EP2094271A2 - Drug combinations for treating airway diseases - Google Patents

Drug combinations for treating airway diseases

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Publication number
EP2094271A2
EP2094271A2 EP07802745A EP07802745A EP2094271A2 EP 2094271 A2 EP2094271 A2 EP 2094271A2 EP 07802745 A EP07802745 A EP 07802745A EP 07802745 A EP07802745 A EP 07802745A EP 2094271 A2 EP2094271 A2 EP 2094271A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
quinazoline
methoxy
phenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07802745A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07802745A priority Critical patent/EP2094271A2/en
Publication of EP2094271A2 publication Critical patent/EP2094271A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61P17/04—Antipruritics
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to novel drug combinations, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the meanings mentioned in the claims and in the description, contain at least one further active compound 2, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the present invention relates to drug combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
  • R 1 and R 2 alkylene independently H, halogen or C 4 alkyl or together d- 6;
  • H H, halogen, OH, d -4 alkyl, or O-Ci -4 alkyl; optionally, in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, hydrates or solvates, contain at least one further active ingredient 2.
  • the present invention preferably relates to medicament combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient 2 contain one or more compounds selected from the classes of the anticholinergics (2a), PDE-IV inhibitors (2b), Steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy
  • R 1 and R 2 are identical or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH or methoxy
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned novel compounds of the formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • Particular preference is given here to compounds of the formula 1 in the form of the enantiomerically pure compounds, the R enantiomers of the compounds of the formula 1 being of outstanding importance in accordance with the invention.
  • the R-enantiomers of the compounds of the formula 1 can be represented by the general formula I-1
  • drugs combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, selected from the compounds 1.1: N- (5- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.2: N- (5- ⁇ 2- [1, 1-Dimethyl-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide
  • drugs combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1 selected from the compounds 1.7: N- (5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4,4 -dipropyl-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.8: N- [5- (2- ⁇ 1, 1-Dimethyl-3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -2 hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide
  • Preferred drug combinations contain, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1 as further active ingredient one or more, preferably an anticholinergic 2a, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the anticholinergic agent 2a is preferably selected from the group consisting of tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2), flutropium salts (2a.3), ipratropium salts (2a.4), glycopyrronium salts (2a.5), Trospium salts (2a.6) and the compounds of the formulas 2a.7 to 2a.13.
  • the cations tiotropium, oxitropium, flutropium, ipratropium, glycopyrronium and trospium are the pharmacologically active constituents.
  • An explicit reference to the aforementioned cations is made by the names 2a.1 'to 2a .6 ⁇ Any reference to the aforementioned salts 2a.1 to 2a.6 naturally includes a reference to the corresponding cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 1 ), ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 ').
  • the salts 2a.1 to 2a.6 mean those compounds which, in addition to the cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 '), ipratropium (2a.4' ), Glycopyrronium (2a.5 ') and trospium (2a.6') as counterion (anion) chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, Benzoate or p-toluenesulfonate containing chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate as counterions are preferred.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • the chloride is particularly preferred.
  • the methanesulfonates and bromides are of particular importance.
  • drug combinations containing tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2) or ipratropium salts (2a.4) are of particular importance.
  • the particular bromides being particularly important according to the invention.
  • the tiotropium bromide is particularly important according to the invention.
  • the abovementioned salts can be present in the medicament combinations according to the invention optionally in the form of their solvates or hydrates, preferably in the form of their hydrates.
  • the drug combinations according to the invention preferably contain this in the form of the crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from WO 02/30928.
  • the tiotropium bromide is employed in anhydrous form in the medicament combinations according to the invention, the anhydrous crystalline tiotropium bromide is preferably used, which is known from WO 03/000265.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.1 to 2a.6 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.1; 1.4 and 2a.2; 1.4 and 2a.3; 1.4 and 2a.4; 1.4 and 2a.5; 1.4 and 2a.6; 1.5 and 2a.1; 1.5 and 2a.2; 1.5 and 2a.3; 1.5 and 2a.4; 1.5 and 2a.5; 1.5 and 2a.6; 1.6 and 2a.1; 1.6 and 2a.2; 1.6 and 2a.3; 1.6 and 2a.4; 1.6 and 2a.5; 1.6 and 2a.6; 1.7 and 2a.1; 1.7 and 2a.2; 1.7 and 2a.3; 1.7 and 2a.4; 1.7 and 2a.5; 1.7 and 2a.6; 1.7 and 2a.1; 1.7 and 2a.2; 1.7 and 2a.3;
  • the aforementioned anticholinergics have chiral carbon centers.
  • the medicament combinations according to the invention may contain the anticholinergics in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates, wherein preferably enantiomerically pure anticholinergics are used.
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.7
  • X is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means
  • Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, preferably bromide,
  • Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,
  • Particularly preferred drug combinations contain the compound of formula 2a.7 in the form of the bromide. Of particular importance are those drug combinations which contain the enantiomers of formula 2a.7-en
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.7 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.7; 1.4 and 2a.7-en; 1.5 and 2a.7; 1.5 and 2a.7-en; 1.6 and 2a.7; 1.6 and 2a.7-en; 1.7 and 2a.7; 1.7 and 2a.7-en; 1.8 and 2a.7; 1.8 and 2a.7-en; 1.9 and 2a.7; 1.9 and 2a.7-en; 1.10 and 2a.7; 1.10 and 2a.7-en; 1.11 and 2a.7; 1.11 and 2a.7-en; 1.12 and 2a.7; 1.12 and 2a.7-en; 1.13 and 2a.7; 1.13 and 2a.7-en; 1.14 and 2a.7 or 1.14 and 2a.7-en; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereo
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.8
  • the drug combinations according to the invention may contain the anticholinergic acid of formula 2a.8 (or 2a.8-base) in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates.
  • the anticholinergics of formula 2a.8 (or 2a.8-base) are included in the form of their R-enantiomers.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.8 are combinations containing the compounds 1.4 and 2a.8.1; 1.4 and 2a.8.2; 1.5 and 2a.8.1; 1.5 and 2a.8.2; 1.6 and 2a.8.1; 1.6 and 2a.8.2; 1.7 and 2a.8.1; 1.7 and 2a.8.2; 1.8 and 2a.8.1; 1.8 and 2a.8.2; 1.9 and 2a.8.1; 1.9 and 2a.8.2; 1.10 and 2a.8.1; 1.10 and 2a.8.2; 1.11 and 2a.8.1; 1.11 and 2a.8.2; 1.12 and 2a.8.1; 1.12 and 2a.8.2; 1.13 and 2a.8.1; 1.13 and 2a.8.2; 1.14 and 2a.8.1 or 1.14 and 2a.8.2; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereo
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.9
  • A is a divalent group selected from the groups
  • X is one of the abovementioned singly negatively charged anions, preferably chloride, bromide or methanesulfonate,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl, which may optionally be substituted by
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 ;
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH 2 -F, -CH 2 -CH 2 -F,
  • Preferred compounds of the formula 2a.9 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 same or different, represent hydrogen, methyl, methyloxy, chlorine or fluorine;
  • R 7 is hydrogen, methyl or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.9 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.9 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.9.1; 1.4 and 2a.9.2; 1.4 and 2a.9.3; 1.4 and 2a.9.4; 1.5 and 2a.9.1; 1.5 and 2a.9.2; 1.5 and 2a.9.3; 1.5 and 2a.9.4; 1.6 and 2a.9.1; 1.6 and 2a.9.2; 1.6 and 2a.9.3; 1.6 and 2a.9.4; 1.7 and 2a.9.1; 1.7 and 2a.9.2; 1.7 and 2a.9.3; 1.7 and 2a.9.4; 1.8 and 2a.9.1; 1.8 and 2a.9.2; 1.8 and 2a.9.3; 1.8 and 2a.9.4; 1.9 and 2a.9.1; 1.9 and 2a.9.2; 1.9 and 2a.9.3; 1.9 and 2a.9.4; 1.10 and 2a
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.10 wherein
  • A, X " , R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings and R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 , identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 , wherein at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
  • preferred compounds of formula 2a.10 are those in which A is a divalent group selected from
  • R 1 and R 2 are the same or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 identical or different, denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine, where at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
  • the compounds of the formula 2a.1O may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.10 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.10.1; 1.4 and 2a.10.2; 1.4 and 2a.10.3; 1.4 and 2a.10.4; 1.4 and 2a.10.5; 1.4 and 2a.10.6; 1.5 and 2a.10.1; 1.5 and 2a.10.2; 1.5 and 2a.10.3; 1.5 and 2a.10.4; 1.5 and 2a.10.5; 1.5 and 2a.10.6, 1.6 and 2a.10.1; 1.6 and 2a.10.2; 1.6 and 2a.10.3; 1.6 and 2a.10.4; 1.6 and 2a.10.5; 1.6 and 2a.10.6; 1.7 and 2a.10.1; 1.7 and 2a.10.2; 1.7 and 2a.10.3; 1.7 and 2a.10.4; 1.7 and 2a.10.5; 1.6 and 2a.10.6; 1.7 and 2a.10.1; 1.7 and 2
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.11
  • a and X " may have the meanings given above and in which
  • R 15 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • RR 1 '' aanndd RR 2 " ' are the same or different, dC 5 -alkyl which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge;
  • R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different, hydrogen, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy, hydroxy, -CF 3 , -CHF 2 , CN, NO 2 or Halogen, mean.
  • Preferred compounds of the formula 2a.11 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • A is a divalent group selected from
  • X is an anion selected from chloride, bromide and methanesulfonate, preferably
  • R 15 is hydroxy, methyl or fluoro, preferably methyl or hydroxy
  • R 1 ' and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different and denote hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • particularly preferred compounds of formula 2a.11 are those in which A is a divalent group selected from
  • R 15 is hydroxy or methyl, preferably methyl;
  • R 1 ' and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 and R 14 are identical or different, hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.11 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.11 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.11.1; 1.4 and 2a.11.2; 1.4 and 2a.11.3; 1.4 and 2a.11.4; 1.4 and 2a.11.5; 1.4 and 2a.11.6; 1.5 and 2a.11.1; 1.5 and 2a.11.2; 1.5 and 2a.11.3; 1.5 and 2a.11.4; 1.5 and 2a.11.5; 1.5 and 2a.11.6, 1.6 and 2a.11.1; 1.6 and 2a.11.2; 1.6 and 2a.11.3; 1.6 and 2a.11.4; 1.6 and 2a.11.5; 1.6 and 2a.11.6; 1.7 and 2a.11.1; 1.7 and 2a.11.2; 1.7 and 2a.11.3; 1.7 and 2a.11.4; 1.7 and 2a.11.5; 1.6 and 2a.11.6; 1.7 and 2a.11.1
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.12
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different, -dC 5 -alkyl, which may optionally be substituted by -C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge;
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl,
  • R x and R x are identical or different, hydrogen, -dC 4 -alkyl, -dC 4 -alkyloxy,
  • R x and R x together form a single bond or one of the divalent groups O, S, NH, CH 2 , CH 2 -CH 2 , N (dC 4 alkyl), CH (C r C 4 alkyl) and -C (C r C 4 alkyl) 2 .
  • Preferred compounds of the formula 2a.12 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • X is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide;
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy, -CF 3 , -CHF 2 ,
  • R 1 "and R 2 are the same or different, dC 4 alkyl which may optionally be substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine, or R 1 and R 2 together a -C 3 -C 4 -alkylene;
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl, dC 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2, fluorine, chlorine or bromine;
  • R x and R x are identical or different, are hydrogen, CrC 4 alkyl, dC 4 alkyloxy,
  • R x and R x ' together represent a single bond or a divalent group selected from O, S, NH- and CH 2 .
  • X is chloride, bromide, or methanesulfonate, preferably bromide
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, R 17 , R 18 , R 17 and R 18 , identical or different, are hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x are the same or different, hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x together denote a single bond or -O-.
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl;
  • R 1 " and R 2" are methyl
  • R 17 , R 18 , R 17 ' and R 18 are hydrogen or fluorine, preferably hydrogen;
  • R x and R x are identical or different, hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x together represent a single bond or the group -O-.
  • the compounds of the formula 2a.12 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.12 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.12.1; 1.4 and 2a.12.2; 1.4 and 2a.12.3; 1.4 and 2a.12.4; 1.4 and 2a.12.5; 1.4 and 2a.12.6; 1.4 and 2a.12.7; 1.5 and 2a.12.1; 1.5 and 2a.12.2; 1.5 and 2a.12.3; 1.5 and 2a.12.4; 1.5 and 2a.12.5; 1.5 and 2a.12.6; 1.5 and 2a.12.7; 1.6 and 2a.12.1; 1.6 and 2a.12.2; 1.6 and 2a.12.3; 1.6 and 2a.12.4; 1.6 and 2a.12.5; 1.6 and 2a.12.6; 1.6 and 2a.12.7; 1.7 and 2a.12.1; 1.6 and 2a.12.2; 1.6 and 2a.12.3; 1.6 and 2a.12.4
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.13
  • X " may have the meanings given above and in which A 'is a divalent group selected from
  • R 19 is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • R 1 and R 2 are identical or different, C 1 -C 5 -alkyl, which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 " and R 2" together represent a -C 3 -C 5 -alkylene bridge;
  • R 20, R 21, R 20 'and R 21' are identical or different are hydrogen, C r C 4 alkyl, -dC mean 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2 or halogen ,
  • Preferred compounds of the formula 2a.13 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • a ' is a divalent group selected from
  • X is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide
  • R 19 is hydroxy or methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl, R 20 , R 21 , R 20 ' and R 21' are identical or different, hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine mean.
  • particularly preferred compounds of formula 2a.13 are those in which A 'is a divalent group selected from
  • R 19 is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl, R 3 , R 4 , R 3 and R 4 are identical or different and denote hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.13 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.13 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.13.1; 1.4 and 2a.13.2; 1.4 and 2a.13.3; 1.4 and 2a.13.4; 1.4 and 2a.13.5; 1.4 and 2a.13.6; 1.4 and 2a.13.7; 1.5 and 2a.13.1; 1.5 and 2a.13.2; 1.5 and 2a.13.3; 1.5 and 2a.13.4; 1.5 and 2a.13.5; 1.5 and 2a.13.6; 1.5 and 2a.13.7; 1.6 and 2a.13.1; 1.6 and 2a.13.2; 1.6 and 2a.13.3; 1.6 and 2a.13.4; 1.6 and 2
  • anticholinergics 2 1 is to be understood as referring to the pharmacologically active cations of the respective salts. These cations are tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2 1 ), flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 '), and the following cations
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a PDE IV inhibitor 2b, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • PDE IV inhibitor 2b is preferably selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW -842470), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridine-1-yl) -difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentine, (-) p - [(4aR * , 10oS * ) -9 -Ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R) - ( +) - 1- (4-bromobenzyl) -4 -
  • the PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of enprofylline (2b.1), roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470 ) (2b.4), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide (2b.5), T-440 (2b.6), T -2585 (2b.7), arofylline (2b.8), cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] (2b.9), 2-carbomethoxy-4- cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3
  • PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofylline (2b.8), 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol] (2b.11), atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl ) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.2O
  • salts with pharmacologically acceptable acids for the formation of the compounds 2b are optionally in the position, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
  • Hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the aforementioned PDE IV inhibitors 2b are combinations comprising the compounds 1.4 and 2b.1; 1.4 and 2b.2; 1.4 and 2b.3; 1.4 and 2b.4; 1.4 and 2b.5; 1.4 and 2b.6; 1.4 and 2b.7; 1.4 and 2b.8; 1.4 and 2b.9; 1.4 and 2b.1O; 1.4 and 2b.11; 1.4 and 2b.12; 1.4 and 2b.13; 1.4 and 2b.14; 1.4 and 2b.15; 1.4 and 2b.16; 1.4 and 2b.17; 1.4 and 2b.18; 1.4 and 2b.19; 1.4 and 2b.2O; 1.4 and 2b.21; 1.5 and 2b.1; 1.5 and 2b.2; 1.5 and 2b.3; 1.5 and 2b.4; 1.5 and 2b.5; 1.5 and 2b.6; 1.5 and 2b.7; 1.5 and
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably one steroid 2c, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • steroid 2c is preferably selected from the group consisting of prednisolone (2c.1), prednisone (2c.2), butixocortepionate (2c.3), RPR-106541 (2c.4), flunisolide (2c.5) , Beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 ⁇ -hydroxy
  • steroid 2c is selected from the group consisting of flunisolide (2c.5), beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 1 ⁇ -hydroxy- 16 ⁇ -Methyl-3-oxo-17 ⁇ -propionyloxy-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -
  • the steroid 2c is selected from the group consisting of budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.10), ciclesonide (2c.11), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -1,1 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15) and etiprednol-dichloroacetate (2c .17), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • any reference to steroids 2c includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids 2c may be: alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14.
  • Further preferred drug combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a LTD4-antagonist 2d, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the LTD4 antagonist 2d is preferably selected from the group consisting of montelukast (2d.1), 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropaneacetic acid (2d.2), 1 - (((1 (R) -3 (3- (2-) 3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropane acetic acid (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), [2 - [[2- (4-tert-butoxy-2-but
  • the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11) and L-733321 (2d.12 ), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7) , MN-001 (2d.8) and MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), with montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) and zafirlukast (2d.5) being particularly preferred, if appropriate in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate , Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • salts or derivatives which the compounds 2d are able to form are understood as meaning alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Examples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned LTD4-antagonists 2d are combinations comprising the compounds 1.4 and 2d.1; 1.4 and 2d.2; 1.4 and 2d.3; 1.4 and 2d.4; 1.4 and 2d.5; 1.4 and 2d.6; 1.4 and 2d.7; 1.4 and 2d.8; 1.4 and 2d.9; 1.4 and 2d.1O; 1.4 and 2d.11; 1.4 and 2d.12; 1.5 and 2d.1; 1.5 and 2d.2; 1.5 and 2d.3; 1.5 and 2d.4; 1.5 and 2d.5; 1.5 and 2d.6; 1.5 and 2d.7; 1.5 and 2d.8; 1.5 and 2d.9; 1.5 and 2d.1O; 1.5 and 2d.11; 1.5 and 2d.12; 1.6 and 2d.1; 1.6 and 2d.2; 1.6 and 2d.3; 1.6 and 2d.4; 1.6 and
  • EGFR inhibitor 2e is selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophen
  • the EGFR inhibitor 2e is preferably selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2 -butene-1-yl-amino-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R)
  • the EGFR inhibitors 2a which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholine-4-] are particularly preferably used in the context of the medicament combinations according to the invention.
  • Hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Examples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned EGFR inhibitors 2e are combinations comprising the compounds 1.4 and 2e.1; 1.4 and 2e.2; 1.4 and 2e.3; 1.4 and 2e.4; 1.4 and 2e.5; 1.4 and 2e.6; 1.4 and 2e.7; 1.4 and 2e.8; 1.4 and 2e.9; 1.4 and 2e.1O; 1.4 and 2e.11; 1.4 and 2e.12; 1.4 and 2e.13; 1.4 and 2e.14; 1.4 and 2e.15; 1.4 and 2e.16; 1.4 and 2e.17; 1.4 and 2e.18; 1.4 and 2e.19; 1.4 and 2e.2O; 1.4 and 2e.21; 1.4 and 2e.22; 1.4 and 2e.23; 1.4 and 2e.24; 1.4 and 2e.25; 1.5 and 2e.1; 1.5 and 2e.2; 1.5 and
  • the medicament combinations according to the invention of compounds of the formula 1 with at least one further active ingredient 2 are not restricted to binary active substance combinations.
  • the above-mentioned partly exemplarily named combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain a further active ingredient 2, may further comprise a third or fourth, preferably a third active ingredient which is likewise selected from the abovementioned group of anticholinergics (2a), PDEIV inhibitors ( 2b), steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
  • G a compound of formula 1, a PDEIV inhibitor (2b), an EGFR inhibitor (2e); H) a compound of formula 1, a steroid (2c), a LTD4 antagonist (2d); I) a compound of formula 1, a steroid (2c), an EGFR inhibitor (2e);
  • the combined application of both active substances in a single administration form or formulation, or the separate applications of the two is the combination of drugs of components 1 and 2
  • One aspect of the present invention relates to the above-mentioned medicaments which contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, no pharmaceutically acceptable carrier.
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, Pr or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert. Butyl etc.
  • cycloalkyl groups are understood as meaning alicyclic groups having 3 to 6 carbon atoms. These are the groups cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Of particular importance in the context of the present invention is cyclopropyl.
  • the alkylene groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • the alkylene-halogen groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably doubly substituted by a halogen. Accordingly, as alkylene-OH groups, unless stated otherwise, branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted by a hydroxy.
  • alkyloxy groups unless otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. For example, mention may be made of: methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the abbreviations MeO, EtO, PrO or BuO are also optionally used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the definitions propoxy and butoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec-butyloxy and tert.
  • alkoxy is also used.
  • methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • alkylene-alkyloxy groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, preferably monosubstituted by an alkyloxy group.
  • -O-CO-alkyl groups denote branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an ester group.
  • the alkyl groups are bonded directly to the carbonyl carbon of the ester group.
  • -O-CO-alkyl-halogen group in an analogous way is the Denote -O-CO-alkyl-halogen group.
  • the group -O-CO-CF 3 stands for trifluoroacetate.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the group CO denotes a carbonyl group.
  • Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids of the compounds 1 include salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate,
  • Hydromethanesulfonate hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • the salts of hydrochloric acid the salts of hydrochloric acid
  • Methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid according to the invention particularly preferred.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of the active compounds 1 for the preparation of a one or more, preferably an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, to repair bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • a one or more, preferably an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, to repair bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • a preferred aspect of the present invention relates to the use of therapeutically effective amounts of the active ingredients 1 for the preparation of a medicament containing one or more, preferably an active ingredient 2, for the treatment of Respiratory disorders selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of various origins, pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and all forms of pulmonary edema.
  • Respiratory disorders selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of various origins, pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and all forms of pulmonary edema.
  • obstructive pulmonary diseases which are selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis and COPD (chronic obstructive pulmonary disease) , wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of bronchial asthma and COPD according to the invention is particularly preferred.
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive lung diseases caused by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, for example due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens , Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagen, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatous diseases such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonia for example due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens
  • Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagen, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis,
  • bronchitis such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of an active ingredient of the formula 1 in combination with therapeutically effective amounts of an active ingredient 2 for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of one of the abovementioned disorders, which is characterized in that therapeutically effective amounts of an active compound of the formula 1 are administered in combination with therapeutically effective amounts of an active compound 2.
  • 0.1 to 1000 ⁇ g of a compound of the formula 1 can be administered per single administration.
  • 1 to 500 ⁇ g, particularly preferably 3 to 100 ⁇ g of the compound of the formula 1 are administered per single administration, a dosage range of 5 to 75 ⁇ g, preferably of 7 to 50 ⁇ g, being preferred according to the invention.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably applied in such an amount that 9 to 40 ⁇ g, more preferably 11 to 30 ⁇ g, furthermore preferably 12 to 25 ⁇ g of the compound of formula 1 are administered per single administration.
  • 5 ⁇ g, 7.5 ⁇ g, 10 ⁇ g, 12.5 ⁇ g, 15 ⁇ g, 17.5 ⁇ g, 20 ⁇ g, 22.5 ⁇ g, 25 ⁇ g, 27.5 ⁇ g, 30 ⁇ g, 32.5 ⁇ g may be used per single dose , 35 ⁇ g, 37.5 ⁇ g, 40 ⁇ g, 42.5 ⁇ g, 45 ⁇ g, 47.5 ⁇ g, 50 ⁇ g, 52.5 ⁇ g, 55 ⁇ g, 57.5 ⁇ g, 60 ⁇ g, 62.5 ⁇ g, 65 ⁇ g, 67.5 ⁇ g, 70 ⁇ g, 72.5 ⁇ g or 75 ⁇ g a compound of formula 1 are applied.
  • the above dosages refer to the compounds of formula 1 in the form of their free base. If the compounds of the formula 1 are administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, the dose ranges for the acid addition salts, taking into account the molecular weight of the acids used, are readily calculable by a person skilled in the art from the above-mentioned dose ranges. Particularly preferred, the compounds of the Formula 1 at the above dose ranges in the form of the enantiomerically pure compounds, particularly preferably applied in the form of their R-enantiomers.
  • the amount of anticholinergic agent used varies greatly depending on the choice of the active ingredient.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.V) can be applied that 0.1 to 80 ⁇ g, preferably 0.5 to 60 ⁇ g, particularly preferably about 1, are used per single dose - 50 ⁇ g 2a.1 'are included.
  • 2a.V anticholinergic agent
  • the particular appropriate amount of used salt 2a.1 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the active substance applied by way of example given above by way of example corresponds to quantities of 2a.
  • V The following amounts of 2a.1: 3 ⁇ g, 6 ⁇ g, 12 ⁇ g, 21, 7 ⁇ g, 24.1 ⁇ g, 43.3 ⁇ g and 48.1 ⁇ g 2a.1 applied per single dose.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once or twice a day, with the once daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.2') can be applied that for each single dose 1 - 500 ⁇ g, preferably 5 - 300 micrograms, more preferably 15-200 micrograms 2a.2 1 are included.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.3') can be administered that for each single dose 1 to 500 ⁇ g, preferably 5 to 300 ⁇ g, particularly preferably 15 to 200 ⁇ g 2a.3 1 are included.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.4') can be applied that 1-150 ⁇ g, preferably 5-300 ⁇ g, particularly preferably 20-200 ⁇ g, are administered once per single dose 2a.4 1 are included.
  • 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 40 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g, 105 ⁇ g are applied 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g or 200 ug 2a.4.
  • the dosages mentioned above are preferably administered one to four times daily, with the application of two to three times, particularly preferably three times a day, being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.5') can be administered that for each single dose 1 to 500 ⁇ g, preferably 5 to 300 ⁇ g, more preferably 15 to 200 ⁇ g are contained.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.6') can be applied that per single dose 1000-6500 ⁇ g, preferably 2000-6000 ⁇ g, more preferably 3000-5500 ⁇ g, especially preferably 4000 - 5000 ⁇ g 2a.6 'are included.
  • 3500 .mu.g, 3750 .mu.g, 4000 .mu.g, 4250 .mu.g, 4500 .mu.g, 4750 .mu.g, or 5000 .mu.g 2a.6 ' can be administered per single administration.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.7') can be administered that 50 to 1000 ⁇ g, preferably 100 to 800 ⁇ g, particularly preferably 200 to 700 ⁇ g, are preferred for each single dose preferably 300-600 ⁇ g 2a. T are included.
  • 300 ⁇ g, 350 ⁇ g, 400 ⁇ g, 450 ⁇ g, 500 ⁇ g, 550 ⁇ g, or 600 ⁇ g 2a.7 ' can be administered per single administration.
  • the particular appropriate amount of used salt 2a.7 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the application of the above dosages preferably one to three times daily, wherein the once to twice, more preferably once daily application according to the invention is particularly preferred.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.9 'or 2a.10') can be applied that for each single dose 1-500 ⁇ g, preferably 5 300 ⁇ g, more preferably 15-200 ⁇ g 2a.9 1 or 2a.10 'are contained.
  • 15 ⁇ g, 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 40 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g , 105 ⁇ g, 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g or 200 ⁇ g 2a.9 'or 2a.1O' become.
  • the dosages mentioned above are preferably administered once to three times daily, the one to twice, particularly preferably once daily, application being particularly preferred according to the invention.
  • the administration of the abovementioned dosages is preferably carried out one to three times a day, whereby the one to two times, particularly preferably once daily application is particularly preferred according to the invention.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a PDE IV inhibitor 2b, it is preferable to apply about 1-10000 ⁇ g 2b per single dose.
  • Such amounts of 2b are preferably applied so that 10 to 5000 .mu.g, preferably 50 to 2500 .mu.g, particularly preferably 100 to 1000 .mu.g, are contained per single administration.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a steroid 2c, preferably about 1-10000 ⁇ g 2c are administered per single dose.
  • Such amounts of 2c are preferably applied so that 5 to 5000 .mu.g, preferably 5 to 2500 .mu.g, more preferably 10 to 1000 .mu.g 2c are contained per single dose.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a LTD4-antagonist 2d, preferably about 0.01-500 mg 2 d are administered per single dose.
  • Such amounts of 2d are preferably applied such that 0.1 to 250 mg, preferably 0.5 to 100 mg, particularly preferably 1 to 50 mg of 2 d are contained per single dose.
  • acid addition salts, salts or derivatives of 2d the appropriate amount of the salt / derivative used can easily be calculated by the person skilled in the art, depending on the choice of salt / derivative from the above values.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with an EGFR inhibitor 2e, preferably about 100-15,000 ⁇ g 2e are administered per single dose.
  • Such amounts of 2e are preferably applied such that 500 to 10,000 ⁇ g, preferably 750 to 8000 ⁇ g, particularly preferably 1000 to 7000 ⁇ g of 2e are contained per single administration.
  • the two active ingredient components 1 and 2 can be administered together or spatially separated in a manner known per se by inhalation, orally, parenterally or by other means in widely customary formulations such as, for example, tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, Powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents can be applied.
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 and 2 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0 , 1 to 50 wt .-% of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk), ground synthetic minerals (eg fumed silica and silicates), sugars (eg, cane, milk and dextrose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk),
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • component 1 is applied by inhalation.
  • component 2 may also be more common, for example orally or else parenterally based on the prior art, given separate administration of the two active substances
  • Formulations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the medicament combinations according to the invention are administered by inhalation by means of a single dosage form containing both active compounds 1 and 2 or containing them by separate, in each case only one of the active compounds 1 and 2, suitable for administration by inhalation.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • Inventive inhalable powders comprising the active ingredient combination of 1 and 2 may consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms according to the invention may contain the active ingredient combination of 1 and 2 either together in one or in two separate administration forms. These administration forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention may contain 1 and 2, either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo - And polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo - And polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active compound 1 and 2 preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 6 .mu.m, the excipient or excipient mixture added.
  • inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders of the invention may be provided and applied either in the form of a single powder mixture containing both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders containing only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable excipient, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or other apparatus such as be described in DE 36 25 685 A, dosing.
  • the inhalable powders according to the invention optionally in association with a physiologically acceptable excipient 1 and 2 237507 A may be disclosed, for example, by the known by the name Turbuhaler ® inhaler or using inhalers as described for example in EP be applied.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable auxiliaries are preferably filled into capsules (called inhalers) which are used in inhalers such as, for example, in WO 94/28958.
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in inhalants is shown in FIG.
  • This inhaler (Handihaler ® ) for the inhalation of powdered medicines from capsules is characterized by a housing 1, comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an axis 10 with the housing 1, the deck 3 and a cap 1 1 connected mouthpiece 12, and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • a housing 1 comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an
  • fill quantities of from 1 to 30 mg per capsule are suitable. These contain, according to the invention either together or separately in each case the doses already mentioned above for 1 and 2 per single dose.
  • propellant-containing inhalable aerosols according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 and 2 may be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, wherein 1 and 2 either dissolved both, both dispersed or dissolved only one component and the other may be contained dispersed.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane
  • halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from TG1 1, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, wherein the Propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof are preferred.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may also contain further constituents such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of active compound 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2. If the active compounds 1 and / or 2 are present in dispersed form, the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 6 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers
  • another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-containing aerosols as described above in association with one or more inhalers suitable for administering these aerosols.
  • the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the abovementioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention.
  • Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • propellant-free inhalable solutions or suspensions containing the active compound combinations according to the invention contain, for example, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, optionally ethanolic in admixture with aqueous solvents.
  • aqueous or alcoholic solvent mixtures the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume of ethanol. The remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions containing 1 and 2 separately or together are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, with suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, Formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • the organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, more preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate at 0 to 10mg / 100ml lies.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, the useful life of the finished drug formulation ensure or extend flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • Preferred formulations contain, apart from the solvent water and the active ingredient combination of 1 and 2, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • the propellant-free inhalable solutions according to the invention are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalant suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b) described in detail.
  • the nebulizer described therein (devices) are also known by the name Respimat ®.
  • Example 1 N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] - 1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • Example 5 N- (2-Hydroxy-5- ⁇ 1-hydroxy-2- [3- (6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine) 1 -yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl ⁇ -phenyl) -methanesulfonamide
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • Example 7 N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino ] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] 1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide 260 mg (0.386 mmol) of N- (2-benzyloxy-5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4 , 4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) -methanesulfonamide hydrochloride in 8 mL of methanol are obtained in the presence of 26 mg of palladium Charcoal (10%) hydrogenated at room temperature.
  • Example 8 N- [5- (2- ⁇ 1,1-Dimethyl-3-spiro (cyclohexane-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 10 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1-dimethylpropylamino ] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide:
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the rotation of (R) -N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide hydrochloride (cocrystallized with one molecule of acetone) is -28.8 ° (c 1%, in methanol at 20 0 C).
  • Example 11 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 12 N - (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 13 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 14 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.

Abstract

The invention relates to novel drug combinations, comprising, in addition to one or more, preferably one, compound of general formula (1), where the groups R1, R2 and R3 can have the meanings given in the claims and description, at least one further active ingredient 2, a method for production and use thereof as a drug.

Description

ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN ZUR BEHANDLUNG VON ATEMWEGSERKRANKUNGEN MEDICINAL COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1The present invention relates to novel drug combinations, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.wherein the radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the meanings mentioned in the claims and in the description, contain at least one further active compound 2, processes for their preparation and their use as medicaments.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1The present invention relates to drug combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
worin wherein
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Halogen oder d-4-alkyl oder zusammen d-6-alkylen; undR 1 and R 2 alkylene independently H, halogen or C 4 alkyl or together d- 6; and
H, Halogen, OH, d-4-alkyl oder O-Ci-4-alkyl; bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.H, halogen, OH, d -4 alkyl, or O-Ci -4 alkyl; optionally, in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, hydrates or solvates, contain at least one further active ingredient 2.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a), PDE-IV-lnhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).The present invention preferably relates to medicament combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient 2 contain one or more compounds selected from the classes of the anticholinergics (2a), PDE-IV inhibitors (2b), Steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
Bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl,Preference is given to the above medicament combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of the general formula 1 in which R 1 and R 2 are identical or different, are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl,
Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder EthoxyButyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -; R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichenoptionally, in the form of their pharmaceutically acceptable
Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.Acid addition salts, hydrates or solvates containing at least one further active ingredient 2.
Bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy;Preference is given to the above medicament combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, wherein R 1 and R 2 are identical or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -; R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy;
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten. Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-optionally, in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, hydrates or solvates, contain at least one further active ingredient 2. Preference is furthermore given to the above medicament combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of the general formula 1, in which R 1 and R 2 are identical or different, represent ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -
CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oderCH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy;-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -! R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy;
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichenoptionally, in the form of their pharmaceutically acceptable
Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.Acid addition salts, hydrates or solvates containing at least one further active ingredient 2.
Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2- oderPreference is furthermore given to the above medicament combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1, in which R 1 and R 2 are ethyl, propyl or together are -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - , -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 - or
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH oder Methoxy;-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -! R 3 is hydrogen, fluorine, OH or methoxy;
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.optionally, in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, hydrates or solvates, contain at least one further active ingredient 2.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sind darstellbar durch die allgemeine Formel /?-1 A further aspect of the present invention relates to the abovementioned novel compounds of the formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates. Particular preference is given here to compounds of the formula 1 in the form of the enantiomerically pure compounds, the R enantiomers of the compounds of the formula 1 being of outstanding importance in accordance with the invention. The R-enantiomers of the compounds of the formula 1 can be represented by the general formula I-1
worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.wherein the radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the meanings given above.
Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und können zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.Processes for the resolution of racemates into the respective enantiomers are known in the art and can be used to prepare the enantiomerically pure R or S enantiomers of the compounds of formula 1 in an analogous manner.
Besonders bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen 1.1 : N-(5-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.2: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamidAlso particularly preferred are drug combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, selected from the compounds 1.1: N- (5- {2- [1,1-dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.2: N- (5- {2- [1, 1-Dimethyl-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide
1.3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid1.3: N- (5- {2- [3- (4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1 hydroxy-ethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide
1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid1.4: N- (5- {2- [3- (4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] 1-hydroxyethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide 1.5: N- (2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [3- (6-hydroxy-4,4-dimethyl-2- oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide
1.6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid1.6: N- (2-Hydroxy-5- {1 -hydroxy-2- [3- (6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine-1 -yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide
1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.8: N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.r-benzoxazin^'-oxo-i-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.9: N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclopropyl-i ^'^H-S'.r-benzoxazin^'-oxo-i-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid1.7: N- (5- {2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide 1.8: N - ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^. 2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide 1.9: N - ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^. propylamino} -1-hydroxyethyl) -2-hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide 1.10: N- (5- {2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide: 1.11: N- (5- {2- [3- (4 , 4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxy -phenyl) -methanesulfonamide 1.12: N- (5- {2- [3- (4,4-diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid1.13: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.14: N- (5- {2- [3- (4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H- benzo [d] [1 ! 3] oxazin-1-yl) -1 ! 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
Besonders bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamidAlso particularly preferred are drug combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1 selected from the compounds 1.7: N- (5- {2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4,4 -dipropyl-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.8: N- [5- (2- { 1, 1-Dimethyl-3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -2 hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide
1.9: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid1.9: N- [5- (2- {1,1-Dimethyl-3- [spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] - propylamino} -1-hydroxyethyl) -2-hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide 1.10: N- (5- {2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide: 1.11: N- (5- {2- [3- (4 , 4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxy -phenyl) -methanesulfonamide 1.12: N- (5- {2- [3- (4,4-diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.13: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid1.14: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1 ! 3] oxazin-1-yl) -1 ! 1- dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 2a, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.Preferred drug combinations contain, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1 as further active ingredient one or more, preferably an anticholinergic 2a, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen ist das Anticholinergikum 2a bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen (2a.1 ), Oxitropiumsalzen (2a.2), Flutropiumsalzen (2a.3), Ipratropiumsalzen (2a.4), Glycopyrroniumsalzen (2a.5), Trospiumsalzen (2a.6) und den Verbindungen der Formeln 2a.7 bis 2a.13.In the drug combinations according to the invention, the anticholinergic agent 2a is preferably selected from the group consisting of tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2), flutropium salts (2a.3), ipratropium salts (2a.4), glycopyrronium salts (2a.5), Trospium salts (2a.6) and the compounds of the formulas 2a.7 to 2a.13.
In den vorstehend genannten Salzen 2a.1 bis 2a.6 stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Eine explizite Bezugnahme auf die vorstehend genannten Kationen erfolgt durch die Bezeichnungen 2a.1' bis 2a.6\ Jede Bezugnahme auf die vorstehend genannten Salze 2a.1 bis 2a.6 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf die entsprechenden Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.31), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') mit ein.In the abovementioned salts 2a.1 to 2a.6, the cations tiotropium, oxitropium, flutropium, ipratropium, glycopyrronium and trospium are the pharmacologically active constituents. An explicit reference to the aforementioned cations is made by the names 2a.1 'to 2a .6 \ Any reference to the aforementioned salts 2a.1 to 2a.6 naturally includes a reference to the corresponding cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 1 ), ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 ').
Unter den Salzen 2a.1 bis 2a.6 werden erfindungsgemäß diejenigen Verbindungen verstanden, die neben den Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5') und Trospium (2a.6') als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat enthalten, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Im Fall der Trospiumsalze (2a.6) ist das Chlorid besonders bevorzugt. Bei den anderen Salzen 2a.1 bis 2a.5 sind die Methansulfonate und Bromide von besonderer Bedeutung. Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die Tiotropiumsalze (2a.1 ), Oxitropiumsalze (2a.2) oder Ipratropiumsalze (2a.4) enthalten, wobei die jeweiligen Bromide erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. Die vorstehend genannten Salze können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate, bevorzugt in Form ihrer Hydrate vorliegen. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.According to the invention, the salts 2a.1 to 2a.6 mean those compounds which, in addition to the cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 '), ipratropium (2a.4' ), Glycopyrronium (2a.5 ') and trospium (2a.6') as counterion (anion) chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, Benzoate or p-toluenesulfonate containing chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate as counterions are preferred. Of all the salts, the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred. In the case of the trospium salts (2a.6), the chloride is particularly preferred. For the other salts 2a.1 to 2a.5, the methanesulfonates and bromides are of particular importance. Of particular importance are drug combinations containing tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2) or ipratropium salts (2a.4), the particular bromides being particularly important according to the invention. Of particular importance is the tiotropium bromide. The abovementioned salts can be present in the medicament combinations according to the invention optionally in the form of their solvates or hydrates, preferably in the form of their hydrates. In the case of tiotropium bromide, the drug combinations according to the invention preferably contain this in the form of the crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from WO 02/30928. If the tiotropium bromide is employed in anhydrous form in the medicament combinations according to the invention, the anhydrous crystalline tiotropium bromide is preferably used, which is known from WO 03/000265.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.1 bis 2a.6 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.1 ; 1.4 und 2a.2; 1.4 und 2a.3; 1.4 und 2a.4; 1.4 und 2a.5; 1.4 und 2a.6; 1.5 und 2a.1 ; 1.5 und 2a.2; 1.5 und 2a.3; 1.5 und 2a.4; 1.5 und 2a.5; 1.5 und 2a.6; 1.6 und 2a.1 ; 1.6 und 2a.2; 1.6 und 2a.3; 1.6 und 2a.4; 1.6 und 2a.5; 1.6 und 2a.6; 1.7 und 2a.1 ; 1.7 und 2a.2; 1.7 und 2a.3; 1.7 und 2a.4; 1.7 und 2a.5; 1.7 und 2a.6; 1.8 und 2a.1 ; 1.8 und 2a.2; 1.8 und 2a.3; 1.8 und 2a.4; 1.8 und 2a.5; 1.8 und 2a.6; 1.9 und 2a.1 ; 1.9 und 2a.2; 1.9 und 2a.3; 1.9 und 2a.4; 1.9 und 2a.5; 1.9 und 2a.6; 1.10 und 2a.1 ; 1.10 und 2a.2; 1.10 und 2a.3; 1.10 und 2a.4; 1.10 und 2a.5; 1.10 und 2a.6; 1.11 und 2a.1 ; 1.11 und 2a.2; 1.11 und 2a.3; 1.11 und 2a.4; 1.11 und 2a.5; 1.11 und 2a.6; 1.12 und 2a.1 ; 1.12 und 2a.2; 1.12 und 2a.3; 1.12 und 2a.4; 1.12 und 2a.5; 1.12 und 2a.6; 1.13 und 2a.1 ; 1.13 und 2a.2; 1.13 und 2a.3; 1.13 und 2a.4; 1.13 und 2a.5; 1.13 und 2a.6; 1.14 und 2a.1 ; 1.14 und 2a.2; 1.14 und 2a.3; 1.14 und 2a.4; 1.14 und 2a.5; 1.14 und 2a.6; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a eine der Verbindungen 2a.1 , 2a.2 oder 2a.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.1 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.Examples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.1 to 2a.6 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.1; 1.4 and 2a.2; 1.4 and 2a.3; 1.4 and 2a.4; 1.4 and 2a.5; 1.4 and 2a.6; 1.5 and 2a.1; 1.5 and 2a.2; 1.5 and 2a.3; 1.5 and 2a.4; 1.5 and 2a.5; 1.5 and 2a.6; 1.6 and 2a.1; 1.6 and 2a.2; 1.6 and 2a.3; 1.6 and 2a.4; 1.6 and 2a.5; 1.6 and 2a.6; 1.7 and 2a.1; 1.7 and 2a.2; 1.7 and 2a.3; 1.7 and 2a.4; 1.7 and 2a.5; 1.7 and 2a.6; 1.8 and 2a.1; 1.8 and 2a.2; 1.8 and 2a.3; 1.8 and 2a.4; 1.8 and 2a.5; 1.8 and 2a.6; 1.9 and 2a.1; 1.9 and 2a.2; 1.9 and 2a.3; 1.9 and 2a.4; 1.9 and 2a.5; 1.9 and 2a.6; 1.10 and 2a.1; 1.10 and 2a.2; 1.10 and 2a.3; 1.10 and 2a.4; 1.10 and 2a.5; 1.10 and 2a.6; 1.11 and 2a.1; 1.11 and 2a.2; 1.11 and 2a.3; 1.11 and 2a.4; 1.11 and 2a.5; 1.11 and 2a.6; 1.12 and 2a.1; 1.12 and 2a.2; 1.12 and 2a.3; 1.12 and 2a.4; 1.12 and 2a.5; 1.12 and 2a.6; 1.13 and 2a.1; 1.13 and 2a.2; 1.13 and 2a.3; 1.13 and 2a.4; 1.13 and 2a.5; 1.13 and 2a.6; 1.14 and 2a.1; 1.14 and 2a.2; 1.14 and 2a.3; 1.14 and 2a.4; 1.14 and 2a.5; 1.14 and 2a.6; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates. Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which contain one of the compounds 2a.1, 2a.2 or 2a.4 as compound 2a, where those combinations which contain the compound 2a.1 are particularly important according to the invention.
Gegebenenfalls weisen die vorstehend genannten Anticholinergika chirale Kohlenstoffzentren auf. In diesem Fall können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Anticholinergika in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten, wobei vorzugsweise enantiomerenreine Anticholinergika zum Einsatz gelangen.Optionally, the aforementioned anticholinergics have chiral carbon centers. In this case, the medicament combinations according to the invention may contain the anticholinergics in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates, wherein preferably enantiomerically pure anticholinergics are used.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.7In a likewise preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.7
worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet, wherein X "is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt Bromid bedeuten,optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates. Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, preferably bromide,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worinoptionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates. Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeuten,X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der Formel 2a.7 in Form des Bromids. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel 2a.7-enoptionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates. Particularly preferred drug combinations contain the compound of formula 2a.7 in the form of the bromide. Of particular importance are those drug combinations which contain the enantiomers of formula 2a.7-en
enthalten, worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. contain, wherein X "may have the meanings given above.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.7 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.7; 1.4 und 2a.7-en; 1.5 und 2a.7; 1.5 und 2a.7-en; 1.6 und 2a.7; 1.6 und 2a.7-en; 1.7 und 2a.7; 1.7 und 2a.7-en; 1.8 und 2a.7; 1.8 und 2a.7-en; 1.9 und 2a.7; 1.9 und 2a.7-en; 1.10 und 2a.7; 1.10 und 2a.7-en; 1.11 und 2a.7; 1.11 und 2a.7-en; 1.12 und 2a.7; 1.12 und 2a.7-en; 1.13 und 2a.7; 1.13 und 2a.7-en; 1.14 und 2a.7 oder 1.14 und 2a.7-en; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten.Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.7 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.7; 1.4 and 2a.7-en; 1.5 and 2a.7; 1.5 and 2a.7-en; 1.6 and 2a.7; 1.6 and 2a.7-en; 1.7 and 2a.7; 1.7 and 2a.7-en; 1.8 and 2a.7; 1.8 and 2a.7-en; 1.9 and 2a.7; 1.9 and 2a.7-en; 1.10 and 2a.7; 1.10 and 2a.7-en; 1.11 and 2a.7; 1.11 and 2a.7-en; 1.12 and 2a.7; 1.12 and 2a.7-en; 1.13 and 2a.7; 1.13 and 2a.7-en; 1.14 and 2a.7 or 1.14 and 2a.7-en; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates. Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.8In a further preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.8
worin R entweder Methyl (2a.8.1 ) oder Ethyl (2a.8.2) bedeuten und worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel 2a.8 in Form der freien Base 2a.8-basein which R is either methyl (2a.8.1) or ethyl (2a.8.2) and in which X "may have the abovementioned meanings In an alternative embodiment, the compound of formula 2a.8 in the form of the free base is 2a.8-base
enthalten. contain.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können das Anticholinergikum der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten. Vorzugsweise sind die Anticholinergika der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.The drug combinations according to the invention may contain the anticholinergic acid of formula 2a.8 (or 2a.8-base) in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates. Preferably, the anticholinergics of formula 2a.8 (or 2a.8-base) are included in the form of their R-enantiomers.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.8 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.8.1 ; 1.4 und 2a.8.2; 1.5 und 2a.8.1 ; 1.5 und 2a.8.2; 1.6 und 2a.8.1 ; 1.6 und 2a.8.2; 1.7 und 2a.8.1 ; 1.7 und 2a.8.2; 1.8 und 2a.8.1 ; 1.8 und 2a.8.2; 1.9 und 2a.8.1 ; 1.9 und 2a.8.2; 1.10 und 2a.8.1 ; 1.10 und 2a.8.2; 1.11 und 2a.8.1 ; 1.11 und 2a.8.2; 1.12 und 2a.8.1 ; 1.12 und 2a.8.2; 1.13 und 2a.8.1 ; 1.13 und 2a.8.2; 1.14 und 2a.8.1 oder 1.14 und 2a.8.2; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.8 are combinations containing the compounds 1.4 and 2a.8.1; 1.4 and 2a.8.2; 1.5 and 2a.8.1; 1.5 and 2a.8.2; 1.6 and 2a.8.1; 1.6 and 2a.8.2; 1.7 and 2a.8.1; 1.7 and 2a.8.2; 1.8 and 2a.8.1; 1.8 and 2a.8.2; 1.9 and 2a.8.1; 1.9 and 2a.8.2; 1.10 and 2a.8.1; 1.10 and 2a.8.2; 1.11 and 2a.8.1; 1.11 and 2a.8.2; 1.12 and 2a.8.1; 1.12 and 2a.8.2; 1.13 and 2a.8.1; 1.13 and 2a.8.2; 1.14 and 2a.8.1 or 1.14 and 2a.8.2; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten.Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.9In a further preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.9
worin A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen where A is a divalent group selected from the groups
\ _ / \ _ / \ /\ _ / \ _ / \ /
S u • μ~μ und A~AS u • μ ~ μ and A ~ A
H2 H2 H H H o H .H 2 H 2 HH H o H.
X " eine der vorstehend genannten einfach negativ geladenen Anionen, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat,X "is one of the abovementioned singly negatively charged anions, preferably chloride, bromide or methanesulfonate,
R1 und R2 gleich oder verschieden eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, die gegebenenfalls substituiert sein kann durchR 1 and R 2 are the same or different and are selected from methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl, which may optionally be substituted by
Hydroxy oder Fluor, bevorzugt unsubstituiertes Methyl; R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2;Hydroxy or fluoro, preferably unsubstituted methyl; R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 ;
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CH2-F, -CH2-CH2-F,R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH 2 -F, -CH 2 -CH 2 -F,
-0-CH2F, -0-CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -0-COMe, -0-COEt, -0-COCF3,-O-CH 2 F, -O-CH 2 CH 2 F, -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, CF 3 , -CH 2 -OMe, -CH 2 -CH 2 -OMe, -CH 2 - OEt, -CH 2 -CH 2 -OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF 3 ,
Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten.Fluorine, chlorine or bromine.
Die Verbindungen der Formel 2a.9 sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32899).The compounds of the formula 2a.9 are known in the art (WO 02/32899).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.9 sind solche, in denenPreferred compounds of the formula 2a.9 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
X " Bromid;X " bromide;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Chlor oder Fluor;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , same or different, represent hydrogen, methyl, methyloxy, chlorine or fluorine;
R7 Wasserstoff, Methyl oder Fluor, bedeuten.R 7 is hydrogen, methyl or fluorine.
Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die solche Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus bedeutet.Of particular importance are drug combinations containing those compounds of formula 2a.9 in which A is a divalent group selected from means.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten:Of particular importance are those drug combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain one of the following compounds of the formula 2a.9:
- 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid (2a.9.1 ),2,2-diphenylpropionic acid tropol ester methobromide (2a.9.1),
- 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid (2a.9.2),2,2-diphenylpropionic acid copinester methobromide (2a.9.2),
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid (2a.9.3),2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid-co-ester methobromide (2a.9.3),
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid (2a.9.4), Die Verbindungen der Formel 2a.9 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid tropol ester methobromide (2a.9.4), The compounds of the formula 2a.9 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.9 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.9.1 ; 1.4 und 2a.9.2; 1.4 und 2a.9.3; 1.4 und 2a.9.4; 1.5 und 2a.9.1 ; 1.5 und 2a.9.2; 1.5 und 2a.9.3; 1.5 und 2a.9.4; 1.6 und 2a.9.1 ; 1.6 und 2a.9.2; 1.6 und 2a.9.3; 1.6 und 2a.9.4; 1.7 und 2a.9.1 ; 1.7 und 2a.9.2; 1.7 und 2a.9.3; 1.7 und 2a.9.4; 1.8 und 2a.9.1 ; 1.8 und 2a.9.2; 1.8 und 2a.9.3; 1.8 und 2a.9.4; 1.9 und 2a.9.1 ; 1.9 und 2a.9.2; 1.9 und 2a.9.3; 1.9 und 2a.9.4; 1.10 und 2a.9.1 ; 1.10 und 2a.9.2; 1.10 und 2a.9.3; 1.10 und 2a.9.4; 1.11 und 2a.9.1 ; 1.11 und 2a.9.2; 1.11 und 2a.9.3; 1.11 und 2a.9.4; 1.12 und 2a.9.1 ; 1.12 und 2a.9.2; 1.12 und 2a.9.3; 1.12 und 2a.9.4; 1.13 und 2a.9.1 ; 1.13 und 2a.9.2; 1.13 und 2a.9.3; 1.13 und 2a.9.4; 1.14 und 2a.9.1 ; 1.14 und 2a.9.2; 1.14 und 2a.9.3; 1.14 und 2a.9.4; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.9 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.9.1; 1.4 and 2a.9.2; 1.4 and 2a.9.3; 1.4 and 2a.9.4; 1.5 and 2a.9.1; 1.5 and 2a.9.2; 1.5 and 2a.9.3; 1.5 and 2a.9.4; 1.6 and 2a.9.1; 1.6 and 2a.9.2; 1.6 and 2a.9.3; 1.6 and 2a.9.4; 1.7 and 2a.9.1; 1.7 and 2a.9.2; 1.7 and 2a.9.3; 1.7 and 2a.9.4; 1.8 and 2a.9.1; 1.8 and 2a.9.2; 1.8 and 2a.9.3; 1.8 and 2a.9.4; 1.9 and 2a.9.1; 1.9 and 2a.9.2; 1.9 and 2a.9.3; 1.9 and 2a.9.4; 1.10 and 2a.9.1; 1.10 and 2a.9.2; 1.10 and 2a.9.3; 1.10 and 2a.9.4; 1.11 and 2a.9.1; 1.11 and 2a.9.2; 1.11 and 2a.9.3; 1.11 and 2a.9.4; 1.12 and 2a.9.1; 1.12 and 2a.9.2; 1.12 and 2a.9.3; 1.12 and 2a.9.4; 1.13 and 2a.9.1; 1.13 and 2a.9.2; 1.13 and 2a.9.3; 1.13 and 2a.9.4; 1.14 and 2a.9.1; 1.14 and 2a.9.2; 1.14 and 2a.9.3; 1.14 and 2a.9.4; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10,Of the abovementioned combinations, according to the invention those are preferred which, as compound of the formula 1, are one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10,
1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.9 eine der Verbindungen 2a.9.1 oder 2a.9.2 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.9.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which contain one of the compounds 2a.9.1 or 2a.9.2 as compound 2a.9, where those combinations which contain the compound 2a.9.2 are particularly important according to the invention.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.10 worinIn a further preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.10 wherein
A, X ", R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin R7, R8, R9, R10, R11 und R12 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nicht Wasserstoff sein kann.A, X " , R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings and R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 , identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 , wherein at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
Die Verbindungen der Formel 2a.1O sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32898).The compounds of the formula 2a.1O are known in the art (WO 02/32898).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.10 sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt ausIn the context of the drug combinations according to the invention preferred compounds of formula 2a.10 are those in which A is a divalent group selected from
\ _ / \_J\ _ / \ _J
C-C Und ^V7^ H H H 0 H .CC U ^ V7 ^ H H H 0 H.
X " Bromid; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;X " bromide; R 1 and R 2 are the same or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
R7, R8, R9, R10, R11 und R12, gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nicht Wasserstoff sein kann.R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 , identical or different, denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine, where at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.10 enthalten:Of particular importance are those drug combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain one of the following compounds of the formula 2a.10:
- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.1 ),3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzylic acid tropol ester methobromide (2a.10.1),
- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.2), - 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.3),3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzilatecopine ester methobromide (2a.10.2), 4,4'-difluorobenzilic acid-tropol ester methobromide (2a.10.3),
- 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.4), - 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.5),4,4'-difluorobenzilic acid copoprene methobromide (2a.10.4), 3,3'-difluorobenzilic acid-tropol ester-methobromide (2a.10.5),
- S.S'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.6).- S.S'-Difluorbenzilsäurescopinester methobromide (2a.10.6).
Die Verbindungen der Formel 2a.1O können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.The compounds of the formula 2a.1O may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.10 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.10.1 ; 1.4 und 2a.10.2; 1.4 und 2a.10.3; 1.4 und 2a.10.4; 1.4 und 2a.10.5; 1.4 und 2a.10.6; 1.5 und 2a.10.1 ; 1.5 und 2a.10.2; 1.5 und 2a.10.3; 1.5 und 2a.10.4; 1.5 und 2a.10.5; 1.5 und 2a.10.6;1.6 und 2a.10.1 ; 1.6 und 2a.10.2; 1.6 und 2a.10.3; 1.6 und 2a.10.4; 1.6 und 2a.10.5; 1.6 und 2a.10.6; 1.7 und 2a.10.1 ; 1.7 und 2a.10.2; 1.7 und 2a.10.3; 1.7 und 2a.10.4; 1.7 und 2a.10.5; 1.7 und 2a.10.6; 1.8 und 2a.10.1 ; 1.8 und 2a.10.2; 1.8 und 2a.10.3; 1.8 und 2a.10.4; 1.8 und 2a.10.5; 1.8 und 2a.10.6; 1.9 und 2a.10.1 ; 1.9 und 2a.10.2; 1.9 und 2a.10.3; 1.9 und 2a.10.4; 1.9 und 2a.10.5; 1.9 und 2a.10.6; 1.10 und 2a.10.1 ; 1.10 und 2a.10.2; 1.10 und 2a.10.3; 1.10 und 2a.10.4; 1.10 und 2a.10.5; 1.10 und 2a.10.6; 1.11 und 2a.10.1 ; 1.11 und 2a.10.2; 1.11 und 2a.10.3; 1.11 und 2a.10.4; 1.11 und 2a.10.5; 1.11 und 2a.10.6; 1.12 und 2a.10.1 ; 1.12 und 2a.10.2; 1.12 und 2a.10.3; 1.12 und 2a.10.4; 1.12 undExamples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.10 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.10.1; 1.4 and 2a.10.2; 1.4 and 2a.10.3; 1.4 and 2a.10.4; 1.4 and 2a.10.5; 1.4 and 2a.10.6; 1.5 and 2a.10.1; 1.5 and 2a.10.2; 1.5 and 2a.10.3; 1.5 and 2a.10.4; 1.5 and 2a.10.5; 1.5 and 2a.10.6, 1.6 and 2a.10.1; 1.6 and 2a.10.2; 1.6 and 2a.10.3; 1.6 and 2a.10.4; 1.6 and 2a.10.5; 1.6 and 2a.10.6; 1.7 and 2a.10.1; 1.7 and 2a.10.2; 1.7 and 2a.10.3; 1.7 and 2a.10.4; 1.7 and 2a.10.5; 1.7 and 2a.10.6; 1.8 and 2a.10.1; 1.8 and 2a.10.2; 1.8 and 2a.10.3; 1.8 and 2a.10.4; 1.8 and 2a.10.5; 1.8 and 2a.10.6; 1.9 and 2a.10.1; 1.9 and 2a.10.2; 1.9 and 2a.10.3; 1.9 and 2a.10.4; 1.9 and 2a.10.5; 1.9 and 2a.10.6; 1.10 and 2a.10.1; 1.10 and 2a.10.2; 1.10 and 2a.10.3; 1.10 and 2a.10.4; 1.10 and 2a.10.5; 1.10 and 2a.10.6; 1.11 and 2a.10.1; 1.11 and 2a.10.2; 1.11 and 2a.10.3; 1.11 and 2a.10.4; 1.11 and 2a.10.5; 1.11 and 2a.10.6; 1.12 and 2a.10.1; 1.12 and 2a.10.2; 1.12 and 2a.10.3; 1.12 and 2a.10.4; 1.12 and
2a.10.5; 1.12 und 2a.10.6; 1.13 und 2a.10.1 ; 1.13 und 2a.10.2; 1.13 und 2a.10.3; 1.13 und 2a.10.4; 1.13 und 2a.10.5; 1.13 und 2a.10.6; 1.14 und 2a.10.1 ; 1.14 und 2a.10.2; 1.14 und 2a.10.3; 1.14 und 2a.10.4; 1.14 und 2a.10.5; 1.14 und 2a.10.6; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.2a.10.5; 1.12 and 2a.10.6; 1.13 and 2a.10.1; 1.13 and 2a.10.2; 1.13 and 2a.10.3; 1.13 and 2a.10.4; 1.13 and 2a.10.5; 1.13 and 2a.10.6; 1.14 and 2a.10.1; 1.14 and 2a.10.2; 1.14 and 2a.10.3; 1.14 and 2a.10.4; 1.14 and 2a.10.5; 1.14 and 2a.10.6; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.10 eine der Verbindungen 2a.10.1 , 2a.10.2 , 2a.10.3 oder 2a.10.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.10.1 oder 2a.10.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.11Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which contain, as compound 2a.10, one of the compounds 2a.10.1, 2a.10.2, 2a.10.3 or 2a.10.4, where those combinations which comprise the compounds 2a.10.1 or 2a. Contain 10.2, according to the invention are particularly significant. In a further preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.11
worin wherein
A und X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worinA and X " may have the meanings given above and in which
R15 Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;R 15 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
R R1'' uunndd R R2"' gleich oder verschieden, d-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oderRR 1 '' aanndd RR 2 "'are the same or different, dC 5 -alkyl which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
R1 und R2 gemeinsam eine -Cs-Cs-Alkylenbrücke; R13, R14, R13' und R14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten.R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge; R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different, hydrogen, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy, hydroxy, -CF 3 , -CHF 2 , CN, NO 2 or Halogen, mean.
Die Verbindungen der Formel 2a.11 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064419).The compounds of the formula 2a.11 are known in the art (WO 03/064419).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denenPreferred compounds of the formula 2a.11 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus A is a divalent group selected from
X ein Anion ausgewählt aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugtX is an anion selected from chloride, bromide and methanesulfonate, preferably
Bromid;Bromide;
R15 Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy;R 15 is hydroxy, methyl or fluoro, preferably methyl or hydroxy;
R1' und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R13, R14, R13' und R14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.R 1 ' and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl; R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different and denote hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt ausIn the context of the drug combinations according to the invention particularly preferred compounds of formula 2a.11 are those in which A is a divalent group selected from
\ _ / \ /\ _ / \ /
2~S und *ATA H H H 0 H2 ~ S and * ATA H H H 0 H
X " Bromid;X " bromide;
R15 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl; R1' und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R13, R14, R13 und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.R 15 is hydroxy or methyl, preferably methyl; R 1 ' and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl; R 13 , R 14 , R 13 and R 14 are identical or different, hydrogen or fluorine.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.11 enthalten:Of particular importance are those drug combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain one of the following compounds of the formula 2a.11:
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.1 );9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid-tropol ester methobromide (2a.11.1);
- θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.2);- θ-fluoro-fluorene-θ-carboxylic acid tropol ester methobromide (2a.11.2);
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.3);9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid copoprene methobromide (2a.11.3);
- 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.4); - θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.5);9-fluoro-fluorene-9-carboxylic acid copoprene methobromide (2a.11.4); - θ-methyl-fluorene---carboxylic acid tropol ester methobromide (2a.11.5);
- 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.6);9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid copoprene methobromide (2a.11.6);
Die Verbindungen der Formel 2a.11 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.The compounds of the formula 2a.11 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.11 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.11.1 ; 1.4 und 2a.11.2; 1.4 und 2a.11.3; 1.4 und 2a.11.4; 1.4 und 2a.11.5; 1.4 und 2a.11.6; 1.5 und 2a.11.1 ; 1.5 und 2a.11.2; 1.5 und 2a.11.3; 1.5 und 2a.11.4; 1.5 und 2a.11.5; 1.5 und 2a.11.6;1.6 und 2a.11.1 ; 1.6 und 2a.11.2; 1.6 und 2a.11.3; 1.6 und 2a.11.4; 1.6 und 2a.11.5; 1.6 und 2a.11.6; 1.7 und 2a.11.1 ; 1.7 und 2a.11.2; 1.7 und 2a.11.3; 1.7 und 2a.11.4; 1.7 und 2a.11.5; 1.7 und 2a.11.6; 1.8 und 2a.11.1 ; 1.8 und 2a.11.2; 1.8 und 2a.11.3; 1.8 und 2a.11.4; 1.8 und 2a.11.5; 1.8 und 2a.11.6; 1.9 und 2a.11.1 ; 1.9 und 2a.11.2; 1.9 und 2a.11.3; 1.9 und 2a.11.4; 1.9 und 2a.11.5; 1.9 und 2a.11.6; 1.10 und 2a.11.1 ; 1.10 und 2a.11.2; 1.10 und 2a.11.3; 1.10 und 2a.11.4; 1.10 und 2a.11.5; 1.10 und 2a.11.6; 1.11 und 2a.11.1 ; 1.11 und 2a.11.2; 1.11 und 2a.11.3; 1.11 und 2a.11.4; 1.11 und 2a.11.5; 1.11 und 2a.11.6; 1.12 und 2a.11.1 ; 1.12 und 2a.11.2; 1.12 und 2a.11.3; 1.12 und 2a.11.4; 1.12 und 2a.11.5; 1.12 und 2a.11.6; 1.13 und 2a.11.1 ; 1.13 und 2a.11.2; 1.13 und 2a.11.3; 1.13 und 2a.11.4; 1.13 und 2a.11.5; 1.13 und 2a.11.6; 1.14 und 2a.11.1 ; 1.14 und 2a.11.2; 1.14 und 2a.11.3; 1.14 und 2a.11.4; 1.14 und 2a.11.5; 1.14 und 2a.11.6; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.11 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.11.1; 1.4 and 2a.11.2; 1.4 and 2a.11.3; 1.4 and 2a.11.4; 1.4 and 2a.11.5; 1.4 and 2a.11.6; 1.5 and 2a.11.1; 1.5 and 2a.11.2; 1.5 and 2a.11.3; 1.5 and 2a.11.4; 1.5 and 2a.11.5; 1.5 and 2a.11.6, 1.6 and 2a.11.1; 1.6 and 2a.11.2; 1.6 and 2a.11.3; 1.6 and 2a.11.4; 1.6 and 2a.11.5; 1.6 and 2a.11.6; 1.7 and 2a.11.1; 1.7 and 2a.11.2; 1.7 and 2a.11.3; 1.7 and 2a.11.4; 1.7 and 2a.11.5; 1.7 and 2a.11.6; 1.8 and 2a.11.1; 1.8 and 2a.11.2; 1.8 and 2a.11.3; 1.8 and 2a.11.4; 1.8 and 2a.11.5; 1.8 and 2a.11.6; 1.9 and 2a.11.1; 1.9 and 2a.11.2; 1.9 and 2a.11.3; 1.9 and 2a.11.4; 1.9 and 2a.11.5; 1.9 and 2a.11.6; 1.10 and 2a.11.1; 1.10 and 2a.11.2; 1.10 and 2a.11.3; 1.10 and 2a.11.4; 1.10 and 2a.11.5; 1.10 and 2a.11.6; 1.11 and 2a.11.1; 1.11 and 2a.11.2; 1.11 and 2a.11.3; 1.11 and 2a.11.4; 1.11 and 2a.11.5; 1.11 and 2a.11.6; 1.12 and 2a.11.1; 1.12 and 2a.11.2; 1.12 and 2a.11.3; 1.12 and 2a.11.4; 1.12 and 2a.11.5; 1.12 and 2a.11.6; 1.13 and 2a.11.1; 1.13 and 2a.11.2; 1.13 and 2a.11.3; 1.13 and 2a.11.4; 1.13 and 2a.11.5; 1.13 and 2a.11.6; 1.14 and 2a.11.1; 1.14 and 2a.11.2; 1.14 and 2a.11.3; 1.14 and 2a.11.4; 1.14 and 2a.11.5; 1.14 and 2a.11.6; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.11.2, 2a.11.4 , 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which contain, as compound 2a.11, one of the compounds 2a.11.2, 2a.11.4, 2a.11.5 or 2a.11.6, those combinations which comprise the compounds 2a.11.5 or 2a. 11.6, according to the invention are particularly significant.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.12In a further preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.12
2a.12 worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH2, CH=CH oder 2a.12 wherein X " may have the meanings given above and in which D and B are identical or different, preferably equal to O, S, NH, CH 2 , CH = CH or
N(CrC4-Alkyl); R16 Wasserstoff, Hydroxy, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy,N (C r C 4 alkyl); R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy,
-d-C4-Alkylen-Halogen, -O-d-C^Alkylen-Halogen, -d-C4-Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -Ci-C4-Alkylen-CrC4-alkyloxy, -O-COCrC4-Alkyl, -O-COd-OrAlkylen-halogen, -Ci-C4-Alkylen-C3-C6-cycloalkyl, -0-COCF3 oder Halogen; R1 und R2 gleich oder verschieden, -d-C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R1 und R2 gemeinsam eine -Cs-Cs-Alkylenbrücke; R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl,-dC 4 -alkylene-halogen, -OdC ^ alkylene-halo, -dC 4 -alkylene-OH, -CF 3 , CHF 2 , -Ci-C 4 -alkylene-C r C 4 -alkyloxy, -O-COC r C 4 alkyl, -O-COd-OrAlkylen-halo, -Ci-C 4 alkylene-C 3 -C 6 cycloalkyl, -O-COCF 3 or halogen; R 1 and R 2 are identical or different, -dC 5 -alkyl, which may optionally be substituted by -C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge; R 17, R 18, R 17 'and R 18', same or different, are hydrogen, C r C 4 alkyl,
-d-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -d-C4-Alkyl, -d-C4-Alkyloxy,-dC 4 alkyloxy, hydroxy, -CF 3 , -CHF 2 , CN, NO 2 or halogen; R x and R x are identical or different, hydrogen, -dC 4 -alkyl, -dC 4 -alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen Gruppen O, S, NH, CH2, CH2-CH2, N(d-C4-alkyl), CH(CrC4-alkyl) und -C(CrC4-alkyl)2, bedeuten.Hydroxy, -CF 3 , -CHF 2 , CN, NO 2 or halogen, or R x and R x together form a single bond or one of the divalent groups O, S, NH, CH 2 , CH 2 -CH 2 , N (dC 4 alkyl), CH (C r C 4 alkyl) and -C (C r C 4 alkyl) 2 .
Die Verbindungen der Formel 2a.12 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064418).The compounds of formula 2a.12 are known in the art (WO 03/064418).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denenPreferred compounds of the formula 2a.12 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
X " Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid; D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH oder CH=CH;X "is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide; D and B are identical or different, preferably identical to O, S, NH or CH = CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy, -CF3, -CHF2,R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy, -CF 3 , -CHF 2 ,
Fluor, Chlor oder Brom; R1" und R2 gleich oder verschieden, d-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C4-Alkylenbrücke;Fluorine, chlorine or bromine; R 1 "and R 2 are the same or different, dC 4 alkyl which may optionally be substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine, or R 1 and R 2 together a -C 3 -C 4 -alkylene;
R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl, d-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl, d-C4-Alkyloxy,R 17, R 18, R 17 'and R 18', same or different, are hydrogen, C r C 4 alkyl, dC 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2, fluorine, chlorine or bromine; R x and R x are identical or different, are hydrogen, CrC 4 alkyl, dC 4 alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom, oder Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus O, S, NH- und CH2, bedeuten.Hydroxy, -CF 3 , -CHF 2 , CN, NO 2 , fluorine, chlorine or bromine, or R x and R x ' together represent a single bond or a divalent group selected from O, S, NH- and CH 2 .
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denenIn the context of the drug combinations according to the invention particularly preferred compounds of formula 2a.12 are those in which
X " Chlorid, Bromid, oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;X "is chloride, bromide, or methanesulfonate, preferably bromide;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, S oder CH=CH;D and B are the same or different, preferably the same, S or CH = CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl;
R1" und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl; R17, R18, R17 und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugtR 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, R 17 , R 18 , R 17 and R 18 , identical or different, are hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
Wasserstoff; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugtHydrogen; R x and R x are the same or different, hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
Wasserstoff, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder -O-, bedeuten.Hydrogen, or R x and R x together denote a single bond or -O-.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugteParticularly preferred within the scope of the drug combinations according to the invention
Verbindungen der Formel 2a.12 sind ferner solche, in denenCompounds of formula 2a.12 are also those in which
X " Bromid;X " bromide;
D und B -CH=CH-; R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;D and B are -CH = CH-; R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl;
R1" und R2" Methyl;R 1 " and R 2" are methyl;
R17, R18, R17' und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;R 17 , R 18 , R 17 ' and R 18 , identical or different, are hydrogen or fluorine, preferably hydrogen;
Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder die Gruppe -O-, bedeuten.R x and R x are identical or different, hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x together represent a single bond or the group -O-.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.12 enthalten:Of particular importance are those drug combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain one of the following compounds of the formula 2a.12:
- Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.1 );Benzylic acid cyclopropyl tropine ester methobromide (2a.12.1);
- 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.2);2,2-diphenylpropionic acid cyclopropyltropine ester methobromide (2a.12.2);
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.3);θ-hydroxy-xanthene-ω-carboxylic acid cyclopropyl-tropine ester methobromide (2a.12.3);
- θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.4); - θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.5);θ-methyl-fluorene-θ-carboxylic acid cyclopropyl-tropine ester methobromide (2a.12.4); -methyl-xanthene---carboxylic acid cyclopropyl-tropine ester methobromide (2a.12.5);
- θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.6);θ-hydroxyfluorene-θ-carboxylic acid cyclopropyltropine ester methobromide (2a.12.6);
- 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.7).- 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.7).
Die Verbindungen der Formel 2a.12 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.The compounds of the formula 2a.12 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.12 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.12.1 ; 1.4 und 2a.12.2; 1.4 und 2a.12.3; 1.4 und 2a.12.4; 1.4 und 2a.12.5; 1.4 und 2a.12.6; 1.4 und 2a.12.7; 1.5 und 2a.12.1 ; 1.5 und 2a.12.2; 1.5 und 2a.12.3; 1.5 und 2a.12.4; 1.5 und 2a.12.5; 1.5 und 2a.12.6; 1.5 und 2a.12.7; 1.6 und 2a.12.1 ; 1.6 und 2a.12.2; 1.6 und 2a.12.3; 1.6 und 2a.12.4; 1.6 und 2a.12.5; 1.6 und 2a.12.6; 1.6 und 2a.12.7; 1.7 und 2a.12.1 ; 1.7 und 2a.12.2; 1.7 und 2a.12.3; 1.7 und 2a.12.4; 1.7 und 2a.12.5; 1.7 und 2a.12.6; 1.7 und 2a.12.7; 1.8 und 2a.12.1 ; 1.8 und 2a.12.2; 1.8 und 2a.12.3; 1.8 und 2a.12.4; 1.8 und 2a.12.5; 1.8 und 2a.12.6; 1.8 und 2a.12.7; 1.9 und 2a.12.1 ; 1.9 und 2a.12.2; 1.9 und 2a.12.3; 1.9 und 2a.12.4; 1.9 und 2a.12.5; 1.9 und 2a.12.6; 1.9 und 2a.12.7; 1.10 und 2a.12.1 ; 1.10 und 2a.12.2; 1.10 und 2a.12.3; 1.10 und 2a.12.4; 1.10 und 2a.12.5; 1.10 und 2a.12.6; 1.10 und 2a.12.7; 1.11 und 2a.12.1 ; 1.11 und 2a.12.2; 1.11 und 2a.12.3; 1.11 und 2a.12.4; 1.11 und 2a.12.5; 1.11 und 2a.12.6; 1.11 und 2a.12.7; 1.12 und 2a.12.1 ; 1.12 und 2a.12.2; 1.12 und 2a.12.3; 1.12 und 2a.12.4; 1.12 und 2a.12.5; 1.12 und 2a.12.6; 1.12 und 2a.12.7; 1.13 und 2a.12.1 ; 1.13 und 2a.12.2; 1.13 und 2a.12.3; 1.13 und 2a.12.4; 1.13 und 2a.12.5; 1.13 und 2a.12.6; 1.13 und 2a.12.7; 1.14 und 2a.12.1 ; 1.14 undExamples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.12 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.12.1; 1.4 and 2a.12.2; 1.4 and 2a.12.3; 1.4 and 2a.12.4; 1.4 and 2a.12.5; 1.4 and 2a.12.6; 1.4 and 2a.12.7; 1.5 and 2a.12.1; 1.5 and 2a.12.2; 1.5 and 2a.12.3; 1.5 and 2a.12.4; 1.5 and 2a.12.5; 1.5 and 2a.12.6; 1.5 and 2a.12.7; 1.6 and 2a.12.1; 1.6 and 2a.12.2; 1.6 and 2a.12.3; 1.6 and 2a.12.4; 1.6 and 2a.12.5; 1.6 and 2a.12.6; 1.6 and 2a.12.7; 1.7 and 2a.12.1; 1.7 and 2a.12.2; 1.7 and 2a.12.3; 1.7 and 2a.12.4; 1.7 and 2a.12.5; 1.7 and 2a.12.6; 1.7 and 2a.12.7; 1.8 and 2a.12.1; 1.8 and 2a.12.2; 1.8 and 2a.12.3; 1.8 and 2a.12.4; 1.8 and 2a.12.5; 1.8 and 2a.12.6; 1.8 and 2a.12.7; 1.9 and 2a.12.1; 1.9 and 2a.12.2; 1.9 and 2a.12.3; 1.9 and 2a.12.4; 1.9 and 2a.12.5; 1.9 and 2a.12.6; 1.9 and 2a.12.7; 1.10 and 2a.12.1; 1.10 and 2a.12.2; 1.10 and 2a.12.3; 1.10 and 2a.12.4; 1.10 and 2a.12.5; 1.10 and 2a.12.6; 1.10 and 2a.12.7; 1.11 and 2a.12.1; 1.11 and 2a.12.2; 1.11 and 2a.12.3; 1.11 and 2a.12.4; 1.11 and 2a.12.5; 1.11 and 2a.12.6; 1.11 and 2a.12.7; 1.12 and 2a.12.1; 1.12 and 2a.12.2; 1.12 and 2a.12.3; 1.12 and 2a.12.4; 1.12 and 2a.12.5; 1.12 and 2a.12.6; 1.12 and 2a.12.7; 1.13 and 2a.12.1; 1.13 and 2a.12.2; 1.13 and 2a.12.3; 1.13 and 2a.12.4; 1.13 and 2a.12.5; 1.13 and 2a.12.6; 1.13 and 2a.12.7; 1.14 and 2a.12.1; 1.14 and
2a.12.2; 1.14 und 2a.12.3; 1.14 und 2a.12.4; 1.14 und 2a.12.5; 1.14 und 2a.12.6; 1.14 und 2a.12.7; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.2a.12.2; 1.14 and 2a.12.3; 1.14 and 2a.12.4; 1.14 and 2a.12.5; 1.14 and 2a.12.6; 1.14 and 2a.12.7; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.12 eine der Verbindungen 2a.12.1 2a.12.2 , 2a.12.5 oder 2a.12.7 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.12.1 oder 2a.12.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which, as compound 2a.12, are one of the compounds Compounds 2a.12.1 2a.12.2, 2a.12.5 or 2a.12.7, wherein those combinations containing the compounds 2a.12.1 or 2a.12.2, according to the invention are particularly significant.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.13In a further preferred embodiment of the present invention, the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.13
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus wherein X " may have the meanings given above and in which A 'is a divalent group selected from
R19 Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor; R1 und R2 gleich oder verschieden, Ci-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oderR 19 is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine; R 1 and R 2 are identical or different, C 1 -C 5 -alkyl, which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
R1 " und R2" gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrücke; R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, -d-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen bedeuten.R 1 " and R 2" together represent a -C 3 -C 5 -alkylene bridge; R 20, R 21, R 20 'and R 21' are identical or different are hydrogen, C r C 4 alkyl, -dC mean 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2 or halogen ,
Die Verbindungen der Formel 2a.13 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064417).The compounds of the formula 2a.13 are known in the art (WO 03/064417).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denenPreferred compounds of the formula 2a.13 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus A 'is a divalent group selected from
X " Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;X "is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide;
R19 Hydroxy oder Methyl;R 19 is hydroxy or methyl;
R1 " und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor bedeuten.R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl, R 20 , R 21 , R 20 ' and R 21' are identical or different, hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine mean.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus In the context of the drug combinations according to the invention particularly preferred compounds of formula 2a.13 are those in which A 'is a divalent group selected from
X " Bromid;X " bromide;
R19 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;R 19 is hydroxy or methyl, preferably methyl;
R1 " und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3, R4, R3 und R4 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor bedeuten.R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl, R 3 , R 4 , R 3 and R 4 are identical or different and denote hydrogen or fluorine.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.13 enthalten: - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.1 );Of particular importance are those drug combinations which contain, in addition to a compound of formula 1, one of the following compounds of formula 2a.13: 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester -methobromide (2a.13.1);
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.13.2);- θ-hydroxy-xanthene---carboxylic acid copoprene methobromide (2a.13.2);
- 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.3);9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid-tropol ester -methobromide (2a.13.3);
- θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.13.4);θ-methyl-xanthene---carboxylic acid copolyester -methobromide (2a.13.4);
- 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.13.5); - θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.6);9-ethyl-xanthene-9-carboxylic acid-tropol ester methobromide (2a.13.5); - θ-difluoromethyl-xanthene---carboxylic acid tropol ester -methobromide (2a.13.6);
- 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.13.7).9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid copo-ester -methobromide (2a.13.7).
Die Verbindungen der Formel 2a.13 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein. Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.13 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.13.1 ; 1.4 und 2a.13.2; 1.4 und 2a.13.3; 1.4 und 2a.13.4; 1.4 und 2a.13.5; 1.4 und 2a.13.6; 1.4 und 2a.13.7; 1.5 und 2a.13.1 ; 1.5 und 2a.13.2; 1.5 und 2a.13.3; 1.5 und 2a.13.4; 1.5 und 2a.13.5; 1.5 und 2a.13.6; 1.5 und 2a.13.7; 1.6 und 2a.13.1 ; 1.6 und 2a.13.2; 1.6 und 2a.13.3; 1.6 und 2a.13.4; 1.6 und 2a.13.5; 1.6 und 2a.13.6; 1.6 und 2a.13.7; 1.7 und 2a.13.1 ; 1.7 und 2a.13.2; 1.7 und 2a.13.3; 1.7 und 2a.13.4; 1.7 und 2a.13.5; 1.7 und 2a.13.6; 1.7 und 2a.13.7; 1.8 und 2a.13.1 ; 1.8 und 2a.13.2; 1.8 und 2a.13.3; 1.8 und 2a.13.4; 1.8 und 2a.13.5; 1.8 und 2a.13.6; 1.8 und 2a.13.7; 1.9 und 2a.13.1 ; 1.9 und 2a.13.2; 1.9 und 2a.13.3; 1.9 und 2a.13.4; 1.9 und 2a.13.5; 1.9 und 2a.13.6; 1.9 und 2a.13.7; 1.10 und 2a.13.1 ; 1.10 und 2a.13.2; 1.10 und 2a.13.3; 1.10 und 2a.13.4; 1.10 und 2a.13.5; 1.10 und 2a.13.6; 1.10 und 2a.13.7; 1.11 und 2a.13.1 ; 1.11 und 2a.13.2; 1.11 und 2a.13.3; 1.11 und 2a.13.4; 1.11 und 2a.13.5; 1.11 und 2a.13.6; 1.11 und 2a.13.7; 1.12 und 2a.13.1 ; 1.12 und 2a.13.2; 1.12 und 2a.13.3; 1.12 und 2a.13.4; 1.12 und 2a.13.5; 1.12 und 2a.13.6; 1.12 und 2a.13.7; 1.13 und 2a.13.1 ; 1.13 und 2a.13.2; 1.13 und 2a.13.3; 1.13 und 2a.13.4; 1.13 und 2a.13.5; 1.13 und 2a.13.6; 1.13 und 2a.13.7; 1.14 und 2a.13.1 ; 1.14 und 2a.13.2; 1.14 und 2a.13.3; 1.14 und 2a.13.4; 1.14 und 2a.13.5; 1.14 und 2a.13.6; 1.14 und 2a.13.7; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.The compounds of the formula 2a.13 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates. Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.13 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.13.1; 1.4 and 2a.13.2; 1.4 and 2a.13.3; 1.4 and 2a.13.4; 1.4 and 2a.13.5; 1.4 and 2a.13.6; 1.4 and 2a.13.7; 1.5 and 2a.13.1; 1.5 and 2a.13.2; 1.5 and 2a.13.3; 1.5 and 2a.13.4; 1.5 and 2a.13.5; 1.5 and 2a.13.6; 1.5 and 2a.13.7; 1.6 and 2a.13.1; 1.6 and 2a.13.2; 1.6 and 2a.13.3; 1.6 and 2a.13.4; 1.6 and 2a.13.5; 1.6 and 2a.13.6; 1.6 and 2a.13.7; 1.7 and 2a.13.1; 1.7 and 2a.13.2; 1.7 and 2a.13.3; 1.7 and 2a.13.4; 1.7 and 2a.13.5; 1.7 and 2a.13.6; 1.7 and 2a.13.7; 1.8 and 2a.13.1; 1.8 and 2a.13.2; 1.8 and 2a.13.3; 1.8 and 2a.13.4; 1.8 and 2a.13.5; 1.8 and 2a.13.6; 1.8 and 2a.13.7; 1.9 and 2a.13.1; 1.9 and 2a.13.2; 1.9 and 2a.13.3; 1.9 and 2a.13.4; 1.9 and 2a.13.5; 1.9 and 2a.13.6; 1.9 and 2a.13.7; 1.10 and 2a.13.1; 1.10 and 2a.13.2; 1.10 and 2a.13.3; 1.10 and 2a.13.4; 1.10 and 2a.13.5; 1.10 and 2a.13.6; 1.10 and 2a.13.7; 1.11 and 2a.13.1; 1.11 and 2a.13.2; 1.11 and 2a.13.3; 1.11 and 2a.13.4; 1.11 and 2a.13.5; 1.11 and 2a.13.6; 1.11 and 2a.13.7; 1.12 and 2a.13.1; 1.12 and 2a.13.2; 1.12 and 2a.13.3; 1.12 and 2a.13.4; 1.12 and 2a.13.5; 1.12 and 2a.13.6; 1.12 and 2a.13.7; 1.13 and 2a.13.1; 1.13 and 2a.13.2; 1.13 and 2a.13.3; 1.13 and 2a.13.4; 1.13 and 2a.13.5; 1.13 and 2a.13.6; 1.13 and 2a.13.7; 1.14 and 2a.13.1; 1.14 and 2a.13.2; 1.14 and 2a.13.3; 1.14 and 2a.13.4; 1.14 and 2a.13.5; 1.14 and 2a.13.6; 1.14 and 2a.13.7; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.13.2, 2a.13.3 , 2a.13.4 oder 2a.13.5 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.13.3 oder 2a.13.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Among the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which contain, as compound 2a.11, one of the compounds 2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 or 2a.13.5, those combinations which comprise the compounds 2a.13.3 or 2a. 13.4, according to the invention are particularly significant.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Anticholinergika 21 als Bezugnahme auf die pharmakologisch aktiven Kationen der jeweiligen Salze zu verstehen. Diese Kationen sind Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.21), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') sowie die nachstehenden Kationen In the context of the present invention, reference to anticholinergics 2 1 is to be understood as referring to the pharmacologically active cations of the respective salts. These cations are tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2 1 ), flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 '), and the following cations
2a.7" 2a.8'; 2a.7 "2a.8";
2a.9' 2a.1O' 2a.9 '2a.1O'
2a.111 2a.12"; oder 2a.13'.2a.11 1 2a.12 "; or 2a.13 '.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen PDE IV-lnhibitor 2b, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.Further preferred pharmaceutical combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a PDE IV inhibitor 2b, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro- 1 -oxo-pyridin^-yl^-difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4- Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2- carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1- on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol], (R)- (+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4- (S-cyclopentyloxy^-methoxypheny^pyrrolidin^-ylidenJacetat, CDP840, Bay-198004, D- 4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)- 9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.In such drug combinations, PDE IV inhibitor 2b is preferably selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW -842470), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridine-1-yl) -difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentine, (-) p - [(4aR * , 10oS * ) -9 -Ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R) - ( +) - 1- (4-bromobenzyl) -4 - [(3-cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, 3- (cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1 - (4-N '- [N- 2-cyano-S-methyl-isothioureido] benzyl) -2-pyrrolidone, cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid], 2-carbomethoxy-4-cyano-4 - (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one, cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol], (R) - (+) - ethyl [ 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidin-2-ylidene] acetate, (S) - (-) - Et hyl [4- (S -cyclopentyloxy) -methoxyphenyl pyrrolidinyl-iodide acetate, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofylline, Atizoram, V-1 1294A, CI- 1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) - 9 / - / - pyrazolo [3,4-c] -1,4,4-triazolo [4,3-a] pyridine and 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (te / f -butyl) -9 / - / - pyrazolo [3,4-c] -1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin (2b.1 ), Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)- 4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid (2b.5), T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), Arofyllin (2b.8), Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 - carbonsäure] (2b.9), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11 ), PD- 168787 (2b.12), Atizoram (2b.13), V- 1 1294A (2b.14), CI-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin (2b.2O) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9H- pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21 ), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.In particularly preferred drug combinations, the PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of enprofylline (2b.1), roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470 ) (2b.4), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide (2b.5), T-440 (2b.6), T -2585 (2b.7), arofylline (2b.8), cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] (2b.9), 2-carbomethoxy-4- cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol] (2b.11), PD-168787 (2b.12) , Atizoram (2b.13), V-1 1294A (2b.14), CI-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b 18), Z-15370 (2b.19), 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1, 2, 4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.2O) and 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (te / f-butyl) -9H-pyrazolo [3,4-c ] -1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.21), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofyllin (2b.8), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11 ), Atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin (2b.2O) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/- pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21 ), wobei Roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b.19) und AWD-12-281 (2b.4) besondere Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.In particularly preferred drug combinations, PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofylline (2b.8), 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol] (2b.11), atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl ) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.2O) and 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3 (te / f-butyl) -9 / - / - pyrazolo [3,4-c] -1,4,4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.21), with roflumilast (2b.2) , Z-15370 (2b.19) and AWD-12-281 (2b.4) are of particular importance, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2b gegebenenfalls in der Lage sind werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,Among acid addition salts with pharmacologically acceptable acids for the formation of the compounds 2b are optionally in the position, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.Hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten PDE IV-lnhibitoren 2b sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2b.1 ; 1.4 und 2b.2; 1.4 und 2b.3; 1.4 und 2b.4; 1.4 und 2b.5; 1.4 und 2b.6; 1.4 und 2b.7; 1.4 und 2b.8; 1.4 und 2b.9; 1.4 und 2b.1O; 1.4 und 2b.11; 1.4 und 2b.12; 1.4 und 2b.13; 1.4 und 2b.14; 1.4 und 2b.15; 1.4 und 2b.16; 1.4 und 2b.17; 1.4 und 2b.18; 1.4 und 2b.19; 1.4 und 2b.2O; 1.4 und 2b.21; 1.5 und 2b.1; 1.5 und 2b.2; 1.5 und 2b.3; 1.5 und 2b.4; 1.5 und 2b.5; 1.5 und 2b.6; 1.5 und 2b.7; 1.5 und 2b.8; 1.5 und 2b.9; 1.5 und 2b.1O; 1.5 und 2b.11; 1.5 und 2b.12; 1.5 und 2b.13; 1.5 und 2b.14; 1.5 und 2b.15; 1.5 und 2b.16; 1.5 und 2b.17; 1.5 und 2b.18;Examples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the aforementioned PDE IV inhibitors 2b are combinations comprising the compounds 1.4 and 2b.1; 1.4 and 2b.2; 1.4 and 2b.3; 1.4 and 2b.4; 1.4 and 2b.5; 1.4 and 2b.6; 1.4 and 2b.7; 1.4 and 2b.8; 1.4 and 2b.9; 1.4 and 2b.1O; 1.4 and 2b.11; 1.4 and 2b.12; 1.4 and 2b.13; 1.4 and 2b.14; 1.4 and 2b.15; 1.4 and 2b.16; 1.4 and 2b.17; 1.4 and 2b.18; 1.4 and 2b.19; 1.4 and 2b.2O; 1.4 and 2b.21; 1.5 and 2b.1; 1.5 and 2b.2; 1.5 and 2b.3; 1.5 and 2b.4; 1.5 and 2b.5; 1.5 and 2b.6; 1.5 and 2b.7; 1.5 and 2b.8; 1.5 and 2b.9; 1.5 and 2b.1O; 1.5 and 2b.11; 1.5 and 2b.12; 1.5 and 2b.13; 1.5 and 2b.14; 1.5 and 2b.15; 1.5 and 2b.16; 1.5 and 2b.17; 1.5 and 2b.18;
1.5 und 2b.19; 1.5 und 2b.2O; 1.5 und 2b.21; 1.6 und 2b.1; 1.6 und 2b.2; 1.6 und 2b.3;1.5 and 2b.19; 1.5 and 2b.2O; 1.5 and 2b.21; 1.6 and 2b.1; 1.6 and 2b.2; 1.6 and 2b.3;
1.6 und 2b.4; 1.6 und 2b.5; 1.6 und 2b.6; 1.6 und 2b.7; 1.6 und 2b.8; 1.6 und 2b.9; 1.6 und 2b.1O; 1.6 und 2b.11; 1.6 und 2b.12; 1.6 und 2b.13; 1.6 und 2b.14; 1.6 und 2b.15;1.6 and 2b.4; 1.6 and 2b.5; 1.6 and 2b.6; 1.6 and 2b.7; 1.6 and 2b.8; 1.6 and 2b.9; 1.6 and 2b.1O; 1.6 and 2b.11; 1.6 and 2b.12; 1.6 and 2b.13; 1.6 and 2b.14; 1.6 and 2b.15;
1.6 und 2b.16; 1.6 und 2b.17; 1.6 und 2b.18; 1.6 und 2b.19; 1.6 und 2b.2O; 1.6 und 2b.21; 1.7 und 2b.1; 1.7 und 2b.2; 1.7 und 2b.3; 1.7 und 2b.4; 1.7 und 2b.5; 1.7 und 2b.6;1.6 and 2b.16; 1.6 and 2b.17; 1.6 and 2b.18; 1.6 and 2b.19; 1.6 and 2b.2O; 1.6 and 2b.21; 1.7 and 2b.1; 1.7 and 2b.2; 1.7 and 2b.3; 1.7 and 2b.4; 1.7 and 2b.5; 1.7 and 2b.6;
1.7 und 2b.7; 1.7 und 2b.8; 1.7 und 2b.9; 1.7 und 2b.1O; 1.7 und 2b.11; 1.7 und 2b.12; 1.7 und 2b.13; 1.7 und 2b.14; 1.7 und 2b.15; 1.7 und 2b.16; 1.7 und 2b.17; 1.7 und 2b.18; 1.7 und 2b.19; 1.7 und 2b.2O; 1.7 und 2b.21; 1.8 und 2b.1; 1.8 und 2b.2; 1.8 und 2b.3; 1.8 und 2b.4; 1.8 und 2b.5; 1.8 und 2b.6; 1.8 und 2b.7; 1.8 und 2b.8; 1.8 und 2b.9; 1.8 und 2b.1O; 1.8 und 2b.11; 1.8 und 2b.12; 1.8 und 2b.13; 1.8 und 2b.14; 1.8 und 2b.15; 1.8 und 2b.16; 1.8 und 2b.17; 1.8 und 2b.18; 1.8 und 2b.19; 1.8 und 2b.2O; 1.8 und 2b.21; 1.9 und 2b.1; 1.9 und 2b.2; 1.9 und 2b.3; 1.9 und 2b.4; 1.9 und 2b.5; 1.9 und 2b.6; 1.9 und 2b.7; 1.9 und 2b.8; 1.9 und 2b.9; 1.9 und 2b.1O; 1.9 und 2b.11; 1.9 und 2b.12; 1.9 und 2b.13; 1.9 und 2b.14; 1.9 und 2b.15; 1.9 und 2b.16; 1.9 und 2b.17; 1.9 und 2b.18; 1.9 und 2b.19; 1.9 und 2b.2O; 1.9 und 2b.21; 1.10 und 2b.1; 1.10 und 2b.2; 1.10 und 2b.3; 1.10 und 2b.4; 1.10 und 2b.5; 1.10 und 2b.6; 1.10 und 2b.7; 1.10 und 2b.8; 1.10 und 2b.9; 1.10 und 2b.1O; 1.10 und 2b.11; 1.10 und 2b.12; 1.10 und 2b.13;1.7 and 2b.7; 1.7 and 2b.8; 1.7 and 2b.9; 1.7 and 2b.1O; 1.7 and 2b.11; 1.7 and 2b.12; 1.7 and 2b.13; 1.7 and 2b.14; 1.7 and 2b.15; 1.7 and 2b.16; 1.7 and 2b.17; 1.7 and 2b.18; 1.7 and 2b.19; 1.7 and 2b.2O; 1.7 and 2b.21; 1.8 and 2b.1; 1.8 and 2b.2; 1.8 and 2b.3; 1.8 and 2b.4; 1.8 and 2b.5; 1.8 and 2b.6; 1.8 and 2b.7; 1.8 and 2b.8; 1.8 and 2b.9; 1.8 and 2b.1O; 1.8 and 2b.11; 1.8 and 2b.12; 1.8 and 2b.13; 1.8 and 2b.14; 1.8 and 2b.15; 1.8 and 2b.16; 1.8 and 2b.17; 1.8 and 2b.18; 1.8 and 2b.19; 1.8 and 2b.2O; 1.8 and 2b.21; 1.9 and 2b.1; 1.9 and 2b.2; 1.9 and 2b.3; 1.9 and 2b.4; 1.9 and 2b.5; 1.9 and 2b.6; 1.9 and 2b.7; 1.9 and 2b.8; 1.9 and 2b.9; 1.9 and 2b.1O; 1.9 and 2b.11; 1.9 and 2b.12; 1.9 and 2b.13; 1.9 and 2b.14; 1.9 and 2b.15; 1.9 and 2b.16; 1.9 and 2b.17; 1.9 and 2b.18; 1.9 and 2b.19; 1.9 and 2b.2O; 1.9 and 2b.21; 1.10 and 2b.1; 1.10 and 2b.2; 1.10 and 2b.3; 1.10 and 2b.4; 1.10 and 2b.5; 1.10 and 2b.6; 1.10 and 2b.7; 1.10 and 2b.8; 1.10 and 2b.9; 1.10 and 2b.1O; 1.10 and 2b.11; 1.10 and 2b.12; 1.10 and 2b.13;
1.10 und 2b.14; 1.10 und 2b.15; 1.10 und 2b.16; 1.10 und 2b.17; 1.10 und 2b.18; 1.10 und 2b.19; 1.10 und 2b.2O; 1.10 und 2b.21; 1.11 und 2b.1; 1.11 und 2b.2; 1.11 und 2b.3; 1.11 und 2b.4; 1.11 und 2b.5; 1.11 und 2b.6; 1.11 und 2b.7; 1.11 und 2b.8; 1.11 und 2b.9; 1.11 und 2b.1O; 1.11 und 2b.11; 1.11 und 2b.12; 1.11 und 2b.13; 1.11 und 2b.14;1.10 and 2b.14; 1.10 and 2b.15; 1.10 and 2b.16; 1.10 and 2b.17; 1.10 and 2b.18; 1.10 and 2b.19; 1.10 and 2b.2O; 1.10 and 2b.21; 1.11 and 2b.1; 1.11 and 2b.2; 1.11 and 2b.3; 1.11 and 2b.4; 1.11 and 2b.5; 1.11 and 2b.6; 1.11 and 2b.7; 1.11 and 2b.8; 1.11 and 2b.9; 1.11 and 2b.1O; 1.11 and 2b.11; 1.11 and 2b.12; 1.11 and 2b.13; 1.11 and 2b.14;
1.11 und 2b.15; 1.11 und 2b.16; 1.11 und 2b.17; 1.11 und 2b.18; 1.11 und 2b.19; 1.11 und 2b.2O; 1.11 und 2b.21; 1.12 und 2b.1; 1.12 und 2b.2; 1.12 und 2b.3; 1.12 und 2b.4;1.11 and 2b.15; 1.11 and 2b.16; 1.11 and 2b.17; 1.11 and 2b.18; 1.11 and 2b.19; 1.11 and 2b.2O; 1.11 and 2b.21; 1.12 and 2b.1; 1.12 and 2b.2; 1.12 and 2b.3; 1.12 and 2b.4;
1.12 und 2b.5; 1.12 und 2b.6; 1.12 und 2b.7; 1.12 und 2b.8; 1.12 und 2b.9; 1.12 und 2b.1O; 1.12 und 2b.11; 1.12 und 2b.12; 1.12 und 2b.13; 1.12 und 2b.14; 1.12 und 2b.15;1.12 and 2b.5; 1.12 and 2b.6; 1.12 and 2b.7; 1.12 and 2b.8; 1.12 and 2b.9; 1.12 and 2b.1O; 1.12 and 2b.11; 1.12 and 2b.12; 1.12 and 2b.13; 1.12 and 2b.14; 1.12 and 2b.15;
1.12 und 2b.16; 1.12 und 2b.17; 1.12 und 2b.18; 1.12 und 2b.19; 1.12 und 2b.2O; 1.12 und 2b.21; 1.13 und 2b.1; 1.13 und 2b.2; 1.13 und 2b.3; 1.13 und 2b.4; 1.13 und 2b.5;1.12 and 2b.16; 1.12 and 2b.17; 1.12 and 2b.18; 1.12 and 2b.19; 1.12 and 2b.2O; 1.12 and 2b.21; 1.13 and 2b.1; 1.13 and 2b.2; 1.13 and 2b.3; 1.13 and 2b.4; 1.13 and 2b.5;
1.13 und 2b.6; 1.13 und 2b.7; 1.13 und 2b.8; 1.13 und 2b.9; 1.13 und 2b.1O; 1.13 und 2b.11 ; 1.13 und 2b.12; 1.13 und 2b.13; 1.13 und 2b.14; 1.13 und 2b.15; 1.13 und 2b.16;1.13 and 2b.6; 1.13 and 2b.7; 1.13 and 2b.8; 1.13 and 2b.9; 1.13 and 2b.1O; 1.13 and 2b.11; 1.13 and 2b.12; 1.13 and 2b.13; 1.13 and 2b.14; 1.13 and 2b.15; 1.13 and 2b.16;
1.13 und 2b.17; 1.13 und 2b.18; 1.13 und 2b.19; 1.13 und 2b.2O; 1.13 und 2b.21 ;1.13 and 2b.17; 1.13 and 2b.18; 1.13 and 2b.19; 1.13 and 2b.2O; 1.13 and 2b.21;
1.14 und 2b.1 ; 1.14 und 2b.2; 1.14 und 2b.3; 1.14 und 2b.4; 1.14 und 2b.5; 1.14 und 2b.6; 1.14 und 2b.7; 1.14 und 2b.8; 1.14 und 2b.9; 1.14 und 2b.1O; 1.14 und 2b.11 ; 1.14 und 2b.12; 1.14 und 2b.13; 1.14 und 2b.14; 1.14 und 2b.15; 1.14 und 2b.16; 1.14 und 2b.17; 1.14 und 2b.18; 1.14 und 2b.19; 1.14 und 2b.2O; 1.14 und 2b.21 ; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.1.14 and 2b.1; 1.14 and 2b.2; 1.14 and 2b.3; 1.14 and 2b.4; 1.14 and 2b.5; 1.14 and 2b.6; 1.14 and 2b.7; 1.14 and 2b.8; 1.14 and 2b.9; 1.14 and 2b.1O; 1.14 and 2b.11; 1.14 and 2b.12; 1.14 and 2b.13; 1.14 and 2b.14; 1.14 and 2b.15; 1.14 and 2b.16; 1.14 and 2b.17; 1.14 and 2b.18; 1.14 and 2b.19; 1.14 and 2b.2O; 1.14 and 2b.21; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2b eine der Verbindungen 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.1O, 2b.11 , 2b.13, 2b.19, 2b.2O oder 2b.21 , enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2b.2, 2b.4 oder 2b.19 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which, as compound 2b, are one of the compounds 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.1o, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.2O or 2b.21, wherein those combinations which contain one of the compounds 2b.2, 2b.4 or 2b.19 are particularly important according to the invention.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Steroid 2c, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.Further preferred pharmaceutical combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably one steroid 2c, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (2c.1 ), Prednison (2c.2), Butixocortpropionat (2c.3), RPR-106541 (2c.4), Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.1O), Ciclesonid (2c.11 ), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), 6α,9α-Difluoro-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl)ester (2c.16) und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166, 2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.In such drug combinations, steroid 2c is preferably selected from the group consisting of prednisolone (2c.1), prednisone (2c.2), butixocortepionate (2c.3), RPR-106541 (2c.4), flunisolide (2c.5) , Beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6α, 9α-difluoro-17α - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17β-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6α, 9α-difluoro-1β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene 17β-carbothionic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl) ester (2c.16) and etiprednol-dichloroacetate (BNP-166, 2c.17), optionally in Form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.1O), Ciclesonid (2c.11 ), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), 6α,9α-Difluoro-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl)ester (2c.16) und Etiprednol-dichloroacetat (2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.In particularly preferred drug combinations, steroid 2c is selected from the group consisting of flunisolide (2c.5), beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6α, 9α-difluoro-17α - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6α, 9α-difluoro-1 1β-hydroxy- 16α-Methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothionic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl) ester (2c.16) and etiprednol-dichloroacetate (2c.17), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11 ), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl- 3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15) und Etiprednol-dichloroacetat (2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.In particularly preferred drug combinations, the steroid 2c is selected from the group consisting of budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.10), ciclesonide (2c.11), 6α, 9α-difluoro-17α- [(2-furanylcarbonyl) oxy] -1,1β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15) and etiprednol-dichloroacetate (2c .17), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
Jede Bezugnahme auf Steroide 2c schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide 2c können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.Any reference to steroids 2c includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates. Examples of possible salts and derivatives of steroids 2c may be: alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Steroiden 2c sindExamples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the aforementioned steroids 2c
Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2c.1 ; 1.4 und 2c.2; 1.4 und 2c.3; 1.4 und 2c.4; 1.4 und 2c.5; 1.4 und 2c.6; 1.4 und 2c.7; 1.4 und 2c.8; 1.4 und 2c.9; 1.4 und 2c.1O; 1.4 und 2c.11 ; 1.4 und 2c.12; 1.4 und 2c.13; 1.4 und 2c.14; 1.4 und 2c.15; 1.4 und 2c.16; 1.4 und 2c.17; 1.5 und 2c.1; 1.5 und 2c.2; 1.5 und 2c.3; 1.5 und 2c.4; 1.5 und 2c.5; 1.5 und 2c.6; 1.5 und 2c.7; 1.5 und 2c.8; 1.5 und 2c.9; 1.5 und 2c.1O; 1.5 und 2c.11; 1.5 und 2c.12; 1.5 und 2c.13; 1.5 und 2c.14; 1.5 und 2c.15; 1.5 und 2c.16; 1.5 und 2c.17; 1.6 und 2c.1; 1.6 und 2c.2; 1.6 und 2c.3; 1.6 und 2c.4; 1.6 und 2c.5; 1.6 und 2c.6; 1.6 und 2c.7; 1.6 und 2c.8; 1.6 und 2c.9; 1.6 und 2c.1O; 1.6 und 2c.11; 1.6 und 2c.12; 1.6 und 2c.13; 1.6 und 2c.14; 1.6 und 2c.15; 1.6 und 2c.16; 1.6 und 2c.17; 1.7 und 2c.1; 1.7 und 2c.2; 1.7 und 2c.3; 1.7 und 2c.4; 1.7 und 2c.5; 1.7 und 2c.6; 1.7 und 2c.7; 1.7 und 2c.8; 1.7 und 2c.9; 1.7 und 2c.1O; 1.7 und 2c.11; 1.7 und 2c.12; 1.7 und 2c.13; 1.7 und 2c.14; 1.7 und 2c.15; 1.7 und 2c.16; 1.7 und 2c.17; 1.8 und 2c.1; 1.8 und 2c.2; 1.8 und 2c.3; 1.8 und 2c.4; 1.8 und 2c.5; 1.8 und 2c.6; 1.8 und 2c.7; 1.8 und 2c.8; 1.8 und 2c.9; 1.8 und 2c.1O; 1.8 und 2c.11; 1.8 und 2c.12; 1.8 und 2c.13; 1.8 und 2c.14; 1.8 und 2c.15; 1.8 und 2c.16; 1.8 und 2c.17; 1.9 und 2c.1; 1.9 und 2c.2; 1.9 und 2c.3; 1.9 und 2c.4; 1.9 und 2c.5; 1.9 und 2c.6; 1.9 und 2c.7; 1.9 und 2c.8; 1.9 und 2c.9; 1.9 und 2c.1O; 1.9 und 2c.11; 1.9 und 2c.12; 1.9 und 2c.13; 1.9 und 2c.14; 1.9 und 2c.15; 1.9 und 2c.16; 1.9 und 2c.17; 1.10 und 2c.1; 1.10 und 2c.2; 1.10 und 2c.3; 1.10 und 2c.4; 1.10 und 2c.5; 1.10 und 2c.6; 1.10 und 2c.7; 1.10 und 2c.8; 1.10 und 2c.9; 1.10 und 2c.1O; 1.10 und 2c.11;Combinations containing the compounds 1.4 and 2c.1; 1.4 and 2c.2; 1.4 and 2c.3; 1.4 and 2c.4; 1.4 and 2c.5; 1.4 and 2c.6; 1.4 and 2c.7; 1.4 and 2c.8; 1.4 and 2c.9; 1.4 and 2c.1O; 1.4 and 2c.11; 1.4 and 2c.12; 1.4 and 2c.13; 1.4 and 2c.14; 1.4 and 2c.15; 1.4 and 2c.16; 1.4 and 2c.17; 1.5 and 2c.1; 1.5 and 2c.2; 1.5 and 2c.3; 1.5 and 2c.4; 1.5 and 2c.5; 1.5 and 2c.6; 1.5 and 2c.7; 1.5 and 2c.8; 1.5 and 2c.9; 1.5 and 2c.1O; 1.5 and 2c.11; 1.5 and 2c.12; 1.5 and 2c.13; 1.5 and 2c.14; 1.5 and 2c.15; 1.5 and 2c.16; 1.5 and 2c.17; 1.6 and 2c.1; 1.6 and 2c.2; 1.6 and 2c.3; 1.6 and 2c.4; 1.6 and 2c.5; 1.6 and 2c.6; 1.6 and 2c.7; 1.6 and 2c.8; 1.6 and 2c.9; 1.6 and 2c.1O; 1.6 and 2c.11; 1.6 and 2c.12; 1.6 and 2c.13; 1.6 and 2c.14; 1.6 and 2c.15; 1.6 and 2c.16; 1.6 and 2c.17; 1.7 and 2c.1; 1.7 and 2c.2; 1.7 and 2c.3; 1.7 and 2c.4; 1.7 and 2c.5; 1.7 and 2c.6; 1.7 and 2c.7; 1.7 and 2c.8; 1.7 and 2c.9; 1.7 and 2c.1O; 1.7 and 2c.11; 1.7 and 2c.12; 1.7 and 2c.13; 1.7 and 2c.14; 1.7 and 2c.15; 1.7 and 2c.16; 1.7 and 2c.17; 1.8 and 2c.1; 1.8 and 2c.2; 1.8 and 2c.3; 1.8 and 2c.4; 1.8 and 2c.5; 1.8 and 2c.6; 1.8 and 2c.7; 1.8 and 2c.8; 1.8 and 2c.9; 1.8 and 2c.1O; 1.8 and 2c.11; 1.8 and 2c.12; 1.8 and 2c.13; 1.8 and 2c.14; 1.8 and 2c.15; 1.8 and 2c.16; 1.8 and 2c.17; 1.9 and 2c.1; 1.9 and 2c.2; 1.9 and 2c.3; 1.9 and 2c.4; 1.9 and 2c.5; 1.9 and 2c.6; 1.9 and 2c.7; 1.9 and 2c.8; 1.9 and 2c.9; 1.9 and 2c.1O; 1.9 and 2c.11; 1.9 and 2c.12; 1.9 and 2c.13; 1.9 and 2c.14; 1.9 and 2c.15; 1.9 and 2c.16; 1.9 and 2c.17; 1.10 and 2c.1; 1.10 and 2c.2; 1.10 and 2c.3; 1.10 and 2c.4; 1.10 and 2c.5; 1.10 and 2c.6; 1.10 and 2c.7; 1.10 and 2c.8; 1.10 and 2c.9; 1.10 and 2c.1O; 1.10 and 2c.11;
1.10 und 2c.12; 1.10 und 2c.13; 1.10 und 2c.14; 1.10 und 2c.15; 1.10 und 2c.16; 1.10 und 2c.17; 1.11 und 2c.1; 1.11 und 2c.2; 1.11 und 2c.3; 1.11 und 2c.4; 1.11 und 2c.5;1.10 and 2c.12; 1.10 and 2c.13; 1.10 and 2c.14; 1.10 and 2c.15; 1.10 and 2c.16; 1.10 and 2c.17; 1.11 and 2c.1; 1.11 and 2c.2; 1.11 and 2c.3; 1.11 and 2c.4; 1.11 and 2c.5;
1.11 und 2c.6; 1.11 und 2c.7; 1.11 und 2c.8; 1.11 und 2c.9; 1.11 und 2c.1O; 1.11 und 2c.11; 1.11 und 2c.12; 1.11 und 2c.13; 1.11 und 2c.14; 1.11 und 2c.15; 1.11 und 2c.16;1.11 and 2c.6; 1.11 and 2c.7; 1.11 and 2c.8; 1.11 and 2c.9; 1.11 and 2c.1O; 1.11 and 2c.11; 1.11 and 2c.12; 1.11 and 2c.13; 1.11 and 2c.14; 1.11 and 2c.15; 1.11 and 2c.16;
1.11 und 2c.17; 1.12 und 2c.1; 1.12 und 2c.2; 1.12 und 2c.3; 1.12 und 2c.4; 1.12 und 2c.5; 1.12 und 2c.6; 1.12 und 2c.7; 1.12 und 2c.8; 1.12 und 2c.9; 1.12 und 2c.1O; 1.12 und 2c.11; 1.12 und 2c.12; 1.12 und 2c.13; 1.12 und 2c.14; 1.12 und 2c.15; 1.12 und 2c.16; 1.12 und 2c.17; 1.13 und 2c.1; 1.13 und 2c.2; 1.13 und 2c.3; 1.13 und 2c.4; 1.13 und 2c.5; 1.13 und 2c.6; 1.13 und 2c.7; 1.13 und 2c.8; 1.13 und 2c.9; 1.13 und 2c.1O;1.11 and 2c.17; 1.12 and 2c.1; 1.12 and 2c.2; 1.12 and 2c.3; 1.12 and 2c.4; 1.12 and 2c.5; 1.12 and 2c.6; 1.12 and 2c.7; 1.12 and 2c.8; 1.12 and 2c.9; 1.12 and 2c.1O; 1.12 and 2c.11; 1.12 and 2c.12; 1.12 and 2c.13; 1.12 and 2c.14; 1.12 and 2c.15; 1.12 and 2c.16; 1.12 and 2c.17; 1.13 and 2c.1; 1.13 and 2c.2; 1.13 and 2c.3; 1.13 and 2c.4; 1.13 and 2c.5; 1.13 and 2c.6; 1.13 and 2c.7; 1.13 and 2c.8; 1.13 and 2.c.9; 1.13 and 2c.1O;
1.13 und 2c.11; 1.13 und 2c.12; 1.13 und 2c.13; 1.13 und 2c.14; 1.13 und 2c.15; 1.13 und 2c.16; 1.13 und 2c.17; 1.14 und 2c.1; 1.14 und 2c.2; 1.14 und 2c.3; 1.14 und 2c.4;1.13 and 2c.11; 1.13 and 2c.12; 1.13 and 2c.13; 1.13 and 2c.14; 1.13 and 2c.15; 1.13 and 2c.16; 1.13 and 2c.17; 1.14 and 2c.1; 1.14 and 2c.2; 1.14 and 2c.3; 1.14 and 2c.4;
1.14 und 2c.5; 1.14 und 2c.6; 1.14 und 2c.7; 1.14 und 2c.8; 1.14 und 2c.9; 1.14 und 2c.1O; 1.14 und 2c.11; 1.14 und 2c.12; 1.14 und 2c.13; 1.14 und 2c.14; 1.14 und 2c.15; 1.14 und 2c.16; 1.14 und 2c.17; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,1.14 and 2c.5; 1.14 and 2c.6; 1.14 and 2c.7; 1.14 and 2c.8; 1.14 and 2.c.9; 1.14 and 2c.1O; 1.14 and 2c.11; 1.14 and 2c.12; 1.14 and 2c.13; 1.14 and 2c.14; 1.14 and 2c.15; 1.14 and 2c.16; 1.14 and 2c.17; each optionally in the form of their racemates,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2c eine der Verbindungen 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11 , 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 oder 2c.17 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11 , 2c.15 oder 2c.17 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.Enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates. Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which, as compound 2c, are one of the compounds 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11, 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 or 2c.17, those combinations comprising one of the compounds 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11, 2c.15 or 2c .17, according to the invention are particularly significant.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen LTD4-Antagonist 2d, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.Further preferred drug combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a LTD4-antagonist 2d, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2- quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan- essigsäure (2d.2), 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropan- essigsaure (2d.3), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11 ) und L- 733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.In such drug combinations, the LTD4 antagonist 2d is preferably selected from the group consisting of montelukast (2d.1), 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropaneacetic acid (2d.2), 1 - (((1 (R) -3 (3- (2-) 3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropane acetic acid (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), [2 - [[2- (4-tert-butyl-2-thiazolyl) -5-benzofuranyl] oxymethyl] phenyl] acetic acid ( 2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O) , VUF-K-8707 (2d.11) and L-733321 (2d.12), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
In bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC- 847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11 ) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) und MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), wobei Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4) und Zafirlukast (2d.5) besonders bevorzugt sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.In preferred drug combinations, the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11) and L-733321 (2d.12 ), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates. In particularly preferred drug combinations, the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7) , MN-001 (2d.8) and MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), with montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) and zafirlukast (2d.5) being particularly preferred, if appropriate in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.Among acid addition salts with pharmacologically acceptable acids for the formation of the compounds 2d are optionally in the position, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate , Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.Examples of salts or derivatives which the compounds 2d are able to form are understood as meaning alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten LTD4-Antagonisten 2d sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2d.1 ; 1.4 und 2d.2; 1.4 und 2d.3; 1.4 und 2d.4; 1.4 und 2d.5; 1.4 und 2d.6; 1.4 und 2d.7; 1.4 und 2d.8; 1.4 und 2d.9; 1.4 und 2d.1O; 1.4 und 2d.11 ; 1.4 und 2d.12; 1.5 und 2d.1 ; 1.5 und 2d.2; 1.5 und 2d.3; 1.5 und 2d.4; 1.5 und 2d.5; 1.5 und 2d.6; 1.5 und 2d.7; 1.5 und 2d.8; 1.5 und 2d.9; 1.5 und 2d.1O; 1.5 und 2d.11 ; 1.5 und 2d.12; 1.6 und 2d.1 ; 1.6 und 2d.2; 1.6 und 2d.3; 1.6 und 2d.4; 1.6 und 2d.5; 1.6 und 2d.6; 1.6 und 2d.7; 1.6 und 2d.8; 1.6 und 2d.9; 1.6 und 2d.1O; 1.6 und 2d.11 ; 1.6 und 2d.12; 1.7 und 2d.1 ; 1.7 und 2d.2; 1.7 und 2d.3; 1.7 und 2d.4; 1.7 und 2d.5; 1.7 und 2d.6; 1.7 und 2d.7; 1.7 und 2d.8; 1.7 und 2d.9; 1.7 und 2d.1O; 1.7 und 2d.11 ; 1.7 und 2d.12; 1.8 und 2d.1 ; 1.8 und 2d.2; 1.8 und 2d.3; 1.8 und 2d.4; 1.8 und 2d.5; 1.8 und 2d.6; 1.8 und 2d.7; 1.8 und 2d.8; 1.8 und 2d.9; 1.8 und 2d.1O; 1.8 und 2d.11 ; 1.8 und 2d.12; 1.9 und 2d.1 ; 1.9 und 2d.2; 1.9 und 2d.3; 1.9 und 2d.4; 1.9 und 2d.5; 1.9 und 2d.6; 1.9 und 2d.7; 1.9 und 2d.8; 1.9 und 2d.9; 1.9 und 2d.1O; 1.9 und 2d.11 ; 1.9 und 2d.12; 1.10 und 2d.1 ; 1.10 und 2d.2; 1.10 und 2d.3; 1.10 und 2d.4; 1.10 und 2d.5; 1.10 und 2d.6; 1.10 und 2d.7; 1.10 und 2d.8; 1.10 und 2d.9; 1.10 und 2d.1O; 1.10 und 2d.11 ; 1.10 und 2d.12; 1.11 und 2d.1 ; 1.11 und 2d.2; 1.11 und 2d.3; 1.11 und 2d.4; 1.11 und 2d.5; 1.11 und 2d.6; 1.11 und 2d.7; 1.11 und 2d.8; 1.11 und 2d.9; 1.11 und 2d.1O; 1.11 und 2d.11 ; 1.11 und 2d.12; 1.12 und 2d.1 ; 1.12 und 2d.2; 1.12 und 2d.3; 1.12 und 2d.4; 1.12 und 2d.5; 1.12 und 2d.6; 1.12 und 2d.7; 1.12 und 2d.8; 1.12 undExamples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned LTD4-antagonists 2d are combinations comprising the compounds 1.4 and 2d.1; 1.4 and 2d.2; 1.4 and 2d.3; 1.4 and 2d.4; 1.4 and 2d.5; 1.4 and 2d.6; 1.4 and 2d.7; 1.4 and 2d.8; 1.4 and 2d.9; 1.4 and 2d.1O; 1.4 and 2d.11; 1.4 and 2d.12; 1.5 and 2d.1; 1.5 and 2d.2; 1.5 and 2d.3; 1.5 and 2d.4; 1.5 and 2d.5; 1.5 and 2d.6; 1.5 and 2d.7; 1.5 and 2d.8; 1.5 and 2d.9; 1.5 and 2d.1O; 1.5 and 2d.11; 1.5 and 2d.12; 1.6 and 2d.1; 1.6 and 2d.2; 1.6 and 2d.3; 1.6 and 2d.4; 1.6 and 2d.5; 1.6 and 2d.6; 1.6 and 2d.7; 1.6 and 2d.8; 1.6 and 2d.9; 1.6 and 2d.1O; 1.6 and 2d.11; 1.6 and 2d.12; 1.7 and 2d.1; 1.7 and 2d.2; 1.7 and 2d.3; 1.7 and 2d.4; 1.7 and 2d.5; 1.7 and 2d.6; 1.7 and 2d.7; 1.7 and 2d.8; 1.7 and 2d.9; 1.7 and 2d.1O; 1.7 and 2d.11; 1.7 and 2d.12; 1.8 and 2d.1; 1.8 and 2d.2; 1.8 and 2d.3; 1.8 and 2d.4; 1.8 and 2d.5; 1.8 and 2d.6; 1.8 and 2d.7; 1.8 and 2d.8; 1.8 and 2d.9; 1.8 and 2d.1O; 1.8 and 2d.11; 1.8 and 2d.12; 1.9 and 2d.1; 1.9 and 2d.2; 1.9 and 2d.3; 1.9 and 2d.4; 1.9 and 2d.5; 1.9 and 2d.6; 1.9 and 2d.7; 1.9 and 2d.8; 1.9 and 2d.9; 1.9 and 2d.1O; 1.9 and 2d.11; 1.9 and 2d.12; 1.10 and 2d.1; 1.10 and 2d.2; 1.10 and 2d.3; 1.10 and 2d.4; 1.10 and 2d.5; 1.10 and 2d.6; 1.10 and 2d.7; 1.10 and 2d.8; 1.10 and 2d.9; 1.10 and 2d.1O; 1.10 and 2d.11; 1.10 and 2d.12; 1.11 and 2d.1; 1.11 and 2d.2; 1.11 and 2d.3; 1.11 and 2d.4; 1.11 and 2d.5; 1.11 and 2d.6; 1.11 and 2d.7; 1.11 and 2d.8; 1.11 and 2d.9; 1.11 and 2d.1O; 1.11 and 2d.11; 1.11 and 2d.12; 1.12 and 2d.1; 1.12 and 2d.2; 1.12 and 2d.3; 1.12 and 2d.4; 1.12 and 2d.5; 1.12 and 2d.6; 1.12 and 2d.7; 1.12 and 2d.8; 1.12 and
2d.9; 1.12 und 2d.1O; 1.12 und 2d.11 ; 1.12 und 2d.12; 1.13 und 2d.1 ; 1.13 und 2d.2; 1.13 und 2d.3; 1.13 und 2d.4; 1.13 und 2d.5; 1.13 und 2d.6; 1.13 und 2d.7; 1.13 und 2d.8; 1.13 und 2d.9; 1.13 und 2d.1O; 1.13 und 2d.11 ; 1.13 und 2d.12; 1.14 und 2d.1 ; 1.14 und 2d.2; 1.14 und 2d.3; 1.14 und 2d.4; 1.14 und 2d.5; 1.14 und 2d.6; 1.14 und 2d.7; 1.14 und 2d.8; 1.14 und 2d.9; 1.14 und 2d.1O; 1.14 und 2d.11 ; 1.14 und 2d.12; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.2d.9; 1.12 and 2d.1O; 1.12 and 2d.11; 1.12 and 2d.12; 1.13 and 2d.1; 1.13 and 2d.2; 1.13 and 2d.3; 1.13 and 2d.4; 1.13 and 2d.5; 1.13 and 2d.6; 1.13 and 2d.7; 1.13 and 2d.8; 1.13 and 2d.9; 1.13 and 2d.1O; 1.13 and 2d.11; 1.13 and 2d.12; 1.14 and 2d.1; 1.14 and 2d.2; 1.14 and 2d.3; 1.14 and 2d.4; 1.14 and 2d.5; 1.14 and 2d.6; 1.14 and 2d.7; 1.14 and 2d.8; 1.14 and 2d.9; 1.14 and 2d.1O; 1.14 and 2d.11; 1.14 and 2d.12; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2d eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.1O, 2d.11 oder 2d.12, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 oder 2d.9 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind, wobei jenen Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4 oder 2d.5 enthalten, herausragende Bedeutung zukommt.Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which, as compound 2d, are one of the compounds 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.1O, 2d.11 or 2d.12, wherein those combinations which contain one of the compounds 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 or 2d.9 are particularly important according to the invention, those combinations having a The compounds 2d.1, 2d.4 or 2d.5 contain outstanding importance.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen EGFR-Hemmer 2e, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((/?)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((/?)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((/?)-2- methoxymethyl-θ-oxo-morpholin^-yO-i-oxo^-buten-i-yOamino^-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyO-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylϊamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(/?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(/?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin! 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminol-θ-^rans^-amino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-pheny^aminol-θ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl^arbonylaminol-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yOcarbonylJ-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor^-fluor-phenyOaminol-θ-^is^^N-f^etrahydropyran^-yOcarbonyO-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis- 4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-θ-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.Further preferred pharmaceutical combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably an EGFR inhibitor 2e, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients. For example, in such drug combinations, the EGFR inhibitor 2e is selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2 -butene-1-yl-amino-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(/?) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo] 2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((α) -6-methyl] 2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl amino-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- { [4 - ((/?) - 6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((/?) - 2-methoxymethyl-θ-oxo-morpholine] -yO- i-oxo -butene-i-yamino-cyclopropylmethoxy-chi nazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-butene 1 -yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene] 1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(/?) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, N-bis (2-methoxy-ethyl ) - amino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(/?) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-ethyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(/?) - (1 Phenyl-ethyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(/?) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydropyran-4-yl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-one buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-one butene-1-yl] ami no} -7 - ((/?) - tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1 -oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 [N- (2-methoxyethoxy-N-methyl-amino-1-oxo-butyne-1-yl-amino) cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6- {[4- (N-cyclopropyl-N-methyl-amino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino ] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(/?) - (tetrahydrofuran-2-yl) -methoxy] -quinazoline , 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(S. ) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro -4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (morpholin-4- yl) -propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline, 4 - [(/?) - (1-phenylethyl) amino] -6- (4-hydroxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidine, 3-cyano-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene-1] yl] amino} -7-ethoxy-quinoline, 4 - {[3-chloro-4- (3-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -amino} -6- (5 - {[(2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] methyl} -furan-2-yl) quinazoline ! 4 - [(R) - (1-Phenyl-ethyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene -1-yl] amino} -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene -1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N, N-bis - (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynyl) phenyl) amino] -6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 -Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-) yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] - 6 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {2- [4- (2-oxomorpholine -4-yl) - piperidin-1-yl] -ethoxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl ^ aminol-θ-rans ^ -amino-cyclohexan-i-yloxy ^ -methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -aminol-θ-rans-1-methanesulfonylamino-cyclohexane-i- yloxy-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [ (morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yl-oxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [(methoxymethyl ) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [1- (2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro 4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ((S) - Tetrah ydrofuran-3-yloxy) -7-hydroxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) - quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(dimethylamino) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl} arbonylaminol-cyclohexan-i-yloxy) -methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4 -fluorophenyl) amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2- acetylamino-ethoxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-methanesulfonylamino-ethoxy) -quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {1 - [(piperidine-1-ylcarbonyl) -piperidine ^ -yloxy-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-fluorophenyl) -aminopropyl-O-n-butylcarbonylo-N -methyl-amino} - cyclohexan-1-ylxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N- [(morpholine) 4-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4 - {N - [(morpholin-4-yl) sulfonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-ylxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino ] -6- (trans-4-ethanesulfonylamino-cyclohexan-1-ylxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidine 4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfone yl-piperidin-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4-acetylamino-cyclohexane-1 - yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4- [ (3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis -4 {N - [(piperidin-1-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {cis-4 - [(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {1- [2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {1- [(morp holin-4-yl) carbonyl] piperidin-4-yloxy} -7- (2-methoxyethoxy) quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-acetylpiperidine) 4-yloxy) -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 Ethynylphenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methyl -piperidin-4-yloxy) -7 (2-methoxyethoxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) - 7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4-methylamino-cyclohexan-1-ylxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 -Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {cis-4- [N- (2-methoxy-acetyl) -N-methyl-amino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- [1- (2- methoxyacetyl) piperidin-4-yloxy] -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- {1- [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {1 - [(cis] 2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 [(2-methyl-morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [(S, S) - (2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethylamino) carbonyl] piperidin-4-yloxy} -7-methoxyquinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] - 6- {1 - [(2-methoxyethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [ (3-Methoxypropyl-amino) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N -methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-oxy] -7-methoxy-quinazo lin, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [cis-4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline , 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methyl-amino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-) fluorophenyl) amino] -6- [trans-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-oxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro - phenyaminyl-θ- rans ^ -dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy-methoxy-quinazoline 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4- {N - [( morpholin-4-yl) carbonyl] -N-methylamino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) -methoxy] -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4 fluorophenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1 cyano-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF and Mab ICR-62, optionally in the form of their racemates, enantiomers or slides tereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo^-buten-i-yljaminoj-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2- methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin , 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin , 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyOaminol-θ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -In such drug combinations, the EGFR inhibitor 2e is preferably selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2 -butene-1-yl-amino-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy- quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo] - buten-i-yl-amino-y-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholine] 4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro -phenyl) amino] -6 - {[4 - ((R) -2-methoxymethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene 1 -ylamino-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, N-bis (2-methoxy-ethyl) -amino] -1-oxo-2-buten-1-yl-amino-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl ) -N-ethyl-a mino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) - N -methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl-amino-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydropyran-4-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7 - ((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy ) quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl] amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl- N -methyl-amino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6 - [4- ( N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline , 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(S. ) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro 4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (morpholin-4-yl) -propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino ] -6- (4-hydroxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 3-cyano-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {[4- ( N, N -dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-ethoxy-quinoline, 4 - {[3-chloro-4- (3-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -amino} -6- (5 - {[(2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] -methyl} -furan-2-yl) -quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro) 4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline , 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ({4- [N, N-bis (2-methoxy-ethyl) -amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxo) morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2 -dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-) dimethyl 6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino ] -7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4- [ (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {2- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -ethoxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro) 4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-amino-cyclohexan-1-oxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyiaminol-3-rans ^ -methanesulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline , 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yl-oxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 -
[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl^arbonylaminol-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,[(methoxymethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7-methoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [1- (2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - (( S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -7-hydroxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-methoxy- ethoxy) quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(dimethylamino) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl-arbonylaminol-cyclohexan-i-yloxy) -methoxy-quinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro) 4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-acetylamino-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phen yl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-methanesulfonylamino-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [ (piperidin-1-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-aminocarbonylmethyl-piperidine-4 yloxy) -7-methoxy-quinazoline,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminol-θ-^rans^-ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- pheny^aminol-θ-ti-^ert.-butyloxycarbony^-piperidin^-yloxyl^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -y^carbonylJ-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i - yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 - yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 - [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminol-θ-^-^-methoxyethy^carbonyll-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-amino^cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-θ-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(tetrahydropyran-4-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy ) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N-methyl- amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(morpholin-4-yl ) sulfonyl] -N- Methyl-amino-cyclohexan-1-yloxy-1-yl-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) aminol-3-rans-1-ethanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy-y-methoxy- quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro -phenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [1- (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyi-aminol-θ-tert-butyloxycarbonyl) -piperidine -xyloxy-methoxy quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - (Cis-4- {N - [(piperidine-1-yl-carbonyl-N-methyl-amino-1-cyclohexan-i-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro) phenyl) amino] -6- (cis-4- {N - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) - 7-methoxyquinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {cis-4 - [(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7- methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7- (2-methoxy -ethoxy) quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-acetylpiperidin-4-yloxy) -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino ] -6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7 -methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7 (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4- [ (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {cis-4- [N- (2-methoxy-acetyl) -N-me thyl-amino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4- [ (3-Ethynyl-phenyl) -amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6 - {1- [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {1- [(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {1 - [(2-Methyl-morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {1 - [(S, S) - (2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(N-methyl-N-2-methoxy-ethyl-amino) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro) phenyiaminol-θ - ^ - ^ - methoxyethy ^ carbonyl-piperidine ^ -yloxy-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(3 methoxypropylamino) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N-methanesulfonyl) N-methyl-amino-cyclohexan-i-yloxy-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N-acetyl-N-methyl- amino) cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7 -methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7- methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-Ⓒ, dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl ) amino] -6- (trans-4- {N - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro 4-fluoro-phenyl) amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) metho xy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro) 4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-cyano-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, and cetuximab, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die EGFR-Hemmer 2a zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]- 6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (tetrahydropyran^-y^-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]- 6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4- [(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl- piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1- (2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans-4-methylamino-cyclohexan-i -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.The EGFR inhibitors 2a which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholine-4-] are particularly preferably used in the context of the medicament combinations according to the invention. yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - {[4- (morpholine) 4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4- (4-yl) (R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- methoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydropyran-cy) -N-methyl -aminol-i-oxo -but-i-yl-amino-cyclopropyl-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-am ino] - 1 -oxo-2-buten-1-ylamino ^ -cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1 -oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6,7- bis (2-methoxyethoxy) quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6- (4-hydroxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine , 3-Cyano-4 [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-ethoxy-quinoline, 4- [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene-1 -yl] amino} -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene-1 -yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxo -morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {2- [4- (2-oxomorpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -ethoxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-) 4-aminocyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans -methanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -methoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) am ino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (2-acetylamino-ethyl) -piperidine 4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4 - [(3 - chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro 4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [(piperidin-1-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro -phenyl) amino] -6- (cis-4- {N - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4- [ (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-ethanesulfonyl-amino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1 - (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-methoxy-chinazoli n, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (cis-4- {N - [(piperidin-1-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexane-1 -yloxy) - 7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {cis-4 - [(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy } -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {1- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl] -piperidin-4-yloxy } -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (1-acetyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl ) amino] -6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) 7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7 (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4 -fluorophenyl) amino] -6- {1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethylamino) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro -4-fluoro phenyl) amino] -6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4 ( N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N -acetyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methylamino-cyclohexane -i -yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexane 1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-ylxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy ) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) 7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-C chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] - 6- (1-cyano-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, and 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {1 - [(2-methoxyethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates ,
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR- Hemmer 2e diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausAccording to the invention particularly preferred drug combinations containing as EGFR inhibitor 2e those compounds which are selected from the group consisting of
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.1 ),- 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -yl] -amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline (2e.1),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (2e.2), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin (2e.3),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-ol buten-1-yl] amino} -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] quinazoline (2e.2), - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-quinazoline (2e.3),
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.4),- 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-butene-1 - yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline (2e.4),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin (2e.5), - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.6),- 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline (2e.5), 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino] -7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline (2e.6),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin (2e.7), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin (2e.8),- 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -quinazoline (2e.7), 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.8),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.9), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.1O),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.9), - 4 - [(3-chloro-4-) fluorophenyl) amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline (2e.1O),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin (2e.11 ),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline (2e.11),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.12), - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin- 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (1-acetyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.12), - 4 - [(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
(2e.13),(2e.13)
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2e.14),- 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.14),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.15),- 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline (2e.15),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.16),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(2-methoxyethyl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline (2e.16),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.17), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.18),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline ( 2e.17), - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N-acetyl-N-methylamino) -cyclohexan-1-yloxy] -7 -methoxyquinazoline (2e.18),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin (2e.19),4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.19),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.2O),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline ( 2e.2O)
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin (2e.21 ),4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.21),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.22), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.23),- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexane-1 - yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.22), - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholine] 4-yl) -ethoxy] -7- [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline (2e.23),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2e.24) und - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin- 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline (2e.24) and - 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-cyano-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
(2e.25), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.(2e.25), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2e gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids for the formation of which the compounds 2e are optionally capable of, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.Hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten EGFR-Hemmern 2e sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2e.1 ; 1.4 und 2e.2; 1.4 und 2e.3; 1.4 und 2e.4; 1.4 und 2e.5; 1.4 und 2e.6; 1.4 und 2e.7; 1.4 und 2e.8; 1.4 und 2e.9; 1.4 und 2e.1O; 1.4 und 2e.11 ; 1.4 und 2e.12; 1.4 und 2e.13; 1.4 und 2e.14; 1.4 und 2e.15; 1.4 und 2e.16; 1.4 und 2e.17; 1.4 und 2e.18; 1.4 und 2e.19; 1.4 und 2e.2O; 1.4 und 2e.21 ; 1.4 und 2e.22; 1.4 und 2e.23; 1.4 und 2e.24; 1.4 und 2e.25; 1.5 und 2e.1 ; 1.5 und 2e.2; 1.5 und 2e.3; 1.5 und 2e.4; 1.5 und 2e.5; 1.5 und 2e.6; 1.5 und 2e.7; 1.5 und 2e.8; 1.5 und 2e.9; 1.5 und 2e.1O; 1.5 und 2e.11 ; 1.5 und 2e.12; 1.5 und 2e.13; 1.5 und 2e.14; 1.5 und 2e.15; 1.5 und 2e.16; 1.5 und 2e.17; 1.5 und 2e.18; 1.5 und 2e.19; 1.5 und 2e.2O; 1.5 und 2e.21 ;Examples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned EGFR inhibitors 2e are combinations comprising the compounds 1.4 and 2e.1; 1.4 and 2e.2; 1.4 and 2e.3; 1.4 and 2e.4; 1.4 and 2e.5; 1.4 and 2e.6; 1.4 and 2e.7; 1.4 and 2e.8; 1.4 and 2e.9; 1.4 and 2e.1O; 1.4 and 2e.11; 1.4 and 2e.12; 1.4 and 2e.13; 1.4 and 2e.14; 1.4 and 2e.15; 1.4 and 2e.16; 1.4 and 2e.17; 1.4 and 2e.18; 1.4 and 2e.19; 1.4 and 2e.2O; 1.4 and 2e.21; 1.4 and 2e.22; 1.4 and 2e.23; 1.4 and 2e.24; 1.4 and 2e.25; 1.5 and 2e.1; 1.5 and 2e.2; 1.5 and 2e.3; 1.5 and 2e.4; 1.5 and 2e.5; 1.5 and 2e.6; 1.5 and 2e.7; 1.5 and 2e.8; 1.5 and 2e.9; 1.5 and 2e.1O; 1.5 and 2e.11; 1.5 and 2e.12; 1.5 and 2e.13; 1.5 and 2e.14; 1.5 and 2e.15; 1.5 and 2e.16; 1.5 and 2e.17; 1.5 and 2e.18; 1.5 and 2e.19; 1.5 and 2e.2O; 1.5 and 2e.21;
1.5 und 2e.22; 1.5 und 2e.23; 1.5 und 2e.24; 1.5 und 2e.25; 1.6 und 2e.1 ; 1.6 und 2e.2;1.5 and 2e.22; 1.5 and 2e.23; 1.5 and 2e.24; 1.5 and 2e.25; 1.6 and 2e.1; 1.6 and 2e.2;
1.6 und 2e.3; 1.6 und 2e.4; 1.6 und 2e.5; 1.6 und 2e.6; 1.6 und 2e.7; 1.6 und 2e.8; 1.6 und 2e.9; 1.6 und 2e.1O; 1.6 und 2e.11 ; 1.6 und 2e.12; 1.6 und 2e.13; 1.6 und 2e.14; 1.6 und 2e.15; 1.6 und 2e.16; 1.6 und 2e.17; 1.6 und 2e.18; 1.6 und 2e.19; 1.6 und 2e.2O; 1.6 und 2e.21 ; 1.6 und 2e.22; 1.6 und 2e.23; 1.6 und 2e.24; 1.6 und 2e.25; 1.7 und 2e.1 ; 1.7 und 2e.2; 1.7 und 2e.3; 1.7 und 2e.4; 1.7 und 2e.5; 1.7 und 2e.6; 1.7 und 2e.7; 1.7 und 2e.8; 1.7 und 2e.9; 1.7 und 2e.1O; 1.7 und 2e.11 ; 1.7 und 2e.12; 1.7 und 2e.13; 1.7 und 2e.14; 1.7 und 2e.15; 1.7 und 2e.16; 1.7 und 2e.17; 1.7 und 2e.18; 1.7 und 2e.19; 1.7 und 2e.2O; 1.7 und 2e.21 ; 1.7 und 2e.22; 1.7 und 2e.23; 1.7 und 2e.24; 1.7 und 2e.25; 1.8 und 2e.1; 1.8 und 2e.2; 1.8 und 2e.3; 1.8 und 2e.4; 1.8 und 2e.5; 1.8 und 2e.6; 1.8 und 2e.7; 1.8 und 2e.8; 1.8 und 2e.9; 1.8 und 2e.1O; 1.8 und 2e.11; 1.8 und 2e.12; 1.8 und 2e.13; 1.8 und 2e.14; 1.8 und 2e.15; 1.8 und 2e.16; 1.8 und 2e.17; 1.8 und 2e.18; 1.8 und 2e.19; 1.8 und 2e.2O; 1.8 und 2e.21; 1.8 und 2e.22; 1.8 und 2e.23; 1.8 und 2e.24; 1.8 und 2e.25; 1.9 und 2e.1; 1.9 und 2e.2; 1.9 und 2e.3; 1.9 und 2e.4; 1.9 und 2e.5; 1.9 und 2e.6; 1.9 und 2e.7; 1.9 und 2e.8; 1.9 und 2e.9; 1.9 und 2e.1O; 1.9 und 2e.11; 1.9 und 2e.12; 1.9 und 2e.13; 1.9 und 2e.14; 1.9 und 2e.15; 1.9 und 2e.16; 1.9 und 2e.17; 1.9 und 2e.18; 1.9 und 2e.19; 1.9 und 2e.2O; 1.9 und 2e.21; 1.9 und 2e.22; 1.9 und 2e.23; 1.9 und 2e.24; 1.9 und 2e.25; 1.10 und 2e.1; 1.10 und 2e.2; 1.10 und 2e.3; 1.10 und 2e.4; 1.10 und 2e.5; 1.10 und 2e.6; 1.10 und 2e.7; 1.10 und 2e.8; 1.10 und 2e.9; 1.10 und 2e.1O; 1.10 und 2e.11; 1.10 und 2e.12; 1.10 und 2e.13; 1.10 und 2e.14; 1.10 und 2e.15; 1.10 und 2e.16;1.6 and 2e.3; 1.6 and 2e.4; 1.6 and 2e.5; 1.6 and 2e.6; 1.6 and 2e.7; 1.6 and 2e.8; 1.6 and 2e.9; 1.6 and 2e.1O; 1.6 and 2e.11; 1.6 and 2e.12; 1.6 and 2e.13; 1.6 and 2e.14; 1.6 and 2e.15; 1.6 and 2e.16; 1.6 and 2e.17; 1.6 and 2e.18; 1.6 and 2e.19; 1.6 and 2e.2O; 1.6 and 2e.21; 1.6 and 2e.22; 1.6 and 2e.23; 1.6 and 2e.24; 1.6 and 2e.25; 1.7 and 2e.1; 1.7 and 2e.2; 1.7 and 2e.3; 1.7 and 2e.4; 1.7 and 2e.5; 1.7 and 2e.6; 1.7 and 2e.7; 1.7 and 2e.8; 1.7 and 2e.9; 1.7 and 2e.1O; 1.7 and 2e.11; 1.7 and 2e.12; 1.7 and 2e.13; 1.7 and 2e.14; 1.7 and 2e.15; 1.7 and 2e.16; 1.7 and 2e.17; 1.7 and 2e.18; 1.7 and 2e.19; 1.7 and 2e.2O; 1.7 and 2e.21; 1.7 and 2e.22; 1.7 and 2e.23; 1.7 and 2e.24; 1.7 and 2e.25; 1.8 and 2e.1; 1.8 and 2e.2; 1.8 and 2e.3; 1.8 and 2e.4; 1.8 and 2e.5; 1.8 and 2e.6; 1.8 and 2e.7; 1.8 and 2e.8; 1.8 and 2e.9; 1.8 and 2e.1O; 1.8 and 2e.11; 1.8 and 2e.12; 1.8 and 2e.13; 1.8 and 2e.14; 1.8 and 2e.15; 1.8 and 2e.16; 1.8 and 2e.17; 1.8 and 2e.18; 1.8 and 2e.19; 1.8 and 2e.2O; 1.8 and 2e.21; 1.8 and 2e.22; 1.8 and 2e.23; 1.8 and 2e.24; 1.8 and 2e.25; 1.9 and 2e.1; 1.9 and 2e.2; 1.9 and 2e.3; 1.9 and 2e.4; 1.9 and 2e.5; 1.9 and 2e.6; 1.9 and 2e.7; 1.9 and 2e.8; 1.9 and 2e.9; 1.9 and 2e.1O; 1.9 and 2e.11; 1.9 and 2e.12; 1.9 and 2e.13; 1.9 and 2e.14; 1.9 and 2e.15; 1.9 and 2e.16; 1.9 and 2e.17; 1.9 and 2e.18; 1.9 and 2e.19; 1.9 and 2e.2O; 1.9 and 2e.21; 1.9 and 2e.22; 1.9 and 2e.23; 1.9 and 2e.24; 1.9 and 2e.25; 1.10 and 2e.1; 1.10 and 2e.2; 1.10 and 2e.3; 1.10 and 2e.4; 1.10 and 2e.5; 1.10 and 2e.6; 1.10 and 2e.7; 1.10 and 2e.8; 1.10 and 2e.9; 1.10 and 2e.1O; 1.10 and 2e.11; 1.10 and 2e.12; 1.10 and 2e.13; 1.10 and 2e.14; 1.10 and 2e.15; 1.10 and 2e.16;
1.10 und 2e.17; 1.10 und 2e.18; 1.10 und 2e.19; 1.10 und 2e.2O; 1.10 und 2e.21; 1.10 und 2e.22; 1.10 und 2e.23; 1.10 und 2e.24; 1.10 und 2e.25; 1.11 und 2e.1; 1.11 und 2e.2;1.10 and 2e.17; 1.10 and 2e.18; 1.10 and 2e.19; 1.10 and 2e.2O; 1.10 and 2e.21; 1.10 and 2e.22; 1.10 and 2e.23; 1.10 and 2e.24; 1.10 and 2e.25; 1.11 and 2e.1; 1.11 and 2e.2;
1.11 und 2e.3; 1.11 und 2e.4; 1.11 und 2e.5; 1.11 und 2e.6; 1.11 und 2e.7; 1.11 und 2e.8; 1.11 und 2e.9; 1.11 und 2e.1O; 1.11 und 2e.11; 1.11 und 2e.12; 1.11 und 2e.13; 1.11 und1.11 and 2e.3; 1.11 and 2e.4; 1.11 and 2e.5; 1.11 and 2e.6; 1.11 and 2e.7; 1.11 and 2e.8; 1.11 and 2e.9; 1.11 and 2e.1O; 1.11 and 2e.11; 1.11 and 2e.12; 1.11 and 2e.13; 1.11 and
2e.14; 1.11 und 2e.15; 1.11 und 2e.16; 1.11 und 2e.17; 1.11 und 2e.18; 1.11 und 2e.19;2e.14; 1.11 and 2e.15; 1.11 and 2e.16; 1.11 and 2e.17; 1.11 and 2e.18; 1.11 and 2e.19;
1.11 und 2e.2O; 1.11 und 2e.21; 1.11 und 2e.22; 1.11 und 2e.23; 1.11 und 2e.24; 1.11 und 2e.25; 1.12 und 2e.1; 1.12 und 2e.2; 1.12 und 2e.3; 1.12 und 2e.4; 1.12 und 2e.5;1.11 and 2e.2O; 1.11 and 2e.21; 1.11 and 2e.22; 1.11 and 2e.23; 1.11 and 2e.24; 1.11 and 2e.25; 1.12 and 2e.1; 1.12 and 2e.2; 1.12 and 2e.3; 1.12 and 2e.4; 1.12 and 2e.5;
1.12 und 2e.6; 1.12 und 2e.7; 1.12 und 2e.8; 1.12 und 2e.9; 1.12 und 2e.1O; 1.12 und 2e.11; 1.12 und 2e.12; 1.12 und 2e.13; 1.12 und 2e.14; 1.12 und 2e.15; 1.12 und 2e.16;1.12 and 2e.6; 1.12 and 2e.7; 1.12 and 2e.8; 1.12 and 2e.9; 1.12 and 2e.1O; 1.12 and 2e.11; 1.12 and 2e.12; 1.12 and 2e.13; 1.12 and 2e.14; 1.12 and 2e.15; 1.12 and 2e.16;
1.12 und 2e.17; 1.12 und 2e.18; 1.12 und 2e.19; 1.12 und 2e.2O; 1.12 und 2e.21; 1.12 und 2e.22; 1.12 und 2e.23; 1.12 und 2e.24; 1.12 und 2e.25; 1.13 und 2e.1; 1.13 und 2e.2;1.12 and 2e.17; 1.12 and 2e.18; 1.12 and 2e.19; 1.12 and 2e.2O; 1.12 and 2e.21; 1.12 and 2e.22; 1.12 and 2e.23; 1.12 and 2e.24; 1.12 and 2e.25; 1.13 and 2e.1; 1.13 and 2e.2;
1.13 und 2e.3; 1.13 und 2e.4; 1.13 und 2e.5; 1.13 und 2e.6; 1.13 und 2e.7; 1.13 und 2e.8; 1.13 und 2e.9; 1.13 und 2e.1O; 1.13 und 2e.11; 1.13 und 2e.12; 1.13 und 2e.13; 1.13 und 2e.14; 1.13 und 2e.15; 1.13 und 2e.16; 1.13 und 2e.17; 1.13 und 2e.18; 1.13 und 2e.19;1.13 and 2e.3; 1.13 and 2e.4; 1.13 and 2e.5; 1.13 and 2e.6; 1.13 and 2e.7; 1.13 and 2e.8; 1.13 and 2e.9; 1.13 and 2e.1O; 1.13 and 2e.11; 1.13 and 2e.12; 1.13 and 2e.13; 1.13 and 2.e.14; 1.13 and 2e.15; 1.13 and 2e.16; 1.13 and 2e.17; 1.13 and 2e.18; 1.13 and 2e.19;
1.13 und 2e.2O; 1.13 und 2e.21; 1.13 und 2e.22; 1.13 und 2e.23; 1.13 und 2e.24; 1.13 und 2e.25; 1.14 und 2e.1; 1.14 und 2e.2; 1.14 und 2e.3; 1.14 und 2e.4; 1.14 und 2e.5;1.13 and 2e.2O; 1.13 and 2e.21; 1.13 and 2e.22; 1.13 and 2e.23; 1.13 and 2.e.24; 1.13 and 2e.25; 1.14 and 2e.1; 1.14 and 2e.2; 1.14 and 2e.3; 1.14 and 2e.4; 1.14 and 2e.5;
1.14 und 2e.6; 1.14 und 2e.7; 1.14 und 2e.8; 1.14 und 2e.9; 1.14 und 2e.1O; 1.14 und 2e.11; 1.14 und 2e.12; 1.14 und 2e.13; 1.14 und 2e.14; 1.14 und 2e.15; 1.14 und 2e.16; 1.14 und 2e.17; 1.14 und 2e.18; 1.14 und 2e.19; 1.14 und 2e.2O; 1.14 und 2e.21; 1.14 und 2e.22; 1.14 und 2e.23; 1.14 und 2e.24; 1.14 und 2e.25; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2e eine der Verbindungen 2e.1 , 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.1O, 2e.11 , 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.2O, 2e.21 , 2e.22, 2e.23, 2e.24 oder 2e.25 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2e.2, 2e.3 oder 2e.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.1.14 and 2e.6; 1.14 and 2e.7; 1.14 and 2e.8; 1.14 and 2e.9; 1.14 and 2e.1O; 1.14 and 2e.11; 1.14 and 2e.12; 1.14 and 2e.13; 1.14 and 2.e.14; 1.14 and 2.e.15; 1.14 and 2e.16; 1.14 and 2e.17; 1.14 and 2.e.18; 1.14 and 2.e.19; 1.14 and 2e.2O; 1.14 and 2e.21; 1.14 and 2.e.22; 1.14 and 2e.23; 1.14 and 2.e.24; 1.14 and 2e.25; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates. Of the abovementioned combinations, preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14. Of the abovementioned combinations, preference is furthermore given according to the invention to those which, as compound 2e, are one of the compounds 2e.1, 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.1O, 2e.11, 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.2O, 2e.21, 2e.22, 2e.23, 2e.24 or 2e.25, those combinations comprising one of the compounds 2e.2, 2e .3 or 2e.4, according to the invention are particularly significant.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus Verbindungen der Formel 1 mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff 2 sind nicht beschränkt auf binäre Wirkstoffkombinationen. Die vorstehend teils exemplarisch genannten Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, können ferner einen dritten oder vierten, vorzugsweise einen dritten Wirkstoff enthalten, der ebenfalls aus der vorstehend genannten Gruppe von Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmern (2e) ausgewählt ist.The medicament combinations according to the invention of compounds of the formula 1 with at least one further active ingredient 2 are not restricted to binary active substance combinations. The above-mentioned partly exemplarily named combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain a further active ingredient 2, may further comprise a third or fourth, preferably a third active ingredient which is likewise selected from the abovementioned group of anticholinergics (2a), PDEIV inhibitors ( 2b), steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
Besonders bevorzugte Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 zwei weitere Wirkstoffe enthalten sind ausgewählt aus den nachstehend aufgeführten Wirkstoffkombinationen. Es sind dies Arzneimittelkombinationen, die beispielsweise enthalten können:Particularly preferred combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain two further active compounds are selected from the active substance combinations listed below. These are drug combinations that may contain, for example:
A) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein PDEIV-Inhibitor (2b);A) a compound of formula 1, an anticholinergic (2a), a PDEIV inhibitor (2b);
B) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein Steroid (2c);B) a compound of formula 1, an anticholinergic (2a), a steroid (2c);
C) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein LTD4-Antagonist (2d); D) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein EGFR-Hemmer (2e);C) a compound of formula 1, an anticholinergic (2a), a LTD4 antagonist (2d); D) a compound of formula 1, an anticholinergic (2a), an EGFR inhibitor (2e);
E) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein Steroid (2c);E) a compound of formula 1, a PDEIV inhibitor (2b), a steroid (2c);
F) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein LTD4-Antagonist (2d);F) a compound of formula 1, a PDEIV inhibitor (2b), a LTD4 antagonist (2d);
G) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein EGFR-Hemmer (2e); H) eine Verbindung der Formel 1 , ein Steroid (2c), ein LTD4-Antagonist (2d); I) eine Verbindung der Formel 1 , ein Steroid (2c), ein EGFR-Hemmer (2e);G) a compound of formula 1, a PDEIV inhibitor (2b), an EGFR inhibitor (2e); H) a compound of formula 1, a steroid (2c), a LTD4 antagonist (2d); I) a compound of formula 1, a steroid (2c), an EGFR inhibitor (2e);
J) eine Verbindung der Formel 1 , ein LTD4-Antagonist (2d), ein EGFR-Hemmer (2e). Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind all diejenigen im Rahmen der vorliegenden Erfindung offenbarten Arzneimittelkombinationen, die die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.J) a compound of formula 1, a LTD4 antagonist (2d), an EGFR inhibitor (2e). Of outstanding importance in accordance with the invention are all the drug combinations disclosed within the scope of the present invention which contain the compounds of the formula 1 in the form of their R-enantiomers.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONENUSED TERMS AND DEFINITIONS
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Arzneimittelkombination der Komponenten 1 und 2 die gemeinsame Applikation beider Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform bzw. Formulierung oder die getrennte Applikationen der beidenIn the context of the present invention, the combined application of both active substances in a single administration form or formulation, or the separate applications of the two, is the combination of drugs of components 1 and 2
Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen verstanden. Werden die Wirkstoffe 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen appliziert, kann diese getrennte Applikation gleichzeitig oder zeitlich abgestuft, das heißt nacheinander erfolgen. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittelkombinationen, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichenUnderstood as active ingredients in separate dosage forms. If the active compounds 1 and 2 are applied in separate administration forms, this separate application can be graded simultaneously or in time, that is to say successively. One aspect of the present invention relates to above-mentioned drug combinations which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, are pharmaceutically acceptable
Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.Carrier included. One aspect of the present invention relates to the above-mentioned medicaments which contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, no pharmaceutically acceptable carrier.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl etc.Unless otherwise specified, alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, Pr or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert. Butyl etc.
Als Cycloalkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, alicyclische Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Hierbei handelt es sich um die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Cyclopropyl. Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.Unless otherwise stated, cycloalkyl groups are understood as meaning alicyclic groups having 3 to 6 carbon atoms. These are the groups cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Of particular importance in the context of the present invention is cyclopropyl. Unless otherwise stated, the alkylene groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.Unless otherwise stated, the alkylene-halogen groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably doubly substituted by a halogen. Accordingly, as alkylene-OH groups, unless stated otherwise, branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted by a hydroxy.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PrO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfasst iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert. -Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.As alkyloxy groups, unless otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. For example, mention may be made of: methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. The abbreviations MeO, EtO, PrO or BuO are also optionally used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. Unless otherwise stated, the definitions propoxy and butoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy, butyloxy includes iso-butyloxy, sec-butyloxy and tert. Optionally, in the context of the present invention, instead of the name alkyloxy, the term alkoxy is also used. Accordingly, the terms methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.Unless otherwise stated, alkylene-alkyloxy groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, preferably monosubstituted by an alkyloxy group.
Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -0-CO-CF3 steht für Trifluoracetat.Unless otherwise stated, -O-CO-alkyl groups denote branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an ester group. The alkyl groups are bonded directly to the carbonyl carbon of the ester group. In an analogous way is the Denote -O-CO-alkyl-halogen group. The group -O-CO-CF 3 stands for trifluoroacetate.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine and bromine are preferred halogens. The group CO denotes a carbonyl group.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren der Verbindungen 1 werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids of the compounds 1 include salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, derHydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood. Of the above-mentioned acid addition salts, the salts of hydrochloric acid, the
Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.Methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid according to the invention particularly preferred.
INDIKATIONENINDICATIONS
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.The present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of the active compounds 1 for the preparation of a one or more, preferably an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, to repair bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.A preferred aspect of the present invention relates to the use of therapeutically effective amounts of the active ingredients 1 for the preparation of a medicament containing one or more, preferably an active ingredient 2, for the treatment of Respiratory disorders selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of various origins, pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and all forms of pulmonary edema.
Bevorzugt ist vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Preferred is the aforementioned use of the drug combinations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive pulmonary diseases, which are selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis and COPD (chronic obstructive pulmonary disease) , wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of bronchial asthma and COPD according to the invention is particularly preferred.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD oder α1-Proteinase-lnhibitor-Mangel.Also preferred is the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary emphysema, which originate in COPD or α1-proteinase inhibitor deficiency.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.Also preferred is the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive lung diseases caused by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).Also preferred is the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, for example due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens , Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagen, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatous diseases such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.Also preferred is the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of cystic fibrosis or cystic fibrosis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.Also preferred is the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of bronchitis, such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.Also preferred is the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of bronchiectasis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).Also preferred is the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of ARDS (adult respiratory distress syndrome).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.Also preferred is the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
Besonders bevorzugt betrifft die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD. FORMULIERUNGParticularly preferably, the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD. Also of particular importance is the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD. FORMULATION
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen.The present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of an active ingredient of the formula 1 in combination with therapeutically effective amounts of an active ingredient 2 for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 appliziert werden.The present invention further relates to a method for the treatment of one of the abovementioned disorders, which is characterized in that therapeutically effective amounts of an active compound of the formula 1 are administered in combination with therapeutically effective amounts of an active compound 2.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können pro Einmalgabe beispielsweise 0,1 - 1000μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden. Bevorzugt werden pro Einmalgabe 1 - 500 μg, besonders bevorzugt 3 - 100 μg der Verbindung der Formel 1 appliziert, wobei ein Dosierungsbereich von 5 - 75μg, bevorzugt von 7 - 50 μg erfindungsgemäß bevorzugt ist. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer solchen Menge appliziert, dass pro Einmalgabe 9 - 40 μg, besonders bevorzugt 11 - 30μg, ferner bevorzugt 12 - 25 μg der Verbindung der Formel 1 verabreicht werden. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 5μg, 7,5μg, 10μg, 12,5μg, 15μg, 17,5μg, 20μg, 22,5μg, 25μg, 27,5μg, 30μg, 32,5μg, 35μg, 37,5μg, 40μg, 42,5μg, 45μg, 47,5μg, 50μg, 52,5μg, 55μg, 57,5μg, 60μg, 62,5μg, 65μg, 67,5μg, 70μg, 72,5μg oder 75μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden.Within the scope of the drug combinations according to the invention, for example, 0.1 to 1000 μg of a compound of the formula 1 can be administered per single administration. Preferably, 1 to 500 μg, particularly preferably 3 to 100 μg of the compound of the formula 1 are administered per single administration, a dosage range of 5 to 75 μg, preferably of 7 to 50 μg, being preferred according to the invention. The medicaments according to the invention are particularly preferably applied in such an amount that 9 to 40 μg, more preferably 11 to 30 μg, furthermore preferably 12 to 25 μg of the compound of formula 1 are administered per single administration. For example, and without limiting the scope of the present invention, 5μg, 7.5μg, 10μg, 12.5μg, 15μg, 17.5μg, 20μg, 22.5μg, 25μg, 27.5μg, 30μg, 32.5μg may be used per single dose , 35μg, 37.5μg, 40μg, 42.5μg, 45μg, 47.5μg, 50μg, 52.5μg, 55μg, 57.5μg, 60μg, 62.5μg, 65μg, 67.5μg, 70μg, 72.5μg or 75μg a compound of formula 1 are applied.
Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer freien Base. Werden die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze appliziert, sind aus vorstehend genannten Dosisbereichen die entsprechenden Dosisbereiche für die Säureadditionssalze unter Berücksichtigung des Molekulargewichts der verwendeten Säuren für den Fachmann leicht berechenbar. Besonders bevorzugt, werden die Verbindungen der Formel 1 bei o.g. Dosisbereichen in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, besonders bevorzugt in Form ihrer R-Enantiomere appliziert.The above dosages refer to the compounds of formula 1 in the form of their free base. If the compounds of the formula 1 are administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, the dose ranges for the acid addition salts, taking into account the molecular weight of the acids used, are readily calculable by a person skilled in the art from the above-mentioned dose ranges. Particularly preferred, the compounds of the Formula 1 at the above dose ranges in the form of the enantiomerically pure compounds, particularly preferably applied in the form of their R-enantiomers.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Anticholinergikum 2a appliziert, variiert die Menge des eingesetzten Anticholinergikums stark in Abhängigkeit von der Wahl des Wirkstoffs.If the compounds of the formula 1 are administered in combination with an anticholinergic agent 2a, the amount of anticholinergic agent used varies greatly depending on the choice of the active ingredient.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken können im Falle des Tiotropiums 2a.1' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.V) appliziert werden, dass pro Einmalgabe 0,1 - 80μg, bevorzugt 0,5 - 60 μg, besonders bevorzugt etwa 1 - 50μg 2a.1' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 2, 5μg, 5μg, 10μg, 18μg, 20μg, 36μg oder 40μg 2a.1' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.1 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Wird als erfindungsgemäß bevorzugtes Tiotropiumsalz 2a.1 beispielsweise Tiotropiumbromid verwendet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoff mengen von 2a. V den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 2a.1 : 3μg, 6μg, 12μg, 21 ,7μg, 24,1 μg, 43,3μg und 48,1 μg 2a.1. Im Falle des Tiotropiums 2a.1' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- oder zweimal täglich, wobei die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of tiotropium 2a.1 ', such amounts of anticholinergic agent (2a.V) can be applied that 0.1 to 80 μg, preferably 0.5 to 60 μg, particularly preferably about 1, are used per single dose - 50μg 2a.1 'are included. For example, and without restricting the subject matter of the present invention, 2, 5 μg, 5 μg, 10 μg, 18 μg, 20 μg, 36 μg or 40 μg 2a.1 'can be administered per single administration. The particular appropriate amount of used salt 2a.1 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. If, for example, tiotropium bromide is used as the preferred tiotropium salt 2a.1 according to the invention, the active substance applied by way of example given above by way of example corresponds to quantities of 2a. V The following amounts of 2a.1: 3μg, 6μg, 12μg, 21, 7μg, 24.1 μg, 43.3μg and 48.1 μg 2a.1 applied per single dose. In the case of tiotropium 2a.1 ', the dosages mentioned above are preferably applied once or twice a day, with the once daily application being particularly preferred according to the invention.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.2' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.2') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.21 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.2' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.2 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Oxitropiums 2a.2' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of the cation 2a.2 'such amounts of anticholinergic (2a.2') can be applied that for each single dose 1 - 500μg, preferably 5 - 300 micrograms, more preferably 15-200 micrograms 2a.2 1 are included. For example, and without limiting the scope of the present invention, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg , 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg or 200μg 2a.2 '. The particular appropriate amount of used salt 2a.2 or possibly used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. In the case of oxitropium 2a.2 ', the application of the above dosages preferably one to four times daily, wherein the two to three times daily administration according to the invention is particularly preferred.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.3' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.3') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.31 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.3' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.3 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Flutropiums 2a.3' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of cation 2a.3 ', such amounts of anticholinergic agent (2a.3') can be administered that for each single dose 1 to 500 μg, preferably 5 to 300 μg, particularly preferably 15 to 200 μg 2a.3 1 are included. For example, and without limiting the scope of the present invention, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg , 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg or 200μg 2a.3 '. The particular appropriate amount of the used salt 2a.3 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. In the case of flutropium 2a.3 ', the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.4' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.4') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 20-200 μg 2a.41 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.41 appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.4 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Ipratropiums 2a.4' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal, besonders bevorzugt die dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of cation 2a.4 ', such amounts of anticholinergic agent (2a.4') can be applied that 1-150 μg, preferably 5-300 μg, particularly preferably 20-200 μg, are administered once per single dose 2a.4 1 are included. For example, and without limiting the scope of the present invention to 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg are applied 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg or 200 ug 2a.4. 1 The respective corresponding amount of the salt 2a.4 used or, if appropriate, used for reaching hydrates or solvates are easily calculable by a person skilled in the art, depending on the choice of anion. In the case of ipratropium 2a.4 ', the dosages mentioned above are preferably administered one to four times daily, with the application of two to three times, particularly preferably three times a day, being particularly preferred according to the invention.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.5' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.5') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 1 10μg, 1 15μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.5' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.5 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Glycopyrroniums 2a.5' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of cation 2a.5 ', such amounts of anticholinergic agent (2a.5') can be administered that for each single dose 1 to 500 μg, preferably 5 to 300 μg, more preferably 15 to 200 μg are contained. For example, and without limiting the scope of the present invention, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg , 105μg, 1 10μg, 1 15μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg or 200μg 2a.5 '. The particular appropriate amount of the used salt 2a.5 or optionally used reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. In the case of the glycopyrronium 2a.5 ', the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.6' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.6') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1000 - 6500μg, bevorzugt 2000 - 6000μg, besonders bevorzugt 3000 - 5500μg, besonders bevorzugt 4000 - 5000μg 2a.6' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 3500μg, 3750μg, 4000μg, 4250μg, 4500μg, 4750μg, oder 5000μg 2a.6' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.6 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Trospiums 2a.6' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of the cation 2a.6 'such amounts of anticholinergic (2a.6') can be applied that per single dose 1000-6500μg, preferably 2000-6000μg, more preferably 3000-5500μg, especially preferably 4000 - 5000μg 2a.6 'are included. For example, and without restricting the subject matter of the present invention, 3500 .mu.g, 3750 .mu.g, 4000 .mu.g, 4250 .mu.g, 4500 .mu.g, 4750 .mu.g, or 5000 .mu.g 2a.6 'can be administered per single administration. The particular appropriate amount of used salt 2a.6 or possibly used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. In the case of trospium 2a.6 ', the dosages mentioned above are preferably applied once to four times a day, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.7' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.7') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 50 - 1000μg, bevorzugt 100 - 800μg, besonders bevorzugt 200 - 700μg, besonders bevorzugt 300 - 600μg 2a. T enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 300μg, 350μg, 400μg, 450μg, 500μg, 550μg, oder 600μg 2a.7' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.7 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Kations 2a.7' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of the cation 2a.7 ', such amounts of anticholinergic agent (2a.7') can be administered that 50 to 1000 μg, preferably 100 to 800 μg, particularly preferably 200 to 700 μg, are preferred for each single dose preferably 300-600μg 2a. T are included. For example, and without restricting the subject matter of the present invention, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg, 500 μg, 550 μg, or 600 μg 2a.7 'can be administered per single administration. The particular appropriate amount of used salt 2a.7 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. In the case of the cation 2a.7 ', the application of the above dosages preferably one to three times daily, wherein the once to twice, more preferably once daily application according to the invention is particularly preferred.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle der Kationen 2a.9' und 2a.1O' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.9' oder 2a.10') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.91 oder 2a.10' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.9' oder 2a.1O' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.91 oder 2a.10'oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle der Kationen 2a.9' oder 2a.10'erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of the cations 2a.9 'and 2a.1O', such amounts of anticholinergic agent (2a.9 'or 2a.10') can be applied that for each single dose 1-500 μg, preferably 5 300 μg, more preferably 15-200 μg 2a.9 1 or 2a.10 'are contained. For example, and without limiting the scope of the present invention, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg , 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg or 200μg 2a.9 'or 2a.1O' become. The particular appropriate amount of the used salt 2a.9 1 or 2a.10 'or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion. In the case of the cations 2a.9 'or 2a.10', the dosages mentioned above are preferably administered once to three times daily, the one to twice, particularly preferably once daily, application being particularly preferred according to the invention.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle der Kationen 2a.111 bis 2a.13' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.111, 2a.12' oder 2a.13') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 10-200 μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 1 10μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.111, 2a.12' oder 2a.13' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.11 , 2a.12 oder 2a.13 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar.Without limiting the scope of the invention to this, in the case of the cations 2a.11 1 to 2a.13 'such amounts of anticholinergic (2a.11 1 , 2a.12' or 2a.13 ') can be applied that for each single dose - 500μg, preferably 5 - 300 micrograms, more preferably 10-200 micrograms 2a.11 ', 2a.12' or 2a.13 'are included. For example, and without limiting the scope of the present invention to 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg , 100μg, 105μg, 1 10μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg or 200μg 2a.11 1 , 2a. 12 'or 2a.13' are applied. The particular appropriate amount of the used salt 2a.11, 2a.12 or 2a.13 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
Im Falle der Kationen 2a.11 , 2a.12 oder 2a.13 erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.In the case of the cations 2a.11, 2a.12 or 2a.13, the administration of the abovementioned dosages is preferably carried out one to three times a day, whereby the one to two times, particularly preferably once daily application is particularly preferred according to the invention.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem PDE IV-lnhibitor 2b appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 - 10000 μg 2b pro Einmalgabe appliziert.If the compounds of the formula 1 are administered in combination with a PDE IV inhibitor 2b, it is preferable to apply about 1-10000 μg 2b per single dose.
Bevorzugt werden solche Mengen an 2b appliziert, dass pro Einmalgabe 10 - 5000μg, bevorzugt 50 - 2500 μg, besonders bevorzugt 100-1000 μg 2b enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2b appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2b ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.Such amounts of 2b are preferably applied so that 10 to 5000 .mu.g, preferably 50 to 2500 .mu.g, particularly preferably 100 to 1000 .mu.g, are contained per single administration. For example, and without limiting the scope of the present invention, 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg , 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg , 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg , 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg 575μg 580μg 585μg 590μg 595μg 600μg 605μg 610μg 615μg 620μg 625μg 630μg 635μg 640μg 645μg 650μg 655μg 660μg 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 705 μg, 710 μg, 715 μg, 720 μg, 725 μg, 730 μg, 735 μg, 740 μg, 745 μg, 750 μg, 755 μg, 760 μg, 765 μg, 770 μg, 775 μg, 780 μg, 785 μg, 790 μg, 795 μg, 800 μg, 805 μg, 810 μg, 815 μg, 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 840 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 875 μg, 880 μg, 885 μg, 890 μg, 895 μg, 900 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg, 940 μg, 945 μg, 950 μg, 955 μg, 960 μg, 965 μg, 970 μg, 975 μg, 980 μg, 985 μg, 990 μg, 995 μg or 1000 μg 2b. In the case of acid addition salts of 2b which may be used, the appropriate amount of the salt used can easily be calculated by a person skilled in the art, depending on the choice of acid from the above values.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Steroid 2c appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 - 10000 μg 2c pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2c appliziert, dass pro Einmalgabe 5 - 5000μg, bevorzugt 5 - 2500 μg, besonders bevorzugt 10-1000 μg 2c enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 31Oμg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 71Oμg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2c appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Salzen oder Derivaten von 2c ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.If the compounds of the formula 1 are administered in combination with a steroid 2c, preferably about 1-10000 μg 2c are administered per single dose. Such amounts of 2c are preferably applied so that 5 to 5000 .mu.g, preferably 5 to 2500 .mu.g, more preferably 10 to 1000 .mu.g 2c are contained per single dose. For example, and without restricting the subject matter of the present invention to this, per single dose 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 31Oμg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645μg, 650μg, 65 5μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 705 μg, 71 μg, 715 μg, 720 μg 780 μg, 785 μg, 790 μg, 795 μg, 800 μg, 805 μg, 810 μg, 815 μg, 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg, 940 μg, 945 μg, 950 μg, 955 μg, 960 μg, 965 μg, 970 μg, 975 μg, 980 μg, 985 μg, 990 μg, 995 μg or 1000 μg 2c. In the case of salts or derivatives of 2c which may be used, the appropriate amount of the salt / derivative used can easily be calculated by the person skilled in the art, depending on the choice of salt / derivative from the above values.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LTD4-Antagonisten 2d appliziert, werden vorzugsweise etwa 0,01 - 500 mg 2d pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2d appliziert, dass pro Einmalgabe 0,1 - 250mg, bevorzugt 0,5 - 100 mg, besonders bevorzugt 1-50 mg 2d enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung daraufzu beschränken, können pro Einmalgabe 1mg, 2,5mg, 5mg, 5,5mg, 7 mg, 7, 5mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 17,5mg, 20mg, 22,5mg, 25mg, 27,5mg, 30mg, 32,5mg, 35mg, 37,5mg, 40mg, 42,5mg, 45mg, 47,5mg oder 50mg 2d appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen, Salzen oder Derivaten von 2d ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar. Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem EGFR-Hemmer 2e appliziert, werden vorzugsweise etwa 100 - 15000 μg 2e pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2e appliziert, dass pro Einmalgabe 500 - 10000μg, bevorzugt 750 - 8000 μg, besonders bevorzugt 1000-7000 μg 2e enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 1000μg, 1 150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg, 3150μg, 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600μg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950μg, 4000μg, 4050μg, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000μg, 6050μg, 6100μg, 6150μg, 6200μg, 6250μg, 6300μg, 6350μg, 6400μg, 6450μg, 6500μg, 6550μg, 6600μg, 6650μg, 6700μg, 6750μg, 6800μg, 6850μg, 6900μg, 6950μg, oder 7000μg 2e appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2e ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.If the compounds of the formula 1 are administered in combination with a LTD4-antagonist 2d, preferably about 0.01-500 mg 2 d are administered per single dose. Such amounts of 2d are preferably applied such that 0.1 to 250 mg, preferably 0.5 to 100 mg, particularly preferably 1 to 50 mg of 2 d are contained per single dose. For example, and without limiting the scope of the present invention thereto, 1mg, 2.5mg, 5mg, 5.5mg, 7mg, 7, 5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 17.5mg, 20mg, 22.5mg , 25mg, 27.5mg, 30mg, 32.5mg, 35mg, 37.5mg, 40mg, 42.5mg, 45mg, 47.5mg or 50mg 2d. In the case of optionally used acid addition salts, salts or derivatives of 2d, the appropriate amount of the salt / derivative used can easily be calculated by the person skilled in the art, depending on the choice of salt / derivative from the above values. If the compounds of the formula 1 are administered in combination with an EGFR inhibitor 2e, preferably about 100-15,000 μg 2e are administered per single dose. Such amounts of 2e are preferably applied such that 500 to 10,000 μg, preferably 750 to 8000 μg, particularly preferably 1000 to 7000 μg of 2e are contained per single administration. For example, and without restricting the subject matter of the present invention, for each single dose 1000μg, 1 150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950 μg, 2000 μg, 2050 μg, 2100 μg, 2150 μg, 2200 μg, 2250 μg, 2300 μg, 2350 μg, 2400 μg, 2450 μg, 2500 μg, 2550 μg, 2600 μg 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600μg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950μg, 4000μg, 4050μg, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000 μg, 6050 μg, 6100 μg, 6150 μg, 6200 μg, 6250 μg, 6300 μg, 6350 μg, 6400 μg, 6450 μg, 6500 μg, 6550 μg, 6600 μg, 6650 μg, 6700 μg, 6750 μg, 6800 μg, 6850 μg, 6900 μg, 6950 μg, or 7000 μg. In the case of acid addition salts of 2e which may be used, the appropriate amount of the salt used can easily be calculated by a person skilled in the art, depending on the choice of acid from the above values.
Die beiden Wirkstoffkomponenten 1 und 2 können - zusammen oder räumlich getrennt - jeweils in an sich bekannter Weise inhalativ, oral, parenteral oder auf anderem Wege in weitestgehend üblichen Formulierungen wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.The two active ingredient components 1 and 2 can be administered together or spatially separated in a manner known per se by inhalation, orally, parenterally or by other means in widely customary formulations such as, for example, tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, Powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents can be applied.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 und 2 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 and 2 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc. The proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0 , 1 to 50 wt .-% of the total composition. Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used. Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules. Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives. As auxiliaries, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk), ground synthetic minerals (eg fumed silica and silicates), sugars (eg, cane, milk and dextrose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration, of course, the tablets may also contain additives other than those mentioned. Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
Vorzugsweise wird auch bei getrennter Applikation der beiden Komponenten 1 und 2 zumindest die Komponente 1 inhalativ appliziert. Wird die Komponente 1 inhalativ appliziert, kann die Komponente 2 bei getrennter Gabe der beiden Wirkstoffe auch beispielsweise oral oder auch parenteral auf Basis im Stand der Technik üblicherPreferably, even with separate application of the two components 1 and 2, at least the component 1 is applied by inhalation. If component 1 is administered by inhalation, component 2 may also be more common, for example orally or else parenterally based on the prior art, given separate administration of the two active substances
Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.Formulations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen allerdings inhalativ mittels einer einzigen, beide Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden oder mittels getrennter, jeweils nur einen der Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden, für die inhalative Anwendung geeigneten Darreichungsform appliziert. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.Preferably, however, the medicament combinations according to the invention are administered by inhalation by means of a single dosage form containing both active compounds 1 and 2 or containing them by separate, in each case only one of the active compounds 1 and 2, suitable for administration by inhalation. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions. Inventive inhalable powders comprising the active ingredient combination of 1 and 2 may consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable excipients. In the context of the present invention, the term propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions. The administration forms according to the invention may contain the active ingredient combination of 1 and 2 either together in one or in two separate administration forms. These administration forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:A) Inhalable powder containing the active compound combinations according to the invention:
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.The inhalable powders according to the invention may contain 1 and 2, either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose, Trehalose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.If the active compounds 1 and 2 are mixed with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo - And polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other. Preferably, mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose, trehalose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, dem Hilfsstoff oder der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.Within the scope of the inhalable powders according to the invention, the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, particularly preferably between 15 and 80 μm. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients. Finally, for the preparation of the inhalable powders according to the invention micronized active compound 1 and 2, preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 6 .mu.m, the excipient or excipient mixture added. Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art. The inhalable powders of the invention may be provided and applied either in the form of a single powder mixture containing both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders containing only 1 and 2.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbohaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu so genannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.The inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art. Inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable excipient, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or other apparatus such as be described in DE 36 25 685 A, dosing. The inhalable powders according to the invention optionally in association with a physiologically acceptable excipient 1 and 2 237507 A may be disclosed, for example, by the known by the name Turbuhaler ® inhaler or using inhalers as described for example in EP be applied. However, the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable auxiliaries, are preferably filled into capsules (called inhalers) which are used in inhalers such as, for example, in WO 94/28958.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler®) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlassöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 1 1 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlasslöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes. Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils getrennt die bereits vorstehend für 1 und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in inhalants is shown in FIG. This inhaler (Handihaler ® ) for the inhalation of powdered medicines from capsules is characterized by a housing 1, comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an axis 10 with the housing 1, the deck 3 and a cap 1 1 connected mouthpiece 12, and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance. If the inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules in the sense of the abovementioned preferred application, fill quantities of from 1 to 30 mg per capsule are suitable. These contain, according to the invention either together or separately in each case the doses already mentioned above for 1 and 2 per single dose.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen: Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG1 1 , TG12, TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.B) propellant-containing inhalation aerosols containing the active compound combinations according to the invention: propellant-containing inhalable aerosols according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form. Here, 1 and 2 may be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, wherein 1 and 2 either dissolved both, both dispersed or dissolved only one component and the other may be contained dispersed. The propellant gases which can be used for the preparation of the inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof. Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from TG1 1, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, wherein the Propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof are preferred.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may also contain further constituents such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2. Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor, weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.The propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of active compound 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2. If the active compounds 1 and / or 2 are present in dispersed form, the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 μm, preferably from 0.1 to 6 μm, particularly preferably from 1 to 5 μm.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.The abovementioned propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can be applied by means of inhalers known in the art (MDIs = metered dose inhalers). Accordingly, another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-containing aerosols as described above in association with one or more inhalers suitable for administering these aerosols. Furthermore, the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant-containing aerosols according to the invention described above.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The present invention further relates to cartridges which can be equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the abovementioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention. Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
C) Treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen: Erfindungsgemäß treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische im Gemisch mit wässrigen Lösungsmitteln. Im Falle wässrig/ethanolischer Lösungsmittelgemische ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.C) propellant-free inhalable solutions or suspensions containing the active compound combinations according to the invention: propellant-free inhalable solutions according to the invention contain, for example, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, optionally ethanolic in admixture with aqueous solvents. In the case of aqueous / ethanolic solvent mixtures, the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume of ethanol. The remaining volume percentages are filled up with water. The solutions containing 1 and 2 separately or together are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, with suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, Formic acid and / or propionic acid and others. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances. Among the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable. Optionally, it is also possible to use mixtures of the abovementioned acids, in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid. Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.According to the present invention, the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent can be dispensed with in the present formulation.
Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100 ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.Other embodiments include this compound (s). In such a preferred embodiment, the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, more preferably below 20 mg / 100 ml. In general, those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate at 0 to 10mg / 100ml lies.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesemCo-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention. Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. Among auxiliaries and additives in this
Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.In the context of any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but which may be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically acceptable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy. The auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, the useful life of the finished drug formulation ensure or extend flavorings, vitamins and / or other additives known in the art. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism. Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. The abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.Preferred formulations contain, apart from the solvent water and the active ingredient combination of 1 and 2, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μl_, bevorzugt weniger als 50 μl_, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μl_ Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.For the application of the propellant-free inhalable solutions according to the invention are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalant suitable aerosol. In the context of the present invention, preference is given to those nebulizers in which an amount of less than 100 μl, preferably less than 50 μl, particularly preferably between 10 and 30 μl of active substance solution preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, can be so atomized that the inhalable fraction of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use, for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b) described in detail. The nebulizer described therein (devices) are also known by the name Respimat ®.
Die vorstehend genannten Vertreter der Wirkstoffe 2 sind im Stand der Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel 1 sind dagegen noch nicht im Stand der Technik bekannt. Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der Illustration möglicher synthetischer Zugänge zu den neuen Verbindungen der Formel 1. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.The above representatives of the active ingredients 2 are known in the art. By contrast, the compounds of the formula 1 are not yet known in the prior art. The synthesis examples described below serve to illustrate possible synthetic approaches to the novel compounds of formula 1. However, they are only to be understood as exemplary procedures for further explanation of the invention, without limiting the same to the subject matter described below by way of example.
BEISPIELEEXAMPLES
Beispiel 1 : N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamidExample 1: N- (5- {2- [1,1-Dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] - 1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.The compound is known from EP 43940. The individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
Beispiel 2: N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamidExample 2: N- (5- {2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy- ethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. The compound is known from EP 43940. The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
Beispiel 3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamidExample 3: N- (5- {2- [3- (4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1-dimethylpropylamino] - 1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.The compound is known from EP 43940. The individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
Beispiel 4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamidExample 4: N- (5- {2- [3- (4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1-dimethylpropylamino ] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Beispiel 5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamidThe compound is known from EP 43940. The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. Example 5: N- (2-Hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [3- (6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine) 1 -yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.The compound is known from EP 43940. The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
Beispiel 6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamidExample 6 N- (2-Hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [3- (6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine) 1 -yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.The compound is known from EP 43940. The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken. HPLC-Methode (Methode A): Symmetry C18 (Waters): 3.5 μm; 4.6 x 150 mm; Säulentemperatur: 200C; Gradient: Acetonitril/Phosphat-Puffer (pH 7) 20:80 → 80:20 in 30 Minuten; Fluss: 1.0 ml_ / min; Detektion bei 220 und 254 nm.The Synthesis Examples described below serve to illustrate further novel compounds of the invention. However, they are only to be understood as exemplary procedures for further explanation of the invention, without restricting the same to the subject matter described below by way of example. HPLC Method (Method A): Symmetry C18 (Waters): 3.5 μm; 4.6 x 150 mm; Column temperature: 20 ° C .; Gradient: acetonitrile / phosphate buffer (pH 7) 20:80 → 80:20 in 30 minutes; Flow: 1.0 ml / min; Detection at 220 and 254 nm.
SYNTHESE DER ZWISCHENPRODUKTE 1- 8SYNTHESIS OF INTERMEDIATE PRODUCTS 1- 8
Zwischenprodukt 1 : 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-onIntermediate 1: 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-dipropyl-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one
a) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol: Zu einer Lösung von 7.00 ml_ (54.0 mmol) Anthranilsäuremethylester in abs. THF (70 ml_) werden bei 00C innerhalb von 30 Minuten 90 ml_ (180.0 mmol) Propylmagnesiumchlorid (2 M in Ether) zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml_ 3 molarer wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.70 g (60%).a) 4- (2-Amino-phenyl) -heptan-4-ol: To a solution of 7.00 ml (54.0 mmol) of methyl anthranilate in abs. THF (70 mL) (2 M in ether) are added dropwise at 0 0 C within 30 minutes 90 ml (180.0 mmol) of propylmagnesium chloride. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then treated with 100 ml_ 3 molar aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate. The phases are separated and the aqueous phase is exhaustively extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with potassium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The crude product is used without further purification in the subsequent reaction step. Yield: 6.70 g (60%).
b) {3-[2-(1-Hydroxy-1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Zu einer Lösung von 3.10 g (14.05 mmol) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol und 3.60 g (17.88 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in Methanol (40 mL) und Essigsäure (6 mL) werden 1.40 g (22.27 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.00 g (quantitative Ausbeute).b) tert-butyl {3- [2- (1-hydroxy-1-propyl-butyl) -phenylamino] -1,1-dimethyl-propyl} -carbamate: To a solution of 3.10 g (14.05 mmol) 4 (2-Amino-phenyl) -heptan-4-ol and 3.60 g (17.88 mmol) of tert-butyl (1,1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamate in methanol (40 mL) and acetic acid (6 mL ) are added 1.40 g (22.27 mmol) of sodium cyanoborohydride. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with 0.5 M potassium hydrogen sulfate solution and saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and in Vacuum concentrated. The crude product is used without further purification in the subsequent reaction step. Yield: 6.00 g (quantitative yield).
c) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von 6.00 g (15.28 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy- 1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 5.32 ml_ (38.21 mmol) Triethylamin in abs. THF (80 ml_) werden bei 00C 8.85 ml_ (16.81 mmol) Phosgen-Lösung (20 Gew% in Toluol) langsam zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Eis versetzt und mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 6:1 ) wird das Produkt als gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 4.57 g (71%).c) [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4 / - / - benzo [c /] [1,3] oxazin-1-yl) -propyl] -carbamic acid-tert butyl ester: To a solution of 6.00 g (15.28 mmol) of {3- [2- (1-hydroxy-1-propyl-butyl) -phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester and 5.32 ml_ (38.21 mmol) of triethylamine in abs. THF (80 mL) are ml_ (16.81 mmol) of phosgene solution was added dropwise at 0 0 C 8.85 (20 wt% in toluene) slowly. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, diluted with ethyl acetate, treated with ice and basified with saturated aqueous ammonia solution. The aqueous phase is exhaustively extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 6: 1) the product is obtained as a yellow oil. Yield: 4.57 g (71%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[c/][1 ,3]oxazin-2-on: Eine Lösung von 4.20 g (10.03 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4/-/-benzo[c/]- [1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 35 mL Ameisensäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt und mitd) 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -4,4-dipropyl-1,4-dihydrobenzo [c /] [1,3] oxazin-2-one: A solution of 4.20 g ( 10.03 mmol) of [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4 / - / - benzo [c /] - [1,3] oxazin-1-yl) -propyl] -carbamic acid tert-butyl ester in 35 ml of formic acid is stirred for 24 hours at room temperature and then poured onto ice. The aqueous phase is made basic with saturated aqueous ammonia solution and washed with
Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 mL) aufgenommen und mit 4 mL Salzsäure in Ethylacetat (gesättigt) versetzt. Die Lösung wird eingedampft und zweimal mit wenig Ethanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Verreiben des Rückstands mitExtracted ethyl acetate exhaustively. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate (50 ml) and treated with 4 ml of hydrochloric acid in ethyl acetate (saturated). The solution is evaporated and treated twice with a little ethanol and concentrated in vacuo. Triturate the residue with
Diisopropylether ergibt das Produkt als hygroskopisches Hydrochloridsalz. Ausbeute: 2.60 g (73%).Diisopropyl ether gives the product as a hygroscopic hydrochloride salt. Yield: 2.60 g (73%).
Zwischenprodukt 2: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on Intermediate 2: 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-7-fluoro-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one
a) 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1a durch Reaktion von 2-Amino-4-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei -78°C unter Erwärmung auf Raumtemperatur erhalten. Ausbeute: 4.1 g (99%).a) 3- (2-Amino-4-fluoro-phenyl) -pentan-3-ol: The product is analogous to Intermediate 1a by reaction of 2-amino-4-fluoro-benzoic acid methyl ester and ethyl magnesium bromide in dichloromethane at -78 ° C under Heating to room temperature. Yield: 4.1 g (99%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 100:0 → 98:2) gereinigt. Ausbeute: 7.70 g (99%).b) {3- [2- (1-Ethyl-1-hydroxy-propyl) -5-fluoro-phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester: The product is prepared analogously to intermediate 1 b of 3- (2-amino-4-fluoro-phenyl) -pentan-3-ol and (1,1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 100: 0 → 98: 2). Yield: 7.70 g (99%).
c) [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.20 g (51 %).c) [3- (4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl] - carbamic acid tert-butyl ester: The product is prepared analogously to intermediate 1c starting from {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -5-fluoro-phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} - carbamic acid tert-butyl ester. Yield: 4.20 g (51%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2- oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309.d) 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-7-fluoro-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one: The product becomes analogous to intermediate 1 d starting from [3- (4,4-diethyl-7-fluoro-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1- dimethyl-propyl] -carbamic acid tert-butyl ester prepared as the free base. Yield: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M + H] + = 309.
Zwischenprodukt 3: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-on Intermediate 3: 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-one
a) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)-cyclopropanol: Zu einer Lösung von 18.5 g (55.8 mmol) 2- Dibenzylamino-benzoesäuremethylester in 150 mL THF werden bei Raumtemperatur 2.45 mL (8.4 mmol) Titantetraisopropylat langsam zugetropft. Nach einer Stunde rühren werden 40.9 mL (122.7 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugegeben. Man lässt eine Stunde rühren, gibt weitere 4 mL 3 molare Ethylmagnesiumbromid-Lösung zu und rührt 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 molarer Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung vorliegt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 20:1 ). Gelbes Öl. Ausbeute: 10.0 g (54%).a) 1- (2-dibenzylamino-phenyl) -cyclopropanol: To a solution of 18.5 g (55.8 mmol) of 2-dibenzylamino-benzoic acid methyl ester in 150 ml of THF 2.45 mL (8.4 mmol) of titanium tetraisopropylate are slowly added dropwise at room temperature. After stirring for one hour, 40.9 mL (122.7 mmol) of ethylmagnesium bromide (3 M in diethyl ether) are added. The mixture is stirred for one hour, added to another 4 mL of 3 molar ethylmagnesium bromide solution and stirred for 2 hours. The reaction mixture is treated with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 1 molar hydrochloric acid is added to the aqueous phase until a clear solution is obtained and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography (hexane / ethyl acetate = 20: 1). Yellow oil. Yield: 10.0 g (54%).
b) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)- cyclopropanol werden in 70 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1 ). Weißer Feststoff. Ausbeute: 1.80 g (40%).b) 1- (2-Amino-phenyl) -cyclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) of 1- (2-dibenzylamino-phenyl) -cyclopropanol are dissolved in 70 ml of methanol and dissolved in the presence of 1 g of palladium on carbon (10% ) hydrogenated at 3 bar hydrogen pressure. The catalyst is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1). White solid. Yield: 1.80 g (40%).
c) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert- butylester: Herstellung in Analogie zu dem für das Zwischenprodukt 1 b beschriebenen Verfahren aus 1.77 g (1 1.86 mmol) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol und 3.15 g (15.66 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Das erhaltenec) {3- [2- (1-Hydroxy-cyclopropyl) -phenylamino] -1,1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester: Preparation in analogy to the method described for the intermediate 1 b from 1.77 g (1 1.86 mmol) of 1- (2-amino-phenyl) -cyclopropanol and 3.15 g (15.66 mmol) of tert-butyl (1, 1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamate. The obtained
Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.60 g.Crude product is purified by column chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). Yellow oil. Yield: 2.60 g.
d){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von 2.60 g (7.74 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure tert-butylester erhalten. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.60 g.d) {1-, 1-Dimethyl-3- [spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propyl} -carbamic acid tert-butyl ester The product is prepared analogously to Intermediate 1c starting from 2.60 g (7.74 mmol) of {3- [2- (1-hydroxy-cyclopropyl) -phenylamino] -1,1-dimethyl-propyl} - carbamic acid tert-butyl ester obtained. By way of derogation, a column chromatographic purification is dispensed with. Yellow oil. Yield: 2.60 g.
e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on: Erhalten in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 1 d beschriebenen Verfahren aus der Umsetzung von 3.10 g (8.60 mmol){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 30 ml_ Ameisensäure. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.10 g (94%).e) 1- (3-Amino-3-methyl-butyl) -spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-one: obtained in analogy to that for the intermediate 1 d from the reaction of 3.10 g (8.60 mmol) of {1,1-dimethyl-3- [spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1 yl] -propyl} -carbamic acid tert-butyl ester and 30 ml of formic acid. Yellow oil. Yield: 2.10 g (94%).
Zwischenprodukt 4: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-onIntermediate 4: 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one
a) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol: Zu einer Lösung von 7.77 ml_ (60 mmol) 2-Amino- methylbenzoesäure in 130 mL THF werden bei -400C 10O mL einer 3 molaren Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether getropft. Es wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit 1 molarer Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dunkelrotes Öl, das auskristallisiert und direkt weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 10.9 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 180.a) 3- (2-amino-phenyl) -pentan-3-ol: To a solution of 7.77 mL (60 mmol) 2-amino-methylbenzoic acid in 130 mL THF are at -40 0 C 10O mL of a 3 molar Ethylmagnesiumbromid- Solution in diethyl ether added dropwise. The mixture is stirred overnight while warming to room temperature, treated with saturated ammonium chloride solution, acidified with 1 molar hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are extracted with water, dried with sodium sulfate and concentrated. Dark red oil, which crystallizes and is directly converted further. Yield: 10.9 g; Mass spectroscopy: [M + H] + = 180.
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Zu 5.70 g (31.8 mmol) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol und 2.63 mL (47.7 mmol) Essigsäure in 18 mL Methanol werden bei Raumtemperatur 3.16 g (47.7 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 7.04 g (35 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 18 mL Methanol langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird vier Stunden gerührt, mit 1 molarer Salzsäure versetzt (Gasentwicklung) und dann mit wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient mit 0.1 % Ammoniak). Gelbes Öl. Ausbeute: 4.25 g (37%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 365.b) tert-butyl {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxypropyl) phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} -carbamate: To 5.70 g (31.8 mmol) 3- (2- Amino-phenyl) -pentan-3-ol and 2.63 mL (47.7 mmol) of acetic acid in 18 mL of methanol are added at room temperature 3.16 g (47.7 mmol) of sodium cyanoborohydride. Subsequently, a solution of 7.04 g (35 mmol) of (1, 1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester in 18 ml of methanol is slowly added dropwise. After completion of the addition, the mixture is stirred for four hours, mixed with 1 molar hydrochloric acid (evolution of gas) and then made basic with aqueous ammonia solution. It is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and freed from the solvent. The residue is purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol gradient with 0.1% ammonia). Yellow oil. Yield: 4.25 g (37%); Mass spectroscopy: [M + H] + = 365.
c) [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure- tert-butylester: Zu einer Lösung von 3.50 g (9.6 mmol) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)- phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 3.37 mL (24 mmol) Triethylamin in 35 mL THF werden bei 0 bis 5°C 2.91 g (9.6 mmol) Triphosgen gegeben. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Öl direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.33 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 391.c) [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl] -carbamic acid tert butyl ester: To a solution of 3.50 g (9.6 mmol) of {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester and 3.37 mL (24 mmol) of triethylamine in 35 mL of THF are added at 0 to 5 ° C 2.91 g (9.6 mmol) of triphosgene. It is allowed to stir overnight at room temperature and sucks off the resulting precipitate. The filtrate is concentrated and the residual oil further reacted directly. Yield: 3.33 g; Mass spectroscopy: [M + H] + = 391.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Zu einer Lösung von 3.20 g [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propyl]-carbaminsäure-tert-butylester (ca. 75%ig) in 25 mL Dichlormethan werden unter Kühlung mit dem Eisbad 25 mL Trifluoressigsäure getropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, destilliert die Lösungsmittel ab und entfernt Säurereste durch wiederholte Kodestillation mit Toluol. Zur Freisetzung der freien Base wird der Rückstand mit 1 molarer Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die freie Base wird in 8 mL Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Es wird über Nacht gerührt und der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2.15 g (Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 291.d) 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one: To a solution of 3.20 g [ 3- (4,4-diethyl-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl] -carbamic acid tert-butyl ester ( about 75%) in 25 mL dichloromethane are added dropwise with cooling with the ice bath 25 mL trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, the solvents are distilled off and removed acid residues by repeated co-distillation with toluene. To release the free base, the residue is mixed with 1 molar sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated. The free base is dissolved in 8 mL of methanol and treated with ethereal hydrochloric acid. It is stirred overnight and the resulting precipitate is filtered off with suction and washed with diethyl ether. Yield: 2.15 g (hydrochloride); Mass spectroscopy: [M + H] + = 291.
Zwischenprodukt 5: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-onIntermediate 5: 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-one
a) 1-(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol: Zu einer Lösung von 20.0 g (80.32 mmol) 2-Nitro- iodbenzol in 150 ml_ THF werden bei -50 0C unter Stickstoff 40.16 ml_ (80.32 mmol) Phenylmagnesiumchlorid (2 M in THF) zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren werden 9.98 ml_ (96.30 mmol) Cyclohexanon schnell zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, zwei Stunden gerührt und mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 20:1 ) liefert das Produkt als bräunliches Öl. Ausbeute: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat =10:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 204. a) 1- (2-nitro-phenyl) -cyclohexanol (To a solution of 20.0 g 80.32 mmol) 2-nitro-iodobenzene in 150 ml of THF at -50 0 C under nitrogen, 40.16 ml (80.32 mmol) of phenylmagnesium chloride (2 M in THF). After stirring for 15 minutes, 9.98 ml (96.30 mmol) of cyclohexanone are added rapidly. The reaction mixture is warmed to room temperature, stirred for two hours and treated with ammonium chloride solution. The aqueous phase is separated and extracted exhaustively with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated. Column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate = 20: 1) gives the product as a brownish oil. Yield: 5.20 g (29%); R f = 0.26 (silica gel, hexane / ethyl acetate = 10: 1); ESI-MS: [M + HH 2 O] + = 204.
b) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) 1-(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol in 70 mL Ethanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan ausgefällt. Ausbeute: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 174.b) 1- (2-Amino-phenyl) -cyclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) of 1- (2-nitrophenyl) -cyclohexanol in 70 ml of ethanol in the presence of Raney nickel at room temperature and 3 bar hydrogen pressure for 4 hours hydrogenated. The catalyst is filtered through Celite and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is precipitated from hexane. Yield: 1.53 g (49%); R f = 0.38 (silica gel, hexane / ethyl acetate = 4: 1); ESI-MS: [M + HH 2 O] + = 174.
c) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Die Verbindung wird analog Zwischenprodukt 1 b aus 1-(2-Amino-phenyl)- cyclohexanol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7:1 ) liefert das Produkt in Form eines farblosen Öls. Ausbeute: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ).c) {3- [2- (1-Hydroxy-cyclohexyl) -phenylamino] -1,1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester: The compound is prepared analogously to intermediate 1 b from 1- (2-amino-phenyl ) - cyclohexanol and (1, 1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester. Column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate = 7: 1) gives the product as a colorless oil. Yield: 2.65 g (66%); R f = 0.50 (silica gel, hexane / ethyl acetate = 4: 1).
d) {1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1c aus {3-[2-(1- Hydroxy-cyclohexy^-phenylaminol-I J-dimethyl-propy^-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 ).d) {1, 1-Dimethyl-3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propyl} -carbamic acid tert-butyl ester Preparation analogous to Intermediate 1c of tert-butyl {3- [2- (1-hydroxycyclohexy) -phenylaminol-1-J-dimethyl-propylcarbamate] Yield: 2.60 g (92%); R f = 0.38 ( Silica gel, hexane / ethyl acetate 4: 1).
e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on:e) 1- (3-Amino-3-methyl-butyl) -spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-one:
Herstellung analog Zwischenprodukt 1d aus [1 ,1-Dimethyl-3-(spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H- 3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303. Zwischenprodukt 6: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-onPreparation analogous to Intermediate 1d from [1, 1-dimethyl-3- (spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl) -propyl] carbamic acid tert-butyl ester. Yield: 1.80 g (92%); R f = 0.10 (silica gel, dichloromethane / methanol / ammonia = 95: 5: 0.5); ESI-MS: [M + H] + = 303. Intermediate 6: 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-8-methoxy-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one
a) 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 a durch Reaktion von 2-Amino-3-methoxy-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C → RT erhalten. Ausbeute: 5.20 g (92%); HPLC-MS: R1 = 12.85 Min. (Methode A); ESI-MS: [M+H]+ = 210.a) 3- (2-amino-3-methoxyphenyl) -pentan-3-ol: The product is analogously to intermediate 1 a by reaction of 2-amino-3-methoxy-benzoic acid methyl ester and ethyl magnesium bromide in dichloromethane at - 78 0 C. → RT received. Yield: 5.20 g (92%); HPLC-MS: R 1 = 12.85 min. (Method A); ESI-MS: [M + H] + = 210.
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.60 g (47%).b) {3- [2- (1-Ethyl-1-hydroxypropyl) -6-methoxy-phenylamino] -1,3-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester: The product is prepared analogously to intermediate 1 b of 3- (2-amino-3-methoxy-phenyl) -pentan-3-ol and (1,1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1). Yield: 4.60 g (47%).
c) [3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.60 g (94%).c) [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl] - carbamic acid tert-butyl ester: The product is prepared analogously to intermediate 1c starting from {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -6-methoxyphenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} - carbamic acid tert-butyl ester. Yield: 4.60 g (94%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-8- methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321.d) 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-8-methoxy-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one: The product becomes analogous to intermediate 1d starting from [3- (4,4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl propyl] -carbamic acid tert-butyl ester as the free base. Yield: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M + H] + = 321.
Zwischenprodukt 7: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on Intermediate 7: 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-6-fluoro-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one
a) 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Herstellung analog Zwischenprodukt 1a aus 2- Amino-5-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 8:1 ) gereinigt. Ausbeute: 6.00 g (74%).a) 3- (2-Amino-5-fluoro-phenyl) -pentan-3-ol: Preparation analogous to intermediate 1a from 2-amino-5-fluoro-benzoic acid methyl ester and ethylmagnesium bromide. The product obtained is purified by chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 8: 1). Yield: 6.00 g (74%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 6:1 → 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.50 g (41 %).b) {3- [2- (1-Ethyl-1-hydroxypropyl) -4-fluoro-phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester: The product is prepared analogously to intermediate 1 b of 3- (2-amino-5-fluoro-phenyl) -pentan-3-ol and (1,1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate = 6: 1 → 2: 1). Yield: 4.50 g (41%).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung in Analogie zu Zwischenprodukt 1 c aus {3-[2- (1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Farbloses Öl. Ausbeute: 4.8 g.c) [3- (4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl] tert-butyl carbamate: Prepared in analogy to intermediate 1 c from {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxypropyl) -4-fluoro-phenylamino] -1, 1-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester. By way of derogation, a column chromatographic purification is dispensed with. Colorless oil. Yield: 4.8 g.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Die Zielverbindung wird als freie Base analog Zwischenprodukt 1d aus [3-(4,4-Diethyl-6-fluor- 2-oxo-4H-benzo[<^[1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (99%).d) 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-one: The title compound is as the free base analogous to Intermediate 1d from [3- (4,4-diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [^¹, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl ] -carbamic acid tert-butyl ester. Yield: 3.00 g (99%).
Zwischenprodukt 8: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on Intermediate 8: 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-6-methoxy-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one
a) 3-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird aus der Umsetzung von 4.00 g (22 mmol) 2-Amino-5-methoxy-benzoesäuremethylester mit 5 Äquivalenten Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C -> RT erhalten. Braunes Öl. Ausbeute: 4.47 g (97%).a) 3- (2-Amino-5-methoxyphenyl) -pentan-3-ol: The product is obtained from the reaction of 4.00 g (22 mmol) of methyl 2-amino-5-methoxybenzoate with 5 equivalents of ethylmagnesium bromide in dichloromethane at - 78 0 C -> RT received. Brown oil. Yield: 4.47 g (97%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1 b aus 4.45 g (21 mmol) 3-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und 5.66 g (28 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3- oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Braunes Öl. Ausbeute: 6.00 g (72%).b) tert-Butyl {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -4-methoxyphenylamino] -1,1-dimethyl-propyl} -carbamate: Preparation analogous to intermediate 1 b from 4.45 g (21 mmol) 3- (2-amino-5-methoxyphenyl) -pentan-3-ol and 5.66 g (28 mmol) (1,1-dimethyl-3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester. Brown oil. Yield: 6.00 g (72%).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c aus 6.00 g (15.2 mmol) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl- propyl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt. Gelbes Öl. Ausbeute: 3.10 g (48%).c) [3- (4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl] tert-butyl carbamate: The product is prepared analogously to Intermediate 1c from 6.00 g (15.2 mmol) of {3- [2- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -4-methoxyphenylamino] -1,1-dimethyl propyl} -carbamic acid tert-butyl ester. Yellow oil. Yield: 3.10 g (48%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Hergestellt analog Zwischenprodukt 1 d aus 3.10 g (8.5 mmol) [3-(4,4-Diethyl-6- methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester. Das Produkt wird als freie Base isoliert und nicht in ein Hydrochloridsalz überführt. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.20 g (98%).d) 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-6-methoxy-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-one: Prepared analogously as an intermediate 1 d from 3.10 g (8.5 mmol) of [3- (4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4 / - / - benzo [c /] [1,3] oxazin-1-yl) -1 , 1-dimethyl-propyl] -carbamic acid tert-butyl ester. The product is isolated as the free base and is not converted to a hydrochloride salt. Yellow oil. Yield: 2.20 g (98%).
Beispiel 7: N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Example 7: N- (5- {2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino ] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 !1-dimethyl-3-(2-oxo-4!4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Zu einer Lösung von 200 mg (0.564 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[c/][1 ,3]oxazin-2- on hydrochlorid in 5 ml_ THF werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 86 μl (0.619 mmol) Triethylamin gegeben. Man lässt 30 Minuten rühren, setzt 218 mg (0.575 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid zu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird auf 100C gekühlt, mit 51 mg (2.34 mmol) Lithiumborhydrid versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Es wird erneut auf 100C gekühlt und mit 15 mL Wasser und 20 mL Dichlormethan verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 8 mL Ethylacetat gelöst und durch Zugabe gesättigter Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 260 mg (67%, Hydrochlorid), HPLC: R1 = 19.8 Minuten (Methode A).a) N- (2-benzyloxy-5- {2- [1! 1-dimethyl-3- (2-oxo-4! 4-dipropyl-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-yl ) - propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide: To a solution of 200 mg (0.564 mmol) of 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-dipropyl-1,4 -dihydrobenzo [c /] [1, 3] oxazine-2-one hydrochloride in 5 ml of THF at room temperature under a nitrogen atmosphere 86 .mu.l (0.619 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred for 30 minutes, 218 mg (0.575 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) -phenyl] -methansulfonamid added and stirred for a further 2 hours at room temperature. The mixture is cooled to 10 0 C, with 51 mg (2.34 mmol) of lithium borohydride, warmed to room temperature and stirred for one hour. It is again cooled to 10 0 C and diluted with 15 mL of water and 20 mL of dichloromethane. The aqueous phase is separated and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 8 ml of ethyl acetate and acidified to pH 2 by addition of saturated hydrochloric acid in ethyl acetate. The precipitate which forms is filtered off, washed with ethyl acetate and concentrated. Yield: 260 mg (67%, hydrochloride), HPLC: R 1 = 19.8 minutes (Method A).
b) N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 260 mg (0.386 mmol) N-(2- Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid in 8 mL Methanol werden in Gegenwart von 26 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 120 mg (53%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 548; HPLC: R1 = 14.7 Minuten (Methode A). Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.b) N- (5- {2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] 1-hydroxyethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide: 260 mg (0.386 mmol) of N- (2-benzyloxy-5- {2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4 , 4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide hydrochloride in 8 mL of methanol are obtained in the presence of 26 mg of palladium Charcoal (10%) hydrogenated at room temperature. The catalyst is filtered through Celite and washed with methanol. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is stirred in diethyl ether. Yield: 120 mg (53%, hydrochloride); Mass spectroscopy: [M + H] + = 548; HPLC: R 1 = 14.7 minutes (Method A). The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
Beispiel 8: N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamidExample 8: N- [5- (2- {1,1-Dimethyl-3-spiro (cyclohexane-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: Herstellung in Analogie zu dem für Beispiel 7a beschriebenen Verfahren aus 250 mg (0.66 mmol) N-[2- Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.66 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on. Abweichend wird das als Hydrochlorid anfallende Produkt noch chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1 ). Ausbeute: 190 mg (46%), HPLC: R1 = 17.8 Minuten (Methode A).a) N- [2-Benzyloxy-5- (2- {3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino} -1-hydroxyethyl] -phenyl] -methanesulfonamide: Preparation in analogy to the procedure described for Example 7a from 250 mg (0.66 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy) 2-hydroxy-acetyl) -phenyl] -methanesulfonamide and 200 mg (0.66 mmol) of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine By way of derogation, the product obtained as the hydrochloride is purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 50: 1) Yield: 190 mg (46%), HPLC: R 1 = 17.8 minutes (method A).
b) N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: 190 mg (0.31 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid werden analog Beispiel 7b hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, mit 8 mL Ethylacetat versetzt und durch Zugabe von Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt und filtriert. Ausbeute: 40 mg (23%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 532; HPLC: R1 = 1 1.8 Minuten (Methode A). Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.b) N- [5- (2- {1,1-Dimethyl-3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] - propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide: 190 mg (0.31 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2- {3- [spiro (cyclohexane-1, 4'- 2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino} -1-hydroxy-ethyl] -phenyl] -methanesulfonamide are hydrogenated analogously to Example 7b of the catalyst, the filtrate is freed from the solvent, treated with 8 mL of ethyl acetate and acidified by addition of hydrochloric acid in ethyl acetate to pH 2. The solvent is distilled off and the residue is stirred in diethyl ether and filtered yield: 40 mg (23%, hydrochloride); Mass spectroscopy: [M + H] + = 532, HPLC: R 1 = 1.8 minutes (Method A). The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
Beispiel 9: N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamidExample 9: N- [5- (2- {1,1-Dimethyl-3- [spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: 292 mg (0.77 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.77 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit 8 ml_ Ethylacetat versetzt und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 400 mg (84%, Hydrochlorid), HPLC: R1 = 15.2 Minuten (Methode A).a) N- [2-Benzyloxy-5- (2- {3- [spiro (cyclopropyl-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino} -1-hydroxy-ethyl] -phenyl] -methanesulfonamide: 292 mg (0.77 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) -phenyl] -methanesulfonamide and 200 mg (0.77 mmol) of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -spiro (cyclopropyl-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-one are reacted analogously to Example 7a The crude product is combined with 8 ml of ethyl acetate and acidified with hydrochloric acid in ethyl acetate to pH 2. The solvent is distilled off and the residue is stirred in diethyl ether White solid Yield: 400 mg (84%, hydrochloride), HPLC: R 1 = 15.2 minutes (Method A).
b) N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: Das Produkt wird analog Beispiel 1 b aus 400 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl- 1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]- methansulfonamid hydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 230 mg (67%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 490; HPLC: R1 = 8.9 Minuten (Methode A).b) N- [5- (2- {1,1-Dimethyl-3- [spiro (cyclopropyl-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] - propylamino} -1-hydroxyethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide: The product is prepared analogously to Example 1b from 400 mg (0.65 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2- {3- spiro (cyclopropyl-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino} -1-hydroxy-ethyl] -phenyl] -methanesulfonamide hydrochloride Yield: 230 mg (67%, hydrochloride), mass spectroscopy: [M + H] + = 490, HPLC: R 1 = 8.9 minutes (Method A).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Beispiel 10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid:The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention. Example 10: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1-dimethylpropylamino ] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide:
379 mg (1 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 290 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4- dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on werden in 5 ml_ Ethanol suspendiert und auf 700C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 700C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 113 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 ml_ gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol (15:1 ) nachgewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch (Dichlormethan mit 0-10% Methanol/Ammoniak = 9:1 ) gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in 10 ml_379 mg (1 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) -phenyl] -methanesulfonamide and 290 mg (1 mmol) of 1- (3-amino-3-methylbutyl ) -4,4-diethyl-1, 4- dihydro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-one suspended in 5 mL ethanol and heated to 70 0 C. The resulting solution is stirred for one hour at 70 0 C and then cooled to room temperature. After addition of 113 mg (3 mmol) of sodium borohydride is stirred for 3 hours at room temperature, treated with 0.7 ml of saturated potassium carbonate solution and stirred for a further 30 minutes. It is filtered through alumina (basic), washed repeatedly with dichloromethane / methanol (15: 1) and concentrated. The crude product thus obtained is purified by chromatography (dichloromethane with 0-10% methanol / ammonia = 9: 1). The benzyl ether thus obtained is dissolved in 10 ml
Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 338 mg (65% über 2 Stufen); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 520.Dissolved methanol and hydrogenated with palladium on carbon as a catalyst at 1 bar hydrogen pressure. Subsequently, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. White solid. Yield: 338 mg (65% over 2 steps); Mass spectroscopy: [M + H] + = 520.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Der Drehwert von (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid (kokristallisiert mit einem Molekül Aceton) beträgt -28.8° (c = 1%, in Methanol bei 200C).The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention. The rotation of (R) -N- (5- {2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide hydrochloride (cocrystallized with one molecule of acetone) is -28.8 ° (c = 1%, in methanol at 20 0 C).
Beispiel 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Example 11: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[D][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet. Stattdessen wird die freie Base chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 180 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 17.4 Minuten (Methode A).a) N- (2-Benzyloxy-5- {2- [3- (4,4-diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) - 1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide: reaction of 246 mg (0.65 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) - phenyl] -methanesulfonamide and 200 mg (0.65 mmol) of 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-6-fluoro-1,4-dihydrobenzo [D] [1, 3] Oxazin-2-one analogous to Example 7a. Deviating from the preparation of the hydrochloride is omitted. Instead, the free base is purified by chromatography (reverse phase, acetonitrile / water gradient with 0.1% trifluoroacetic acid). Yield: 180 mg (trifluoroacetate), HPLC: R 1 = 17.4 minutes (Method A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 175 mg N-(2- Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat in 9 ml_ Methanol werden in Gegenwart von 40 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Weißer Feststoff. Ausbeute: 131 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 538.b) N- (5- {2- [3- (4 : 4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1- dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide: 175 mg of N- (2-benzyloxy-5- {2- [3- (4,4-diethyl-6-fluoro-2 -oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide trifluoroacetate in 9 ml of methanol in the presence of Hydrogenated 40 mg of Raney nickel at room temperature and 3 bar hydrogen pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is freed from the solvent. White solid. Yield: 131 mg (trifluoroacetate); Mass spectroscopy: [M + H] + = 538.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
Beispiel 12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Example 12: N - (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d]- [1 ,3]oxazin-2-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet und die freie Base wird chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 220 mg (Trifluoracetat), HPLC: Rt = 17.7 Minuten (Methode A).a) N- (2-Benzyloxy-5- {2- [3- (4,4-diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) - 1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide: 246 mg (0.65 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) -phenyl] -methanesulfonamide and 200 mg (0.65 mmol) of 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-7-fluoro-1,4-dihydro-benzo [d] - [1,3] oxazine -2-on are reacted and worked up analogously to Example 7a. By way of derogation, the preparation of the hydrochloride is omitted and the free base is purified by chromatography (reverse phase, acetonitrile / water gradient with 0.1% trifluoroacetic acid). Yield: 220 mg (trifluoroacetate), HPLC: R t = 17.7 minutes (Method A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Herstellung analog Beispiel 1 1 b aus 210 mg N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid trifluoracetat. Grauer Feststoff. Ausbeute: 154 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 538.b) N- (5- {2- [3- (4 : 4-diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1- dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide: Preparation as in Example 1 1 b from 210 mg of N- (2-benzyloxy-5- {2- [3- (4,4-dimethyl) diethyl 7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide trifluoroacetate. Gray solid. Yield: 154 mg (trifluoroacetate); Mass spectroscopy: [M + H] + = 538.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
Beispiel 13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Example 13: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 237 mg (0.625 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8- methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Anschließend wird das so erhaltene Hydrochlorid (330 mg) weiter chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 90 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 17.6 Minuten (Methode A).a) N- (2-Benzyloxy-5- {2- [3- (4 : 4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1 ! 3] oxazin-1-yl) - 1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide: reaction of 237 mg (0.625 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) - phenyl] methanesulfonamide and 200 mg (0.624 mmol) of 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-8-methoxy-1,4-dihydrobenzo [d] [1, 3] Oxazin-2-one analogous to Example 7a. The crude product is dissolved in ethyl acetate and acidified to pH 2 with hydrochloric acid in ethyl acetate. The solvent is distilled off and the residue is stirred in diethyl ether. Subsequently, the hydrochloride thus obtained (330 mg) is further purified by chromatography. Yield: 90 mg (trifluoroacetate), HPLC: R 1 = 17.6 minutes (Method A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 80 mg (0.1 18 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat werden analog Beispiel 11 b hydriert. Beiger Feststoff. Ausbeute: 70 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 550.b) N- (5- {2- [3- (4 : 4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1- dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide: 80 mg (0.1 18 mmol) N- (2-benzyloxy-5- {2- [3- (4-diethyl-4! 8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide trifluoroacetate are prepared analogously to Example 11 b hydrogenated. Beige solid. Yield: 70 mg (trifluoroacetate); Mass spectroscopy: [M + H] + = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
Beispiel 14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Example 14: N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 235 mg (0.619 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt. Abweichend wird das Rohprodukt nicht als Hydrochlorid ausgefällt, sondern chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 150 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 16.9 Minuten (Methode A).a) N- (2-Benzyloxy-5- {2- [3- (4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) - 1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide: 235 mg (0.619 mmol) of N- [2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl) -phenyl] -methanesulfonamide and 200 mg (0.624 mmol) of 1- (3-amino-3-methylbutyl) -4,4-diethyl-6-methoxy-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3-oxazine] 2-on are reacted analogously to Example 7a. By way of derogation, the crude product is not precipitated as hydrochloride, but purified by chromatography (reverse phase, acetonitrile / water gradient with 0.1% trifluoroacetic acid). Yield: 150 mg (trifluoroacetate), HPLC: R 1 = 16.9 minutes (Method A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Die Zielverbindung wird aus N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat analog Beispiel 11 b hergestellt. Grauer Feststoff (Trifluoracetat). Massenspektroskopie: [M+H]+ = 550.b) N- (5- {2- [3- (4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1- dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl} -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide: The title compound is prepared from N- (2-benzyloxy-5- {2- [3- (4,4-diethyl-6-methoxy -2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -methanesulfonamide trifluoroacetate prepared analogously to Example 11 b. Gray solid (trifluoroacetate). Mass spectroscopy: [M + H] + = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. The (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art. The (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 11. drug combinations, in addition to one or more compounds of the general formula 1
worin wherein
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Halogen oder Ci-4-alkyl oder zusammen d-6-alkylen; und R3 H, Halogen, OH, d-4-alkyl oder O-Ci-4-alkyl;R 1 and R 2 are independently H, Ci -4 alkyl or alkylene halogen or together d- 6; and R 3 is H, halogen, OH, d -4 alkyl, or O-Ci -4 alkyl;
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.mean, at least one further active ingredient 2 included.
2. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a),2. drug combinations according to claim 1, which contain in addition to one or more compounds of formula 1 as further active ingredient 2 one or more compounds selected from the classes of anticholinergics (2a),
PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).PDEIV inhibitors (2b), steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
3. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin3. drug combinations according to claim 1 or 2, which contain one or more compounds of general formula 1, wherein
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;R 1 and R 2, identical or different, represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl, butyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder EthoxyR 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy
bedeuten.mean.
4. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-4. drug combinations according to claim 1, 2 or 3, which contain one or more compounds of general formula 1, wherein R 1 and R 2 are identical or different, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -
CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oderCH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy,-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -! R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy,
bedeuten.mean.
5. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten.5. Medicament combinations according to one of claims 1 to 4, which contain one or more compounds of general formula 1 in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
6. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate enthalten.6. Medicament combinations according to one of claims 1 to 5, which contain one or more compounds of general formula 1 in the form of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
7. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Anticholinergikum (2a) enthalten.7. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, in addition to one or more compounds of general formula 1 as further active ingredient 2 an anticholinergic (2a).
8. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen PDE IV-lnhibitor (2b) enthalten.8. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, which in addition to one or more compounds of general formula 1 as further active ingredient 2 a PDE IV inhibitor (2b).
9. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Steroid (2c) enthalten.9. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, in addition to one or more compounds of general formula 1 as a further active ingredient 2, a steroid (2c).
10. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen LTD4-Antagonisten (2d) enthalten. 10. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, which in addition to one or more compounds of general formula 1 as further active ingredient 2 a LTD4 antagonist (2d).
11. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen EGFR-Hemmer (2e) enthalten.11. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, in addition to one or more compounds of general formula 1 as an additional active ingredient 2 an EGFR inhibitor (2e).
12. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a) sowie therapeutische Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b) enthalten.12. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of an anticholinergic (2a) and therapeutic amounts of a PDEIV inhibitor (2b).
13. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines Steroids (2c) enthalten.13. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, characterized in that in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of an anticholinergic (2a), as well as therapeutic amounts of a steroid (2c).
14. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.14. drug combinations according to any one of claims 1 to 6, characterized in that in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of an anticholinergic (2a), and therapeutic amounts of a LTD4-antagonist (2d).
15. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.15. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1, further therapeutically effective amounts of an anticholinergic (2a), as well as therapeutic amounts of an EGFR inhibitor (2e).
16. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines Steroids (2c) enthalten.16. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of a PDEIV inhibitor (2b), as well as therapeutic amounts of a steroid (2c).
17. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten. 17. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of a PDEIV inhibitor (2b), as well as therapeutic amounts of a LTD4-antagonist (2d).
18. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.18. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1, further therapeutically effective amounts of a PDEIV inhibitor (2b), as well as therapeutic amounts of an EGFR inhibitor (2e).
19. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Steroids (2c), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.19. A drug combination according to any one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of a steroid (2c), as well as therapeutic amounts of a LTD4-antagonist (2d).
20. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Steroids (2c), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.20. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, characterized in that in addition to therapeutically effective amounts of 1 further therapeutically effective amounts of a steroid (2c), as well as therapeutic amounts of an EGFR inhibitor (2e).
21. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.21. Medicament combinations according to one of claims 1 to 6, characterized in that in addition to therapeutically effective amounts of 1 also therapeutically effective amounts of a LTD4-antagonist (2d), as well as therapeutic amounts of an EGFR inhibitor (2e) included.
22. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.22. Medicament combinations according to one of claims 1 to 21, characterized in that they contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, a pharmaceutically acceptable carrier.
23. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.23. Medicament combinations according to one of claims 1 to 21, characterized in that they contain not therapeutically effective amounts of 1 and 2 no pharmaceutically acceptable carrier.
24. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt. 24. A drug combination according to any one of claims 1 to 23, characterized in that it is in the form of a suitable for inhalation dosage form.
25. Arzneimittelkombination nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt.25. Medicament combination according to claim 24, characterized in that it is a dosage form selected from the group consisting of inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers and propellant-free inhalable solutions or suspensions.
26. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die26. Medicament combination according to claim 25, characterized in that the
Darreichungsform ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.Dosage form is an inhalable powder containing 1 and 2 in admixture with suitable physiologically acceptable excipients selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, polyalcohols, salts, or mixtures of these excipients with each other.
27. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol ist, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.27. Medicament combination according to claim 25, characterized in that the dosage form is a propellant-containing inhalable aerosol containing 1 and 2 in dissolved or dispersed form.
28. Arzneimittelkombination nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das28. Medicament combination according to claim 27, characterized in that the
Inhalationsaerosol als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.Inhalation aerosol as a propellant hydrocarbon such as n-propane, n-butane or isobutane or halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
29. Arzneimittelkombination nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibgas TG1 1 , TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG 134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.29. Medicament combination according to claim 28, characterized in that the propellant TG1 1, TG12, TG134a, TG227 or mixtures thereof, preferably TG 134a, TG227 or a mixture thereof.
30. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Darreichungsform um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.30. Medicament combination according to claim 25, characterized in that the dosage form is a propellant-free inhalable solution or suspension which contains water, ethanol or a mixture of water and ethanol as solvent.
31. Verwendung einer Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. 31. Use of a drug combination according to any one of claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, for the prevention of premature onset labor in obstetrics (tocolysis), for the restoration of sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, to repair bradykaler arrhythmia (Antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
32. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut, in Kombination mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff 2.32. Use of a compound of formula 1 according to any one of claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive pulmonary diseases, for the prevention of premature onset labor in obstetrics (tocolysis), for the restoration of sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, Elimination of bradycardia (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and cardiac output increase) and for the treatment of itching and inflammation of the skin, in combination with at least one other active substance 2.
33. Verwendung nach Anspruch 31 oder 32, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems. 33. Use according to claim 31 or 32, for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
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