EUT J, Soc Biochem 1989, 184, 267361, Komur M. et al., J. Chem Soc Chem Perkin Trans I, 1996, 18, 2309, Meunier B. Chem Rev., 1992, 92, 1411). Indeed, some MEPs in the presence of oxygen donors form an oxo-metallic species that mimics the reaction site of the cytochrome enzymes (Chauhan SMS et al., Chem Pharm Bull., 2003, 51, 1345).
Au cours de précédentes études différents métabolites de quinoléines 2-substituées ont été identifiées. Toutefois, la méthode employée, une étude in vitro à l'aide de microsomes de foie, d'hépatocytes et d'enzymes recombinantes, n'a pas permis d'isoler de molécules. Seule une identification de certaines espèces par LC/MS a été possible (Desrivot J. et al., Toxicology, 2007, 235, 27). Cette étude n'a donc pas permis d'évaluer le potentiel thérapeutique des composés formés.In previous studies, different metabolites of 2-substituted quinolines have been identified. However, the method used, an in vitro study using liver microsomes, hepatocytes and recombinant enzymes, failed to isolate molecules. Only identification of certain species by LC / MS has been possible (Desrivot J. et al., Toxicology, 2007, 235, 27). This study did not therefore make it possible to evaluate the therapeutic potential of the compounds formed.
Différents essais pour produire des métabolites de quinoléines 2-substituées, non publiés, n'ont pas permis d'aboutir aux composés attendus.Various attempts to produce unpublished 2-substituted quinoline metabolites have failed to produce the expected compounds.
Il subsistait donc le besoin d'une méthode permettant de produire des métabolites de quinoléines 2-substitués ainsi que d'autres dérivés de ces molécules, de façon à permettre leur étude du point de vue de leur pharmacologie et de leur toxicité. Un premier objet de l'invention est un procédé de production de molécules dérivées de quinoléines 2-substituées, ces molécules ayant en commun d'être des métabolites ou des analogues de métabolites de quinoléines 2-substituées.There was therefore a need for a method to produce 2-substituted quinoline metabolites and other derivatives of these molecules, so that they could be studied from the point of view of their pharmacology and toxicity. A first object of the invention is a process for producing molecules derived from 2-substituted quinolines, these molecules having in common to be metabolites or analogs of metabolites of 2-substituted quinolines.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle on fait réagir une molécule répondant à la formule générale (I) :This process is characterized in that it comprises at least one step during which a molecule corresponding to the general formula (I) is reacted:
(I) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cj5, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Cj8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;(I) wherein R represents a group selected from: - a hydrogen atom, an alkyl group C 1 -C 5 alkenyl, C 2 to C 5 alkynyl, C 2 -C 15, a formyl group or a heteroaryl group, C 4 -C 8 the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; a C 1 -C 5 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl, heteroaryl C 4 to C 8, heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 to C 9 , cyano, C 6 to C 2 aryl, C 4 to C 8 heteroaryl, C 6 to C 2 arylsulfone, C 1 to C 7 alkylsulfone, C 1 to C 7 thioalkyl and C 1 to C 7 aminoalkyl 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 ; avec une MEP, en présence d'un agent oxydant, dans un solvant. De façon préférentielle, R est choisi parmi :a C 2 to C 5 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group ; with a MEP, in the presence of an oxidizing agent, in a solvent. Preferably, R is chosen from:
- un groupe alkyle en Ci à C8, un groupe alcényle en C2 à C8, un groupe alcynyle en C2 à C8 ;- alkyl to C 8, an alkenyl group, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8;
- un groupe alkyle en Ci à C8 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, cyano (CN), aminé (NH2) ;a C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, cyano (CN), amine (NH 2 ) groups;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle.a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl and carboxyl groups.
Et encore plus avantageusement R est choisi parmi : Un groupement alkyle ou alcényle en C2-C5, éventuellement porteur d'une ou plusieurs fonctions choisies parmi : -OH, CN. L'agent oxydant est avantageusement choisi parmi : H2O2, Fhypochlorite de sodium, l'iodosylbenzene, l'acide chloroperbenzoïque, le tert-butyl hydroperoxyde et le 2,6-dichloropyridine N-oxyde.And even more advantageously R is chosen from: A C 2 -C 5 alkyl or alkenyl group, optionally carrying one or more functions chosen from: -OH, CN. The oxidizing agent is advantageously chosen from: H 2 O 2 , sodium hypochlorite, iodosylbenzene, chloroperbenzoic acid, tert-butyl hydroperoxide and 2,6-dichloropyridine N-oxide.
De façon préférentielle, l'agent oxydant est le peroxyde d'hydrogène H2O2, que l'on met en œuvre avantageusement à une concentration de 30 à 45% en solution dans l'eau.Preferably, the oxidizing agent is hydrogen peroxide H 2 O 2 , which is advantageously used at a concentration of 30 to 45% in solution in water.
La réaction est réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants. Le solvant est avantageusement choisi parmi : l'eau, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le chloroforme, ainsi que leurs mélanges, et avantageusement dans un mélange d'acétonitrile et de dichlorométhane.The reaction is carried out in a solvent or a mixture of solvents. The solvent is advantageously chosen from: water, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, as well as their mixtures, and advantageously in a mixture of acetonitrile and dichloromethane.
De façon avantageuse, la réaction est mise en œuvre en présence de H2O2 et d'un imidazole servant de cocatalyseur, dans un solvant ou un mélange de solvants composé de dichlorométhane et d'acétonitrile. D'autres cocatalyseurs peuvent également être utilisés à la place de l' imidazole afin de rendre la réaction plus efficace. On peut citer par exemple : la pyridine, l'histidine, la triéthylamine, la 4- méthylpyridine, la 2,4,6-triméthylpyridine, la N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine TMDEA), la N-méthylmorpholine et le l,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undéc-7-ène (DBU).Advantageously, the reaction is carried out in the presence of H 2 O 2 and an imidazole cocatalyst in a solvent or a mixture of solvents composed of dichloromethane and acetonitrile. Other cocatalysts can also be used in place of imidazole to make the reaction more effective. There may be mentioned for example: pyridine, histidine, triethylamine, 4-methylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (TMDEA), N-methylmorpholine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
Le procédé de l'invention permet d'accéder aux molécules de formule (II) (molécules (lia), (Hb) et (Hc)) et (III) ci-dessous :The method of the invention provides access to the molecules of formula (II) (molecules (IIa), (Hb) and (IIc)) and (III) below:
MEP, oxydant MEP, oxidant
dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I). En outre, dans le cas particulier où R comporte un groupement CH2 en alpha du cycle quinoléine, le procédé de l'invention permet de réaliser l'oxydation de l'atome de carbone en alpha et de transformer les molécules de formule (Ia) en molécules de formule (IV) comme illustré ci-dessous :in which R has the same definition as in formula (I). In addition, in the particular case where R has a CH 2 group alpha to the quinoline ring, the process of the invention makes it possible to perform the oxidation of the alpha carbon atom and to transform the molecules of formula (Ia) into molecules of formula (IV) as illustrated below:
(la) (IV)(la) (IV)
Dans ce cas, à partir d'un produit (Ia), on obtient cinq molécules : (1Ia)5 (IIb), (Ile), (III) et (IV).In this case, from the product (Ia) is obtained five molecules: (1Ia) 5 (IIb), (IIc), (III) and (IV).
Dans ce cas R' représente un groupement choisi parmi :In this case R 'represents a group chosen from:
- un groupe alkyle en C1 à CH, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à C14,- a group C 1 -C H, alkenyl C 2 -C 14 alkynyl, C 2 to C 14,
- un groupe alkyle en C1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, cyano (CN) , aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ;a C 1 -C 14 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 8 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl, heteroaryl C 4 to C 18 heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl, C 1 -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle C1 à C7 ; ou bien un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci4 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7.a C 2 to C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl groups, C 3 to Cg, cyano, C 6 -C 12 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, C 1 -C 7 aminoalkyl C 1 at C 7 ; or a C 2 to C 4 alkenyl or alkynyl group substituted with at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group.
De façon préférentielle, R' est choisi parmi :Preferably, R 'is chosen from:
- un groupe alkyle en Ci à C7, un groupe alcényle en C2 à C7, un groupe alcynyle en C2 à C7,- alkyl to C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, C 2 -C 7,
- un groupe alkyle en Ci à C7 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, cyano (CN), aminé (NH2) ; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle.a C 1 to C 7 alkyl or C 2 to C 6 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, cyano (CN), amine (NH 2 ) groups; a C 2 -C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl and carboxyl groups.
Avantageusement, pour la mise en œuvre de cette réaction, R' est choisi parmi les groupements suivants : H, les alkyles en Ci-C4 et les alcényles en C2- C4i éventuellement porteurs d'une ou plusieurs fonctions choisies parmi : -OH, CN.Advantageously, for carrying out this reaction, R 'is chosen from the following groups: H, C 1 -C 4 alkyls and C 2 -C 4 alkenyls optionally bearing one or more functions chosen from: OH, CN.
Les molécules ainsi obtenues le sont avec des rendements bien supérieurs à ceux qui pouvaient être obtenus par les procédés biochimiques de l'art antérieur. En outre, ces procédés sont facilement extrapolables à l'échelle industrielle. Ces molécules peuvent ainsi être facilement séparées à l'aide de méthodes bien connues de l'homme du métier comme l'extraction liquide-liquide et la chromatographie. Elles peuvent donc être obtenues sous forme isolée.The molecules thus obtained are obtained with yields much higher than those which could be obtained by the biochemical processes of the prior art. In addition, these processes are easily extrapolated on an industrial scale. These molecules can thus be easily separated using methods well known to those skilled in the art such as liquid-liquid extraction and chromatography. They can therefore be obtained in isolated form.
Les molécules de formule (I) et (Ia) ont été préparées comme décrit dans l'art antérieur WO 93/07125.The molecules of formula (I) and (Ia) have been prepared as described in the prior art WO 93/07125.
Les MEP utilisables peuvent être définies par la formule ci-dessous :The usable MEPs can be defined by the formula below:
dans laquelle M représente un atome de métal choisi parmi : Mn, Ni, Fe, Co, Mo. Cu ;wherein M represents a metal atom selected from: Mn, Ni, Fe, Co, Mo. Cu;
X représente un atome d'halogène : Cl, Br, I ou un groupement acétate ;X represents a halogen atom: Cl, Br, I or an acetate group;
R1, R2, identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène : F, Cl, Br, I, les groupements méthyle et méthoxy. Parmi les MEP, certaines sont connues (Lindsey J.S. et al., tetrahedron Lett. , 1986, 27, 4969 ; Ram Singh et Geetanjali, J. Braz. Chem. Soc), notamment les deux MEP suivantes sont utilisées préférentiellement pour la mise en œuvre de l'invention :R 1 , R 2 , which are identical or different, are chosen from halogen atoms: F, Cl, Br, I, methyl and methoxy groups. Among the MEPs, some are known (Lindsey JS et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4969, Ram Singh and Geetanjali, J. Braz, Chem Soc), in particular the two following MEPs are used preferentially for the implementation of of the invention:
Mn(TDCPP)Cl Mn(TPCFP)CI Mn (TDCPP) Cl Mn (TPCFP) CI
Mais on peut également utiliser une métalloporphyrine choisie parmi : Fe(TDCPP)Cl, Fe(TPP)Cl, Fe(TPCFP)Cl, Mn(TPP)Cl.But it is also possible to use a metalloporphyrin chosen from: Fe (TDCPP) Cl, Fe (TPP) Cl, Fe (TPCFP) C1, Mn (TPP) C1.
TPP = tétra phényl porphyrineTPP = tetraphenyl porphyrin
TPCFP = tétra phényl chloro fluoro porphyrine TDCPP = tétra di chloro phényl porphyrineTPCFP = tetraphenyl chloro-fluoro porphyrin TDCPP = tetra-dichlorophenyl porphyrin
Les molécules de formule (lia) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion du cas où R = n-propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.The molecules of formula (IIa) in which R has the same definition as in formula (I) above, with the exception of the case where R = n-propyl, are novel and constitute another subject of the invention.
Les molécules de formule (Hb) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des cas où R = H ou R = n- propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.The molecules of formula (IIb) in which R has the same definition as in formula (I) above, with the exception of cases where R = H or R = n-propyl, are new and constitute another object of the invention.
Les molécules de formule (Ile) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des cas où R = H ou R = n- propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (III) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (IV) dans lesquelles R' a la même définition que dans la formule (Ia) ci-dessus, à l'exclusion des cas où R' représente un groupement choisi parmi la liste ci-dessous : CH=CH-C6H5 The molecules of formula (II) in which R has the same definition as in formula (I) above, excluding the case where R = H or R = n-propyl, are new and constitute another object of the invention. The molecules of formula (III) in which R has the same definition as in formula (I) are novel and constitute another subject of the invention. The molecules of formula (IV) in which R 'has the same definition as in formula (Ia) above, excluding the cases where R' represents a group chosen from the list below: CH = CH-C 6 H 5
CH2 — CH2-CHgCH2 - CH 2 -CHg
CH 2 — CH2 — CH2 — CHgCH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2
CH2 — CgH5 CH 2 - CgH 5
C C — CH2 — CH 2 — CH2 — CH3 CC - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3
CH3 CH 3
CH2-CH3 CH 2 -CH 3
CH(CH3)2 sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.CH (CH 3 ) 2 are new and constitute another object of the invention.
En outre, les molécules de formule (III) peuvent être soumises à un traitement d'hydrolyse en milieu acide qui permet d'accéder aux molécules de formule (V) suivant le schéma ci-dessous : In addition, the molecules of formula (III) may be subjected to a hydrolysis treatment in an acidic medium which makes it possible to access the molecules of formula (V) according to the scheme below:
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (V) dans laquelle R a la même définition que pour la formule (I). Elle a également pour objet les composés de formule (V).The invention also relates to a process for preparing compounds of formula (V) in which R has the same definition as for formula (I). It also relates to the compounds of formula (V).
En outre, les molécules de formule (V) peuvent être soumises à un traitement d'oxydation qui permet d'accéder aux molécules de formule (VI) et (VII) suivant le schéma ci-dessous :In addition, the molecules of formula (V) may be subjected to an oxidation treatment which provides access to the molecules of formula (VI) and (VII) according to the scheme below:
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (VI) et (VII) dans laquelle R a la même définition que pour la formule (I). Elle a également pour objet les composés de formule (VI) et (VII), en équilibre tautomérique.The subject of the invention is also a process for the preparation of compounds of formula (VI) and (VII) in which R has the same definition as for formula (I). It also relates to compounds of formula (VI) and (VII) in tautomeric equilibrium.
En particulier, le procédé de l'invention a été appliqué à la n-propyl- 2-quinoléine 2a pour donner les produits 3a, 4a, 5a ci-dessous : il a également été appliqué au 2-(3-cyano-n-2-propényl)quinoléine 2b, pour donner les produits 3b, 3c, 3d, 4b et 4c ci-dessous :In particular, the process of the invention was applied to n-propyl-2-quinoline 2a to give the products 3a, 4a, 5a below: it was also applied to 2- (3-cyano-n-2-propenyl) quinoline 2b, to give the products 3b, 3c, 3d, 4b and 4c below:
4c4c
Dans les deux cas, le procédé a été appliqué avec MEP=Mn(TDCPP)Cl et MEP=Mn(TPCFP)Cl.In both cases, the method was applied with MEP = Mn (TDCPP) C1 and MEP = Mn (TPCFP) C1.
L'oxydation du produit 4a a été poursuivie pour donner les produits 6a, 7a et 8a suivant le schéma ci-dessous : The oxidation of the product 4a was continued to give the products 6a, 7a and 8a according to the diagram below:
L'invention a encore pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un produit de formule (lia), (Hb), (Ile), (III), (IV), (V) ou (VI) tels que définis ci-dessus, et un support pharmaceutique, notamment avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques et adaptés à la pathologie, à la population à traiter et aux conditions climatiques. L'invention a en particulier pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un produit de formule 3b, 3c, 3d, 4a, 4b, 4c, 6a, 7a ou 8a et un support pharmaceutique. Parmi les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut mentionner celles qui permettent une administration orale, parentérale, nasale, les comprimés (simples ou dragéifiés), les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les préparations injectables, les suspensions buvables etc. La posologie est adaptée en fonction : de la pathologie à traiter, de la sévérité de l'affection, de l'âge et du poids du patient, de la voie d'administration. Elle peut varier de 0,01 à 50 mg par jour en une ou plusieurs prises.The subject of the invention is also any pharmaceutical composition comprising a product of formula (IIa), (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) as defined above, and a pharmaceutical carrier, in particular with one or more non-toxic inert excipients adapted to the pathology, to the population to be treated and to climatic conditions. The invention particularly relates to any pharmaceutical composition comprising a product of formula 3b, 3c, 3d, 4a, 4b, 4c, 6a, 7a or 8a and a pharmaceutical carrier. Among the pharmaceutical compositions of the invention, mention may be made of those which allow oral, parenteral, nasal administration, tablets (single or coated), sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, injectable preparations, oral suspensions etc. The dosage is adapted according to: the pathology to be treated, the severity of the condition, the age and weight of the patient, the route of administration. It can range from 0.01 to 50 mg per day in one or more doses.
L'invention a encore pour objet d'un médicament comprenant une molécule de formule (lia), (Hb), (Ile), (III), (IV), (V) ou (VI) telle que définie ci- dessus, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie sélectionnée parmi les infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.The subject of the invention is also a medicinal product comprising a molecule of formula (IIa), (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) as defined above, for use in the prevention or treatment of a disease selected from protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV .
PARTIE EXPERIMENTALE Exemples:EXPERIMENTAL PART Examples:
Exemple 1 : Oxidation catalytique de 2a (1 g) en présence de Mn(TDCPP)Cl ou de Mn(TDCFP)Cl :Example 1 Catalytic Oxidation of 2a (1g) in the Presence of Mn (TDCPP) Cl or Mn (TDCFP) Cl:
On prépare dans un premier temps une solution composée d' 1 g (5,88 mmole) de n-propyl-2-quinoléine 2a, de 40 mg (0,58 mmole) d'imidazole et de 133 mg de Mn(TPCFP)Cl dans un mélange de 20 ml CH2Cl2/acétonitrile (1/1, v/v). Au mélange sous agitation, on ajoute goutte à goutte pendant lh30-2h, une autre solution contant 200 mg (2,9 mmoles) d'imidazole et 3 ml de H2O2 35% (200 équivalents) dans 26,5 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé pour la séparation des produits d'oxydation est un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3, v/v). Les produits 3a, 4a et 5a isolés sont identifiés par GC-MS, RMN et IR.A solution composed of 1 g (5.88 mmol) of n-propyl-2-quinoline 2a, 40 mg (0.58 mmol) of imidazole and 133 mg of Mn (TPCFP) is initially prepared. Cl in a mixture of 20 ml CH 2 Cl 2 / acetonitrile (1/1, v / v). To the stirring mixture, another solution containing 200 mg (2.9 mmol) of imidazole and 3 ml of 35% H 2 O 2 (200 equivalents) in 26.5 ml of water was added dropwise over 1 hr. acetonitrile. The reaction medium is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is then evaporated under reduced pressure and the crude residue is purified by chromatography on silica gel. The eluent used for the separation of the oxidation products is a cyclohexane / ethyl acetate mixture (7/3, v / v). Isolated products 3a, 4a and 5a are identified by GC-MS, NMR and IR.
3a (140 mg): 1U (300MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, IH), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.48 (t, J= 8.1 Hz, IH), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, IH), 4.14 (d, J= 5.1 Hz, IH), 2.30 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.61 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCl3) δ 202.9, 146.9, 133.9, 130.1, 129.6, 129.3, 124.4, 60.4, 57.3, 42.5, 16.1, 13.2; EIMS (70 eV) m/z (%)187 (M, 34), 172 (36), 159 (100), 143 (10), 103 (10), 77 (9); IRcm-12965, 1725, 1525, 1345, 1260, 1015;3a (140 mg): 1 U (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.12 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.1Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.1Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1 3 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 202.9, 146.9, 133.9, 130.1, 129.6, 129.3, 124.4, 60.4, 57.3, 42.5, 16.1, 13.2; EIMS (70 eV) m / z (%) 187 (M, 34), 172 (36), 159 (100), 143 (10), 103 (10), 77 (9); IRcm-12965, 1725, 1525, 1345, 1260, 1015;
4a (431 mg): 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.01 (dd, J= 5.8, 4.0 Hz, IH), 3.85 (d, J= 4.0 Hz, IH), 3.67 (d, J= 4.0 Hz, IH), 2.74 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCl3) δ 162.8, 151.3, 138.7, 124.5, 122.6, 55.3, 54.4, 53.1, 50.7, 39.9, 22.8, 13.6;4a (431 mg): 1 H (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz , 1H), 3.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t. , J = 7.4 Hz, 3H); 1 3 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 162.8, 151.3, 138.7, 124.5, 122.6, 55.3, 54.4, 53.1, 50.7, 39.9, 22.8, 13.6;
EIMS (70 eV) m/z (%) 203 (M, 37), 202 (39), 188 (18), 175 (100), 159 (12), 146 (45), 117 (11), 77 (12);EIMS (70 eV) m / z (%) 203 (M, 37), 202 (39), 188 (18), 175 (100), 159 (12), 146 (45), 117 (11), 77 ( 12);
IR cm"12960, 2925, 2855, 1725, 1580, 1275:IR 1: 2960, 2925, 2855, 1725, 1580, 1275:
5a (152 mg): 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J= 8.4 Hz, IH), 8.18 (dt, J= 8.4, 0.45a (152 mg): 1 H (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.4, 0.4
Hz, IH), 8.12 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.86 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.77 (td, J= 7.0, 1.6 Hz, IH), 7.63 (td, J= 6.8, 1.2 Hz, IH), 3.42 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 4.0 Hz,Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.0, 1.6Hz, 1H), 7.63 (td, J); = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 4.0 Hz,
3H);3H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 203.0, 153.0, 147.1, 136.7, 130.5, 129.8, 129.5, 128.3, 127.6, 13 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 203.0, 153.0, 147.1, 136.7, 130.5, 129.8, 129.5, 128.3, 127.6,
118.1,30.8,8.0;118.1,30.8,8.0;
EIMS (70 eV) m/z (%) 185 (M, 17), 157 (54), 129(100), 101 (25), 77 (15); IRcm-12975, 1690, 1560, 1360, 1115,935;EIMS (70 eV) m / z (%) 185 (M, 17), 157 (54), 129 (100), 101 (25), 77 (15); IRcm-12975, 1690, 1560, 1360, 1115.935;
Exemple 2 : préparation du dérivé tétraol 6aExample 2 Preparation of the Derivative Tetraol 6a
Dans un ballon de 100 ml contenant 275 mg (1,35 mmole) de bis- époxyde 4a dans 34 ml d'acétone/H2O (1/1, v/v) sous agitation à température ambiante, on ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. L'évolution de la réaction est suivie par CCM, et au bout de 24 h on ajoute du NH3 afin de neutraliser le pH du milieu réactionnel. L'acétone est évaporée sous pression réduite puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x20 ml). On sèche ensuite les phases organiques recueillies avec du MgSO4, on évapore sous pression réduite pour obtenirIn a 100 ml flask containing 275 mg (1.35 mmol) of bis-epoxide 4a in 34 ml of acetone / H 2 O (1/1, v / v) with stirring at room temperature, a few drops of concentrated sulfuric acid. The evolution of the reaction is monitored by TLC, and after 24 hours, NH 3 is added in order to neutralize the pH of the reaction medium. The acetone is evaporated under reduced pressure and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml). The collected organic phases are then dried with MgSO 4 , evaporated under reduced pressure to obtain
260 mg de tétraol 6a (Rdt = 80%). 6a: 1H (300MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.45 (brs, 2H), 4.13 (brs, IH), 3.84 (brs, IH), 2.66 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H);260 mg of tetraol 6a (yield = 80%). 6a: 1 H (300MHz, CDCl 3) δ 7.51 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.45 (brs, 2H), 4.13 (brs, IH), 3.84 (brs, 1H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 162.1, 151.2, 139.3, 128.4, 123.5, 71.8, 66.2, 57.5, 53.7, 39.6, 22.9, 13.7; 13 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 162.1, 151.2, 139.3, 128.4, 123.5, 71.8, 66.2, 57.5, 53.7, 39.6, 22.9, 13.7;
EIMS (70 eV) m/z (%) 239 (, 18), 147 (9), 129 (45), 112 (90), 84 (40), 70 (84), 57 (100) ; IR cm"1 3330, 2960, 1600, 1035;EIMS (70 eV) m / z (%) 239 (, 18), 147 (9), 129 (45), 112 (90), 84 (40), 70 (84), 57 (100); IR cm "1 3330, 2960, 1600, 1035;
Exemple 3 : préparation des dérivés 7a et 8aExample 3 Preparation of Derivatives 7a and 8a
Dans un ballon de 25 ml contenant 54 mg (0,22 mmole) de tétraol 6a dans 3 ml de chloroforme, on ajoute par portions à température ambiante, 490 mg (5,5 mmoles, 25 éq.) de MnO2. Le mélange est agité durant 24 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé pour la séparation des produits est un mélange CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v). Le produit 7a et 8a (9,8 mg) est isolé et identifié par GC-MS, RMN et IR. (Rdt = 25%).In a 25 ml flask containing 54 mg (0.22 mmol) of tetraol 6a in 3 ml of chloroform, 490 mg (5.5 mmol, 25 eq) of MnO 2 are added portionwise at room temperature. The mixture is stirred for 24 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the crude residue is purified by chromatography on silica gel. The eluent used for the separation of the products is a CH 2 Cl 2 / MeOH mixture (9/1, v / v). Product 7a and 8a (9.8 mg) is isolated and identified by GC-MS, NMR and IR. (Yield = 25%).
7a: 1H (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.56 (d, J= 3.6 Hz, IH), 4.11 (d, J= 3.6 Hz, IH), 2.87 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.007a: 1 H (300MHz, CDCl 3) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.56 (d, J = 3.6 Hz, IH), 4.11 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.00
(t, J= 7.5 Hz, 3H);(t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 190.8, 163.9, 151.4, 137.1, 132.0, 124.2, 71.1, 57.6, 54.0, 13 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 190.8, 163.9, 151.4, 137.1, 132.0, 124.2, 71.1, 57.6, 54.0,
40.6, 22.6, 13.8;40.6, 22.6, 13.8;
EIMS (70 eV) m/z (%) 235 (M, 15), 203 (41), 188 (40), 175 (100), 159 (22), 146 (14), 77 (15);EIMS (70 eV) m / z (%) 235 (M, 15), 203 (41), 188 (40), 175 (100), 159 (22), 146 (14), 77 (15);
IR cm-1 2920, 1710, 1590, 1260, 1115. .IR cm-1 2920, 1710, 1590, 1260, 1115..
Exemple 4 : Synthèse de métabolites de quinoléine 2b Même mode opératoire qu'à l'exemple 1.Example 4 Synthesis of quinoline metabolites 2b Same procedure as in Example 1.
Mn(TDCPP)Cl et Mn(TDCFP)Cl oxydation catalytique de 2bMn (TDCPP) Cl and Mn (TDCFP) Cl catalytic oxidation of 2b
(500mg) :(500mg):
MEP = Mn(TPCFP)Cl : 3b (trace), 3c (3,4%), 3d (1,8%), 4b (34,8%), 4c (2,6%) MEP = Mn(TDCPP)Cl : 3b (trace), 3c (4,8%), 3d (trace), 4b (17,6%), 4c (7,9%)MEP = Mn (TPCFP) C1: 3b (trace), 3c (3.4%), 3d (1.8%), 4b (34.8%), 4c (2.6%) MEP = Mn (TDCPP) Cl: 3b (trace), 3c (4.8%), 3d (trace), 4b (17.6%), 4c (7.9%)
composé 3b (trace) : observé seulement en GC-MScompound 3b (trace): observed only in GC-MS
EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 17), 168 (20), 140 (15), 129 (15), 128 (100);EIMS (70 eV) m / z (%) 196 (M, 17), 168 (20), 140 (15), 129 (15), 128 (100);
composé 3c (18.8 mg) :compound 3c (18.8 mg):
1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.41 (d, J=15.9 Hz, IH), 7.25 (d, J= 1 H (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J =
7.5 Hz, IH), 6.94 (dd, J=9.6 Hz ; 0.6 Hz, IH), 6.80 (dd, J=9.9 Hz ; 3.9 Hz, IH), 6.64 (d, J= 16.2 Hz, IH), 4.49 (d, J=3.9 Hz, IH), 4.17 (d, J=0.9 Hz, IH);7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.6 Hz, 0.6Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.9Hz, 3.9Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.2Hz, 1H), 4.49 ( d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 151.6, 150.9, 148.1, 138.2, 133.1, 131.3, 129.8, 122.5, 117.8, 13 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 151.6, 150.9, 148.1, 138.2, 133.1, 131.3, 129.8, 122.5, 117.8,
101.5, 56.1, 53.0;101.5, 56.1, 53.0;
EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 100), 179 (12), 168 (17), 145 (30), 143 (20);EIMS (70 eV) m / z (%) 196 (M, 100), 179 (12), 168 (17), 145 (30), 143 (20);
IR cm-1 :2920, 2215, 1565, 1455, 970;IR cm- 1 : 2920, 2215, 1565, 1455, 970;
composé 3d (10.1 mg) :compound 3d (10.1 mg):
1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.41 (d, J=16.2 Hz, IH), 7.32 (d, 1 H (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.32 (d,
J=7.8 Hz, IH), 6.75 (d, J=9.6 Hz, IH), 6.72 (d, J=I 5.3 Hz, IH), 6.60 (dd, J=9.6 Hz,J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1 5.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.6 Hz,
3.6 Hz, IH), 4.64 (d, J=3.6 Hz, IH), 4.19 (td, J=3.6 Hz, 1.5 Hz, IH);3.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.19 (td, J = 3.6Hz, 1.5Hz, 1H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 151.5, 149.7, 147.8, 146.0, 136.2, 129.6, 128.8, 128.2, 124.3, 117.9, 101.1, 58.1, 53.7; EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 100), 168 (34), 145 (12), 140 (12), 70 (9), 63 (9); IR cm-1 : 2920, 2853, 2215, 1740, 1465, 1260, 965; 13 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 151.5, 149.7, 147.8, 146.0, 136.2, 129.6, 128.8, 128.2, 124.3, 117.9, 101.1, 58.1, 53.7; EIMS (70 eV) m / z (%) 196 (M, 100), 168 (34), 145 (12), 140 (12), 70 (9), 63 (9); IR 1 : 2920, 2853, 2215, 1740, 1465, 1260, 965;
composé 4b (205.3 mg) : 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J= 7.6 Hz, IH), 7.35 (d, J= 16.0 Hz, IH), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.67 (d, J= 16.0 Hz, IH), 4.08 (dd, J= 11.2, 3.2 Hz, IH), 3.88 (d, J= 4.0 Hz, IH), 3.73 (d, J= 4.0 Hz, IH) 13C (75 MHz, CDCl3) Ô153.0, 151.0, 147.2, 139.6, 129.4, 124.1, 117.7, 102.0, 55.5, 54.8, 52.9, 50.5; EIMS (70 eV) m/z (%) 212 (M, 32), 183 (100), 155 (86), 128 (18), 102 (14), 77 (11); IR cm-1 3070, 3020, 2920, 2850, 2220, 1730, 1570, 1455, 960.compound 4b (205.3 mg): 1H (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H); ), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H). 1 3 C (75 MHz, CDCl 3 ) δ153.0, 151.0, 147.2, 139.6, 129.4, 124.1, 117.7, 102.0, 55.5, 54.8, 52.9, 50.5; EIMS (70 eV) m / z (%) 212 (M, 32), 183 (100), 155 (86), 128 (18), 102 (14), 77 (11); IR cm-1 3070, 3020, 2920, 2850, 2220, 1730, 1570, 1455, 960.
composé 4c (15.2 mg):compound 4c (15.2 mg):
1H (300 MHz, Acetone-d6) δ 7.96 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.66 (d, J= 16.2 Hz, IH), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.81 (d, J= 16.2 Hz, IH), 5.14 (m, IH), 4.74 (m, IH), 4.10 (dd, J= 1 H (300 MHz, Acetone-d6) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.81 (d , J = 16.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.10 (dd, J =
3.6 Hz, 0.3 Hz, IH), 3.94 (m, IH);3.6 Hz, 0.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H);
13C (75 MHz, Acetone-d6) δ 155.2, 153.1, 149.2, 142.2, 132.8, 126.6, 119.5, 103.2, 13 C (75 MHz, Acetone-d6) δ 155.2, 153.1, 149.2, 142.2, 132.8, 126.6, 119.5, 103.2,
69.6, 58.5, 57.2, 54.0;69.6, 58.5, 57.2, 54.0;
EIMS (70 eV) m/z (%) 248 (13), 213 (M, 100), 196 (28), 185 (52), 167 (52), 155 (35), 129 (20), 102 (20), 77 (27);EIMS (70 eV) m / z (%) 248 (13), 213 (M, 100), 196 (28), 185 (52), 167 (52), 155 (35), 129 (20), 102 ( 20), 77 (27);
IR cm-1 : 2925, 2220, 1745, 1570, 1445, 960IR cm- 1 : 2925, 2220, 1745, 1570, 1445, 960
Références : Synthesis of tetraphenylporphyrins under very mild conditions, Jonathan S. Lindsey, Henry C. Hsu and Irwin C. Schreiman Tetrahedron Lett. 1986, 27(41), 4969-4970References: Synthesis of tetraphenylporphyrins under very mild conditions, Jonathan S. Lindsey, Henry C. Hsu and Irwin C. Schreiman Tetrahedron Lett. 1986, 27 (41), 4969-4970
- Formulation- Formulation
On prépare un comprimé à l'aide des ingrédients suivants :A tablet is prepared using the following ingredients:
Composé 4a, acétate d'éthyle, amidon de maïs, cellulose microcristalline, cire de carnauba, dioxyde de titane, éthanol, 2-éthoxyéthanol, glycolate de sodium amylacé, hydroxyde d'ammonium, hydroxypropylcellulose, hypromellose, gomme laque, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol, propylèneglycol et stéarate de magnésium. Compound 4a, ethyl acetate, corn starch, microcrystalline cellulose, carnauba wax, titanium dioxide, ethanol, 2-ethoxyethanol, starchy sodium glycolate, ammonium hydroxide, hydroxypropylcellulose, hypromellose, shellac, black iron oxide , red iron oxide, polyethylene glycol, propylene glycol and magnesium stearate.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de production de molécules choisies parmi celles de formules (lia), (Hb), (Ile) et (III), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle on fait réagir une molécule répondant à la formule générale (I) :1. Process for producing molecules chosen from those of formulas (IIa), (IIb), (IIc) and (III), this process being characterized in that it comprises at least one step during which a reaction is carried out. molecule corresponding to the general formula (I):
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;wherein R represents a group chosen from: - a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 -C 15, alkenyl C 2 -C 15 alkynyl, C 2 -C 15, a formyl group or a C 4 to C 18 heteroaryl group, the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups;
- un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ;a C 1 to C 15 alkyl or C 2 to C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl heteroaryl, C 4 to C 18 heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, C 1 -C 7 aminoalkyl, C 1 -C 7;
- un groupe alcynyle en . C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle C1 à C7 ;an alkynyl group in C 2 to C 7 bearing at least one substituent selected from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl, C 2 -C 8 alkyloxycarbonyl, C 3 -C 9 alkenyloxycarbonyl , cyano, C 6 -C 12 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C 1 -C 7;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, avec une métallo porphyrine en présence d'un agent oxydant dans un solvant pour donner les produits (lia), (Hb), (Ile) et (III).a C 2 to C 15 alkenyl or alkynyl group substituted with at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group, with a metallo porphyrin in the presence of an oxidizing agent in a solvent to give the products (IIa), (Hb), (IIc) and (III).
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R comporte un groupement CH2 en alpha du cycle quinoléine, ce procédé comportant en outre la transformation des molécules de formule (Ia) en molécules de formule (IV) dans laquelle R' représente un groupement choisi parmi :2. The method of claim 1, wherein R comprises a CH 2 group alpha to the quinoline ring, said method further comprising the transformation of molecules of formula (Ia) in molecules of formula (IV) wherein R 'represents a group chosen from:
- un groupe alkyle en C1 à C14, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à Cj4,- alkyl, C 1 -C 14, alkenyl C 2 -C 14 alkynyl, C 2 -C 4,
- un groupe alkyle en C1 à Ci4 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ;- an alkyl group in C 1 to C 4 alkenyl or C 2 -C 6 carrying at least one substituent selected from oxygen, halogen, hydroxyl, formyl, carboxyl, aryloxycarbonyl, C 7 to C 3 alkyloxycarbonyl C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl heteroaryl, C 4 to C 18 heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl, C 1 -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;a C 2 to C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 -C 9, cyano, C 6 to C 2 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 to C 2 alkyl sulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl -C C 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci4 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 :a C 2 to C 4 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group:
(la) (IV) 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel la métallo porphyrine est choisie parmi : (la) (IV) 3. A process according to claim 1 or claim 2 wherein the metallo porphyrin is selected from:
Mn(TDCPP)Cl Mn(TPCFP)CIMn (TDCPP) Cl Mn (TPCFP) CI
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ci- dessus, dans lequel l'agent oxydant est H2O2 et le solvant est un mélange de CH2Cl2 et d'acétonitrile.4. Process according to any one of claims 1 to 3 above, wherein the oxidizing agent is H 2 O 2 and the solvent is a mixture of CH 2 Cl 2 and acetonitrile.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 appliqué à la n-propyl-2-quinoléine 2a pour donner les produits 3a, 4a, 5a suivant le schéma :5. Process according to any one of claims 1 to 4 applied to n-propyl-2-quinoline 2a to give the products 3a, 4a, 5a according to the scheme:
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 appliqué au 2-(3-cyano-n-2-propényl)quinoléine 2b, pour donner les produits 3b, 3c, 3d, 4b et 4c suivant le schéma : 6. Process according to any one of claims 1 to 4 applied to 2- (3-cyano-n-2-propenyl) quinoline 2b, to give the products 3b, 3c, 3d, 4b and 4c according to the scheme:
4c4c
7. Molécule de formule (lia), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :7. Molecule of formula (IIa), obtainable by the method according to any one of claims 1 to 4:
(lia) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :(IIa) in which R represents a group chosen from:
- un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;- a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 -C 15, alkenyl C 2 -C 15 alkynyl, C 2 -C 15, a formyl group or a heteroaryl C 4 to C 8 the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups;
- un groupe alkyle en Ci à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Cj8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Cj3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cc>, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Cj2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;a C 1 to C 15 alkyl or C 2 to C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl and C 1 to C alkyloxycarbonyl groups; 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 2 aryl, heteroaryl C 4 to C 8, heteroaryloxy C 4 -C 8, aryl sulfone C 6 Ci 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7; a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 to C 8 , cyano, C 6 to C 12 aryl, C 4 to C 8 heteroaryl, C 6 to C 12 arylsulfone, C 1 to C 7 alkylsulfone, C 1 to C 7 thioalkyl and C 1 to C 7 aminoalkyl 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.a C 2 to C 5 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group, except where R = n-propyl.
8. Molécule de formule (Hb), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :8. Molecule of formula (Hb), obtainable by the method according to any one of claims 1 to 4:
(Hb) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en Ci à C]5, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;(Hb) wherein R represents a group chosen from: - alkyl, Ci to C] 5, alkenyl C 2 to C 5 alkynyl, C 2 to C 5, a formyl group or a heteroaryl group C 4 to C 8 , the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups;
- un groupe alkyle en Cj à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Cn, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.- alkyl, Cj to C 5 alkenyl or C 2 -C 7 carrying at least one substituent selected from oxygen, halogen, hydroxyl, formyl, carboxyl, aryloxycarbonyl, C 7 to C, alkyloxycarbonyl C 2 -C 8 alkenyloxycarbonyl, C 3 -C 9, cyano (CN), amine (NH 2), alkoxy C 7, phenoxy, cycloalkyl C 3 -C 6 aryl, C 6 to C 2 heteroaryl, C 4 to C 8, heteroaryloxy C 4 to C 8 aryl sulfone C 6 Ci 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7; a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 to C 9 , cyano, C 6 to C 2 aryl, C 4 to C 8 heteroaryl, C 6 to C 2 arylsulfone, C 1 to C 7 alkylsulfone, C 1 to C 7 thioalkyl and C 1 to C 7 aminoalkyl 7 ; a C 2 to C 5 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group, except where R = n-propyl.
9. Molécule de formule (Ile), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 : (Ile) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :9. Molecule of formula (IIc), obtainable by the method according to any one of claims 1 to 4: (Ile) in which R represents a group chosen from:
- un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;- an alkyl group in Ci to C 5 alkenyl, C 2 -C 15 alkynyl, C 2 to C 5, a formyl group or a heteroaryl group, C 4 to C 8, the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups;
- un groupe alkyle en Ci à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Cj8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;a C 1 to C 5 alkyl or C 2 to C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl and C 1 to C alkyloxycarbonyl groups; 2 to C 8 , C 3 to C 6 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl, heteroaryl C 4 -C 8, heteroaryloxy C 4 to C 8 aryl sulfone C 6 Ci 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle C1 à C7 ;a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 -C 9, cyano, C 6 -C 12 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl C 1 at C 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7> à l'exclusion du cas où R = n-propyle.a C 2 to C 15 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group, with the exception of the case where R = n-propyl.
10. Molécule de formule (III), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :10. Molecule of formula (III), obtainable by the method according to any one of claims 1 to 4:
(III) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en Ci à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à C;2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;(III) wherein R represents a group chosen from: - a hydrogen atom, an alkyl group to C 5 alkenyl, C 2 -C 15 alkynyl, C 2 -C 15 group formyl or heteroaryl C 4 to C 8, the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; - alkyl to C 15 alkenyl or C 2 -C 7 carrying at least one substituent selected from oxygen, halogen, hydroxyl, formyl, carboxyl, aryloxycarbonyl, C 7 to C 3 alkyloxycarbonyl C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl, heteroaryl C 4 to C 8, heteroaryloxy C 4 to C 8 aryl sulfone C 6 -C; 2, alkylsulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 -C 9, cyano (CN), C 6 to C 2 heteroaryl, C 4 to C 8 aryl sulfone C 6 to C 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl C 1 to C 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Qs substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7. a C 2 to C 5 alkenyl or alkynyl group substituted with at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group.
11. Molécule de formule (IV), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 :11. Molecule of formula (IV), obtainable by the method according to any one of claims 2 to 4:
(IV) dans laquelle R' représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en Cj à Ci4, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à CH,(IV) wherein R 'represents a group selected from: - a C 1 to C 4 alkyl group, a C 2 to C 14 alkenyl group, a C 2 to C H alkynyl group,
- un groupe alkyle en C1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cç>, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;a C 1 -C 14 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl heteroaryl, C 4 to C 18 heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, C 1 -C 7 aminoalkyl, C 1 -C 7; a C 2 to C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl groups, C 3 to C 6 >, cyano, C 6 to C 12 aryl, C 4 to C 18 heteroaryl, C 6 to C 12 arylsulfone, C 1 to C 7 alkylsulfone, C 1 to C 7 thioalkyl and C 1 to C 7 aminoalkyl 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Cj4 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion des cas où R' représente un groupement choisi parmi : a C 2 to C 4 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group, with the exception of the case where R 'represents a group chosen from:
CH=CH-C6H5 CH = CH-C 6 H 5
CH2 — CH2 CH3 CH 2 - CH 2 CH 3
CH 2 — CH2 — CH 2 — CH3 CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3
CH2 — CgH5 CH 2 - CgH 5
C — C — CH2-CH2-CH2 — CH3 C - C - CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 3
CH=CH-CH2-CH2-CH3 CH = CH-CH 2 -CH 2 -CH 3
CH3 CH 3
CH2-CH3 CH 2 -CH 3
CH(CH3)2 C(CH3)3 CH (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3
12. Procédé de production d'une molécule répondant à la formule (V), caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle une molécule de formule (III) selon la revendication 10 est soumise à un traitement d'hydrolyse en milieu acide suivant le schéma ci-dessous :12. Process for the production of a molecule corresponding to formula (V), characterized in that it comprises at least one step in which a molecule of formula (III) according to claim 10 is subjected to a hydrolysis treatment. acid medium according to the diagram below:
13. Molécule de formule (V), susceptible d'être obtenue par le procédé selon la revendication 12 :13. Molecule of formula (V), obtainable by the process according to claim 12:
(V) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :(V) wherein R represents a group chosen from:
- un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;- a hydrogen atom, an alkyl group to C 5 alkenyl, C 2 -C 15 alkynyl, C 2 to C 5, a formyl group or a heteroaryl group, C 4 -C 18, the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; a C 1 -C 5 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl heteroaryl, C 4 to C 18 heteroaryloxy, C 4 to C 8 aryl sulfone C 6 -C 12 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Cj à C7 ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C1 à C7.a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 -C 9, cyano, C 6 to C 2 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 to C 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl Cj -C 7 ; a C 2 to C 15 alkenyl or alkynyl group substituted by at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group.
14. Procédé de production d'une molécule répondant à la formule (VI) ou à la formule (VII), caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle une molécule de formule (V) selon la revendication 13 est soumise à un traitement d'oxydation suivant le schéma ci-dessous :14. Process for the production of a molecule corresponding to formula (VI) or formula (VII), characterized in that it comprises at least one step in which a molecule of formula (V) according to claim 13 is subjected to an oxidation treatment according to the diagram below:
(VII)(VII)
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 14, appliqué au produit 4a pour donner les produits 6a, 7a et 8a suivant le schéma ci- dessous :15. Process according to any one of claims 12 and 14, applied to the product 4a to give the products 6a, 7a and 8a according to the diagram below:
16. Molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (VI) ou à la formule16. Molecule obtainable by the method according to claim 14, characterized in that it corresponds to formula (VI) or to the formula
(Vl) (VII) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :(Vl) (VII) in which R represents a group chosen from:
- un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en Ci à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;- a hydrogen atom, an alkyl group to C 5 alkenyl group, C 2 to C 5 alkynyl, C 2 to C 5, a formyl group or a heteroaryl group, C 4 -C 18, the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; a C 1 to C 15 alkyl or C 2 to C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl and C 1 to C alkyloxycarbonyl groups; 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 2 aryl, heteroaryl C 4 to C 8, heteroaryloxy C 4 to C 8 aryl sulfone C 6 Ci 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl and C l -C 7;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Q8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 -C 9, cyano, C 6 to C 2 heteroaryl, C 4 -Q 8, arylsulfone C 6 to C 2 alkyl sulfone Ci -C 7 thioalkyl, Ci -C 7 aminoalkyl Ci -C 7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7.a C 2 to C 5 alkenyl or alkynyl group substituted with at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group.
17. Molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 6 et 15, choisie parmi la liste suivante :17. Molecule obtainable by the method according to any one of claims 5, 6 and 15, chosen from the following list:
18. Composition pharmaceutique comprenant un produit de formule (lia) (Hb), (Ile), (III), (IV), (V) ou (VI) selon l'une quelconque des revendications 7, 8, 9,10, 11, 13, 16 et 17 et un support pharmaceutique. 18. A pharmaceutical composition comprising a product of formula (IIa) (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) according to any one of claims 7, 8, 9, 10, 11, 13, 16 and 17 and a pharmaceutical carrier.
19. Composition selon la revendication 18, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie sélectionnée parmi les infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV. The composition of claim 18 for use in the prevention or treatment of a disease selected from protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections. such as HIV or HTLV.
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