EP1948632A1

EP1948632A1 - Flavonsulfate und ihre verwendung als antioxidantien

Info

Publication number: EP1948632A1
Application number: EP06818285A
Authority: EP
Inventors: Christophe Carola; Herwig Buchholz; Ralf Rosskopf
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-11-18
Filing date: 2006-10-25
Publication date: 2008-07-30
Also published as: WO2007057091A1; DE102005055577A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Flavone, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein 7,8-Dihydroxyflavon-Derivat gemäß Formel Ia oder Ib oder ein Salz davon handelt, Zubereitungen und Gemische enthaltend Flavone, deren Herstellung und Verwendung.

Description

FLAVOWSULFATE UWD IHRE VERWEWDUWG ALS ANTIOXIDANTIEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Flavone, Zubereitungen und Gemische enthaltend Flavone, deren Herstellung und Verwendung.

Ein Einsatzgebiet der erfindungsgemäßen Verbindungen ist beispielsweise die Kosmetik. Aufgabe pflegender Kosmetik ist es, nach Möglichkeit den Eindruck einer jugendlichen Haut zu erhalten. Prinzipiell stehen verschiedene Wege offen, um diesen Weg zu erreichen. So können bereits vorhandene Schädigungen der Haut, wie unregelmäßige Pigmentierung oder Faltenbildung, durch abdeckende Puder oder Cremes ausgeglichen werden. Ein anderer Ansatzpunkt ist, die Haut vor Umwelteinflüssen zu schützen, die zu einer dauerhaften Schädigung und damit Alterung der Haut führen. Die Idee ist also, vorbeugend einzugreifen und dadurch den Alterungsprozess hinauszuzögern. Ein Beispiel sind hierfür die bereits erwähnten UV-Filter, welche durch Absorption bestimmter Wellenlängenbereiche eine Schädigung der Haut vermeiden oder zumindest vermindern. Während bei UV-Filtern das schädigende Ereignis, die UV- Strahlung, von der Haut abgeschirmt wird, versucht man bei einem weiteren Weg, die natürlichen Abwehr- bzw. Reparaturmechanismen der

Haut gegen das schädigende Ereignis zu unterstützen. Schließlich verfolgt man als weiteren Ansatzpunkt die mit zunehmendem Alter sich abschwächenden Abwehrfunktionen der Haut gegen schädigende Einflüsse auszugleichen, indem Substanzen von außen zugeführt werden, die diese nachlassende Abwehr- bzw. Reparaturfunktion ersetzen können.

Beispielsweise besitzt die Haut die Fähigkeit, Radikale, die durch äußere oder innere Stressfaktoren erzeugt werden, abzufangen. Diese Fähigkeit schwächt sich mit zunehmendem Alter ab, wodurch sich der Alterungsprozess mit zunehmendem Alter beschleunigt.

Eine mehr oder minder stark ausgeprägte Sonnenbräune der Haut gilt in der modernen Gesellschaft als attraktiv und als Ausdruck von Dynamik und Sportlichkeit. Neben dieser erwünschten Wirkung der Sonne auf die Haut treten eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen auf, wie Sonnenbrand oder vorzeitige Hautalterung und Faltenbildung. Von besonderer Bedeutung ist dabei der Wellenlängenbereich von 280 bis 400 nm. Dieser Bereich umfaßt UV-B-Strahlen mit einer Wellenlänge zwischen 280 und 320 nm, die bei der Bildung eines Sonnenerythems eine entscheidende Rolle spielen, wie auch UV-A-Strahlen, mit einer Wellenlänge zwischen 320 und 400 nm, welche die Haut bräunen aber auch altern lassen, die Auslösung einer erythematösen Reaktion begünstigen oder diese Reaktion bei bestimmten Menschen vergrößern oder sogar phototoxische oder photoallergische und irritative Reaktionen auslösen können.

Hautschädigungen werden nicht nur durch Sonnenlicht verursacht, sondern auch durch andere äußere Einflüsse, wie Kälte oder Wärme. Ferner unterliegt die Haut einer natürlichen Alterung, wodurch Falten entstehen und die Spannkraft der Haut nachläßt.

Eine weitere Schwierigkeit bei der Herstellung von Kosmetika besteht darin, dass Wirkstoffe, die in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden sollen, oftmals nicht stabil sind und in der Zubereitung geschädigt werden können. Die Schädigungen können beispielsweise durch eine Reaktion mit Luftsauerstoff oder durch die Absorption von UV-Strahlen verursacht werden. Die so geschädigten Moleküle können durch ihre

Strukturänderung z.B. ihre Farbe ändern und/oder ihre Wirksamkeit verlieren.

Ein bekannter Weg, die beschriebenen Probleme zu behandeln, besteht im Zusatz von Antioxidantien zu den Zubereitungen.

Laut CD Römpp Chemie Lexikon - Version 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995 handelt es sich bei Antioxidantien um Verbindungen, die unerwünschte, durch Sauerstoff-Einwirkungen u.a. oxidative Prozesse bedingte Veränderungen in den zu schützenden Stoffen hemmen oder verhindern. Einsatzgebiete sind z.B. in Kunststoffen und Kautschuk zum Schutz gegen Alterung; in Fetten zum Schutz vor Ranzigkeit, in Ölen, Viehfutter, Autobenzin und Düsentreibstoffen zum Schutz gegen Verharzung, in Transformatoren- und Turbinenöl gegen Schlammbildung, in Aromastoffen gegen Geruchsverschlechterung. Als Antioxidantien wirksam sind u.a. durch sterisch hindernde Gruppen substituierte Phenole, Hydrochinone, Brenzcatechine und Aromat. Amine sowie deren Metall- Komplexe. Die Wirkung der Antioxidantien besteht laut Römpp meist darin, daß sie als Radikalfänger für die bei der Autoxidation auftretenden freien Radikale wirken.

Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketof unktion oder

OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.

Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin,

Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers, I. M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31 (7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.

In der WO 02/00214 wird die Verwendung von bestimmten Flavon-

Derivaten zur Herstellung von oralen Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen, insbesondere der polymorphen Lichtdermatosen und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlung, besonders der Lichtalterung, beschrieben. Bevorzugte Flavon-Derivate sind dabei insbesondere natürlich vorkommende Bioflavonoide, wie Rutin, Naringin, - A -

Naringenin, Hesperidin, Hesperetin, Taxifolin etc. sowie Derivate davon, wie Troxerutin oder Monoxerutin.

In der internationalen Patentanmeldung WO 00/61095 werden Mischungen von Polyphenolen mit Vitaminen beschrieben. Diese Mischungen eignen sich zum Einsatz in kosmetischen oder dermatologischen

Zusammensetzungen und sind optimiert zum Fangen freier Radikale wie

Hydroxy-Radikale oder Peroxiden. Insbesondere bevorzugt ist dabei die

Kombination von Troxerutin mit α-Tocopherol-succinat und Ascorbyl- palmitat.

Viele dieser Polyphenole sind jedoch in kosmetisch verträglichen Trägermaterialien nicht löslich oder in Zubereitungen nicht lagerstabil.

Es besteht daher weiterhin Bedarf nach hautverträglichen Antioxidantien, die sich auch zum Einsatz in hautpflegenden Zubereitungen eignen und sich in geeigneter Weise in kosmetische Zubereitungen einarbeiten lassen.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche in kosmetischen Zubereitungen appliziert eine schützende

Wirkung gegen oxidativen Stress auf Körperzellen ausüben und/oder einer Alterung der Haut entgegenwirken können.

Überraschend wurde dabei gefunden dass bestimmte Flavone sich hervorragend als Antioxidantien auf der menschlichen Haut eignen.

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel I, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass es sich um ein 7,8-Dihydroxyflavon-Derivat gemäß Formel Ia oder Ib oder ein Salz davon handelt

Auch Gemische, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie mindestens 2 Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic oder deren Salzen

enthalten, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist entsprechend der bevorzugten Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften, enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel I₁ ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic, wie oben beschrieben, bzw. ein oben beschriebenes

Gemisch.

Bei den Salzen handelt es sich vorzugsweise um solche mit Gegenionen, welche die Einarbeitung der Verbindungen der Formel la-c in Zubereitungen nicht behindern. Beispielsweise ist es bevorzugt, wenn es sich um Alkalimetall, Erdalkalimetall- oder Ammonium-Salze handelt. Insbesondere bevorzugt ist es erfindungsgemäß, wenn es sich bei den Salzen um Natrium-, Kalium- oder Ammonium-Salze, insbesondere Triethanol-ammonium-Salze handelt.

Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zusammensetzungen sind dabei insbesondere die antioxidante Wirkung und die gute Hautverträglichkeit. Zusätzlich sind die hier beschriebenen Verbindungen nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen, welches sich durch Stabilität der Verbindungen in den Zubereitungen und antioxidante Wirkung in oder auf der Haut äußert.

Überraschend ist diese Wirkung insbesondere, da aufgrund der in den

Verbindungen der Formel la-c vorhandenen funktionellen Gruppen keine oder nur eine sehr schwache antioxidative Wirkung zu erwarten ist. Es wird vermutet, dass der Grund für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Gemische auf der bzw. in der Haut die Spaltung zumindest eines Teils der Sulfatgruppen durch Haut-eigene Sulfatasen ist.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund dieser Eigenschaften die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic sowie Mischungen dieser Verbindungen oder deren Salze, wie oben angegeben, als Antioxidationsmittel bzw. zur Herstellung einer

Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften bzw. zur Herstellung von Zubereitungen, die eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress auf Körperzellen ausüben und/oder einer Alterung der Haut entgegenwirken bzw. zur Minderung der Folgen der Hautalterung beitragen können.

Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.

Die Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic, bzw. eine Mischung derselben oder deren Salze, werden erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.

Damit die Verbindungen der Formel la-c ihre positive Wirkung als Radikalfänger auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel la-c in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen weisen die Verbindungen der Formel la-c eine gewisse

Lipophilie auf, die genügen kann um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formel la-c durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel la-c denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.

Allgemein wirken die Substanzen der Formel la-c als Radikalfänger.

Solche Radikale werden nicht nur durch Sonnenlicht erzeugt, sondern werden unter verschiedenen Bedingungen gebildet. Beispiele sind Anoxie, die den Elektronenfluß stromauf der Cytochromoxidasen blockiert und die Bildung von Superoxidradikalarionen bedingt; Entzündungen, die unter anderem mit der Bildung von Superoxidanionen durch die Membran- NADPH-Oxidase der Leukozyten einhergehen, die jedoch auch mit der

Bildung (durch Disproportionierung in Gegenwart von Eisen (ll)-ionen) der Hydroxyradikale und anderer reaktiver Spezies, die normalerweise beim Phänomen einer Phagocytose beteiligt sind, einhergehen; sowie Lipidautooxidation die im Allgemeinen durch ein Hydroxylradikal initiiert wird und lipidische Alkoxyradikale und Hydroperoxide liefert.

Es wird vermutet, dass Verbindungen der Formel la-c auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Histidindecarboxylase, Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch

Katechol-O-methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen. Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen

Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel la-c, ihrer Salze oder einer Mischung derselben zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Insbesondere eignen sich bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellproliferation betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Neben-wirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der

Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Liehen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzünd-liche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der

Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut-atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervor-gerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare, zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten, zur Behandlung bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Homhaut- erkrankungen, zur Behebung oder Bekämpfung der lichtbedingten und der mit dem Älterwerden zusammenhängenden Hautalterung, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der lichtbedingten Alterung zusammenhängen, zur Vorbeugung vor oder der Heilung von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder

Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der Hautatrophie, zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwanger-schaftsstreifen oder auch zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung von Störungen der Taigproduktion, wie Hypersebhorrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö, zur Bekämpfung von oder Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen Zuständen, insbesondere der promyelozytären Leukämien, zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis, zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers, zur Vorbeugung vor oder Behandlung der Alopecie, zur Behandlung von Hautkrankheiten oder Krankheiten anderer Körperbereiche mit einer immuno-logischen Komponente, zur Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkran-kungen, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes, zur Behandlung von Haut- Problemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.

Die antioxidativen Wirkungen der Verbindungen gemäß Formel la-c können beispielsweise mit dem 2,2-Diphenyl-1 -picrylhydrazyl(DPPH)- Assay gezeigt werden. 2,2-Diphenyl-i -picrylhydrazyl ist ein in Lösung stabiles freies Radikal. Das ungepaarte Elektron führt zu einer starken

Absorptionsbande bei 515 nm, die Lösung ist dunkel-violett gefärbt. In Gegenwart eines Radikalfängers wird das Elektron gepaart, die Absorption verschwindet und die Entfärbung verläuft stöchiometrisch unter Berücksichtigung der aufgenommenen Elektronen. Gemessen wird die Extinktion im Photometer. Die antiradikalische Eigenschaft der zu testenden Substanz wird bestimmt, indem man die Konzentration ermittelt, bei der 50 % des eingesetzten 2,2-Diphenyl-1 -picrylhydrazyls mit dem Radikalfänger reagiert haben. Ausgedrückt wird diese Konzentration als EC₅₀, ein Wert, der unter den gegebenen Messbedingungen als Substanzeigenschaft zu betrachten ist. Verglichen wird die untersuchte

Substanz mit einem Standard (z.B. Tocopherol). Der EC₅₀-WeIi ist dabei ein Maß für die Kapazität der jeweiligen Verbindung Radikale zu fangen. Je niedriger der EC₅₀-WeIi ist, desto höher ist die Kapazität Radikale zu fangen. Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Wirkung der Antioxidantien ist die Zeit in der dieser EC₅₀-Wert erreicht wird. Diese Zeit gemessen in

Minuten ergibt den T_Ec₅₀-Wert, der eine Aussage über die Geschwindigkeit zulässt, mit der diese Antioxidantien Radikale fangen. Im Sinne dieser Erfindungen gelten Antioxidantien, die diesen Wert innerhalb von weniger als 60 Minuten erreichen als schnell, solche die den EC₅₀-Wert erst nach mehr als 120 Minuten erreichen als zeitverzögert wirkend. Aufgrund des besonderen Charakters der erfindungsgemäßen Verbindungen muss die Bestimmung der antioxidanten Eigenschaften jedoch an einem Hautmodell oder zumindest in Gegenwart hauttypischer Enzyme, welche Sulfatgruppen abspalten, stattfinden.

Die antiradikalische Effizienz (AE) (beschrieben bei C. Sanchez-Moreno, J.A. Larrauri und F. Saura-Calixto in J. Sei. Food Agric. 1998, 76(2), 270- 276.) ergibt sich aus den oben genannten Größen nach folgender Beziehung:

1

AE =

EC-5O~TEC5O

Eine niedrige AE (x10^"3) liegt im Bereich bis etwa 10, von einer mittleren AE wird im Bereich von 10 bis 20 gesprochen und eine hohe AE liegt erfindungsgemäß bei Werten oberhalb 20 vor.

Dabei kann es erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sein, schnell wirkende Antioxidantien mit solchen mit langsamer oder zeitverzögerter Wirkung zu kombinieren. Dabei sind typische Gewichtsverhältnisse der schnell wirkenden Antioxidantien zu zeitverzögert wirkenden Antioxidantien im Bereich 10:1 bis 1 :10, vorzugsweise im Bereich 10:1 bis 1 :1 und für hautschützende Zubereitungen insbesondere bevorzugt im Bereich 5:1 bis 2:1 . In anderen erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugten Zubereitungen kann es im Sinne einer Wirkungsoptimierung allerdings von Vorteil sein, mehr zeitverzögert wirkende Antioxidantien als schnell wirkende

Antioxidanten vorliegen. Typische Zusammensetzungen zeigen dann Gewichtsverhältnisse der schnell wirkenden Antioxidantien zu zeitverzögert wirkenden Antioxidantien im Bereich 1 :1 bis 1 :10, vorzugsweise im Bereich 1 :2 bis 1 :8.

Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei der Zubereitung daher um eine Zubereitung zum Schutz von Körperzellen gegen oxidativen Stress, insbesondere zur Verringerung der Hautalterung, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben den ein oder mehreren Verbindungen der Formeln Ia bis Ic oder deren Salze oder einer Mischung dieser Verbindungen, ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthält.

Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D- Carnosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate,

Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren

Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat,

Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Tri- hydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).

Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ aus der Gruppe -C(O)CH³, -CO₂R³, -C(O)NH₂ und -C(O)N(R⁴)₂ ausgewählt werden kann, X O oder NH,

R² lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,

R³ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,

R⁴ jeweils ungabhängig voneinander H oder linerares oder verzweigtes

Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, R⁵ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und

R⁶ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex^® ST Liquid).

Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.

(z.B. Oxynex^® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex^® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex^® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex^® LM) oder

Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex^® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin- A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin Bi), Ribof lavin (Vitamin B₂), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D₂), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin Ki, Esculin

(Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B₁), Nicotinsäure (Niacin), Pyri- doxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B₆), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B₁₂) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin- A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol,

Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel la-c oder deren Gemisch, wie zuvor beschrieben, auch reine UV-Filter.

Bei Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten

Dibenzoylmethander/vate in Kombination mit den Verbindungen der Formel la-c oder des Gemischs ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil: Die UV- empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch die Anwesenheit der Verbindungen der Formel la-c zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der

Verbindungen gemäß Formel la-c oder ihrer Salze oder ein Gemisch dieser Verbindungen zur Stabilisierung von UV-Filtern, insbesondere von Dibenzoylmethanderivaten, in Zubereitungen.

Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine erfindungsgemäße Kombination mit den Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder einer Mischung derselben in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.

Benzylidenkampferderivate wie 3-(4^'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B.

Mexoryl® SL),

Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),

Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),

Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),

Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), 4-

Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5-

Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),

4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),

Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;

und weitere Substanzen wie - 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),

- 3,3^'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und

- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2^'-ethylhexyl-1 ^'-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150) - 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B.

UvinuKDUVA Plus, Fa. BASF).

Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.

Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.

Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.

- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-i -

(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole^®),

- 4,4^'-[(6-[4-((1 , 1 -Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb^®

HEB),

- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1 -methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n « 60) (CAS-Nr.

207 574-74-1)

- 2,2^'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 )

- 2,2^'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).

Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.

Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 %, in kosmetische Formulie-rungen eingearbeitet.

Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex^®T-AQUA, Eusolex^®T-AVO, Eusolex^®T-OLEO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.

Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4^'- Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-meth-oxy — ben-zo~phenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- sali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.

Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel Ia- c, deren Salzen oder einer Mischung derselben mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.

Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1 -(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4^'-

Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie

Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann. - -

AIIe genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:

- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.

- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.

- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.

- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.

Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.

Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen

Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können.

Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.

Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus weitere übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Dies können prinzipiell alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe sein.

Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime.

Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle

[E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 , 4,5,6-

Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S₁S)-

1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere

Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln.

Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende

Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff,

Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen. Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B.

Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.

Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-O 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden.

Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel Il eingesetzt,

worin R¹ ein Rest H oder Ci_-8-Alkyl, R² ein Rest H oder Ci-₄-Alkyl und R³,

R⁴, R⁵ sowie R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH₂ und Ci_-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R² eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R¹ bzw. R⁵ und R⁶ H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidin- carbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsge- mäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in

Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel la-c eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.

Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A- 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllauro- phenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben einer Verbindung der Formel la-c zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende antiinflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.

Weitere bevorzugte Kombinationen sind in den Ansprüchen offenbart.

Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.

Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salze oder eine Mischung dieser Verbindungen, können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten-Lösungen oder Lösungen geeignet.

Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Dimethyl Capramide, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungs- mittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy- ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren,

Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie

Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobemstein- säurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder

Gemische dieser Stoffe enthalten.

Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und

After-Sun-Präparate.

Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen. Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.

Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:

- Mineralöle, Mineralwachse - Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche

Öle wie z. B. Rizinusöl;

- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett- Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;

- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.

Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung, wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Eru- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl. Femer kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Trjglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl,

Palmkernöl und dergleichen mehr.

Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.

Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexyl- isostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethyl- hexylcocoat, C₁₂-i₅-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicap- rylether.

Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci₂-is-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus Ci₂-₁₅-Alkylbenzoat und Isotride- cylisononanoat sowie Mischungen aus Ci₂-i₅-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.

Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.

Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden. Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).

Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.

Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, femer

Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.

Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside. Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.

Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel

auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.

Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als

DP = ^■ 1 + 2 + 3 + ... =∑-

100 100 100 100

Dabei stellen pi, p₂, pβ ... bzw. pι den Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungsgemäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.

Der Wert DP trägt dem Umstand Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsbedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40-70 Gew.-%.

Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.

Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren^® 1200 (Henkel KGaA), Oramix^® NS 10 (Seppic).

Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der

Substanzen, welche sich durch die Strukturformel

CH

R¹-C-O-CH

Il I o o

M®

auszeichnen, wobei R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M⁺ aus der Gruppe der Alkaliionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalimetallions entspricht.

Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic^® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company.

Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel

auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Insbesondere vorteilhaft bedeutet R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das

Produkt Tego^® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.

Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol^® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.

Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.

Erfindungsgemäße kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich.

Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.

Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R¹ auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.

Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalko- hole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylen- glycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether

(Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15),

Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)- stearylether (Steareth-17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)- stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether

(lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)- isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18),

Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylen- glycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylen- glycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth- 16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Cθteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylθther (Ceteth-19),

Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth-

18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether

(Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).

Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:

Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,

Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,

Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglyco!(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,

Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1 -4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyl- iertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Chole- sterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die PoIy- ethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).

Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.

Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.

Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:

Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.

Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat,

Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat oder PEG-30-dipolyhydroxystearat.

Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig- alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als

Aerosol konfektioniert sein.

Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.

Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der oder den Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen, beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin,

Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.

Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.

Die kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shampoonieren, vor oder nach dem

Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der oder den Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen, verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel,

Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur

Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel la-c, ein Salz oder eine Mischung dieser Verbindungen, mit einem kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel la-c, eines Salzes oder einer Mischung dieser Verbindungen, zur Herstellung einer Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der beschriebenen Verbindungen in dem Träger zur Folge haben.

Die Mittel oder Zubereitungen können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile bzw. Einschränkungen umfassen oder enthalten, daraus im wesentlichen oder daraus bestehen.

In einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren werden die Verbindungen nach Formel la-c bzw. das oben beschriebene Gemisch hergestellt in einem Verfahren, bei dem 7,8-Dihydroxyflavon als

Ausgangstoff verwendet wird. 7,8-Dihydroxyflavon wird dabei sulfatisiert.

Dabei erfolgt die Herstellung durch Veresterung des genannten 7,8- Dihydroxyflavon mit Schwefeltrioxid, insbesondere mit Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex unter schwach alkalischen Bedingungen.

Das Edukt 7,8-Dihydroxyflavon oder in einem erfindungsgemäß alternativ anzuwendenden Verfahren auch direkt die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer 2- Hydroxyacetophenon-Verbindung mit einer Lithiumverbindung und anschließend mit einer Ketoverbindung.

Beispielsweise können gemäß M. Cushman und D. Nagarathnam in: Tetrahedron Letters, 31 , 6497-6500, 1990 und M.Cushman; D. Nagarathnam; Journal of Organic Chemistry", 56, 4884-4887, 1991 mit einem großen Überschuß an Lithiumbis(trimethylsilyl)amid unter homogenen Reaktionsbedingungen die phenolischen Hydroxylgruppen deprotoniert werden, um das Lithiumenolat des entsprechenden Ketons herzustellen. Anschließend kann das Kohlenstoffatom des Lithiumenolates regioselektiv mit einem Aroylchlorid acyliert werden, um so direkt ein ß-

Diketon Zwischenprodukt zu erhalten, welches anschließend im sauren Medium cyclisiert wird. Nachteilig an diesem Verfahren ist jedoch der große Überschuss an der Lithiumbase, der auch bei mehreren Reinigungsschritten nur schwer entfernbar ist, sowie der hohe Preis der Lithiumbase. Daher ist es besonders bevorzugt ein Verfahren entsprechend der Internationalen Patentanmeldung WO 00/60889 durchzuführen. Bei diesem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird das Verhältnis der molaren Äquivalente von Lithiumverbindung zu den zu metallierenden funktionellen Gruppen der 2-Hydroxyacetophenon-Verbindung im Bereich

1 bis 1 ,2 gewählt.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass vorerwähntes Verhältnis eine vollständige Metallierung aller Hydroxylgruppen und der Carbonylgruppe der 2-Hydroxyacetophenon Verbindung erlaubt. Weniger als ein Verhältnis von 1 würde zu einer unvollständigen Metallierung führen und damit zu einer großen Anzahl an unerwünschten Nebenprodukten. Ein Verhältnis von mehr als 1 ,2 hingegen bedeutet den Einsatz einer größeren Menge der zumeist nicht preiswerten Lithiumverbindungen und das Mitschleppen von Lithiumverbindungen bei allen weiteren Folge- insbesondere

Reinigungsschritten.

Bevorzugt ist die Lithiumverbindung ausgewählt aus anorganischen Lithiumverbindungen, da sie preiswert und einfach in großen Mengen verfügbar sind. Des weiteren bieten sie den Vorteil, dass sie in organischen Lösungsmitteln wenig bis gar nicht löslich sind, so dass sie nach einer unter heterogenen Bedingungen geführten Metallisierungsreaktion leicht aus der Reaktionsmischung filtriert werden können, wenn sie im Überschuss eingesetzt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt das Verhältnis von Lithiumverbindung zu den zu metallierenden funktionellen Gruppen der 2-Hydroxyacetophenon-Verbindung genau 1 beträgt. Damit wird erreicht, dass keine evtl. noch gelösten Lithiumverbindungen als Verunreinigungen im Endprodukt auftreten, da diese meist auch nicht durch Reinigungsschritte, wie Umkristallisieren aus den Zwischen- und Endprodukten entfernt werden können.

Vorteilhafterweise wird die Metallierung in einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt, da dies die Metallierungsreaktion durch seine Polarität durch Ausbildung von Li-solvaten unterstützt, wodurch die Basizität der Lithiumbase gesteigert wird.

Das im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte 2- Hydroxyacetophenon weist bevorzugt folgende Struktur auf:

wobei R¹ und R² je nach Zielmolekül unabhängig voneinander für Hydroxy- bzw. Sulfat-Gruppen stehen oder Gruppen darstellen, die sich durch chemische Modifikationen, wie beispielsweise Abspaltung von

Schutzgruppen, Oxidation oder Reduktion, in Gruppen mit den oben genannten Bedeutungen überführen lassen.

Die Ketoverbindung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens weist vorzugsweise folgende Struktur auf:

wobei R^y eine Halogenid-, Alkoxyl- oder Ester-Gruppe bedeuten kann.

Vorzugsweise sind die Hydroxylgruppen der 2-Hydroxyacetophenon Verbindung ungeschützt. Damit werden aufwendige Reaktionen zum

Aufbringen und Entfernen von Schutzgruppen vermieden, so dass die Reaktion besonders einfach verläuft.

Im Falle der Ketoverbindungen bedeutet R^y Chlorid, d.h. die Verbindung ist ein Säurechlorid, eine Alkoxylgruppe, d.h. die Verbindung ist ein Ester, oder eine Estergruppe, d.h. die Verbindung ist ein Säureanhydrid. Die Verwendung unterschiedlicher Gruppen erlaubt je nach eingesetztem Substrat auch die Variation und genaue Wahl der Reaktionszeit. Beispielsweise beträgt die Reaktionszeit bei Verwendung eines Säurechlorids oder eines Säureanhydrids zwischen 2-6 Stunden, meistens zwischen 4-5 Stunden. Bei Verwendung eines Esters oder unter Verwendung silylierter Schutzgruppen beträgt die Reaktionszeit mehr als 8 Stunden, zumeist mehr als 10, oftmals jedoch auch etwa 16-20 Stunden.

Zunächst wird die 2-Hydroxyacetophenon-Verbindung vorzugsweise mit dem Keton und einer Lithiumverbindung in trockenem THF bei niedrigen Temperaturen kondensiert (-78⁰C bis -50 ⁰C) und ergibt ein stabiles Diketon Zwischenprodukt. Bei Temperaturen von mehr als -50⁰C verläuft die Reaktion entweder gar nicht mehr oder zu schnell, d.h. mit unerwünschten Nebenprodukten oder aber unter Zersetzung des Ausgangsproduktes ab, so daß der Bereich von -78°C bis -50 ⁰C bevorzugt ist. Anschließend wird das Diketon unter sauren Bedingungen bei 95-100⁰C cyclisiert, um ein Flavonderivat zu ergeben.

Als Lithiumbasen, die in einem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden, sind die nachstehend aufgeführten Lithiumbasen besonders geeignet:

LiNH₂ , LiN(CHg)₂, LiN(C₂H₅)₂,LiNCH(CH₃)₂ (LDA), Me₃CIi, PhCH₂Li, Ph₂CHLi, Ph₃CLi, LiCN, LiC(NOs)₃, LiC(CN)₃, LiN(C₆Hn)₂, LiN(CH₂)₂, LiCH₃, LiC₂H₅, LiCH(CH₃)₂, LiC₄H₉, LiCH₂CH(CH₃)₂, LiC₆H₁₃, LiPh, LiCH₃COCHCOCH₃, LiCIO, LiCIO₄, LiIO₄, Li₂O, LiOH, LiOCH₃, LiOC₂H₅, LiOC₄H₉, LiOPh, LiOOCOPh, Lithiumenolate der allgemeinen Formel

LiOCR=CR ^' ₂, wobei R und R^' ein aliphatischer oder aromatischer Rest ist, LiOSi(CH₃)₃, Li(Si(CH₃)₃)₂, Li₂CO₃, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (LiTMP).

Wie vorstehend beschrieben, sind darunter die rein anorganischen

Lithiumverbindungen bzw. diejenigen Lithiumverbindungen, deren zumeist organischer Rest über anorganische Atome (O, N, Si) an das Lithiumatom gebunden ist, besonders bevorzugt. AIs Lösungsmittel für die Durchführung der Metallisierungsreaktion wird wie vorstehend beschrieben bevorzugt ein etherisches Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dibutylether eingesetzt. Andere polare Lösungsmittel, wie Methylethylketon und dergleichen können jedoch ebenfalls verwendet werden, aber auch je nach eingesetztem Hydroxyacetophenon apolare Lösungsmittel, wie z.B. n- Hexan, Heptan, Benzol, Toluol usw.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel la-c oder eines Gemisches, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Hydroxyacetophenon

wobei R¹ und R² je nach Zielmolekül unabhängig voneinander für Hydroxy- bzw. Sulfat-Gruppen stehen oder Gruppen darstellen, die sich durch chemische Modifikationen, wie beispielsweise Abspaltung von Schutzgruppen, Oxidation oder Reduktion, in Gruppen mit den oben genannten Bedeutungen überführen lassen, mit einer Ketoverbindung

wobei R^y eine Halogenid-, Alkoxyl- oder Ester-Gruppe bedeuten kann, in Gegenwart einer Lithiumverbindung, wie zuvor beschrieben, umgesetzt wird, das entstehende Diketon-Zwischenprodukt unter sauren Bedingungen cyclisiert wird, falls notwendig die Radikale R¹ und R² in Sulfat-Gruppen umgewandelt werden, das Gemisch der Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic gegebenenfalls aufgetrennt wird und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic oder eine Mischung derselben in die entsprechenden Salze überführt werden.

Die Umwandlungen der Radikale R¹ und/oder R² in Sulfatgruppen kann ausgehend von Hydroxygruppen durch Reaktion mit Schwefeltrioxid erfolgen, wie zuvor beschrieben.

Die Verbindungen der Formel la-c können mit Basen (z.B. Natrium- oder

Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Es wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel la-c, deren

Salze oder auch Mischungen dieser Verbindungen stabilisierend auf Zubereitungen wirken können. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längerdauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B.

Vitamine, Farbstoffe, Duftstoffe oder Aromastoffe, erhalten. Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.

Die positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen ergeben deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen.

Durch die zuvor beschriebene Eigenschaft der Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder einer Mischung dieser Verbindungen sind diese auch als Stabilisatoren für Vitamine, Farbstoffe, Duftstoffe oder Aromastoffe bevorzugt geeignet und diese Verwendung daher auch Gegenstand der Erfindung. Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel la-c, von deren Salzen oder von Mischungen dieser Verbindungen zu werten, für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungs- ergänzungsmittel oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für

Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".

Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert werden können, umfassen alle

Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren". Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer Verbindung nach Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen als Nahrungsmittelzusatz für die Humanoder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende Träger enthalten.

Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel l-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen

Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert zu werden, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.

Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.

Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereichert werden können, werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.

Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-c, deren Salzen oder Mischungen dieser Verbindungen angereicherten erfindungsgemäßen

Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.

Durch ihre Wirkung als Antioxidationsmittel bzw. als Radikalfänger eignen sich Verbindungen der Formel la-c, deren Salze oder Mischungen dieser

Verbindungen auch als Arzneimittelinhaltsstoff. Sie wirken dabei unterstützend oder substituierend zu natürlichen Mechanismen, welche

Radikale im Körper abfangen. Die Verbindungen der Formel la-c, deren

Salze oder Mischungen dieser Verbindungen können in ihrer Wirkung teilweise mit Radikalfängern wie Vitamin C verglichen werden.

Verbindungen der Formel la-c, deren Salze oder Mischungen dieser Verbindungen können beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel la-c, deren Salze oder Mischungen dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Ferner können Arzneimittel hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Mittel zur Erhöhung der Festigkeit von Blutkapillaren, als Hemmstoff für Cuperose, als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme, als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als Dekongestionsmittel, als Entwässerungsmittel, als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Ansäuerungsmittel. Weiter zeigen in diesem Zusammenhang Verbindungen der Formel la-c, deren Salze oder Mischungen dieser Verbindungen antiallergische und antiinflammatorische und anti-irritative Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen oder allergischen Reaktionen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.

Beispiele

Beispiel 1 Herstellung von Sulfaten des 7,8-Dihydroxyflavon der Formel Ia, Ib, Ic

Durchführung:

40 ml Wasser werden bei RT mit einigen Tropfen Pyridin vorgelegt. 0,75 g

7,8-Dihydroxyflavon und 10mg Ascorbinsäure werden zugegeben. 0,5 ml NaOH wird zu dieser Suspension eingetragen (pH = 12,3). Es entsteht eine rote Lösung. Nun wird 0,95 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex als Feststoff zugegeben. Der pH-Wert fällt langsam ab, und wird durch zudosieren mit NaOH (32%ig) zwischen 8,2 und 9 gehalten, bis er stabil bleibt. Es wird 30min bei RT nachgerüht und anschließend wird die Reaktionslösung auf ca. 10ml eingeengt. Durch Zugabe von 50 ml Methanol bei 50⁰C wird Na₂SO₄ ausgefällt. Nach Rühren mit etwas zusätzlichem Na₂SO₄ und Aktivkohle wird die Lösung abfiltriert, zur Trockne eingeengt und der Rückstand getrocknet.

Ausbeute: 1 ,15g Gemisch der 3 möglichen Schwefelsäureester. (HPLC Merck Hitachi LaChrom (Interface D-7000, DAD L-7455, Column Oven L-7360, Autosampier L-200, Pump L-7100), Säule = Chromolith Performance RP-18e, bei 260nm: 4 Hauptpeaks bei 3,1 min (8%), bei 4,9min (29%) und bei 5,4min (47%), sowie bei 5,6min mit 9% = 7,8-

Dihydroxyflavon)

Trennung der Sulfate:

Die Trennung der einzelnen Sulfate kann mit einer Büchi Sepacore (UV- Photometer C-635, Fraction collector C-660, Pump C-605, Pump manager

C-615) mit Chromolith PrepRod RP-18e Säule (Merck KGaA) erfolgen. Beispiel 2: Zubereitungen

Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die Sulfate des 7,8-Dihydroxyflavons enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen

Verbindungen angegeben.

UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im Handel unter der

Bezeichnung Eusolex^®UV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.

Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearls sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde.

Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Tabelle 2: O/W-Emulsionen, Zahlen in Gew.-%

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Tabelle 3: Gele, Zahlen in Gew.-%

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein 7,8-Dihydroxyflavon-Derivat gemäß Formel Ia oder Ib oder ein Salz davon handelt

2. Gemisch, dadurch gekennzeichnet dass es mindestens 2 Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic oder deren Salzen

enthält.

3. Zubereitung, enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder ein Gemisch gemäß Anspruch 2.

4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Verbindung der Formel la-c oder das Gemisch in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% enthalten ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere weitere Antioxidantien und/oder Vitamine enthält, vorzugsweise ausgewählt aus Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat,

Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin,.

6. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 5, wobei die Zubereitung einen oder mehrere UV-Filter enthält, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe 3-(4^'~

Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy- phenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl- benzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.

7. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein Nahrungsmittel oder ein Nahrungsergänzungsmittel ist und einen für Nahrungsmittel geeigneten Träger sowie gegebenenfalls weitere Nahrungsergänzungstoffe enthält.

8. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung einen für pharmazeutische, dermatologische oder kosmetische Anwendungen geeigneten Träger enthält.

9. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic, nach Anspruch 1 oder 2 oder ein Gemisch nach Anspruch 2 mit einem pharmazeutisch, kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeigneten

Träger vermischt wird.

10. Verwendung zumindest einer Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder eines Gemisches nach Anspruch 2 zur Herstellung einer

Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften.

11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress auf Körperzellen haben und/oder einer Alterung der Haut entgegenwirken oder zur Minderung der Folgen der Hautalterung beitragen.

12. Verwendung zumindest einer Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder eines Gemisches nach Anspruch 2 als

Antioxidationsmittel.

13. Verwendung zumindest einer Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder eines Gemisches nach Anspruch 2 als Stabilisator für UV-Filter, Vitamine, Farbstoffe, Duftstoffe oder Aromastoffe.

14. Verwendung zumindest einer Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder eines Gemisches nach Anspruch 2 als Nahrungsmittelzusatz für die Human- oder Tierernährung.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia₁ Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder eines Gemisches gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 7,8-Dihydroxyflavon mit Schwefeltrioxid umgesetzt wird.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1 oder 2 oder eines Gemisches nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung durch Umsetzung einer 2- Hydroxyacetophenon-Verbindungen mit einer Lithiumverbindung und anschließend mit einer Ketoverbindung erfolgt, das entstehende Diketon-Zwischenprodukt unter sauren Bedingungen cyclisiert wird, falls notwendig die Radikale R¹ und R² in Sulfat-Oruppen umgewandelt werden, das Gemisch der Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic gegebenenfalls aufgetrennt wird und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic oder eine Mischung derselben in die entsprechenden Salze überführt werden.