EP1830795A1 - Composition comprising solubilized adapalene with cyclodextrins - Google Patents

Composition comprising solubilized adapalene with cyclodextrins

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EP1830795A1
EP1830795A1 EP05849276A EP05849276A EP1830795A1 EP 1830795 A1 EP1830795 A1 EP 1830795A1 EP 05849276 A EP05849276 A EP 05849276A EP 05849276 A EP05849276 A EP 05849276A EP 1830795 A1 EP1830795 A1 EP 1830795A1
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EP
European Patent Office
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cyclodextrins
adapalene
composition according
derivatives
composition
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05849276A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Laurent Fredon
Sandrine Orsoni
Agnès Ferrandis
Claire Mallard
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • composition comprising adapalene solubilized with cyclodextrins
  • the invention relates to a composition for cosmetic or pharmaceutical application comprising adapalene (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid) in aqueous medium and cyclodextrins or derivatives thereof, said adapalene being solubilized preferably in the form of complexes with cyclodextrins or derivatives.
  • adapalene 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid
  • adapalene is a practically insoluble compound in water, it is generally dispersed in gel or cream-type compositions (Differin® 0.1% gel and Differin® 0.1% cream).
  • the present invention describes a technique for solubilization in an aqueous medium of adapalene enabling it to be solubilized in aqueous topical compositions and in particular at the content of 0.1% by weight relative to the total weight of the composition (m / m). m) or 0.3% w / w.
  • Patent EP0486395 discloses an aqueous gel based on retinoic acid and hydroxypropoyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • WO2004 / 084883 discloses the use of an isotretinoin complex with cyclodextrins for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Adapalene is recognized as a drug as effective as tretinoin for the treatment of acne, but having the advantage of causing fewer adverse effects than this one; making it a product of choice. There is therefore a need for a topical pharmaceutical composition containing adapalene, the formulation of which is stable, well tolerated and which optimizes the penetration of adapalene into the skin.
  • a formulation as described in the present application makes it possible to solubilize adapalene and gives good tolerance and chemical stability results at ambient temperature, with improved penetration into the skin. This makes it possible, if necessary, to reduce the quantity of active ingredient administered.
  • the Applicant has also developed a method of manufacturing the composition according to the invention and thus solubilization of adapalene in aqueous medium.
  • the invention thus relates to a composition
  • a composition comprising, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
  • the composition according to the invention is in the form of a homogeneous solution.
  • homogeneous solution is meant a solution that does not contain adapalene in the form of crystals.
  • composition according to the invention comprises as active principle either adapalene alone (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid), or one of its precursors and / or derivatives, or adapalene or one of its precursors and / or derivatives in combination or in combination with another asset.
  • adapalene derivatives is meant in particular its esters and its salts, such as salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular mineral bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia or organic bases such as lysine, arginine, N-methylglucamine.
  • adapalene salts also means salts formed with fatty amines such as dioctylamine and stearylamine.
  • the active active ingredient in combination or in combination with adapalene may be an antibiotic, such as doxycycline, clindamycin.
  • Adapalene can also be combined with or combined with benzoyl peroxide.
  • adapalene or one of its precursors and / or derivatives is present in solution in the aqueous medium.
  • the composition according to the invention comprises, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof, wherein said compound a) is solubilized in the form of complexes with one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
  • aqueous physiologically acceptable medium means a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments well known to those skilled in the art.
  • the cyclodextrins used in the present invention are those known from the literature.
  • Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides consisting of ( ⁇ -1, 4) ⁇ -D-glucopyranose units with a lipophilic central cavity and a hydrophilic external surface (Frémming KH, Szejtli J: "Cyclodextrins in pharmacy", Kluwer Académie Publishers, Dortrecht, 1994).
  • Cyclodextrins are known to increase the solubility of molecules by forming a "cage" shaped structure having a hydrophilic portion external and an internal hydrophobic part. Cyclodextrins can thus form inclusion complexes with many drugs by accepting inside the cavity the whole molecule, or more commonly the lipophilic part of the molecule.
  • cyclodextrins The most abundant natural cyclodextrins are ⁇ -cyclodextrins, ⁇ -cyclodextrins and ⁇ -cyclodextrins.
  • ⁇ -Cyclodextrins (also known as Schardinger's ⁇ -dextrin, cyclomaltohexaose, cyclohexaglucan, cyclohexamylose, ⁇ -CD, ACD, C6A) comprise 6 units of glucopyranose.
  • ⁇ -cyclodextrins (also known as Schardinger's ⁇ -dextrin, cyclomaltoheptaose, cycloheptaglucan, cycloheptaamylose, ⁇ -CD, BCD, C7A) comprise 7 units of glucopyranose, and ⁇ -cyclodextrins (also known as Schardinger's ⁇ -dextrin).
  • cyclomaltooctaose, cyclooctaglucan, cyclooctaamylose, ⁇ -CD, GCD, C8A comprise 8 units of glucopyranose.
  • ⁇ -cyclodextrins appear to be the most useful complexing pharmaceutical agents because of the size of their cavity, their availability, their properties and their low cost.
  • cyclodextrins are advantageous but also have limiting factors which restrict the application of cyclodextrins to certain types of pharmaceuticals. Furthermore, not all products are suitable for complexation with cyclodextrins. Many products can not be complexed or complexation provides no essential benefit. Inorganic compounds are generally unsuitable for complexing with cyclodextrins.
  • Cyclodextrin derivatives are also useful in the present invention.
  • each glucopyranose unit has three free hydroxyl groups that differ in their function and reactivity.
  • cyclodextrin derivative is meant a cyclodextrin in which all or part of the hydroxyl groups has been modified by substitution of the hydroxyl group or the hydrogen atom.
  • Ester, ethers, anhydro, deoxy-, acidic, basic derivatives can be prepared by chemical or enzymatic reactions, which are well known to those skilled in the art.
  • 21 hydroxyl groups can be modified by substituting the hydrogen atom or the hydroxyl group with a large variety of groups such as alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, amino, thio, tosyl groups. -, glucosyl-, maltosyl-, etc.
  • HPCD 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • adapalene in the form of complexes with cyclodextrins, it should be understood that the active molecule of adapalene, whatever its conformation, is included wholly or partially within the "cage" structure.
  • inclusion complexes with cyclodextrins according to the present invention are prepared in conventional ways, well known to those skilled in the art. Complex formation can be facilitated by appropriate pH adjustment or the use of solvents, such as organic solvents such as methanol or ethanol.
  • the ratio between adapalene and cyclodextrins is between 1: 1 and 1: 1000, this ratio being preferably between 1: 1 and 1: 20.
  • concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range.
  • the composition comprises from 1 to 60% (w / w) of cyclodextrins or derivatives thereof and comprises from 0.01 to 1% (w / w) of adapalene.
  • the composition according to the invention preferably contains from 3 to 40% (m / m) of cyclodextrins or derivatives thereof and comprises from 0.05 to 0.5% (m / m) of adapalene. Even more preferably, it comprises between 3 and 15% (w / w), preferably between 5 and 15% of cyclodextrins or derivatives thereof, and between 0.1 and 0.3% (w / w) of adapalene.
  • the composition comprises 0.1% (m / m) of adapalene.
  • the composition preferably comprises 0.3% (m / m) of adapalene.
  • the composition comprises a basifying agent.
  • basifying agent is meant an agent capable of increasing the pH of the composition.
  • the composition may comprise between 0 and 1% of one or more basifying agents.
  • the composition comprises between 0.02 and 0.5% of one or more basifying agents.
  • Basifying agents include inorganic bases with inorganic hydroxides, inorganic oxides and inorganic weak acid salts. By way of example, mention may be made of sodium hydroxide.
  • Other basifying agents that may also be mentioned include organic bases such as 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) and primary, monosubstituted, disubstituted amines, nitriles and isocyanides, amides and aromatic heterocycles. and nonaromatic with as non-limiting examples triethanolamine, cyclohexylamine, piperidine.
  • AMP and sodium hydroxide may be mentioned as preferred basifying agents.
  • composition according to the invention may also comprise, in a pharmacologically acceptable vehicle, one or more of the following ingredients: a) one or more gelling agents, b) one or more surfactants, c) one or more fatty phases, d) one or more preservatives, e) one or more emollient / humectants
  • pharmacologically acceptable vehicle is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • gelling agents mention may be made, by way of non-limiting examples, of the carbomers sold under the generic name of Carbopol®, the so-called non-electrolyte sensitive carbomers sold under the name Ultrez 10® or Carbopol ETD® by the BF Goodrich company, polysaccharides with, by way of nonlimiting examples, xanthan gum such as Keltrol T® sold by Kelco, guar gum, chitosans, cellulose and its derivatives such as hydroxyethylcellulose such as sold under the name Natrosol HHX 250® by the company Aqualon, and the copolymer of sodium acrylamide and acrylamino-2-methylpropane sulphonate in a 40% dispersion in isohexadecane and polysorbate 80 sold under the name of Simulgel 600® by the company Seppic.
  • xanthan gum such as Keltrol T® sold by Kelco
  • guar gum chitosans
  • hydroxyethylcellulose sold in particular under the name Natrosol HHX 250®.
  • surfactants mention may be made of ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate. Mention may also be made of nonionic surfactants such as polysorbate 80 sold under the name Tween 80® for example.
  • the fatty phases of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • paraffin oils of different viscosities such as Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152® sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • animal oil there may be mentioned lanolin, squalene, fish oil, mink oil.
  • esters such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF, isopropyl palmitate, such as the product sold under the name Crodamol IPP® by Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company Univar.
  • cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF
  • isopropyl palmitate such as the product sold under the name Crodamol IPP® by Croda
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company Univar.
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclomethicone such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid® by the company Dow Corning or the product sold under the name name the Mirasil CM5® by SACI-CFPA.
  • solid fatty substances such as natural or synthetic waxes.
  • those skilled in the art will adapt the heating temperature of the preparation depending on the presence or absence of these solids.
  • preservatives include benzoic acid and its derivatives with benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium benzoate, bronopol, chlorhexidine, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol, alcohol phenethyl, phenoxyethanol, potassium sorbate, diazolidinylurea, parabens, or mixtures thereof. Methyl paraben and phenoxyethanol are particularly preferred.
  • humectants / emollients examples include glycerin, sorbitol, propylene glycol.
  • the composition may furthermore comprise additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof.
  • additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof.
  • additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof.
  • additives may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 20% by weight relative to the total mass of the composition.
  • Anti-irritants and / or "soothing" agents may also be added in the formulations, such as strontium nitrate, shea butter, beta- glycyrrhetinic acid (enoxolone) and its potassium or zinc salts. , alpha-tocopherol acetate, allantoin, aloe vera, alpha-bisabolol, talc, and mixtures thereof.
  • the composition comprises:
  • composition comprises:
  • composition according to the invention is in aqueous form and in particular in the form of a gel, a cream-gel, a cream, an emulsion, a lotion or a spray. or foam.
  • the subject of the present invention is also the composition as described previously as a medicine.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of a composition according to the invention comprising the following steps: i) Complexation step enabling the solubilization of the active ingredient: this step comprises the mixing of a solution of a or more cyclodextrins or derivatives thereof with the active agent, which is at least one compound selected from adapalene, one of its precursors or one of its derivatives, in order to obtain a homogeneous solution, - ii ) Preparation step of the form base: obtaining the formulas gel, gel-cream, cream, emulsion, lotion, spray or mousse,
  • the first two stages (complexation and preparation of the form database) take place successively or in parallel: they are independent of each other.
  • the third step introducing the asset solution into the form database is performed after completion of the first two.
  • the process for preparing a composition comprises the following steps: Phase 1: Complexation step 1) Prepare a solution of cyclodextrins with purified water
  • a basifying agent when introduced into the solution, it can be introduced at the very beginning of the step. In this case, it is recommended to prepare a basifying agent solution with purified water and then magnetic stirring so as to obtain a vortex at room temperature. The cyclodextrin solution is then introduced into this solution basifying agent-purified water. Then continue the process as described previously from point 2).
  • Phase 3 Mixing phases 1 and 2
  • the incorporation of the optional additives may be done according to their chemical nature during one of the steps of the preparation process described above.
  • the incorporation of preservatives may be carried out at the end of phase 2 or during phase 3.
  • the preserving agent is introduced at during phase 2 after homogenization or during phase 3 after mixing phases 1 and 2.
  • the invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the manufacture of a pharmaceutical preparation intended for the treatment and / or prevention of dermatological disorders related to a disorder of keratinization relating to the differentiation and cell proliferation especially to treat acne vulgaris, comédoniennes, polymorphic, rosaceae, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or occupational.
  • compositions according to the invention are preferentially administered topically.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for embellishing the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a composition is applied to the skin and / or the integuments. comprising adapalene solubilized in an aqueous medium with one or more cyclodextrins or derivatives thereof, and optionally a sunscreen.
  • sunscreen used is meant at least one organic photoprotective agent and / or at least one active inorganic photoprotective agent in I 1 UVA and / or I 1 UVB (absorbers), water-soluble or fat-soluble or insoluble in cosmetic solvents commonly used.
  • Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid manufactured under the name “Mexoryl SX” by Chimex
  • Drometrizole Trisiloxane sold under the name “Silatrizole” by Rhodia Chimie.
  • the cosmetic compositions according to the invention are used for treating cutaneous imperfections, dilated pores, an inhomogeneous texture of the skin and / or redness.
  • Example 1 Gel-type formulation with AMP as a basifying agent
  • the formulation is prepared according to the following method:
  • Phase 3 Mixing of phases 1 and 2 1) Pour phase 1 into phase 2 2) Reduce stirring and allow to homogenize until a homogeneous gel is obtained
  • the gel obtained is a transparent gel.
  • Example 2 Gel-type formulation with sodium hydroxide (NaOH) as a basifying agent
  • Example 3 Chemical stability of the gel formulation according to Example 1
  • the formulation is prepared according to the following method:
  • Phase 1 Step of comolexation 1) Prepare a 1% solution of 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) with purified water
  • Phase 2 Manufacture of the emulsion
  • the aqueous phase is brought to 60 ° C. in a water bath.
  • Heating is maintained for 5 minutes, then the heating plate is removed to allow the product to cool slowly with gentle agitation.
  • Phase 3 Mixing phases 1 and 2
  • phase 1 pours phase 1 into phase 2 (the emulsion)
  • the present study aims to evaluate the irritancy of the composition according to the invention comprising 0.1% of adapalene on the skin of the ear of Balb / c mice after repeated topical application for 6 days.
  • the daily topical application (20 ⁇ l) of the two formulations described in Examples 1 and 2 is carried out on the skin of the ear of Balb / c mice distributed in four groups (female mice and about 9 weeks old) at a rate of one application per day for 6 days.
  • the evaluation is done by measurements of the thickness of the ear using the Oditest and by clinical observation of the animals from the 2 nd to the 12 th day then from the 15 th to the
  • FIG. 1 represents the result of the areas under the curve (AUC) between the 2 nd and 22 nd days of oedemas of the skin of the inside of the mouse ear for the different products to be tested with:
  • FIG. 2 represents the kinetics of the mean thickness of the mouse ears between the 2 nd and the 22 nd days for the different products to be tested with: m Placebo Differin® gel
  • Placebo Différine® gel does not induce irritation; - Placebos cyclodextrin / AMP and cyclodextrin / NaOH do not induce irritation.
  • the aim of this study is to compare the non-occlusive release and penetration into human skin of adapalene formulated at 0.1% (m / m) in a gel containing cyclodextrins and the reference commercial product ( Differin® gel 0.1%).
  • adapalene is complexed in hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and formulated in a gel based on hydroxyethylcellulose (Natrosol HHX 250®) as described in Example 1.
  • the experimental conditions are as follows: Absorption studies were conducted using excised human skin mounted under static conditions for a period of 16 hours. Three skin samples from women (aged 68 years) were used. A quantity of 10 mg of each formula (10 ⁇ g of adapalene) was applied to a surface of 1 cm 2 of skin. The concentrations of adapalene in fluid fractions collected over time and remaining in the skin at the end of the study were evaluated by the HPLC method with fluorescence detection (based on a validated method) Quantification limit: 1 ng.mL-1).
  • the total amount of adapalene that has penetrated is 1.3% of the applied dose for Differine® gel 0.1% (m / m) and 5.8% of the applied dose for
  • Adapalene cyclodextrin according to Example 1 at 0.1%.

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Abstract

The invention concerns a composition comprising solubilized adapalene in aqueous medium with cyclodextrins or derivatives thereof, a method for preparing same and its use in cosmetics and dermatology.

Description

Composition comprenant de l'adapalène solubilisé avec des cyclodextrinesComposition comprising adapalene solubilized with cyclodextrins
L'invention se rapporte à une composition pour application cosmétique ou pharmaceutique comprenant de l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- méthoxyphényl]-2-naphthanoique) en milieu aqueux et des cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, ledit adapalène étant solubilisé de préférence sous forme de complexes avec les cyclodextrines ou dérivés.The invention relates to a composition for cosmetic or pharmaceutical application comprising adapalene (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid) in aqueous medium and cyclodextrins or derivatives thereof, said adapalene being solubilized preferably in the form of complexes with cyclodextrins or derivatives.
L'adapalène étant un composé pratiquement insoluble dans l'eau, il est généralement dispersé dans des compositions de type gel ou crème (Différine® gel 0,1% et Différine® crème 0,1%). La présente invention décrit au contraire une technique de solubilisation en milieu aqueux de l'adapalène permettant de le solubiliser dans des compositions topiques aqueuses et en particulier à la teneur de 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition (m/m) ou de 0,3% m/m.Since adapalene is a practically insoluble compound in water, it is generally dispersed in gel or cream-type compositions (Differin® 0.1% gel and Differin® 0.1% cream). The present invention, on the contrary, describes a technique for solubilization in an aqueous medium of adapalene enabling it to be solubilized in aqueous topical compositions and in particular at the content of 0.1% by weight relative to the total weight of the composition (m / m). m) or 0.3% w / w.
Dans l'art antérieur (brevet US 4, 371,673) il est proposé d'augmenter la solubilité de l'acide rétinoïque en milieux aqueux par la formation de complexes à l'aide de cyclodextrines ou leurs dérivés. Une étude récente sur ce sujet réalisée par Anadolu et al. avec des patients atteints d'acné vulgaris (« Improved efficacy and tolerability of retinoic acid in acné vulgaris : a new topical formulation with cyclodextrin complex » European Academy of Dermatology and Venereology JEADV (2004) 18, 416-421), rapporte un traitement plus efficace de l'acné avec l'acide rétinoique complexé avec des β-cyclodextrines par rapport à un produit de référence commercialisé sous le nom de Retino Forte® Gel 0.05% m/m. Le brevet EP0486395 divulgue un gel aqueux à base d'acide rétinoïque et d'hydroxypropoyl-β- cyclodextrine.In the prior art (US Pat. No. 4,371,673) it is proposed to increase the solubility of retinoic acid in aqueous media by the formation of complexes using cyclodextrins or their derivatives. A recent study on this topic by Anadolu et al. with patients with acne vulgaris ("Improved efficacy and tolerability of retinoic acid in acne vulgaris: a new topical formulation with cyclodextrin complex" European Academy of Dermatology and Venereology JEADV (2004) 18, 416-421), reports a more effective acne with retinoic acid complexed with β-cyclodextrins compared to a reference product marketed as Retino Forte® Gel 0.05% w / w. Patent EP0486395 discloses an aqueous gel based on retinoic acid and hydroxypropoyl-β-cyclodextrin.
La demande WO2004/084883 décrit l'utilisation d'un complexe d'isotrétinoine avec des cyclodextrines pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour une administration orale.WO2004 / 084883 discloses the use of an isotretinoin complex with cyclodextrins for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration.
L'adapalène est reconnu comme un médicament aussi efficace que la trétinoine pour le traitement de l'acné, mais ayant l'avantage de provoquer moins d'effets indésirables que celle-ci ; ce qui en fait un produit de choix. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique contenant de l'adapalène, dont la formulation est stable, bien tolérée et qui optimise la pénétration de l'adapalène dans la peau.Adapalene is recognized as a drug as effective as tretinoin for the treatment of acne, but having the advantage of causing fewer adverse effects than this one; making it a product of choice. There is therefore a need for a topical pharmaceutical composition containing adapalene, the formulation of which is stable, well tolerated and which optimizes the penetration of adapalene into the skin.
La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'une formulation telle que décrite dans la présente demande, permet de solubiliser l'adapalène et donne de bons résultats de tolérance et de stabilité chimique à température ambiante, avec une pénétration dans la peau améliorée. Cela permet ainsi le cas échéant de diminuer la quantité de principe actif administré.The Applicant has surprisingly demonstrated that a formulation as described in the present application makes it possible to solubilize adapalene and gives good tolerance and chemical stability results at ambient temperature, with improved penetration into the skin. This makes it possible, if necessary, to reduce the quantity of active ingredient administered.
Les formulations présentées dans les exemples ci-après montrent que la solubilisation de l'adapalène à l'aide de cyclodextrines est stable dans le temps d'un point de vue chimique. De plus, la solubilisation de l'adapalène en milieu aqueux sous forme de complexes améliore la pénétration cutanée du principe actif tout en ayant une très bonne tolérance cutanée.The formulations presented in the examples below show that the solubilization of adapalene using cyclodextrins is stable over time from a chemical point of view. In addition, the solubilization of adapalene in aqueous medium in the form of complexes improves the skin penetration of the active ingredient while having a very good skin tolerance.
La demanderesse a également mis au point un procédé de fabrication de la composition selon l'invention et donc de solubilisation de l'adapalène en milieu aqueux.The Applicant has also developed a method of manufacturing the composition according to the invention and thus solubilization of adapalene in aqueous medium.
L'invention se rapporte donc à une composition comprenant, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable : a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci. La composition selon l'invention est sous forme de solution homogène. Par solution homogène, on entend une solution qui ne contient pas d'adapalène sous forme de cristaux.The invention thus relates to a composition comprising, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof. The composition according to the invention is in the form of a homogeneous solution. By homogeneous solution is meant a solution that does not contain adapalene in the form of crystals.
La composition selon l'invention comprend comme principe actif soit de l'adapalène seul (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphthanoique), soit un de ses précurseurs et/ou dérivés, soit de l'adapalène ou l'un de ses précurseurs et/ou dérivés en association ou en combinaison avec un autre actif. Par dérivés d'adapalène, on entend notamment ses esters et ses sels, tels que les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine. On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des aminés grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamineThe composition according to the invention comprises as active principle either adapalene alone (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid), or one of its precursors and / or derivatives, or adapalene or one of its precursors and / or derivatives in combination or in combination with another asset. By adapalene derivatives is meant in particular its esters and its salts, such as salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular mineral bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia or organic bases such as lysine, arginine, N-methylglucamine. The term adapalene salts also means salts formed with fatty amines such as dioctylamine and stearylamine.
En outre, l'actif utilisable en association ou en combinaison avec l'adapalène peut être un antibiotique, tel que la doxycycline, la clindamycine. L'adapalène peut également être associé ou combiné au peroxyde de benzoyle.In addition, the active active ingredient in combination or in combination with adapalene may be an antibiotic, such as doxycycline, clindamycin. Adapalene can also be combined with or combined with benzoyl peroxide.
Dans la présente invention, l'adapalène ou l'un de ses précurseurs et/ou dérivés est présent en solution dans le milieu aqueux.In the present invention, adapalene or one of its precursors and / or derivatives is present in solution in the aqueous medium.
De préférence, la composition selon l'invention comprend, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable : a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, dans laquelle ledit composé a) est solubilisé sous forme de complexes avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.Preferably, the composition according to the invention comprises, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof, wherein said compound a) is solubilized in the form of complexes with one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
On entend par aqueux milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères bien connu de l'homme de l'art.The term aqueous physiologically acceptable medium means a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments well known to those skilled in the art.
Les cyclodextrines utilisées dans la présente invention sont celles connues de la littérature.The cyclodextrins used in the present invention are those known from the literature.
Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques constitués d'unités (α-1 ,4) α-D- glucopyranose avec une cavité centrale lipophile et une surface externe hydrophile (Frδmming KH, Szejtli J : « Cyclodextrins in pharmacy », Kluwer Académie Publishers, Dortrecht, 1994).Cyclodextrins (CD) are cyclic oligosaccharides consisting of (α-1, 4) α-D-glucopyranose units with a lipophilic central cavity and a hydrophilic external surface (Frémming KH, Szejtli J: "Cyclodextrins in pharmacy", Kluwer Académie Publishers, Dortrecht, 1994).
Les cyclodextrines sont connues pour augmenter la solubilité de molécules par la formation d'une structure en forme de « cage » possédant une partie hydrophile externe et une partie hydrophobe interne. Les cyclodextrines peuvent ainsi former des complexes d'inclusion avec beaucoup de médicaments en acceptant à l'intérieur de la cavité la molécule entière, ou plus communément la partie lipophile de la molécule.Cyclodextrins are known to increase the solubility of molecules by forming a "cage" shaped structure having a hydrophilic portion external and an internal hydrophobic part. Cyclodextrins can thus form inclusion complexes with many drugs by accepting inside the cavity the whole molecule, or more commonly the lipophilic part of the molecule.
Les cyclodextrines naturelles les plus abondantes sont les α-cyclodextrines, les β- cyclodextrines et les γ-cyclodextrines.The most abundant natural cyclodextrins are α-cyclodextrins, β-cyclodextrins and γ-cyclodextrins.
Les α-cyclodextrines (connues également sous le nom de Schardinger's α-dextrin, cyclomaltohexaose, cyclohexaglucan, cyclohexaamylose, α-CD, ACD, C6A) comprennent 6 unités de glucopyranose. Les β-cyclodextrines (connues également sous le nom Schardinger's β-dextrin, cyclomaltoheptaose, cycloheptaglucan, cycloheptaamylose, β-CD, BCD, C7A) comprennent 7 unités de glucopyranose, et les γ-cyclodextrines (connues également sous le nom Schardinger's γ-dextrin, cyclomaltooctaose, cyclooctaglucan, cyclooctaamylose, γ- CD, GCD, C8A) comprennent 8 unités de glucopyranose.Α-Cyclodextrins (also known as Schardinger's α-dextrin, cyclomaltohexaose, cyclohexaglucan, cyclohexamylose, α-CD, ACD, C6A) comprise 6 units of glucopyranose. Β-cyclodextrins (also known as Schardinger's β-dextrin, cyclomaltoheptaose, cycloheptaglucan, cycloheptaamylose, β-CD, BCD, C7A) comprise 7 units of glucopyranose, and γ-cyclodextrins (also known as Schardinger's γ-dextrin). , cyclomaltooctaose, cyclooctaglucan, cyclooctaamylose, γ-CD, GCD, C8A) comprise 8 units of glucopyranose.
Parmi ces trois types de CDs, les β-cyclodextrines apparaissent comme les agents pharmaceutiques complexants les plus utiles en raison de la taille de leur cavité, de leur disponibilité, de leurs propriétés et de leur faible coût.Among these three types of CDs, β-cyclodextrins appear to be the most useful complexing pharmaceutical agents because of the size of their cavity, their availability, their properties and their low cost.
Selon Dr J. Szejtli (« Cyclodextrins », in Encyclopedia of Supramolecular Chemistry, eds. Marcel Dekker, 2004) les cyclodextrines sont avantageuses mais présentent également des facteurs limitants qui restreignent l'application des cyclodextrines à certains types de produits pharmaceutiques. Par ailleurs, tous les produits ne sont pas appropriés pour une complexation avec des cyclodextrines. Beaucoup de produits ne peuvent pas être complexés ou bien la complexation ne procure aucun avantage essentiel. Les composés inorganiques sont en général inappropriés à la complexation avec des cyclodextrines.According to Dr. J. Szejtli ("Cyclodextrins", in Encyclopedia of Supramolecular Chemistry, eds Marcel Dekker, 2004) cyclodextrins are advantageous but also have limiting factors which restrict the application of cyclodextrins to certain types of pharmaceuticals. Furthermore, not all products are suitable for complexation with cyclodextrins. Many products can not be complexed or complexation provides no essential benefit. Inorganic compounds are generally unsuitable for complexing with cyclodextrins.
Les dérivés des cyclodextrines sont également utilisables dans la présente invention. Dans les cyclodextrines, chaque unité de glucopyranose possède trois groupements hydroxyles libres qui diffèrent dans leur fonction et leur réactivité. Par dérivé de cyclodθxtrine, on entend une cyclodextrine dont tout ou partie des groupements hydroxyles a été modifié par substitution du groupement hydroxyle ou de l'atome d'hydrogène.Cyclodextrin derivatives are also useful in the present invention. In cyclodextrins, each glucopyranose unit has three free hydroxyl groups that differ in their function and reactivity. By cyclodextrin derivative is meant a cyclodextrin in which all or part of the hydroxyl groups has been modified by substitution of the hydroxyl group or the hydrogen atom.
Des dérivés esters, ethers, anhydro, deoxy-, acides, basiques ... peuvent être préparés par réactions chimiques ou enzymatiques, bien connues de l'homme du métier.Ester, ethers, anhydro, deoxy-, acidic, basic derivatives can be prepared by chemical or enzymatic reactions, which are well known to those skilled in the art.
Par exemple, dans les β-CDs, 21 groupements hydroxyles peuvent être modifiés en substituant l'atome d'hydrogène ou le groupement hydroxyle par une grande variété de groupement tels que les groupements akyles, hydroxyalkyles, carboxyalkyles, amino-, thio- , tosyl-, glucosyl-, maltosyl-, etc.For example, in the β-CDs, 21 hydroxyl groups can be modified by substituting the hydrogen atom or the hydroxyl group with a large variety of groups such as alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, amino, thio, tosyl groups. -, glucosyl-, maltosyl-, etc.
Parmi les dérivés préférés on peut citer les dérivés des α-cyclodextrines, β- cyclodextrines, γ-cyclodextrines et en particulier les dérivés méthylés des cyclodextrines et la 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPCD) ; la 2-hydroxyethyl-β- cyclodextrine ; la 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrine et la 2-hydroxyethyl-γ- cyclodextrine. En particulier, on peut citer la HPCD vendue notamment sous le nom de Kleptose HPB® par la société Roquette.Among the preferred derivatives, mention may be made of the derivatives of α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, γ-cyclodextrins and in particular the methylated derivatives of cyclodextrins and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD); 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin; 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin and 2-hydroxyethyl-γ-cyclodextrin. In particular, there may be mentioned the HPCD sold in particular under the name Kleptose HPB® by Roquette.
Par adapalène sous forme de complexes avec des cyclodextrines, il faut comprendre que la molécule active d'adapalène, quelle que soit sa conformation, est incluse totalement ou partiellement à l'intérieur de la structure en « cage ».By adapalene in the form of complexes with cyclodextrins, it should be understood that the active molecule of adapalene, whatever its conformation, is included wholly or partially within the "cage" structure.
En général, les complexes d'inclusion avec des cyclodextrines selon la présente invention sont préparés de manières conventionnelles, bien connues de l'homme du métier. La formation du complexe peut être facilitée par un ajustement approprié du pH ou l'utilisation de solvants, tels que des solvants organiques comme le méthanol ou l'éthanol.In general, inclusion complexes with cyclodextrins according to the present invention are prepared in conventional ways, well known to those skilled in the art. Complex formation can be facilitated by appropriate pH adjustment or the use of solvents, such as organic solvents such as methanol or ethanol.
Dans le complexe obtenu selon la présente invention, le ratio entre l'adapalène et les cyclodextrines est compris entre 1 :1 et 1 :1000, ce ratio étant préférentiellement compris entre 1 :1 et 1 :20. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.In the complex obtained according to the present invention, the ratio between adapalene and cyclodextrins is between 1: 1 and 1: 1000, this ratio being preferably between 1: 1 and 1: 20. Throughout this text, unless otherwise specified, it is understood that when concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend de 1 à 60% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci et comprend de 0.01 à 1% (m/m) d'adapalène.According to one embodiment of the invention, the composition comprises from 1 to 60% (w / w) of cyclodextrins or derivatives thereof and comprises from 0.01 to 1% (w / w) of adapalene.
La composition selon l'invention contient préférentiellement de 3 à 40% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci et comprend de 0.05 à 0.5% (m/m) d'adapalène. De manière encore plus préférée, elle comprend entre 3 et 15% (m/m), préférentiellement entre 5 et 15% de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, et entre 0.1 et 0.3% (m/m) d'adapalène. Préférentiellement, la composition comprend 0.1% (m/m) d'adapalène. Alternativement, la composition comprend préférentiellement 0.3 % (m/m) d'adapalène.The composition according to the invention preferably contains from 3 to 40% (m / m) of cyclodextrins or derivatives thereof and comprises from 0.05 to 0.5% (m / m) of adapalene. Even more preferably, it comprises between 3 and 15% (w / w), preferably between 5 and 15% of cyclodextrins or derivatives thereof, and between 0.1 and 0.3% (w / w) of adapalene. Preferably, the composition comprises 0.1% (m / m) of adapalene. Alternatively, the composition preferably comprises 0.3% (m / m) of adapalene.
De manière optionelle, la composition comprend un agent basifiant. Par agent basifiant, on entend un agent capable d'augmenter le pH de la composition. En particulier, la composition peut comprendre entre 0 et 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants. De manière préférée, la composition comprend entre 0.02 et 0.5% d'un ou plusieurs agents basifiants.Optionally, the composition comprises a basifying agent. By basifying agent is meant an agent capable of increasing the pH of the composition. In particular, the composition may comprise between 0 and 1% of one or more basifying agents. Preferably, the composition comprises between 0.02 and 0.5% of one or more basifying agents.
Parmi les agents basifiants, on peut citer les bases inorganiques avec les hydroxydes inorganiques, les oxydes inorganiques et les sels d'acides faibles inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer l'hydroxyde de sodium. Comme autres agents basifiants, on peut également citer les bases organiques comme le 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) et les aminés primaires, monosubstituées, disubstituées, les nitriles et les isocyanides, les amides, les hétérocycles aminés aromatiques et non aromatiques avec à titre d'exemples non limitatifs la triéthanolamine, la cyclohéxylamine, la pipéridine. On peut citer à titre préféré l'AMP et l'hydroxyde de sodium comme agent basifiant.Basifying agents include inorganic bases with inorganic hydroxides, inorganic oxides and inorganic weak acid salts. By way of example, mention may be made of sodium hydroxide. Other basifying agents that may also be mentioned include organic bases such as 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) and primary, monosubstituted, disubstituted amines, nitriles and isocyanides, amides and aromatic heterocycles. and nonaromatic with as non-limiting examples triethanolamine, cyclohexylamine, piperidine. AMP and sodium hydroxide may be mentioned as preferred basifying agents.
La composition selon l'invention peut comprendre également, dans un véhicule pharmacologiquement acceptable, un ou plusieurs des ingrédients suivants : a) un ou plusieurs agents gélifiants, b) un ou plusieurs surfactants, c) une ou plusieurs phases grasses, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un ou plusieurs agents émollients/humectantsThe composition according to the invention may also comprise, in a pharmacologically acceptable vehicle, one or more of the following ingredients: a) one or more gelling agents, b) one or more surfactants, c) one or more fatty phases, d) one or more preservatives, e) one or more emollient / humectants
Par véhicule pharmacologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.By pharmacologically acceptable vehicle is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
Parmi les gélifiants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, les carbomers vendus sous le nom générique de Carbopol®, les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendu sous le nom d'Ultrez 10® ou de Carbopol ETD® par la société BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T® vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose tel que le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane sulphonate en dispersion à 40% dans l'isohéxadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600® par la société Seppic.Among the gelling agents, mention may be made, by way of non-limiting examples, of the carbomers sold under the generic name of Carbopol®, the so-called non-electrolyte sensitive carbomers sold under the name Ultrez 10® or Carbopol ETD® by the BF Goodrich company, polysaccharides with, by way of nonlimiting examples, xanthan gum such as Keltrol T® sold by Kelco, guar gum, chitosans, cellulose and its derivatives such as hydroxyethylcellulose such as sold under the name Natrosol HHX 250® by the company Aqualon, and the copolymer of sodium acrylamide and acrylamino-2-methylpropane sulphonate in a 40% dispersion in isohexadecane and polysorbate 80 sold under the name of Simulgel 600® by the company Seppic.
A titre de gélifiant préféré, on peut cité l'hydroxyéthylcellulose vendu notamment sous le nom Natrosol HHX 250®.As a preferred gelling agent, mention may be made of hydroxyethylcellulose sold in particular under the name Natrosol HHX 250®.
Parmi les surfactants, on peut citer les surfactants ioniques comme le sodium lauryle sulfate. On peut citer également les surfactants non ioniques comme le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80® par exemple.Among the surfactants, mention may be made of ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate. Mention may also be made of nonionic surfactants such as polysorbate 80 sold under the name Tween 80® for example.
Les phases grasses de la composition selon l'invention peuvent comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.The fatty phases of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso.As an example of mineral oil, there may be mentioned paraffin oils of different viscosities such as Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152® sold by Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison.As vegetable oil, there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil. As animal oil, there may be mentioned lanolin, squalene, fish oil, mink oil.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN® par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230® par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP® par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar.As synthetic oil, mention may be made of an ester such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF, isopropyl palmitate, such as the product sold under the name Crodamol IPP® by Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company Univar.
Comme huile de silicone, on peut citer une diméthicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid®, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid® par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5® par la société SACI-CFPA.As silicone oil, mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclomethicone such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid® by the company Dow Corning or the product sold under the name name the Mirasil CM5® by SACI-CFPA.
On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.It will also be possible to use solid fatty substances such as natural or synthetic waxes. In this case, those skilled in the art will adapt the heating temperature of the preparation depending on the presence or absence of these solids.
On peut citer comme exemples de conservateurs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. Le méthyl paraben et le phénoxyéthanol sont particulièrement préférés.Examples of preservatives include benzoic acid and its derivatives with benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium benzoate, bronopol, chlorhexidine, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol, alcohol phenethyl, phenoxyethanol, potassium sorbate, diazolidinylurea, parabens, or mixtures thereof. Methyl paraben and phenoxyethanol are particularly preferred.
On peut citer comme exemples d'agents humectants/émollients la glycérine, le sorbitol, le propylène glycol.Examples of humectants / emollients include glycerin, sorbitol, propylene glycol.
La composition peut comprendre en outre des additifs usuellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel qu'un agent humectant et/ou co- solvant, un agent apaisant, un agent antioxydant, un agent chélatant, un ou plusieurs agents tensio-actifs mouillants, un ou plusieurs agents neutralisants et leurs mélanges. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.The composition may furthermore comprise additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof. Of course those skilled in the art will take care to choose this or these optional additional compounds, and / or their amount, such that the advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially impaired.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en masse par rapport à la masse totale de la composition.These additives may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 20% by weight relative to the total mass of the composition.
Des anti-irritants et/ou agents « apaisants » peuvent également être ajoutés dans les formulations, tels que le strontium nitrate, le beurre de karité, l'acide 18 beta- glycyrrhétinique (l'énoxolone) et ses sels de potassium ou de zinc, l'acétate d'alpha-tocophérol, l'allantoine, l'aloe vera, l'alpha-bisabolol, le talc et leurs mélanges.Anti-irritants and / or "soothing" agents may also be added in the formulations, such as strontium nitrate, shea butter, beta- glycyrrhetinic acid (enoxolone) and its potassium or zinc salts. , alpha-tocopherol acetate, allantoin, aloe vera, alpha-bisabolol, talc, and mixtures thereof.
Dans un mode particulier de l'invention, la composition comprend:In a particular embodiment of the invention, the composition comprises:
- de 0,05 à 1 % d'adapalène ;from 0.05 to 1% of adapalene;
- de 3 à 40 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés ;from 3 to 40% of one or more cyclodextrins or derivatives;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;from 0.01 to 2% of one or more gelling agents;
- de 0 à 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants ; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents conservateurs;from 0 to 1% of one or more basifying agents; from 0.01 to 2% of one or more preserving agents;
et dans un mode préféré, la composition comprend :and in a preferred embodiment, the composition comprises:
- de 0,1 à 0,3% d'adapalène ;from 0.1 to 0.3% of adapalene;
- de 5 à 15 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés ; - de 0,1 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;from 5 to 15% of one or more cyclodextrins or derivatives; from 0.1 to 1.5% of one or more gelling agents;
- 0,02 à 0,5 % d'un ou plusieurs agents basifiants ;0.02 to 0.5% of one or more basifying agents;
- de 0,01 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents conservateurs.from 0.01 to 1.5% of one or more preservatives.
Avantageusement, la composition selon l'invention se présente sous forme aqueuse et en particulier sous la forme d'un gel, d'un gel-crème, d'une crème, d'une émulsion, d'une lotion, d'un spray ou d'une mousse.Advantageously, the composition according to the invention is in aqueous form and in particular in the form of a gel, a cream-gel, a cream, an emulsion, a lotion or a spray. or foam.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.The subject of the present invention is also the composition as described previously as a medicine.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant les étapes suivantes : - i) Etape de complexation permettant la solubilisation de l'actif : cette étape comprend le mélange d'une solution d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés de celles-ci avec l'actif, qui est au moins un composé choisi parmi l'adapalène, l'un de ses précurseurs ou l'un de ses dérivés, afin d'obtenir une solution homogène, - ii) Etape de préparation de la base formulaire : obtention des formules gel, gel-crème, crème, émulsion, lotion, spray ou mousse,The subject of the invention is also a process for the preparation of a composition according to the invention comprising the following steps: i) Complexation step enabling the solubilization of the active ingredient: this step comprises the mixing of a solution of a or more cyclodextrins or derivatives thereof with the active agent, which is at least one compound selected from adapalene, one of its precursors or one of its derivatives, in order to obtain a homogeneous solution, - ii ) Preparation step of the form base: obtaining the formulas gel, gel-cream, cream, emulsion, lotion, spray or mousse,
- iii) Etape d'introduction de la solution d'actif obtenue en i) dans la base formulaire préparée en ii), et obtention d'une solution homogène.iii) Step of introducing the active solution obtained in i) into the base form prepared in ii), and obtaining a homogeneous solution.
Les deux premières étapes (complexation et préparation de la base formulaire) se déroulent successivement ou en parallèle : elles sont indépendantes l'une de l'autre. En revanche, la troisième étape (introduction de la solution d'actif dans la base formulaire) est réalisée après l'achèvement des deux premières.The first two stages (complexation and preparation of the form database) take place successively or in parallel: they are independent of each other. In contrast, the third step (introducing the asset solution into the form database) is performed after completion of the first two.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de préparation d'une composition comprend les étapes suivantes : Phase 1 : Etape de complexation 1 ) Préparer une solution de cyclodextrines avec de l'eau purifiéeAccording to a particular embodiment of the invention, the process for preparing a composition comprises the following steps: Phase 1: Complexation step 1) Prepare a solution of cyclodextrins with purified water
2) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines, environ 30 minutes, et obtention d'une solution homogène2) Leave stirring until complete solubilization cyclodextrins, about 30 minutes, and obtaining a homogeneous solution
3) Introduire l'actif, tel que l'adapalène ou l'un de ses précurseurs ou l'un de ses dérivés, dans la solution précédente3) Introduce the asset, such as adapalene or one of its precursors or one of its derivatives, into the previous solution
4) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution homogène.4) Leave stirring until complete dissolution of the active ingredient and obtaining a homogeneous solution.
Alternativement lorsqu'un agent basifiant est introduit dans la solution, celui-ci peut être introduit en tout début d'étape. Dans ce cas, il est recommandé de préparer une solution d'agent basifiant avec de l'eau purifiée puis mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante. La solution de cyclodextrines est alors introduite dans cette solution agent basifiant- eau purifiée. Puis poursuivre le procédé tel que décrit précédemment à partir du point 2).Alternatively when a basifying agent is introduced into the solution, it can be introduced at the very beginning of the step. In this case, it is recommended to prepare a basifying agent solution with purified water and then magnetic stirring so as to obtain a vortex at room temperature. The cyclodextrin solution is then introduced into this solution basifying agent-purified water. Then continue the process as described previously from point 2).
Phase 2 : Préparation de la base formulairePhase 2: Preparing the form database
En fonction de la base formulaire choisie (gel, gel-crème, crème, lotion, émulsion, spray, mousse) préparer cette base selon le procédé classique et bien connu de l'homme du métier.Depending on the selected form base (gel, cream-gel, cream, lotion, emulsion, spray, foam) prepare this base according to the conventional method and well known to those skilled in the art.
Phase 3 : Mélange des phases 1 et 2Phase 3: Mixing phases 1 and 2
1) Verser la solution obtenue en phase 1 dans la base formulaire obtenue en phase 2, et mélanger sous agitation1) Pour the solution obtained in phase 1 into the form base obtained in phase 2, and mix with stirring
2) Diminuer l'agitation et laisser la composition obtenue en 1) devenir homogène 3) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation 4) Homogénéiser et conditionner2) Decrease the stirring and let the composition obtained in 1) become homogeneous 3) Fill in water if necessary to compensate the losses following evaporation 4) Homogenize and condition
L'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire en fonction de leur nature chimique au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-dessus. En particulier, l'incorporation d'agents conservateurs peut être effectuée à la fin de la phase 2 ou bien au cours de la phase 3. Par exemple, dans le procédé d'obtention de la formule gel, l'agent conservateur est introduit au cours de la phase 2 après l'homogénéisation ou bien au cours de la phase 3 après mélange des phases 1 et 2.The incorporation of the optional additives may be done according to their chemical nature during one of the steps of the preparation process described above. In particular, the incorporation of preservatives may be carried out at the end of phase 2 or during phase 3. For example, in the process for obtaining the gel formula, the preserving agent is introduced at during phase 2 after homogenization or during phase 3 after mixing phases 1 and 2.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.The invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology. In particular, the invention relates to the use of a composition as described above for the manufacture of a pharmaceutical preparation intended for the treatment and / or prevention of dermatological disorders related to a disorder of keratinization relating to the differentiation and cell proliferation especially to treat acne vulgaris, comédoniennes, polymorphic, rosaceae, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or occupational.
Les compositions selon l'invention sont administrées préférentiellement par voie topique.The compositions according to the invention are preferentially administered topically.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou les phanères une composition comprenant de l'adapalène solubilisé en milieu aqueux avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, et éventuellement un filtre solaire. Comme filtre solaire utilisable, on entend au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique actif dans I1UVA et/ou I1UVB (absorbeurs), hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés. On peut citer par exemple Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, fabriqué sous le nom « MEXORYL SX » par CHIMEX, et le Drometrizole Trisiloxane, vendu sous le nom « Silatrizole » par RHODIA CHIMIE.The invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for embellishing the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a composition is applied to the skin and / or the integuments. comprising adapalene solubilized in an aqueous medium with one or more cyclodextrins or derivatives thereof, and optionally a sunscreen. As sunscreen used is meant at least one organic photoprotective agent and / or at least one active inorganic photoprotective agent in I 1 UVA and / or I 1 UVB (absorbers), water-soluble or fat-soluble or insoluble in cosmetic solvents commonly used. There may be mentioned for example Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, manufactured under the name "Mexoryl SX" by Chimex, and Drometrizole Trisiloxane, sold under the name "Silatrizole" by Rhodia Chimie.
Les compositions cosmétiques selon l'invention sont utilisées pour traitées des imperfections cutanées, des pores dilatés, une texture inhomogène de la peau et/ou des rougeurs.The cosmetic compositions according to the invention are used for treating cutaneous imperfections, dilated pores, an inhomogeneous texture of the skin and / or redness.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples illustrant la stabilité des compositions selon l'invention, sont également décrits.The examples of formulations below make it possible to illustrate the compositions according to the invention, without however limiting the scope thereof. Examples illustrating the stability of the compositions according to the invention are also described.
EXEMPLESEXAMPLES
Dans les compositions ci-après (exemples 1 , 2 et 4), les proportions des différents constituants sont exprimés en pourcentage en masse par rapport à la masse totale de la composition. Les exemples sont réalisés à température ambiante, sauf mention contraire.In the compositions below (Examples 1, 2 and 4), the proportions of the various constituents are expressed as a percentage by weight relative to the mass. total composition. The examples are carried out at room temperature, unless otherwise indicated.
Exemple 1 : formulation type gel avec l'AMP comme agent basifiantExample 1 Gel-type formulation with AMP as a basifying agent
Matières Premières Teneur (% m/m)Raw materials Grade (% m / m)
AMP 0.04AMP 0.04
Adapalène 0.10Adapalene 0.10
Hydroxypropyl-β-cyclodextrine 11.95 Hydroxyéthylcellulose 1.00Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 11.95 Hydroxyethylcellulose 1.00
Methyl paraben 0.10Methyl paraben 0.10
Phénoxyéthanol 0.50Phenoxyethanol 0.50
Eau purifiée qsp 100Purified water qs 100
La formulation est préparée selon le procédé suivant :The formulation is prepared according to the following method:
Phase 1 : Etape de complexationPhase 1: Complexation stage
1) Préparer une solution de 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) à 1% avec de l'eau purifiée 2) Dans un bêcher, peser l'eau purifiée, puis la solution aqueuse d'AMP préparée précédemment1) Prepare a solution of 1% 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) with purified water 2) In a beaker, weigh the purified water, then the aqueous solution of AMP prepared previously
3) Mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante3) Magnetically stirring to obtain a vortex at room temperature
4) Peser l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine et l'introduire doucement dans la solution précédente4) Weigh the hydroxypropyl-β-cyclodextrin and gently introduce it into the previous solution
5) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines (environ 30 minutes)5) Leave stirring until total solubilization of cyclodextrins (about 30 minutes)
6) Peser l'adapalène et l'introduire dans la solution précédente6) Weigh the adapalene and introduce it into the previous solution
7) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution limpide7) Leave stirring until total dissolution of the active ingredient and obtaining a clear solution
Phase 2 : Préparation du αelPhase 2: Preparation of the αel
1) Dans un bêcher, peser l'eau purifiée, mettre sous agitation Rayneri à 200 tr/min et chauffer jusqu'à 85°C à l'aide d'une plaque chauffante 2) Peser et introduire le méthyl paraben1) In a beaker, weigh the purified water, stir Rayneri at 200 rpm and heat up to 85 ° C with a hot plate 2) Weigh and introduce the methyl paraben
3) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du méthyl paraben3) Leave stirring until complete dissolution of methyl paraben
4) Retirer le bêcher de la plaque chauffante et laisser refroidir jusqu'à 500C4) Remove the beaker from the hot plate and let cool down to 50 0 C
5) Peser et introduire l'hydroxyéthylcellulose 6) Laisser homogénéiser5) Weigh and introduce the hydroxyethylcellulose 6) Let homogenize
7) Adapter la vitesse d'agitation à la consistance du gel obtenu (600 tr/min)7) Adapt the stirring speed to the consistency of the gel obtained (600 rpm)
Phase 3 : Mélange des phases 1 et 2 1) Verser la phase 1 dans la phase 2 2) Diminuer l'agitation et laisser homogénéiser jusqu'à l'obtention d'un gel homogènePhase 3: Mixing of phases 1 and 2 1) Pour phase 1 into phase 2 2) Reduce stirring and allow to homogenize until a homogeneous gel is obtained
3) Peser et introduire le phénoxyéthanol3) Weigh and introduce phenoxyethanol
4) Laisser homogénéiser4) Let homogenize
5) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation5) Fill in water if necessary to compensate for losses due to evaporation
6) Homogénéiser et conditionner6) Homogenize and package
Le gel obtenu est un gel transparent.The gel obtained is a transparent gel.
Exemple 2 : formulation type gel avec l'hvdroxyde de sodium (NaOH) comme agent basifiantExample 2 Gel-type formulation with sodium hydroxide (NaOH) as a basifying agent
Matières Premières Teneur (% m/m)Raw materials Grade (% m / m)
Hydroxyde de sodium 0.02 Adapalène 0.10Sodium hydroxide 0.02 Adapalene 0.10
Hydroxypropyl-β-cyclodextrine 5.80Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 5.80
Hydroxyéthylcellulose 1.00Hydroxyethylcellulose 1.00
Méthyl paraben 0.10Methyl paraben 0.10
Phénoxyéthanol 0.50 Eau purifiée qsp lOOPhenoxyethanol 0.50 Purified water qs 100
Le procédé de préparation est identique à celui décrit dans l'exemple 1 , l'AMP étant remplacé par l'hydroxyde de sodium. Exemple 3 : stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1The preparation process is identical to that described in Example 1, AMP being replaced by sodium hydroxide. Example 3: Chemical stability of the gel formulation according to Example 1
La stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée par HPLC sur 3 mois à température ambiante (TA):The chemical stability of the gel formulation according to Example 1 is measured by HPLC over 3 months at room temperature (RT):
Les résultats montrent que cette composition est stable chimiquement pendant 3 mois à température ambiante.The results show that this composition is chemically stable for 3 months at room temperature.
Exemple 4 : formulation type émulsion avec l'AMP comme agent basifiantEXAMPLE 4 Emulsion Type Formulation with AMP as Basifying Agent
Matières Premières Teneur (% m/m)Raw materials Grade (% m / m)
AMP 0.04AMP 0.04
Adapalène 0.10 Hydroxypropyl-β-cyclodextrine 11.95Adapalene 0.10 Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 11.95
PEG-20 méthyl glucose sesquistéarate 3.50PEG-20 methyl glucose sesquistearate 3.50
Méthyl glucose sesquistéarate 3.50Methyl glucose sesquistearate 3.50
Propyl paraben 0.10Propyl paraben 0.10
Phénoxyéthanol 0.50 Perhydrosqualène 6.00Phenoxyethanol 0.50 Perhydrosqualene 6.00
Cyclométhicone-5 13.00Cyclomethicone-5 13.00
EDTA disodique 0.10Disodium EDTA 0.10
Hydroxyéthylcellulose 1.00Hydroxyethylcellulose 1.00
Glycérol 3.00 Méthyl paraben 0.10Glycerol 3.00 Methyl paraben 0.10
Eau purifiée qsp lOOPurified water qs 100
La formulation est préparée selon le procédé suivant :The formulation is prepared according to the following method:
Phase 1 : Etape de comolexation 1) Préparer une solution de 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) à 1% avec de l'eau purifiéePhase 1: Step of comolexation 1) Prepare a 1% solution of 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) with purified water
2) Dans un bêcher, peser l'eau purifiée, puis la solution aqueuse d'AMP préparée précédemment 3) Mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante2) In a beaker, weigh the purified water, then the previously prepared aqueous solution of AMP 3) Magnetically stir to obtain a vortex at room temperature
4) Peser l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine et l'introduire doucement dans la solution précédente4) Weigh the hydroxypropyl-β-cyclodextrin and gently introduce it into the previous solution
5) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines (environ 30 minutes)5) Leave stirring until total solubilization of cyclodextrins (about 30 minutes)
6) Peser l'adapalène et l'introduire dans la solution précédente6) Weigh the adapalene and introduce it into the previous solution
7) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution limpide7) Leave stirring until total dissolution of the active ingredient and obtaining a clear solution
Phase 2 : Fabrication de l'émulsionPhase 2: Manufacture of the emulsion
Préparation de la phase grasse :Preparation of the fatty phase:
1 ) Tarer un bêcher et peser les excipients de la phase grasse : le PEG-20 méthyl glucose sequistéarate, le méthyl glucose sesquistéarate, le propyl paraben, le phénoxyéthanol et le perhydrosqualène1) Tare a beaker and weigh the excipients of the fatty phase: PEG-20 methyl glucose sequistearate, methyl glucose sesquistearate, propyl paraben, phenoxyethanol and perhydrosqualene
2) Mettre à fondre au Bain Marie à 800C.2) Melt Bain Marie at 80 ° C.
3) Lorsque tout est fondu, laisser la température redescendre à 600C et introduire la cyclométhicone-53) When everything is melted, let the temperature go down to 60 ° C. and introduce cyclomethicone-5
Préparation de la phase aqueuse :Preparation of the aqueous phase
1) Tarer un bêcher, peser l'eau et mettre sous agitation1) Taring a beaker, weigh the water and stir
2) Peser l'EDTA disodique et l'introduire en pluie2) Weigh disodium EDTA and introduce it in rain
3) Peser l'hydroxyéthylcellulose et l'introduire en pluie également 4) Laisser sous agitation à froid jusqu'à dispersion totale du gélifiant3) Weigh the hydroxyethylcellulose and introduce it in rain as well 4) Leave stirring cold until the dispersion of the gelling agent is complete.
5) Lorsque le mélange est homogène, la phase aqueuse est portée à 6O0C au bain-marie.5) When the mixture is homogeneous, the aqueous phase is brought to 60 ° C. in a water bath.
Préparation de la phase conservateur : 1 ) Tarer un petit bêcher, peser le glycérol et le méthyl paraben. 2) Mettre sur une plaque chauffante et sous agitation magnétique pour faire fondre le methyl paraben dans la glycérine. Le mélange est alors complètement transparent. 3) Cette phase est alors introduite dans la phase aqueuse préalablement chauffée à 600C.Preparation of the conservative phase: 1) Tare a small beaker, weigh glycerol and methyl paraben. 2) Put on a hot plate and magnetically stirring to melt the paraben methyl in glycerin. The mixture is then completely transparent. 3) This phase is then introduced into the aqueous phase preheated to 60 ° C.
Emulsification :Emulsification:
1 ) La phase grasse est mise sous agitation sur une plaque chauffante à 600C1) The fatty phase is stirred on a hot plate at 60 ° C.
2) La phase aqueuse est alors introduite dans la phase grasse très lentement. L'émulsification se fait sans problème.2) The aqueous phase is then introduced into the fatty phase very slowly. Emulsification is no problem.
3) Le chauffage est maintenu 5 minutes, puis la plaque chauffante est retirée pour laisser le produit refroidir doucement sous agitation douce.3) Heating is maintained for 5 minutes, then the heating plate is removed to allow the product to cool slowly with gentle agitation.
Phase 3 : Mélange des phases 1 et 2Phase 3: Mixing phases 1 and 2
1 ) Verser la phase 1 dans la phase 2 (l'émulsion)1) Pour phase 1 into phase 2 (the emulsion)
2) Diminuer l'agitation et laisser homogénéiser jusqu'à l'obtention d'une émulsion homogène 3) Peser et introduire le phénoxyéthanol2) Decrease the stirring and let it homogenize until a homogeneous emulsion is obtained. 3) Weigh and introduce phenoxyethanol.
4) Laisser homogénéiser4) Let homogenize
5) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation5) Fill in water if necessary to compensate for losses due to evaporation
6) Homogénéiser et conditionner6) Homogenize and package
Exemple 5 : Etude de la tolérance chez la souris Balb/cExample 5 Study of Tolerance in Balb / c Mice
La présente étude a pour but d'évaluer le pouvoir irritant de la composition selon l'invention comprenant 0.1% d'adapalène sur la peau de l'oreille de la souris Balb/c après application topique répétée pendant 6 jours. L'application topique quotidienne (20 μl) des deux formulations décrites dans les exemples 1 et 2 est réalisée sur la peau de l'oreille de souris Balb/c réparties en quatre groupes (souris femelles et âgées de 9 semaines environ) à raison d'une application par jour pendant 6 jours. L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 2eme au 12eme jour puis du 15ème auThe present study aims to evaluate the irritancy of the composition according to the invention comprising 0.1% of adapalene on the skin of the ear of Balb / c mice after repeated topical application for 6 days. The daily topical application (20 μl) of the two formulations described in Examples 1 and 2 is carried out on the skin of the ear of Balb / c mice distributed in four groups (female mice and about 9 weeks old) at a rate of one application per day for 6 days. The evaluation is done by measurements of the thickness of the ear using the Oditest and by clinical observation of the animals from the 2 nd to the 12 th day then from the 15 th to the
19 •»èm me jour puis au 22 èemme jour.19 • 'em m th day and 22 th e m e day.
Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous et dans les figures 1 et 2 où :The results are shown in the table below and in Figures 1 and 2 where:
- La figure 1 représente le résultat des aires sous la courbes (AUC) entre les 2erπe et 22eme jours des oedèmes de la peau de la face interne d'oreille de souris pour les différents produits à tester avec:FIG. 1 represents the result of the areas under the curve (AUC) between the 2 nd and 22 nd days of oedemas of the skin of the inside of the mouse ear for the different products to be tested with:
HBI Différine© gel et son placeboHBI Differin © gel and placebo
Su Adapalène/ cyclodextrine (exemple 1 ) et son placeboSu Adapalene / cyclodextrin (Example 1) and its placebo
""" Adapalène/ cyclodextrine (exemple 2) et son placeboAdapalene / cyclodextrin (Example 2) and its placebo
- La figure 2 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre les 2eme et 22eme jours pour les différents produits à tester avec: m Placebo Différine® gelFIG. 2 represents the kinetics of the mean thickness of the mouse ears between the 2 nd and the 22 nd days for the different products to be tested with: m Placebo Differin® gel
• Placebo cyclodextrine/AMP• Placebo cyclodextrin / AMP
A Placebo cyclodextrine/NaOH τ Différine® gel A placebo cyclodextrin / NaOH τ Differin® gel
0 Formule cyclodextrine selon exemple 1 0 cyclodextrin formula according to Example 1
« Formule cyclodextrine selon exemple 2"Cyclodextrin formula according to Example 2
Tableau récapitulatif des résultats des AUC et pourcentages d'augmentation maximum de l'épaisseur de l'oreille de la sourisSummary table of AUC results and percentages of maximum increase in mouse ear thickness
Les résultats de l'étude montrent qu'après applications topiques quotidiennes de 20μl de produit à tester de J1 à J6, sur l'oreille des souris Balb/c :The results of the study show that after daily topical applications of 20μl of test product from J1 to J6, on the ear of Balb / c mice:
- Le placebo Différine® gel n'induit pas d'irritation ; - Les placebos cyclodextrine/AMP et cyclodextrine/NaOH n'induisent pas d'irritation.- Placebo Différine® gel does not induce irritation; - Placebos cyclodextrin / AMP and cyclodextrin / NaOH do not induce irritation.
- Différine® gel induit une irritation avec une augmentation de I' AUC de 26% significative par rapport à son placebo.Differin gel induced irritation with a 26% increase in AUC compared to placebo.
- Les deux formulations selon les exemples 1 et 2 à 0.1 % d'adapalène n'induisent aucune irritation significative par rapport à leur véhicule respectif.The two formulations according to Examples 1 and 2 at 0.1% of adapalene do not induce any significant irritation with respect to their respective vehicle.
Cet exemple démontre que les formules selon l'invention présentent une meilleure tolérance in vivo par rapport au produit de référence Différine® gel 0.1 %.This example demonstrates that the formulas according to the invention have a better in vivo tolerance compared to the reference product Differine® gel 0.1%.
Exemple 6: Etude de libération in vitroExample 6: In Vitro Release Study
La présente étude a pour but de comparer in vitro la libération et la pénétration à travers la peau humaine de manière non occlusive de l'adapalène formulé à 0.1 % (m/m) dans un gel contenant des cyclodextrines et le produit commercial de référence (Différine® gel 0.1 %).The aim of this study is to compare the non-occlusive release and penetration into human skin of adapalene formulated at 0.1% (m / m) in a gel containing cyclodextrins and the reference commercial product ( Differin® gel 0.1%).
Dans la nouvelle formule l'adapalène est complexé dans l'hydroxypropyl-β- cyclodextrine et formulé dans un gel à base d'hydroxyéthylcellulose (Natrosol HHX 250®) telle que décrite dans l'exemple 1.In the new formula adapalene is complexed in hydroxypropyl-β-cyclodextrin and formulated in a gel based on hydroxyethylcellulose (Natrosol HHX 250®) as described in Example 1.
Les conditions expérimentales sont les suivantes : Les études d'absorption ont été conduites en utilisant une peau humaine excisée montée en conditions statiques pendant une période de 16 heures. Trois échantillons de peau issus de femmes (âgées de 68 ans) ont été utilisés. Une quantité de 10 mg de chaque formule (10μg d'adapalène) a été appliquée sur une surface de 1 cm2 de peau. Les concentrations d'adapalène dans les fractions fluides recueillies au cours du temps et restant dans la peau à la fin de l'étude ont été évaluées par la méthode HPLC avec détection de la fluorescence (fondé sur une méthode validée. Limite de quantification : 1 ng.mL-1).The experimental conditions are as follows: Absorption studies were conducted using excised human skin mounted under static conditions for a period of 16 hours. Three skin samples from women (aged 68 years) were used. A quantity of 10 mg of each formula (10 μg of adapalene) was applied to a surface of 1 cm 2 of skin. The concentrations of adapalene in fluid fractions collected over time and remaining in the skin at the end of the study were evaluated by the HPLC method with fluorescence detection (based on a validated method) Quantification limit: 1 ng.mL-1).
Les résultats expérimentaux montrent que quelle que soit la formulation testée, l'adapalène est distribué principalement dans la peau (épiderme, stratum corneum inclus et derme). Les quantités totales pénétrées (Stratum corneum + Epiderme + Derme + liquide récepteur) sont :The experimental results show that whatever the formulation tested, adapalene is distributed mainly in the skin (epidermis, stratum corneum included and dermis). The total quantities penetrated (Stratum corneum + Epidermis + Derme + liquid receptor) are:
< LQ : inférieure à la limite de quantification<LQ: less than the limit of quantification
Ces résultats montrent que quelque soit la formule testée, l'adapalène est distribué principalement dans l'épiderme, le stratum corneum inclus et dans une moindre mesure dans le derme.These results show that whatever the formula tested, adapalene is distributed mainly in the epidermis, the included stratum corneum and to a lesser extent in the dermis.
Pour chaque formule, les quantités d'adapalène récupérées dans les fluides recueillis sont inférieures à la limite de quantification.For each formula, the quantities of adapalene recovered in the fluids collected are below the limit of quantification.
La quantité totale d'adapalène ayant pénétré (c'est-à-dire dans le stratum corneum + l'épiderme + derme + fluides recueillis) est de 1.3% de la dose appliquée pour Différine® gel 0.1% (m/m) et de 5.8% de la dose appliquée pourThe total amount of adapalene that has penetrated (ie in the stratum corneum + epidermis + dermis + collected fluids) is 1.3% of the applied dose for Differine® gel 0.1% (m / m) and 5.8% of the applied dose for
Adapalène cyclodextrine selon l'exemple 1 à 0.1%.Adapalene cyclodextrin according to Example 1 at 0.1%.
Ces résultats montrent de manière significative une meilleure libération et une meilleure pénétration de l'adapalène solubilisé sous forme de complexes avec des cyclodextrines selon l'invention, par rapport au produit de référence Différine® gel in vitro sur peau humaine. L'adapalène solubilisé sous forme de complexes avec des cyclodextrines pénètre de manière significative 4 fois plus dans la peau que le produit de référence Différine® gel. These results significantly show a better release and better penetration of adapalene solubilized in the form of complexes with cyclodextrins according to the invention, relative to the reference product Différine® gel in vitro on human skin. Adapalene solubilized as complexes with cyclodextrins penetrates significantly 4 times more in the skin than the reference product Différine® gel.

Claims

Revendications claims
1. Composition comprenant, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable : a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.A composition comprising, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la composition est sous forme de solution homogène.2. Composition according to claim 1, characterized in that the composition is in the form of a homogeneous solution.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit composé a) est solubilisé sous forme de complexes avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.3. Composition according to one of claims 1 or 2, characterized in that said compound a) is solubilized in the form of complexes with one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 à 60% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.4. Composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises from 1 to 60% (m / m) of cyclodextrins or derivatives thereof.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0.01 à 1% (m/m) d'adapalène.5. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises from 0.01 to 1% (m / m) of adapalene.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0.1 % (m/m) d'adapalène.6. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises 0.1% (m / m) of adapalene.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0.3 % (m/m) d'adapalène.7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises 0.3% (m / m) of adapalene.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'adapalène est soit présent seul, soit en association avec un autre actif, soit en combinaison avec un autre actif.8. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that adapalene is either present alone or in combination with another asset, or in combination with another asset.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les cyclodextrines sont choisis parmi les α-cyclodextrines, β-cyclodextrines, γ- cyclodextrines et dérivés. 9. Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the cyclodextrins are chosen from α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, γ-cyclodextrins and derivatives.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que les dérivés des cyclodextrines sont choisis parmi les dérivés méthylés des cyclodextrines, la 2- hydroxypropyl-β-cyclodextrine, la 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrine, la 2- hydroxypropyl-γ-cyclodextrine et la 2-hydroxyethyl-γ-cyclodextrine.10. Composition according to claim 9, characterized in that the cyclodextrin derivatives are chosen from methyl derivatives of cyclodextrins, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-γ- cyclodextrin and 2-hydroxyethyl-γ-cyclodextrin.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un agent basifiant.11. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises a basifying agent.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs ingrédients choisis parmi : a) un ou plusieurs agents gélifiants, b) un ou plusieurs surfactants, c) une ou plusieurs phases grasses, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un agent humectant/émollient.12. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it also comprises one or more ingredients chosen from: a) one or more gelling agents, b) one or more surfactants, c) one or more fatty phases, d) one or more preservatives; e) a humectant / emollient agent.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme aqueuse.13. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in aqueous form.
14. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un gel, d'un gel-crème, d'une crème, d'une émulsion, d'une lotion, d'un spray ou d'une mousse.14. Composition according to the preceding claim, characterized in that it is in the form of a gel, a gel-cream, a cream, an emulsion, a lotion, a spray or of a foam.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend :15. Composition according to any one of claims 1 to 14, characterized in that it comprises:
- de 0,05 à 1 % d'adapalène ; - de 3 à 40 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés;from 0.05 to 1% of adapalene; from 3 to 40% of one or more cyclodextrins or derivatives;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;from 0.01 to 2% of one or more gelling agents;
- de 0 à 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants ;from 0 to 1% of one or more basifying agents;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents conservateurs. from 0.01 to 2% of one or more preserving agents.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend :16. Composition according to claim 15, characterized in that it comprises:
- de 0,1 à 0.3% d'adapalène ;from 0.1 to 0.3% of adapalene;
- de 5 à 15 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés;from 5 to 15% of one or more cyclodextrins or derivatives;
- de 0,1 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;from 0.1 to 1.5% of one or more gelling agents;
- 0,02 à 0,5 % d'un ou plusieurs agents basifiants ;0.02 to 0.5% of one or more basifying agents;
- de 0,01 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents conservateurs.from 0.01 to 1.5% of one or more preservatives.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16 à titre de médicament.17. A composition according to any one of claims 1 to 16 as a medicament.
18. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:18. Process for the preparation of the composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises the following stages:
- i) mélange d'une solution d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés de celles-ci avec au moins un composé choisi parmi l'adapalène, un de ses précurseurs ou dérivés, afin d'obtenir une solution homogène,i) mixing a solution of one or more cyclodextrins or derivatives thereof with at least one compound chosen from adapalene, one of its precursors or derivatives, in order to obtain a homogeneous solution,
- ii) préparation de la base formulaire, - iii) introduction de la solution obtenue en i) dans la base formulaire préparée en ii), et obtention d'une solution homogène.ii) preparation of the form base; iii) introduction of the solution obtained in i) into the form base prepared in ii), and obtaining a homogeneous solution.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'étape i) comprend les étapes suivantes: 1) Préparer une solution homogène de cyclodextrines avec de l'eau purifiée19. The method of claim 18, characterized in that step i) comprises the following steps: 1) Prepare a homogeneous solution of cyclodextrins with purified water
2) Introduire l'adapalène ou l'un de ses précurseurs ou dérivés, dans la solution précédente2) Introduce adapalene or one of its precursors or derivatives, in the previous solution
3) Laisser sous agitation jusqu'à l'obtention d'une solution homogène.3) Leave stirring until a homogeneous solution is obtained.
20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que l'étape iii) se termine par les étapes suivantes : 1) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation20. The method of claim 18 or 19, characterized in that step iii) ends with the following steps: 1) Fill in water if necessary to compensate for losses due to evaporation
2) Homogénéiser et conditionner.2) Homogenize and condition.
21. Procédé selon la revendication 18 ou 20, caractérisé en ce qu'un ou plusieurs agents conservateurs sont introduits après obtention d'une solution homogène à l'étape iii).21. The method of claim 18 or 20, characterized in that one or more preservatives are introduced after obtaining a homogeneous solution in step iii).
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21 , caractérisé en ce que l'étape i) débute par le mélange d'une solution de cyclodextrines ou dérivés dans une solution d'agent basifiant.22. Process according to any one of claims 18 to 21, characterized in that step i) begins by mixing a solution of cyclodextrins or derivatives in a solution of basifying agent.
23. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.23. Use of a composition according to any one of claims 1 to 16 for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the treatment and / or prevention of dermatological conditions for treating dermatological conditions related to a disorder of keratinization relating to differentiation and cell proliferation, in particular to treat acne vulgaris, comedones, polymorphs, rosaceae, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicinal or professional acne.
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que la composition est utilisée par voie topique.24. Use according to claim 23, characterized in that the composition is used topically.
25. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou les phanères, une composition comprenant l'adapalène définie dans les revendications 1 à 16. 25. Non-therapeutic cosmetic treatment method for embellishing the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a composition comprising the adapalene is applied to the skin and / or the integuments. defined in claims 1 to 16.
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