EP1910277A1 - Quaqdratsäurederivate als pr0tein-kinase-inhibitoren - Google Patents

Quaqdratsäurederivate als pr0tein-kinase-inhibitoren

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EP1910277A1
EP1910277A1 EP06754639A EP06754639A EP1910277A1 EP 1910277 A1 EP1910277 A1 EP 1910277A1 EP 06754639 A EP06754639 A EP 06754639A EP 06754639 A EP06754639 A EP 06754639A EP 1910277 A1 EP1910277 A1 EP 1910277A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
compounds
formula
solvates
salts
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06754639A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Ulrich Emde
Gerhard Barnickel
Frank Zenke
Hartmut Greiner
Frank Stieber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases 10 and / or serine / threonine kinases, also includes pharmaceutical compositions containing these compounds , as well as the use of the compounds for the treatment of kinase-related diseases.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition
  • l - Cell cycle checkpoints are regulatory pathways that control the order and timing of cell cycle transitions. They ensure that important events, such as DNA replication and chromosomal segregation, are completed with high reliability. The control of this
  • CHK1 Ser / Thr kinase checkpoint kinase 1
  • CHK2 Another essential checkpoint kinase that plays a critical role in p53-dependent apoptosis is CHK2.
  • the inhibition of CHK2 may be normal sensitive tissue against chemotherapeutic
  • Compounds of formula I can be shown to inhibit checkpoint kinase activity.
  • Checkpoint kinase inhibitors can be shown to allow cells to inappropriately advance to the metaphase of mitosis, resulting in apoptosis of affected cells, and therefore possess antiproliferative effects.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of neoplastic disease.
  • the compounds of formula I and their salts can be used against neoplastic diseases such as carcinoma of the brain, breast, ovary, lung, colon, prostate, skin or other tissues as well as leukemias and lymphomas, tumors of the central and peripheral nervous system and other tumor types, such as melanoma, sarcoma,
  • Fibrosarcoma and osteosarcoma are used.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of other proliferative disorders.
  • the compounds of formula I may also be used in combination with a wide range of DNA damaging agents, but may also be used as a single substance.
  • the present invention therefore relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of diseases or conditions in which an inhibition of the CHK1 and / or CHK2 activity is advantageous.
  • SGK belongs to the serine / threonine kinases.
  • the present invention further relates to the use of
  • SGK plays a role in the treatment of SGK-related diseases.
  • - A -
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are one
  • the compounds according to the invention are inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3.
  • the present invention thus relates to the use of the compounds of the formula I 1 which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of SGK, compositions containing these compounds and methods for their use for the treatment of SGK-related diseases and conditions such as diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases (eg cardiac fibroses after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis) and renal diseases (eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis , Nephritis, nephropathy,
  • diabetes eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • obesity eg metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension
  • cardiovascular diseases eg cardiac fibroses after myocardial in
  • Fibrosis and inflammatory processes eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermitis, cystic fibrosis, scarring, Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of coagulopathies, such as, for example, dysfibrinogenemia, hypoporuberinemia, haemophilia B 1 Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as in the case of neuronal coagulopathies, as in the case of neuronal coagulopathies, such as, for example, dysfibrinogenemia, hypoporuberinemia, haemophilia B 1 Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as in the case of neuronal coagulopathies, as in the case of neuronal coagulopathies, as, for example, dysfibrinogenemia, hypoporuberinemia, haemophilia B 1 Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption
  • Excitability eg epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the treatment of bacterial infections and in an anti-infective therapy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • the compounds of the invention counter cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the compounds according to the invention are also used in the treatment of tinitus.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • EMBO, 1997, 16, 2783-93 models of transgenic animals
  • models of transgenic animals e.g., White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application. become.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • Heterocyclic squaric acid amides are described in US 5,605,909, US 5,532,245 and US 5,466,712 as muscle relaxants.
  • Substituted thiophene derivatives are as CHK1 inhibitors in WO
  • CHK1 anticancer inhibitors are disclosed in WO 2005/028474 A2.
  • Aminopyrazole compounds are described as CHK1 inhibitors in WO 2005/009435 A1.
  • WO 00/62781 the use of medicaments containing inhibitors of the cell volume-regulated human kinase H-SGK is described.
  • the use of kinase inhibitors in anti-infective therapy is described by C.Doerig in Cell. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A 1 2003, 524-525.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R is phenyl or a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, wherein the groups mono-, di-, tri-, tetra- or pentasubstituted by Hal 1 A 1 CN, Ar, Het, CONH 2 , CONHA, CONAA 1 , NHCOA, NHCOAr 1 NHSO 2
  • R 1 is H, OH or OA
  • R 3 OH, OA, NH 2 , NHA, NAA 1 , Hal, A, CONH 2 , CONHA, CONAA ', CONHAr, CONHHet, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA, SO 2 NAA ",
  • R 4 is H, OH or F 1
  • R 5 is H or methyl
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuplet of A 1 OA, OH 1 SH, SA, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 ) n Ar (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA, CHO, COA, SO 2 A 1 CONH 2 , SO 2 NH 2 , CONHA, CONAA 1 , SO 2 NHA 1 SO 2 NAA ', NH 2 , NHA, NAA', OCONH 2 , OCONHA, OCONAA 1 , NHCOA, NHCOOA,
  • NACOOA NHSO 2 OA
  • NASO 2 OA NHCONH 2 , NACONH 2 , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA 1 , NACONAA 'and / or NHCO (CH 2 ) n NH 2 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • Ar 1 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A 1 OA,
  • NHSO 2 OA NASO 2 OA, NHCONH 2 , NACONH 2 , NHCONHA, NACONHA 1 NHCONAA 'and / or NACONAA' substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N- , O and / or S Atoms which are mono-, di-, or trisubstituted by A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO 2 , CN, (CHz) n Ar 1 , (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA, CHO , COA, SO 2 A, CONH 2 , SO 2 NH 2 , CONHA, CONAA ', SO 2 NHA, SO 2 NAA 1 , NH 2 , NHA, NAA 1 , OCONH 2 , OCONHA, OCONAA 1 , NHCOA, NHCOOA, NACOOA 1 NHS
  • A, A 1 in each case independently of one another alkyl with 1 to 10 C atoms, wherein also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
  • HaI F 1 Cl, Br or I, m is 2, 3, 4 or 5, n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • Prodrug compounds Under prodrug derivatives is understood with z.
  • sugars or oligopeptides modified compounds of formula I which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. Ü5, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount which, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of one
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of the formula I, for example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, characterized in that a compound of the formula II
  • R, R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1, and A is alkyl having 1-4 C atoms,
  • A, A 1 are alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl
  • A, A 1 are very particularly preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.
  • R is preferably phenyl or a mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which are mono-, di-, tri-, tetra- or quintuplet of Hal, A, CN, Ar , Het, CONH 2 , CONHA, CONAA 1 , NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A and / or NHSO 2 Ar.
  • R is preferably phenyl or a mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N and / or O atoms, these being optionally mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, CN, phenyl, OA, OH and / or COOA can be substituted.
  • R is preferably phenyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-
  • R is particularly preferably phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinoline or isoquinoline which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CN, phenyl and / or A.
  • X is preferably CH 2 ; CHA, such as CH (CH 3 ); or NH.
  • R 1 is preferably H or OH, further OA.
  • R 2 is preferably H.
  • R 3 is preferably OH, OA, NH 2 , NHCOA, CONH 2 , SO 2 NHA,
  • NHSO 2 A 1 B (OH) 2 or SO 2 NH 2 , more preferably OH or OA.
  • n is preferably 1 or 2.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or fivefold by A 1 Hal, OA 1 (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA, NHCO (CH 2 ) n NH 2 and / or -O- (CH 2 ) O -Het 1 substituted phenyl.
  • Ar is particularly preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Hal, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA, NHCO (CH 2 ) n NH 2 and / or -O- (CH 2 ) 0 -Het 1 substituted phenyl.
  • Ar ' preferably means e.g. unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal substituted phenyl.
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Het is preferably a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, O- and / or
  • C 1 Het 1 is preferably a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by A and / or OO (carbonyl oxygen), more preferably 4-methyl-piperazinyl ,
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • R 1 is H or OH
  • n 1 or 2;
  • R 1 is H, OH or OA
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms, where also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, n is 1 or 2,
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 15 ° and 100 °, particularly preferably between 50 and 85 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), 5
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by ⁇ 5 it is liberated from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing and / or hydrogenolysing agent by a conventional amino-replacing, or by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent by hydrogen releases an amino group protected by a conventional protecting group.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or
  • O0 HN group carry an R'-N group, wherein R 1 represents an amino protecting group, and / or those which carry a hydroxy protecting group instead of the H atom of a hydroxy group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH bear a group -COOR "in which R" represents a hydroxy protecting group. 35 There may also be several - same or different - protected amino and / or hydroxy groups present in the molecule of the starting material. If the protecting groups present are different from each other, they can be selectively cleaved in many cases.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the process
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process. It encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the invention Molecule has been performed. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms.
  • hydroxy-protecting groups include benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can z.
  • B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° be the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (eg.
  • a noble metal catalyst such as palladium
  • a carrier such as coal
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
  • Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide,
  • Carbon disulphide Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid;
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene;
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • esters can be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
  • Formula I can be acid addition salts formed by that this 5
  • Organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, Hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate , Benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • hydrogen halides such as hydrogen chloride, Hydrogen bromide or hydrogen iodide
  • other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like
  • alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzene
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentanepionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2 -Hydroxye
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones Amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N Ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine ,
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C r C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the amount of the desired acid brings into contact, whereby one on usual
  • the free base can be brought into contact regenerate the salt form with a base and isolate the free base in the usual way.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be passed through
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts
  • the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example oral
  • formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art 10, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • An oral pharmaceutical formulations can be adapted for administration as separate units, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-oral
  • 25 toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • O0 carrier such as an edible carbohydrate such as
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by mixing a powder as above
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g.
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g.
  • Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in Granules are broken up.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax and others.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be linked to a class of biodegradable polymers which are capable of controlled release of a
  • Drugs suitable e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone,
  • Polyhydroxybutyric acid Polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which by means of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • Contain ampoules each containing an effective amount of one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.
  • the disclosed compounds of formula I are particularly useful in therapeutic applications in conjunction with a CHK1-mediated disorder.
  • the term includes
  • CHK1 mediated disorder means any disorder, disease or disease
  • CHK1 mediated disorder further includes any disorder, disease or condition in which inhibition of CHK1 activity is beneficial.
  • CHK1 inhibition can be used to achieve a beneficial therapeutic or prophylactic effect, for example in patients with an o proliferative disorder.
  • proliferative disorders include chronic inflammatory proliferative disorders, eg, psoriasis and rheumatoid arthritis, proliferative eye disorders, eg, diabetic retinopathy, benign proliferative disorders, eg, hemangiomas, as well as cancer.
  • proliferative disorders include chronic inflammatory proliferative disorders, eg, psoriasis and rheumatoid arthritis, proliferative eye disorders, eg, diabetic retinopathy, benign proliferative disorders, eg, hemangiomas, as well as cancer.
  • the term refers to
  • Cancer is a cellular disorder characterized by uncontrolled or misregulated cell proliferation, decreased cell differentiation, inadequate ability to invade surrounding tissue, and / or the ability to establish new growth at ectopic sites.
  • the term “cancer” includes, but is not limited to, solid tumors and blood-borne tumors.
  • the term “cancer” includes diseases of the skin, tissues, organs, bones, cartilage, blood and vessels.
  • the term “cancer” further includes primary and metastatic cancers.
  • Non-limiting examples of solid tumors that can be treated with the disclosed CHK1 inhibitors include i.a. Pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, including metastatic breast cancer, prostate cancer, including androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer, kidney cancer, including e.g. metastatic renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, lung cancer, including e.g. non-small cell lung cancer (NSCLC), bronchioloalveolar carcinoma (BAC) and lung adenocarcinoma, ovarian cancer, including e.g. progressive epithelial or primary
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • BAC bronchioloalveolar carcinoma
  • lung adenocarcinoma ovarian cancer, including e.g. progressive epithelial or primary
  • Peritoneal, cervical, gastric, esophageal, head and neck including e.g. Head and neck squamous cell carcinoma, melanoma, neuroendocrine cancer, including metastatic neuroendocrine tumors, brain tumors, including e.g. Glioma, anaplastic oligodendroglioma, glioblastoma multiforme in adults and anaplastic astrocytoma in adults, bone cancer and soft tissue sarcoma.
  • Non-limiting examples of hematological malignancies that may be treated with the disclosed CHK1 inhibitors include: acute myeloid leukemia (AML), chronic myeologenic leukemia (CML), including accelerated CML and CML blast phase (CML-BP), acute lymphoblastic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), Hodgkin's disease (HD), non-H Hodgkin's lymphoma (NHL), including follicular lymphoma and mantle cell lymphoma, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, multiple myeloma (MM), Waldenström's
  • AML acute myeloid leukemia
  • CML chronic myeologenic leukemia
  • CML-BP accelerated CML and CML blast phase
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • HD Hodgkin's disease
  • NHL non-H Hodgkin's lympho
  • Macroglobulinemia myelodysplastic syndromes (MDS), including refractory anemia (RA), refractory anemia with ringsideroblasts (RARS), refractory anemia with blast excess (RAEB) and RAEB in transformation (RAEB-T), as well as myeloproliferative syndromes.
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • RA refractory anemia
  • RARS refractory anemia with ringsideroblasts
  • RAEB refractory anemia with blast excess
  • RAEB-T RAEB in transformation
  • the disclosed compounds of formula I are particularly useful in the treatment of cancers or cell types in which CHK1 protein or activity is upregulated, including, without limitation, rapidly proliferating cells and drug resistant cells (Shyjan et al., US Pat. No. 6,723,498 (2004 ) as well as retinoblastomas, such as Rb-negative or inactivated cells (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21: 1066 (2001)), or in which the ARF p14 / p19 locus is inactivated or misregulated.
  • the disclosed CHK1 inhibitors are also particularly useful for the treatment of cancers or cell types in which another checkpoint pathway is mutated or abolished, including, without limitation,
  • the disclosed compounds of Formula I can be administered in conjunction with other therapeutic agents, including anticancer agents.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumor agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof, as used in medical oncology, such as
  • Alkylating agents for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide,
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen), the estrogen receptor downregulating agents (eg fulvestrant), anti-androgens (eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH Antagonists or LHRH agonists (for example, goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterone (for example megestrol acetate), aromatase
  • anti-estrogens eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen
  • the estrogen receptor downregulating agents eg fulvestrant
  • anti-androgens eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone
  • Inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane
  • inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function);
  • inhibitors of growth factor function for example, such inhibitors include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Famesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine
  • Kinase inhibitors for example, epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline).
  • epidermal growth factor family inhibitors for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.
  • antiangiogenic agents such as those which inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No.
  • vascular endothelial growth factor for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM]
  • compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No.
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • GDEPT gene-directed enzyme pro-drug therapy
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or
  • Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor approaches to
  • T-cell anergy Reduction of T-cell anergy, approaches using transfected Immune cells, such as cytokine-transfected dendritic cells, assays using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • transfected Immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells
  • assays using cytokine-transfected tumor cell lines and anti-idiotypic antibody approaches.
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • T 900607 Tularik
  • PEG paclitaxel Enzon
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • BMS azaepothilone B
  • Metalloproteinase neovastate (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such conjoint treatment may aid of simultaneous, sequential or separate dosing of the individual components can be obtained of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of this invention.
  • the present compounds of the formula I are furthermore suitable as pharmaceutical active ingredients for mammals, in particular for humans, in the treatment of SGK-related diseases.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of
  • the present invention comprises the use of the compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (for example diabetes mellitus,
  • diabetic nephropathy diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • obesity metabolic syndrome (dyslipidemia)
  • systemic and pulmonary hypertension cardiovascular diseases (e.g., cardiac fibrosis following myocardial infarction, cardiac fibrosis).
  • cardiovascular diseases e.g., cardiac fibrosis following myocardial infarction, cardiac fibrosis.
  • Hyp c hypertrophy and cardiac insufficiency, atherosclerosis) and renal diseases eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbance of excretion of electrolytes
  • renal diseases eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbance of excretion of electrolytes
  • fibrosis and inflammatory processes eg liver cirrhosis
  • the compounds of the invention can also increase the growth of
  • the compounds of the invention are also used for the treatment of coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypopro- convertinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin
  • OQ complex deficiency consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as well as neuronal excitability, eg epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy.
  • Cardiovascular diseases are preferably cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency and arteriosclerosis.
  • Kidney disease is preferably glomerulo-sclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, and electrolyte clearance disorder.
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • CHK1 kinase is expressed as a fusion protein with glutathione S-transferase in a baculovirus expression vector for the purpose of protein production in insect cells (Sf21, S. frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification.
  • insect cells Sf21, S. frugiperda
  • affinity chromatographic purification The culture, infection and disruption of the cells, as well as the column chromatographic purification of the fusion protein are carried out according to manufacturer-oriented generic work instructions.
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • test plates are 384-well streptavidin-coated flashplates
  • the assay plate is equilibrated 30 minutes before the start of the experiment with 75 ⁇ l of assay buffer per well.
  • the buffer is aspirated before starting the experiment and the components of the kinase reaction described below are pipetted onto the plate.
  • the CHK1 kinase, a biotinylated substrate peptide eg CHKtide:
  • KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR is incubated with radiolabeled ATP in the presence and absence of test substances at 30 ° Celsius and a total volume of 50 ⁇ l.
  • the reaction is carried out with 25 ⁇ l of a 0.2M
  • bovine serum albumin (final concentration 0.1%) takes place shortly before use.
  • 0.1% ⁇ -mercaptoethanol, 0.01% Brij-35, 5% glycerol, 1 mg / ml BSA are incubated in the presence of 30-200 ⁇ M CHKtide in 25.5 ⁇ l in 1-fold Reaction buffer (8 mM MOPS pH7, 0.2 mM EDTA, 10 mM magnesium acetate, 0.02 mM ⁇ 33 P-ATP [500-1000 cpm / pmol]) for 30 min at room temperature.
  • the reaction is stopped with 5 ⁇ l 0.5 M orthophosphoric acid and filtered through P81 filter plates. After repeated washing of the filter plates, the determination of the bound radioactivity takes place in the scintillation counter.
  • 5-20 mU CHK2 kinase (diluted in 20 mM MOPS pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.1% ⁇ -mercaptoethanol, 0.01% Brij-35, 5% glycerol, 1 mg / ml BSA) are added in the presence of 30-200 uM CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25.5 ul in 1 -fold reaction buffer (8 mM MOPS pH 7, 0.2 mM EDTA, 10 mM magnesium acetate, 0.02 mM ⁇ 33 P-ATP [500-1000 cpm / pmol ]) for 30 min at room temperature. The reaction is stopped with 5 ⁇ l of 0.5 M ortho-phosphoric acid and filtered through P81 filter plates. After repeated washing of the filter plates, the determination of the bound radioactivity takes place in the scintillation counter.
  • 30-200 uM CHKtide KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR
  • the inhibition of SGK1 protein kinase can be determined in the filter binding method (analogous to CHK1, CHK2).
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel I, worin R, X, R 1, R2 ,R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der CHK1- CHK2- und SGK - Kinasen und können u.a. zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden.

Description

QUAQDRATSÄUREDERIVATE ALS PROTEIN-KINASE-INHIBITOREN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
5
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen 10 und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
15 Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung,
Regulierung und/oder Modulation insbesondere der CHK1- und CHK2 - Kinase, sowie der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, 20 ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung CHK1-, CHK2- und SGK-bedingter Krankheiten.
?l- Zellzyklus-Kontrollpunkte sind Regulationswege, die die Reihenfolge und den Zeitpunkt von Zellzyklusübergängen steuern. Sie gewährleisten, daß wichtige Ereignisse, wie DNA-Replikation und Chromosomensegregation, mit hoher Zuverlässigkeit abgeschlossen werden. Die Steuerung dieser
Zellzyklus-Kontrollpunkte ist eine wichtige Determinante der Art und
30
Weise, wie Tumorzellen auf viele Chemotherapien und Bestrahlung antworten. Viele effiziente Krebstherapien wirken, indem sie eine DNA- Schädigung hervorrufen; Resistenz gegen diese Mittel bleibt jedoch eine erhebliche Einschränkung bei der Behandlung von Krebs. Es gibt ver-
35 schiedene Mechanismen der Arzneistoffresistenz; einen wichtigen führt man auf die Verhinderung der Zellzyklus-Progression aufgrund der Steuerung der kritischen Aktivierung eines Kontrollpunkt-Weges zurück, der den Zellzyklus arretiert, um Zeit für die Reparatur bereitzustellen, und die Transkription von Genen induziert, so daß die Reparatur erleichtert und sofortiger Zelltod verhindert wird.
Im Zellzyklus gibt es zwei dieser Kontrollpunkte - den GI/S-Kontrollpunkt, der durch p53 gesteuert wird, und den G2/M-Kontrollpunkt, der durch die
Ser/Thr-Kinase Checkpoint-Kinase 1 (CHK1) überwacht wird.
Gelänge es, Kontrollpunkt-Arretierungen, beispielsweise am G2-Kontroll- punkt, aufzuheben, ließe sich möglicherweise synergistisch der durch
DNA-Schädigung induzierte Tumorzelltod verbessern und die Resistenz umgehen. (Shyjan et al., U.S.-Patent 6,723,498 (2004)). Humane CHK1 spielt eine Rolle bei der Steuerung der Zellzyklus-Arretierung, indem sie die Phosphatase cdc25 an Serin 216 phosphoryliert, was möglicherweise dazu beiträgt, die Aktivierung von cdc2/Cyclin B zu verhindern und die Mitose einzuleiten. (Sanchez et al., Science, 277:1497 (1997)). Daher sollte die Hemmung von CHK1 die Wirkung DNA-schädigender Substanzen verstärken, indem die Mitose eingeleitet wird, bevor die DNA-
Reparatur abgeschlossen ist, und dadurch den Tumorzelltod hervorrufen.
Ein Ansatz für das Design von Chemosensibilisatoren, die den G2/M- Kontrollpunkt aufheben, besteht darin, Inhibitoren der regulatorischen Schlüssel-G2/M-Kinase CHK1 zu entwickeln. In einer Reihe von Konzept- Überprüfungsstudien wurde gezeigt, daß dieser Ansatz funktioniert
(Koniaras et al., Oncogene, 2001 , 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001 , 3:411 ; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).
Eine weitere essentielle Checkpoint Kinase, die eine kritische Rolle bei der p53-abhängigen Apoptosis spielt, ist CHK2 zu nennen. Die Inhibierung von CHK2 kann normales empfindliches Gewebe gegen chemotherapeutische
Agenzien schützen (B. -B S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research,
Vol. 5, 413-421 , 2003). Für Verbindungen der Formel I kann gezeigt werden, daß sie die Checkpoint-Kinase-Aktivität hemmen. Für Inhibitoren der Checkpoint- Kinase kann gezeigt werden, daß sie es den Zellen ermöglichen, unangebracht zur Metaphase der Mitose voranzuschreiten, was zur Apoptose betroffener Zellen führt, und deshalb antiproliferative Wirkungen besitzen. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von neoplastischer Erkrankung verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können gegen neoplastische Erkrankungen, wie Karzinom des Hirns, der Brust, der Eierstöcke, der Lunge, des Dickdarms, der Prostata, der Haut oder anderer Gewebe sowie gegen Leukämien und Lymphome, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems und andere Tumortypen, wie Melanom, Sarkom,
Fibrosarkom und Osteosarkom verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung anderer proliferativer Erkrankungen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit einem breiten Spektrum von DNA-schädigenden Mitteln verwendet werden, können aber auch als einzelne Substanz verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen eine Hemmung der CHK1- und/oder CHK2 - Aktivität vorteilhaft ist.
Wie CHK1 und CHK2 gehört SGK zu den Serin/Threonin-Kinasen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der
Verbindungen der Formel I1 wobei die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder
SGK) eine Rolle spielt, zur Behandlung SGK-bedingter Krankheiten. - A -
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine
Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I1 die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie,
Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von
Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B1 Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler
Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. Darϋberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
So zeigen sie auch inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet . werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar
(Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981 ).
STAND DER TECHNIK
Andere Quadratsäurederivate sind in WO 03/080053 A1 und WO
02/083624 A1 als CXC-Chemokin-Rezeptorantagonisten beschrieben.
In der WO 01/64208 sind andere Quadratsäure-amide zur Behandlung verschiedener Krankheiten offenbart.
Heterocyclische Quadratsäureamide sind in US 5,605,909, US 5,532,245 und US 5,466,712 als Muskelrelaxantien beschrieben.
Substituierte Thiophenderivate sind als CHK1 Inhibitoren in WO
2005/016909 A1 beschrieben. Andere heterocyclische CHK1 Inhibitoren zur Krebsbekämpfung sind in WO 2005/028474 A2 offenbart. Aminopyrazolverbindungen sind als CHK1 Inhibitoren in WO 2005/009435 A1 beschrieben.
In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben. Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A1 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK- Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim Yl1 Han HS, Kim JC1 Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1 ). J Biol
Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K1 Warntges S, Sauter M1 Gabrysch S1 Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R1 Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA1 Brickley DR1 Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001 ;276:16649-54. 6: Zuo Z1 Urban G, Scammell JG, Dean NM1 McLean TK, Aragon I1 Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999:38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH1 Luther E, Phu PT1 Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin R Phenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, wobei die Reste ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI1 A1 CN, Ar, Het, CONH2, CONHA, CONAA1, NHCOA, NHCOAr1 NHSO2A1 NHSO2Ar, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können,
(CH2)m
X (CH2)n, CHA1 NH, NA oder \ / , — C—
R1 H, OH oder OA,
R2 H1 A, HaI, -CO-A, CN1 COOH, COOA oder CONH2,
R3 OH, OA, NH2, NHA, NAA1, HaI, A, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA",
SO2NHAr, SO2NHHet, NHSO2A, NHSO2Ar, NHSO2Het, NHCOA, NHCOAr, NHCOHet oder B(OH2),
R4 H, OH oder F1
R5 H oder Methyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A1 OA, OH1 SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nAr\ (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A1 CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA1 SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA,
NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1, NACONAA' und/oder NHCO(CH2)nNH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A1 OA,
OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nPhenyl, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA1 CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA1 NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA,
NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA1 NHCONAA' und/oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CHz)nAr1, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA1 NHSO2OA,
NASO2OA1 NHCONH2, NACONH2, NHCONHA1 NACONHA, NHCONAA1, NACONAA1, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, HaI und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
HaI F1 CI, Br oder I, m 2, 3, 4 oder 5, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. Ü5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel
worin X und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R, X, R1, R2 und R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A, A1 bedeuten Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-
Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-
Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- ,
1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A, A1 bedeuten ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
R bedeutet vorzugsweise Phenyl oder einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, die ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A, CN, Ar, Het, CONH2, CONHA, CONAA1, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A und/oder NHSO2Ar substituiert sein können.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R vorzugsweise Phenyl oder einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N- und/oder O-Atomen, wobei diese gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, Phenyl, OA, OH und/oder COOA substituiert sein können.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R vorzugsweise Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-
Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -
4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, lmidazo[4,5-c]pyridinyl, [1 ,2,3]Triazolo[4,5-c]pyridinyl, 3- , A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -
2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,A-
Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-bepzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, wobei die genannten Reste ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A,
CN, Ar, Het, CONH2, CONHA, CONAA1, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.
R bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, CN, Phenyl und/oder A substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolin oder Isochinolin.
X bedeutet vorzugsweise CH2; CHA, wie z.B. CH(CH3); oder NH. R1 bedeutet vorzugsweise H oder OH, ferner OA.
R2 bedeutet vorzugsweise H.
R3 bedeutet vorzugsweise OH, OA, NH2, NHCOA, CONH2, SO2NHA,
NHSO2A1 B(OH)2 oder SO2NH2, besonders bevorzugt OH oder OA. n bedeutet vorzugsweise 1 oder 2 .
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A1 HaI, OA1 (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 und/oder -O-(CH2)O-Het1 substituiertes Phenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, HaI, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 und/oder -O-(CH2)0-Het1 substituiertes Phenyl.
Ar' bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Tri- azol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thia- diazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder
7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, HaI und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann. Het bedeutet besonders bevorzugt einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, 5
Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder =O 10 substituiertes Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Pyridin, Pyrrol, Indol, Indazol, Morpholin oder Isoxazol, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
^ c Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, besonders bevorzugt ist 4-Methyl-piperazinyl.
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Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
25 Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
OQ Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen
35 und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia X (CH2)n> CHA oder NH bedeutet;
in Ib R1 H oder OH bedeutet;
in Ic R2 H bedeutet;
in Id R3 OH1 OA, NH2, NHCOA, CONH2, SO2NHA, NHSO2A, B(OH)2 oder SO2NH2 bedeutet;
in Ie R3 OH oder OA bedeutet;
in If n 1 oder 2 bedeutet;
in Ig A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, bedeutet;
in Ih R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, CN, Phenyl und/oder A substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolin oder Isochinolin,
X (CH2)n, CHA oder NH
R1 H, OH oder OA,
R2 H, R3 OH, OA, NH2, NHCOA, CONH2, SO2NHA, NHSO2A,
B(OH)2 oder SO2NH2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, n 1 oder 2,
R R4< H, OH oder F bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel Il sind neu, die der Formel III sind in der Regel bekannt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 100°, besonders bevorzugt zwischen 50 und 85°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), 5
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- 10 bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man ^5 sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder
25 mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
O0 HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. 35 Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, femer CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlor- säure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.
B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol;
Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
5
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
10 oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
M C Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten
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Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch
25 bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und
3Q Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der
Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese 5
Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat,
Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat,
Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC4)Alkylhalogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im
Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch
In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, 5 topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet 10 bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
^5 An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht-
25 toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
O0 Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben
35 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar,
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und
Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln- den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs- gemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
10
1. Die offenbarten Verbindungen der Formel I sind besonders bei therapeutischen Anwendungen in Verbindung mit einer durch CHK1 vermittelten Störung geeignet. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff
"durch CHK1 vermittelte Störung" jede Störung, jede Erkrankung oder
15 jeden Zustand, die/der durch einen Anstieg der CHK1 -Expression oder -
Aktivität verursacht wird oder gekennzeichnet ist oder der CHK1 -Aktivität erfordert. Der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" umfasst femer jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, bei der/dem eine Hemmung 20 der CHK1 -Aktivität vorteilhaft ist.
CHK1 -Hemmung kann dazu verwendet werden, eine günstige therapeutische oder prophylaktische Wirkung, beispielsweise bei Patienten mit einer o_ proliferativen Störung, zu erzielen. Nichtbeschränkende Beispiele für proli- Zo ferative Störungen sind u.a. chronische entzündliche proliferative Störungen, z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, proliferative Augenstörungen, z.B. diabetische Retinopathie, gutartige proliferative Störungen, z.B. Hämangiome, sowie Krebs. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff
30
"Krebs" eine zelluläre Störung, die durch eine unkontrollierte oder falsch regulierte Zellproliferation, verringerte Zelldifferenzierung, die unangemessene Fähigkeit, in umgebendes Gewebe einzudringen, und/oder die Fähigkeit, neues Wachstum an ektopischen Stellen zu etablieren, gekenn- 35 zeichnet ist. Der Begriff "Krebs" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, solide Tumoren und im Blut entstehende Tumoren. Der Begriff "Krebs" umfasst Erkrankungen von Haut, Geweben, Organen, Knochen, Knorpel, Blut und Gefäßen. Der Begriff "Krebs" umfasst ferner primäre und metastasierende Krebserkrankungen.
Nichtbeschränkende Beispiele für solide Tumoren, die mit den offenbarten CHK1-Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. Pankreaskrebs, Blasenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, einschließlich metastasieren- dem Brustkrebs, Prostatakrebs, einschließlich androgenabhängigem und androgenunabhängigem Prostatakrebs, Nierenkrebs, einschließlich z.B. metastasierendem Nierenzellkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, einschließlich z.B. nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Bronchioloalveolarkarzinom (BAC) und Adenokarzinom der Lunge, Ovarkrebs, einschließlich z.B. progressivem epithelialem oder primären
Peritonealkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Halskrebs, einschließlich z.B. Schuppenzellkarzinom des Kopfes und des Halses, Melanom, neuroendokriner Krebs, einschließlich metastasierender neuroendokriner Tumoren, Hirntumoren, einschließlich z.B. Gliom, anaplastischem Oligodendrogliom, Glioblastoma multiforme bei Erwachsenen und anaplastischem Astrozytom bei Erwachsenen, Knochenkrebs und Weichgewebesarkom.
Nichtbeschränkende Beispiele für hämatologische Malignitäten, die mit den offenbarten CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. akute myeloische Leukämie (AML), chronische myeologene Leukämie (CML), einschließlich beschleunigter CML und CML-Blastenphase (CML- BP), akute lymphoblastische Leukämie (ALL), chronische lymphozytische Leukämie (CLL), Hodgkin-Erkrankung (HD), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich follikulärem Lymphom und Mantelzelllymphom, B- Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, multiples Myelom (MM), Waldenström-
Makroglobulinämie, myelodysplastische Syndrome (MDS), einschließlich refraktärer Anämie (RA), refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB) und RAEB in Transformation (RAEB-T), sowie myeloproliferative Syndrome.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I eignen sich besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen CHK1 -Protein oder -Aktivität hochreguliert ist, einschließlich, ohne Beschränkung, schnell proliferierender Zellen und arzneistoffresistenter Zellen (Shyjan et al., U.S.Patent Nr. 6,723,498 (2004)) sowie Retinoblastomen, wie Rb-negative oder inaktivierte Zellen (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21 :1066 (2001 )), oder bei denen der ARFp14/p19-Locus inaktiviert oder falsch reguliert ist. Die offenbarten CHK1 -Inhibitoren eignen sich auch besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen ein anderer Kontrollpunkt-Weg mutiert oder aufgehoben ist, einschließlich, ohne Beschränkung,
Krebsarten oder Zelltypen, bei denen p53 oder der p53-Weg inaktiviert oder aufgehoben ist.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden.
Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie
Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid,
Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase- Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-
Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion); (jv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Famesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-
Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin); (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur
Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- | Amsacrin Rubitecan (SuperGen) Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltrans- Arglabin (NuOncology Tipifamib (Johnson & ferase-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafamib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health) Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1 C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
LEKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular) Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
10 CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
15 AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
20 Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
25
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
30 Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
35 Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS) Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synch rovax-l m pf Stoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impf stoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlort rianisen Aminoglutethimid ldenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1 C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell)
AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-Immunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
10 Inhibitor, Progen) Minodronsäure
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
15 Maxim) PharmaMar)
Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
20 Synthelabo) Pharmagenesis)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
25
AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
30 Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)
Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
35 Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology) PT- 100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
10 Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
"15 Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
20
2. Die vorliegenden Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
25
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
30 Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- 35 isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus,
10 diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herz-
Λ c hypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose,
Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen,
20
Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für
25 die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-
OQ Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
35
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulo- Sklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können in den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung geprüft werden. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al, In Vitro 18:538- 549).
Messung der CHK1 Kinaseaktivität
Die CHK1 Kinase wird zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromato- graphischen Aufreinigung als Fusionsprotein mit Glutathion S-Transferase in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Die Kultivierung, Infektion und der Aufschluss der Zellen, sowie die säulenchromato- graphische Aufreinigung des Fusionsproteins erfolgen entsprechend Hersteller-orientierter generischer Arbeitsanweisungen.
Zur Messung der Kinase-Aktivität wird auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (γ32P-ATP, (γ33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikö rper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (CHKD:
Als Testplatten dienen 384-well Streptavidin-beschichtete Flashplates
PlusR der Firma Perkin Eimer (Cat.No. SMP410A001 PK). Die Assay Platte wird 30 min vor Versuchsbeginn mit je 75 μl Assay-Puffer pro well equilibriert. Der Puffer wird vor Versuchsbeginn abgesaugt und die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion werden auf die Platte pipettiert. Die CHK1 Kinase, ein biotinyliertes Substratpeptid (z. Bsp. CHKtide:
KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) wird mit radioaktiv markiertem ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen bei 30° Celsius und einem Gesamtvolumen von 50 μl inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μl einer 0,2 M
EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für 30 min bei Raum- temperatur werden die Überstände abgesaugt und die wells dreimal mit je
100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 3000-4000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 μM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS (). Kinase-Reaktionsbedingungen pro well: 5-20 mU CHK1 Kinase
0,15 μg CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) 8 μM ATP, kalt 0,2 μCi Y33P-ATP
50 μl Gesamtvolumen (1-fach Assaypuffer-Reaktionsbedingungen)
Verwendete Lösungen: - Assay-Puffer:
50 m M Tris
0,1 mM Titriplex VI (EGTA
10 mM Magnesiumacetat 0,1 % Mercaptoethanol
0,02% Brij35 pH= 7,5 (einzustellen mit Salzsäure)
Die Zugabe von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 0,1%) erfolgt erst kurz vor Verwendung.
- Stopp-Lösung:
0,2 M Titriplexlll (EDTA)
. Y33P-ATP (Perkin-Elmer)
- CHK1 Kinasepräparationen: spezifische Aktivität > 50 U/mg
- CHKtide-Lösung: biotinyliertes Peptidsubstrat (Firma Biotrend) als Stocklösung (Konzentration 0,15 mg/ml) aufbewahrt.
Filterbindungs-Verfahren (CHKD:
5-20 mU CHK1 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA,
0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01 % Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM γ33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M Orthophosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Messung der CHK2 Kinaseaktivität
Filterbindunqs-Verfahren (CHK2):
5-20 mU CHK2 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25,5 μl in 1 -fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM γ33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-Phosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren (analog zu CHK1 , CHK2) bestimmt werden.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
Beispiel 1
Die Herstellung von 3-(3-Hydroxy-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-pyridin-2- yl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("A1 ") erfolgt analog nachstehendem Schema
1.1 (Z)-2,3-Dibrom-4-oxo-but-2-ensäure 1 wird mit Natriumnitrit in Wasser bei 45-55°C nach Paul E. Fanta Organic Syntheses 1952, 32, Seiten 95-96 zu 2-Nitro-but-2-enal-Natriumsalz 2 umgesetzt. 1.2 2-Methyl-pyridin 3 wird mit N.N-Dimethylacetamid und n- Butyllithium in Tetrahydrofuran nach Eric Pasquinet et al. J.Chem.Soc. Perkin Trans 1 1998, 22, Seiten 3807-3812 zu 1-Pyridin-2-yl-propan-2-on
4 umgesetzt.
1.3 1 ,35 g (9,98 mmol) 2 werden in 15 ml_ Wasser gelöst, mit 6 mL
10%iger Natronlauge versetzt und unter Rühren werden 1 ,39 g (10 mmol) 4 (in 5 ml_ Ethanol gelöst) zugetropft. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird 1 ,4 g (65%) wie üblich aufgearbeitet und man erhält ° so 4-Nitro-2-pyridin-2-yl-phenol 5; MS-FAB (M+H+) = 217.
1.4 1 ,3 g (6,0 mmol) 5 werden in 15 ml_ Methanol gelöst und über Pd- C (5%) mit Wasserstoff begast. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 1 ,0 g (93%) 4-Amino-2- 5 pyridin-2-yl-phenol 6; MS-FAB (M+H+) = 187.
1.5 0,91 g (5,37 mmol) 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1 ,2-dion werden in 20 mL Ethanol gelöst, mit 1 ,0 g (5,37 mmol) 6 versetzt und 20 h bei 75°C gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 1 ,2 g (72%) 3-Ethoxy-4-(4-hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenlamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion 7; MS-FAB (M+H+) = 311 , Schmelzpunkt 209-2100C.
1.6 150 mg (0,48 mmol) 7 werden in 5 mL Ethanol gelöst, mit 89,3 mg (1 ,0 mmol) 3-Aminomethyl-phenol versetzt und 48 h bei 75°C gerührt.
Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 166 mg (89%) 5
3-(3-Hydroxy-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("AI"), F. 271-272°; MS-FAB (M+H+) = 388; 1H-NMR:
DMSO-de, δ [ppm] 13,816 (1 H, s); 9,608 (1 H, b); 9,5481 (1 H, b); 8,651 0 (1 H, d); 8,223 (1 H, b), 8,03-8,15 (1 H, m); 8,066 (1 H, t); 7,91 (1 H, b), 7,470 (1 H, t); 7,16-7,23 (2H, m); 6,925 (1 H, d); 6,76-6,82 (2H, m); 6,791 (1 H, s); 6,714 (1 H, d); 4,739 (2H, s).
Beispiel 2 5
Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
+ IC50 >1μM
++ IC50 < 1μM
+++ IC50 < 100 nM
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R Phenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, wobei die Reste ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A, CN, Ar, Het, CONH2, CONHA, CONAA1, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können,
(CH2)m
X (CH2Jn, CHA, NH, NA oder _\ /__ ,
R1 H, OH oder OA, R2 H, A, HaI, -CO-A, CN, COOH, COOA oder CONH2, R3 OH, OA, NH2, NHA, NAA1, HaI, A, CONH2, CONHA,
CONAA1, CONHAr, CONHHet, SO2NH2, SO2NHA,
SO2NAA1, SO2NHAr, SO2NHHet, NHSO2A, NHSO2Ar,
NHSO2Het, NHCOA, NHCOAr, NHCOHet oder B(OH2),
R4 H, OH oder F, R5 H oder Methyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA1 OH, SH, SA, HaI, NO2, CN,
(CH2JnAr1, (CH2JnCOOH, (CH2JnCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA1 NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA'.NACONAA1 und/oder
NHCO(CH2)nNH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nPhenyl,
(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA,
NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1 und/oder NACONAA1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA1 HaI, NO2, CN, (CH2)nAr\ (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A1 CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2,
NHA1 NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA1 NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1, NACONAA1, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, HaI und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A1 A1 jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-
Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m 2, 3, 4 oder 5, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin 5 X (CH2)n, CHA oder NH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
0
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 H oder OH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 5 Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R2 H bedeutet, Q sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin 5 R3 OOHH11 OOAA,, NNHH22,, NNHHCCOOAA,, CONH2, SO2NHA, NHSO2A, B(OH)2 oder SO2NH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
R3 OH oder OA bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin n 1 oder 2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, CN, Phenyl und/oder A substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolin oder Isochinolin,
X (CH2)n, CHA oder NH
R1 H, OH oder OA, H,
R3 OH, OA, NH2, NHCOA1 CONH2, SO2NHA, NHSO2A1
B(OH)2 oder SO2NH2,
Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, n 1 oder 2,
R" H, OH oder F bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
"A1 " 3-(3-Hydroxy-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-pyridin-2-yl- phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A2" 3-(3-Hydroxy-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-phenyl- phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A3" 3-(4-Hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-phenyl- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A4" 3-(4-Hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- methoxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A5" 3-(4-Hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A6" 3-(3-Pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion "A7" 3-(4-Methoxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A8" 3-(3-Hydroxy-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-pyrimidin-2-yl- phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A9" 3-(4-Hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-2-methyl-propylamino]-cyclobut-3-en-
1 ,2-dion
"A10" 3-(4-Hyd roxy-3-pyrid in-2-yl-phenylam ino)-4-[(S )-1 -(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A11" 3-(3-Am i no-benzylam i no )-4-(4-hyd roxy-3-pyrid i n-2-yl- phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A12" 3-(3-Aminosulfonyl-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-pyridin- 2-yl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A13" 3-(4-Hydroxy-3-pyrimidin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A14" 3-[N'-(3-Hydroxy-phenyl)-hydrazino]-4-(4-hydroxy-3- pyrimidin-2-yl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A15" 3-[N'-(3-Hydroxy-phenyl)-hydrazino]-4-(4-hydroxy-3- pyridin-2-yl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A16" 3-(4-Hydroxy-3-pyridin-2-yl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- amino-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A17" 3-(3-Amino-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3-pyrimidin-2-yl- phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
"A18" 3-(3-Aminosulfonyl-benzylamino)-4-(4-hydroxy-3- pyrimidin-2-yl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin X und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Serin- / Threoninkinasen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei es sich bei den Serin- /
Threoninkinasen um CHK1 und CHK2 handelt.
16. Verwendung nach Anspruch 15 von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch Inhibierung der CHK1- und/oder der CHK2 - Kinase durch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 beeinflußt wird.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die zu behandelnde Krankheit eine proliferative Störung ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die proliferative Störung ein Krebs ist.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich um einen Krebs handelt, bei dem ein Kontrollpunkt-Weg mutiert oder hochreguliert ist.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verabreicht wird.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel I und das andere Therapeutikum als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
22. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei die Verbindung der Formel I und das andere Therapeutikum als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und die Verbindung der
Formel I vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der anderen Substanz verabreicht wird.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das andere Therapeutikum ein Antikrebsmittel ist.
24. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
25. Verwendung nach Anspruch 24 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
26. Verwendung nach Anspruch 25 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom
(Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit,
Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei Diabetes um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische
Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
30. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus
Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
31. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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