EP2170296A2 - Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate - Google Patents

Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate

Info

Publication number
EP2170296A2
EP2170296A2 EP08759223A EP08759223A EP2170296A2 EP 2170296 A2 EP2170296 A2 EP 2170296A2 EP 08759223 A EP08759223 A EP 08759223A EP 08759223 A EP08759223 A EP 08759223A EP 2170296 A2 EP2170296 A2 EP 2170296A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cellulose
starch
hydrochloride trihydrate
film
suitable pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08759223A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Sandra BRÜCK
Julia Schulze Nahrup
Birgit Schnitter
Yogesh S. Deshpande
Ganesh Gat
Javed Hussain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2170296A2 publication Critical patent/EP2170296A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a medicament comprising Vardenafii hydrochloride trihydrate in solid form, in which Vardenafii hydrochloride trihydrate is processed with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about 20 0 C to about 45 ° C.
  • Vardenafii (IUPAC name: ⁇ 2-ethoxy-5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) sulfonyl] phenyl ⁇ -5-methyl-7-propylimidazo [5, l- / j [l, 2, 4] triazine -4 (3H) on) belongs to the group of PDE-V
  • Vardenafii can be prepared, for example, according to M. Lögers ("Vardenafii.
  • Vardenafii hydrochloride trihydrate is problematic in that the trihydrate is not stable in any of the processing steps or coating of the tablets. There is a loss of hydrate, with the result that the active ingredient in the tablets is not in a uniform form. That's why it is z. B. necessary to treat the tablets after filing for several hours with humidity. Moisture absorption causes the trihydrate to form again. This process can take several hours depending on the humidity and therefore leads to a disadvantageous process delay (see WO2004 / 006894).
  • the water content of an active ingredient can influence its release from the formulation, which is also disadvantageous.
  • the solvent-free drugs have much higher dissolution rates than the corresponding hydrates. In this respect, fluctuations in the water content should be avoided.
  • mechanical processes such as grinding and compression can affect the reactivity of the active ingredient to water vapor or to the moisture content.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of tablets with vardenafil hydrochloride trihydrate, in which a loss of hydrate (overdrying) is substantially avoided from the outset, and thus the additional rehydration step necessary according to WO2004 / 006894 can be dispensed with.
  • the present invention therefore provides a process for the preparation of a medicament containing vardenafil hydrochloride trihydrate in solid form, in which the vardenafil hydrochloride trihydrate with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about 20 ° C to about 45 ° C, preferably of about 20 ° C to about 40 0 C, in particular from about 20 ° C to about 35 ° C, especially from about 20 ° to about 30 ° C and particularly preferably at about 23 ° C is processed. Accordingly, the processing temperature according to the present invention should not exceed about 45 ° C.
  • temperature or “processing temperature” is understood to mean the product temperature, that is, unless stated otherwise. the temperature of the drug formulation during processing.
  • the relative humidity of the processing atmosphere at about 30% to about 90%, preferably at about 30% to about 50%, in particular at about 30% to about 40%, before Everything is at about 33% to about 35%.
  • the inventive method should be at a processing temperature of about 23 ° C and a processing atmosphere of about 33% to about 35% relative humidity.
  • the tablet production generally takes place in several steps.
  • the vardenafil hydrochloride trihydrate is in a first Step mixed with suitable pharmaceutical excipients, then pressed and optionally coated with a film.
  • the processed drug with a film at a temperature of about 40 ° C to about 55 ° C, preferably at about 40 ° C to about 50 ° C, in particular at ca 45 ° C is coated.
  • the tolerance limits (approx. Ranges) in the method according to the invention are generally +/- 2 ° C.
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • the process according to the invention does not comprise precompacting the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate in the presence of suitable pharmaceutical excipients, i. the active ingredient is merely mixed with suitable pharmaceutical excipients, pressed and optionally coated with a film.
  • the abovementioned pharmaceutical auxiliaries are preferably selected in the process according to the invention from binders, flow regulators and / or lubricants and optionally also from fillers and / or disintegrants (disintegrants) and optionally a film former.
  • Step (a) of the process according to the invention is preferably carried out in the presence of at least one binder.
  • Step (b) of the process is preferably carried out with at least one flow regulator and at least one lubricant.
  • Step (d) of the process (coating) is preferably carried out with at least one film former.
  • the binder used is especially cellulose, in particular microcrystalline cellulose or microfine cellulose, one or more cellulose derivatives, in particular hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and / or starch.
  • microcrystalline cellulose is used as the binder.
  • silica As flow control agent is mainly silica or a Glycerinfettklarester, z. B. Boeson ® VP (Baker Mark Germany GmbH), a mixture of mono-, di- and triglycerides added.
  • silica is used as a flow regulator.
  • the flow regulator is colloidal silica (SiO 2; silica) or Syloid ® 244 FP (Grace GmbH, Germany; trade name for a synthethische porous and amorphous silica having a content of 99.7 to 99.8% SiO 2, max 0.009% iron and 0.1% SO 4 max.).
  • the lubricants used are above all magnesium stearate, calcium stearate, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, starch and / or solid polyethylene glycols.
  • the lubricant magnesium stearate is used.
  • Crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, sodium carboxymethyl starch (synonym: sodium starch glycolate), carboxymethyl cellulose (synonym: carmellose), alginic acid, calcium alginate, pectic acid, formaldehyde gelatin and / or amylose are used as additional disintegrants.
  • the disintegrant crosslinked polyvinylpyrrolidone (synonymous name: crospovidone) is used.
  • the disintegrant is cross-linked carboxymethycellulose (synonymous term: croscarmellose), cross-linked sodium carboxymethylcellulose (synonymous term: croscarmellose sodium) or corn starch.
  • microcrystalline cellulose starch, mono- and disaccharides, especially lactose, glucose and sucrose, sugar alcohols, especially mannitol and sorbitol, dicalcium phosphate and / or calcium carbonate is used.
  • the filler microcrystalline cellulose is used.
  • the filler is modified starch (1500 gauge).
  • Water-soluble cellulose derivatives especially methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
  • Hydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose water-insoluble Cellulose derivatives, in particular ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyacrylates, polymethacrylates,
  • the film may also contain one or more pigments, for example an iron oxide, alumina and / or titanium dioxide.
  • the film former Opadry II ® (Colorcon FD Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) based on HPMC (Hydroxyprophyl- methyl cellulose) or based on PVA (polyvinyl alcohol).
  • Opadry II ® indicates a commercially available tablet coating agent, which contains a mixture of lactose, Methocel HPCM copolymer, polyethylene glycol and desired pigments.
  • Some film formers that can be used at a relatively low temperature are listed in the following table as examples.
  • iron oxide and titanium dioxide pigments e.g. B. Sicovit ® yellow (BASF AG) and Sicovit ® red (BASF AG).
  • the room temperature is preferably about 23 0 C and the relative humidity at 33-35%.
  • lacquered tablets can be prepared as described, for example, in Examples 3 and 6 of WO 2004/006894.
  • the dose of active substance advantageously ranges from about 1-100 mg, especially about 2-50 mg.
  • Figure 1 Raman spectra of the samples vardenafil hydrochloride trihydrate, vardenafil hydrochloride, tablets of Examples 1 to 4
  • FIG. 2 Raman spectra of the tablets from Examples 1 to 4 (enlarged)
  • FIG. 3 TGA curve of the vardenafil hydrochloride trihydrate
  • Vardenafil hydrochloride trihydrate was prepared according to Example 336 from WO99 / 24433.
  • thermogravimetric analysis of the vardenafil hydrochloride trihydrate showed a significant weight loss at approx. 50 - 100 ° C. This suggests that this is the loss of adsorbed water. A slight weight loss occurred at about 190 0 C, which points to water of crystallization ( Figure 3).
  • Vardenafil hydrochloride trihydrate and anhydrate can be identified or distinguished from one another by Raman spectroscopy, for example.
  • Vardenafil hydrochloride trihydrate shows in the Raman spectrum a maximum at about 1702 cm ⁇ ⁇
  • Vardenafil HCl anhydrate has a maximum at about 1694 cm "1 .
  • example 1
  • Kollidon ® CL 17.7 g Kollidon ® CL was first passed through a 250 micron sieve. A first amount of Avicel ® (115.9 g) and Kollidon ® CL (8.6 g) was treated with the active substance (47.7 g) together for 10 minutes in the Turbula mixed. A second amount of Kollidon ® Cl (9.1 g) and Avicel ® (167.7 g) was added and further mixed for 10 minutes in a Turbula. The mixture was precompacted with a 20 mm punch with various press forces.
  • Tablets weighing 177 mg and 8 mm in diameter were pressed at 4 or 9 kN.
  • the room temperature was at all manufacturing steps at about 23 ° C and the rel. Humidity at 33 - 35%.
  • Sample No. 1 compacted with 9 kN
  • Sample No. 2 compacted with 12 kN
  • Sample No. 3 compacted with 6 kN
  • Sample No. 5 compressed with 4 kN
  • Sample No. 6 compressed with 9 kN
  • Example 1 The tablets of Example 1 were coated with an aqueous solution and dried. The temperature and drying time was varied.
  • Methocel ® E5 LV hypermethylcellulose
  • the tablets were preheated to 45 ° C (product temperature). Volume flow: 60% (corresponds to approx. 70 m 3 / h) Supply temp .: 45 ° C
  • the tablets were preheated to 60 ° C for 5 min.
  • Raman spectra were recorded after the precompacting, post-mixing, pressing and coating steps (FIGS. 1 and 2). The film was previously scraped off the film-coated tablets. For comparison, the Raman spectra of the pure vardenafil hydrochloride trihydrate and the anhydrate are shown.
  • Example 1 In the relevant range 1694-1702 cm -1 , the excipients used in Example 1 had no influence on the bands of the vardenafil (measurement on a placebo tablet is not shown). All tablets of Examples 1 to 3 showed a maximum in the Raman spectrum at about 1702 cm -1 , just like the vardenafil hydrochloride trihydrate. Thus, under the processing conditions used, the vardenafil hydrochloride is stable, ie it does not dehydrate.
  • Example 4 the maximum of the tablet of Example 4 was about 1694 cm -1 , as with vardenafil hydrochloride anhydrate These tablets were sprayed at a higher feed temperature than the other tablets At a supply air temperature of 60-65 ° C, the vardenafil dehydrated Hydrochloride trihydrate.
  • the mixture from Step I is sieved with the remaining amount of lactose and dibasic calcium phosphate through a 40 mesh sieve (ASTM).
  • Step II The mixture from Step II is sieved through a 40 mesh sieve (ASTM) to ensure uniform distribution of the active ingredient.
  • Silica is screened through a 40 mesh sieve (ASTM) and added to the mixture from Step III.
  • Magnesium stearate is passed through a 40 mesh sieve and mixed with the mixture from step 4.
  • Core tablets were film coated using Opadry II® (based on HPMC) and the fabrication temperature was maintained below 42 ° C.

Abstract

The present invention relates to a process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate in solid form, in which vardenafil hydrochloride trihydrate is processed with suitable pharmaceutical auxiliaries at a temperature of from about 20°C to about 45°C.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafii Hydrochlorid Process for the preparation of a medicament containing vardenafii hydrochloride
Trihydrattrihydrate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafii Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafii Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 200C bis ca. 45 °C verarbeitet wird.The present invention relates to a method for producing a medicament comprising Vardenafii hydrochloride trihydrate in solid form, in which Vardenafii hydrochloride trihydrate is processed with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about 20 0 C to about 45 ° C.
Vardenafii (IUPAC-Name: {2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-l-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-5- methyl-7-propylimidazo[5,l-/j[l, 2, 4]triazin-4(3H)on) gehört zur Gruppe der PDE-VVardenafii (IUPAC name: {2-ethoxy-5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) sulfonyl] phenyl} -5-methyl-7-propylimidazo [5, l- / j [l, 2, 4] triazine -4 (3H) on) belongs to the group of PDE-V
(Phosphordiesterase V) Hemmer, das insbesondere als Hydrochlorid Trihydrat zur(Phosphordiesterase V) inhibitor, in particular as hydrochloride trihydrate to
Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet wird (siehe z. B. WO2004/006894). DieTreatment of erectile dysfunction is used (see, for example, WO2004 / 006894). The
Herstellung von Vardenafii kann beispielsweise nach M. Lögers („Vardenafii -Vardenafii can be prepared, for example, according to M. Lögers ("Vardenafii.
Development of an Effective Route for Commercial Manufacrure") 24Λ SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (6.-8.12.06) erfolgen.Development of an Effective Route for Commercial Manufacure ") 24 Λ SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (6-8.12.06).
Hauptsächlich sind Vardenafii- oder allgemein PDE-V-Hemmer-Formulierungen zur Inhalation (Aerosole, Aerosol Partikel, Buccal Spray, Pump Spray) und in Form von Kaugummi beschrieben, seltener in Tablettenform.Mainly vardenafi or general PDE-V inhibitor formulations for inhalation (aerosols, aerosol particles, buccal spray, pump spray) and described in the form of chewing gum, more rarely in tablet form.
Generell ist bei der Herstellung von Tabletten enthalten Vardenafii Hydrochlorid Trihydrat problematisch, dass das Trihydrat in einem der Verarbeitungsschritte oder beim Überziehen der Tabletten nicht stabil ist. Es tritt ein Hydratverlust auf, was zur Folge hat, dass der Wirkstoff in den Tabletten nicht in einheitlicher Form vorliegt. Deshalb ist es z. B. notwendig, die Tabletten nach dem Befilmen für mehrere Stunden mit Luftfeuchtigkeit zu behandeln. Durch Feuchtigkeitsaufnahme bildet sich das Trihydrat wieder zurück. Dieser Vorgang kann je nach Luftfeuchtigkeit mehrere Stunden dauern und führt daher zu einer nachteiligen Prozessverzögerung (siehe WO2004/006894).Generally, in the manufacture of tablets, Vardenafii hydrochloride trihydrate is problematic in that the trihydrate is not stable in any of the processing steps or coating of the tablets. There is a loss of hydrate, with the result that the active ingredient in the tablets is not in a uniform form. That's why it is z. B. necessary to treat the tablets after filing for several hours with humidity. Moisture absorption causes the trihydrate to form again. This process can take several hours depending on the humidity and therefore leads to a disadvantageous process delay (see WO2004 / 006894).
Es ist jedoch auch bekannt, dass der Wassergehalt eines Wirkstoffs seine Freisetzung aus der Formulierung beeinflussen kann, was ebenso nachteilig ist. Im Allgemeinen weisen die lösungsmittelfreien Arzneistoffe wesentlich höhere Lösungsgeschwindigkeiten als die entsprechenden Hydrate auf. Insofern sind Schwankungen des Wassergehalts zu vermeiden. Des weiteren können sich mechanische Prozesse wie z.B. Mahlen und Verpressen auf die Reaktivität des Wirkstoffs gegenüber Wasserdampf bzw. auf den Feuchtigkeitsgehalt auswirken.However, it is also known that the water content of an active ingredient can influence its release from the formulation, which is also disadvantageous. In general, the solvent-free drugs have much higher dissolution rates than the corresponding hydrates. In this respect, fluctuations in the water content should be avoided. Furthermore, mechanical processes such as grinding and compression can affect the reactivity of the active ingredient to water vapor or to the moisture content.
Interessanterweise werden diese Problematiken in der Literatur nicht angesprochen (siehe z. B. WO2006/092222, WO2006/092207, WO2005/110419 oder WO2005/ 110420).Interestingly, these problems are not addressed in the literature (see, for example, WO2006 / 092222, WO2006 / 092207, WO2005 / 110419 or WO2005 / 110420).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat bereitzustellen, bei dem ein Hydratverlust (Übertrocknung) von vornherein im wesentlichen vermieden wird und somit der gemäß WO2004/006894 notwendige zusätzliche Rehydratisierungsschritt entfallen kann.The object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of tablets with vardenafil hydrochloride trihydrate, in which a loss of hydrate (overdrying) is substantially avoided from the outset, and thus the additional rehydration step necessary according to WO2004 / 006894 can be dispensed with.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat sich unter bestimmten Bedingungen ohne Hydratverlust zu Tabletten verarbeiten lässt.Surprisingly, it has now been found that the vardenafil hydrochloride trihydrate can be processed into tablets without hydrate loss under certain conditions.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20°C bis ca. 45°C, vorzugsweise von ca. 20°C bis ca. 400C, insbesondere von ca. 20°C bis ca. 35°C, vor allem von ca. 20° bis ca. 30°C und besonders bevorzugt bei ca. 23 °C verarbeitet wird. Demzufolge sollte die Verarbeitungstemperatur gemäß der vorliegenden Erfindung ca. 45 °C nicht überschreiten.The present invention therefore provides a process for the preparation of a medicament containing vardenafil hydrochloride trihydrate in solid form, in which the vardenafil hydrochloride trihydrate with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about 20 ° C to about 45 ° C, preferably of about 20 ° C to about 40 0 C, in particular from about 20 ° C to about 35 ° C, especially from about 20 ° to about 30 ° C and particularly preferably at about 23 ° C is processed. Accordingly, the processing temperature according to the present invention should not exceed about 45 ° C.
Unter dem Begriff „Temperatur" oder „Verarbeitungstemperatur" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist, die Produkttemperatur, d.h. die Temperatur der Arzneimittelformulierung während der Verarbeitung.For the purposes of the present invention, the term "temperature" or "processing temperature" is understood to mean the product temperature, that is, unless stated otherwise. the temperature of the drug formulation during processing.
Unter den genannten Bedingungen ist es vorteilhaft, wenn die relative Feuchte der Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 30% bis ca. 90%, vorzugsweise bei ca. 30% bis ca. 50%, insbesondere bei ca. 30% bis ca. 40%, vor allem bei ca. 33% bis ca. 35% liegt.Under the conditions mentioned, it is advantageous if the relative humidity of the processing atmosphere at about 30% to about 90%, preferably at about 30% to about 50%, in particular at about 30% to about 40%, before Everything is at about 33% to about 35%.
Insbesondere sollte das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Verarbeitungstemperatur von ca. 23°C und einer Verarbeitungsatmosphäre von ca. 33% bis ca. 35% relativer Feuchte liegen.In particular, the inventive method should be at a processing temperature of about 23 ° C and a processing atmosphere of about 33% to about 35% relative humidity.
Die Tablettenherstellung erfolgt generell in mehreren Schritten. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in einem ersten Schritt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt, anschließend gepresst und gegebenenfalls mit einem Film überzogen. Hierbei ist es besonders bevorzugt, wenn in dem weiteren Schritt das verarbeitete Arzneimittel mit einem Film bei einer Temperatur von ca. 40°C bis ca. 55°C, vorzugsweise bei ca. 40°C bis ca. 50°C, insbesondere bei ca. 45°C überzogen wird.The tablet production generally takes place in several steps. According to the method of the invention, the vardenafil hydrochloride trihydrate is in a first Step mixed with suitable pharmaceutical excipients, then pressed and optionally coated with a film. In this case, it is particularly preferred if in the further step, the processed drug with a film at a temperature of about 40 ° C to about 55 ° C, preferably at about 40 ° C to about 50 ° C, in particular at ca 45 ° C is coated.
Die Toleranzgrenzen (ca. -Bereiche) liegen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Allgemeinen bei +/- 2°C.The tolerance limits (approx. Ranges) in the method according to the invention are generally +/- 2 ° C.
Insbesondere umfasst das erfindungsgemäße Verfahren folgende Schritte:In particular, the method according to the invention comprises the following steps:
(a) Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe,(a) precompacting the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate in the presence of suitable pharmaceutical excipients,
(b) Nachmischen mit weiteren geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen,(b) mixing with other suitable pharmaceutical excipients,
(c) Pressen und gegebenenfalls (d) Coaten, d.h. Beschichten mit einem Film.(c) pressing and optionally (d) coating, i. Coating with a film.
In einer besonderen Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren kein Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hyrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe, d.h. der Wirkstoff wird lediglich mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt, gepresst und ggf. mit einem Film beschichtet.In a particular embodiment, the process according to the invention does not comprise precompacting the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate in the presence of suitable pharmaceutical excipients, i. the active ingredient is merely mixed with suitable pharmaceutical excipients, pressed and optionally coated with a film.
Die genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe werden bei dem erfϊndungsgemäßen Verfahren vorzugsweise aus Bindemittel, Fließreguliermittel und/oder Schmiermittel und gegebenenfalls auch aus Füllmittel und/oder Sprengmittel (Zerfallsmittel) und gegebenenfalls einem Filmbildner ausgewählt.The abovementioned pharmaceutical auxiliaries are preferably selected in the process according to the invention from binders, flow regulators and / or lubricants and optionally also from fillers and / or disintegrants (disintegrants) and optionally a film former.
Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens (Vorkompaktieren) erfolgt hierbei vorzugsweise in Anwesenheit mindestens eines Bindemittels. Schritt (b) des Verfahrens (das Nachmischen) erfolgt vorzugsweise mit mindestens einem Fließreguliermittel und mindestens einem Schmiermittel. Schritt (d) des Verfahrens (Coaten) wird vorzugsweise mit mindestens einem Filmbildner durchgeführt.Step (a) of the process according to the invention (precompacting) is preferably carried out in the presence of at least one binder. Step (b) of the process (the post-mixing) is preferably carried out with at least one flow regulator and at least one lubricant. Step (d) of the process (coating) is preferably carried out with at least one film former.
Als Bindemittel wird vor allem Cellulose, insbesondere mikrokristalline Zellulose oder mikrofeine Cellulose, ein oder mehrere Cellulosederivate, insbesondere Hy droxypropyhnethyl cellulose oder Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Stärke verwendet. Insbesondere wird als Bindemittel mikrokristalline Zellulose verwendet. - A -The binder used is especially cellulose, in particular microcrystalline cellulose or microfine cellulose, one or more cellulose derivatives, in particular hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and / or starch. In particular, microcrystalline cellulose is used as the binder. - A -
AIs Fließreguliermittel wird vor allem Siliziumdioxid oder ein Glycerinfettsäureester, z. B. Boeson® VP (BakerMark Deutschland GmbH), eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden, hinzugegeben. Insbesondere wird als Fließreguliermittel Siliziumdioxid verwendet.As flow control agent is mainly silica or a Glycerinfettsäureester, z. B. Boeson ® VP (Baker Mark Germany GmbH), a mixture of mono-, di- and triglycerides added. In particular, silica is used as a flow regulator.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist das Fließreguliermittel kolloidales Siliziumdioxid (SiO2; Kieselsäure) oder Syloid® 244 FP (Grace GmbH, Deutschland; Handelsbezeichnung für eine synthethische poröse und amorphe Kieselsäure mit einem Gehalt an 99,7 - 99,8 % SiO2, max. 0,009 % Eisen und max. 0,1 % SO4).In a preferred embodiment, the flow regulator is colloidal silica (SiO 2; silica) or Syloid ® 244 FP (Grace GmbH, Germany; trade name for a synthethische porous and amorphous silica having a content of 99.7 to 99.8% SiO 2, max 0.009% iron and 0.1% SO 4 max.).
Als Schmiermittel wird vor allem Magnesiumstearat, Calciumstearat, Fumarsäure, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Stärke und/oder feste Polyethylenglykole verwendet. Insbesondere wird das Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet.The lubricants used are above all magnesium stearate, calcium stearate, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, starch and / or solid polyethylene glycols. In particular, the lubricant magnesium stearate is used.
Als zusätzliches Sprengmittel wird vor allem quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Natriurncarboxymethylstärke (synonyme Bezeichunung: Natrium-Stärke-Glykolat), Carboxymethylcellulose (synonyme Bezeichnung: Carmellose), Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, Formaldehydgelatine und/oder Amylose verwendet. Insbesondere wird das Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (synonyme Bezeichnung: Crospovidon) verwendet.Crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, sodium carboxymethyl starch (synonym: sodium starch glycolate), carboxymethyl cellulose (synonym: carmellose), alginic acid, calcium alginate, pectic acid, formaldehyde gelatin and / or amylose are used as additional disintegrants. In particular, the disintegrant crosslinked polyvinylpyrrolidone (synonymous name: crospovidone) is used.
In einer besonderen Ausfuhrungsform ist das Sprengmittel quervernetzte Carboxymethycellulose (synonyme Bezeichnung: Croscarmellose), quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (synonyme Bezeichnung: Croscarmellose-Natrium) oder Maisstärke.In a particular embodiment, the disintegrant is cross-linked carboxymethycellulose (synonymous term: croscarmellose), cross-linked sodium carboxymethylcellulose (synonymous term: croscarmellose sodium) or corn starch.
Als zusätzliches Füllmittel wird vor allem mikrokristalline Cellulose, Stärke, Mono- und Disaccharide, vor allem Lactose, Glucose und Saccharose, Zuckeralkohole, vor allem Mannit und Sorbit, Dicalciumphosphat und/oder Calciumcarbonat verwendet. Insbesondere wird das Füllmittel mikrokristalline Cellulose verwendet.As an additional filler especially microcrystalline cellulose, starch, mono- and disaccharides, especially lactose, glucose and sucrose, sugar alcohols, especially mannitol and sorbitol, dicalcium phosphate and / or calcium carbonate is used. In particular, the filler microcrystalline cellulose is used.
In einer besonderen Ausführungsform ist das Füllmittel modifizierte Stärke (Stärke 1500).In a particular embodiment, the filler is modified starch (1500 gauge).
Als Filmbildner werden vor allem wasserlösliche Cellulosederivate, vor allem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,Water-soluble cellulose derivatives, especially methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, wasserunlösliche Cellulosederivate, vor allem Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyacrylate, Polymethacrylate,Hydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, water-insoluble Cellulose derivatives, in particular ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyacrylates, polymethacrylates,
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykol, Fette und Zuckersirup verwendet. Insbesondere wird als Filmbildner eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol verwendet. Der Film auch ein oder mehrere Pigmente, beispielsweise ein Eisenoxid, Aluminiumoxid und/oder Titandioxid enthalten kann.Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohols, polyethylene glycol, fats and sugar syrup used. In particular, a mixture of hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene glycol is used as the film former. The film may also contain one or more pigments, for example an iron oxide, alumina and / or titanium dioxide.
In einer besonderen Ausfuhrungsform ist der Filmbildner Opadry II® (Colorcon; F.D. Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) auf Basis von HPMC (Hydroxyprophyl- methylcellulose) oder auf Basis von PVA (Polyvinylalkohol). Opadry II® bezeichnet ein handelsübliches Tablettenüberzugsmittel, welches eine Mischung aus Laktose, Methocel HPCM-Copolymeres, Polyethylenglykol und gewünschten Pigmenten enthält.In a particular embodiment, the film former Opadry II ® (Colorcon FD Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) based on HPMC (Hydroxyprophyl- methyl cellulose) or based on PVA (polyvinyl alcohol). Opadry II ® indicates a commercially available tablet coating agent, which contains a mixture of lactose, Methocel HPCM copolymer, polyethylene glycol and desired pigments.
Einige Filmbildner, die bei relativ niedriger Temperatur (bis 45 0C) verwendet werden können, sind in der folgenden Tabelle als Beispiele aufgeführt.Some film formers that can be used at a relatively low temperature (up to 45 ° C.) are listed in the following table as examples.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vor allem wie folgt durchgeführt:The process according to the invention is carried out in particular as follows:
(a) Vorkompaktieren einer Mischung aus beispielsweise gesiebtem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, z. B. Kollidon®CL (BASF AG) und mikrokristalliner Cellulose, z. B. Avicel® (FMC Corp.), als Bindemittel sowie dem Wirkstoff Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, (b) Zerkleinern der kompaktierten Mischung aus Schritt (a) und Nachmischen mit beispielsweise gesiebtem, hochdispersem, hydrophilem Siliziumdioxid, z. B. Aerosil® 200 (Degussa AG), als Fließreguliermittel und gesiebtem Magnesiumstearat als Schmiermittel, (c) Pressen und gegebenenfalls (d) Coaten mit einer wässrigen Lösung aus beispielsweise Hypromellose(a) precompacting a mixture of, for example, sieved, crosslinked polyvinylpyrrolidone, e.g. As Kollidon ® CL (BASF AG) and microcrystalline cellulose, for example. B. Avicel ® (FMC Corp.), as a binder and the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate, (b) crushing the compacted mixture from step (a) and mixing with, for example sieved, highly dispersed, hydrophilic silica, for. As Aerosil ® 200 (Degussa AG), as flow regulator and sieved magnesium stearate as a lubricant, (c) pressing and optionally (d) Coating with an aqueous solution of, for example, hypromellose
(Hydroxypropylmethylcellulose), z. B. Methocel® (The Dow Chemical Company) und(Hydroxypropyl methylcellulose), e.g. , Methocel ® (The Dow Chemical Company) and
Polyethylenglykol 400, z. B. Lutrol® E400 (BASF AG), gegebenenfalls inPolyethylene glycol 400, z. B. Lutrol ® E400 (BASF AG), possibly in
Anwesenheit von Eisenoxid- und Titandioxid-Pigmenten, z. B. Sicovit® gelb (BASF AG) und Sicovit® rot (BASF AG).Presence of iron oxide and titanium dioxide pigments, e.g. B. Sicovit ® yellow (BASF AG) and Sicovit ® red (BASF AG).
Die Raumtemperatur liegt dabei vorzugsweise bei ca. 230C und die relative Feuchte bei 33-35%.The room temperature is preferably about 23 0 C and the relative humidity at 33-35%.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können lackierte Tabletten wie beispielsweise in den Beispielen 3 und 6 der WO 2004/006894 beschrieben hergestellt werden. Die Wirkstoffdosis bewegt sich bei oraler Anwendung beim Menschen vorteilhafterweise im Bereich von ca. 1-100 mg, insbesondere ca. 2-50 mg.According to the present invention, lacquered tablets can be prepared as described, for example, in Examples 3 and 6 of WO 2004/006894. When administered orally in humans, the dose of active substance advantageously ranges from about 1-100 mg, especially about 2-50 mg.
Die folgenden Figuren und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.The following figures and examples are intended to illustrate the invention without limiting it.
Figurencharacters
Figur 1 : Raman Spektren der Proben Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, Vardenafil Hydrochlorid, Tabletten der Beispiele 1 bis 4Figure 1: Raman spectra of the samples vardenafil hydrochloride trihydrate, vardenafil hydrochloride, tablets of Examples 1 to 4
Figur 2: Raman Spektren der Tabletten aus den Beispielen 1 bis 4 (vergrößert) Figur 3: TGA Kurve des Vardenafil Hydrochlorid TrihydratFIG. 2: Raman spectra of the tablets from Examples 1 to 4 (enlarged) FIG. 3: TGA curve of the vardenafil hydrochloride trihydrate
BeispieleExamples
Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat wurde gemäß Beispiel 336 aus WO99/24433 hergestellt.Vardenafil hydrochloride trihydrate was prepared according to Example 336 from WO99 / 24433.
Um den Einfluß mechanischer Kräfte auf den Wassergehalt des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats zu untersuchen, wurde die Substanz mit einer CoMiIl gemahlen (zuerst über ein Raspelsieb 1 mm bei 1500 UpM, danach über ein Sieb 0,8 mm bei 1500 UpM und zuletzt noch über Sieb 0,5 mm bei 2500 UpM). Vor und nach dem Mahlen wurde der Wassergehalt des Trihydrats mittels Karl-Fischer Titration bestimmt. Die Messung erfolgte nach dem Ausheizen in einer coulometrischen Messzelle. Die Ergebnisse zeigen, dass der Wassergehalt sich durch das Mahlen nicht signifikant ändert und (im Rahmen der Messgenauigkeit) gut übereinstimmt mit dem theoretischen Wert von 9,33 Gew% für das Trihydrat. In der WO99/24433 wird ein Wassergehalt von 9,4 % (Karl Fischer) angegeben (Seite 263 Beispiel 336). 9,3 % Wassergehalt werden in der WO2004/006894 (Seite 4) angegeben.In order to investigate the influence of mechanical forces on the water content of the vardenafil hydrochloride trihydrate, the substance was ground with a CoMiIl (first through a rasp screen 1 mm at 1500 rpm, then through a sieve 0.8 mm at 1500 rpm and finally over sieve 0 , 5 mm at 2500 rpm). Before and after milling, the water content of the trihydrate was determined by Karl Fischer titration. The measurement took place after annealing in a coulometric measuring cell. The results show that the water content does not change significantly as a result of milling and (in terms of measurement accuracy) agrees well with the theoretical value of 9.33% by weight for the trihydrate. In WO99 / 24433 a water content of 9.4% (Karl Fischer) is given (page 263 example 336). 9.3% water content are given in WO2004 / 006894 (page 4).
Ergebnisse Wassergehalt nach Karl Fischer: Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat ungemahlen:Results Water content according to Karl Fischer: Vardenafil hydrochloride trihydrate unground:
Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat gemahlen:Vardenafil hydrochloride trihydrate ground:
Temperatur Ausheizen 105 °C 130 °C 160 °C Gradient 60 - 180 °CTemperature annealing 105 ° C 130 ° C 160 ° C Gradient 60 - 180 ° C
1 9,29 % 9,37 % 9,34 % 9,23 %1 9.29% 9.37% 9.34% 9.23%
2 9,33 % 9,35 % 9,32 % 9,33 %2 9.33% 9.35% 9.32% 9.33%
Bei der thermogravimetrischen Untersuchung des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats beobachtete man einen deutlichen Gewichtsverlust bei ca. 50 - 100 °C. Das deutet darauf hin, dass es sich hierbei um den Verlust von adsorbiertem Wasser handelt. Ein geringer Gewichtsverlust trat bei ca. 190 0C auf, was auf Kristallwasser hinweist (Figur 3).The thermogravimetric analysis of the vardenafil hydrochloride trihydrate showed a significant weight loss at approx. 50 - 100 ° C. This suggests that this is the loss of adsorbed water. A slight weight loss occurred at about 190 0 C, which points to water of crystallization (Figure 3).
Ein Teil der Substanz wurde im Vakuum bei 60 °C getrocknet, um das Anhydrat als Referenzsubstanz zu gewinnen. Vom Trihydrat und Anhydrat wurden Ramanspektren aufgenommen.A part of the substance was dried in vacuo at 60 ° C to recover the anhydrate as a reference substance. Raman spectra were recorded on the trihydrate and anhydrate.
Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat und Anhydrat können z.B. mittels Raman Spektroskopie identifiziert bzw. voneinander unterschieden werden. Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat zeigt im Raman Spektrum ein Maximum bei ca. 1702 cm ~ι, Vardenafil HCl Anhydrat hat ein Maximum bei ca. 1694 cm"1. Beispiel 1Vardenafil hydrochloride trihydrate and anhydrate can be identified or distinguished from one another by Raman spectroscopy, for example. Vardenafil hydrochloride trihydrate shows in the Raman spectrum a maximum at about 1702 cm ~ ι , Vardenafil HCl anhydrate has a maximum at about 1694 cm "1 . example 1
Herstellung von Tabletten Zur Herstellung von Tabletten gemäß Beispiel 6 der WO2004/006894 wurde gemahlenes Vardenafϊl Hydrochlorid Trihydrat verwendet.Preparation of tablets For the preparation of tablets according to Example 6 of WO2004 / 006894, ground vardenaflu hydrochloride trihydrate was used.
17,7 g Kollidon® CL wurde zuerst über ein 250 μm Sieb gegeben. Eine erste Menge an Avicel® (115,9 g) und Kollidon® CL (8,6 g) wurde mit dem Wirkstoff (47,7 g) zusammen 10 min im Turbula gemischt. Eine zweite Menge an Kollidon® Cl (9,1 g) und Avicel® (167,7 g) wurde zugegeben und weitere 10 min im Turbula gemischt. Die Mischung wurde mit einem 20 mm Stempel mit verschiedenen Presskräften vorkompaktiert.17.7 g Kollidon ® CL was first passed through a 250 micron sieve. A first amount of Avicel ® (115.9 g) and Kollidon ® CL (8.6 g) was treated with the active substance (47.7 g) together for 10 minutes in the Turbula mixed. A second amount of Kollidon ® Cl (9.1 g) and Avicel ® (167.7 g) was added and further mixed for 10 minutes in a Turbula. The mixture was precompacted with a 20 mm punch with various press forces.
Die erhaltenen Tabletten wurden über ein 3,2 mm Raspelsieb der CoMiIl gegeben und mit 1000 -2000 UpM zerkleinert. Danach wurde das Granulat noch über ein 1,9 mm Sieb der CoMiIl gegeben und mit den gleichen Umdrehungseinstellungen gesiebt. 1,76 g Aerosil® 200 und 3,54 g Magnesiumstearat wurden über ein 355 μm Sieb gegeben, und mit dem Granulat 5 min im Turbula gemischt (= Endmischung).The tablets obtained were passed through a 3.2 mm rasp screen of CoMiIl and comminuted at 1000-2000 rpm. Thereafter, the granules were added through a 1.9 mm sieve of CoMiIl and sieved with the same rotation settings. 1.76 g of Aerosil ® 200 and 3.54 g of magnesium stearate were passed through a 355 micron sieve, and the granules mixed for 5 minutes in a Turbula (= final mixture).
Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 177 mg und 8 mm Durchmesser bei 4 oder 9 kN gepresst.Tablets weighing 177 mg and 8 mm in diameter were pressed at 4 or 9 kN.
Die Raumtemperatur lag bei allen Herstellungsschritten bei ca. 23 °C und die rel. Feuchte bei 33 - 35 %.The room temperature was at all manufacturing steps at about 23 ° C and the rel. Humidity at 33 - 35%.
Vorkompaktierte Proben: Probe Nr. 1 : kompaktiert mit 9 kN Probe Nr. 2: kompaktiert mit 12 kN Probe Nr. 3: kompaktiert mit 6 kNPrecompacted samples: Sample No. 1: compacted with 9 kN Sample No. 2: compacted with 12 kN Sample No. 3: compacted with 6 kN
Endmischung: Probe Nr. 4final mix: Sample No. 4
Tabletten:tablets:
Probe Nr. 5: verpresst mit 4 kN Probe Nr. 6: verpresst mit 9 kNSample No. 5: compressed with 4 kN Sample No. 6: compressed with 9 kN
Probe Nr. 7: verpresst mit 4 kNSample No. 7: compressed with 4 kN
Probe Nr. 8: verpresst mit 4 kNSample No. 8: compressed with 4 kN
Beispiel 2Example 2
Coating von TablettenCoating of tablets
Die Tabletten aus Beispiel 1 wurden mit einer wässrigen Lösung beschichtet und getrocknet. Die Temperatur und Trocknungszeit wurde variiert.The tablets of Example 1 were coated with an aqueous solution and dried. The temperature and drying time was varied.
Herstellung der BeschichtungslösungPreparation of the coating solution
1. 4,5 g Methocel® E5 LV (Hypromellose) wurde in 61,4g Wassers gelöst.1. 4.5 g Methocel ® E5 LV (hypromellose) was dissolved in water 61,4g.
2. 1,5 g Lutrol® E400 (PEG 400) wurde im restlichen Wasser (30,7 g) gelöst und die Pigmente Sicovit® gelb (0,25 g), Sicovit® rot (0,02 g) und 1,2 g Titandioxid mittels Ultraturrax 10 min darin dispergiert. 3. Mischung 2 wurde zur Mischung 1 gegeben.2. 1.5 g of Lutrol ® E400 (PEG 400) was dissolved in the remaining water (30.7 g) and the pigments Sicovit ® yellow (0.25 g), Sicovit ® red (0.02 g) and 1,2 g Titanium dioxide by means of Ultraturrax 10 min dispersed therein. 3. Mixture 2 was added to Mixture 1.
Prozessparameter CoatingProcess parameters Coating
Die Tabletten wurden auf 45 °C vorgewärmt (Produkttemperatur). Volumenstrom: 60 % (entspricht etwa 70 m3/h) Zulufttemp.: 45 °CThe tablets were preheated to 45 ° C (product temperature). Volume flow: 60% (corresponds to approx. 70 m 3 / h) Supply temp .: 45 ° C
Ablufttemp.: 38 - 41 °C Sprühdruck: 1,8 barExhaust air temp .: 38 - 41 ° C Spray pressure: 1.8 bar
Probe Nr. 9: nach 5 min Trocknung Probe Nr. 10: nach 30 min TrocknungSample No. 9: after 5 minutes of drying Sample No. 10: After 30 minutes of drying
Beispiel 3Example 3
Coating von TablettenCoating of tablets
Prozessparameter Coating wie in Beispiel 2. Die Tabletten wurden nicht vorgewärmt. Probe Nr. 11 : nach 5 min TrocknungProcess parameters Coating as in Example 2. The tablets were not preheated. Sample No. 11: after drying for 5 minutes
Beispiel 4Example 4
Coating von TablettenCoating of tablets
Prozessparameter Coating wie in Beispiel 2.Process parameters Coating as in example 2.
Die Tabletten wurden auf 60 °C 5 min vorgewärmt.The tablets were preheated to 60 ° C for 5 min.
Zulufttemp.: 60 - 65 °C Ablufttemp.: 45 - 50 °CSupply temp .: 60 - 65 ° C Exhaust air temp .: 45 - 50 ° C
Produkttemp.: 58 °CProduct temp .: 58 ° C
Sprühdruck: 1 ,8 barSpray pressure: 1, 8 bar
Probe Nr. 12: nach 5 min TrocknungSample No. 12: after drying for 5 minutes
Nach den Verarbeitungsschritten Vorkompaktieren, Nachmischen, Pressen, Coaten wurden Raman-Spektren aufgenommen (Figuren 1 und 2). Dabei wurde von den Filmtabletten der Film vorher abgekratzt. Zum Vergleich sind die Raman-Spektren des reinen Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats und des Anhydrats mit abgebildet.Raman spectra were recorded after the precompacting, post-mixing, pressing and coating steps (FIGS. 1 and 2). The film was previously scraped off the film-coated tablets. For comparison, the Raman spectra of the pure vardenafil hydrochloride trihydrate and the anhydrate are shown.
Im relevanten Bereich 1694 -1702 cm"1 hatten die in Beispiel 1 verwendeten Hilfsstoffe keinen Einfluss auf die Banden des Vardenafils (Messung an einer Placebo-Tablette ist nicht mit abgebildet). AlIe Tabletten der Beispiele 1 bis 3 zeigten im Raman-Spektrum ein Maximum bei ca. 1702 cm'1, genau wie das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat. Unter den verwendeten Verarbeitungsbedingungen ist das Vardenafil Hydrochlorid somit stabil, d.h. es dehydratisiert nicht.In the relevant range 1694-1702 cm -1 , the excipients used in Example 1 had no influence on the bands of the vardenafil (measurement on a placebo tablet is not shown). All tablets of Examples 1 to 3 showed a maximum in the Raman spectrum at about 1702 cm -1 , just like the vardenafil hydrochloride trihydrate. Thus, under the processing conditions used, the vardenafil hydrochloride is stable, ie it does not dehydrate.
Im Gegensatz dazu lag das Maximum der Tablette aus Beispiel 4 bei ca. 1694 cm"1, wie beim Vardenafil Hydrochlorid Anhydrat. Diese Tabletten wurden bei einer höheren Zulufittemperatur besprüht als die anderen Tabletten. Bei einer Zulufttemperatur von 60 - 65 °C dehydratisierte das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat.In contrast, the maximum of the tablet of Example 4 was about 1694 cm -1 , as with vardenafil hydrochloride anhydrate These tablets were sprayed at a higher feed temperature than the other tablets At a supply air temperature of 60-65 ° C, the vardenafil dehydrated Hydrochloride trihydrate.
Beispiel 5Example 5
Formulierungformulation
1) Vardenafil HCL Trihydrat wird mit quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium) und gleichen Anteilen an Laktose und zweibasischem Kalziumphosphat über ein 40 mesh (40 #, 425 μm) Sieb (ASTM = American Standard for Material Testing) ausgesiebt. 2) Das Gemisch aus Schritt I wird mit der verbleibenden Menge an Laktose und zweibasischem Kalziumphosphat über ein 40 mesh Sieb (ASTM) ausgesiebt.1) Vardenafil HCL trihydrate is sieved with cross-linked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose sodium) and equal levels of lactose and dibasic calcium phosphate through a 40 mesh (40 #, 425 μm) sieve (ASTM = American Standard for Material Testing). 2) The mixture from Step I is sieved with the remaining amount of lactose and dibasic calcium phosphate through a 40 mesh sieve (ASTM).
3) Das Gemisch aus Schritt II wird über ein 40 mesh Sieb (ASTM) ausgesiebt, um eine einheitliche Verteilung des Wirkstoffes sicherzustellen. 4) Siliziumdioxid wird über ein 40 mesh Sieb (ASTM) ausgesiebt und zur Mischung aus Schritt III hinzugegeben.3) The mixture from Step II is sieved through a 40 mesh sieve (ASTM) to ensure uniform distribution of the active ingredient. 4) Silica is screened through a 40 mesh sieve (ASTM) and added to the mixture from Step III.
5) Magnesiumstearat wird über ein 40 mesh Sieb hindurch gegeben und mit dem Gemisch aus Schritt 4 gemischt.5) Magnesium stearate is passed through a 40 mesh sieve and mixed with the mixture from step 4.
6) Das mit Schmiermittel versetzte Gemisch wurde unter Verwendung eines 8 mm konkaven Standard-Fertigungsmittel gepresst.6) The lubricated mixture was pressed using standard 8 mm concave production equipment.
7) Kerntabletten wurden unter Verwendung von Opadry II® (auf Basis von HPMC) mit einem Film überzogen, und die Herstellungstemperatur wurde auf unter 42°C gehalten.7) Core tablets were film coated using Opadry II® (based on HPMC) and the fabrication temperature was maintained below 42 ° C.
Beispiel 6Example 6
Formulierungformulation
Beispiel 7Example 7
Formulierung formulation
Beispiel 8Example 8
Formulierung formulation
Beispiel 9Example 9
Formulierung formulation
Beispiel 10Example 10
Formulierung formulation

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafϊl Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, dadurch gekennzeichnet, dass Vardenafϊl Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca.1. A process for the preparation of a medicament containing vardenafol hydrochloride trihydrate in solid form, characterized in that vardenafol hydrochloride trihydrate with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about
20°C bis ca. 45 °C, vorzugsweise von ca. 20°C bis ca. 40°C, insbesondere von ca. 20°C bis ca. 35°C, vor allem von ca. 20° bis ca. 30°C und besonders bevorzugt bei ca. 23 °C verarbeitet wird.20 ° C to about 45 ° C, preferably from about 20 ° C to about 40 ° C, in particular from about 20 ° C to about 35 ° C, especially from about 20 ° to about 30 ° C and particularly preferably processed at about 23 ° C.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Feuchte der Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 30% bis ca. 90%, vorzugsweise bei ca. 30% bis ca. 50%, insbesondere bei ca. 30% bis ca. 40%, vor allem bei ca. 33% bis ca. 35% liegt.2. The method according to claim 1, characterized in that the relative humidity of the processing atmosphere at about 30% to about 90%, preferably about 30% to about 50%, in particular about 30% to about 40% , especially at about 33% to about 35%.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verarbeitungstemperatur bei ca. 23°C und die Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 33% bis ca. 35% relativer Feuchte liegen.3. The method of claim 1 or 2, characterized in that the processing temperature at about 23 ° C and the processing atmosphere at about 33% to about 35% relative humidity.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in einem ersten Schritt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt, anschließend gepresst und gegebenenfalls mit einem Film überzogen wird.4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that vardenafil hydrochloride trihydrate is mixed in a first step with suitable pharmaceutical excipients, then pressed and optionally coated with a film.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das verarbeitete Arzneimittel in einem weiteren Schritt mit einem Film bei einer Temperatur von ca. 40°C bis ca. 55°C, vorzugsweise bei ca. 40°C bis ca. 50°C, insbesondere bei ca. 450C überzogen wird.5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that the processed drug in a further step with a film at a temperature of about 40 ° C to about 55 ° C, preferably at about 40 ° C to about 50 ° C, in particular at about 45 0 C is coated.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 umfassend folgende Schritte:6. The method according to any one of claims 1-5 comprising the following steps:
(a) Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe,(a) precompacting the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate in the presence of suitable pharmaceutical excipients,
(b) Nachmischen mit weiteren geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen,(b) mixing with other suitable pharmaceutical excipients,
(c) Pressen und gegebenenfalls(c) pressing and optionally
(d) Coaten.(d) Coating.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt werden aus Bindemittel, Fließreguliermittel und/oder Schmiermittel und gegebenenfalls auch aus Füllmittel und/oder Sprengmittel (Zerfallsmittel) und gegebenenfalls einem Filmbildner.7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that the suitable pharmaceutical excipients are selected from binder, Flow regulators and / or lubricants and optionally also from fillers and / or disintegrants (disintegrants) and optionally a film former.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (a) das Vorkompaktieren in Anwesenheit mindestens eines Bindemittels erfolgt.8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that according to step (a) precompacting takes place in the presence of at least one binder.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (b) das Nachmischen mit mindestens einem Fließreguliermittel und mindestens einem Schmiermittel erfolgt.9. The method according to any one of claims 6-8, characterized in that according to step (b), the mixing takes place with at least one flow regulating agent and at least one lubricant.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (d) das Coaten mit mindestens einem Filmbildner durchgeführt wird.10. The method according to any one of claims 6-9, characterized in that according to step (d), the coating is carried out with at least one film former.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel ausgewählt ist aus Cellulose, insbesondere mikrokristalline Zellulose oder mikrofeine Cellulose, Cellulosederivate, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Stärke, insbesondere ist das Bindemittel mikrokristalline Zellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon.11. The method according to any one of claims 7-10, characterized in that the binder is selected from cellulose, in particular microcrystalline cellulose or microfine cellulose, cellulose derivatives, in particular hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and / or starch, in particular the binder is microcrystalline cellulose and / or polyvinylpyrrolidone.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-11, dadurch gekennzeichnet, dass das Fließreguliermittel ausgewählt ist aus Siliziumdioxid und/oder einem Glycerinfettsäureester.12. The method according to any one of claims 7-11, characterized in that the flow regulating agent is selected from silicon dioxide and / or a Glycerinfettsäureester.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-12, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel ausgewählt ist aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Fumarsäure,13. The method according to any one of claims 7-12, characterized in that the lubricant is selected from magnesium stearate, calcium stearate, fumaric acid,
Natriurnstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Stärke und/oder feste Polyethylenglykole, insbesondere ist das Schmiermittel Magnesiumstearat.Sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, starch and / or solid polyethylene glycols, especially the lubricant is magnesium stearate.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-13, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel ausgewählt ist aus quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, Stärke,14. The method according to any one of claims 7-13, characterized in that the disintegrating agent is selected from cross-linked polyvinylpyrrolidone, starch,
Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, Formaldehydgelatine, und/oder Amylose, insbesondere ist das Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon.Sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose, alginic acid, calcium alginate, pectic acid, formaldehyde gelatin, and / or amylose, in particular, the disintegrant is cross-linked polyvinylpyrrolidone.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-14, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllmittel ausgewählt ist aus mikrokristalline Zellulose, Stärke, Mono- und Disaccharide, vor allem Lactose, Glucose und Saccharose, Zuckeralkohole, vor allem Mannit und Sorbit, Dicalciumphosphat und/oder Calciumcarbonat, insbesondere ist das Füllmittel mikrokristalline Cellulose.15. The method according to any one of claims 7-14, characterized in that the filler is selected from microcrystalline cellulose, starch, mono- and disaccharides, especially lactose, glucose and sucrose, sugar alcohols, especially Mannitol and sorbitol, dicalcium phosphate and / or calcium carbonate, in particular, the filler is microcrystalline cellulose.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-15, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmbildner ausgewählt ist aus wasserlöslichen Cellulosederivaten, vor allem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,16. The method according to any one of claims 7-15, characterized in that the film-forming agent is selected from water-soluble cellulose derivatives, especially methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, wasserunlösliche Cellulosederivate, vor allem Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyacrylate, Polymethacrylate,Hydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, water-insoluble cellulose derivatives, in particular ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyacrylates, polymethacrylates,
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykol, Fette und Zuckersirup, insbesondere ist der Filmbildner eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol.Polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohols, polyethylene glycol, fats and sugar syrup, in particular, the film former is a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose and polyethylene glycol.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-16, dadurch gekennzeichnet, dass das Fließreguliermittel kolloidales Siliziumdioxid oder gefälltes Siliziumdioxid, das Sprengmittel quervernetze Carboxymethylcellulose (Croscarmellose), quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium) oder Maisstärke, das Füllmittel modifizierte Stärke (Stärke 1500), oder der Filmbildner auf Basis von HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) oder auf Basis von PVA (Polyvinylalkohol) ist.A process according to any one of claims 4-16, characterized in that the flow regulator is colloidal silica or precipitated silica, the disintegrant crosslinked carboxymethyl cellulose (croscarmellose), cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (croscarmellose sodium) or corn starch, the filler modified starch (starch 1500), or the film former based on HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) or based on PVA (polyvinyl alcohol).
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-17, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren keine Vorkompaktierung des Wirkstoffs Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat umfasst.18. The method according to any one of claims 4-17, characterized in that the method comprises no precompaction of the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-18, dadurch gekennzeichnet, dass der Film ein oder mehrere Pigmente enthält.19. The method according to any one of claims 4-18, characterized in that the film contains one or more pigments.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Pigment ausgewählt ist aus einem Eisenoxid, Aluminiumoxid und/oder Titandioxid. 20. The method according to claim 19, characterized in that the pigment is selected from an iron oxide, alumina and / or titanium dioxide.
EP08759223A 2007-06-12 2008-06-12 Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate Withdrawn EP2170296A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007027067A DE102007027067A1 (en) 2007-06-12 2007-06-12 Process for the preparation of a medicament containing vardenafil hydrochloride trihydrate
PCT/EP2008/004755 WO2008151811A2 (en) 2007-06-12 2008-06-12 Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2170296A2 true EP2170296A2 (en) 2010-04-07

Family

ID=39986037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP08759223A Withdrawn EP2170296A2 (en) 2007-06-12 2008-06-12 Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8772292B2 (en)
EP (1) EP2170296A2 (en)
CA (1) CA2687500A1 (en)
DE (1) DE102007027067A1 (en)
RU (1) RU2493849C2 (en)
WO (1) WO2008151811A2 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074689A1 (en) * 2008-12-19 2011-02-02 Solvay Pharm Bv PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF FAST DISINTEGRATION PRE-COMPACTED COMPOUNDS WITH LOW ORAL BIOD AVAILABILITY. PREPARATION PROCESS
DE102009020888A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Ratiopharm Gmbh Orodispersible tablet containing a vardenafil salt
CZ303877B6 (en) 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Process for preparing and isolation of acid vardenafil salts
CZ307091B6 (en) * 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. A stable pharmaceutical preparation containing Vardenafil hydrochloride
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
RU2020123526A (en) 2017-12-20 2022-01-20 Клария Фарма Холдинг Аб FILM COMPOSITION CONTAINING VARDENAFIL, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND APPLICATION
JP7336241B2 (en) * 2019-04-02 2023-08-31 富士化学工業株式会社 Method for producing tablet containing vardenafil
CN114246835A (en) * 2022-01-05 2022-03-29 河北龙海药业有限公司 Preparation method of sildenafil citrate orally disintegrating tablet
CN115737581B (en) * 2022-12-13 2024-03-12 上海普康药业有限公司 Vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablet and preparation method thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228196B1 (en) 1997-11-12 2013-01-28 Bayer Pharma AG 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
DE19944161A1 (en) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag New combination for the treatment of sexual dysfunction
DE10232113A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Medicinal products containing vardenafil hydrochloride trihydrate
DE102004023069A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag New dosage forms of the PDE 5 inhibitor vardenafil
DE102005009240A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Dosage forms with improved pharmacokinetic properties
DE102005009241A1 (en) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Dosage forms with controlled bioavailability
BRPI0616108A2 (en) * 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche dosage formulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008151811A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010100819A (en) 2011-07-20
US20100159003A1 (en) 2010-06-24
WO2008151811A3 (en) 2009-03-26
WO2008151811A2 (en) 2008-12-18
US8772292B2 (en) 2014-07-08
RU2493849C2 (en) 2013-09-27
CA2687500A1 (en) 2008-12-18
DE102007027067A1 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2170296A2 (en) Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate
EP0108898B1 (en) Oral galenical forms of mopidamol
EP0781129B1 (en) Pharmaceutical preparation containing metformin and a process for producing it
DE69434479T2 (en) Tramadol-containing drug with controlled release of active ingredient
DE60001371T2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AN HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR
AT401870B (en) STABILIZED PHARMACEUTICAL AGENT, CONTAINING AN HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR ACTIVE SUBSTANCE
EP0192173B1 (en) Direct tablet compressing aid
EP2272505B1 (en) Tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate
EP0722720A1 (en) Novel sugar coating composition for application to compressed medicinal tablets
EP2309995A1 (en) Pharmaceutical formulation for lowering pulmonary blood pressure
WO2007073782A1 (en) Pharmaceutical composition containing donepezil hydrochloride, tablets produced therefrom and method for producing the same
Latha et al. Development of an optimised losartan potassium press-coated tablets for chronotherapeutic drug delivery
EP2338474A1 (en) Fusion tablet containing compacted sildenafil base
DE602006000402T2 (en) Stable preparation containing a moisture-sensitive active substance and process for the preparation of the preparation.
DE202021100040U1 (en) Ethyl cellulose-coated particles containing a salt of tapentadol and phosphoric acid
WO2017045742A1 (en) Formulation having controlled, delayed active-ingredient release
KR20220028097A (en) Pharmaceutical composition of darolutamide
US20230000778A1 (en) Score tablet
EP1850834B1 (en) Film-coated tablets containing ibuprofen lysinate
EP1853218A2 (en) Trofosfamide-containing film-coated tablets and method for the production thereof
EP3487484A1 (en) Atorvastatin composition
EP2544685A2 (en) Solid pharmaceutical composition, comprising donepezil hydrochloride of the crystalline polymorphous form i
EP1962845A2 (en) Pharmaceutical composition containing donepezil hydrochloride, tablets produced therefrom and method for producing the same
DE102010005124A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising lercanidipine
DE10360086A1 (en) Ambroxol-containing tablets

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20100105

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA MK RS

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: HUSSAIN, JAVED

Inventor name: GAT, GANESH

Inventor name: DESHPANDE, YOGESH, S.

Inventor name: SCHNITTER, BIRGIT

Inventor name: SCHULZE NAHRUP, JULIA

Inventor name: BRUECK, SANDRA

17Q First examination report despatched

Effective date: 20100601

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: RATIOPHARM GMBH

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150723

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20151203