EP1999123A1 - Substituted chromanol derivatives and their use - Google Patents

Substituted chromanol derivatives and their use

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Publication number
EP1999123A1
EP1999123A1 EP07711808A EP07711808A EP1999123A1 EP 1999123 A1 EP1999123 A1 EP 1999123A1 EP 07711808 A EP07711808 A EP 07711808A EP 07711808 A EP07711808 A EP 07711808A EP 1999123 A1 EP1999123 A1 EP 1999123A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
mmol
phenyl
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07711808A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Carsten Schmeck
Hilmar Bischoff
Volkhart Li
Klemens Lustig
Michael Thutewohl
Alexandros Vakalopoulos
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1999123A1 publication Critical patent/EP1999123A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/3533,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present application relates to substituted chromanol derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or Prevention of cardiovascular diseases.
  • HDL high-density lipoprotein
  • LDL low-density lipoprotein
  • VLDL very low-density lipoprotein
  • High LDL cholesterol levels (> 160 mg / dl) and low HDL cholesterol levels ( ⁇ 40 mg / dl) contribute significantly to the development of arteriosclerosis [ATP HI Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel].
  • peripheral vascular disease and stroke are also promoted by unfavorable HDL / LDL ratios.
  • New methods for increasing HDL cholesterol in the plasma therefore represent a therapeutically useful enrichment in the prevention and treatment of arteriosclerosis and the associated diseases.
  • CETP Cholesterol ester transfer protein
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 6 represents a substituent chosen from the series halogen, cyano, (C r C6) alkyl and (C r C6) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy in turn can be substituted up to five times by fluorine,
  • D is (C 3 -C 6) -AlkVl, (C 4 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, wherein
  • Aryl and heteroaryl in turn with halogen, cyano, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • Cycloalkyl and cycloalkenyl in turn may be substituted by fluorine or (C 1 -Ce) -AlkVl,
  • R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, mercapto or methyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked 3- to 5-membered cycloalkyl ring,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention includes therefore the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • Alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • Alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • (C 1 -Cs) -alkoxy and (C 1 -Ca) -alkoxy are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert. Butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 1 -C 4 -cycloalkyl) C 1 -C 4 -cycloalkyl and (C 1 -C 4 -cycloalkyl represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 4 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms
  • (C4-CR) -cycloalkenyl in the context of the invention is a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms and one double bond.
  • Preferred is a cycloalkenyl radical having 5 or 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • (Cfi-C j n) -aryl is in the context of the invention an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for an aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and a Ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • aromatic heterocycle heterocycle
  • pyrrolyl thienyl
  • pyrazolyl imidazolyl
  • thiazolyl oxazolyl
  • isoxazolyl isoxazolyl
  • isothiazolyl pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and Pyrazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine and fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A is a group of the formula
  • R 6 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4 ) -
  • Alkyl and (C r C 4 ) alkoxy wherein alkyl and alkoxy in turn may be substituted up to five times with fluorine,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • D is phenyl, thienyl, furyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, wherein
  • Phenyl, thienyl and furyl in turn with fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) - alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy - T - and
  • Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl may in turn be substituted by fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxy or methyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 3 is (C 3 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked 3- to 5-membered cycloalkyl ring,
  • A is a group of the formula
  • R 6 is trifluoromethyl, trifluoromethoxy or tert-butyl
  • D is phenyl, 4-fluorophenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopent-1-en-1-yl or cyclohex-1-en-1-yl
  • R 1 is hydrogen, fluorine or hydroxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 3 is isopropyl or cyclopentyl
  • R 4 and R 5 are methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclopropyl or cyclobutyl ring,
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the inventive compounds of formula (I), characterized in that either
  • R 7 is hydrogen, methyl or a conventional hydroxy protecting group such as AHyI, benzyl, tetrahydropyranyl or trialkylsilyl,
  • Q is Li, -MgBr, -ZnBr or -B (OH) 2 ,
  • X represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, tosylate, mesylate or triflate,
  • R 8 is hydrogen or (C r C 4) -alkyl or together are a -C (CH 3) 2 -C (CH 3) 2 bridge form two radicals,
  • the chromanol hydroxy group may be temporarily protected by a conventional hydroxy-protecting group in these transformations, if necessary or convenient.
  • a trialkylsilyl group is used for this purpose; particularly preferred is tert-butyldimethylsilyl.
  • the introduction and removal of such protecting groups is carried out by known methods [see, e.g. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • tert-butyldimethylsilyl group preference is given to using tert-butyldimethylsilyl chloride or tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in conjunction with triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine or 4-N, N-dimethylaminopyridine as base ,
  • the Cleavage of the tert.-butyldimethylsilyl group is preferably carried out with the aid of tetra-n-butylammonium fluoride (TBAP).
  • TBAP tetra-n-butylammonium fluoride
  • Suitable reducing agents for the reduction of ketones to secondary alcohols are, for example, complex aluminum or boron hydrides such as lithium, sodium, potassium, zinc borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium bis (2-methoxyethoxy ) aluminum dihydride, Lithiumtrialkylborhydride or Lithiumtrialkoxyaluminium- hydride, or borane complexes such as borane-tetrahydrofuran, borane-dimethyl sulfide or borane-NN-diethylaniline complex.
  • complex aluminum or boron hydrides such as lithium, sodium, potassium, zinc borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium bis (2-methoxyethoxy ) aluminum dihydride, Lithiumtrialkylborhydride or Lithiumtrialkoxyaluminium- hydr
  • Inert solvents for process steps (U) + (Iu) ⁇ (TV) and (X) + (UT) ⁇ (XI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, pentane, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran.
  • the reactions (U) + (UT) ⁇ (IV) and (X) + (UI) ⁇ (XI) may optionally be advantageously carried out with the addition of dialkylzinc compounds or palladium or rhodium-phosphine complexes as catalysts [cf. e.g. M. Ueda and ⁇ . Miyaura, J. Org. Chem. 65, 4450-4452 (2000) and literature cited therein].
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of -80 0 C to +50 0 C, preferably at -80 0 C to 0 0 C.
  • Suitable oxidizing agents in process step (IV) -> (V) are manganese (IV) oxide, pyridinium chlorochromate (PCC), N-methylmorpholine N-oxide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy Radical (TEMPO) or Dess-Martin periodinane (1,1-dihydro-1,1,2-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3 (1H) -On).
  • Manganese (IV) oxide or Dess-Martin periodinan are preferably used.
  • a trifiato group (trifluoromethylsulfonate) is preferably used.
  • the phenol derivative (Va) or (Ha) in an inert solvent such as dichloromethane or dimethylformamide with trifluoromethanesulfonic anhydride or preferably reacted with N, N-bis (trifluoromethanesulphonyl) aniline in the presence of a base such as potassium carbonate, pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • a base such as potassium carbonate, pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • Inert solvents for process steps (VI) + (VII) ⁇ (VTfl) and (DC) + (VU) ⁇ (X) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol , Ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene Glykoldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane is preferred.
  • Suitable bases for the process steps (VI) + (VII) ⁇ (Vffl) and (DC) + (VIT) ⁇ (X) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate, or Alkaline phosphates such as trisodium or tripotassium phosphate. Preferably, tripotassium phosphate is used.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali metal hydrogen phosphates such as disodium or
  • the reactions (VI) + (VTT) ⁇ (VTTT) and (DC) + (VIT) ⁇ (X) are generally in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to + 120 0 C performed.
  • the reaction is generally carried out in toluene or in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, preferably in tetrahydrofuran, in a temperature range of -80 0 C to +50 0 C, preferably from 0 0 C to +30 0 C, performed.
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, preferably in tetrahydrofuran, in a temperature range of -80 0 C to +50 0 C, preferably from 0 0 C to +30 0 C, performed.
  • the fluorination in process step (XT) -> (XTT) and analogous reactions is generally carried out in a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, or in a halohydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-di - Chloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene carried out as a solvent. Preference is given to toluene or dichloromethane.
  • the fluorination reagent is preferably diethylaminosulfur trifluoride (DAST) or Morpholinoschwefeltrifluorid used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of -80 0 C to +40 0 C, preferably at -60 0 C to +20 0 C.
  • the compounds of the formula (Ha) can be prepared by reacting a compound of the formula (XIII)
  • X 1 represents a leaving group such as mesylate, tosylate or in particular triflate
  • a triflate group (trifluoromethylsulfonate) is preferably used.
  • the phenol derivative (XHI) in an inert solvent such as dichloromethane or dimethylformamide with trifluoromethanesulfonic anhydride or preferably with NN-bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline in the presence of a base such as potassium carbonate , Pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • a base such as potassium carbonate , Pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • Inert solvents for process step (XIV) + (XVa) or (XVb) ⁇ (XVI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide.
  • DMPU N, N'-dimethylpropyleneurea
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Suitable catalysts for process step (XIV) + (XVa) or (XVb) ⁇ (XVI) ["Negishi-Kumada coupling”] are bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) chloride or palladium (II). acetate in conjunction with triphenylphosphine, with addition of co-catalysts such as copper (I) iodide or lithium chloride, suitable [see. e.g. A. Weichert et al., Synlett, Al.> (1996) and references cited therein].
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -20 0 C to +120 0 C, preferably at 0 0 C to +60 0 C.
  • the Lewis acid suitable is, for example, titanium (IV) chloride, titanium (IV) isopropylate, Zmn (II) chloride or magnesium chloride.
  • titanium (IV) chloride is used.
  • boron trifluoride is particularly suitable as the Lewis acid.
  • agents such as methanesulfonic acid or phosphorus pentoxide can be used.
  • the reaction can be carried out in a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, hexane or cyclohexane, or in a halohydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene solvent or else without solvent.
  • R 5A is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5A has the abovementioned meaning
  • X 2 represents a leaving group such as tosylate, mesylate or in particular triflate
  • the leaving group X 2 is preferably a triflate group (trifluoromethylsulfonate).
  • a triflate group trifluoromethylsulfonate
  • the phenol derivative (XX) in an inert solvent such as dichloromethane or dimethylformamide with trifluoromethanesulfonic anhydride or preferably with NN-bis (trifluoromethanesulfbnyl) aniline in the presence of a base such as potassium carbonate, Pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • a base such as potassium carbonate, Pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • Inert solvents for process step (XXI) -> (XXII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane,
  • Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP) or acetonitrile.
  • Examples of catalysts for process step (XXI) ⁇ (XXS) ["Heck-coupling”] are palladium ( ⁇ ) -acetate or palladium ( ⁇ ) -trifluoroacetate, in combination with triphenyl- or tritolyl- phosphine, or bis (dibenzylideneacetone) palladium (0).
  • the reaction is carried out with the addition of a base such as potassium carbonate or NN-diisopropylethylamine.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from + 2O 0 C to +120 0 C, preferably at + 40 0 C to + 100 0 C.
  • LiAlH 4 , THF, RT; d): (1 ⁇ , 25) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT (when R 6 CF 3 )].
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of activity. They are characterized by high specificity and good compatibility.
  • An advantage of the compounds according to the invention is in particular their high activity in human plasma. At the same time they have as a further advantage a reduced deposition behavior in adipose tissue.
  • the compounds of the invention are potent inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate reverse cholesterol transport. They cause an increase in HDL cholesterol levels in the blood.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the compounds according to the invention can be used in particular for the treatment and primary or secondary prevention of coronary heart diseases, for example of myocardial infarction, angina pectoris, cardiac insufficiency, myocardial insufficiency, pulmonary hypertension and ischemia-related damage to the heart (acute coronary syndrome).
  • coronary heart diseases for example of myocardial infarction, angina pectoris, cardiac insufficiency, myocardial insufficiency, pulmonary hypertension and ischemia-related damage to the heart (acute coronary syndrome).
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and prevention of arteriosclerosis, peripheral vascular diseases, restenosis, strokes and Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, obesity, obesity, pancreatitis, insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes, diabetic late effects such as Retinopathy, nephropathy and neuropathy, combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the pharmacological activity of the compounds according to the invention can be determined by means of the CETP inhibition tests listed below.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, for the treatment and / or prevention of the aforementioned Erkran- kung.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants,
  • Hypertensive agents for example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, phosphodiesterase inhibitors, stimulators of the soluble guanylate cyclase, cGMP level enhancers, adenosine receptor agonists, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, endothelin antagonists, ECE inhibitors, vasopeptidase inhibitors and diuretics, and / or
  • the fat metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors or oxydosqualene cyclase inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP Inhibitors, PPAR agonists, fibrates, lipase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, lipoprotein (a) antagonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, ATP citrate lyase inhibitors , Cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists, and antioxidants / radical scavengers
  • cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors,
  • Antidiabetics are understood by way of example and preferably as meaning insulin and insulin derivatives, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents include, by way of example and by way of illustration, sulfonylureas, biguadins, meglitinide derivatives, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-I agonists, DPPIV inhibitors, ghrelin receptor antagonists , CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, insulin sensitizers, hepatic enzyme inhibitors involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those described in WO 97/26265 and WO 99/03861.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repagolinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repagolinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPARgamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPARgamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a mixed PPARalpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) or AZ-242.
  • a mixed PPARalpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) or AZ-242.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase-inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, acarbene, adiposin, voglibose or miglitol.
  • a glucosidase-inhibitor such as, by way of example and by way of preference, acarbene, adiposin, voglibose or miglitol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a DPPIV inhibitor, such as, for example and preferably, vildaglipitin or sitaglipitin.
  • a DPPIV inhibitor such as, for example and preferably, vildaglipitin or sitaglipitin.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole, or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, dabigatran, tanogitran, bivalirudin or clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, dabigatran, tanogitran, bivalirudin or clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, apixaban, razaxaban, otamixaban or rivaroxaban.
  • a factor Xa inhibitor such as, by way of example and by way of preference, apixaban, razaxaban, otamixaban or rivaroxaban.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are, by way of example and by way of example, compounds from the group of calcium antagonists, such as, for example, the compounds nifedipine, amlodipine, nitrendipine, nisoldipine, verapamil or diltiazem, the angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, Beta-blockers, alpha-blockers and diuretics understood.
  • compounds from the group of calcium antagonists such as, for example, the compounds nifedipine, amlodipine, nitrendipine, nisoldipine, verapamil or diltiazem, the angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, Beta-blockers, alpha-blockers and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with reserpine, minoxidil, diazoxide, dihydralazine, hydralazine or nitric oxide-releasing substances, such as, by way of example and by way of preference, glycerol nitrate or nitroprusside sodium.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, embusartan, irbesartan, olmesartan, tasosartan or saprisartan.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandolapril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination " with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-blocker, such as, by way of example and by way of preference, propranolol or atenolol.
  • a beta-blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol or atenolol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are exemplified and preferably compounds from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR agonists, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorber, lipoprotein antagonists and the cannabinoid receptor 1 antagonists understood.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR agonists PPAR agonists
  • fibrates Cholesterol absorption inhibitors
  • bile acid reabsorption inhibitors bile acid reabsorption inhibitors
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronm (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronm (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK 475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK 475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, eflucimibe or CS-505.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, eflucimibe or CS-505.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and by way of preference barixibat, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 or HM 1453.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038 or R-103757.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038 or R-103757.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPARalpha agonist, e.g. the fibrates fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate or gemfibrozil, or as exemplified and preferably GW 9578, GW 7647, LY-518674 or NS-220.
  • a PPARalpha agonist e.g. the fibrates fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate or gemfibrozil, or as exemplified and preferably GW 9578, GW 7647, LY-518674 or NS-220.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPARdelta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mixed PPARalpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK No. 0767 (KRP-297) or AZ-242.
  • a mixed PPARalpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK No. 0767 (KRP-297) or AZ-242.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mixed PPARalpha / gamma / delta agonist, as exemplified and preferably MCC-555.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a lipase inhibitor from the group of endothelial lipase inhibitors, pancreatic lipase inhibitors, gastric lipase inhibitors, hormone-sensitive lipase inhibitors or hepatic lipase inhibitors. Administered inhibitors.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of pancreatic lipase, preferably from the class of lipstins such as, for example, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antagonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably Niaspan, Acipimox or Niceritrol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant, such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI 1067 or Bo 653.
  • an antioxidant such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI 1067 or Bo 653.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an LDL receptor inducer, such as, for example, Lifibrol.
  • an LDL receptor inducer such as, for example, Lifibrol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • Another object of the present invention are combinations of the compounds of the invention with substances that cause a reduction in HMG-CoA reductase gene expression.
  • substances may, for example, be inhibitors of HMG-CoA reductase transcription or of HMG-CoA reductase translation.
  • Inhibition of HMG-CoA reductase gene expression can be caused, for example, by inhibition of the SlP (site I) protease or by lowering the SREBP (sterol receptor binding protein) levels.
  • Another object of the present invention are combinations of the compounds of the invention with substances which have anti-inflammatory and / or the atherosclerotic plaque stabilizing effect.
  • substances may be, for example, agents from the class of NSAIDs, the Lp-PLA 2 antagonists or the chemokine receptor antagonists, such as IL-8 receptor antagonists or MCP-1 antagonists by way of example.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an Lp-PLA 2 antagonist, such as by way of example and preferably darapladib or goxalapladib.
  • the active compound combinations according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases.
  • the active compound combinations according to the invention are in particular for the treatment and for the primary or secondary prevention of coronary heart diseases, e.g. Myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, myocardial insufficiency, pulmonary hypertension and ischemia-related damage to the heart (acute coronary syndrome) can be used. They can also be used to treat and prevent atherosclerosis, peripheral vascular disease, restenosis, strokes and Alzheimer's disease.
  • coronary heart diseases e.g. Myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, myocardial insufficiency, pulmonary hypertension and ischemia-related damage to the heart (acute coronary syndrome) can be used. They can also be used to treat and prevent atherosclerosis, peripheral vascular disease, restenosis, strokes and Alzheimer's disease.
  • the active substance combinations mentioned can also be used for the treatment and prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, obesity (adipositas), obesity, pancreatitis, insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes, diabetic late effects, such as retinopathy, nephropathy and neuropathy, combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the active compound combinations according to the invention are suitable for the treatment of hypertension as well as of inflammatory diseases.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved
  • Contain mold such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume to volume ratio (of a solution) w / v weight to volume ratio (of a solution)
  • Device Type Abimed Gilson 305; Column: YMC GEL ODS-AQS-5/15 ⁇ m, 250 mm x 30 mm; Mobile phase: gradient acetonitrile / water 50:50 ⁇ 80:20 (15 min) ⁇ 95: 5 (27 min); Flow: 40 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 (analytical HPLC, chiral): Device type: HP 1100; Column: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Mobile phase: isopropanol / isohexane 3:97; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 254 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 (LC / MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 liter of water + 0.5 ml of 50% ant acid
  • eluent B 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Method 10 Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 60 0 C (0.30 keep min), 50 ° C min ⁇ 120 0 C, 16 ° C min ⁇ 250 0 C, 30 ° C (1.7 min hold) / / / min ⁇ 300 0C.
  • Example 4A and Example 5A are Example 4A and Example 5A.
  • Example 7A 100 mg (0.22 mmol) of 7-cyclopentyl-6- ⁇ hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 7A) are dissolved in 5 ml of dichloromethane, mixed with 194 mg (2.23 mmol) of manganese (IV) oxide and the mixture is stirred overnight at room temperature. It is filtered through a silica gel layer, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated to dryness.
  • Example 14A [(45) -4 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol
  • the crude product obtained is purified by preparative thick-layer chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). There are obtained 47 mg (46% of theory) of the title compound, which is used without further characterization in the next stage.
  • Example 15A tert. Butyl [((4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluoro-phenyl) -6-fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl ⁇ -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chroma -4-yl) oxy] dimethylsilane
  • Example 21 A rac-5- (4-fluorophenyl) -6- ⁇ hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromene-4- on
  • Example 22A rac-5- (4-Fluoro-phenyl) -6- ⁇ fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl ⁇ -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
  • the filtrate is concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane ⁇ cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 ⁇ 10: 1).
  • the resulting product is combined with the crystals.
  • the compound is in the form of two atropisomers (1: 1).
  • Example 38A rac-5-cyclopent-1-yl-6- ⁇ - hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
  • the resulting product is treated with 230 ml (2.99 mol) of trifluoroacetic acid, heated to 75 ° C and stirred for 8 hours. It is then cooled, mixed with water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100: 1 -> 100: 3). The product fractions are combined and concentrated. The resulting residue is treated with dichloromethane, stirred briefly and the precipitate is filtered off with suction and dried under high vacuum. This gives 2.25 g (5% of theory) of the target compound. The mother liquor is then purified again over a silica gel column (eluent: dichloromethane / methanol 100: 1). In this way, a further 3.41 g (7% of theory) of the title compound are obtained.
  • the mixture After stirring for a total of 5 hours, the mixture is mixed with ammonium chloride solution. It is diluted with water and ethyl acetate, the organic phase separated and the aqueous phase extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 30: 1). There are obtained 28 g (80% of theory) of the title compound.
  • Example 44A The title compound is prepared analogously to Example 44A from 5.5 g of the compound from Example 43 A. 5.4 g (60% of theory) of the target product are obtained.
  • Example 45A The title compound is prepared analogously to Example 46A from 5.4 g of 5-hydroxy-4-oxo-S ⁇ -dihydrospirofchromen ⁇ l-cyclopropan ⁇ -yl-irifluormethansulfonat (Example 45A). There are obtained 5.4 g (89% of theory) of the target product with a purity of about 87%.
  • the main impurity is the propropylene isomer:
  • the main impurity is the propropylene isomer:
  • aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 50: 1 ⁇ 20: 1). 1.42 g (42% of theory) of the title compound are obtained.
  • a mixed fraction is purified again over silica gel as described above. In this way, a further 1.94 g (39% of theory) of the target compound having a purity of 65% are obtained.
  • the main impurity is the propropylene isomer:
  • the residue is taken up in 10 ml of ethanol, treated again with the same amount of rhodium on activated charcoal and hydrogenated for a further 18 hours under a hydrogen pressure of 60 bar at room temperature.
  • the suspension is again filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 15: 1).
  • Example 5 and Example 6 (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - ⁇ (6) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl ⁇ -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4- ol (Example 5)
  • Example 7 and Example 8 (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - ⁇ (S) -fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl ⁇ -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4 ol ⁇ Example 7)
  • the enantiomer of the target product is [(4i) -5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromene -6-yl] [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methanone, obtained:

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Abstract

The present application relates to substituted chromanol derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for treatment and/or prevention of diseases and to their use for producing medicaments for treatment and/or prevention of diseases, especially for treatment and/or prevention of cardiovascular disorders.

Description

Substituierte Chromanol-Derivate und ihre VerwendungSubstituted chromanol derivatives and their use
Die vorliegende Anmeldung betrifft substituierte Chromanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.The present application relates to substituted chromanol derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or Prevention of cardiovascular diseases.
Durch Arteriosklerose bedingte koronare Herzerkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der modernen Gesellschaft. In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass niedrige Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung von Arteriosklerose darstellen [Barter und Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)]. HDL (high density lipoprotein) stellt neben LDL (low density lipoprotein) und VLDL (very low density lipoprotein) eine Klasse von Lipoproteinen dar, deren wichtigste Funktion der Transport von Lipiden, wie zum Beispiel Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceriden, Fettsäuren oder Phospholipiden, im Blut ist. Hohe LDL-Cholesterinspiegel (>160 mg/dl) sowie niedrige HDL-Cholesterinspiegel (<40 mg/dl) tragen wesentlich zur Entwicklung von Arteriosklerose bei [ATP HI Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel]. Neben koronaren Herzerkrankungen werden auch periphäre Gefäßerkrankungen sowie Schlaganfall durch ungünstige HDL/LDL-Verhältnisse in ihrer Entstehung gefördert. Neue Methoden zur Erhöhung von HDL-Cholesterin im Plasma stellen demzufolge eine therapeutisch sinnvolle Bereicherung bei der Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose und der damit verbundenen Krankheiten dar.Arteriosclerosis-related coronary heart disease is one of the leading causes of death in modern society. In a large number of studies it has been shown that low plasma levels of HDL cholesterol are an important risk factor for the development of arteriosclerosis [Barter and Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)]. HDL (high-density lipoprotein), in addition to LDL (low-density lipoprotein) and VLDL (very low-density lipoprotein) is a class of lipoproteins whose main function is the transport of lipids, such as cholesterol, cholesterol esters, triglycerides, fatty acids or phospholipids, im Blood is. High LDL cholesterol levels (> 160 mg / dl) and low HDL cholesterol levels (<40 mg / dl) contribute significantly to the development of arteriosclerosis [ATP HI Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel]. In addition to coronary heart disease, peripheral vascular disease and stroke are also promoted by unfavorable HDL / LDL ratios. New methods for increasing HDL cholesterol in the plasma therefore represent a therapeutically useful enrichment in the prevention and treatment of arteriosclerosis and the associated diseases.
Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) mediiert den Austausch von Cholesterinestern und Triglyceriden zwischen den verschiedenen Lipoproteinen im Blut [TaIl, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)]. Von besonderer Bedeutung ist dabei der Transfer von Cholesterinestern vom HDL auf das LDL, der zu einer Senkung der HDL-Cholesterin-Plasmaspiegel führt. Die Inhibition von CETP sollte demzufolge eine Erhöhung der Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins und eine Absenkung der Plasmaspiegel des LDL-Cholesterins bewirken und damit zu einer therapeutisch nützlichen Beeinflussung des Lipidprofils im Plasma führen [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 1_3, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995); Swenson. J Biol. Chem. 264, 14318 (1989)].Cholesterol ester transfer protein (CETP) mediates the exchange of cholesterol esters and triglycerides between the various lipoproteins in the blood [TaIl, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)]. Of particular importance is the transfer of cholesterol esters from HDL to LDL, which leads to a decrease in plasma HDL cholesterol levels. The inhibition of CETP should therefore cause an increase in the plasma levels of HDL cholesterol and a lowering of the plasma levels of LDL cholesterol and thus lead to a therapeutically useful influence on the lipid profile in the plasma [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 1_3, 139-59 ( 1993); Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995); Swenson. J Biol. Chem. 264, 14318 (1989)].
Substituierte Tetrahydronaphthaline und Tetrahydrochinoline mit CETP-inhibitorischer Wirkung sind aus EP 0 818 448-A1, WO 99/14174, WO 99/14215, WO 99/15504 und WO 03/028727 bekannt. Heterocyclisch kondensierte Pyridine als CETP-Inhibitoren werden in EP 0 818 197-A1 offenbart. In WO 98/04528 werden substituierte Pyridin- und Phenyl-Derivate als Glucagon-Anta- gonisten zur Behandlung von Diabetes beschrieben. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, die ein verbessertes therapeutisches Profil aufweisen.Substituted tetrahydronaphthalenes and tetrahydroquinolines with CETP-inhibitory action are known from EP 0 818 448-A1, WO 99/14174, WO 99/14215, WO 99/15504 and WO 03/028727. Heterocyclic fused pyridines as CETP inhibitors are disclosed in EP 0 818 197 A1. WO 98/04528 describes substituted pyridine and phenyl derivatives as glucagon antagonists for the treatment of diabetes. The object of the present invention was to provide novel substances for the control of diseases, in particular of cardiovascular diseases, which have an improved therapeutic profile.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcherin which
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
steht, worinstands in which
die Verknüpfungsstelle mit der CR R -Gruppierung bedeutet,the point of attachment to the CR R grouping means
R6 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl und (CrC6)-Alkoxy steht, wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,R 6 represents a substituent chosen from the series halogen, cyano, (C r C6) alkyl and (C r C6) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy in turn can be substituted up to five times by fluorine,
undand
die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass der Substituent R6 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,the number 0, 1, 2 or 3 means wherein, in the event that the substituent R 6 occurs several times, its meanings may be the same or different,
D für (C3-Cg)-AIkVl, (C4-C8)-Cycloalkyl, (C4-C8)-Cycloalkenyl, (C6-C 10)-Aryl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl steht, wobeiD is (C 3 -C 6) -AlkVl, (C 4 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, wherein
Aryl und Heteroaryl ihrerseits mit Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Tri- fluormethyl oder TrifluormethoxyAryl and heteroaryl in turn with halogen, cyano, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
undand
Cycloalkyl und Cycloalkenyl ihrerseits mit Fluor oder (C1-Ce)-AIkVl substituiert sein können,Cycloalkyl and cycloalkenyl in turn may be substituted by fluorine or (C 1 -Ce) -AlkVl,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Mercapto oder Methyl steht,R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, mercapto or methyl,
R2 für Wasserstoff stehtR 2 is hydrogen
oderor
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehtR 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
undand
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften 3- bis 5-gliedri- gen Cycloalkyl-Ring bilden,R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked 3- to 5-membered cycloalkyl ring,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The present invention includes therefore the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(C1-CgVAIkVl. (C2-Cg)-AIkVl. (CrCg)-Alkyl und (C-C^-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 3 bis 8, 3 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im Falle der Gruppen D und R3 ist ein in 1 -Position verzweigter Alkylrest mit(C 1 -CgVAIkVl. (C 2 -CG) -alkyl. (C r Cg) alkyl and (CC ^ -alkyl in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6, 3 to 8, 3 to 6 or 1 to 4 carbon atoms In the case of the groups D and R 3 is branched in 1-position alkyl radical with
3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. In den anderen Fällen ist ein geradkettiger oder verzweigter3 to 6 carbon atoms are preferred. In the other cases is a straight-chain or more branched
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:Alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. By way of example and preferably:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, ώo-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methyl- butyl, 1 -Ethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1 -Ethylbutyl, n-Heptyl, 1 -Ethylpentyl, 1 -Propylbutyl und n-Octyl .Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ώo-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl , 1-methylpentyl, 1-ethylbutyl, n-heptyl, 1-ethylpentyl, 1-propylbutyl and n-octyl.
(C1-Cs)-AIkOXy und (C1-Ca)-AIkOXv stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert. -Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.In the context of the invention, (C 1 -Cs) -alkoxy and (C 1 -Ca) -alkoxy are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert. Butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
(Q-CaVCycIoalkvK (Ci-CTVCycloalkyl und (C^-C^-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Im Falle der Gruppe D ist ein Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und im Falle der Gruppe R3 ist ein Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.In the context of the invention, (C 1 -C 4 -cycloalkyl) C 1 -C 4 -cycloalkyl and (C 1 -C 4 -cycloalkyl represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 4 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms A cycloalkyl radical having 5 or 6 carbon atoms and, in the case of the group R 3 , a cycloalkyl radical having 4 to 6 carbon atoms is preferred, and may be mentioned by way of example and preferably: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
(C4-CR)-Cycloalkenyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.(C4-CR) -cycloalkenyl in the context of the invention is a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms and one double bond. Preferred is a cycloalkenyl radical having 5 or 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
(Cfi-Cjn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(Cfi-C j n) -aryl is in the context of the invention an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Hetero- cyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind 5-gliedrige Heteroaryl-Reste wie insbesondere Furyl, Thienyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Isothiazolyl.5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for an aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and a Ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and Pyrazinyl. Preference is given to 5-membered heteroaryl radicals, in particular furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl and isothiazolyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine and fluorine.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
steht, worinstands in which
* die Verknüpfungsstelle mit der CR]R2-Gruppierung bedeutet,* means the point of attachment to the CR ] R 2 moiety,
R6 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-R 6 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4 ) -
Alkyl und (CrC4)-Alkoxy steht, wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,Alkyl and (C r C 4 ) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy in turn may be substituted up to five times with fluorine,
undand
n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,n is the number 0, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass der Substiruent R6 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 6 occurs several times, its meanings may be the same or different,
D für Phenyl, Thienyl, Furyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl steht, wobeiD is phenyl, thienyl, furyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, wherein
Phenyl, Thienyl und Furyl ihrerseits mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy - T - undPhenyl, thienyl and furyl in turn with fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) - alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy - T - and
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ihrerseits mit Fluor oder (Ci - C4)-Alkyl substituiert sein können,Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl may in turn be substituted by fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder Methyl steht,R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxy or methyl,
R2 für Wasserstoff stehtR 2 is hydrogen
oderor
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für (C3-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehtR 3 is (C 3 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl
undand
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften 3- bis 5-gliedrigen Cycloalkyl-Ring bilden,R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked 3- to 5-membered cycloalkyl ring,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherParticularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
steht, worinstands in which
* die Verknüpfungsstelle mit der CR1R2 -Gruppierung bedeutet* means the point of attachment to the CR 1 R 2 grouping
undand
R6 Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder tert.-Butyl bedeutet,R 6 is trifluoromethyl, trifluoromethoxy or tert-butyl,
D für Phenyl, 4-Fluorphenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopent-1-en-l-yl oder Cyclohex- 1-en-l-yl steht, R1 für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy steht,D is phenyl, 4-fluorophenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopent-1-en-1-yl or cyclohex-1-en-1-yl, R 1 is hydrogen, fluorine or hydroxy,
R2 für Wasserstoff stehtR 2 is hydrogen
oderor
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für Isopropyl oder Cyclopentyl stehtR 3 is isopropyl or cyclopentyl
undand
R4 und R5 für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,R 4 and R 5 are methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclopropyl or cyclobutyl ring,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vor- zugsbereiche.Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entwederAnother object of the invention is a process for the preparation of the inventive compounds of formula (I), characterized in that either
[A] eine Verbindung der Formel (Ei)[A] a compound of formula (Ei)
in welcher R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above
und R7 für Wasserstoff, Methyl oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe wie beispielsweise AHyI, Benzyl, Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl steht,and R 7 is hydrogen, methyl or a conventional hydroxy protecting group such as AHyI, benzyl, tetrahydropyranyl or trialkylsilyl,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (III)initially in an inert solvent, if appropriate in the presence of a catalyst with an organometallic compound of the formula (III)
A-Q (III),A-Q (III),
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hatin which A has the meaning given above
undand
Q für Li, -MgBr, -ZnBr oder -B(OH)2 steht,Q is Li, -MgBr, -ZnBr or -B (OH) 2 ,
zu einer Verbindung der Formel (IV)to a compound of the formula (IV)
in welcher A, R3, R4, R5 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 3 , R 4 , R 5 and R 7 each have the meanings given above,
kuppelt, diese dann zu einer Verbindung der Formel (V)couples, then this to a compound of formula (V)
in welcher A, R3, R4, R5 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 3 , R 4 , R 5 and R 7 each have the meanings given above,
oxidiert, anschließend im Falle, dass R7 für Methyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe steht, diesen Rest nach üblichen Methoden abspaltet, die resultierende Verbindung der Formel (Va) oxidized, then in the event that R 7 is methyl or a hydroxy-protecting group, this residue cleaved by conventional methods, the resulting compound of formula (Va)
in welcher A, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R, R and R each have the meanings given above,
nach Standardmethoden in eine Verbindung der Formel (VI)according to standard methods in a compound of formula (VI)
in welcher A, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which A, R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above
undand
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat, Mesylat oder Triflat steht,X represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, tosylate, mesylate or triflate,
überführt, danach in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Boronsäure-Derivat der Formel (VE)then transferred in an inert solvent in the presence of a base and a suitable palladium catalyst with a boronic acid derivative of the formula (VE)
O-Ra OR a
D-B (vπ),D-B (v),
O-Rö OR ö
in welcher D die oben angegebene Bedeutung hatin which D has the meaning given above
undand
R8 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht oder beide Reste zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,R 8 is hydrogen or (C r C 4) -alkyl or together are a -C (CH 3) 2 -C (CH 3) 2 bridge form two radicals,
zu einer Verbindung der Formel (Vm) to a compound of formula (Vm)
in welcher A, D, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
kuppelt und diese dann durch asymmetrische Reduktion zu einer Verbindung der Formel (I-A)Coupling and then by asymmetric reduction to a compound of formula (I-A)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
umsetztimplements
oder in veränderter Reihenfolge der Reaktionsschritteor in altered order of the reaction steps
[B] eine Verbindung der Formel (IIa)[B] a compound of the formula (IIa)
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R and R each have the meanings given above,
zunächst nach Standardmethoden in eine Verbindung der Formel (EX)first by standard methods in a compound of formula (EX)
in welcher X, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Boronsäure-Derivat der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (X)in which X, R, R and R each have the meanings given above, then converted in an inert solvent in the presence of a base and a suitable palladium catalyst with a boronic acid derivative of the formula (VII) to give a compound of the formula (X)
in welcher D, R >3 , r R>4 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which D, R> 3, r R> 4 and R each have the meanings given above,
kuppelt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (JS) zu einer Verbindung der Formel (XI)coupled, then in an inert solvent optionally in the presence of a catalyst with an organometallic compound of formula (JS) to give a compound of formula (XI)
in welcher A, D, R i 3 , r R>4 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R i 3, r R 4 and R each have the meanings given above,
umsetzt und diese dann durch asymmetrische Reduktion in eine Verbindung der Formel (I-B)and then converted by asymmetric reduction into a compound of formula (I-B)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
überfuhrtüberfuhrt
oder die Verbindung der Formel (XI) zunächst mit Hilfe eines Fluorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel (XIT) or the compound of the formula (XI) is first converted by means of a fluorinating agent into a compound of the formula (XIT)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
und nachfolgend durch asymmetrische Reduktion zu einer Verbindung der Formel (I-C)and subsequently by asymmetric reduction to a compound of formula (I-C)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
umsetztimplements
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.and the compounds according to the invention thus obtained are optionally converted with the appropriate (i) solvents and / or (ii) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die aus den oben beschriebenen Verfahren resultierenden Verbindungen der Formeln (I- A), (I-B), (XI) und (XII) können gegebenenfalls nach üblichen Methoden durch Reduktion, Oxidation, Fluorierung und/oder Methylierung im Bedeutungsumfang von R1 und R2 modifiziert werden, wodurch weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) erhältlich sind (siehe auch nachfolgende Reaktionsschemata 1-8).The compounds of the formulas (I-A), (IB), (XI) and (XII) which result from the processes described above can, if appropriate, be obtained by customary methods by reduction, oxidation, fluorination and / or methylation in the scope of R 1 and R 2 be modified, whereby further compounds of the formula (I) according to the invention are obtainable (see also reaction Schemes 1-8 below).
Die Chromanol-Hydroxygruppe kann bei diesen Transformationen, falls erforderlich oder zweckmäßig, temporär durch eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe geschützt werden. Bevorzugt wird hierfür eine Trialkylsilyl-Gruppe verwendet; besonders bevorzugt ist tert.-Butyldimethylsilyl. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen wird nach bekannten Methoden durchgeführt [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].The chromanol hydroxy group may be temporarily protected by a conventional hydroxy-protecting group in these transformations, if necessary or convenient. Preferably, a trialkylsilyl group is used for this purpose; particularly preferred is tert-butyldimethylsilyl. The introduction and removal of such protecting groups is carried out by known methods [see, e.g. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
Zur Einführung der tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe wird bevorzugt tert.-Butyldimethylsilylchlorid oder ter/.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat in Verbindung mit Triethylamin, NN-Diiso- propylethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin als Base verwendet. Die Abspaltung der ter/.-Butyldimethylsilyl-Gruppe erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid (TBAP).For the introduction of the tert-butyldimethylsilyl group, preference is given to using tert-butyldimethylsilyl chloride or tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in conjunction with triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine or 4-N, N-dimethylaminopyridine as base , The Cleavage of the tert.-butyldimethylsilyl group is preferably carried out with the aid of tetra-n-butylammonium fluoride (TBAP).
Geeignete Reduktionsmittel für die Reduktion von Ketonen zu sekundären Alkoholen sind beispielsweise komplexe Aluminium- oder Borhydride wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Zinkbor- hydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H), Natrium-bis-(2-meth- oxyethoxy)-aluminiumdihydrid, Lithiumtrialkylborhydride oder Lithiumtrialkoxyaluminium- hydride, oder Boran-Komplexe wie Boran-Tetrahydrofuran-, Boran-Dimethylsulfid- oder Boran- NN-Diethylanilin-Komplex.Suitable reducing agents for the reduction of ketones to secondary alcohols are, for example, complex aluminum or boron hydrides such as lithium, sodium, potassium, zinc borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium bis (2-methoxyethoxy ) aluminum dihydride, Lithiumtrialkylborhydride or Lithiumtrialkoxyaluminium- hydride, or borane complexes such as borane-tetrahydrofuran, borane-dimethyl sulfide or borane-NN-diethylaniline complex.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (U) + (Iu) → (TV) und (X) + (UT) → (XI) sind bei- spielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.Inert solvents for process steps (U) + (Iu) → (TV) and (X) + (UT) → (XI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, pentane, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran.
Die Umsetzungen (U) + (UT) → (IV) und (X) + (UI) → (XI) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz von Dialkylzink- Verbindungen oder Palladium- oder Rhodium-Phosphin-Komplexen als Katalysatoren durchgeführt werden [vgl. z.B. M. Ueda und Ν. Miyaura, J. Org. Chem. 65, 4450-4452 (2000) und dort zitierte Literatur].The reactions (U) + (UT) → (IV) and (X) + (UI) → (XI) may optionally be advantageously carried out with the addition of dialkylzinc compounds or palladium or rhodium-phosphine complexes as catalysts [cf. e.g. M. Ueda and Ν. Miyaura, J. Org. Chem. 65, 4450-4452 (2000) and literature cited therein].
Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -800C bis +500C, bevorzugt bei -800C bis 00C.The reactions are generally carried out in a temperature range of -80 0 C to +50 0 C, preferably at -80 0 C to 0 0 C.
Als Oxidationsmittel im Verfahrensschritt (IV) -> (V) sind beispielsweise Mangan(IV)-oxid, Pyri- diniumchlorochromat (PCC), N-Methylmorpholin-N-oxid, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-l-yloxy- Radikal (TEMPO) oder Dess-Martin-Periodinan (l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol- 3(1H)-On) geeignet. Bevorzugt werden Mangan(IV)-oxid oder Dess-Martin-Periodinan verwendet.Examples of suitable oxidizing agents in process step (IV) -> (V) are manganese (IV) oxide, pyridinium chlorochromate (PCC), N-methylmorpholine N-oxide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy Radical (TEMPO) or Dess-Martin periodinane (1,1-dihydro-1,1,2-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3 (1H) -On). Manganese (IV) oxide or Dess-Martin periodinan are preferably used.
Als Abgangsgruppe X wird vorzugsweise eine Trifiat-Gruppe (Trifluormethylsulfonat) eingesetzt. Zur Einführung dieser Gruppe in den Verfahrensschritten (Va) — > (VI) und (IIa) — > (IX) wird das Phenol-Derivat (Va) bzw. (Ha) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethyl- formamid mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder bevorzugt mit N,N-Bis(trifluormethansul- fonyl)anilin in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Pyridin, 2,6-Lutidin, 4-NN-Dimethyl- aminopyridin (DMAP), Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt.As leaving group X, a trifiato group (trifluoromethylsulfonate) is preferably used. For the introduction of this group in process steps (Va) -> (VI) and (IIa) -> (IX), the phenol derivative (Va) or (Ha) in an inert solvent such as dichloromethane or dimethylformamide with trifluoromethanesulfonic anhydride or preferably reacted with N, N-bis (trifluoromethanesulphonyl) aniline in the presence of a base such as potassium carbonate, pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) → (VTfl) und (DC) + (VU) → (X) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan.Inert solvents for process steps (VI) + (VII) → (VTfl) and (DC) + (VU) → (X) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol , Ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene Glykoldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (ΝMP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane is preferred.
Als Basen für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) → (Vffl) und (DC) + (VIT) → (X) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat, oder Alkaliphosphate wie Trinatrium- oder Trikaliumphosphat. Bevorzugt wird Trikaliumphosphat verwendet.Suitable bases for the process steps (VI) + (VII) → (Vffl) and (DC) + (VIT) → (X) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate, or Alkaline phosphates such as trisodium or tripotassium phosphate. Preferably, tripotassium phosphate is used.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) → (VTTT) und (DC) + (VIT) → (X) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium(π)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Bis-(triphenylphosphm)-palladium(H)-chlorid, Bis-(acetomtril)-palladium(II)-chlorid oder [I,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloφalladium(π)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].As palladium catalyst for the process steps (VI) + (VII) → (VTTT) and (DC) + (VIT) → (X) ["Suzuki coupling"] are, for example, palladium (π) -acetate, tetrakis (triphenylphosphine ) - palladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (H) chloride, bis (acetomtrile) palladium (II) chloride or [I, r-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloφalladium (π) -dichloromethane Complex suitable [cf. e.g. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
Die Reaktionen (VI) + (VTT) → (VTTT) und (DC) + (VIT) → (X) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1200C durchgeführt.The reactions (VI) + (VTT) → (VTTT) and (DC) + (VIT) → (X) are generally in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to + 120 0 C performed.
Die asymmetrische Reduktion zum (S)-Chromanol in den Verfahrensschritten (VTTT) -> (I-A), (XI) — > (I-B) und (XTT) — > (I-C) sowie analogen Reaktionen erfolgt in Gegenwart katalytischer Mengen (0.01 bis 0.3 Mol-Äquivalente) von enantiomerenreinem (7R,25)-l-Aminoindan-2-ol als chiralem Induktor. Als Reduktionsmittel wird hierbei bevorzugt Boran-NN-Diethylanilin-Komplex eingesetzt. Die Reaktion wird im Allgemeinen in Toluol oder in einem Ether wie Diethylether, Diiso- propylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -800C bis +500C, bevorzugt bei 00C bis +300C, durchgeführt.The asymmetric reduction to (S) -hromanol in the process steps (VTTT) -> (IA), (XI) -> (IB) and (XTT) -> (IC) and analogous reactions takes place in the presence of catalytic amounts (0.01 to 0.3 Molar equivalents) of enantiomerically pure (7R, 25) -l-aminoindan-2-ol as a chiral inducer. The reducing agent used here is preferably borane-N, N-diethylaniline complex. The reaction is generally carried out in toluene or in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, preferably in tetrahydrofuran, in a temperature range of -80 0 C to +50 0 C, preferably from 0 0 C to +30 0 C, performed.
Die Fluorierung im Verfahrensschritt (XT) — > (XTT) und analogen Reaktionen wird im Allgemeinen in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, oder in einem Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di- chlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol als Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt ist Toluol oder Dichlormethan. Als Fluorierungsreagenz wird vorzugsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) oder Morpholinoschwefeltrifluorid eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -800C bis +400C, bevorzugt bei -600C bis +200C.The fluorination in process step (XT) -> (XTT) and analogous reactions is generally carried out in a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, or in a halohydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-di - Chloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene carried out as a solvent. Preference is given to toluene or dichloromethane. The fluorination reagent is preferably diethylaminosulfur trifluoride (DAST) or Morpholinoschwefeltrifluorid used. The reaction is generally carried out in a temperature range of -80 0 C to +40 0 C, preferably at -60 0 C to +20 0 C.
Die Verbindungen der Formel (Ha) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XIII)The compounds of the formula (Ha) can be prepared by reacting a compound of the formula (XIII)
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 4 and R 5 have the meanings given above,
zunächst nach Standardmethoden in eine Verbindung der Formel (XIV)first by standard methods in a compound of formula (XIV)
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 4 and R 5 have the meanings given above
undand
X1 für eine Abgangsgruppe wie Mesylat, Tosylat oder insbesondere Triflat steht,X 1 represents a leaving group such as mesylate, tosylate or in particular triflate,
überführt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Zink-organischen Verbindung der Formel (XVa) oder (XVb)subsequently converted in an inert solvent in the presence of a suitable catalyst with a zinc-organic compound of the formula (XVa) or (XVb)
(R3J2Zn R3ZnBr(R 3 J 2 Zn R 3 ZnBr
(XVa) (XVb),(XVa) (XVb),
in welchen R3 die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 3 has the meaning indicated above,
zu einer Verbindung der Formel (XVI) to a compound of the formula (XVI)
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R and R each have the meanings given above,
umsetzt und diese dann mit Dichlormethyl-methylether in Gegenwart einer Lewis-Säure zur Verbindung der Formel (Da) formyliert (vgl. Reaktionsschema 4).and this then formylated with dichloromethyl methyl ether in the presence of a Lewis acid to give the compound of formula (Da) (see Reaction Scheme 4).
Verbindungen der Formel (XIII) sind durch Lewis-Säure-katalysierte Reaktion von Phloroglucinol (XVn) mit einem Acrylsäure-Derivat der Formel (XVIH)Compounds of the formula (XIII) are obtained by Lewis acid-catalyzed reaction of phloroglucinol (XVn) with an acrylic acid derivative of the formula (XVIH)
(XVII) (xvπi),(XVII) (xvπi),
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 4 and R 5 have the meanings given above,
erhältlich (vgl. Reaktionsschemata 2 und 4).available (see Reaction Schemes 2 and 4).
Verbindungen der Formel (II), in welcher R7 für Methyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe steht, können nach üblichen Verfahren aus den Verbindungen der Formel (Ha) erhalten werden.Compounds of the formula (II) in which R 7 is methyl or a hydroxy-protecting group can be obtained by conventional methods from the compounds of the formula (Ha).
Als Abgangsgruppe X1 wird vorzugsweise eine Triflat-Gruppe (Trifluormethylsulfonat) eingesetzt. Zur Einführung dieser Gruppe im Verfahrensschritt (XIH) — > (XIV) wird das Phenol-Derivat (XHI) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid mit Trifluor- methansulfonsäureanhydrid oder bevorzugt mit NN-Bis(trifluormethansulfonyl)anilin in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Pyridin, 2,6-Lutidin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin umgesetzt.As leaving group X 1 , a triflate group (trifluoromethylsulfonate) is preferably used. To introduce this group in process step (XIH) -> (XIV), the phenol derivative (XHI) in an inert solvent such as dichloromethane or dimethylformamide with trifluoromethanesulfonic anhydride or preferably with NN-bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline in the presence of a base such as potassium carbonate , Pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVa) bzw. (XVb) → (XVI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.Inert solvents for process step (XIV) + (XVa) or (XVb) → (XVI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide.
Als Katalysator für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVa) bzw. (XVb) → (XVI) ["Negishi- Kumada-Kupplung"] sind beispielsweise Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)-chlorid oder Palladium(II)-acetat in Verbindung mit Triphenylphosphin, unter Zusatz von Ko-Katalysa- toren wie Kupfer(I)-iodid oder Lithiumchlorid, geeignet [vgl. z.B. A. Weichert et al., Synlett, Al?> (1996) und dort zitierte Literatur].Examples of suitable catalysts for process step (XIV) + (XVa) or (XVb) → (XVI) ["Negishi-Kumada coupling"] are bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) chloride or palladium (II). acetate in conjunction with triphenylphosphine, with addition of co-catalysts such as copper (I) iodide or lithium chloride, suitable [see. e.g. A. Weichert et al., Synlett, Al.> (1996) and references cited therein].
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C durchgeführt.The reaction is generally carried out in a temperature range from -20 0 C to +120 0 C, preferably at 0 0 C to +60 0 C.
Bei der Formylierung mit Dichlormethyl-methylether im Verfahrensschritt (XVI) →- (Ha) ist als Lewis-Säure beispielsweise Titan(IV)-chlorid, Titan(IV)-isopropylat, Zmn(II)-chlorid oder Magnesiumchlorid geeignet. Bevorzugt wird Titan(IV)-chlorid verwendet.In the case of the formylation with dichloromethyl methyl ether in process step (XVI) → (Ha), the Lewis acid suitable is, for example, titanium (IV) chloride, titanium (IV) isopropylate, Zmn (II) chloride or magnesium chloride. Preferably, titanium (IV) chloride is used.
Im Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) — » (XHI) ist als Lewis-Säure insbesondere Bortrifluorid geeignet. Alternativ können auch Agentien wie Methansulfonsäure oder Phosphorpentoxid eingesetzt werden. Die Reaktion kann in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Cyclohexan, oder in einem Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol als Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.In process step (XVII) + (XVIII) -> (XHI), boron trifluoride is particularly suitable as the Lewis acid. Alternatively, agents such as methanesulfonic acid or phosphorus pentoxide can be used. The reaction can be carried out in a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, hexane or cyclohexane, or in a halohydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene solvent or else without solvent.
Verbindungen der Formel (II), in welcher R4 und R7 jeweils für Methyl, R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl und R3 beispielsweise für Cyclopentyl stehen, können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XIX)Compounds of the formula (II) in which R 4 and R 7 are each methyl, R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl and R 3 are , for example, cyclopentyl, can also be prepared by reacting a compound of the formula (II) XIX)
in welcherin which
R5A für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl steht,R 5A is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
zunächst durch Ozonolyse oder Dichromat-Oxidation in ein o-Hydroxybenzaldehyd-Derivat der Formel (XX) first by ozonolysis or dichromate oxidation in an o-hydroxybenzaldehyde derivative of the formula (XX)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,in which R has the meaning given above,
überfuhrt, anschließend nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (XXI)then converted by standard methods to a compound of formula (XXI)
in welcher R5A die oben angegebene Bedeutung hatin which R 5A has the abovementioned meaning
undand
X2 für eine Abgangsgruppe wie Tosylat, Mesylat oder insbesondere Triflat steht,X 2 represents a leaving group such as tosylate, mesylate or in particular triflate,
umsetzt, diese dann mit Cyclopenten in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer Base zu einer Verbindung der Formel (XXII)these are then reacted with cyclopentene in the presence of a suitable catalyst and a base to give a compound of the formula (XXII)
in welcher R5A die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 5A has the abovementioned meaning,
kuppelt und nachfolgend in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zum Cyclopentan-Derivatcoupled and subsequently in the presence of a suitable catalyst to the cyclopentane derivative
(xxm) (Xxm)
in welcher R5A die oben angegebene Bedeutung hat,in which R 5A has the abovementioned meaning,
hydriert (vgl. Reaktionsschema 1).hydrogenated (see Reaction Scheme 1).
Verbindungen der Formel (XDC) sind über eine 1,4-Addition von Trialkylaluminium-Verbindun- gen oder Alkylcupraten an Visnagin (5-Methoxy-2-methylfuranochromon) (XXTV)Compounds of the formula (XDC) are via a 1,4-addition of trialkylaluminum compounds or alkyl cuprates to Visnagin (5-methoxy-2-methylfuranochromone) (XXTV)
bzw. über eine partielle Reduktion von (XXIV) zugänglich (vgl. Reaktionsschema 1).or via a partial reduction of (XXIV) accessible (see Reaction Scheme 1).
Als Abgangsgruppe X2 wird vorzugsweise eine Triflat-Gruppe (Trifluormethylsulfonat) eingesetzt. Zur Einführung dieser Gruppe im Verfahrensschritt (XX) → (XXI) wird das Phenol-Derivat (XX) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid mit Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid oder bevorzugt mit NN-Bis(trifluormethansulfbnyl)anilin in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Pyridin, 2,6-Lutidin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), Triethyl- amin oder N,N-Düsopropylethylamin umgesetzt.The leaving group X 2 is preferably a triflate group (trifluoromethylsulfonate). For the introduction of this group in process step (XX) → (XXI), the phenol derivative (XX) in an inert solvent such as dichloromethane or dimethylformamide with trifluoromethanesulfonic anhydride or preferably with NN-bis (trifluoromethanesulfbnyl) aniline in the presence of a base such as potassium carbonate, Pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XXI) — > (XXII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan,Inert solvents for process step (XXI) -> (XXII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane,
Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril.Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (ΝMP) or acetonitrile.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Aceto- nitril verwendet.It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Acetonitrile is preferably used.
Als Katalysator für den Verfahrensschritt (XXI) → (XXS) ["Heck-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium(π)-acetat oder Palladium(π)-trifluoracetat, in Verbindung mit Triphenyl- oder Tritolyl- phosphin, oder Bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0) geeignet. Die Umsetzung erfolgt unter Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat oder NN-Diisopropylethylamin.Examples of catalysts for process step (XXI) → (XXS) ["Heck-coupling"] are palladium (π) -acetate or palladium (π) -trifluoroacetate, in combination with triphenyl- or tritolyl- phosphine, or bis (dibenzylideneacetone) palladium (0). The reaction is carried out with the addition of a base such as potassium carbonate or NN-diisopropylethylamine.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +2O0C bis +1200C, bevorzugt bei +400C bis +1000C durchgeführt.The reaction is generally carried out in a temperature range from + 2O 0 C to +120 0 C, preferably at + 40 0 C to + 100 0 C.
Alle oben beschriebenen Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.All of the reactions described above can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
Die Verbindungen der Formeln (JS), (VII), (XVa), (XVb), (XVII), (XVm) und (XXIV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaurbekannten Verfahren her- gestellt werden.The compounds of the formulas (JS), (VII), (XVa), (XVb), (XVII), (XVm) and (XXIV) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata 1-8 veranschaulicht werden: The preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following Synthetic Schemes 1-8:
Schema 1Scheme 1
[a): AlMe3, Ni(acac)2, THF/Et2O, -200C → 00C; b): O3, CH2Cl2, -78°C; c): PhNTf2, Et3N, CH2Cl2, 00C → RT; d): Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, /-Pr2EtN, CH3CN, 45°C; e): H2, 10% Pd/C, EtOAc, RT; f): THF, -78°C → -200C; g): MnO2, CH2Cl2, RT; h): BBr3, CH2Cl2, -78°C; i): PhNTf2, K2CO3, DMF, -200C → RT; k): Pd(PPh3)4, K3PO4, Dioxan, 1000C; 1): (1Λ,2S)-Aminoindanol, Boran-N,N-diethyl- anilin-Komplex, THF, 00C → RT].[a): AlMe 3 , Ni (acac) 2 , THF / Et 2 O, -20 0 C → 0 0 C; b): O 3 , CH 2 Cl 2 , -78 ° C; c): PhNTf 2 , Et 3 N, CH 2 Cl 2 , 0 0 C → RT; d): Pd (OAc) 2 , P (o -tol) 3 , / -Pr 2 EtN, CH 3 CN, 45 ° C; e): H 2 , 10% Pd / C, EtOAc, RT; f): THF, -78 ° C → -20 0 C; g): MnO 2 , CH 2 Cl 2 , RT; h) BBr 3, CH 2 Cl 2, -78 ° C; i): PhNTf 2, K 2 CO 3, DMF, -20 0 C → rt; k): Pd (PPh 3 ) 4 , K 3 PO 4 , dioxane, 100 ° C; 1): (1Λ, 2S) -Aminoindanol, borane-N, N-diethyl aniline complex, THF, 0 0 C → RT].
Schema 2Scheme 2
[a): LiOH, H2O, RT; b): PhCOOH, Toluol, 800C]. [a): LiOH, H 2 O, RT; b): PhCOOH, toluene, 80 0 C].
Schema 3Scheme 3
[a): TBSOTf, Lutidin, Toluol, -200C → 00C; b): DIBAL-H, Toluol, -78°C; c): DAST, CH2Cl2, RT; d): TBAF, THF, RT; e): DIBAL-H, Toluol, -780C]. Schema 4[a): TBSOTf, lutidine, toluene, -20 0 C → 0 0 C; b): DIBAL-H, toluene, -78 ° C; c): DAST, CH 2 Cl 2 , RT; d): TBAF, THF, RT; e): DIBAL-H, toluene, -78 0 C]. Scheme 4
e) e)
-MgBr--MgBr
[a): BF3 x Et2O, 700C; b): PhNTf2, K2CO3, DMF, -200C; c): (R3)2Zn oder R3ZnBr, PdCl2(dppf), LiCl, DMF, 00C; d): TiCl4, -700C → RT; e): PhNTf2, K2CO3, DMF, -200C → RT; f): Pd(PPh3)4, K3PO4, Dioxan, 1000C; g): THF, -78°C → RT]. [a): BF 3 × Et 2 O, 70 ° C.; b): PhNTf 2, K 2 CO 3, DMF, -20 0 C; c): (R 3 ) 2 Zn or R 3 ZnBr, PdCl 2 (dppf), LiCl, DMF, 0 0 C; d): TiCl 4 , -70 0 C → RT; e): PhNTf 2, K 2 CO 3, DMF, -20 0 C → rt; f): Pd (PPh 3 ) 4 , K 3 PO 4 , dioxane, 100 0 C; g): THF, -78 ° C → RT].
Schema 5Scheme 5
a)a)
b)b)
[a): Dess-Martin-Periodinan, Pyridin, CH2Cl2, -300C → 00C; b): (1R,2S)-Aminoindanol, Boran- NN-diethylanilin-Komplex, THF, RT]. [a): Dess-Martin periodinane, pyridine, CH 2 Cl 2 , -30 0 C → 0 0 C; b): (1R, 2S) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT].
Schema 6Scheme 6
d)d)
[a): DAST, Toluol, -78°C → -600C; b): (1R,2S)-Aminoindanol, Boran-NN-diethylanilin-Komplex, THF, RT (bei R6 = OCF3 oder CMe3); c): 1. SOCl2, Et3N, THF, RT; 2. (1Λ,25)-Aminoindanol, Boran-NN-diethylanilin-Komplex, THF, RT; 3. LiAlH4, THF, RT; d): (1Λ,25)-Aminoindanol, Boran-NN-diethylanilin-Komplex, THF, RT (bei R6 = CF3)]. [a): DAST, toluene, -78 ° C → -60 0 C; b): (1R, 2S) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT (when R 6 = OCF 3 or CMe 3 ); c): 1. SOCl 2 , Et 3 N, THF, RT; 2. (1Λ, 25) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT; 3. LiAlH 4 , THF, RT; d): (1Λ, 25) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT (when R 6 = CF 3 )].
Schema 7Scheme 7
[a): (1R,2S)-Aminoindanol, Boran-N.N-diethylanilin-Komplex, THF, RT; b): H2, Pd/C, EtOH]. Schema 8[a): (1R, 2S) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT; b): H 2 , Pd / C, EtOH]. Scheme 8
c) c)
[a): H2, 5% Rh-Kat., EtOH, RT; b): DAST, CH2Cl2, -780C → -15°C; c): (1R,2S)-Aminoindanol, Boran-NN-diethylanilin-Komplex, THF, RT].[a): H 2 , 5% Rh cat., EtOH, RT; b): DAST, CH 2 Cl 2 , -78 0 C → -15 ° C; c): (1R, 2S) -aminoindanol, borane-N, N-diethylaniline complex, THF, RT].
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu bisher eingesetzten oder aus dem Stand der Technik bekannten Substanzen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich durch große Spezifität und gute Verträglichkeit aus. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist insbesondere ihre hohe Aktivität in humanem Plasma. Gleichzeitig weisen sie als weiteren Vorteil ein verringertes Ablagerungsverhalten im Fettgewebe auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den reversen Cholesterin-Transport. Sie bewirken eine Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels im Blut. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung und zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkran- kungen, z.B. von Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, pulmonaler Hypertonie sowie Ischämie-bedingten Schädigungen des Herzens (akutes Koronarsyndrom) einsetzbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zudem zur Behandlung und Prävention von Arteriosklerose, periphären Gefäßerkrankungen, Restenose, Schlaganfallen sowie der Alzheimer'schen Krankheit verwendet werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), Pankreatitis, Insulin-abhängigem und nicht-Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischen Spätfolgen, wie beispielsweise Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.The compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry. In comparison to substances previously used or known from the prior art, the compounds according to the invention show an improved spectrum of activity. They are characterized by high specificity and good compatibility. An advantage of the compounds according to the invention is in particular their high activity in human plasma. At the same time they have as a further advantage a reduced deposition behavior in adipose tissue. The compounds of the invention are potent inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate reverse cholesterol transport. They cause an increase in HDL cholesterol levels in the blood. The compounds according to the invention can be used in particular for the treatment and primary or secondary prevention of coronary heart diseases, for example of myocardial infarction, angina pectoris, cardiac insufficiency, myocardial insufficiency, pulmonary hypertension and ischemia-related damage to the heart (acute coronary syndrome). In addition, the compounds according to the invention can be used for the treatment and prevention of arteriosclerosis, peripheral vascular diseases, restenosis, strokes and Alzheimer's disease. In addition, the compounds according to the invention can also be used for the treatment and prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, obesity, obesity, pancreatitis, insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes, diabetic late effects such as Retinopathy, nephropathy and neuropathy, combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mittels der im Folgenden aufgeführten CETP-Inhibitions-Tests ermittelt werden.The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be determined by means of the CETP inhibition tests listed below.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkran- kungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, for the treatment and / or prevention of the aforementioned Erkran- kung. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• Antidiabetika,• antidiabetics,
• antithrombotisch wirkende Substanzen, • blutdrucksenkende Substanzen,Antithrombotic substances, Hypotensive substances,
• den Fettstoffwechsel verändernde Substanzen,• fat metabolism-altering substances,
• antientzündlich wirkende Substanzen,Anti-inflammatory substances,
• den arteriosklerotischen Plaque stabilisierende Substanzen.• the arteriosclerotic plaque stabilizing substances.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehrerenThe compounds of the invention may preferably be with one or more
• Wirkstoffen aus der Klasse der Antidiabetika, die in der Roten Liste 2002/π, Kapitel 12 genannt sind,• active substances from the class of antidiabetic drugs mentioned in the Red List 2002 / π, chapter 12,
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien,Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants,
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Stimula- toren der löslichen Guanylatcyclase, Verstärker der cGMP-Spiegel, Adenosin-Rezeptor- Agonisten, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Endothelin- Antagonisten, ECE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren sowie der Diuretika, und/oderHypertensive agents, for example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, phosphodiesterase inhibitors, stimulators of the soluble guanylate cyclase, cGMP level enhancers, adenosine receptor agonists, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, endothelin antagonists, ECE inhibitors, vasopeptidase inhibitors and diuretics, and / or
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, der Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthase-Inhibitoren, Squalenepoxidase-Inhibitoren oder Oxi- dosqualencyclase-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-Agonisten, Fibrate, Lipase-Inhibitoren, Cholesterinabsorptionshemmer, Gallensäure-Reabsorptionshem- mer, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten, RXR-Modulatoren, FXR- Modulatoren, LXR-Modulatoren, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Cannabinoid-Rezeptor 1- Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezep- tor-Agonisten und der Antioxidantien / RadikalfangerThe fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors or oxydosqualene cyclase inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP Inhibitors, PPAR agonists, fibrates, lipase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, lipoprotein (a) antagonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, ATP citrate lyase inhibitors , Cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists, and antioxidants / radical scavengers
kombiniert werden.be combined.
Unter Antidiabetika werden beispielhaft und vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden.Antidiabetics are understood by way of example and preferably as meaning insulin and insulin derivatives, as well as orally active hypoglycemic agents.
Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen beispielhaft und vorzugsweise SuI- phonylharnstoffe, Biguadine, Meglitinid-Derivate, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, Glukosi- dase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-I -Agonisten, DPPIV-Inhibitoren, Ghrelin-Rezep- tor- Antagonisten, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Insulin-Sensitizer, In- hibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie Kaliumkanalöffher, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind.Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof. The orally active hypoglycemic agents include, by way of example and by way of illustration, sulfonylureas, biguadins, meglitinide derivatives, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-I agonists, DPPIV inhibitors, ghrelin receptor antagonists , CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, insulin sensitizers, hepatic enzyme inhibitors involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those described in WO 97/26265 and WO 99/03861.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, ver- abreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repa- glinid oder Nateglinid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repagolinide or nateglinide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPARgamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazon oder Rosiglitazon, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPARgamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPARalpha/gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) oder AZ-242, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a mixed PPARalpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) or AZ-242.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Lihibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Acar- bose, Adiposin, Voglibose oder Miglitol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase-inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, acarbene, adiposin, voglibose or miglitol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem DPPIV-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Vilda- glipitin oder Sitaglipitin, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, oder der Antikoagulantien verstanden.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a DPPIV inhibitor, such as, for example and preferably, vildaglipitin or sitaglipitin. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole, or anticoagulants.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Tanogitran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, dabigatran, tanogitran, bivalirudin or clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagomsten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Apixa- ban, Razaxaban, Otamixaban oder Rivaroxaban, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, apixaban, razaxaban, otamixaban or rivaroxaban.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter blutdrucksenkenden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise die Verbindungen Nifedipin, Amlodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Verapamil oder Diltiazem, der Angiotensin Aü-Antago- nisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta-Blocker, alpha-Blocker sowie der Diuretika verstanden.Examples of antihypertensive agents are, by way of example and by way of example, compounds from the group of calcium antagonists, such as, for example, the compounds nifedipine, amlodipine, nitrendipine, nisoldipine, verapamil or diltiazem, the angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, Beta-blockers, alpha-blockers and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Reserpin, Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin, Hydralazin oder Stickoxid freisetzenden Stoffen, wie beispielhaft und vorzugsweise Glycerinnitrat oder Nitroprussid- natrium, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with reserpine, minoxidil, diazoxide, dihydralazine, hydralazine or nitric oxide-releasing substances, such as, by way of example and by way of preference, glycerol nitrate or nitroprusside sodium.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan, Embusartan, Irbesartan, Olmesartan, Taso- sartan oder Saprisartan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandolapril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, embusartan, irbesartan, olmesartan, tasosartan or saprisartan. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandolapril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination "mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination " with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol oder Atenolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-blocker, such as, by way of example and by way of preference, propranolol or atenolol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, der Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-Agonisten, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, Gallensäure-Reab- sorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoproteine-Antagonisten sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolizing agents are exemplified and preferably compounds from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR agonists, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorber, lipoprotein antagonists and the cannabinoid receptor 1 antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronm (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronm (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK 475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK 475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Eflucimibe oder CS-505, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, eflucimibe or CS-505.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterinabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Barixibat, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 oder HM 1453, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and by way of preference barixibat, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 or HM 1453.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038 oder R-103757, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038 or R-103757.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPARalpha-Agonisten, wie z.B. die Fibrate Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat oder Gemfibrozil, oder wie beispielhaft und vorzugsweise GW 9578, GW 7647, LY-518674 oder NS-220, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPARalpha agonist, e.g. the fibrates fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate or gemfibrozil, or as exemplified and preferably GW 9578, GW 7647, LY-518674 or NS-220.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPARdelta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPARdelta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem gemischten PPARalpha/gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) oder AZ-242, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mixed PPARalpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK No. 0767 (KRP-297) or AZ-242.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPARalpha/gamma/delta-Agonisten, wie beispiel- haft und vorzugsweise MCC-555, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a mixed PPARalpha / gamma / delta agonist, as exemplified and preferably MCC-555.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor aus der Gruppe der endothelialen Lipase- Lihibitoren, der pankreatischen Lipase-Inhibitoren, der gastrischen Lipase-Inhibitoren, der Hormon-sensitiven Lipase-Inhibitoren oder der hepatischen Lipase-Inhibitoren verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a lipase inhibitor from the group of endothelial lipase inhibitors, pancreatic lipase inhibitors, gastric lipase inhibitors, hormone-sensitive lipase inhibitors or hepatic lipase inhibitors. Administered inhibitors.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Inhibitor der pankreatrischen Lipase, vorzugsweise aus der Klasse der Lipstatine wie beispielhaft Orlistat, verabreicht.In a particularly preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of pancreatic lipase, preferably from the class of lipstins such as, for example, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niaspan, Acipimox oder Niceritrol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an antagonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably Niaspan, Acipimox or Niceritrol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI 1067 oder Bo 653, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant, such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI 1067 or Bo 653.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem LDL-Rezeptor-Inducer, wie beispielhaft Lifibrol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an LDL receptor inducer, such as, for example, Lifibrol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Substanzen, die eine Senkung der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression bewirken. Derartige Substanzen können beispielsweise Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktasetranskrip- tion oder der HMG-CoA-Reduktasetranslation sein. Eine Inhibition der HMG-CoA-Reduktase- Genexpression kann beispielsweise durch Inhibition der SlP (Site-l)-Protease oder durch Senkung der SREBP (sterol receptor binding protein)-Spiegel hervorgerufen werden.Another object of the present invention are combinations of the compounds of the invention with substances that cause a reduction in HMG-CoA reductase gene expression. Such substances may, for example, be inhibitors of HMG-CoA reductase transcription or of HMG-CoA reductase translation. Inhibition of HMG-CoA reductase gene expression can be caused, for example, by inhibition of the SlP (site I) protease or by lowering the SREBP (sterol receptor binding protein) levels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Substanzen, die antientzündlich und/oder den arteriosklerotischen Plaque stabilisierend wirken. Derartige Substanzen können beispielsweise Wirkstoffe aus der Klasse der NSAIDs, der Lp-PLA2-Antagonisten oder der Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft IL-8-Rezeptor- Antagonisten oder MCP-I -Antagonisten, darstellen. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lp-PLA2-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Darapladib oder Goxalapladib, verabreicht.Another object of the present invention are combinations of the compounds of the invention with substances which have anti-inflammatory and / or the atherosclerotic plaque stabilizing effect. Such substances may be, for example, agents from the class of NSAIDs, the Lp-PLA 2 antagonists or the chemokine receptor antagonists, such as IL-8 receptor antagonists or MCP-1 antagonists by way of example. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an Lp-PLA 2 antagonist, such as by way of example and preferably darapladib or goxalapladib.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen besitzen wertvolle pharmakologische Eigen- Schäften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden.The active compound combinations according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind insbesondere zur Behandlung und zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen, z.B. von Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, pulmonaler Hypertonie sowie Ischämie-bedingten Schädigungen des Herzens (akutes Koronarsyndrom) einsetzbar. Sie können zudem zur Be- handlung und Prävention von Arteriosklerose, periphären Gefäßerkrankungen, Restenose, Schlaganfällen sowie der Alzheimer'schen Krankheit verwendet werden. Darüber hinaus können die genannten Wirkstoffkombinationen auch zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Fettsucht (Adi- positas), Fettleibigkeit (Obesitas), Pankreatitis, Insulin-abhängigem und nicht-Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischen Spätfolgen, wie beispielsweise Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von Bluthochdruck sowie von entzündlichen Erkrankungen.The active compound combinations according to the invention are in particular for the treatment and for the primary or secondary prevention of coronary heart diseases, e.g. Myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, myocardial insufficiency, pulmonary hypertension and ischemia-related damage to the heart (acute coronary syndrome) can be used. They can also be used to treat and prevent atherosclerosis, peripheral vascular disease, restenosis, strokes and Alzheimer's disease. In addition, the active substance combinations mentioned can also be used for the treatment and prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, obesity (adipositas), obesity, pancreatitis, insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes, diabetic late effects, such as retinopathy, nephropathy and neuropathy, combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome. Furthermore, the active compound combinations according to the invention are suitable for the treatment of hypertension as well as of inflammatory diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelösterFor the oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.Contain mold such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions- Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. . In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight. ,
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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. For example, in some cases it may be sufficient to make do with less than the minimum amount mentioned above, while in other cases this upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. BeispieleA. Examples
Abkürzungen: abs. absolutAbbreviations: abs. absolutely
Ac Acetyl acac Acetylacetonat analyt. analytischAc acetyl acac acetylacetonate analyt. analytically
BSA bovines SerumalbuminBSA bovine serum albumin
CE CholesterinesterCE cholesterol ester
CETP Cholesterinester-TransferproteinCETP cholesterol ester transfer protein
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) d Tag(e)DCI direct chemical ionization (in MS) d day (s)
DAST Diethylammoschwefeltrifluorid de DiastereomerenüberschussDAST diethylammosulphur trifluoride de diastereomeric excess
DIBAL-H DiisobutylaluminiumhydridDIBAL-H Diisobutylaluminum hydride
DMAP 4-NN-DirnethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
DMP Dess-Martin-Periodinan-ReagensDMP Dess-Martin Periodinan Reagent
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield)
EDTA Ethylendiamin-NNN',N'-tetraessigsäure ee EnantiomerenüberschussEDTA ethylenediamine-NNN ', N'-tetraacetic acid ee enantiomeric excess
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent(e)EI electron impact ionization (in MS) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
Et EthylEt ethyl
EtOAc EthylacetatEtOAc ethyl acetate
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)GC / MS gas chromatography-coupled mass spectrometry h hour (s)
HDL high density lipoproteinHDL high density lipoprotein
HPLC Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHPLC high pressure, high performance liquid chromatography
Kat. KatalysatorCat. Catalyst
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLC / MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LDL low density lipoproteinLDL low density lipoprotein
Me Methyl min Minute(n) MS MassenspektrometrieMe Methyl min minute (s) MS mass spectrometry
MTBE Methyl-ter/.-butyletherMTBE methyl tert-butyl ether
NMR KernresonanzspektrometrieNMR nuclear magnetic resonance spectrometry
PBS phosphate buffered salinePBS phosphate buffered saline
PdCl2(dppf) Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chloridPdCl 2 (dppf) bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride
Ph PhenylPh phenyl
Pr Propyl präp. präparativ rac racemischPr propyl prep. preparative rac racemic
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (on HPLC)
SPA scintülation proximity assaySPA scintillation proximity assay
TBAF Tetra-/i-butylammoniumfluoridTBAF tetra- / i-butylammonium fluoride
TBS tert.-ButyldimethylsilylTBS tert-butyldimethylsilyl
Tf Triflat (Trifluormethylsulfonyl)Tf triflate (trifluoromethylsulfonyl)
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
ToI TolylToI tolyl
Tris Tris(hydroxymethyl)aminornethanTris tris (hydroxymethyl) amino methane
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) w/v Gewicht zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)UV ultraviolet spectrometry v / v volume to volume ratio (of a solution) w / v weight to volume ratio (of a solution)
LC/MS-, GC/MS- und HPLC-Methoden:LC / MS, GC / MS and HPLC methods:
Methode 1 (präp. HPLC):Method 1 (prep HPLC):
Gerätetyp: Abimed Gilson 305; Säule: YMC GEL ODS-AQS-5 / 15 μm, 250 mm x 30 mm; Lauf- mittel: Gradient Acetonitril/Wasser 50:50 → 80:20 (15 min) → 95:5 (27 min); Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Device Type: Abimed Gilson 305; Column: YMC GEL ODS-AQS-5/15 μm, 250 mm x 30 mm; Mobile phase: gradient acetonitrile / water 50:50 → 80:20 (15 min) → 95: 5 (27 min); Flow: 40 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 2 (präp. HPLC, chiral):Method 2 (prep HPLC, chiral):
Säule: Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 97:3 (20 min); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 254 nm. Methode 3 (präp. HPLC):Column: Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; Mobile phase: isohexane / isopropanol 97: 3 (20 min); Flow: 15 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 254 nm. Method 3 (prep HPLC):
Säule: Kromasil 100 Cl 8 5 μm, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser 60:40 (9 min); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 280 nm.Column: Kromasil 100 Cl 8 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: acetonitrile / water 60:40 (9 min); Flow: 25 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection: 280 nm.
Methode 4 (analyt. HPLC, chiral): Gerätetyp: HP 1100; Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Isopropanol/Isohexan 3:97; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 254 nm.Method 4 (analytical HPLC, chiral): Device type: HP 1100; Column: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Mobile phase: isopropanol / isohexane 3:97; Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 254 nm.
Methode 5 (analyt. HPLC, chiral):Method 5 (analytical HPLC, chiral):
Gerätetyp: HP 1100; Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Isopropanol/Isohexan 3:97; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm.Device type: HP 1100; Column: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm; Mobile phase: isopropanol / isohexane 3:97; Flow: 1 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm.
Methode 6 (analyt. HPLC, chiral):Method 6 (analytical HPLC, chiral):
Gerätetyp: HP 1100; Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm, Laufmittel: Isopropanol/Isohexan 3:97; Fluss: 2 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 254 nm.Device type: HP 1100; Column: Chiralpak IA, 250 mm x 4.6 mm, eluent: isopropanol / isohexane 3:97; Flow: 2 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 254 nm.
Methode 7 (LOMS):Method 7 (LOMS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 8 (LC/MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.Method 8 (LC / MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 9 (LC/MS):Method 9 (LC / MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.5 ml of 50% ant acid, eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 10 (GCVMS): Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 25O0C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).Method 10 (GCVMS): Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 60 0 C (0.30 keep min), 50 ° C min → 120 0 C, 16 ° C min → 250 0 C, 30 ° C (1.7 min hold) / / / min → 300 0C.
Methode 11 (analyt. HPLC):Method 11 (analytical HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 12 (präp. HPLC):Method 12 (prep HPLC):
Säule: Kromasil Cl 8, 250 mm x 20, 25, 30 oder 40 mm; Eluent A: Wasser + 1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 90-95% A → 95% B; Fluss: 10-50 ml/min; Raumtemperatur; UV- Detektion: 210-254 nm. Column: Kromasil Cl 8, 250 mm x 20, 25, 30 or 40 mm; Eluent A: water + 1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 90-95% A → 95% B; Flow: 10-50 ml / min; Room temperature; UV detection: 210-254 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:
Beispie] IAExample] IA
4-Methoxy-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-nαro[3,2-g]chromen-5-on4-methoxy-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-nαro [3,2-g] chromen-5-one
Unter Argon werden 25 g Visnagin (108.6 mmol) in 500 ml abs. Diethylether und 50 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert, mit 2.23 g (8.7 mmol) Nickel(II)acetylacetonat versetzt und auf -200C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird langsam mit 81.44 ml (162.9 mmol) Trimethylalumi- nium (2 M Lösung in Hexan) versetzt, dann langsam auf 00C erwärmt und weitergerührt. Nach einer Stunde wird der Ansatz mit 500 ml gesättigter Kalium/Natriumtartrat-Lösung versetzt (starke Gasentwicklung) und danach mit 500 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chro- matographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Es werden 23.28 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 25 g Visnagin (108.6 mmol) in 500 ml abs. Diethyl ether and 50 ml abs. Suspended tetrahydrofuran, mixed with 2.23 g (8.7 mmol) of nickel (II) acetylacetonate and cooled to -20 0 C. At this temperature is added slowly 81.44 ml (162.9 mmol) of trimethylaluminum nium (2 M solution in hexane), then slowly warmed to 0 0 C and stirring was continued. After one hour, the batch is mixed with 500 ml of saturated potassium / sodium tartrate solution (strong evolution of gas) and then diluted with 500 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated and the aqueous phase extracted again with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 23.28 g (86% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.42 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.72 (s, IH), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.42 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.72 (s, IH), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 2H) 1.44 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+, 269 (M+Na)+ MS (ESIpos): m / z = 247 (M + H) + , 269 (M + Na) +
HPLC (Methode 11): R1= 4.30 min.HPLC (Method 11): R 1 = 4.30 min.
Beispiel 2AExample 2A
7-Hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd 7-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde
500 mg (2.03 mmol) 4-Methoxy-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-füro[3,2-g]chromen-5-on (Beispiel IA) und 666 mg (2.54 mmol) Triphenylphosphin werden vorgelegt und mit 50 ml Dichlormethan versetzt. Es wird auf -78°C abgekühlt und dann ca. 5 min lang Ozon eingeleitet. Nach Blaufärbung der Lösung wird überschüssiges Ozon mit Sauerstoff ausgetrieben. Es wird zwei Stunden weitergerührt, wobei die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt wird. Der Ansatz wird eingeengt und der verbleibende Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essig- säureethylester 5:1). Es werden 370 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.500 mg (2.03 mmol) of 4-methoxy-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-formo [3,2-g] chromen-5-one (Example IA) and 666 mg (2.54 mmol) of triphenylphosphine initially charged and mixed with 50 ml of dichloromethane. It is cooled to -78 ° C and then introduced for about 5 minutes ozone. After blue coloration of the solution, excess ozone is expelled with oxygen. Stirring is continued for two hours, with the solution slowly warmed to room temperature. The mixture is concentrated and the residue that remains is purified on a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 370 mg (72% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.31 (s, IH), 10.15 (s, IH), 6.20 (s, IH), 4.00 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 12.31 (s, IH) 10.15 (s, IH), 6.20 (s, IH), 4.00 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 1:46 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 251 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 251 (M + H) + .
Beispiel 3AExample 3A
6-Formyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl-trifluormethansulfonat6-Formyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl trifluoromethanesulfonate
Unter Argon werden 9.1 g (36.36 mmol) 7-Hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6- carbaldehyd (Beispiel 2A) und 10.14 ml (72.73 mmol) Triethylamin in 180 ml Dichlormethan gelöst. Es wird auf 00C abgekühlt, mit 15.59 g (43.64 mmol) N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)- anilin und einer Spatelspitze DMAP versetzt, die Kühlung entfernt und der Ansatz bei Raumtemperatur 4 h lang weitergerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt und je zweimal mit Wasser und gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Gradient Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 → 5:1 → 3:1). Es werden 13.65 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 9.1 g (36.36 mmol) of 7-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde (Example 2A) and 10.14 ml (72.73 mmol) of triethylamine are dissolved in 180 ml of dichloromethane. It is cooled to 0 0 C, with 15:59 g (43.64 mmol) of N, N-bis (trifluoromethanesulfonyl) - aniline, and a spatula tip of DMAP was added, cooling removed and the mixture stirred at room temperature for 4 further hours. It is then diluted with dichloromethane and washed twice each with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue is over silica gel chromatographed (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 5: 1 → 3: 1). There are obtained 13.65 g (98% of theory) of the title compound.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.27 (s, IH), 6.68 (s, IH), 4.01 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.51 (s, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 10.27 (s, IH), 6.68 (s, IH), 4.01, (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1:51 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 383 (M + H) + .
Beispiel 4A und Beispiel 5AExample 4A and Example 5A
7-Cyclopent-2-en-l -yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd (Beispiel 4 A) und7-Cyclopent-2-en-1-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde (Example 4 A) and
7-Cyclopent-3-en-l-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd (Beispiel 5A)7-Cyclopent-3-en-1-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde (Example 5A)
Unter Argon werden 5 g (13.08 mmol) 6-Formyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H- chromen-7-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 3A), 46 ml (523.14 mmol) Cyclopenten und 2.73 ml (15.7 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 125 ml Acetonitril gelöst. Es werden 29.4 mg (0.13 mmol) Palladium(II)acetat und 79.6 mg (0.26 mmol) Tri-o-tolylphosphin hinzugegeben, Argon- Gas durch die Lösung geleitet und anschließend der Ansatz unter Rückfluss (42-450C) erhitzt. Nach Rühren über Nacht werden nochmals die gleichen Mengen an Palladium(II)acetat und Tri-o- tolylphosphin zugesetzt und die Mischung weiter unter Rückfluss gerührt. Nach insgesamt 54 h wird der Ansatz abgekühlt, über eine Kieselgelschicht filtriert und gut mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Lösung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, anschließend zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10:1). Es werden 3.35 g (85% d. Th.) eines Gemischs der Produkte 7-Cyclo- pent-2-en-l -yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd und 7-Cyclopent-3-en-l-yl- 5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd im Verhältnis 7:3 erhalten.Under argon, 5 g (13.08 mmol) of 6-formyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 3A), 46 ml ( 523.14 mmol) of cyclopentene and 2.73 ml (15.7 mmol) of N, N-diisopropylethylamine are dissolved in 125 ml of acetonitrile. It will acetate 29.4 mg (0.13mmol) of palladium (II) and 79.6 mg (0:26 mmol) of tri-o-tolylphosphine was added, argon gas was passed through the solution and then the mixture is heated under reflux (42-45 0 C). After stirring overnight, the same quantities of palladium (II) acetate and tri-o-tolylphosphine are added again and the mixture is stirred further under reflux. After a total of 54 h, the mixture is cooled, filtered through a silica gel layer and washed well with ethyl acetate. The solution is diluted with ethyl acetate, then washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 3.35 g (85% of theory) of a mixture of the products 7-cyclopent-2-en-1-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane-6-carbaldehyde and Cyclopent-3-en-l-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde in the ratio 7: 3.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ - 10.46 (s, IH), 6.72/6.66 (s, IH), 6.05-5.98 (m, IH), 5.79-5.63 (m, IH), 4.88-4.78 und 4.57-4.47 (m, IH), 3.96/3.95 (s, 3H), 2.92-2.80 und 1.62-1.49 (m, IH), 2.71 (s, 2H), 2.66-2.53 (m, IH), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). MS (DCI): m/z = 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ - 10.46 (s, IH), 6.72 / 6.66 (s, IH), 6.05-5.98 (m, IH), 5.79-5.63 (m, IH), 4.88- 4.78 and 4.57-4.47 (m, IH), 3.96 / 3.95 (s, 3H), 2.92-2.80 and 1.62-1.49 (m, IH), 2.71 (s, 2H), 2.66-2.53 (m, IH), 2.47 -2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). MS (DCI): m / z = 301 (M + H) + , 318 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 6AExample 6A
7-Cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd7-Cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde
Unter Argon werden 3.3 g (11 mmol) des Gemisches von 7-Cyclopent-2-en-l-yl-5-methoxy-2,2-di- methyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd und 7-Cyclopent-3-en-l-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo- chroman-6-carbaldehyd (Beispiel 4A/5A) in 200 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 500 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff-Gas beschickt. Nach einer Stunde wird über eine Kieselgelschicht filtriert, mit Essigsäureethylester gut nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Es werden 3.3 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 3.3 g (11 mmol) of the mixture of 7-cyclopent-2-en-1-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde and 7-cyclopent-3- En-l-yl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-6-carbaldehyde (Example 4A / 5A) dissolved in 200 ml of ethyl acetate, treated with 500 mg of palladium on carbon (10%) and at Room temperature is charged under normal pressure with hydrogen gas. After one hour, filtered through a silica gel layer, washed well with ethyl acetate and the filtrate was concentrated. 3.3 g (99% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 = 10.42 (s, IH), 6.78 (s, IH), 4.04 (heptett, IH), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 8H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 = 10:42 (s, IH), 6.78 (s, IH), 4:04 (heptet, IH), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.12 -2.03 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 8H).
MS (DCI): m/z = 303 (M+H)+, 320 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 303 (M + H) + , 320 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 7AExample 7A
7-Cyclopentyl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 4H-chromen-4-on7-Cyclopentyl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Unter Argon werden 3.7 g (12.24 mmol) 7-Cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochrornan-6- carbaldehyd (Beispiel 6A) in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -78°C abgekühlt. Es werden 29.4 ml (14.68 mmol) einer zuvor frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom[4-(rrifluor- methyl)phenyl]magnesium in Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Anschließend wird der An- satz auf -200C erwärmt und bei dieser Temperatur 30 min nachgerührt. Es werden bei -200C nochmals 12.3 ml (6.15 mmol) der obigen Grignard-Lösung zugesetzt und die Mischung weitere 45 min gerührt. Anschließend wird mit 5%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert und dann mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ein- geengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essig- säureethylester 20:1 -> 2:1). Es werden 2.35 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Under argon, 3.7 g (12.24 mmol) of 7-cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochrornan-6-carbaldehyde (Example 6A) are suspended in 150 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. 29.4 ml (14.68 mmol) of a previously freshly prepared 0.5 M solution of bromine [4- (trifluoromethyl) phenyl] magnesium in tetrahydrofuran are added slowly. Subsequently, the batch is warmed to -20 0 C and stirred at this temperature for 30 min. There are at -20 0 C again 12.3 ml (6.15 mmol) was added the above Grignard solution and the mixture was further stirred for 45 min. It is then hydrolyzed with 5% sodium bicarbonate solution and then extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 -> 2: 1). 2.35 g (43% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.74 (s, IH), 6.16 (d, IH), 3.72 (d, IH), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, IH), 1.91-1.55 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:59 (d, 2H), 7:44 (d, 2H), 6.74 (s, IH), 6.16 (d, IH), 3.72 (d, IH), 3.27 -3.16 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, IH), 1.91-1.55 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
MS (DCI): m/z = 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 449 (M + H) + , 466 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 8AExample 8A
7-Cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4- on7-Cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
100 mg (0.22 mmol) 7-Cyclopentyl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-5-methoxy-2,2- dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 7A) werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 194 mg (2.23 mmol) Mangan(IV)oxid versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird über eine Kieselgelschicht filtriert, gut mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es werden 82.5 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 6.78 (s, IH), 3.64 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).100 mg (0.22 mmol) of 7-cyclopentyl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 7A) are dissolved in 5 ml of dichloromethane, mixed with 194 mg (2.23 mmol) of manganese (IV) oxide and the mixture is stirred overnight at room temperature. It is filtered through a silica gel layer, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated to dryness. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 82.5 mg (83% of theory) of the title compound are obtained. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.93 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 6.78 (s IH), 3.64 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 3H) , 1.92-1.81 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
MS (DCI): m/z = 447 (M+H)+.MS (DCI): m / z = 447 (M + H) + .
Beispiel 9A 7-Cyclopentyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4- onExample 9A 7-Cyclopentyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Unter Argon werden 3.10 g (6.94 mmol) 7-Cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluor- methyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 8A) in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst. Es wird auf -78°C abgekühlt, mit 6.25 ml (6.25 mmol) Bortribromid (1 M in Dichlormethan) versetzt und die gelbliche Lösung bei -78°C gerührt. Nach 1.5 h werden nochmals 6.25 ml (6.25 mmol) Bortribromid (1 M in Dichlormethan) hinzugefügt und die Mischung weiter bei -78°C gerührt. Nach 30 min werden erneut 1.39 ml (1.39 mmol) Bortribromid (1 M in Dichlormethan) zugesetzt. Nach 30 min wird mit 100 ml Wasser versetzt und 30 min lang gerührt, wobei der Ansatz auf Raumtemperatur kommt. Danach wird mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kiesel gelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 25:1). Es werden 1.85 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 3.10 g (6.94 mmol) of 7-cyclopentyl-5-methoxy-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one ( Example 8A) in 30 ml of abs. Dissolved dichloromethane. It is cooled to -78 ° C, with 6.25 ml (6.25 mmol) of boron tribromide (1 M in dichloromethane) and the yellowish solution was stirred at -78 ° C. After 1.5 h, another 6.25 ml (6.25 mmol) of boron tribromide (1 M in dichloromethane) are added and the mixture is further stirred at -78 ° C. After 30 minutes, another 1.39 ml (1.39 mmol) of boron tribromide (1 M in dichloromethane) are added. After 30 minutes, 100 ml of water are added and the mixture is stirred for 30 minutes, during which the mixture comes to room temperature. Thereafter, it is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 25: 1). There are obtained 1.85 g (62% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.79 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.49 (s, IH), 2.82 (heptett, IH), 2.76 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 10H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 11.79 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6:49 (s, IH), 2.82 (hept, IH), 2.76 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 10H).
MS (DCI): m/z = 433 (M+H)+, 450 (MfNH4)*.MS (DCI): m / z = 433 (M + H) + , 450 (MfNH 4 ) * .
Beispiel 10AExample 10A
7-Cyclopentyl-2,2-dimethyl-4-oxo-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl- trifluormethansulfonat 7-Cyclopentyl-2,2-dimethyl-4-oxo-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluoromethanesulfonate
Unter Argon werden 390 mg (0.90 mmol) 7-Cyclopentyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluor- methyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 9A) in 3 ml abs. Dimethylformamid gelöst. Es wird auf 00C abgekühlt, mit 137 mg (0.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt, 15 min lang gerührt und anschließend auf -20°C abgekühlt. Dann tropft man eine Lösung von 338 mg (0.95 mmol) NN-Bis(trifluormethansulfonyl)anilm in 1.5 ml abs. Dimethylformamid langsam hinzu. Der Ansatz wird eine Stunde bei -200C gerührt, danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weiter gerührt. Nach 3 h werden nochmals 20 mg (0.06 mmol) N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)- anilin zugesetzt und die Mischung weiter bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es wer- den 482 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 390 mg (0.90 mmol) of 7-cyclopentyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one ( Example 9A) in 3 ml abs. Dissolved dimethylformamide. It is cooled to 0 0 C, treated with 137 mg (0.99 mmol) of potassium carbonate, and stirred for 15 min then cooled to -20 ° C. Then, a solution of 338 mg (0.95 mmol) of NN-bis (trifluoromethanesulfonyl) anilm in 1.5 ml of abs. Dimethylformamide slowly added. The mixture is stirred for one hour at -20 0 C, then slowly warmed to room temperature and further stirred. After 3 h, another 20 mg (0.06 mmol) of N, N-bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline are added and the mixture is stirred further at room temperature. After 2 hours, the mixture is mixed with ammonium chloride solution, diluted with water and ethyl acetate, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 482 mg (95% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.09 (s, IH), 2.89 (heptett, IH), 2.80 (s, 2H), 2.10-1.45 (m, 14H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.89 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7:09 (s, IH), 2.89 (hept, IH), 2.80 (s, 2H), 2.10 -1.45 (m, 14H).
MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+, 582 (M+NH4)+.MS (ESIpos): m / z = 565 (M + H) + , 582 (M + NH 4 ) + .
Beispiel IIA 7-Cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H- chromen-4-on Example IIA 7-Cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
In einem ausgeheizten Kolben werden 250 mg (0.44 mmol) 7-Cyclopentyl-2,2-dimethyl-4-oxo-6- [4-(trifluormethyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 10A), 81 mg (0.58 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure, 160 mg (0.75 mmol) Kaliumphosphat und 56 mg (0.05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt und die Apparatur durch mehrmaliges Evakuieren und Belüften mit Argon gespült. Anschließend werden 4 ml Dioxan zugesetzt, die Apparatur verschlossen und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird abgekühlt, über eine Kieselgelschicht filtriert, gut mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kiesel gel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 5:1). Es werden 194 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.In a heated flask, 250 mg (0.44 mmol) of 7-cyclopentyl-2,2-dimethyl-4-oxo-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate (Example 10A), 81 mg (0.58 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid, 160 mg (0.75 mmol) of potassium phosphate and 56 mg (0.05 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the apparatus was flushed by evacuation and venting with argon several times , Subsequently, 4 ml of dioxane are added, the apparatus is closed and the reaction mixture is refluxed overnight. The mixture is cooled, filtered through a pad of silica gel, washed well with ethyl acetate and the filtrate was concentrated. The crude product is purified over silica gel (mobile phase: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 -> 5: 1). 194 mg (86% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.60-7.49 (m, 4H), 7.15-6.45 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.18- 1.96 (br. s, IH), 1.84-1.45 (m, 13H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.60-7.49 (m, 4H), 7:15 to 6:45 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.18- 1.96 (br s, IH. ), 1.84-1.45 (m, 13H).
MS (DCI): m/z = 511 (M+H)+, 528 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 511 (M + H) + , 528 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 12AExample 12A
[(4S)-7-Cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4- (trifluormethyl)phenyl]methanon [(4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone
Unter Argon werden 111 mg (0.71 mmol) (lR,2,S)-l-Aminoindan-2-ol in 100 ml abs. Tetrahydro- furan vorgelegt, unter Rühren mit 3.36 ml (18.89 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex versetzt und die Mischung 30 min lang nachgerührt. Danach wird auf 00C abgekühlt und 2.41 g (4.72 mmol) 7-Cyclopentyl-5-(4-fluoφhenyl)-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihy- dro-4H-chromen-4-on (Beispiel I IA), in 150 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, hinzugegeben. Der Ansatz wird bei auftauendem Eisbad langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren über Nacht wird der Ansatz mit Methanol versetzt, zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Essig- säureethylester aufgenommen. Es wird zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essig- säureethylester 10:1). Es werden 1.72 g (71% d. Th.) der Titelverbindung mit einem ee-Wert von 92% erhalten. Anschließende chromatographische Enantiomerentrennung an chiraler Phase [Säule: Chiralpak AD-Η, 250 x 20 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 15 ml/min; 24 0C; Detektion: 254 nm] liefert 1.3 g der gewünschten, enantiomerenreinen Verbindung.Under argon, 111 mg (0.71 mmol) of (lR, 2, S) -1-aminoindan-2-ol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran submitted, added with stirring 3.36 ml (18.89 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and the mixture stirred for 30 min. It is then cooled to 0 0 C, and 2:41 g (4.72 mmol) of 7-Cyclopentyl-5- (4-fluoφhenyl) -2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydroxyacetone dro -4H-chromen-4-one (Example I IA), in 150 ml abs. Tetrahydrofuran dissolved, added. The batch is slowly warmed to room temperature in thawing ice bath. After stirring overnight, methanol is added to the batch, concentrated to dryness, and the residue is taken up in ethyl acetate. It is washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). There are obtained 1.72 g (71% of theory) of the title compound with an ee value of 92%. Subsequent chromatographic separation of enantiomers on a chiral phase [column: Chiralpak AD-Η, 250 × 20 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 15 ml / min; 24 0 C; Detection: 254 nm] provides 1.3 g of the desired, enantiomerically pure compound.
Rt = 14.62 min [Säule: Chiralpak ID, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 1.0 ml/min; Detektion: 254 nm].R t = 14.62 min [column: Chiralpak ID, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 1.0 ml / min; Detection: 254 nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20-6.74 (m, 5H), 4.70 (br. s, IH), 2.72 (heptett, IH), 2.02 (d, 2H), 2.00-1.41 (m, 14H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20-6.74 (m, 5H), 4.70 (br.s, IH), 2.72 (heptet, IH), 2.02 (d, 2H), 2.00-1.41 (m, 14H).
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 513 (M + H) + .
Beispiel 13AExample 13A
[(4S)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-7-cyclopentyl-5-(4-fluoφhenyl)-2,2-dimethyl-3,4-di- hydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethyl)phenyl]methanon [(4S) -4 - {[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -7-cyclopentyl-5- (4-fluoro-phenyl) -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chroma -6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone
Unter Argon werden 200 mg (0.39 mmol) [(4S)-7-Cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-2,2- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethyl)phenyl]methanon (Beispiel 12A) und 180 μl (1.56 mmol) 2,6-Dimethylpyridin in 1.25 ml Toluol gelöst und auf -200C abgekühlt. Es wird eine Lösung von 0.18 ml (0.78 mmol) Trifluormethansulfonsäure-(tert.-butyldimethylsilyl- ester) in 1.25 ml Toluol zugetropft, 15 min bei -200C gerührt, anschließend auf 00C erwärmt und 1 h nachgerührt. Es werden nochmals 18 μl (0.078 mmol) Trifluormethansulfonsäure-(tert.-butyl- dimethylsilylester) zugesetzt und weitere 1.5 h gerührt. Der Ansatz wird mit 5 ml 0.1 N Salzsäure versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit einer 1 : 1 -Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 15:1). Es werden 227 mg (93% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.Under argon are added 200 mg (0.39 mmol) of [(4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (example 12A) and 180 ul (1:56 mmol) of 2,6-dimethylpyridine dissolved in 25.1 ml toluene and cooled to -20 0 C. A solution of 0.18 ml (0.78 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid (tert-butyldimethylsilyl ester) in 1.25 ml of toluene is added dropwise, stirred for 15 min at -20 0 C, then warmed to 0 0 C and stirred for 1 h. A further 18 μl (0.078 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid (tert-butyldimethylsilyl ester) are added and the mixture is stirred for a further 1.5 h. The mixture is mixed with 5 ml of 0.1 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are washed with a 1: 1 mixture of saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 15: 1). There are obtained 227 mg (93% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.30 (br. s, 4H), 7.20-6.47 (m, 5H), 4.36 (br. s, IH), 2.71 (br. s, IH), 2.09 (dd, IH), 2.00-1.90 (m, IH), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 10H), 0.69 (s, 9H), -0.12 (s, 3H), -0.73 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.75-7.30 (br. S, 4H), 7:20 to 6:47 (m, 5H), 4:36 (br. S, IH), 2.71 (br s, IH. ), 2.09 (dd, IH), 2.00-1.90 (m, IH), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 10H), 0.69 (s, 9H), -0.12 (s, 3H) , -0.73 (s, 3H).
MS (DCI): m/z = 644 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 644 (M + NH 4) +.
Beispiel 14A [(45)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-2,2-dimethyl-3,4-di- hydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethyl)phenyl]methanol Example 14A [(45) -4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol
Unter Argon werden 102 mg (0.16 mmol) [(4ιS)-4-{[ter/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-7-cyclopentyl- 5-(4-fluorphenyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethyl)phenyl]methanon (Beispiel 13A) in 2 ml abs. Toluol vorgelegt und auf -78°C abgekühlt. Es werden langsam 250 μl (0.25 mmol) einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1 M in Hexan) zugetropft und der Ansatz bei -78°C gerührt. Nach 30 min werden nochmals 80 μl (0.08 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid- Lösung (1 M in Hexan) zugetropft und das Gemisch für weitere 30 min gerührt. Es wird mit 20%- iger Natrium/Kaliumtartrat-Lösung versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Es werden 47 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Charakterisierung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.Under argon, 102 mg (0.16 mmol) of [(4ιS) -4 - {[tert.-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methanone (Example 13A) in 2 ml abs. Submitted toluene and cooled to -78 ° C. There are slowly added dropwise 250 .mu.l (0.25 mmol) of a diisobutylaluminum hydride solution (1 M in hexane) and the mixture is stirred at -78.degree. After 30 min, another 80 μl (0.08 mmol) of diisobutylaluminum hydride solution (1 M in hexane) are added dropwise, and the mixture is stirred for a further 30 min. It is mixed with 20% - iger sodium / potassium tartrate solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained is purified by preparative thick-layer chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). There are obtained 47 mg (46% of theory) of the title compound, which is used without further characterization in the next stage.
Beispiel 15A tert. -Butyl[((4S)-7-cyclopentyl-5-(4-fluoφhenyl)-6- {fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -2,2- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)oxy]dimethylsilanExample 15A tert. Butyl [((4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluoro-phenyl) -6-fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chroma -4-yl) oxy] dimethylsilane
Unter Argon werden 47 mg (0.07 mmol) [(4S)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-7-cyclopentyl- 5-(4-fluoφhenyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethyl)phenyl]methanol (Beispiel 14A) in 500 μl Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 16.3 μl (0.12 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Der Ansatz wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser versetzt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Es werden 21 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Under argon, 47 mg (0.07 mmol) of [(4S) -4 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -7-cyclopentyl-5- (4-fluoro-phenyl) -2,2-dimethyl-3, Dissolved 4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol (Example 14A) in 500 ul dichloromethane and slowly added at room temperature with 16.3 .mu.l (0.12 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride. The mixture is stirred for 1 h at room temperature, then treated with water and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative thick-layer chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 21 mg (45% of theory) of the title compound are obtained.
MS (ESIpos): m/z = 499 [M-OSi(CΗ3)2C(CΗ3)3]+.MS (ESIpos): m / z = 499 [M-OSi (CΗ 3 ) 2 C (CΗ 3 ) 3 ] + .
Beispiel 16AExample 16A
5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl-trifluormethansulfonat5-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl trifluoromethanesulfonate
Zu einer Lösung von 6.69 g (32.1 mmol) 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4- on [hergestellt nach L. Xie, Y. Takeuchi, M. Cosentino, A.T. McPhail, K.-Η. Lee, J. Med. Chem. 44, 664-671 (2001)] in 80 ml Dimethylformamid werden bei 00C 4.88 g (35.3 mmol) Kalium- carbonat gegeben, und die Mischung wird für 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird auf -200C abgekühlt und langsam eine Lösung von 11.48 g (31.1 mmol) N-Phenyl-bis(trifluormethan- sulfonimid) in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Rühren bei dieser Temperatur für 3 h werden 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1000 ml Wasser zugesetzt, und es wird zweimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rück- Stands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 20:1) liefert das Zielprodukt.To a solution of 6.69 g (32.1 mmol) of 5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one [manufactured according to L. Xie, Y. Takeuchi, M. Cosentino, AT McPhail, K.-Η. Lee, J. Med. Chem. 44, 664-671 (2001)] in 80 ml of dimethylformamide are added at 0 0 C 4.88 g (35.3 mmol) of potassium carbonate, and the mixture is stirred for 15 min at this temperature. Then it is cooled to -20 0 C and slowly added dropwise a solution of 11.48 g (31.1 mmol) of N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) in 50 ml of dimethylformamide. After stirring at this temperature for 3 h, 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 1000 ml of water are added, and it is extracted twice with 500 ml of ethyl acetate. After washing the combined organic phases with 200 ml of water and 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 20: 1) gives the target product.
Ausbeute: 8.50 g (78% d. Th.)Yield: 8.50 g (78% of theory)
LC/MS (Methode 9): R, = 2.94 min. MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+ LC / MS (Method 9): R, = 2.94 min. MS (ESIpos): m / z = 341 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.49 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 6.34 (d, IH), 6.39 (d, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1:49 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 6:34 (d, IH), 6:39 (d, IH).
Beispiel 17AExample 17A
5-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 4.25 g (12.5 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen- 7-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 16A) und 1.59 g (37.5 mmol) Lithiumchlorid in 80 ml entgastem Dimethylformamid werden bei 00C 450 mg (550 μmol) Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex gegeben. Danach werden langsam 24.98 ml (24.98 mmol) einer 1 M Lösung von Diisopropylzink in Toluol zugetropft. Nach Rühren für 10 min bei 00C wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für weitere 5 h gerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert, mit 1 M Salzsäure sauer gestellt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit zweimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit 100 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) liefert das Zielprodukt im 2: 1-Gemisch mit dem Isomeren 5-Ηydroxy-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-on.To a solution of 4.25 g (12.5 mmol) of 5-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 16A) and 1.59 g (37.5 mmol). Lithium chloride in 80 ml of degassed dimethylformamide are added at 0 ° C. 450 mg (550 μmol) of bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride-dichloromethane complex. Thereafter, 24.98 ml (24.98 mmol) of a 1 M solution of diisopropylzinc in toluene are slowly added dropwise. After stirring for 10 min at 0 ° C., the mixture is warmed to room temperature and stirred at this temperature for a further 5 h. The reaction solution is carefully hydrolyzed with water, acidified with 1 M hydrochloric acid, diluted with 500 ml of water and extracted twice with 500 ml of ethyl acetate each time. After washing with 100 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1) gives the target product in a 2: 1 mixture with the isomer 5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3-dihydro-4H-chromene -4-one.
Ausbeute: 2.06 g (66% d. Th.)Yield: 2.06 g (66% of theory)
LC/MS (Methode 7): Rt = 2.60 min (Ηauptisomer), R, = 2.65 min (Nebenisomer)LC / MS (Method 7): R t = 2.60 min (main isomer), R, = 2.65 min (minor isomer)
MS (ESIpos): Ηauptisomer: m/z = 235 (M+Η)+; Nebenisomer: m/z = 235 (M+H)+ MS (ESIpos): main isomer: m / z = 235 (M + Η) + ; Minor isomer: m / z = 235 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): Hauptisomer: δ = 1.21 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, IH), 6.28 (d, IH), 6.37 (d, IH), 11.62 (s, IH); Nebenisomer: δ = 0.94 (t, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (s, 2H), 6.22 (d, IH), 6.30 (d, IH), 11.64 (s, IH). Das Isomerengemisch wird mittels präparativer HPLC (Methode 3) aufgetrennt und man erhält 1.03 g isomerenreines 5-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on: 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): Major isomer: δ = 1.21 (d, 6H), 1:46 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, IH), 6.28 (d, IH), 6.37 (d, IH), 11.62 (s, IH); Minor isomers: δ = 0.94 (t, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (s, 2H), 6.22 (d, IH), 6.30 ( d, IH), 11.64 (s, IH). The isomer mixture is separated by preparative HPLC (Method 3) and 1.03 g of isomerically pure 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one are obtained:
R, = 3.35 min (HP 1100; Kromasil C18 5 μm, 250 mm x 4 mm; 400C; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 280 nm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser 70:30).(.Mu.m Kromasil C18 5, 250 mm x 4 mm; HP1100 40 0 C; flow: 1 ml / min; detection: 280 nm; mobile phase: acetonitrile / water 70:30) R, = 3.35 min.
Beispiel 18AExample 18A
5-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde
Zu einer Lösung von 1.03 g (4.40 mmol) 5-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro^4H- chromen-4-on (Beispiel 17A) in 50 ml Dichlormethan werden bei -500C 13.19 ml (13.19 mmol) einer 1 M Lösung von Titan(IV)chlorid in Dichlormethan getropft, und die Mischung wird für 5 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden langsam 437 μl (4.84 mmol) Dichlor- methylmethylether zugetropft. Man lässt die Mischung im Verlauf von 2.5 h auf -25°C auftauen. Dann wird mit Essigsäureethylester und 1 M Salzsäure verdünnt, die wässrige Phase mit Essig- säureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 16:1).To a solution of 1.03 g (4:40 mmol) of 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro ^ 4H-chromen-4-one (Example 17A) in 50 ml of dichloromethane at -50 0 C 13.19 ml (13.19 mmol) of a 1 M solution of titanium (IV) chloride in dichloromethane are added dropwise, and the mixture is stirred for 5 min at this temperature. Subsequently, 437 μl (4.84 mmol) of dichloromethyl methyl ether are slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw to -25 ° C over 2.5 hours. Then it is diluted with ethyl acetate and 1 M hydrochloric acid, the aqueous phase extracted with ethyl acetate and dried the combined organic phases over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 16: 1).
Ausbeute: 1.05 g (91% d. Th.)Yield: 1.05 g (91% of theory)
LC/MS (Methode 9): R, = 2.72 min.LC / MS (Method 9): R, = 2.72 min.
MS (ESIpos): m/z = 263 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 263 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, IH), 6.46 (s, IH), 10.49 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 6H), 1:52 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 4:02 to 4:17 (m, IH), 6:46 (s, IH) , 10.49 (s, IH), 12.70 (brs, IH).
Beispiel 19AExample 19A
6-Formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluormethansulfonat 6-formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate
Zu einer Lösung von 2.33 g (8.88 mmol) 5-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6- carbaldehyd (Beispiel 18A) in 20 ml Dimethylformamid werden bei 00C 1.35 g (9.77 mmol) Kaliumcarbonat gegeben, und die Mischung wird für 15 min bei 00C gerührt. Dann wird bei -200C eine Lösung von 3.49 g (9.77 mmol) N-Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid) in 15 ml Dimethylformamid zugetropft, und der Ansatz wird für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach läßt man im Verlauf von 3 h auf 00C auftauen und gibt anschließend gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung sowie 200 ml Wasser hinzu. Nach Extraktion mit 2 x 150 ml Essigsäureethylester, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit 150 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Kristallisation des Rückstands aus Cyclohexan liefert das Zielprodukt.To a solution of 2.33 g (8.88 mmol) of 5-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde (Example 18A) in 20 ml of dimethylformamide at 0 0 C 1.35g (9.77 mmol) Potassium carbonate is added, and the mixture is stirred for 15 min at 0 0 C. Then, at -20 0 C a solution of 3:49 g (9.77 mmol) is added dropwise N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) in 15 ml of dimethylformamide, and the mixture is stirred for 1 h at this temperature. Then allowed to thaw in the course of 3 h to 0 0 C and then gives saturated ammonium chloride solution and 200 ml of water. After extraction with 2 x 150 ml of ethyl acetate, washing the combined organic phases with 150 ml of saturated sodium chloride solution and drying over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo. Crystallization of the residue from cyclohexane yields the target product.
Ausbeute: 2.65 g (76% d. Th.)Yield: 2.65 g (76% of theory)
LC/MS (Methode 7): R, = 2.76 min.LC / MS (Method 7): R, = 2.76 min.
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 395 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.24 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.88-4.03 (m, IH), 7.04 (s, IH), 10.38 (s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.24 (d, 6H), 1:52 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.88-4.03 (m, IH), 7:04 (s, IH) , 10.38 (s, IH).
Beispiel 2OAExample 2OA
5-(4-Fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd 5- (4-Fluoφhenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde
Eine Lösung von 800 mg (2.03 mmol) 6-Formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H- chromen-5-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 19A), 369 mg (2.64 mmol) 4-Fluorphenylboron- säure, 164 mg (142 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 731 mg (3.45 mmol) Kalium- phosphat in 10 ml entgastem Dioxan wird über Nacht bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromato- graphie (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt.A solution of 800 mg (2.03 mmol) of 6-formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 19A), 369 mg ( 2.64 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid, 164 mg (142 μmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 731 mg (3.45 mmol) of potassium phosphate in 10 ml of degassed dioxane are stirred at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture is treated with ammonium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue by means of Säulenchromato- graphy (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 20: 1).
Ausbeute: 616 mg (87% d. Th.)Yield: 616 mg (87% of theory)
LC/MS (Methode 7): R, = 2.79 min.LC / MS (method 7): R, = 2.79 min.
MS (ESIpos): m/z = 341 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 341 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.28 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87-4.02 (m, IH), 7.02- 7.24 (m, 2H), 9.60 (s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.28 (d, 6H), 1:49 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87-4.02 (m, IH), 7.02- 7.24 (m, 2H), 9.60 (s, IH).
Beispiel 21 A rac-5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-on Example 21 A rac-5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromene-4- on
Zu einer Lösung von 300 mg (881 μmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo- chroman-6-carbaldehyd (Beispiel 20A) in 7 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 2.29 ml (1.15 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom[4-(trifluormethyl)phenyl]magnesiurn in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Danach lässt man langsam auf -200C auftauen und rührt für 45 min bei dieser Temperatur. Anschließend wird 10%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchro- matographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt.To a solution of 300 mg (881 μmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-6-carbaldehyde (Example 20A) in 7 ml of tetrahydrofuran are added at -78 ° C 2.29 ml (1.15 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of bromine [4- (trifluoromethyl) phenyl] magnesium in tetrahydrofuran is slowly added dropwise. Then it is allowed to thaw slowly to -20 0 C and stirred for 45 min at this temperature. Then 10% sodium bicarbonate solution is added, extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phases over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1).
Ausbeute: 400 mg (85% d. Th.)Yield: 400 mg (85% of theory)
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.06 minLC / MS (Method 7): R t = 3.06 min
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 503 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.12 (d, IH), 2.57 (d, IH), 2.68 (d, IH), 3.02-3.18 (m, IH), 5.68-5.77 (m, IH), 6.98 (s, IH), 6.99-7.20 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.53 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:47 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 2.12 (d, IH), 2:57 (d, IH), 2.68 (d, IH), 3.02-3.18 (m, IH), 5.68-5.77 (m, IH), 6.98 (s, IH), 6.99-7.20 (m, 4H), 7.32 (i.e. , 2H), 7.53 (d, 2H).
Beispiel 22A rac-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-on Example 22A rac-5- (4-Fluoro-phenyl) -6- {fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 170 mg (350 μmol) rac-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 21A) in 4.5 ml Dichlormethan wird bei -78°C langsam eine Lösung von 51 μl (380 μmol) Diethylaminoschwefel- trifluorid in 1 ml Dichlormethan getropft und die Mischung für 2.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann lässt man langsam auf -200C auftauen. Anschließend wird Wasser zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus Cyclo- hexan/Essigsäureethylester (10:1) liefert 77 mg des Zielprodukts. Durch Säulenchromatographie der eingeengten Mutterlauge an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) erhält man weitere 60 mg der Zielverbindung.To a solution of 170 mg (350 μmol) of rac-5- (4-fluoro-phenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-one (Example 21A) in 4.5 ml of dichloromethane is slowly added dropwise at -78 ° C, a solution of 51 .mu.l (380 .mu.mol) diethylaminosulfur trifluoride in 1 ml of dichloromethane and the mixture for 2.5 h at this temperature touched. Then it is thawed slowly to -20 0 C. Then water is added and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Crystallization of the residue from cyclohexane / ethyl acetate (10: 1) gives 77 mg of the target product. By column chromatography of the concentrated mother liquor on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1) is obtained a further 60 mg of the target compound.
Ausbeute: 137 mg (78% d. Th.)Yield: 137 mg (78% of theory)
LC/MS (Methode 8): R, = 3.10 minLC / MS (Method 8): R, = 3.10 min
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 489 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.74 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.62 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.82-2.98 (m, IH), 6.33 (d, IH), 6.97 (d, 2H), 7.03 (s, IH), 7.04-7.22 (m, 4H), 7.57 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.74 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:48 (s, 3H), 1:51 (s, 3H), 2.62 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.82-2.98 (m, IH), 6.33 (d, IH), 6.97 (d, 2H), 7.03 (s, IH), 7.04-7.22 (m, 4H), 7.57 (d, 2H ).
Beispiel 23AExample 23A
5-(4-Fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H- chromen-4-on 5- (4-Fluoro-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 100 mg (207 μmol) rac-5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 21A) in 4.5 ml Dichlormethan werden bei 00C 174 mg (410 μmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol- 3(lH)-on gegeben und die Mischung für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 1 M Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt.To a solution of 100 mg (207 μmol) of rac-5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-one (Example 21A) in 4.5 ml of dichloromethane at 0 ° C., 174 mg (410 μmol) of 1,1-dihydro-1,1-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3 ( lH) -one and the mixture stirred for 4 h at this temperature. Then it is diluted with dichloromethane and washed three times with 1 M sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, it is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1).
Ausbeute: 86 mg (86% d. Th.)Yield: 86 mg (86% of theory)
LC/MS (Methode 9): R, = 3.32 minLC / MS (Method 9): R, = 3.32 min
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 485 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.98-1.37 (m, 6H), 1.39-1.64 (m, 6H), 2.57-2.79 (m, 3H), 6.44- 7.19 (m, 4H), 7.03 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.98-1.37 (m, 6H), 1.39-1.64 (m, 6H), 2.57-2.79 (m, 3H), 6.44- 7.19 (m, 4H), 7.03 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
Beispiel 24A rαc-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl- 2, 3 -dihydro-4H-chromen-4-on Example 24A rαc-5- (4-Fluoro-phenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 338 mg (990 μmol) eines 2:1-Gemischs von rac-5-(4-Fluorphenyl)-7-iso- propyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd (Beispiel 20A) und rac-5-(4-Fluorphenyl)-7-/j- propyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd in 8 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 2.35 ml (1.19 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom[4-(trifiuormethoxy)phenyl]- magnesium in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Danach lässt man langsam auf -200C auftauen und rührt für 45 min bei dieser Temperatur. Anschließend wird 10%-ige Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung zugegeben, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels prä- parativer HPLC (Methode 1) gereinigt.To a solution of 338 mg (990 μmol) of a 2: 1 mixture of rac-5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde (Example 20A). and rac-5- (4-fluorophenyl) -7- / -propyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde in 8 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C 2.35 ml (1.19 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of bromine [4- (trifluoromethoxy) phenyl] - magnesium in tetrahydrofuran slowly added dropwise. Then it is allowed to thaw slowly to -20 0 C and stirred for 45 min at this temperature. Subsequently, 10% sodium bicarbonate solution is added, extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phases over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC (Method 1).
Ausbeute: 293 mg (59% d. Th.)Yield: 293 mg (59% of theory)
LC/MS (Methode 7): R, = 3.06 minLC / MS (Method 7): R, = 3.06 min
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 503 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.12 (d, IH), 2.57 (d, IH), 2.68 (d, IH), 3.02-3.18 (m, IH), 5.68-5.77 (m, IH), 6.98 (s, IH), 6.99-7.18 (m, 6H), 7.22 (d, 6H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:47 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 2.12 (d, IH), 2:57 (d, IH), 2.68 (d, IH), 3.02-3.18 (m, IH), 5.68-5.77 (m, IH), 6.98 (s, IH), 6.99-7.18 (m, 6H), 7.22 (i.e. , 6H).
Beispiel 25A rαc-5-(4-Fluorphenyl)-6-{fluor[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-on Example 25A rαc-5- (4-fluorophenyl) -6- {fluoro [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 157 mg (310 μmol) rαc-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethoxy)- phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 24A) in 4 ml Dichlormethan wird bei -78°C langsam eine Lösung von 45 μl (340 μmol) Diethylaminoschwefel- trifluorid in 1 ml Dichlormethan getropft und die Mischung für 2.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann lässt man langsam auf -15°C auftauen und rührt für weitere 1.5 h. Anschließend wird Wasser zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 10:1 → 5:1) liefert die Zielverbindung.To a solution of 157 mg (310 μmol) of rαc-5- (4-fluoro-phenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- Dihydro-4H-chromen-4-one (Example 24A) in 4 ml of dichloromethane is slowly added dropwise at -78 ° C, a solution of 45 .mu.l (340 .mu.mol) diethylaminosulfur trifluoride in 1 ml of dichloromethane and the mixture for 2.5 h at this temperature touched. Then it is allowed to thaw slowly to -15 ° C and stirred for another 1.5 h. Then water is added and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 5: 1) gives the target compound.
Ausbeute: 145 mg (92% d. Th.)Yield: 145 mg (92% of theory)
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.42 minLC / MS (Method 9): R t = 3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 505 (M+Η)+.MS (ESIpos): m / z = 505 (M + Η) + .
Beispiel 26A 5-(4-Fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]-2,3-dihydro-4H- chromen-4-on Example 26A 5- (4-Fluoro-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 110 mg (220 μmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethoxy)- phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 24A) in 4.5 ml Dichlormethan werden bei 00C 185 mg (439 μmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol- 3(lH)-on gegeben und die Mischung für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 1 M Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulen- chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 10:1) gereinigt.To a solution of 110 mg (220 μmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 4H-chromen-4-one (Example 24A) in 4.5 ml of dichloromethane are added at 0 ° C. 185 mg (439 μmol) of 1,1-dihydro-1,1-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one and the mixture stirred for 4 h at this temperature. Then it is diluted with dichloromethane and washed three times with 1 M sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, it is concentrated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1).
Ausbeute: 80 mg (68% d. Th.)Yield: 80 mg (68% of theory)
LC/MS (Methode 9): R, = 3.29 minLC / MS (Method 9): R, = 3.29 min
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 467 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.03-1.38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.52-2.82 (m, 3H), 6.51- 7.18 (m, 7H), 7.54 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1:03 to 1:38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.52-2.82 (m, 3H), 6.51- 7.18 (m, 7H), 7.54 (d, 2H).
Beispiel 27A rac-6-[(4-rert.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-di- hydro-4H-chromen-4-on Example 27A rac-6 - [(4-tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromene -4-one
Zu einer Lösung von 300 mg (880 μmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo- chroman-6-carbaldehyd (Beispiel 20A) in 7 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 2.12 ml (1.06 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom(4-tert.-butylphenyl)magnesium in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Danach lässt man langsam auf -200C auftauen und rührt für 45 min bei dieser Temperatur. Anschließend wird 10%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt.To a solution of 300 mg (880 μmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-6-carbaldehyde (Example 20A) in 7 ml of tetrahydrofuran are added at -78 ° C. 2.12 ml (1.06 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of bromine (4-tert-butylphenyl) magnesium in tetrahydrofuran are slowly added dropwise. Then it is allowed to thaw slowly to -20 0 C and stirred for 45 min at this temperature. Then 10% sodium bicarbonate solution is added, extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phases over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1).
Ausbeute: 325 mg (78% d. Th.)Yield: 325 mg (78% of theory)
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.29 minLC / MS (Method 7): R t = 3.29 min
MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 475 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.03 (d, IH), 2.58 (d, IH), 2.66 (d, IH), 3.07-3.23 (m, IH), 5.72 (d, IH), 6.96 (s, IH), 6.97- 7.13 (m, 6H), 7.28-7.32 (m, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1:46 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 2:03 (d, IH), 2.58 (d, IH), 2.66 (d, IH), 3.07-3.23 (m, IH), 5.72 (d, IH), 6.96 (s, IH), 6.97-7.13 (m, 6H ), 7.28-7.32 (m, 2H).
Beispiel 28AExample 28A
/αc-6-[(4-/er/.-Butylphenyl)(fluor)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-di- hydro-4H-chromen-4-on / αc-6 - [(4- / n-butylphenyl) (fluoro) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H chromen-on-4
Zu einer Lösung von 150 mg (320 μmol) rac-6-[(4-tert.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4- fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 27A) in 4.5 ml Di- chlormethan wird bei -78°C langsam eine Lösung von 46 μl (350 μmol) Diethylaminoschwefel- trifluorid in 1 ml Dichlormethan getropft und die Mischung für 2.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann lässt man langsam auf -15°C auftauen. Anschließend wird Wasser zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1 → 5:1) liefert die Zielverbindung.To a solution of 150 mg (320 μmol) of rac-6 - [(4-tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3 -dihydro-4H-chromen-4-one (Example 27A) in 4.5 ml of dichloromethane at -78 ° C is slowly added dropwise a solution of 46 .mu.l (350 .mu.mol) diethylaminosulfur trifluoride in 1 ml of dichloromethane and the mixture for 2.5 h stirred at this temperature. Then it is allowed to thaw slowly to -15 ° C. Then water is added and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 5: 1) yields the target compound.
Ausbeute: 127 mg (84% d. Th.)Yield: 127 mg (84% of theory)
LC/MS (Methode 7): R, = 3.42 minLC / MS (Method 7): R, = 3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 476 (M)+ MS (ESIpos): m / z = 476 (M) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.59 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.95-3.11 (m, IH), 6.30 (d, IH), 6.89-7.33 (m, 9H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1:48 (s, 3H), 1:50 (s, 3H), 2:59 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.95-3.11 (m, IH), 6.30 (d, IH), 6.89-7.33 (m, 9H).
Beispiel 29AExample 29A
6-(4-/er/.-Butylbenzoyl)-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on 6- (4- / er /.- butylbenzoyl) -5- (4-fluoφhenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 190 mg (400 μmol) eines 2:1 -Gemisches von rαc-6-[(4-tert.-Butylphenyl)- (hydroxy)methyl]-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 27A) und rαc-6-[(4-terΛ-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluorphenyl)-7-τi-propyl-2,2-di- methyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on in 7.5 ml Dichlormethan werden bei 00C 340 mg (800 μmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol-3(lH)-on gegeben und die Mischung für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 1 M Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Methode 1) und nachfolgender Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan → Cyclohexan/Dichlor- methan/Essigsäureethylester 20:20:0.5) gereinigt.To a solution of 190 mg (400 μmol) of a 2: 1 mixture of rαc-6 - [(4-tert-butylphenyl) - (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2 , 2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 27A) and rαc-6 - [(4-tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7 -ti-propyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one in 7.5 ml of dichloromethane at 0 0 C 340 mg (800 .mu.mol) l, l-dihydro-l, l , l-triacetoxy-l, 2-benziodoxol-3 (lH) -one and the mixture stirred for 4 h at this temperature. Then it is diluted with dichloromethane and washed three times with 1 M sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, it is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by preparative HPLC (method 1) and subsequent column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane → cyclohexane / dichloromethane / ethyl acetate 20: 20: 0.5).
Ausbeute: 54 mg (29% d. Th.)Yield: 54 mg (29% of theory)
LC/MS (Methode 8): Rt = 3.31 minLC / MS (method 8): R t = 3.31 min
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 473 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.14 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.53-2.82 (m, 3H), 6.47-6.61 (m, IH), 6.62-6.73 (m, IH), 6.83-6.98 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.04-7.16 (m, IH), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.14 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1:48 (s, 3H), 1:54 (s, 3H), 2:53 -2.82 (m, 3H), 6.47-6.61 (m, IH), 6.62-6.73 (m, IH), 6.83-6.98 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.04-7.16 (m, IH) , 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
Beispiel 3OAExample 3OA
7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-5-phenylchroman-6-carbaldehyd 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-5-phenylchroman-6-carbaldehyde
Eine Lösung von 350 mg (890 μmol) eines Gemisches von 6-Formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4- oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 19A) und 6-Formyl-7-n-pro- pyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluormethansulfonat, 162 mg (1.33 mmol) Phenylboronsäure, 51 mg (40 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 320 mg (1.51 mmol) Kaliumphosphat in 6 ml entgastem Dioxan wird über Nacht bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und dann das Filtrat im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) liefert die Zielverbindung als 2:1- Gemisch mit dem entsprechenden n-Propyl-Isomer.A solution of 350 mg (890 μmol) of a mixture of 6-formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 19A) and 6-Formyl-7-n-propyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluoromethanesulfonate, 162 mg (1.33 mmol) of phenylboronic acid, 51 mg (40 .mu.mol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 320 mg (1:51 mmol) of potassium phosphate in 6 ml of degassed dioxane is stirred overnight at 100 0 C. After cooling to room temperature, the mixture is filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate and then the filtrate is concentrated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1) affords the title compound as a 2: 1 mixture with the corresponding n-propyl isomer.
Ausbeute: 263 mg (92% d. Th.)Yield: 263 mg (92% of theory)
LC/MS (Methode 8): Rt = 2.95 min (Ηauptisomer), R, = 2.99 min (Nebenisomer)LC / MS (Method 8): R t = 2.95 min (main isomer), R, = 2.99 min (minor isomer)
MS (ESIpos): Ηauptisomer: m/z = 323 (M+Η)+; Nebenisomer: m/z = 323 (M+H)+ MS (ESIpos): main isomer: m / z = 323 (M + Η) + ; Minor isomer: m / z = 323 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): Hauptisomer (Zielverbindung): δ = 1.26 (d, 6H), 1.48 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 3.81-4.04 (m, IH), 7.04 (s, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.58 (s, IH); Nebenisomer: δ = 1.02 (t, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 6.88 (s, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.56 (s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): major isomer (title compound): δ = 1.26 (d, 6H), 1:48 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 3.81-4.04 (m, IH), 7:04 (s, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.58 (s, IH); Minor isomers: δ = 1.02 (t, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 6.88 (s, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.56 (s, IH).
Beispiel 31A rac-6-{Hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-2,3-di- hydro-4H-chromen-4-on Example 31A rac-6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 138 mg (430 μmol) eines 2:1-Gemisches von 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-4- oxo-5-phenylchroman-6-carbaldehyd (Beispiel 30A) und 7-n-Propyl-2,2-dimethyl-4-oxo-5-phenyl- chroman-6-carbaldehyd in 4 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 1028 μl (510 μmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom[4-(trifluorrnethoxy)phenyl]magnesium in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Danach läßt man langsam auf -20°C auftauen und rührt für 45 min bei dieser Temperatur. Zur Vervollständigung der Reaktion werden weitere 342 μl (205 μmol) der obigen Grignard-Lösung zugetropft und es wird wiederum für 45 min nachgerührt. Danach wird 10%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt, wobei das n-Propyl -Isomer vom Zielprodukt abgetrennt wird.To a solution of 138 mg (430 μmol) of a 2: 1 mixture of 7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-5-phenylchroman-6-carbaldehyde (Example 30A) and 7-n-propyl-2 , 2-dimethyl-4-oxo-5-phenylchroman-6-carbaldehyde in 4 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C 1028 .mu.l (510 .mu.mol) of a freshly prepared 0.5 M solution of bromine [4- (trifluoromethoxy) phenyl] magnesium in tetrahydrofuran slowly added dropwise. Then allowed to thaw slowly to -20 ° C and stirred for 45 min at this temperature. To complete the reaction a further 342 .mu.l (205 .mu.mol) of the above Grignard solution are added dropwise and stirring is again carried out for 45 min. Thereafter, 10% sodium bicarbonate solution is added, extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phases over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue purified by preparative HPLC (Method 1), wherein the n-propyl isomer is separated from the target product.
Ausbeute: 107 mg (52% d. Th.)Yield: 107 mg (52% of theory)
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.23 minLC / MS (Method 9): R t = 3.23 min
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 485 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.16 (d, IH), 2.58 (d, IH), 2.67 (d, IH), 2.97-3.13 (m, IH), 5.70-5.80 (m, IH), 6.98 (s, IH), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.28-7.44 (m, 4H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:48 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 2.16 (d, IH), 2:58 (d, IH), 2.67 (d, IH), 2.97-3.13 (m, IH), 5.70-5.80 (m, IH), 6.98 (s, IH), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.28-7.44 (m, 4H).
Beispiel 32AExample 32A
7-Isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on 7-Isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 95 mg (197 μmol) rαc-6-{Hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-iso- propyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 31A) in 3 ml Dichlor- methan werden bei 00C 166 mg (390 μmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol-3(lH)- on gegeben und die Mischung für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 1 M Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt.To a solution of 95 mg (197 μmol) of rαc-6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-4H -chromen-4-one (Example 31A) in 3 ml of dichloromethane at 0 0 C 166 mg (390 .mu.mol) l, l-dihydro-l, l, l-triacetoxy-l, 2-benziodoxol-3 (lH ) and the mixture is stirred for 4 h at this temperature. Then it is diluted with dichloromethane and washed three times with 1 M sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1).
Ausbeute: 61 mg (64% d. Th.)Yield: 61 mg (64% of theory)
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.23 minLC / MS (Method 9): R t = 3.23 min
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 483 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.07-1.38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.53-2.82 (m, 3H), 6.51- 6.78 (m, IH), 6.81-6.97 (m, IH), 7.00-7.32 (m, 6H), 7.51 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1:07 to 1:38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.53-2.82 (m, 3H), 6.51- 6.78 (m, IH), 6.81-6.97 (m, IH), 7.00-7.32 (m, 6H), 7.51 (d, 2H).
Beispiel 33 AExample 33 A
5-Cyclohex-l-en-l-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd5-cyclohex-l-en-l-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyde
Eine Lösung von 365 mg (930 μmol) 6-Formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H- chromen-5-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 19A), 152 mg (1.20 mmol) Cyclohex-1-en-l-yl- boronsäure, 75 mg (60 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 334 mg (1.57 mmol) Kaliumphosphat in 5.5 ml entgastem Dioxan wird über Nacht bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. A solution of 365 mg (930 μmol) of 6-formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 19A), 152 mg ( 1.20 mmol) cyclohex-1-en-l-yl boronic acid, 75 mg (60 .mu.mol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 334 mg (1:57 mmol) potassium phosphate in 5.5 ml of degassed dioxane is stirred overnight at 100 0 C. After cooling to room temperature, the mixture is treated with ammonium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1).
Ausbeute: 203 mg (60% d. Th.)Yield: 203 mg (60% of theory)
LC/MS (Methode 8): Rt = 3.21 minLC / MS (Method 8): R t = 3.21 min
MS (ESIpos): m/z = 327 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 327 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.56-1.73 (m, IH), 1.73-2.07 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, IH), 2.62 (d, IH), 2.73 (d, IH), 3.84- 4.00 (m, IH), 5.38-5.48 (m, IH), 6.91 (s, IH), 10.09 (s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 3H), 1.25 (d, 3H) 1.44 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.56-1.73 (m, IH) , 1.73-2.07 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, IH), 2.62 (d, IH), 2.73 (d, IH), 3.84-4.00 (m, IH) , 5.38-5.48 (m, IH), 6.91 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 34AExample 34A
5 -Cyclopent- 1 -en- 1 -yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-carbaldehyd5 cyclopent-1-en-1-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxochromane-6-carbaldehyde
Eine Lösung von 550 mg (1.39 mmol) 6-Formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H- chromen-5-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 19A), 202 mg (1.81 mmol) Cyclopent- 1-en-l-yl- boronsäure, 112 mg (100 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 503 mg (2.37 mmol) Kaliumphosphat in 8 ml entgastem Dioxan wird über Nacht bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromato- graphie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Ausbeute: 235 mg (43% d. Th.)A solution of 550 mg (1.39 mmol) of 6-formyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 19A), 202 mg ( 1.81 mmol) of cyclopent-1-en-1-ylboronic acid, 112 mg (100 μmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 503 mg (2.37 mmol) of potassium phosphate in 8 ml of degassed dioxane are stirred at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture is treated with ammonium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue by means of Säulenchromato- graphy on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). Yield: 235 mg (43% of theory)
LCAlS (Methode 8): R, = 3.11 minLCAlS (Method 8): R, = 3.11 min
MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 313 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.22 (d, 6H), 1.47 (s, 6H), 2.06-2.23 (m, 2H), 2.49-2.62 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, IH), 5.51-5.58 (m, IH), 6.92 (s, IH), 9.98 (s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.22 (d, 6H), 1:47 (s, 6H), 2:06 to 2:23 (m, 2H), 2.49-2.62 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, IH), 5.51-5.58 (m, IH), 6.92 (s, IH), 9.98 (s, IH).
Beispiel 35AExample 35A
5-Cyclohex-l -en-1 -yl-6- {hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-on5-Cyclohex-1-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 255 mg (780 μmol) 5-Cyclohex-l-en-l-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo- chroman-6-carbaldehyd (Beispiel 33A) in 6 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 2.03 ml (1.02 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom[4-(trifluormethyl)phenyl]magnesium in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Danach lässt man langsam auf -200C auftauen und rührt für 45 min bei dieser Temperatur. Man gibt weitere 300 μl (193 μmol) der obigen Grignard-Lösung hinzu und rührt eine weitere Stunde, wobei man die Lösung langsam auf 00C auftaut. Danach wird 10%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester (10:1) gelöst, worauf das Zielprodukt auskristallisiert und abiϊltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Gradient Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1 → 10:1). Das hierbei erhaltene Zielprodukt wird mit den Kristallen vereinigt. Die Verbindung liegt in Form von zwei Atropisomeren (1 :1) vor.To a solution of 255 mg (780 μmol) of 5-cyclohex-1-en-1-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-6-carbaldehyde (Example 33A) in 6 ml of tetrahydrofuran At -78 ° C 2.03 ml (1.02 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of bromine [4- (trifluoromethyl) phenyl] magnesium in tetrahydrofuran was slowly added dropwise. Then it is allowed to thaw slowly to -20 0 C and stirred for 45 min at this temperature. Add another 300 .mu.l (193 .mu.mol) of the above Grignard solution and stir for a further hour, slowly thawing the solution to 0 ° C. Thereafter, 10% sodium bicarbonate solution is added, extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phases over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (10: 1), whereupon the target product is crystallized out and filtered off. The filtrate is concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 10: 1). The resulting product is combined with the crystals. The compound is in the form of two atropisomers (1: 1).
Ausbeute: 304 mg (82% d. Th.) LC/MS (Methode 8): R, = 3.34 min (Isomer I), Rt = 3.37 min (Isomer II)Yield: 304 mg (82% of theory) LC / MS (method 8): R, = 3.34 min (isomer I), R t = 3.37 min (isomer II)
MS (ESIpos): Isomer I: m/z = 473 (M+H)+; Isomer II: m/z = 473 (M+H)+ MS (ESIpos): isomer I: m / z = 473 (M + H) + ; Isomer II: m / z = 473 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Isomer I [Isomer II]): δ = 0.54 [0.57] (d, 3H), 1.12 [1.14] (d, 3H), 1.42 [1.46] (s, 3H), 1.48 [1.50] (s, 3H), 1.64-2.03 (m, 5H), 2.06-2.25 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, IH), 2.58 [2.63] (d, IH), 2.72 [2.79] (d, IH), 2.89-3.09 (m, IH), 5.33-5.40 [5.40-5.47] (m, IH), 6.28- 6.37 (m, IH), 6.82 [6.83] (s, IH), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz, isomer I [isomer II]): δ = 0.54 [0.57] (d, 3H), 1.12 [1.14] (d, 3H), 1.42 [1.46] (s, 3H) , 1.48 [1.50] (s, 3H), 1.64-2.03 (m, 5H), 2.06-2.25 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, IH), 2.58 [2.63] (d, IH), 2.72 [ 2.79] (d, IH), 2.89-3.09 (m, IH), 5.33-5.40 [5.40-5.47] (m, IH), 6.28-6.37 (m, IH), 6.82 [6.83] (s, IH), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, 2H).
Beispiel 36A rαc-5-Cyclopent-l -en-1 -yl-6- {hydroxy[4-(rrifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropyl-2,2-di- methyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-onExample 36A rαc-5-cyclopent-1-en-1-yl-6-hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H chromen-on-4
Zu einer Lösung von 94 mg (301 μmol) 5-Cyclopent-l-en-l-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo- chroman-6-carbaldehyd (Beispiel 34A) in 2.3 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 780 μl (391 μmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von Brom[4-(trifluormethyl)phenyl]magnesium in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Danach läßt man langsam auf -200C auftauen und rührt für 45 min bei dieser Temperatur. Dann wird 10%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1 — » 10: 1) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt.To a solution of 94 mg (301 μmol) of 5-cyclopent-1-en-1-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-4-oxo-chroman-6-carbaldehyde (Example 34A) in 2.3 ml of tetrahydrofuran At -78 ° C 780 .mu.l (391 .mu.mol) of a freshly prepared 0.5 M solution of bromine [4- (trifluoromethyl) phenyl] magnesium in tetrahydrofuran was slowly added dropwise. Then allowed to thaw slowly to -20 0 C and stirred for 45 min at this temperature. Then 10% sodium bicarbonate solution is added, extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phases over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 -> 10: 1) and then purified by preparative HPLC (method 1).
Ausbeute: 119 mg (79% d. Th.)Yield: 119 mg (79% of theory)
LC/MS (Methode 8): Rt = 3.30 minLC / MS (Method 8): R t = 3.30 min
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+ 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.48-0.69 (m, 3H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.38-1.61 (m, 6H), 1.85- 2.08 (m, IH), 2.06-2.90 (m, 8H), 2.62-3.12 (m, IH), 5.38-5.52 (m, IH), 6.18 (s, IH), 6.83 (s, IH), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).MS (ESIpos): m / z = 459 (M + H) + 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.48-0.69 (m, 3H), 1:06 to 1:21 (m, 3H), 1.38-1.61 (m, 6H), 1.85- 2:08 (m, IH), 2.06-2.90 (m, 8H), 2.62-3.12 (m, IH), 5.38-5.52 (m, IH), 6.18 (s, IH), 6.83 (s, IH), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
Beispiel 37A 5-Cyclohex-l-en-l-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H- chromen-4-onExample 37A 5-Cyclohex-1-en-1-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 85 mg (180 μmol) 5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 35A) in 4 ml Dichlormethan werden bei 00C 153 mg (360 μmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol- 3(lH)-on gegeben und die Mischung für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 1 M Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan -» Cyclohexan/Dichlormethan/ Essigsäureethylester 20:20:0.5) gereinigt.To a solution of 85 mg (180 μmol) of 5-cyclohex-1-en-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 35A) in 4 ml of dichloromethane are dissolved at 0 ° C. 153 mg (360 μmol) of 1,1-dihydro-1,1-triacetoxy-1,2-benziodoxol 3 (lH) -one and the mixture stirred for 4 h at this temperature. Then it is diluted with dichloromethane and washed three times with 1 M sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, it is concentrated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane - »cyclohexane / dichloromethane / ethyl acetate 20: 20: 0.5).
Ausbeute: 61 mg (76% d. Th.)Yield: 61 mg (76% of theory)
LC/MS (Methode 9): R, = 3.21 minLC / MS (Method 9): R, = 3.21 min
MS (ESIpos): m/z = 471 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 471 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65-1.10 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.19-1.70 (m, 12H), 1.71-2.25 (m, 3H), 2.64-2.92 (m, 3H), 4.87 und 5.47 (m, IH), 6.94 (s, IH), 7.65-7.97 (m, 4H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65-1.10 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.19-1.70 (m, 12H), 1.71-2.25 (m, 3H), 2.64- 2.92 (m, 3H), 4.87 and 5.47 (m, IH), 6.94 (s, IH), 7.65-7.97 (m, 4H).
Beispiel 38A rac-5-Cyclopent- 1 -yl-6- {hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl } -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-on Example 38A rac-5-cyclopent-1-yl-6- {- hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Zu einer Lösung von 4.9 mg (33 μmol) (li?,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 5.0 ml Tetrahydrofuran werden langsam 155 μl (872 μmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Anschließend wird sehr langsam eine Lösung von 100 mg (218 μmol) 5-Cyclo- pent-l-en-l-yl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihy- dro-4H-chromen-4-on (Beispiel 36A) in 5.0 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch für 4 h gerührt. Dann wird Methanol zugegeben und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewa- sehen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mittels präparativer ΗPLC (Methode 1). Neben der Titelverbindung werden hierbei auch die als Ηerstellungsbeispiel 22 und 23 beschriebenen Verbindungen isoliert (Ausbeute und analytische Daten siehe dort).To a solution of 4.9 mg (33 .mu.mol) of (.alpha., 2S) -1-aminoindan-2-ol in 5.0 ml of tetrahydrofuran is slowly added 155 .mu.l (872 .mu.mol) borane-N, N-diethylaniline complex and the mixture for Stirred for 30 min. Then, very slowly, a solution of 100 mg (218 μmol) of 5-cyclopent-1-en-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2- Dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 36A) was added dropwise in 5.0 ml of tetrahydrofuran and the mixture stirred for 4 h. Then methanol is added and concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative HPLC (method 1). In addition to the title compound, the compounds described as Preparation Examples 22 and 23 are isolated as well (yield and analytical data see there).
Ausbeute: 35 mg (35% d. Th.)Yield: 35 mg (35% of theory)
LC/MS (Methode 7): R, = 3.31 minLC / MS (Method 7): R, = 3.31 min
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 461 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (br. m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.50-1.93 (m, 8H), 2.07 (m, IH), 2.22 (d, IH), 2.76 (s, 2H), 3.00 (s, IH), 6.29 (m, IH), 6.78 (s, IH), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (br. M, 3H), 1.13 (d, 3H), 1:46 (s, 6H), 1.50-1.93 (m, 8H), 2:07 (m, IH), 2.22 (d, IH), 2.76 (s, 2H), 3.00 (s, IH), 6.29 (m, IH), 6.78 (s, IH), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H ).
Beispiel 39AExample 39A
5-Cyclopentyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4- on 5-Cyclopentyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one
Eine Mischung von 60 mg (130 μmol) 5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 36A) und 14 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) in 10 ml Ethanol wird über Nacht unter einer Wasserstoff- atmosphäre bei Normaldruck gerührt. Die Suspension wird über Celite filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — » Cyclohexan/Essigsäureethylester 40:1) gereinigt.A mixture of 60 mg (130 μmol) of 5-cyclopent-1-en-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3 -dihydro-4H-chromen-4-one (Example 36A) and 14 mg of palladium on charcoal (10%) in 10 ml of ethanol are stirred overnight under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. The suspension is filtered through Celite, washed with ethanol and the solvent removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane - »cyclohexane / ethyl acetate 40: 1).
Ausbeute: 23 mg (40% d. Th.)Yield: 23 mg (40% of theory)
LC/MS (Methode 7): R, = 3.42 minLC / MS (Method 7): R, = 3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 444 (M+Η)+.MS (ESIpos): m / z = 444 (M + Η) + .
Beispiel 40AExample 40A
CyclobutylidenessigsäureCyclobutylidenessigsäure
Es werden 313 g (2.48 mol) Methyl-cyclobutylidenacetat [hergestellt nach A. Goti et al., Tetrahedron 48 (25), 5283-5300 (1992)] vorgelegt, bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 208 g (4.96 mol) Lithiumhydroxid-Monohydrat in 4.38 Liter Wasser versetzt und die Mischung 3.5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 00C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3.5 eingestellt. Anschließend wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewa- sehen und im Vakuum getrocknet. Es werden 213 g (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.313 g (2.48 mol) of methyl cyclobutylidene acetate [prepared according to A. Goti et al., Tetrahedron 48 (25), 5283-5300 (1992)] are initially charged at room temperature with a solution of 208 g (4.96 mol) of lithium hydroxide. Added monohydrate in 4.38 liters of water and the mixture stirred for 3.5 hours at room temperature. It is then cooled to 0 0 C and adjusted with concentrated hydrochloric acid to pH 3.5. It is then filtered off with suction, washed with a little cold water and dried in vacuo. This gives 213 g (76% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.80 (br. s, IH), 5.61-5.58 (m, IH), 3.14 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (quin, 2H). MS (ESIpos): m/z = 113 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 11.80 (br.s, IH), 5.61-5.58 (m, IH), 3.14 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (quin, 2H). MS (ESIpos): m / z = 113 (M + H) + .
Beispiel 41 AExample 41A
Methyl-cyclopropylidenacetatMethyl-cyclopropylidenacetat
Eine Suspension von 100 g (574 mmol) [(1-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan, 250 g (746 mmol) Methyl-(triphenylphosphoranyliden)acetat und 9.1 g (75 mmol) Benzoesäure in 1.64 Liter Toluol wird über Nacht bei ca. 800C gerührt. Anschließend wird die Mischung direkt über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: 20 Liter Petrolether -> 20 Liter Dichlormethan). Die Produktfraktionen werden vereinigt und bei 400 mbar und 45°C eingeengt. Es werden 63 g (86% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten [siehe auch F. Seyed-Mahdavi et al., Tetrahedron Lett. 27 (51), 6185-6188 (1986)].A suspension of 100 g (574 mmol) of [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, 250 g (746 mmol) of methyl (triphenylphosphoranylidene) acetate and 9.1 g (75 mmol) of benzoic acid in 1.64 liter of toluene is added overnight About 80 0 C stirred. The mixture is then chromatographed directly on a silica gel column (eluent: 20 liters of petroleum ether -> 20 liters of dichloromethane). The product fractions are combined and concentrated at 400 mbar and 45 ° C. 63 g (86% of theory) of the title compound are obtained as a colorless oil [see also F. Seyed-Mahdavi et al., Tetrahedron Lett. 27 (51), 6185-6188 (1986)].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.21 (s, IH), 3.72 (s, 3H), 1.42 (t, 2H), 1.20 (t, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.21 (s, IH), 3.72 (s, 3H), 1:42 (t, 2H), 1.20 (t, 2H).
GC/MS (Methode 10): R, = 3.03 minGC / MS (Method 10): R, = 3.03 min
MS (EIpos): m/z = 112 (M)+.MS (EIpos): m / z = 112 (M) + .
Beispiel 42 AExample 42 A
5,7-Dihydroxyspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on5,7-Dihydroxyspiro [chromene-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one
Es werden 8 g (49.34 mmol) 1,3,5-Trihydroxybenzol-Dihydrat und 6.64 g (59.21 mmol) Cyclo- butylidenessigsäure (Beispiel 40A) vorgelegt, mit 25 ml (197.4 mmol) Bortrifluorid-Diethylether- Komplex versetzt und dann auf 700C erhitzt. Nach drei Stunden wird der Ansatz abgekühlt, auf 600 ml Eiswasser gegossen, mit 6 N Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen, verrührt und anschließend vom unlöslichen Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kieselgel versetzt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Es werden 4.7 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.8 g (49.34 mmol) of 1,3,5-trihydroxybenzene dihydrate and 6.64 g (59.21 mmol) of cyclobutylideneacetic acid (Example 40A) are initially charged, mixed with 25 ml (197.4 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex and then brought to 70 0 C heated. After three hours, the mixture is cooled, poured onto 600 ml of ice-water, acidified with 6 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is in Dichloromethane taken, stirred and then filtered from the insoluble solid. The filtrate is mixed with silica gel, concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 4.7 g (43% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.00 (s, IH), 6.25 (br. s, IH), 5.96 (d, IH), 5.93 (d, IH), 2.86 (s, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, IH), 1.80-1.62 (m, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 12.00 (s, IH), 6.25 (br.s, IH), 5.96 (d, IH), 5.93 (d, IH), 2.86 (s, 2H) , 2.40-2.25 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, IH), 1.80-1.62 (m, IH).
MS (DCI): m/z = 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 221 (M + H) +, 238 (M + NH 4) +.
Beispiel 43AExample 43A
5 ,7-Dihydroxyspiro [chromen-2 , 1 '-cyclopropan]-4(3H)-on5,7-Dihydroxyspiro [chromen-2, 1'-cyclopropane] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 112 g (690 mmol) 1,3,5-Trihydroxybenzol-Dihydrat in 230 ml abs. Dimethyl- formamid gelöst, mit 28.82 g (230 mmol) Methyl-cyclopropylidenacetat (Beispiel 41A) und 20 g 4Ä-Molekularsieb (als Pulver) versetzt und bei 1300C Badtemperatur über Nacht gerührt. Danach wird mit 1 Liter 1 N Salzsäure versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Produkt wird mit 230 ml (2.99 mol) Trifluoressigsäure versetzt, auf 75°C erwärmt und 8 Stunden gerührt. Danach wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 -> 100:3). Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan versetzt, kurz verrührt und der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden so 2.25 g (5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. Die Mutterlauge wird anschließend nochmals über eine Kieselgelsäule gerei- nigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1). Auf diese Weise werden weitere 3.41 g (7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 112 g (690 mmol) of 1,3,5-trihydroxybenzene dihydrate in 230 ml of abs. Dissolved dimethylformamide, mixed with 28.82 g (230 mmol) of methyl cyclopropylidenacetat (Example 41A) and 20 g of 4A molecular sieve (as a powder) and stirred at 130 0 C bath temperature overnight. Then it is mixed with 1 liter of 1 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting product is treated with 230 ml (2.99 mol) of trifluoroacetic acid, heated to 75 ° C and stirred for 8 hours. It is then cooled, mixed with water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100: 1 -> 100: 3). The product fractions are combined and concentrated. The resulting residue is treated with dichloromethane, stirred briefly and the precipitate is filtered off with suction and dried under high vacuum. This gives 2.25 g (5% of theory) of the target compound. The mother liquor is then purified again over a silica gel column (eluent: dichloromethane / methanol 100: 1). In this way, a further 3.41 g (7% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.08 (s, IH), 6.61 (br. s, IH), 5.99 (d, IH), 5.88 (d, IH), 2.77 (s, 2H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H). MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 12.08 (s, IH), 6.61 (br.s, IH), 5.99 (d, IH), 5.88 (d, IH), 2.77 (s, 2H) , 1.08-1.04 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H). MS (ESIpos): m / z = 207 (M + H) + .
Beispiel 44AExample 44A
5-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclobutan]-7-yl-trifluormethansulfonat5-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromene-2, r-cyclobutan] -7-yl trifluoromethanesulfonate
Unter Argon werden 21.96 g (99.7 mmol) 5,7-Dihydroxyspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 42A) in 600 ml abs. Dimethylformamid gelöst. Es wird auf 00C abgekühlt, mit 15.16 g (109.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt, 15 min nachgerührt und anschließend auf -200C abgekühlt. Dann tropft man eine Lösung von 37.41 g (104.7 mmol) N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)anilin in 200 ml abs. Dimethylformamid langsam hinzu. Nach insgesamt 5 Stunden Rühren wird der Ansatz mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Es wird mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essig- säureethylester 30: 1 ). Es werden 28 g (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 21.96 g (99.7 mmol) of 5,7-dihydroxyspiro [chromen-2, r-cyclobutan] -4 (3H) -one (Example 42A) in 600 ml of abs. Dissolved dimethylformamide. It is cooled to 0 0 C, mixed with 15.16 g (109.7 mmol) of potassium carbonate, stirred for 15 min and then cooled to -20 0 C. Then, a solution of 37.41 g (104.7 mmol) of N, N-bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline in 200 ml of abs. Dimethylformamide slowly added. After stirring for a total of 5 hours, the mixture is mixed with ammonium chloride solution. It is diluted with water and ethyl acetate, the organic phase separated and the aqueous phase extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 30: 1). There are obtained 28 g (80% of theory) of the title compound.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 11.89 (s, IH), 6.41 (s, IH), 6.40 (s, IH), 2.96 (s, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, IH), 1.80-1.68 (m, IH). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3): δ = 11.89 (s, IH), 6:41 (s, IH), 6.40 (s, IH), 2.96 (s, 2H), 2:42 to 2:31 (m, 2H) , 2.26-2.15 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, IH), 1.80-1.68 (m, IH).
MS (ESIneg): m/z = 351 (M-H)".MS (ES Ineg): m / z = 351 (MH) " .
Beispiel 45A 5-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2, 1 '-cyclopropan]-7-yl-trifluormethansulfonatExample 45A 5-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, 1'-cyclopropan] -7-yl trifluoromethanesulfonate
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 44A aus 5.5 g der Verbindung aus Beispiel 43 A. Es werden 5.4 g (60% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.95 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.33 (s, IH), 2.88 (s, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 2H).The title compound is prepared analogously to Example 44A from 5.5 g of the compound from Example 43 A. 5.4 g (60% of theory) of the target product are obtained. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 11.95 (s, IH), 6:48 (s, IH), 6:33 (s, IH), 2.88 (s, 2H), 1:18 to 1:09 (m, 2H) , 0.80-0.72 (m, 2H).
Beispiel 46AExample 46A
5-Hydroxy-7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-on5-hydroxy-7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 16 g (45.42 mmol) 5-Ηydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclo- butan]-7-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 44A), 3.71 g (4.54 mmol) [l,l'-Bis(diphenylphos- phmo)ferrocen]dichlorpalladium(II) und 5.78 g (136.25 mmol) Lithiumchlorid in 400 ml abs. Di- methylformamid suspendiert. Es wird auf 00C abgekühlt, mit 90.8 ml (90.8 mmol) Diisopropylzink (I M Lösung in Toluol) versetzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bei 00C mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Es wird mit Wasser, 1 N Salzsäure und Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1). Es werden 9.6 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 16 g (45.42 mmol) of 5-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutan] -7-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 44A), 3.71 g (4.54 mmol) [l, l'-bis (diphenylphosphorofibromochloro] dichloropalladium (II) and 5.78 g (136.25 mmol) of lithium chloride in 400 ml of abs. Di- methylformamide suspended. It is cooled to 0 0 C, with 90.8 ml (90.8 mmol) of diisopropylzinc (IM solution in toluene) and stirred for 4 hours at this temperature. The mixture is then treated at 0 ° C. with saturated ammonium chloride solution. It is diluted with water, 1 N hydrochloric acid and ethyl acetate, the organic phase separated and the aqueous phase extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). There are obtained 9.6 g (86% of theory) of the title compound.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 11.59 (s, IH), 6.38 (s, IH), 6.32 (s, IH), 2.88 (s, 2H), 2.80 (heptett, IH), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, IH), 1.78-1.68 (m, IH), 1.21 (d, 6H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3): δ = 11:59 (s, IH), 6:38 (s, IH), 6:32 (s, IH), 2.88 (s, 2H), 2.80 (hept, IH), 2:38 -2.29 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, IH), 1.78-1.68 (m, IH), 1.21 (d, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 247 (M + H) + .
Beispiel 47AExample 47A
5-Hydroxy-7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclopropan]-4(3H)-on 5-hydroxy-7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclopropane] -4 (3H) -one
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 46A aus 5.4 g 5-Hydroxy-4-oxo- S^-dihydrospirofchromen^l'-cyclopropan^-yl-irifluormethansulfonat (Beispiel 45A). Es werden 5.4 g (89% d. Th.) des Zielprodukts mit einer Reinheit von ca. 87% erhalten.The title compound is prepared analogously to Example 46A from 5.4 g of 5-hydroxy-4-oxo-S ^ -dihydrospirofchromen ^ l-cyclopropan ^ -yl-irifluormethansulfonat (Example 45A). There are obtained 5.4 g (89% of theory) of the target product with a purity of about 87%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.67 (s, IH), 6.42 (s, IH), 6.27 (s, IH), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 11.67 (s, IH), 6:42 (s, IH), 6.27 (s, IH), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.21 (d, 6H) , 1.11-1.05 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H).
MS (DCI): m/z = 233 (M+H)+, 250 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 233 (M + H) + , 250 (M + NH 4 ) + .
Als Hauptverunreinigung ist das «-Propyl-Isomer enthalten:The main impurity is the propropylene isomer:
5-Hydroxy-7-propylspiro[chromen-2, 1 '-cyclopropan]-4(3H)-on5-hydroxy-7-propylspiro [chromen-2, 1'-cyclopropane] -4 (3H) -one
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.68 (s, IH), 6.38 (s, IH), 6.22 (s, IH), 2.80 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.72-0.66 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 11.68 (s, IH), 6:38 (s, IH), 6.22 (s, IH), 2.80 (s, 2H), 2:49 (t, 2H), 1.68 -1.57 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.72-0.66 (m, 2H).
Beispiel 48AExample 48A
7-Cyclopentyl-5-hydroxyspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on7-Cyclopentyl-5-hydroxyspiro [chromene-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 8.45 g (24.0 mmol) 5-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclo- butan]-7-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 44A), 3.92 g (4.8 mmol) [l,l'-Bis(diphenylphos- phino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und 6.10 g (144.0 mmol) Lithiumchlorid in 250 ml abs. Di- methylformamid suspendiert. Es wird auf 00C abgekühlt, mit 216 ml (108 mmol) (Cyclopentyl)- zinkbromid (0.5 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Es wird mit Wasser, 1 N Salzsäure und Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan — »■ Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 10:1). Es werden 6.2 g (94% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 90% erhalten.Under argon, 8.45 g (24.0 mmol) of 5-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutan] -7-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 44A), 3.92 g (4.8 mmol) [l, l'-bis (diphenylphosphino phino) ferrocene] dichloropalladium (II) and 6.10 g (144.0 mmol) of lithium chloride in 250 ml abs. Di- methylformamide suspended. It is cooled to 0 0 C, with 216 ml (108 mmol) (cyclopentyl) - zinc bromide (0.5 M solution in tetrahydrofuran) and stirred overnight at room temperature. Subsequently, the batch is mixed with saturated ammonium chloride solution. It is diluted with water, 1 N hydrochloric acid and ethyl acetate, the organic phase separated and the aqueous phase extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane -> ■ cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). There are obtained 6.2 g (94% of theory) of the title compound in a purity of 90%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.60 (s, IH), 6.38 (s, IH), 6.32 (s, IH), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.40- 2.27 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.86-1.50 (m, 7H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 11.60 (s, IH), 6.38 (s, IH), 6.32 (s, IH), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.86-1.50 (m, 7H).
MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 273 (M + H) + .
Beispiel 49AExample 49A
5-Hydroxy-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-6-carbaldehyd5-hydroxy-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromene-2, l'-cyclobutane] -6-carboxaldehyde
Unter Argon werden 9.60 g (39 mmol) 5-Hydroxy-7-isopropylspiro[chromen-2,l'-cyclobutan]- 4(3H)-on (Beispiel 46A) in 400 ml abs. Dichlormethan gelöst und auf -700C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 97.44 ml (97.44 mmol) Titan(IV)chlorid (1 M Lösung in Dichlormethan) in dem Maße zugetropft, dass die Temperatur nicht über -65°C steigt. Es wird kurz bei -700C nachgerührt, dann 3.88 ml (42.87 mmol) Dichlormethylmethylether zugesetzt und der Ansatz anschließend auf 00C erwärmt. Nach 3 Stunden bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf Eiswasser gegeben und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan -» Cyclohexan/ Essigsäureethylester 30:1). Es werden 8.1 g (76% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 77% erhalten.Under argon, 9.60 g (39 mmol) of 5-hydroxy-7-isopropylspiro [chromen-2, l'-cyclobutan] - 4 (3H) -one (Example 46A) in 400 ml of abs. Dissolved dichloromethane and cooled to -70 0 C. At this temperature, 97.44 ml (97.44 mmol) of titanium (IV) chloride (1 M solution in dichloromethane) are added dropwise to the extent that the temperature does not rise above -65 ° C. The mixture is stirred briefly at -70 0 C, then added 3.88 ml (42.87 mmol) of dichloromethyl methyl ether and the mixture then heated to 0 0 C. After 3 hours at this temperature, the reaction mixture is carefully added to ice-water and extracted four times with dichloromethane. The combined organic phases are washed three times with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The crude product obtained is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane - »cyclohexane / Ethyl acetate 30: 1). There are obtained 8.1 g (76% of theory) of the title compound in a purity of 77%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.80-12.55 (br. s, IH), 10.51 (s, IH), 6.50 (s, IH), 4.18-4.05 (m, IH), 2.96 (s, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, IH), 1.83-1.68 (m, IH), 1.21 (d, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 12.80-12.55 (br.s, IH), 10.51 (s, IH), 6.50 (s, IH), 4.18-4.05 (m, IH), 2.96 ( s, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, IH), 1.83-1.68 (m, IH), 1.21 (d, 6H).
MS (DCI): m/z = 275 (M+H)+, 292 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 275 (M + H) + , 292 (M + NH 4 ) + .
Als Hauptverunreinigung ist das «-Propyl-Isomer enthalten:The main impurity is the propropylene isomer:
5-Hydroxy-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydrospiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-6-carbaldehyd5-hydroxy-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydrospiro [chromene-2, l'-cyclobutane] -6-carboxaldehyde
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.80-12.55 (br. s, IH), 10.49 (s, IH), 6.31 (s, IH), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, IH), 1.83-1.68 (m, IH), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.00 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 12.80-12.55 (br.s, IH), 10.49 (s, IH), 6.31 (s, IH), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.48- 2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, IH), 1.83-1.68 (m, IH), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
Beispiel 5OAExample 5OA
6-Formyl-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclobutan]-5-yl-trifluormethan- sulfonat6-Formyl-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutan] -5-yl-trifluoromethanesulfonate
Unter Argon werden 2.16 g (7.87 mmol) 5-Hydroxy-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-Under argon, 2.16 g (7.87 mmol) of 5-hydroxy-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-
2,l'-cyclobutan]-6-carbaldehyd (Beispiel 49A) in 40 ml abs. Dimethylformamid gelöst. Es wird auf2, 1'-cyclobutane] -6-carbaldehyde (Example 49A) in 40 ml abs. Dissolved dimethylformamide. It will open
00C abgekühlt, mit 1.2 g (8.66 mmol) Kaliumcarbonat versetzt, 15 min gerührt und anschließend bei -200C eine Lösung von 3.16 g (8.66 mmol) N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)anilin in 38 ml abs. Dimethylformamid langsam zugetropft. Der Ansatz wird kurz unter Kühlung nachgerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach insgesamt 4 Stunden wird der Ansatz mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:1 — > 20:1). Es werden 1.42 g (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Eine Mischfraktion wird nochmals über Kieselgel, wie oben beschrieben, aufgereinigt. Auf diese Weise werden weitere 1.94 g (39% d. Th.) der Zielverbindung mit einer Reinheit von 65% erhalten.Cooled 0 0 C, treated with 1.2 g (8.66 mmol) of potassium carbonate, stirred for 15 min and then at -20 0 C, a solution of 3.16 g (8.66 mmol) of N, N-bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline in 38 ml of abs. Dimethylformamide slowly added dropwise. The mixture is stirred briefly under cooling and then slowly warmed to room temperature. After a total of 4 hours, the mixture is mixed with ammonium chloride solution, diluted with water and ethyl acetate and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is applied to silica gel and purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 50: 1 → 20: 1). 1.42 g (42% of theory) of the title compound are obtained. A mixed fraction is purified again over silica gel as described above. In this way, a further 1.94 g (39% of theory) of the target compound having a purity of 65% are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.36 (s, IH), 7.10 (s, IH), 4.02-3.87 (m, IH), 2.96 (s, 2H), 2.48- 2.33 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, IH), 1.85-1.68 (m, IH), 1.24 (d, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 10:36 (s, IH), 7.10 (s, IH), 4.02-3.87 (m, IH), 2.96 (s, 2H), 2.48- 2:33 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, IH), 1.85-1.68 (m, IH), 1.24 (d, 6H).
MS (DCI): m/z = 424 (M+NIL,)+.MS (DCI): m / z = 424 (M + NIL,) + .
Beispiel 51A 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclobutan]-6-carbaldehydExample 51A 5- (4-Fluorophenyl) -7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutane] -6-carbaldehyde
Unter Argon werden 4.00 g (9.84 mmol) 6-Formyl-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen- 2,r-cyclobutan]-5-yl-trifluormethansulfonat (Beispiel 50A), 1.79 g (12.8 mmol) 4-Fluorphenyl- boronsäure, 3.55 g (16.73 mmol) Trikaliumphosphat und 1.25 g (1.08 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) vorgelegt und die Apparatur durch mehrmaliges Evakuieren und Belüften mit Argon gespült. Anschließend wird mit 100 ml abs. Dioxan versetzt, die Apparatur verschlossen und das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Nach Rühren über Nacht wird der Ansatz abgekühlt, über eine Kieselgelschicht filtriert, gut mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule chromato- graphiert (Laufmittel: Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethylester 25:1). Das erhaltene Roh- produkt wird mit heissem Petrolether verrührt, langsam abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Es werden 3.2 g der Zielverbindung in einer Reinheit von ca. 90% erhalten.Under argon, 4.00 g (9.84 mmol) of 6-formyl-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutan] -5-yl-trifluoromethanesulfonate (Example 50A), 1.79 g (12.8 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid, 3.55 g (16.73 mmol) of tripotassium phosphate and 1.25 g (1.08 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) and the apparatus is purged by repeated evacuation and venting with argon. Subsequently, with 100 ml of abs. Dioxane added, the apparatus closed and the mixture heated to reflux. After stirring overnight, the mixture is cooled, filtered through a pad of silica gel, washed well with ethyl acetate and the filtrate was concentrated. The residue is applied to silica gel and chromatographed on a silica gel column (mobile phase: cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 25: 1). The raw material The product is stirred with hot petroleum ether, cooled slowly and the precipitate is filtered off with suction. 3.2 g of the target compound are obtained in a purity of about 90%.
Als Hauptverunreinigung ist das «-Propyl-Isomer enthalten:The main impurity is the propropylene isomer:
5 -(4-Fluorphenyl)-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydrospiro [chromen-2, 1 '-cyclobutan] -6-carbaldehyd5 - (4-Fluorophenyl) -4-oxo-7-propyl-3,4-dihydrospiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -6-carbaldehyde
Anschließende chromatographische Trennung an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; Eluent: Ethanol/iso-Hexan 30:70; Fluss: 15 ml/min; 22°C; Detektion: 260 nm] liefert 2.78 g (80% d. Th.) der reinen Titelverbindung.Subsequent chromatographic separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 250 × 20 mm; Eluent: ethanol / iso-hexane 30:70; Flow: 15 ml / min; 22 ° C; Detection: 260 nm] yields 2.78 g (80% of theory) of the pure title compound.
R, = 4.12 min [Säule: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm; Eluent: Ethanol/iso-Hexan 30:70; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 260 nm].R, = 4.12 min [column: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm; Eluent: ethanol / iso-hexane 30:70; Flow: 1 ml / min; Detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.59 (s, IH), 7.16-7.07 (m, 5H), 3.98-3.88 (m, IH), 2.81 (s, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.28 (d, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 9:59 (s, IH), 7:16 to 7:07 (m, 5H), 3.98-3.88 (m, IH), 2.81 (s, 2H), 2:46 to 2:34 ( m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.28 (d, 6H).
MS (DCI): m/z = 353 (M+H)+, 370 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 353 (M + H) + , 370 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 52A 5-(4-Fluorphenyl)-6- {hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '- cyclobutan]-4(3H)-on Example 52A 5- (4-Fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 0.70 g (1.99 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro- [chromen-2,r-cyclobutan]-6-carbaldehyd (Beispiel 51A) in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -78°C abgekühlt. Es werden 5.25 ml (2.62 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von [4-(Trifluormethyl)phenyl]magnesiurnbromid in Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Der Ansatz wird kurz bei -78°C nachgerührt und dann auf 00C erwärmt. Nach ca. 30 min wird mit Natrium- hydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird portionsweise über präparative HPLC (Methode 12) gereinigt. Es werden 0.635 g (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 0.70 g (1.99 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro- [chromen-2, r-cyclobutane] -6-carbaldehyde (Example 51A) in 30 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. 5.25 ml (2.62 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of [4- (trifluoromethyl) phenyl] magnesium bromide in tetrahydrofuran are added slowly. The mixture is briefly stirred at -78 ° C and then heated to 0 0 C. After about 30 min is hydrolyzed with sodium bicarbonate solution, diluted with water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified in portions by preparative HPLC (Method 12). There are obtained 0.635 g (64% of theory) of the title compound.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 5H), 5.72 (s, IH), 3.12- 2.98 (m, IH), 2.79 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.29 (d, IH), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.20 (d, 3H), 0.62 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 5H), 5.72 (s, IH), 3.12-2.98 (m, IH), 2.79 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.29 (d, IH), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.20 (d, 3H), 0.62 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 499 (M+H)+, 516 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 499 (M + H) + , 516 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 53AExample 53A
5-(4-Fluorphenyl)-6- {fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '- cyclobutan] -4(3H)-on 5- (4-fluorophenyl) -6- {fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 180 mg (0.32 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl}-7-isopropylspiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 52A) in 3.2 ml Toluol gelöst, bei -78°C langsam mit 52 μl (0.39 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt und die Mischung 1 h bei -78°C gerührt. Anschließend wird die Temperatur langsam auf -600C erhöht. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Lauf- mittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 12:1). Es werden 107 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 180 mg (0.32 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H ) -one (Example 52A) dissolved in 3.2 ml of toluene, slowly added at -78 ° C with 52 ul (0.39 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid and the mixture for 1 h at -78 ° C stirred. Subsequently, the temperature is slowly increased to -60 0 C. After 2 h, the mixture is mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 12: 1). 107 mg (66% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.22-7.04 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.32 (d, IH), 2.95-2.83 (m, IH), 2.80 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, IH), 1.78-1.62 (m, IH), 1.19 (d, 3H), 0.73 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.59 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.22-7.04 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.32 (d, IH), 2.95-2.83 (m, IH), 2.80 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, IH), 1.78-1.62 ( m, IH), 1.19 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 501 (M + H) + , 518 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 54A 5-(4-Fluoφhenyl)-7-isopropyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]spiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)- on Example 54A 5- (4-Fluoro-phenyl) -7-isopropyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] spiro [chromen-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one
107 mg (0.25 mmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol-3(lH)-on werden in 1 ml abs. Dichlormethan gelöst und auf -300C gekühlt. Es werden 14 μl (0.17 mmol) Pyridin hinzugefügt und anschließend mit 84 mg (0.17 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]- methyl}-7-isopropylspiro[chrornen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 52A), gelöst in 0.6 ml abs. Dichlormethan, tropfenweise versetzt. Der Ansatz wird langsam auf 00C erwärmt und bei dieser Temperatur 1.5 h lang gerührt. Es wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5 ml 1 N Natronlauge versetzt und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und anschließend ohne weitere Reinigung umgesetzt. Es werden 89 mg (>100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.107 mg (0.25 mmol) of 1,1-dihydro-1,1-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one are dissolved in 1 ml of abs. Dissolved dichloromethane and cooled to -30 0 C. There are added 14 .mu.l (0.17 mmol) of pyridine and then with 84 mg (0.17 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] -methyl} -7-isopropylspiro [chrornene-2 , r-cyclobutane] -4 (3H) -one (Example 52A), dissolved in 0.6 ml abs. Dichloromethane, added dropwise. The mixture is slowly warmed to 0 0 C and stirred at this temperature for 1.5 h. It is diluted with ethyl acetate, treated with 5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with 1 N hydrochloric acid and twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting crude product is dried under high vacuum and then reacted without further purification. 89 mg (> 100% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (q, 4H), 7.12-6.48 (m, 5H), 2.82 (s, 2H), 2.78-2.68 (m, IH), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, IH), 1.78-1.68 (m, IH), 1.22 (br. s, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.58 (q, 4H), 7.12-6.48 (m, 5H), 2.82 (s, 2H), 2.78-2.68 (m, IH), 2.49-2.36 ( m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, IH), 1.78-1.68 (m, IH), 1.22 (br, s, 6H).
MS (DCI): m/z = 497 (M+H)+, 514 (M+NIL,)*.MS (DCI): m / z = 497 (M + H) + , 514 (M + NIL,) * .
Beispiel 55AExample 55A
6-[(4-tert. -Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclo- butan]-4(3H)-on 6 - [(4-tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 0.30 g (0.851 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro- [chrornen-2,r-cyclobutan]-6-carbaldehyd (Beispiel 51A) in 6 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -78°C abgekühlt. Es werden 2.54 ml (1.28 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von [4-(ter/.-Butyl)phenyl]magnesiumbromid in Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Der Ansatz wird kurz bei -78°C nachgerührt und dann auf 00C erwärmt. Nach ca. 1.5 h wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit wenig 1 N Salzsäure verdünnt und mehrfach mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird portionsweise über präparative HPLC (Methode 12) gereinigt. Es werden 0.239 g (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 0.30 g (0.851 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chorron-2, r-cyclobutane] -6-carbaldehyde (Example 51A) in 6 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. 2.54 ml (1.28 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of [4- (tert-butyl) phenyl] magnesium bromide in tetrahydrofuran are added slowly. The mixture is briefly stirred at -78 ° C and then heated to 0 0 C. After about 1.5 h, saturated ammonium chloride solution is added, diluted with a little 1 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified in portions by preparative HPLC (Method 12). There are obtained 0.239 g (58% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (d, 2H), 7.13-6.95 (m, 7H), 5.72 (s, IH), 3.18 (heptett, IH), 2.79 (s, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, IH), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.63 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.29 (d, 2H), 7.13-6.95 (m, 7H), 5.72 (s, IH), 3.18 (hept, IH), 2.79 (s, 2H) , 2.46-2.30 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, IH), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, 3H) , 0.63 (d, 3H).
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.44 minLC / MS (Method 9): R t = 3.44 min
MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 487 (M + H) + .
Beispiel 56AExample 56A
6-[(4-/ert.-Butylphenyl)(fluor)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclo- butan]-4(3H)-on 6 - [(4- / tert-butylphenyl) (fluoro) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutan] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 110 mg (0.23 mmol) 6-[(4-tert.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluor- phenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 55A) in 2.3 ml Toluol gelöst, bei -78°C langsam mit 36 μl (0.27 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt und die Mischung 1 h bei -78°C gerührt. Anschließend wird die Temperatur langsam auf -6O0C erhöht. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 12: 1). Es werden 92 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 110 mg (0.23 mmol) of 6 - [(4-tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one (Example 55A) dissolved in 2.3 ml of toluene, slowly added at -78 ° C with 36 ul (0.27 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride and the mixture for 1 h at -78 ° C stirred. Then the temperature is slowly increased to -6O 0 C. After 2 h, the mixture is mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 12: 1). 92 mg (83% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (d, 2H), 7.22-7.14 (m, IH), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.31 (d, IH), 3.10-2.98 (m, IH), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, IH), 1.76-1.63 (m, IH), 1.29 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.72 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.30 (d, 2H), 7.22-7.14 (m, IH), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.31 ( d, IH), 3.10-2.98 (m, IH), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, IH), 1.76- 1.63 (m, IH), 1.29 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
Beispiel 57AExample 57A
6-(4-re/-/.-Butylbenzoyl)-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on6- (4-re /-/.- butylbenzoyl) -5- (4-fluoφhenyl) -7-isopropylspiro [chromene-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one
91 mg (0.21 mmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol-3(lH)-on werden in 1.4 ml abs. Dichlormethan gelöst und auf -300C abgekühlt. Es werden 12 μl (0.14 mmol) Pyridin hinzugefügt und anschließend mit 68 mg (0.14 mmol) 6-[(4-/ert.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluor- phenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 55A), gelöst in 0.6 ml abs. Dichlormethan, tropfenweise versetzt. Der Ansatz wird langsam auf 00C erwärmt und bei dieser Temperatur 1.5 h gerührt. Es wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5 ml 1 N Natronlauge versetzt und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und anschließend ohne weitere Reinigung umgesetzt. Es werden 81 mg (>100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 91 mg (0.21 mmol) of l, l-dihydro-l, l, l-triacetoxy-l, 2-benziodoxol-3 (lH) -one are in 1.4 ml of abs. Dissolved dichloromethane and cooled to -30 0 C. There are added 12 .mu.l (0.14 mmol) of pyridine and then with 68 mg (0.14 mmol) 6 - [(4- / tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, r -cyclobutane] -4 (3H) -one (Example 55A), dissolved in 0.6 ml abs. Dichloromethane, added dropwise. The mixture is slowly warmed to 0 0 C and stirred at this temperature for 1.5 h. It is diluted with ethyl acetate, treated with 5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with 1 N hydrochloric acid and twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is dried under high vacuum and then reacted without further purification. 81 mg (> 100% of theory) of the title compound are obtained.
Beispiel 58AExample 58A
5-(4-Fluorphenyl)-6- {hydroxy [4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl } -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 ' cyclobutan] -4(3H)-on5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 0.60 g (1.70 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro- [chromen-2,l'-cyclobutan]-6-carbaldehyd (Beispiel 51A) in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -700C abgekühlt. Es werden 4.3 ml (2.13 mmol) einer frisch hergestellten 0.5 M Lösung von [4-(Trifluormethoxy)phenyl]magnesiumbromid in Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Der Ansatz wird kurz bei -78°C nachgerührt und dann auf 00C erwärmt. Nach 1 h wird mit Natrium- hydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 25:1 -> 10: 1). Es werden 710 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 70% erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.22 (d, 2H), 7.15-6.97 (m, 7H), 5.71 (d, IH), 3.11 (heptett, IH), 2.79 (s, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.11 (d, IH), 1.99-1.88 (m, IH), 1.76-1.63 (m, IH), 1.19 (d, 3H), 0.64 (d, 3H).Under argon, 0.60 g (1.70 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro- [chromen-2,1'-cyclobutane] -6-carbaldehyde (Example 51A) in Suspended 15 ml of tetrahydrofuran and cooled to -70 0 C. 4.3 ml (2.13 mmol) of a freshly prepared 0.5 M solution of [4- (trifluoromethoxy) phenyl] magnesium bromide in tetrahydrofuran are added slowly. The mixture is briefly stirred at -78 ° C and then heated to 0 0 C. After 1 h is hydrolyzed with sodium bicarbonate solution, diluted with water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified on a silica gel column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 25: 1 -> 10: 1). 710 mg (81% of theory) of the title compound are obtained in a purity of 70%. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.22 (d, 2H), 7.15-6.97 (m, 7H), 5.71 (d, IH), 3.11 (hept, IH), 2.79 (s, 2H) , 2.47-2.30 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.11 (d, IH), 1.99-1.88 (m, IH), 1.76-1.63 (m, IH), 1.19 (d, 3H) , 0.64 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 515 (M + H) + , 532 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 59AExample 59A
5-(4-Fluoφhenyl)-6-{fluor[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropylspiro[chromen-2,r- cyclobutan] -4(3H)-on5- (4-Fluoro-phenyl) -6- {fluoro [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-spiro [chromen-2, r -cyclobutane] -4 (3H) -one
Unter Argon werden 159 mg (0.31 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethoxy)- phenyl]methyl}-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 58A) in 3.1 ml Toluol gelöst, bei -78°C langsam mit 49 μl (0.37 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt und die Mischung 2 h bei -78°C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 15:1). Es werden 118 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Under argon, 159 mg (0.31 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -on (Example 58A) dissolved in 3.1 ml of toluene, treated slowly at -78 ° C with 49 ul (0.37 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride and the mixture for 2 h at -78 ° C stirred. The mixture is then treated with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified over a silica gel column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 15: 1). 118 mg (74% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.20-7.04 (m, 7H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.31 (d, IH), 2.94 (heptett, IH), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, IH), 1.78-1.62 (m, IH), 1.18 (d, 3H), 0.78 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:20 to 7:04 (m, 7H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.31 (d, IH), 2.94 (hept, IH), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, IH), 1.78-1.62 (m, IH), 1.18 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 517 (M+H)+, 534 (M+NH4)+. Beispiel 60AMS (DCI): m / z = 517 (M + H) + , 534 (M + NH 4 ) + . Example 60A
5-(4-Fluoφhenyl)-7-isopropyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]spiro[chromen-2,r-cyclobutan]- 4(3H)-on5- (4-Fluoro-phenyl) -7-isopropyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] spiro [chromen-2, r -cyclobutane] -4 (3H) -one
68 mg (0.16 mmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol-3(lH)-on werden in 0.6 ml abs. Dichlormethan gelöst und auf -300C abgekühlt. Es werden 9 μl (0.11 mmol) Pyridin hinzugefügt und anschließend mit 55 mg (0.11 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethoxy)- phenyl]methyl}-7-isopropylspiro-[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 58A), gelöst in 0.4 ml abs. Dichlormethan, tropfenweise versetzt. Der Ansatz wird langsam auf 00C erwärmt und bei dieser Temperatur 6 h gerührt. Es wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5 ml 1 N Natronlauge versetzt und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und anschließend ohne weitere Reinigung umgesetzt. Es werden 54 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.68 mg (0.16 mmol) of l, l-dihydro-l, l, l-triacetoxy-l, 2-benziodoxol-3 (lH) -one are abs in 0.6 ml. Dissolved dichloromethane and cooled to -30 0 C. 9 μl (0.11 mmol) of pyridine are added followed by 55 mg (0.11 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropylspiro [chromo- 2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one (Example 58A), dissolved in 0.4 ml abs. Dichloromethane, added dropwise. The mixture is slowly warmed to 0 0 C and stirred at this temperature for 6 h. It is diluted with ethyl acetate, treated with 5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with 1 N hydrochloric acid and twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is dried under high vacuum and then reacted without further purification. 54 mg (98% of theory) of the title compound are obtained.
Beispiel 61AExample 61A
5-Cyclopent-l-en-l-yl-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclobutan]-6-carb- aldehyd5-Cyclopent-1-en-1-yl-7-isopropyl-4-oxo-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutane] -6-carbaldehyde
Die Titelverbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 34A hergestellt. The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 34A.
LC/MS (Methode 8): R, = 3.20 minLC / MS (method 8): R, = 3.20 min
MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 325 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.23 (d, 6H), 1.65-1.78 (m, IH), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.05-2.73 (m, 9H), 2.86 (s, 2H), 3.86-3.97 (m, IH), 5.51-5.58 (m, IH), 6.97 (s, IH), 9.97 (s, IH). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.23 (d, 6H), 1.65-1.78 (m, IH), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.05-2.73 (m, 9H), 2.86 ( s, 2H), 3.86-3.97 (m, IH), 5.51-5.58 (m, IH), 6.97 (s, IH), 9.97 (s, IH).
Beispiel 62A rαc-5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropylspiro- [chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-onExample 62A rαc-5-cyclopent-1-en-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -one
Die Titelverbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 36A hergestellt.The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 36A.
LC/MS (Methode 8): R, = 3.35 minLC / MS (Method 8): R, = 3.35 min
MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 471 (M + H) +
MS (DCI): m/z = 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+ MS (DCI): m / z = 471 (M + H) + , 488 (M + NH 4 ) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.44-0.70 (m, 3H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, IH), 1.83- 2.05 (m, 2H), 2.06-2.64 (m, 9H), 2.69-2.93 (m, 3H), 2.94-3.12 (m, IH), 5.38-5.51 (m, IH), 6.14- 6.24 (m, IH), 6.89 (s, IH), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.56 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.44-0.70 (m, 3H), 1:06 to 1:21 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, IH), 1.83- 2:05 (m, 2H), 2.06-2.64 (m, 9H), 2.69-2.93 (m, 3H), 2.94-3.12 (m, IH), 5.38-5.51 (m, IH), 6.14-6.24 (m, IH), 6.89 (s, IH ), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
Beispiel 63A rac-5-Cyclopentyl-6- {hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '- cyclobutan] -4(3H)-on Example 63A rac-5-cyclopentyl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H) -one
Eine Lösung von 289 mg (0.61 mmol) rαc-5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl}-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 62A) in 10 ml Ethanol wird mit 63 mg (0.031 mmol) Rhodium auf Aktivkohle (5%) versetzt und 18 h unter einem Wasserstoffdruck von 60 bar bei Raumtemperatur hydriert. Zur Aufarbeitung wird die Suspension über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Ethanol aufgenommen, erneut mit der gleichen Menge Rhodium auf Aktivkohle versetzt und weitere 18 h unter einem Wasserstoffdruck von 60 bar bei Raumtemperatur hydriert. Die Suspension wird wiederum über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 15:1) gereinigt.A solution of 289 mg (0.61 mmol) of rαc-5-cyclopent-1-en-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutane ] -4 (3H) -one (Example 62A) in 10 ml of ethanol is combined with 63 mg (0.031 mmol) of rhodium on activated carbon (5%) and hydrogenated for 18 h under a hydrogen pressure of 60 bar at room temperature. For workup, the suspension is filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of ethanol, treated again with the same amount of rhodium on activated charcoal and hydrogenated for a further 18 hours under a hydrogen pressure of 60 bar at room temperature. The suspension is again filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 15: 1).
Ausbeute: 116 mg (40% der Th.)Yield: 116 mg (40% of Th.)
LC/MS (Methode 7): R, = 3.23 minLC / MS (method 7): R, = 3.23 min
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 473 (M + Η) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.52-0.78 (m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.58-2.45 (m, 15H), 2.92 (s, 2H), 2.94-3.07 (m, IH), 4.29-4.67 (br. m, IH), 6.25-6.32 (m, IH), 6.82 (s, IH), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.52-0.78 (m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1:58 to 2:45 (m, 15H), 2.92 (s, 2H), 2.94-3.07 ( m, IH), 4.29-4.67 (br, m, IH), 6.25-6.32 (m, IH), 6.82 (s, IH), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
Beispiel 64A rac-S-Cyclopentyl-ό- {fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '- cyclobutan] -4(3H)-on Example 64A rac-S-cyclopentyl-ό-fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H) -one
Die Titelverbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 28A hergestellt.The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 28A.
Ausbeute: 192 mg (96% d. Th.)Yield: 192 mg (96% of theory)
LC/MS (Methode 7): R1 = 3.42 minLC / MS (Method 7): R 1 = 3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 475 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.58-2.45 (m, 14H), 2.79-2.99 (m, 3H), 4.38-4.53 (m, IH), 6.84 (s, IH), 6.96 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 7.59 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1:58 to 2:45 (m, 14H), 2.79-2.99 (m, 3H), 4:38 to 4:53 ( m, IH), 6.84 (s, IH), 6.96 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Beispiel 1 und Beispiel 2Example 1 and Example 2
(45)-7-Cyclopentyl-5-(4-fluoφhenyl)-6-{(S)-hydroxy[4-(trifluoπnethyl)phenyl]methyl}-2,2- dimethylchroman-4-ol {Beispiel J)(45) -7-Cyclopentyl-5- (4-fluoro-phenyl) -6 - {(S) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -2,2-dimethylchroman-4-ol {Example J)
undand
(4S)-7-Cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-6-{(R)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-2,2- dimethylchroman-4-ol (Beispiel 2)(4S) -7-Cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -6 - {(R) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -2,2-dimethylchroman-4-ol (Example 2)
Unter Argon werden 120 mg (0.23 mmol) [(4S)-7-Cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-2,2- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethyl)phenyl]methanon (Beispiel 12A) in 2 ml abs. Toluol vorgelegt und auf -78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0.59 ml (0.59 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1 M in Toluol) langsam zugetropft und die Mischung anschließend 2 h bei -78°C weitergerührt. Danach wird noch soviel Diisobutylaluminiumhydrid zu- gesetzt, bis kein Edukt mehr nachweisbar ist. Der Ansatz wird dann mit gesättigter Kaliumnatrium- tartrat-Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die orgamsche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Dickschichtchromatographie (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt, wobei die Diastereomere getrennt werden.Under argon, 120 mg (0.23 mmol) of [(4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (Example 12A) in 2 ml abs. Submitted toluene and cooled to -78 ° C. At this temperature, 0.59 ml (0.59 mmol) of diisobutylaluminum hydride solution (1 M in toluene) are slowly added dropwise and the mixture is then further stirred at -78 ° C for 2 h. Thereafter, as much diisobutylaluminum hydride is added until no more educt is detectable. The reaction mixture is then treated with saturated potassium sodium tartrate solution, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated sodium chloride solution. The orgamsche phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by thick layer chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1) to separate the diastereomers.
Beispiel 1: Ausbeute: 62 mg (52% d. Th.)Example 1: Yield: 62 mg (52% of theory)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.89 (s, IH), 5.69 (br. s, IH), 4.57-4.52 (m, IH), 3.03 (heptett, IH), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.78-1.53 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.51 (d, 2H), 7:35 to 7:27 (m, 3H), 7:18 to 7:02 (m, 3H), 6.89 (s, IH), 5.69 (br. s, IH), 4.57-4.52 (m, IH), 3.03 (heptet, IH), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.78-1.53 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H).
MS (DCI): m/z = 532 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 532 (M + NH 4) +.
Beispiel 2:Example 2:
Ausbeute: 56 mg (46% d. Th.)Yield: 56 mg (46% of theory)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, IH), 7.28 (d, 2H), 7.22-7.18 (m, IH), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.89 (s, IH), 5.62 (br. s, IH), 4.57-4.52 (m, IH), 3.03 (heptett, IH), 2.11 (d, IH), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.78-1.51 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:50 (d, 2H), 7:38 to 7:30 (m, IH), 7.28 (d, 2H), 7:22 to 7:18 (m, IH), 7:17 to 7:08 ( m, 2H), 6.89 (s, IH), 5.62 (br s, IH), 4.57-4.52 (m, IH), 3.03 (heptett, IH), 2.11 (d, IH), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.78-1.51 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 2H).
MS (DCI): m/z = 532 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 532 (M + NH 4) +.
Beispiel 3Example 3
(4S)-7-Cyclopentyl-5-(4-fluoφhenyl)-6-{(S)-fluor[4-(triiluoπnethyl)phenyl]methyl}-2,2-dimethyl- chroman-4-ol(4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluoro-phenyl) -6 - {(S) -fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -2,2-dimethyl-chroman-4-ol
Unter Argon werden 21 mg (0.033 mmol) ter£-Butyl[((4S)-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-6- {fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)oxy]dime- thylsilan (Beispiel 15A) in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.17 ml (0.17 mmol) TBAF-Lösung (1 M in Tetrahydrofuran) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h wird der Ansatz mit 1.5 ml 0.2 N Salzsäure versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über _ Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 11 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung mit einem de-Wert von 88% erhalten. Anschließende chromatographische Isomerentrennung an chiraler Phase [Säule: Chiralpak AD-H, 250 x 8 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexan 10:90; Fluss: 3 ml/min; 24°C; Detektion: 254 nm] liefert 4 mg der diastereomerenreinen Verbindung.Under argon, 21 mg (0.033 mmol) of tert -butyl [((4S) -7-cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -6-fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -2,2- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl) oxy] dimethyl Dissolved thylsilane (Example 15A) in 0.5 ml of tetrahydrofuran, treated with 0.17 ml (0.17 mmol) of TBAF solution (1 M in tetrahydrofuran) and stirred at room temperature. After 1 h, the mixture is mixed with 1.5 ml of 0.2 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC. 11 mg (63% of theory) of the target compound with a de-value of 88% are obtained. Subsequent chromatographic isomer separation on a chiral phase [column: Chiralpak AD-H, 250 × 8 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 10:90; Flow: 3 ml / min; 24 ° C; Detection: 254 nm] yields 4 mg of the diastereomerically pure compound.
Rt = 4.54 min [Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexan 3:97; Fluss: 1.5 ml/min; Detektion: 254 nm].R t = 4.54 min [Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 1.5 ml / min; Detection: 254 nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, IH), 7.20 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.92 (s, IH), 6.28 (d, IH), 4.57 (q, IH), 2.92 (heptett, IH), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.80-1.42 (m, HH), 1.33-1.24 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.52 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, IH), 7.20 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.92 (s, IH), 6.28 (d, IH), 4.57 (q, IH), 2.92 (heptet, IH), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.80-1.42 (m, HH), 1.33-1.24 (m, 2H) ,
MS (ESIpos): m/z = 499 (M-H2O)+.MS (ESIpos): m / z = 499 (MH 2 O) + .
Beispiel 4Example 4
[(45)-5-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4- (trifluormethyl)phenyl]methanon[(45) -5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methanone
Zu einer Lösung von 3.79 mg (30 μmol) (li?,2,S)-l-Aminomdan-2-ol in 4 ml Tetrahydrofuran werden langsam 120 μl (680 μmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben. Dann wird die Mischung auf 00C gekühlt und eine Lösung von 82 mg (170 μmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl- 2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 23A) in 4 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man lässt die Mischung langsam auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) liefert die Zielverbindung.120 μl (680 μmol) of borane-N, N-diethylaniline complex are slowly added to a solution of 3.79 mg (30 μmol) of (1, 2, S) -1-aminomdan-2-ol in 4 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then cooled to 0 ° C. and a solution of 82 mg (170 μmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -2, 3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 23A) in 4 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw slowly and stirred Night at room temperature. Then methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1) provides the target compound.
Ausbeute: 65 mg (79% d. Th., 91% ee)Yield: 65 mg (79% of theory, 91% ee)
HPLC (Methode 4): R, = 3.83 minHPLC (Method 4): R, = 3.83 min
LC/MS (Methode 8): R, = 2.81 minLC / MS (Method 8): R, = 2.81 min
MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 487 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 2.59-2.77 (m, IH), 4.61-4.78 (m, IH), 6.68-7.22 (m, 4H), 6.93 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.63 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1:45 (s, 3H), 1:51 (s, 3H), 2:03 (d, 2H), 2:59 -2.77 (m, IH), 4.61-4.78 (m, IH), 6.68-7.22 (m, 4H), 6.93 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).
Beispiel 5 und Beispiel 6 (4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{(6)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol (Beispiel 5)Example 5 and Example 6 (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - {(6) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4- ol (Example 5)
undand
(4S)-5-(4-Fluorphenyl)-6-{(i?)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol (Beispiel 6) (4S) -5- (4-fluorophenyl) -6 - {(i?) - hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol (Example 6 )
Zu einer Lösung von 10.58 mg (70 μmol) (lR,2ιS)-l-Aminoindan-2-ol in 11 ml Tetrahydrofuran werden langsam 340 μl (1.89 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung noch 30 min nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 230 mg (0.47 mmol) rac-5-(4-Fluorphenyl)- 6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen- 4-on (Beispiel 21A) in 11 ml Tetrahydrofuran sehr langsam zugetropft und das Gemisch über Nacht gerührt. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Dichlormethan/Essigsäureethylester 40:40: 1 — > 2:2:1) liefert die diastereomerenreinen Zielverbindungen .To a solution of 10.58 mg (70 .mu.mol) (lR, 2ιS) -l-aminoindan-2-ol in 11 ml of tetrahydrofuran are added slowly 340 ul (1.89 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and the mixture is still 30 Stirred min. Then, a solution of 230 mg (0.47 mmol) of rac-5- (4-fluorophenyl) -6-hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-one (Example 21A) in 11 ml of tetrahydrofuran was added dropwise very slowly and the mixture was stirred overnight. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane / dichloromethane / ethyl acetate 40:40: 1 -> 2: 2: 1) provides the diastereomerically pure target compounds.
Beispiel 5: Ausbeute: 119 mg (52% d. Th., 91% ee)Example 5 Yield: 119 mg (52% of theory, 91% ee)
ΗPLC (Methode 6): R, = 12.30 minΗPLC (Method 6): R, = 12.30 min
LC/MS (Methode 9): R, = 3.10 minLC / MS (Method 9): R, = 3.10 min
MS (DCI): m/z = 506 (M+NΗ4)+ MS (DCI): m / z = 506 (M + N + 4 ) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 2.03 (d, IH), 2.90-3.08 (m, IH), 4.54 (dd, IH), 5.61-5.69 (m, IH), 6.89 (s, IH), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 2H). Beispiel 6: 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:42 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 2:03 (d, IH), 2.90-3.08 (m, IH), 4.54 (dd, IH), 5.61-5.69 (m, IH), 6.89 (s, IH), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 2H). Example 6:
Ausbeute: 120 mg (52% d. Th., 91% ee)Yield: 120 mg (52% of theory, 91% ee)
HPLC (Methode 6): Rt = 14.45 minHPLC (Method 6): R t = 14.45 min
LC/MS (Methode 9): R, = 3.16 min .LC / MS (Method 9): R, = 3.16 min.
MS (DCI): m/z = 506 (M+NH4)+ MS (DCI): m / z = 506 (M + NH 4) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.92-3.08 (m, IH), 4.51-4.62 (m, IH), 5.58-5.68 (m, IH), 6.88 (s, IH), 7.03-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H) 1.44 (s, 3H), 1:47 (s, 3H), 1.95-2.18 (m, 3H) , 2.92-3.08 (m, IH), 4.51-4.62 (m, IH), 5.58-5.68 (m, IH), 6.88 (s, IH), 7.03-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 2H) ,
Beispiel 7 und Beispiel 8 (4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{(S)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl- chroman-4-ol {Beispiel 7)Example 7 and Example 8 (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - {(S) -fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4 ol {Example 7)
undand
(4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{(R)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl- chroman-4-ol (Beispiel 8) (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - {(R) -fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-ol (Example 8)
Zu einer Lösung von 3.5 mg (20 μmol) (li?,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 4 ml Tetrahydrofuran werden langsam 110 μl (630 μmol) Boran-N^V-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung fiir 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 77 mg (160 μmol) 5-(4- Fluoφhenyl)-6-{(S)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 4H-chromen-4-on (Beispiel 22A) in 4 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und das Gemisch für 6.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) liefert die diastereomerenreinen Zielverbindungen.To a solution of 3.5 mg (20 .mu.mol) of (.alpha., 2S) -l-aminoindan-2-ol in 4 ml of tetrahydrofuran is slowly added 110 .mu.l (630 .mu.mol) borane-N ^ V-diethylaniline complex and the mixture for Stirred for 30 min at room temperature. Then a solution of 77 mg (160 μmol) of 5- (4-fluoro-phenyl) -6 - {(S) -fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 22A) in 4 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise and the mixture stirred for 6.5 h at room temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1) provides the diastereomerically pure target compounds.
Beispiel 7: Ausbeute: 11 mg (14% d. Th., 82% ee)Example 7: Yield: 11 mg (14% of theory, 82% ee)
ΗPLC (Methode 4): Rt = 3.52 minΗPLC (Method 4): R t = 3.52 min
LC/MS (Methode 8): R, = 2.96 minLC / MS (Method 8): R, = 2.96 min
MS (DCI): m/z = 508 (M+NΗ4)+ MS (DCI): m / z = 508 (M + N + 4 ) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.82 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.98 (d, 2H), 2.78-2.93 (m, IH), 4.58 (dd, IH), 6.26 (d, IH), 6.91 (s, IH), 6.97-7.28 (m, 6H), 7.52 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.82 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1:41 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.98 (d, 2H), 2.78 -2.93 (m, IH), 4.58 (dd, IH), 6.26 (d, IH), 6.91 (s, IH), 6.97-7.28 (m, 6H), 7.52 (d, 2H).
Beispiel 8:Example 8:
Ausbeute: 10 mg (13% d. Th., 86% ee) HPLC (Methode 4): R, = 3.63 minYield: 10 mg (13% of theory, 86% ee) HPLC (Method 4): R, = 3.63 min
LC/MS (Methode 8): R1 = 2.93 minLC / MS (method 8): R 1 = 2.93 min
MS (DCI): m/z = 508 (M+NHL,)* MS (DCI): m / z = 508 (M + NHL,) *
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.78-2.96 (m, IH), 4.55 (dd, IH), 6.28 (d, IH), 6.92 (s, IH), 7.02-7.44 (m, 6H), 7.52 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:45 (s, 3H), 1:48 (s, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H) , 2.78-2.96 (m, IH), 4.55 (dd, IH), 6.28 (d, IH), 6.92 (s, IH), 7.02-7.44 (m, 6H), 7.52 (d, 2H).
Beispiel 9Example 9
(4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzyl]chroman-4-ol(4S) -5- (4-Fluoφhenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -chroman-4-ol
Zu einer Lösung von 2.8 mg (20 μmol) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 3 ml Tetrahydrofuran werden langsam 87 μl (490 μmol) Boran-N,N-diethylamlin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 60 mg (120 μmol) 5-(4- Fluorphenyl)-6-{(5)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 4H-chromen-4-on (Beispiel 22A) in 3 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und das Gemisch für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kiesel- gel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 20 : 1 ) liefert die Zielverbindung.To a solution of 2.8 mg (20 μmol) of (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 3 ml of tetrahydrofuran is added slowly 87 μl (490 μmol) of borane-N, N-diethylamine complex and the mixture is stirred for 30 stirred at room temperature. Then a solution of 60 mg (120 μmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6 - {(5) -fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 22A) in 3 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise and the mixture stirred for 3 days at room temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1) gives the target compound.
Ausbeute: 22 mg (36% d. Th.)Yield: 22 mg (36% of theory)
ΗPLC (Methode 4): Rt = 3.38 min LC/MS (Methode 9): Rt = 3.42 minΗPLC (Method 4): R t = 3.38 min LC / MS (Method 9): R t = 3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 473 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.98 (d, 2H), 2/78-2.98 (m, IH), 3.71 (d, IH), 3.80 (d, IH), 4.56 (dd, IH), 6.97-7.28 (m, 6H), 7.52 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1:43 (s, 3H), 1:48 (s, 3H), 1.98 (d, 2H), 2 /78-2.98 (m, IH), 3.71 (d, IH), 3.80 (d, IH), 4.56 (dd, IH), 6.97-7.28 (m, 6H), 7.52 (d, 2H).
Beispiel 10Example 10
[(4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4-(tri- fluormethoxy)phenyl]methanon[(4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethoxy) -phenyl ] methanone
Zu einer Lösung von 3.04 mg (20 μmol) (lR,2S)-l-Arninoindan-2-ol in 2.5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 97 μl (540 μmol) Boran-N^V-diethylanilin-Komplex gegeben. Dann wird die Mischung auf 00C gekühlt und eine Lösung von 68 mg (140 μmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl- 2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 26A) in 4 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man lässt die Mischung langsam auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung wie- der auf 00C gekühlt und weitere 97 μl (540 μmol) Boran-N^V-diethylanilin-Komplex zugegeben. Anschließend wird langsam auf Raumtemperatur aufgetaut und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands durch präparative ΗPLC (Methode 1) und nachfolgende chirale ΗPLC (Methode 2) liefert die Zielverbindung.To a solution of 3.04 mg (20 μmol) of (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 2.5 ml of tetrahydrofuran is added slowly 97 μl (540 μmol) of borane-N, V-diethylaniline complex. The mixture is then cooled to 0 ° C. and a solution of 68 mg (140 μmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -2, 3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 26A) in 4 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw slowly and stirred overnight at room temperature. To complete the reaction the reaction mixture is the How-cooled to 0 0 C and additional 97 .mu.l (540 .mu.mol) of borane-N ^ V-diethylaniline complex are added. It is then slowly thawed to room temperature and stirred overnight at this temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative HPLC (Method 1) and subsequent chiral HPLC (Method 2) yields the target compound.
Ausbeute: 30 mg (44% d. Th., 99.5% ee) HPLC (Methode 4): R, = 5.20 minYield: 30 mg (44% of theory, 99.5% ee) HPLC (Method 4): R, = 5.20 min
LC/MS (Methode 8): R, = 3.28 minLC / MS (Method 8): R, = 3.28 min
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 503 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.17 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.02 (d, 2H), 2.62-2.79 (m, IH), 4.71 (s, IH), 6.61-7.23 (m, 7H), 7.56 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.17 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1:46 (s, 3H), 1:51 (s, 3H), 2:02 (d, 2H), 2.62 -2.79 (m, IH), 4.71 (s, IH), 6.61-7.23 (m, 7H), 7.56 (d, 2H).
Daneben wird in einer zweiten Fraktion das Enantiomer des Zielprodukts, [(4i?)-5-(4-Fluor- phenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl][4-(trifluormethoxy)- phenyljmethanon, erhalten:In addition, in a second fraction, the enantiomer of the target product is [(4i) -5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromene -6-yl] [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methanone, obtained:
Ausbeute: 9 mg (13% d. Th., 88% ee)Yield: 9 mg (13% of theory, 88% ee)
ΗPLC (Methode 4): R, = 8.06 min.ΗPLC (Method 4): R, = 8.06 min.
Beispiel 11 und Beispiel 12Example 11 and Example 12
(4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{(5)-hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol {Beispiel 11)(4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - {(5) -hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol {Example 11)
undand
(4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{(R)-hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol {Beispiel 12) (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - {(R) -hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol {Example 12)
Zu einer Lösung von 4.45 mg (30 μmol) (lΛ,25)-l-Aminoindan-2-ol in 5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 140 μl (800 μmol) Boran-N^V-diethylanilin-Komplex gegeben. Dann wird die Mischung auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 100 mg (200 μmol) rαc-5-(4-Fluorphenyl)-6- {hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen- 4-on (Beispiel 24A) in 5 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man lässt die Mischung langsam auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer ΗPLC (Methode 1) liefert die diastereomerenreinen Zielverbindungen.To a solution of 4.45 mg (30 .mu.mol) (lΛ, 25) -l-aminoindan-2-ol in 5 ml of tetrahydrofuran are added slowly 140 ul (800 .mu.mol) borane-N ^ V-diethylaniline complex. The mixture is then cooled to 0 ° C and a solution of 100 mg (200 μmol) rαc-5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2, 2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 24A) in 5 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw slowly and stirred overnight at room temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative HPLC (method 1) yields the diastereomerically pure target compounds.
Beispiel 11:Example 11:
Ausbeute: 39 mg (37% d. Th., 86% ee)Yield: 39 mg (37% of theory, 86% ee)
ΗPLC (Methode 6): R, = 11.97 minΗPLC (Method 6): R, = 11.97 min
LC/MS (Methode 7): R, = 2.96 minLC / MS (Method 7): R, = 2.96 min
MS (ESIneg): m/z = 549 (M-Η+ΗCOOΗyMS (ES Ineg): m / z = 549 (M-Η + ΗCOOΗy
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.75 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.82-2.04 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, IH), 4.53 (dd, IH), 5.62 (d, IH), 6.88 (s, IH), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.19-7.33 (m, 3H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.75 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1:42 (s, 3H), 1:48 (s, 3H), 1.82-2.04 (m, 3H) , 2.97-3.10 (m, IH), 4.53 (dd, IH), 5.62 (d, IH), 6.88 (s, IH), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.19-7.33 (m, 3H).
Beispiel 12:Example 12:
Ausbeute: 32 mg (32% d. Th., 84% ee) HPLC (Methode 6): Rt = 14.05 minYield: 32 mg (32% of theory, 84% ee) HPLC (Method 6): R t = 14.05 min
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.02 minLC / MS (method 7): R t = 3.02 min
MS (ESIneg): m/z = 549 (M-H+HCOOH)-MS (ES Ineg): m / z = 549 (M-H + HCOOH) -
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 2.07 (d, IH), 2.97-3.12 (m, IH), 4.55 (dd, IH), 5.60 (d, IH), 6.88 (s, IH), 7.03-7.38 (m, 8H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65 (d, 3H), 1.18 (d, 3H) 1.44 (s, 3H), 1:48 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 2:07 (d, IH), 2.97-3.12 (m, IH), 4.55 (dd, IH), 5.60 (d, IH), 6.88 (s, IH), 7.03-7.38 (m, 8H).
Beispiel 13Example 13
(45)-5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzyl]chroman-4-ol(45) -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -chroman-4-ol
Zu einer Lösung von 7.23 mg (50 μmol) (lR,2£)-l-Aminoindan-2-ol in 8 ml Tetrahydrofuran wer- den langsam 230 μl (1.29 mmol) Boran-N^N-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 163 mg (320 μmol) rac-5-(4-Fluorphenyl)-6- {fluor[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 25A) in 8 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer ΗPLC (Methode 1) liefert das Zielprodukt.To a solution of 23.7 mg (50 .mu.mol) (lR, 2 £) -l-aminoindan-2-ol in 8 ml of tetrahydrofuran advertising the slowly 230 ul (1.29 mmol) of borane-N ^ N-diethylaniline-complex was added and the Mixture stirred for 30 min. Then, a solution of 163 mg (320 μmol) of rac-5- (4-fluorophenyl) -6- {fluoro [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3- dihydro-4H-chromen-4-one (Example 25A) in 8 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. After stirring overnight at room temperature, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative HPLC (method 1) yields the target product.
Ausbeute: 35 mg (22% d. Th., 80% ee)Yield: 35 mg (22% of theory, 80% ee)
ΗPLC (Methode 4) : R, = 3.44 minΗPLC (Method 4): R, = 3.44 min
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.42 min MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H-H2O)+ LC / MS (Method 9): R t = 3.42 min MS (ESIpos): m / z = 471 (M + HH 2 O) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.98 (d, 2H), 2.85-3.02 (m, IH), 3.67 (d, IH), 3.73 (d, IH), 4.54 (dd, IH), 6.80 (d, 2H), 6.88 (s, IH), 6.91- 7.17 (m, 6H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1:42 (s, 3H), 1:47 (s, 3H), 1.98 (d, 2H), 2.85 -3.02 (m, IH), 3.67 (d, IH), 3.73 (d, IH), 4.54 (dd, IH), 6.80 (d, 2H), 6.88 (s, IH), 6.91-7.17 (m, 6H ).
Beispiel 14Example 14
(4-/ert.-Butylphenyl)[(4S)-5-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H- chromen-6-yl]methanon(4- (tert-butylphenyl) [(4S) -5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] methanone
Zu einer Lösung von 2.46 mg (20 μmol) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 2 ml Tetrahydrofuran werden langsam 78 μl (540 μmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben. Dann wird die Mischung auf 00C gekühlt und eine Lösung von 52 mg (110 μmol) 6-(4-fert-Butylbenzoyl)-5-(4- fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 29A) in 3 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man lässt die Mischung langsam auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands durch präparative ΗPLC (Methode 1) und nachfolgende chirale ΗPLC (Methode 2) liefert die Zielverbindung.To a solution of 2.46 mg (20 μmol) of (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 2 ml of tetrahydrofuran is added slowly 78 μl (540 μmol) borane-N, N-diethylaniline complex. Then the mixture to 0 0 C is cooled and a solution of 52 mg (110 .mu.mol) of 6- (4-fert-butylbenzoyl) -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3 dihydro-4H-chromen-4-one (Example 29A) in 3 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw slowly and stirred overnight at room temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative HPLC (Method 1) and subsequent chiral HPLC (Method 2) yields the target compound.
Ausbeute: 22 mg (42% d. Th., 99.5% ee)Yield: 22 mg (42% of theory, 99.5% ee)
ΗPLC (Methode 5): R, = 5.71 minΗPLC (Method 5): R, = 5.71 min
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.22 minLC / MS (method 7): R t = 3.22 min
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+Η)+ 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.03-1.38 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.02 (d, 2H), 2.62-2.83 (m, IH), 4.72 (br. s, IH), 6.53-7.24 (m, 7H), 7.37-7.59 (m, 2H).MS (ESIpos): m / z = 473 (M + Η) + 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1:03 to 1:38 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1:46 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 2:02 (d, 2H) , 2.62-2.83 (m, IH), 4.72 (br s, IH), 6.53-7.24 (m, 7H), 7.37-7.59 (m, 2H).
Daneben wird in einer zweiten Fraktion das Enantiomer des Zielprodukts, (4-ter/.-Butylphenyl)- [(4R)-5-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]metha- non, erhalten:In addition, in a second fraction, the enantiomer of the target product, (4-tert.-butylphenyl) - [(4R) -5- (4-fluoro-phenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chromen-6-yl] methanone, obtained:
Ausbeute: 3 mg (5% d. Th., 65% ee)Yield: 3 mg (5% of theory, 65% ee)
ΗPLC (Methode 5): Rt = 8.26 min.ΗPLC (Method 5): R t = 8.26 min.
Beispiel 15 und Beispiel 16Example 15 and Example 16
(4S)-6-[(5)-(4-te^.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl- chroman-4-ol {Beispiel 15)(4S) -6 - [(5) - (4-tert-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol { Example 15)
undand
(4S)-6-[(R)-(4-/er/.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl- chroman-4-ol (Beispiel 16)(4S) -6 - [(R) - (4- / n-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl-chroman-4-ol (Example 16)
Zu einer Lösung von 7.07 mg (50 μmol) (li?,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 7 ml Tetrahydrofuran werden sehr langsam 220 μl (1.26 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben und das Gemisch für 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 150 mg (320 μmol) rαc- 6-[(4-/er/.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 4H-chromen-4-on (Beispiel 27A) in 7 ml Tetrahydrofuran sehr langsam innerhalb von 30 min zugetropft. Nach weiterem Rühren für 6 h wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -> 5:1) liefert die diastereomerenreinen Zielprodukte. To a solution of 7.07 mg (50 .mu.mol) of (.alpha., 2S) -l-aminoindan-2-ol in 7 ml of tetrahydrofuran is slowly added 220 .mu.l (1.26 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and the mixture stirred for 30 min at room temperature. Then, a solution of 150 mg (320 μmol) of rαc- 6 - [(4- / n-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl- 2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 27A) in 7 ml of tetrahydrofuran was added dropwise very slowly within 30 min. After further stirring for 6 h, methanol is added and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 -> 5: 1) provides the diastereomerically pure target products.
Beispiel 15:Example 15:
Ausbeute: 45 mg (30% d. Th., 93% ee)Yield: 45 mg (30% of theory, 93% ee)
ΗPLC (Methode 6): Rt = 13.02 minΗPLC (Method 6): R t = 13.02 min
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.29 minLC / MS (Method 9): R t = 3.29 min
MS (ESIneg): m/z = 521 (M-Η+ΗCOOΗ)" MS (ESIneg): m / z = 521 (M-Η + ΗCOOΗ) "
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.91-2.02 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, IH), 4.55 (dd, IH), 5.63 (d, IH), 6.98 (s, IH), 7.00-7.22 (m, 5H), 7.22-7.37 (m, 3H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1:42 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.91 -2.02 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, IH), 4.55 (dd, IH), 5.63 (d, IH), 6.98 (s, IH), 7.00-7.22 (m, 5H), 7.22-7.37 (m, 3H).
Beispiel 16:Example 16:
Ausbeute: 49 mg (32% d. Th., 96% ee)Yield: 49 mg (32% of theory, 96% ee)
HPLC (Methode 6): R, = 9.87 minHPLC (Method 6): R, = 9.87 min
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.35 minLC / MS (Method 9): R t = 3.35 min
MS (ESIneg): m/z = 521 (M-H+HCOOH)-MS (ES Ineg): m / z = 521 (M-H + HCOOH) -
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, IH), 4.58 (dd, IH), 5.62 (d, IH), 6.88 (s, IH), 7.01-7.15 (m, 6H), 7.18-7.39 (m, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1:43 (s, 3H), 1:47 (s, 3H), 1.93 -2.08 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, IH), 4.58 (dd, IH), 5.62 (d, IH), 6.88 (s, IH), 7.01-7.15 (m, 6H), 7.18-7.39 (m, 2H).
Beispiel 17 (4S)-6-(4-terΛ-Butylbenzyl)-5-(4-iluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-olExample 17 (4S) -6- (4-tert-butylbenzyl) -5- (4-silo-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol
Zu einer Lösung von 4.70 mg (30 μmol) (li?,25)-l-Aminoindan-2-ol in 5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 150 μl (840 μmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 100 mg (210 μmol) rac-6-[(4-/ert.-Butylphenyl)- (fluor)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 28A) in 5 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essig- säureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 -» 5:1) liefert das Zielprodukt. Ausbeute: 37 mg (38% d. Th., 90% ee)To a solution of 4.70 mg (30 .mu.mol) (li, 25) -1-aminoindan-2-ol in 5 ml of tetrahydrofuran are slowly added 150 .mu.l (840 .mu.mol) borane-N, N-diethylaniline complex and the mixture for Stirred for 30 min. Then a solution of 100 mg (210 μmol) of rac-6 - [(4- / tert-butylphenyl) (fluoro) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropyl-2,2-dimethyl 2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 28A) in 5 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. After stirring for 3 h at room temperature, methanol is added and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 5: 1) gives the target product. Yield: 37 mg (38% of theory, 90% ee)
HPLC (Methode 5): R, = 4.76 minHPLC (Method 5): R, = 4.76 min
LC/MS (Methode 9): R, = 3.54 minLC / MS (Method 9): R, = 3.54 min
MS (ESIpos): m/z = 443 (M+H-H2O)+ MS (ESIpos): m / z = 443 (M + HH 2 O) +
MS (DCI): m/z = 478 (M+NH4)+ MS (DCI): m / z = 478 (M + NH 4) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.10 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.97 (d, 2H), 2.93-3.08 (m, IH), 3.61 (d, IH), 3.70 (d, IH), 4.57 (dd, IH), 6.72 (d, 2H), 6.88 (s, IH), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, IH), 7.16 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.10 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1:42 (s, 3H), 1:48 (s, 3H), 1.97 (d, 2H), 2.93-3.08 (m, IH), 3.61 (d, IH), 3.70 (d, IH), 4.57 (dd, IH), 6.72 (d, 2H), 6.88 (s, IH), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, IH), 7.16 (d, 2H).
Beispiel 18 [(4S)-4-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4-(trifluor- methoxy)phenyl]methanonExample 18 [(4S) -4-Hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl] [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methanone
Zu einer Lösung von 2.3 mg (20 μmol) (li?,2S)-l-Ammoindan-2-ol in 1.5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 72 μl (410 μmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min nachgerührt. Dann wird auf 00C gekühlt und eine Lösung von 49 mg (100 μmol) 7-Isopro- pyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 32A) in 3.5 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man lässt die Mischung langsam auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zwei- mal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer ΗPLC (Methode 1) liefert das Zielprodukt. Ausbeute: 41 mg (83% d. Th., 88% ee)To a solution of 2.3 mg (20 .mu.mol) (li, 2S) -l-Ammoindan-2-ol in 1.5 ml of tetrahydrofuran are slowly added 72 .mu.l (410 .mu.mol) borane-NN-diethylaniline complex and the mixture for 30 min stirred. It is then cooled to 0 0 C and a solution of 49 mg (100 .mu.mol) of 7-isopropyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -2,3-dihydro- 4H-chromen-4-one (Example 32A) in 3.5 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw slowly and stirred overnight at room temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative HPLC (method 1) yields the target product. Yield: 41 mg (83% of theory, 88% ee)
HPLC (Methode 6): R, = 4.08 minHPLC (Method 6): R, = 4.08 min
LC/MS (Methode 8): R, = 3.16 minLC / MS (Method 8): R, = 3.16 min
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 485 (M + H) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.64-2.81 (m, IH), 4.74 (s, IH), 6.92 (s, IH), 6.93-7.33 (m, 7H), 7.48-7.66 (m, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1:45 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.94-2.09 (m, 2H) , 2.64-2.81 (m, IH), 4.74 (s, IH), 6.92 (s, IH), 6.93-7.33 (m, 7H), 7.48-7.66 (m, 2H).
Beispiel 19Example 19
(5-Cyclohex-l-en-l-yl-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)[4-(tri- fluormethyl)phenyl]methanon(5-Cyclohex-1-en-1-yl-4-hydroxy-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl) [4- (trifluoromethyl) -phenyl ] methanone
Zu einer Lösung von 2.51 mg (17 μmol) (lR,2S)-l-Ammoindan-2-ol in 2.6 ml Tetrahydrofuran werden langsam 80 μl (450 μmol) Boran-N,N-diethylanilm-Komplex gegeben. Dann wird die Mischung auf 00C gekühlt und eine Lösung von 53 mg (112 μmol) 5-Cyclohex-l-en-l-yl-7-iso- propyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 37A) in 2.6 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man lässt die Mischung langsam auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) und nachfolgender chiraler ΗPLC (Methode 2) liefert die Zielverbindung.To a solution of 2.51 mg (17 μmol) of (1R, 2S) -1-ammoindan-2-ol in 2.6 ml of tetrahydrofuran is added slowly 80 μl (450 μmol) borane-N, N-diethylanilm complex. The mixture is then cooled to 0 ° C. and a solution of 53 mg (112 μmol) of 5-cyclohex-1-en-1-yl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl ) benzoyl] -2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 37A) in 2.6 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise. The mixture is allowed to thaw slowly and stirred overnight at room temperature. Thereafter, methanol is added and the solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 20: 1) and subsequent chiral HPLC (method 2) gives the target compound.
Ausbeute: 15 mg (28% d. Th., >99% ee) HPLC (Methode 2): R, = 3.62 minYield: 15 mg (28% of theory,> 99% ee) HPLC (Method 2): R, = 3.62 min
LC/MS (Methode 7): R, = 3.15 minLC / MS (Method 7): R, = 3.15 min
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 473 (M + H) + .
Beispiel 20 und Beispiel 21 (45)-5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-{(S)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol (Beispiel 20)Example 20 and Example 21 (45) -5-Cyclohex-1-en-1-yl-6 - {(S) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-di- Methylchroman-4-ol (Example 20)
undand
(4S)-5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-{(i?)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol (Beispiel 21)(4S) -5-cyclohex-1-en-1-yl-6 - {(i?) - hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4- ol (Example 21)
Zu einer Lösung von 7.10 mg (50 μmol) (li?,2iS)-l-Aminoindan-2-ol in 7.5 ml Tetrahydrofuran werden sehr langsam 230 μl (1.27 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 150 mg (320 μmol) 5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2- dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 35A) in 7.5 ml Tetrahydrofuran sehr langsam innerhalb von 30 min zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird Methanol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromato- graphie an Kieselgel (Laufmittel: Gradient Cyclohexan — > Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1 -> 10:1 -> 1 :1) und nachfolgender präparativer HPLC (Methode 1) liefert die diastereomeren- reinen Zielverbindungen, welche ihrerseits als Mischung zweier Rotamere vorliegen.To a solution of 7.10 mg (50 .mu.mol) of (li, 2iS) -l-aminoindan-2-ol in 7.5 ml of tetrahydrofuran are added very slowly 230 .mu.l (1.27 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and the mixture stirred for 30 min at room temperature. Then a solution of 150 mg (320 μmol) of 5-cyclohex-1-en-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 35A) in 7.5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise very slowly within 30 min. After stirring overnight, methanol is added and the Solvent removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by means of column chromatography on silica gel (mobile phase: gradient cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 -> 10: 1 -> 1: 1) and subsequent preparative HPLC (method 1) provides the diastereomerically pure target compounds, which in turn present as a mixture of two rotamers.
Beispiel 20:Example 20:
Ausbeute: 53 mg (36% d. Th.)Yield: 53 mg (36% of theory)
HPLC (Methode 6): R, = 6.31 minHPLC (Method 6): R, = 6.31 min
LC/MS (Methode 9): R1 = 3.24 minLC / MS (Method 9): R 1 = 3.24 min
MS (ESIneg): m/z = 519 (M-H+HCOOH)" MS (ES Ineg): m / z = 519 (M-H + HCOOH) "
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.57 [0.62] (d, 3H), 1.08 [1.12] (d, 3H), 1.40 [1.42] (s, 3H), 1.50 [1.53] (s, 3H), 1.57-1.91 (m, 6H), 1.94-2.43 (m, 6H), 2.59 (s, IH), 2.77-2.88 [2.89-3.03] (m, IH), 4.68-4.77 [5.02-5.11] (m, IH), 5.63-5.72 [5.78-5.87] (m, IH), 6.03-6.11 [6.11-6.18] (m, IH), 6.74 (s, IH), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0:57 [0.62] (d, 3H) 1.08 [1.12] (d, 3H), 1:40 [1:42] (s, 3H), 1:50 [1:53] (s , 3H), 1.57-1.91 (m, 6H), 1.94-2.43 (m, 6H), 2.59 (s, IH), 2.77-2.88 [2.89-3.03] (m, IH), 4.68-4.77 [5.02-5.11 ] (m, IH), 5.63-5.72 [5.78-5.87] (m, IH), 6.03-6.11 [6.11-6.18] (m, IH), 6.74 (s, IH), 7.38-7.49 (m, 2H) , 7.58 (d, 2H).
Beispiel 21:Example 21:
Ausbeute: 47 mg (26% d. Th.)Yield: 47 mg (26% of theory)
HPLC (Methode 6): R. = 9.92 minHPLC (Method 6): R. = 9.92 min
LC/MS (Methode 9): Rt = 3.28 minLC / MS (Method 9): R t = 3.28 min
MS (ESIneg): m/z = 519 (M-H+HCOOH)" MS (ES Ineg): m / z = 519 (M-H + HCOOH) "
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.47 [0.59] (d, 3H), 1.12 [1.10] (d, 3H), 1.42 [1.45] (s, 3H), 1.47 [1.50] (s, 3H), 1.57-1.97 (m, 6H), 1.99-2.59 (m, 7H), 2.98 [2.86] (m, IH), 5.08 [4.71] (m, IH), 5.68 [5.88] (m, IH), 6.09 [6.12] (m, IH), 6.71 [6.76] (s, IH), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.48-7.58 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0:47 [00:59] (d, 3H), 1.12 [1.10] (d, 3H), 1:42 [1.45] (s, 3H), 1:47 [1:50] (s , 3H), 1.57-1.97 (m, 6H), 1.99-2.59 (m, 7H), 2.98 [2.86] (m, IH), 5.08 [4.71] (m, IH), 5.68 [5.88] (m, IH ), 6.09 [6.12] (m, IH), 6.71 [6.76] (s, IH), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.48-7.58 (d, 2H).
Beispiel 22 und Beispiel 23Example 22 and Example 23
(45)-5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-{(5)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol (Beispiel 22) (45) -5-cyclopent-1-en-1-yl-6 - {(5) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol (Example 22)
undand
(4S)-5-Cyclopent-l -en-1 -yl-6- {(i?)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropyl-2,2-di- methylchroman-4-ol {Beispiel 23)(4S) -5-cyclopent-1-en-1-yl-6 {(i?) - hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4- ol {Example 23)
Die Titelverbindungen werden als Nebenprodukte bei der Herstellung des Beispiels 38A erhalten.The title compounds are obtained as by-products in the preparation of Example 38A.
Beispiel 22:Example 22:
Ausbeute: 2.2 mg (2% d. Th.)Yield: 2.2 mg (2% of theory)
HPLC (Methode 6): R, = 10.67 minHPLC (Method 6): R, = 10.67 min
LC/MS (Methode 7): R, = 2.97 minLC / MS (Method 7): R, = 2.97 min
MS (ESIneg): m/z = 505 (M-H+HCOOH)" MS (ES Ineg): m / z = 505 (M-H + HCOOH) "
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.61 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.84-2.16 (m, 6H), 2.35-3.05 (m, 5H), 4.65-4.72 (m, IH), 5.82-5.90 (m, IH), 5.97-6.04 (m, IH), 6.76 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.61 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1:42 (s, 3H), 1:51 (s, 3H), 1.84-2.16 (m, 6H) , 2.35-3.05 (m, 5H), 4.65-4.72 (m, IH), 5.82-5.90 (m, IH), 5.97-6.04 (m, IH), 6.76 (s, IH), 7.42 (d, 2H) , 7.56 (d, 2H).
Beispiel 23:Example 23:
Ausbeute: 7.3 mg (7% d. Th.) HPLC (Methode 6): R, = 8.75 minYield: 7.3 mg (7% of theory) HPLC (Method 6): R, = 8.75 min
LC/MS (Methode 7): R, = 3.05 minLC / MS (Method 7): R, = 3.05 min
MS (ESIneg): m/z = 505 (M-H+HCOOH)-MS (ES Ineg): m / z = 505 (M-H + HCOOH) -
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.59 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.97-2.25 (m, 5H), 2.34-3.06 (m, 6H), 4.64-4.72 (m, IH), 5.82-5.93 (m, IH), 5.99-6.07 (m, IH), 6.77 (s, IH), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0:59 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1:45 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.97-2.25 (m, 5H) , 2.34-3.06 (m, 6H), 4.64-4.72 (m, IH), 5.82-5.93 (m, IH), 5.99-6.07 (m, IH), 6.77 (s, IH), 7.39 (d, 2H) , 7.54 (d, 2H).
Beispiel 24 und Beispiel 25Example 24 and Example 25
(4S)-5-Cyclopent-l-yl-6-{(5)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl- chroman-4-ol {Beispiel 24)(4S) -5-cyclopent-1-yl-6 - {(5) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol {Example 24)
undand
(4S)-5-Cyclopent-l-yl-6-{(i?)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl- chroman-4-ol {Beispiel 25)(4S) -5-cyclopent-1-yl-6 - {(i?) - hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethylchroman-4-ol {Example 25 )
Zu einer Lösung von 0.1 mg (6.7 μmol) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 1.0 ml Tetrahydrofuran werden 23 μl (130 μmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 15 mg (33 μmol) 5-Cyclopent-l-yl-6-{hydroxy[4- (trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 38A) in 1.0 ml Tetrahydrofuran zugetropft und die Mischung für 2 h gerührt. Danach wird Methanol zugegeben und der Ansatz im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer ΗPLC (Methode 1) ergibt die diastereomerenreinen Zielverbindungen.To a solution of 0.1 mg (6.7 .mu.mol) (lR, 2S) -l-aminoindan-2-ol in 1.0 ml of tetrahydrofuran, 23 .mu.l (130 .mu.mol) borane-N, N-diethylaniline complex are added and the mixture for 30 min touched. Subsequently, a solution of 15 mg (33 μmol) of 5-cyclopent-1-yl-6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one (Example 38A) in 1.0 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and the mixture stirred for 2 h. Thereafter, methanol is added and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the crude product by preparative HPLC (Method 1) gives the diastereomerically pure target compounds.
Beispiel 24:Example 24:
Ausbeute: 5.4 mg (36% d. Th.)Yield: 5.4 mg (36% of theory)
ΗPLC (Methode 6): R, = 10.47 minΗPLC (Method 6): R, = 10.47 min
LC/MS (Methode 7): R, = 2.91 minLC / MS (Method 7): R, = 2.91 min
MS (ESIneg): m/z = 507 (M-Η+ΗCOOΗ)-MS (ES Ineg): m / z = 507 (M-Η + ΗCOOΗ) -
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.58 (br. d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52- 1.96 (m, 8H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.90 (m, IH), 3.81 (m, IH), 5.04 (m, IH), 6.19 (m, IH), 6.72 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0:58 (br. D, 3H), 1:09 (d, 3H), 1:42 (s, 3H), 1:50 (s, 3H), 1.52- 1.96 (m, 8H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.90 (m, IH), 3.81 (m, IH), 5.04 (m, IH), 6.19 (m, IH), 6.72 (s, IH), 7.42 (i.e. , 2H), 7.56 (d, 2H).
Beispiel 25:Example 25:
Ausbeute: 5.9 mg (36% d. Th.)Yield: 5.9 mg (36% of theory)
HPLC (Methode 6): R, = 18.45 minHPLC (Method 6): R, = 18.45 min
LC/MS (Methode 7): R, = 3.18 minLC / MS (Method 7): R, = 3.18 min
MS (ESIneg): m/z = 507 (M-H+HCOOH)" MS (ES Ineg): m / z = 507 (M-H + HCOOH) "
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.59 (br. m, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.52- 2.31 (m, 12H), 2.79-2.97 (m, IH), 3.72- 3.92 (m, IH), 4.97-5.06 (m, IH), 6.19 (m, IH), 6.73 (s, IH), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0:59 (br. M, 3H), 1:09 (d, 3H) 1.44 (s, 3H), 1:49 (s, 3H), 1.52- 2.31 (m, 12H), 2.79-2.97 (m, IH), 3.72- 3.92 (m, IH), 4.97-5.06 (m, IH), 6.19 (m, IH), 6.73 (s, IH), 7.41 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H).
Beispiel 26 (4ιS)-5-Cyclopentyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzyl]chroman-4-ol Example 26 (4 ι S) -5-cyclopentyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] chroman-4-ol
Zu einer Lösung von 1.2 mg (10 μmol) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 1.5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 40 μl (210 μmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex gegeben und die Mischung für 30 min nachgerührt. Anschließend wird sehr langsam eine Lösung von 23 mg (50 μmol) 5-Cyclo- pentyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on (Beispiel 39A) in 1.5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und die Mischung für 2 h gerührt. Danach wird Methanol zugegeben und der Ansatz im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester aufgenommen und jeweils zweimal mit 1 M Salzsäure und gesättigter Νatriumhydrogen- carbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer ΗPLC (Methode 1) liefert das Zielprodukt.To a solution of 1.2 mg (10 .mu.mol) (lR, 2S) -l-aminoindan-2-ol in 1.5 ml of tetrahydrofuran are slowly added 40 .mu.l (210 .mu.mol) borane-NN-diethylaniline complex and the mixture stirred for 30 min , A solution of 23 mg (50 μmol) of 5-cyclopentyl-7-isopropyl-2,2-dimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -2,3-dihydro-4H-chromene is then added very slowly. 4-one (Example 39A) in 1.5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and the mixture was stirred for 2 h. Thereafter, methanol is added and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice each with 1 M hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative HPLC (method 1) yields the target product.
Ausbeute: 17 mg (71% d. Th., 70% ee)Yield: 17 mg (71% of theory, 70% ee)
ΗPLC (Methode 5): R, = 6.87 minΗPLC (Method 5): R, = 6.87 min
LC/MS (Methode 8): R, = 3.39 minLC / MS (Method 8): R, = 3.39 min
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+Η-Η2O)+ MS (ESIpos): m / z = 429 (M + Η-Η 2 O) +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.0 (d, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.52-2.01 (m, 8H), 2.08 (dd, IH), 2.19 (dd, IH), 2.63-2.78 (m, IH), 3.61-3.78 (m, IH), 4.13 (s, 2H), 5.02 (s, IH), 4.98-5.08 (m, IH), 6.72 (s, IH), 7.09 (d, 2H), 7.48 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.0 (d, 6H), 1:42 (s, 3H), 1:51 (s, 3H), 1:52 to 2:01 (m, 8H), 2:08 (dd, IH) , 2.19 (dd, IH), 2.63-2.78 (m, IH), 3.61-3.78 (m, IH), 4.13 (s, 2H), 5.02 (s, IH), 4.98-5.08 (m, IH), 6.72 (s, IH), 7.09 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
Beispiel 27 [(45)-5-(4-Fluoφhenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-6-yl]- [4-(trifluormethyl)phenyl]rnethanon Example 27 [(45) -5- (4-Fluoro-phenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -6-yl] - [4- (trifluoromethyl) phenyl] rnethanon
Unter Argon werden 2.7 mg (0.02 mmol) (li?,25)-l-Aminoindan-2-ol in 2 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 130 μl (0.72 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 90 mg (0.18 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-6-[4-(trifluor- methyl)benzoyl]spiro[chromen-2,r-cyclobutan]^(3H)-on (Beispiel 54A), gelöst in 2.5 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugefugt und anschließend der Ansatz für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit 1 Ν Salzsäure, zweimal mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative ΗPLC aufgereinigt. Es werden 49 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung mit einem ee-Wert von 70% erhalten.Under argon, 2.7 mg (0.02 mmol) of (?, 25) -1-aminoindan-2-ol in 2 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, treated with 130 ul (0.72 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. Then, 90 mg (0.18 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] spiro [chromen-2, r-cyclobutan] ^ (3H) -one (example 54A) dissolved in 2.5 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and then stirred the mixture for 5 h at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate, washed twice with 1 Ν hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC. There are obtained 49 mg (54% of theory) of the title compound with an ee value of 70%.
Rt = 5.54 min [Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 260 nm].R t = 5.54 min [Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 2 ml / min; Detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.22-6.70 (m, 5H), 4.62 (br. s, IH), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.48 (q, IH), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, IH), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, IH), 1.19 (dd, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.22-6.70 (m, 5H), 4.62 (br.s, IH), 2.75-2.59 ( m, 3H), 2.48 (q, IH), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, IH), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, IH), 1.19 ( dd, 6H).
MS (DCI): m/z = 498 (M+H)+, 516 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 498 (M + H) + , 516 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 28 und Beispiel 29 (45)-5-(4-Fluorphenyl)-6-{(5)-hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-dihydro- spiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-4-ol {Beispiel 28) Example 28 and Example 29 (45) -5- (4-fluorophenyl) -6 - {(5) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydro-spiro [chromo- 2, 1'-cyclobutane] -4-ol {Example 28)
undand
(4S)-5-(4-Fluorphenyl)-6-{(i?)-hydroxy[4-(trifluoπnethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-dihydro- spiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-4-ol {Beispiel 29)(4S) -5- (4-fluorophenyl) -6 - {(i) -hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydro-spiro [chromen-2, l ']. -cyclobutane] -4-ol {Example 29)
Unter Argon werden 1.6 mg (0.011 mmol) (lR,25)-l-Aminoindan-2-ol in 1 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 77 μl (0.43 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 60 mg (0.108 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6- {hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 52A), gelöst in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugefügt und anschließend der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester aufgenommen, zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird über präparative Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, wobei die Diastereomere getrennt werden. . Under argon, 1.6 mg (0.011 mmol) of (1R, 25) -1-aminoindan-2-ol in 1 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 77 .mu.l (0.43 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 60 mg (0.108 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H ) -one (Example 52A) dissolved in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and then the mixture for 18 h at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate, washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting crude product is purified by preparative thick-layer chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1), the diastereomers are separated. ,
- 124 -- 124 -
Beispiel 28:Example 28:
Ausbeute: 22 mg (41% d. Th.)Yield: 22 mg (41% of theory)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.91 (s, IH), 5.62 (br. s, IH), 4.54-4.47 (m, IH), 2.99 (heptett, IH), 2.72-2.60 (m, IH), 2.50-2.37 (m, IH), 2.35- 1.86 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, IH), 1.48~(br. s, IH), 1.19 (d, 3H), 0.70 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.51 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.91 (s, IH), 5.62 (br. s, IH), 4.54-4.47 (m, IH), 2.99 (heptett, IH), 2.72-2.60 (m, IH), 2.50-2.37 (m, IH), 2.35- 1.86 (m, 6H), 1.79- 1.68 (m, IH), 1.48 ~ (br s, IH), 1.19 (d, 3H), 0.70 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 501 (M + H) + , 518 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 29:Example 29:
Ausbeute: 22 mg (41% d. Th.)Yield: 22 mg (41% of theory)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.91 (s, IH), 5.62 (br. s, IH), 4.50 (br. s, IH), 2.99 (heptett, IH), 2.72-2.62 (m, IH), 2.49-2.38 (m, IH), 2.35- 1.88 (m, 6H), 1.80-1.68 (m, IH), 1.40 (d, IH), 1.21 (d, 3H), 0.66 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:50 (d, 2H), 7:35 to 7:27 (m, 3H), 7:21 to 7:05 (m, 3H), 6.91 (s, IH), 5.62 (br. s, IH), 4.50 (br s, IH), 2.99 (heptett, IH), 2.72-2.62 (m, IH), 2.49-2.38 (m, IH), 2.35- 1.88 (m, 6H), 1.80- 1.68 (m, IH), 1.40 (d, IH), 1.21 (d, 3H), 0.66 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NK,)*.MS (DCI): m / z = 501 (M + H) + , 518 (M + NK,) *.
Beispiel 30 und Beispiel 31Example 30 and Example 31
(4.S)-5-(4-Fluorphenyl)-6-{(5)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-dihydro- Spiro [chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4-ol {Beispiel 30)(4.S) -5- (4-fluorophenyl) -6 - {(5) -fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydro-spiro [chromene-2, 1 '-cyclobutane] -4-ol {Example 30)
undand
(4S)-5 -(4-Fluorphenyl)-6- { (i?)-fluor [4-(trifluormethyl)phenyl]methyl } -7-isopropyl-3 ,4-dihydro- spiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4-ol (Beispiel 31) (4S) -5- (4-fluorophenyl) -6- {(i) -fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydro-spiro [chromen-2, r cyclobutane] -4-ol (Example 31)
Unter Argon werden 3.1 mg (0.02 mmol) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 3 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.15 ml (0.84 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 105 mg (0.21 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{fluor[4- (trifluormethyl)phenyl]rnethyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 53A), gelöst in 4 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugefügt und anschließend der Ansatz 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 3 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethyl- ester aufgenommen, zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1) aufgereinigt. Es werden 110 mg eines Gemischs der beiden Zielverbindungen erhalten. Anschließende chromatographische Trennung an chiraler Phase [Säule: chiraler Kieselgel-Selektor basierend auf PoIy(N- methacryloyl-L-leucin-tert.-butylamid), 670 mm x 40 mm; Eluent: MTBE/iso-Ηexan 15:85; Fluss: 80 ml/min; 24°C; Detektion: 280 nm] liefert 36 mg (36% d. Th., 98% ee) des Beispiels 30 und 45 mg (43% d. Th., >99% ee) des Beispiels 31.Under argon, 3.1 mg (0.02 mmol) of (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 3 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 0.15 ml (0.84 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 105 mg (0.21 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6-fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H ) -one (Example 53A) dissolved in 4 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and then the mixture stirred for 6 h at room temperature. It is mixed with 3 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate, washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified over a silica gel column (mobile phase: cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). There are obtained 110 mg of a mixture of the two target compounds. Subsequent chromatographic separation on a chiral phase [column: chiral silica gel selector based on poly (N-methacryloyl-L-leucine-tert-butylamide), 670 mm × 40 mm; Eluent: MTBE / iso-Ηexan 15:85; Flow: 80 ml / min; 24 ° C; Detection: 280 nm] yields 36 mg (36% of theory, 98% ee) of Example 30 and 45 mg (43% of theory,> 99% ee) of Example 31.
Beispiel 30:Example 30:
Rt = 3.81 min [Säule: chiraler Kieselgel-Selektor basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucm- tert.-butylamid), 250 mm x 4.6 mm; Eluent: MTBE/iso-Ηexan 15:85; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 270 nm].R t = 3.81 min [column: chiral silica gel selector based on poly (N-methacryloyl-L-leucotert-butylamide), 250 mm × 4.6 mm; Eluent: MTBE / iso-Ηexan 15:85; Flow: 2 ml / min; Detection: 270 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.54 (d, 2H), 7.27-7.14 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.96 (s, IH), 6.28 (d, IH), 4.57-4.50 (m, IH), 2.94-2.83 (m, IH), 2.71-2.62 (m, IH), 2.50-2.39 (m, IH), 2.35- 2.22 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, IH), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, IH), 1.42 (d, IH), 1.18 (d, 3H), 0.81 (d, 3H). MS (DCI): nVz = 502 (M)+, 520 (M+NH4)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.54 (d, 2H), 7:27 to 7:14 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.96 (s, IH), 6.28 (d, IH), 4.57-4.50 (m, IH), 2.94-2.83 (m, IH), 2.71-2.62 (m, IH), 2.50-2.39 (m, IH), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.21- 2.10 (m, IH), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, IH), 1.42 (d, IH), 1.18 (d, 3H), 0.81 (d, 3H). MS (DCI): nvz = 502 (M) +, 520 (M + NH 4) +.
Beispiel 31 :Example 31:
Rt = 3.09 min [Säule: chiraler Kieselgel-Selektor basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin- /er/.-butylamid), 250 mm x 4.6 mm; Eluent: MTBE/iso-Hexan 15:85; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 270 nra].R t = 3.09 min [column: chiral silica gel selector based on poly (N-methacryloyl-L-leucine / -butyl-amide), 250 mm × 4.6 mm; Eluent: MTBE / iso-hexane 15:85; Flow: 2 ml / min; Detection: 270 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (d, 2H), 7.38-7.32 (m, IH), 7.21 (d, 2H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.96 (s, IH), 6.28 (d, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 2.88 (heptett, IH), 2.72-2.63 (m, IH), 2.50-2.39 (m, IH), 2.36-2.29 (m, IH), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.40 (d, IH), 1.19 (d, 3H), 0.76 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.53 (d, 2H), 7:38 to 7:32 (m, IH), 7.21 (d, 2H), 7:11 to 7:00 (m, 3H), 6.96 (s, IH), 6.28 (d, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 2.88 (heptet, IH), 2.72-2.63 (m, IH), 2.50-2.39 (m, IH), 2.36-2.29 (m, IH), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.40 (d, IH), 1.19 (d, 3H), 0.76 (d, 3H) ,
MS (DCI): m/z = 502 (M)+, 520 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 502 (M) +, 520 (M + NH 4) +.
Beispiel 32Example 32
(4S)-5-(4-Fluorphenyl)-7-isoproρyl-6-[4-(trifluormethyl)benzyl]-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r- cyclobutan] -4-ol(4S) -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -3,4-dihydrospiro [chromen-2, r -cyclobutan] -4-ol
Unter Argon werden 50 mg (0.10 mmol) 5-(4-Fluoφhenyl)-6-{hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]- methyl}-7-isopropylspiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 52A) in 1 ml Tetrahydro- furan gelöst und mit 22 μl (0.16 mmol) Triethylamin versetzt. Danach werden langsam 10 μl (0.13 mmol) Thionylchlorid zugetropft und der Ansatz 1.5 h lang gerührt. In einem separaten Kolben werden in der Zwischenzeit unter Argon 1.5 mg (0.01 mmol) (lR,25)-l-Aminoindan-2-ol in 2.7 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 72 μl (0.40 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird diese Lösung zum ersten Ansatz hinzugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden in einem weiteren Kolben unter Argon abermals 1.5 mg (0.01 mmol) (li?,25)-l-Aminoindan-2-ol in 1 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 54 μl (0.30 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex versetzt, 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt und dann wiederum zur Reaktionslösung hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.Under argon, 50 mg (0.10 mmol) of 5- (4-fluoro-phenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-spiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H ) -one (Example 52A) dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and treated with 22 .mu.l (0.16 mmol) of triethylamine. Thereafter, 10 μl (0.13 mmol) of thionyl chloride are slowly added dropwise and the mixture is stirred for 1.5 h. In a separate flask in the meantime under argon 1.5 mg (0.01 mmol) of (lR, 25) -1-aminoindan-2-ol in 2.7 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 72 .mu.l (0.40 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. Subsequently, this solution is added dropwise to the first batch and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. Thereafter, in another flask under argon again 1.5 mg (0.01 mmol) (li, 25) -l-amino-indan-2-ol in 1 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 54 .mu.l (0.30 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex, stirred for 30 min at room temperature and then added dropwise added to the reaction solution. The reaction mixture is then stirred again overnight at room temperature.
Nach dieser Zeit werden 0.5 ml (0.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Nach 2 und 4 h werden nochmals jeweils die gleichen Mengen Lithiumaluminiumhydrid-Lösung hinzugefügt. Nach einer weiteren Stunde wird der Ansatz mit Tetrahydrofuran verdünnt, auf Eiswasser gegeben und mit 5 ml 6 N Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch prä- parative Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) aufgereinigt. Anschließende chromatographische Enantiomerentrennung an chiraler Phase [Säule: Chiral- pak AD-H, 250 x 20 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexan 3:97; Fluss: 1.5 ml/min; 24°C; Detek- tion: 260 nm] liefert 8 mg (16% d. Th.) der gewünschten, enantiomerenreinen Verbindung.After this time, 0.5 ml (0.5 mmol) of lithium aluminum hydride solution (1 M in tetrahydrofuran) are added dropwise to the reaction mixture at room temperature. After 2 and 4 h, the same amounts of lithium aluminum hydride solution are added again. After a further hour, the mixture is diluted with tetrahydrofuran, added to ice-water and treated with 5 ml of 6 N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are washed once with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative thick-layer chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). Subsequent chromatographic separation of enantiomers on a chiral phase [column: Chiralpak AD-H, 250 × 20 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 1.5 ml / min; 24 ° C; Detection: 260 nm] yields 8 mg (16% of theory) of the desired, enantiomerically pure compound.
Rt = 4.34 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexan 3:97; Fluss: 1.5 ml/min; Detektion: 260 nm].R t = 4.34 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 1.5 ml / min; Detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (d, 2H), 7.11-7.06 (m, IH), 7.02-6.88 (m, 6H), 4.54-4.48 (m, IH), 3.81-3.69 (m, 2H), 2.89 (heptett, IH), 2.70-2.61 (m, IH), 2.49-2.38 (m, IH), 2.32-2.10 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, IH), 1.41 (d, IH), 1.17 (d, 3H), 1.12 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.40 (d, 2H), 7:11 to 7:06 (m, IH), 7.02-6.88 (m, 6H), 4:54 to 4:48 (m, IH), 3.81- 3.69 (m, 2H), 2.89 (heptet, IH), 2.70-2.61 (m, IH), 2.49-2.38 (m, IH), 2.32-2.10 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, IH), 1.41 (d, IH), 1.17 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 484 (M)+, 502 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 484 (M) +, 502 (M + NH 4) +.
Beispiel 33Example 33
(4-tert. -Butylphenyl) [(4S)-5 -(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-3 ,4-dihydrospiro [chromen- 2,1 '-cyclobutan]-6-yl]methanon (4-tert-butylphenyl) [(4S) -5- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro [chromene-2,1'-cyclobutan] -6-yl] -methanone
Unter Argon werden 2.1 mg (0.014 mmol) (li?,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 1.5 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 99 μl (0.56 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 81.5 mg (0.14 mmol) 6-(4-tert.-Butylbenzoyl)- 5-(4-fluorphenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 57A), gelöst in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugegeben und der Ansatz anschließend 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min nachgerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative ΗPLC aufgereinigt. Es werden 41 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung mit einem ee-Wert von 87% erhalten.Under argon, 2.1 mg (0.014 mmol) of (li, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 1.5 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 99 .mu.l (0.56 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 81.5 mg (0.14 mmol) of 6- (4-tert-butylbenzoyl) -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutan] -4 (3H) -one (Example 57A), dissolved in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and the mixture then stirred for 4 h at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC. There are obtained 41 mg (60% of theory) of the title compound with an ee value of 87%.
R, = 8.46 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 1.5 ml/min; Detektion: 230 nm].R, = 8.46 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 1.5 ml / min; Detection: 230 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48 (br. s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.24-6.55 (m, 5H), 4.65 (br. s, IH), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.46 (q, IH)3 2.33-2.12 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.30 (s, 9H), 1.25-1.09 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.48 (br.s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.24-6.55 (m, 5H), 4.65 (br.s, IH), 2.80- 2.56 (m, 2H), 2.46 (q, IH) 3 2.33-2.12 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.30 (s, 9H), 1.25- 1.09 (m, 6H).
MS (DCI): m/z = 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 487 (M + H) + , 504 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 34 und Beispiel 35Example 34 and Example 35
(4S)-6-[(S)-(4-/e^.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chromen-2,l'-cyclobutan]-4-ol {Beispiel 34) (4S) -6 - [(S) - (4- (n-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chromen-2, l'-cyclobutane] -4-ol {Example 34)
undand
(4S)-6-[(R)-(4-/er/.-Butylphenyl)(hydroxy)methyl]-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chromen-2,l'-cyclobutan]-4-ol {Beispiel 35)(4S) -6 - [(R) - (4- / n-butylphenyl) (hydroxy) methyl] -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chromen-2, l'-cyclobutane] -4-ol {Example 35)
Unter Argon werden 2.1 mg (0.014 mmol) (li?,2.S)-l-Aminoindan-2-ol in 3 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 102 μl (0.575 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 70 mg (0.144 mmol) 6-[(4-tert.-Butylphenyl)- (hydroxy)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 55A), gelöst in 3.25 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugegeben und der Ansatz anschließend 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min nachgerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organi- sehe Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) aufgereinigt. Es werden 26 mg (37% d. Th., 86% ee) des Beispiels 34 und 29 mg (42% d. Th., 89% ee) des Beispiels 35 erhalten. Anschließende chromatographische Trennung von 15 mg des Beispiels 34 an chiraler Phase [Säule: Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexän 5:95; Fluss: 15 ml/min; 24°C; Detektion: 260 nm] liefert 10.6 mg des Beispiels 34 mit einem ee-Wert von >99%.Under argon 2.1 mg (0.014 mmol) of (li, 2.S) -1-aminoindan-2-ol in 3 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, with 102 ul (0.575 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 70 mg (0.144 mmol) of 6 - [(4-tert-butylphenyl) - (hydroxy) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutane] -4 (3H) -one (Example 55A) dissolved in 3.25 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and the mixture then stirred for 18 h at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative thick-layer chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 26 mg (37% of theory, 86% ee) of Example 34 and 29 mg (42% of theory, 89% ee) of Example 35 are obtained. Subsequent chromatographic separation of 15 mg of the example 34 on chiral phase [column: Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 5:95; Flow: 15 ml / min; 24 ° C; Detection: 260 nm] yields 10.6 mg of Example 34 with an ee value of> 99%.
Beispiel 34: Rt = 9.34 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexan 5:95; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 260 nm].Example 34: R t = 9.34 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 5:95; Flow: 2 ml / min; Detection: 260 nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.27 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4.53-4.47 (m, IH), 3.11 (heptett, IH), 2.73-2.60 (m, IH), 2.49-2.09 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, IH), 1.45 (d, IH), 1.30 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7:36 to 7:27 (m, 3H), 7:20 to 7:00 (m, 5H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4:53 to 4:47 ( m, IH), 3.11 (heptett, IH), 2.73-2.60 (m, IH), 2.49-2.09 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, IH), 1.45 ( d, IH), 1.30 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 506 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 506 (M + NH 4) +.
Beispiel 35:Example 35:
Rt = 10.98 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Hexan 5:95; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 260 nm].R t = 10.98 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 5:95; Flow: 2 ml / min; Detection: 260 nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4.54-4.48 (m, IH), 3.11 (heptett, IH), 2.73-2.61 (m, IH), 2.50-2.38 (m, IH), 2.35-2.09 (m, 3H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, IH), 1.39 (d, IH), 1.27 (s, 9H), 1.20 (d, 3H), 0.65 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.33-7.18 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4.54-4.48 ( m, IH), 3.11 (heptet, IH), 2.73-2.61 (m, IH), 2.50-2.38 (m, IH), 2.35-2.09 (m, 3H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.81- 1.67 (m, IH), 1.39 (d, IH), 1.27 (s, 9H), 1.20 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 506 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 506 (M + NH 4) +.
Beispiel 36Example 36
(4S)-6-(4-teri.-Butylbenzyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclo- butan]-4-ol(4S) -6- (4-tert-butylbenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutan] -4-ol
Unter Argon werden 1.4 mg (0.009 mmol) (li?,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 2 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 66 μl (0.37 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 45 mg (0.092 mmol) 6-[(4-ter/.-Butylphenyl)- (fluor)methyl]-5-(4-fluoφhenyl)-7-isopropylspiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 55A), gelöst in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugegeben und der Ansatz anschließend 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) aufgereinigt. Es werden 33.5 mg (77% d. Th., 80% ee) der Titelverbindung erhalten. Chromatographische Trennung von 60 mg des Beispiels 36 an chiraler Phase [Säule: Chiralpak AD-Η, 250 x 20 mm; Eluent: iso- Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 15 ml/min; 24°C; Detektion: 260 nm] liefert 45 mg der Titelver- bindung mit einem ee-Wert von >99%. Under argon, 1.4 mg (0.009 mmol) of (?, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 2 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 66 .mu.l (0.37 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 45 mg (0.092 mmol) of 6 - [(4-tert.-butylphenyl) (fluoro) methyl] -5- (4-fluoro-phenyl) -7-isopropylspiro [chromen-2, r-cyclobutane] - 4 (3H) -one (Example 55A) dissolved in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and the mixture then stirred for 15 h at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by thick-layer chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 33.5 mg (77% of theory, 80% ee) of the title compound are obtained. Chromatographic separation of 60 mg of Example 36 on a chiral phase [column: Chiralpak AD-Η, 250 × 20 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane 3:97; Flow: 15 ml / min; 24 ° C; Detection: 260 nm] yields 45 mg of the title compound with an ee value> 99%.
Rt = 5.51 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 230 nm].R t = 5.51 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 2 ml / min; Detection: 230 nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.17 (d, 2H), 7.11-7.03 (m, IH), 7.00-6.89 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 4.53-4.48 (m, IH), 3.68 (dd, 2H), 3.02 (heptett, IH), 2.72-2.59 (m, IH), 2.50-2.36 (m, IH), 2.32- 2.08 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, IH), 1.42 (d, IH), 1.17 (d, 3H), 1.11 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.17 (d, 2H), 7.11-7.03 (m, IH), 7.00-6.89 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 4.53-4.48 ( m, IH), 3.68 (dd, 2H), 3.02 (heptet, IH), 2.72-2.59 (m, IH), 2.50-2.36 (m, IH), 2.32- 2.08 (m, 3H), 2.00-1.86 ( m, 2H), 1.80-1.66 (m, IH), 1.42 (d, IH), 1.17 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H-H2O)+.MS (ESIpos): m / z = 455 (M + HH 2 O) + .
Beispiel 37Example 37
[(4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-4-hydroxy-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r-cyclobutan]-6-yl]- [4-(trifluormethoxy)phenyl]methanon[(4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -4-hydroxy-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro [chromen-2, r-cyclobutan] -6-yl] - [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methanone
Unter Argon werden 1.6 mg (0.01 mmol) (lΛ,2iS)-l-Aminoindan-2-ol in 1.5 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 76 μl (0.43 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 54.5 mg (0.11 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-7-iso- propyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]spiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 60A), gelöst in 2.5 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugegeben und der Ansatz anschließend 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative ΗPLC aufgereinigt. Es werden 40 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung mit einem ee-Wert von 91% erhalten. Under argon, 1.6 mg (0.01 mmol) of (lΛ, 2iS) -1-aminoindan-2-ol in 1.5 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, treated with 76 .mu.l (0.43 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 54.5 mg (0.11 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] spiro [chromen-2, 1'-cyclobutan] -4 (3H) -one (Example 60A) dissolved in 2.5 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and the mixture then stirred for 5 h at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC. There are obtained 40 mg (73% of theory) of the title compound with an ee value of 91%.
R, = 6.02 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 260 nm].R, = 6.02 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 2 ml / min; Detection: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, 2H), 7.22-6.60 (m, 7H), 4.62 (br. s, IH), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.47 (q, IH), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, IH), 1.28-1.09 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.58 (d, 2H), 7.22-6.60 (m, 7H), 4.62 (br.s, IH), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.47 ( q, IH), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, IH), 1.28-1.09 (m, 6H).
MS (DCI): m/z = 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 515 (M + H) + , 532 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 38 und Beispiel 39Example 38 and Example 39
(4S)-5-(4-Fluorphenyl)-6-{(.S)-hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-di- hydrospiro[chromen-2,l'-cyclobutan]-4-ol {Beispiel 38)(4S) -5- (4-fluorophenyl) -6 - {(S) -hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro [chromen-2, l ']. -cyclobutane] -4-ol {Example 38)
und (4S)-5-(4-Fluoφhenyl)-6-{(R)-hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-di- hydrospiro[chromen-2,r-cyclobutan]-4-ol (Beispiel 39)and (4S) -5- (4-Fluoro-phenyl) -6 - {(R) -hydroxy [4- (trifluoromethoxy) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydro-spiro-spiro-2, r-cyclobutane ] -4-ol (example 39)
Unter Argon werden 1.5 mg (0.01 mmol) (IR^1S)-I -Aminoindan-2-ol in 1.5 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 69 μl (0.39 mmol) Boran-NN-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 mg (0.10 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6- {hydroxy[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 58A), gelöst in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugegeben und der Ansatz anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 5:1) gereinigt. Es werden 13.5 mg (27% d. Th., 78% ee) des Beispiels 38 und 16.5 mg (33% d. Th.) des Beispiels 39 erhalten.Under argon, 1.5 mg (0.01 mmol) of (IR ^ 1 S) -I-aminoindan-2-ol in 1.5 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 69 .mu.l (0.39 mmol) borane-NN-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 50 mg (0.10 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6- {hydroxy [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H ) -one (Example 58A) dissolved in 2 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and the mixture then stirred overnight at room temperature. It is mixed with 2 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by preparative thick-layer chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 13.5 mg (27% of theory, 78% ee) of Example 38 and 16.5 mg (33% of theory) of Example 39 are obtained.
Beispiel 38:Example 38:
R, = 7.70 min [Säule: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-Propanol/iso-Ηexan 3:97; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 254 nm].R, = 7.70 min [column: Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm; Eluent: iso-propanol / iso-hexane 3:97; Flow: 2 ml / min; Detection: 254 nm].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 5H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4.53-4.47 (m, IH), 3.05 (heptett, IH), 2.73-2.60 (m, IH), 2.49-2.37 (m, IH), 2.33-2.09 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, IH), 1.44 (d, IH), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.33-7.30 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 5H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4.53-4.47 ( m, IH), 3.05 (heptett, IH), 2.73-2.60 (m, IH), 2.49-2.37 (m, IH), 2.33-2.09 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.81- 1.68 (m, IH), 1.44 (d, IH), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.06 minLC / MS (Method 7): R t = 3.06 min
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H-H2O)+. Beispiel 39:MS (ESIpos): m / z = 499 (M + HH 2 O) + . Example 39:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.25 (m, IH), 7.21-7.04 (m, 7H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 3.04 (quin, IH), 2.72-2.60 (m, IH), 2.50-2.38 (m, IH), 2.36-2.09 (m, 3H), 2.03- 1.88 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, IH), 1.40 (d, IH), 1.20 (d, 3H), 0.68 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7:32 to 7:25 (m, IH), 7:21 to 7:04 (m, 7H), 6.91 (s, IH), 5.62 (d, IH), 4:53 to 4:48 ( m, IH), 3.04 (quin, IH), 2.72-2.60 (m, IH), 2.50-2.38 (m, IH), 2.36-2.09 (m, 3H), 2.03- 1.88 (m, 2H), 1.81- 1.68 (m, IH), 1.40 (d, IH), 1.20 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7): R, = 3.13 minLC / MS (Method 7): R, = 3.13 min
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H-H2O)+.MS (ESIpos): m / z = 499 (M + HH 2 O) + .
Beispiel 40Example 40
(4S)-5-(4-Fluorphenyl)-6-{fluor[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4-ol(4S) -5- (4-fluorophenyl) -6- {fluoro [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4- oil
Unter Argon werden 0.6 mg (0.004 mmol) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol in 0.5 ml abs. Tetrahydro- furan gelöst, mit 27.5 μl (0.15 mmol) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 20 mg (0.04 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-6-{fluor- [4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl} -7-isopropylspiro[chromen-2, 1 '-cyclobutan]-4(3H)-on (Beispiel 59A), gelöst in 1 ml abs. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über 10 min hinzugegeben und der Ansatz anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 3 ml Methanol versetzt, 15 min gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essig- säureethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 5:1) aufgereinigt. Anschließend erfolgt eine weitere Reinigung mittels präparativer ΗPLC. Es werden 5.3 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38-6.90 (m, 9H), 6.23 (d, IH), 4.57-4.47 (m, IH), 2.98-2.87 (m, IH), 2.73-2.60 (m, IH), 2.51-2.10 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, IH), 1.45-1.39 (m, IH), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.88-0.73 (m, 3H).Under argon, 0.6 mg (0.004 mmol) of (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol in 0.5 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran, with 27.5 ul (0.15 mmol) borane-N, N-diethylaniline complex and stirred for 30 min at room temperature. After this time, 20 mg (0.04 mmol) of 5- (4-fluorophenyl) -6-fluoro- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} -7-isopropylspiro [chromen-2, 1'-cyclobutane] -4 ( 3H) -one (Example 59A) dissolved in 1 ml abs. Tetrahydrofuran, added at room temperature over 10 min and the mixture then stirred overnight at room temperature. It is mixed with 3 ml of methanol, stirred for 15 min and then concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with 1 N hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by thick-layer chromatography (mobile phase: cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). This is followed by further purification by preparative HPLC. 5.3 mg (26% of theory) of the title compound are obtained as mixture of diastereomers. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.38-6.90 (m, 9H), 6.23 (d, IH), 4:57 to 4:47 (m, IH), 2.98-2.87 (m, IH), 2.73- 2.60 (m, IH), 2.51-2.10 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, IH), 1.45-1.39 (m, IH), 1.20-1.12 (m, 3H ), 0.88-0.73 (m, 3H).
MS (ESIpos): m/z = 501 (M+H-H2O)+.MS (ESIpos): m / z = 501 (M + HH 2 O) + .
Beispiel 41Example 41
(4S)-5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-6-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-3,4-dihydrospiro[chromen-2,r- cyclobutan]-4-ol(4S) -5- (4-fluorophenyl) -7-isopropyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4-dihydrospiro [chromen-2, r -cyclobutan] -4-ol
Die Titelverbindung wird als Nebenprodukt bei der Darstellung von Beispiel 40 erhalten.The title compound is obtained as a by-product in the preparation of Example 40.
Ausbeute: 5.5 mg (28% d. Th.)Yield: 5.5 mg (28% of theory)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.13-7.03 (m, IH), 7.02-6.90 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 4.53-4.47 (m, IH), 3.70 (dd, 2H), 2.93 (heptett, IH), 2.70-2.60 (m, IH), 2.49-2.38 (m, IH), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, IH), 1.41 (d, IH), 1.17 (d, 3H), 1.12 (d, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7:13 to 7:03 (m, IH), 7.02-6.90 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 4:53 to 4:47 (m, IH), 3.70 ( dH, 2H), 2.93 (heptet, IH), 2.70-2.60 (m, IH), 2.49-2.38 (m, IH), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78- 1.68 (m, IH), 1.41 (d, IH), 1.17 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.MS (DCI): m / z = 501 (M + H) + , 518 (M + NH 4 ) + .
Beispiel 42 und Beispiel 43Example 42 and Example 43
(4S)-5-Cyclopentyl-6-{(S)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chroman-2, l'-cyclobutan]-4-ol (Beispiel 42) (4S) -5-cyclopentyl-6 - {(S) -fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro [chroman-2, l'-cyclobutane] -4- ol (Example 42)
undand
(4S)-5-Cyclopentyl-6-{(R)-fluor[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chroman-2,r-cyclobutan]-4-ol (Beispiel 43)(4S) -5-Cyclopentyl-6 - {(R) -fluoro [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -methyl} -7-isopropyl-3,4-dihydrospiro- [chroman-2, r-cyclobutan] -4-ol (Example 43)
Die Titelverbindungen werden analog zur Vorschrift von Beispiel 7 und Beispiel 8 hergestellt.The title compounds are prepared analogously to the instructions of Example 7 and Example 8.
Beispiel 42:Example 42:
Ausbeute: 45 mg (26% d. Th.)Yield: 45 mg (26% of theory)
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.29 minLC / MS (Method 7): R t = 3.29 min
HPLC (Methode 4): R, = 5.18 minHPLC (Method 4): R, = 5.18 min
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H-H20)+ MS (ESIpos): m / z = 459 (M + HH 2 0) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.68 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.59-2.32 (m, 12H), 2.36-2.53 (m, 2H), 2.60-2.82 (m, 2H), 3.78 (quin, IH), 5.01-5.10 (m, IH), 6.78 (s, IH), 6.94 (d, IH), 7.37 (d, 2H), 7.59 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.68 (d, 3H), 1:06 (d, 3H), 1:59 to 2:32 (m, 12H), 2:36 to 2:53 (m, 2H), 2.60-2.82 ( m, 2H), 3.78 (quin, IH), 5.01-5.10 (m, IH), 6.78 (s, IH), 6.94 (d, IH), 7.37 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
Beispiel 43:Example 43:
Ausbeute: 26 mg (15% d. Th.) LC/MS (Methode 7): R, = 3.32 minYield: 26 mg (15% of theory) LC / MS (Method 7): R, = 3.32 min
HPLC (Methode 4): Rt = 5.84 minHPLC (Method 4): R t = 5.84 min
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H-H2O)+ MS (ESIpos): m / z = 459 (M + HH 2 O) +
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.67 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.58-2.28 (m, 12H), 2.38-2.59 (m, 2H), 2.61-2.82 (m, 2H), 3.79 (quin, IH), 4.98-5.05 (m, IH), 6.80 (s, IH), 6.89 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.67 (d, 3H) 1.08 (d, 3H), 1:58 to 2:28 (m, 12H), 2:38 to 2:59 (m, 2H), 2.61-2.82 ( m, 2H), 3.79 (quin, IH), 4.98-5.05 (m, IH), 6.80 (s, IH), 6.89 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu den oben beschriebenen Verfahren aus Beispiel 48A hergestellt:The examples listed in the following Table 1 are prepared analogously to the methods described above from Example 48A:
Tabelle 1Table 1
Die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu den oben beschriebenen Verfahren aus Beispiel 47A hergestellt:The examples listed in Table 2 below are prepared in analogy to the methods of Example 47A described above:
Tabelle 2Table 2
Zur chromatographischen Trennung der beiden Diastereomere Beispiel 57 und Beispiel 58 (227 mg) wird folgende chirale Phase verwendet: Kromasil TBB, 250 mm x 20 mm; Eluent: MTBE/iso-Hexan 10:90; Fluss: 25 ml/min; 24°C; Detektion: 250 nm. Es werden 56 mg (23% d. Th., 98% ee) des Diastereomers Beispiel 57 und 90 mg (37% d. Th., 97% ee) des Diastereomers Beispiel 58 erhalten. For chromatographic separation of the two diastereomers Example 57 and Example 58 (227 mg), the following chiral phase is used: Kromasil TBB, 250 mm x 20 mm; Eluent: MTBE / iso-hexane 10:90; Flow: 25 ml / min; 24 ° C; Detection: 250 nm. 56 mg (23% of theory, 98% ee) of the diastereomer example 57 and 90 mg (37% of theory, 97% ee) of the diastereomer example 58 are obtained.
B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-I. CETP-Inhibitions-TestungBI. CETP Inhibition Testing
B-Ll. Gewinnung von CETPB-Ll. Extraction of CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1.21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm und 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d >1.21 g/ml) wird auf eine Phenyl-Sepharose 26/10 HP fast flow-Säule (Fa. Pharma- cia) aufgetragen, mit PBS-Puffer gewaschen und anschließend mit destilliertem Wasser eluiert. Das Eluat wird mit 10 Teilen PBS-Puffer und 1% (w/v) BSA versetzt. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt.CETP is recovered from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in partially purified form and used for testing. For this purpose, human plasma is adjusted with NaBr to a density of 1.21 g per ml and centrifuged for 18 h at 50,000 rpm and 4 ° C. The bottom fraction (d> 1.21 g / ml) is applied to a phenyl-Sepharose 26/10 HP fast flow column (Pharmacia), washed with PBS buffer and then eluted with distilled water. The eluate is mixed with 10 parts of PBS buffer and 1% (w / v) BSA. The CETP active fractions are pooled.
B-I.2. CETP-FluoreszenztestB-I.2. CETP Fluorescence Test
Messung der CETP-katalysierten Übertragung eines fluoreszierenden Cholesterinesters zwischen Liposomen [modifiziert nach der Vorschrift von Bisgaier et al., J. LipidRes. 34, 1625 (1993)]:Measurement of CETP-catalyzed transfer of a fluorescent cholesterol ester between liposomes [modified according to the protocol of Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993)]:
Zur Herstellung der Donorliposomen wird 1 mg Cholesteryl-4,4-difluor-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a- diaza-s-indacen-3-dodecanoat (Cholesteryl BODIPY® FL Ci2, Fa. Molecular Probes) mit 5.35 mg Triolein und 6.67 mg Phosphatidylcholin in 2 ml Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wird bei mittlerer Temperatur in einer SpeedVac abgezogen und der Rückstand 1 h im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird anschließend am Ultraschallbad unter leichtem Erwärmen in 600 μl Dioxan gelöst und diese Lösung sehr langsam unter Ultrabeschallung zu 63 ml 50 mM TrisHCl / 150 mM NaCl / 2 mM EDTA-Puffer pH 7.3 bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wird anschließend unter N2-Atmosphäre 30 min im Branson-Ultraschallbad bei ca. 50 Watt beschallt, wobei die Temperatur auf ca. 200C gehalten wird.To prepare the donor liposomes, 1 mg of cholesteryl 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoate (cholesteryl BODIPY ® FL Ci 2, Fa. Molecular Probes ) with 5.35 mg of triolein and 6.67 mg of phosphatidylcholine in 2 ml of chloroform. The solvent is stripped off at medium temperature in a SpeedVac and the residue is dried for 1 h under high vacuum. The residue is then dissolved in 600 .mu.l of dioxane with slight heating in the ultrasound bath and this solution is added very slowly under ultrasonication to 63 ml of 50 mM TrisHCl / 150 mM NaCl / 2 mM EDTA buffer pH 7.3 at room temperature. The suspension is then sonicated under N 2 atmosphere for 30 min in Branson ultrasonic bath at about 50 watts, the temperature is maintained at about 20 0 C.
Die Akzeptorliposomen werden analog aus 86 mg Cholesteryloleat, 20 mg Triolein und 100 mg Phosphatidylcholin, in 1.2 ml Dioxan und 114 ml des obigen Puffers gelöst, durch 30-minütige Ultrabeschallung bei 50 Watt (200C) gewonnen.The acceptor liposomes are obtained analogously from 86 mg of cholesteryl oleate, 20 mg of triolein and 100 mg phosphatidylcholine, 1.2 ml of dioxane and 114 ml of the above buffer, recovered minute 30 by ultrasonication at 50 watts (20 0 C).
B-L2.1.CETP-FIuoreszenztest mit angereichertem CETPB-L2.1.CETP fluorescence assay with enriched CETP
Zur Testung wird ein Testmix bestehend aus 1 Teil obigen Puffers, 1 Teil Donorliposomen und 2 Teilen Akzeptorliposomen verwendet. 50 μl Testmix werden mit 48 μl angereicherter CETP-Fraktion (1-3 μg), gewonnen über hydrophobe Chromatographie aus Humanplasma, sowie 2 μl einer Lösung der zu untersuchenden Substanz in DMSO versetzt und 4 h bei 37°C inkubiert.For testing, a test mix consisting of 1 part of the above buffer, 1 part of donor liposomes and 2 parts of acceptor liposomes is used. 50 .mu.l of test mixture are mixed with 48 .mu.l enriched CETP fraction (1-3 ug), obtained via hydrophobic chromatography from human plasma, and 2 .mu.l of a solution of the substance to be examined in DMSO and incubated at 37 ° C for 4 h.
Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer; die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt. Repräsentative Wirkdaten (IC50- Werte) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgeführt:The change in fluorescence at 485/535 nm is a measure of CE transfer; the inhibition of the transfer compared to the control batch without substance is determined. Representative active data (IC 50 values) for the compounds according to the invention are listed in Table 3:
Tabelle 3Table 3
B-I.2.2.CETP-FIuoreszenztest mit humanem PlasmaB-I.2.2.CETP human plasma plasma fluorescence assay
42 μl (86% v/v) humanes Plasma (Sigma P9523) werden mit 6 μl (12% v/v) Donorliposomen sowie 1 μl (2% v/v) einer Lösung der zu untersuchenden Substanz in DMSO versetzt und 24 h bei 37°C inkubiert.42 μl (86% v / v) of human plasma (Sigma P9523) are mixed with 6 μl (12% v / v) donor liposomes and 1 μl (2% v / v) of a solution of the substance to be examined in DMSO and added for 24 h Incubated at 37 ° C.
Die Veränderung der Fluoreszenz bei 510/520 nm (Spaltbreite 2.5 nm) ist ein Maß für den CE- Transfer; die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt.The change in fluorescence at 510/520 nm (gap width 2.5 nm) is a measure of the CE transfer; the inhibition of the transfer compared to the control batch without substance is determined.
B-I.2.3.£r y/vo-CETP-Fluoreszenztest 80 μl Testmix werden mit 10 μl Puffer sowie 2 μl Serum versetzt und 4 h bei 370C inkubiert.BI.2.3. £ ry / vo-CETP Fluorescence Test 80 .mu.l of test mix are treated with 10 ul of buffer and 2 ul serum and incubated for 4 h at 37 0 C.
Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer; die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt.The change in fluorescence at 485/535 nm is a measure of CE transfer; the inhibition of the transfer compared to the control batch without substance is determined.
B-I.3. CETP-SPA-TestB I.3. CETP SPA test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolester von humanen HD- Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen. Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®-beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.To test for CETP activity, the transfer of 3 H-cholesterol ester from human HD lipoproteins to biotinylated LD lipoproteins is measured. The reaction is terminated by addition of streptavidin-SPA ® -Beads (Messrs. Amersham) and the transferred radioactivity is determined directly in a liquid scintillation counter.
Im Testansatz werden 10 μl HDL-3H-Cholesterolester (ca. 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa.In the test batch, 10 .mu.l HDL are 3 H-cholesterol ester (ca. 50,000 cpm) with 10 .mu.l of biotin-LDL (Fa.
Amersham) in 50 mM Hepes / 0.15 M NaCl / 0.1% Rinderserumalbumin (RSA) / 0.05% NaN3 pH 7.4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl einer Lösung der zu prüfenden Substanz in 10% DMSO / 1% RSA für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA-Streptavidin-bead- Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und dann im Scintillations- zähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.Amersham) in 50 mM Hepes / 0.15 M NaCl / 0.1% bovine serum albumin (RSA) / 0.05% NaN 3 pH 7.4 with 10 μl CETP (1 mg / ml) and 3 μl of a solution of the substance to be tested in 10% DMSO / 1% BSA incubated for 18 h at 37 ° C. Subsequently, 200 μl of the SPA-streptavidin-bead solution (TRKQ 7005) are added, incubated further for 1 h with shaking and then measured in the scintillation counter. The controls are incubations with 10 μl buffer, 10 μl CETP at 4 ° C and 10 μl CETP at 37 ° C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50- Wert angegeben. Repräsentative Wirkdaten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt:The activity transferred in the control mixtures with CETP at 37 ° C is rated as 100% transmission. The substance concentration at which this transfer is reduced by half is given as the IC 50 value. Representative active data for the compounds according to the invention are listed in Table 4:
Tabelle 4Table 4
B-II. Bestimmung der ex vivo- und in vivo- WirkungB-II. Determination of ex vivo and in vivo effects
B-II.1. Messung der ex v/vo-Aktivität an transgenen hCETP-MäusenB-II.1. Measurement of ex vivo activity on transgenic hCETP mice
Zur Prüfung auf CETP-inhibitorische Aktivität werden die Substanzen transgenen hCETP-Mäusen aus eigener Zucht [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] oral mit der Schlundsonde verabreicht.To test for CETP-inhibitory activity, the substances are administered orally by gavage to self-bred transgenic hCETP mice [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)].
Dazu werden männliche Tiere einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 4, zugeordnet. Vor der Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung ihrer basalen CETP-Aktivität im Serum Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Zeitpunkt Tl). Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz mit der Schlundsonde peroral verabreicht. Hierfür werden die Substanzen in 10% Solutol HS 15 / 10% Ethanol / 80% einer 0.9%-igen Natriumchlorid-Lösung gelöst; das Applikationsvolumen beträgt in der Regel 10 ml pro kg Körpergewicht. Zu bestimmten Zeiten nach Applikation der Testsubstanz wird den Tieren ein zweites Mal Blut durch Punktion entnommen (Zeitpunkt T2), in der Regel 16 oder 24 h nach Substanzapplikation; gegebenenfalls kann dies aber auch zu einem anderen Zeitpunkt erfolgen.For this purpose, male animals are randomized one day before the start of the experiment to groups with the same Animal number, usually n = 4, assigned. Before the administration of the substance, each mouse is sampled for the determination of its basal CETP activity in serum by puncture of the retroorbital venous plexus (time T 1). Subsequently, the animals are given the test substance perorally with the gavage. For this purpose, the substances are dissolved in 10% Solutol HS 15/10% ethanol / 80% of a 0.9% sodium chloride solution; the application volume is usually 10 ml per kg of body weight. At certain times after application of the test substance, the animals are bled a second time (time T2), usually 16 or 24 hours after substance administration; if necessary, this can also be done at a different time.
Um die Hemmaktivität einer Substanz bewerten zu können, wird für jeden Zeitpunkt, also 16 bzw. 24 Stunden, eine entsprechende Kontrollgruppe eingesetzt, deren Tiere nur das Formulierungsmittel ohne Substanz erhalten. Bei den Kontrolltieren erfolgen die zwei Blutentnahmen pro Tier wie bei den substanzbehandelten Tieren, um die Veränderung der CETP-Aktivität ohne Inhibitor über den entsprechenden Versuchszeitraum (16 bzw. 24 h) bestimmen zu können.In order to be able to evaluate the inhibitory activity of a substance, an appropriate control group is used for each time point, ie 16 or 24 hours, whose animals only receive the formulating agent without substance. In the control animals, the two blood withdrawals per animal are the same as for the substance-treated animals in order to be able to determine the change in CETP activity without inhibitor over the corresponding experimental period (16 or 24 h).
Die Blutproben werden nach Abschluß der Gerinnung zentrifugiert und das Serum wird abpipettiert. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird der Cholesterylester-Transport über 4 h bestimmt. Dazu werden im Testansatz in der Regel 2 μl Serum eingesetzt; der Test wird wie unter B-I.2.3. beschrieben durchgeführt.The blood samples are centrifuged at the end of the coagulation and the serum is pipetted off. To determine the CETP activity, the cholesteryl ester transport over 4 h is determined. For this purpose, usually 2 ul serum are used in the test batch; the test becomes as under B-I.2.3. described carried out.
Die Differenzen im Cholesterylester-Transport [pM CE/h (T2) - pM CE/h (Tl)] werden für jedes Tier berechnet und in den Gruppen gemittelt. Eine Substanz, die zu einem der Zeitpunkte den Cholesterylester-Transport um >20% herabsetzt, wird als wirksam angesehen.The differences in cholesteryl ester transport [pM CE / h (T2) -pM CE / h (Tl)] are calculated for each animal and averaged in the groups. A substance that reduces> 20% cholesteryl ester transport at any one time is considered to be effective.
B-II.2. Messung der in vivo-Wirksamkeit an Syrischen GoldhamsternB-II.2. Measurement of in vivo efficacy on Syrian golden hamsters
Zur Bestimmung der oralen Wirkung von CETP-Inhibitoren auf Serum-Lipoproteine und -Triglyceride werden 150-200 g schwere weibliche syrische Goldhamster aus eigener Zucht (Stamm BAYrDSN) verwendet. Die Tiere werden pro Käfig zu sechst gruppiert und zwei Wochen bei Futter und Wasser ad libitum akklimatisiert.To determine the oral effect of CETP inhibitors on serum lipoproteins and triglycerides, 150-200 g of female Syrian golden hamsters of their own breed (strain BAYrDSN) are used. The animals are grouped in groups of six per cage and acclimatized for two weeks with food and water ad libitum.
Unmittelbar vor Versuchsbeginn und nach Abschluss der Substanzapplikation wird mittels retro- orbitaler Punktion des Venenplexus Blut entnommen, woraus nach 30 min Inkubation bei Raumtemperatur und 20 min Zentrifugation bei 30.000 g Serum gewonnen wird. Die Substanzen werden in 20% Solutol / 80% Wasser gelöst und mit Hilfe einer Schlundsonde peroral verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumina Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Die Bestimmung von Triglyceriden, Gesamt-Cholesterin, HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin erfolgt mit Hilfe des Analysegeräts COBAS INTEGRA 400 plus (Fa. Roche Diagnostics) nach Angaben des Herstellers. Aus den Messwerten wird für jeden Parameter die durch Substanzbehandlung hervorgerufene prozentuale Veränderung für jedes Tier berechnet und als Mittelwert mit Standardabweichung pro Gruppe (n = 6 oder n = 12) angegeben. Sind die Substanzeffekte im Vergleich zur Lösungsmittel-behandelten Gruppe signifikant, wird der mittels t-Test ermittelte p-Wert hinzugefügt (* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.005).Immediately before the start of the experiment and after the end of the administration of the substance, blood is taken by retro-orbital puncture of the venous plexus, from which 30,000 g of serum are obtained after incubation for 30 min at room temperature and centrifugation for 20 min. The substances are dissolved in 20% Solutol / 80% water and administered perorally with the aid of a gavage. The control animals receive identical volumes of solvent without test substance. The determination of triglycerides, total cholesterol, HDL cholesterol and LDL cholesterol is carried out with the aid of the COBAS INTEGRA 400 plus analyzer (Roche Diagnostics) according to the manufacturer's instructions. For each parameter, the percentage change for each animal caused by substance treatment is calculated from the measured values and given as the mean value with standard deviation per group (n = 6 or n = 12). If the effects of the substance are significant compared to the solvent-treated group, the p-value determined by t-test is added (* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.005).
B-II.3. Messung der in vi'vo-Wirksamkeit an transgenen hCETP-MäusenB-II.3. Measurement of the in vi Vivo Activity in Transgenic hCETP Mice
Zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird transgenen Mäusen [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] Testsubstanz an 3 Tagen einmal täglich mit der Schlundsonde peroral verabreicht. Die Substanzen werden dazu in 10% Solutol HS 15 / 10% Ethanol / 80% einer 0.9%-igen Natriumchlorid-Lösung gelöst; das Applikationsvolumen beträgt in der Regel 10 ml pro kg Körpergewicht. Vor Versuchsbeginn wird den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wird, wie oben für Hamster beschrieben, durch Inkubation bei Raumtemperatur für 30 min und anschließende Zentrifugation bei 6.000 g gewonnen. Am Tag nach der letzten Substanzapplikation wird den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride erneut zu bestimmen. Die Veränderungen der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.In order to determine the oral effect on lipoproteins and triglycerides, transgenic mice [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] are administered peroral with the gavage once a day for three days. The substances are dissolved in 10% Solutol HS 15/10% ethanol / 80% of a 0.9% sodium chloride solution; the application volume is usually 10 ml per kg of body weight. Before the start of the experiment, the mice are bled retro-orbitally to determine serum cholesterol and triglycerides. The serum is recovered as described above for hamsters by incubation at room temperature for 30 min and subsequent centrifugation at 6,000 g. The day after the last drug application, the mice are bled again to re-assay lipoproteins and triglycerides. The changes in the measured parameters are expressed as a percentage change from baseline.
Repräsentative Wirkdaten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 5 aufgeführt:Representative active data for the compounds according to the invention are listed in Table 5:
Tabelle 5Table 5
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 of the inventive compound, 1000 mg Ethanol mg (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfmdungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound according to the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
in welcherin which
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
steht, worinstands in which
die Verknüpfungsstelle mit der CR R -Gruppierung bedeutet,the point of attachment to the CR R grouping means
R6 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci- C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy steht, wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,R 6 represents a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy, where alkyl and alkoxy in turn may be substituted up to five times by fluorine,
undand
die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,the number 0, 1, 2 or 3 means
wobei für den Fall, dass der Substituent R6 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, D für (C3-C8)-Alkyl, (C4-C8)-Cycloalkyl, (C4-C8)-Cycloalkenyl, (C6-C,0)-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl steht, wobeiwherein, in the event that the substituent R 6 occurs several times, its meanings may be the same or different, D is (C 3 -C 8) alkyl, (C 4 -C 8) cycloalkyl, (C 4 -C 8) cycloalkenyl, (C6-C, 0) aryl, 5- or 6-membered heteroaryl , Tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, wherein
Aryl und Heteroaryl ihrerseits mit Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder TrifluormethoxyAryl and heteroaryl in turn with halogen, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
undand
Cycloalkyl und Cycloalkenyl ihrerseits mit Fluor oder (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein können,Cycloalkyl and cycloalkenyl may in turn be substituted by fluorine or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Mercapto oder Methyl steht,R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, mercapto or methyl,
R2 für Wasserstoff stehtR 2 is hydrogen
oderor
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehtR 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
undand
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro- verknüpften 3- bis 5-gliedrigen Cycloalkyl-Ring bilden,R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen or (C r C 4) alkyl or together with the carbon atom to which they are bonded, 5-membered spiro-linked 3- to a cycloalkyl ring,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcherA compound of the formula (I) according to claim 1, in which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
steht, worinstands in which
* die Verknüpfungsstelle mit der CR'R2-Gruppierung bedeutet, R6 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und (d-C4)-Alkoxy steht, wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,* means the point of attachment to the CR'R 2 grouping, R 6 represents a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where alkyl and alkoxy in turn may be substituted up to five times by fluorine,
undand
n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,n is the number 0, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass der Substituent R6 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 6 occurs several times, its meanings may be the same or different,
D für Phenyl, Thienyl, Furyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl oder Cyclo- hexenyl steht, wobeiD is phenyl, thienyl, furyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, wherein
Phenyl, Thienyl und Furyl ihrerseits mit Fluor, Chlor, Cyano, (C]-C4)-Alkyl, (C]-Phenyl, thienyl and furyl in turn with fluorine, chlorine, cyano, (C] -C 4 ) -alkyl, (C] -
C4)-Alkoxy, Trifluormethyl oder TrifluormethoxyC 4 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
undand
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ihrerseits mit Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl may in turn be substituted by fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder Methyl steht,R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxy or methyl,
R2 für Wasserstoff stehtR 2 is hydrogen
oderor
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für (C3-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehtR 3 is (C 3 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl
undand
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften 3- bis 5-gliedrigen Cycloalkyl-Ring bilden,R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked 3- to 5-membered cycloalkyl ring,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für eine Gruppe der Formel3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which A is a group of the formula
steht, worinstands in which
* die Verknüpfungsstelle mit der CR'R2-Gruppierung bedeutet* means the junction with the CR'R 2 moiety
undand
R6 Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder tert.-Buty\ bedeutet,R 6 is trifluoromethyl, trifluoromethoxy or tert-butyl,
D für Phenyl, 4-Fluorphenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopent-1-en-l-yl oder Cyclohex- 1 -en- 1 -yl steht,D is phenyl, 4-fluorophenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopent-1-en-1-yl or cyclohex-1-en-1-yl,
R1 für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy steht,R 1 is hydrogen, fluorine or hydroxy,
R2 für Wasserstoff stehtR 2 is hydrogen
oderor
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für Isopropyl oder Cyclopentyl stehtR 3 is isopropyl or cyclopentyl
undand
R4 und R5 für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,R 4 and R 5 are methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclopropyl or cyclobutyl ring,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder4. A process for the preparation of compounds of formula (I) as defined in claims 1 to 3, characterized in that either
[A] eine Verbindung der Formel (ET) [A] a compound of the formula (ET)
in welcher R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen habenin which R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given in claims 1 to 3
undand
R7 für Wasserstoff, Methyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe steht,R 7 is hydrogen, methyl or a hydroxy-protecting group,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (IE)initially in an inert solvent, if appropriate in the presence of a catalyst with an organometallic compound of the formula (IE)
A-Q (EQ),AQ (EQ),
in welcher A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hatin which A has the meaning given in claims 1 to 3
undand
für Li, -MgBr, -ZnBr oder -B(OH)2 steht,is Li, -MgBr, -ZnBr or -B (OH) 2 ,
zu einer Verbindung der Formel (IV)to a compound of the formula (IV)
in welcher A, R ) 3 , D R4 , D R5 , u.~ndA D R7 j ieweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R) 3, DR 4 , DR 5 and a nd DR 7 are each as defined above,
kuppelt, diese dann zu einer Verbindung der Formel (V) couples, then this to a compound of formula (V)
in welcher A, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R, R, R and R each have the meanings given above,
oxidiert, anschließend im Falle, dass R7 für Methyl oder eine Hydroxy-Schutz- gruppe steht, diesen Rest abspaltet, die resultierende Verbindung der Formel (Va)then, in the event that R 7 is methyl or a hydroxy-protecting group, then this residue is split off, the resulting compound of the formula (Va)
in welcher A, R >3 , τ R>4 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R> 3, τ R> 4 and R each have the meanings given above,
in eine Verbindung der Formel (VI)into a compound of the formula (VI)
in welcher A, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which A, R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above
undand
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat, Mesylat oder Triflat steht,X represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, tosylate, mesylate or triflate,
überführt, danach in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Palladium-Katalysators mit einem Boronsäure-Derivat der Formel (VII)then transferred in an inert solvent in the presence of a base and a palladium catalyst with a boronic acid derivative of the formula (VII)
p-κp-κ
D— BD- B
8 (VH),8 (VH),
O-R' in welcher D die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hatOR ' in which D has the meaning given in claims 1 to 3
undand
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht oder beide Reste zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl or both radicals together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -bridge,
zu einer Verbindung der Formel (VHI)to a compound of formula (VHI)
in welcher A, D, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
kuppelt und diese dann durch asymmetrische Reduktion zu einer Verbindung der Formel (I-A)Coupling and then by asymmetric reduction to a compound of formula (I-A)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
umsetztimplements
oderor
[B] eine Verbindung der Formel (Ha)[B] a compound of formula (Ha)
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst in eine Verbindung der Formel (EX)in which R, R and R each have the meanings given above, first in a compound of the formula (EX)
in welcher X, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which X, R, R and R each have the meanings given above,
überfuhrt, dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Palladium-Katalysators mit einem Boronsäure-Derivat der Formel (VIT) zu einer Verbindung der Formel (X)überfuhrt, then in an inert solvent in the presence of a base and a palladium catalyst with a boronic acid derivative of the formula (VIT) to give a compound of formula (X)
in welcher D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which D, R, R and R each have the meanings given above,
kuppelt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (HI) zu einer Verbindung der Formel (XI)coupled, then in an inert solvent optionally in the presence of a catalyst with an organometallic compound of the formula (HI) to give a compound of the formula (XI)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
umsetzt und diese dann durch asymmetrische Reduktion in eine Verbindung der Formel (I-B) and then converted by asymmetric reduction into a compound of formula (IB)
in welcher A, D, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
überfuhrtüberfuhrt
oder die Verbindung der Formel (XI) zunächst mit Hilfe eines Fluorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel (XII)or the compound of the formula (XI) is first converted by means of a fluorinating agent into a compound of the formula (XII)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
und nachfolgend durch asymmetrische Reduktion zu einer Verbindung der Formel (I-C)and subsequently by asymmetric reduction to a compound of formula (I-C)
in welcher A, D, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, R, R and R each have the meanings given above,
umsetztimplements
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.and the compounds according to the invention thus obtained are optionally converted with the appropriate (i) solvents and / or (ii) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. A compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prevention of diseases.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur primären und/oder sekundären Prävention von koronaren Herzerkrankungen.Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the primary and / or secondary prevention of coronary heart disease.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 defi- niert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Hypo- lipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hyperchole- sterolämien, Arteriosklerose, Restenose, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), Diabetes, diabetischen Spätfolgen, des Metabolischen Syndroms, Schlaganfall und der AIz- heimer'schen Krankheit.7. Use of a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, arteriosclerosis, Restenosis, obesity (obesity), obesity, diabetes, diabetic sequelae, metabolic syndrome, stroke and Alzheimer's disease.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.8. A medicament containing a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, antithrombotisch wirkenden Substanzen, blutdrucksenkenden Substanzen, den Fettstoffwechsel verändernden Substanzen, antientzündlich wirkenden Substanzen und den arteriosklerotischen Plaque stabilisierenden Substanzen.9. A medicament comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, selected from the group consisting of antidiabetic agents, antithrombotic substances, antihypertensive substances, substances which modify lipid metabolism, in combination with one or more other active substances. anti-inflammatory substances and the arteriosclerotic plaque stabilizing substances.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, oder der Gruppe der Cholesterinabsoφtionshemmer, wie Ezetimibe.10. A pharmaceutical composition according to claim 9 containing a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with one or more further active ingredients selected from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, such as lovastatin, simvastatin , Pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin, or the group of cholesterol reduction inhibitors, such as ezetimibe.
11. Arzneimittel nach Anspruch 8, 9 oder 10 zur primären und/oder sekundären Prävention von koronaren Herzerkrankungen.11. Medicament according to claim 8, 9 or 10 for the primary and / or secondary prevention of coronary heart disease.
12. Arzneimittel nach Anspruch 8, 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von Hypo- lipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hyperchole- sterolämien, Arteriosklerose, Restenose, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), Diabetes, diabetischen Spätfolgen, des Metabolischen Syndroms, Schlaganfall und der AIz- heimer'schen Krankheit.12. Medicament according to claim 8, 9 or 10 for the treatment and / or prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, arteriosclerosis, restenosis, obesity, obesity, diabetes, diabetic sequelae, Metabolic Syndrome, Stroke, and Alzheimer's Disease.
13. Verfahren zur primären und/oder sekundären Prävention von koronaren Herzerkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 11 definiert.13. A method for primary and / or secondary prevention of coronary heart disease in humans and animals by administering an effective amount of at least one A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutical composition as defined in any one of claims 8 to 11.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Arteriosklerose, Restenose, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), Diabetes, diabetischen Spätfolgen, des Metabolischen Syndroms, Schlaganfall und der Alzheimer'schen Krankheit in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8, 9, 10 und 12 definiert. 14. Methods for the treatment and / or prevention of hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, arteriosclerosis, restenosis, obesity, obesity, diabetes, diabetic sequelae, metabolic syndrome, stroke and Alzheimer's disease in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutical composition as defined in any one of claims 8, 9, 10 and 12.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
GEP20125707B (en) * 2007-12-18 2012-12-10 Glenmark Pharmaceuticals Sa Chromane derivatives as trpv3 modulators
WO2011072064A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Array Biopharma Inc. S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120054A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US9938228B2 (en) * 2014-09-09 2018-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of spiro[2.5]octane-5,7-dione and spiro[3.5]nonane-6,8-dione
CN105501108B (en) 2014-10-08 2020-07-07 福特全球技术公司 Vehicle lighting system with illuminated wheel assembly
CN105546443B (en) 2014-10-27 2019-10-18 福特全球技术公司 The Vehicular illumination system of exhaust apparatus with illumination
CN112326830A (en) * 2020-11-03 2021-02-05 湖南迪诺制药股份有限公司 Method for detecting atorvastatin calcium isomer
WO2022238335A1 (en) 2021-05-12 2022-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridine derivatives with c-linked cyclic substituents as cgas inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19610932A1 (en) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-aryl substituted pyridines
DE19619614A1 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 Hoechst Ag New sulphonamide derivatives of chroman
DE19627431A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclically fused pyridines
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
DE19627430A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclic condensed pyridines
AR008789A1 (en) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp PIRIDINES AND SUBSTITUTED BIPHENYLS
DE19704244A1 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-hydroxy-alkyl substituted phenyls
DE19709125A1 (en) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituted quinolines
MA24643A1 (en) * 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag SUBSTITUTED TETRAHYDRO-NAPHTHALENES AND SIMILAR COMPOUNDS
DE19741051A1 (en) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag New tetrahydroquinoline derivatives useful in treatment of raised lipid levels and arteriosclerosis
DE19741399A1 (en) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag New tetrahydroquinoline derivatives useful in treatment of elevated lipid levels and arteriosclerosis
DE19935966A1 (en) 1999-07-30 2001-02-01 Bayer Ag Process for the reduction of keto alcohols
DE10148436A1 (en) 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Tetrahydroquinolines
DE10250687A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Bayer Ag 7H-Dibenzo (b, g) (1,5) dioxocin-5-one derivatives and their use
SI1828137T1 (en) 2004-12-18 2012-08-31 Bayer Pharma AG 4-cycloalkyl-substituted tetrahydrochinoline derivatives and use thereof as medicaments
JP2008524137A (en) 2004-12-18 2008-07-10 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (5S) -3-[(S) -Fluoro (4-trifluoromethylphenyl) methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-ol derivatives and their use as CETP inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007107243A1 *

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Publication number Publication date
AU2007229092A1 (en) 2007-09-27
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TW200812998A (en) 2008-03-16
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KR20090004997A (en) 2009-01-12
CR10305A (en) 2009-02-19
BRPI0708851A2 (en) 2011-06-14
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CA2645884A1 (en) 2007-09-27
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WO2007107243A1 (en) 2007-09-27

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