EP1888555A2 - Substituierte benzokondensierte cyclohexanon-derivate und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung von schmerz - Google Patents

Substituierte benzokondensierte cyclohexanon-derivate und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung von schmerz

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Publication number
EP1888555A2
EP1888555A2 EP06753675A EP06753675A EP1888555A2 EP 1888555 A2 EP1888555 A2 EP 1888555A2 EP 06753675 A EP06753675 A EP 06753675A EP 06753675 A EP06753675 A EP 06753675A EP 1888555 A2 EP1888555 A2 EP 1888555A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
bis
group
butyl
radical
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06753675A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Frank
Michael Przewosny
Ruth Jostock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1888555A2 publication Critical patent/EP1888555A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to substituted benzo-fused cyclohexanone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • a suitable starting point for the treatment of pain, in particular of neuropathic pain is the vanilloid receptor of subtype 1 (VR1 / TRPV1), which is often referred to as the capsaicin receptor.
  • This receptor is u.a. by vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • he is for a variety of other physiological and pathophysiological processes of importance such as migraine; Depressions; neurodegenerative diseases; cognitive disorders; Anxiety; Epilepsy; To cough; diarrhea; pruritus; Disorders of the cardiovascular system; Disorders of food intake; Drug addiction; Drug abuse and especially urinary incontinence.
  • these benzo-fused cyclohexanone derivatives of the invention also exhibit high affinity for cannabinoid receptors CB1 (CB 1 receptors) and / or cannabinoid receptors CB2 (CB2 receptors).
  • the benzofused cyclohexanone derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially due to vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1) and / or cannabinoid receptors CB1 (CB1 receptors) and / or cannabinoid Receptors CB2 (CB2 receptors) are mediated.
  • n 1, 2 or 3;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another, respectively
  • R 5 is a -C ⁇ O) -R 26 group
  • R 5 does not represent a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic radical, when R 6 is simultaneously a hydrogen radical or - (CH 2 ) q -OR 24 , in which q Is 1, 2 or 3 and R 24 is a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic radical;
  • R 6 is a hydrogen radical
  • an unsubstituted or at least monosubstituted, unsaturated or saturated, optionally at least one heteroatom as ring member having cycloaliphatic radical; or an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical which is attached via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted alkylene, alkenylene or alkynylene group and / or with an unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system may be condensed;
  • R 25 is a hydrogen radical
  • Aliphatic radicals in the context of this invention comprise acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chain and unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, preferably having 1 to 20 (ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20), more preferably 1 to 12 (ie 1,
  • aliphatic radicals are selected from the group consisting of methyl, ethyl,.
  • Particularly preferred substituted aliphatic radicals are -CH 2 -CI, -CH 2 -Br, -CH 2 -CH 2 -CI, -CH 2 -CH 2 -Br, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Br, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CI, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CCl 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -NO 2 , -CF 2 -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -CCI 2 -CCI 3 , -CF 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -CH 2 -NO 2 , -CF 2 -CF 2 -CF 3 , - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CN and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2
  • aryl radical is preferably to be understood as meaning a radical which is selected from the group comprising phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl and is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Aryl is particularly preferably an unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, di-, tri-, tetra- or pentasubstituted by identical or different substituent, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl.
  • Heteroaryl radicals in the context of the present invention are heterocycles which are heteroaromatic.
  • Heteroaryl radicals are preferably 5- to 14-membered, d. H. 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- or 14-membered and preferably have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms independently selected from the group comprising Oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Each heteroaryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example di-, tri-, tetra- or pentasubstituted, identically or differently substituted.
  • heteroaryl radical in the context of the present invention are thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl , Pyrimidinyl, indazolyl, quinazolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, Benzo [2,1,3] thiadiazolyl, [1,2,3] benzothiadiazolyl, [2,1,3] benzoxadiazolyl and [1,2,3] benzoxadiazolyl.
  • aryl and heteroaryl radicals are understood as meaning “substituted” the one or more, preferably two, three, four or five times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by suitable substituents.
  • suitable substituents are F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -OC- 10 alkyl, -NH 2, -NO 2, -0-CF 3, - S-CF 3, -SH, -S-Ci. 5- alkyl, -Ci.
  • the linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene groups mentioned above preferably have 1 to to 5 carbon atoms, that is C 1-5 alkylene, C 2 - 5 alkenylene or C. 2 5- alkynylene groups, each preferably unsubstituted or having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH 2 , - CN, - NO 2 and phenyl may be substituted, wherein the phenyl radical preferably with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and neo-pentyl can be substituted.
  • Substituted or unsubstituted alkylene groups may be particularly preferably selected from the group consisting of - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 -, -C (H) (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 - , - (CH 2 J 3 -, - (CH 2 J 4 -, - (CH 2 ) S-, -C (H) (CH 3 HCH 2 ) -, -C (H) (C 2 H 5 HCH 2 ) -, -C (phenyl) 2 - and - C (H) (phenyl).
  • an alkynylene group is a -C ⁇ C group.
  • Cycloaliphatic radicals in the context of this invention are cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals having preferably 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16, particularly preferably 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, each radical being unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents. Cycloaliphatic radicals preferably have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen (NH) and sulfur.
  • cycloaliphatic radicals are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, azepanyl , Called diazepanyl and dithiolanyl.
  • a monocyclic or polycyclic ring system is understood to mean monocyclic or polycyclic hydrocarbon radicals which may be saturated or unsaturated and may optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) as ring member (s) which are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Such a mono- or polycyclic ring system may, for example, be condensed (fused) with an aryl radical or a heteroaryl radical.
  • a polycyclic ring system such as a bicyclic ring system is present, the different rings, each independently of one another, can have a different degree of saturation, ie be saturated or unsaturated.
  • a polycyclic ring system is a bicyclic ring system.
  • aryl radicals which are condensed with a monocyclic or polycyclic ring system are [1, 3] benzodioxolyl, [1,4] benzodioxanyl, [1,2,3,4] -tetrahydronaphthyl, [1, 2,3,4] -tetrahydroquinolinyl, [1, 2,3,4] tetrahydroquinazolinyl and [3,4] -dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl.
  • n 1;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another, respectively
  • R 5 is not selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, (1, 1) -dimethyl-propyl , n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl and n-heptyl, when R 6 is simultaneously a hydrogen radical or - (CH 2 ) OR 24 , wherein R 24 is a radical selected from the group consisting of methyl , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, (1, 1) -dimethyl-propyl, n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl and n-heptyl, stands,
  • a radical selected from the group consisting of benzyl and phenethyl the radical optionally being in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F 1 Cl 1 Br 1 1, -CN 1 -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -NH 2 , - NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, - S-CH 3 , -SC 2 H 5 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted;
  • radicals selected from the group consisting of phenyl, benzyl and phenethyl, where the radical is optionally in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH , -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted;
  • cyclopropyl is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl and thiomorpholinyl;
  • R 25 is a hydrogen radical
  • phenyl is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thiophenyl, furanyl and pyridinyl, the radical being optionally in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br , I, -CN, -CF 3, -SF 5, -OH, -0-CH3, -0-C 2 H 5, - NH 2, -NO 2, -0-CF 3, -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -NH-CH 3 and -NH-C 2 H 5 may be substituted;
  • (4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) bis (4-methoxybenzoates), (4-oxothiochromane-3,3-diyl) bis (methylene) bis (4-methoxybenzoates), (4-oxothiochroman-3 , 3-diyl) bis (methylene) bis (2,4-dichlorobenzoates), (4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) bis (2,4-dichlorobenzoates),
  • (4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) diacetates (8-methyl-4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochromane-3,3 -diyl) bis (methylene) diacetates, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis (methylene) diacetates,
  • n 1;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another, respectively
  • n-propyl isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, (1, 1) -dimethyl-propyl and n-pentyl;
  • radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thiophenyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, thiazolyl and oxazolyl, where the radical is optionally in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, -CF 3 , -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted;
  • R 5 is not selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, (1, 1) -dimethyl-propyl , n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl and n-heptyl, when the radical R 6 is simultaneously a hydrogen radical or - (Ch 1) - OR 24 , in which R 24 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, (1, 1) - Dimethyl-propyl, n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl and n-heptyl, stands,
  • R 6 is a hydrogen radical
  • R 10 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, (1, 1) -dimethyl-propyl, n-pentyl, sec Pentyl, n-hexyl and n-heptyl;
  • radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thiophenyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, thiazolyl and oxazolyl, where the radical is optionally in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , -O- CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted;
  • R 25 is a hydrogen radical
  • phenyl is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thiophenyl, furanyl and pyridinyl, the radical being optionally in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br , I, -CF 3 , -SF 5 , -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -S-CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted;
  • (4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) bis (4-methoxybenzoates), (4-oxothiochromane-3,3-diyl) bis (methylene) bis (4-methoxybenzoates), (4-oxothiochroman-3 , 3-diyl) bis (methylene) bis (2,4-dichlorobenzoates), (4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) bis (2,4-dichlorobenzoates),
  • (4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) diacetates (8-methyl-4-oxochromane-3,3-diyl) bis (methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochromane-3,3 -diyl) bis (methylene) diacetates, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis (methylene) diacetates, (6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis (methylene) diacetates, (8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl) tris (methylene) triacetates and 2,2-bis ((phenylamino) methyl) -3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one;
  • substituted compounds according to the invention may be preferred which, in the FLIPR assay at a concentration of 10 ⁇ M, inhibit the Ca 2+ ion influx in rat dorsal root ganglia of at least 10%, preferably at least 30%, more preferably at least 50% %, most preferably of at least 70%, even more preferably of at least 90%, in comparison to the maximum achievable inhibition of Ca 2+ -ions inflow with capsaicin in a concentration of 10 uM have.
  • the Ca 2+ influx is determined using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA). quantified as described below.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of the invention of the above general formula I according to the at least one compound of general formula II,
  • At least one compound of general formula II wherein X, n and R 1 to R 4 have the abovementioned meaning and R 6 is a hydrogen radical, - (CH 2 ) q - NH 2 or - ⁇ CH 2 ) q -OR 25 , where q and R 25 have the abovementioned meaning; in a reaction medium, in the presence of at least one base, preferably in the presence of at least one metal hydride salt, more preferably in the presence of potassium and / or sodium hydride with at least one compound of general formula R 5 -LG and optionally at least one compound of general formula R 24 -LG, where R 5 and R 24 have the identical meanings given above and LG is a leaving group, preferably a halogen atom, particularly preferably a chlorine atom, to at least one compound of general formula Ie,
  • R 6 is a hydrogen radical, for - (CH 2 ) P -OR 24 , for - (CH 2 ) P -NHR 24 or for - ⁇ CH 2 ) q -OR 25 ; wherein p, q, R 24 and R 25 have the abovementioned meaning; is reacted and this is possibly purified and / or isolated;
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of the invention of the above general formula I according to the at least one compound of general formula III,
  • a reaction medium preferably selected from the group consisting of dichloromethane, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, diethyl ether, dioxane and corresponding mixtures, if appropriate in the presence of at least one base, preferably in the presence of at least one metal hydride salt, particularly preferably in the
  • the reactions described above may in each case be carried out under the customary conditions known to the person skilled in the art, for example with regard to pressure or sequence of addition of the components. Possibly. can be determined under the respective conditions optimal process control by the skilled person by simple preliminary tests.
  • the intermediate and end products obtained according to the above-described reactions can each be purified and / or isolated, if desired and / or required, by customary methods known to those skilled in the art. Suitable purification methods are, for example, extraction methods and chromatographic methods, such as column chromatography or preparative chromatography. All of the abovementioned process steps and, in each case, also the purification and / or isolation of intermediate or end products may be carried out partly or completely under an inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere.
  • substituted benzo-fused cyclohexanone derivatives of the abovementioned general formulas I, Ia Ib, Ic, Id, Ie, If 1 Ig, Ih and Ik, hereinafter referred to only as benzo-fused cyclohexanone derivatives of general formula I, and corresponding stereoisomers can both be isolated in the form of their free bases, their free acids as well as in the form of corresponding salts, in particular physiologically acceptable salts.
  • the free bases of the respective substituted benzo-fused cyclohexanone derivatives of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can be synthesized, for example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid , Acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic or aspartic acid, into the corresponding salts, preferably physiologically acceptable salts.
  • an inorganic or organic acid preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid , Acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic,
  • the free acids of the substituted benzofused cyclohexanone derivatives of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can be converted into the corresponding physiologically tolerable salts by reaction with a suitable base.
  • a suitable base for example, the alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NH x R 4-X ] + , wherein x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C 4 -alkyl radical, may be mentioned.
  • substituted benzo-fused cyclohexanone derivatives of the abovementioned general formula I and the corresponding stereoisomers according to the invention may optionally, as well as the corresponding acids, the corresponding bases or salts of these compounds, according to conventional methods known in the art, also in the form of their solvates, preferably in the form their hydrates.
  • substituted benzo-fused cyclohexanone derivatives of the abovementioned general formula I according to the invention are obtained in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art Separate process and isolated if necessary. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes. In particular, single enantiomers, e.g. by chiral stationary phase HPLC or diastereomeric salts formed by crystallization with chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphorsulfonic acid.
  • chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphor
  • Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one substituted benzo-fused cyclohexanone derivative of the above general formula I including the above excluded Verbi impressed, each optionally in the form of one of their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form a mixture of stereoisomers, in particular of the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or each in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • medicaments according to the invention are particularly suitable for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) regulation, in particular for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation. Furthermore, the medicaments according to the invention are suitable for CB1 receptor regulation and / or for CB2 receptor regulation.
  • the medicaments according to the invention are likewise preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by vanilloid receptors 1, CB1 receptors and / or CB2 receptors.
  • the medicament according to the invention is preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; Inflammatory diseases, preferably inflammations of the intestine; diarrhea; pruritus; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug
  • the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence.
  • pain preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain
  • Migraine Depressions
  • neurodegenerative diseases preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis,
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
  • Another object of the present invention is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the preparation of a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation, preferably to the vanilloid receptor 1- (VRin " RPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation, CB1 receptor regulation and / or CB2 receptor regulation.
  • a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation preferably to the vanilloid receptor 1- (VRin " RPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation, CB1 receptor regulation and / or CB2 receptor regulation.
  • Preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially by vanilloid receptors 1, CB1 receptors and / or CB2 receptors mediated.
  • Particularly preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably selected from the group consisting of pain acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of Asthma and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; Inflammatory diseases, preferably inflammations of the intestine; diarrhea; pruritus; Food in
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably selected from pain selected from the group from acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably tolerance development towards natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence.
  • pain preferably selected from pain selected from the group from acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain
  • Migraine Depressions
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain , and / or urinary incontinence.
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies.
  • the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
  • the medicament according to the invention usually contains further physiologically tolerated pharmaceutical excipients, which can be selected, for example, from the group consisting of support materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, Preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • substituted benzo-fused cyclohexanone derivatives according to the invention which are used in the pharmaceutical composition according to the invention can, in a depot, in dissolved form or in a plaster, if appropriate with the addition of skin penetration-promoting agents, be suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can also release the particular substituted benzo-fused cyclohexanone derivative according to the invention in a delayed manner.
  • the preparation of the pharmaceutical compositions according to the invention is carried out by means of conventional means, devices, methods and processes known from the prior art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is part of the disclosure
  • the amount of the particular benzofused cyclohexanone derivatives according to the invention of the abovementioned general formula I to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, more preferably 0.05 to 50 mg / kg, body weight of the patient of at least one such invention SEN connection applied.
  • Pharmacological methods :
  • the agonistic or antagonistic action of the substances to be tested on the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) of the rat species can be determined by the following assay.
  • Ca 2+ influx through the receptor channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA ).
  • FCS fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany, heat-inactivated
  • AA solution antioxidants / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria
  • 25 ng / ml medium NGF 2.5S, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • Cell culture plate Poly-D-lysine-coated black 96-well plates with clear bottom (96 well black / clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Germany) are additionally coated with laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) by diluting laminin to a concentration of 100 ⁇ g / ml with PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany). Aliquots are taken at a concentration of 100 ug / mL of laminin and stored at -20 0 C.
  • the aliquots are diluted with PBS in the ratio 1:10 to 10 ⁇ g / ml laminin and pipetted in each case 50 .mu.l of the solution into a well of the cell culture plate.
  • the cell culture plates are incubated for at least two hours at 37 ° C., and the supernatant is washed twice with PBS.
  • the coated cell culture plates are stored with overhanging PBS and this is removed just before the task of the cells.
  • HBSS buffer Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • AA solution antibiotics / Antifungal solution, PAA, Pasching, Austria
  • the spinal column is severed longitudinally and taken together with fascia the vertebral canal. Subsequently, the dorsal root ganglia (DRGs) are removed and again stored in cold HBSS buffer mixed with 1% by volume of an AA solution.
  • DDGs dorsal root ganglia
  • the DRGs completely freed of blood residues and spinal nerves are each transferred into 500 ⁇ L of cold collagenase type 2 (PAA 1 Pasching, Austria) and incubated at 37 ° C. for 35 minutes. After addition of 2.5% by volume of trypsin (PAA, Pasching, Austria) is incubated at 37 0 C for a further 10 minutes. After the complete incubation, the enzyme solution is carefully pipetted off and the remaining DRGs are each mixed with 500 ⁇ l of complete medium.
  • the DRGs are each resuspended several times, drawn through cannulae No. 1, No. 12 and No. 16 using a syringe and transferred to 50 mL Falcon tubes and this is made up to 15 mL with complete medium. The contents of each Falcon tube are each filtered through a 70 ⁇ m Falcon filter cartridge and centrifuged for 10 minutes at 1200 rpm at room temperature. The resulting pellet is taken up in 250 ⁇ L complete medium and the cell count is determined.
  • the number of cells in the suspension is adjusted to 3 ⁇ 10 5 per mL and in each case 150 ⁇ L of this suspension are added to a well of the cell culture plates coated as described above. In the incubator, the plates at 37 0 C, 5 vol% CO 2 and 95% relative humidity allowed to stand for two to three days.
  • the cells are incubated with 2 ⁇ M Fluo-4 and 0.01% by volume Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) for 30 min 37 0 C, washed 3 times with HBSS buffer and used after a further incubation of 15 minutes at room temperature for Ca 2+ measurement in the FLI PR assay.
  • CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, European Collection of Cell Cultures (ECACC), England) are stably transfected with rat human or vanilloid receptor 1 (VR1) gene.
  • VR1 vanilloid receptor 1
  • these cells are plated on poly-D-lysine coated black 96-well clear bottom plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 25,000 cells / well. The cells are incubated overnight at 37 ° C.
  • the plates are washed 3 times with HBSS buffer and, after a further incubation of 15 minutes at room temperature, used for Ca 2+ measurement in the FLIPR assay.
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First, the compounds to be tested (10 ⁇ M) are pipetted onto the cells obtained according to Ia or Ib and the Ca 2+ influx is compared with the control (capsaicin 10 ⁇ M). This results in% activation with reference to the Ca 2+ signal after addition of 10 ⁇ M capsaicin (CP). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
  • the first (early) phase (0 to 15 minutes after formalin injection) and the second (late) phase (15 to 60 minutes after formalin injection).
  • the early phase represents a model of acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is considered a model of persistent (chronic) pain (T J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285).
  • the corresponding literature descriptions are hereby incorporated by reference and are considered part of the disclosure.
  • the compounds according to the invention are investigated in the second phase of the formalin test in order to obtain statements on substance effects on chronic / inflammatory pain.
  • the time of application of the compounds according to the invention prior to the formalin injection is selected.
  • the intravenous administration of 10 mg / kg body weight of the test substances takes place 5 minutes before the formalin injection. This is done by a single subcutaneous formalin injection (20 .mu.l, 1% aqueous solution) in the dorsal side of the right hindpaw, so that in nociceptive experimental animals a nociceptive reaction is induced, which manifests itself in significant licking and biting of the paw in question , Subsequently, for a period of three minutes in the second (late) phase of the formalin test (21 to 24 minutes after the formalin injection), nociceptive behavior is continuously monitored by observation of the animals. The pain behavior is quantified by the summation of the seconds in which the animals show a licking and biting of the affected paw during the examination period.
  • control animals which receive instead of the compounds of the invention vehicle (0.9% aqueous sodium chloride solution) before formalin.
  • the substance effect in the formalin test is determined as a change from the corresponding control in percent.
  • mice Male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used. Groups of 10 animals per compound dose were given 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, Germany, 10 minutes after intravenous administration of the compounds to be investigated, preparation of the solution with the addition of 5 Wt .-% ethanol and storage in a water bath at 45 ° C) intraperitoneally applied. The animals were placed individually in observation cages.
  • phenylquinone phenylbenzoquinone
  • the pH of the buffer is adjusted to 7.4 at 4 ° C.
  • the membranes (RBHCB1 M, Fa.Perkin Eimer (human recombinant cell membranes) were supplied in aliquots of 1 ml in dry ice and stored at - 80 0 C. The protein concentration of the batches was around 6 mg / ml. For testing, 1 ml each was rapidly thawed and diluted with 7 ml of incubation buffer (1: 8). 20 ⁇ l of this dilution were used in the test. This corresponded to a protein content of about 15 ⁇ g in the batch.
  • membranes from human recombinant HEK-293EBNA cells which have been stably transfected with the human CB2 receptor.
  • the radioligand used was tritium-labeled 5- (1, 1-dimethylheptyl) -2- (5-hydroxypropyl) cyclohexyl) -1-alpha, 2-beta, 5-alpha) -phenol (131 H- CP 55,940 with 103.4 Ci / mmol, 1m Ci / ml) used.
  • test buffer 50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCb and 1.0 mg / ml fatty acid-free BSA.
  • the test substances were each dissolved in DMSO.
  • the affinity of the compounds according to the invention for the CB2 receptor is determined by their ability to displace [31 H-CP 55,940 from CB2 receptors in membranes from HEK 293EBNA cells.
  • the membranes 20 .mu.l of a solution of membranes in a concentration of 400 ⁇ g / ml) with a 0.33 nM solution of [3] H-CP 55,949 (120 Ci / mmol) in a total volume of assay buffer of 200 ⁇ l for 90 minutes at 30 0 C incubated.
  • test substances or WIN 55212-2 for determining the non-specific binding in each case dissolved in DMSO in the wells so that in each case a concentration of the corresponding substances of 10 .mu.M is obtained.
  • the chemicals and solvents used were obtained commercially from the conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) or synthesized according to methods known to those skilled in the art.
  • reaction solution was warmed to RT and stirred overnight.
  • the reaction mixture was added 4_ösung hydrochloric acid / ice mixture at 0 0 C in an aq., And extracted several times with diethyl ether.
  • the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel with EtOAc / cyclotiexane mixtures as eluent to obtain the desired product.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte benzokondensierte Cyclohexanon- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter-Zeit erschienen sind.
Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist-er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1- Rezeptor) aufweisen. Darüber hinaus zeigen diese erfindungsgemäßen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate auch eine hohe Affinität für Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB 1 -Rezeptoren) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB2 (CB2-Rezeptoren) aufweisen. Die erfindungsgemäßen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate eignen sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB1- Rezeptoren) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB2 (CB2-Rezeptoren) vermittelt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
n gleich 1 , 2 oder 3 ist;
X für CH2, O, S, S(=O), S(=O)2, N(H), N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C(O)-O-R9] steht;
Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2l O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
mit der Maßgabe, dass Y nicht für N(H) steht, wenn R6 gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest steht,
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl1 Br, I1 -SF5, -CN, -NC, -NO2, -SO3H, -NH2, -OH, -SH, -OR10, -SR11, -NR12R13, -NH-R14, -NH-C(=O)-R15, -NR16-C(=O)-R17, -C(O)- NH2, -C(=O)-NH-R18, -C(O)-NR19R20, -C(=O)-H, -C(O)-R21, -C(O)-OH, - C(O)-OR22, -0-C(O)-R23 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;
R5 für eine -C<O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(O)2-R27-Gruppe steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht; mit der Maßgabe, dass R5 nicht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht, wenn R6 gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH2)q-O-R24, worin q = 1 , 2 oder 3 ist und R24 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht, steht;
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für ^(CH2)P-Z-R24 mit p = 1 , 2 oder 3;
oder für -(CH2VOR25 mit q = 1 , 2 oder 3 steht;
R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden ist, stehen;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H)1 N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C<=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R24 für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;
und R25 für einen Wasserstoff-Rest steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate,
wobei die Verbindungen
(1-OXO-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate),
(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),
(1-0X0-1 ,2, 3,4-tetrahydronaphthalene2,2--diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate,
(1-0X0-1 ,2,3I4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis (methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate,
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(8-methyl-4-oxochroman-3,3)6-triyl)tris(methylene) triacetate und
2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one;
ausgenommen sind.
Aliphatische Reste umfassen im Sinne dieser Erfindung azyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, mit vorzugsweise 1 bis 20 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20), besonders bevorzugt mit 1 bis 12 (d.h. 1 ,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), ganz besonders bevorzugt mit 1 bis 6 (d.h. 1 , 2,
3, 4, 5 oder 6) Kohlenstoffatomen, d.h. Ci-2O-, Ci-I2-, Ci-6-Alkyle, C2-2O-, C2-I2-, C2-6- Alkenyle und C2-2O-, C2-I2-, (WAIkinyle. Dabei weisen Alkenyle vorzugsweise mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle vorzugsweise mindestens eine C- C-Dreifachbindung auf. Vorteilhafterweise können aliphatische Reste ausgewählt werden aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosanyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 2-Methyl-propenyl, Propinyl (-CH2-C=CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.
Im Zusammenhang mit aliphatischen Resten versteht man unter dem Begriff "substituiert" - soweit der Ausdruck nicht an anderer Stelle der Beschreibung bzw. in den Ansprüchen definiert ist - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ggf. ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH1 -SH und -NH2, wobei die mehrfache Substitution entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von -CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)- CH=CCI-CH2CI. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugte substituierte aliphatische Reste sind -CH2-CI, -CH2-Br, -CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br, -CH2-CH2-CH2- Br, -CH2-CH2-CH2-CI, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-NO2, -CF2- CF3, -CH2-CF3, -CCI2-CCI3, -CF2-CH3, -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-NO2, -CF2-CF2-CF3, - CH2-CH2-CH2-CN und -CH2-CH2-CH2-NO2.
Unter dem Ausdruck Aryl-Rest ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bevorzugt ein Rest zu verstehen, der aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Besonders bevorzugt ist Aryl ein unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei- vier oder fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, 1- Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Heteroaryl-Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche Heterozyklen, die heteroaromatisch sind. Heteroaryl-Reste sind bevorzugt 5- bis 14-gliedrig, d. h. 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig und weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel auf. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei-, vier- oder fünffach, gleich oder verschieden substituiert vorliegen.
Beispielhaft für Heteroaryl-Rest im Sinne der vorliegenden Erfindung seien Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzo[2,1 ,3]thiadiazolyl, [1 ,2,3]-Benzothiadiazolyl, [2,1 ,3]-Benzoxadiazolyl und [1 ,2,3]-Benzoxadiazolyl genannt.
In Bezug auf Aryl- und Heteroaryl-Reste versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, vorzugsweise zwei-, drei-, vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch geeignete Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C-10-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, - S-CF3, -SH, -S-Ci.5-Alkyl, -Ci.5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci.5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci. 5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-Ci.5-Alkyl, -C(=O)-H, -CC=O)-C1. 5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, - S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-NH-C1-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl und Benzyl vorzugsweise mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, - CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann.
Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Die vorstehend genannten linearen oder verzweigten Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen weisen bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf, d.h. es handelt sich um C-1-5-Alkylen, C2-5-Alkenylen oder C2.5-Alkinylen-Gruppen, die jeweils bevorzugt unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, - CN, -NO2 und Phenyl substituiert sein können, wobei der Phenyl-Rest bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und neo-Pentyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt können ggf. substituierte Alkylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2J3-, - (CH2J4-, -(CH2)S-, -C(H)(CH3HCH2)-, -C(H)(C2H5HCH2)-, -C(Phenyl)2- und - C(H)(Phenyl).
Besonders bevorzugt können ggf. substituierte Alkenylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -C(C2H5)=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH=C(C2H5)-, -CH=C(Phenyl)-, -CH=C(p-Tolyl), -C(Phenyl)=CH- und -C(P-ToIyI)=CH-.
Besonders bevorzugt steht eine Alkinylen-Gruppe für eine -C≡C-Gruppe.
Cycloaliphatische Reste im Sinne dieser Erfindung sind zyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, besonders bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei jeder Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann. Cycloaliphatische Reste weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff (NH) und Schwefel auf.
Beispielhaft für cycloaliphatischen Rest seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Azepanyl, Diazepanyl und Dithiolanyl genannt.
Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl-Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein. Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.
Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien [1 ,3]-Benzodioxolyl, [1 ,4]-Benzodioxanyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl und [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl genannt.
Im Zusammenhang mit cycloaliphatischen Resten und mono- oder polyzyklischen Ringsystemen versteht man unter dem Begriff „substituiert" - soweit der Ausdruck nicht an anderer Stelle der Beschreibung bzw. in den Ansprüchen definiert ist - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br1 1, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, - SH, -S-Ci-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1.5-Alkyl, - NH-C1-5-Alkyl, -N(Ci.5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, C(=O)-N-(C1.5-Alkyl)2> -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2- Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-NH-C1-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, - d-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Die mehrfache Substitution kann entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgen. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Die vorstehend ausgenommen Verbindungen, deren Strukturen nachstehend explizit wiedergegeben sind,
(4-oxochroman-3,3- (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) diyl)bis(methylene) diacetate bis(methylene) diacetate bis(methylene) diacetate
(6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) (6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) diacetate bis(methylene) diacetate
(8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl) 2,2-bis((phenylamino)methyl)- tris(methylene) triacetate 3,4-dihydronaphthalen-1 (2H)-or\e
sind zumindest teilweise kommerziell erhältlich und/oder wurden bereits synthetisiert, wurden aber bisher nicht als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt. Die ausgenommenen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe in den untenstehend beschriebenen Arzneimitteln sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln wie untenstehend beschrieben sind daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
n gleich 1 ist;
X für CH2, O, S, S(=O), S(=O)2, N(H), N(R7), N[C(O)-R8] oder N[C(O)-O-R9] steht;
Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl1 Br, I1 -SF5, -CN, -NC, -NO2, -OH, -SH, -OR10, -SR11,
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, - CHF2, -CH2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-NO2, Ethyl, -CF2-CF3, -CH2-CF3, - CCI2-CCI3, -CF2-CH3, -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-NO2, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, - CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-NO2, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br, I1 -CN1 -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, - C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3l -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)- C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH- C(O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, - C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N- (CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -NH- S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3 und -S(=O)2-NH-C2H5 substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass R5 nicht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, wenn gleichzeitig R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH2)O-R24, worin R24 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, steht,
für einen Wasserstoff-Rest;
für -(CH2)-Z-R24; oder für -(CH2)-OR25 steht;
R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl1 Br1 1, -CN1 -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
R10 und R11, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist; für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C<=O)-O-CH3, - C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -0-Cf=O)- C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH- C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, - C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N H-C2H5, -Cf=O)-N- (CH3)2, -Cf=O)-N-(C2H5)2, -Sf=O)2-CH3, -Sf=O)2-C2H5, -NH-Sf=O)2-CH3, -NH- Sf=O)2-C2H5, -Sf=O)2-NH-CH3 und -Sf=O)2-NH-C2H5 substituiert sein kann;
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; und
R26, R27, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3 und -NH-C2H5 substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate,
wobei die Verbindungen
(1-0X0-1 , 2, 3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(nriethylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis (methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate,
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis( methylene) diacetate, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis( methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl)tris(methylene) triacetate und 2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one;
ausgenommen sind.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cyclohexanon- Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
n gleich 1 ist;
X für CH2, O, S, S(=0) oder S(O)2 steht;
Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H1 F, Cl, Br, -SF5, -OH, -OR10,
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, - CHF2, -CH2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-NO2, Ethyl, -CF2-CF3, -CH2-CF3, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl und n-Pentyl stehen;
R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -CF3, -O- CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass R5 nicht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, wenn der Rest R6 gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest oder für - (Ch^)-O-R24, worin R24 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, steht,
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für -(CHa)-Z-R24;
oder für -(CH2)-OR25 steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2l O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R24 für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -O- CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht;
und
R26, R27, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -SF5, -0-CH3, -0-C2H5, -S-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate,
wobei die Verbindungen
(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate,
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis (methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate,
(6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate,
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl)tris(methylene) triacetate und 2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one;
ausgenommen sind.
Noch weiter bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[2] (4-Oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)benzoat) [3] (6-Methoxy-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- benzoat) [4] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- benzoat) [5] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- benzoat) [6] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- benzoat) [7] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [8] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-3-hydroxymethyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [9] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert-butylbenzen- sulfonat) [10] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3I3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- benzoat)
[11] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)benzoat) [12] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl-)benzoat) [13] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-3-hydroxymethyl-8-methyl-4-oxo-thiochroman-
3-ylmethyl-ester [14] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- phenylcarbamat)
[15] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)benzoat) [16] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-6-fluor-3-hydroxymethyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [17] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [18] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-6-fluor-3-hydroxymethyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [19] ^-tert-Butyl-benzensulfonsäure-δ-chlor-S-hydroxymethyl^-oxo-thiochroman-S- ylmethyl-ester [20] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)phenylcarbamat) [21] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-8-chlor-3-hydroxymethyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [22] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [23] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-6-methoxy-4-oxo-thiochroman-
3-ylmethyl-ester [24] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [25] (6-Methoxy-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [26] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- benzoat) [27] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [28] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [29] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [30] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [31] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-cliyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [32] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-5-methyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [33] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)benzoat) [34] 3-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-5-methyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [35] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl)benzoat) [36] 3,3-Bis-(4-tert-butyl-benzensulfonyloxymethyl)-5-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ6- thiochroman-4-on [37] 3.3-Bis(3-trifluornnethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl-5-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ6- thiochroman-4-on
[38] Bis-(4-chlorphenyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-dicarbonat [39] (7-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylcarbannat) [40] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylcarbamat) [41 ] 3,3-Bis-(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [42] 3,3-Bis-(4-methoxy-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [43] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 ,1 -dioxo-1 λ6-thiochroman-4-on [44] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-4-on [45] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-
4-on [46] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 , 1 -dioxo-1 λ6-thiochroman-4- on
[47] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-4-on [48] 3, 3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ6-thiochroman-4- on
[49] Phenyl-carbamidsäure 3-methoxymethyl-4-oxo-thiochroman-3-ylmethylester [50] 3,3-Bis-(4-tert-butylphenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [51] 3,3-Bis-(2-terf-butylphenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [52] 3,3-Bis-(4-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [53] 3,3-Bis-(2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [54] 3,3-Bis-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [55] Phenyl-carbamidsäure^-oxo-thiochroman-S-ylmethylester und [56] Bis-(3-trifluormethyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)- dicarbonat;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Des weiteren können erfindungsgemäße substituierte Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca2+- lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca2+-lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.
Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin X, n und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH2)q-NH2 oder -(CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5- N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia,
Ia worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O-C(=O)-N(H)-R24, für -(CH2)P-N(H)-C(=O)-N(H)-R24 oder für -(CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die Vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-S(=O)2-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-S(=O)2-LG, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib,
Ib worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O-S(=O)2-R24 oder für -(CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder- (CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-C(=O)-LG, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic,
Ic worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O-C(=O)-R24 oder für -{CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-O-C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-O-C(=O)-LG, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Id,
Id worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O-C(=O)-O-R24 oder für -(CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R »2*44 u . .n„d j D R2"5 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH2)q- NH2 oder -{CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie,
Ie worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-OR24, für -(CH2)P-NHR24 oder für -{CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH2)q- NH2 oder -(CH2Jq-OR25 steht, wobei q und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel If,
If worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O-C(=S)-N(H)-R24, für -(CH2)P-N(H)-C(=S)-N(H)-R24 oder für -{CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und
ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O- C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2> O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -{CH2)p-O-C(=O)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-S(=O)2-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S{=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für-(CH2)p-O-S(=O)2-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für-(CH2)p-O-C(=O)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia1 Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-O-C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S(=0)2, O-C(=S)- N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -{CH2)P-O-C(=O)-O-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder 0-C(O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2) O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder 0-C(O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O-C(=S)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(O), 0-C(O)-O, 0-S(O)2, O-C(=S)-N(H) oder 0-C(O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-NO=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(O), 0-C(O)-O, O- S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N-C(=S)-N(H)- R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id1 Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, O- S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N-C(=O)-N(H)- R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2) O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für - (CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=0) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O)2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin X, n und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH2)P-NH2 steht, wobei q die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig,
ig worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH2)P-N(H)-C(=O)-N(H)-R24 steht; wobei p und R24 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ih,
Ih worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für-<CH2)p-N(H)-C(=S)-N(H)-R24 steht; wobei p und R24 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG, wobei R5 und R24 die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ik,
Ik worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für-(CH2)p-R24 steht; wobei p und R24 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R6 für - (CH2)P-N(H)-C(=O)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R6 für -(CH2)p-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R6 für - (CH2)P-N(H)-C(=S)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N H2 steht; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O)2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If1 Ig, Ih und Ik mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln R5- N=C=O1 R5-N=C=S, R24-N=C=O und R24-N=C=S erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Ethanol, Methanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0 0C und 100 0C.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IM, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Carbonsäurederivaten, Kohlensäurederivaten bzw. Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formeln R5-C(=O)-LG, R24-C(=O)-LG, R5-O- C(=O)-LG, R24-O-C(=O)-LG, R5-S(=O)2-LG und R24-S(=O)2-LG erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Pyridin, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, bei Temperaturen von vorzugsweise -700C bis 1000C.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R5-LG und R24-LG erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, Dioxan und entsprechenden Mischungen ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natrium- und/oder Kaliumhydrid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich wie in Schema 1. beschrieben erhalten.
IV V
VI
Schema 1.
In Stufe 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für O, S1 N(H), N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C^=O)-O-R9] steht, in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlormethan, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Pyridin, mit Acrylsäure [CH2=CH-C(=O)-OH] bei Temperaturen zwischen O 0C und 80 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für O1 S, N(H), N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C(=O)-O-R9] steht, umgesetzt.
In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH2, O, S, N(H), N(R7), N[C(=O)- R8] oder N[C(=O)-O-R9] steht, in einem sauren Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem sauren Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure und Polyphosphorsäure, besonders bevorzugt in Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 20 0C und 100 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH2, O, S, N(H)1 N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C(=O)-O-R9] steht, umgesetzt. In Stufe 3 werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH2, O, S, N(H), N(R7), N[C(=O)- R8] oder N[Cf=O)-O-R9] steht, aus Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid, Dichlormethan, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Magnesiumcarbonat, mit Formaldehyd, einem Formaldehyd-Äquivalent oder wässriger Formalin-Lösung bei Temperaturen zwischen 20 0C und 80 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 bis R4 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für CH2, O, S, N(H), N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C(O)-O-R9] steht, umgesetzt.
Ggf. werde Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 bis R4 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, bei Temperaturen zwischen O 0C und 50 0C mit Natriummetaperiodat zur Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 bis R4 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S(=O) steht, umgesetzt.
Ggf. werde Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 bis R4 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, bei Temperaturen zwischen O 0C und 100 0C mit Essigsäure und mit wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung zur Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 bis R4 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S(=O)2 steht, umgesetzt.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln IV, V, VI, R5-N=C=O, R5- N=C=S, R24-N=C=O, R24-N=C=S, R5-C(=O)-LG, R24-C(=O)-LG, R5-O-C(=O)-LG, R24- O-C(=O)-LG, R5-S(=O)2-LG, R24-S(=O)2-LG, R5-LG und R24-LG sind ggf. jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I, Ia Ib, Ic, Id, Ie, If1 Ig, Ih und Ik, im Folgenden nur als benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Entsprechend können die freien Säuren der substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci-4-Alkyl- Rest steht, genannt.
Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)- Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes benzokondensiertes Cyclohexanon-Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I einschließlich der vorstehend ausgenommenen Verbidungen, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1)- Stimulation. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur CB1- Rezeptor-Regulation und/oder zur CB2-Rezeptor-Regulation.
Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 , CB1 -Rezeptoren und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt werden.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VRin"RPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation, zur CB 1 -Rezeptor-Regulation und/oder zur CB2-Rezeptor-Regulation.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 , CB1- Rezeptoren und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln. Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate können, in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können das jeweilige erfindungsgemäße substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivat auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert. Pharmakologische Methoden:
I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Ia. Methode:
Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Deutschland) mit
10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);
2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);
1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 0C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 0C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt. Präparation der Zellen:
Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA1 Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.
Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 0C, 5 Vol-% CO2 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.
Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLI PR-Assay eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
Ib. Methode:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC), England) werden stabil mit dem humanen bzw. dem Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1 )-Gen der Ratte transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96- Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) ausplattiert in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch. Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in Kulturmedium (Nutrient Mixture Harn's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) und 18 μg/ml L-Prolin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen. Anschließend werden die Platten 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca2+- abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
Ic. FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen, die gemäß Ia oder Ib erhalten wurden, pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+- Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).
II. Formalin-Test an der Maus
Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, IfTa, Credo, Belgien) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μl_, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert. Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.
Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.
Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.
III. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.
IV. Funktionelle Untersuchung am humanen CB1 -Rezeptor
Inkubations- und Waschpuffer:
5OmM TRIS (Fa. Fluka Best.Nr. 93349); 2.5mM EDTA (Fa. Fluka Best.Nr. 03680);
5mM MgCI2 (Fa. Merck Best.Nr. 1.05833); 0.5 mg/ml BSA (Fa. Sigma Best.Nr. A-
2153)
Der pH-Wert des Puffers wird bei 40C auf 7.4 eingestellt.
Medium zum Einweichen der Filtermatten:
0.05% PEI (Fa. Sigma Best.Nr. P-3143)
Die Membranen (RBHCB1 M, Fa.Perkin Eimer (human rekombinante Zellmembranen)) wurden in Aliquots zu je 1 ml in Trockeneis geliefert und bei - 800C aufbewahrt. Die Proteinkonzentration der Chargen betrug um 6 mg/ml. Für die Testung wurde jeweils 1 ml rasch aufgetaut und mit 7 ml Inkubationspuffer (1 :8) verdünnt. 20μl dieser Verdünnung wurden im Test eingesetzt. Dieses entsprach einem Proteingehalt von ca.15 μg im Ansatz.
Inkubationsansatz:
Verwendet wurden MTP der Firma Costar® vom "Typ U" (Assay-MTP; Bestell- Nr.3794). Die Pipettierreihenfolge ist in der folgenden Tabelle 1. wieder gegeben.
Tabelle 1.
* USB (unspezifische Bindung): WIN 55,212-Mesylate (Fa. Tocris, Best. Nr. 1038)
(10"6 M im Ansatz)
[3H] CP-55,940 (Fa. Perkin Eimer Best.Nr. 1051 )
Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf die MTP gelegt und die Inkubation erfolgte 90 min bei 25 0C.
Anschließend wurden die Proben mit Hilfe des Brandel-Cell-Harvesters (Modell MPXRI-96T) über eine mit 0.05% PEI vorgeweichte GF/B-Unifilter-MTP (Fa. Packard Best.Nr. 6005177) abgesaugt. Gewaschen wurde zweimal mit 200 ml eisgekühltem Inkubationspuffer pro 96-er MTP. Hiernach wurde die Platte für 1 h bei + 600C im Trockenschrank getrocknet. Anschließend wurde die Bodenseite der MTP von unten her exakt mit einem "back seal" der Firma Packard versiegelt. Danach wurden pro well 35 μl Szintillator (Packard, Typ "Ultima Gold";Bestell-Nr.6013151 ) hinzu pipettiert. Ferner wurde nunmehr die Plattenoberseite mit einem sog. "top seal" (Firma Packard; Best.Nr. 6005185) versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am "Trilux" der Firma Wallac ausgemessen.
V. Bestimmung der Affinität zum Cannabinoidrezeptor CB2 (CB2-Rezeptor):
Zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Cannabinoidrezeptor werden Membranen aus humanen rekombinanten HEK- 293EBNA-Zellen verwendet, die stabil mit dem menschlichen CB2-Rezeptor transfiziert wurden. Als Radioligand wurde mit Tritium markiertes 5-(1 ,1- Dimethylheptyl)-2-(5-hydroxypropyl)cyclohexyl)-1-alpha,2-beta,5-alpha)-phenol (131H- CP 55,940 mit 103,4 Ci/mmol, 1m Ci/ml) verwendet. Die Bestimmung erfolgte in einem Testpuffer aus 50 mM Tris-HCI, 2.5mM EDTA, 5mM MgCb und 1.0 mg/ml Fettsäure-freiem BSA. Die Prüfsubstanzen wurden jeweils in DMSO gelöst.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum CB2-Rezeptor wird durch deren Fähigkeit, [31H-CP 55,940 aus CB2-Rezeptoren in Membranen aus HEK- 293EBNA-Zellen zu verdrängen, bestimmt. Dazu werden in Vertiefungen auf einer Mikrotiterplatte jeweils 8 μg der Membranen (20 μl einer Lösung aus Membranen in einer Konzentration von 400 μg/ml) mit einer 0.33 nM Lösung von [3]H-CP 55,949 (120 Ci/mmol) in einem Gesamtvolumen aus Testpuffer von 200 μl für 90 Minuten bei 30 0C inkubiert.
Anschließend werden entweder die Prüfsubstanzen bzw. WIN 55212-2 zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung jeweils gelöst in DMSO in die Vertiefungen gegeben, so dass jeweils eine Konzentration der entsprechenden Substanzen von 10 μM erhalten wird.
Es wird für weitere 40 Minuten bei 30 0C inkubiert. Die Bindungs-Reaktion wurde durch rasche Filtration über GF/C-Filterpapier, das mit 0,05% PEI behandelt worden ist, unter Verwendung eines Brandel-Zell-Harvesters mit 96 Vertiefungen beendet. Die Filter werden neun Mal mit 0.5 ml eiskaltem Wasch-Puffer (50 nM Tris-HCI, 5 mM MgCI2, 2.5mM EDTA, 2 % BSA, pH 7.4) gewaschen, luftgetrocknet, in Szintillationsflüssigkeit gesetzt, und die Radioaktivität mit Hilfe eines Szintillationszählers bestimmt.
Die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden [3]H-CP 55,940 aus seiner Bindung zum CB2-Rezeptor wird als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben.
Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Abkürzungen:
abs. absolutiert aq. wässrig
Äq. Stoffmengenäquivalent
DCM Dichlormethan
DMAP 4-Dimethylamino-pyridin
DMF Dimethylformamid
EtOAc Ethylacetat ges. gesättigt
MeOH Methanol
MTBE tert-Butyl-methylether
NMR Kernresonanzspektroskopie
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR. 1. Synthese von 3-Phenylsulfanylpropionsäure
Zu einer Lösung von Thiophenol (8.87 g, 80. 6 mmol) in THF (20 ml) und Triethylamin (8.6 g, 11.9 ml, 85 mmol) wurde unter Eiskühlung Acrylsäure (5.8 g, 5.5 ml, 81 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0 0C und dann über Nacht bei RT gerührt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 3- Phenylsulfanylpropionsäure (13.67 g, 93 % der Theorie) wurde als weißer Feststoff (Smp. 51 - 54 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2.53 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 3.13 (2 H1 1, J = 7.2 Hz); 7.18-7.23 (1 H, m); 7.30-7.36 (4 H1 m); 12.31 (1 H1 br s)
2. Synthese von Thiochroman-4-on
Polyphosphorsäure (110 g) wurde mit 3-Phenylsulfanylpropionsäure (13.54 g, 74 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung 96 h bei 60 0C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (250 ml) versetzt und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5%-iger aq. NaHCθ3-Lösung (50 ml) und mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 8:1 ) wurde das gewünschte Produkt als grünliches Öl (8.0 g, 66 % der Theorie) erhalten. 1H-NMR (DMSO-de) δ 2.90 (2 H1 1, J = 6.6 Hz); 3.32 (2 H, t, J = 6.3 Hz); 7.22 (1 H, dd, J = 8.1 und 8.1 Hz); 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz); 7.47 (1 H, dd, J = 8.1 und 8.1 Hz); 7.96 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
3. Synthese von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on
Eine Lösung von Thiochroman-4-on (2.0 g, 12 mmol) in MeOH(40 ml) und Wasser (8 ml) wurde mit 35%-iger aq. Formalin-Lösung (8 ml) und Kaliumcarbonat (200 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 40 °C und anschließend 2 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (1.71 g, 63 % der Theorie, Smp. 136 - 139 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.37 (2 H, s); 3.61 (2 H, dd, J = 10.8 und 6.0 Hz); 3.82 (2 H, dd, J = 10.8 und 5.6 Hz); 4.78 (2 H1 1, J = 5.6 Hz); 7.21 (1 H, dd, J = 8.1 und 8.1 Hz); 7.32 (1 H, d, J = 8.16 Hz); 7.45 (1 H, dd, J = 8.6 und 8.6 Hz); 7.89 (1 H, d, J = 8.0 Hz)
4. Synthese von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on und 3- Hydroxymethyl-3-methoxymethyl-4-thiochroman-4-on
Eine Lösung von Thiochroman-4-on (10.0 g, 60 mmol) in MeOH(200 ml) und Wasser (40 ml) wurde mit 35%-iger aq. Formalin-Lösung (40 ml) und Kaliumcarbonat (1 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 40 0C und anschließend über Nacht bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde in wenig EtOAc gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Cyclohexan versetzt. Nach Filtration und säulenchromatographischer Reinigung des Feststoffs (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1) wurde 3,3-Bishydroxymethyl- thiochroman-4-on (3.02 g) erhalten. Das Filtrat wurde ebenfalls vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand säulenchromatographisch (EtOAc/Cyclohexan 1 :2 nach 1 :1 ) gereinigt. Es wurde weiteres 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (2.38 g, Gesamtausbeute 40 % der Theorie) und 3-Hydroxymethyl-3-methoxymethyl-4- thiochroman-4-on (5.21 g, 36 % der Theorie) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.22 (3 H, s); 3.32 (1 H, d, J = 13.7 Hz); 3.42 (1 H, d, J = 13.7 Hz); 3.56 (1 H, d;J = 9.3 Hz); 3.62 (1 H, dd, J = 10.9 und 5.7 Hz); 3.74 (1 H, ό;J = 9.3 Hz); 3.79 (1 H, dd, J = 10.9 und 5.4 Hz); 4.91 (1 H, t, J = 5.5 Hz); 7.22 (1 H, dd, J = 7.0 und 7.0 Hz); 7.32 (1 H, d, J = 7.6 Hz); 7.44 (1 H, dd, J = 8.6 und 8.6 Hz); 7.90 (1 H, d, J = 8.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6) δ 30.07; 50.69; 58.82; 60.93; 72.14; 124.75; 127.07; 128.97; 130.12; 133.00; 140.62; 194.07
5. Synthese von 5-Methyl-3,3-bishydroxymethyl-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 5-Methyl-thiochroman-4-on (1.00 g) in MeOH(20 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit 35%-iger aq. Formalin-Lösung (4 ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 40 °C und anschließend 2 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (697 mg, 52 % der Theorie, Smp. 138 - 142 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2.40 (3 H, s); 3.29 (2 H, s); 3.65 (2 H, dd, J = 10.8 und
5.4 Hz); 3.78 (2 H, dd, J = 10.8 und 5.6 Hz); 4.79 (2 H, t, J = 5.6 Hz); 7.02 (1 H, d, J =
7.6 Hz); 7.14 (1 H, d, J = 7.6 Hz); 7.25 (1 H, dd, J = 7.6 Hz)
6. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 3,3-Bishydroxymethyl- thiochroman-4-on-Derivaten mit Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln R5-N=C=O, R5-N=C=S, R24-N=C=O und R24-N=C=S
3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (1 Äquivalent) wurde in THF (1 ml pro mmol 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on) gelöst. Isocyanate bzw. Isothiocyanate der allgemeinen Formeln R5-N=C=O, R5-N=C=S, R24-N=C=O oder R24-N=C=S (2.2 Äquivalente) und Triethylamin (1 Äquivalent) wurden hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cycohexan/EtOAc bzw. MTBE) gereinigt.
6a. Synthese von Beispielverbindung 41 : 3,3-Bis-(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (100 mg, 0.4 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (96 μl, 0.88 mmol) und Triethylamin (63 μl, 0.4 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 2:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (110 mg, 60 % der Theorie, Smp. 67 - 69 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.58 (2 H, s); 4.52 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.58 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 6.96-7.53 (13 H, m); 7.98-8.00 (1 H, m); 9.64 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 30.13; 47.70; 63.17; 117.98; 122.29; 125.11 ; 127.19; 128.46; 129.24; 129.39; 133.55; 138.49; 140.25; 152.60; 191.97
6b. Synthese von Beispielverbindung 42: 3,3-Bis-(4-methoxy-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (100 mg, 0.4 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 4-Methoxy-phenylisocyanat (114 μl, 0.88 mmol) und Triethylamin (63 μl, 0.4 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (75 mg, 36 % der Theorie, Smp. 58 -63 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.56 (2 H, s); 3.70 (6 H, s); 4.58 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.55 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 6.83-7.53 (11 H, m); 7.97-8.00 (1 H, m); 9.45 (2 H1 s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 30.17; 47.72; 55.06; 63.09; 113.71 ; 119.54; 125.10; 127.17; 129.26; 129.38; 131.54; 133.52; 140.25; 152.75; 154.53; 192.03
6c. Synthese von Beispielverbindung 50: 3,3-Bis-(4-tert-butyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 4-tert-Butyl-phenylisocyanat (409 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 6:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (255 mg, 40 % der Theorie, Smp. 78 - 85 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 1.24 (18 H, s); 3.57 (2 H, s); 4.50 (2 H1 O, J = 10.8 Hz); 4.57 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 7.26-7.53 (11 H1 m); 7.98-8.00 (1 H, m); 9.45 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 30.16; 31.16; 33.85; 47.72; 63.12; 117.84; 125.08 (2 C); 127.19; 129.26; 129.39; 133.53; 135.87; 140.24; 144.56; 152.66; 192.01
6d. Synthese von Beispielverbindung 51: 3,3-Bis-(2-tert-butyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 2-tert-Butyl-phenylisocyanat (409 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 6:1) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (413 mg, 65 % der Theorie, Smp. 62 - 68 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 1.30 (18 H, s); 3.40-3.50 (2 H, br s); 4.35-4.55 (4 H, br s); 7.03-7.50 (11 H, m); 7.98-8.00 (1 H, m); 8.64 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 30.04; 30.72; 34.75; 47.92; 63.17; 124.97; 126.10; 126.26; 126.66; 127.05; 129.28; 129.43; 131.16; 133.33; 135.27; 140.01 ; 146.25; 154.43; 191.96
6e. Synthese von Beispielverbindung 52: 3,3-Bis-(4-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 4-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat (328 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (567 mg, 86 % der Theorie, Smp. 76 - 82 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ 3.60 (2 H, s); 4.56 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.64 (2 H1 d, J = 11.2 Hz); 7.27-7.54 (3 H1 m); 7.62 (8 H, s); 7.98-8.01 (1 H, m); 10.08 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 30.11 ; 47.63; 63.46; 117.76; 122.24; 122.56; 125.16; 125.83; 127.22; 129.16; 129.42; 133.63; 140.27; 142.24; 152.50; 191.90 (Die Signale für die CF3-Gruppe konnten nicht identifiziert werden.)
6f. Synthese von Beispielverbindung 53: 3,3-Bis-(2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 2-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat (348 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als zähes farbloses Öl (475 mg, 72 % der Theorie) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.49 (2 H, s); 4.44 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.50 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 7.43-7.71 (11 H, m); 7.94-7.96 (1 H, m); 9.11 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 29.92; 47.78; 63.48; 123.25 (q, J = 274 Hz); 124.62; 125.05; 125.99; 126.04; 126.39; 127.11 ; 129.31 ; 129.39; 132.79; 133.45; 134.98; 140.10; 153.91 ; 191.84
6g. Synthese von Beispielverbindung 54: 3,3-Bis-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 3-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat (322 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (268 mg, 41 % der Theorie, Smp. 58 - 63 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.59 (2 H, s); 4.55 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.64 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 7.28-7.65 (9 H, m); 7.84 (2 H1 s); 7.98-8.00 (1 H, m); 10.03 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) 6 30.11 ; 47.68; 63.40; 113.94; 118.64; 121.56; 125.15; 127.23; 129.16; 129.40; 129.73; 133.64; 139.39; 140.29; 152.62; 191.92 (Die Signale für die CF3-Gruppe und weiteres Signal für ein aromatisches C-Atom konnten nicht identifiziert werden.)
6h. Synthese von Beispielverbindung 49: Phenylcarbamidsäure-3-methoxymethy4-oxo-thiochroman-3-ylmethylester
Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-3-methoxymethyl-4-thiochroman-4-on (500 mg, 2.1 mmol) in abs. THF (10 ml) wurde mit Phenylisocyanat (251 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (292 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 9:1 ) wurde das gewünschte Produkt als zähes Öl (660 mg, 88 % der Theorie) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.30 (3 H, s); 3.41 (1 H, d, J = 13.6 Hz); 3.54 (1 H, d, J = UA Hz); 3.67 (1 H, d, J = 9.6 Hz); 3.75 (1 H, d, J = 10.0 Hz); 4.47 (2 H, s); 6.98-7.52 (8 H, m); 7.95-7.98 (1 H, m); 9.57 (1 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 30.18; 48.65; 58.92; 63.80; 71.00; 117.96; 122.23; 124.98; 127.18, 128.46; 129.25; 129.45; 133.38; 138.59; 140.52; 152.75; 192.57 6j. Synthese von Beispielverbindung 40: (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylcarbamat)
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-5-methylthiochroman-4-on (666 mg, 2.8 mmol) in abs. THF (15 ml) wurde mit Phenylisocyanat (667 mg, 5.6 mmol) und Triethylamin (0.4 ml) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 2:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (1.07 g, 80 % der Theorie, Smp. 55 - 65 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2.43 (3 H, s); 3.55 (2 H, s); 4.46 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.57 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 6.95-7.50 (13 H, m); 9.63 (2 H, br s)
13C-NMR (DMSO-dβ) δ 22.60; 29.73; 49.05; 63.72; 118.02; 122.30; 124.85; 128.46; 128.83; 129.04; 131.98; 138.49; 140.30; 141.98; 152.64; 195.58
7. Synthese von 3,3-Bis-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (200 mg, 0.9 mmol) in MeOH(5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (206 mg, 0.96 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt und 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (10 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 * 30 mL), die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, EtOAc) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (113 mg, 52 % der Theorie, Smp. 108 - 111 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.47 (1 H, dd, J = 4.8 und 10.4 Hz); 3.56 (1 H, d, J = 12.4 Hz); 3.57 (1 H1 dd, J = 5.6 und 10.8 Hz); 3.71 (1 H, dd, J = 5.6 und 11.2 Hz); 3.75 (1 H, d, J = 12.4 Hz); 3.86 (1 H1 dd, J = 5.6 und 10.8 Hz); 5.05 (1 H, t, J=5.2 Hz); 5.26 (1 H, t, J=5.2 Hz); 7.68-7.84 (1 H, m); 7.85-7.86 (2 H, m); 7.88-7.96 (1 H, m)
8. Synthese von 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-methyl-1-oxo-1λ4-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-7-methyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.26 mmol) in MeOH(6 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (286 mg, 1.34 mmol) in Wasser (3 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (20 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 x 30 mL), die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 , 1 Vol-% Essigsäure) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (186 mg, 58 % der Theorie) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2.47 (3 H, s); 3.45 (1 H, dd, J= 10.4 und 5.0 Hz); 3.52 (1 H, d, J = 12.6 Hz); 3.53 (1 H1 dd, J = 10.5 und 5.2 Hz); 3.69 (1 H, dd, J = 10.5 und 4.8 Hz); 3.73 (1 H1 d, J = 12.5 Hz); 3.85 (1 H, dd, J = 10.4 und 5.9 Hz); 5.02 (1 H, t, J= 5.5 Hz); 5.24 (1 H, t, J= 5.1 Hz); 7.50 (1 H, d, J = 9.0 Hz); 7.66 (1 H, s); 7.85 (1 H, d, J = 8.0 Hz) 9. Synthese von 3.3-Bis-hydroxymethyM.I-dioxo-iλ6thiochroman4-on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (200 mg, 0.9 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurde mit 30%-iger aq. Wasserstoffperoxid-Lösung (250 μl, 2.4 mmol) versetzt und bei 50 0C über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit ges. aq. NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert (3 * 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc/Cyclohexan 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelbes zähes Öl (130 mg, 56 % der Theorie) erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.66 (2 H, dd, J = 5.2 und 10.4 Hz); 3.89 (2 H1 dd, J = 5.6 und 10.4 Hz); 3.93 (2 H, s); 5.16 (2 H, t, J = 5.6 Hz); 7.85-7.99 (4 H, m)
10. Synthese von 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-methyl-1,1-dioxo-1λ6-thiochroman-4- on
Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-7-methyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.26 mmol) in Essigsäure (6 ml) wurde mit 30%-iger aq. Wasserstoffperoxid-Lösung (260 μl, 2.52 mmol) versetzt und 6 h bei 50 0C über Nacht, 72 h bei RT und wiederum 7 h bei 50 0C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit ges. aq. NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc/Cyclohexan 1 :1) wurde das gewünschte Produkt als weiße Kristalle (219 mg, 64 % der Theorie) erhalten. 11. Synthese von Beispielverbindung 44: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bis-hydroxymethyl-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-4-on (122 mg, 0.5 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (120 μl, 1.1 mmol) und Triethylamin (70 μl, 0.5 mmol) versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (85 mg, 27 % der Theorie, Smp. 220 - 222 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 3.72 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 3.96 (1 H, d, J = 13.2 Hz); 4.42 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.53 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.60 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.65 (1 H, d, J = 11.6 Hz); 6.94-7.01 (2 H, m); 7.24-7,27 (4 H, m); 7.38 (4 H, br. s); 7.76-7.80 (1 H, m); 7.92-7.98 (2 H, m); 8.06-8.08 (1 H, m); 9.63 (2 H1 s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 51.46; 52.64; 65.51 ; 66.13; 118.88; 123.27; 123.41 ; 128.25; 129.37; 129.40; 129.62; 132.35; 135.65; 139.32; 147.28; 153.21 ; 153.31 ; 193.42
Durch das stereogene Zentrum am Schwefel der Sulfoxid-Gruppe werden Gruppen diastereotop, wodurch es teilweise zur Signalverdoppelung kommt. 12. Synthese von Beispielverbindung 43: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 ,1 -dioxo-1 λ6-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3, 3-Bis-hydroxymethyl-1 ,1 -dioxo-1 λ6-thiochroman-4-on (120 mg, 0.47 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (109 μl, 1.0 mmol) und Triethylamin (65 μl, 0.47 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (51 mg, 22 % der Theorie, Smp. 72 -78 °C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) d 4.26 (2 H, s); 4.52 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.73 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 6.98-7.02 (2 H, m); 7.25-7.29 (4 H, m); 7.38-7.40 (4 H, m); 7.92-8.10 (4 H1 m); 9.66 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) d 51.59; 51.96; 63.40; 117.97; 122.41 ; 122.74; 128.52; 128.81 ; 128.99; 133.69; 135.46; 138.35; 140.71 ; 152.28; 190.47
13. Synthese von Beispielverbindung 47: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1-oxo-1λ4-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bis-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiochroman-4-on (174 mg, 0.65 mmol) in abs. THF (8 ml) wurde mit Phenylisocyanat (153 μl, 1.4 mmol) und Triethylamin (91 μl, 0.65 mmol) versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (130 mg, 41 % der Theorie, Smp. 65 - 73 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 1.99 (3 H, s); 3.69 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 3.94 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 4.40 (1 H1 d, J = 11.6 Hz); 4.50 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.59 (1 H, d, J = 10.4 Hz); 4.64 (1 H, d, J = 11.2 Hz); 6.98-7.01 (2 H, m); 7.23-7.27 (4 H, m); 7.38- 7.40 (4 H, m); 7.57-7.59 (1 H, m); 7.73 (1 H, s); 7.96-7.98 (1 H, m); 9.62 (2 H, s) 13C-NMR (DMSO-de) δ 21.24; 50.55; 51.81 ; 64.69; 65.26; 117.97; 118.20; 122.34; 122.48; 126.20; 127.39; 128.44; 128.85; 132.05; 138.41 ; 145.88; 146.31 ; 152.29; 152.40; 192.06
Durch das stereogene Zentrum am Schwefel der Sulfoxid-Gruppe werden Gruppen diastereotop, wodurch es teilweise zur Signalverdoppelung kommt.
14. Synthese von Beispielverbindung 48: 3.3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)7-methyl-i.i-dioxo-iλ6thiochroman4-on
Eine Lösung von 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-methyl-1 ,1-dioxo-1λ6-thiochroman-4-on (210 mg, 0.78 mmol) in abs. THF (8 ml) wurde mit Phenylisocyanat (176 μl, 1.6 mmol) und Triethylamin (103 μl, 0.78 mmol) versetzt und 120 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (222 mg, 56 % der Theorie, Smp. 85 - 95 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2.53 (3 H, s); 4.22 (2 H, s); 4.52 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.70 (2 H, d, J = 11.6 Hz); 6.97-7.02 (2 H, m); 7.27 (4 H1 1, J = 8.0 Hz); 7.39 (4 H, d, J = 8.4 Hz); 7.71-7.73 (1 H, m); 7.87 (1 H, s); 7.98 (1 H, d, J = 8.4 Hz); 9.66 (2 H, s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 21.21 ; 51.67; 51.85; 63.49; 117.95; 122.39; 122.60; 126.60; 128.51 ; 128.91 ; 134.28; 138.36; 140.66; 146.88; 152.27; 190.15
15. Synthese von Beispielverbindung 45: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1-oxo-1λ4-thiochroman-4-on
Eine Lösung von 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-thiochroman-4-on (190 mg, 0.4 mmol) in MeOH(5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (92 mg, 0.43 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt und 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (50 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 * 30 mL), die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (190 mg, 89 % der Theorie, Smp. 76 - 82 0C) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2.43 (3 H, s); 4.08 (2 H, s); 4.41 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.63 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 6.99-7.02 (2 H, m); 7.26-7.30 (4 H, m); 7.40-7.42 (4 H, m); 7.72-7.83 (3 H, m); 9.69 (2 H1 s)
13C-NMR (DMSO-de) δ 20.40; 50.27; 52.95; 63.55; 118.06; 120.57; 122.47; 128.52; 130.14; 133.15; 136.86; 138.34; 140.65; 140.81 ; 152.35; 193.90
16. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 3,3-Bishydroxymethyl- thiochroman-4-on-Derivaten mit Carbonsäurederivaten, Kohlensäurederivaten bzw. Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formeln R5-C(=O)-LG, R24-C(=O)- LG, R5-O-C(=O)-LG, R24-O-C(=O)-LG, R5-S(=O)2-LG und R24-S(=O)2-LG
Zu einer Lösung aus dem 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman4-on-Derivate (1 Äquivalent) in Pyridin (4 ml pro mmol 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on- Derivat) wurde jeweils das Carbonsäurederivat, Kohlensäurederivat bzw. Sulfonsäurederivat der allgemeinen Formeln R5-C(=O)-LG, R24-C(=O)-LG, R5-O- C(=O)-LG, R24-O-C(=O)-LG, R5-S(=O)2-LG und R24-S(=O)2-LG (2.1 Äquivalente) und ggf. eine katalytischen Menge DMAP bei 0 0C gegeben. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 0C in eine aq. Salzsäure-4_ösung/Eis-Mischung gegeben und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit EtOAc/Cyclotiexan-Gemischen als Eluent gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Synthese von Beispielverbindung 9:
(8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert-butylbenzen- sulfonat)
Zu einer Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-8-methyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.26 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde bei 0 °C 4-tert-Butyl-benzensulfonylchlorid (614 mg, 2.64 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, unter Eiskühlung in eine aq. Salzsäure-Lösung/Eis-Mischung gegeben und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether (insgesamt 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in wenig EtOAc gelöst und zur Kristallbildung mit Hexan versetzt. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff (190 mg, 35 % der Theorie) erhalten. Synthese von Beispielverbindung 2: (4-Oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)benzoat)
Zu einer Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.338 mmol) in Pyridin (5.3 ml) wurde bei 0 0C 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid .(585 mg, 2.81 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, unter Eiskühlung in eine aq. Salzsäure-Lösung/Eis-Mischung gegeben und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether (insgesamt 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff (692 mg, 91 % der Theorie) erhalten.
Synthese von Beispielverbindung 56:
Bis-(3-trifluormethyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)- dicarbonat
Zu einer Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.338 mmol) und 4-Dimethylamino-pyridin (16 mg, 0.13 mmol) in Pyridin (5.3 ml) wurde bei 0 °C 3- (Trifluormethyl)phenylchloroformiat (630 mg, 2.81 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, mit 10%-iger aq. KHSO4- Lösung auf pH = 5 eingestellt und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether (insgesamt 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. aq. NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in der Hitze in Diethylether aufgekocht und die Lösung langsam 4 0C abgekühlt. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff {315 mg, 39 % der Theorie) erhalten.
Die weiteren Beispielverbindungen wurden gemäß den vorstehend beschriebenen Synthesevorschriften hergestellt. Die dazu benötigten Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann bekannt.
Pharmakologische Daten
Die Affinität der erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate zum Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
n gleich 1 , 2 oder 3 ist;
X für CH2, O, S, S(=O), S(O)2, N(H), N(R7), N[C(O)-R8] oder N[C(O)- 0-R9] steht;
Y für O, O-C(O), 0-C(O)-O, 0-S(O)2, 0-C(O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H), N(H)-C(O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
mit der Maßgabe, dass Y nicht für N(H) steht, sofern R6 für einen Wasserstoff-Rest steht,
R1, R 2 R3 , R unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl, Br, I, -SF5, -CN, -NC, -NO2, -SO3H, -NH2, -OH, -SH, -OR10, -SR11, -NR12R13, -NH-R14, -NH-C(O)-R15, -NR16-C(O)-R17, - C(O)-NH2, -C(O)-NH-R18, -C(O)-NR19R20, -C(O)-H, -C(O)-R21, C(O)-OH, -C(O)-OR22, -0-C(O)-R23 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen; R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigt, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;
mit der Maßgabe, dass R5 nicht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht wenn R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH2)q-O-R24, worin q = 1 , 2 oder 3 ist und R24 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht, steht;
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für -(CH2)p-Z-R24 mit p = 1 , 2 oder 3; oder für mit q = 1 , 2 oder 3 steht;
unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden ist, stehen;
und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2) O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R24 für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigt, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;
und
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate, wobei die Verbindungen (1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),
(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate),
(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate,
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),
(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis {methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,
(6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate, (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3>6-triyl)tris(methylene) triacetate und 2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one;
ausgenommen sind.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 1 , 2 oder 3 ist;
X für CH2, O, S, S(=0), Sf=O)2, N(H), N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C(=O)- 0-R9] steht;
Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl, Br, I1 -SF5, -CN, -NC, -NO2, -SO3H, -NH2, -OH, -SH, -OR10, -SR11, -NR12R13, -NH-R14, -NH-C(=O)-R15, -NR16-C(=O)-R17, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-R18, -C(=O)-NR19R20, -C(=O)-H, -C(=O)-R21, - C(=O)-OH, -C(=O)-OR22, -O-C(=O)-R23 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci-i0 aliphatischen Rest stehen;
R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest steht,
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest; der über eine -(CH2)-, - ruppe gebunden sein kann;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine Gruppe gebunden sein kann, steht;
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für
oder für-(CH2)q-OR25 mit q = 1 , 2 oder 3 steht;
R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-Moaliphatischen Rest;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine ruppe ist, stehen;
und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest; oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder -(CH2)-(CH2)-(CH2)- Gruppe gebunden sein kann, stehen;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S(O)2, 0-C(O)-N(H)1 O-C(=S)-N(H), N(H), N(H)-C(O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R24 für eine -C(O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(O)2-R29-Gruppe steht;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Restn der über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder -(CH2)-(CH2)-(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder -(CH2)-(CH2)-(CH2)- Gruppe gebunden sein kann, steht;
und
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; wobei
die vorstehend genannten C-Mo aliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein können;
die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-C1-S-AIkVl, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-AIkVl, -C1-10-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, - O-C(=O)-C1.5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-C1.5-Alkyl, - C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(0)-NH-C1-5-Alkyl, C(O)-N-(C1-5 - Alkyl)2, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1.5-Alkyl, -S(=O)2-NH- C1--5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, - (CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-Ci.5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können;
die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-C1 -5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-C1-5- Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH- C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-C1.5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5- Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1.5-Alkyl, C(=O)-N-(Ci.5-Alkyl)2, -S(=O)2-Ci-5- Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-NH-C1.5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, - S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, - NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci.5-Alkyl, -Ci-5-Alkyl, -C(O)- OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, - NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(O)-C1- 5. -Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH- d-s-Alkyl, C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)2-Ci_5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH- S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -S(=O)2-NH-Ci-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 ist.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y für O1 O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl1 Br, I1 -SF5, -CN, -NC, -NO2, -SO3H, -NH2, -OH, -SH,
-OR10, -SR11, -NR12R13, -NH-R14, -NH-C(=O)-R15, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR22, -
O-C(=O)-R23
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein kann. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht; wobei der Rest über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder - (CH2)-(CH2)-(CH2)-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH. -S-CH3. -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3) -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3) -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)- CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH- C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2) -S(=O)2-CH3 und -S(=O)2-C2H5 substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder - (CH2)-(CH2)-(CH2)-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3> -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3) - N(CH3)2l -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- C(CH3J3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2) -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, das
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für -(CH2)pZ-R24
oder für -(CH2)OR25 steht.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl1 Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl und Oxazolyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN1 - CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, - S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- C(=O)-CH3, -0-C(O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2Hs)2, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O- C(CH3J3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3 substituiert sein kann und über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder -(CH2)-(CH2)-(CH2)- Gruppe gebunden ist.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
D28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen, wobei der Rest über eine -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- oder- (CH2)-(CH2)-(CH2)-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 1, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -0-C(O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5l -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2 substituiert sein kann.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
R24 für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht; wobei der Rest über eine -(CH2)-, -(CH2HCH2)- oder - (CH2)-(CH2)-(CH2)-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -0-C(O)-CH3, -0-C(O)- C2H5, -0-C(O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, -NH-C(O)-0-C(CH3)3, -C(O)-H, -C(O)- CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH- C2H5, -C(O)-N-(CH3J2, -C(O)-N-(C2H5)2, -S(O)2-CH3 und -S(O)2-C2H5 substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- oder - (CH2)-(CH2)-(CH2)-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- C(CH3)3, -C(=O)-NH2) -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 1 ist;
X für CH2, O, S, S(=O), S(=O)2, N(H), N(R7), N[C(=O)-R8] oder N[C(=O)- O-R9] steht;
Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)- N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl, Br, I, -SF5, -CN, -NC, -NO2, -OH, -SH, -OR10, -SR11,
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-NO2, Ethyl, -CF2-CF3, -CH2-CF3, -CCI2-CCI3, -CF2-CH3, -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-NO2, n- Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-NO2, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- Cf=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, - NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, -NH-C(O)- O-C(CH3)3, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C(CH3)3, - C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C<O)-N-(CH3)2, - C(O)-N-(C2H5)2, -S(O)2-CH3, -S(O)2-C2H5, -NH-S(O)2-CH3, -NH- S(O)2-C2H5, -S(O)2-NH-CH3 und -S(O)2-NH-C2H5 substituiert sein kann;
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für-(CH2)-Z-R24;
oder für -(CH2)-OR25 steht;
R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann; R10 und R11, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)- N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R24 für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F1 Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3l -C(O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- Cf=O)-CH3, -0-C(O)-C2H5, -0-C(O)-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5)2, - NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, -NH-C(O)- O-C(CH3)3, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C(CH3)3, - C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N-(CH3)2) - C(O)-N-(C2Hs)2, -S(O)2-CH3, -S(O)2-C2H5, -NH-S(O)2-CH3, -NH- S(O)2-C2H5, -S(O)2-NH-CH3 und -S(O)2-NH-C2H5 substituiert sein kann;
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht;
und
R26, R27, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH. -S-CH3, -S- C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3 und -NH-C2H5 substituiert sein kann; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 1 ist;
X für CH2, O, S, S(=O) oder S(=O)2 steht;
Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)- N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils
für H, F, Cl, Br, -SF5, -OH, -OR10,
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-NO2, Ethyl, -CF2-CF3, -CH2-CF3, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl und n-Pentyl stehen;
R5 für eine -C(=O)-R26-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R27-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
R6 für einen Wasserstoff-Rest;
für -(CH2)-Z-R24;
oder für -{CH2)-OR25 steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S(O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)- N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R24 bindet, immer zuletzt angegeben ist;
R24 für eine -C(=O)-R28-Gruppe steht;
für eine -S(=O)2-R29-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3. -S-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; und
R26, R27, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -SF5, -O- CH3, -0-C2H5, -S-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[2] (4-Oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)benzoat) [3] (6-Methoxy-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifl uormethyl )-benzoat) [4] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- benzoat) [5] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)-benzoat) [6] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl)-benzoat) [7] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [8] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-3-hydroxymethyl-4-oxo-thiochroman-3- ylmethyl-ester [9] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzen-sulfonat) [10] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)-benzoat) [11] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)benzoat) [12] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3I3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl-)benzoat) [13] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-3-hydroxymethyl-8-methyl-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [14] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [15] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl)benzoat) [16] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-6-fluor-3-hydroxymethyl-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [17] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [18] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-6-fluor-3-hydroxymethyl-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [19] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-8-chlor-3-hydroxymethyl-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [20] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)phenylcarbamat) [21] ^-Trifluormethyl-benzoesäure-δ-chlor-S-hydroxymethyl^-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [22] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [23] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-6-methoxy-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [24] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [25] (6-Methoxy-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [26] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormethyl)- benzoat) [27] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl)-phenylcarbamat) [28] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)-phenylcarbamat) [29] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)-phenylcarbamat) [30] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- phenylcarbamat) [31] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl)-phenylcarbamat) [32] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-5-methyl-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [33] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-
(trifluormethyl)benzoat) [34] 3-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-5-methyl-4-oxo- thiochroman-3-ylmethyl-ester [35] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-
(trifluormethyl)benzoat) [36] 3,3-Bis-(4-tert-butyl-benzensulfonyloxymethyl)-5-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ6- thiochroman-4-on [37] 3,3-Bis-(3-trifluormethyl phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 , 1 - dioxo-1 λ6-thiochroman-4-on
[38] Bis-(4-chlorphenyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-dicarbonat [39] (7-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylcarbamat) [40] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylcarbamat) [41 ] 3,3-Bis-(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [42] 3,3-Bis-(4-methoxy-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [43] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 ,1 -dioxo-1 λ6-thiochroman-4-on [44] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-4-on [45] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-
4-on [46] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 , 1 -dioxo-1 λ6- thiochroman-4-on [47] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1 -oxo-1 λ4-thiochroman-4- on [48] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ6- thiochroman-4-on [49] Phenyl-carbamidsäure-S-methoxymethyl^-oxo-thiochroman-S- ylmethylester
[50] 3,3-Bis-(4-terf-butylphenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [51] 3,3-Bis-(2-teAt-butylphenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [52] 3,3-Bis-(4-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4- on
[53] 3,3-Bis-(2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochronnan-4-on [54] 3,3-Bis-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [55] Phenyl-carbamidsäure-4-oxo-thiochroman-3-ylmethylester und [56] Bis-(3-trifluormethyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)- dicarbonat;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
15. Verfahren zur Herstellung von substituierten benzokondensierten
Cyclohexanon-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 einschließlich der ausgenommenen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Il worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH2)q-NH2 oder -(CH2Jq-OR25 steht, wobei q und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24- N=C=O, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia,
Ia worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O- C(=O)-N(H)-R24, für -(CH2)P-N(H)-C(=O)-N(H)-R24 oder für -(CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder -(CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-S(=O)2-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-S(=O)2-LG, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib,
Ib worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O- S(=O)2-R24 oder für -{CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder -(CH2VOR25 steht, wobei q und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-C(=O)-LG, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic,
Ic worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O- C(=O)-R24 oder für -{CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder -(CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-O-C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-O-C(=O)-LG, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Id,
Id worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O- C(O)-O-R24 oder für -(CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH2)q-NH2 oder -{CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie,
worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P- OR24, für -(CH2)p-NHR24 oder für -(CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH2)q-NH2 oder -(CH2)q-OR25 steht, wobei q und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel If,
If worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH2)P-O- C(=S)-N(H)-R24, für -(CH2)p-N(H)-C(=S)-N(H)-R24 oder für -{CH2)q-OR25 steht; wobei p, q, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und
ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2) O- C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O- C(=O)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id1 Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-S(=O)2-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O- S(=O)2-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic1 Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0-C{=0), O-C(=O)-O, 0-S(O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -{CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2l O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O- C(=O)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-O-C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O- C(=O)-O-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -{CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24- LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O- C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)q-OR25 steht; wobei R25 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-O- C(=S)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2) O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)- N(H) steht und R6 für-{CH2)p-N-C(=S)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O1 O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)p-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)- N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N-C(=O)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)p-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O)2l O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R6 für -(CH2)p-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia1 Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib1 Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O)2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
16. Verfahren zur Herstellung von substituierten benzokondensierten
Cyclohexanon-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 einschließlich der ausgenommenen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH2)P- NH2 steht, wobei q die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig,
ig
worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -{CH2)P- N(H)-C(=O)-N(H)-R24 steht; wobei p und R24 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ih,
Ih worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für-(CH2)p- N(H)-C(=S)-N(H)-R24 steht; wobei p und R24 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-LG, wobei R5 und R24 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ik,
Ik worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen Wasserstoff-Rest oder für-(CH2)p- R24 steht; wobei p und R24 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)- N(H) steht und R6 für -(CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H), N(H)-C(O)-N(H) oder N(H)- C(=S)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N(H)-C(=O)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X1 n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)- N(H) steht und R6 Wr-(CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24-N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)- C(=S)-N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N(H)-C(=S)-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H), N(H)-C(O)-N(H) oder N(H)-C(=S)- N(H) steht und R6 für -(CH2)P-NH2 steht; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R24- LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H), N(H)-C(O)-N(H) oder N(H)-C(=S)- N(H) steht und R6 für -(CH2)P-N(H)-R24 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O)2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
17. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 einschließlich der ausgenommenen Verbindungen und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
18. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1] (4-Oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)benzoat; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 oder 18 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz und neuropathischem Schmerz.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 oder 18 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Stressinkontinenz; überaktive Blase (overactive bladder, OAB); Husten; Osteoporose; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.
21. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 einschließlich der ausgenommenen Verbindungen und/oder wenigstens einer Verbindung wie in Anspruch 18 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz und neuropathischem Schmerz.
2. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder wenigstens einer Verbindung wie in Anspruch 18 definiert einschließlich der ausgenommenen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Stressinkontinenz; überaktive Blase (overacitve bladder, OAB); Husten; Osteoporose; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.
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