EP1979312A1 - Method for producing bisabolol which is farnesol free or is low in farnesol - Google Patents
Method for producing bisabolol which is farnesol free or is low in farnesolInfo
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Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol by separation of bisabolol and farnesol-containing mixtures by selective esterification of farnesol and subsequent separation by distillation.
- the invention relates in particular to a method as mentioned above comprising the selective transesterification of formyl-bisabolol and formyl-farnesol-containing mixtures and subsequent distillative separation.
- the present invention relates to a process for the preparation of Farnesol- esters.
- Alpha-bisabolol is one of the most important components of camomile oil, which is valuable from a cosmetic and pharmaceutical point of view. It is a sought-after active ingredient used in creams, ointments and lotions for skin protection and skin care. In addition, it is used in sunscreen products, after-sun cosmetics, baby care products, after-shave products and oral care products.
- alpha-bisabolol is usually a diastereomeric racemate of equal proportions (+/-) - ⁇ -bisabolol and (+/-) - epi- ⁇ -bisabolol. All four enantiomers were found in nature.
- racemic mixture of I- and d-alpha-bisabolol which is mainly used in cosmetics is frequently obtained industrially by acid-catalyzed cyclization of farnesol of the formula (II)
- a frequently used catalyst for the cyclization of said compounds of the formulas (II) and (VII) to form alpha-bisabolol of the formula (I) is formic acid.
- Nerolidol is more suitable for this process because of the better conversion and higher reaction rate, as described in Tetrahedron 24, 859 f. described.
- the main product thereby obtained is alpha-bisabolol formate of the formula (V)
- meandering lines in this case denote isomers with respect to the configuration of the respective ethylenic double bond (E / Z isomers).
- these formates are usually saponified to the corresponding alcohols.
- the mixture thus obtained contains, besides bisabolics (as dehydration products) as the main component, alpha-bisabolol and, in addition, farnesol.
- the minor component farnesol In order to obtain a clean product, the minor component farnesol must be distilled be separated. Because of the similarity of the boiling points of both components (bp at 1 mbar: bisabolol: 110 ° C, farnesol: 1 17 ° C), this separation is technically extremely complicated. In addition, it is hardly possible to cut farnesol fractions in a quality that would allow recirculation to the bisabolol process.
- farnesol and its derivatives are also renowned recyclables. Derivatives of farnesol in the context of this invention are to be understood as meaning an ester of the formula (IX) having the radical definition given below.
- farnesol acetate can be used in the range of 1% to 25%, in particular 3% to 8%.
- farnesol acetate is prepared by acetylation of farnesol of the formula (II) (see also Tetrahedron 1987, 5499; Chem. Commun. 2003, 1546; J. Org. Chem. USSR 1992, 1057) Synth. Commun. 1998, 2001).
- Other processes yield farnesol acetate of the formula (XIV) by prenylation of precursors of the structures of the formulas (XI) or (XII) with (3-methyl-but-2-enyl) magnesium chloride of the formula (XIII) (Synthesis 1991, 1 130).
- R 1 is a straight-chain, branched or completely or partially cyclic, saturated or completely or partially unsaturated and / or aromatic and optionally substituted hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms and
- R 2 is a C 1 to C 8 alkyl radical
- the process according to the invention is suitable for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I)
- farnesol-free is understood to mean those bisabolol or bisabolite-containing mixtures which, in addition to optionally present further components or impurities, have a farnesol content of up to about 0.2% by weight, preferably of up to about 0.1% by weight. .%, Based on the total amount of bisabolol or Bisabol-containing mixture.
- farnesol-poor bisabolol is to be understood as meaning those bisabolol or bisabolite-containing mixtures which, in addition to optionally present further components or impurities, have a farnesol content of from about 0.2 to about 10% by weight, preferably from about 0.2 to about 5% by weight and more preferably from about 0.2 to about 3% by weight and most preferably from about 0.2 to about 1% by weight, based on the total amount of the bisabolol or bisabolol-containing mixture ,
- the bisabolol of the formula (I) which can be prepared according to the invention usually also occurs with respect to other components or impurities apart from farnesol in purified form, often only by easily separable low-boiling contaminated form.
- Suitable starting materials for carrying out the process according to the invention are mixtures comprising bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II)
- mixtures to be used as starting materials are those which consist of about 70 to about 99.9 wt .-%, preferably about 80 to about 99 wt .-% of bisabolol and farnesol as the two main components.
- Possible further components may be, for example, solvents or by-products from the preparation of the respective starting materials.
- the inventive method comprises in one embodiment, the
- the radical R 1 stands for a straight-chain, branched or completely or partially cyclic, saturated or completely or partially unsaturated and / or aromatic and optionally substituted hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms. men.
- R 1 is a Ce- to Cio-aryl radical such as phenyl or naphthyl, preferably phenyl, which may be unsubstituted or one or more, usually 1 to 3, identical or different substituents selected from the group of substituents d-bis C ⁇ -alkyl, halogen and C 1 to C 6 alkoxy can carry.
- the radical R 1 particularly preferably represents phenyl, ortho-methylphenyl, para
- Methylphenyl ortho-para-dimethylphenyl, ortho-ortho-para-trimethylphenyl, ortho-methoxyphenyl or para methoxyphenyl.
- the radical R 1 can also be a straight-chain or branched or completely or partially cyclic C 1 - to C 12 -alkyl radical which also contains one or more, generally 1 to 3, identical or different substituents as mentioned above and / or Ce- to Cio-aryl substituent can carry.
- d- to Ci2-alkyl as described below d- to C ⁇ -alkyl and, moreover, for example, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl.
- radical R 1 are, for example: benzyl, straight-chain or branched decyl, for example the corresponding radicals of neodecanoic acids or else the radicals of the acids known under the trade name Versatic® Acid.
- the radical R 2 is a C 1 - to C 8 -alkyl radical such as, for example: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, cyclopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, cyclohexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 Methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethyl
- halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine to understand.
- Preferred esters of the formula (III) according to the invention are optionally substituted benzoic acid esters, preferably benzoic acid C 1 - to C 3 -alkyl esters.
- An inventively particularly preferred ester of formula (IM) is benzoic acid methyl ester.
- the selected ester of the formula (III) is used in at least equimolar amount, normally in an amount of 1 to about 3, preferably 1 to about 2, more preferably about 1, 05 to about 1, 7 equivalents, based on the amount of Mixture contained Farnesols of formula (M) used. It has proved to be advantageous to use an ester of the formula (III) which has a higher boiling point than the corresponding alcohol R 2 OH or the employed Cr to C 6 -alkanol.
- step a) takes place in the presence of a catalytic amount of an alkali metal and / or alkaline earth metal alkoxide having 1 to 6 carbon atoms, with selective formation of a farnesol ester of the formula (IV)
- Alcoholates to be used are preferably the lithium, sodium, potassium or calcium alkoxides of methanol, ethanol or n-propanol.
- Alcoholates preferred according to the invention are sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium propoxide, particularly preferably sodium methoxide.
- catalytic amount is understood to mean an amount of about 0.05 to about 10 mol% of the selected alcoholate, based on the amount of farnesol used.
- the sodium methoxide to be used as the preferred alkoxide is preferably used in amounts of from about 0.5 to about 10 mol%, more preferably from about 1.5 to about 7 mol%, based on the amount of farnesol used. For practical reasons, preference is given to using sodium methanolate in the form of a methanolic solution.
- step a) of this embodiment of the process according to the invention the alcohol of the formula R 2 OH formed by transesterification and the ester of the formula (III) which may be used in excess are separated from the resulting reaction mixture by distillation.
- methyl esters In the case of methyl esters, it is convenient to heat to a bottom temperature of about 70 to about 140 ° C, preferably about 80 to about 100 ° C. It is advantageous but not essential part of the process according to the invention to assist distilling off the alcohol by: applying a vacuum to about 5 mbar, passing an inert stripping gas, preferably knit and / or addition of an inert drag solvent such as heptane, toluene or xylene , In this way, a conversion of farnesol to the corresponding ester of the formula (IV), preferably to the farnesol benzoate of more than 99% of theory, is achieved.
- an inert stripping gas preferably knit and / or addition of an inert drag solvent such as heptane, toluene or xylene
- the bisabolol used in farnesol-free or farnesol-poor form is separated from the bisabolol used Step a) formed esters of the formula (IV) by distillation.
- the distillation is advantageously carried out in a high vacuum, ie at pressures of up to 1 mbar, whereby bisabolol of the desired quality is obtained after deduction of any higher-boiling impurities which may still be present.
- mixtures are used as starting materials which comprise bisabolol formate of the formula (V)
- Such mixtures are preferably those containing from about 70 to about 99.9 wt.%, Preferably from about 80 to about 99 wt.%, Of bisabolol formate of formula (V) and farnesol formate of formula (VI) as the consist of two main components. Possible further components may be, for example, solvents or by-products from the preparation of the respective starting materials.
- the mixture containing the formates of the formulas (V) and (VI) is reacted with an amount of a C 1 to C 6 alkanol which is at least equimolar with respect to the total amount of the formates used in the presence of a catalytic Amount of an alkali or alkaline earth metal alkoxide having 1 to 6 carbon atoms to form the compounds of formula (I) and (II) and a formic acid Ci- to C ⁇ -alkyl ester.
- the resulting formic acid Ci- to C ⁇ -alkyl ester and optionally used in excess d- to C ⁇ -alkanol are meanwhile removed by distillation from the resulting reaction mixture to obtain a bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II) containing mixture.
- the selected d- to C ⁇ -alkanol preferably methanol, the mixture of starting materials in at least equimolar amount, usually in an excess of about 1.05 to about 1.5, preferably about 1.05 to about 1.3 equivalents, based on the total amount of the formates used.
- an alkoxide of the d- to Ce-alkanol used in this step particularly preferably sodium methoxide, the free alcohols of the formulas (I) and (II) and the respective formic acid Ci- to Ce- alkyl ester, preferably methyl formate.
- the reaction is advantageously carried out at a temperature of from about 60 to about 90 ° C., the resulting formic acid Ci- to C ⁇ -alkyl ester, preferably the resulting formic acid methyl ester, and optionally used in excess d- to C ⁇ -alkanol of the distilled off.
- the temperature required for this depends on the boiling point of the particular formic acid ester.
- methyl formate is heated advantageously at atmospheric pressure to about 60 to about 90 ° C, preferably to about 70 to about 80 ° C.
- the distilling off of the formic acid ester can also be assisted by applying a vacuum or stripping with an inert gas, preferably nitrogen.
- the residue obtained is a mixture comprising bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II) which can be further reacted according to steps a) and b) of the above-described embodiment of the process according to the invention.
- the process according to the invention for the production of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol starting from bisabolol-formate of the formula (V) and farnesol-formate of the formula (VI) can advantageously also be carried out such that the reactions which have been carried out in the course of the reaction steps described above are passed through in one stage, the equilibrium base-catalyzed transesterification reactions taking place side by side.
- the present invention accordingly also relates to a process for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I) starting from bisabolol formate of the formula (V)
- step i) of this embodiment of the present invention the mixture comprising the formates of the formulas (V) and (VI) is reacted with at least an equimolar amount of a C 1 to C 6, based on the amount of the bisabolol formate of the formula (V) used.
- the selected d- to C ⁇ -alkanol preferably corresponds to the alcohol radical R 2 of the ester of the formula (IM) used and is preferably methanol.
- the alcohol chosen in each case is used in an at least equimolar amount, based on the amount of bisabolol formate of the formula (V) present in the educt mixture. Preference is given to using the respective alcohol in an amount of from 1.05 to about 1.5 equivalents.
- the selected ester of the formula (III), preferably methyl benzoate, is used in at least an equimolar amount, based on the amount of the farnesol formate of the formula (VI) present in the educt mixture. Preference is given to using the respective ester in an amount of from 1.05 to about 2 equivalents, more preferably from about 1.05 to about 1.7 equivalents.
- a catalytic amount of an alkali metal or alkaline earth alcoholate having 1 to 6 carbon atoms as described above is also added.
- the term catalytic amount is understood as meaning an amount of from about 0.05 to about 5 mol% of the alcoholate selected, based on the amount of formates of the formulas (V) and (VI) used.
- the sodium methoxide to be used as the preferred alkoxide is preferred in amounts of about 0.5 to about 3 mol%, more preferably about 1, 5 to about 5 mol%, based on the amount of formate used of the formulas (V) and (VI). For practical reasons, preference is given to using sodium methoxide in the form of a methanolic solution.
- the d- to C ⁇ -alkanol used in each case, especially methanol, and the formed formic acid-C 1 to C 6 -alkyl ester, especially methyl formate (methyl formate), are distilled off from the reaction mixture obtained .
- the temperature required for this depends on the boiling point of the particular formic acid ester.
- methyl formate is heated advantageously at atmospheric pressure to about 60 to about 90 ° C, preferably to about 70 to about 80 ° C.
- distilling off the formic acid ester can also be assisted by applying a vacuum or stripping with an inert gas, preferably nitrogen.
- an inert gas preferably nitrogen.
- the bisabolol of the formula (I) formed can then be removed by distillation from the ester of the formula (IV) according to step ii) and thus obtained in the desired farnesol-free or farnesol-poor form.
- the entire process including the distillation of bisabolol can, if desired, also be carried out continuously, for example in an evaporator apparatus or a column.
- the farnesol ester of the formula (IV) remaining in the distillation bottoms can be saponified in aqueous-alkaline manner by standard methods known to the person skilled in the art and the farnesol thus recovered can be reused.
- the ester formed of the formula (IV) after separation of the bisabolol of the formula (I) in the presence of an alcohol R 2 OH transesterify, for example under acidic or basic catalyzed conditions, and the resulting ester of the formula (IM) in which he - Return process according to the invention.
- the distillation bottoms of process steps b) or ii) usually contain about 70 to 90% by weight of esters of the formula (IV).
- ester of the formula (IV) formed is isolated after removal of the bisabolol of the formula (I) in the presence of a catalytic amount of an alkali or alkaline-earth alcoholate with an ester of the formula (VIII)
- the catalyst can be neutralized by adding an at least equimolar amount of a weak acid. If necessary, ⁇ ) of the ester of formula (IX) can be purified.
- the method preferably includes the method steps ⁇ , ⁇ and ⁇ .
- the radicals can be chosen so that the ester of formula (IX) has a lower boiling point than the ester of formula (IV).
- the ester of formula (IX) has a lower boiling point than the ester of formula (IV).
- reaction equation represents the reaction schematically.
- other compounds in particular other esters.
- Alcoholates to be used are preferably the lithium, sodium, potassium or calcium alkoxides of methanol, ethanol or n-propanol.
- Alcoholates preferred according to the invention are sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium propoxide, particularly preferably sodium methoxide.
- the alcoholates are preferably used in the form of a solution in the corresponding alcohol.
- sodium methoxide can be used in the form of a 30 wt .-% solution in methanol.
- catalytic amount is an amount of 0.05 to 7 ⁇ mol%, preferably 1 to 5 mol% of the alcoholate chosen, based on the amount of ester of the formula (IV) to understand.
- the sodium methoxide to be used as the preferred alkoxide is preferably used in amounts of from 0.05 to 7 mol%, more preferably from 1 to 5 to 7 mol%, based on the amount of ester of the formula (IV) used.
- transesterification reagent used according to the invention are esters of the formula (VIII)
- R 3 is the same radical definition as for R 1 , with the proviso that R 1 and R 3 are different from each other.
- R 4 can be chosen to be equal to R 2 . But it is also possible to choose R 4 so that it is not equal to R 2 .
- R 3 is chosen so that the resulting ester of formula (IX) is a nature identical compound.
- halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine to understand.
- Preferred esters of the formula (VIII) according to the invention are methyl acetate (methyl acetate), ethyl acetate (ethyl acetate), n-propyl acetate (n-butyl).
- Propyl acetate) and iso-propyl acetate iso-propyl acetate.
- Particularly preferred is methyl acetate (methyl acetate).
- the selected ester of formula (VIII) is preferably in at least equimolar amount, usually in an amount of 1 to 30, preferably 5 to 20, particularly preferably 10 to 15 equivalents, based on the amount of the ester of the formula (IV ) used.
- ester of formula (VIII) can be a
- Boiling point which is above or below the boiling point of the ester of the formula (X) or the same.
- the boiling point of the ester (VIII) is below the boiling point of the ester (X).
- the boiling points of the esters of the formula (VIII), the esters of the formula (X) and the esters of the formula (IX) are preferably sufficiently far removed from one another to be able to obtain the respective esters in pure form by distillative purification.
- boiling points of compounds are compared with one another, the boiling points of the pure substances which were determined at the same pressure are compared.
- This pressure is normally the normal pressure, but may be higher or lower; for decomposable substances, the boiling point is usually determined at pressures lower than atmospheric pressure.
- step ⁇ ) The reaction according to step ⁇ ) is carried out to form a farnesol ester of the formula (IX)
- esters of the formula (IV) any mixtures of E / Z isomers are used.
- the esters of formula (IV) can also be used isomerically pure.
- the inventive reaction preferably gives esters of the formula (IX) as a mixture of a corresponding isomeric composition.
- the radicals are preferably selected such that the ester of the formula (IX) has a lower boiling point than the ester of the formula (IV).
- the starting material does not necessarily have to be the distillation bottoms of process steps b) or ii). Rather, it is generally possible to use mixtures containing esters of the formula (IV). If esters of the formula (IV) are used mixtures which are not a distillation bottoms of process steps b) or ii), the process preferably comprises the process steps ⁇ , ⁇ and ⁇ .
- the reaction is generally carried out at temperatures and pressures such that the equilibrium shifts as completely as possible to the side of the esters of formula (IX).
- the reaction may preferably be carried out at a reaction temperature from ambient to reflux of the reaction mixture; It is preferable to work at a slightly elevated temperature, in the range from about 40 to 80 ° C., particularly preferably at about 50 to 60 ° C.
- the progress of the reaction can be followed, for example, by thin-layer or gas chromatography.
- the catalyst is neutralized by addition of an at least equimolar amount, based on the amount of catalyst used, of a weak acid.
- the catalyst is preferably neutralized by addition of at least twice the equimolar amount, based on the amount of catalyst used, of a weak acid.
- weak acids have a pK s value of 2 or more, preferably 3 or more, more preferably 4 or more.
- the pK s value is the negative decadic logarithm of the acid constant determined in water.
- Particularly suitable acids are organic acids, preferably alkanecarboxylic acids, more preferably acetic acid. Addition of a slight excess of this acid (based on catalyst) gives a buffer having a pH of about 5 (in the aqueous extract). This "quenched" reaction mixture can be fractionally distilled without aqueous workup to isolate the desired product, whereby the transesterification reagent used in excess can be recovered in pure form and recycled to the process.
- the purification is preferably carried out in process step ⁇ ) by fractional distillation.
- the fractional distillation can be carried out as a rectification.
- other purification methods known to those skilled in the art may also be used, such as dissolution and (precipitation) precipitation, adsorption and chromatographic methods, electrophoresis, melting, in particular zone melting, freezing, normal solidification, crystallization, sublimation, growth or other transport reactions.
- the ester of formula (VIII) in the process step ⁇ ) ⁇ i) the optionally used in excess ester of the formula (VIII); 72) the ester of formula (X); 73) the ester of formula (IX) is fractionally distilled.
- the radicals of the ester of the formula (VIII), of the ester of the formula (X) and of the ester of the formula (IX) are preferably chosen so that the boiling temperatures of the individual compounds to be separated from one another are sufficiently different.
- the distillation cuts are chosen so that the compounds are pure, i. preferably has a purity of 90% GC or more, more preferably 95% GC or more.
- the output pressure may be, for example, the ambient pressure.
- the lowering of the pressure can be effected by the measures known to the person skilled in the art, for example by applying a vacuum.
- Pressure and temperature are adjusted during the distillation so that a fractionated separation of the compounds can take place.
- the distillation is further assisted by passing an inert stripping gas, preferably nitrogen and / or adding an inert drag solvent, for example heptane, toluene or xylene.
- an inert stripping gas preferably nitrogen and / or adding an inert drag solvent, for example heptane, toluene or xylene.
- the distilled ester of the formula (VIII) can be recycled to the process at a suitable point, for example in process step ⁇ ).
- the distilled ester of the formula (X) can be recycled to the process at a suitable point, for example in the process steps a) or i), if it fulfills the criteria for an ester of the formula (III) mentioned therein.
- the recycled ester of the formula (X) and the ester of the formula (III) used in the process are not necessarily the same, ie their radicals R 2 or R 4 may be different from one another.
- the ester of formula (X) and the ester of formula (III) are the same, more preferably the ester of formula (X) and the ester of formula (III) are both methyl benzoates, and the ester of formula (X ) is recycled as the ester of formula (IM) in the process.
- the inventive method opens up an economically and procedurally particularly advantageous access to pure or enriched bisabolol starting from readily available mixtures of bisabolol and farnesol formate. It succeeds surprisingly it is possible to split the formates used into the free alcohols in only one process step and to convert farnesol completely selectively into a higher-boiling ester of the formula (IV). As a result, the so far still necessary saponification of the formates to be used, which includes an aqueous workup including phase separation can be saved. By procedurally particularly simple distillation bisabolol can be separated from the reaction mixture, with no further workup steps are required.
- the farnesol ester remaining in the distillation bottoms can be split into farnesol by simple ester hydrolysis as illustrated or converted into a farnesol derivative by transesterification.
- This farnesol can in turn be converted into bisabolol according to the prior art, which makes the overall process very economical and resource-saving.
- GC method separation column 30m DB-WAX / inner diameter 0.25 mm; Film thickness 0.25 microns; Start temperature 120 ° C; Final temperature 250 ° C; Heating rate 5 K / min; Detection: FID.
- the farnesol benzoate residue from Example 1 (122 g, 76.2% strength) was admixed at room temperature with 180 g of a 10% strength by weight solution of potassium hydroxide in methanol. It was heated to reflux. After stirring for one hour under reflux, 300 ml of water and 100 ml of toluene were added to the work-up. The aqueous lower phase was separated, and the organic phase was washed neutral four times with 150 ml of water. Then the organic phase was concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to 15 mbar. 86.4 g of farnesol were obtained as the evaporation residue as E / Z isomer mixture with a purity of 72.2%.
Abstract
The invention relates to a method for producing pure or enriched bisabolol by separating substance mixtures containing bisabolol and farnesol, by selective esterification of farnesol and subsequent distillation separation. The invention relates specifically to a method as cited above, consisting of selective esterification of mixtures containing formyl-bisabolol and formyl-farnesol and subsequent distillation separation. The invention also relates to a method for producing farnesol esters.
Description
Verfahren zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem BisabololProcess for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol
Technisches Gebiet der Erfindung:Technical field of the invention:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol durch Trennung von Bisabolol und Farnesol enthaltenden Stoffgemischen durch selektive Veresterung von Farnesol und anschließender destillativer Trennung. Die Erfindung betrifft speziell ein wie vorstehend genanntes Ver- fahren umfassend die selektive Umesterung von Formyl-Bisabolol und Formyl-Farnesol enthaltenden Gemischen und anschließende destillative Trennung. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Farnesol- estern.The present invention relates to a process for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol by separation of bisabolol and farnesol-containing mixtures by selective esterification of farnesol and subsequent separation by distillation. The invention relates in particular to a method as mentioned above comprising the selective transesterification of formyl-bisabolol and formyl-farnesol-containing mixtures and subsequent distillative separation. Furthermore, the present invention relates to a process for the preparation of Farnesol- esters.
alpha-Bisabolol stellt einen der wichtigsten Bestandteile des aus kosmetischer wie pharmazeutischer Sicht wertvollen Kamillenöls dar. Es ist ein begehrter Wirkstoff, der in Cremes, Salben und Lotionen für Hautschutz und Hautpflege eingesetzt wird. Darüber hinaus findet er Verwendung in Sonnenschutzpräparaten, After-Sun-Kosmetika, Säuglingspflegemitteln, After-Shave-Produkten und Mundpflegepräparaten.Alpha-bisabolol is one of the most important components of camomile oil, which is valuable from a cosmetic and pharmaceutical point of view. It is a sought-after active ingredient used in creams, ointments and lotions for skin protection and skin care. In addition, it is used in sunscreen products, after-sun cosmetics, baby care products, after-shave products and oral care products.
Während der systematische Anbau von Arzneipflanzen aufgrund einer gestiegenen Nachfrage nach „nachwachsenden Rohstoffen" sowie an natürlichen Wirkstoffen weiterhin an Bedeutung gewinnt, führten die beschränkten natürlichen Ressourcen gleichzeitig zu der Suche und Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung synthetischer Pro- dukte.While the systematic cultivation of medicinal plants continues to grow in importance due to an increased demand for "renewable resources" as well as for natural active ingredients, limited natural resources have led to the search and development of methods for the production of synthetic products.
Synthetisches "alpha-Bisabolol" stellt üblicherweise ein diastereomeres Racemat aus gleichen Anteilen (+/-)-α-Bisabolol und (+/-)-epi-α-Bisabolol dar. Alle vier Enantiomeren wurden in der Natur gefunden.Synthetic "alpha-bisabolol" is usually a diastereomeric racemate of equal proportions (+/-) - α-bisabolol and (+/-) - epi-α-bisabolol. All four enantiomers were found in nature.
Aufgrund seiner beschriebenen Wirkungen besteht ein ständiger Bedarf an (+)-, (-)- und (+/-)-alpha-Bisabolol, und/oder (+)-epi- , (-)-epi- und (+/-)-epi-α-Bisabolol, d.h. an Verbindungen der Formel (Ia)Because of its effects described, there is a constant need for (+) -, (-) - and (+/-) - alpha-bisabolol, and / or (+) - epi-, (-) - epi- and (+/- ) epi-α-bisabolol, ie to compounds of the formula (Ia)
in der geschlängelte Linien jeweils unabhängig voneinander für eine S- oder R- Konfiguration am zugehörigen C-Atom stehen. So wurden in der Vergangenheit eine
Vielzahl von Verfahren und Prozessen zur Herstellung von Bisabolol ausgehend von Nerolidol beschrieben.in which meandered lines each independently represent an S or R configuration on the associated C atom. So in the past one Variety of processes and processes for the preparation of bisabolol starting from Nerolidol described.
Das in der Kosmetik hauptsächlich verwendete racemische Gemisch aus I - und d- alpha-Bisabolol wird technisch häufig durch säurekatalysierte Cyclisierung von Farne- sol der Formel (II)The racemic mixture of I- and d-alpha-bisabolol which is mainly used in cosmetics is frequently obtained industrially by acid-catalyzed cyclization of farnesol of the formula (II)
und Nerolidol der Formel (VII)and nerolidol of the formula (VII)
hergestellt wie u.a. auch in der DE 102 46 038 beschrieben.made like u.a. also described in DE 102 46 038.
Ein häufig verwendeter Katalysator zur Cyclisierung der genannten Verbindungen der Formeln (II) bzw. (VII) zu alpha-Bisabolol der Formel (I) ist Ameisensäure. Wegen des besseren Umsatzes und der höheren Reaktionsgeschwindigkeit ist Nerolidol für diesen Prozeß besser geeignet, wie in Tetrahedron 24, 859 f. beschrieben. Als Hauptprodukt erhält man dabei alpha-Bisabolol-Formiat der Formel (V)A frequently used catalyst for the cyclization of said compounds of the formulas (II) and (VII) to form alpha-bisabolol of the formula (I) is formic acid. Nerolidol is more suitable for this process because of the better conversion and higher reaction rate, as described in Tetrahedron 24, 859 f. described. The main product thereby obtained is alpha-bisabolol formate of the formula (V)
als Nebenprodukt entsteht durch Allylumlagerung Farnesol-Formiat der Formel (VI)allyl rearrangement produces by-product farnesol formate of the formula (VI)
wobei die geschlängelten Linien in diesem Fall Isomere bezüglich der Konfiguration der jeweiligen ethylenischen Doppelbindung (E/Z-Isomere) bezeichnen.wherein the meandering lines in this case denote isomers with respect to the configuration of the respective ethylenic double bond (E / Z isomers).
In einem zweiten Schritt werden diese Formiate üblicherweise zu den entsprechenden Alkoholen verseift. Das so erhaltene Gemisch enthält neben Bisabolenen (als Dehydra- tisierungsprodukten) als Hauptkomponente alpha-Bisabolol und daneben Farnesol. Um ein sauberes Produkt zu erhalten, muss die Nebenkomponente Farnesol destillativ
abgetrennt werden. Wegen der Ähnlichkeit der Siedepunkte beider Komponenten (Kp. bei 1 mbar: Bisabolol: 110°C; Farnesol: 1 17°C) ist diese Trennung technisch außerordentlich aufwendig. Zudem ist es kaum möglich, Farnesol-Fraktionen in einer Qualität zu schneiden, die eine Rückführung in den Bisabolol-Prozeß erlauben würde.In a second step, these formates are usually saponified to the corresponding alcohols. The mixture thus obtained contains, besides bisabolics (as dehydration products) as the main component, alpha-bisabolol and, in addition, farnesol. In order to obtain a clean product, the minor component farnesol must be distilled be separated. Because of the similarity of the boiling points of both components (bp at 1 mbar: bisabolol: 110 ° C, farnesol: 1 17 ° C), this separation is technically extremely complicated. In addition, it is hardly possible to cut farnesol fractions in a quality that would allow recirculation to the bisabolol process.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, Far- nesol-freies oder Farnesol-armes alpha-Bisabol auf verfahrenstechnisch und wirtschaftlich vorteilhafte Weise aus alpha-Bisabolol und Farnesol enthaltenden Gemischen bereitzustellen.It was therefore an object to develop a process which makes it possible to provide farnesol-free or farnesol-poor alpha-bisabol in a process-technically and economically advantageous manner from mixtures comprising alpha-bisabolol and farnesol.
Farnesol und seine Derivate sind ebenfalls begehrte Wertstoffe. Unter Derivaten des Farnesols soll im Rahmen dieser Erfindung ein Ester der Formel (IX) mit der weiter unten angegebenen Restedefinition verstanden werden. So ist Farnesol-Acetat der Formel (IX) mit R3 = CH3 ein naturidentisches Produkt und wurde in zahlreichen essen- tiellen Ölen nachgewiesen. Es ist eine begehrte Spezialität in der Riechstoff- und Aromenindustrie, wo es Anwendung in zahlreichen Kompositionen findet, insbesondere in grünen, herbalen Kompositionen, aber auch in Castoreum- und Rosencompounds. Die wichtigsten Duftaspekte grün-floral-rosenartig sind in der Riechstoffindustrie sehr begehrt. Hier kann Farnesol-Acetat im Bereich von 1 % bis 25%, insbesondere 3% bis 8% Einsatz finden.Farnesol and its derivatives are also coveted recyclables. Derivatives of farnesol in the context of this invention are to be understood as meaning an ester of the formula (IX) having the radical definition given below. Thus, farnesol acetate of the formula (IX) with R 3 = CH 3 is a nature-identical product and has been detected in numerous essential oils. It is a sought-after specialty in the fragrance and flavor industry, where it finds application in numerous compositions, especially in green, herbal compositions, but also in castoreum and rose compounds. The most important scent aspects of green-floral-rose-like are highly sought after in the fragrance industry. Here, farnesol acetate can be used in the range of 1% to 25%, in particular 3% to 8%.
Nach dem Stand der Technik wird Farnesol-Acetat durch Acetylierung von Farnesol der Formel (II) hergestellt (s.u.a. Tetrahedron 1987, 5499; Chem. Commun. 2003, 1546; J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1992, 1057; Synth. Commun. 1998, 2001). Andere Verfahren gelangen zu Farnesol-Acetat der Formel (XIV) durch Prenylierung von Vorstufen der Strukturen der Formeln (Xl) oder (XII) mit (3-Methyl-but-2-enyl)- Magnesiumchlorid der Formel (XIII) (Synthesis 1991 , 1 130).
According to the prior art, farnesol acetate is prepared by acetylation of farnesol of the formula (II) (see also Tetrahedron 1987, 5499; Chem. Commun. 2003, 1546; J. Org. Chem. USSR 1992, 1057) Synth. Commun. 1998, 2001). Other processes yield farnesol acetate of the formula (XIV) by prenylation of precursors of the structures of the formulas (XI) or (XII) with (3-methyl-but-2-enyl) magnesium chloride of the formula (XIII) (Synthesis 1991, 1 130).
XIVXIV
Diese Prozesse benötigen Ausgangssubstanzen, die selbst in vielstufigen Verfahren hergestellt werden müssen.These processes require starting materials that have to be produced even in multi-step processes.
Weiterhin stellte sich somit die Aufgabe, das als Koppelprodukt gegebenenfalls in deri- vatisierter Form anfallende Farnesol ebenfalls einer wirtschaftlichen Nutzung zuzuführen.Furthermore, there was thus the object of likewise supplying the farnesol obtained as coproduct in derivatized form to an economic use.
Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:DESCRIPTION OF THE INVENTION AND THE PREFERRED EMBODIMENTS
Die Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol der Formel (I)The object has been achieved by the provision of a method for producing farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I)
durch Behandlung von Bisabolol der Formel (I) und Farnesol der Formel (II)by treatment of bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II)
enthaltenden Gemischen, umfassend die Schritte
a) Umsetzung des Gemisches mit einer, bezogen auf die Menge an eingesetztem Farnesol der Formel (II), mindestens äquimolaren Menge eines Esters der Formel (IM)containing mixtures comprising the steps a) reaction of the mixture with a, based on the amount of farnesol of formula (II), at least equimolar amount of an ester of formula (IM)
R1C(O)OR2 (III),R 1 C (O) OR 2 (III),
wobeiin which
R1 einen geradkettigen, verzweigten oder ganz oder teilweise cyclischen, gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten und/oder aromatischen und gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen undR 1 is a straight-chain, branched or completely or partially cyclic, saturated or completely or partially unsaturated and / or aromatic and optionally substituted hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms and
R2 einen d- bis Cδ-AlkylrestR 2 is a C 1 to C 8 alkyl radical
bedeuten,mean,
in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- und/oder Erdalkalial- koholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter selektiver Bildung eines Far- nesolesters der Formel (IV)in the presence of a catalytic amount of an alkali metal and / or alkaline earth metal carbonate having from 1 to 6 carbon atoms, with selective formation of a farnesol ester of the formula (IV)
und eines Alkohols der Formel R2OH und unter destillativer Abtrennung des gebildeten Alkohols der Formel R2OH sowie des gegebenenfalls im Über- schuss eingesetzten Esters der Formel (III) undand an alcohol of the formula R 2 OH and with distillative removal of the resulting alcohol of the formula R 2 OH and of the optionally used in excess ester of the formula (III) and
b) destillative Abtrennung des eingesetzten Bisabolols von dem in Schritt a) gebildeten Ester der Formel (IV).b) distillative separation of the bisabolol used from the ester of the formula (IV) formed in step a).
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol der Formel (I)The process according to the invention is suitable for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I)
das üblicherweise in Form eines wie vorstehend beschriebenen Diastereomerengemi- sches der Formel (Ia) bezüglich der beiden stereogenen Zentren des Moleküls in ra-
cemischer Form anfällt. Unter dem Begriff Farnesol-freies ist dabei solches Bisabolol bzw. Bisabol enthaltende Gemische zu verstehen, das neben gegebenenfalls vorhandenen weiteren Komponenten oder Verunreinigungen einen Farnesolgehalt von bis zu etwa 0,2 Gew.-%, bevorzugt von bis zu etwa 0,1 Gew-.%, bezogen auf die Gesamt- menge des Bisabolols bzw. Bisabol-haltigen Gemisches aufweist. Unter dem Begriff Farnesol-armes Bisabolol ist dabei solches Bisabolol bzw. Bisabol enthaltende Gemische zu verstehen, das neben gegebenenfalls vorhandenen weiteren Komponenten oder Verunreinigungen einen Farnesolgehalt von etwa 0,2 bis etwa 10 Gew.-%, bevorzugt von etwa 0,2 bis etwa 5 Gew-.% und besonders bevorzugt von etwa 0,2 bis etwa 3 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt von etwa 0,2 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Bisabolols bzw. Bisabol-haltigen Gemisches aufweist.usually in the form of a diastereomer mixture of the formula (Ia) as described above with respect to the two stereogenic centers of the molecule in cemic form arises. The term farnesol-free is understood to mean those bisabolol or bisabolite-containing mixtures which, in addition to optionally present further components or impurities, have a farnesol content of up to about 0.2% by weight, preferably of up to about 0.1% by weight. .%, Based on the total amount of bisabolol or Bisabol-containing mixture. The term farnesol-poor bisabolol is to be understood as meaning those bisabolol or bisabolite-containing mixtures which, in addition to optionally present further components or impurities, have a farnesol content of from about 0.2 to about 10% by weight, preferably from about 0.2 to about 5% by weight and more preferably from about 0.2 to about 3% by weight and most preferably from about 0.2 to about 1% by weight, based on the total amount of the bisabolol or bisabolol-containing mixture ,
Das erfindungsgemäß herstellbare Bisabolol der Formel (I) fällt im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens üblicherweise auch bezüglich weiterer Komponenten bzw. Verunreinigungen abgesehen vom Farnesol in gereinigter Form, oft nur noch durch leicht abtrennbare Leichtsieder verunreinigter Form an.In the context of the process according to the invention, the bisabolol of the formula (I) which can be prepared according to the invention usually also occurs with respect to other components or impurities apart from farnesol in purified form, often only by easily separable low-boiling contaminated form.
Als Ausgangsstoffe zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich Gemische, die Bisabolol der Formel (I) und Farnesol der Formel (II)Suitable starting materials for carrying out the process according to the invention are mixtures comprising bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II)
enthalten, wobei die geschlängelten Linien jeweils E/Z-Gemische bezüglich der ethyle- nischen Doppelbindungen bezeichnen. Bevorzugt als Ausgangsstoffe einzusetzende Gemische sind solche, die zu etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.-%, bevorzugt etwa 80 bis etwa 99 Gew.-% aus Bisabolol und Farnesol als den beiden Hauptkomponenten bestehen. Mögliche weitere Komponenten können beispielsweise Lösemittel oder Nebenprodukte aus der Herstellung der jeweiligen Ausgangstoffe sein.The wavy lines each denote E / Z mixtures with respect to the ethyle- nischen double bonds. Preferably mixtures to be used as starting materials are those which consist of about 70 to about 99.9 wt .-%, preferably about 80 to about 99 wt .-% of bisabolol and farnesol as the two main components. Possible further components may be, for example, solvents or by-products from the preparation of the respective starting materials.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst im Rahmen einer Ausführungsform dieThe inventive method comprises in one embodiment, the
Schritte a) und b), wobei in Schritt a) das eingesetzte Gemisch mit einer, bezogen auf die Menge an darin enthaltenem eingesetzten Farnesol der Formel (II), mindestens äquimolaren Menge eines Esters der Formel (IM)Steps a) and b), wherein in step a) the mixture used with a, based on the amount of used Farnesol contained therein of the formula (II), at least equimolar amount of an ester of the formula (IM)
R1C(O)OR2 (IM),R 1 C (O) OR 2 (IM),
umgesetzt wird.is implemented.
Der Rest R1 steht dabei für einen geradkettigen, verzweigten oder ganz oder teilweise cyclischen, gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten und/oder aromatischen und gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffato-
men. Bevorzugt steht R1 für einen Ce- bis Cio-Arylrest wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl, der unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere, in der Regel 1 bis 3, gleiche oder verschiedene Substituienten ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten d- bis Cβ-Alkyl, Halogen und d- bis Cβ-Alkoxy tragen kann. Be- sonders bevorzugt steht der Rest R1 für Phenyl, ortho-Methylphenyl, para-The radical R 1 stands for a straight-chain, branched or completely or partially cyclic, saturated or completely or partially unsaturated and / or aromatic and optionally substituted hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms. men. Preferably, R 1 is a Ce- to Cio-aryl radical such as phenyl or naphthyl, preferably phenyl, which may be unsubstituted or one or more, usually 1 to 3, identical or different substituents selected from the group of substituents d-bis Cβ-alkyl, halogen and C 1 to C 6 alkoxy can carry. The radical R 1 particularly preferably represents phenyl, ortho-methylphenyl, para
Methylphenyl, ortho-para-Dimethylphenyl, ortho-ortho-para-Trimethylphenyl, ortho- Methoxyphenyl oder para Methoxyphenyl.Methylphenyl, ortho-para-dimethylphenyl, ortho-ortho-para-trimethylphenyl, ortho-methoxyphenyl or para methoxyphenyl.
Der Rest R1 kann auch für einen geradkettigen oder verzweigten oder ganz oder teil- weise cyclischen d- bis Ci2-Alkylrest stehen, der auch einen oder mehrere, in der Regel 1 bis 3, gleiche oder verschiedene der wie vorstehend genannten Substituenten und/oder Ce- bis Cio-Arylsubstituenten tragen kann. Dabei bedeutet d- bis Ci2-Alkyl wie nachstehend beschriebenes d- bis Cβ-Alkyl und darüber hinaus beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl. Bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind beispielsweise: Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Decyl wie beispielsweise die entsprechenden Reste von Neodecansäuren oder auch die Reste der unter dem Handelsnamen Versatic® Acid bekannten Säuren.The radical R 1 can also be a straight-chain or branched or completely or partially cyclic C 1 - to C 12 -alkyl radical which also contains one or more, generally 1 to 3, identical or different substituents as mentioned above and / or Ce- to Cio-aryl substituent can carry. In this case, d- to Ci2-alkyl as described below d- to Cβ-alkyl and, moreover, for example, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl. Preferred meanings of the radical R 1 are, for example: benzyl, straight-chain or branched decyl, for example the corresponding radicals of neodecanoic acids or else the radicals of the acids known under the trade name Versatic® Acid.
Der Rest R2 steht für einen d- bis Cδ-Alkylrest wie beispielsweise: Methyl, Ethyl, Pro- pyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, Cyclopentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, Cyclohexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt steht der Rest R2 für d- bis C3-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, besonders bevorzugt für Methyl.The radical R 2 is a C 1 - to C 8 -alkyl radical such as, for example: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, cyclopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, cyclohexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 Methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl and 1-ethyl-2-methylpropyl. The radical R 2 is preferably C 1 - to C 3 -alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, particularly preferably methyl.
Unter dem Begriff Halogen sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen.The term halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine to understand.
Erfindungsgemäß bevorzugte Ester der Formel (IM) sind gegebenenfalls substituierte Benzoesäureester, bevorzugt Benzoesäure-Ci- bis C3-Alkylester. Ein erfindungsgemäß insbesondere bevorzugter Ester der Formel (IM) ist Benzoesäuremethylester.Preferred esters of the formula (III) according to the invention are optionally substituted benzoic acid esters, preferably benzoic acid C 1 - to C 3 -alkyl esters. An inventively particularly preferred ester of formula (IM) is benzoic acid methyl ester.
Der gewählte Ester der Formel (Ml) wird in mindestens äqiumolarer Menge, normalerweise in einer Menge von 1 bis etwa 3, bevorzugt 1 bis etwa 2, besonders bevorzugt etwa 1 ,05 bis etwa 1 ,7 Äquivalenten, bezogen auf die Menge des im eingesetzten Gemisch enthaltenen Farnesols der Formel (M) eingesetzt.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, dass man einen Ester der Formel (IM) einsetzt, der einen höheren Siedepunkt als der korrespondierende Alkohol R2OH bzw. das eingesetzte Cr bis Cβ-Alkanol aufweist.The selected ester of the formula (III) is used in at least equimolar amount, normally in an amount of 1 to about 3, preferably 1 to about 2, more preferably about 1, 05 to about 1, 7 equivalents, based on the amount of Mixture contained Farnesols of formula (M) used. It has proved to be advantageous to use an ester of the formula (III) which has a higher boiling point than the corresponding alcohol R 2 OH or the employed Cr to C 6 -alkanol.
Die Umsetzung gemäß Schritt a) erfolgt in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- und/oder Erdalkalialkoholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter selektiver Bildung eines Farnesolesters der Formel (IV)The reaction according to step a) takes place in the presence of a catalytic amount of an alkali metal and / or alkaline earth metal alkoxide having 1 to 6 carbon atoms, with selective formation of a farnesol ester of the formula (IV)
und eines Alkohols der Formel R2OH, wobei den Resten R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel (IM) zukommt. Als bevorzugt einzusetzende Alkoholate seien dabei die Lithium-, Natrium-, Kalium oder Calzium-Alkoholate des Methanols, Ethanols oder n-Propanols genannt. Erfindungsgemäß bevorzugte Alkoholate sind Natrium- Methanolat, Natrium-Ethanolat und Natrium-Propanolat, besonders bevorzugt Natrium- Methanolat.and an alcohol of the formula R 2 OH, wherein the radicals R 1 and R 2 have the same meaning as in formula (IM). Alcoholates to be used are preferably the lithium, sodium, potassium or calcium alkoxides of methanol, ethanol or n-propanol. Alcoholates preferred according to the invention are sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium propoxide, particularly preferably sodium methoxide.
Unter dem Begriff katalytische Menge ist eine Menge von etwa 0,05 bis etwa 10 ιmol-% des gewählten Alkoholats, bezogen auf die Menge an eingesetztem Farnesol zu ver- stehen. Das als bevorzugtes Alkoholat einzusetzende Natrium-Methanolat wird bevorzugte in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 10 mol-%, besonders bevorzugt etwa 1 ,5 bis etwa 7 ιmol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem Farnesol, eingesetzt. Aus praktischen Gründen setzt man bevorzugt Natrium-Methanolat in Form einer methanolischen Lösung ein.The term catalytic amount is understood to mean an amount of about 0.05 to about 10 mol% of the selected alcoholate, based on the amount of farnesol used. The sodium methoxide to be used as the preferred alkoxide is preferably used in amounts of from about 0.5 to about 10 mol%, more preferably from about 1.5 to about 7 mol%, based on the amount of farnesol used. For practical reasons, preference is given to using sodium methanolate in the form of a methanolic solution.
Während der Umsetzung gemäß Schritt a) dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens trennt man den durch Umesterung gebildeten Alkohol der Formel R2OH sowie den gegebenenfalls im Überschuss eingesetzten Ester der Formel (IM) destillativ vom erhaltenen Reaktionsgemisch ab.During the reaction according to step a) of this embodiment of the process according to the invention, the alcohol of the formula R 2 OH formed by transesterification and the ester of the formula (III) which may be used in excess are separated from the resulting reaction mixture by distillation.
Im Falle von Methylestern erhitzt man praktischerweise auf eine Sumpftemperatur von etwa 70 bis etwa 140°C, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100°C. Es ist dabei vorteilhaft, aber nicht unabdingbarer Bestandteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, das Abdestillieren des Alkohols zu unterstützen durch: Anlegen von Vakuum bis etwa 5 mbar, Durchleiten eines inerten Strippgases, vorzugsweise Strickstoff und/oder Zusatz eines inerten Schlepplösungsmittels wie beispielsweise Heptan, Toluol oder XyIoI. Man erreicht so einen Umsatz von Farnesol zum korrespondierenden Ester der Formel (IV), bevorzugt zum Farnesol-Benzoat von über 99% d.Th.In the case of methyl esters, it is convenient to heat to a bottom temperature of about 70 to about 140 ° C, preferably about 80 to about 100 ° C. It is advantageous but not essential part of the process according to the invention to assist distilling off the alcohol by: applying a vacuum to about 5 mbar, passing an inert stripping gas, preferably knit and / or addition of an inert drag solvent such as heptane, toluene or xylene , In this way, a conversion of farnesol to the corresponding ester of the formula (IV), preferably to the farnesol benzoate of more than 99% of theory, is achieved.
Gemäß Schritt b) dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens trennt man des eingesetzte Bisabolol in Farnesol-freier oder Farnesol-armer Form von dem in
Schritt a) gebildeten Ester der Formel (IV) destillativ ab. Die Destillation wird vorteilhaft im Hochvakuum, d.h. bei Drucken von bis zu 1 mbar durchgeführt wobei nach Abzug von gegebenenfalls noch vorhandenen höhersiedenden Verunreinigungen Bisabolol in der gewünschten Qualität erhalten wird.In accordance with step b) of this embodiment of the process according to the invention, the bisabolol used in farnesol-free or farnesol-poor form is separated from the bisabolol used Step a) formed esters of the formula (IV) by distillation. The distillation is advantageously carried out in a high vacuum, ie at pressures of up to 1 mbar, whereby bisabolol of the desired quality is obtained after deduction of any higher-boiling impurities which may still be present.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man als Ausgangsstoffe Gemische ein, die Bisabolol-Formiat der Formel (V)According to a further embodiment of the process according to the invention, mixtures are used as starting materials which comprise bisabolol formate of the formula (V)
und Farnesol-Formiat der Formel (VI)and farnesol formate of the formula (VI)
enthalten.contain.
Derartige Gemische sind bevorzugt solche, die zu etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.-%, bevorzugt etwa 80 bis etwa 99 Gew.-% aus Bisabolol-Formiat der Formel (V) und Farnesol-Formiat der Formel (VI) als den beiden Hauptkomponenten bestehen. Mögliche weitere Komponenten können beispielsweise Lösemittel oder Nebenprodukte aus der Herstellung der jeweiligen Ausgangstoffe sein.Such mixtures are preferably those containing from about 70 to about 99.9 wt.%, Preferably from about 80 to about 99 wt.%, Of bisabolol formate of formula (V) and farnesol formate of formula (VI) as the consist of two main components. Possible further components may be, for example, solvents or by-products from the preparation of the respective starting materials.
Aus den genannten Gemischen der Formiate werden durch einen zusätzlichen Schritt zunächst die freien Alkohole der Formeln (I) und (II) freigesetzt.From the above-mentioned mixtures of the formates, the free alcohols of the formulas (I) and (II) are initially liberated by an additional step.
Gemäß dem zusätzlichen Schritt dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man das die Formiate der Formeln (V) und (VI) enthaltenden Gemisch mit einer bezogen auf die Gesamtmenge der eingesetzten Formiate mindestens äqui- molaren Menge eines d- bis Cβ-Alkanols in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Bildung der Verbindungen der Formel (I) und (II) und eines Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters um. Der gebildete Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylester sowie das gegebenenfalls im Überschuss eingesetzte d- bis Cβ-Alkanol werden währenddessen destillativ vom gebildeten Reaktionsgemisch entfernt unter Erhalt eines Bisabolol der Formel (I) und Farnesol der Formel (II) enthaltenden Gemisches.According to the additional step of this embodiment of the process according to the invention, the mixture containing the formates of the formulas (V) and (VI) is reacted with an amount of a C 1 to C 6 alkanol which is at least equimolar with respect to the total amount of the formates used in the presence of a catalytic Amount of an alkali or alkaline earth metal alkoxide having 1 to 6 carbon atoms to form the compounds of formula (I) and (II) and a formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester. The resulting formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester and optionally used in excess d- to Cβ-alkanol are meanwhile removed by distillation from the resulting reaction mixture to obtain a bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II) containing mixture.
Das gewählte d- bis Cβ-Alkanol, bevorzugt Methanol, wird dem Gemisch der Ausgangsstoffe in mindestens äquimolarer Menge, üblicherweise in einem Überschuss von
etwa 1 ,05 bis etwa 1 ,5, bevorzugt etwa 1 ,05 bis etwa 1 ,3 Äquivalenten, bezogen auf die Gesamtmenge der eingesetzten Formiate eingesetzt. Unter Einwirkung der wie vorstehend beschriebenen katalytischen Menge des eingesetzten Alkali- oder Erdalka- lialkoholats, bevorzugt ein Alkoholat des in dieser Stufe eingesetzten d- bis Ce- Alkanols, besonders bevorzugt Natrium-Methanolat erhält man durch Umesterung die freien Alkohole der Formeln (I) und (II) sowie den jeweiligen Ameisensäure-Ci- bis Ce- alkylester, vorzugsweise Ameisensäuremethylester. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 90°C durchgeführt wobei man den gebildeten Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters, vorzugsweise den gebildeten Ameisensäureme- thylester, sowie das gegebenenfalls im Überschuss eingesetzte d- bis Cβ-Alkanol von dem erhaltenen Reaktionsgemisch abdestilliert.The selected d- to Cβ-alkanol, preferably methanol, the mixture of starting materials in at least equimolar amount, usually in an excess of about 1.05 to about 1.5, preferably about 1.05 to about 1.3 equivalents, based on the total amount of the formates used. Under the action of the catalytic amount of the alkali metal or alkaline earth alcoholate used as described above, preferably an alkoxide of the d- to Ce-alkanol used in this step, particularly preferably sodium methoxide, the free alcohols of the formulas (I) and (II) and the respective formic acid Ci- to Ce- alkyl ester, preferably methyl formate. The reaction is advantageously carried out at a temperature of from about 60 to about 90 ° C., the resulting formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester, preferably the resulting formic acid methyl ester, and optionally used in excess d- to Cβ-alkanol of the distilled off.
Die dazu erforderliche Temperatur hängt vom Siedepunkt des jeweiligen Ameisensäureesters ab. Im Falle von Methylformiat erhitzt man vorteilhaft bei Normaldruck auf et- wa 60 bis etwa 90°C, vorzugsweise auf etwa 70 bis etwa 80°C. Bei längerkettigen Alkoholen kann das Abdestillieren des Ameisensäureesters auch durch Anlegen von Vakuum oder Ausstrippen mit einem Inertgas, vorzugsweise Stickstoff, unterstützt werden.The temperature required for this depends on the boiling point of the particular formic acid ester. In the case of methyl formate is heated advantageously at atmospheric pressure to about 60 to about 90 ° C, preferably to about 70 to about 80 ° C. For longer-chain alcohols, the distilling off of the formic acid ester can also be assisted by applying a vacuum or stripping with an inert gas, preferably nitrogen.
Man erhält dabei als Rückstand ein Gemisch umfassend Bisabolol der Formel (I) und Farnesol der Formel (II), das gemäß den Stufen a) und b) der eingangs beschriebenen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter umgesetzt werden kann.The residue obtained is a mixture comprising bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II) which can be further reacted according to steps a) and b) of the above-described embodiment of the process according to the invention.
Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das erfindungsgemäße Ver- fahren zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol ausgehend von Bisabolol-Formiat der Formel (V) und Farnesol-Formiat der Formel (VI) enthaltenden Gemischen vorteilhaft auch so durchführen, dass die im Rahmen der vorstehend beschriebenen Reaktionsschritte durchlaufenen Reaktionen in einer Stufe durchlaufen werden, wobei die sich im Gleichgewicht befindenden basenkatalysierten Umeste- rungsreaktionen nebeneinander ablaufen.In a preferred embodiment, the process according to the invention for the production of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol starting from bisabolol-formate of the formula (V) and farnesol-formate of the formula (VI) can advantageously also be carried out such that the reactions which have been carried out in the course of the reaction steps described above are passed through in one stage, the equilibrium base-catalyzed transesterification reactions taking place side by side.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäss auch ein Verfahren zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol der Formel (I) ausgehend von Bisabolol-Formiat der Formel (V)The present invention accordingly also relates to a process for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I) starting from bisabolol formate of the formula (V)
und Farnesol-Formiat der Formel (VI)
X)CHO <VI)and farnesol formate of the formula (VI) X) CHO < VI )
enthaltenden Gemischen, umfassend die Schritte:containing mixtures, comprising the steps:
i) Umsetzung eines die Formiate der Formeln (V) und (VI) enthaltenden Ge- mischs mit einer bezogen auf die Menge des eingesetzten Formiats der Formel (V) mindestens äquimolaren Menge eines d- bis Cβ-Alkanols und mit einer auf die Menge an eingesetztem Formiat der Formel (VI) mindestens äquimolaren Menge eines Esters der Formel (IM), wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter Bildung von Bisabolol der Formel (I), eines Esters der Formel (IV) sowie eines Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters und unter destillativer Abtrennung des gegebenenfalls im Überschuss eingesetzten d- bis Cβ-Alkanols sowie des gebildeten Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters und ii) destillativer Abtrennung des in Schritt i) gebildeten Bisabolols der Formel (I) vom Ester der Formel (IV).i) reacting a mixture containing the formates of the formulas (V) and (VI) with an amount of at least one equimolar amount of a C 1 to C 6 alkanol which is at least equimolar with respect to the amount of the formate of the formula (V) used and with the amount used formate of the formula (VI) at least equimolar amount of an ester of the formula (IM), wherein the radicals R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings, in the presence of a catalytic amount of an alkali or alkaline earth metal alkoxide having 1 to 6 carbon atoms, below Formation of bisabolol of the formula (I), an ester of the formula (IV) and of a formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester and with distillative removal of the optionally used in excess d- to Cβ-alkanol and the formic acid-Ci- to Cβ formed alkyl ester and ii) distillative separation of the bisabolol of the formula (I) formed in step i) from the ester of the formula (IV).
Gemäß Schritt i) dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man das die Formiate der Formeln (V) und (VI) enthaltende Gemisch mit einer bezogen auf die Menge des eingesetzten Bisabolol-Formiats der Formel (V) mindestens äquimolaren Menge eines d- bis Cβ-Alkanols und mit einer auf die Menge an eingesetztem Formiat der Formel (VI) mindestens äquimolaren Menge eines Esters der Formel (IM) um, wo- bei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats, unter Bildung von Bisabolol der Formel (I), des Esters der Formel (IV) sowie eines Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters.In accordance with step i) of this embodiment of the present invention, the mixture comprising the formates of the formulas (V) and (VI) is reacted with at least an equimolar amount of a C 1 to C 6, based on the amount of the bisabolol formate of the formula (V) used. Alkanols and with an amount of at least equimolar amount of an ester of the formula (IM) in which the radicals R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings, in the presence of a catalytic amount of an at least equimolar amount of the formate of formula (VI) Alkali or Erdalkalialkoholats, to form bisabolol of the formula (I), the ester of the formula (IV) and a formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester.
Das gewählte d- bis Cβ-Alkanol entspricht dabei vorzugsweise dem Alkoholrest R2 des eingesetzten Esters der Formel (IM) und ist bevorzugt Methanol. Der jeweils gewählte Alkohol wird in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Menge des im Eduktgemisch vorhandenen eingesetzte Bisabolol-Formiat der Formel (V) eingesetzt. Bevorzugt setzt man den jeweiligen Alkohol in einer Menge von 1 ,05 bis etwa 1 ,5 Ä- quivalenten ein.The selected d- to Cβ-alkanol preferably corresponds to the alcohol radical R 2 of the ester of the formula (IM) used and is preferably methanol. The alcohol chosen in each case is used in an at least equimolar amount, based on the amount of bisabolol formate of the formula (V) present in the educt mixture. Preference is given to using the respective alcohol in an amount of from 1.05 to about 1.5 equivalents.
Der gewählte Ester der Formel (IM), bevorzugt Benzoesäuremethylester, wird in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf die Menge des im Eduktgemisch vorhandenen eingesetzten Farnesol-Formiats der Formel (VI) eingesetzt. Bevorzugt setzt man den jeweiligen Ester in einer Menge von 1 ,05 bis etwa 2 Äquivalenten, besonders bevorzugt von etwa 1 ,05 bis etwa 1 ,7 Äquivalenten ein.
Zur Umsetzung gibt man außerdem eine katalytische Menge eines wie vorstehend beschriebenen Alkali- oder Erdalkali-alkoholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu. Unter dem Begriff katalytische Menge ist im Rahmen dieser Ausführungsform eine Menge von etwa 0,05 bis etwa 5 ιmol-% des gewählten Alkoholats, bezogen auf die Menge an eingesetzten Formiaten der Formeln (V) und (VI) zu verstehen. Das als bevorzugtes Alkoholat einzusetzende Natrium-Methanolat wird bevorzugte in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 3 mol-%, besonders bevorzugt etwa 1 ,5 bis etwa 5 mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetzten Formiaten der Formeln (V) und (VI), eingesetzt. Aus prakti- sehen Gründen setzt man bevorzugt Natrium-Methanolat in Form einer methanolischen Lösung ein.The selected ester of the formula (III), preferably methyl benzoate, is used in at least an equimolar amount, based on the amount of the farnesol formate of the formula (VI) present in the educt mixture. Preference is given to using the respective ester in an amount of from 1.05 to about 2 equivalents, more preferably from about 1.05 to about 1.7 equivalents. For the reaction, a catalytic amount of an alkali metal or alkaline earth alcoholate having 1 to 6 carbon atoms as described above is also added. In the context of this embodiment, the term catalytic amount is understood as meaning an amount of from about 0.05 to about 5 mol% of the alcoholate selected, based on the amount of formates of the formulas (V) and (VI) used. The sodium methoxide to be used as the preferred alkoxide is preferred in amounts of about 0.5 to about 3 mol%, more preferably about 1, 5 to about 5 mol%, based on the amount of formate used of the formulas (V) and (VI). For practical reasons, preference is given to using sodium methoxide in the form of a methanolic solution.
Während der Umsetzung destilliert man auch im Rahmen dieser Ausführungsform das jeweils eingesetzte d- bis Cβ-Alkanol, speziell Methanol, sowie den gebildeten Amei- sensäure-d- bis Cβ-alkylesters, speziell Ameisensäure-methylester (Methylformiat), von dem erhaltenen Reaktionsgemisch ab. Die dazu erforderliche Temperatur hängt vom Siedepunkt des jeweiligen Ameisensäureesters ab. Im Falle von Methylformiat erhitzt man vorteilhaft bei Normaldruck auf etwa 60 bis etwa 90°C, vorzugsweise auf etwa 70 bis etwa 80°C. Bei längerkettigen Alkoholen kann das Abdestillieren des A- meisensäureesters auch durch Anlegen von Vakuum oder Ausstrippen mit einem I- nertgas, vorzugsweise Stickstoff, unterstützt werden. Zur Unterstützung des Destillationsvorganges empfehlen sich die vorstehend an entsprechender Stelle genannten Maßnahmen.During the reaction, the d- to Cβ-alkanol used in each case, especially methanol, and the formed formic acid-C 1 to C 6 -alkyl ester, especially methyl formate (methyl formate), are distilled off from the reaction mixture obtained , The temperature required for this depends on the boiling point of the particular formic acid ester. In the case of methyl formate is heated advantageously at atmospheric pressure to about 60 to about 90 ° C, preferably to about 70 to about 80 ° C. In the case of relatively long-chain alcohols, distilling off the formic acid ester can also be assisted by applying a vacuum or stripping with an inert gas, preferably nitrogen. To support the distillation process, the measures mentioned above in the appropriate place recommend.
Aus dem in Schritt i) erhaltenen Rückstand lässt sich anschließend das gebildete Bisa- bolol der Formel (I) gemäß Schritt ii) destillativ vom Ester der Formel (IV) abtrennen und so in der gewünschten Farnesol-freien oder Farnesol-armen Form erhalten.From the residue obtained in step i), the bisabolol of the formula (I) formed can then be removed by distillation from the ester of the formula (IV) according to step ii) and thus obtained in the desired farnesol-free or farnesol-poor form.
Wegen der hohen Reaktionsgeschwindigkeiten dieser Umesterungskaskade kann der gesamte Prozeß einschließlich der Destillation von Bisabolol gewünschtenfalls auch kontinuierlich, beispielsweise in einer Verdampferapparatur oder einer Kolonne, durchgeführt werden.Because of the high reaction rates of this transesterification cascade, the entire process including the distillation of bisabolol can, if desired, also be carried out continuously, for example in an evaporator apparatus or a column.
Der im Destillationssumpf verbleibende Farnesol-Ester der Formel (IV) kann nach dem Fachmann an sich bekannten Standardmethoden wässrig-alkalisch verseift werden und das so zurückgewonnene Farnesol wiederverwendet werden. Alternativ kann man den gebildeten Ester der Formel (IV) nach Abtrennung des Bisabolols der Formel (I) in Gegenwart eines Alkohols R2OH umestern, beispielsweise unter sauer oder basisch katalysierten Bedingungen, und den dabei gebildeten Ester der Formel (IM) in das er- findungsgemäße Verfahren zurückführen.
Der Destillationssumpf der Verfahrenschritte b) oder ii) enthält üblicherweise etwa 70 bis 90 Gew.% Ester der Formel (IV). Er kann folgendem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden: α) der gebildete Ester der Formel (IV) wird nach Abtrennung des Bisabolols der Formel (I) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholates mit einem Ester der Formel (VIII)The farnesol ester of the formula (IV) remaining in the distillation bottoms can be saponified in aqueous-alkaline manner by standard methods known to the person skilled in the art and the farnesol thus recovered can be reused. Alternatively, the ester formed of the formula (IV) after separation of the bisabolol of the formula (I) in the presence of an alcohol R 2 OH transesterify, for example under acidic or basic catalyzed conditions, and the resulting ester of the formula (IM) in which he - Return process according to the invention. The distillation bottoms of process steps b) or ii) usually contain about 70 to 90% by weight of esters of the formula (IV). It can be subjected to the following process according to the invention: α) the ester of the formula (IV) formed is isolated after removal of the bisabolol of the formula (I) in the presence of a catalytic amount of an alkali or alkaline-earth alcoholate with an ester of the formula (VIII)
R3C(O)OR4 (VIII), umgesetzt.R 3 C (O) OR 4 (VIII) reacted.
Nach der Umsetzung kann ß) der Katalysator durch Zugabe einer mindestens äquimo- laren Menge einer schwachen Säure neutralisiert werden. Falls erforderlich, kann γ) der Ester der Formel (IX) aufgereinigt werden.After the reaction, β) the catalyst can be neutralized by adding an at least equimolar amount of a weak acid. If necessary, γ) of the ester of formula (IX) can be purified.
Bevorzugt beinhaltet das Verfahren die Verfahrensschritte α,ß und γ.The method preferably includes the method steps α, β and γ.
Die Reste können dabei so gewählt werden, dass der Ester der Formel (IX) einen niedrigeren Siedepunkt aufweist als der Ester der Formel (IV). Bevorzugt hat der Ester der Formel (IX) einen niedrigeren Siedepunkt als der Ester der Formel (IV).The radicals can be chosen so that the ester of formula (IX) has a lower boiling point than the ester of formula (IV). Preferably, the ester of formula (IX) has a lower boiling point than the ester of formula (IV).
Die nachfolgende Reaktionsgleichung stellt die Umsetzung schematisch dar. Neben den aufgeführten Verbindungen können im Reaktionsgemisch gegebenenfalls auch andere Verbindungen, insbesondere andere Ester vorliegen.The following reaction equation represents the reaction schematically. In addition to the listed compounds may be present in the reaction mixture, if appropriate, other compounds, in particular other esters.
IV VIII IV VIII
IX XIX X
Als bevorzugt einzusetzende Alkoholate seien dabei die Lithium-, Natrium-, Kalium oder Calzium-Alkoholate des Methanols, Ethanols oder n-Propanols genannt. Erfindungsgemäß bevorzugte Alkoholate sind Natrium-Methanolat, Natrium-Ethanolat und Natrium-Propanolat, besonders bevorzugt Natrium-Methanolat.Alcoholates to be used are preferably the lithium, sodium, potassium or calcium alkoxides of methanol, ethanol or n-propanol. Alcoholates preferred according to the invention are sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium propoxide, particularly preferably sodium methoxide.
Die Alkoholate werden bevorzugt in Form einer Lösung im korrespondieren Alkohol eingesetzt. Beispielsweise kann Natrium-Methanolat in Form einer 30 gew.-% Lösung in Methanol eingesetzt werden.The alcoholates are preferably used in the form of a solution in the corresponding alcohol. For example, sodium methoxide can be used in the form of a 30 wt .-% solution in methanol.
Unter dem Begriff katalytische Menge ist eine Menge von 0,05 bis 7 ιmol-%, vorzugs- weise 1 bis 5 ιmol-% des gewählten Alkoholats, bezogen auf die Menge an eingesetz-
tem Ester der Formel (IV) zu verstehen. Das als bevorzugtes Alkoholat einzusetzende Natrium-Methanolat wird bevorzugt in Mengen von 0,05 bis 7 mol-%, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 7 mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem Ester der Formel (IV), eingesetzt. Aus praktischen Gründen setzt man bevorzugt Natrium-Methanolat in Form einer methanolischen Lösung ein.The term catalytic amount is an amount of 0.05 to 7 μmol%, preferably 1 to 5 mol% of the alcoholate chosen, based on the amount of ester of the formula (IV) to understand. The sodium methoxide to be used as the preferred alkoxide is preferably used in amounts of from 0.05 to 7 mol%, more preferably from 1 to 5 to 7 mol%, based on the amount of ester of the formula (IV) used. For practical reasons, preference is given to using sodium methanolate in the form of a methanolic solution.
Als Umesterungsreagenz werden erfindungsgemäß Ester der Formel (VIII)The transesterification reagent used according to the invention are esters of the formula (VIII)
R3C(O)OR4 (VIII), eingesetzt.R 3 C (O) OR 4 (VIII) used.
Dabei gilt für R3 die gleiche Restedefinition wie für R1 und für R4 gilt die gleiche Restedefinition wie für R2, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 voneinander verschieden sind. R4 kann so gewählt werden, dass er gleich R2 ist. Es ist aber auch möglich, R4 so zu wählen werden, dass er nicht gleich R2 ist.In this case, the same radical definition applies to R 3 as for R 1 and R 4 is the same radical definition as for R 2 , with the proviso that R 1 and R 3 are different from each other. R 4 can be chosen to be equal to R 2 . But it is also possible to choose R 4 so that it is not equal to R 2 .
Bevorzugt wird R3 so gewählt, dass der entstehende Ester der Formel (IX) eine naturidentische Verbindung ist. So sind beispielsweise Ester der Formel (IX) mit R3=CH3, CH2CH3, (CHa)2CH3, CH2CH(CH3)CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)7CH3, (CH2)8CH3 , als Pheromone bekannt (J.Appl.Entomol. 1996, 120, 463-466).Preferably, R 3 is chosen so that the resulting ester of formula (IX) is a nature identical compound. For example, esters of formula (IX) with R 3 = CH 3, CH 2 CH 3, (CHa) 2 CH 3, CH 2 CH (CH 3) CH 3, (CH 2) 4 CH 3, (CH 2) 5 CH 3 , (CH 2 ) 6 CH 3 , (CH 2 ) 7 CH 3 , (CH 2 ) 8 CH 3 , known as pheromones (J. Applple, Entomol., 1996, 120, 463-466).
Unter dem Begriff Halogen sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen.The term halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine to understand.
Erfindungsgemäß bevorzugte Ester der Formel (VIII) sind Essigsäuremethylester (Me- thylacetat), Essigsäureethylester (Ethylacetat), Essigsäure-n-propylester (n-Preferred esters of the formula (VIII) according to the invention are methyl acetate (methyl acetate), ethyl acetate (ethyl acetate), n-propyl acetate (n-butyl).
Propylacetat) und Essigsäure-iso-propylester (iso-Propylacetat). Besonders bevorzugt ist Essigsäuremethylester (Methylacetat).Propyl acetate) and iso-propyl acetate (iso-propyl acetate). Particularly preferred is methyl acetate (methyl acetate).
Der gewählte Ester der Formel (VIII) wird bevorzugt in mindestens äquimolarer Menge, normalerweise in einer Menge von 1 bis 30, bevorzugt 5 bis 20, besonders bevorzugt 10 bis 15 Äquivalenten, bezogen auf die Menge des im eingesetzten Gemisch enthaltenen Esters der Formel (IV) eingesetzt.The selected ester of formula (VIII) is preferably in at least equimolar amount, usually in an amount of 1 to 30, preferably 5 to 20, particularly preferably 10 to 15 equivalents, based on the amount of the ester of the formula (IV ) used.
Da der gegebenenfalls überschüssige Ester der Formel (VIII) und der entstehende Es- ter der Formel (X) vom Ester der Formel (IX) bevorzugt abgetrennt werden, bietet es sich an, oinon Ester dor Formol (VIII) einzusetzen und die Reste so zu wählen, dass der Ester der Formel (VIII) und der Ester der Formel (X) einen niedrigeren Siedepunkt aufweisen als der Ester der Formel (IX). Der Ester der Formel (VIII) kann dabei einenSince any excess ester of the formula (VIII) and the resulting ester of the formula (X) are preferably removed from the ester of the formula (IX), it is advisable to use oinone ester dor formol (VIII) and the radicals are thus added choose that the ester of formula (VIII) and the ester of formula (X) have a lower boiling point than the ester of formula (IX). The ester of formula (VIII) can be a
Siedepunkt haben, der oberhalb oder unterhalb des Siedepunktes des Ester der For- mel (X) liegt oder diesem gleich ist. Bevorzugt liegt der Siedepunkt des Esters (VIII) unterhalb des Siedepunktes des Esters (X).
Weiterhin bevorzugt liegen die Siedepunkte der Ester der Formel (VIII), der Ester der Formel (X) und die Ester der Formel (IX) genügend weit voneinander entfernt, um bei einer destillativen Aufreinigung die jeweiligen Ester rein erhalten zu können.Boiling point, which is above or below the boiling point of the ester of the formula (X) or the same. Preferably, the boiling point of the ester (VIII) is below the boiling point of the ester (X). Furthermore, the boiling points of the esters of the formula (VIII), the esters of the formula (X) and the esters of the formula (IX) are preferably sufficiently far removed from one another to be able to obtain the respective esters in pure form by distillative purification.
Werden im Rahmen dieser Anmeldung Siedepunkte von Verbindungen miteinander verglichen, so werden die Siedepunkte der Reinsubstanzen verglichen, die bei dem gleichen Druck bestimmt wurden. Dieser Druck ist normalerweise der Normaldruck, kann aber höher oder niedriger liegen; bei zersetzlichen Substanzen wird der Siedepunkt üblicherweise bei Drücken bestimmt, die niedriger sind als der Normaldruck.If, in the context of this application, boiling points of compounds are compared with one another, the boiling points of the pure substances which were determined at the same pressure are compared. This pressure is normally the normal pressure, but may be higher or lower; for decomposable substances, the boiling point is usually determined at pressures lower than atmospheric pressure.
Die Umsetzung gemäß Schritt α) erfolgt unter Bildung eines Farnesolesters der Formel (IX)The reaction according to step α) is carried out to form a farnesol ester of the formula (IX)
und eines Esters der Formel (X) and an ester of the formula (X)
R1C(O)OR4 (X), wobei dem Rest R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (IM) zukommt und den Resten R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel (VIII) zukommt.R 1 C (O) OR 4 (X), wherein the radical R 1 has the same meaning as in formula (IM) and the radicals R 3 and R 4 has the same meaning as in formula (VIII).
Als Ester der Formel (IV) werden beliebige Gemische von E/Z-Isomeren eingesetzt. Die Ester der Formel (IV) können aber auch isomerenrein eingesetzt werden.As esters of the formula (IV), any mixtures of E / Z isomers are used. The esters of formula (IV) can also be used isomerically pure.
Bevorzugt erhält man aus den vorgenannten Isomerengemischen der Formel (IV) durch die erfindungsgemäße Umsetzung Ester der Formel (IX) als Gemisch einer ent- sprechenden Isomerenzusammensetzung.From the abovementioned isomer mixtures of the formula (IV), the inventive reaction preferably gives esters of the formula (IX) as a mixture of a corresponding isomeric composition.
Die Reste werden bevorzugt so gewählt, dass der Ester der Formel (IX) einen niedrigeren Siedepunkt als der Ester der Formel (IV) aufweist.The radicals are preferably selected such that the ester of the formula (IX) has a lower boiling point than the ester of the formula (IV).
Da der bei der Bisabolol-Destillation anfallende Sumpf neben dem Ester der Formel (IV) weitere nicht identifizierte Nebenkomponenten besitzt, ist es überraschend, dass es in sehr einfacher Wiese gelingt, daraus den Ester der Formel (IX) in guter Ausbeute und Reinheit zu gewinnen.Since the bottoms obtained during the bisabolol distillation have, in addition to the ester of the formula (IV), further unidentified secondary components, it is surprising that it is possible to obtain the ester of the formula (IX) in good yield and purity in a very simple manner ,
Als Ausgangsprodukt muss nicht notwendigerweise der Destillationssumpf der Verfahrenschritte b) oder ii) dienen. Vielmehr können generell Ester der Formel (IV) enthaltende Gemische eingesetzt werden. Werden Ester der Formel (IV) enthaltende Gemische eingesetzt, die nicht ein Destillationssumpf der Verfahrensschritte b) oder ii) sind, beinhaltet das Verfahren bevorzugt die Verfahrensschritte α,ß und γ.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen und Drücken ausgeführt, dass sich das Gleichgewicht möglichst vollständig auf die Seite der Ester der Formel (IX) schiebt.The starting material does not necessarily have to be the distillation bottoms of process steps b) or ii). Rather, it is generally possible to use mixtures containing esters of the formula (IV). If esters of the formula (IV) are used mixtures which are not a distillation bottoms of process steps b) or ii), the process preferably comprises the process steps α, β and γ. The reaction is generally carried out at temperatures and pressures such that the equilibrium shifts as completely as possible to the side of the esters of formula (IX).
Die Reaktion kann bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur von Umgebungstemperatur bis Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei leicht erhöhter Temperatur, im Bereich von etwa 40 bis 80°C, besonders bevorzugt bei etwa 50 bis 60°C. Der Fortgang der Umsetzung kann beispielsweise mittels Dünnschicht- oder Gaschromatographie verfolgt werden.The reaction may preferably be carried out at a reaction temperature from ambient to reflux of the reaction mixture; It is preferable to work at a slightly elevated temperature, in the range from about 40 to 80 ° C., particularly preferably at about 50 to 60 ° C. The progress of the reaction can be followed, for example, by thin-layer or gas chromatography.
Wenn die Umsetzung beendet ist, wird der Katalysator durch Zugabe von einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die eingesetzte Katalysatormenge, einer schwachen Säure neutralisiert. Bevorzugt wird der Katalysator durch Zugabe von wenigstens dem Zweifachen der äquimolaren Menge, bezogen auf die eingesetzte Kata- lysatormenge, einer schwachen Säure neutralisiert.When the reaction is complete, the catalyst is neutralized by addition of an at least equimolar amount, based on the amount of catalyst used, of a weak acid. The catalyst is preferably neutralized by addition of at least twice the equimolar amount, based on the amount of catalyst used, of a weak acid.
Erfindungsgemäß weisen schwache Säuren einen pKs-Wert von 2 oder mehr, bevorzugt von 3 oder mehr, besonders bevorzugt von 4 oder mehr auf. Der pKs-Wert ist der negativ dekadische Logarithmus der in Wasser ermittelten Säurekonstante.According to the invention, weak acids have a pK s value of 2 or more, preferably 3 or more, more preferably 4 or more. The pK s value is the negative decadic logarithm of the acid constant determined in water.
Als Säuren eignen sich vor allem organische Säuren, vorzugsweise Alkancarbonsäu- ren, besonders bevorzugt Essigsäure. Durch Zugabe eines leichten Überschusses an dieser Säure (bez. Katalysator) erhält man einen Puffer mit einem pH von ca. 5 (im wässrigen Auszug). Dieses „gequenchte" Reaktionsgemisch kann ohne wässrige Auf- arbeitung zur Isolierung des Wertprodukts fraktioniert destilliert werden. Dabei kann das im Überschuss eingesetzte Umesterungsreagens in reiner Form gewonnen und in den Prozeß rückgeführt werden.Particularly suitable acids are organic acids, preferably alkanecarboxylic acids, more preferably acetic acid. Addition of a slight excess of this acid (based on catalyst) gives a buffer having a pH of about 5 (in the aqueous extract). This "quenched" reaction mixture can be fractionally distilled without aqueous workup to isolate the desired product, whereby the transesterification reagent used in excess can be recovered in pure form and recycled to the process.
Bevorzugt erfolgt die Aufreinigung im Verfahrensschritt γ) durch fraktionierte Destillati- on. Die fraktionierte Destillation kann als Rektifikation durchgeführt werden. Es können aber erfindungsgemäß auch andere dem Fachmann bekannte Aufreinigungsmethoden zur Anwendung kommen wie beispielsweise Lösen und (Aus-)Fällen, Adsorptionsverfahren und Chromatographieverfahren, Elektrophorese, Schmelzen, insbesondere Zo- nenschmelzverfahren, Ausfrieren, normales Erstarren, Kristallisieren, Sublimation, Aufwachsverfahren oder andere Transportreaktionen.The purification is preferably carried out in process step γ) by fractional distillation. The fractional distillation can be carried out as a rectification. However, according to the invention other purification methods known to those skilled in the art may also be used, such as dissolution and (precipitation) precipitation, adsorption and chromatographic methods, electrophoresis, melting, in particular zone melting, freezing, normal solidification, crystallization, sublimation, growth or other transport reactions.
Nach einer erfindungsgemäßen Ausführungsform des Verfahrens werden im Verfahrenschritt γ) γi) der gegebenenfalls im Überschuss eingesetzte Ester der Formel (VIII); 72) der Ester der Formel (X); 73) der Ester der Formel (IX) fraktioniert destilliert.
Die Reste des Esters der Formel (VIII), des Esters der Formel (X) und des Esters der Formel (IX) werden dabei bevorzugt so gewählt, dass sich die Siedetemperaturen der einzelnen, voneinander zu trennenden Verbindungen ausreichend voneinander unterscheiden.In one embodiment of the process according to the invention, in the process step γ) γi) the optionally used in excess ester of the formula (VIII); 72) the ester of formula (X); 73) the ester of formula (IX) is fractionally distilled. The radicals of the ester of the formula (VIII), of the ester of the formula (X) and of the ester of the formula (IX) are preferably chosen so that the boiling temperatures of the individual compounds to be separated from one another are sufficiently different.
In einem erfindungsgemäß zu trennenden Gemisch können beispielsweise zu Beginn der Destillation Methylester der Formel (VIII) mit R4=CH3, Benzoesäureester der Formel (X) mit R1=Phenyl und Ester der Formel (IX) mit R3=CH3 nebeneinander vorliegen.In a mixture to be separated according to the invention, for example, methyl esters of the formula (VIII) with R 4 = CH 3, benzoic acid esters of the formula (X) with R 1 = phenyl and esters of the formula (IX) with R 3 = CH 3 may be present side by side at the beginning of the distillation.
Bevorzugt werden die Destillationsschnitte so gewählt, dass die Verbindungen rein anfallen, d.h. bevorzugt eine Reinheit von 90 %GC oder mehr, besonders bevorzugt 95%GC oder mehr haben.Preferably, the distillation cuts are chosen so that the compounds are pure, i. preferably has a purity of 90% GC or more, more preferably 95% GC or more.
Es kann vorteilhaft sein, den Druck während der Destillation abzusenken. Dabei kann der Ausgangsdruck beispielsweise der Umgebungsdruck sein. Das Absenken des Drucks kann dabei durch die dem Fachmann bekannten Maßnahmen, beispielsweise durch Anlegen von Vakuum, erfolgen.It may be advantageous to lower the pressure during the distillation. In this case, the output pressure may be, for example, the ambient pressure. The lowering of the pressure can be effected by the measures known to the person skilled in the art, for example by applying a vacuum.
Druck und Temperatur werden während der Destillation so eingestellt, dass eine frakti- onierte Trennung der Verbindungen erfolgen kann.Pressure and temperature are adjusted during the distillation so that a fractionated separation of the compounds can take place.
Gegebenenfalls wird die Destillation weiterhin durch Durchleiten eines inerten Strippgases, vorzugsweise Stickstoff und/oder Zusatz eines inerten Schlepplösungsmittels, beispielsweise Heptan, Toluol oder XyIoI, unterstützt.Optionally, the distillation is further assisted by passing an inert stripping gas, preferably nitrogen and / or adding an inert drag solvent, for example heptane, toluene or xylene.
Der abdestillierte Ester der Formel (VIII) kann an geeigneter Stelle, beispielsweise im Verfahrensschritt α), in den Prozess zurückgeführt werden.The distilled ester of the formula (VIII) can be recycled to the process at a suitable point, for example in process step α).
Der abdestillierte Ester der Formel (X) kann an geeigneter Stelle, beispielsweise in den Verfahrenschritten a) oder i) in den Prozess zurückgeführt werden, wenn er die dort genannten Kriterien für einen Ester der Formel (IM) erfüllt. Dabei sind der zurückgeführte Ester der Formel (X) und der im Prozess eingesetzte Ester der Formel (IM) nicht notwendigerweise gleich, d.h. ihre Reste R2 bzw. R4 können voneinander verschieden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform sind der Ester der Formel (X) und der Ester der Formel (IM) gleich, besonders bevorzugt sind der Ester der Formel (X) und der Ester der Formel (IM) beide Benzoesäuremethylester, und der Ester der Formel (X) wird als Ester der Formel (IM) in den Prozess zurückgeführt.The distilled ester of the formula (X) can be recycled to the process at a suitable point, for example in the process steps a) or i), if it fulfills the criteria for an ester of the formula (III) mentioned therein. In this case, the recycled ester of the formula (X) and the ester of the formula (III) used in the process are not necessarily the same, ie their radicals R 2 or R 4 may be different from one another. In a preferred embodiment, the ester of formula (X) and the ester of formula (III) are the same, more preferably the ester of formula (X) and the ester of formula (III) are both methyl benzoates, and the ester of formula (X ) is recycled as the ester of formula (IM) in the process.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen wirtschaftlich und verfahrenstechnisch besonders vorteilhaften Zugang zu reinem oder angereichertem Bisabolol ausgehend von gut zugänglichen Gemischen von Bisabolol- und Farnesol-Formiat. Dabei gelingt
es überraschenderweise in nur einem Prozessschritt die eingesetzten Formiate zu den freien Alkoholen zu spalten und Farnesol völlig selektiv in einen höhersiedenden Ester der Formel (IV) zu überführen. Dadurch kann auch die bislang noch notwendige Verseifung der einzusetzenden Formiate, die eine wässrige Aufarbeitung einschließlich Phasentrennung beinhaltet, eingespart werden. Durch verfahrenstechnisch besonders einfache Destillation kann Bisabolol aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, wobei keine weiteren Aufarbeitungsschritte erforderlich sind. Darüber hinaus kann der im Destillationssumpf verbleibende Farnesolester durch einfache Esterverseifung wie dargestellt zu Farnesol gespalten werden oder durch Umesterung in ein Farnesolderi- vat überführt werden. Dieses Farnesol kann wiederum gemäß dem Stand der Technik in Bisabolol überführt werden, was den Gesamtprozess sehr ökonomisch und ressourcensparend gestaltet.The inventive method opens up an economically and procedurally particularly advantageous access to pure or enriched bisabolol starting from readily available mixtures of bisabolol and farnesol formate. It succeeds surprisingly it is possible to split the formates used into the free alcohols in only one process step and to convert farnesol completely selectively into a higher-boiling ester of the formula (IV). As a result, the so far still necessary saponification of the formates to be used, which includes an aqueous workup including phase separation can be saved. By procedurally particularly simple distillation bisabolol can be separated from the reaction mixture, with no further workup steps are required. In addition, the farnesol ester remaining in the distillation bottoms can be split into farnesol by simple ester hydrolysis as illustrated or converted into a farnesol derivative by transesterification. This farnesol can in turn be converted into bisabolol according to the prior art, which makes the overall process very economical and resource-saving.
Beispiele:Examples:
Die folgenden experimentellen Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, ohne es in irgend einer Weise zu beschränken:The following experimental examples illustrate the process according to the invention without restricting it in any way:
GC-Methode: Trennsäule 30m DB-WAX / Innendurchmesser 0.25 mm; Filmdicke 0,25 Mikrometer; Startemperatur 120°C; Endtemperatur 250°C; Aufheizrate 5 K/min; Detek- tion: FID.GC method: separation column 30m DB-WAX / inner diameter 0.25 mm; Film thickness 0.25 microns; Start temperature 120 ° C; Final temperature 250 ° C; Heating rate 5 K / min; Detection: FID.
Beispiel 1 :Example 1 :
192 g eines Gemisches der rohen Formiate (V) und (VI), das 46,0 % Bisabolol-Formiat (V) und 37,6 % Farnesol-Formiat (VI) enthielt (Gehaltsbestimmung jeweils über GC-FI.- %), wurde mit 20 g Methanol versetzt. Anschließend wurden 2,8 g einer 30 Gew.- %igen methanolischen Natrium-Methanolatlösung zugegeben; es wurde 30 min. bei Umgebungstemperatur nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt, wobei gebildeter Ameisensäuremethylester über eine Destillationsbrücke abdestilliert wurde. Bei der Sumpftemperatur von 80°C wurden dann 50,1 g Benzoesäuremethylester zugegeben. Anschließend wurde über ein Gaseinleitungsrohr ein leichter Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet. Nach 4 Stunden zeigte eine GC-Probe eine Zusammensetzung des Reaktionsgemisches von 40,6 % Bisabolol und 42,1 % Farnesolbenzoat (jeweils GC-FI. -%). Freies Farnesol wurde nicht detektiert.192 g of a mixture of the crude formates (V) and (VI) containing 46.0% of bisabolol-formate (V) and 37.6% of farnesol-formate (VI) (content in each case above GC-FI%), was added with 20 g of methanol. Subsequently, 2.8 g of a 30% strength by weight methanolic sodium methoxide solution were added; it was 30 min. stirred at ambient temperature. Then, the reaction mixture was heated to 80 ° C, wherein formed methyl formate was distilled off via a distillation bridge. At the bottom temperature of 80 ° C then 50.1 g of methyl benzoate were added. Subsequently, a slight stream of nitrogen was passed through the reaction mixture via a gas inlet tube. After 4 hours, a GC sample showed a composition of the reaction mixture of 40.6% bisabolol and 42.1% farnesol benzoate (each GC FI.%). Free farnesol was not detected.
Durch direkte Destillation des Reaktionsgemisches im Hochvakuum (< 1 mbar) über eine einfache Destillationsbrücke bis 1 19°C Übergang gingen 105,3 g Destillat mit ei- nem Gehalt an Bisabolol von 70,1 % (das entspricht einer Ausbeute von 94,2 % bezogen auf Bisabololformiat). Das Destillat enthielt 0,3 % Farnesol. Der Sumpfrückstand von 122,3 g wies einen Gehalt an Farnesolbenzoat von 76,2 % auf.
Beispiel 2:By direct distillation of the reaction mixture in a high vacuum (<1 mbar) over a simple distillation bridge to 1 19 ° C transition went 105.3 g of distillate with a content of bisabolol of 70.1% (corresponding to a yield of 94.2%). based on bisabololformate). The distillate contained 0.3% farnesol. The bottom residue of 122.3 g had a content of farnesol benzoate of 76.2%. Example 2:
Der Farnesolbenzoat-Rückstand aus Beispiel 1 (122 g; 76,2 %ig) wurde bei Raumtem- peratur mit 180 g einer 10 Gew.-%igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt. Man erhitzte auf Rückfluss. Nach einstündigem Nachrühren unter Rückfluss gab man zur Aufarbeitung 300 ml Wasser und 100 ml Toluol zu. Die wässrige Unterphase wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde viermal mit je 150 ml Wasser neutral gewaschen. Dann wurde die organische Phase am Rotationverdampfer bei 60°C bis 15 mbar eingeengt. Man erhielt als Eindampfrückstand 86,4 g Farnesol als E/Z- Isomerengemisch mit einer Reinheit von 72,2 %.The farnesol benzoate residue from Example 1 (122 g, 76.2% strength) was admixed at room temperature with 180 g of a 10% strength by weight solution of potassium hydroxide in methanol. It was heated to reflux. After stirring for one hour under reflux, 300 ml of water and 100 ml of toluene were added to the work-up. The aqueous lower phase was separated, and the organic phase was washed neutral four times with 150 ml of water. Then the organic phase was concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to 15 mbar. 86.4 g of farnesol were obtained as the evaporation residue as E / Z isomer mixture with a purity of 72.2%.
Beispiel 3:Example 3:
192 eines Gemisches der rohen Formiate, (V) und (VI), das 46,0 % Bisabololformiat (V) und 37,6 % Farnesolformiat (VI) enthielt (nach GC-FI.-%), wurde bei 60°C vorgelegt. Anschließend gab man 50,1 g Benzoesäuremethylester, 13 g Methanol und 2,8 g einer 30 Gew.-%igen Natrium-Methanolatlösung zu. Unter Einleiten eines leichten Stickstoffstroms mittels eines Gaseinleitungsrohrs erhöhte man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 120°C. Nach GC-Analyse enthielt das Gemisch dann 41 ,94 % Bisabolol, 0,38 % Farnesol und 43,1 % Farnesolbenzoat. Durch Destillation im Vakuum (< 1 mbar bis 134°C Übergang) wurden Bisabolol und andere leichtsiedende Neben- komponenten abdestilliert. Als Destillat wurden 103,5 g mit einem Gehalt an Bisabolol von 69,0 % und an Farnesol von 0,87 % aufgefangen. Das entspricht einer Ausbeute an Bisabolol von 91 ,1 %, bezogen auf eingesetztes Bisabololformiat. Im Destillationssumpf verblieben 1 10 g Farnesolbenzoat mit einem Gehalt nach GC von 85,2 %.192 of a mixture of the crude formates, (V) and (VI), containing 46.0% bisabolol formate (V) and 37.6% farnesol formate (VI) (by GC FI .-%), was charged at 60 ° C , Subsequently, 50.1 g of methyl benzoate, 13 g of methanol and 2.8 g of a 30 wt .-% sodium methoxide solution were added. By introducing a slight stream of nitrogen through a gas inlet tube, the temperature of the reaction mixture was increased to 120 ° C. After GC analysis, the mixture then contained 41, 94% bisabolol, 0.38% farnesol, and 43.1% farnesol benzoate. By distillation in vacuo (<1 mbar to 134 ° C transition) bisabolol and other low-boiling secondary components were distilled off. The distillate collected was 103.5 g containing 69.0% of bisabolol and 0.87% of farnesol. This corresponds to a yield of bisabolol of 91, 1%, based on bisabololformiat used. 1 10 g Farnesolbenzoat remained in the distillation bottoms with a content according to GC of 85.2%.
Beispiel 4:Example 4:
150 g Farnesolbenzoat der Formel (IV) mit R1=Phenyl (78,1 %ig; = 0,36 mol) wurden bei Umgebungstemperatur mit 970 mg (18 mmol) Natrium-Methanolat versetzt. Man erwärmte auf +50°C und ließ 340 g (4,60 mol) Essigsäuremethylester der Formel (VIII) mit R3= R4=CH3 zulaufen. Man rührte 3 h bei + 50°C nach, kühlte auf Umgebungstemperatur ab und gab 2,16 g (36 mmol) Essigsäure zu. Anschließend wurde das Gemisch destilliert. Im Vorlauf gingen bei Normaldruck bis 100 mbar 281 g überschüssiger Essigsäuremethylester mit einer Reinheit von > 99% (nach GC) über. Im Mittellauf (1 mbar /41-43°C Übergangstemperatur) erhielt man 44,4 g Benzoesäuremethylester der For- mel (X) mit R1=Phenyl und R4= CH3 mit einer Reinheit von 99,0%. Die Hauptfraktion des Wertprodukts Farnesol-Acetat der Formel (IX) mit R3=CH3 destillierte bei 0,5-1 mbar und einer Übergangstemperatur von 1 12-1 19°C.
Man erhielt 71 ,3 g Farnesol-Acetat (dies entspricht einer Ausbeute von 75 % d.Th.) mit einer Reinheit von 96,7% (nach GC).
150 g of farnesol benzoate of the formula (IV) where R 1 = phenyl (78.1%; = 0.36 mol) were admixed at ambient temperature with 970 mg (18 mmol) of sodium methoxide. The mixture was heated to + 50 ° C. and allowed to run 340 g (4.60 mol) of methyl acetate of the formula (VIII) with R 3 = R 4 = CH3. The mixture was stirred at + 50 ° C for 3 h, cooled to ambient temperature and 2.16 g (36 mmol) of acetic acid. Subsequently, the mixture was distilled. In the forerun, at atmospheric pressure up to 100 mbar, 281 g of excess methyl acetate (purity of> 99%, according to GC) were transferred. In the middle run (1 mbar / 41-43 ° C transition temperature), 44.4 g of methyl benzoate of the formula (X) were obtained with R 1 = phenyl and R 4 = CH 3 with a purity of 99.0%. The main fraction of the desired product farnesol acetate of formula (IX) with R 3 = CH 3 distilled at 0.5-1 mbar and a transition temperature of 1 12-1 19 ° C. This gave 71.3 g of farnesol acetate (this corresponds to a yield of 75% of theory) with a purity of 96.7% (according to GC).
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol der Formel (I)1. Process for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I)
durch Behandlung von Bisabolol der Formel (I) und Farnesol der Formel (II)by treatment of bisabolol of the formula (I) and farnesol of the formula (II)
enthaltenden Gemischen, umfassend die Schrittecontaining mixtures comprising the steps
a) Umsetzung des Gemisches mit einer, bezogen auf die Menge an eingesetztem Farnesol der Formel (II), mindestens äquimolaren Menge eines Esters der Formel (IM)a) reaction of the mixture with a, based on the amount of farnesol of formula (II), at least equimolar amount of an ester of formula (IM)
R1C(O)OR2 (IN),R 1 C (O) OR 2 (IN),
wobeiin which
R1 einen geradkettigen, verzweigten oder ganz oder teilweise cyclischen, gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten und/oder aromatischen und gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen undR 1 is a straight-chain, branched or completely or partially cyclic, saturated or completely or partially unsaturated and / or aromatic and optionally substituted hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms and
R2 einen d- bis Cδ-AlkylrestR 2 is a C 1 to C 8 alkyl radical
bedeuten,mean,
in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- und/oder Erdalkalial- koholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter selektiver Bildung eines Far- nesolesters der Formel (IV)in the presence of a catalytic amount of an alkali metal and / or alkaline earth metal carbonate having from 1 to 6 carbon atoms, with selective formation of a farnesol ester of the formula (IV)
und eines Alkohols der Formel R2OH und unter destillativer Abtrennung des gebildeten Alkohols der Formel R2OH sowie des gegebenenfalls im Über- schuss eingesetzten Esters der Formel (III) und and an alcohol of the formula R 2 OH and with distillative removal of the resulting alcohol of the formula R 2 OH and of the optionally used in excess ester of the formula (III) and
b) destillative Abtrennung des eingesetzten Bisabolols von dem in Schritt a) gebildeten Ester der Formel (IV).b) distillative separation of the bisabolol used from the ester of the formula (IV) formed in step a).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , ausgehend von Bisabolol-Formiat der Formel (V)2. The method according to claim 1, starting from bisabolol formate of the formula (V)
und Farnesol-Formiat der Formel (VI)and farnesol formate of the formula (VI)
enthaltenden Gemischen, zusätzlich umfassend die Umsetzung des die Formia- te der Formeln (V) und (VI) enthaltenden Gemischs mit einer bezogen auf die Gesamtmenge der eingesetzten Formiate mindestens äquimolaren Menge eines d- bis Cβ-Alkanols in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Bildung der Verbindungen der Formel (I) und (II) und eines Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters und destillativer Entfernung des gebildeten Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters sowie des gegebenenfalls im Überschuss eingesetzten d- bis Cβ-Alkanols unter Erhalt eines Bisabolol der Formel (I) und Farnesol der Formel (II) enthalten- den Gemisches.additionally comprising reacting the mixture containing the formate of the formulas (V) and (VI) with an equimolar amount of a C 1 - to C 6 -alkanol which is at least equimolar with respect to the total amount of the formates used, in the presence of a catalytic amount of an alkali metal or Erdalkalialkoholats with 1 to 6 carbon atoms to form the compounds of formula (I) and (II) and a formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester and distillative removal of the resulting formic acid-Ci- to Cβ-alkyl ester and optionally used in excess d to Cβ-alkanols to obtain a bisabolol of formula (I) and farnesol of formula (II) containing the mixture.
3. Verfahren zur Herstellung von Farnesol-freiem oder Farnesol-armem Bisabolol der Formel (I) ausgehend von Bisabolol-Formiat der Formel (V)3. Process for the preparation of farnesol-free or farnesol-poor bisabolol of the formula (I) starting from bisabolol formate of the formula (V)
und Farnesol-Formiat der Formel (VI) X)CHO <VI)and farnesol formate of the formula (VI) X) CHO < VI )
enthaltenden Gemischen, umfassend die Schritte:containing mixtures, comprising the steps:
i) Umsetzung eines die Formiate der Formeln (V) und (VI) enthaltendeni) Reaction of a formate of the formulas (V) and (VI) containing
Gemischs mit einer bezogen auf die Menge des eingesetzten Formiats der Formel (V) mindestens äquimolaren Menge eines d- bis Cβ-Alkanols und mit einer auf die Menge an eingesetztem Formiat der Formel (VI) mindestens äquimolaren Menge eines Esters der Formel (III), wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialko- holats mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter Bildung von Bisabolol der Formel (I), eines Esters der Formel (IV) sowie eines Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters und unter destillativer Abtrennung des gegebenenfalls im Überschuss eingesetzten d- bis Cβ-Alkanols sowie des gebildetenMixture with an amount of at least equimolar amount of a C 1 - to C 6 -alkanol which is at least equimolar with respect to the amount of the formate of the formula (V) and an amount of an ester of the formula (III) which is at least equimolar to the amount of formate of the formula (VI) used. where the radicals R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings, in the presence of a catalytic amount of an alkali metal or alkaline earth metal glycolate having 1 to 6 carbon atoms, to give bisabolol of the formula (I), an ester of the formula (IV) and a formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester and with distillative removal of the optionally used in excess d- to Cβ-alkanol and the formed
Ameisensäure-Ci- bis Cβ-alkylesters und ii) destillativer Abtrennung des in Schritt i) gebildeten Bisabolols der Formel (I) vom Ester der Formel (IV).Formic acid Ci- to Cβ-alkyl ester and ii) distillative separation of the bisabolol of the formula (I) formed in step i) from the ester of the formula (IV).
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel (IM) einsetzt, der einen höheren Siedepunkt als der korrespondierende Alkohol R2OH bzw. das eingesetzte d- bis Cβ-Alkanol aufweist.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that one uses an ester of formula (IM), which has a higher boiling point than the corresponding alcohol R 2 OH or d- to Cβ-alkanol used.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (IM) einen gegebenenfalls substituierten Benzoesäu- reester einsetzt.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that one uses as ester of the formula (IM) an optionally substituted benzoic acid ester.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (IM) Benzoesäuremethylester einsetzt.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that is used as the ester of formula (IM) benzoate.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkali- oder Erdalkalialkoholat Natrium-Methanolat einsetzt.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that one uses as the alkali metal or alkaline earth metal alkoxide sodium methoxide.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als d- bis Cβ-Alkanol Methanol einsetzt.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that methanol is used as d- to Cβ-alkanol.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten Ester der Formel (IV) nach Abtrennung des Bisabolols der Formel (I) unter sauren oder basischen Bedingungen zum Farnesol der Formel9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the formed ester of the formula (IV) after removal of the bisabolol of the formula (I) under acidic or basic conditions to the farnesol of the formula
(M) verseift. (M) saponified.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten Ester der Formel (IV) nach Abtrennung des Bisabolols der Formel (I) in Gegenwart eines Alkohols R2OH umestert und den dabei gebildeten Ester der Formel (IM) in das erfindungsgemäße Verfahren zurückführt.10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that reacting the ester of the formula (IV) formed after removal of the bisabolol of the formula (I) in the presence of an alcohol R 2 OH and the thereby formed ester of the formula (IM ) is returned to the process of the invention.
1 1. (IX)1 1. (IX)
dadurch gekennzeichnet, dass man α) Ester der Formel (IV) enthaltende Gemische in Gegenwart einer katalyti- schen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholates mit einem Ester der Formel (VIII) in that mixtures comprising α) esters of the formula (IV) are reacted in the presence of a catalytic amount of an alkali metal or alkaline earth alcoholate with an ester of the formula (VIII)
R3C(O)OR4 (VIII),R 3 C (O) OR 4 (VIII),
wobei für R3 die gleiche Restedefinition wie für R1 und für R4 die gleiche Restedefinition wie für R2 in Anspruch 1 gilt, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 voneinander verschieden sind,where R 3 has the same radical definition as for R 1 and R 4 has the same radical definition as for R 2 in claim 1, with the proviso that R 1 and R 3 are different from one another,
umsetzt, ß) das Alkali- oder Erdalkalialkoholat durch Zugabe einer mindestens äquimo- laren Menge einer schwachen Säure neutralisiert und γ) den Ester der Formel (IX) aufreinigt.ß) neutralizes the alkali metal or alkaline earth metal alkoxide by adding an at least equimolar amount of a weak acid and γ) the ester of formula (IX) is purified.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 umfassend einen nachfolgenden12. The method according to any one of claims 1 to 10 comprising a subsequent
Verfahrensschritt, bei dem der gebildeten Ester der Formel (IV) nach Abtrennung des Bisabolols der Formel (I) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholates mit einem Ester der Formel (VIII)Process step in which the ester of the formula (IV) formed after separation of the bisabolol of the formula (I) in the presence of a catalytic amount of an alkali metal or alkaline earth alcoholate with an ester of the formula (VIII)
R3C(O)OR4 (VIII),R 3 C (O) OR 4 (VIII),
wobei für R3 die gleiche Restedefinition wie für R1 und für R4 die gleiche Restedefinition wie für R2 in Anspruch 1 gilt, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 voneinander verschieden sind,where R 3 has the same radical definition as for R 1 and R 4 has the same radical definition as for R 2 in claim 1, with the proviso that R 1 and R 3 are different from one another,
unter Bildung eines Farnesolesters der Formel (IX)forming a farnesol ester of the formula (IX)
umgesetzt wird. is implemented.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung ß) das Alkali- oder Erdalkalialkoholat durch Zugabe einer mindestens äquimo- laren Menge einer schwachen Säure neutralisiert und γ) den Ester der Formel (IX) aufreinigt.13. The method according to claim 12, characterized in that after the reaction ß) the alkali or alkaline earth metal alkoxide neutralized by addition of an at least equimolar amount of a weak acid and γ) the ester of formula (IX) is purified.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (VIII) Methylacetat einsetzt. 14. The method according to any one of claims 1 1 to 13, characterized in that one uses as the ester of formula (VIII) methyl acetate.
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