EP2185523A2 - Derivatives of 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, preparation thereof and application thereof in therapeutics - Google Patents

Derivatives of 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, preparation thereof and application thereof in therapeutics

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EP2185523A2
EP2185523A2 EP08835688A EP08835688A EP2185523A2 EP 2185523 A2 EP2185523 A2 EP 2185523A2 EP 08835688 A EP08835688 A EP 08835688A EP 08835688 A EP08835688 A EP 08835688A EP 2185523 A2 EP2185523 A2 EP 2185523A2
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
group
compound
formula
benzyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08835688A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Michel Evers
Arielle Genevois-Borella
Andreas Karlsson
Jean-Luc Malleron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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Definitions

  • the present invention relates to 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide derivatives and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • a ⁇ peptide amyloid ⁇
  • the production and progressive accumulation of this peptide could play a crucial role in the onset and progression of Alzheimer's pathology, based on the hypothesis of an amyloid cascade (D. Seiko et al., Nature 399A (1999) 23 Roggo et al., Top Med, Chem 2. (2002) 359, A. Ghosh et al, Curr Med, Chem 9 (2002) 1135).
  • the A ⁇ peptide comes from the APP protein (Amyloid Precursor Protein), which can be cleaved by at least three different proteolytic activities: 1) cleavage in the A ⁇ region by an ⁇ -secretase activity (thus preventing the formation of A ⁇ ); 2) cleavage at the N-terminus of A ⁇ by ⁇ -secretase activity; 3) cleavage at the C-terminal end of A ⁇ by ⁇ -secretase activity.
  • the consecutive cleavage of the APP protein at the ⁇ and ⁇ sites leads to the formation of the A ⁇ peptide (M. Citron Nat Rev. Neurosci, 5 (2004) 677-685, D. Beher et al., Expert Opin. Invest Drugs 14 (2005) 1385-1409).
  • R6 in which: R1 represents a hydrogen atom, a (Ci-C 10) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (CH 2) n - (Ci-C 6) alkenyl, (CH 2) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6) alkyl-Z- (C 1 -C 6) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R 1 represents a group COOR, S (O) R 01, aryl or aralkyl; (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C
  • R 2 is one or more groups selected from hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkenyl, (C 1 -C 6 alkyl), (C) 1 -
  • R3 represents a trifluoromethyl group
  • R4 and R5 represent a hydrogen atom, or R4 and R5 together with the carbon atom carrying them form a saturated ring containing from 3 to 6 carbon atoms and optionally containing from 0 to 1 heteroatom chosen from O, N or S
  • R6 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 - C 6 ) alkyl, halofd-C6 alkyl, nitro, amino, NR7R8, COOR, NR7 (SO 2 ) R8, CONR7R8, aryl, said aryl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen atom, a (CrC 6) alkyl, (C 1 -C 6 JaIcOXy or cyano,
  • R, R7 and R8 represent, independently of one another, one or more groups selected from a hydrogen atom, a (CrCeJalkyle, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 - C ⁇ cycloalkyletCrCeJalkyle, an aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkylene group, or else R 7 and R 8 may form, with the atom bearing them, a saturated, partially unsaturated or unsaturated ring containing from 5 to 7 carbon atoms and possibly containing, in addition, a heteroatom selected from O, N or S (O) 01,
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • m represents an integer that can take the values O
  • 1 or 2 and n represents an integer that can take the values 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
  • the carbon bearing the benzyl group substituted by R2 is of absolute configuration S
  • the carbon carrying the hydroxyl group is of absolute configuration R.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • t and z may take the values from 1 to 10, a chain or carbon ring possibly containing from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 can characterize a carbon chain having 1 to 3 carbon atoms;
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group.
  • cyclopropyl methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like;
  • an alkylene group a divalent saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 - ), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -);
  • alkenyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturations;
  • alkynyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two acetylenic unsaturations;
  • alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above and which is substituted with one or more identical halogen atoms or different.
  • groups OCF 3 , OCHF 2 and OCCI 3 By way of examples, mention may be made of groups OCF 3 , OCHF 2 and OCCI 3 .
  • the sulfur and nitrogen atoms may be present in the oxidized state (N-oxide, sulphoxide, sulphone, etc.);
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising between 6 and 14 carbon atoms.
  • aryl group mention may be made of phenyl or naphthyl.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents a carbon atom.
  • a second group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents a nitrogen atom.
  • a third group of compounds consists of the compounds for which:
  • R1 represents a (C 1 -C 10 ) alkyl group, optionally substituted with one or more (C 1 -C 10 ) alkyl groups;
  • R2, R4 and R5 represent a hydrogen atom
  • R6 represents a group selected from a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2 ⁇ d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the starting compounds and the reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compound of general formula (I) is prepared from a compound of general formula (III), in which R 1 and R 6 are as defined in general formula (I), on which the amine function of the compound of general formula (II), wherein
  • R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I).
  • This reaction is carried out in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example) and using conventional amine-acid coupling agents such as DCC, PyBOP, EDCI, in solvents such as dichloromethane, THF, ether or chloroform at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • anhydrous medium preferably inert (nitrogen or argon for example) and using conventional amine-acid coupling agents such as DCC, PyBOP, EDCI, in solvents such as dichloromethane, THF, ether or chloroform at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of general formula (II), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared from the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in the general formula (I), by deprotection of the primary amine by the action of an acid (hydrochloric acid for example) in solution in a solvent or a mixture of ethereal solvent (diethyl ether for example) and / or chlorinated (dichloromethane for example), according to the process illustrated in Scheme 2 which follows.
  • the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared by reacting a benzylamine derivative of general formula (VI), for which R 3, R 4 and R 5 are as defined in the general formula (I) with an oxirane of general formula (V), for which R 2 is as defined in the general formula (I), operating in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example), in a chlorinated solvent (dichloromethane for example) and presence of triflate anion (scandium triflate for example).
  • the compounds of general formula (MIa) can be obtained from compounds of general formula (XXVI), reacted with carbon monoxide in the presence of acetate ions (potassium or sodium), alkaline iodide (iodide sodium or potassium for example) a palladium catalyst (palladium acetate for example), a phosphine (triphenylphosphine for example) in solution in an organic solvent (dimethylformamide or dimethylsulfoxide for example) and in the presence of water .
  • the reaction takes place under a pressure of carbon monoxide pressure of 1 to 100 atmospheres and at a temperature between 20 0 C and 12O 0 C, by analogy with the work of D. Milstein et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742 and TW Ku et al. Tetrahedron Lett. (1997) 3131.
  • the compounds of general formula (IMb) can be obtained from compounds of general formula (XXVIII) under the same conditions as those used for the preparation of compounds of general formula (IHa).
  • the compounds of general formula (XXVIII) can be prepared by the action of an orthoformate (methyl orthoformate for example) in the presence of a base (methanolate or sodium ethanolate for example) on compounds of general formula (XXIX) in solution in an alcoholic solvent (methanol or ethanol for example). The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula (XXIX) can be prepared by the action of an amine of general formula RI-NH 2 on methyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate in the presence of trimethylaluminium in an organic solvent (toluene by example) at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (HIa) and (HIb) are useful as synthesis intermediates of the compounds of formula (I).
  • the products of formula (I) may be subjected, if desired and if necessary, to obtaining products of formula (I) or to being converted into other products of formula (I), to one or more of the reactions of the following transformations, in any order: a) an esterification or amidation reaction of an acid function, b) an ester functional hydrolysis reaction in the acid function, c) a hydroxyl functional conversion reaction in an alkoxy function, d) an alcohol function oxidation reaction based on aldehyde, ketone or acid, e) an alcohol function reduction reaction, aldehyde or ketone alcohol function, f) a reductive amination reaction of an aldehyde or ketone function , g) an alkenyl group oxidation reaction according to aldehyde or ketone, h) an oxidation reaction of a thioether to sulfone or sulfoxide, i) an alkylation reaction of a sulfonamide, j)
  • the compounds of formula (I) may be purified by methods known to those skilled in the art, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • Example 1 The preparation of 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one is described in the literature; Threadgill M.D. et al., J.Chem.So ⁇ , Perkin Trans 1 2002, 335.
  • the 320 mg 0 of brown oil obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 35 g, granulometry: 20-40 ⁇ m spherical, eluent: heptane 80% - ethyl acetate 20%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 165 mg of 5-iodo-2- (1-propylbutyl) isoquinolin-1 (2H) -one are obtained in the form of a yellow solid.
  • the 12 g of crude product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane). After concentrating the fractions under reduced pressure, 3.21 g of 2-amino-5-chloro-3-iodo- ⁇ - (1-propylbutyl) benzamide are obtained.
  • the aqueous phase is extracted with 50 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa).
  • the ocher product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane). After concentration of the fractions under reduced pressure, 2.09 g of 6-chloro-8-iodo-3- (1-propylbutyl) quinazolin-4 (3H) -one are obtained.
  • the reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and is then heated at 100 ° C. for 6 h 30 min. It is cooled to a temperature close to 20 0 C to be filtered on a pellet of Celite 545, rinsed with 20 cm 3 of dimethylformamide and 20 cm 3 of ethyl acetate. The filtrate is evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The orange solution obtained is taken up in a mixture of 100 g of ice-water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The pH is brought to 10 with 5M sodium hydroxide. After decantation, the aqueous phase is washed with twice 40 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and then washed with 30 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the yellow-green oil obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 90 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane gradient at 100.degree. 95% dichloromethane - 5% methanol). After concentration of the fractions under reduced pressure, 0.28 g of 6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylic acid is obtained.
  • the solution is stirred for 20 h at 20 ° C. 15 cm 3 of water are added to the reaction medium.
  • the aqueous phase is extracted with 15 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 10 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the 740 mg of product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 70 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: gradient 100% 100% dichloromethane to 95% dichloromethane-5% methanol).
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • - PF ( 0 C) represents the melting point of the compound in degrees Celsius;
  • the compounds according to the invention were the subject of pharmacological tests to determine their inhibitory effect vis-à-vis the ⁇ -secretase activity.
  • Tests consisted in measuring the in vitro inhibition of the ⁇ -secretase activity by the compounds of the invention, by the use of the "BACE-1 FRET Assay Kit, Red” test available from PanVera-Invitrogen Inc.
  • the ⁇ -secretase activity measured corresponds to that of a purified recombinant form of the human BACE1 aspartyl protease (the latter comprising a C-terminal hexa-histidine tag) produced by expression in Drosophila cells.
  • the purified enzyme is packaged in TRIS buffer (18 mM) at pH 7.5 containing NaCl (0.45 M), MnCl 2 (0.9 mM), CaCl 2 (0.9 mM), alpha D methylmannoside, 10% glycerol, and stored at -80 ° C. until use.
  • the BACE1 activity is measured according to the cleavage of a fluorogenic peptide substrate marketed by INVITROGEN (PANVERA BACE1 / ⁇ -secretase FRET assay kit,
  • Red reference P2985
  • FRET resonance fluorescence energy transfer
  • the test is carried out in a 96-well black microplate to determine the inhibition of the enzymatic activity by the products of the invention.
  • the commercial solution of peptide substrate (Panvera, reference P2986) is at a concentration of 75 ⁇ M in ammonium bicarbonate at 50 mM, and stored at -20 ° C. in the dark from light until use. Dilutions of the test products are prepared in DMSO from 10 mM stock solution.
  • the products of the invention are incubated at room temperature with the peptide substrate (final concentration of 0.25 ⁇ M) and the purified enzyme (final concentration of 10 nM), in buffer sodium acetate (50 mM, pH 4.5) (commercial kit buffer, P2988), usually for 60 minutes, protected from light.
  • the final percentage of DMSO does not exceed 10%.
  • the fluorescence is measured in a spectrofluorometer at excitation wavelengths around 543 nM and emission around 585 nM. For each concentration of product tested, the fluorescent signal is compared to the maximum signal obtained when the peptide substrate is only incubated with the enzyme.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is then evaluated by measuring IC50 (product concentration giving 50% inhibition of the enzymatic activity) by means of a non-linear regression analysis (computer application Xlfit, IDBS TM).
  • Cl 50 are between 0.1 and 5 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs for the production of A ⁇ .
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary disorders of memory, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral neuropathies, diabetic neuropathies, migraine, mood disorders, depression, anxiety, vascular disorders such as atherosclerosis, cerebrovascular ischemia, tumors and cell proliferation.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary disorders of memory, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto- temporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto- temporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

The invention relates to the derivatives of 1-oxo-1,2-dihydro­isoquinoline-5-carboxamides and of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, of general formula (I) in which: R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C10)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (CH2)n-(C1-C6)alkenyl, (CH2)n-(C1-C6)alkynyl or (C1-C6)alkyl-Z-(C1-C6)alkyl group in which Z represents a heteroatom chosen from O, N and S(O)m, or else R1 represents a COOR or S(O)mR group, an aryl or an aralkyl, the (C1-C10)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (CH2)n-(C1-C6)alkenyl, (CH2)n-(C1-C6)alkynyl, (C1-C6)alkyl-Z-(C1-C6)alkyl, aryl or aralkyl groups; R2 represents one or more groups chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C1-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C1-C6)alkenyl, (C1-C6)alkynyl or (C1-C6)alkyl-Z-(C1-C6)alkyl group, in which Z represents a heteroatom chosen from O, N and S(O)m, or else R2 represents a halo(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkoxy, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, nitro, cyano or amino group, an NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C1-C6)alkyl or S(O)m-NR7R8 group, or an aryl group; R4 and R5 represent, independently of one another, a hydrogen atom, or else R4 and R5 form, with the carbon atom which bears them, a saturated ring containing from 3 to 6 carbon atoms and optionally containing from 0 to 1 heteroatoms chosen from O, N or S; R6 represents a group chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C1-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl or (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl

Description

DÉRIVÉS DE i-OXO-i ^-DIHYDROISOQUINOLEINE-δ-CARBOXAMIDES ET DE 4- OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINE-8-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR 1-OXO-1H-DIHYDROISOQUINOLINE-δ-CARBOXAMIDE AND 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINE-8-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR PREPARATION
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUETHERAPEUTIC APPLICATION
La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-oxo-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.The present invention relates to 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide derivatives and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
La présence de multiples plaques séniles dans le tissu cérébral est l'une des principales altérations histo-pathologiques observées dans la maladie d'Alzheimer; ces plaques se forment par dépôt d'agrégats fibrillaires d'un peptide de 4 kDa (40-42 amino-acides), appelé peptide amyloïde β (Aβ). La production et l'accumulation progressive de ce peptide pourraient jouer un rôle crucial dans le déclenchement et la progression de la pathologie d'Alzheimer, selon l'hypothèse d'une cascade amyloïde (D. Seiko et al. Nature 399A (1999) 23 ; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2.(2002) 359 ; A. Ghosh et al. Curr. Med. Chem. 9 (2002) 1135). Le peptide Aβ provient de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), qui peut être clivée par au moins trois activités protéolytiques différentes : 1) clivage dans la région Aβ par une activité α-secrétase (empêchant ainsi la formation de Aβ) ; 2) clivage à l'extrémité N- terminale de Aβ par une activité β-secrétase ; 3) clivage à l'extrémité C-terminale de Aβ par une activité γ-secrétase. Le clivage consécutif de la protéine APP aux sites β et γ conduit à la formation du peptide Aβ (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677-685 ; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409).The presence of multiple senile plaques in brain tissue is one of the major histopathological alterations observed in Alzheimer's disease; these plaques are formed by deposition of fibrillar aggregates of a peptide of 4 kDa (40-42 amino acids), called peptide amyloid β (Aβ). The production and progressive accumulation of this peptide could play a crucial role in the onset and progression of Alzheimer's pathology, based on the hypothesis of an amyloid cascade (D. Seiko et al., Nature 399A (1999) 23 Roggo et al., Top Med, Chem 2. (2002) 359, A. Ghosh et al, Curr Med, Chem 9 (2002) 1135). The Aβ peptide comes from the APP protein (Amyloid Precursor Protein), which can be cleaved by at least three different proteolytic activities: 1) cleavage in the Aβ region by an α-secretase activity (thus preventing the formation of Aβ); 2) cleavage at the N-terminus of Aβ by β-secretase activity; 3) cleavage at the C-terminal end of Aβ by γ-secretase activity. The consecutive cleavage of the APP protein at the β and γ sites leads to the formation of the Aβ peptide (M. Citron Nat Rev. Neurosci, 5 (2004) 677-685, D. Beher et al., Expert Opin. Invest Drugs 14 (2005) 1385-1409).
Il existe donc un réel intérêt à trouver des composés inhibiteurs de la production du peptide Aβ (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791).There is therefore a real interest in finding inhibitory compounds for the production of Aβ peptide (T. B. Durham et al, Curr, Opin, Drug Disc, Dev 9 (2006) 776-791).
Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de 1-oxo-1 ,2- dihydroisoquinoléine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, possèdent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité β-secrétase.It has now been found that compounds derived from 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides have a strong inhibitory activity with respect to β-secretase activity.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I)The subject of the present invention is the compounds corresponding to formula (I)
R6 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(Ci-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (Ci-Cβ)alkyle-Z-(Ci-Cβ)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)01R, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C1-C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n- (Ci-Cejalcényle, (CH2)n-(Ci-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, un groupe aryle,R6 in which: R1 represents a hydrogen atom, a (Ci-C 10) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (CH 2) n - (Ci-C 6) alkenyl, (CH 2) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6) alkyl-Z- (C 1 -C 6) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R 1 represents a group COOR, S (O) R 01, aryl or aralkyl; (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or aralkyl being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8 , nitro, cyano, OR, COOR, CONR 7 R 8, S (O) m NR 7 R 8, aryl,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C^C^alcényle, (d-CeJalcynyle, (C1-R 2 is one or more groups selected from hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkenyl, (C 1 -C 6 alkyl), (C) 1 -
C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alkyle, halo(CrC6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6JaIcOXy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO^-CeJalkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrCβJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR,C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R2 represents a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, (C 1 -C 6) alkyl, nitro, cyano, amino, NR 7 R 8 , COOR, CONR 7 R 8, OCO 3 -C 6 alkyl, S (O) m -NR 7 R 8, an aryl group, said group aryl may be optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a group (CrCβJalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, halo (C r C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 JaClOXy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8, OR, nitro, cyano, COOR,
CONR7R8, S(O)mNR7R8,CONR7R8, S (O) m NR7R8,
R3 représente un groupe trifluorométhyle,R3 represents a trifluoromethyl group,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S,R4 and R5 represent a hydrogen atom, or R4 and R5 together with the carbon atom carrying them form a saturated ring containing from 3 to 6 carbon atoms and optionally containing from 0 to 1 heteroatom chosen from O, N or S
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6^IkVIe, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, un groupe halofd-CeJalkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy ou cyano,R6 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 - C 6 ) alkyl, halofd-C6 alkyl, nitro, amino, NR7R8, COOR, NR7 (SO 2 ) R8, CONR7R8, aryl, said aryl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen atom, a (CrC 6) alkyl, (C 1 -C 6 JaIcOXy or cyano,
R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrCeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C^cycloalkyletCrCeJalkyle, un groupe aryle, aryle(C1-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(O)01,R, R7 and R8 represent, independently of one another, one or more groups selected from a hydrogen atom, a (CrCeJalkyle, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 - C ^ cycloalkyletCrCeJalkyle, an aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkylene group, or else R 7 and R 8 may form, with the atom bearing them, a saturated, partially unsaturated or unsaturated ring containing from 5 to 7 carbon atoms and possibly containing, in addition, a heteroatom selected from O, N or S (O) 01,
X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs O, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R.X represents a carbon atom or a nitrogen atom, m represents an integer that can take the values O, 1 or 2 and n represents an integer that can take the values 1, 2, 3, 4, 5 or 6, the carbon bearing the benzyl group substituted by R2 is of absolute configuration S, the carbon carrying the hydroxyl group is of absolute configuration R.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.The compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :In the context of the present invention, the following terms mean:
- Ct.Cz, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;- C .C t z, where t and z may take the values from 1 to 10, a chain or carbon ring possibly containing from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 can characterize a carbon chain having 1 to 3 carbon atoms;
- un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;an alkyl group: a saturated linear or branched aliphatic group. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and the like;
- un groupe cycloalkyle: un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;a cycloalkyl group: a cyclic alkyl group. By way of examples, mention may be made of cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like;
- un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ;an alkylene group: a divalent saturated, linear or branched aliphatic group. By way of example, a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 - ), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -);
- un groupe alcényle: un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques;an alkenyl group: a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturations;
- un groupe alcynyle: un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques;an alkynyl group: a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two acetylenic unsaturations;
- un groupe alcoxy: un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment définian alkoxy group: an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined
- un groupe halo(C1-C6)alkyle: un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3 ;a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group: an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom. By way of examples, mention may be made of the groups CF 3 , CH 2 CF 3 , CHF 2 and CCI 3 ;
- un groupe halo(C1-C6)alcoxy: un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini et qui est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCCI3.a halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group: an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above and which is substituted with one or more identical halogen atoms or different. By way of examples, mention may be made of groups OCF 3 , OCHF 2 and OCCI 3 .
- les atomes de soufre et d'azote peuvent être présents à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone...);the sulfur and nitrogen atoms may be present in the oxidized state (N-oxide, sulphoxide, sulphone, etc.);
- un groupe aryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle.an aryl group: a cyclic aromatic group comprising between 6 and 14 carbon atoms. By way of examples of aryl group, mention may be made of phenyl or naphthyl.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :Among the compounds of formula (I) that are the subject of the invention, a first group of compounds consists of the compounds for which:
X représente un atome de carbone.X represents a carbon atom.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :Among the compounds of formula (I) that are the subject of the invention, a second group of compounds consists of the compounds for which:
X représente un atome d'azote.X represents a nitrogen atom.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :Among the compounds of formula (I) that are the subject of the invention, a third group of compounds consists of the compounds for which:
R1 représente un groupe (C1-C10)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Ci-Cejalkyle,R1 represents a (C 1 -C 10 ) alkyl group, optionally substituted with one or more (C 1 -C 10 ) alkyl groups;
R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.R2, R4 and R5 represent a hydrogen atom, R6 represents a group selected from a hydrogen atom or a halogen atom.
Les combinaisons des groupes un à trois tels que définis ci dessus font également partie de l'invention.The combinations of groups one to three as defined above are also part of the invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :Among the compounds of formula (I) that are subjects of the invention, mention may be made especially of the following compounds:
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino} propyl]-6-chloro-4-oxo- 3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)• Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2 -dihydroisoquinoline-5-carboxamide and its hydrochloride (1: 1) • Λ / - [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6 4-chloro-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide and its hydrochloride (1: 1)
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1).• Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4 dihydroquinazoline-8-carboxamide and its hydrochloride (1: 1).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2πd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.The invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I). In what follows, a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2 πd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.By leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example. Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. In the following diagrams, the starting compounds and the reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des procédés de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: BOC pour tert-butoxycarboxylate,The abbreviations and symbols used for the description of the synthesis processes and for the description of the compounds are as follows: BOC for tert-butoxycarboxylate,
- DCC pour dicyclohexylcarbodiimide, DMF pour diméthylformamide,- DCC for dicyclohexylcarbodiimide, DMF for dimethylformamide,
- EDCI pour (1-ethyl-3,3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, - NMP pour N-méthyl-2-pyrrolidone,EDCI for (1-ethyl-3,3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, NMP for N-methyl-2-pyrrolidone,
PyBOP pour hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium,PyBOP for benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate,
- THF pour tétrahydrofurane.THF for tetrahydrofuran.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
Schéma 1Diagram 1
Selon le schéma 1 , le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I), sur lequel on condense la fonction aminé du composé de formule générale (II), dans laquelleAccording to Scheme 1, the compound of general formula (I) is prepared from a compound of general formula (III), in which R 1 and R 6 are as defined in general formula (I), on which the amine function of the compound of general formula (II), wherein
R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction est opérée en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) et en utilisant des agents classiques de couplage d'un acide avec une aminé tels que la DCC, le PyBOP, l'EDCI, dans des solvants tels que le dichlorométhane, le THF, l'éther ou le chloroforme à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I). This reaction is carried out in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example) and using conventional amine-acid coupling agents such as DCC, PyBOP, EDCI, in solvents such as dichloromethane, THF, ether or chloroform at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
Le composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé à partir du composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), par déprotection de l'aminé primaire par action d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) en solution dans un solvant ou un mélange de solvant éthéré (diéthyléther par exemple) et/ou chloré (dichlorométhane par exemple), selon le procédé illustré par le schéma 2 qui suit. Le composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé par mise en réaction d'un dérivé de benzylamine de formule générale (Vl), pour laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un oxirane de formule générale (V), pour laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) et présence d'anion triflate (triflate de scandium par exemple). The compound of general formula (II), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared from the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in the general formula (I), by deprotection of the primary amine by the action of an acid (hydrochloric acid for example) in solution in a solvent or a mixture of ethereal solvent (diethyl ether for example) and / or chlorinated (dichloromethane for example), according to the process illustrated in Scheme 2 which follows. The compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared by reacting a benzylamine derivative of general formula (VI), for which R 3, R 4 and R 5 are as defined in the general formula (I) with an oxirane of general formula (V), for which R 2 is as defined in the general formula (I), operating in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example), in a chlorinated solvent (dichloromethane for example) and presence of triflate anion (scandium triflate for example).
Schéma 2Figure 2
Les composés de formule générale (HIa), dans laquelle X représente un atome de carbone, R1 est tel que précédemment décrit, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 3 ci-après.The compounds of general formula (HIa), in which X represents a carbon atom, R 1 is as previously described, may be prepared according to the method described in scheme 3 below.
(XXVII) (XXVI) (UIa) Schéma 3(XXVII) (XXVI) (IUa) Figure 3
Les composés de formule générale (MIa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XXVI), mis en réaction avec du monoxyde de carbone en présence d'ions acétate (de potassium ou de sodium), d'iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple) d'un catalyseur au palladium (acétate de palladium par exemple), d'une phosphine (triphénylphosphine par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde par exemple) et en présence d'eau. La réaction a lieu sous une pression de pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 200C et 12O0C, par analogie avec les travaux de D. Milstein et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742 et T.W. Ku et al. Tetrahedron Lett. (1997) 3131.The compounds of general formula (MIa) can be obtained from compounds of general formula (XXVI), reacted with carbon monoxide in the presence of acetate ions (potassium or sodium), alkaline iodide (iodide sodium or potassium for example) a palladium catalyst (palladium acetate for example), a phosphine (triphenylphosphine for example) in solution in an organic solvent (dimethylformamide or dimethylsulfoxide for example) and in the presence of water . The reaction takes place under a pressure of carbon monoxide pressure of 1 to 100 atmospheres and at a temperature between 20 0 C and 12O 0 C, by analogy with the work of D. Milstein et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742 and TW Ku et al. Tetrahedron Lett. (1997) 3131.
Les composés de formule générale (XXVI) peuvent être préparés au départ de la 5- iodo-2H-isoquinolin-1-one, décrite dans la littérature (M. D. Threeadgill et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (2002) 335), après alkylation par un agent d'alkylation de formule générale R1- HaI. La réaction a lieu en solution dans un solvant organique (toluène, dichlorométhane par exemple) en présence d'une base (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium par exemple) et d'un halogénure de tétraalkyammonium (bromure de tétrabutylammonium par exemple) et à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale (HIb), pour lesquels X représente un atome d'azote, R6 représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, et R1 est tel que précédemment décrit, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 4 ci- après.Compounds of general formula (XXVI) can be prepared from 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one, described in the literature (MD Threeadgill et al J. Chem Soc Perkin Trans 1 (2002) 335), after alkylation with an alkylating agent of the general formula R1-HaI. The reaction is carried out in solution in an organic solvent (toluene, dichloromethane, for example) in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, for example) and a tetraalkylammonium halide (tetrabutylammonium bromide, for example). example) and at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent. The compounds of general formula (HIb), for which X represents a nitrogen atom, R6 represents a halogen atom, for example chlorine, and R1 is as previously described, can be prepared according to the process described in the diagram. 4 below.
Schéma 4 Figure 4
Les composés de formule générale (IMb) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XXVIII), dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation des composés de formule générale (IHa).The compounds of general formula (IMb) can be obtained from compounds of general formula (XXVIII) under the same conditions as those used for the preparation of compounds of general formula (IHa).
Les composés de formule générale (XXVIII) peuvent être préparés par action d'un orthoformiate (orthoformiate de méthyle par exemple) en présence d'une base (méthanolate ou éthanolate de sodium par exemple) sur des composés de formule générale (XXIX) en solution dans un solvant alcoolique (méthanol ou éthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre O0C et la température du reflux du solvant. Les composés de formule générale (XXIX) peuvent être préparés par action d'une aminé de formule générale RI-NH2 sur le 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate de méthyle en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique (toluène par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.The compounds of general formula (XXVIII) can be prepared by the action of an orthoformate (methyl orthoformate for example) in the presence of a base (methanolate or sodium ethanolate for example) on compounds of general formula (XXIX) in solution in an alcoholic solvent (methanol or ethanol for example). The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent. The compounds of general formula (XXIX) can be prepared by the action of an amine of general formula RI-NH 2 on methyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate in the presence of trimethylaluminium in an organic solvent (toluene by example) at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
Les composés de formule (HIa) et (HIb) sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).The compounds of formula (HIa) and (HIb) are useful as synthesis intermediates of the compounds of formula (I).
Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, cétone ou acide, e) une réaction de réduction de fonction acide, aldéhyde ou cétone en fonction alcool, f) une réaction d'amination réductrice d'une fonction aldéhyde ou cétone, g) une réaction d'oxydation de groupe alcényle en fonction aldéhyde ou cétone, h) une réaction d'oxydation d'un thioéther en sulfone ou sulfoxyde, i) une réaction d'alkylation d'un sulfonamide, j) une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, k) une réaction de déshydrohalogénation d'un dérivé halogène,The products of formula (I) may be subjected, if desired and if necessary, to obtaining products of formula (I) or to being converted into other products of formula (I), to one or more of the reactions of the following transformations, in any order: a) an esterification or amidation reaction of an acid function, b) an ester functional hydrolysis reaction in the acid function, c) a hydroxyl functional conversion reaction in an alkoxy function, d) an alcohol function oxidation reaction based on aldehyde, ketone or acid, e) an alcohol function reduction reaction, aldehyde or ketone alcohol function, f) a reductive amination reaction of an aldehyde or ketone function , g) an alkenyl group oxidation reaction according to aldehyde or ketone, h) an oxidation reaction of a thioether to sulfone or sulfoxide, i) an alkylation reaction of a sulfonamide, j) a dehydration reaction hydroxyalkyl group to alkenyl group, k) a dehydrohalogenation reaction of a halogenated derivative,
I) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, m) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogène et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle, n) une réaction de protection des fonctions réactives, o) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, p) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, q) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, r) une réaction de réduction de dérivés nitro en dérivés nitroso ou amino, s) une réaction de mono- ou de di-alkylation d'une fonction aminé, t) une réaction de sulfonylation d'une aminé primaire ou secondaire, u) une réaction d'acylation d'une fonction aminé.I) a total or partial hydrogenation reaction of alkenyl or alkynyl group to alkenyl or alkyl group, m) a catalytic coupling reaction of a halogen derivative and an organometallic derivative such as stannic or boronic to introduce an alkyl substituent, alkenyl, alkynyl or aryl, n) a protective reaction of the reactive functions, o) an elimination reaction of the protective groups that can carry the protected reactive functions, p) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt, q) a resolving reaction of the racemic enantiomeric forms, said products of formula (I) thus obtained being optionally in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, r) a reduction reaction of nitro derivatives in nitroso or amino derivatives, s) a reaction of mono- or di-alkylation of an amine function t) a sulfonylation reaction of a primary or secondary amine, u) an acylation reaction of an amine function.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.The compounds of formula (I) may be purified by methods known to those skilled in the art, for example by crystallization, chromatography or extraction.
Dans les schémas 1 à 4, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.In Schemes 1 to 4, the starting compounds and reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.The following examples describe the preparation of certain compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention. The numbers of the compounds exemplified refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
La nomenclature des composés ci-après exemplifiés a été établie à l'aide du logiciel ACDLabs® version 10.0.The nomenclature of the following compounds has been established using ACDLabs ® software. version 10.0.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brϋker (déplacements chimiques (δ en 5 ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxyde - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.Proton nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H NMR) were carried out at 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz or 500 MHz on Brϋker devices (chemical shifts (δ in 5 ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO -d6) referenced at 2.50 ppm at the temperature of 303K). The abbreviations used to characterize the signals are as follows: s = singlet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
Exemple 1 : 0 La préparation de la 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one est décrite dans la littérature ; Threadgill M. D. et coll, J.Chem.Soα, Perkin Trans 1 2002, 335.Example 1: The preparation of 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one is described in the literature; Threadgill M.D. et al., J.Chem.Soα, Perkin Trans 1 2002, 335.
1.1 : Base Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2- (1 -propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide 5 1.1.1: 5-iodo-2-(1 -propylbutyl)isoquinoléin-1 (2H)-one1.1: Base Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1 1.1.1: 5-iodo-2- (1-propylbutyl) isoquinolin-1 (2H) -one, 2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide
0,2 g de 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one, 234 mg de 4-bromoheptane, 62 mg de potasse finement broyée, 79 mg de bromure de tétrabutylammonium puis 28 cm3 de toluène sont agités, sous atmosphère inerte, pendant 6 h au reflux du solvant. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 320 mg 0 d'huile marron obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 35 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique ; éluant : héptane 80%- acétate d'éthyle 20%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 165 mg de 5-iodo-2-(1- propylbutyl)isoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'un solide jaune. •1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.11 (m, 4 H) 1.68 (m, 4 H) 5.01 5 (m large, 1 H) 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H) • SM-EI: 369(+) = M(+) 0.2 g of 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one, 234 mg of 4-bromoheptane, 62 mg of finely ground potash, 79 mg of tetrabutylammonium bromide and then 28 cm 3 of toluene are stirred under an inert atmosphere, during 6 h at reflux of the solvent. The reaction mixture is filtered on sintered glass. The filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The 320 mg 0 of brown oil obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 35 g, granulometry: 20-40 μm spherical, eluent: heptane 80% - ethyl acetate 20%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 165 mg of 5-iodo-2- (1-propylbutyl) isoquinolin-1 (2H) -one are obtained in the form of a yellow solid. • 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 6H) 1.11 (m, 4H) 1.68 (m, 4 H) 5.01 5 (m, 1H) 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.27 (d , J = 7.8 Hz, 1H) • SM-EI: 369 (+) = M (+)
1.1.2: Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique1.1.2: 1-Oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxylic acid
30 Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 210 mg de 5-iodo-2-(1-propyl-butyl)-In a stirred tricolor and purged with carbon monoxide, 210 mg of 5-iodo-2- (1-propyl-butyl) -
2H-isoquinolin-1-one, 6 cm3 de diméthylformamide, 0,37 cm3 d'eau, 0,212 g d'acétate de potassium, 94 mg d'iodure de potassium, 25 mg d'acétate de palladium et 60 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20°C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à2H-isoquinolin-1-one, 6 cm 3 of dimethylformamide, 0.37 cm 3 of water, 0.212 g of potassium acetate, 94 mg of potassium iodide, 25 mg of palladium acetate and 60 mg of triphenylphosphine are introduced successively at a temperature close to 20 ° C. The reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and then heated to
35 100°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 2O0C et agité pendant 20 h. Le diméthylformamide est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec 1 cm3 de soude 5 M. La phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec 1 cm3 d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,149 g d'acide 1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide beige.100 ° C for 1 hour. The reaction mixture is cooled to 20 ° C. and stirred for 20 h. Dimethylformamide is evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The residue obtained is taken up in 10 cm 3 of water and 10 cm 3 of ethyl acetate. The pH is alkalinized with 1 cm 3 of 5 M sodium hydroxide. The aqueous phase is washed with 10 cm 3 of ethyl acetate. It is then acidified with stirring with 1 cm 3 of 5 M hydrochloric acid (pH = 1) and then extracted with 10 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 0.149 g of 1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxylic acid is obtained in the form of a beige solid.
• LC-MS-DAD-ELSD: 286( ) = (M-H)O ; 288(+) = (M+H)(+)• LC-MS-DAD-ELSD: 286 () = (MH) O; 288 ( + ) = (M + H) ( + )
• 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.01 - 1.22 (m, 4 H) 1.57 - 1.82 (m, 4 H) 5.03 (m large, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 3 H) 8.27 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 13.04 (m étalé, 1 H).• 1 H NMR (300 MHz, DMSO-c / 6) d ppm 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6 H) 1.01 - 1.22 (m, 4 H) 1.57 - 1.82 (m, 4H) 5.03 (br m , 1H) 7.44 - 7.61 (m, 3H) 8.27 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H) 8.48 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H) 13.04 (extended m, 1H).
1.1.3: Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide1.1.3: Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2-Dihydroisoquinoline-5-carboxamide
77 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique sont dissous dans 4,5 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 200C. 110 mg de chlorhydrate (1:1) de (2f?,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino}butan-2-ol, 5 mg d'hydroxybenzotriazole, 61 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés à la solution. 0,22 cm3 de N1N- diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à température ambiante. 10 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique; débit : 20 cm3/min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 84 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2- hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquino léine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc.77 mg of 1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxylic acid are dissolved in 4.5 cm 3 of dichloromethane under an inert atmosphere at a temperature close to 20 ° C. 110 mg (2f, 3S) -3-amino-4-phenyl-1 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} butan-2-ol hydrochloride (1: 1), 5 mg of hydroxybenzotriazole, 61 mg 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride are added to the solution. 0.22 cm 3 of N 1 N-diisopropylethylamine is poured onto the reaction medium. This is stirred for 20 h at room temperature. 10 cm 3 of water are added to the reaction medium. The organic phase is washed with 5 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa). The crude product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 15 g, granulometry: 20-40 μm spherical, flow rate: 20 cm 3 / min, eluent: 100% ethyl acetate). After concentrating the fractions under reduced pressure, 84 mg of Λ / - [(1 S, 2 F) -L-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1 are obtained. -oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoine-5-carboxamide as a white solid.
• LC-MS-DAD-ELSD: 606Q=(M-H)C); 608(+)=(M+H)(+)• LC-MS-DAD-ELSD: 606Q = (MH) C); 608 ( + ) = (M + H) ( + )
• ,H NMR (400 MHz, DMSO-cfô) d ppm 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97 - 1.16 (m, 4 H) 1.53 - 1.78 (m, 4 H) 2.56 - 2.77 (m, 3 H) 3.16 (dd, J=14.0, 3.7 Hz, 1 H) 3.63 (m, 1 H) 3.83 (d, J=14.2 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=14.2 Hz, 1 H) 4.21 (m, 1 H) 5.00 (m large, 1 H) 5.02 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.14 - 7.34 (m, 7 H) 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.58 (d large, J=7.7 Hz, 1 H) 7.65 (d large, J=7.7 Hz, 1 H) 7.71 (s large, 1 H) 8.25 (d large, J=7.7 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H).H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 0.97 - 1.16 (m, 4H) 1.53 - 1.78 (m, 4H) 2.56 - 2.77 (m, 3H) 3.16 (dd, J = 14.0, 3.7Hz, 1H) 3.63 (m, 1H) 3.83 (d, J = 14.2Hz, 1H) 3.88 ( d, J = 14.2 Hz, 1H) 4.21 (m, 1H) 5.00 (broad, 1H) 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.14 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.58 (broad d, J = 7.7 Hz, 1H) J = 7.7 Hz, 1H) 7.71 (bs, 1H) 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
1.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide 84 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 4 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20°C. 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée. On ôte le surnageant et ajoute 5 cm3 d'éther éthylique. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 87 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3- (trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5- carboxamide sous forme de solide blanc. • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.98 - 1.19 (m, 4 H) 1.68 (m, 4 H) 2.68 (dd, ./=14.1 , 11.1 Hz, 1 H) 2.96 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 2 H) 3.91 (m, 1 H) 4.23 (m, 1 H) 4.35 (m, 2 H) 5.01 (m large, 1 H) 5.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 6 H) 7.41 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 7.88 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (s large, 1 H) 8.28 (ddd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 9.07 (m étalé, 1 H) 9.32 (m étalé, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD: 606( )=(M-H)(-); 608(>(M+H)(+)-1.2: Ch - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxo-2- hydrochloride salt (1: 1) (1-propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide 84 mg Λ / - [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxo-2- (1- propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide are dissolved in 4 cm 3 of ethyl ether at a temperature close to 20 ° C. 0.2 cm 3 of a solution of 4 M hydrochloric acid in dioxane is added with stirring and under argon. The reaction mixture precipitates. The agitation is stopped. The supernatant is removed and 5 cm 3 of ethyl ether added. This operation is performed 3 times. The last suspension is concentrated under reduced pressure (5 kPa). 87 mg of chlor- [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxohydrochloride (1: 1) are obtained. 2- (1-propylbutyl) -1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide as a white solid. • 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 0.98 - 1.19 (m, 4H) 1.68 (m , 4H) 2.68 (dd, ./=14.1, 11.1 Hz, 1H) 2.96 (m, 1H) 3.12 - 3.26 (m, 2H) 3.91 (m, 1H) 4.23 (m, 1H) 4.35 (m, 2H) 5.01 (br m, 1H) 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.15 - 7.33 (m, 6H) 7.41 (dd , J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.79 (broad d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.88 ( broad, J = 7.8 Hz, 1H) 8.01 (s wide, 1H) 8.28 (ddd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 9.07 (m spread, 1H) 9.32 (m spread, 1H) • LC-MS-DAD-ELSD: 606 () = (MH) (-); 608 (> (M + H) ( + ) -
Exemple 2 :Example 2
2.1 : Base /V-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro- 4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide2.1: Base / V - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6-chloro-4-oxo-3- (1H) -propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide
2.1.1 : 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ/-(1-propylbutyl)benzamide2.1.1: 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ / - (1-propylbutyl) benzamide
A une solution de 3 g de méthyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate dans 100 cm3 de toluène sous atmosphère inerte et à une température proche de 2O0C, sont ajoutés successivementTo a solution of 3 g of methyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate in 100 cm 3 of toluene under inert atmosphere and at a temperature close to 2O 0 C are successively added
2.2 g de d'amino-4-heptane puis 12 cm3 de solution 2 M dans le toluène de triméthylaluminium. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 16 h à 100°C puis il est refroidi à 200C pour être ensuite versé sur un mélange de 250 g eau-glace et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La suspension obtenue est filtrée sur un culot de Célite 545. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 12 g de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 3,21 g de 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ/-(1- propylbutyl)benzamide. • LC-MS-DAD-ELSD: 393( > = (M-H)0; 395(+) = (M+H)(+) •1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.15 - 1.52 (m, 8 H) 3.93 ( m, 1 H) 6.37 (s large, 2 H) 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1 H).2.2 g of 4-amino-heptane and 12 cm 3 of 2 M solution in toluene of trimethylaluminium. The reaction mixture is heated with stirring for 16 h at 100 ° C., then it is cooled to 20 ° C. and then poured onto a mixture of 250 g of ice water and 150 cm 3 of ethyl acetate. The suspension obtained is filtered on a Celite 545 pellet. The aqueous phase is extracted with 3 times 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with 100 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa). The 12 g of crude product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 μm, eluent: 100% dichloromethane). After concentrating the fractions under reduced pressure, 3.21 g of 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ- (1-propylbutyl) benzamide are obtained. • LC-MS-DAD-ELSD: 393 ( > = (MH) 0 ; 395 (+) = (M + H) (+) • 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H) 1.15 - 1.52 (m, 8H) 3.93 (m, 1 H) 6.37 (bs, 2H) 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
2.1.2: 6-chloro-8-iodo-3-(1 -propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one A une solution de 4,43 g d'éthylate de sodium dans 250 cm3 d'éthanol est coulée une solution de 3,21 g de 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ/-(1-propylbutyl)benzamide dans 120 cm3 d'éthanol puis 3,3 cm3 de formiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé sous argon au reflux pendant 16 h. Il est ensuite refroidi pour être évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). 200 cm3 de dichlorométhane et 150 cm3 d'eau sont ajoutés sous agitation au résidu de concentration. La phase aqueuse est extraite par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit ocre obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g; granulométrie : 15-40 μm; éluant: dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,09 g de 6-chloro-8-iodo-3-(1- propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one.2.1.2: 6-chloro-8-iodo-3- (1-propylbutyl) quinazolin-4 (3H) -one To a solution of 4.43 g of sodium ethoxide in 250 cm 3 of ethanol is poured a solution of 3.21 g of 2-amino-5-chloro-3-iodo-β- (1-propylbutyl) benzamide in 120 cm 3 of ethanol then 3.3 cm 3 of ethyl formate. The reaction mixture is heated under argon under reflux for 16 hours. It is then cooled to be evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 200 cm 3 of dichloromethane and 150 cm 3 of water are added with stirring to the concentration residue. The aqueous phase is extracted with 50 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 50 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa). The ocher product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 μm, eluent: 100% dichloromethane). After concentration of the fractions under reduced pressure, 2.09 g of 6-chloro-8-iodo-3- (1-propylbutyl) quinazolin-4 (3H) -one are obtained.
• SM-EI: 404(+)=M (*)• SM-EI: 404 ( + ) = M ( * )
• 1H NMR (300 MHz, DMSO-of6) d ppm 0.85 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 1.03 - 1.29 (m, 4 H) 1.62 - 1.97 (m, 4 H) 4.73 - 4.82 (m large, 1 H) 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H).• 1 H NMR (300 MHz, DMSO-of6) d ppm 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6 H) 1.03 - 1.29 (m, 4 H) 1.62 - 1.97 (m, 4 H) 4.73 - 4.82 (m wide , 1H) 8.12 (d, J = 2.3Hz, 1H) 8.42 (d, J = 2.3Hz, 1H) 8.57 (s, 1H).
2.1.3: Acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 2,05 g de 6-chloro-8-iodo-3-(1- propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one, 60 cm3 de diméthylformamide, 3 cm3 d'eau, 1,89 g d'acétate de potassium, 168 mg d'iodure de potassium, 455 mg d'acétate de palladium et 1 ,063 g de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 6h30. Il est refroidi à une température proche de 200C pour être filtré sur culot de Célite 545, rincé avec 20 cm3 de diméthylformamide et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). La solution orangée obtenue est reprise dans un mélange 100 g de glace-eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est amené à 10 avec de la soude 5 M. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extrait par 3 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile jaune-verte obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; granulométrie : 15-40μm ; éluant : gradient 100 % dichlorométhane à dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,28 g d'acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxylique.2.1.3: 6-Chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylic acid In a stirred tricolor and purged with carbon monoxide, 2.05 g of 6-chloro 8-iodo-3- (1-propylbutyl) quinazolin-4 (3H) -one, 60 cm 3 of dimethylformamide, 3 cm 3 of water, 1.89 g of potassium acetate, 168 mg of potassium iodide 455 mg of palladium acetate and 1.063 g of triphenylphosphine are introduced successively at a temperature close to 20 ° C. The reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and is then heated at 100 ° C. for 6 h 30 min. It is cooled to a temperature close to 20 0 C to be filtered on a pellet of Celite 545, rinsed with 20 cm 3 of dimethylformamide and 20 cm 3 of ethyl acetate. The filtrate is evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The orange solution obtained is taken up in a mixture of 100 g of ice-water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The pH is brought to 10 with 5M sodium hydroxide. After decantation, the aqueous phase is washed with twice 40 cm 3 of ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with stirring with a 5M hydrochloric acid solution (pH = 1) and then extracted with 3 times 40 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with 30 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The yellow-green oil obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 90 g, particle size: 15-40 μm, eluent: 100% dichloromethane gradient at 100.degree. 95% dichloromethane - 5% methanol). After concentration of the fractions under reduced pressure, 0.28 g of 6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylic acid is obtained.
• LC-MS-DAD-ELSD: 321(" 35 CI) =(M-H)( ) ; 323(+)35CI = (M+H)(+) • LC-MS-DAD-ELSD: 321 ( "35 CI) = (MH) () ; 323 (+) CI = (M + H) (+)
5 • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.09 - 1.28 (m, 4 H) 1.67 - 1.93 (m, 4 H)4.81 (m large, 1 H) 8.23 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 14.50 (m étalé, 1 H).5 • 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H) 1.09 - 1.28 (m, 4 H) 1.67 - 1.93 (m, 4H) 4.81 (br m, 1H) 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 2.5Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 14.50 (m, spread, 1H).
2.1.4: Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4- 0 oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide2.1.4: Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide
A une suspension de 270 mg d'acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline- 8-carboxylique, 344 mg de chlorhydrate (1 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3- (trifluorométhyl)benzyl]amino}butan-2-ol, 17 mg d'hydroxybenzotriazole, 200 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 27 cm3 de 5 dichlorométhane est coulé 0,573 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine à une température proche de 200C. La solution est maintenue sous agitation 20 h à 200C. 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression 0 réduite (5 kPa). Les 740 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; granulométrie : 15-40 μm ; éluant : gradient 100 % dichlorométhane 100% à dichlorométhane 95%-méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 300 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide. 5 • LC/MS ELSD Tr (mn)= 4.07 ; MH+ = 643+; MH- = 641 - ; MH-+HCO2 H= 687 - ;To a suspension of 270 mg of 6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylic acid, 344 mg of (2%) hydrochloride (1: 1) ) -3-amino-4-phenyl-1 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} butan-2-ol, 17 mg of hydroxybenzotriazole, 200 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide in 27 cm 3 of 5 dichloromethane is cast 0.573 cm 3 of Λ /, Λ / -diisopropylethylamine at a temperature close to 20 ° C. The solution is stirred for 20 h at 20 ° C. 15 cm 3 of water are added to the reaction medium. The aqueous phase is extracted with 15 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 10 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The 740 mg of product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 70 g, particle size: 15-40 μm, eluent: gradient 100% 100% dichloromethane to 95% dichloromethane-5% methanol). After concentration of the fractions under reduced pressure, 300 mg of Λ / - [(1 S, 2 F) -L-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6 were obtained. chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide. LC / MS ELSD Tr (min) = 4.07; MH + = 643+; MH = 641 -; MH + HCO2 H = 687 -;
.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.07 - 1.25 (m, 4 H) 1.70 - 1.96 (m, 4 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 2.79 (dd, J=13.8, 9.6 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=13.8, 3.9 Hz, 1 H) 3.72 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 4.79 (m large, 1 H) 5.06 (d large, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 7.45 - 7.65. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 1.07 - 1.25 (m, 4 H) 1.70 - 1.96 ( m, 4H) 2.59 - 2.74 (m, 2H) 2.79 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H) 3.04 (dd, J = 13.8, 3.9Hz, 1H) 3.72 (m, 1H) 3.82 (s, 2H) 4.32 (m, 1H) 4.79 (broad m, 1H) 5.06 (broad d, J = 5.1 Hz, 1H) 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H) 7.45 - 7.65
30 (m, 3 H) 7.68 (s large, 1 H) 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 10.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H).(M, 3H) 7.68 (bs, 1H) 8.14 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.22 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 10.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
2.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 35 100 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro- 4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sont dissous dans 1 ,2 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane est ajouté sous agitation et sous argon, à une température de 50C. Le mélange réactionnel précipite puis le précipité se solubilise. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. La solution est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 95 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sous forme d'un amorphe beige.2.2: Ch - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6-chloro-4- hydrochloride salt (1: 1) oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 100 mg of Λ- [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl)} ) benzyl] amino} propyl] -6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide are dissolved in 1.2 cm 3 of diethyl ether at a temperature close to 20 0 C. 0.3 cm 3 of an acid solution 4M hydrochloric acid in dioxane is added with stirring and under argon, at a temperature of 5 ° C. The reaction mixture precipitates and the precipitate is solubilized. 5 cm 3 of ethyl ether are added. The solution is concentrated under reduced pressure (5 kPa). 95 mg of Λ / - [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6-chloro hydrochloride (1: 1) are obtained. 4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide as a beige amorphous.
• LC/MS ELSD Tr (mn)= 4.04 ; MH+ = 643+; MH- = 641 - ; MH-+HCO2 H= 687LC / MS ELSD Tr (min) = 4.04; MH + = 643+; MH = 641 -; MH + HCO2 H = 687
• RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,12 à 1 ,25 (m, 4H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1 ,89 (m, 2H) ; 2,80 (dd, J = 10,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 2,97 (m, 1H) ; 3,17 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1 H) ; 3,22 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; de 4, 17 à 4,31 (m, 3H) ; 4,81 (m large, 1 H) ; 5,89 (m étalé, 1H) ; 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,58 (s, 1H) ; 9,10 (m étalé, 2H) ; 10,0 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).NMR: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H); from 1.12 to 1.25 (m, 4H); 1.80 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.80 (dd, J = 10.5 and 14.0 Hz, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.17 (dd, J = 3.0 and 14.0 Hz, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); from 4.17 to 4.31 (m, 3H); 4.81 (m wide, 1H); 5.89 (m spread, 1H); 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.10 (m spread, 2H); 10.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Exemple 3 :Example 3
3.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3- (1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 195 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro- 4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide, 5 cm3 de dioxanne, 30 mg de palladium sur charbon à 10% (mouillé à 50% dans l'eau) sont agités sous 10 bars d'hydrogène en autoclave. La réaction n'évoluant pas, 30 mg de palladium sur charbon à 10% sec sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité sous 15 bars d'hydrogène en autoclave. Le catalyseur est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite (5 kPa). On obtient 185 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide.3.1: Base Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -4-oxo-3- (1-propylbutyl) - 3,4-Dihydroquinazoline-8-carboxamide 195 mg of Λ / - [(1S, 2f)) - 1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6-chloro 4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide, 5 cm 3 of dioxane, 30 mg of 10% palladium on carbon (50% wetted in water) are stirred under 10 bars of hydrogen in an autoclave. The reaction not evolving, 30 mg of 10% dry palladium on charcoal are added and the reaction mixture is stirred under 15 bars of hydrogen in an autoclave. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure (5 kPa). 185 mg of Λ- [(1S, 2f)) - 1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -4-oxo-3- (1-propylbutyl) are obtained ) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide.
• LC-MS-DAD-ELSD: 653(+) = (M+acide formique-H)(+); 609(+) = (M+H)(+) LC-MS-DAD-ELSD: 653 (+) = (M + formic acid-H) (+) ; 609 (+) = (M + H) (+)
• 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.11 - 1.30 (m, 4 H) 1.72 - 2.01 (m, 4 H) 2.81 (dd, J=14.1 , 9.8 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=12.5, 9.8 Hz, 1 H)• 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c / 6) d ppm 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.11 - 1.30 (m, 4H) 1.72 - 2.01 (m, 4H) 2.81 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H) 2.98 (d, J = 12.5, 9.8 Hz, 1H)
3.19 (dd, J=14.1 , 4.2 Hz , 1 H) 3.28 (m partiellement masqué, 1 H) 3.99 (m, 1 H) 4.17 - 4.32 (m, 3 H) 4.86 (m large, 1 H) 5.93 (s large, 1 H) 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 7.58 7.67 (m, 2 H) 7.73 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (s large, 1 H) 8.24 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.20 (m étalé, 1 H) 10.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H). 3.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino} propyl]-4-oxo-3-(1 -propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 180 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3- (1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sont dissous dans 2,5 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 0,53 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon, à une température de 5°C. Le mélange réactionnel précipite. La suspension est agitée pendant 10 min puis on arrête l'agitation pour ôter le surnageant. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 160 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3- {[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamide sous forme de solide jaune pâle.3.19 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H) 3.28 (partially masked m, 1H) 3.99 (m, 1H) 4.17 - 4.32 (m, 3H) 4.86 (broad m, 1H) 5.93 (s) wide, 1H) 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 7.33 (d, J = 7.5Hz, 2H) 7.58 7.67 (m, 2H) 7.73 (broad, J = 7.8 Hz, 1H) 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.95 (brs, 1H) 8.24 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H) 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 9.20 (m spread, 1H) 10.14 (d, J = 8.3Hz, 1H). 3.2: Sel - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -4-oxo-3 hydrochloride salt (1: 1) (1-Propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 180 mg of Λ- [(1S, 2f)) - 1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide are dissolved in 2.5 cm 3 of ethyl ether at a temperature close to 20 ° C. 0.53 cm 3 a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane is added with stirring and under argon at a temperature of 5 ° C. The reaction mixture precipitates. The suspension is stirred for 10 minutes and then the stirring is stopped to remove the supernatant. 5 cm 3 of ethyl ether are added again. This operation is performed 3 times. The last suspension is then concentrated under reduced pressure (5 kPa). 160 mg of Λ / - [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - [[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino] propyl] -4-oxohydrochloride (1: 1) are obtained. 3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide as a pale yellow solid.
• RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1 ,19 (m, 4H) ; 1 ,80 (m, 2H) ; 1 ,91 (m, 2H) ; 2,81 (dd, J = 10,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 3,01 (m, 1 H) ; 3,19 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1H) ; 3,27 (m, 1 H) ; 3,99 (m partiellement masqué, 1H) ; 4,21 (m, 1 H) ; 4,31 (m, 2H) ; 4,84 (m large, 1 H) ; 5,96 (m très étalé, 1 H) ; 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,24 (dd, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,30 (dd, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,58 (s, 1 H) ; 9,04 (m étalé, 1H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 10,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD: 653( ) = (M+acide formique-H)( >; 609(+) = (M+H)(+) NMR: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1, 19 (m, 4H); 1.80 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.81 (dd, J = 10.5 and 14.0 Hz, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.19 (dd, J = 3.0 and 14.0 Hz, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.99 (partially masked m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.31 (m, 2H); 4.84 (wide m, 1H); 5.96 (very broad m, 1H); 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.24 (dd, J = 1.5 and 8.0 Hz, 1H); 8.30 (dd, J = 1.5 and 8.0 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.04 (m spread, 1H); 9.22 (m spread, 1H); 10.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD: 653 () = (M + formic acid-H) (> ; 609 (+) = (M + H) (+)
• PF: 152°C.• mp: 152 ° C.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - PF (0C) représente le point de fusion du composé en degrés Celsius ;Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention. In this table: - PF ( 0 C) represents the melting point of the compound in degrees Celsius;
- dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base) ;in the "salt" column, "-" represents a compound in free base form, while "HCl" represents a compound in hydrochloride form and the ratio in parentheses is the ratio (acid: base);
- « nd » signifie « non déterminé »; - R3 représente un groupe trifluorométhyle.- "nd" means "not determined"; - R3 represents a trifluoromethyl group.
Les composés décrits dans ce tableau ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. Tableau 1The compounds described in this table were prepared according to the methods described above. Table 1
R6 R6
(a) caractérisé par un spectre RMN- H et par une chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse (b) caractérisé par un spectre RMN-1H(a) characterized by an H-NMR spectrum and by a liquid chromatography coupled to a mass spectrometer (b) characterized by a 1 H-NMR spectrum
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l'activité β-secrétase.The compounds according to the invention were the subject of pharmacological tests to determine their inhibitory effect vis-à-vis the β-secretase activity.
Des essais ont consisté à mesurer l'inhibition in vitro de l'activité β-secrétase par les composés de l'invention, par l'utilisation du test « BACE-1 FRET Assay Kit, Red » disponible chez PanVera- Invitrogen Inc.Tests consisted in measuring the in vitro inhibition of the β-secretase activity by the compounds of the invention, by the use of the "BACE-1 FRET Assay Kit, Red" test available from PanVera-Invitrogen Inc.
L'activité β sécrétase mesurée correspond à celle d'une forme recombinante purifiée de l'aspartyl-protéase BACE1 humaine (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C- terminal) produite par expression en cellules de Drosophile. L'enzyme purifiée est conditionnée dans du tampon TRIS (18 mM) à pH 7,5 contenant NaCI (0,45 M), MnCI2 (0,9 mM), CaCI2 (0,9 mM), alpha D methylmannoside,10% glycerol, et conservée à -800C jusqu'à utilisation.The β-secretase activity measured corresponds to that of a purified recombinant form of the human BACE1 aspartyl protease (the latter comprising a C-terminal hexa-histidine tag) produced by expression in Drosophila cells. The purified enzyme is packaged in TRIS buffer (18 mM) at pH 7.5 containing NaCl (0.45 M), MnCl 2 (0.9 mM), CaCl 2 (0.9 mM), alpha D methylmannoside, 10% glycerol, and stored at -80 ° C. until use.
L'activité BACE1 est mesurée d'après le clivage d'un substrat peptidique fluorogénique commercialisé par la société INVITROGEN (PANVERA BACE1/β-secretase FRET assay kit,The BACE1 activity is measured according to the cleavage of a fluorogenic peptide substrate marketed by INVITROGEN (PANVERA BACE1 / β-secretase FRET assay kit,
Red ; référence P2985), basé sur le principe du transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET) et correspondant à la séquence Rh-EVNLDAEFK-Quencher; le clivage du peptide est mesuré d'après l'augmentation du signal fluorescent émis par le dérivé rhodamine (Rh).Red; reference P2985), based on the principle of resonance fluorescence energy transfer (FRET) and corresponding to the Rh-EVNLDAEFK-Quencher sequence; the cleavage of the peptide is measured according to the increase of the fluorescent signal emitted by the rhodamine derivative (Rh).
L'essai est pratiqué en microplaque noire 96 puits pour déterminer l'inhibition de l'activité enzymatique par les produits de l'invention. La solution commerciale de substrat peptidique (Panvera, référence P2986) est à une concentration de 75 μM dans du bicarbonate d'ammonium à 50 mM, et stockée à -200C à l'abri de la lumière jusqu'à utilisation. Les dilutions des produits à tester sont préparées en DMSO à partir de solution stock à 10 mM. Les produits de l'invention, aux concentrations finales entre 0,003 et 100 μM, sont incubés à température ambiante avec le substrat peptidique (concentration finale de 0,25 μM) et l'enzyme purifiée (concentration finale de 10 nM), dans du tampon acétate de sodium (50 mM, pH 4,5) (tampon du kit commercial, référence P2988), généralement pendant 60 minutes, à l'abri de la lumière. Le pourcentage final de DMSO n'excède pas 10%. Lorsque l'incubation est terminée, la fluorescence est mesurée dans un spectrofluorimètre, aux longueurs d'onde d'excitation autour de 543 nM et d'émission autour de 585 nM. Pour chaque concentration de produit testée, le signal fluorescent est comparé au signal maximal obtenu lorsque le substrat peptidique est uniquement incubé avec l'enzyme.The test is carried out in a 96-well black microplate to determine the inhibition of the enzymatic activity by the products of the invention. The commercial solution of peptide substrate (Panvera, reference P2986) is at a concentration of 75 μM in ammonium bicarbonate at 50 mM, and stored at -20 ° C. in the dark from light until use. Dilutions of the test products are prepared in DMSO from 10 mM stock solution. The products of the invention, at final concentrations between 0.003 and 100 μM, are incubated at room temperature with the peptide substrate (final concentration of 0.25 μM) and the purified enzyme (final concentration of 10 nM), in buffer sodium acetate (50 mM, pH 4.5) (commercial kit buffer, P2988), usually for 60 minutes, protected from light. The final percentage of DMSO does not exceed 10%. When the incubation is complete, the fluorescence is measured in a spectrofluorometer at excitation wavelengths around 543 nM and emission around 585 nM. For each concentration of product tested, the fluorescent signal is compared to the maximum signal obtained when the peptide substrate is only incubated with the enzyme.
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est alors évaluée par la mesure de CI50 (concentration de produit donnant 50% d'inhibition de l'activité enzymatique) à l'aide d'une analyse par régression non-linéaire (applicatif informatique Xlfit, IDBS™).The inhibitory activity of the products of the invention is then evaluated by measuring IC50 (product concentration giving 50% inhibition of the enzymatic activity) by means of a non-linear regression analysis (computer application Xlfit, IDBS ™).
Les Cl50 sont comprises entre 0,1 et 5 μM.Cl 50 are between 0.1 and 5 μM.
Par exemple, les composés n°1 et 3 ont montré une Cl50 de respectivement 2,6 μM et 0,83 μM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité de la β-secrétase.For example, Compounds Nos. 1 and 3 showed an IC 50 of 2.6 μM and 0.83 μM, respectively. It thus appears that the compounds according to the invention have an inhibitory activity vis-à-vis the activity of β-secretase.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la production d'Aβ.The compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs for the production of Aβ.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies associées à la production de peptide Aβ, parmi lesquelles on peut citer les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.These drugs find their therapeutic use, particularly in the treatment and prevention of diseases associated with the production of Aβ peptide, among which mention may be made of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary disorders of memory, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral neuropathies, diabetic neuropathies, migraine, mood disorders, depression, anxiety, vascular disorders such as atherosclerosis, cerebrovascular ischemia, tumors and cell proliferation.
Ces médicaments trouvent en particulier leur emploi dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro- vasculaire.These drugs are particularly useful in the treatment and prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto- temporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention. These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mgBy way of example, a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
Mannitol 223,75 mgMannitol 223.75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mgCroscarmellose sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mgHydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :1. Compound corresponding to formula (I):
R6R6
dans laquelle :in which :
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(Ci-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n- (C1-C6)alcényle, (CH∑MCi-CfOalcynyle, (C^CeJalkyle-Z-^-CfOalkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, un groupe aryle,R1 represents a hydrogen atom, a (C r C 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkenyl, (CH 2 ) n - (Ci -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R 1 represents a group COOR, S (O) m R , aryl or aralkyl; the groups (C 3 -C 7) cycloalkyl, (CH 2) n - (C 1 -C 6) alkenyl, (CH-C f Σ MCi Oalcynyle, (C ^ CeJalkyle-Z - ^ - C f Oalkyl, aryl or aralkyl being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a group (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8 , nitro, cyano, OR, COOR, CONR 7 R 8, S (O) m NR7R8, an aryl group,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrCeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CrCeJalcényle, (C1-C6)alcynyle, (C1- C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6JaIcOXy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(CrC6)alkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle,R2 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrCeJalkyle, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (CrCeJalcényle, (C 1 -C 6) alkynyl, (C 1 - C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R2 represents a group halo (C 1 -C 6) alkoxy, hydroxy, (C 1 -C 6 JaIcOXy, nitro, cyano, amino, NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO (C r C6) alkyl, S (O) m-NR7R8 an aryl group, said aryl group being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a group (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, halo (C r C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8 , OR, nitro, cyano, COOR, CONR 7 R 8, S (O) m NR 7 R 8, R 3 represents a trifluoromethyl group,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S,R4 and R5 represent a hydrogen atom, or R4 and R5 together with the carbon atom carrying them form a saturated ring containing from 3 to 6 carbon atoms and optionally containing from 0 to 1 heteroatom chosen from O, N or S
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CrC6)alkyle, un groupe halo(CrC6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy ou cyano,R 6 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl group, halo (C r C6) alkyl, nitro, amino, NR7R8, COOR, a group NR7 (SO2) R8, CONR7R8, aryl group, said aryl group optionally substituted by one or several groups selected from a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or cyano group,
R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CVCfOalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C/JcycloalkyletCTCβJalkyle, un groupe aryle, aryle(C1-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(O)m,R, R7 and R8 represent, independently of one another, one or more groups selected from a hydrogen atom, a group (f HVAC Oalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 - C / JcycloalkyletC T CβJalkyle, aryl, aryl (C 1 -C 6) alkylene, or R7 and R8 may form with the nitrogen atom which carries them a saturated, partially unsaturated or unsaturated, containing from 5 to 7 carbon atoms and optionally additionally containing a heteroatom selected from O, N or S (O) m ,
X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.X represents a carbon atom or a nitrogen atom, m represents an integer that can take the values 0, 1 or 2 and n represents an integer that can take the values 1, 2, 3, 4, 5 or 6, the carbon bearing the benzyl group substituted by R2 is of absolute configuration S, the carbon bearing the hydroxyl group is of absolute configuration R, in the form of a base or of an addition salt with an acid.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente un atome de carbone, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.2. Compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that X represents a carbon atom, in the form of a base or an addition salt with an acid.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente un atome d'azote, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.3. Compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that X represents a nitrogen atom, in the form of a base or an addition salt with an acid.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (CrC^Jalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (d-CeJalkyle, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène,4. Compound of formula (I) according to one of claims 1 to 3, characterized in that R1 represents a group (CrC1) alkyl, optionally substituted with one or more groups (d-Ce) alkyl, R2, R4 and R5 represent a hydrogen atom,
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.R6 represents a group selected from a hydrogen atom or a halogen atom, in the form of a base or an addition salt with an acid.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :5. Compound of formula (I) according to one of claims 1 to 4, characterized in that it is chosen from:
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)• Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2 -dihydroisoquinoline-5-carboxamide and its hydrochloride (1: 1)
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino} propyl]-6-chloro-4-oxo- 3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1 - propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1). • Λ / - [(1S, 2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino} propyl] -6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide and its hydrochloride (1: 1) • Λ / - [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - {[3- (trifluoromethyl) benzyl] amino propyl] -4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide and its hydrochloride (1: 1).
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.6. Medicament, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a salt of addition of this compound to a pharmaceutically acceptable acid.
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.7. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle l'activité beta-secretase est impliquée.8. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of any disease in which the beta-secretase activity is involved.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, the disease of Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto-temporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy , primary and secondary memory disorders, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral neuropathies, diabetic neuropathies, migraine, mood disorders, depression, anxiety, vascular disorders such as atherosclerosis, cerebrovascular ischemia, tumors and cell proliferation disorders.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire.10. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, the syndrome Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, ischemia cerebrovascular.
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire. 11. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto-temporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary disorders and secondary memory, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral neuropathies, neuropathies diabetics, migraine, mood disorders, depression, anxiety, vascular disorders such as atherosclerosis, cerebrovascular ischemia, tumors and cell proliferation disorders.
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