EP1853550A1 - Indane - Google Patents

Indane

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Publication number
EP1853550A1
EP1853550A1 EP06706895A EP06706895A EP1853550A1 EP 1853550 A1 EP1853550 A1 EP 1853550A1 EP 06706895 A EP06706895 A EP 06706895A EP 06706895 A EP06706895 A EP 06706895A EP 1853550 A1 EP1853550 A1 EP 1853550A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
formula
compounds
phenyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06706895A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dirk Finsinger
David Bruge
Hans-Peter Buchstaller
Ulrich Emde
Kai Schiemann
Wolfgang Staehle
Christiane Amendt
Nina Heiss
Frank Zenke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1853550A1 publication Critical patent/EP1853550A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula I which preferentially inhibit, regulate and / or modulate one or more mitotic motor proteins, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
  • diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • the compounds according to the invention bring about a specific inhibition of the mitotic motor proteins, in particular Eg5.
  • Show the compounds of the invention o _ preferably exhibit an advantageous biological activity which can, for example, described in the herein assays is readily detectable.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the invention relates to compounds of the formula I:
  • R 1 is H, A, Ar, Het, phenyl, methyl, OR 4 , SR 4 , OAr, SAr, N (R 4 ) 2 , NR 4 Ar, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 ) m COOR 4 , (CH 2 ) m COOAr, (CH 2 ) m CON (R 4 ) 2 , (CH 2 ) m CONHAr, COR 4 , COAr, S (O) n AS (O) m Ar, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar or SO 2 N (R 4 ) 2 , R 2 , R 3 are each independently A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OSO 3 R 5 , -OSO 2 R 5 , -OAr 2 R 5 , SO 2 R 5 , Hal, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NHSO 2 A
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; such as
  • N-methyl-glutamine N-methyl-glutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with
  • c pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • Monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate,
  • 2-naphthalenesulfonate nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, Persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the
  • Alkali metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), which is not
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, e
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • Pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the compounds of the formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • compositions adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient may become a
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Fine particulate dusts or mists which may be delivered by inhalation various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • the 5 actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six). can be given per day, so that the total daily dose is the same.
  • ⁇ g disease states are suitable.
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-il apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin Protarga
  • CA-4 OXiGENE
  • Retinoic Acid Fenretinide Johnson & Alitretinoin (Ligand) R-agonist Johnson
  • Cytotoxic agents refers to compounds which result in primarily through direct action on the cellular function 5 to cell death or inhibit cell myosis or interfere with, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • a c dioxy) -5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3 Aminopropylamino) - 7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) ⁇ 6H-pyrazolo [4,5,1-de] acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] ⁇ 7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl] formamide, N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridine-4-
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
  • antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • Doxifluridine trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazo- furin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2 ', 30 methylidenecytidine, 2 I - Fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-
  • Particularly preferred is the use of the compound according to the invention for the treatment and prophylaxis of tumor diseases.
  • first and second compounds are administered simultaneously or within 14 days of each other in amounts sufficient to inhibit the growth of the neoplasm.
  • Suitable pentamidine analogs include stilbamidine (G-1) and hydroxystilbamidine (G-2) and their indole analogs (eg G-3):
  • Each amidineinethite can be independently replaced by one of the units shown above as D-2, D-3, D-4, D-5 or D-6.
  • salts of stilbamidine, hydroxystilbamidine and their indole derivatives are also useful in the process of the present invention.
  • Preferred salts include, for example, dihydrochloride and methanesulfonate salts.
  • Exemplary analogs include 1, 5-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1, 3-bis (4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis (2 I -methoxy-4 I - (N-hydroxyamidino) phenoxy) - propane, 1, 4-bis (4 I - (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 5-bis- (4 '- (N- hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1,4-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 3-bis- (4' - (4-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis - (2'-methoxy-4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 2,5-bis [4-amidinophenyl] furan, 2,5-bis- [4-amidinophenyl] furan-bis-amidoxime, 2 , 5-Bis- [4-
  • Combination therapy may be performed alone or in conjunction with another therapy (eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy).
  • another therapy eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy.
  • a person whose risk of developing a neoplasm is greater eg, someone who is genetically predisposed or someone who previously had a neoplasm
  • the dosage and frequency of administration of each compound of the combination can be independently controlled. For example, one compound may be administered orally three times a day while the second
  • Compound once a day can be administered intramuscularly.
  • Compounds may also be formulated together so that administration will deliver to both compounds.
  • Components of a pharmaceutical package can be provided.
  • the two drugs can be taken together or separately and in single
  • Dosage amounts are formulated.
  • the invention includes a method of treating a patient having a neoplasm, such as a cancer
  • Administering a compound of formula (I), and (VI) in combination with an antiproliferative agent Administering a compound of formula (I), and (VI) in combination with an antiproliferative agent.
  • Suitable antiproliferative agents include those provided in Table 1.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • the determination of the activity of the compounds of the formula I according to the invention can e.g. via the Eg5-ATPase activity, which is measured by enzymatic regeneration of the product ADP to ATP by means of pyruvate kinase (PK) and subsequent coupling to an NADH-dependent lactate dehydrogenase (LDH) reaction.
  • PK pyruvate kinase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the reaction can be monitored by changing the absorbance at 340 nm.
  • the regeneration of the ATP simultaneously ensures that the substrate concentration remains constant.
  • the absorbance change per unit time is analyzed graphically and a linear regression is performed in the vusually linear region of the reaction.
  • 10 3 to 10 4 cells of a defined cell line (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231, etc.) are seeded per well in a 96-well microtiter plate and cultured overnight under standard conditions.
  • 10-50 mM stock solutions in DMSO were prepared. Dilution series (usually 3-fold dilution steps) of the individual substances were in the form of a pipetting scheme (see scheme below), while maintaining a DMSO final concentration of 0.5%
  • Example C Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example D Suppositories
  • each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example F ointment
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I) wherein R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP>, R<SUP>4</SUP>, and q have the designations cited in patent claim 1. Said compounds can be used, inter alia, for the treatment of tumours.

Description

lndane lndane
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotische Motor-Proteine, insbesondere des mitotischen Motor-Protein Eg5 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.The invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments. The present invention relates to compounds and to the use of compounds of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of mitotic motor proteins, in particular of the mitotic motor protein Eg5, also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere mitotische Motor-Proteine hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.More particularly, the present invention relates to compounds of formula I which preferentially inhibit, regulate and / or modulate one or more mitotic motor proteins, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection. In particular, the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
Während der Mitose regulieren verschiedenen Kinesine die Ausbildung und Dynamik des Spindelapparates, der für eine korrekte und koordinierteDuring mitosis, various kinesins regulate the formation and dynamics of the spindle apparatus, which is responsible for correct and coordinated
Ausrichtung und Separation der Chromosomen verantwortlich ist. Es wurde beobachtet, dass eine spezifische Inhibierung eines mitotischen Motor- Proteins - Eg5 - zu einem Kollaps der Spindelfasern führt. Daraus resultiert, dass die Chromosomen nicht mehr korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden können. Dies führt zu mitotischem Arrest und kann damit das Absterben der Zelle verursachen. Eine Hochregulierung des Motorproteins Eg5 wurde z.B. in Gewebe von Brust- Lungen- und Colon- Tumoren beschrieben. Da Eg5 eine für die Mitose spezifische Funktion einnimmt, sind hauptsächlich sich schnell teilende Zellen und nicht vollständig ausdifferenzierte Zellen von einer Eg5 Inhibierung betroffen. Darüber hinaus regelt Eg5 ausschließlich die Bewegung mitotischer Mikrotubuli (Spindelapparat) und nicht die des Cytoskeletts. Dies ist entscheidend für das Nebenwirkungsprofil, da z.B. Neuropathien, wie sie bei Taxol 10 beobachtet werden, nicht oder nur abgeschwächt auftreten. Daher ist die Inhibierung von Eg5 durch organische Moleküle ein relevantes Therapiekonzept für die Behandlung von malignen Tumoren.Alignment and separation of the chromosomes is responsible. It has been observed that specific inhibition of a mitotic motor protein - Eg5 - leads to collapse of the spindle fibers. As a result, the chromosomes can no longer be correctly distributed to the daughter cells. This leads to mitotic arrest and can thus the Cause death of the cell. Upregulation of the motor protein Eg5 has been described, for example, in tissues of breast, lung and colon tumors. Since Eg5 occupies a function specific to mitosis, mainly rapidly dividing cells and not fully differentiated cells are affected by Eg5 inhibition. In addition, Eg5 regulates exclusively the movement of mitotic microtubules (spindle apparatus) and not those of the cytoskeleton. This is crucial for the side effect profile, since eg neuropathies, as they are observed in Taxol 10, do not occur or only weakened. Therefore, the inhibition of Eg5 by organic molecules is a relevant therapeutic concept for the treatment of malignant tumors.
Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den 15 Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. dieIn general, all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, e.g. the
Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, 2Q Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.Monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma. Other examples include prostate, 2Q pancreatic and breast carcinoma.
Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der mitotischen Motor-Proteine, insbesondere Eg5 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen o_ bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Assays, leicht nachweisbar ist. In derartigen Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugterIt has surprisingly been found that the compounds according to the invention bring about a specific inhibition of the mitotic motor proteins, in particular Eg5. Show the compounds of the invention o _ preferably exhibit an advantageous biological activity which can, for example, described in the herein assays is readily detectable. In such assays, the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably
30 im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.30 is documented in the nanomolar range.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe 35 und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung eines oder mehrerer mitotischer Motor-Proteine, insbesondere Eg5, beeinflusst werden.As discussed herein, effects of the compound of the invention are relevant to various diseases. Accordingly, compounds of the invention are useful in the prophylaxis 35 and / or the treatment of diseases characterized by inhibition of one or several mitotic engine proteins, in particular Eg5.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei derThe present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genanntenTreatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds of the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genanntenDiseases as well as a method of treatment of said
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.Diseases comprising the administration of one or more compounds of the invention to a patient in need of such administration.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.It can be shown that the compounds according to the invention have a beneficial effect in a xenograft tumor model.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z.B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.The host or patient may belong to any mammalian species, e.g. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermögli- chen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. y Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.The sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted. y The dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability. The treatment is generally continued until there is a significant reduction, eg, at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells can be detected in the body.
STAND DER TECHNIKSTATE OF THE ART
Ähnliche Verbindungen sind in US3328411 beschrieben, sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale.Similar compounds are described in US3328411, but are not mentioned in connection with cancer treatments and / or do not contain the features essential to the invention.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:The invention relates to compounds of the formula I:
wobei R1 H, A, Ar, Het, Phenyl, Methyl, OR4, SR4, OAr, SAr, N(R4)2, N R4Ar, HaI, NO2, CN, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHAr, COR4, COAr, S(O)nA S(O)mAr, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar oder SO2N(R4)2, R2, R3 unabhängig voneinander A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OSO3R5, -OSO2R5, -OAr2R5, SO2R5, Hai, COOR5, CON(R5)2, NHSO2A1COA, CHO oder SO2N(R5)2, -(C(R5)2)O-Ar, -(CH2)0- Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -(CH2)O-COOR5, - (CH2)o-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)O-NHSO2A, -(C(R5)2)o-Ar, bevorzugt einer der Reste R2 oder R3 ≠ H,where R 1 is H, A, Ar, Het, phenyl, methyl, OR 4 , SR 4 , OAr, SAr, N (R 4 ) 2 , NR 4 Ar, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 ) m COOR 4 , (CH 2 ) m COOAr, (CH 2 ) m CON (R 4 ) 2 , (CH 2 ) m CONHAr, COR 4 , COAr, S (O) n AS (O) m Ar, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar or SO 2 N (R 4 ) 2 , R 2 , R 3 are each independently A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OSO 3 R 5 , -OSO 2 R 5 , -OAr 2 R 5 , SO 2 R 5 , Hal, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NHSO 2 A 1 COA, CHO or SO 2 N (R 5 ) 2 , - (C (R 5 ) 2 ) O -Ar, - (CH 2 ) 0 -cycloalkyl, - (CH 2 ) O -OH, - (CH 2 ) O -NR 5 , NO 2 , CN, - (CH 2 ) O -COOR 5 , - (CH 2 ) o-CONR 5 , - (CH 2 ) O -NHCOA, NHCONR 5 , - (CH 2 ) O -NHSO 2 A, - (C (R 5 ) 2 ) o-Ar, preferably one of the radicals R 2 or R 3 ≠ H,
R4 O, =CH-(CH2)nN(R5)2l oderR 4 O, = CH- (CH 2 ) n N (R 5 ) 2l or
R5 H oder A,R 5 is H or A,
Y R5, Ar, -(C(R5)2)O-Ar, Het, -CO(C(R5)2)O-W oder -SO2(C(R5)2)O-W,YR 5 , Ar, - (C (R 5 ) 2 ) O -Ar, Het, -CO (C (R 5 ) 2 ) O -W or -SO 2 (C (R 5 ) 2 ) O -W,
W N(CH3)2, N(R5)2, Piperidinyl oder Piperazinyl, wobei die beiden letzteren Reste unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,WN (CH 3 ) 2 , N (R 5 ) 2 , piperidinyl or piperazinyl, where the latter two radicals are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
-(CHz)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, - (CH2)O-COOR5, -(CH2)O-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, - (CH2)O-NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein können,- (CHz) 0-Ar, - (CH 2) O-cycloalkyl, - (CH 2) O -OH, - (CH 2) O NR 5, NO 2, CN, - (CH 2) 5 -COOR O , - (CH 2) O -CONR 5 - (CH 2) O -NHCOA, NHCONR 5, - (CH 2) o -NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 and / or S (O) 0 A can be substituted
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocycius mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocyclyl having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, - (CH 2 ) 0 - Ar, - (CH 2 ) O -cycloalkyl, - (CH 2 ) O -OH, - (CH 2 ) O -NR 5 , NO 2 , CN, -
(CH2)o-COOR5, -(CH2)o-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, - (CH2)o-NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein kann, Ar Aryl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CONR5, NHCOA, NHCON(R5)2, NHSO2A, CHO, COA, SO2N(R5)2 oder S(O)0A substituiertes(CH 2 ) o-COOR 5 , - (CH 2 ) o-CONR 5 , - (CH 2 ) O -NHCOA, NHCONR 5 , - (CH 2 ) o -NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 and or S (O) may be substituted 0 A /, Ar is aryl, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 5 , N (R 5 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 5 , CONR 5 , NHCOA, NHCON (R 5 ) 2 , NHSO 2 A , CHO, COA, SO 2 N (R 5) 2 or S (O) 0 A substituted
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,Phenyl, naphthyl or biphenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei eines oder mehrere H-Atome durch HaI, insbesondere F oder Ar ersetzt sein können,A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, where one or more H atoms may be replaced by Hal, in particular F or Ar,
HaI F, Cl, Br oder I, o O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, n 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, k,p 1 , 2, 3, 4 oder 5,Hal is F, Cl, Br or I, o is O, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, m is O, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, k, p 1, 2, 3, 4 or 5,
wobeiin which
k + p 2, 3, 4 oder 5k + p 2, 3, 4 or 5
undand
q 1 , 2, 3 oder 4q is 1, 2, 3 or 4
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, tautomers, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate derThe invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. dieCompounds become deposits of inert solvent molecules understood the connections that develop because of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates. Pharmaceutically usable derivatives are understood as meaning, for example
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.By prodrug derivatives is meant by e.g. Alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.These also include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, such as e.g. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen y hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.The term "effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical active ingredient which causes a biological or medical response in a tissue, system, animal or human y, for example, is sought or desired by a researcher or physician.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das dieseIn addition, the term "therapeutically effective amount" means an amount that, compared to a corresponding subject, this
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, einesQuantity has not resulted in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch dieSuffering, a disorder or side effects or even those
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einerReduction of the progression of a disease, a disease or a disease
Störung.Disorder.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu er uho- uhen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis von etwa 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomererThe term "therapeutically effective amount" also includes those amounts effective to enhance normal physiological function. The invention also provides the use of mixtures of the compounds of the formula I, for example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio of about 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. Particularly preferred are mixtures of stereoisomeric
Verbindungen.Links.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbarenThe invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to the patent claims and their pharmaceutically usable
Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IlDerivatives, salts, solvates and stereoisomers, characterized in that a compound of the formula II
worin R2, R3 und A wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung des Typs IVwherein R 2 , R 3 and A are as defined above, with a type IV compound
IVIV
worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben definiert sind, umgesetzt. Die daraus resultierende Verbindung der Formel Vwherein R 1 , R 2 , R 3 , L, A and n are defined as indicated above. The resulting compound of formula V
worin R1, R2 , R3 , A und q die oben angegebene Bedeutungen haben, wird vorzugsweise durch Verseifung in die freie Säure Va umgewandelt.wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and q have the meanings given above, is preferably converted by saponification in the free acid Va.
worin R1, R2, R3, L, A und q wie oben angegeben definiert sind. Die Verbindung der Formel Va wird anschließend in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Friedel-Crafts-Katalysators, insbesondere AICI3 ZU den Verbindungen der Formel I, worin R4 O bedeutet, im folgenden Ia genannt,wherein R 1 , R 2 , R 3 , L, A and q are as defined above. The compound of formula Va is then in the presence of a suitable catalyst, such as a Friedel-Crafts catalyst, in particular AICI 3 TO the compounds of formula I, wherein R 4 is O, hereinafter referred to as Ia,
Ia worin R1, R2, R3 und q wie oben angegeben definiert sind, umgesetzt. Verbindungen der Formel Ia, werden gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Reagenzien wie zum Beispiel lithiumorganische oder Grignard Verbindungen und nachfolgender Eliminierung in die weiteren Verbindungen der Formel I, worin R4 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgewandelt.Ia wherein R 1 , R 2 , R 3 and q are defined as indicated above. Compounds of the formula Ia are, if appropriate, converted by reaction with corresponding organometallic reagents such as, for example, organolithium or Grignard compounds and subsequent elimination into the other compounds of the formula I in which R 4 has the abovementioned meaning.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel Ia durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X-Z worin X Li, MgBr, MgI oder MgCI ist und Z -CH2-(CH2)nN(R5)2 oderThe compounds of the formula Ia are preferred by reaction with a compound of the formula XZ in which X is Li, MgBr, MgI or MgCl and Z is -CH 2 - (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or
bedeutet umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel VIa erhalten werden. is reacted, whereby the compounds of formula VIa are obtained.
VIaVia
Verbindung I kann aus den Verbindungen der Formel VIa durch Eliminierung von Wasser nach bekannten Methoden wie z.B. der Säure- katalyzierten Eliminierung, hergestellt werden.Compound I can be prepared from the compounds of formula VIa by elimination of water by known methods, e.g. acid-catalyzed elimination.
Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 H bedeuten, können beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid und einem Alkylierungsreagenz in die weiteren Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 eine andere Bedeutung als H aufweisen, umgewandelt werden. Besonders bevorzugt sind hierfür Alkylierungsreagenzien wie z.B. lodalkan, Alkylsulfat, Benzylhalogenide, -sulfate, -mesylate oder -tosylate, insbesondere lodmethan, Methylsulfat oder Benzylchlorid.Compounds of the formula I in which R 2 and / or R 3 are H can, for example, be converted by reaction with a base such as, for example, sodium hydride and an alkylating reagent into the other compounds of the formula I where R 2 and / or R 3 have a meaning other than H have to be converted. Particularly preferred for this alkylating reagents such as iodoalkane, alkyl sulfate, benzyl halides, sulfates, mesylates or tosylates, especially iodomethane, methyl sulfate or benzyl chloride.
Für die Formel IH werden bevorzugt die nachfolgenden Formeln 1111 - 16 eingesetzt:For the formula IH, the following formulas 1111-16 are preferably used:
wobei Verbindungen bevorzugt sind, die mit der Ausnahme von F keine Sustituenten an C-5, C-7 oder C-8 aufweisen.preference is given to compounds which, with the exception of F, have no substituents on C-5, C-7 or C-8.
Insbesondere werden für R2 und/oder R3 die nachfolgenden Gruppen bevorzugt:In particular, the following groups are preferred for R 2 and / or R 3 :
wobei Q für F, Cl, Br, oder A insbesondere Ethyl oder Methyl steht,where Q is F, Cl, Br or A is in particular ethyl or methyl,
wobei Q und W für Cl, Br, A, insbesondere Methyl und Ethyl oder SA, und insbesondere SMethyl und SEthyl steht und worin R3 bevorzugt H oder Alkyl bedeuten. R2 ist bevorzugt p- oder m-Hydroxyphenyl.wherein Q and W is Cl, Br, A, in particular methyl and ethyl or SA, and in particular SMethyl and SEthyl and wherein R 3 is preferably H or alkyl. R 2 is preferably p- or m-hydroxyphenyl.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X, m , n , y, t, k, p und q die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, m, n, y, t, k, p and q have the meanings given for the formula I, unless expressly otherwise is specified. When multiple occurrences of individual radicals within a compound, the radicals independently of one another assume the meanings indicated.
Alkyl ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-i-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.Alkyl is preferably unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms. Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-i-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl. Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Alkyl very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl. Alkyl also means cycloalkyl. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
R1 bedeutet bevorzugt A, SR5, OR5, HaI, CN, NO2, N(R5)2. Insbesondere 5 bedeutet R1 Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, F, Cl, CN, oder OH.R 1 is preferably A, SR 5 , OR 5 , Hal, CN, NO 2 , N (R 5 ) 2 . In particular 5, R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, F, Cl, CN, or OH.
R2 bedeutet bevorzugt H, A wie zum Beispiel Ethyl, Phenyl, Methyl, Aryl oder Het. Insbesondere bedeutet R2 A oder Ar.R 2 is preferably H, A, such as, for example, ethyl, phenyl, methyl, aryl or het. In particular, R 2 is A or Ar.
R3 bedeutet bevorzugt H, A, Ar oder -(C(R5)2)0Ar, Insbesondere bedeutet 10 R3 H.R 3 is preferably H, A, Ar or - (C (R 5 ) 2 ) 0 Ar, especially 10 R 3 H.
R4 bedeutet bevorzugt cyclo[-C(CH2)k (NY)-(CH2)P-] , insbesondereR 4 is preferably cyclo [-C (CH 2 ) k (NY) - (CH 2 ) P -], in particular
wobei Q H, A; -CO(C(R5)2)O-W oder-SO2(C(R5)2)o-W, wobei W N(CH3)2, N(R5)2, Piperidinyl oder Piperazinyl, wobei die beiden letzteren Reste unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, - 20 (CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -(CH2)O-COOR5, -(CH2)O-CONR5, - (CH2)o-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)0-N HSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein können, ist, ist. where Q is H, A; -CO (C (R 5 ) 2 ) O -W or -SO 2 (C (R 5 ) 2 ) o -W, wherein WN (CH 3 ) 2 , N (R 5 ) 2 , piperidinyl or piperazinyl, wherein the unsubstituted latter two radicals or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, - (CH2) 0-Ar, - (CH 2) O-cycloalkyl, - 20 (CH 2) o -OH, - (CH 2) O -NR 5 , NO 2 , CN, - (CH 2 ) O -COOR 5 , - (CH 2 ) O -CONR 5 , - (CH 2 ) o -NHCOA, NHCONR 5 , - (CH 2 ) 0 -N HSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 and / or S (O) 0 A may be substituted is.
Ar bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- ?J- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, n> oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-,Ar is preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethyl- ? J -phenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p -Aminophenyl, o-, n> or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-,
30 m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N- Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyi, o-, m- oder p-Bromphenyl, 35 o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-DichIor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-30 m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylaminocarbonyl ) - phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) -phenyl, o-, m- or p-fluorophenyi, o- , m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p- (methylsulfonamido) -phenyl, o-, m- or p- (methylsulfonyl) -phenyl, more preferably 2 , 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2 , 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro 4-chlorophenyl, 3
Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oderAmino-4-chloro, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or
2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl. Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, Methyl, NO2, NHA, NA2, OA, COOA oder CN. Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet unsubstituiertes Heteroaryl z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, - 4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3, 5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6 Dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3 Chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl. Het is preferably a mono- or binuclear aromatic heterocycle having one or more N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, methyl, NO 2 , NHA, NA 2 , OA , COOA or CN. Notwithstanding further substitutions, unsubstituted heteroaryl means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1-, 4- or -5-yl, 1, 2,4-triazoM- , -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3 or 4 Pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3, 4, 5, 6 or 7
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalin- yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3- Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugtBenzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxaline yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl , 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl. Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also preferably I 1
F oder Cl.F or Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind It applies to the entire invention that all radicals which occur more than once may be identical or different, are independently ie
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.The compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms. Formula I encompasses all these forms. Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 11 bis 141 ausgedrückt werden:Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas 11 to 141:
15 15
2020
3030
35 35
I29 I29
35 35
1010
35 35
35 35
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. One can also make use of known per se, not mentioned here variants.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wieSuitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oderTrichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or
Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene or mixtures of said solvents.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser- Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen. Die Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder dieIf desired, in a compound of the formula I, a functionally modified amino and / or hydroxyl group can be liberated by solvolysis or hydrogenolysis by customary methods. This can e.g. with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °. The reduction of an ester to the aldehyde or the alcohol, or the
Reduktion eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen Chemie beschrieben sind. Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden 5Reduction of a nitrile to the aldehyde or amine is carried out by methods known to those skilled in the art and described in standard works of organic chemistry. The abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art. Pharmaceutically acceptable Salt forms of the compounds of formula I are mostly prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to the corresponding 5
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowieReacts base addition salt. Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; such as
10 verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und10 different organic bases such as piperidine, diethanolamine and
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mitN-methyl-glutamine. The aluminum salts of the compounds of formula I are also included. In certain compounds of formula I, acid addition salts can be formed by reacting these compounds with
-| c pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und- | c pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat,Monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate,
20 sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie20 as well as other organic acids and their corresponding salts such as
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen 5 der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulf it, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,Acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate , Citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate,
OQ Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, OQ Dodecyl Sulfate, Ethanesulfonate, Fumarate, Galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate,
Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,Isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate,
3535
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,Metaphosphate, methanesulfonate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, Persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,Furthermore, the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -,
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; dieIron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting. Preferred among the above salts are ammonium; the
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die ErdalkalimetalsalzeAlkali metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.Calcium and magnesium. Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-DiethyI- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keineHydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), which is not
Einschränkung darstellen soll.To represent restriction.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden. Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared. Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, 5Meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, 5
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichendenThe acid addition salts of basic compounds of the formula I are prepared by reacting the free base form with a sufficient
1010
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf üblicheThe amount of the desired acid brings into contact, whereby one on usual
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis- 15 sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.Way the salt represents. The free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner. The free base forms differ in some sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
20 Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- o_ zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, ZoAs mentioned, the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. PREFERRED o _ ferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, Zo
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.Choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in ^ bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmittθln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.The base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner. The free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties, such as solubility in polar Lösungsmittθln; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt dieIf a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Invention also multiple salts. Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem AusdruckIn view of the above, one sees that under the expression
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem"pharmaceutically acceptable salt" in the present context, an active ingredient is to be understood, which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form the
Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon einesDrug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used. The pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic efficacy in the body. The invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants. Pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such a moiety may contain, for example, from 0.5 mg to 1 g, preferably from 1 mg to 700 mg, more preferably from 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and age, weight and Condition of the patient, or pharmaceutical formulations, may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.Active ingredient included. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt. Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht- wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-inWasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.Thus, for example, in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, the active ingredient component can be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol is mixed. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. EinLubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process. One
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.Disintegrants or solubilizers, e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,In addition, if desired or necessary, suitable bonding,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture. Suitable binders include starch,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einemGelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like. The lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. The disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like. The tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrant, and pressing the whole into tablets. A powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schieim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man dasBinders such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Lösungsverlangsamer such as paraffin, a absorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate. The powder mixture can be granulated by using a binder, such as syrup, starch paste, Acadia-Schieim or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve. As an alternative to granulation you can
Puivergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßenRunning Puivergemisch through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules. The granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets. The invention
Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.Compounds may also be combined with a free-flowing inert carrier and then compressed directly into tablets without performing the granulation or dry-pressing steps. A transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound. Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle. Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added. The unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules. The formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding of particulate material in polymers, wax, etc.
,- Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.The compounds of the formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
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Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonalerThe compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared using monoclonal
Antikörper als individuelle Träger, an die die VerbindungsmoleküleAntibodies as individual carriers to which the compound molecules
15 gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol 20 oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.15 are coupled, are supplied. The compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol 20 or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals. Furthermore, the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engenPharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
OUOU
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. 35 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Geie, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbarenBe presented with contact with the epidermis of the recipient. For example, the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). 35 Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gums, sprays, aerosols or oils. For treatments of the eye or other external tissues, eg mouth and skin, the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream. When formulated into an ointment, the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer -Cream base can be used. Alternatively, the active ingredient may become a
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.The pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutischeTo the topical application in the mouth adapted pharmaceutical
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder. Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or mists, which may be delivered by inhalation various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.Foams or spray formulations are presented.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners. The formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use. Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.It will be understood that in addition to the above particularly mentioned ingredients, the formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht proA therapeutically effective amount of a compound of formula I will depend on a number of factors, including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation, and the route of administration determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of a compound of the invention is for the treatment of neoplastic Growth, eg, colon or mammary carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die 5 tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksameDay. Thus, for a 70 kg adult mammal, the 5 actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six). can be given per day, so that the total daily dose is the same. An effective
10 Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähntenThe amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as the proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se. It can be assumed that similar dosages for the treatment of the other, mentioned above
^g Krankheitszustände geeignet sind.^ g disease states are suitable.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in P0 allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.The invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in P 0 in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder 25 ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und(A) an effective amount of a compound of formula I and / or 25 of its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.(b) an effective amount of another drug.
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Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren 35 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.The kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. For example, the kit may contain separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof all ratios, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle 1 kann auch mit Verbindungen der Formel VI kombiniert werden.Preferably, but not exclusively, the medicaments of Table 1 are combined with the compounds of the formula I. A combination of Formula I and Drugs of Table 1 may also be combined with compounds of Formula VI.
Tabelle 1.Table 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid LomustinAlkylating agent Cyclophosphamide Lomustine
Busulfan ProcarbazinBusulfan procarbazine
Ifosfamid AltretaminIfosfamide altretamine
Melphalan EstramustinphosphatMelphalan estramustin phosphate
Hexamethylmelamin MechlorethaminHexamethylmelamine mechlorethamine
Thiotepa StreptozocinThiotepa streptozocin
Chlorambucil TemozolomidChlorambucil Temozolomide
Dacarbazin SemustinDacarbazine Semustin
Carmustincarmustine
Platinmittel Cisplatin CarboplatinPlatinum agent cisplatin carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (JohnsonCarboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)Tetraplatinum Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-LaOrmiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin TomudexAntimetabolite azacytidine Tomudex
Gemcitabin TrimetrexateGemcitabine trimetrexate
Capecitabin DeoxycoformycinCapecitabine deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin5-fluorouracil fludarabine
Floxuridin PentostatinFloxuridine pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed2-chlorodeoxyadenosine Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff6-mercaptopurine hydroxyurea
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)6-thioguanine decitabine (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)Cytarabine Clofarabine (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)2-Fluorodeoxycytidine Irofulvene (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-LaMethotrexate DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho ) Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)Ethinylcytidine (Taiho) Topoisomerase Amsacrine Rubitecane (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)Inhibitors Epirubicin Exatecan Mesylate (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)Etoposide Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)Teniposide or Gimatecan (Sigma-Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-Mitoxantrone diflomotecan (Beaufour
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)7-Ethyl-10-TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucine (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)Rebeccamycin analog KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin AmonafidAntitumor Dactinomycin (Actinomycin Amonafide
Antibiotika D) AzonafidAntibiotics D) Azonafide
Doxorubicin (Adriamycin) AnthrapyrazolDoxorubicin (adriamycin) anthrapyrazole
Deoxyrubicin OxantrazolDeoxyrubicin Oxantrazole
Valrubicin LosoxantronValrubicin losoxantrone
Daunorubicin BleomycinsulfatDaunorubicin bleomycin sulfate
(Daunomycin) (Blenoxan)(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin BleomycinsäureEpirubicin bleomycinic acid
Therarubicin Bleomycin ATherarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin BIdarubicin bleomycin B
Rubidazon Mitomycin CRubidazone mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)Plicamycin p MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (GemPorfiromycin GPX-100 (gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) einCyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals)
Mitoxantron (Novantron)Mitoxantrone (Novantrone)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075Antimitotic Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)Agent Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)Colchicine E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (CellVinblastine PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)Vinorelbine IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)Mivobulin (Warner-D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-BRPR 109881A (Aventis) isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epothilone B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)T 900607 (Tularik) PEG paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)Cryptophycin 52 (Eli Lilly)! DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (PrescientVinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)Hormones) azaepothilone B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)BMS 184476 (BMS) CA-4 prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid ExemestanAromatase-aminoglutethimide exemestane
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)Inhibitors Letrozole Atamestane (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)Anastrazole YM-511 (Yamanouchi)
Formestanformestane
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor ™ (BioKeys)
Inhibitoreninhibitors
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (BaxterDNA Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamide (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)Antagonists glufosfamide (Baxter International)
International) Apaziquon (SpectrumInternational) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-BenzylguaninSolutions) O6-Benzylguanine
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)Edotreotide (Novartis)
Famesyl- Arglabin (NuOncology Tipifamib (Johnson & transferase- Labs) Johnson)Famesyl-Arglabin (NuOncology Tipifamib (Johnson & Transferase-Labs) Johnson)
Inhibitoren lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DORInhibitors lonafarnib (Schering-Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)Plow) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-TrihydrochloridPump CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar trihydrochloride
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)Inhibitors Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)MS-209 (Schering AG) Biricodar dicitrate (vertex)
Histonacetyl- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat transferase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)Histone acetyl-tacedinalin (Pfizer) pivaloyloxymethyl butyrate transferase SAHA (Aton Pharma) (titanium)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)Inhibitors MS-275 (Schering AG) Depsipeptide (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CoilaGenex)Metalloproteinase neovastat (Aeterna CMT -3 (CoilaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)Inhibitors Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosid- Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) reduktase- Biotech) Didox (Molecules for Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)Ribonucleoside marimastat (British Tezacitabine (Aventis) reductase-biotech) Didox (Molecules for Inhibitors gallium maltolate (titanium) Health)
Triapin (Vion)Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/ Therapeutics)Agonists / therapeutics)
Antagonisten CDC-394 (Celgene)Antagonists CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)Endothelin A Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)Receptor ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonistenantagonists
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)Retinoic acid Fenretinide (Johnson & Alitretinoin (Ligand) Receptor - Johnson)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)Agonists LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)Immune Interferon Dexosome Therapy Modulators Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian CancerGMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)Adenocarcinoma Vaccine Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)(Biomira) JSF-154 (Carrying)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)CTP-37 (AVI BioPharma) cancer vaccine (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-I mpfstoffe MGV (Progenics)Synchrovax vaccines MGV (Progenics)
(CTL Immuno) ß-Alethin (Dovetail)(CTL Immuno) β-alethine (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)Melanoma vaccine (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21 -RAS-I mpfstoffImmuno) p21 RAS vaccine
(GemVax)(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene MethylprednisolonHormonal and estrogenic prednisone antihormonal conjugated estrogens methylprednisolone
Mittel Ethinylöstradiol PrednisolonAgent ethinyl estradiol prednisolone
Chlortrianisen AminoglutethimidChlorotrienes Aminoglutethimide
Idenestrol LeuprolidIdenestrol Leuprolide
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t LeuporelinHydroxyprogesterone caproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron BicalutamidMedroxyprogesterone Bicalutamide
Testosteron FlutamidTestosterone Flutamide
Testosteronpropionat OctreotidTestosterone Propionate Octreotide
Fluoxymesteron NilutamidFluoxymesterone nilutamide
Methyltestosteron MitotanMethyltestosterone mitotane
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-MethoxyöstradiolMegestrol 2-Methoxyestradiol
Tamoxifen (EntreMed)Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbiddexamethasone Photodynamic Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbide
Mittel Theralux (Yeda)Central Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin(Theratechnologies) Lutetium Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)Motexafin Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)Tyrosine kinase imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)Inhibitors Leflunomide CEP-701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)(Sugen / Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol OScience) phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squaiamin (Genaera) C225 (ImCIone)Squaiamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016GW2016
(GlaxoSmithKline)(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,Various SR-27897 (CCK-A-BCX-1777 (PNP inhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)Medium Inhibitor, Sanofi-BioCryst)
Synthelabo) RanpimaseSynthelabo) Ranpimase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,Tocladesin (cyclic (ribonuclease stimulant,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)AMP agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-Alvocidib (CDK inhibitor, galarubicin (RNA
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-Aventis) Synthesis Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)CV-247 (COX-2 inhibitor, A)
Ivy Medical) TirapazaminIvy Medical) Tirapazamine
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRIP54 (COX-2 inhibitor, (reducing agent, SRI
Phytopharm) International)Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-AcetylcysteinCapCell ™ (CYP450-N-acetylcysteine
Stimuians, Bavarian (Reduktionsmittel,Stimuians, Bavarian (reducing agent,
Nordic) Zambon)Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-FIu rbiprofen (NF-GCS-IOO (gal3-R-fluorobiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)Antagonist, kappaB inhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)G17DT immunogen inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-(Gastrin inhibitor, Aphton) seocalcitol (vitamin D
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)Efaproxiral (oxygenator, receptor agonist, Leo)
AIlos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA- PI-88 (Heparanase- Antagonist,AIlos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA PI-88 (heparanase antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)Inhibitor, progene) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,Tesmilifen (histamine eflornithine (ODC inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) MinodronsäureBioSciences) Minodronic acid
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,Histamine (histamine H2 (osteoclast inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)Receptor agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,Tiazofurin (IMPDH-indisulam (p53 stimulant,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,Cilengitide (Integrin Aplidine (PPT inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-SR-31747 (IL-1 rituximab (CD20-
10 Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)10 antagonist, Sanofi antibody, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-Synthelabo) gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)CCI-779 (mTOR kinase antibody, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-Inhibitor, Wyeth) PG2 (hematopoietic
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,Exisulind (PDE-V inhibitor, enhancer,
Cell Pathways) Pharmagenesis)Cell Pathways) Pharmagenesis)
15 CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-15 CP-461 (PDE-V inhibitor, Immunol ™ (triclosan)
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)Cell Pathways) Oral Irrigation, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-AG-2037 (GART inhibitor, triacetyluridine (uridine)
Pfizer) Prodrug, Wellstat)Pfizer) prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,WX-UK1 SN-4071 (sarcoma agent,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)(Plasminogen activator Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™Inhibitor, Wilex) TransMID-107 ™
20 PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS20 PBI-1402 (PMN stimulant, (immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-Bortezomib (proteasome PCK-3145 (apoptosis)
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)Inhibitor, Millennium) promoter, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-SRL-172 (T-cell doranidazole (apoptosis
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)Stimulant, SR Pharma) promoter, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxischesTLK-286 (glutathione-S-CHS-828 (cytotoxic
2525
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)Transferase inhibitor, agent, Leo)
Telik) trans-RetinsäureTelik) trans-retinoic acid
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)PT-100 (growth factor (differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,Agonist, Point MX6 (apoptosis promoter,
Therapeutics) MAXIA)Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-Midostaurin (PKC inhibitor, apomin (apoptosis
30 Novartis) Förderer, ILEX Oncology)30 Novartis) conveyor, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-Bryostatin-1 (PKC-urocidin (apoptosis)
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)Stimulant, GPC Biotech) promoter, Bioniche)
CDA-il (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-CDA-il (apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)Conveyor, Everlife) conveyor, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-SDX-101 (apoptosis-brostallicin (apoptosis)
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)Promoter, Salmedix) promoter, Pharmacia)
3535
Ceflatonin (Apoptose-Ceflatonin (apoptosis
Förderer, ChemGenex) Alkylierungsmittel Cyclophosphamid LomustinConveyor, ChemGenex) Alkylating agent Cyclophosphamide Lomustine
Busulfan ProcarbazinBusulfan procarbazine
Ifosfamid AltretaminIfosfamide altretamine
Melphalan EstramustinphosphatMelphalan estramustin phosphate
Hexamethylmelamin MechlorethaminHexamethylmelamine mechlorethamine
Thiotepa StreptozocinThiotepa streptozocin
Chlorambucil TemozolomidChlorambucil Temozolomide
Dacarbazin SemustinDacarbazine Semustin
Carmustincarmustine
Platinmittel Cisplatin CarboplatinPlatinum agent cisplatin carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinurr i Satraplatin (JohnsonCarboxyphthalatoplatinum i satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)Tetraplatinum Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-LaOrmiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin TomudexAntimetabolite azacytidine Tomudex
Gemcitabin TrimetrexateGemcitabine trimetrexate
Capecitabin DeoxycoformycinCapecitabine deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin5-fluorouracil fludarabine
Floxuridin PentostatinFloxuridine pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed2-chlorodeoxyadenosine Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff6-mercaptopurine hydroxyurea
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)6-thioguanine decitabine (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)Cytarabine Clofarabine (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)2-Fluorodeoxycytidine Irofulvene (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-LaMethotrexate DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )Ethinylcytidine (Taiho)
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)Topoisomerase Amsacrine Rubitecane (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)Inhibitors Epirubicin Exatecan Mesylate (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)Etoposide Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)Teniposide or Gimatecan (Sigma-Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-Mitoxantrone diflomotecan (Beaufour
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)7-Ethyl-10-TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucine (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang) Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)Pixantron (Novuspharma) Dang) Rebeccamycin analog KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin AmonafidAntitumor Dactinomycin (Actinomycin Amonafide
Antibiotika D) AzonafidAntibiotics D) Azonafide
Doxorubicin (Adriamycin) AnthrapyrazolDoxorubicin (adriamycin) anthrapyrazole
Deoxyrubicin OxantrazolDeoxyrubicin Oxantrazole
Valrubicin LosoxantronValrubicin losoxantrone
Daunorubicin BleomycinsulfatDaunorubicin bleomycin sulfate
(Daunomycin) (Blenoxan)(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin BleomycinsäureEpirubicin bleomycinic acid
Therarubicin Bleomycin ATherarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin BIdarubicin bleomycin B
Rubidazon Mitomycin CRubidazone mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)Plicamycin p MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (GemPorfiromycin GPX-100 (gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) einCyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals)
Mitoxantron (Novantron)Mitoxantrone (Novantrone)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075Antimitotic Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)Agent Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)Colchicine E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (CellVinblastine PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)Vinorelbine IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)Mivobulin (Warner-D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-BRPR 109881A (Aventis) isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)Epothilone B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)T 900607 (Tularik) PEG paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)Cryptophycin 52 (Eli Lilly)! DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (PrescientVinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)Hormones) azaepothilone B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)BMS 184476 (BMS) CA-4 prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Retinoic Acid Fenretinide (Johnson & Alitretinoin (Ligand) R-agonist Johnson)
LGD-1550 (Ligand)LGD-1550 (ligand)
Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys)Immunomodulators Interferon Dexosome Therapy n Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian CancerGMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)Adenocarcinoma Vaccine Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)(Biomira) JSF-154 (Carrying)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)CTP-37 (AVI BioPharma) cancer vaccine (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Sy nch rovax-l m pf Stoffe MGV (Progenics)Sy nch rovax-l m pf Substances MGV (Progenics)
(CTL Immuno) ß-Alethin (Dovetail)(CTL Immuno) β-alethine (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)Melanoma vaccine (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoffImmuno) p21 RAS vaccine
(GemVax)(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene MethylprednisolonHormonal and estrogenic prednisone antihormonal conjugated estrogens methylprednisolone
Mittel Ethinylöstradiol PrednisolonAgent ethinyl estradiol prednisolone
Chlortrianisen AminoglutethimidChlorotrienes Aminoglutethimide
Idenestrol LeuprolidIdenestrol Leuprolide
Hydroxyprogesteroncaproc a Goserelin t LeuporelinHydroxyprogesterone caproc a Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron BicalutamidMedroxyprogesterone Bicalutamide
Testosteron FlutamidTestosterone Flutamide
Testosteronpropionat OctreotidTestosterone Propionate Octreotide
Fluoxymesteron NilutamidFluoxymesterone nilutamide
Methyltestosteron MitotanMethyltestosterone mitotane
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-MethoxyöstradiolMegestrol 2-Methoxyestradiol
Tamoxifen (EntreMed)Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethasondexamethasone
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-BacteriopheophorbidPhotodynamic Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbide
Mittel Theralux (Yeda)Central Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin(Theratechnologies) Lutetium Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)Motexafin Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin (Pharmacyclics) Hypericin
Maxim) PharmaMar) Maxim) PharmaMar)
Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-Tiazofurin (IMPDH-rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)Inhibitor, ribapharm) antibody, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-Cilengitide (integrin gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)Antagonist, Merck KGaA) antibodies, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (1L-1- PG2 (Hämatopoese-SR-31747 (1L-1 PG2 (hematopoietic)
Antagonist, Sanofi- Verstärker,Antagonist, Sanofi amplifier,
Synthelabo) Pharmagenesis)Synthelabo) Pharmagenesis)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-CCI-779 (mTOR kinase Immunol ™ (triclosan)
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)Inhibitor, Wyeth) Oral Irrigation, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-Exisulind (PDE-V-triacetyluridine (uridine)
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)Inhibitor, cell pathways) prodrug, Wellstat)
10 CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,10 CP-461 (PDE-V inhibitor, SN-4071 (sarcoma agent,
Cell Pathways) Signature BioScience)Cell Pathways) Signature BioScience)
AG-2037 (GART-I nhibitor, TransMID-107™AG-2037 (GART inhibitor, TransMID-107 ™
Pfizer) (Immunotoxin, KSPfizer) (immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-(Plasminogen activator PCK-3145 (apoptosis
15 Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)15 inhibitor, Wilex) promoter, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-PBI-1402 (PMN-doranidazole (apoptosis)
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)Stimulant, ProMetic promoter, PoIa)
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxischesLifeSciences) CHS-828 (cytotoxic
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)Bortezomib (proteasome agent, Leo)
Inhibitor, Millennium) trans-RetinsäureInhibitor, millennium) trans -retinoic acid
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)SRL-172 (T-cell (differentiator, NIH)
20 Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,20 stimulants, SR Pharma) MX6 (apoptosis promoter,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-Transferase inhibitor, apomin (apoptosis
Telik) Förderer, ILEX Oncology)Telik) Sponsors, ILEX Oncology)
PT-100 Urocidin (Apoptose-PT-100 urocidin (apoptosis
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)(Growth factor promoter, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-Agonist, Point Ro-31-7453 (apoptosis
2525
Therapeutics) Förderer, La Roche)Therapeutics) Sponsors, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-Midostaurin (PKC-brostallicin (apoptosis
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)Inhibitor, Novartis) promoter, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-Bryostatin-1 (PKC
Stimulans, GPC Biotech)Stimulant, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-CDA-II (apoptosis
30 Förderer, Everlife)30 conveyors, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-SDX-101 (apoptosis
Förderer, Salmedix)Conveyor, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-Ceflatonin (apoptosis
Förderer, ChemGenex)Conveyor, ChemGenex)
35 Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:35 Preferably, the compounds of the formula I are combined with those with known anticancer agents:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: p- Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zurThese known anticancer agents include the following: p-estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors. inhibitors. The present compounds are particularly suitable for
10 gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen10 common application with radiotherapy. The synergistic
Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).Effects of inhibition of VEGF in combination with radiotherapy have been described in the art (see WO 00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin-"Estrogen receptor modulators" refers to compounds that
15 düng von Ostrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- 20 oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran~3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Disrupt or inhibit the use of estrogen at the receptor, regardless of how this happens. Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but these are not limiting should.
25 „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und25 "Androgen receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs. "" Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5α-reductase inhibitors, nilutamide, flutamide. Bicalutamide, Liarozole and
OUOU
Abirateron-acetat.abiraterone acetate.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor- 35 modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid."Retinoid receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, α-difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte 5 Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliemde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer."Cytotoxic agents" refers to compounds which result in primarily through direct action on the cellular function 5 to cell death or inhibit cell myosis or interfere with, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,The cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide,
Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,Nimustin, Dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
15 Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- 20 Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin,15 profiromycin, cisplatin, irofulvene, dexifosfamide, cis-amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu (hexane-1,6-diamine) -mu- diamine-platinum (II)] bis- [diamine (chloro) platinum (II)] tetrachloride, diarizidinylspermine, arsenic trioxide, 1- (11-20 dodecylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, zorubicin,
Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, annamycin, galarubicin, elinafid, MEN10755 and 4-desmethoxy-3- desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin (see WO 00/50032), but this is not intended to be limiting.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, oUThe microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- didehydro' '- deoxy-δ'-norvincaleukoblastin, docetaxol, oU
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, 35 TDX258 und BMS 188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-Rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N 1 N dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, 35 TDX258 and BMS 188797. Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4; 5-kl] acridine-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl
5 I H.^H-benzotd^pyranotS'^'ib.ηindolizinofi ,2O]ChJnOUn-IO1IS(QH1I SH)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2l-Dimethylamino-2I-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2- 5 l of H. ^ H-benzotd ^ pyranotS '^' ib.ηindolizinofi, 2O] ChnOnOn-IO 1 IS (QH 1 I SH) -dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S ) camptothecin, BNP1350, BNPH 100, BN80942, BN80915, etoposide phosphate, teniposide, sobuzoxane, 2 l-dimethylamino-2 I -deoxy-etoposide, GL331, N- [2-
10 (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1 - carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa)9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4l:6)7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen-10 (dimethylamino) ethyl] -9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazole-1-carboxamide, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa ) 9b) -9- [2- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylamino] ethyl] -5- [4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl] -5,5a, 6,8,8a, 9-hexohydrofuro (3 ', 4 l : 6 ) 7) naphtho (2,3-d) -1,3-dioxol-6-one, 2,3- (methylene)
A c dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)~6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]~7-methoxy-9~oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-A c dioxy) -5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3 Aminopropylamino) - 7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) ~6H-pyrazolo [4,5,1-de] acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] ~ 7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl] formamide, N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridine-4-
20 carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.20 carboxamide, 6 - [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-hydroxy-7H-indeno [2,1-c] quinolin-7-one and dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 ,Oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001,
25 sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,25 and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'~ 30 methylidencytidin, 2I-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazo- furin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2 ', 30 methylidenecytidine, 2 I - Fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-NI-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-gIycero-B-L-manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6)7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2"-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-Dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N I - (3,4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxy-4- [N 2 - [2 (E), 4 (E) -tetradecadienoyl] -glycylamino] -L-gIycero-BL -manno-heptopyranosyl] adenine, aplidine, ecteinascidin, troxacitabine, 4- [2-amino-4-oxo-4,6 ) 7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1, 4 ] thiazine-6-yl- (S) -ethyl] -2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5-fluorouracil, alanosine, 11-acetyl-8- (carbamoyloxymethyl) -4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo- (7.4.1.0.0) -tetradeca-2,4,6-trien-9-ylacetic acid ester, swainsonine, lometrexol, dexrazoxane, Methioninase, 2 "-cyan-2'-deoxy-N4-palmitoyl-1
B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).B-D-arabinofuranosylcytosine and 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone. The "antiproliferative agents" also include other monoclonal antibodies to growth factors than those already listed under the "angiogenesis inhibitors", such as trastuzumab, as well as tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Patent No. 6,069,134 ).
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.Particularly preferred is the use of the compound according to the invention for the treatment and prophylaxis of tumor diseases.
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren desThe tumor is preferably selected from the group of tumors of the
Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.Squamous epithelium, bladder, stomach, kidneys, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or the lungs.
Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.The tumor is furthermore preferably selected from the group lung adenocarcinoma, small cell lung carcinomas, pancreatic cancer, glioblastomas, colon carcinoma and breast carcinoma. Further preferred is the use for the treatment of a tumor of the blood and immune system, preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung a) einer oder mehrerer der Verbindung der Formel I: The invention also encompasses a method of treating a patient having a neoplasm, such as a cancer, by administering a) one or more of the compound of formula I:
b) und einer Verbindung oder mehrerer der Formel VI:b) and one or more compounds of the formula VI:
worin Y und Z jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R9 jeweils unabhängig voneineander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:wherein Y and Z are each independently O or N, R 6 and R 7 are each independently H, OH, halogen, OC 1-10 alkyl, OCF 3 , NO 2 or NH 2 , n is an integer between 2 and 6 each including, and R 8 and R 9 are each independently of one another at the meta or para position and from the group:
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum des Neoplasmas zu hemmen.wherein the first and second compounds are administered simultaneously or within 14 days of each other in amounts sufficient to inhibit the growth of the neoplasm.
Andere geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1) und Hydroxystilbamidin (G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3): Other suitable pentamidine analogs include stilbamidine (G-1) and hydroxystilbamidine (G-2) and their indole analogs (eg G-3):
(G-1 )(G-1)
(G-2)(G-2)
(G-3)(G-3)
Jede Amidineinhθit kann unabhängig voneineander durch eine der Einheiten ersetzt werden, die vorstehend als D-2, D-3, D-4, D-5 oder D-6 dargestellt sind. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten in dem erfindungsgemäßen Verfahren. Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und Methansulfonatsalze.Each amidineinethite can be independently replaced by one of the units shown above as D-2, D-3, D-4, D-5 or D-6. As in the case of benzimidazoles and pentamidines, salts of stilbamidine, hydroxystilbamidine and their indole derivatives are also useful in the process of the present invention. Preferred salts include, for example, dihydrochloride and methanesulfonate salts.
Noch andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2I-methoxy-4I-(N-hydroxyamidino)-phenoxy)- propan, 1 ,4-Bis-(4I-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan, 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)butan, 1 ,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'- methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim, 2,5-Bis- [4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxim, 2,8-Diamidinodibenzothiophen, 2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazoi, 2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5- dioxodibenzothiophen, 3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3, 7-BiS-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzo- thiophen, 3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7- Dicyanodibenzothiophen, 2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2- imidazolinyl)dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran, 2,8-Di-Still other analogs are those falling within a formula disclosed in any of U.S. Patent Nos. 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 and 6,326,395, or US Patent Application Publ. US 2002/0019437 A1, each of which is incorporated herein by reference are included. Exemplary analogs include 1, 5-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1, 3-bis (4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis (2 I -methoxy-4 I - (N-hydroxyamidino) phenoxy) - propane, 1, 4-bis (4 I - (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 5-bis- (4 '- (N- hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1,4-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 3-bis- (4' - (4-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis - (2'-methoxy-4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 2,5-bis [4-amidinophenyl] furan, 2,5-bis- [4-amidinophenyl] furan-bis-amidoxime, 2 , 5-Bis- [4-amidinophenyl] furan-bis-O-methylamidoxime, 2,5-bis [4-amidinophenyl] furan-bis-O-ethylamidoxime, 2,8-diamidinodibenzothiophene, 2,8-bis ( N-isopropylamidino) carbazole, 2,8-bis (N-hydroxyamidino) carbazole, 2,8-bis (2-imidazolinyl) dibenzothiophene, 2,8-bis (2-imidazolinyl) -5,5-dioxodibenzothiophene, 3,7-diamidinodibenzothiophene, 3, 7-BiS- (N-isopropylamidino) dibenzothiophene, 3,7-bis- (N-hydroxyamidino) -dibenzothiophene, 3,7-diaminodibenzothiophene, 3,7-dibromodibenzothiophe n, 3,7-dicyanodibenzothiophene, 2,8-diamidinodibenzofuran, 2,8-di- (2-imidazolinyl) dibenzofuran, 2,8-di- (N-isopropylamidino) dibenzofuran, 2,8-di-
(N-hydroxylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 3,7-(N-hydroxylamidino) dibenzofuran, 3,7-di (2-imidazolinyl) dibenzofuran, 3,7-
Di-(isopropylamidino)dibenzofuran, 3, 7-Di-(A- hydroxylamidino)dibenzofuran, 2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'- dinitrobiphenyl, 2-Methoxy-2'-nitro-4,4'-dibrombiphenyl, 2-Methoxy-2'- amino-4,4'-dibrombiphenyl, 3,7-Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyano- dibenzofuran, 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 2,5-Bis-[5-(2- imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2- benzimidazolyl]pyridin, 1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 1 -Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 1 -Methyl-2,5-bis- ^-(I ^.δ.δ-tetrahydro^-pyrimidinyl^-benzimidazolyllpyrrol, 2,6-Bis-(5- amidino-2-benzimidazoyl)pyridin, 2,6-Bis-[5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 2,5-Bis-(5-amidino-2- benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan,Di (isopropylamidino) dibenzofuran, 3,7-di- (A-hydroxylamidino) dibenzofuran, 2,8-dicyanodibenzofuran, 4,4'-dibromo-2,2'-dinitrobiphenyl, 2-methoxy-2'-nitro-4 , 4'-dibromobiphenyl, 2-methoxy-2'-amino-4,4'-dibromobiphenyl, 3,7-dibromodibenzofuran, 3,7-dicyanodibenzofuran, 2,5-bis (5-amidino-2-benzimidazolyl ) pyrrole, 2,5-bis [5- (2-imidazolinyl) -2-benzimidazolyl] pyrrole, 2,6-bis [5- (2-imidazolinyl) -2-benzimidazolyl] pyridine, 1-methyl-2 , 5-Bis (5-amidino-2-benzimidazolyl) pyrrole, 1-methyl-2,5-bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] pyrrole, 1-methyl-2,5-bis - ^ - (I ^, δ, δ-tetrahydro-pyrimidinyl) benzimidazolyl pyrrole, 2,6-bis (5-amidino-2-benzimidazoyl) pyridine, 2,6-bis- [5- (1, 4, 5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) -2-benzimidazolyl] pyridine, 2,5-bis (5-amidino-2-benzimidazolyl) furan, 2,5-bis [5- (2-imidazolinyl) -2 -benzimidazolyl] furan,
2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-(4- guanylphenyl)furan, 2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethylfuran, 2,5-Di-p-[2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-imidazolinyl)phenyl]- furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p-(tolyloxy)furan, 2,5- [Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan, 2,5-Bis-{4-[5-(N-2- aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}furan, 2,5-618-[4-(33,4,5,6,7,Za- hexahydro-1 H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(4,5,6,7- tetrahydro-1 H-1 ,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-(4-N,N- dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2- hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(N-isopropyl- 0 amidino)phenyljfuran, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2- (imidzaolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan, 2,5-Bis-[4-N-(dimethyl- aminoθthyl)guanyl]-phθnylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]- ,- phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]- phenyl}furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N- isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran, Bis-[5-amidino-2- 0 benzimidazolyl]methan, Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-2,5-Bis (5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl) furan, 2,5-bis (4-guanylphenyl) furan, 2,5-bis (4-guanylphenyl) -3,4-dimethylfuran, 2 , 5-di-p- [2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl) phenyl] furan, 2,5-bis [4- (2-imidazolinyl) phenyl] furan, 2,5- [bis {4- (2-tetrahydropyrimidinyl)} phenyl] -p- (tolyloxy) furan, 2,5- [bis {4- (2-imidazolinyl)} - phenyl] -3-p- (tolyloxy) furan, 2,5-bis- {4- [5 - (N-2-aminoethylamido) benzimidazol-2-yl] phenyl} furan, 2,5-618- [4- (33,4,5,6,7, hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl ) phenyl] furan, 2,5-bis- [4- (4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl) phenyl] furan, 2,5-bis (4 -N, N-dimethylcarboxhydrazidophenyl) furan, 2,5-bis {4- [2- (N-2-hydroxyethyl) imidazolinyl] phenyl} furan, 2,5-bis [4- (N-isopropyl-0 amidino ) phenyljfuran, 2,5-bis {4- [3- (dimethylaminopropyl) amidino] phenyl} furan, 2,5-bis {4- [N- (3-aminopropyl) amidino] phenyl} furan, 2, 5-Bis- [2- (imidazolinyl) phenyl] -3,4-bis (methoxymethyl) furan, 2,5-bis [4-N- (dimethylaminoethyl) guanyl] -phthylfuran, 2,5-bis - {4 - [(N-2-hydroxyethyl) guanyl] -, - phenyl} furan, 2,5-bis [4-N- (cyclopropylguanyl) phenyl] furan, 2,5-bis- [4- (N , N-diethylaminopropyl) guanyl] phenylfuran, 2,5-bis {4- [2- (N-ethylimida zolinyl)] - phenyl} furan, 2,5-bis {4- [N- (3-pentylguanyl)]} phenylfuran, 2,5-bis [4- (2-imidazolinyl) phenyl] -3-methoxyfuran, 2,5-Bis- [4- (N-isopropylamidino) phenyl] -3-methylfuran, bis [5-amidino-2-O-benzimidazolyl] methane, bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] methane, 1, 2-
Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,2-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]ethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis- [5-(2-imidazoly!)-2-benzimidazoIyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-amidino-2-benzimida- 5 zolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,8-Bis-[5- amidino-2-benzimidazolyl]octan, trans-1 ,2-Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyl]ethen, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- Q imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1- methyl-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2- buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien, 1 ,4-Bis-[5-Bis [5-amidino-2-benzimidazolyl] ethane, 1, 2-bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] ethane, 1, 3-bis [5-amidino-2-benzimidazolyl] propane , 1, 3-bis- [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] propane, 1,4-bis- [5-amidino-2-benzimidazolyl] propane, 1,4-bis [ 5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] butane, 1, 8-bis [5-amidino-2-benzimidazolyl] octane, trans-1,2-bis- [5-amidino-2-benzimidazolyl] ethene, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -1-butene, 1,4-bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -2-butene, 1, 4-bis [5- (2-Q-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -1-methylbutane, 1, 4-bis [5- (2-imidazolyl) -2- benzimidazolyl] -2-ethylbutane, 1, 4 -Bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -1-methyl-1-butene, 1,4-bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -2,3-diethyl 2-butene, 1,4-bis [5- (2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -1,3-butadiene, 1,4-bis- [5-
(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-1 ,3-butadien, Bis-[5-(2-pyrimidyl)- 5(2-imidazolyl) -2-benzimidazolyl] -2-methyl-1,3-butadiene, bis [5- (2-pyrimidyl) -5
2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]θthan,2-benzimidazolyl] methane, 1, 2-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] θthane,
1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 - methylbutan, 1 >4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 A- 51, 3-bis [5-amidino-2-benzimidazolyl] propane, 1, 3-bis- [5- (2-pyrimidyl) -2- benzimidazolyl] propane, 1,4-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] butane, 1,4-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] -1-butene, 1 , 4-Bis- [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] -2-butene, 1,4-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] -1-methylbutane, 1 > 4 -Bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] -2-ethylbutane, 1 A-5
Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-bθnzimidazolyl]-2,3-diθthyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1 ,3-butadien und 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]- 2-methyl-1 ,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin, 2,4-Bis-(4-Bis- [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] -1-methyl-1-butene, 1,4-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzenesimidazolyl] -2,3-dimethylthyl 2-butene, 1,4-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] -1,3-butadiene and 1,4-bis [5- (2-pyrimidyl) -2-benzimidazolyl] - 2-methyl-1,3-butadiene, 2,4-bis (4-guanylphenyl) pyrimidine, 2,4-bis (4-
10 imidazolin-2-yl)pyrimidin, 2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2- yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i- propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1 ,2- phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5-10 imidazolin-2-yl) pyrimidine, 2,4-bis - [(tetrahydropyrimidinyl-2-yl) phenyl] pyrimidine, 2- (4- [Ni-propylguanyl] phenyl) -4- (2-methoxy-4- [ Ni- propylguanyl] phenyl) pyrimidine, 4- (N-cyclopentylamidino) -1, 2-phenylenediamine, 2,5-bis- [2- (5-amidino) benzimidazoyl] furan, 2,5-bis- [2- { 5
* K (2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimida- zoyl]furan, 2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)- * K (2-imidazolino) benzimidazoyl] furan, 2,5-bis [2- (5-N-isopropylamidino) benzimidazoyl] furan, 2,5-bis [2- (5-N-cyclopentylamidino) - benzimidazoyl] furan, 2,5-bis [2- (5-amidino) benzimidazoyl] pyrrole, 2,5-bis [2- {5- (2-imidazolino)} benzimidazoyl] pyrrole, 2,5-bis [2- (5-N-isopropylamidino) benzimidazoyl] pyrrole, 2,5-bis [2- (5-N-cyclopentylamidino) -
20 benzimidazoyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol,20 benzimidazoyl] pyrrole, 1-methyl-2,5-bis [2- (5-amidino) benzimidazoyl] pyrrole,
2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazoiino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen, 2,6-Bis-[2-{5-(2-2,5-Bis- [2- {5- (2-imidazoiino)} benzimidazoyl] -1-methylpyrrole, 2,5-bis [2- (5-N-cyclopentylamidino) benzimidazoyl] -1-methylpyrrole, 2, 5-Bis- [2- (5-N-isopropylamidino) benzimidazoyl] thiophene, 2,6-bis- [2- {5- (2-
25 imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin, 2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]- pyridin, 4,4'-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1 ,2-diphenylethan, 4,4'-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-diphenylfuran, 2,5- Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-25 imidazolino)} benzimidazoyl] pyridine, 2,6-bis [2- (5-amidino) benzimidazoyl] pyridine, 4,4'-bis [2- (5-N-isopropylamidino) benzimidazoyl] -1, 2 diphenylethane, 4,4'-bis [2- (5-N-cyclopentylamidino) benzimidazoyl] -2,5-diphenylfuran, 2,5-bis [2- (5-amidino) benzimidazoyl] benzo [b] -furan, 2,5-bis- [2- (5-N-
3Q cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,7-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyi]fluor, 2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)- carbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N- dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N- dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N-methyl-3-N- 3 Q cyclopentylamidino) benzimidazoyl] benzo [b] furan, 2,7-bis [2- (5-N-isopropylamidino) benzimidazole] fluoro, 2,5-bis [4- (3- (N-morpholinopropyl ) - carbamoyl) phenyl] furan, 2,5-bis [4- (2-N, N-dimethylaminoethylcarbamoyl) phenyl] furan, 2,5-bis [4- (3-N, N-dimethylaminopropylcarbamoyl) phenyl] furan, 2,5-bis- [4- (3-N-methyl-3-N-
35 phenylaminopropylcarbamoyi)phenyi]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N8,N11- trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[3- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N- 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidino- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4- methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(1 - acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan und 2,5-Bis-[4-(N-(3- fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan. Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind in den U.S.-Patenten Nr.35 phenylaminopropylcarbamoyl) phenyl] furan, 2,5-bis [4- (3-N, N8, N11-trimethylaminopropylcarbamoyl) phenyl] furan, 2,5-bis- [3 amidinophenyl] furan, 2,5-bis [3- (N-isopropylamidino) amidinophenyl] furan, 2,5-bis [3 - [(N- (2-dimethylaminoethyl) amidino] phenylfuran, 2,5-bis- [4- (N-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amidinophenyl] furan, 2,5-bis [4- (N-thioethylcarbonyl) amidinophenyl] furan, 2,5-bis- [4- (N-benzyloxycarbonyl) amidinophenyl] furan, 2,5-bis [4- (N-phenoxycarbonyl) amidinophenyl] furan, 2,5-bis [4- (N- (4-fluoro) phenoxycarbonyl) amidino-phenyl] furan, 2, 5-Bis- [4- (N- (4-methoxy) phenoxycarbonyl) amidinophenyl] furan, 2,5-bis [4- (1-acetoxyethoxycarbonyl) amidinophenyl] furan and 2,5-bis- [4- (N - (3-fluoro) phenoxycarbonyl) amidinophenyl] furan Process for the preparation of any of the above compounds are described in US Pat.
5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung mit der .5,428,051, 5,521, 189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 and 6,326,395 or the US patent application to the.
Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 beschrieben.Pub. US 2002/0019437 A1.
Pentamidin-Metabolite eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination. Pentamidin wird im Körper schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert. Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin gemeinsam. Es ist wahrscheinlich, dass einige Pentamidin-Metabolite antiproliferative Wirkung zeigen, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert werden. Pentamidine metabolites are also useful in the antiproliferative combination of this invention. Pentamidine is rapidly metabolized in the body to at least seven primary metabolites. Some of these metabolites share one or more effects with pentamidine. It is likely that some pentamidine metabolites show antiproliferative activity when combined with a benzimidazole or analogue thereof.
Sieben Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.Seven pentamidine analogs are shown below.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Verbindungen der Formel I und Formel VI und einer Metaboliten eignen sich zur Behandlung von Neoplasmen. Eine Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische Therapie) durchgeführt werden. Zusätzlich kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist, (z.B. jemand, der genetisch prädisponiert ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern. Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dreimal täglich oral verabreicht werden, während die zweiteThe combinations according to the invention of compounds of the formula I and formula VI and of a metabolite are suitable for the treatment of neoplasms. Combination therapy may be performed alone or in conjunction with another therapy (eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy). In addition, a person whose risk of developing a neoplasm is greater (eg, someone who is genetically predisposed or someone who previously had a neoplasm) may be given prophylactic treatment to inhibit or delay neoplasm formation. The dosage and frequency of administration of each compound of the combination can be independently controlled. For example, one compound may be administered orally three times a day while the second
Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann. DieCompound once a day can be administered intramuscularly. The
Verbindungen können auch zusammen formuliert werden, so dass eine Verabreichung beiden Verbindungen zuführt.Compounds may also be formulated together so that administration will deliver to both compounds.
Die erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombinationen können auch alsThe antiproliferative combinations according to the invention can also be described as
Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt werden. Die zwei Arzneimittel können zusammen oder getrennt und in einzelnenComponents of a pharmaceutical package can be provided. The two drugs can be taken together or separately and in single
Dosierungsmengen formuliert werden.Dosage amounts are formulated.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durchIn another aspect, the invention includes a method of treating a patient having a neoplasm, such as a cancer
Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), und (VI) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.Administering a compound of formula (I), and (VI) in combination with an antiproliferative agent. Suitable antiproliferative agents include those provided in Table 1.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie anAbove and below all temperatures are given in 0 C. In the following examples, "usual workup" means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.Silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
Massenspektrometrie (MS): El (Electronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Mass Spectrometry (MS): El (Electron Impact Ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ ESI (electrospray ionization) (M + H) +
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+ Die im Folgenden eingesetzten Mandelsäurederivate sind nach in der Literatur beschriebenen Synthesen z.B. aus aromatischen Aldehyden zugänglich. Die nachfolgenden Beispiel sollen die Erfindung illustrieren, ohne eine(M + H) + The mandelic acid derivatives used in the following are accessible to syntheses described in the literature, for example, from aromatic aldehydes. The following examples are intended to illustrate the invention without any
Einschränkung des in den Ansprüchen definierten Schutzbereichs darzustellen. Die aus den Beispielen ersichtlichen Vorteile der Erfindung, die angegebenen Bereiche erfindungsgemäßer Parameter sowie die angegebenen erfindungsgemäßen Vorgehensweisen sollen in allgemeinerLimiting the scope of protection defined in the claims. The advantages of the invention which can be seen from the examples, the specified ranges of parameters according to the invention and the stated procedures according to the invention are intended to be more general
Form als Bestandteil der Erfindung verstanden werden, und können daher für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Bezug auf das Verständnis des Fachmanns sowohl beim Studium der Beschreibung der vorliegenden Erfindung (der Offenbarung der Erfindung) als auch bei der Auslegung des in den Ansprüchen definierten Schutzbereichs Allgemeingültigkeit besitzen.As can be understood form part of the invention, and therefore for the purposes of the present invention, in particular with respect to the understanding of the skilled in both the study of the description of the present invention (the disclosure of the invention) and in the interpretation of defined in the claims Scope have generality.
Beispiel 1example 1
1 ) Synthese von 2-m-Tolylpropionsäureethylester I1 2)1) Synthesis of 2-m-tolylpropionic acid ethyl ester I 1 2)
10 mL 2-m-Tolylessigsäureethylester (56 mmol) in 20 ml_ THF werden bei - 65 0C zu einer Lösung von 67.2 mL einer 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid- Lösung (67,2 mmol) in 80 mL THF zugetropft. Nach langsamem Zusetzen von 4.2 mL (67.2 mmol; 1 equiv.) lodmethan wird 30 min. unter Kühlung gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 stündigem Rühren ist die Reaktion abgeschlossen. Es wird mit 2N HCl versetzt und 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert.10 mL of 2-m-Tolylessigsäureethylester (56 mmol) in 20 ml THF at - added dropwise (67.2 mmol) in 80 mL THF 65 0 C to a solution of 67.2 mL of a 1 M lithium bis (trimethylsilyl) amide solution. After slow addition of 4.2 mL (67.2 mmol, 1 equiv.) Of iodomethane is added 30 min. stirred with cooling and then warmed to room temperature. After stirring for 3 hours, the reaction is complete. It is mixed with 2N HCl and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with NaCl solution and water, dried with Na 2 SO 4 and the solvent is then distilled off.
3) Synthese von 2-Methyl-3-phenyl-2-m-tolyl-propionsäureethylester 2 4)3) Synthesis of 2-methyl-3-phenyl-2-m-tolyl-propionic acid ethyl ester 2 4)
10 g (46.8 mmol) 1 werden in 200 mL DMF vorgelegt, mit 1.9 g Natriumhydrid (46.8 mmol; 1 equiv.) versetzt und nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur 5.56 mL (46.8 mmol; 1 equiv.) Benzylbromid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wird mit Wasser versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird 3 mal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten.10 g (46.8 mmol) of 1 are initially charged in 200 ml of DMF, admixed with 1.9 g of sodium hydride (46.8 mmol, 1 equiv.) And, after stirring for one hour at room temperature, 5.56 ml (46.8 mmol, 1 equiv.) Of benzyl bromide. After stirring overnight, water is added, the solvent is distilled off and the residue is taken up in ethyl acetate. It is extracted 3 times with water and the organic phase dried over Na 2 SO 4 . The product is obtained after distilling off the solvent.
3) Synthese von 2-Methyl-3-phenyI-2-m-tolyi-propionsäure 33) Synthesis of 2-methyl-3-phenyl-2-m-polypropionic acid 3
13.5 g (47,8 mmol) 2 werden in 200 mL 1 ,4-Dioxan gelöst, mit 35,8 mL 2M NaOH Lösung versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abdestillieren des Dioxan wird die wässrige Phase mit 1 N HCI-Lösung auf pH 5-6 eingestellt und 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten und durch Normalphasenchromatographie (Laufmittel ToluokEssigsäureethylester = 10:1 ) gereinigt. Dissolve 13.5 g (47.8 mmol) of 2 in 200 mL of 1,4-dioxane, add 35.8 mL of 2M NaOH solution and stir overnight under reflux. After distilling off the dioxane, the aqueous phase is adjusted to pH 5-6 with 1 N HCl solution and extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and dried over Na 2 SO 4 . The crude product is obtained after distilling off the solvent and purified by normal phase chromatography (mobile phase ToluokEssigsäureethylester = 10: 1).
4) Synthese von 2-Methyl-2-m-tolyl-indan-1-on 44) Synthesis of 2-methyl-2-m-tolyl-indan-1-one 4
2 g (7.8 mmol) 3 werden in 20 mL Phosphorylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Nach 30 min. wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHCO3-Lösung gewaschen bis keine Gasbildung mehr zu beobachten ist. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprdukt wird durch Normalphasen- Chromatographie (Gradient Petrolether auf Petrolether: Essigsäureethylester = 20:1 ) gereinigt.2 g (7.8 mmol) of 3 are refluxed in 20 mL of phosphoryl chloride. After 30 min. the reaction mixture is added to ice-water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with NaHCO3 solution until no gas formation is observed. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The crude product obtained is purified by normal-phase chromatography (gradient of petroleum ether to petroleum ether: ethyl acetate = 20: 1).
5) Synthese von 2-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-2-m-tolyl-indan-1-ol 5 5) Synthesis of 2-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-m-tolyl-indan-1-ol 5
it 1 ml_ (7.4 mmol) N-Methyl-4-chlorpiperidin in 2mL THF wird unter Verwendung von elementarem lod und Bromethan eine Grignard-Lösung hergestellt. Zu dieser wird eine Lösung von 250 mg (1.0 mmol) 4 in 3 ml_ THF zugetropft und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2N HCl angesäuert und 3 mal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird nun mit NaOH auf pH 12 eingestellt und 3 mal mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über Na2SO4 wird das Rohprodukt nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten. Dieses wird direkt weiter umgesetzt.1 ml (7.4 mmol) of N-methyl-4-chloropiperidine in 2 mL of THF is prepared using Grignard solution using elemental iodine and bromoethane. To this is added dropwise a solution of 250 mg (1.0 mmol) of 4 in 3 ml of THF and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, it is acidified with 2N HCl and washed 3 times with diethyl ether. The aqueous phase is then adjusted to pH 12 with NaOH and extracted 3 times with diethyl ether. After drying over Na 2 SO 4 , the crude product is obtained after distilling off the solvent. This will be implemented immediately.
6) Synthese von 1-Methyl-4-(2-methyl-2-m-tolyl-indan-1-ylidene)-piperidine6) Synthesis of 1-methyl-4- (2-methyl-2-m-tolyl-indan-1-ylidenes) -piperidines
400 mg (1.2 mmol) 5 werden in 3 mL 5 M HCL in Dioxan - Lösung 1 Stunde bei 60 0C gerührt. Das Rohprodukt wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten und mittels reversed-phase Chromatographie gereinigt. Beispiel 2-41400 mg (1.2 mmol) of 5 are stirred in 3 ml of 5 M HCl in dioxane solution at 60 ° C. for 1 hour. The crude product is obtained by distilling off the solvent and purified by reversed-phase chromatography. Example 2-41
Nr. R1 R2 RJ R4 No. R 1 R 2 R J R 4
2. Methyl Methyl H O2. Methyl methyl H O
3. Methyl Phenyl H O3. Methyl phenyl H O
4. Methyl Methyl Methyl O4. Methyl methyl methyl O
5. Methyl Phenyl Methyl O5. Methyl phenyl methyl O
6. Methyl Methyl H6. Methyl methyl H
7. Methyl Phenyl H7. Methyl phenyl H
8. Methyl Methyl Methyl8. methyl methyl methyl
9. Methyl Phenyl Methyl 9. methyl phenyl methyl
10. Phenyl Methyl H O10. phenyl methyl H O
11. Phenyl Phenyl H O11. Phenyl phenyl H O
12. Phenyl Methyl Methyl O12. Phenyl methyl methyl O
13. Phenyl Phenyl Methyl O13. Phenyl phenyl methyl O
14. Phenyl Methyl H 15. Phenyl Phenyl H14. Phenyl methyl H 15. Phenyl phenyl H
16. Phenyl Methyl Methyl16. phenyl methyl methyl
17. Phenyl Phenyl Methyl17. phenyl phenyl methyl
18. OH Methyl H O18. OH methyl H O
19. OH Phenyl H O19. OH phenyl H O
20. OH Methyl Methyl O20. OH methyl methyl O
21. OH Phenyl Methyl O21. OH phenyl methyl O
22. OH Methyl H22. OH methyl H
23. OH Phenyl H23. OH phenyl H
24. OH Methyl Methyl24. OH methyl methyl
25. OH Phenyl Methyl25. OH phenyl methyl
26. NH2 Methyl H O26. NH 2 methyl HO
27. NH2 Phenyl H O27. NH 2 phenyl HO
28. NH2 Methyl Methyl O28. NH 2 methyl methyl O
29. NH2 Phenyl Methyl O29. NH 2 phenyl methyl O
30. NH2 Methyl H30. NH 2 methyl H
31. NH2 Phenyl H 31. NH 2 phenyl H
32. NH2 Methyl Methyl32. NH 2 methyl methyl
33. NH2 Phenyl Methyl 33. NH 2 phenyl methyl
34. CN Methyl H O34. CN methyl H O
35. CN Phenyl H O35. CN phenyl H O
36. CN Methyl Methyl O36. CN methyl methyl O
37. CN Phenyl Methyl O37. CN phenyl methyl O
38. CN Methyl H38. CN methyl H
39. CN Phenyl H39. CN phenyl H
40. CN Methyl Methyl40. CN methyl methyl
41. CN Phenyl Methyl 41. CN phenyl methyl
Beispiel 42-81Example 42-81
Nr. R1 R2 Rd R4 No. R 1 R 2 R d R 4
42. Methyl Methyl H O42. Methyl methyl H O
43. Methyl Phenyl H O43. Methyl phenyl H O
44. Methyl Methyl Methyl O44. Methyl methyl methyl O
45. Methyl Phenyl Methyl O45. Methyl phenyl methyl O
46. Methyl Methyl H46. Methyl methyl H
47. Methyl Phenyl H47. Methyl phenyl H
48. Methyl Methyl Methyl48. Methyl methyl methyl
49. Methyl Phenyl Methyl49. methyl phenyl methyl
50. Phenyl Methyl H O50. phenyl methyl H O
51. Phenyl Phenyl H O51. phenyl phenyl H O
52. Phenyl Methyl Methyl O52. phenyl methyl methyl O.
53. Phenyl Phenyl Methyl O53. phenyl phenyl methyl O
54. Phenyl Methyl H54. phenyl methyl H
55. Phenyl Phenyl H55. phenyl phenyl H
Nr. R1 R^ RJ R4 Nr. R 1 R ^ R J 4 R
56. Phenyl Methyl Methyl56. phenyl methyl methyl
57. Phenyl Phenyl Methyl57. phenyl phenyl methyl
58. OH Methyl H O58. OH methyl H O
59. OH Phenyl H O59. OH phenyl H O
60. OH Methyl Methyl O60. OH methyl methyl O
61. OH Phenyl Methyl O61. OH phenyl methyl O
62. OH Methyl H62. OH methyl H
63. OH Phenyl H63. OH phenyl H
64. OH Methyl Methyl64. OH methyl methyl
65. OH Phenyl Methyl65. OH phenyl methyl
No. R1 R2 R3 R4 No. R 1 R 2 R 3 R 4
66. NH2 Methyl H O66. NH 2 methyl HO
67. NH2 Phenyl H O67. NH 2 phenyl HO
68. NH2 Methyl Methyl O68. NH 2 methyl methyl O
69. NH2 Phenyl Methyl O69. NH 2 phenyl methyl O
70. NH2 Methyl H70. NH 2 methyl H
71. NH2 Phenyl H71. NH 2 phenyl H
72. NH2 Methyl Methyl72. NH 2 methyl methyl
73. NH2 Phenyl Methyl 73. NH 2 phenyl methyl
74. CN Methyl H O74. CN methyl H O
75. CN Phenyl H O75. CN phenyl H O
76. CN Methyl Methyl O76. CN Methyl Methyl O
77. CN Phenyl Methyl O77. CN phenyl methyl O
78. CN Methyl H78. CN methyl H
79. CN Phenyl H79. CN Phenyl H
80. CN Methyl Methyl80. CN methyl methyl
81. CN Phenyl Methyl81. CN phenyl methyl
Beispiel 82-121 Example 82-121
Nr. R1 R^ RJ R4 Nr. R 1 R ^ R J 4 R
82. Methyl Methyl H O82. Methyl methyl H O
83. Methyl Phenyl H O83. Methyl phenyl H O
84. Methyl Methyl Methyl O84. Methyl Methyl Methyl O
85. Methyl Phenyl Methyl O85. Methyl phenyl methyl O
86. Methyl Methyl H86. Methyl methyl H
87. Methyl Phenyl H87. Methyl phenyl H
88. Methyl Methyl Methyl88. Methyl methyl methyl
89. Methyl Phenyl Methyl89. methyl phenyl methyl
90. Phenyl Methyl H O90. phenyl methyl H O
91. Phenyl Phenyl H O91. Phenyl phenyl H O
92. Phenyl Methyl Methyl O92. Phenyl methyl methyl O
93. Phenyl Phenyl Methyl O93. phenyl phenyl methyl O
94. Phenyl Methyl H94. phenyl methyl H
95. Phenyl Phenyl H95. phenyl phenyl H
Nr. R1 R2 R3 R4 No. R 1 R 2 R 3 R 4
96. Phenyl Methyl Methyl96. phenyl methyl methyl
97. Phenyl Phenyl Methyl97. phenyl phenyl methyl
98. OH Methyl H O98. OH methyl H O
99. OH Phenyl H O99. OH phenyl H O
100. OH Methyl Methyl O100. OH methyl methyl O
101. OH Phenyl Methyl O101. OH phenyl methyl O
102. OH Methyl H102. OH methyl H
103. OH Phenyl H103. OH phenyl H
104. OH Methyl Methyl104. OH methyl methyl
105. OH Phenyl Methyl105. OH phenyl methyl
Nr. R1 R" RJ R4 No. R 1 R "R J R 4
106. NH2 Methyl H O106. NH 2 methyl HO
107. NH2 Phenyl H O107. NH 2 phenyl HO
108. NH2 Methyl Methyl O108. NH 2 methyl methyl O
109. NH2 Phenyl Methyl O109. NH 2 phenyl methyl O
110. NH2 Methyl H110. NH 2 methyl H
1 1 1. NH2 Phenyl H1 1 1. NH 2 phenyl H
112. NH2 Methyl Methyl112. NH 2 methyl methyl
113. NH2 Phenyl Methyl 113. NH 2 phenyl methyl
114. CN Methyl H O114. CN Methyl H O
115. CN Phenyl H O115. CN phenyl H O
116. CN Methyl Methyl O116. CN Methyl Methyl O
117. CN Phenyl Methyl O117. CN phenyl methyl O
118. CN Methyl H118. CN methyl H
119. CN Phenyl H119. CN Phenyl H
120. CN Methyl Methyl120. CN methyl methyl
121. CN Phenyl Methyl121. CN phenyl methyl
Beispiel 122- 161 Example 122-161
Nr. R1 R^ R3 RA No. R 1 R 1 R 3 R A
122. Methyl Methyl H O122. Methyl methyl H O
123. Methyl Phenyl H O123. Methyl phenyl H O
124. Methyl Methyl Methyl O124. Methyl methyl methyl O
125. Methyl Phenyl Methyl O125. Methyl phenyl methyl O
126. Methyl Methyl H126. Methyl methyl H
127. Methyl Phenyl H127. Methyl phenyl H
128. Methyl Methyl Methyl128. Methyl methyl methyl
129. Methyl Phenyl Methyl129. Methyl phenyl methyl
130. Phenyl Methyl H O130. phenyl methyl H O
131. Phenyl Phenyl H O131. Phenyl phenyl H O
132. Phenyl Methyl Methyl O132. phenyl methyl methyl O.
133. Phenyl Phenyl Methyl O133. Phenyl phenyl methyl O
134. Phenyl Methyl H134. phenyl methyl H
135. Phenyl Phenyl H135. phenyl phenyl H
Nr. R1 R2 R3 RA No. R 1 R 2 R 3 R A
138. OH Methyl H O138. OH methyl H O
139. OH Phenyl H O139. OH phenyl H O
140. OH Methyl Methyl O140. OH methyl methyl O
141. OH Phenyl Methyl O141. OH phenyl methyl O
142. OH Methyl H142. OH methyl H
143. OH Phenyl H / \143. OH Phenyl H / \
=vVH = vV H
144. OH Methyl Methyl144. OH methyl methyl
145. OH Phenyl Methyl145. OH phenyl methyl
No. R1 R2 R3 R4 No. R 1 R 2 R 3 R 4
146. NH2 Methyl H O146. NH 2 methyl HO
147. NH2 Phenyl H O147. NH 2 phenyl HO
148. NH2 Methyl Methyl O148. NH 2 methyl methyl O
149. NH2 Phenyl Methyl O149. NH 2 phenyl methyl O
150. NH2 Methyl H150. NH 2 methyl H
151. NH2 Phenyl H151. NH 2 phenyl H
152. NH2 Methyl Methyl152. NH 2 methyl methyl
153. NH2 Phenyl Methyl153. NH 2 phenyl methyl
154. CN Methyl H O154. CN Methyl H O
155. CN Phenyl H O155. CN phenyl H O
156. CN Methyl Methyl O156. CN Methyl Methyl O
157. CN Phenyl Methyl O157. CN phenyl methyl O
158. CN Methyl H158. CN methyl H
159. CN Phenyl H159. CN Phenyl H
160. CN Methyl Methyl160. CN methyl methyl
161. CN Phenyl Methyl161. CN phenyl methyl
Beispiel A: Assay I Example A: Assay I
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann z.B. über die Eg5-ATPase Aktivität, die über eine enzymatische Regeneration des Produkts ADP zur ATP mittels Pyruvatkinase (PK) und anschließender Kopplung an eine NADH- abhängige Laktat-Dehydrogenase (LDH) Reaktion gemessen wird, erfolgen. Durch die Kopplung an die NADH-abhängige LDH kann die Reaktion über die Änderung der Extinktion bei 340 nm verfolgt werden. Die Regeneration des ATP gewährleistet gleichzeitig, dass die Substratkonzentration konstant bleibt. Die Extinktionsänderung pro Zeiteinheit werden graphisch analysiert und eine lineare Regression im vusuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.The determination of the activity of the compounds of the formula I according to the invention can e.g. via the Eg5-ATPase activity, which is measured by enzymatic regeneration of the product ADP to ATP by means of pyruvate kinase (PK) and subsequent coupling to an NADH-dependent lactate dehydrogenase (LDH) reaction. By coupling to the NADH-dependent LDH, the reaction can be monitored by changing the absorbance at 340 nm. The regeneration of the ATP simultaneously ensures that the substrate concentration remains constant. The absorbance change per unit time is analyzed graphically and a linear regression is performed in the vusually linear region of the reaction.
Beispiel B: Assay IlExample B: Assay II
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen der Formel VI und/oder Arzneimitteln der Tabelle I kann in Kombinations-Assays wie folgt gezeigt werden:The determination of the activity of the compounds of the formula I according to the invention in combination with compounds of the formula VI and / or medicaments of the table I can be shown in combination assays as follows:
103 bis 104 Zellen einer definierten Zeil-Linie (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231 , etc.) werden pro Vertiefung in einer 96-well Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Für die Substanzen der zu testenden Kombination wurden 10-50 mM Stocklösungen in DMSO vorbereitet. Verdünnungsreihen (i.d.R. 3-fach Verdünnungsschritte) der einzelnen Substanzen wurden in Form einer Pipettierschemas (s. Schema unten), unter Konstanthaltung einer DMSO Endkonzentration von 0,5 %10 3 to 10 4 cells of a defined cell line (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231, etc.) are seeded per well in a 96-well microtiter plate and cultured overnight under standard conditions. For the substances of the combination to be tested, 10-50 mM stock solutions in DMSO were prepared. Dilution series (usually 3-fold dilution steps) of the individual substances were in the form of a pipetting scheme (see scheme below), while maintaining a DMSO final concentration of 0.5%
(v/v) miteinander kombiniert. Die Zellen wurden am nächsten Morgen mit den Substanzgemischen versetzt und für weitere 48 Stunden unter Kulturbedingungen inkubiert. Am Ende der Kultivierung erfolgte eine Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wurde die Absorption bei 550 nm spektral photometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen herangezogen werden.(v / v) combined. The cells were mixed with the substance mixtures the next morning and allowed to sit for an additional 48 hours Culture conditions incubated. At the end of the cultivation, a crystal violet staining of the cells was performed. After extracting the crystal violet from the fixed cells, absorbance at 550 nm was measured spectrophotometrically. It can be used as a quantitative measure of the existing adherent cells.
Schemascheme
Substanz 1 (Eα5)Substance 1 (Eα5)
Substanz2Substanz2
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:The following examples relate to drugs:
Beispiel C: InjektionsgläserExample C: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff. Beispiel D: SuppositorienA solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient. Example D: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mitA mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and allow to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel E: LösungExample E: Solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel F: SalbeExample F: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
Beispiel G: TablettenExample G: Tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel H: DrageesExample H: dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicherAs in Example E tablets are pressed, which are then in the usual
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Beispiel I: KapselnBe coated with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye. Example I: Capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of formula I are filled in the usual way in hard gelatin capsules, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel J: AmpullenExample J: Ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel I:1. Compounds of the formula I:
wobeiin which
R1 H, A, Ar, Het, Phenyl, Methyl, OR4, SR4, OAr, SAr, N(R4)2, N R4Ar1 HaI1 NO2, CN1 (CH2)mCOOR4, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHAr, COR4, COAr1 S(O)mA, S(O)mAr, NHCOA1 NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar oder SO2N(R4)2l R 1 is H, A, Ar, Het, phenyl, methyl, OR 4 , SR 4 , OAr, SAr, N (R 4 ) 2 , NR 4 Ar 1 Hal 1 NO 2 , CN 1 (CH 2 ) m COOR 4 , (CH 2 ) m COOAr, (CH 2 ) m CON (R 4 ) 2 , (CH 2 ) m CONHAr, COR 4 , COAr 1 S (O) m A, S (O) m Ar, NHCOA 1 NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar or SO 2 N (R 4 ) 2l
R2, R3 unabhängig voneinander A, Het, H1 -OH1 -OA1 -OAr1 Ar1 -O-CO-A, -OSO3R5, -OSO2R5, -OAr2R5, SO2R5, HaI1 COOR5, CON(R5)2) NHSO2A1COA, CHO oder SO2N(R5)2, -(C(R5)2)O-Ar, -(CH2)0- Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -(CH2)0-COOR5, - (CH2)o-CONR5, -(CH2)o-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)0-N HSO2A, -(C(R5)2)o-Ar, bevorzugt einer der Reste R2 oder R3 ≠ H,R 2 , R 3 are independently A, Het, H 1 -OH 1 -OA 1 -OAr 1 Ar 1 -O-CO-A, -OSO 3 R 5 , -OSO 2 R 5 , -OAr 2 R 5 , SO 2 R 5 , Hal 1 COOR 5 , CON (R 5 ) 2) NHSO 2 A 1 COA, CHO or SO 2 N (R 5 ) 2 , - (C (R 5 ) 2 ) O -Ar, - (CH 2 ) 0 - cycloalkyl, - (CH 2) O -OH, - (CH 2) O NR 5, NO 2, CN, - (CH 2) 0 -COOR 5, - (CH 2) o CONR 5, - (CH2) o-NHCOA, NHCONR 5, - (CH 2) 0 -N HSO 2 a, - (C (R 5) 2) o-Ar, preferably one of the radicals R 2 or R 3 ≠ H,
R4 O, =CH-(CH2)nN(R5)2, oderR 4 is O, = CH- (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 , or
Rü H oder A,R ü H or A,
Y R5, Ar, -(C(R5)2)O-Ar, Het, -CO(C(R5)2)O-W oder -SO2(C(R5)2)O-W, W N(CH3)2, N(R5)2, Piperidinyl oder Piperazinyl, wobei die beiden letzterenYR 5 , Ar, - (C (R 5 ) 2 ) O -Ar, Het, -CO (C (R 5 ) 2 ) O -W or -SO 2 (C (R 5 ) 2 ) O -W, WN (CH 3 ) 2 , N (R 5 ) 2 , piperidinyl or piperazinyl, the latter two being
Reste unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CH2)O-Ar1 -(CH2)o-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)0-NR5, NO2, CN, - (CH2)O-COOR5, -(CH2)O-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, - (CH2)O-NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein können,Radicals unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, - (CH 2 ) O -Ar 1 - (CH 2 ) o -cycloalkyl, - (CH 2 ) O -OH, - (CH 2 ) 0 -NR 5 , NO 2 , CN, - (CH 2 ) O -COOR 5 , - (CH 2 ) O -CONR 5 , - (CH 2 ) O -NHCOA, NHCONR 5 , - (CH 2 ) O -NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 can be substituted and / or S (O) 0 A,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CHz)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN1 -(CH2)O-COOR5, -(CH2)o-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)O-NHSO2A1 CHO, COA1 SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein kann,Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, - (CHz) 0 -Ar , - (CH 2 ) O -cycloalkyl, - (CH 2 ) O -OH, - (CH 2 ) O -NR 5 , NO 2 , CN 1 - (CH 2 ) O -COOR 5 , - (CH 2 ) o -CONR 5 , - (CH 2 ) O -NHCOA, NHCONR 5 , - (CH 2 ) O -NHSO 2 A 1 CHO, COA 1 SO 2 NH 2 and / or S (O) 0 A may be substituted,
Ar Aryl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,Aryl, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
OR }50, Λ C/OΛAODR5b, N NHHSSOO22AA11 CCHHOO,, CCOOAA,, SSOO22NN((RR55));2 oder S(O)0A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,OR} 5 0 , Λ C / OΛAODR5 b , N NHHSSOO 22 AA 11 CCHHOO ,, CCOOAA ,, SSOO 22 NN ((RR 55 )); 2 or S (O) 0 A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei eines oder mehrere H-Atome durch HaI insbesondere F oder Ar ersetzt sein können,A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, where one or more H atoms may be replaced by Hal, in particular F or Ar,
HaI F, Cl, Br oder I, o O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, n O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, k,p 1 , 2, 3, 4 oder 5,Hal is F, Cl, Br or I, o is O, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, m is O, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, n is O, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, k, p 1, 2, 3, 4 or 5,
wobei k + p 2, 3, 4 oder 5in which k + p 2, 3, 4 or 5
undand
q 1 , 2, 3 oder 4q is 1, 2, 3 or 4
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere,and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, tautomers,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenSalts and stereoisomers, including mixtures thereof in all
Verhältnissen.Conditions.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 A, SR5, OR5, HaI, CN, NO2, N(R5)2 bedeutet und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.2. Compounds according to claim 1, wherein R 1 is A, SR 5 , OR 5 , Hal, CN, NO 2 , N (R 5 ) 2 and R 5 has the meaning given in claim 1.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2, H, A, Ar oder Meth bedeutet.3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein R 2 is H, A, Ar or meth.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R3, H, Ar oder -(C(R5)2)0Ar bedeutet.4. Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein R 3 , H, Ar or - (C (R 5 ) 2 ) 0 Ar means.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R4 cyclo[-C(CH2)k (NY)-(CH2)P-] bedeut.5. Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein R 4 is cyclo [-C (CH 2 ) k (NY) - (CH 2 ) P -].
6. Verbindungen der Teilformeln 11 bis 141 :6. Compounds of Partial Formulas 11 to 141:
 
19 - - 19 - -
113 113
117 117
I20 I20
123 123
126 126
129 129
I32 I32
135 135
138 138
141 141
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-6 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il7. A process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-6 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a compound of the formula II
worin R ■>2 , I R-.3 und A wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung des Typs IIIwherein R ■ > 2, I R-.3 and A are as defined above, with a compound of the type III
III worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben definiert sind, mit Formel IV, worin R1 und X die oben angegeben definiert ist, umgesetzt wird,III in which R 1 , R 2 , R 3 , L, A and n are defined as indicated above, is reacted with formula IV, wherein R 1 and X are as defined above,
IV und die daraus resultierende Verbindung der Formel VIV and the resulting compound of formula V
worin R1, R2 , R3 , A und n die oben angegebene Bedeutungen haben, wird vorzugsweise durch Verseifung in die freie Säure Va umgewandelt, wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and n have the meanings given above, is preferably converted by saponification into the free acid Va,
worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben definiert ist, wodurch anschließend die Verbindung der Formel Va in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Friedel-Crafts-Katalysators, insbesondere AICl3 ZU der Verbindung der Formel Ia, worin R4 O bedeutet, ungesetzt wird.wherein R 1 , R 2 , R 3 , L, A and n are as defined above, whereby subsequently the compound of formula Va in the presence of a suitable catalyst, such as a Friedel-Crafts catalyst, in particular AICl 3 TO the compound of Formula Ia, wherein R 4 is O, is set.
IaIa
worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben Bedeutung aufweisen und die Verbindung der Formel Ia wird durch Umsetzung mit einem metallorganischen Reagenz, vorzugsweise X-Z, worin X Li, MgBr, MgI oderwherein R 1 , R 2 , R 3 , L, A and n are as defined above meaning and the compound of formula Ia is prepared by reaction with an organometallic reagent, preferably XZ, wherein X is Li, MgBr, MgI or
worin X die oben angegebene Bedeutung und Y, k und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindung VIa umgesetzt, in which X has the abovementioned meaning and Y, k and p have the meanings given in claim 1, to give compound VIa,
VIa die durch Eliminierung von Wasser nach bekannten Methoden zu FormelVIa by elimination of water by known methods to formula
I umgesetzt wird, worinI is implemented in which
R1, R2, R3 , R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 H bedeuten, durch Umsetzung in einer Base und einem Alkylierungsreagenz in weitere Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 eine andere Bedeutung als H aufweisen, umgewandelt werden und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, worin R4 O bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Reagenzien und nachfolgender Eliminierung in die weiteren Verbindungen der Formel I worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umgewandelt werden.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and q have the meanings given in claim 1, and optionally compounds of the formula I, wherein R 2 and / or R 3 are H, by reaction in a base and an alkylating reagent in further compounds of formula I, wherein R 2 and / or R 3 have a meaning other than H, are converted and optionally compounds of formula I, wherein R 4 is O, by reaction with corresponding organometallic reagents and subsequent elimination in the other compounds of formula I. wherein R 4 has the meaning given in claim 1, to be converted.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Friedel-Crafts-Katalysator verwendet wird.8. The method according to claim 7, characterized in that a Friedel-Crafts catalyst is used as the catalyst.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 6 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.9. A pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I according to claim 1 to 6 and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including the same Mixtures in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotischen Motor-Proteins Eg5 eine Rolle spielt.10. Use of compounds according to claim 1 to 6 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation the mitotic motor protein Eg5 plays a role.
11. Verwendung von Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krebskrankheiten.11. Use of compound according to claim 1 to 6, for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of cancer diseases.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei die Krebskrankheiten mit einem Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge erhergehen.12. Use according to claim 11, wherein the cancerous diseases with a tumor from the group of tumors of the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, of the brain, the prostate, the genitourinary tract, the lymphatic system, the stomach, the larynx and / or the lung.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.Use according to claim 12, wherein the tumor is from the group of monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma, and colon carcinoma.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.14. Use according to claim 13, wherein the disease to be treated is a tumor of the blood and immune system.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt. - 04 -The use of claim 14, wherein the tumor is from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia. - 04 -
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogen- rezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptor- modulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Protein- transferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HlV-Protease- Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.16. Use of compounds of the formula I according to claim 1 to 6 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors wherein a therapeutically effective amount of a compound of the formula I in combination with radiotherapy and a compound from the group 1) estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative agent, 6) prenyl-protein transferase inhibitor, 7) HMG-CoA reductase inhibitor, 8) HIV protease inhibitor , 9) reverse transcriptase inhibitors and 10) other angiogenesis inhibitors is administered.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel VI,17. Use of compounds of the formula I according to Claims 1 to 6 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of tumors in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds of the formula VI,
worinwherein
Y und Z jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R7 und R8 jeweils unabhängig voneineander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe: Y and Z are each independently O or N, R 7 and R 8 are each independently of another, H, OH, halogen, OC 1-10 alkyl, OCF 3, NO 2 or NH 2 , n is an integer between 2 and 6, respectively inclusive, and R 8 and R 9 are each independently at the meta or para position and from the group:
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum eines Tumors zu hemmen. wherein the first and second compounds are administered simultaneously or within 14 days of each other in amounts sufficient to inhibit the growth of a tumor.
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