EP1940356A1 - Verkapselung und kontrollierte freisetzung biologisch aktiver wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren mikropartikulären, hyperverzweigten polymeren - Google Patents

Verkapselung und kontrollierte freisetzung biologisch aktiver wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren mikropartikulären, hyperverzweigten polymeren

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EP1940356A1
EP1940356A1 EP06805654A EP06805654A EP1940356A1 EP 1940356 A1 EP1940356 A1 EP 1940356A1 EP 06805654 A EP06805654 A EP 06805654A EP 06805654 A EP06805654 A EP 06805654A EP 1940356 A1 EP1940356 A1 EP 1940356A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
hyperbranched
polymer
encapsulated
formulation according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06805654A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Seiler
Saskia Klee
Geoffrey Hills
Peter Lersch
Irina Smirnova
Wolfgang Arlt
Juri Tschernjaew
Axel Kobus
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Evonik Goldschmidt GmbH
Original Assignee
Evonik Goldschmidt GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/5089—Processes

Definitions

  • the invention relates to cosmetic preparations containing one or more active substances in a microencapsulation whose hyper-branched encapsulating material containing ester groups is degraded by enzymes on the skin and skin appendages.
  • Encapsulations are useful if you want to protect your active ingredients and make them last longer, if they penetrate well into your skin, distribute them evenly and release them in a controlled manner.
  • No. 6,379,683 describes nanoparticles containing a lipophilic core in a shell of dendritic polymers. These nanocapsules are intended to shield the core effectively against external influences. The nanocapsules penetrate the skin after application and release the active ingredient in the inner skin layers.
  • micro-scale particles to the skin which, by means of a specific, skin-specific release mechanism, can release the cosmetically active substance on the skin.
  • An additional effect may have an effect on the penetration of the active ingredient when the polymer forms on the skin as a polymer film. This creates a micro-occlusive effect that can assist the active ingredients in penetrating the skin.
  • the aim of a microencapsulation can therefore serve different purposes, such as the controlled release behavior of an active ingredient (controlled release), the coating of liquid substances, a masking or protection of the core material, the reduction of volatility and the improvement of the compatibility with other substances such.
  • controlled release controlled release
  • the coating of liquid substances a masking or protection of the core material
  • the reduction of volatility the improvement of the compatibility with other substances such.
  • B. for compounding for compounding.
  • microcapsules is understood according to the invention to mean particles and aggregates which contain an internal space or core filled with a solid, gelled, liquid or gaseous medium and enclosed (encapsulated) by a continuous shell of film-forming polymers. These particles are preferably small in size.
  • the microscopic capsules may contain one or more cores distributed in the continuous encapsulant consisting of one or more layers.
  • the distribution of the material to be wrapped can even go so far as to produce a homogeneous mixture of sheath and core material, which is referred to as a matrix.
  • Matrix systems are also known as microparticles.
  • microcapsules The preparation of microcapsules has been extensively described in the literature of the prior art and is accessible by known reactive and non-reactive methods, such as solvent evaporation, precipitation methods, coacervation, interfacial polycondensation, high pressure encapsulation processes, etc.
  • Solvent evaporation is used to make reservoir and matrix systems, including but not limited to Spray drying and drum coating.
  • the polymeric wall material is dissolved in a water-miscible solvent and the to be encapsulated drug dispersed therein.
  • the dispersion is then introduced with intensive mixing into the continuous aqueous phase.
  • Coacervation is the separation of a colloidal dispersion (liquid / liquid or solid / liquid) in a phase with a high content of liquid dispersed material (coacervate) and a low content phase, caused by external influences.
  • the shell is formed from the corresponding monomers only during the course of the encapsulation process.
  • Gamse et al., Fages et al. and Bungert et al. describe in particular the high-pressure processes which are suitable for the production of microparticles or microcapsules (Gamse et al., Chemie Ingenieurtechnik 77 (2005) 669-680, Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219-226 and Bungert et al , Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220).
  • the most well-known processes for particle production with compressed gases are the GAS (Gas Anti-Solvent) process, the PCA (Precipitation with a Compressed Fluid Antisolvent) process, the PGSS (Paraffin). Gas Saturated Solutions) Process and the Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) Process. In the following, these methods are briefly explained.
  • a solution containing polymer, active ingredient and solvent is placed in an autoclave at a constant temperature and then charged with a gas as a non-solvent so that the polymer and the active ingredient precipitate as fine particles.
  • a gas as a non-solvent
  • the drug molecules can be incorporated into the polymer matrix during precipitation or can be present as a core (reservoir) around which a polymeric coating has formed. It then forms a suspension that can be separated by filtration. By washing the particles in a supercritical medium (fluid) solvent residues can be extracted. In addition to the possibility of driving the process at low and thus active substance-saving temperatures, the influence on the kinetics of the phase transformation, ie particle formation, plays an important role. By allowing the supersaturation to be controlled by the time course and the intensity of the gas addition, the particle size distribution can also be selected. In a first step, the phase separation is initiated and it crystallization nuclei form in the form of droplets of the resulting polymer-rich phase, the later microparticles.
  • the PCA process or SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) process optimizes the two limiting GAS processes, namely the rate of pressure build-up as an initiator for particle formation and mass transport to remove the solvent from the droplets (Gamse et al Chem., Engineering 77 (2005) 669-680, Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219-226, and Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220 ).
  • the active ingredient-polymer solution from the autoclave is compacted here and brought into contact with the supercritical gas in an injection nozzle and digested together in the precipitation unit.
  • the solvent is removed from the particles by extraction with the supercritical fluid.
  • the short contact time allows a high pressure build-up rate to be achieved. As stated above, this results in a high supersaturation of the polymer-drug solution. In this way, homogeneous distributions, as well as small particle sizes can be achieved, because after the initiated phase separation by the thinning a fine dispersion, in which the high specific surface of the Polymerlosungs- drop an improved mass transport of the solvent can be carried out in the supercritical gas.
  • the supercritical spray drying combines the precipitation crystallization and crystallization by solvent evaporation.
  • the PGSS process is fundamentally different from the high pressure processes described above because it does not require a (often toxic) solvent for the polymer.
  • this process utilizes the effect of lowering the glass temperature of a polymer by the supercritical fluid. The polymer is melted in the supercritical fluid and the active ingredient dispersed in the solution. At the same time, the viscosity of the polymer melt is lowered.
  • the polymer-gas melt with the dispersed active ingredient is expanded in the precipitation unit via a nozzle, whereby the nozzle can additionally be supplied with supercritical gas.
  • the solution cools and the polymer precipitates as a fine powder.
  • the particles can be separated from the gas stream via a cyclone or a downstream electrostatic precipitator. In this way, the different size fractions can be separated.
  • the active ingredient may be dispersed in the polymer matrix because of the melting of the polymer. The relaxation in the nozzle produces fine, monodisperse particles.
  • the RESS process is similar to the PGSS process because no organic solvent is used in this process either.
  • Gamse et al. in Chemie Ingenieurtechnik 77 (2005) 669-680 Fages et al. in Powder Technology 141
  • Active ingredient either also goes into solution or is dispersed via a stirrer.
  • a homogeneous distribution of the active ingredient in the melt is very important, because ultimately the size of the drug molecules, the major limitation for the size of the microparticles is (Gamse et al., Chemie Ingenieurtechnik 77 (2005) 669- 680, Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219-226 and Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220).
  • the supercritical solution is atomized in a precipitation unit at ambient pressure.
  • microflora of the skin In the care of the skin, care must be taken that the microflora of the skin is not damaged by unsuitable admixtures, but is preserved and supported, ie to maintain the "natural" environmental conditions to a large extent.
  • the human skin has a balanced micro-flora that is in dynamic equilibrium with the tissue (Holland, KT, Boyar, RA, Am J. Clin Dermatol., 2002, 3, 445-449).
  • the microflora can be considered as an integral part of the skin.
  • the majority of microorganisms live on the skin surface and in the follicles.
  • the skin controls by a number of mechanisms that microorganisms can not spread indiscriminately and, above all, stop pathogenic microorganisms.
  • the microorganisms of the microflora produce enzymes that they release to the environment. Enzymes are biological catalysts that accelerate reactions in the human body without changing themselves. These enzymes are also used for the conversion or degradation of molecules that are on the skin. Hydrolysis reactions are catalyzed by hydrolases, which depending on the substrate property in lipases, proteases, esterases, glycosidases, phosphatases u.a. can be divided. To build z. As the lipase of natural fat (triglycerides) on the skin and scalp in glycerol and free fatty acids. Likewise, molecules that are secreted with the sweat, can be degraded and give in this way an unpleasant odor.
  • the active ingredient to be encapsulated should be completely enveloped, because only then is adequate protection ensured.
  • the preparation of the microcapsules preferably takes place in a simple one-step process and uses, as wall material, commercially available polymers which are distinguished by a defined chemical composition. When choosing the polymer material, it must furthermore be taken into consideration that no undesirable skin reactions are caused and that the type of release mechanism can be set such that an impairment of the micro flora does not occur.
  • An object of the invention are therefore encapsulated microparticulate active ingredient formulations for the controlled release of active ingredients on skin and skin appendages consisting of encapsulating material as a shell and at least one trapped biologically active ingredient, which is characterized in that as an encapsulating material enzymatically degradable or- ganic ester group-containing hyperbranched polymers can be used.
  • the controlled release by the skin's own enzymes of human or skin microflora origin does not have to be done directly on the skin / skin appendages. It is also possible on surface-treated, up-close textiles, by transferring these enzymes to these textiles.
  • Another object of this invention are therefore encapsulated, microparticulate active ingredient formulations for controlled release of active ingredients on textiles consisting of encapsulating material as a shell, which includes at least one particular biologically active ingredient, which is characterized in that the encapsulating material used enzymatically degradable organic ester-containing hyperbranched polymers become.
  • dendritic polymers Highly branched, globular polymers are also referred to in the specialist literature as "dendritic polymers”. These dendritic polymers synthesized from multifunctional monomers can be divided into two distinct categories, the “dendrimers” and the “hyperbranched polymers”.
  • Dendrimers have a very regular, radially symmetric generation structure. They are monodisperse, globular polymers, which are produced in multi-step syntheses with a high synthetic effort compared to hyperbranched polymers.
  • hyperbranched polymers in contrast to the dendrimers, are polydisperse and irregular in their branching and structure.
  • linear units in addition to the dendritic units, in hyperbranched polymers, in addition to dendrimers, linear units also occur.
  • An example of a hyperbranched polymer is shown in the following structure:
  • hyperbranched and highly branched polymers containing ester groups described in these publications are also suitable for the purposes of the present invention suitable polymers for the encapsulation of active ingredients, hereinafter referred to as carrier polymers or encapsulation or Hüllma- material.
  • the term "hyperbranched polymers" for the purposes of the present invention includes both dendrimers and highly branched polymers.
  • the microcapsules prepared from these polymers by the known methods may widely vary in shape and size depending on the manufacturing method, but they are preferably approximately globular or spherical and have a diameter in the range of 1 to 1,000 depending on the substances contained in their interior ⁇ m, in particular from 5 to 200 ⁇ m and preferably from 10 to 50 ⁇ m.
  • the cosmetic preparations contain microcapsules in Amounts of 0.1 to 10 wt .-%, in particular 0.2 to 8 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 5 wt .-%.
  • the encapsulating materials used according to the invention are hyperbranched polyesters based on a molar mass of between 1,000 g / mol and 100,000 g / mol, preferably between 1,500 g / mol and 70,000 g / mol and more preferably between 4,000 g / mol and 50,000 g / mol, in which the Binding units have at least two binding possibilities.
  • Hyperbranched carrier polymers which are preferred in this context are polyesters and polyester amides.
  • Hyperbranched polyesters already commercially available under the trade name Boltorn® from Perstorp AB, or in particular also hyperbranched Boltorn® polyesters which are wholly or partially filled with fatty acids, preferably from 1 to 99%, in particular from 30 to 98 % esterified, as well as the hyperbranched polyesteramides available under the brand Hybrane® from DSM BV Netherlands.
  • the particularly preferred encapsulation method described in FIG. 1 can be used without organic solvents for the encapsulation of the active substance.
  • the hyperbranched polymer itself acts as a solvent or dispersant. The resulting unnecessary use of solvent or gas concentrations leads to safer processes compared to the prior art since the hyperbranched polymers according to the invention can not form explosive vapors like other solvents of the prior art.
  • the active ingredient formulations according to the invention comprise a hyperbranched polymer having a hydrophilic core.
  • Hydrophilic means that the nucleus is capable of one absorb high levels of water.
  • the hydrophilic core is soluble in water.
  • the solubility is preferably in water at 90 0 C for at least 7 weight percent, more preferably at least 20 mass percent. This size is measured on the basis of the hyperbranched polymer before the hydrophobization, ie on the hydrophilic core as such.
  • the measurement can be carried out according to the so-called piston method, wherein the water solubility of the pure substance is measured. In this method, the substance (solids must be pulverized) is dissolved in water at a temperature slightly above the test temperature.
  • the solution When saturation is reached, the solution is cooled and held at the test temperature. The solution is stirred until the equilibrium is reached. Alternatively, the measurement can be carried out immediately at the test temperature, if it is ensured by a corresponding sampling that the saturation equilibrium is reached. Then the concentration of the test substance in the aqueous solution, which must not contain undissolved substance particles, is determined by a suitable analytical method.
  • the hyperbranched polymer has hydrophobic end groups.
  • hydrophobic end groups means that at least a part of the chain ends of the hyperbranched polymer has hydrophobic groups. It can be assumed hereby that an at least partially hydrophobized surface is obtained in this way.
  • hydrophobic is known per se in the art, wherein the groups which are present at least at a part of the ends of the hyperbranched polymers, for considered, have a low water solubility.
  • the surface is hydrophobized by groups derived from carboxylic acids having at least 6, preferably at least 12, carbon atoms.
  • the carboxylic acids preferably have at most 40, especially at most 32 carbon atoms.
  • the groups can be derived from saturated and / or unsaturated fatty acids.
  • fatty acids contained in linseed, soybeans and / or tall oil are particularly suitable.
  • Particularly suitable are fatty acids which have a low content of double bonds.
  • Usable are the known and customary monobasic fatty acids based on natural vegetable or animal fats and oils with 6 to 22 carbon atoms, in particular with 14 to 18 carbon atoms, such as caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, isostearic acid, Stearic acid, oleic acid, linoleic acid, petroleic acid, elaidic acid, arachidic acid, behenic acid, eurucaic acid, gadoleic acid, rapeseed oil fatty acid, soybean oil fatty acid, sunflower oil fatty acid, tall oil fatty acid which can be used alone or mixed in the form of their glycerides, methyl or ethyl esters or as free acids , as well as the technical mixtures occurring during the pressure splitting. In principle, all fatty acids with a similar chain distribution are suitable.
  • the content of these fatty acids or fatty acid esters of unsaturated constituents, as far as necessary, by the known catalytic hydrogenation set a desired iodine number or achieved by mixing fully hydrogenated with non-hydrogenated fat components.
  • the iodine number is the amount of iodine absorbed by 100 g of the compound to saturate the double bonds.
  • Preferred carboxylic acids in this case have a melting point of at least 35 0 C and preferably at least 40 0 C. Accordingly, preference is given to using linear, saturated carboxylic acids. These include in particular dodecanic acid, tetradecanoic acid, hexadecanoic acid, heptadecanoic acid, octadecanoic acid, eicosanoic acid, docosanoic acid and tetracosanic acid. Particularly preferred are saturated fatty acids having 16 to 22 carbon atoms.
  • the hyperbranched carrier polymer (after hydrophobization) has a molecular weight of at least 1500 g / mol.
  • the molecular weight is preferably at most 100,000 g / mol, more preferably at most 50,000 g / mol.
  • This size refers to the weight-average molecular weight (Mw) which can be measured by gel permeation chromatography, the measurement taking place in DMF and using polyethylene glycols as reference (cf., inter alia, Burgath et al in Macromol. Chem. 201 (2000) 782-791).
  • Mw weight-average molecular weight
  • a calibration curve obtained using polystyrene standards is used. This size therefore represents an apparent measured value.
  • the polydispersity Mw / Mn more preferably hyperbranched
  • Polymers are preferably in the range of 1.01 to 6.0, more preferably in the range of 1.10 to 5.0, and most preferably in the range of 1.2 to 3.0, wherein the Number average molecular weight (Mn) can also be obtained by GPC.
  • the viscosity of the hyperbranched polymer is preferably in the range from 50 mPas to 5.00 Pas, more preferably in the range from 70 mPas to 3.00 Pas, this size being determined by rotational viscometry at 110 ° C. and 30 s -1 between two 20 mm plates can be measured.
  • the acid number of the hyperbranched polymer is preferably in the range of 0 to 20 mg KOH / g, more preferably in the range of 1 to 15 mg KOH / g and most preferably in the range of 6 to 10 mg KOH / g. This property can be measured by titration with NaOH (see DIN 53402).
  • the hyperbranched polymer has a hydroxyl number in the range from 0 to 600 mg KOH / g, preferably from 0 to 300 mg KOH / g and particularly preferably in the range from 0 to 200 mg KOH / g.
  • This property is measured according to ASTM E222.
  • the polymer is reacted with a defined amount of acetic anhydride. Unreacted acetic anhydride is hydrolyzed with water. Then the mixture is titrated with NaOH. The hydroxyl number results from the difference between a comparative sample and the value measured for the polymer.
  • the number of acid groups of the polymer is taken into account. This can be done by the acid number, which can be determined by the previously described method.
  • the degree of branching of the hyperbranched polymer is in the range of 1 to 99%, preferably 30 to 98%.
  • Degree of branching is dependent on those used to prepare the polymer, in particular the hydrophilic core Components and the reaction conditions.
  • the degree of branching can be determined according to Frey et al. This method can be determined in D.Hölter, A. Burgath, H.Frey, Acta Polymer, 1997, 48, 30 and H. Magnusson, E. Malmström, A. Huit, M. Joansson, Polymer 2002, 43, 301.
  • the hyperbranched polymer has a melting temperature at least 30 0 C, more preferably at least 35 0 C and most preferably at least 40 0 C.
  • the melting temperature can be determined by means of differential scanning calometry (DSC), for example with the apparatus Mettler DSC 27 HP and a heating rate of 10 ° C / min.
  • the water solubility of the hyperbranched polymer according to the hydrophobization is preferably at most 10 percent by mass, particularly preferably at most 7 mass percent, and most preferably at most 5 percent by mass, measured by the method set forth above piston at 4O 0 C.
  • Co-encapsulation materials which can be used according to the invention are the natural, semisynthetic or synthetic, inorganic and especially organic materials known in the prior art, as long as it is ensured that the enzymatically-controlled opening of the resulting mixtures is retained.
  • Natural organic materials are, for example, homopolymers and heteropolymers of carbohydrates, amino acids, nucleic acids, amides, glucosamines, esters, gum arabic, agar agar, agarose, maltodextrins, alginic acid or their salts, eg. As sodium or calcium alginate, liposomes, fats and fatty acids, cetyl alcohol, collagen, chitosan, lecithins, gelatin, albumin, shellac, polysaccharides, such as starch or dextran, cyclodextrins, sucrose and waxes.
  • carbohydrates amino acids, nucleic acids, amides, glucosamines, esters, gum arabic, agar agar, agarose, maltodextrins, alginic acid or their salts, eg. As sodium or calcium alginate, liposomes, fats and fatty acids, cetyl alcohol, collagen, chitosan,
  • Semisynthetic encapsulating materials include, among others, chemically modified celluloses, in particular cellulose esters and ethers, eg. Cellulose acetate, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and carboxymethylcellulose, and also starch derivatives, in particular starch ethers and esters.
  • chemically modified celluloses in particular cellulose esters and ethers, eg. Cellulose acetate, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and carboxymethylcellulose
  • starch derivatives in particular starch ethers and esters.
  • Synthetic encapsulating materials are, for example, polymers such as amino resins, polyacrylates, polyamides, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone, organopolysiloxanes, non-natural amino acids, non-natural nucleic acids, polyamines, polyols, oligo- and poly-soprenes, esters and polyesters, in particular branched glycerol esters Amides, imines, polyphenols, dithiols and phosphodiesters, ethylene glycol, oxymethylene glycoside, acetal units, silicates and carbonates, hyperbranched hydrogels, comb polymers with polyester structure or polyvinylpyrrolidone, polylactide.
  • polymers such as amino resins, polyacrylates, polyamides, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone, organopolysiloxanes, non-natural amino acids, non-natural nucleic acids, polyamines, polyols, oligo- and
  • co-usable carrier polymers are polycaprolactones, copolymers such as poly (D, L-lactide-co-glycolides) and the polyester compounds produced by Degussa AG from the product families Dynapol®S and
  • Dynacoll.RTM These polymers can also serve as an admixture for adjusting specific polymer properties.
  • the composition of the polymer can be adjusted so that the resulting encapsulating material can be degraded enzymatically sooner or later.
  • active ingredients used in the field of cosmetic preparations are vitamins, vitamin derivatives and complexes, enzymes, surfactants, cosmetic oils, pearlescent waxes, stabilizers, antimicrobial agents, anti-inflammatory agents, plant, yeast and algae extracts.
  • amino acids and amino acid derivatives such as creatine, bioactive lipids such as cholesterol, ceramides and pseudoceramides, deodorants, antiperspirants, anti-dandruff agents, UV sun protection factors, antioxidants, preservatives, insect repellents, self-tanning agents, tyrosinase inhibitors (depigmentation agents), perfume oils , Dyes, peroxides, peptides, oligopeptides or fragrances.
  • active ingredients are those which are not stable incorporated in non-encapsulated form either in formulations or at least not remain stable over prolonged storage periods.
  • An example of a particularly preferred active ingredient is creatine.
  • the cosmetic preparations for the treatment of the skin are customary formulations containing the typical ingredients for the respective purposes in the usual amounts. These formulations are known to the person skilled in the art and can thus be used.
  • the currently used enzymatically degradable capsule systems are based on natural polymers (chitosan, alginates, gelatin, etc.) that swell in the presence of water.
  • natural polymers chitosan, alginates, gelatin, etc.
  • the drug capsules of fatty acid esterified hyperbranched polymers prepared in the present invention can prevent the ingress of water through their hydrophobic shell and thus provide better protection of the active ingredient.
  • the enzymatic degradation of the carrier polymer is improved compared to the natural polymers, resulting in a faster and more efficient release of the drug.
  • the microparticulate active agent formulations used according to the invention-produced by the encapsulation methods described above and in FIG. 1- have a further advantage: stability against shear forces. Since the active ingredient capsules or active ingredient formulations according to the invention are currently available in part as dispersions and soften by the incorporation of water, they may only be incorporated into a cream formulation at the end and under mild conditions. This is unnecessary in the case of the active ingredient capsules used according to the invention, since they have a solid, dense shell which is stable against shear forces.
  • the active ingredient particles which are particularly suitable according to the invention have a particle size of on average 10 to 60 .mu.m and add the encapsulated cosmetic active ingredient to at least 30% by weight within 24 h, preferably within 15 h and particularly preferably within 10 h the environment of the drug formulation free.
  • the desired particle sizes and drug loading concentrations can be achieved by coacervation or preferably by active ingredient dispersion in a carrier polymer melt or a carrier polymer-rich solution in the Temperature range between -30 0 C and +150 0 C and more preferably between O 0 C and +60 0 C and a pressure range between 0.1 mbar and 250 bar and preferably between 1 mbar and 10 bar produce.
  • the production of the active ingredient formulations according to the invention is also carried out with spray drying, the GAS (gas anti-solvent) process, the PCA (Precipitation with a Compressed Fluid Antisolvent) process, the PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) Process and the RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) process possible, but only in the temperature range between -30 0 C and +150 0 C, preferably between 0 0 C and + 100 0 C, and at system pressures between 0.1 mbar and 250 bar, preferably between 1 bar and 180 bar.
  • GAS gas anti-solvent
  • PCA Precipitation with a Compressed Fluid Antisolvent
  • PGSS Powders from Gas Saturated Solutions
  • RESS Rapid Expansion of Supercritical Solutions
  • the active substance formulations according to the invention are preferably distinguished by active ingredient concentrations of between about 0.5 and 90% by mass.
  • hyperbranched carrier polymers because of the comparatively low melt and solution viscosities for polymers, the encapsulation processes can be carried out without solvent or compressed gases.
  • the hyperbranched polymer can itself act as a solvent / dispersant. The thus unnecessary Use of solvent / gas concentrations leads to safer processes compared to the prior art because hyperbranched polymers can not form explosive or harmful vapors like other prior art solvents.
  • creatine was encapsulated in a hyperbranched, enzymatically degradable polyester.
  • M polyvinyl alcohol
  • Tego Alkanol L4 0.1 wt .-% of an ethoxylated fatty alcohol
  • tocopherol was encapsulated in a hyperbranched, enzymatically degradable polyester.
  • the polymer / active substance dispersion from mixing vessel 1 was added to the external phase in mixing vessel 2 with continuous stirring at 3,000 rpm with an ULTRA-TURRAX stirrer. After a residence time of 5 minutes and a lowering of the system temperature to a temperature which is 10 C below the melting temperature of the polymer, solid particles are formed. These particles exhibit a particle size distribution of 10 microns ⁇ dgo, P Article ⁇ 60 microns and consist of the hyperbranched fatty acid polyester which is about 16 wt .-% tocopherol (based on the particle mass) encloses.
  • tocopherol-loaded polymer particles were suspended in 15 ml of phosphate buffer, pH 5.0, or in 15 ml of lipase solution from Candida cylindracea, 0.5 mg / ml, in the same buffer at 37 ° C. More than 60% by weight of the encapsulated tocopherol was released in this release assay in the presence of lipase by enzymatic degradation of the carrier polymer after 12 hours. On the other hand, less than 10% by weight of tocopherol was released in the enzyme-free buffer solution after 12 hours.
  • UV-Vis analysis Perkin Elmar UV-Vis device "Lamda 650"
  • the described procedure made it possible to achieve a concentration of about 16% by weight of tocopherol which is suitable for cosmetic applications.
  • microparticles prepared according to FIG. 1 were converted into a cream formulation with an ULTRA TURRAX stirrer, which stirred for 1 minute at 15,000 revolutions per minute incorporated.
  • a comparison of the micrographs of the active substance particles before and after incorporation into an oil phase showed that no change in the particle integrity can be seen.
  • the polymer / tocopherol particles produced are, unlike the prior art, free of organic solvent, as shown by analysis of the drug particles with headspace gas chromatography (Agilent HP 7694 in combination with Agilent GC 6890) according to the descriptions by Hachenberg and Beringer in "Die Headspace gas chromatography as an analysis and measurement method ", Vieweg Verlag, Braunschweig, Wiesbaden, 1996, could be shown.
  • Example 3 Microencapsulation of folic acid
  • folic acid was encapsulated in a hyperbranched, enzymatically degradable polyester.
  • the mixing vessel 1 see Figure 1
  • This mixture acts as a continuous phase.
  • the polymer / active substance dispersion from mixing vessel 1 was added to the external phase in the mixing vessel 2 with continuous stirring at 3,000 revolutions per minute with an ULTRA-TURRAX stirrer.
  • a residence time of 5 minutes and a lowering of the system temperature to a temperature which is 10 0 C below the melting temperature of the polymer particles are formed. These particles exhibit a particle size distribution of 10 microns ⁇ 0 dg, Part i ke l ⁇ 60 microns (see Figure 3) and consist of the hyperbranched, fettklandremodifi- grained polyester, the about 18 wt .-% folic acid (based on the particle mass) encloses.
  • the suspension was fed to a centrifuge (System 4), in which the active substance particles were separated from the continuous phase at 25 ° C. Subsequently, the active ingredient particles were dried in a vacuum dryer at 25 ° C. and 10 mbar for 100 hours. The microparticles are thus free-flowing and are spherical, so that there are no negative sensory effects on the skin.
  • microparticles prepared according to FIG. 1 were incorporated into an oil phase (Parrafin WINOG20 Pharma, Univar GmbH) with an ULTRA-TURRAX stirrer, which stirred for 1 minute at 15,000 revolutions per minute. A comparison of the micrographs of the drug particles before and after incorporation into the cream formulation showed that no change in particle integrity is seen.
  • the encapsulation method described in FIG. 1 can be operated without organic solvents and used for the foaming of acid.
  • the hyperbranched, fatty acid modified polymer may itself act as a solvent and / or dispersant.
  • the resulting reduced solvent concentrations lead to safer and more sustainable processes compared to the prior art since the hyperbranched polymers according to the invention can not form explosive vapors like other solvents of the prior art.
  • the produced polymer / Folsaurep are unlike the prior art, free of organic solvent, which by analyzing the drug particles with headspace gas chromatography (Agilent HP 7694 in combination with Agilent GC 6890) according to the descriptions of Hachenberg and Beringer in "The Headspace Gas chromatography as analysis and measurement method ", Vieweg Verlag, Braunschweig, Wiesbaden, 1996, could be shown.
  • the polymer blend thus prepared was then further melted as described in Example 1.
  • the biologically active ingredient creatine was added to mixing vessel 1 (20% by weight) and dispersed in the polymer melt by intensive mixing.
  • the polymer / active substance dispersion from mixing vessel 1 was added to the external phase in the mixing vessel 2 with continuous stirring at 3,000 rpm using an ULTRA TURRAX stirrer. After a residence time of 5 minutes and a lowering of the system temperature to a temperature which is 10 0 C below the melting temperature of the polymer, particles are formed. These microparticles show a particle size distribution as described in Example 1 and contain about 12% by weight of creatine. The microparticles are thus free-flowing and are spherical, so that there are no negative sensory effects on the skin.
  • the polymers Boltorn H30 and Boltorn H40 were ground and sieved in separate experiments in an electric mill. Furthermore, the fraction 90 ⁇ m ⁇ dpartikei ⁇ 250 ⁇ m was used.
  • the concentration of the monomer 2, 2-bis-hydroxymethylpropionic acid of the hyperbranched polymers Boltorn H30 and Boltorn H40 was analyzed by means of UV spectroscopy (peak at 208.5 nm).
  • the polymer Boltorn H40 is thus an enzymatically degradable hyperbranched polymer.
  • the described hyperbranched polyester from example 1 was finely ground and 0.5 g of the powder were incubated in 80 ml of buffer, pH 7, at 37 ° C. with 5 mg of the lipase from Candida cylindracea. In GC analysis, 1.6% of the fatty acid groups were released after 30 minutes. Without lipase no hydrolysis took place.
  • Example 2 (i) the creatine-loaded microparticles of Example 1 were incubated with a Mucor miehei lipase. After 24 hours, in 70% of creatine, based on the original creatine content, was released by lipase. On the other hand, less than 20% of creatine was released in the enzyme-free buffer solution.
  • Microparticles from Example 1 were placed in an oil-in-water emulsion and observed microscopically at 45 ° C. over time. In contrast to other polymers which swell by water which diffuses in, e.g. Gelatin or alginate, it is found that at 45 ° C after at least 12 weeks no change in the shape and size of the microparticles is observed.
  • microparticles of Example 1 were considered before and after incorporation into a cream formulation with an Ultraturrax (1 minute, 24,000 rpm).
  • Figure 4 shows that no change in particle integrity can be seen after treatment.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind verkapselte, mikropartikuläre Wirkstoff formulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Haut und Hautanhangsgebilden bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle und mindestens einem eingeschlossenen biologisch aktiven Wirkstoff als Kern, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare organische Estergruppen-enthaltende, hyperverzweigte Polymere verwendet werden.

Description

G o l d s c h m i d t GmbH , Essen
Verkapselung und kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren mikropartikulären, hyperverzweigten Polymeren.
Gegenstand der Erfindung sind kosmetische Zubereitungen enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe in einer Mikro- verkapselung, deren Estergruppen enthaltendes hyperverzweigtes Verkapselungsmaterial von Enzymen auf Haut und Hautanhangsgebilden abgebaut wird.
Wenn es darum geht, besondere Wirkungen von Kosmetikprodukten zu erreichen und auszuloben, sind die Inhaltsstoffe ein zentrales Thema. Das hohe Niveau der angebote- nen Inhalts- und Rohstoffe in kosmetischen Formulierungen wird kontinuierlich erweitert, da die Verbraucher an anspruchsvollen und wirksamen Produkten interessiert sind, welche den Effekten des Älterwerdens entgegenwirken können. Dabei richtet sich das Interesse der Kosmetikher- steller auch auf Wirkstoffe, die in der Lage sind, die Haut zu revitalisieren oder vor den Folgen der Lichtalterung zu schützen. Dienten solche Stoffe in der Vergangenheit primär der Glättung und Feuchtigkeitsbildung der Haut, so werden sie heute durch eine Vielzahl unter- schiedlicher Materialien mit physiologischer Wirkung ergänzt. Beispiele hierfür sind Vitamine, Fruchtsäuren oder auch Ceramide. Hierbei ist auch die Art und Weise wie solche Wirkstoffe stabilisiert werden von zunehmender Bedeutung. In der Kosmetik besteht ein hohes Interesse an Wirkstoffen, die in wässriger oder auch in wasserhaltigen Systemen stabil gelagert werden können.
Es ist zum Zwecke der Anwendung eines oder mehrerer kosmetischer Hautwirkstoffe und/oder Aromastoffe und/oder Nahrungsergänzungsmittel wünschenswert, diese zu verkapseln oder mit einem Überzug zu versehen. Insbesondere ist diese Maßnahme für thermolabile, oxidationsempfindliche Stoffe oder auch leicht flüchtige Duftstoffe geeignet.
Verkapselungen sind dann sinnvoll, wenn Wirkstoffe geschützt und länger haltbar gemacht werden sollen, wenn sie gut in die Haut penetrieren, gleichmäßig verteilt und kontrolliert freigesetzt werden sollen.
Dabei ist bei kosmetischen Anwendungen darauf zu achten, dass es nicht zu einer unkontrollierten Penetration in die Haut kommt. Dies kann der Fall sein bei nanoskaligen Partikelgrößen .
In der US 6,379,683 werden Nanopartikel beschrieben, enthaltend einen lipophilen Kern in einer Hülle aus dendritischen Polymeren. Diese Nanokapseln sollen den Kern wirksam gegen äußere Einflüsse abschirmen. Die Nano- kapseln penetrieren nach dem Aufbringen die Haut und setzen den Wirkstoff in den inneren Hautschichten frei.
Deshalb ist es ratsam, mikroskalige Partikel auf die Haut aufzubringen, die durch einen bestimmten, hautspezi- fischen Freisetzungsmechanismus den kosmetisch aktiven Wirkstoff auf der Haut frei setzen können. Ein zusätzlicher Effekt kann sich hierbei auf die Penetration des Wirkstoffes auswirken, wenn sich das Polymer nämlich als Polymerfilm auf der Haut ausbildet. Dadurch entsteht ein mikro-okklusiver Effekt, der die Wirkstoffe bei der Penetration in die Haut unterstützen kann.
Das Ziel einer Mikroverkapselung kann daher unterschiedlichen Zwecken dienen, wie dem des gesteuerten Frei- Setzungsverhaltens eines Wirkstoffs (controlled release) , der Umhüllung flüssiger Substanzen, einer Maskierung oder Schutz des Kernmaterials, der Reduzierung der Flüchtigkeit sowie der Verbesserung der Verträglichkeit mit anderen Stoffen z. B. für die Compoundierung .
Unter dem Begriff "Mikrokapseln" werden erfindungsgemäß Partikel und Aggregate verstanden, die einen inneren Raum oder Kern enthalten, der mit einem festen, gelierten, flüssigen oder gasförmigen Medium gefüllt ist und von einer kontinuierlichen Hülle aus filmbildenden Polymeren umschlossen (verkapselt) sind. Diese Teilchen besitzen vorzugsweise kleine Abmessungen.
Zusätzlich können die mikroskopisch kleinen Kapseln einen oder mehrere Kerne im kontinuierlichen Verkapselungsmate- rial, bestehend aus einer oder mehreren Lagen, verteilt enthalten. Die Verteilung des einzuhüllenden Materials kann sogar soweit gehen, dass eine homogene Mischung aus Hüll- und Kernmaterial entsteht, was als Matrix bezeich- net wird. Matrixsysteme sind auch als Mikropartikel bekannt .
Die Herstellung von Mikrokapseln wurde in der Literatur des Standes der Technik ausführlich beschrieben und ist mittels bekannter reaktiver und nichtreaktiver Verfahren zugänglich, wie Lösungsmittelverdampfung, Fällungsverfahren, Koazervation, Grenzflächenpolykondensation, Hochdruckverkapselungsprozesse etc..
Die Lösungsmittelverdampfung wird zur Herstellung von Reservoir- und Matrixsystemen genutzt, dazu gehören u.a. Sprühtrocknung und Trommel-Coating.
Beim Fällungsverfahren wird das polymere Wandmaterial in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst und der zu verkapselnde Wirkstoff darin dispergiert. Die Dispersion wird dann unter intensiver Durchmischung in die kontinuierliche wässrige Phase eingebracht.
Unter Koazervation versteht man die Separation einer kolloidalen Dispersion (flüssig/flüssig oder fest/flüssig) in einer Phase mit hohem Gehalt an flüssigem dispergier- ten Material (Koazervat) und eine Phase mit niedrigem Gehalt, hervorgerufen durch äußere Einflüsse.
Bei der Technik der Grenzflächenpolykondensation wird im Gegensatz zu den anderen verwendeten Mikroverkapselungs- verfahren wie Lösungsmittelverdampfung oder Koazervation, die sich bereits fertiger Polymerer als Coatingma- terialien bedienen, die Schale erst im Verlauf des Ver- kapselungsprozesses aus den entsprechenden Monomeren gebildet.
Der Stand der Technik in Bezug auf Hochdruckverkapse- lungsprozesse mit komprimierten oder überkritischen Fluiden ist von Gamse et al. in Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669-680 sowie von McHugh und Krukonis in "Super- critical Fluid Extraction: Principles and Practices", Stoneham MA 1986 beschrieben.
Gamse et al., Fages et al . und Bungert et al. beschreiben insbesondere die Hochdruckprozesse, die sich zur Herstellung von Mikropartikeln bzw. Mikrokapseln eignen (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669- 680; Fages et al., Powder Technology 141 (2004) 219-226 und Bungert et al . , Ind. Eng. Chem. Res . , 37, (1997) 3208-3220) . Die bekanntesten Verfahren zur Partikelherstellung mit komprimierten Gasen sind der GAS (Gas Anti- Solvent) Prozess, der PCA (Precipitation with a Compressed fluid Antisolvent) Prozess, der PGSS (Par- ticles from Gas Saturated Solutions) Prozess und der RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) Prozess. Im Folgenden werden diese Verfahren kurz erläutert.
Beim GAS-Prozess wird eine Losung, die Polymer, Wirkstoff und Losungsmittel enthalt, in einem Autoklaven bei konstanter Temperatur vorgelegt und dann mit einem Gas als Nichtlosungsmittel beaufschlagt, so dass das Polymer und der Wirkstoff als feine Partikel ausfallen. In diesem Fall ist eine Durchmischung der Losung/Suspension mittels eines Ruhrers sinnvoll, um eine Agglomeration der Partikel zu verhindern.
Die Wirkstoffmolekule können wahrend des Ausfallens in der Polymermatrix eingebunden werden oder als Kern (Reservoir) vorliegen, um das sich eine polymere Be- schichtung gebildet hat. Es bildet sich dann eine Suspension, die durch Filtration aufgetrennt werden kann. Durch Waschen der Partikel in einem überkritischen Medium (Fluid) können Losungsmittelreste extrahiert werden. Neben der Möglichkeit, den Prozess bei niedrigen und damit wirkstoffschonenden Temperaturen zu fahren, kommt vor allem der Einflussnahme auf die Kinetik der Phasenumwandlung, also der Partikelbildung, eine wichtige Rolle zu. Indem sich die Übersättigung durch den zeitlichen Verlauf und die Intensität der Gaszugabe steuern lasst, kann auch die Partikelgroßenverteilung gewählt werden. In einem ersten Schritt wird die Phasentrennung eingeleitet und es bilden sich Kristallisationskeime in Form von Tropfchen der entstehenden polymerreichen Phase, der spateren Mikropartikel . Es kommt nun darauf an, diese Tropfchen nicht koaleszieren und wachsen zu lassen, sondern für eine möglichst rasche Extraktion des Losungsmittels aus diesen Tropfen zu sorgen. Dann fallen die Partikel mit kleinen Durchmessern an (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669-680 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220). Durch das gezielte Variieren dieser beiden Schritte lassen sich Partikelverteilung und Partikelgroße einstellen.
Der PCA-Prozess oder auch SEDS- (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) Prozess optimiert die beiden limitierenden Großen des GAS-Prozesses, nämlich die Druckaufbaurate als Initiator zur Partikelbildung und den Stofftransport , um das Losungsmittel aus den Tropfen zu entfernen (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669-680; Fages et al . , Powder Technology 141 (2004) 219-226 und Bungert et al . , Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220) . Die Wirkstoff-Polymerlosung aus dem Autoklaven wird hierbei verdichtet und in einer Einspritzdüse mit dem überkritischen Gas in Kontakt gebracht und in der Niederschlagseinheit zusammen verdust. In einem abschließenden Waschvorgang wird mit dem überkritischen Fluid das Losungsmittel durch Extraktion aus den Partikeln entfernt. Indem Losung und überkritisches Fluid bereits kurz vor dem Verspruhvorgang in der Düse zusammengeführt werden, lasst sich durch die kurze Kontaktzeit eine hohe Druckaufbaurate erreichen. Wie bereits oben ausgeführt, resultiert daraus eine hohe Übersättigung der Polymer-Wirkstoff-Losung. Auf diese Weise können homogene Verteilungen, sowie geringe Partikelgroßen erreicht werden, denn nach der initiierten Phasentrennung erfolgt durch das Verdusen eine feine Dispergierung, bei der durch die hohe spezifische Oberflache der Polymerlosungs- tropfen ein verbesserter Stofftransport des Losungsmittels in das überkritische Gas erfolgen kann. Durch die überkritische Sprühtrocknung werden Verdrangungskris- tallisation und Kristallisation durch Losungsmittelverdampfung kombiniert . Der PGSS-Prozess unterscheidet sich grundlegend von den zuvor beschriebenen Hochdruckprozessen, da er ohne ein (oftmals toxisches) Lösungsmittel für das Polymer auskommt. Wie von Weidner in WO 95/21688, Gamse et al . in Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669-680, Fages et al . in Powder Technology 141 (2004) 219-226 und Bungert et al. in Ind. Eng. Chem. Res . , 37, (1997) 3208-3220 beschrieben, wird bei diesem Prozess der Effekt der Erniedrigung der Glasstemperatur eines Polymers durch das überkritische Fluid ausgenutzt. Das Polymer wird im überkritischen Fluid geschmolzen und der Wirkstoff in der Lösung dispergiert. Dabei erniedrigt sich auch die Viskosität der Polymerschmelze. Die Polymer-Gas-Schmelze mit dem dispergierten Wirkstoff wird in der Niederschlagsein- heit über eine Düse entspannt, wobei der Düse zusätzlich noch überkritisches Gas zugeführt werden kann. Infolge der Temperaturerniedrigung durch den Joule-Thomson-Effekt kühlt sich die Lösung ab, und das Polymer fällt als feines Pulver aus. Die Partikel können vom Gasstrom über ei- nen Zyklon oder einen nachgeschalteten Elektrofilter abgetrennt werden. Auf diese Weise können die unterschiedlichen Größenfraktionen aufgetrennt werden. Der Wirkstoff kann wegen des Aufschmelzens des Polymers in der Polymermatrix dispergiert werden. Durch die Entspannung in der Düse entstehen feine, monodisperse Partikel.
Der RESS-Prozess ähnelt dem PGSS-Prozess, da auch in diesem Prozess kein organisches Lösungsmittel verwendet wird. Wie von Gamse et al . in Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669-680, Fages et al . in Powder Technology 141
(2004) 219-226 und Bungert et al . in Ind. Eng. Chem.
Res., 37, (1997) 3208-3220 beschrieben, wird zuerst das
Polymer im Hochdruckautoklaven in Lösung gebracht . Der
Wirkstoff geht entweder ebenfalls in Lösung oder wird über einen Rührer dispergiert. Im Falle beladener Mikro- partikel kommt einer homogenen Verteilung des Wirkstoffs in der Schmelze eine sehr große Bedeutung zu, denn letztendlich stellt die Größe der Wirkstoffmoleküle die maßgebliche Limitierung für die Größe der Mikropartikel dar (Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669- 680; Fages et al . , Powder Technology 141 (2004) 219-226 und Bungert et al . , Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220) . Die überkritische Lösung wird in einer Niederschlagseinheit bei Umgebungsdruck verdüst. Die Über- Sättigung der Lösung bzw. der Tröpfchen beim Entspannen tritt im Vergleich zu den oben beschriebenen Verfahren mit sehr viel größerer Geschwindigkeit ein. Durch das Entspannen sinkt in sehr kurzer Zeit die Dichte des überkritischen Fluids und damit auch die Lösungskraft auf gas-typische Werte ab. Keimbildung und Stofftransport folgen bei diesem Prozess unmittelbar aufeinander und sind gegenüber den anderen Verfahren um ein Vielfaches optimiert (Gamse et al . , Chemie Ingenieur Technik 77 (2005) 669-680; Fages et al . , Powder Technology 141 (2004) 219-226 und Bungert et al., Ind. Eng. Chem. Res., 37, (1997) 3208-3220) .
In kosmetischen Formulierungen für die Behandlung auch der normalen Haut, insbesondere aber empfindlicher, irri- tierter Haut und ganz besonders in der Babypflege ist es aus naheliegenden Gründen jedoch oftmals problematisch oder unmöglich, derartige mikroverkapselte Wirkstoffe anzuwenden .
Bei der Hautpflege muss weiterhin darauf geachtet werden, dass die Mikroflora der Haut nicht durch ungeeignete Zusatzmittel geschädigt wird, sondern erhalten und unterstützt wird, d.h. die "natürlichen" Umgebungsbedingungen weitgehend zu erhalten. Die menschliche Haut besitzt eine ausbalancierte Mikro- flora, die in einem dynamischen Gleichgewicht mit dem Gewebe steht (Holland, K. T., Bojar, R. A., Am. J. Clin. Der- matol., 2002, 3, 445-449). Somit kann die Mikroflora als integraler Bestandteil der Haut angesehen werden. Die Mehrheit der Mikroorganismen lebt auf der Hautoberfläche und in den Follikeln. Die Haut kontrolliert durch eine Anzahl von Mechanismen, dass sich Mikroorganismen nicht wahllos ausbreiten können und vor allem pathogenen Mikro- Organismen Einhalt geboten wird.
Die Mikroorganismen der Mikroflora produzieren Enzyme, die sie an die Umgebung abgeben. Enzyme sind biologische Katalysatoren, die die Reaktionen im menschlichen Körper beschleunigen, ohne sich dabei selbst zu verändern. Diese Enzyme dienen auch der Umsetzung bzw. dem Abbau von Molekülen, die sich auf der Haut befinden. Hydrolysereaktionen werden durch Hydrolasen katalysiert, die je nach Substrateigenschaft in Lipasen, Proteasen, Esterasen, Glycosidasen, Phosphatasen u.a. eingeteilt werden können. So baut z. B. die Lipase natürliches Fett (Triglyceride) auf der Haut und Kopfhaut in Glycerin und freie Fettsäuren ab. Ebenso können Moleküle, die mit dem Schweiss sekretiert werden, abgebaut werden und ergeben auf diese Weise einen unangenehmen Schweissgeruch .
Es wurde auch gezeigt, dass Polymere mit hydrolytisch abbaubaren Strukturen durch die Einwirkung von Enzymen schneller abgebaut werden können (Santerre, J. P et al., Biodegradation evaluation and polyester-urethanes with oxidative and hydrolytic enzymes, J. Biomed. Mater. Res., 28, 1187, 1997) . Manche Enzyme sind sehr speziell und spalten nur bestimmte Substrate. Es gibt allerdings auch unspezifisch wirkende Enzyme, die auch synthetische PoIy- mere spalten können, wie beispielsweise Lipasen. Anforderungen die idealerweise an ein Verkapselungssystem für kosmetische Wirkstoffe gestellt werden, sind daher vielfältig. Neben einem schonenden und schnellen Einschlussver- fahren, welches einfach durchführbar sein soll und sich zur Herstellung von Mikrokapseln mit konstanter Qualität eignet, soll der zu verkapselnde Wirkstoff möglichst vollständig umhüllt sein, weil nur dann ein hinlänglicher Schutz gegeben ist. Vorzugsweise geschieht die Herstellung der Mikrokapseln in einem einfachen Einschrittverfahren und benutzt als Wandmaterial kommerziell erhältliche Polymere, die sich durch eine definierte chemische Zusammensetzung auszeichnen. Bei der Wahl des Polymermaterials ist weiterhin zu berücksichtigen, dass keine unerwünschten Hautreaktionen hervorgerufen werden und dass die Art des Freisetzungsmechanismus so eingestellt werden kann, dass eine Beeinträchtigung der Mikro- flora nicht erfolgt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung hat darin bestan- den, lager- und transportstabile kosmetische Zubereitungen für die Behandlung der Haut, welche die Wirkstoffe in einer Mikroverkapselung enthalten, bereit zu stellen, die eine breite Vielfalt der bereits erwähnten Anforderungskriterien erfüllen und den Wirkstoff nach Aufbringen auf die Haut kontinuierlich und kontrolliert auf der Haut freisetzen ohne die Mikroflora der Haut zu beeinträchtigen .
Ein Gegenstand der Erfindung sind somit verkapselte mikropartikuläre Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Haut und Hautanhangsgebilden bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle und mindestens einem eingeschlossenen biologisch aktiven Wirkstoff, welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare or- ganische Estergruppen-enthaltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.
Die kontrollierte Freisetzung durch hauteigene Enzyme menschlichen oder Hautmikroflora-Ursprungs muss dabei nicht direkt auf der Haut/den Hautanhangsgebilden erfolgen. Sie ist auch auf oberflächenbehandelten, hautnahen Textilien, durch Übertragung von diesen Enzymen auf diese Textilien möglich.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind daher verkapselte, mikropartikuläre Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Textilien bestehend aus Verkapselungsmaterial als Hülle, die mindestens einen insbesondere biologisch aktiven Wirkstoff einschliesst , welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare organische Estergruppen-enthaltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche gekennzeichnet.
Besondere Vorteile bietet dabei ein Polymersystem, in welchem kosmetische Wirkstoffe nur geringe Löslichkeit aufweisen, da in einem solchen Polymergemisch der Wirkstoff ein hohes Bestreben hat, das Polymer zu verlassen. Die geringe Dichte des Systems sorgt zusätzlich für kurze Diffusionswege .
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich durch die Verwendung Estergruppen-enthaltender hyperverzweigter Makromoleküle Mikrokapseln für die Einarbeitung in kosmetischen Formulierungen herstellen lassen, die ohne die Verwendung zusätzlicher Agenzien und Trägermaterialien und ohne die Anwendung mechanischer Energie zum Durchlässigmachen des Kapselwandmaterials herstellbar sind.
Hochverzweigte, globulare Polymere werden in der Fach- literatur auch als "dendritische Polymere" bezeichnet. Diese aus multifunktionellen Monomeren synthetisierten dendritischen Polymere lassen sich in zwei unterschiedliche Kategorien einteilen, die "Dendrimere" sowie die "hyperverzweigten Polymere".
Dendrimere besitzen einen sehr regelmäßigen, radialsymmetrischen Generationenaufbau. Sie stellen monodisperse, globulare Polymere dar, die - im Vergleich zu hyperverzweigten Polymeren - in Vielschrittsynthesen mit einem hohen Syntheseaufwand hergestellt werden.
Dabei ist die Struktur durch drei unterschiedliche Areale charakterisiert :
(1) dem polyfunktionellen Kern, der das Symmetriezentrum darstellt,
(2) verschiedenen definierten radialsymmetrischen Schichten einer Wiederholungseinheit (Generation) und
(3) den terminalen Gruppen.
Die hyperverzweigten Polymere sind im Gegensatz zu den Dendrimeren polydispers und hinsichtlich ihrer Verzweigung und Struktur unregelmäßig. Neben den dendritischen Einheiten treten - im Gegensatz zu Dendrimeren - in hy- perverzweigten Polymeren auch lineare Einheiten auf. Ein Beispiel für ein hyperverzweigtes Polymer ist in der nachfolgenden Struktur gezeigt:
Hyperverzweigtes Polymer
Bezüglich der unterschiedlichen Möglichkeiten zur Synthese und dem Aufbau von hyperverzweigten Polymeren sei auf a) Jikei M., Kakimoto M., Hyperbranched polymers : a promising new class of materials, Prog. Polym. Sei., 26 (2001) 1233-1285 und/oder b) Gao C, Yan D., Hyperbranched Polymers: from synthesis to applications, Prog. Polym. Sei., 29 (2004) 183-275, c) Seiler, Fortschritt- Berichte VDI, Reihe 3, Nr. 820 ISBN 3-18-382003-x, verwiesen, die hiermit als Referenzen eingeführt werden und als Teil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung gelten .
Die in diesen Druckschriften beschriebenen Estergruppen- enthaltenden hyperverzweigten und hochverzweigten Polymere sind auch im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignete Polymere zur Verkapselung von Wirkstoffen, im folgenden Trägerpolymere oder Verkapselungs- bzw. Hüllma- terial genannt.
Der Begriff "hyperverzweigte Polymere" beinhaltet im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl Dendrimere als auch hochverzweigte Polymere. Die aus diesen Polymeren nach den bekannten Verfahren hergestellten Mikrokapseln können in Abhängigkeit vom Herstellungsverfahren hinsichtlich Form und Größe in weitem Rahmen variieren, sie sind jedoch bevorzugt näherungsweise globular oder sphärisch und haben je nach den in ihrem Inneren enthaltenen Substanzen einen Durchmesser im Bereich von 1 bis 1.000 μm, insbesondere von 5 bis 200 μm und bevorzugt von 10 bis 50 μm. Einige der Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln sind aufgrund ihrer drastischen Herstellungsbedingungen mit Reaktionstemperaturen oberhalb von 100 0C zur Verkapselung kosmetischer Wirkstoffe nicht geeignet, denn oftmals wird unter solchen Bedingungen der zu verkapselnde Wirkstoff größtenteils bzw. in ungünstigen Fällen sogar vollständig zersetzt.
Die Freisetzung der Substanzen aus den Mikrokapseln auf der Haut erfolgt während der Anwendung der sie enthaltenden Zubereitungen durch Zerstörung der Hülle infolge enzymatischer Einwirkung.
Es wurde ferner festgestellt, dass auch durch Abmischun- gen eines hyperverzweigten Estergruppen-enthaltenden Basispolymers mit beliebigen anderen Polymeren das enzy- matisch eingeleitete Freisetzungsverhalten erhalten bleibt, insofern der Anteil an hyperverzweigtem Basispolymer über 70 Gew.-% ausmacht. Durch das Abmischen mit anderen, vorzugsweise mit ionisierbaren Gruppen funktio- nalisierten Polymeren können Eigenschaften wie Bioabbau- barkeit, das Freisetzungsverhalten der aktiven Wirkstoffe und auch die Herstellkosten günstig beeinflusst werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die kosmetischen Zubereitungen Mikrokapseln in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verkapselungsmaterialien sind hyperverzweigte Polyester auf Basis einer Molmasse zwischen 1.000 g/mol und 100.000 g/mol, bevorzugt zwischen 1.500 g/mol und 70.000 g/mol und besonders bevorzugt zwischen 4.000 g/mol und 50.000 g/mol, bei denen die Bindungseinheiten mindestens zwei Bindungsmöglich- keiten aufweisen. In diesem Zusammenhang bevorzugte hyperverzweigte Trägerpolymere sind Polyester, und PoIy- esteramide. Unter diesen Polymeren bevorzugt sind die bereits kommerziell unter der Marke Boltorn® bei der Firma Perstorp AB erhältlichen hyperverzweigten Polyester bzw. insbesondere auch hyperverzweigte Boltorn®-Polyester, die ganz oder teilweise mit Fettsäuren, vorzugsweise zu 1 bis 99 %, insbesondere zu 30 bis 98 % verestert sind, sowie die unter der Marke Hybrane® bei der Firma DSM BV Niederlande erhältlichen hyperverzweigten Polyesteramide .
Überraschenderweise wurde gefunden, dass das in Abbildung 1 beschriebene besonders bevorzugte Verkapselungsver- fahren ohne organische Lösemittel für die Wirkstoffver- kapselung angewandt werden kann. Das hyperverzweigte Polymer fungiert hier selbst als Lösungsmittel bzw. Dispergiermittel. Der hierdurch unnötige Einsatz von Lösungsmittel- bzw. Gaskonzentrationen führt im Vergleich zum Stand der Technik zu sichereren Prozessen, da die erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymere keine explo- sionsfähigen Dämpfe wie andere Lösungsmittel des Stands der Technik bilden können.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen umfassen ein hyperverzweigtes Polymer mit einem hydrophilen Kern. Hydrophil bedeutet, dass der Kern in der Lage ist, einen hohen Anteil an Wasser aufzunehmen. Gemäß eines bevorzugten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist der hydrophile Kern in Wasser löslich. Vorzugsweise beträgt die Löslichkeit in Wasser bei 900C mindestens 7 Massen- prozent, besonders bevorzugt mindestens 20 Massenprozent . Diese Größe wird anhand des hyperverzweigten Polymers vor der Hydrophobisierung, d.h. am hydrophilen Kern als solchen, gemessen. Die Messung kann gemäß der sogenannten Kolbenmethode erfolgen, wobei die Wasserlöslichkeit der reinen Substanz gemessen wird. Bei dieser Methode wird die Substanz (Feststoffe müssen pulverisiert werden) bei einer Temperatur in Wasser aufgelöst, die leicht über der Prüftemperatur liegt. Wenn die Sättigung erreicht ist, wird die Lösung abgekühlt und bei der Prüftemperatur gehalten. Die Lösung wird gerührt, bis das Gleichgewicht erreicht ist. Alternativ kann die Messung unmittelbar bei der Prüftemperatur durchgeführt werden, wenn durch eine entsprechende Probenahme gesichert ist, dass das Sättigungsgleichgewicht erreicht ist. Dann wird die Kon- zentration der Prüfsubstanz in der wässrigen Lösung, die keine ungelösten Substanzteilchen enthalten darf, mit einer geeigneten Analysenmethode bestimmt.
Neben dem hydrophilen Kern weist das hyperverzweigte Polymer hydrophobe Endgruppen auf. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff hydrophobe Endgruppen, dass mindestens ein Teil der Kettenenden des hyperverzweigten Polymers hydrophobe Gruppen aufweist. Hierbei kann angenommen werden, dass hierdurch eine zumindest teilweise hydrophobisierte Oberfläche erhalten wird.
Der Begriff hydrophob ist an sich in der Fachwelt bekannt, wobei die Gruppen, die zumindest an einem Teil der Enden der hyperverzweigten Polymere vorhanden sind, für sich betrachtet, eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen .
Gemäß eines besonderen Aspektes wird die Oberfläche durch Gruppen hydrophobisiert , die von Carbonsäuren mit mindestens 6, bevorzugt mindestens 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind. Die Carbonsäuren weisen vorzugsweise höchstens 40, besonders höchstens 32 Kohlenstoffatome auf. Hierbei können die Gruppen von gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren abgeleitet sein.
Hierzu gehören insbesondere Fettsäuren, die in Leinsamen, Sojabohnen und/oder Tallöl enthalten sind. Besonders geeignet sind Fettsäuren, die einen geringen Anteil an Doppelbindungen aufweisen.
Einsetzbar sind die auf diesem Gebiet bekannten und üblichen einbasischen Fettsäuren auf Basis natürlicher pflanzlicher oder tierischer Fette und Öle mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Isostearinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linol- säure, Petrolesinsäure, Elaidinsäure, Arachinsäure, Be- hensäure, Eurucasäure, Gadoleinsäure, Rapsölfettsäure, Sojaölfettsäure, Sonnenblumenölfettsäure, Tallölfettsäure welche allein oder in Mischung in Form ihrer Glyceride, Methyl- oder Ethylester oder als freie Säuren eingesetzt werden können, sowie die bei der Druckspaltung an- fallenden technischen Mischungen. Geeignet sind prinzipiell alle Fettsäuren mit ähnlicher Kettenverteilung.
Der Gehalt dieser Fettsäuren bzw. Fettsäureester an ungesättigten Anteilen, wird - soweit dies erforderlich ist - durch die bekannten katalytischen Hydrierverfahren auf eine gewünschte Jodzahl eingestellt oder durch Abmischung von vollhydrierten mit nichthydrierten Fettkomponenten erzielt .
Die Jodzahl, als Maßzahl für den durchschnittlichen Sättigungsgrad einer Fettsäure, ist die Jodmenge, welche von 100 g der Verbindung zur Absättigung der Doppelbindungen aufgenommen wird.
Bevorzugte Carbonsäuren weisen hierbei einen Schmelzpunkt von mindestens 35 0C und bevorzugt mindestens 40 0C auf. Dementsprechend werden bevorzugt lineare, gesättigte Carbonsäuren eingesetzt. Hierzu gehören insbesondere Dode- cansäure, Tetradecansäure, Hexadecansäure, Heptadecan- säure, Octadecansäure, Eicosansäure, Docosansäure und Tetracosansäure . Besonders bevorzugt sind gesättigte Fettsäuren mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen .
Das hyperverzweigte Trägerpolymer (nach der Hydrophobi- sierung) weist ein Molekulargewicht von mindestens 1.500 g/mol auf. Vorzugsweise beträgt das Molekulargewicht höchstens 100.000 g/mol, besonders bevorzugt höchstens 50.000 g/mol. Diese Größe bezieht sich auf das Gewichtsmittel des Molekulargewichts (Mw) , welches mittels Gelpermationschromatographie gemessen werden kann, wobei die Messung in DMF erfolgt und als Referenz Polyethylen- glykole eingesetzt werden (vgl. u.a. Burgath et. al in Macromol.Chem. Phys . , 201 (2000) 782-791). Hierbei wird eine Kalibierkurve eingesetzt, die unter Verwendung von Polystyrol-Standards erhalten wurde. Diese Größe stellt daher ein apparenter Meßwert dar.
•Die Polydispersität Mw/Mn bevorzugter hyperverzweigter
Polymere liegt vorzugsweise im Bereich von 1,01 bis 6,0, besonders bevorzugt im Bereich von 1,10 bis 5,0 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 3,0, wobei das Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) ebenfalls durch GPC erhalten werden kann.
Die Viskosität des hyperverzweigten Polymers liegt vor- zugsweise im Bereich von 50 mPas bis 5,00 Pas, besonders bevorzugt im Bereich von 70 mPas bis 3,00 Pas, wobei diese Größe mittels Rotationsviskosimetrie bei 1100C und 30 s~l zwischen zwei 20 mm Platten gemessen werden kann.
Die Säurezahl des hyperverzweigten Polymers liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 20 mg KOH/g, besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 15 mg KOH/g und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 10 mg KOH/g. Diese Eigenschaft kann durch Titration mit NaOH gemessen werden (vgl. DIN 53402) .
Des Weiteren weist das hyperverzweigte Polymer nach der Hydrophobisierung eine Hydroxyzahl im Bereich von 0 bis 600 mg KOH/g, bevorzugt von 0 bis 300 mg KOH/g und be- sonders bevorzugt im Bereich von 0 bis 200 mg KOH/g auf. Diese Eigenschaft wird gemäß ASTM E222 gemessen. Hierbei wird das Polymer mit einer definierten Menge an Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid wird mit Wasser hydrolysiert . Anschließend wird die Mischung mit NaOH titriert. Die Hydroxyzahl ergibt sich aus dem Unterschied zwischen einer Vergleichsprobe und dem für das Polymer gemessenen Wert. Hierbei ist die Anzahl an Säuregruppen des Polymers zu berücksichtigen. Dies kann durch die Säurezahl erfolgen, die über das zu- vor beschriebene Verfahren bestimmt werden kann.
Der Verzweigungsgrad des hyperverzweigten Polymers liegt im Bereich von 1 bis 99 %, vorzugsweise 30 bis 98 %. Der
Verzweigungsgrad ist abhängig von den zur Herstellung des Polymers, insbesondere des hydrophilen Kerns eingesetzten Komponenten sowie der Reaktionsbedingungen. Der Verzweigungsgrad kann gemäß Frey et al. bestimmt werden, wobei dieses Verfahren in D.Hölter, A.Burgath, H.Frey, Acta Polymer, 1997, 48, 30 und H. Magnusson, E . Malmström, A. HuIt, M. Joansson, Polymer 2002, 43, 301 dargelegt ist.
Das hyperverzweigte Polymer weist eine Schmelztemperatur von mindestens 30 0C, besonders bevorzugt mindestens 35 0C und ganz besonders bevorzugt mindestens 400C auf. Die Schmelztemperatur kann mittels Differential Scanning Calometry (DSC) erfolgen, z.B. mit dem Apparat Mettler DSC 27 HP und einer Heizrate von 10°C/min.
Die Wasserlöslichkeit des hyperverzweigten Polymers nach der Hydrophobisierung beträgt vorzugsweise höchstens 10 Massenprozent, besonders bevorzugt höchstens 7 Massenprozent und ganz besonders bevorzugt höchstens 5 Massenprozent, gemessen nach der zuvor dargelegten Kolbenmethode bei 4O0C.
Erfindungsgemäß mitverwendbare Verkapselungsmaterialien sind die im Stand der Technik bekannten natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen, anorganischen und insbesondere organischen Materialien, solange sicherge- stellt ist, dass die enzymatisch-gesteuerte Öffnung der resultierenden Gemische erhalten bleibt.
Natürliche organische Materialien sind beispielsweise Homo- und Heteropolymere aus Kohlenhydraten, Aminosäuren, Nukleinsäuren, Amide, Glucosamine, Ester, Gummiarabicum, Agar Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure bzw. ihre Salze, z. B. Natrium- oder Calciumalginat , Liposomen, Fette und Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccaride, wie Stärke oder Dextran, Cyclodextrine, Sucrose und Wachse.
Halbsynthetische Verkapselungsmaterialien sind unter an- derem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere CeI- luloseester und -ether, z. B. Celluloseacetat, Ethylcel- lulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu- lose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester.
Synthetische Verkapselungsmaterialien sind beispielsweise Polymere wie Aminoharze, Polyacrylate, Polyamide, PoIy- vinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon, Organopolysi- loxane, nicht-natürliche Aminosäuren, nicht-natürliche Nukleinsäuren, Polyamine, Polyole, Oligo- und Polyi- soprene, Ester und Polyester, insbesondere verzweigte Glycerinester Amide, Imine, Polyphenole, Dithiolen und Phosphodiester, Ethylenglykol, Oxymethylenglykosid, Acetaleinheiten, Silikaten und Carbonaten, hyperver- zweigte Hydrogele, Kammpolymere mit Polyesterstruktur oder Polyvinylpyrrolidon, Polylactid.
Weiterhin bevorzugte mitverwendbare Trägerpolymere sind Polycaprolactone, Copolymere wie PoIy (D, L-lactid-co-gly- colide) sowie die von der Degussa AG hergestellten Polyesterverbindungen aus den Produktfamilien Dynapol®S und
Dynacoll®. Diese Polymere können auch als Beimischung zur Einstellung spezieller Polymereigenschaften dienen.
Durch Beimischung von diesen Polyestern kann die Zusammensetzung des Polymers so eingestellt werden, dass das resultierende Verkapselungsmaterial über kurz oder lang enzymatisch abgebaut werden kann. Typische Beispiele für Wirkstoffe, wie sie im Bereich der kosmetischen Zubereitungen eingesetzt werden, sind Vitamine, Vitaminderivate und -komplexe, Enzyme, Tenside, kosmetische Öle, Perlglanzwachse, Stabilisatoren, anti- mikrobielle Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, Pflanzen-, Hefe- und Algenextrakte, synthetische Naturstoffe, Aminosäuren und Aminosäurederivate wie Kreatin, bioaktive Lipide wie Cholesterol, Ceramide und Pseudo- ceramide, Deodorantien, Antitranspirantien, Anti- schuppenmittel, ÜV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbst- bräuner, Tyrosinase-Inhibitoren (Depigmentierungsmittel) , Parfümöle, Farbstoffe, Peroxide, Peptide, Oligopeptide oder Duftstoffe. Bevorzugt eingesetzte Wirkstoffe sind diejenigen, welche in nicht verkapselter Form entweder in Formulierungen nicht stabil einarbeitbar sind oder zumindest nicht über längere Lagerzeiträume stabil bleiben. Ein Beispiel eines besonders bevorzugten Wirkstoffes ist Kreatin.
Die kosmetischen Zubereitungen für die Behandlung der Haut sind praxisübliche Formulierungen, welche die für die jeweiligen Anwendungszwecke typischen Bestandteile in den üblichen Mengen enthalten. Diese Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und können so verwendet werden.
Die derzeit verwendeten enzymatisch abbaubaren Kapselsysteme basieren auf natürlichen Polymeren (Chitosan, Al- ginate, Gelatine, etc.), die in Gegenwart von Wasser quellen. Durch das Eindiffundieren von Wasser aus der Umgebung wird zum einen der eingekapselte Wirkstoff im Innern der Kapsel angegriffen und zum anderen der Wirkstoff aus dem Kapselinneren in die Umgebung freigesetzt. Hierbei ist kein ausreichender Schutz des Wirkstoffes gege- ben. Die in der vorliegenden Erfindung hergestellten Wirkstoffkapseln aus mit Fettsäuren veresterten hyperverzweigten Polymeren können das Eindringen von Wasser durch ihre hydrophobe Hülle verhindern und bieten so einen besseren Schutz des Wirkstoffes. Des Weiteren ist der enzymatische Abbau des Trägerpolymers im Vergleich zu den natürlichen Polymeren verbessert, was eine schnellere und effizientere Freisetzung des Wirksoffes mit sich bringt.
Im Vergleich zu den heutigen Wirkstoffkapseln weisen die erfindungsgemäß verwendeten - mit den oben und in Abbildung 1 beschriebenen Verkapselungsverfahren hergestellten - mikropartikulären Wirkstoffformulierungen einen weiteren Vorteil auf: Stabilität gegen Scherkräfte. Da die erfindungsgemäßen Wirkstoffkapseln bzw. Wirkstoffformulierungen derzeit zum Teil als Dispersionen angeboten werden und durch die Einlagerung von Wasser weich werden, dürfen sie nur zum Schluss und unter milden Bedingungen in eine Cremeformulierung eingearbeitet werden. Dies erübrigt sich bei den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffkapseln, da sie eine feste, gegen Scherkräfte stabile, dichte Hülle besitzen.
Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäß besonders ge- eigneten Wirkstoffpartikel eine Partikelgröße von durchschnittlich 10 bis 60 μm auf und setzen den verkapselten kosmetischen Wirkstoff zu mindestens 30 Gew.-% innerhalb von 24 h, bevorzugt innerhalb von 15 h und besonders bevorzugt innerhalb von 10 h in die Umgebung der Wirkstoff- formulierung frei.
Die angestrebten Partikelgrößen und Wirkstoffbeladungskonzentrationen lassen sich durch Koazervation oder vorzugsweise durch Wirkstoffdispergierung in einer Träger- polymerschmelze oder einer trägerpolymerreichen Lösung im Temperaturbereich zwischen -30 0C und +150 0C und besonders bevorzugt zwischen O0C und +600C und einem Druckbereich zwischen 0,1 mbar und 250 bar und bevorzugt zwischen 1 mbar und 10 bar erzeugen. Alternativ ist die Erzeugung der erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen auch mit der Sprühtrocknung, dem GAS (Gas AntiSolvent) Prozess, dem PCA (Precipitation with a Compressed fluid Antisolvent) Prozess, dem PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) Prozss und dem RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) Prozess möglich, allerdings nur in dem Temperaturbereich zwischen -30 0C und +150 0C, bevorzugt zwischen 00C und +1000C, und bei Systemdrücken zwischen 0,1 mbar und 250 bar, bevorzugt zwischen 1 bar und 180 bar.
Die mit diesen erfindungsgemäßen Verfahren - unter Verwendung der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Trägerpolymere - hergestellten Wirkstoffformulierungen zeigen eine besonders hohe Stabilität, wodurch insbesondere empfindliche, reaktive oder instabile kosmetische Wirkstoffe zu vorteilhafteren kosmetischen Formulierungen verarbeitet werden können.
Bezogen auf die Masse des Trägerpolymers zeichnen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen vorzugsweise durch Wirkstoffkonzentrationen zwischen ca. 0,5 und 90 Massen-% aus.
Des Weiteren wurde überraschenderweise gefunden, dass bei hyperverzweigten Trägerpolymeren (aufgrund der für Polymere vergleichsweise niedrigen Schmelz- und Lösungsviskositäten) die Verkapselungsverfahren ohne Lösungsmittel bzw. komprimierten Gasen betrieben werden können. Das hyperverzweigte Polymer kann selbst als Lösungs- mittel/Dispergiermittel fungieren. Der hierdurch unnötige Einsatz von Lösungsmittel-/Gaskonzentrationen führt im Vergleich zum Stand der Technik zu sichereren Prozessen, da hyperverzweigte Polymere keine explosionsfähigen oder gesundheitsschädlichen Dämpfe wie andere Lösungsmittel des Stands der Technik bilden können.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1: Mikroverkapselung von Kreatin
Unter Verwendung des in Abbildung 1 dargestellten erfindungsgemäßen Verfahrens wurde Kreatin in einem hyperverzweigten, enzymatisch abbaubaren Polyester verkapselt. Dabei wurde in Mischgefäß 1 (siehe Abbildung 1) 20 Gew.-% des kommerziell erhältlichen biologisch aktiven Wirkstoffs Kreatin in einer Polymerschmelze bei T = 85°C durch intensives Mischen in einem Rührbehälter für 0,5 Minuten dispergiert. Die Polymerschmelze bestand aus einem geschmolzenen hyperverzweigten, fettsäuremodifizierten Polyester (Mw = 7500 g/mol) , der dadurch erhalten wurde, dass 50 % der Hydroxygruppen des kommerziell von der Firma Perstorp erhältlichen hyperverzweigten Polyesters Boltorn H30 mit einer Mischung aus Stearinsäure und Palmitinsäure (massenbezogenes Verhältnis Stearinsäure zu Palmitinsäure = 2 zu 1) verestert wurden .
Im Mischgefäß 2 (siehe Abbildung 1) wurde eine Mischung aus Tensiden bestehend aus 2 Gew.-% Polyvinylalkohol (M = 6000 g/mol) und 0,1 Gew.-% eines ethoxylierten Fettalkohols, Tego Alkanol L4, in Wasser bei 500C unter Rühren vorgelegt . Anschließend wurde die Polymer/Kreatindispersion aus Mischgefäß 1 unter fortwährendem Rühren mit einem ULTRA- TURRAX Rührer bei 3.000 Umdrehungen pro Minute zur externen Phase in das Mischgefäß 2 hinzugegeben. Nach einer Verweilzeit von 5 Minuten und einer Erniedrigung der Systemtemperatur auf eine Temperatur, die 10 0C unterhalb der Schmelztemperatur des Polymers liegt, bilden sich feste Partikel. Diese Partikel zeigen eine Partikelgrößenverteilung von 10 μm < dgo, Partikel < 50 μm (Abbildung 2) und bestehen aus dem hyperverzweigten, fettsäuremodifizierten Polyester, der ca. 17 Gew.-% Kreatin (bezogen auf die Partikelmasse) umschließt. Mit einer Schlauchpumpe (System 3) wurde die Suspension einer Zentrifuge zugeleitet (System 4), in der bei 25°C die mikropartiku- läre Wirkstoffformulierung von der kontinuierlichen Phase abgetrennt wird. Anschließend wurden die Mikropartikel in einem Vakuumtrockner bei 25°C und 10 mbar für 100 h getrocknet. Die Mikropartikel liegen somit freifließend vor und sind sphärisch, so dass es zu keinen negativen senso- rischen Effekten auf der Haut kommt.
Beispiel 2: Mikroverkapselung von Tocopherol
Unter Verwendung des in Abbildung 1 dargestellten er- findungsgemäßen Verfahrens wurde Tocopherol in einem hyperverzweigten, enzymatisch abbaubaren Polyester verkapselt. Dabei wurde in Mischgefäß 1 (siehe Abbildung 1) 20 Gew.-% des biologisch aktiven Wirkstoffs Tocopherol in einer Polymerschmelze bei T = 85°C durch intensives Mischen (z.B. in einem Rührbehälter mit einem Ankerrührer bei 100 Umdrehungen pro Minute) für 0,5 Minuten disper- giert. Die Polymerschmelze bestand aus einem geschmolzenen hyperverzweigten, fettsäuremodifizierten Polyester (Mw = ca. 10,000 g/mol) , der dadurch erhalten wurde, dass 90 % der Hydroxygruppen des kommerziell von der Firma Perstorp erhältlichen hyperverzweigten Polyesters Boltorn H30 mit einer Mischung aus Stearinsäure und Palmitinsäure (massenbezogenes Verhältnis Stearinsäure zu Palmitinsäure = 2 zu 1) verestert wurden.
Im Mischgefäß 2 (siehe Abbildung 1) wurde eine Mischung aus Tensiden bestehend aus 2 Gew.-% Polyvinylalkohol (M = 6000 g/mol) und 0,1 Gew.-% eines ethoxylierten Fettalkohols, Tego Alkanol L4, in Wasser bei 50 0C unter Rühren vorgelegt. Diese Mischung fungiert als kontinuierliche Phase.
Anschließend wurde die Polymer/Wirkstoffdispersion aus Mischgefäß 1 unter fortwährendem Rühren mit einem ULTRA- TURRAX Rührer bei 3.000 upm zur externen Phase in das Mischgefäß 2 hinzugegeben. Nach einer Verweilzeit von 5 Minuten und einer Erniedrigung der Systemtemperatur auf eine Temperatur, die 10 C unterhalb der Schmelztemperatur des Polymers liegt, bilden sich feste Partikel. Diese Partikel zeigen eine Partikelgrößenverteilung von 10 μm < dgo,Partikel < 60 μm und bestehen aus dem hyperverzweigten fettsäuremodifiziertem Polyester, der ca. 16 Gew.-% To- copherol (bezogen auf die Partikelmasse) umschließt. Mit einer Schlauchpumpe (System 3) wurde die Suspension einer Zentrifuge zugeleitet (System 4), in der bei 25°C die Wirkstoffpartikel von der kontinuierlichen Phase abgetrennt werden. Anschließend wurden die Wirkstoffpartikel in einem Vakuumtrockner bei 250C und 10 mbar für 100 h getrocknet. Die Mikropartikel liegen somit freifließend vor und sind sphärisch, so dass es zu keinen negativen sensorischen Effekten auf der Haut kommt.
Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die so hergestellten erfindungsgemäßen Wirkstoffpartikel eine für kosmetische Anwendungen äußerst vorteilhafte Kombination von Eigenschaften aufweisen:
(i) Freisetzung von Tocopherol durch enzymatischen Abbau des Trägerpolymers
0.22 g Tocopherol-beladener Polymerpartikel wurden in 15 ml Phosphatpuffer, pH 5,0, oder in 15 ml Lösung der Lipase aus Candida cylindracea , 0,5 mg/ml, in dem gleichen Puffer bei 370C suspendiert. Mehr als 60 Gew.-% des verkapselten Tocopherols wurden bei diesem Freisetzungsversuch in Gegenwart von Lipase durch enzymatischen Abbau des Trägerpolymers nach 12 h freigesetzt. Dahingegen wurden in der enzymfreien Pufferlösung weniger als 10 Gew.-% Tocopherol nach 12 h freigesetzt.
(ii) Verkapselungseffizienz von Tocopherol
Mit dem in Abbildung 1 dargestellten erfindungsgemäßen Verfahren gelang es, ca. 80 Gew.-% des einge- setzten (in Mischgefäß 1 vorgelegten) Tocopherols zu verkapseln. Dies wurde durch Analyse der Wirkstoffpartikel mit UV-Vis Analyse (Perkin Elmar UV-Vis-Ge- rät „Lamda 650) und Vergleich mit der eingesetzten Tocopherolkonzentration bestimmt.
(iii) Tocopherol-Gehalt der Wirkstoffpartikel
Wie mit UV-Vis Analyse (Perkin Elmar UV-Vis-Gerät „Lamda 650") gezeigt werden konnte, gelang es mit dem beschriebenen Vorgehen, eine für kosmetische An- Wendungen geeignete Konzentration von ca. 16 Gew.-% Tocopherol zu erzielen.
(iv) Scherstabilität
Die nach Abbildung 1 hergestellten Mikropartikel wurden in eine Cremeformulierung mit einem ULTRA- TURRAX Rührer, der für 1 Minute mit 15000 Umdrehungen pro Minute rührte, eingearbeitet. Ein Vergleich der Mikroskopaufnahmen der Wirkstoffpartikel vor und nach dem Einarbeiten in eine Ölphase (Parra- fin WINOG20 Pharma, Univar GmbH) zeigte, dass keine Veränderung der Partikelintegrität zu sehen ist.
(v) Lösungsmittelfreier Mikroverkapselungsprozess mit lösungsmittelfreien Partikeln Überraschenderweise wurde erstmalig gefunden, dass bei hyperverzweigten Trägerpolymeren das in Abbildung 1 beschriebene Verkapselungsverfahren ohne organische Lösungsmittel betrieben und für die Tocopherolverkapselung angewandt werden kann. Das hyperverzweigte, fettsäuremodifizierte Polymer kann selbst als Lösungsmittel und/oder Dispergiermittel fungieren. Die hierdurch reduzierten Lösungsmittelkonzentrationen führen im Vergleich zum Stand der Technik zu sichereren und nachhaltigeren Prozessen, da die erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymere keine explosionsfähigen Dämpfe wie andere Lösungsmittel des Stands der Technik bilden können. Die hergestellten Polymer-/Tocopherolpartikel sind im Gegensatz zum Stand der Technik frei von organischem Lösungsmittel, was durch Analyse der Wirkstoffpartikel mit Headspace-Gas-Chromatographie (Agilent HP 7694 in Kombination mit Agilent GC 6890) gemäß der Beschreibungen von Hachenberg und Beringer in "Die Headspace-Gaschromatographie als Analysen- und Meßmethode", Vieweg Verlag, Braunschweig, Wiesbaden, 1996, gezeigt werden konnte. Beispiel 3: Mikroverkapselung von Folsäure
Unter Verwendung des in Abbildung 1 dargestellten erfindungsgemäßen Verfahrens wurde Folsäure in einem hyper- verzweigten, enzymatisch abbaubaren Polyester verkapselt. Dabei wurden im Mischgefäß 1 (siehe Abbildung 1) 20 Gew.-% Folsäure in einer Polymerschmelze bei T = 85°C durch intensives Mischen (in einem Rührbehälter mit einem Ankerrührer bei 100 Umdrehungen pro Minute) dispergiert. Die Polymerschmelze bestand aus einem geschmolzenen hyperverzweigten, fettsäuremodifizierten Polyester (Mw = ca. 10,000 g/mol), der dadurch erhalten wurde, dass 80 % der Hydroxygruppen des kommerziell von der Firma Perstorp erhältlichen hyperverzweigten Polyesters Boltorn H30 mit einer Mischung aus Stearinsäure und Palmitinsäure (massenbezogenes Verhältnis Stearinsäure zu Palmitinsäure = 2 zu 1) verestert wurden.
Im Mischgefäß 2 (siehe Abbildung 1) wurde eine Mischung aus Tensiden bestehend aus 2 Gew.-% Polyvinylakohol (M = 6000 g/mol) und 0,1 Gew.-% eines ethoxylierten Fettalkohols, Tego Alkanol L4, in Wasser bei 5O0C unter Rühren vorgelegt. Diese Mischung fungiert als kontinuierliche Phase .
Anschließend wurde die Polymer/Wirkstoffdispersion aus Mischgefäß 1 unter fortwährendem Rühren mit einem ULTRA- TURRAX Rührer bei 3.000 Umdrehungen pro Minute zur externen Phase in das Mischgefäß 2 hinzugegeben. Nach einer Verweilzeit von 5 Minuten und einer Erniedrigung der Systemtemperatur auf eine Temperatur, die 100C unterhalb der Schmelztemperatur des Polymers liegt, bilden sich Partikel. Diese Partikel zeigen eine Partikelgrößenverteilung von 10 μm < dg0, Partikel < 60 μm (siehe Abbildung 3) und bestehen aus dem hyperverzweigten, fettsäuremodifi- ziertem Polyester, der ca. 18 Gew.-% Folsäure (bezogen auf die Partikelmasse) umschließt. Mit einer Schlauchpumpe (System 3) wurde die Suspension einer Zentrifuge zugeleitet (System 4), in der bei 25°C die Wirkstoffpar- tikel von der kontinuierlichen Phase abgetrennt werden. Anschließend wurden die Wirkstoffpartikel in einem Vakuumtrockner bei 25°C und 10 mbar 100 h lang getrocknet. Die Mikropartikel liegen somit freifließend vor und sind sphärisch, so dass es zu keinen negativen sensorischen Effekten auf der Haut kommt.
Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die so hergestellten erfindungsgemäßen Wirkstoffpartikel eine für kosmetische Anwendungen äußerst vorteilhafte Kombination von Eigenschaften aufweisen:
(i) Freisetzung von Folsäure durch enzymatischen Abbau des Trägerpolymers 0.22 g Folsäure-beladener Polymerpartikel wurden in 15 ml Phosphatpuffer, pH 5.0, oder in 15 ml Lösung der Lipase aus Candida cylindracea, 0,5 mg/ml, in dem gleichen Puffer bei 37 0C suspendiert. Mehr als 70 Gew.-% der verkapselten Folsäure wurden bei diesem Freisetzungsversuch in Gegenwart von Lipase durch enzymatischen Abbau des Trägerpolymers nach 12 h freigesetzt. Dahingegen wurden in der enzymfreien Pufferlösung weniger als 10 Gew.-% Folsäure nach 12 h freigesetzt.
(ii) Verkapselungseffizienz von Folsäure
Mit dem in Abbildung 1 dargestellten erfindungsgemäßen Verfahren gelang es ca. 90 Gew.-% der eingesetzten (in Mischgefäß 1 vorgelegten) Folsäure zu verkapseln. Dies wurde durch Analyse der Wirkstoff- partikel mit UV-Vis Analyse (Perkin Elmar UV-Vis-Ge- rät „Lamda 650") und Vergleich mit der eingesetzten Folsäurekonzentration bestimmt.
(iii) Folsäure-Gehalt der Wirkstoffpartikel Wie mit UV-Vis Analyse (Perkin Elmar UV-Vis-Gerät „Lamda 650") gezeigt werden konnte, gelang es mit dem beschriebenen Vorgehen, eine für kosmetische Anwendungen geeignete Konzentration von ca. 18 Gew.-% Folsäure zu erzielen.
(iv) Scherstabilität
Die nach Abbildung 1 hergestellten Mikropartikel wurden in eine Ölphase (Parrafin WINOG20 Pharma, Univar GmbH) mit einem ULTRA-TURRAX Rührer, der für 1 Minute mit 15000 Umdrehungen pro Minute rührte, eingearbeitet. Ein Vergleich der Mikroskopaufnahmen der Wirkstoffpartikel vor und nach dem Einarbeiten in die Cremeformulierung zeigte, dass keine Veränderung der Partikelintegrität zu sehen ist.
(v) Lösungsmittelfreier Mikroverkapselungsprozess mit lösungsmittelfreien Partikeln
Überraschenderweise wurde erstmalig gefunden, dass bei hyperverzweigten Trägerpolymeren das in Ab- bildung 1 beschriebene Verkapselungsverfahren ohne organische Lösungsmittel betrieben und für die FoI- säureverkapselung angewandt werden kann. Das hyperverzweigte, fettsäuremodifizierte Polymer kann selbst als Lösungsmittel und/oder Dispergiermittel fungieren. Die hierdurch reduzierten Lösungsmittelkonzentrationen führen im Vergleich zum Stand der Technik zu sichereren und nachhaltigeren Prozessen, da die erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymere keine explosionsfähigen Dämpfe wie andere Lösungs- mittel des Stands der Technik bilden können. Die hergestellten Polymer-/Folsaurepartikel sind im Gegensatz zum Stand der Technik frei von organischem Losungsmittel, was durch Analyse der Wirkstoffpartikel mit Headspace-Gas-Chromatographie (Agilent HP 7694 in Kombination mit Agilent GC 6890) gemäß der Beschreibungen von Hachenberg und Beringer in "Die Headspace-Gaschromatographie als Analysen- und Meßmethode", Vieweg Verlag, Braunschweig, Wiesbaden, 1996, gezeigt werden konnte.
Beispiel 4 : Mikropartikel aus Polymerblend
Ein hyperverzweigter, fettsauremodifizierter Polyester (Mw = 7500 g/mol), der dadurch erhalten wurde, dass 50 % der Hydroxygruppen des kommerziell erhaltlichen hyperverzweigten Polyesters Boltorn H30 (Perstorp, Schweden) mit einer Mischung aus Stearinsaure und Palmitinsaure (massenbezogenes Verhältnis Stearinsaure zu Palmitinsaure = 2 zu 1) verestert wurde, wurde im Verhältnis 1:1 mit einem weiteren hyperverzweigten, fettsauremodifizierten Polyester (Mw = 10500 g/mol) , der dadurch erhalten wurde, dass 90 % der Hydroxygruppen des kommerziell erhaltlichen hyperverzweigten Polyesters Boltorn H30 (Perstorp, Schweden) mit einer Mischung aus Arachinsaure und Behen- saure (massenbezogenes Verhältnis Arachinsaure zu Behen- saure = 2 zu 3) verestert wurden, zusammengeschmolzen, um einen homogenen Polymerblend herzustellen. Das so hergestellte Polymerblend wurde dann weiter - wie in Beispiel 1 beschrieben - geschmolzen.
Der biologisch aktive Wirkstoff Kreatin wurde in das Mischgefaß 1 hinzudosiert (20 Gew.-%) und durch intensives Mischen in der Polymerschmelze dispergiert. Im Mischgefaß 2 wurde eine Mischung aus Tensiden bestehend aus 2 Gew.-% Polyvinylakohol (M = 6000 g/mol) und 0,1 Gew.-% eines ethoxylierten Fettalkohols, Tego Alkanol L4, in Wasser bei 5O0C unter Rühren vorgelegt. Diese Mischung fungiert als kontinuierliche Phase.
Anschließend wurde die Polymer/Wirkstoffdispersion aus Mischgefäß 1 unter fortwährendem Rühren mit einem ULTRA TURRAX Rührer bei 3.000 upm zur externen Phase in das Mischgefäß 2 hinzugegeben. Nach einer Verweilzeit von 5 Minuten und einer Erniedrigung der Systemtemperatur auf eine Temperatur, die 100C unterhalb der Schmelztemperatur des Polymers liegt, bilden sich Partikel. Diese Mikropar- tikel zeigen eine Partikelgrößenverteilung wie in Beispiel 1 beschrieben, und enthalten ca. 12 Gew.-% Kreatin. Die Mikropartikel liegen somit freifließend vor und sind sphärisch, so dass es zu keinen negativen sensorischen Effekten auf der Haut kommt.
Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die so hergestellten erfindungsgemäßen Wirkstoffpartikel für kosmeti- sehe Anwendungen äußerst vorteilhaft sind:
Die Freisetzung von Kreatin wurde wie in Beispiel 2 (i) untersucht. Es wurde gefunden, dass die Menge an freigesetztem Kreatin in Gegenwart von Lipase nach 22 Stunden 45 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Kreatingehalt , betrug. Ohne Lipase wurden ca. 10 % freigesetzt.
Beispiel 5: Stabilität in Formulierung
1,5 % der Kapseln aus Beispiel 4 wurden in eine Öl-inWasser-Emulsion gerührt und bei T = 45 0C gelagert. Nach 5 Wochen zeigte die analytische Bestimmung, dass ca. 35 % mehr Kreatin durch die Verkapselung stabilisiert wurden als im Falle von freiem Kreatin. Die Umlagerung von Krea- tin zum inaktiven Kreatinin ist somit reduziert.
Beispiel 6: Nachweis des enzymatischen Abbaus von Boltorn H30 und Boltorn H40
Der Abbau der Moleküle Boltorn H30 und Boltorn H40 (Perstorp) in wässrigen, enzymhaltigen Lösungen wurde durch nachstehende Experimente gezeigt:
Die Polymere Boltorn H30 und Boltorn H40 (Perstorp) wurden in separaten Versuchen in einer elektrischen Mühle gemahlen und gesiebt. Weiterhin wurde mit der Fraktion 90 μm < dpartikei < 250 μm gearbeitet. Die Polymerpartikel wurden in einer Lösung von Lipase aus Candida cylindra- cea, 0,5 mg/ml und Phosphatpuffer, pH=5, bei 37°C suspendiert. Als Kontrollprobe wurde reiner Puffer bei den gleichen Bedingungen verwendet. Die Konzentration des Monomers 2, 2-bis-Hydroxymethylpropionsäure der hyperverzweigten Polymere Boltorn H30 und Boltorn H40 wurde mit Hilfe der UV-Spektroskopie analysiert (Peak bei 208.5 nm) .
Die Konzentration der Hydroxymethylpropionsäure in der lipasehaltigen Lösung ist nach 24 Stunden um den Faktor 4,7 größer als die Konzentration in reinem Puffer. Das Polymer Boltorn H30 ist somit ein enzymatisch abbaubares, hyperverzweigtes Polymer. Boltorn H30-Versuche:
Die Konzentration der Hydroxymethylpropionsäure in der Lipase-haltigen Lösung ist nach 24 Stunden um den Faktor 4,8 größer als die Konzentration in reinem Puffer. Das Polymer Boltorn H40 ist somit ein enzymatisch abbaubares, hyperverzweigtes Polymer.
Boltorn H40-Versuche :
Beispiel 7 : Fettsäureabbau
Der beschriebene hyperverzweigte Polyester aus Beispiel 1 wurde fein vermählen und 0,5 g des Pulvers wurden in 80 ml Puffer, pH7, bei 370C mit 5 mg der Lipase aus Candida cylindracea inkubiert. In der GC-Analyse wurden 1,6 % der Fettsäuregruppen nach 30 Minuten freigesetzt. Ohne Lipase fand keine Hydrolyse statt.
Beispiel 8:
Entsprechend Beispiel 2 (i) wurden die mit Kreatin be- ladenen Mikropartikel aus Beispiel 1 mit einer Lipase aus Mucor miehei inkubiert. Nach 24 Stunden wurden in Gegen- wart von Lipase 70 Gew.-% des Kreatins, bezogen auf den ursprünglichen Kreatingehalt, freigesetzt. Dahingegen wurden in der enzymfreien Pufferlösung weniger als 20 % Kreatin freigesetzt.
Beispiel 9: Partikelintegrität in der Formulierung
Mikropartikel aus Beispiel 1 wurden in eine Öl-in-Wasse- Emulsion gegeben und bei 45°C über die Zeit mikroskopisch betrachtet. Im Gegensatz zu anderen Polymeren, die durch eindiffundierendes Wasser aufquellen, wie z.B. Gelatine oder Alginat, zeigt sich, dass bei 45°C nach mindestens 12 Wochen keine Veränderung der Form und Größe der Mikropartikel zu beobachten ist.
Beispiel 10: Scherstabilität der Mikropartikel
Beim homogenen Einarbeiten von Mikropartikeln in eine Cremeformulierung können zum Teil sehr hohe Scherkräfte auf die Mikropartikel einwirken. Dabei können die Mikropartikel zerstört werden. Deshalb wurden Mikropartikel aus Beispiel 1 vor und nach der Einarbeitung in eine Cremeformulierung mit einem Ultraturrax (1 Minute, 24.000 rpm) betrachtet. Abbildung 4 zeigt, dass nach der Be- handlung keine Veränderung der Partikelintegrität zu sehen ist.

Claims

Patentansprüche :
1. Verkapselte, mikropartikuläre Wirkstoffformulierungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen auf Haut und Hautanhangsgebilden bestehend aus Ver- kapselungsmaterial als Hülle und mindestens einem eingeschlossenen biologisch aktiven Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass als Verkapselungsmaterial enzymatisch abbaubare organische Estergruppen-ent- haltende hyperverzweigte Polymere verwendet werden.
2. Verkapselte Wirkstoffformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verkapselungsmaterial ein hyperverzweigtes Polymer mit einer MoI- masse zwischen 1000 und 70000 g/mol, einer Schmelztemperatur von mindestens 3O0C und einer Hydroxy-Zahl zwischen 0 mg KOH/g und 600 mg KOH/g ist.
3. Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Verkapselungsmaterial mit Fettsäuren ganz oder teilweise veresterte hyperverzweigte Polyester mit einer Molmasse zwischen 1500 und 100000 g/mol, einer Schmelztemperatur von mindestens 200C, einer Wasserlöslichkeit bei 400C, kleiner 5 Massenprozent, und einer Hydroxy-Zahl zwischen 0 mg KOH/g und 600 mg KOH/g verwendet werden.
4. Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die kontrollierte Wirkstofffreisetzung durch Kontakt der Wirkstoffformulierung mit mindestens einem die Wirkstoffformulierung umgebenden Enzym eingeleitet wird.
5. Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass weniger als 30 Gew.-%, bezogen auf hyperverzweigtes Basispolymer, an bekannten Verkapselungsma- terialien mitverwendet werden.
6. Verkapselte Wirkstoffformulierung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Verkapselungsmaterial ausgesucht aus der Gruppe, die gebildet wird von Homo- oder Heteropolymeren aus Kohlenhydraten, natürlichen und nicht natürlichen Aminosäuren, natürlichen und nicht natürlichen Nukleinsäuren, Polyaminen, Polyolen, Oligo- und Polyisoprenen, Amiden, Glucosaminen, Estern, insbesondere verzweigte Glycerinester Amiden, Imine, Polyphenole, Dithiolen und Phosphodiestern, Ethylenglykolen, Oxymethylenglykosid, Acetalein- heiten, Silikaten und Carbonaten, Gummiarabicum, Agar Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure, Alginaten, Fetten, Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithin, Gelantine, Albumin, Schellack, Polysaccariden, Cyclodextrine, Sucrose, Wachse, chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Cellu- loseester und -ether, z. B. Celluloseacetat , Ethyl- cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester, Aminoharze, Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon, Organopolysiloxane, hyper- verzweigten Hydrogelen, Kammpolymeren mit Polyesterstruktur oder Polyvinylpyrrolidon, sowie ein PoIy- lactid, ein Polylactidcoglycolid oder ein Polycapro- lacton mitverwendet wird.
7. Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffformulierung Wirkstoffe beinhaltet, ausgesucht aus der Gruppe der Aminosäurederivate wie Kreatin, Vitamine, Enzyme oder entzündungshemmende Stoffe, Tenside, kosmetische Öle, Perlglanzwachse, Stabilisatoren, antimikrobielle Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, Pflanzen-, Hefe- und Algenextrakte, synthetische Naturstoffe, Vitamine, Vitaminderivate und -komplexe, Aminosäuren, bioaktive Lipide wie Cholesterol, Ceramide und Pseudoceramide, Deodorantien, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Tyrosinase-Inhibitoren, Parfümöle, Peroxide, Peptide, Oligopeptide oder Duftstoffe.
8. Verkapselte Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die mikropartikulären Wirkstoffformulierungen Partikelgrößen zwischen 1 und 1000 μm aufweisen.
9. Verfahren zur Herstellung der verkapselten Wirkstoffformulierung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel der Wirkstoffformulierung nach an sich bekannten Verfahren in einem Temperaturbereich zwischen -300C und +150 0C hergestellt werden und dabei der Systemdruck zwischen 0,1 mbar und 250 bar beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung einer verkapselten, mikropartikulären Wirkstoffformulierung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel der Wirkstoffformulierung in einem Temperaturbereich zwischen -3O0C und + 15O0C durch Kombination von mindestens drei verfahrenstechnischen Schritten, bestehend aus mindestens einem Rührschritt, bei dem das bevorzugt geschmolzene Polymer mit einem biologisch aktiven Wirkstoff gemischt wird, aus mindestens einem Phasen- bzw. Partikelseparationsschritt und aus mindestens einem Trocknungsschritt, hergestellt werden.
11. Verwendung der verkapselten Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von kosmetischen und dermatologischen Formulierungen zur Oberflächenbehandlung von Haut und Hautanhangsgebilden .
12. Verwendung der verkapselten Wirkstoffformulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von oberflächenbehandelten Textilien.
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